BRPI0710195A2 - formulação de medicamento de liberação retardada, uso de uma formulação, e, métodos para tratar uma doença, para previnir carcinoma, para preparar uma formulação de medicamento de liberação retardada, e para alvejar um medicamento ao cólon - Google Patents

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Abstract

<B>FORMULAçãO DE MEDICAMENTO DE LIBERAçãO RETARDADA USO DE UMA FORMULAçãO, E, METODOS PARA TRATAR UMA DOENçA, PARA PREVENIR CARCINOMA, PARA PREPARAR UMA FORMULAçãO DE MEDICAMENTO DE LIBERAçãO RETARDADA, E PARA ALVEJAR UM MEDICAMENTO AO COLON.<D> Um revestimento de liberação retardada compreendendo uma mistura de um primeiro material selecionado de amido; amilose; amilopectina; quitosano; sulfato de condroitina; ciclodextrina; dextrano; pululano; carragenano; escleroglucano; quitina; curdulano e levano, e um segundo material que tem um limiar de pH em tomo do pH 5 ou acima, é usado para alvejar a liberação de um medicamento de um núcleo ao intestino, particularmente o cólon.

Description

"FORMULAÇÃO DE MEDICAMENTO DE LIBERAÇÃO RETARDADA,USO DE UMA FORMULAÇÃO, E, MÉTODOS PARA TRATAR UMADOENÇA, PARA PREVENIR CARCINOMA, PARA PREPARAR UMAFORMULAÇÃO DE MEDICAMENTO DE LIBERAÇÃO RETARDADA,E PARA ALVEJAR UM MEDICAMENTO AO CÓLON"
A presente invenção diz respeito a uma formulação deliberação retardada com um núcleo compreendendo um medicamento e umrevestimento de liberação retardada. Em particular, ela diz respeito a umaformulação de liberação retardada para um medicamento para liberar aocólon.
O alvejamento de medicamentos ao cólon pode ser utilizadocomo um meio de obter terapia local ou tratamento sistêmico. O cólon ésuscetível a vários estados de doença, incluindo doença inflamatóriaintestinal, síndrome do intestino irritável, constipação, diarréia, infecção ecarcinoma. Em tais condições, o alvejamento do medicamento ao cólonmaximizaria a eficácia terapêutica do tratamento. O cólon também pode serutilizado como um portal para a entrada de medicamentos na circulaçãosistêmica. Várias formulações foram desenvolvidas para a liberação colônicade medicamento, incluindo pró medicamentos assim como formas dedosagem formuladas, com as últimas sendo mais populares visto que oconceito uma vez provado pode ser aplicado a outros medicamentos.
A população bacteriana mais alta no cólon também foiexplorada no desenvolvimento de formas de dosagem de liberação colônicade medicamento através do uso, como materiais carregadores, depolissacarídeos complexos que .ocorrem naturalmente que constituemsubstratos para as numerosas enzimas das bactérias colônicas residentes. Estesmateriais são capazes de passar através das regiões gastrintestinais superioresintactas, mas são digeridos na entrada no cólon. Aqueles estudados até agoraincluem amilose amorfa, pectina, quitosano e galactomanana.A amilose amorfa é resistente à digestão pelas enzimas dotrato gastrintestinal superior. Ela é, entretanto, fermentada no cólon porenzimas α-amilase produzidas por mais da metade das 400 espécies debactérias residentes no cólon.
Uma principal atração de usar polissacarídeos neste acesso deenzima bacteriana para a liberação colônica de medicamento é que materiaisusados são de grau alimentício e assim seriam seguros para o uso em sereshumanos. Eles são usualmente aplicados como revestimentos ou incorporadosno material do núcleo como um carregador matriz, e sua digestão na entradano cólon pelas enzimas bacterianas colônicas leva à liberação da carga demedicamento. Um exemplo de uma tal formulação, que utiliza umrevestimento de amilose, é divulgado na EP-A-0343993 (BTG International Limited).
Uma maior limitação com estes materiais que ocorremnaturalmente, entretanto, é que eles intumescem excessivamente em meiosaquosos levando a lixiviação da carga de medicamento nas regiõesgastrintestinais superiores. Para evitar este problema, eles foram utilizados emuma mistura com materiais impermeáveis (por exemplo, amilose amorfamisturada com o polímero insolúvel em água etilcelulose). Entretanto, oproblema com tais modificações/misturas está em encontrar o equilíbriocorreto entre hidrofobicidade e hidrofilicidade que impediriam a liberaçãoinoportuna de medicamento nas regiões gastrintestinais superiores, mas quetambém permitiriam ao mesmo tempo o acesso da enzima ao substrato depolissacarídeo e garantiriam a liberação do medicamento em uma taxaadequada no cólon.
Uma tentativa para resolver o problema do intumescimentoexcessivo da amilose é divulgado na EP-A-0502032 (British TechnologyGroup Ltd). Esta utiliza um revestimento externo compreendendo um materialpolimérico de celulose ou acrilato formador de película e amilose amorfa paraum tablete compreendendo um composto ativo. Uma forma de realização temo composto ativo revestido primeiro com um revestimento interno de amilosee depois um revestimento externo separado do material polimérico de celuloseou acrilato. Uma outra forma de realização tem um revestimento externo queé uma mistura de amilose e um polímero de celulose ou acrilato. A referênciatorna claro que a degradação dos materiais de celulose in vivo é, em geral, nãodependente do pH e é preferido que isto também seja verdade para osmateriais de acrilato. Cada exemplo divulgado na referência é de um polímerocelulósico ou de acrilato independente do pH.
Um artigo no Journal of Controlled Release (Milojevic et al;38; (1996); 75-84) relata os resultados de investigações com respeito àincorporação de uma faixa de polímeros insolúveis em um revestimento deamilose de modo a controlar o intumescimento de amilose. Uma faixa decopolímeros com base em celulose e acrilato é avaliada, e um etil celulosecomercialmente disponível (Ethocel®) é descoberto controlar ointumescimento o mais efetivamente. Um outro revestimento de camada únicaque é investigado é uma mistura de amilose e dois polímeros acrílicosindependentes de pH, isto é, Eudragit® RS e RL, mas este revestimento édescoberto não fornecer tais resultados eficazes. Um revestimento solúveldependente do pH de Eudragit® LlOO é utilizado, mas apenas em um sistemade camada múltipla compreendendo um bioativo revestido com umrevestimento interno de amilose e depois um revestimento externo deEudragit® L100.
