BRPI0710137B1

BRPI0710137B1 - Método para diminuição das superfícies afiadas e/ou irregularidades de um stent polimérico

Info

Publication number: BRPI0710137B1
Application number: BRPI0710137-6A
Authority: BR
Inventors: Patrick Sabaria
Original assignee: Arterial Remodeling Technologies, S.A.
Priority date: 2006-04-12
Filing date: 2007-04-11
Publication date: 2019-04-24
Also published as: JP5201635B2; EP2004104A2; US9078957B2; BRPI0710137A2; AU2007237116B2; WO2007116305A3; ATE543467T1; EP2004104B1; CA2645357A1; US20090095715A1; ES2381701T3; JP2009542263A; BRPI0710137B8; AU2007237116A1; CA2645357C; WO2007116305A2

Abstract

<b>metodos papa diminuiçao das superfícies afiadas e/ou irregularidades de um stent polimerico e para reduzir os grupos amino reativos em um stent polimerico<d> a presente invenção apresenta métodos para fabricação de stents, que utilizam um tratamento químico para tornar a superfície deles mais lisa, para poli-la ou para tornar o stent mais resistente. um desses tratamentos envolve a exposição do stent a acetona ou a um solvente semelhante. em certas concretizações, há uma etapa adicional, que consiste em colocar o stent em um banho contendo acetona, ou um solvente similar, banho este contendo também o polímero do qual o stent é composto. a etapa do banho de acetona pode ser realizada em temperatura menor do que a temperatura de transição vitrea. a presente invenção apresenta também métodos para fabricação do stent, usando um banho de acetona contendo ácido poliláctico. outras concretizações fornecem métodos para fabricação de stent utilizando um banho de acetona contendo ácido poliláctico e polietilenoglicol.

Description

“MÉTODO PARA DIMINUIÇÃO DAS SUPERFÍCIES AFIADAS E/OU IRREGULARIDADES DE UM STENT POLIMÉRICO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0001] O uso de stents em diversos procedimentos cirúrgicos, da cardiologia intervencionista e radiológicos tornou-se rapidamente aceito, à medida que a experiência com dispositivos stent se acumulou e suas vantagens tornaram-se mais amplamente reconhecidas. Stents são frequentemente usados em lúmens corporais para manter passagens abertas como, por exemplo, na uretra prostática, no esôfago, no trato biliar, nos intestinos e em diversas artérias e veias, bem como em vasos mais remotos do sistema cardiovascular, como a artéria femural.

[0002] Os stents são utilizados com freqüência no tratamento da aterosclerose, uma doença na qual lesões vasculares ou placas consistindo de cristais de colesterol, células necrosadas, aglomerados lipídicos, elementos fibrosos em excesso e depósitos de cálcio se acumulam nas paredes das artérias de um indivíduo. Um dos tratamentos de maior sucesso para a aterosclerose é a inserção de um balão esvaziado dentro da luz, adjacente ao local da placa ou da lesão aterosclerótica. Em seguida, o balão é inflado, de modo a pressionar a placa até quebrá-la. Tal procedimento aumenta a área da seção transversal da luz arterial. Infelizmente, a pressão exercida também danifica a artéria e, em 30 a 40% dos casos o vaso volta, gradualmente, a estreitar-se ou mesmo a fechar-se no local da lesão

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2/31 estenótica original. Este re-estreitamento é conhecido como reestenose.

[0003] Uma abordagem comum na prevenção da reestenose é colocar um stent metálico no local da lesão estenótica.

Embora stents metálicos tenham a força mecânica necessária para evitar a forma retrátil da reestenose, sua presença na artéria pode levar a problemas biológicos, entre eles os espasmos vasculares, perda de adesão (“compliance mismatch”) e até mesmo oclusão. Além disso, há riscos significativos inerentes ao fato de se ter um stent metálico implantado permanentemente na artéria, inclusive o de erosão da parede do vaso. Os stents também podem migrar do local original de inserção, aumentando o potencial de bloqueio induzido por eles. Stents metálicos, principalmente quando ocorre migração, causam irritação nos tecidos ao redor da luz. Além disso, o fato dos metais serem tipicamente mais duros e rígidos que os tecidos que circundam a luz, pode resultar em uma inadaptação anatômica ou fisiológica e, em conseqüência, a danos ao tecido ou a respostas biológicas indesejadas. Adicionalmente, a constante exposição do stent ao sangue pode levar à formação de trombos no interior do vaso sanguíneo. Os stents podem, ainda, permitir a migração da proliferação celular associada ao dano da parede arterial para dentro de sua malha, onde essas células continuam a proliferar, acarretando eventualmente o estreitamento do vaso. Stents metálicos têm, também, algum grau de recuo negativo. Por fim, os stents metálicos impedem a ou inibem a reconstrução

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3/31 natural do vaso, que pode ocorrer no organismo, pelo fato de mantê-lo rigidamente em seu diâmetro máximo.

[0004] Devido aos problemas associados ao uso de stents metálicos, tem-se explorado, recentemente, a utilização de stents de materiais bioabsorvíveis e biodegradáveis. Os materiais bioabsorvíveis ou bio-ressorvíveis convencionais, usados para fabricação de stents, são escolhidos de modo a serem absorvidos ou degradados com o tempo. Essa degradação leva a procedimentos intervencionistas subseqüentes, tais como uma recolocação do stent ou cirurgia arterial. Sabe-se também que alguns materiais bioabsorvíveis e biodegradáveis tendem a possuir características excelentes de biocompatibilidade, especialmente quando comparados à maioria dos metais biocompatíveis convencionalmente usados. Outra vantagem dos stents bioabsorvíveis e biodegradáveis é o fato de que suas propriedades mecânicas podem ser planejadas de modo a eliminar ou reduzir substancialmente a rigidez e a dureza frequentemente associadas aos stents metálicos. Isto é benéfico uma vez que essas características dos stents metálicos podem contribuir para a propensão que eles têm de danificar o vaso ou seu lúmen. Exemplos de novos stents biodegradáveis incluem aqueles descritos na patente norte-americana de número 5.957.975, a qual é incorporada aqui, integralmente, por referência.

