BRPI0710137A2 - métodos para diminuição das superfìcies afiadas e/ou irregularidades de um stent polimérico e para reduzir os grupos amino reativos em um stent polimérico - Google Patents

Abstract

<B>METODOS PAPA DIMINUIçAO DAS SUPERFìCIES AFIADAS E/OU IRREGULARIDADES DE UM STENT POLIMERICO E PARA REDUZIR OS GRUPOS AMINO REATIVOS EM UM STENT POLIMERICO<D> A presente invenção apresenta métodos para fabricação de stents, que utilizam um tratamento químico para tornar a superfície deles mais lisa, para poli-la ou para tornar o stent mais resistente. Um desses tratamentos envolve a exposição do stent a acetona ou a um solvente semelhante. Em certas concretizações, há uma etapa adicional, que consiste em colocar o stent em um banho contendo acetona, ou um solvente similar, banho este contendo também o polímero do qual o stent é composto. A etapa do banho de acetona pode ser realizada em temperatura menor do que a temperatura de transição vitrea. A presente invenção apresenta também métodos para fabricação do stent, usando um banho de acetona contendo ácido poliláctico. Outras concretizações fornecem métodos para fabricação de stent utilizando um banho de acetona contendo ácido poliláctico e polietilenoglicol.

Description

MÉTODOS PARA DIMINUIÇÃO DAS SUPERFÍCIES AFIADAS E/OUIRREGULARIDADES DE UM STENT POLIMÉRICO E PARA REDUZIR OSGRUPOS AMINO REATIVOS EM UM STENT POLIMÉRICO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO w

O uso de stents em diversos procedimentos cirúrgicos,da cardiologia intervencionista e radiológicos tornou-serapidamente aceito, à medida que a experiência comdispositivos stent se acumulou e suas vantagens tornaram-semais amplamente reconhecidas. Stents são freqüentementeusados em lúmens corporais para manter passagens abertascomo, por exemplo, na uretra prostática, no esôfago, notrato biliar, nos intestinos e em diversas artérias eveias, bem como em vasos mais remotos do sistemacardiovascular, como a artéria femural.

Os stents são utilizados com freqüência no tratamentoda aterosclerose, uma doença na qual lesões vasculares ouplacas consistindo de cristais de colesterol, célulasnecrosadas, aglomerados lipidicos, elementos fibrosos emexcesso e depósitos de cálcio se acumulam nas paredes dasartérias de um indivíduo. Um dos tratamentos de maiorsucesso para a aterosclerose é a inserção de um balãoesvaziado dentro da luz, adjacente ao local da placa ou dalesão aterosclerótica. Em seguida, o balão é inflado, demodo a pressionar a placa até quebrá-la. Tal procedimentoaumenta a área da seção transversal da luz arterial.Infelizmente, a pressão exercida também danifica a artériae, em 30 a 40% dos casos o vaso volta, gradualmente, aestreitar-se ou mesmo a fechar-se no local da lesãoestenótica original. Este re-estreitamento é conhecido comoreestenose.

Uma abordagem comum na prevenção da reestenose écolocar um stent metálico no local da lesão estenótica.Embora stents metálicos tenham a força mecânica necessáriapara evitar a forma retrátil da reestenose, sua presença naartéria pode levar a problemas biológicos, entre eles osespasmos vasculares, perda de adesão ("compliancemismatch") e até mesmo oclusão. Além disso, há riscossignificativos inerentes ao fato de se ter um stentmetálico implantado permanentemente na artéria, inclusive ode erosão da parede do vaso. Os stents também podem migrardo local original de inserção, aumentando o potencial debloqueio induzido por eles. Stents metálicos,principalmente quando ocorre migração, causam irritação nostecidos ao redor da luz. Além disso, o fato dos metaisserem tipicamente mais duros e rígidos que os tecidos quecircundam a luz, pode resultar em uma inadaptação anatômicaou fisiológica e, em conseqüência, a danos ao tecido ou arespostas biológicas indesejadas. Adicionalmente, aconstante exposição do stent ao sangue pode levar àformação de trombos no interior do vaso sangüíneo. Osstents podem, ainda, permitir a migração da proliferaçãocelular associada ao dano da parede arterial para dentro desua malha, onde essas células continuam a proliferar,acarretando eventualmente o estreitamento do vaso. Stentsmetálicos têm, também, algum grau de recuo negativo. Porfim, os stents metálicos impedem a ou inibem a reconstruçãonatural do vaso, que pode ocorrer no organismo, pelo fatode mantê-lo rigidamente em seu diâmetro máximo.

Devido aos problemas associados ao uso de stentsmetálicos, tem-se explorado, recentemente, a utilização destents de materiais bioabsorviveis e biodegradáveis. Osmateriais bioabsorviveis ou bio-ressorviveis convencionais,usados para fabricação de stents, são escolhidos de modo aserem absorvidos ou degradados com o tempo. Essa degradaçãoleva a procedimentos intervencionistas subseqüentes, taiscomo uma recolocação do stent ou cirurgia arterial. Sabe-setambém que alguns materiais bioabsorviveis e biodegradáveistendem a possuir características excelentes debiocompatibilidade, especialmente quando comparados àmaioria dos metais biocompatíveis convencionalmente usados.Outra vantagem dos stents bioabsorviveis e biodegradáveis éo fato de que suas propriedades mecânicas podem serplanejadas de modo a eliminar ou reduzir substancialmente arigidez e a dureza freqüentemente associadas aos stentsmetálicos. Isto é benéfico uma vez que essascaracterísticas dos stents metálicos podem contribuir paraa propensão que eles têm de danificar o vaso ou seu lúmen.Exemplos de novos stents biodegradáveis incluem aquelesdescritos na patente norte-americana de número 5.957.975, aqual é incorporada aqui, integralmente, por referência.

Contudo, ainda há problemas com diversos stentsbiodegradáveis. Por exemplo, observou-se que a exposiçãocontínua do stent ao sangue pode levar à formaçãoindesejada de trombos. Em particular, stents comsuperfícies irregulares ou afiadas são indesejáveis, poisas partículas do sangue se acumulam nas irregularidades dasuperfície acelerando a formação de trombos. Há, ainda, oproblema de limitar a reatividade da superfície dos stents.