Uma outra composição de revestimento com base em amiloseé divulgada na WO-A-99/21536 (B,TG International Limited). A composiçãode revestimento compreende uma mistura de amilose e um polímero formadorde película insolúvel em água que é formado a partir de um materialpolimérico celulósico ou de acrilato insolúvel em água. Como com a EP-A-0502032, está claro que a degradação dos materiais de celulose in vivo é, emgeral, não dependente do pH e é preferido que isto também seja verdade paraos materiais de acrilato. Deve parecer que a especificação da PCT contenhaum erro tipográfico, porque é desnecessário dizer que uma forma preferida domaterial de acrilato é o "Eudragit L cuja degradação é independente e pH". Éacreditado que esta deve se referir ao "Eudragit® RL" cuja degradação é defato independente do pH. Esta não pode ser intencionada a se referir aoEudragit® L, ao passo que a degradação deste polímero é dependente do pH.
A WO-A-99/25325 (BTG International Limited) tambémdivulga um revestimento de liberação retardada que compreende amilose e(preferivelmente) etil celulose ou alternativamente um polímero de acrilatocuja degradação é independente do pH. A composição de revestimentotambém inclui um plastificador e o método encontra uma aplicação particularna preparação das formas de dosagem as quais compreendem os materiaisativos que são instáveis em temperaturas em excesso de 60° C, ao passo que acomposição é formada em temperaturas mais baixas do que isto. Deve sernotado que esta referência também inclui o erro tipográfico relativo aoEudragit® L descrito acima.
Os inventores observam que as formulações divulgadas nasreferências da BTG divulgadas acima usam nos revestimentos amilose aoinvés de amido e que a liberação das formulações é prolongada ao longo deuma porção do intestino.
A WO-A-03/068196 (Alizyme Therapeutics Ltd) divulga umrevestimento de liberação retardada específico para a metassulfobenzoato desódio de prednisolona bioativo que compreende amilose vítrea, etil celulose esebacato de dibutila.
O uso dos polissacarídeos outros que não amilose amorfa emum revestimento de liberação retardada é divulgado na GB-A-2367002(British Sugar PLC). Os exemplos incluem goma guar, goma karaya, gomatragacanto e goma xantana. As micropartículas destes polissacarídeos sãodispersas em uma polímero matriz formadora de película insolúvel em águaformada, por exemplo, a partir de um derivado de celulose, um polímeroacrílico ou um lignina.
A WO-A-01/76562 (Tampereen Patenttitoimisto Oy) divulgauma formulação farmacêutica peroral que contem um medicamento e umquitosano (um polissacarídeo obtido a partir de quitina) para controlar sualiberação. O medicamento e o quitosano são misturados em uma mistura depó mecânica homogênea que é granulada e depois opcionalmente tabletizada.A granulação pode ser realizada com um polímero entérico (tal como umcopolímero do ácido metacrílico) ou os grânulos podem ser fornecidos comum revestimento entérico poroso.
A W0-A-2004/052339 (Salvona LLC) divulga um sistema deliberação do medicamento dependente do pH que é um pó de fluxo livre dasnano-esferas hidrofóbicas sólidas que compreende um medicamentoencapsulado em uma micro-esfera sensível ao pH. As nano-esferas sãoformadas a partir do medicamento em combinação com um material ceroso, ea micro-esfera sensível ao pH formada a partir de um polímero sensível ao pH(tal como um polímero Eudragit®) em combinação com um material sensívela água tal como um polissacarídeo. O presente requerente acredita, entretantoque os tamanhos de partícula muito pequenos envolvidos nesta referência nãoatrasariam em prática a liberação do núcleo bioativo, além do estômago ouduodeno.
Um artigo no European Journal of Pharmaceutical Sciences(Akhgari et al; 28 de março de 2006; 307-314) relata os resultados dasinvestigações no uso de certos polímeros de polimetacrilato para, entre outrascoisas, controlar o intumescimento da inulina. Os polímeros depolimetacrilato testados foram Eudragit® RS; Eudragit® RL; misturas de 1 : 1de Eudragit® RS e Eudragit® RL; Eudragit® FS; e misturas de 1 : 1 deEudragit® RS e Eudragit® S. Os resultados indicaram que as composiçõespoliméricas que compreendem os polimetacrilatos de liberação sustentada(Eudragit® RS e Eudragit® RL; polímeros não sensíveis ao pH) com perfis deintumescimento apresentados com inulina indicando uma adequabilidade parao uso como revestimentos para a liberação colônica. Entretanto, outrosresultados indicaram que as composições poliméricas que compreendeminulina com Eudragit® FS ou misturas 1 : 1 de Eudragit® RS e Eudragit® S(polímeros dependente do pH) não serão adequadas para tal uso devido aosperfis de intumescimento indesejáveis.
A US-A-5422121 (Rohm GmbH) divulga uma forma dedosagem oral que contem pelo menos um ingrediente ativo incluso dentro deum material de revestimento que compreende um polissacarídeo quedecompõe no cólon. Os material de revestimento contêm um polímeroformador de película em uma mistura com o polissacarídeo. A razão em pesodo polissacarídeo para o polímero formador de película é de 1 : 2 a 5 : 1,preferivelmente de 1 : 1 a 4 : 1. Os exemplos de polissacarídeos adequadosincluem aqueles polissacarídeos que são decomponível pelas enzimasglicosídicas. Os polissacarídeos que contêm quantidades consideráveis,preferivelmente cerca de 20% em peso a 100% em peso, de galactose e asunidades de manose são particularmente adequadas com goma de alfarroba egoma guar sendo preferidas. Os polímeros formadores de película preferidosincluem os polímeros de acrilato que são independentes do pH (insolúvel portodo o trato GI) e dependente do pH (insolúvel no fluido estomacal massolúvel no fluido intestinal no pH 5,5 ou acima). A referência exemplifica ouso de uma mistura de goma guar com Eudragit RL 30 D (em um razão de4:1), Eudragit® L 30 D (em um razão de 3 : 1) ou Eudragit® S 100 (em umrazão de 2,5 : 1) como um revestimento de tablete.
Um artigo no European Journal of Pharmaceutical Sciences(Krogars et al; 17; (2002); 23-30) divulga o uso de Hylon® VII (um amido demilho rico em amilose (-70% em peso); National Starch, Alemanha) comoum revestimento de película para tabletes que contêm um medicamento(teofilina). A dissolução dos tabletes em um meio ácido foi rápida com maisdo que 75% do medicamento sendo dissolvido dentro de 15 minutos. Orevestimento não conteve um segundo polímero formador de película.
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, éfornecido uma formulação de medicamento de liberação retardada quecompreende uma partícula com um núcleo e um revestimento para o núcleo, onúcleo compreendendo um medicamento e o revestimento compreendendouma mistura de um primeiro material que é suscetível ao ataque por bactériascolônicas e um segundo material que tem um limiar de solubilidade em tornodo pH 5 ou acima, em que o primeiro material compreende um polissacarídeoselecionado do grupo que consiste de amido; amilose; amilopectina;quitosano; sulfato de condroitina; ciclodextrina; dextrano; pululano;carragenano; escleroglucano; quitina; curdulano e levano.