[0005] Contudo, ainda há problemas com diversos stents biodegradáveis. Por exemplo, observou-se que a exposição contínua do stent ao sangue pode levar à formação indesejada de trombos. Em particular, stents com

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4/31 superfícies irregulares ou afiadas são indesejáveis, pois as partículas do sangue se acumulam nas irregularidades da superfície acelerando a formação de trombos. Há, ainda, o problema de limitar a reatividade da superfície dos stents.

[0006] Sendo assim, é desejável fabricar stents com poucas superfícies irregulares ou afiadas. É desejável também, reduzir ou eliminar grupos amino reativos, o que irá reduzir ou impedir a adesão de plaquetas. Os inventores desenvolveram um novo método de fabricação de stents, que resulta em menos irregularidade, faces menos afiadas e adesão plaquetária reduzida.

RESUMO DA INVENÇÃO [0007] A presente invenção apresenta métodos para fabricação de stents, que utilizam um tratamento químico para alisar, polir ou tornar o stent mais forte. Um desses tratamentos envolve a exposição do stent a acetona ou a um solvente similar. Os inventores concluíram que podem criar um stent melhor, introduzindo apenas essa etapa, ou aliando-a a outros tratamentos no processo de fabricação dos stents. Em algumas concretizações, a etapa adicional inclui colocar o stent em um banho contendo acetona, ou um solvente semelhante, em que o banho contém também o polímero do qual o stent é composto. Geralmente, a etapa do banho de acetona é conduzida em temperatura abaixo da de transição vítrea. De preferência, esse banho deve ser conduzido em temperatura abaixo de 65 °C, especialmente abaixo de 60 °C, mais especialmente abaixo de 55 °C. Em

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5/31 algumas concretizações, uma temperatura em torno de 25 °C tem maior preferência.

[0008] A etapa adicional resulta em um decréscimo da reatividade da superfície do stent. Surpreendentemente, a inclusão desta etapa auxilia no polimento das superfícies afiadas e das irregularidades criadas durante o processo de fabricação. Mesmo não querendo se limitar a qualquer teoria em particular, os autores acreditam que este processo de fabricação irá reduzir ou eliminar a adesão de plaquetas, ou de quaisquer outros elementos do sangue envolvidos na formação de trombos, pela redução ou eliminação de grupos amino reativos.

[0009] A presente invenção também fornece métodos de fabricação de stents utilizando um banho de acetona que contém ácido poliláctico. Outras concretizações apresentam métodos para fabricação de stents utilizando um banho de actona contendo ácido poliláctico e polietilenoglicol.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Definições:

[0010] O termo “polímero bio-ressorvível” é utilizado aqui para se referir a um polímero cujos subprodutos de degradação podem ser bio-assimilados ou excretados pelas vias naturais em um organismo humano.

[0011] A expressão “banho de acetona” é usada aqui para se referir a um banho contendo um ou mais solventes, que

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6/31 podem ser acetona, hidrocarbonetos clorados e/ou cetonas. O método de fabricação de stents poliméricos inclui a imersão, total ou parcial, do stent polimérico no banho de acetona.

[0012] O termo frisagem, como utilizado aqui, referese a um processo envolvendo pressão radial em um dispositivo polimérico cilíndrico contendo fendas ou aberturas nas paredes, a fim de permitir uma diminuição do diâmetro do dispositivo sem afetar, substancialmente, a espessura de sua parede ou sua sustentação. Tipicamente, tal processo também resulta em um aumento no comprimento do dispositivo cilíndrico.

[0013] A expressão polímero degradável ou polímero biodegradável, como utilizada neste documento, refere-se a um polímero que se quebra em seus monômeros e oligômeros quando dentro do corpo humano, ou quando posto em solução aquosa e mantido em condições de temperatura, osmolalidade, pH, etc., que imitem o meio fisiológico, preferencialmente sem o envolvimento de degradação enzimática, a fim de diminuir o risco de disparar o sistema de defesa imunológica no corpo humano.

[0014] A expressão forma e diâmetro finais prédeterminados, como utilizada aqui, refere-se ao diâmetro, comprimento, design e espessura de parede desejados para um stent posicionado em um sítio-alvo de um vaso, particularmente de um vaso sanguíneo, ducto ou tubo de um mamífero, em especial de um ser humano.

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7/31 [0015] A expressão “recuo negativo”, como aqui utilizada, refere-se a uma diminuição indesejada do tamanho, ou do diâmetro de um stent expandido, após o posicionamento inicial.

[0016] A expressão “recuo positivo”, como utilizada aqui, refere-se a um aumento do tamanho, ou do diâmetro de um stent, que foi modelado para ter um determinado diâmetro final, mas que não foi expandido totalmente para atingi-lo.

[0017] A expressão “recuo relacionado ao relaxamento”, como utilizada aqui, refere-se à lenta mudança nas dimensões de um dispositivo polimérico, devida ao rearranjo lento, dependente do tempo, da conformação das suas moléculas, conforme o comportamento conhecido dos materiais poliméricos viscoelásticos. Tal rearranjo deve-se à agitação térmica que leva, lentamente, o material polimérico ao equilíbrio termodinâmico típico das condições de estocagem, nos casos em que ele foi processado em condições ambientais diferentes delas. O relaxamento ocorre muito lentamente abaixo da Tg, isto é, quando o material está no estado vítreo.

[0018] O termo “temperatura de transição vítrea” ou “Tg”, como usado aqui, refere-se à temperatura na qual o polímero passa de um estado semelhante à borracha para o estado vítreo e vice-versa.

[0019] A presente invenção apresenta métodos para fabricação de stents, que utilizam métodos químicos para alisar, polir e/ou fortalecer o stent. Os inventores

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8/31 verificaram que é possível criar um stent melhor, acrescentando uma ou mais etapas ao processo de fabricação do stent. O tratamento pode usar um gás ou vapor de solventes, de preferência acetona, especialmente um vapor, passado com um fluxo linear sobre o stent. A etapa adicional pode envolver, também, a colocação do stent em um banho contendo solventes, de preferência acetona, sendo que o referido banho contém ainda o polímero do qual o stent foi feito. O tratamento por meio de banhos é conduzido, geralmente, em temperaturas abaixo da temperatura de transição vítrea. De preferência, a etapa do banho é conduzida em temperatura abaixo de 65 °C, mais especialmente abaixo de 60 °C, particularmente abaixo de 55 °C. Em algumas concretizações, a temperatura abaixo de 50 °C tem maior preferência.