Sendo assim, é desejável fabricar stents com poucassuperfícies irregulares ou afiadas. É desejável também,reduzir ou eliminar grupos amino reativos, o que iráreduzir ou impedir a adesão de plaquetas. Os inventoresdesenvolveram um novo método de fabricação de stents, queresulta em menos irregularidade, faces menos afiadas eadesão plaquetária reduzida.

RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção apresenta métodos para fabricaçãode stents, que utilizam um tratamento químico para alisar,polir ou tornar o stent mais forte. Um desses tratamentosenvolve a exposição do stent a acetona ou a um solventesimilar. Os inventores concluíram que podem criar um stentmelhor, introduzindo apenas essa etapa, ou aliando-a aoutros tratamentos no processo de fabricação dos stents. Emalgumas concretizações, a etapa adicional inclui colocar ostent em um banho contendo acetona, ou um solventesemelhante, em que o banho contém também o polímero do qualo stent é composto. Geralmente, a etapa do banho de acetonaé conduzida em temperatura abaixo da de transição vítrea.De preferência, esse banho deve ser conduzido emtemperatura abaixo de 65 °C, especialmente abaixo de 60 °C,mais especialmente abaixo de 55 °C. Em algumasconcretizações, uma temperatura em torno de 25 0C tem maiorpreferência.

A etapa adicional resulta em um decréscimo dareatividade da superfície do stent. Surpreendentemente, ainclusão desta etapa auxilia no polimento das superfíciesafiadas e das irregularidades criadas durante o processo defabricação. Mesmo não querendo se limitar a qualquer teoriaem particular, os autores acreditam que este processo defabricação irá reduzir ou eliminar a adesão de plaquetas,ou de quaisquer outros elementos do sangue envolvidos naformação de trombos, pela redução ou eliminação de gruposamino reativos.

A presente invenção também fornece métodos defabricação de stents utilizando um banho de acetona quecontém ácido poliláctico. Outras concretizações apresentammétodos para fabricação de stents utilizando um banho deactona contendo ácido poliláctico e polietilenoglicol.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Definições:

0 termo "polímero bio-ressorvível" é utilizado aquipara se referir a um polímero cujos subprodutos dedegradação podem ser bio-assimilados ou excretados pelasvias naturais em um organismo humano.

A expressão "banho de acetona" é usada aqui para sereferir a um banho contendo um ou mais solventes, que podemser acetona, hidrocarbonetos clorados e/ou cetonas. 0método de fabricação de stents poliméricos inclui aimersão, total ou parcial, do stent polimérico no banho deacetona.

O termo "frisagem", como utilizado aqui, refere-se aum processo envolvendo pressão radial em um dispositivopolimérico cilíndrico contendo fendas ou aberturas nasparedes, a fim de permitir uma diminuição do diâmetro dodispositivo sem afetar, substancialmente, a espessura desua parede ou sua sustentação. Tipicamente, tal processotambém resulta em um aumento no comprimento do dispositivocilíndrico.

A expressão "polímero degradável" ou "polímerobiodegradável", como utilizada neste documento, refere-se aum polímero que se quebra em seus monômeros e oligômerosquando dentro do corpo humano, ou quando posto em soluçãoaquosa e mantido em condições de temperatura, osmolalidade,pH, etc., que imitem o meio fisiológico, preferencialmentesem o envolvimento de degradação enzimática, a fim dediminuir o risco de disparar o sistema de defesaimunológica no corpo humano.

A expressão "forma e diâmetro finais pré-determinados", como utilizada aqui, refere-se ao diâmetro,comprimento, design e espessura de parede desejados para umstent posicionado em um sítio-alvo de um vaso,particularmente de um vaso sangüíneo, dueto ou tubo de ummamífero, em especial de um ser humano.A expressão "recuo negativo", como aqui utilizada,refere-se a uma diminuição indesejada do tamanho, ou dodiâmetro de um stent expandido, após o posicionamentoinicial.

A expressão "recuo positivo", como utilizada aqui,refere-se a um aumento do tamanho, ou do diâmetro de umstent, que foi modelado para ter um determinado diâmetrofinal, mas que não foi expandido totalmente para atingi-lo.

A expressão "recuo relacionado ao relaxamento", comoutilizada aqui, refere-se à lenta mudança nas dimensões deum dispositivo polimérico, devida ao rearranjo lento,dependente do tempo, da conformação das suas moléculas,conforme o comportamento conhecido dos materiaispoliméricos viscoelásticos. Tal rearranjo deve-se àagitação térmica que leva, lentamente, o materialpolimérico ao equilíbrio termodinâmico típico das condiçõesde estocagem, nos casos em que ele foi processado emcondições ambientais diferentes delas. O relaxamento ocorremuito lentamente abaixo da Tg, isto é, quando o materialestá no estado vítreo.

O termo "temperatura de transição vítrea" ou "Tg",como usado aqui, refere-se à temperatura na qual o polímeropassa de um estado semelhante à borracha para o estadovítreo e vice-versa.

A presente invenção apresenta métodos para fabricaçãode stents, que utilizam métodos químicos para alisar, polire/ou fortalecer o stent. Os inventores verificaram que épossível criar um stent melhor, acrescentando uma ou maisetapas ao processo de fabricação do stent. 0 tratamentopode usar um gás ou vapor de solventes, de preferênciaacetona, especialmente um vapor, passado com um fluxolinear sobre o stent. A etapa adicional pode envolver,também, a colocação do stent em um banho contendosolventes, de preferência acetona, sendo que o referidobanho contém ainda o polímero do qual o stent foi feito. 0tratamento por meio de banhos é conduzido, geralmente, emtemperaturas abaixo da temperatura de transição vítrea. Depreferência, a etapa do banho é conduzida em temperaturaabaixo de 65 °C, mais especialmente abaixo de 60 °C,particularmente abaixo de 55 °C. Em algumas concretizações,a temperatura abaixo de 50 ºC tem maior preferência.

A etapa, ou etapas adicionais resultam em menorreatividade da superfície do stent. Surpreendentemente, ainclusão desta etapa ajuda no polimento das superfíciesafiadas e das irregularidades criadas durante a fabricação.Mesmo não querendo limitar-se a qualquer teoria específica,os autores acreditam que este processo de fabricação iráreduzir, ou mesmo eliminar a adesão plaquetária em funçãoda eliminação de grupos amino reativos.