O primeiro material compreende um polissacarídeo,preferivelmente contendo um grande número de unidades de glicose.Preferivelmente o polissacarídeo é amido, amilose ou amilopectina, maispreferivelmente amido.
Foi surpreendentemente descoberto que o intumescimentodesvantajoso dos materiais suscetíveis ao ataque por bactérias colônicas, porexemplo, amilose, pode ser controlado por um material dependente do pH queé solúvel no pH 5 ou acima. Além disso, os inventores descobriram que,inesperadamente, os revestimentos que contêm grandes proporções deamilopectina também podem funcionar para fornecer a liberação colônica deum medicamento a partir de uma formulação oral de dosagem.
Uma outra vantagem técnica da presente invenção(comparado, por exemplo, à formulação divulgada na WO-A-01/76562) é quesubstancialmente nenhum medicamento é liberado por um período estendido(isto é, enquanto o revestimento está sendo dissolvido), a seguir de que omedicamento é liberado de um modo relativamente rápido. Isto está emcontraste com os tabletes homogêneos a partir dos quais o perfil de liberaçãodo medicamento é gradual a partir do início ao invés de retardada depoispulsátil.
A pessoa habilitada na técnica é capaz de determinar se ummaterial é suscetível ao ataque por bactérias colônicas usando as técnicas quecompreendem parte do conhecimento geral comum. Por exemplo, umaquantidade pré-determinada de um dado material pode ser exposta a umensaio que contem uma enzima a partir de uma bactéria encontrada no cólon ea mudança em peso do material durante o tempo pode ser medida.
O polissacarídeo é preferivelmente amido. Os amidos sãousualmente extraídos de fontes naturais tais como cereais; legumes; etubérculos. Os amidos adequados para o uso na presente invenção sãotipicamente amidos de grau alimentício e incluem amido de arroz; amido detrigo; amido de milho; amido de ervilha; amido de batata; amido de batatadoce; amido de tapioca; amido de sorgo; amido de sagu; e amido de araruta.O uso de amido do milho é exemplificado abaixo.
O amido é atualmente uma mistura de dois polissacarídeosdiferentes, isto é, amilose e amilopectina. Os amidos diferentes podem terproporções diferentes destes dois polissacarídeos. Os amidos de milho maisnaturais (não modificados) têm de cerca de 20% em peso a cerca de 30% empeso de amilose com o restante sendo pelo menos substancialmente feito deamilopectina. Os amidos adequados para o uso na presente invençãotipicamente têm pelo menos 0,1% em peso, por exemplo, pelo menos 10% ou15%, preferivelmente pelo menos 35% em peso, de amilose. Os amidos de"amilose alta", são os amidos tendo pelo menos 50% em peso de amilose. Osamidos particularmente adequados têm de cerca de 65% em peso a cerca de75% em peso, por exemplo, cerca de 70% em peso de amilose.
Os amidos adequados para o uso na presente invenção podemter até 100% de amilopectina, mais tipicamente de cerca de 0,1% em peso acerca de 99.9% em peso de amilopectina. Os amidos de "amilose baixa", istoé, os amidos tendo não mais do que 50% em peso de amilose e pelo menos50% em peso de amilopectina, por exemplo, até 75% em peso deamilopectina e ainda tanto quanto até 99% em peso de amilopectina, sãoadequados. O amido pode ser, por exemplo, amido de milho ceroso nãomodificado. Isto tipicamente compreende cerca de 100% de amilopectina. Oamido de "amilose baixa" não foi esperado ser adequado, visto que o amidode amilose baixa é tipicamente degradado pelas enzimas pancreáticas nointestino delgado. Os amidos preferidos não têm mais do que 50% em peso deamilopectina. Os amidos particularmente adequados têm de cerca de 25% empeso a cerca de 35% em peso de amilopectina, por exemplo, cerca de 30% empeso de amilopectina.
A pessoa habilitada na técnica é capaz de determinar asproporções relativas de amilose e amilopectina em qualquer amido dado. Porexemplo, a espectroscopia próxima ao infravermelho ("NIR") pode ser usadapara determinar o teor de amilose e amilopectina de um amido usando ascurvas de calibração obtidas por NIR usando as misturas produzidas emlaboratório de quantidades conhecidas destes dois componentes. Além disso,o amido pode ser hidrolisado à glicose usando amiloglucosidase. Uma sériede reações de fosforilação e oxidação catalisadas pelas enzimas resultam naformação do fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídica reduzido("NADPH"). A quantidade de NADPH formado é estequiométrico com o teorde glicose original. Os kits de testes adequados para este procedimento sãodisponíveis (por exemplo, da R-Biopharm GmbH, Alemanha). Um outrométodo que pode ser usado envolve submeter o revestimento à digestãoatravés de enzimas bacterianas, por exemplo, α-amilase, para produzir ácidosgraxos de cadeia curta ("SCFA") que podem ser quantificados através dacromatografia gasosa-líquida usando uma coluna capilar.Os amidos preferidos têm amilose na sua forma vítrea emboraa amilose na sua forma amorfa também pode ser usada em conjunção com apresente invenção.
Os amidos preferidos são amidos "fora da prateleira", isto é,amidos que não necessitam de nenhum processamento antes do uso nocontexto da presente invenção. Os exemplos de amidos de "amilose alta"particularmente adequados incluem Hylon® VII (National Starch, Alemanha)ou Eurylon® 7 (Roquette, Lestrem, França) ou Amylogel 03003 (Cargill,Minneapolis, EUA) todos os quais são exemplos de um amido de milho tendocerca de 70% em peso de amilose.
A presente invenção envolve o uso de um segundo materialque dissolve em um maneira dependente do pH. O segundo material tem um"limiar de pH" que é o pH abaixo do qual este é insolúvel e no ou acima doqual este é solúvel. O pH do meio circundante deflagra a dissolução dosegundo material. Deste modo, nenhum (ou essencialmente nenhum) dosegundo material dissolve abaixo do limiar do pH. Uma vez que o pH domeio circundante alcança (ou excede) o limiar do pH, o segundo material setorna solúvel. Por "insolúvel" queremos dizer que 1 g do segundo materialnecessita mais do que 10.000 ml de solvente (meio circundante) paradissolver em um dado pH. Por "solúvel", queremos dizer que 1 g do segundomaterial necessita mais menos do que 10.000 ml, preferivelmente menos doque 5.000 ml, mais preferivelmente menos do que 1000 ml, ainda maispreferivelmente menos do que 100 ml ou 10 ml do solvente para dissolver emum dado pH. Meio circundante preferivelmente significa o meio no tratogastrintestinal, tal como o fluido gástrico ou o fluido intestinal.Alternativamente, o meio circundante pode ser o equivalente in vitro do meiono trato gastrintestinal.