[0020] A etapa, ou etapas adicionais resultam em menor reatividade da superfície do stent. Surpreendentemente, a inclusão desta etapa ajuda no polimento das superfícies afiadas e das irregularidades criadas durante a fabricação. Mesmo não querendo limitar-se a qualquer teoria específica, os autores acreditam que este processo de fabricação irá reduzir, ou mesmo eliminar a adesão plaquetária em função da eliminação de grupos amino reativos.

[0021] A presente invenção fornece também métodos de fabricação de stents, que utilizam banho de acetona contendo ácido poliláctico. Outras concretizações fornecem métodos de fabricação de stents, que usam banho de acetona contendo ácido poliláctico e polietilenoglicol.

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I. FABRICAÇÃO E PROPRIEDADES EXEMPLARES DE STENTS [0022] Os stents podem ser fabricados a partir de qualquer polímero biodegradável, biocompatível, bioressorvível, de preferência de um polímero termoplástico. Como utilizado aqui, um polímero bio-ressorvível é aquele cujos produtos de degradação são metabolizados in vivo, ou eliminados do organismo pelas vias naturais de excreção. Preferencialmente, os stents deste grupo são feitos de um polímero degradável e bio-ressorvível, que possua um Tg de, pelo menos oito graus acima de 37 °C, de preferência pelo menos 20 graus acima de 37 °C. Este polímero pode ser um homopolímero ou um copolímero. De preferência, o stent deve ser formado por uma fina camada de um ou mais polímeros bio-ressorvíveis amorfos, ou seja, os polímeros utilizados na fabricação dos stents devem ser, preferencialmente, nãocristalinos. É preferível também que os polímeros utilizados na fabricação dos stents não gerem resíduos cristalinos após degradação in vivo. Também é previsto que as cadeias dos polímeros utilizados podem, ou não, ser reticuladas. Mas uma reticulação leve é aceitável apenas se forem suficientemente mantidas as características térmicas e de viscoelasticidade, que permitem que o dispositivo seja modelado, frisado e posicionado.

[0023] Os polímeros biodegradáveis apropriados incluem, entre outros, poli-L-lactídeo, poliglicolídeo, poli-D,Llactídeo, copolímeros de lactídeo e glicolídeo, policaprolactona, polihidroxivalerato, polihidroxibutirato, politrimetileno-carbonato, poliortoésteres, polianidridos e

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10/31 polifosfazenos. Exemplos dos tipos de polímeros adequados aos stents da presente invenção incluem, entre outros, estereocopolímeros baseados em ácido láctico (copolímeros PLAx compostos de unidades L e D, em que X é o percentual de unidades de L-lactila)(55<Tg<60), copolímeros dos ácidos láctico e glicólico (PLAxGAy, onde X é a porcentagem de unidades de L-lactila, e Y o percentual de unidades de glicolila; e em que X e Y são tais que o Tg do copolímero seja maior que 45 °C), e poli(ácido láctico-co-glicólicoco-glucônico) no qual os grupos OH das unidades gluconila podem ser mais ou menos substituídos (pLAxGayGLx, onde X é a porcentagem de unidades L-lactila, Y é a porcentagem de unidades glicolila e Z é a porcentagem de unidades gluconila; e onde X, Y e Z são tais que Tg do terpolímero é maior que 45 °C). Outros polímeros possíveis incluem o ácido poliláctico (PLA), o ácido poliglicólico (PGA), a poliglactina (copolímero PLAGA), o poligliconato (copolímero de carbonato de trimetileno e glicolídeo, e um copolímero de poliglicolídeo ou de ácido lactídeo, ou de ácido poliláctico com ε-caprolactona) desde que o polímero tenha temperatura de transição vítrea, Tg, pelo menos igual a 45 °C, ou maior.

[0024] Em uma concretização preferencial, o stent contém um estereocopolímero de ácido poliláctico produzido a partir de lactídeos L e DL. Este polímero é aqui designado PLAX, onde X representa a porcentagem de unidades de ácido L-láctico na mistura de monômeros usada na preparação dos lactídeos. De preferência, X deve ficar na faixa entre 10 e 90, particularmente entre 25 e 75. Em outra

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11/31 concretização preferencial, o stent contém um copolímero de ácidos poliláctico e glicólico produzido a partir de lactídeos e glicolídeos L e DL. Este polímero é aqui designado como PLAXGAY”, onde Y representa o percentual de unidades de ácido glicólico na mistura de monômeros utilizada para preparar os copolímeros. De preferência, os copolímeros não devem conter unidades de repetição glicolila, uma vez que tais unidades são, sabidamente, mais inflamatórias do que as unidades de repetição lactila. Preferencialmente, os polímeros devem ser preparados utilizando-se Zn metálico ou lactato de Zn como iniciador.

A fim de assegurar boas propriedades mecânicas iniciais ao stent, o peso molecular do polímero na região de segundo tempo de vida in vivo deverá ser, de preferência, maior do que 20.000 daltons, especialmente 100.000 daltons, ou maior. A polidispersividade, I=Mw/Mn, deve ser, preferencialmente, menor do que 2 e não deve refletir, significativamente, a presença de oligômeros de baixo peso molecular (menores do que 2.000 daltons pela cromatografia de exclusão).

[0025] Opcionalmente, a camada polimérica pode ser usada para impregnar o stent com um agente anti-coagulante (como heparina), com anti-oxidantes (como a vitamina E) , com compostos que regulem a proliferação celular, ou com drogas antiinflamatórias (como os corticosteróides), a fim de promover a liberação localizada de drogas. Tais drogas são incorporadas na camada polimérica por meio de técnicas conhecidas. Também podem ser incorporados agentes na base do polímero que forma o corpo do stent, desde que esta

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12/31 incorporação não tenha efeitos adversos significativos sobre as características físicas desejadas para o stent tais como a sua expansão radial e seu tempo de degradação. Para stents intravasculares, é preferível que o filme tenha espessura entre 0,05 e 0,2 mm.