A presente invenção fornece também métodos defabricação de stents, que utilizam banho de acetonacontendo ácido poliláctico. Outras concretizações fornecemmétodos de fabricação de stents, que usam banho de acetonacontendo ácido poliláctico e polietilenoglicol.I. FABRICAÇÃO E PROPRIEDADES EXEMPLARES DE STENTS

Os stents podem ser fabricados a partir de qualquerpolímero biodegradável, biocompatível, bio-ressorvível, depreferência de um polímero termoplástico. Como utilizadoaqui, um polímero bio-ressorvível é aquele cujos produtosde degradação são metabolizados in vivo, ou eliminados doorganismo pelas vias naturais de excreção.Preferencialmente, os stents deste grupo são feitos de umpolímero degradável e bio-ressorvível, que possua um Tg de,pelo menos oito graus acima de 37 °C, de preferência pelomenos 20 graus acima de 37 °C. Este polímero pode ser umhomopolímero ou um copolímero. De preferência, o stent deveser formado por uma fina camada de um ou mais polímerosbio-ressorvíveis amorfos, ou seja, os polímeros utilizadosna fabricação dos stents devem ser, preferencialmente, não-cristalinos. É preferível também que os polímerosutilizados na fabricação dos stents não gerem resíduoscristalinos após degradação in vivo. Também é previsto queas cadeias dos polímeros utilizados podem, ou não, serreticuladas. Mas uma reticulação leve é aceitável apenas seforem suficientemente mantidas as características térmicase de viscoelasticidade, que permitem que o dispositivo sejamodelado, frisado e posicionado.

Os polímeros biodegradáveis apropriados incluem, entreoutros, poli-L-lactídeo, poliglicolídeo, poli-D,L-lactídeo,copolímeros de lactídeo e glicolídeo, policaprolactona,polihidroxivalerato, polihidroxibutirato, politrimetileno-carbonato, poliortoésteres, polianidridos e polifosfazenos.Exemplos dos tipos de polímeros adequados aos stents dapresente invenção incluem, entre outros, estereocopolímerosbaseados em ácido láctico (copolímeros PLAx compostos deunidades LeD, em que X é o percentual de unidades de L-lactila)(55<Tg<60), copolímeros dos ácidos láctico eglicólico (PLAxGAy, onde X é a porcentagem de unidades deL-lactila, e Y o percentual de unidades de glicolila; e emque XeY são tais que o Tg do copolímero seja maior que45°C), e poli(ácido láctico-co-glicólico-co-glucônico) noqual os grupos OH das unidades gluconila podem ser mais oumenos substituídos (pLAxGayGLx, onde X é a porcentagem deunidades L-lactila, Y é a porcentagem de unidades glicolilae Z é a porcentagem de unidades gluconila; e onde X, Y e Zsão tais que Tg do terpolímero é maior que 45°C) . Outrospolímeros possíveis incluem o ácido poliláctico (PLA), oácido poliglicólico (PGA), a poliglactina (copolímeroPLAGA), o poligliconato (copolímero de carbonato detrimetileno e glicolídeo, e um copolímero de poliglicolídeoou de ácido lactídeo, ou de ácido poliláctico com ε-caprolactona) desde que o polímero tenha temperatura detransição vítrea, Tg, pelo menos igual a 45°C, ou maior.

Em uma concretização preferencial, o stent contém umestereocopolímero de ácido poliláctico produzido a partirde lactídeos L e DL. Este polímero é aqui designado "PLAX",onde X representa a porcentagem de unidades de ácido L-láctico na mistura de monômeros usada na preparação doslactídeos. De preferência, X deve ficar na faixa entre 10 e90, particularmente entre 25 e 75. Em outra concretizaçãopreferencial, o stent contém um copolímero de ácidospoliláctico e glicólico produzido a partir de lactideos eglicolideos Le DL. Este polímero é aqui designado como"PLAXGAY", onde Y representa o percentual de unidades deácido glicólico na mistura de monômeros utilizada parapreparar os copolímeros. De preferência, os copolímeros nãodevem conter unidades de repetição glicolila, uma vez quetais unidades são, sabidamente, mais inflamatórias do queas unidades de repetição lactila. Preferencialmente, ospolímeros devem ser preparados utilizando-se Zn metálico oulactato de Zn como iniciador. A fim de assegurar boaspropriedades mecânicas iniciais ao stent, o peso moleculardo polímero na região de segundo tempo de vida in vivodeverá ser, de preferência, maior do que 20.000 daltons,especialmente 100.000 daltons, ou maior. Apolidispersividade, I=Mw/Mn, deve ser, preferencialmente,menor do que 2 e não deve refletir, significativamente, apresença de oligômeros de baixo peso molecular (menores doque 2.000 daltons pela cromatografia de exclusão).

Opcionalmente, a camada polimérica pode ser usada paraimpregnar o stent com um agente anti-coagulante (comoheparina), com anti-oxidantes (como a vitamina Ε) , comcompostos que regulem a proliferação celular, ou com drogasantiinflamatórias (como os corticosteróides) , a fim depromover a liberação localizada de drogas. Tais drogas sãoincorporadas na camada polimérica por meio de técnicasconhecidas. Também podem ser incorporados agentes na basedo polímero que forma o corpo do stent, desde que estaincorporação não tenha efeitos adversos significativossobre as características físicas desejadas para o stenttais como a sua expansão radial e seu tempo de degradação.Para stents intravasculares, é preferível que o filme tenhaespessura entre 0,05 e 0,2 mm.

Além disso, em algumas concretizações, o stent podeser coberto com compostos que modulam a cicatrização, ouestes podem estar contidos no próprio polímero de que ostent é feito. Em geral, os moduladores de cicatrizaçãopodem ser quaisquer compostos que façam ligação cruzada coma fibrina, de modo a fornecer uma matriz para adesão emigração celular, especialmente das células endoteliais;que funcionem como um componente inicial da matrizextracelular ou que auxiliem a formação dessa matriz; quese liguem ao colágeno e interajam com asglicosaminoglicanas da matriz; que possuam propriedadesquimiotáticas para macrófagos, células fibroblásticas eendoteliais, células dos músculos lisos e da epiderme;substâncias que afetem a estrutura e a função docitoesqueleto e que estimulem a migração celular,especialmente das células endoteliais; que promovam aopsonização e a fagocitose; que formem um componente dofibronexo; que formem um suporte para o depósito decolágeno; ou que atuem de outra maneira como promotores decicatrização.