O pH normal do fluido gástrico é usualmente na faixa de 1 a 3.O segundo material é insolúvel abaixo do pH 5 e solúvel em torno do pH 5 ouacima e solúvel em torno do pH 5 ou acima e, deste modo, é usualmenteinsolúvel em fluido gástrico. Um tal material pode ser referido como ummaterial "entérico".
O segundo material é solúvel no pH 5 ou acima, por exemplo,no fluido intestinal. O pH do fluido intestinal aumenta de modo gradual decerca de 6 no duodeno a cerca de 7 a 8 no cólon. O segundo material épreferivelmente insolúvel abaixo do pH 6,5 (e solúvel em torno do pH 6,5 ouacima) e, mais preferivelmente, é insolúvel abaixo do pH 7 (e solúvel emtorno do pH 7 ou acima).
O limiar do pH no qual um material se torna solúvel pode serdeterminado por uma técnica de titulação simples que seve ser parte doconhecimento geral comum para a pessoa habilitada na técnica.
O segundo material é tipicamente um material poliméricoformador de película tal como um polímero de acrilato, um polímero decelulose ou um polímero com base em polivinila. Os exemplos de polímerosde celulose adequados incluem ftalato de acetato de celulose ("CAP");trimetilato de acetato de celulose ("CAT"); e succinato de acetato dehidropropilmetilcelulose. Os exemplos de polímeros adequados com base empolivinila incluem ftalato de acetato de polivinila ("PVAP").
O segundo material é preferivelmente um co-polímero de umácido (met)acrílico e um ácido éster de alquila C1-4 do ácido (met)acrílico, ouexemplo, um copolímero do ácido metacrílico e éster metílico do ácidometacrílico. Um tal polímero é conhecido como um co-polímero de poli(ácidometacrílico/metacrilato de metila). Os exemplos adequados de tais co-polímeros são usualmente aniônicos e polimetacrilatos de liberação nãosustentada. A razão dos ácidos de grupo carbóxi para os grupos de éstermetílico (a "razão ácido:éster") nestes co-polímeros determina o pH no qualque o co-polímero é solúvel. A razão ácido:éster pode ser de cerca de 2:1 paracerca de 1:3, por exemplo, cerca de 1:1 ou, preferivelmente, cerca de 1:2. Opeso molecular ("MW") de co-polímeros aniônicos preferidos é usualmentede cerca de 120.000 a 150.000, preferivelmente de cerca de 135.000.
Os co-polímeros aniônicos do poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila) preferidos incluem Eudragit® L (razão ácido :éster decerca de 1:1; MW a cerca de 135.000; limiar de pH de cerca de 6,0);Eudragit® S (razão ácido:éster de cerca de 1:2; MW a cerca de 135.000; limiardo pH de cerca de 7); e Eudragit® FS (um poli(acrilato de metila/metacrilatode metila/ácido metacrílico); razão ácido:éster de cerca de 1:10; MW cerca de220.000; limiar de pH de cerca de 7.)
O segundo material pode ser um copolímero de ácidometacrílico e acrilato de etila. O Eudragit® L100-55 poli(ácido metacrílico/acrilato de etil); razão de ácido:éster de cerca de 1:1; MW cerca de 250.000;limiar de pH de cerca de 5,5 é adequado. Os co-polímeros de Eudragit® sãofabricados e/ou distribuídos pela Degussa AG, Darmstadt, Alemanha.
As misturas de materiais poliméricos formadores de películapodem ser usados como apropriado. Um exemplo de uma mistura adequadapodem incluir uma mistura, por exemplo, uma mistura 1:1, de Eudragit® L eEudragit® S. Entretanto, o uso de um material polimérico formador depelícula particular, por exemplo, um co-polímero de poli(ácidometacrílico/metacrilato de metila), sozinho é preferido.
O uso de Eudragit® S sozinho como o segundo material éparticularmente preferido.
Em uma forma de realização preferida, foi descoberto que umamistura de dois polímeros adequados em uma razão apropriada, aplicadocomo um revestimento de película em um núcleo, pelo menos minimiza, epode substancialmente eliminar, a liberação do medicamento no estômago eno intestino delgado. A liberação subseqüente do medicamento no cólon éacreditado ocorrer pelos deflagradores fisiológicos ativos combinados: isto épela dissolução do segundo material.; particularmente Eudragit® S, e digestãodo primeiro material, por exemplo, amido ou amilose.
A proporção do primeiro material ao segundo material étipicamente menos do que 99:1 e pode em algumas circunstâncias ser até50:50. A proporção é usualmente até 35:65 e é preferivelmente de 15:85 a35:65, por exemplo, 15:85 a 30:70. O inventor descobriu que uma razão doprimeiro material ao segundo material de cerca de 25:75 a cerca de 35:65, porexemplo, cerca de 30:70, é particularmente adequado para alvejar a liberaçãodo medicamento ao cólon, particularmente se o primeiro material é amido e osegundo material é Eudragit® S. A mistura do primeiro e segundo materiais épreferivelmente substancialmente homogênea.
Opcionalmente, os excipientes convencionais tais como osplastificadores para a formação de uma película (por exemplo, citrato detrietila) e agentes anti-pegajosidade (tais como monoestearato de glicerila)podem ser incluídos em quantidades de até 30% em peso da composição finalda preparação de revestimento polimérico.
A espessura do revestimento da partícula é tipicamente decerca de 10 µm a cerca de 150 µm. A espessura de um revestimentoespecífico, entretanto, dependerá da composição do revestimento. Porexemplo, a espessura do revestimento é diretamente proporcional àquantidade de polissacarídeo no revestimento. Deste modo, em formas derealização onde o revestimento compreende amido de amilose alta eEudragit® S em uma razão de cerca de 30 : 70, a espessura do revestimentopode ser de cerca de 70 µm a cerca de 130 µm, e preferivelmente de cerca de90 µm a cerca de 110 µm. A espessura (em µm) para uma dada composiçãode revestimento é independente do tamanho do núcleo.
A espessura do revestimento também pode ser medida pelo"ganho de peso teórico" ("TWG") da formulação revestida. O TWG para apresente formulação dependerá de vários fatores incluindo a composição dorevestimento e o tamanho do núcleo a ser revestido. Por exemplo, em formasde realização onde o núcleo é um pequeno tablete (por exemplo, tendo umdiâmetro de cerca de 8 mm) e o revestimento compreende amido de amilosealta e Eudragit® S (por exemplo, em um razão de cerca de 30 : 70), o TWG étipicamente de cerca de 4% a cerca de 12%, por exemplo, de cerca de 5% acerca de 10%, preferivelmente de cerca de 8% a cerca de 9%. Em formas derealização onde o núcleo é uma pelota (por exemplo, tendo um diâmetro decerca de 1 mm) tendo o mesmo revestimento, o TWG pode ser de cerca de15% a cerca de 35%, por exemplo, de cerca de 20% a cerca de 30%,preferivelmente cerca de 25%.