[0026] Além disso, em algumas concretizações, o stent pode ser coberto com compostos que modulam a cicatrização, ou estes podem estar contidos no próprio polímero de que o stent é feito. Em geral, os moduladores de cicatrização podem ser quaisquer compostos que façam ligação cruzada com a fibrina, de modo a fornecer uma matriz para adesão e migração celular, especialmente das células endoteliais; que funcionem como um componente inicial da matriz extracelular ou que auxiliem a formação dessa matriz; que se liguem ao colágeno e interajam com as glicosaminoglicanas da matriz; que possuam propriedades quimiotáticas para macrófagos, células fibroblásticas e endoteliais, células dos músculos lisos e da epiderme; substâncias que afetem a estrutura e a função do citoesqueleto e que estimulem a migração celular, especialmente das células endoteliais; que promovam a opsonização e a fagocitose; que formem um componente do fibronexo; que formem um suporte para o depósito de colágeno; ou que atuem de outra maneira como promotores de cicatrização.

[0027] Exemplos de substâncias que cicatrização incluem, mas não se limitam substâncias vasoativas, como serotonina promovem a a, proteases;

e histamina;

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13/31 fibronectina; colagenases; ativador plasminogênico; proteases neutras; elastina; colágenos; proteoglicanas, como condroitina-4-sulfato, sulfato de dermaten e sulfato de heparina; glicosaminoglicanas sulfatadas e nãosulfatadas; fator de crescimento da epiderme (EGF); hormônios, como estradiol, testosterona ou progesterona; fator de crescimento derivado de macrófagos (MDGF); fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF); trombina; insulina; certas linfocinas; fator de crescimento endotelial vascular (VEGF); fatores de crescimento de fibroblastos; cofatores como ferro, cobre e vitamina C; adrenomedulina; angiogenina; angiopoietina-1; fator de crescimento relacionado com a angiopoitina; fator neurotrófico derivado do cérebro; hormônio liberador de corticotropina; Cyr16; eritropoietina; folistatina; fator de crescimento de hepatócitos; interleucinas (IL-3, IL-8); midquina; neuroquinina A; neuropeptídeo Y (NPY); pleiotrofina; progranulina; proliferina; secretoneurina; substância P; fator de crescimento transformador; VG5Q; fatores que recrutam pericitos; e becaplermina.

[0028] Admite-se que o stent possa ser fabricado por qualquer método. Em uma concretização preferida, o stent é feito de uma faixa polimérica biodegradável contendo uma cabeça, onde há uma fenda, e uma lingueta, com um mecanismo de encaixe ou trava próximo à extremidade longitudinal. O elemento cilíndrico, contendo uma superfície interna e outra externa, é formado inserindo-se uma parte da lingueta na fenda, a fim de fornecer um elemento cilíndrico com uma primeira configuração, de diâmetro reduzido. Após o

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14/31 posicionamento, o elemento cilíndrico assume uma segunda configuração, com diâmetro expandido, na qual o mecanismo de encaixe distal engata na superfície interna da cabeça, evitando a ruptura radial ou o recuo do stent polimérico. Em uma segunda concretização preferida, o stent é formado por várias faixas poliméricas interligadas, cada uma das quais possui uma cabeça fendida e uma lingueta contendo um mecanismo de encaixe próximo à extremidade longitudinal.

[0029] Em outra concretização, o stent é formado por meio de um corte a laser em um tubo cilíndrico. Em outra concretização, ainda, o stent é feito fazendo-se um corte a laser, no formato do stent, em uma chapa de polímero e, em seguida, enrolando-se o padrão no formato do stent cilíndrico, e soldando-se longitudinalmente, para formar o stent. Em mais uma concretização, os stents são feitos por meio de ataque químico à placa de polímero, em seguida enrolando e soldando para dar a forma do stent, ou enrolando um fio polimérico para formar o stent.

[0030] Em outra concretização preferencial, o stent também pode ser formado por moldagem ou injeção de um termoplástico ou por injeção reativa de um material polimérico termorrígido. Por exemplo, em uma concretização, um material polimérico é vertido em um molde para formar uma malha bi-dimensional. Esta malha, plana, é, então, enrolada e suas extremidades soldadas ou coladas de modo a formar um cilindro. Em outras concretizações, o material polimérico é injetado em um molde tri-dimensional, a fim de formar o stent cilíndrico. Além disso, filamentos do

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15/31 polímero composto podem ser extrusados ou fundidos sob a forma de fios. Estes podem, então, ser cortados, arranjados em forma de anéis, fechados com solda, e corrugados para formar coroas, as quais são, por sua vez, soldadas por aquecimento, ou com uso de solventes, para formar o stent. Finalmente, aros ou anéis podem ser cortados do conjunto de tubos, e os elementos tubulares serem selados de modo a formar coroas. Estas podem, então, ser unidas por soldagem ou por fusão a laser, para formar o stent.

[0031] Geralmente, as estruturas de sustentação são dispostas em padrões projetados para contatar as paredes da luz do vaso e para manter a patência deste. Conhece-se uma grande variedade de padrões para essas estruturas, capazes de atingir objetivos específicos de projeto.

[0032] Admite-se que um stent frisado pode incorporar ranhuras ou espaços abertos capazes de permitir uma redução temporária do diâmetro do tubo cilíndrico sem alterar substancialmente a espessura da parede. Além disso, um stent de acordo com a presente invenção pode ter dentes e uma estrutura correspondente de engates, que trabalhe para manter um formato expandido. Além disso, stents de base polimérica com estrutura definida por uma bobina de fios ou de fita, ou por uma hélice, ou por uma configuração de malha são exemplos possíveis de stents auto-expansíveis. Outras características importantes no projeto de stents são a força radial ou circular, a razão de expansão ou a área de cobertura, e a flexibilidade longitudinal. Um ou outro padrão estrutural pode ser selecionado, visando otimizar os

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16/31 parâmetros considerados importantes para uma aplicação específica.

[0033] Deve ser considerado também, que um stent biodegradável pode ter um padrão programado de degradação in vivo. A estrutura polimérica do stent permite uma velocidade de degradação diferenciada. Como exemplo, ver a patente norte-americana de número 5.957.975, a qual é incorporada a este documento, integralmente, por referência. Em uma concretização, o stent possui pelo menos um elemento substancialmente cilíndrico, com as duas extremidades abertas, e diversas regiões dispostas em forma de circunferência ao redor deste elemento cilíndrico, extendendo-se de uma a outra das extremidades deste. Cada uma dessas regiões é configurada, ou planejada, para ter um tempo de vida in vivo desejado. Pelo menos uma das regiões é planejada para ter um tempo de vida in vivo menor do que a das outras. Isto significa que esta região de menor tempo de vida in vivo, após o posicionamento do stent, se degrada antes das demais que possuem maior tempo de vida in vivo. Sendo assim, quando stents projetados conforme a presente invenção são posicionados na luz de um vaso de um paciente, o elemento cilíndrico adquire uma ou mais fissuras, que se estendem de uma extremidade à outra do elemento cilíndrico, dentro de um período de tempo desejado, pré-determinado, após a colocação do stent no paciente. Foi determinado que este desmantelamento, ou fragmentação, dentro de um período de tempo pré-determinado após o posicionamento do stent permite o alargamento da luz do vaso, por um processo de reconstrução arterial.