Exemplos de substâncias que promovem a cicatrizaçãoincluem, mas não se limitam a, proteases; substânciasvasoativas, como serotonina e histamina; fibronectina;colagenases; ativador plasminogênico; proteases neutras;elastina; colágenos; proteoglicanas, como condroitina-4-sulfato, sulfato de dermaten e sulfato de heparina;glicosaminoglicanas sulfatadas e não-sulfatadas; fator decrescimento da epiderme (EGF); hormônios, como estradiol,testosterona ou progesterona; fator de crescimento derivadode macrófagos (MDGF); fator de crescimento derivado deplaquetas (PDGF); trombina; insulina; certas linfocinas;fator de crescimento endotelial vascular (VEGF); fatores decrescimento de fibroblastos; cofatores como ferro, cobre evitamina C; adrenomedulina; angiogenina; angiopoietina-1;fator de crescimento relacionado com a angiopoitina; fatorneurotrófico derivado do cérebro; hormônio liberador decorticotropina; Cyrl6; eritropoietina; folistatina; fatorde crescimento de hepatócitos; interleucinas (IL-3, IL-8);midquina; neuroquinina A; neuropeptideo Y (NPY);pleiotrofina; progranulina; proliferina; secretoneurina;substância P; fator de crescimento transformador; VG5Q;fatores que recrutam pericitos; e becaplermina.

Admite-se que o stent possa ser fabricado por qualquermétodo. Em uma concretização preferida, o stent é feito deuma faixa polimérica biodegradável contendo uma cabeça,onde há uma fenda, e uma lingueta, com um mecanismo deencaixe ou trava próximo à extremidade longitudinal. Oelemento cilíndrico, contendo uma superfície interna eoutra externa, é formado inserindo-se uma parte da linguetana fenda, a fim de fornecer um elemento cilíndrico com umaprimeira configuração, de diâmetro reduzido. Após oposicionamento, o elemento cilíndrico assume uma segundaconfiguração, com diâmetro expandido, na qual o mecanismode encaixe distai engata na superfície interna da cabeça,evitando a ruptura radial ou o recuo do stent polimérico.Em uma segunda concretização preferida, o stent é formadopor várias faixas poliméricas interligadas, cada uma dasquais possui uma cabeça fendida e uma lingueta contendo ummecanismo de encaixe próximo à extremidade longitudinal.

Em outra concretização, o stent é formado por meio deum corte a laser em um tubo cilíndrico. Em outraconcretização, ainda, o stent é feito fazendo-se um corte alaser, no formato do stent, em uma chapa de polímero e, emseguida, enrolando-se o padrão no formato do stentcilíndrico, e soldando-se longitudinalmente, para formar ostent. Em mais uma concretização, os stents são feitos pormeio de ataque químico à placa de polímero, em seguidaenrolando e soldando para dar a forma do stent, ouenrolando um fio polimérico para formar o stent.

Em outra concretização preferencial, o stent tambémpode ser formado por moldagem ou injeção de umtermoplástico ou por injeção reativa de um materialpolimérico termorrígido. Por exemplo, em uma concretização,um material polimérico é vertido em um molde para formaruma malha bi-dimensional. Esta malha, plana, é, então,enrolada e suas extremidades soldadas ou coladas de modo aformar um cilindro. Em outras concretizações, o materialpolimérico é injetado em um molde tri-dimensional, a fim deformar o stent cilíndrico. Além disso, filamentos dopolímero composto podem ser extrusados ou fundidos sob aforma de fios. Estes podem, então, ser cortados, arranjadosem forma de anéis, fechados com solda, e corrugados paraformar coroas, as quais são, por sua vez, soldadas poraquecimento, ou com uso de solventes, para formar o stent.Finalmente, aros ou anéis podem ser cortados do conjunto detubos, e os elementos tubulares serem selados de modo aformar coroas. Estas podem, então, ser unidas por soldagemou por fusão a laser, para formar o stent.

Geralmente, as estruturas de sustentação são dispostasem padrões projetados para contatar as paredes da luz dovaso e para manter a patência deste. Conhece-se uma grandevariedade de padrões para essas estruturas, capazes deatingir objetivos específicos de projeto.

Admite-se que um stent frisado pode incorporarranhuras ou espaços abertos capazes de permitir uma reduçãotemporária do diâmetro do tubo cilíndrico sem alterarsubstancialmente a espessura da parede. Além disso, umstent de acordo com a presente invenção pode ter dentes euma estrutura correspondente de engates, que trabalhe paramanter um formato expandido. Além disso, stents de basepolimérica com estrutura definida por uma bobina de fios oude fita, ou por uma hélice, ou por uma configuração demalha são exemplos possíveis de stents auto-expansíveis.Outras características importantes no projeto de stents sãoa força radial ou circular, a razão de expansão ou a áreade cobertura, e a flexibilidade longitudinal. Um ou outropadrão estrutural pode ser selecionado, visando otimizar osparâmetros considerados importantes para uma aplicaçãoespecífica.Deve ser considerado também, que um stentbiodegradável pode ter um padrão programado de degradaçãoin vivo. A estrutura polimérica do stent permite umavelocidade de degradação diferenciada. Como exemplo, ver apatente norte-americana de número 5.957.975, a qual éincorporada a este documento, integralmente, porreferência. Em uma concretização, o stent possui pelo menosum elemento substancialmente cilíndrico, com as duasextremidades abertas, e diversas regiões dispostas em formade circunferência ao redor deste elemento cilíndrico,extendendo-se de uma a outra das extremidades deste. Cadauma dessas regiões é configurada, ou planejada, para ter umtempo de vida in vivo desejado. Pelo menos uma das regiõesé planejada para ter um tempo de vida in vivo menor do quea das outras. Isto significa que esta região de menor tempode vida in vivo, após o posicionamento do stent, se degradaantes das demais que possuem maior tempo de vida in vivo.Sendo assim, quando stents projetados conforme a presenteinvenção são posicionados na luz de um vaso de um paciente,o elemento cilíndrico adquire uma ou mais fissuras, que seestendem de uma extremidade à outra do elemento cilíndrico,dentro de um período de tempo desejado, pré-determinado,após a colocação do stent no paciente. Foi determinado queeste desmantelamento, ou fragmentação, dentro de um períodode tempo pré-determinado após o posicionamento do stentpermite o alargamento da luz do vaso, por um processo dereconstrução arterial.EXEMPLO I