Dizendo-se que o revestimento compreende uma mistura doprimeiro e segundo materiais, é intencionado excluir a forma de dosagem demúltiplas camadas conhecida (divulgada por exemplo em Milojevic et ai.descrita acima) em que um núcleo ativo é revestido primeiro com umrevestimento interno de amilose e depois com um revestimento externo deEudragit® L100. No contexto da presente invenção, uma tal forma dedosagem de múltiplas camadas não compreende uma mistura de amido eEudragit® L100. O revestimento é preferivelmente uma camada única de umamistura do primeiro e segundo materiais, preferivelmente uma misturahomogênea.
A formulação da presente invenção pode entretanto ter umacamada adicional entre o núcleo ativo e a camada que compreende acomposição de liberação retardada da presente invenção e/ou umrevestimento de camada externa da camada de composição de liberaçãoretardada da presente invenção. Por exemplo, se a camada de composição deliberação retardada compreende uma mistura de Eudragit® L e amido, aadição de uma camada externa de um material de revestimento de liberaçãodependente do pH tendo um limiar de pH de cerca de 7, por exemplo,Eudragit® S, pode ser preferível. Nas formas de realização preferidas, orevestimento de liberação retardada da presente invenção é aplicadodiretamente ao núcleo ativo, isto é não existe nenhuma camada adicional entreeste revestimento e o núcleo ativo. O revestimento de liberação retardada dapresente invenção é preferivelmente o revestimento externo da formulação.Vantajosamente, foi descoberto que nenhuma camada externa adicional énecessária para assegurar que a composição seja uma composição deliberação retardada.
A composição preferivelmente forma um revestimento emtorno do bioativo que é mais preferivelmente uma mistura do amido eEudragit® S. O "bioativo" é usualmente o núcleo que compreende omedicamento.
A formulação compreende pelo menos uma partícula com umnúcleo e um revestimento para o núcleo. A formulação pode compreenderqualquer forma de dosagem oral revestida adequada incluindo cápsulas;tabletes; mini-tabletes; pelotas; grânulos; e cristais.
O diâmetro mínimo de cada partícula é tipicamente pelomenos cerca de IO"4 m, usualmente pelo menos cerca de 5 χ ΙΟΛη e,preferivelmente, pelo menos cerca de 10" m. o diâmetro máximo éusualmente de não mais do que 30 mm, tipicamente não mais do que 20 mme, preferivelmente, não mais do que 10 mm. Em formas de realizaçãopreferidas, a partícula tem um diâmetro de cerca de 0,2 mm a cerca de 15 mm,preferivelmente de cerca de 1 mm a cerca de 4 mm (por exemplo, para pelotasou mini-tabletes) ou de cerca de 6 mm a cerca de 12 mm (por exemplo, paracertos tabletes ou cápsulas). O termo "diâmetro" se refere à dimensão linearmais larga através da partícula.
A formulação pode compreende uma pluralidade de partículasde modo a fornecer uma dose única do(s) medicamento(s), particularmenteem formas de realização em que a partícula é "pequena", por exemplo, tendoum diâmetro de menos do que 5 mm. As formas de dosagem de múltiplasunidades que compreendem as partículas tendo um diâmetro de menos do que3 mm são preferidas.
A presente invenção tem aplicação em uma formulação deliberação do medicamento de múltiplas fases que compreende pelo menosduas multiplicidades de partículas, por exemplo, pelotas revestidas, na mesmaforma de dosagem, por exemplo, uma cápsula, em que as partículas de umamultiplicidade são diferenciadas das partículas de ou cada outramultiplicidade pelo revestimento. Os revestimentos podem diferir-se de umamultiplicidade para a próxima em termos de espessura de revestimento oucomposição, por exemplo, a razão e/ou identidade dos componentes. Asformulações de liberação do medicamento de múltiplas fases devem serparticularmente adequadas para aqueles que sofrem da doença de Crohn queafeta as diferentes regiões ao longo do intestino.
O "núcleo" é usualmente um corpo sólido único. O núcleopode consistir do(s) medicamento(s) sozinho(s) ou pode ser uma pérola dematerial comestível, por exemplo, açúcar, que é revestido com uma camadaque compreende o(s) medicamento(s). Mais usualmente, entretanto, o núcleoconsiste de uma mistura do(s) medicamento(s) com uma carga ou materialdiluente, por exemplo, material de lactose ou celulose tal como celulosemicrocristalina; um aglutinante, por exemplo, polivinilpirrolidona ("PVP");um desintegrante, por exemplo, Ac-Di-Sol® (isto é, croscarmelose sódica);e/ou um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio. O núcleo pode serum granulado comprimido que compreende pelo menos alguns destesmateriais.
A liberação das formulações de acordo com a presenteinvenção é retardada até o intestino e preferivelmente ao cólon. A liberaçãode certas formulações também podem ser sustentadas. Entretanto, emformulações preferidas, a liberação é pulsátil.
Uma formulação é usualmente definida como resistentegástrico se existe menos do que 10% em peso de liberação do medicamentoem meio ácido depois de 2 horas. As formulações de acordo com a presenteinvenção tipicamente demonstram muito menos do que 10% em peso deliberação do medicamento em meio ácido e podem ser consideradas serresistentes gástricos. As formulações usualmente demonstram menos do que1% em peso de liberação do medicamento em meio ácido e, tipicamente, nãodemonstram substancialmente nenhuma liberação do medicamento em meioácido. Quando o amido é combinado com um material de acrilato formador depelícula para formar o revestimento para o núcleo, tipicamente menos do que5% de liberação do medicamento ocorre durante as 5 horas em condições quesimulam o estômago e o intestino delgado. Na combinação de amido com ummaterial celulósico formador de película para o revestimento para o núcleo,tipicamente menos do que 10% de liberação do medicamento ocorre duranteas 5 horas em condições que simulam o estômago e o intestino delgado.
O tempo entre a exposição inicial às condições adequadas paraa liberação do medicamento e o começo da liberação do medicamento éconhecida como a "tempo de retardo". A "tempo de retardo" depende devários fatores incluindo a espessura do revestimento e a composição. Asformulações de acordo com a presente invenção usualmente demonstram umtempo de retardo em condições colônicas de pelo menos 30 minutos. Namaioria das formas de realização da presente invenção, o tempo de retardo éde cerca de 30 minutos a cerca de 3 horas e, em formulações preferidas, otempo de retardo é preferivelmente de cerca de 45 minutos a cerca de 2 horas.