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EXEMPLO I [0034] As regiões do stent com tempos de vida in vivo diferentes podem ser obtidas por diversos modos. De preferência, esses stents são fabricados produzindo-se regiões que têm um primeiro tempo de vida in vivo - isto é, um tempo de vida in vivo menor - em uma placa polimérica que possui o segundo tempo de vida in vivo pré-determinado, ou mais longo. As regiões com o primeiro tempo de vida in vivo são produzidas pelo aquecimento das regiões respectivas da placa polimérica, que possui o segundo tempo de vida in vivo, por um tempo e a uma temperatura suficientes para provocar a degradação parcial local das cadeias poliméricas. Este tratamento, que pode ser feito utilizando-se uma agulha quente teleguiada, um feixe de laser, ou um fluxo de ar quente, torna o polímero mais sensível a degradação hidrolítica naquela região aquecida. Como alternativa, as regiões com primeiro tempo de vida in vivo podem ser produzidas na placa polimérica com segundo tempo de vida in vivo, incorporando-se um número suficiente de íons ácidos nas respectivas regiões da placa. De preferência, os íons ácidos são fornecidos por compostos insolúveis no sangue.

EXEMPLO II [0035] As regiões com primeiro tempo de vida in vivo podem ser produzidas também em um filme polimérico que possua um segundo tempo de vida in vivo, expondo-se as regiões respectivas a radiação beta ou gama, por tempo suficiente para induzir a clivagem parcial das cadeias

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18/31 poliméricas naquelas regiões. Desde que a placa polimérica tenha espessura menor do que 0,3 mm, é possível também produzir regiões com primeiro tempo de vida in vivo em um filme polimérico com segundo tempo de vida in vivo introduzindo-se áreas de fragilidade mecânica no polímero. Um método para introduzir fragilidade mecânica consiste na redução da espessura do polímero na região respectiva, ou na formação de buracos nela. Regiões com primeiro tempo de vida in vivo também podem ser produzidas em um filme polimérico com segundo tempo de vida in vivo aplicando-se um estresse mecânico à região respectiva. Este último processo, contudo, é difícil de controlar sendo, assim, o menos preferido. Tempos de vida diferentes podem ser criados, ainda, por meio de uma ou mais coberturas diferentes nas diversas regiões do stent biodegradável.

EXEMPLO III [0036] Outro método para produzir uma placa polimérica na qual uma região, ou diversas regiões separadas no espaço têm um primeiro tempo de vida in vivo, e outras regiões têm um segundo tempo de vida in vivo é incorporar tiras ou fibras de um polímero bio-ressorvível de degradação mais rápida em um filme feito de um polímero de degradação mais lenta. Por exemplo, uma malha ou um arranjo paralelo de fibras ou tiras de PGA, ou qualquer outro polímero bioressorvível de degradação mais rápida, pode ser incorporado nas regiões respectivas de um filme polimérico de PLA, projetado para se degradar mais lentamente. Esta incorporação pode ser feita por meio da inserção da malha

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19/31 ou das fibras entre duas folhas fundidas do polímero de degradação mais lenta. Desde que as solubilidades relativas sejam compatíveis, as fibras, ou a malha, podem ser colocadas em uma solução orgânica do polímero de degradação mais lenta, e o filme polimérico desejado ser formado pela evaporação do solvente orgânico. Um exemplo de método para incorporação de uma malha feita de um polímero em uma placa polimérica feita de um segundo polímero é descrito na patente norte-americana de número 4.279.249, concedida a Vert et al. em 21 de julho de 1981, especificamente incorporada a este documento por referência. Um stent com as desejadas forma e orientação das regiões é, então, formado a partir da placa polimérica por meio de técnicas usuais, como a estampagem, usando um feixe de laser, ou por qualquer outra técnica utilizada para formação de um filme polimérico.

[0037] O dispositivo polimérico cilíndrico inicial, que é formado por quaisquer desses processos, pode ser configurado para ter uma forma, um comprimento, uma espessura de paredes e um diâmetro finais pré-determinados, todos eles planejados de acordo com a aplicação para a qual o stent será utilizado. Por exemplo, para aplicações cardiovasculares, o dispositivo polimérico inicial formado pelos processos aqui descritos pode ter um comprimento final pré-determinado entre 0,5 cm e aproximadamente 3 cm. Para algumas aplicações, o dispositivo polimérico cilíndrico inicial poderá ter um diâmetro final prédeterminado entre 0,50 mm e 8,0 mm, com espessura de parede final, pré-determinada, variando entre 0,05 e 0,5 mm.

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Alternativamente, o dispositivo cilíndrico inicial formado por esses processos pode ter um diâmetro menor do que o diâmetro final pré-determinado.

[0038] Nos exemplos em que o dispositivo polimérico cilíndrico inicial tem diâmetro menor do que o final, prédeterminado, formam-se fendas ou aberturas no dispositivo, como descrito acima e em seguida, o dispositivo é deformado ou expandido até o formato e diâmetro finais. Isto pode ser feito inserindo-se no stent um dispositivo expansível, como um balão.

[0039] Uma vez formado o stent, este é imerso em um banho contendo, pelo menos, acetona e, em seguida, seco. Para sua surpresa, os inventores observaram que a imersão do stent no banho provocava a diminuição, inesperada, das superfícies afiadas e das irregularidades, como observado por microscopia eletrônica de varredura. Os stents podem ser secos por qualquer método, mas é preferível que o sejam sob pressão atmosférica, até atingirem peso constante. Pode-se verificar se a secagem está completa, medindo-se a acetona residual por cromatografia gasosa ou análise termogravimétrica.