As regiões do stent com tempos de vida in vivodiferentes podem ser obtidas por diversos modos. Depreferência, esses stents são fabricados produzindo-seregiões que têm um primeiro tempo de vida in vivo - isto é,um tempo de vida in vivo menor - em uma placa poliméricaque possui o segundo tempo de vida in vivo pré-determinado,ou mais longo. As regiões com o primeiro tempo de vida invivo são produzidas pelo aquecimento das regiõesrespectivas da placa polimérica, que possui o segundo tempode vida in vivo, por um tempo e a uma temperaturasuficientes para provocar a degradação parcial local dascadeias poliméricas. Este tratamento, que pode ser feitoutilizando-se uma agulha quente teleguiada, um feixe delaser, ou um fluxo de ar quente, torna o polímero maissensível a degradação hidrolítica naquela região aquecida.Como alternativa, as regiões com primeiro tempo de vida invivo podem ser produzidas na placa polimérica com segundotempo de vida in vivo, incorporando-se um número suficientede íons ácidos nas respectivas regiões da placa. Depreferência, os íons ácidos são fornecidos por compostosinsolúveis no sangue.

EXEMPLO II

As regiões com primeiro tempo de vida in vivo podemser produzidas também em um filme polimérico que possua umsegundo tempo de vida in vivo, expondo-se as regiõesrespectivas a radiação beta ou gama, por tempo suficientepara induzir a clivagem parcial das cadeias poliméricasnaquelas regiões. Desde que a placa polimérica tenhaespessura menor do que 0,3 mm, é possível também produzirregiões com primeiro tempo de vida in vivo em um filmepolimérico com segundo tempo de vida in vivointroduzindo-se áreas de fragilidade mecânica no polímero.Um método para introduzir fragilidade mecânica consiste naredução da espessura do polímero na região respectiva, ouna formação de buracos nela. Regiões com primeiro tempo devida in vivo também podem ser produzidas em um filmepolimérico com segundo tempo de vida in vivo aplicando-seum estresse mecânico à região respectiva. Este últimoprocesso, contudo, é difícil de controlar sendo, assim, omenos preferido. Tempos de vida diferentes podem sercriados, ainda, por meio de uma ou mais coberturasdiferentes nas diversas regiões do stent biodegradável.

EXEMPLO III

Outro método para produzir uma placa polimérica naqual uma região, ou diversas regiões separadas no espaçotêm um primeiro tempo de vida in vivo, e outras regiões têmum segundo tempo de vida in vivo é incorporar tiras oufibras de um polímero bio-ressorvível de degradação maisrápida em um filme feito de um polímero de degradação maislenta. Por exemplo, uma malha ou um arranjo paralelo defibras ou tiras de PGA, ou qualquer outro polímero bio-ressorvível de degradação mais rápida, pode ser incorporadonas regiões respectivas de um filme polimérico de PLA,projetado para se degradar mais lentamente. Estaincorporação pode ser feita por meio da inserção da malhaou das fibras entre duas folhas fundidas do polímero dedegradação mais lenta. Desde que as solubilidades relativassejam compatíveis, as fibras, ou a malha, podem sercolocadas em uma solução orgânica do polímero de degradaçãomais lenta, e o filme polimérico desejado ser formado pelaevaporação do solvente orgânico. Um exemplo de método paraincorporação de uma malha feita de um polímero em uma placapolimérica feita de um segundo polímero é descrito napatente norte-americana de número 4.279.249, concedida aVert et al. em 21 de julho de 1981, especificamenteincorporada a este documento por referência. Um stent comas desejadas forma e orientação das regiões é, então,formado a partir da placa polimérica por meio de técnicasusuais, como a estampagem, usando um feixe de laser, ou porqualquer outra técnica utilizada para formação de um filmepolimérico.

0 dispositivo polimérico cilíndrico inicial, que éformado por quaisquer desses processos, pode serconfigurado para ter uma forma, um comprimento, umaespessura de paredes e um diâmetro finais pré-determinados,todos eles planejados de acordo com a aplicação para a qualo stent será utilizado. Por exemplo, para aplicaçõescardiovasculares, o dispositivo polimérico inicial formadopelos processos aqui descritos pode ter um comprimentofinal pré-determinado entre 0,5 cm e aproximadamente 3 cm.Para algumas aplicações, o dispositivo poliméricocilíndrico inicial poderá ter um diâmetro final pré-determinado entre 0,50 mm e 8,0 mm, com espessura de paredefinal, pré-determinada, variando entre 0,05 e 0,5 mm.Alternativamente, o dispositivo cilíndrico inicial formadopor esses processos pode ter um diâmetro menor do que odiâmetro final pré-determinado.

Nos exemplos em que o dispositivo poliméricocilíndrico inicial tem diâmetro menor do que o final, pré-determinado, formam-se fendas ou aberturas no dispositivo,como descrito acima e em seguida, o dispositivo é deformadoou expandido até o formato e diâmetro finais. Isto pode serfeito inserindo-se no stent um dispositivo expansível, comoum balão.

Uma vez formado o stent, este é imerso em um banhocontendo, pelo menos, acetona e, em seguida, seco. Para suasurpresa, os inventores observaram que a imersão do stentno banho provocava a diminuição, inesperada, dassuperfícies afiadas e das irregularidades, como observadopor microscopia eletrônica de varredura. Os stents podemser secos por qualquer método, mas é preferível que o sejamsob pressão atmosférica, até atingirem peso constante.Pode-se verificar se a secagem está completa, medindo-se aacetona residual por cromatografia gasosa ou análise termo-gravimétrica.

EXEMPLO IV

O tempo total de imersão do stent no banho é crítico,uma vez que o banho de acetona pode, potencialmente,dissolvê-lo. Nessa concretização, o stent foi totalmenteimerso no banho por 0,5 segundo.Em outras concretizações, o stent foi imerso no banhopor, pelo menos, cerca de 0,1 segundo; de preferência, porno máximo 1 segundo. Também se considera que o tempo deimersão total pode ser usado como um outro método paraalterar o tempo de vida in vivo de uma ou mais seções dostent.

A etapa do banho de acetona é conduzida, geralmente,em temperatura abaixo da temperatura de transição vitrea dopolímero usado para fabricar o stent. De preferência, esta etapa deve ser conduzida em temperatura menor do que 65 °C,particularmente, abaixo de 60 °C, mais especialmente abaixode 55 °C. Em algumas concretizações, a temperatura de maiorpreferência é menor do que cerca de 50 ºC. É preferívelusar uma temperatura menor do que a temperatura de transição vítrea do stent, pois isto resulta em menorexposição dele a condições térmicas adversas.