O tempo entre a exposição inicial às condições adequadas paraa liberação do medicamento e a liberação completa do medicamento tambémdepende de vários fatores incluindo a composição de revestimento e anatureza do medicamento. Na maioria das formas de realização da presenteinvenção, este tempo é usualmente não mais do que 5 horas. Em formas derealização preferidas, este tempo é usualmente não mais do que 4 horas.
Por via de um exemplo, em formas de realização em que umnúcleo de tablete é revestido a uma espessura de 8% a 9% de TWG com umrevestimento compreende um amido de amilose alta e Eudragit S (30:70), otempo entre a liberação inicial e a liberação completa pode ser menos do quecerca de 2 horas, preferivelmente menos do que cerca de 1,5 horas.
Em uma forma de realização preferida, o núcleo é uma pelotatendo um diâmetro de cerca de 1 mm. Em uma outra forma de realização, onúcleo é um tablete tendo um diâmetro de cerca de 8 mm. Em ambos oscasos, o revestimento é preferivelmente uma mistura de 30:70 de amido deamilose alta, por exemplo, Eurylon® 7, e um polímero acrílico, por exemplo,Eudragit® S. Em ambas as formas de realização preferidas, o núcleo érevestido a uma espessura de cerca de 100 μπι que é de cerca de 8% a cercade 9% de TWG para o tablete e de cerca de 27% a cerca de 32% em peso paraa pelota.
De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, éfornecido uma formulação de acordo com o primeiro aspecto para o uso emum método de tratamento médico do corpo humano ou animal através daterapia.
O núcleo compreende pelo menos um medicamento. Aformulação é usualmente usada para administrar um medicamento simplescomo o componente terapeuticamente ativo único. Entretanto, mais do queum medicamento pode ser administrado em uma formulação única.
A formulação da presente invenção é intencionada paraadministrar uma ampla faixa de medicamentos. Os medicamentos adequadosincluem aqueles medicamentos que são conhecidos para a administraçãointestinal usando as formulações oral de liberação retardada conhecidas. Apresente invenção pode ser usada para administrar os medicamentos tendo umlocal ou um efeito sistêmico.
A formulação da presente invenção tem aplicação particular naadministração intestinal de um medicamento que compreende pelo menos umgrupo ácido tal como um, grupo do ácido carboxílico. Tais medicamentospodem ser medicamentos ácidos ou medicamentos zwitteriônicos. Umexemplo de um tal medicamento é o ácido 5-amino-salicílico ("5-ASA").
A identidade do(s) medicamento(s) na formulação obviamentedepende da condição a ser tratada. Em relação a isto, a formulação temaplicação particular no tratamento da IBD (incluindo doença de Crohn e coliteulcerativa); IBS; constipação; diarréia; infecção; e carcinoma, particularmentecâncer colônico ou colo-retal).
Para o tratamento ou prevenção da IBD, a formulação podecompreender pelo menos um medicamento selecionado do grupo que consistede agente anti-inflamatório (por exemplo, 5-ASA); esteróides (por exemplo,prednisolona; budesonida ou fluticasona); imunossupressores (por exemplo,azatioprina; cicloesporina; e metotrexato); e antibióticos.
Para o tratamento ou prevenção do câncer, a formulação podecompreender pelo menos um agente antineoplásico. Os agentesantineoplásicos adequados incluem fluorouracila; metotrexato; dactinomicina;bleomicina; etoposídeo; taxol; vincristina; doxorubicina; cisplatina;daunorubicina; VP-16; raltitrexed; oxaliplatina; e derivados e saisfarmacologicamente aceitáveis deste. Para a prevenção do câncer colônico oucâncer colo-retal, primeiramente em pacientes que sofrem de colite, aformulação pode compreender o agente anti-inflamatório, 5-ASA.
Para o tratamento ou prevenção da IBS, constipação, diarréiaou infecção, a formulação pode compreender pelo menos um agente ativoadequado para o tratamento ou prevenção destas condições.
Os derivados e/ou sais do medicamentos farmacologicamenteaceitáveis também podem ser usados na formulação. Um exemplo de um saladequado de prednisolona é succinato de metil prednisolona sódico. Um outroexemplo é propionato de fluticasona.
A presente invenção tem aplicação particular no tratamento daEBD (particularmente, colite ulcerativa) ou na prevenção do câncer colônicoou câncer colo-retal (primeiramente em pacientes de colite), ambos usando 5-ASA. Esta também tem aplicação como um portal de entrada demedicamentos na circulação sistêmica por intermédio do cólon. Isto éparticularmente vantajoso para os medicamentos peptídeos e protéicos quesão instáveis no trato gastrintestinal superior. A presente invenção tambémpode ser utilizada para o propósito da cronoterapia.
Em um terceiro aspecto da invenção, é fornecido um métodode alvejar um medicamento ao cólon que compreende administrar a umpaciente uma formulação como definido acima.
Em um quarto aspecto da invenção, é fornecido o uso de umaformulação como definido acima na fabricação de um medicamento para otratamento ou prevenção da IBD (particularmente colite ulcerativa); IBS;constipação; diarréia; infecção; e câncer.
Também é fornecido o uso de pelo menos um medicamentoselecionado de agente anti-inflamatórios e esteróides na fabricação de ummedicamento que compreende uma formulação como definido acima para ouso no tratamento da IBD. Além disso, também é fornecido o uso de pelomenos um agente antineoplásico na fabricação de um medicamento quecompreende uma formulação como definido acima para o uso no tratamentodo carcinoma. Além disso, também é fornecido o uso de 5-ASA na fabricaçãode um medicamento que compreende uma formulação como definida acimapara o uso na prevenção do câncer colônico ou câncer colo-retal.
De acordo com um quinto aspecto da presente invenção, éfornecido um método de tratamento médico ou prevenção de IBD oucarcinoma que compreende administrar a um paciente uma quantidadeterapêutica de uma formulação como definido acima.
A formulação tipicamente compreenderá uma quantidadeterapeuticamente eficaz do ou de cada medicamento que pode ser de cerca de0,01% em peso a cerca de 99% em peso, com base no peso total daformulação. A dosagem real seria determinada pelo técnico habilitado usandoseu conhecimento geral comum. Entretanto, por via de exemplo, asformulações de "baixa" dosagem tipicamente compreendem não mais do quecerca de 20% em peso do medicamento, e preferivelmente compreendem decerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo, cerca de 5% empeso, do medicamento. As formulações de "alta" dosagem tipicamentecompreendem pelo menos 40% em peso do medicamento, e preferivelmentede cerca de 45% em peso a cerca de 85% em peso, por exemplo, cerca de50% em peso ou cerca de 80% em peso.