EXEMPLO IV [0040] O tempo total de imersão do stent no banho é crítico, uma vez que o banho de acetona pode, potencialmente, dissolvê-lo. Nessa concretização, o stent foi totalmente imerso no banho por 0,5 segundo.

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21/31 [0041] Em outras concretizações, o stent foi imerso no banho por, pelo menos, cerca de 0,1 segundo; de preferência, por no máximo 1 segundo. Também se considera que o tempo de imersão total pode ser usado como um outro método para alterar o tempo de vida in vivo de uma ou mais seções do stent.

[0042] A etapa do banho de acetona é conduzida, geralmente, em temperatura abaixo da temperatura de transição vítrea do polímero usado para fabricar o stent. De preferência, esta etapa deve ser conduzida em temperatura menor do que 65 °C, particularmente, abaixo de 60 °C, mais especialmente abaixo de 55 °C. Em algumas concretizações, a temperatura de maior preferência é menor do que cerca de 50 °C. É preferível usar uma temperatura menor do que a temperatura de transição vítrea do stent, pois isto resulta em menor exposição dele a condições térmicas adversas.

[0043] Se a tensão superficial do solvente utilizado no banho for muito alta, ele pode não conseguir penetrar na superfície interna do stent, levando a uma variação nas propriedades ao longo da sua extensão. Se desejado, isto pode ser evitado pela manipulação da pressão atmosférica sobre o banho, pela adição de agentes capazes de reduzir a tensão superficial do solvente, por agitação ou por alteração do fluxo através da luz do stent.

[0044] A concentração de acetona no banho pode ser qualquer uma determinada por pessoas versadas na técnica, como capaz de reduzir as bordas afiadas e as

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22/31 irregularidades do stent, diminuir a reatividade de sua superfície, e/ou reduzir os grupos amino reativos. É preferível que o polímero dissolvido no banho de acetona tenha uma concentração de, pelo menos, cerca de 0,05% (em peso/volume) e, mais especialmente, de pelo menos cerca de 5% (em peso/volume).

[0045] Além disso, em certas concretizações da invenção usa-se adicionar ácido poliláctico (PLA), poli-L-lactídeo, poli-DL-lactídeo, monômeros de L-lactídeo e/ou monômeros de DL-lactídeo ao banho de acetona. Considera-se ainda a adição de um ou mais poliéteres ao banho. Admite-se que os poliéteres podem incluir, entre outros, polietilenoglicol, óxido de polietileno, éteres de coroa, ou misturas deles. De preferência, o poliéter adicionado ao banho de acetona deve ser o polietilenoglicol (PEG) . Em uma concretização preferida, o banho de acetona contém copolímeros diblocos de PLA-PEG. A concentração de PLA e/ou dos copolímeros diblocos de PLA-PEG deve ser maior do que cerca de 0,1% (em peso/volume), de preferência maior do que cerca de 10% (em peso/volume), mais especialmente de cerca de 5% (em peso/volume). Deve-se compreender que o banho de acetona pode conter outros polímeros, compostos e/ou reagentes também incluídos na composição do stent. Por exemplo, se o polímero de que o stent é feito contém um polímero biodegradável como policaprolactona, poliglicolídeo, poli3-hidroxibutirato, poliglicolídeo, poli-(D,L-lactídeo), copolímeros de lactídeo e glicolídeo, policaprolactona, poliidroxivalerato,poliidroxibutirato,politrimetilenocarbonato, poliortoésteres, polianidridos, polifosfazenos, ou

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23/31 misturas deles, esse(s) polímero(s) também pode(m) ser adicionado(s) ao banho de acetona.

[0046] Deve-se considerar, também, que outros solventes podem ser utilizados no banho em substituição à acetona ou juntamente com ela. Exemplos de solventes que podem ser utilizados incluem um ou mais tipos de hidrocarbonetos clorados ou halogenados. Os hidrocarbonetos clorados considerados incluem, mas não se limitam a diclorometano, 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano, tricloroetileno, lindano, bifenilas policloradas, dioxinas, furanos, percloroetileno, clorofórmio, metoxiclor, hexaclorocicloexano, clordano, dieldrin, heptaclor, metoxiclor, toxafeno, tetracloreto de carbono, ou misturas deles.

[0047] Considera-se, ainda, o uso de solventes da família das cetonas em substituição à acetona ou juntamente com ela no banho. Membros dessa família são os compostos orgânicos que possuem um grupo carbonila ligado somente a átomos de carbono. As cetonas consideradas incluem, mas não se limitam a acetoacetato, acetofenona, butanona, C-11 cetona, cicloexanona, diacetona álcool, diisobutilcetona, isoforona, metilamilcetona, metiletilcetona, metilisoamilcetona, metilisobutilcetona, betahidroxibutirato, ou misturas deles. Outros solventes úteis, e misturas deles, que podem ser utilizados nos banhos incluem os aldeídos, que também podem ajudar na estabilização de certos polímeros usados nos stents. Em algumas concretizações, drogas ou compostos que modulem a

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24/31 coagulação ou a cicatrização de feridas podem ser adicionadas ao banho.

[0048] Além disso, a etapa de banho de acetona pode ser inserida em qualquer ponto do processo de fabricação do stent. De preferência, ela deve ocorrer no final do processo. Mais especialmente, a etapa do banho de acetona deve ocorrer antes que o stent seja modelado.

II. MODELAGEM E FRISAGEM EXEMPLARES DO STENT [0049] Uma vez em sua forma, tamanho e diâmetro finais pré-determinados, o dispositivo cilíndrico é modelado aquecendo-o a uma temperatura maior do que a Tg do polímero a partir do qual ele foi formado. O dispositivo deve ser aquecido por tempo suficiente para apagar a memória anterior relativa ao processo e transmitir uma nova, da forma e diâmetro finais pré-determinados, ao dispositivo polimérico cilíndrico. Acredita-se que tais condições permitem às cadeias poliméricas relaxar e se reorganizar de uma organização típica dos estágios de processamento anteriores para outra, típica das altas temperaturas, na qual o dispositivo cilíndrico seja compatível com a forma e o tamanho finais ou deformados. Quando o dispositivo polimérico cilíndrico possui um diâmetro inicial menor do que o final pré-determinado, é desejável aquecê-lo a uma temperatura bem acima da Tg do polímero. Essa etapa de aquecimento elimina o estresse anisotrópico provocado pelo processo de extrusão ou de moldagem, bem como a memória anterior das cadeias poliméricas, relativa ao processo. Bons resultados foram obtidos aquecendo-se um dispositivo

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25/31 polimérico cilíndrico, pré-cortado a laser, formado de PLA75 e deformado de um diâmetro de 1,0 mm até 4 mm, em uma temperatura de 80 °C, durante 30 minutos. Temperaturas entre cerca de 45 °C e cerca de 120 °C, e tempos de 5 minutos ou maiores, podem ser adequados para modelar stents feitos de PLAx com 0<X<100, de PLAxGAy com 0<X<25 e 75<Y<100, ou de qualquer PLAxGAyGLz.