Se a tensão superficial do solvente utilizado no banhofor muito alta, ele pode não conseguir penetrar nasuperfície interna do stent, levando a uma variação nas propriedades ao longo da sua extensão. Se desejado, istopode ser evitado pela manipulação da pressão atmosféricasobre o banho, pela adição de agentes capazes de reduzir atensão superficial do solvente, por agitação ou poralteração do fluxo através da luz do stent.

A concentração de acetona no banho pode ser qualqueruma determinada por pessoas versadas na técnica, como capazde reduzir as bordas afiadas e as irregularidades do stent,diminuir a reatividade de sua superfície, e/ou reduzir osgrupos amino reativos. É preferível que o polímerodissolvido no banho de acetona tenha uma concentração de,pelo menos, cerca de 0,05% (em peso/volume) e, maisespecialmente, de pelo menos cerca de 5% (em peso/volume).

Além disso, em certas concretizações da invenção usa-se adicionar ácido poliláctico (PLA), poli-L-lactídeo,poli-DL-lactídeo, monômeros de L-lactídeo e/ou monômeros deDL-lactídeo ao banho de acetona. Considera-se ainda aadição de um ou mais poliéteres ao banho. Admite-se que ospoliéteres podem incluir, entre outros, polietilenoglicol,óxido de polietileno, éteres de coroa, ou misturas deles.De preferência, o poliéter adicionado ao banho de acetonadeve ser o polietilenoglicol (PEG) . Em uma concretizaçãopreferida, o banho de acetona contém copolímeros diblocosde PLA-PEG. A concentração de PLA e/ou dos copolímerosdiblocos de PLA-PEG deve ser maior do que cerca de 0,1% (empeso/volume), de preferência maior do que cerca de 10% (empeso/volume), mais especialmente de cerca de 5% (empeso/volume). Deve-se compreender que o banho de acetonapode conter outros polímeros, compostos e/ou reagentestambém incluídos na composição do stent. Por exemplo, se opolímero de que o stent é feito contém um polímerobiodegradável como policaprolactona, poliglicolídeo, poli-3-hidroxibutirato, poliglicolídeo, poli-(D,L-lactídeo),copolímeros de lactídeo e glicolídeo, policaprolactona,poliidroxivalerato, poliidroxibutirato,politrimetilenocarbonato, poliortoésteres, polianidridos,polifosfazenos, ou misturas deles, esse(s) polímero(s)também pode(m) ser adicionado(s) ao banho de acetona.Deve-se considerar, também, que outros solventes podemser utilizados no banho em substituição à acetona oujuntamente com ela. Exemplos de solventes que podem serutilizados incluem um ou mais tipos de hidrocarbonetosclorados ou halogenados. Os hidrocarbonetos cloradosconsiderados incluem, mas não se limitam a diclorometano,1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano,tricloroetileno, lindano, bifenilas policloradas, dioxinas,furanos, percloroetileno, clorofórmio, metoxiclor,hexaclorocicloexano, clordano, dieldrin, heptaclor,metoxiclor, toxafeno, tetracloreto de carbono, ou misturasdeles.

Considera-se, ainda, o uso de solventes da família dascetonas em substituição à acetona ou juntamente com ela nobanho. Membros dessa família são os compostos orgânicos quepossuem um grupo carbonila ligado somente a átomos decarbono. As cetonas consideradas incluem, mas não selimitam a acetoacetato, acetofenona, butanona, C-Il cetona,cicloexanona, diacetona álcool, diisobutilcetona,isoforona, metilamilcetona, metiletilcetona,metilisoamilcetona, metilisobutilcetona, beta-hidroxibutirato, ou misturas deles. Outros solventes úteis,

e misturas deles, que podem ser utilizados nos banhosincluem os aldeídos, que também podem ajudar naestabilização de certos polímeros usados nos stents. Emalgumas concretizações, drogas ou compostos que modulem acoagulação ou a cicatrização de feridas podem seradicionadas ao banho.Além disso, a etapa de banho de acetona pode serinserida em qualquer ponto do processo de fabricação dostent. De preferência, ela deve ocorrer no final doprocesso. Mais especialmente, a etapa do banho de acetonadeve ocorrer antes que o stent seja modelado.

II. MODELAGEM E FRISAGEM EXEMPLARES DO STENT

Uma vez em sua forma, tamanho e diâmetro finais pré-determinados, o dispositivo cilíndrico é modeladoaquecendo-o a uma temperatura maior do que a Tg do polímeroa partir do qual ele foi formado. 0 dispositivo deve seraquecido por tempo suficiente para apagar a "memória"anterior relativa ao processo e transmitir uma nova, daforma e diâmetro finais pré-determinados, ao dispositivopolimérico cilíndrico. Acredita-se que tais condiçõespermitem às cadeias poliméricas relaxar e se reorganizar deuma organização típica dos estágios de processamentoanteriores para outra, típica das altas temperaturas, naqual o dispositivo cilíndrico seja compatível com a forma eo tamanho finais ou deformados. Quando o dispositivopolimérico cilíndrico possui um diâmetro inicial menor doque o final pré-determinado, é desejável aquecê-lo a umatemperatura bem acima da Tg do polímero. Essa etapa deaquecimento elimina o estresse anisotrópico provocado peloprocesso de extrusão ou de moldagem, bem como a "memória"anterior das cadeias poliméricas, relativa ao processo.Bons resultados foram obtidos aquecendo-se um dispositivopolimérico cilíndrico, pré-cortado a laser, formado dePLA75 e deformado de um diâmetro de 1,0 mm até 4 mm, em umatemperatura de 80 °C, durante 30 minutos. Temperaturasentre cerca de 45 0C e cerca de 120 °C, e tempos de 5minutos ou maiores, podem ser adequados para modelar stentsfeitos de PLAx com 0<X<100, de PLAxGAy com 0<X<25 e75<Y<100, ou de qualquer PLAxGAyGLz.

O dispositivo polimérico cilíndrico é, então, frisado.O termo "frisagem", como utilizado aqui, refere-se a umprocesso, que envolve pressão radial em um dispositivopolimérico cilíndrico contendo fendas ou aberturas nasparedes, a fim de permitir a redução do diâmetro dodispositivo sem afetar, substancialmente, a espessura dasparedes ou da sustentação do dispositivo cilíndrico. Esteprocesso pode resultar, também, em aumento no comprimentodo cilindro.