De acordo com um sexto aspecto da presente invenção, éfornecido um método de preparar uma formulação de medicamento deliberação retardada de acordo com o primeiro aspecto, o dito método quecompreende:
formar um núcleo que compreende pelo menos ummedicamento; e
revestir o núcleo com uma preparação de revestimentopolimérico que compreende uma mistura de um primeiro material que ésuscetível ao ataque por bactérias colônicas e um segundo material que temum limiar de pH em torno do pH 5 ou acima, em que o primeiro materialcompreende um polissacarídeo selecionado do grupo que consiste de amido;amilose; amilopectina; quitosano; sulfato de condroitina; ciclodextrina;dextrano; pululano; carragenano; escleroglucano; quitina; curdulano e levano.
Os polissacarídeos preferidos são como detalhados acima. O núcleo épreferivelmente revestido por pulverização com a dita preparação derevestimento polimérico.
Em formas de realização em que o núcleo é formado a partirde um granulado comprimido, o método preferivelmente compreende:
misturar a seco o(s) medicamento(s) com pelo menos umexcipiente para formar uma mistura seca;
granular a úmido pelo menos uma porção da dita mistura secapara formar um granulado úmido; comprimir pelo menos uma porção do ditogranulado úmido para formar o dito núcleo; e
revestir por pulverização o dito núcleo com a dita preparaçãode revestimento polimérico para formar a dito formulação medicamentosa deliberação retardada. Uma máquina de revestimento por pulverização de leitofluidizado é preferivelmente usado para revestir o(s) núcleo(s) com apreparação de revestimento polimérico para formar a(s) partícula(s) daformulação.
Em formas de realização preferidas, o método compreende:formar uma dispersão aquosa que compreende o dito primeiromaterial;
formar uma solução alcoólica ou aquosa que compreende odito segundo material; e
adicionar, preferivelmente às gotas, pelo menos uma porção dadita dispersão aquosa do dito primeiro material a pelo menos uma porção dadita solução alcoólica ou aquosa do dito segundo material para formar a ditapreparação de revestimento polimérico.
O primeiro material é usualmente dispersado em pelo menosum álcool, preferivelmente um álcool de C1 a C6, por exemplo, metanol;etanol; propan-l-ol; propan-2-ol; butan-l-ol; butan-2-ol; e misturas destes,particularmente butan-l-ol sozinho, e depois água é usualmente de modosubseqüente adicionada com boa agitação. A dispersão aquosa resultante éusualmente aquecida até a ebulição e depois esfriada com agitação durante anoite. O propósito do(s) álcool(is) é solvatar o primeiro material pronto paraformar a dispersão aquosa. Alternativamente, o material pode ser dispersodiretamente em água.
O segundo material, é tipicamente dissolvido em pelo menosum solvente, por exemplo água ou um solvente orgânico. O solvente orgânicopode ser um álcool, por exemplo, metanol; etanol; propan-2-ol; metil glicol;butil glicol; acetona; acetato de metil glicol; e misturas destes tais comoacetona e álcool isopropílico (por exemplo, em um razão de cerca de 4:6). Osegundo material é preferivelmente dissolvido em etanol (preferivelmente de85 a 98%), sob agitação de alta velocidade.
A preparação do revestimento polimérico é preferivelmenteformada adicionando-se uma quantidade apropriada da dispersão aquosa àsolução alcoólica, às gotas sob agitação rápida. O(s) outro(s) excipiente(s) taiscomo um plastificador (por exemplo, citrato de trietila) e/ou um lubrificante(por exemplo, monoestearato de glicerila) é usualmente adicionado àpreparação durante a agitação.
Várias formas de realização preferidas da presente invençãoserão agora descritas com referência às figuras, em que:
A figura 1 é um gráfico que representa os perfis de dissoluçãodos tabletes prednisolona revestidos com uma película misturada a 5% deTWG e tabletes revestidos de Eudragit® S a 5% de TWG em um tampão depH 7,0;
A figura 2 é um gráfico que representa os perfis de dissoluçãodos tabletes revestidos com uma película misturada como para a figura 1 mascom 6% de TWG;
A figura 3 é um gráfico que representa os perfis de dissoluçãodos tabletes revestidos com uma película misturada como para a figura 1 mascom 7,4% de TWG;
A figura 4 é um gráfico que representa os perfis de dissoluçãodos tabletes revestidos com uma película misturada como para a figura 1 mascom 8.3% de TWG;
A figura 5 é um gráfico que representa os perfis de dissoluçãodos tabletes de prednisolona revestidos com 30% de amido : 70% de EudragitS em vários ganhos de peso poliméricos e tabletes revestidos com Eudragit® Scom 5% de TWG;
A figura 6 é um gráfico que representa o perfil de dissoluçãodos tabletes de prednisolona revestidos com 30% amido : 70% Eudragit® Sem um tampão de pH 6,8, com e sem pancreatina;
A figura 7 é um gráfico que representa a liberação domedicamento a partir de tabletes de prednisolona revestidos a 8,3% de TWGem um tampão de pH 6,8 que contem 50 U/ml de amilase;
A figura 8 é um gráfico que representa o perfil de dissoluçãodos tabletes de 5-ASA revestidos com 30% amido : 70% Eudragit® S para8,3% de TWG em um tampão de pH 6,8;
A figura 9 é um gráfico que representa os perfis de dissoluçãodos tabletes de 5-ASA revestidos com 30% amido : 70% Eudragit® S emvários ganhos de peso poliméricos em um tampão de pH 6,8 que contem 50U/ml de amilase;
A figura 10 é um gráfico que representa os perfis de dissoluçãodos tabletes de prednisolona revestidos com 70% Eudragit® S : 30% em pesode amido tendo 70% em peso ou 27% em peso de amilose em um tampão depH7;
A figura 11 é um gráfico que representa os perfis de dissoluçãodos tabletes de prednisolona como para a figura 10 em um tampão de pH 6,8;
A figura 12 é um gráfico que representa os perfis de dissoluçãodos tabletes de prednisolona como para a figura 10 em um tampão de pH 6,8o qual contem 50 U/ml de amilase;
A figura 13 é um gráfico que representa o perfil de dissoluçãodos tabletes de prednisolona revestidos com 70% de Eudragit® L : 30% deamido a 8.3% de TWG em um tampão de pH 5,5;
A figura 14 é um gráfico que representa o perfil de dissoluçãodos tabletes de prednisolona como para a figura 13 em um tampão de pH 5.5que contem 50 U/ml de amilase;
A figura 15 é um gráfico que representa o perfil de dissoluçãodos tabletes de prednisolona revestidos com 70% de HPMCAS-HG : 30% deamido em um tampão de pH 6,5;
A figura 16 é um gráfico que representa o perfil de dissoluçãodos tabletes de prednisolona como para a figura 15 em um tampão de pH 6,5o qual contem 50 U/ml de amilase; e
A figura 17 é um gráfico que representa o perfil de dissoluçãodos tabletes de prednisolona como para a figura 15 em um tampão de pH 6,8.