[0050] O dispositivo polimérico cilíndrico é, então, frisado. O termo frisagem, como utilizado aqui, refere-se a um processo, que envolve pressão radial em um dispositivo polimérico cilíndrico contendo fendas ou aberturas nas paredes, a fim de permitir a redução do diâmetro do dispositivo sem afetar, substancialmente, a espessura das paredes ou da sustentação do dispositivo cilíndrico. Este processo pode resultar, também, em aumento no comprimento do cilindro.

[0051] Para frisar o dispositivo cilíndrico modelado, ele deve ser colocado sobre um dispositivo com diâmetro menor. O diâmetro do dispositivo modelado é, então, reduzido aquecendo-se o cilindro a uma temperatura menor do que Tg do polímero, ao mesmo tempo em que se aplica uma pressão na face externa da parede deste dispositivo.

[0052] Em algumas concretizações, o stent polimérico é frisado sobre um dispositivo inflável, como um cateter de balão inflável. Neste caso, após a frisagem, o conjunto do stent possui um cateter de balão inflável e um stent polimérico, expansível, modelado, bem ajustado e disposto de maneira estável sobre ele. Fendas ou espaços abertos que

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26/31 permitam uma redução no diâmetro do dispositivo cilíndrico, sem alterar substancialmente a espessura das paredes durante a frisagem são incorporados ao dispositivo, antes de ele ser frisado sobre o cateter de balão inflável. A temperatura na qual o dispositivo cilíndrico é aquecido durante a frisagem deve ser alta o bastante para permitir a redução do diâmetro dele, mas suficientemente baixa para não apagar a memória da forma e do diâmetro finais prédeterminados do dispositivo cilíndrico modelado. Idealmente, esta temperatura deve ser menor do que a de transição vítrea do polímero. De preferência, ela deve ficar em torno de 50 °C. Assim, a temperatura de aquecimento do dispositivo cilíndrico modelado durante a frisagem é menor do que aquela a que ele é submetido durante a modelagem. Além disso, o tempo de frisagem do dispositivo cilíndrico modelado pode variar, dependendo da temperatura, tamanho e composição do stent.

[0053] De acordo com o presente método, a expansão do stent polimérico pode ser obtida por qualquer meio. Em uma concretização, um balão é utilizado apenas como um veículo para o stent através do corpo. Nessa concretização preferida, a expansão do stent ocorre devido às suas propriedades de recuo positivo; logo, a expansão é independente da inflação do balão. Em outra concretização preferida, um balão é inflado e/ou aquecido para iniciar a expansão do stent. Considera-se que as propriedades de recuo positivo do stent o expandem a seu diâmetro final pré-determinado. A temperatura utilizada para iniciar a expansão do stent pode ser qualquer temperatura igual ou

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27/31 menor do que Tg do polímero. De preferência, essa temperatura deve ser próxima da corporal. Em uma concretização menos preferida, um balão é inflado a fim de expandir o stent polimérico até sua forma final prédeterminada.

[0054] Em outro aspecto, o método da presente invenção se inicia com um tubo polimérico cujo diâmetro inicial é menor do que o diâmetro final pré-determinado. Esse tubo é, inicialmente, aquecido a uma temperatura aproximadamente igual ou maior do que a Tg do polímero, e expandido para fornecer um dispositivo cilíndrico cujo diâmetro seja igual ao final desejado. A partir daí, o cilindro é modelado como descrito acima, a fim de fornecer um dispositivo cilíndrico modelado com memória da forma e do diâmetro finais prédeterminados e, em seguida, frisado sobre um cateter de balão, como descrito acima, para fornecer um conjunto composto por um cateter de balão e um stent polimérico expansível, modelado, ajustado e disposto de maneira estável sobre ele.

[0055] A presente invenção apresenta também um conjunto composto por um cateter de balão inflável e um stent polimérico preparado de acordo com o presente método.

[0056] De preferência, o stent da presente invenção exibe pouco ou nenhum recuo negativo relacionado com relaxamento quando posicionado no vaso sanguíneo de um paciente. Vantajosamente, o conjunto da presente invenção possui um diâmetro que permite que ele seja inserido com facilidade em um vaso sanguíneo de um indivíduo e levado

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28/31 até o sítio-alvo. De preferência, o stent da presente invenção deve apresentar expansão (recuo positivo) e adaptação à geometria da artéria quando ele não estiver em seu diâmetro final, durante o posicionamento. Recuo positivo durante vários dias irá criar uma pressão radial para fora durante um longo tempo. Esta pressão auxilia a reconstrução vascular positiva ao contribuir para a estabilização da artéria danificada ou da placa vulnerável, auxiliar o progresso celular a reparar dano provocado pela expansão aguda inicial, ajudar a segurar abas de tecido e outras funções semelhantes.

[0057] Além disso, o stent da presente invenção é disposto de modo estável sobre o balão, o que significa que não é necessária uma restrição mecânica para evitar que o stent se expanda rapidamente ao seu diâmetro final durante estocagem em temperatura ambiente. Assim, embora não seja necessário, o conjunto da presente invenção possui também, opcionalmente, um revestimento retrátil cobrindo a superfície externa do stent. Este revestimento serve para evitar deformação do stent e prevenir expansão lenta durante a estocagem.