Para frisar o dispositivo cilíndrico modelado, eledeve ser colocado sobre um dispositivo com diâmetro menor.O diâmetro do dispositivo modelado é, então, reduzidoaquecendo-se o cilindro a uma temperatura menor do que Tgdo polímero, ao mesmo tempo em que se aplica uma pressão naface externa da parede deste dispositivo.

Em algumas concretizações, o stent polimérico éfrisado sobre um dispositivo inflável, como um cateter debalão inflável. Neste caso, após a frisagem, o conjunto dostent possui um cateter de balão inflável e um stentpolimérico, expansível, modelado, bem ajustado e dispostode maneira estável sobre ele. Fendas ou espaços abertos quepermitam uma redução no diâmetro do dispositivo cilíndrico,sem alterar substancialmente a espessura das paredesdurante a frisagem são incorporados ao dispositivo, antesde ele ser frisado sobre o cateter de balão inflável. Atemperatura na qual o dispositivo cilíndrico é aquecidodurante a frisagem deve ser alta o bastante para permitir aredução do diâmetro dele, mas suficientemente baixa paranão apagar a "memória" da forma e do diâmetro finais pré-determinados do dispositivo cilíndrico modelado.Idealmente, esta temperatura deve ser menor do que a detransição vítrea do polímero. De preferência, ela deveficar em torno de 50°C. Assim, a temperatura deaquecimento do dispositivo cilíndrico modelado durante afrisagem é menor do que aquela a que ele é submetidodurante a modelagem. Além disso, o tempo de frisagem dodispositivo cilíndrico modelado pode variar, dependendo datemperatura, tamanho e composição do stent.

De acordo com o presente método, a expansão do stentpolimérico pode ser obtida por qualquer meio. Em umaconcretização, um balão é utilizado apenas como um veículopara o stent através do corpo. Nessa concretizaçãopreferida, a expansão do stent ocorre devido às suaspropriedades de recuo positivo; logo, a expansão éindependente da inflação do balão. Em outra concretizaçãopreferida, um balão é inflado e/ou aquecido para iniciar aexpansão do stent. Considera-se que as propriedades derecuo positivo do stent o expandem a seu diâmetro finalpré-determinado. A temperatura utilizada para iniciar aexpansão do stent pode ser qualquer temperatura igual oumenor do que Tg do polímero. De preferência, essatemperatura deve ser próxima da corporal. Em umaconcretização menos preferida, um balão é inflado a fim deexpandir o stent polimérico até sua forma final pré-determinada.

Em outro aspecto, o método da presente invenção seinicia com um tubo polimérico cujo diâmetro inicial é menordo que o diâmetro final pré-determinado. Esse tubo é,inicialmente, aquecido a uma temperatura aproximadamenteigual ou maior do que a Tg do polímero, e expandido parafornecer um dispositivo cilíndrico cujo diâmetro seja igualao final desejado. A partir daí, o cilindro é modelado comodescrito acima, a fim de fornecer um dispositivo cilíndricomodelado com "memória" da forma e do diâmetro finais pré-determinados e, em seguida, frisado sobre um cateter debalão, como descrito acima, para fornecer um conjuntocomposto por um cateter de balão e um stent poliméricoexpansível, modelado, ajustado e disposto de maneiraestável sobre ele.

A presente invenção apresenta também um conjuntocomposto por um cateter de balão inflável e um stentpolimérico preparado de acordo com o presente método.

De preferência, o stent da presente invenção exibepouco ou nenhum recuo negativo relacionado com relaxamentoquando posicionado no vaso sangüíneo de um paciente.Vantajosamente, o conjunto da presente invenção possui umdiâmetro que permite que ele seja inserido com facilidadeem um vaso sangüíneo de um indivíduo e levado até o sítio-alvo. De preferência, o stent da presente invenção deveapresentar expansão (recuo positivo) e adaptação àgeometria da artéria quando ele não estiver em seu diâmetrofinal, durante o posicionamento. Recuo positivo durantevários dias irá criar uma pressão radial para fora duranteum longo tempo. Esta pressão auxilia a reconstruçãovascular positiva ao contribuir para a estabilização daartéria danificada ou da placa vulnerável, auxiliar oprogresso celular a reparar dano provocado pela expansãoaguda inicial, ajudar a segurar abas de tecido e outrasfunções semelhantes.

Além disso, o stent da presente invenção é disposto demodo estável sobre o balão, o que significa que não énecessária uma restrição mecânica para evitar que o stentse expanda rapidamente ao seu diâmetro final duranteestocagem em temperatura ambiente. Assim, embora não sejanecessário, o conjunto da presente invenção possui também,opcionalmente, um revestimento retrátil cobrindo asuperfície externa do stent. Este revestimento serve paraevitar deformação do stent e prevenir expansão lentadurante a estocagem.

III. PROCEDIMENTOS EXEMPLARES PARA DETERMINAR TEMPOS ETEMPERATURAS PARA MODELAGEM E FRISAGEM DO STENT DA PRESENTEINVENÇÃO

Temperaturas e tempos adequados para modelar odispositivo cilíndrico e, assim, desenvolver um stent quenão só seja resistente a recuo negativo, mas que, naverdade, apresente um recuo positivo, podem ser estimadosfazendo-se primeiro uma frisagem do stent da presenteinvenção sobre um cateter de balão. Este balão é, então,inflado para iniciar a expansão do stent, removido, e ostent guardado em temperatura de 37 0C. Durante aestocagem, o stent pode aumentar seu diâmetro devido àssuas propriedades de recuo positivo. Se o stent apresentarpequeno ou nenhum recuo negativo quando estocado nessascondições por 4 a 6 semanas ou, de preferência, pelo tempoestimado para que uma parede arterial se recupere de umaangioplastia PTC, é porque os tempos e as temperaturasempregados na modelagem do stent foram adequados. Nos casosem que o stent polimérico apresente um pequeno recuo, odispositivo cilíndrico deve ser modelado,preferencialmente, com um diâmetro ligeiramente maior doque o diâmetro final pré-determinado, para compensar opequeno recuo negativo.

Temperaturas e tempos adequados para a frisagem dostent a um diâmetro reduzido podem ser estimados deixando-se o conjunto stent-cateter de balão da presente invençãoem temperatura ambiente ou na temperatura de estocagem. Se,nessas condições, o stent frisado permanecer no pequenodiâmetro correspondente ao balão desinflado, é sinal de queos tempos e temperaturas empregados na frisagem foramadequados.

A otimização das propriedades mecânicas transmitidasao stent, tais como um recuo positivo, pode ser conseguidaguardando o produto acabado em ambiente com temperaturaabaixo de 20 °C. De preferência, o produto acabado deve serrefrigerado em temperatura em torno de 6 a 8 °C.IV. POSICIONAMENTO DO STENT

O stent de base polimérica deve primeiro ser pré-aquecido por um período de 3 a 6 minutos em temperatura emtorno de 37 °C. Este pré-aquecimento pode ocorrer porqualquer meio, inclusive por aquecimento em sorofisiológico, por corrente sangüínea in vivo, ou por arquente. Após o período de pré-aquecimento, o stent de basepolimérica da presente invenção pode ser introduzido em umdueto, tubo ou vaso, por exemplo, em um vaso sangüíneo deum mamífero, de preferência junto com um cateter-guia, elevado até o sítio-alvo, por exemplo, o local da lesãoestenótica. Depois que ele estiver localizado no sítio-alvo, o balão deve ser inflado rapidamente, a fim deiniciar a expansão do stent. Alternativamente, o stent podeser colocado em um dispositivo de posicionamento capaz depromover o aquecimento localizado do stent quando esteestiver posicionado corretamente. Durante este processo, odiâmetro do stent aumenta, mas a espessura de suas paredespermanece substancialmente inalterada.

É considerado, ainda, que a quebra da placa e oposicionamento do stent podem ser feitos simultaneamente.Se um balão for utilizado nesses casos, ele deverá serinflado até uma pressão de cerca de 8 a 12 atmosferas paraquebrar a placa e expandir o stent. Alternativamente, ovaso pode ser pré-dilatado por meio de angioplastia, semstent. Este será introduzido depois no sítio desejado,usando um cateter separado, de preferência um cateter debalão inflável.Além das artérias coronarianas, o stent da presenteinvenção pode ser usado em outras artérias como, porexemplo, as femuro-iliacas, a carótida e as vértebro-basilares, assim como no interior de outros canais depassagem como, por exemplo, veias, ureteres, uretras,brônquios, sistemas de duetos biliares e pancreáticos,intestino, duetos oculares, e tubos espermáticos efalopianos. Com efeito, admite-se ainda, que certosaspectos da presente invenção incluem dispositivos usadoscomo substitutos para veias, artérias, duetos e tubos noorganismo.

Embora somente as concretizações preferidas sejam aquiapresentadas em detalhes, alternativas, adições,modificações e melhoramentos poderão ser feitos sobre odispositivo e o método aqui apresentados, sem fugir aoescopo da presente invenção, como ficará claro às pessoasversadas na técnica. Sendo assim, não se pretende que ainvenção seja limitada, a não ser pelas reivindicaçõesanexas.

Claims (23)

1. Método para diminuição das superfícies afiadas e/ouirregularidades de um stent polimérico caracterizado pelaimersão de, pelo menos, parte de um stent polimérico em umbanho contendo, pelo menos, um solvente e, pelo menos, umpolímero biodegradável.

2. Método para reduzir os grupos amino reativos em umstent polimérico, caracterizado pelo fato de que o métodocompreende:a) fabricação de um stent polimérico biodegradável;b) preparação de um banho contendo, pelo menos, umpolímero biodegradável dissolvido em, pelo menos,um solvente;c) imersão de, pelo menos, parte do stent poliméricobiodegradável no referido banho por um período detempo pré-determinado.

3. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1ou 2, caracterizado pelo fato de que, pelo menos, umpolímero biodegradável tem concentração maior do que 1%(peso/volume).

4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que o polímerobiodegradável tem concentração maior do que 5%(peso/volume).

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de que o banho contém tambémum poliéter.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que o poli éter é o polietilenoglicol.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de que a temperatura do banhoé menor do que a temperatura de transição vitrea do stentpolimérico.

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizado pelo fato de que o referido stentpolimérico é imerso no banho por cerca de 0,1 segundo.

9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizado pelo fato de que o referido stentpolimérico é imerso no banho por cerca de 0,5 segundo.

10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de que a temperatura é menordo que 65 °C.

11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, caracterizado pelo fato de que a temperatura é menordo que 50 °C.

12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 11, caracterizado pelo fato de que a pressão atmosféricasobre o banho é controlada.

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o banho contém tambémagentes capazes de reduzir a tensão superficial do referidobanho.

14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o referido polímerobiodegradável dissolvido em, pelo menos, um solvente estáem concentração de, pelo menos, cerca de 0,05%(peso/volume).

15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que o referido polímero biodegradáveldissolvido em, pelo menos, um solvente está em concentraçãode, pelo menos, cerca de 5% (peso/volume).

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, caracterizado pelo fato de que, pelo menos, umsolvente referido é acetona.

17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, caracterizado pelo fato de que, pelo menos, umsolvente referido contém um ou mais tipos dehidrocarbonetos clorados ou halogenados.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que, pelo menos, um solvente referido éescolhido do grupo composto por: diclorometano, 1,1,1-tricloroetano, 1, 1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano,tricloroetileno, lindano, bifenilas policloradas, dioxinas,furanos, percloroetileno, clorofórmio, metoxiclor,hexaclorocicloexano, clordano, dieldrin, heptaclor,metoxiclor, toxafeno, tetracloreto de carbono, e misturasdeles.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, caracterizado pelo fato de que o referido banhocontém, pelo menos, um solvente da família das cetonas.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que, pelo menos, um solvente da família dascetonas citado é selecionado do grupo formado por:acetoacetato, acetofenona, butanona, C-Il cetona,cicloexanona, diacetona álcool, diisobutilcetona,isoforona, metilamilcetona, metiletilcetona,metilisoamilcetona, metilisobutilcetona, beta-hidroxibutirato, e misturas deles.

21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, caracterizado pelo fato de que, pelo menos, umsolvente citado compreende um aldeído.

22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 21, caracterizado pelo fato de que o referido stentpolimérico e, pelo menos, um polímero biodegradávelcompreendem o mesmo polímero.

23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que o referido stent polimérico é feito depolímeros diblocos de PLA-PEG.