III. PROCEDIMENTOS EXEMPLARES PARA DETERMINAR TEMPOS E

TEMPERATURAS PARA MODELAGEM E FRISAGEM DO STENT DA PRESENTE

INVENÇÃO [0058] Temperaturas e tempos adequados para modelar o dispositivo cilíndrico e, assim, desenvolver um stent que não só seja resistente a recuo negativo, mas que, na verdade, apresente um recuo positivo, podem ser estimados

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29/31 fazendo-se primeiro uma frisagem do stent da presente invenção sobre um cateter de balão. Este balão é, então, inflado para iniciar a expansão do stent, removido, e o stent guardado em temperatura de 37 °C. Durante a estocagem, o stent pode aumentar seu diâmetro devido às suas propriedades de recuo positivo. Se o stent apresentar pequeno ou nenhum recuo negativo quando estocado nessas condições por 4 a 6 semanas ou, de preferência, pelo tempo estimado para que uma parede arterial se recupere de uma angioplastia PTC, é porque os tempos e as temperaturas empregados na modelagem do stent foram adequados. Nos casos em que o stent polimérico apresente um pequeno recuo, o dispositivo cilíndrico deve ser modelado, preferencialmente, com um diâmetro ligeiramente maior do que o diâmetro final pré-determinado, para compensar o pequeno recuo negativo.

[0059] Temperaturas e tempos adequados para a frisagem do stent a um diâmetro reduzido podem ser estimados deixando-se o conjunto stent-cateter de balão da presente invenção em temperatura ambiente ou na temperatura de estocagem. Se, nessas condições, o stent frisado permanecer no pequeno diâmetro correspondente ao balão desinflado, é sinal de que os tempos e temperaturas empregados na frisagem foram adequados.

[0060] A otimização das propriedades mecânicas transmitidas ao stent, tais como um recuo positivo, pode ser conseguida guardando o produto acabado em ambiente com temperatura abaixo de 20 °C. De preferência, o produto

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30/31 acabado deve ser refrigerado em temperatura em torno de 6 a °C.

IV. POSICIONAMENTO DO STENT [0061] O stent de base polimérica deve primeiro ser préaquecido por um período de 3 a 6 minutos em temperatura em torno de 37 °C. Este pré-aquecimento pode ocorrer por qualquer meio, inclusive por aquecimento em soro fisiológico, por corrente sanguínea in vivo, ou por ar quente. Após o período de pré-aquecimento, o stent de base polimérica da presente invenção pode ser introduzido em um ducto, tubo ou vaso, por exemplo, em um vaso sanguíneo de um mamífero, de preferência junto com um cateter-guia, e levado até o sítio-alvo, por exemplo, o local da lesão estenótica. Depois que ele estiver localizado no sítioalvo, o balão deve ser inflado rapidamente, a fim de iniciar a expansão do stent. Alternativamente, o stent pode ser colocado em um dispositivo de posicionamento capaz de promover o aquecimento localizado do stent quando este estiver posicionado corretamente. Durante este processo, o diâmetro do stent aumenta, mas a espessura de suas paredes permanece substancialmente inalterada.

[0062] É considerado, ainda, que a quebra da placa e o posicionamento do stent podem ser feitos simultaneamente. Se um balão for utilizado nesses casos, ele deverá ser inflado até uma pressão de cerca de 8 a 12 atmosferas para quebrar a placa e expandir o stent. Alternativamente, o vaso pode ser pré-dilatado por meio de angioplastia, sem stent. Este será introduzido depois no sítio desejado,

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31/31 usando um cateter separado, de preferência um cateter de balão inflável.

[0063] Além das artérias coronarianas, o stent da presente invenção pode ser usado em outras artérias como, por exemplo, as femuro-ilíacas, a carótida e as vértebrobasilares, assim como no interior de outros canais de passagem como, por exemplo, veias, ureteres, uretras, brônquios, sistemas de ductos biliares e pancreáticos, intestino, ductos oculares, e tubos espermáticos e falopianos. Com efeito, admite-se ainda, que certos aspectos da presente invenção incluem dispositivos usados como substitutos para veias, artérias, ductos e tubos no organismo.

[0064] Embora somente as concretizações preferidas sejam aqui apresentadas em detalhes, alternativas, adições, modificações e melhoramentos poderão ser feitos sobre o dispositivo e o método aqui apresentados, sem fugir ao escopo da presente invenção, como ficará claro às pessoas versadas na técnica. Sendo assim, não se pretende que a invenção seja limitada, a não ser pelas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para diminuição das superfícies afiadas e/ou irregularidades de um stent polimérico, caracterizado pelo fato de que o método compreende:

fabricação de um stent polimérico biodegradável;

preparação de um banho contendo, pelo menos, um polímero biodegradável dissolvido em, pelo menos, um solvente;

imersão de, pelo menos, parte do stent polimérico biodegradável no referido banho por um período de tempo pré-determinado.
2. Método de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o banho compreende pelo menos um polímero biodegradável que também está incluído na composição do stent.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende:

fabricação de um stent polimérico biodegradável usando

PLA.

preparação de um banho compreendendo copolímeros dibloco PLA-PEG dissolvidos em pelo menos um solvente;

imersão de pelo menos parte do stent polimérico biodegradável no dito banho por um período de tempo predeterminado.

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4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um polímero biodegradável dissolvido em pelo menos um solvente tem uma concentração de pelo menos 0,05%(peso/volume), preferencialmente pelo menos 5% (peso/volume).
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o banho contém ainda um ou mais poliéter.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a temperatura do banho é menor do que a temperatura de transição vítrea do stent polimérico.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o referido stent polimérico é imerso no banho por 0,1 segundo ou por 0,5 segundo.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a temperatura é menor do que 65 °C, preferencialmente menor do que 50°C.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a pressão atmosférica sobre o banho é controlada.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 19, caracterizado pelo fato de que, o dito banho compreende pelo menos, um solvente da família das cetonas, preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo

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3/3 de: acetona, acetoacetato, acetofenona, butanona, C-11 cetona, cicloexanona, diacetona álcool, diisobutilcetona, isoforona, metilamilcetona, metiletilcetona, metilisoamilcetona, metilisobutilcetona, betahidroxibutirato, e misturas deles.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 19, caracterizado pelo fato de que o, pelo menos, um solvente compreende um ou mais tipos de hidrocarbonetos clorados ou halogenados selecionados do grupo consistindo de: diclorometano, 1, 1,1-tricloroetano, 1,1,2tricloroetano, 1,1-dicloroetano, tricloroetileno, lindano, bifenilas policloradas, dioxinas, furanos, percloroetileno, clorofórmio, metoxiclor, hexaclorocicloexano, clordano, dieldrin, heptaclor, metoxiclor, toxafeno, tetracloreto de carbono, e misturas deles.