EXEMPLO 1
Preparação dos Tabletes de Prednisolona
Os tabletes de prednisolona (200 mg de peso, diâmetro de 8mm e padrão bi-côncavo) foram preparados de acordo com a seguintefórmula:
<table>table see original document page 26</column></row><table>
A prednisolona foi misturada a seco com os excipientes edepois granulada a úmido. Os grânulos com uma fração de tamanho de 500 a710 μm foram comprimidos usando uma máquina de tabletagem decompressão única (Manesty, RU).
Formulação para a Dispersão Aquosa de Amido
<table>table see original document page 26</column></row><table>O amido Eurylon® 7 foi bem dispersado em butan-l-ol e foiágua subseqüentemente adicionada com boa agitação. A dispersão resultantefoi depois aquecida até a ebulição, e esfriada com agitação durante a noite. Osteores de sólidos em% da dispersão resfriada foi calculada com base no pesofinal da dispersão (permitindo a evaporação durante o aquecimento).Formulação para a solução de Eudragit® S
A solução de Eudragit® S foi preparada através da dissolução dopolímero de Eudragit® S 100 em 96% de etanol sob agitação de alta velocidade. Asolução final continha aproximadamente 6% de sólidos poliméricos.
Dispersão de revestimento de Amido-Eudragit® misturados
As quantidades apropriadas da dispersão de amido e soluçãode Eudragit® foram misturadas para fornecer as razões requeridasestabelecidas como a substância polimérica seca. O amido foi sempreadicionado à solução de Eudragit® às gotas sob agitação rápida. As dispersões
resultantes foram deixadas agitar por duas horas antes da adição dosexcipientes e por outras duas horas depois de adicionar os excipientes. Osexcipientes adicionados foram:
<table>table see original document page 27</column></row><table>
A preparação de revestimento polimérico misturado final foirevestida com uma película nos tabletes usando um máquina de revestimento porpulverização de leito fluidizado. A espessura do revestimento foi avaliada comoaumento de% em peso dos tabletes a seguir do revestimento (% de TWG)
Os parâmetros do revestimento por pulverização foram como segue:
<table>table see original document page 27</column></row><table>Testes In Vitro
A dispersão de amido foi preparada a partir de Eurylon 7, umamido de "amilose alta", e misturada com uma solução de Eudragit® S emetanol. A composição e o método de preparação para as dispersões derevestimento são como descritos acima. Várias combinações de amido/Eudragit® S foram preparadas as quais contêm 15%, 20%, 25%, 30% e 35%de amido. As dispersões de revestimento de Eudragit®/amido misturadasforam depois revestidas com uma película em tabletes de prednisolonapreparados de acordo com o método descrito acima. Os tabletes foramrevestidos em várias espessuras, calculados como ganho de peso total nopolímero, para determinar também a espessura de revestimento ótima. Amistura de revestimentos produziu películas de boa qualidade até uma razãode 30% de amido.
Os tabletes revestidos foram depois testados in vitro quanto aliberação do medicamento em uma solução tampão de pH variado. A razão deamido/Eudragit® S e ganho de peso do revestimento ótimos era primeiramentecom base na comparação do perfil de dissolução com tabletes revestidos comEudragit® S convencionais.
Os resultados são apresentados nas figuras de 1 a 7.
Muito surpreendentemente, estes tabletes revestidos com umapelícula misturada foram capazes de resistir à liberação do medicamento emHCl de pH 1,2 simulando o meio gástrico (ver o lado esquerdo dos gráficosdas figuras de 1 a 6).
Também não houve nenhuma liberação do medicamento dequalquer um dos tabletes revestidos pòr até 12 horas em pH 6,8 simulando omeio do intestino delgado (ver a figura 6). Estudos in vitro prévios usandopolímeros de amilose/acrilato misturados com base nos produtos de EudragitRL e RS insolúveis em água apresentaram o intumescimento incontrolável eliberação rápida do medicamento em ácido e tampão (Milojevic et al., 1996).A liberação dos perfis de medicamentos a partir dos tabletesrevestidos em um meio de tampão de pH 7,0 é apresentada nas Figuras de 1 a5. Com base em uma análise dos perfis de dissolução, os tabletes revestidoscom uma mistura de amido/Eudragit® a 30% para uma espessura de películaequivalente a um TWG de 8,3% foram julgados ser ótimos, e também foramtestados para avaliar a capacidade de digestão do componente de amido dapelícula.
Os tabletes foram testados quanto a dissolução em um tampãode pH 6,8 o qual contem 50 U (unidades)/ml de α-amilase derivada de B.licheniformis (ver a figura 7). Um teste de dissolução também foi realizadoem um meio de pH 6,8 com pancreatina para testar se o amido é digestívelpela α-amilase pancreática (ver a figura 6).
Os resultados dos testes de dissolução na presença das enzimasapresentaram que o componente de amido da película não é digestível napresença da pancreatina (o que sugere a resistência no intestino delgado), masa liberação do medicamento ocorreu dentro de três horas na presença de a-amilase da B. licheniformis. Estes resultados fornecem a evidência de que apelícula misturada resiste à liberação do medicamento em condiçõessimuladas do trato gastrintestinal superior mas é digestível na presença deenzimas bacterianas (mesmo em um pH menos do que o limiar do pH dopolímero de Eudragit® S para a dissolução).Estudo in vivo em voluntários saudáveis
Seguindo o sucesso surpreendente dos estudos in vitro com ostabletes revestidos com uma película de amido/Eudragit® S misturada; odesempenho da forma de dosagem foi testado em pacientes humanossaudáveis. Os tabletes foram radio-rotulados com Indio-111 e administrados àoito voluntários do sexo masculino saudáveis em três ocasiões separadas. Otrânsito e o sítio de desintegração do tablete no trato gastrintestinal foiseguido usando uma câmera de gama.O tempo e o sítio de desintegração destes tabletes de películamisturada podem ser vistos na Tabela 1. Os resultados surpreendentementemostram um excelente alvejamento colônico, com a desintegração do tableteocorrendo primeiramente no cólon.
Os resultados dos estudos com voluntários saudáveis fornecema evidência de que o amido e Eudragit® misturados em uma proporção de30% de amido a 70% de Eudragit® S e revestidos em tabletes emaproximadamente 8,3% de TWG5 é capaz de resistir à desintegração dotablete no estômago e intestino delgado mas deflagrar a desintegração nocólon.
A tabela 1 apresenta o sítio e tempo de desintegração dostabletes revestidos de 30% de amido e 70% de Eudragit® S em oitovoluntários do sexo masculino saudáveis em três ocasiões separadas.Chave para a Tabela 1:
"Em jejum" - tablete dado em um estômago vazio;
"Pré-alimentação" - tablete dado em estômago vazio, mas a alimentação éadministrada 30 minutos após a dose; e
"Alimentado" - tablete dado depois do café da manhã.
"ICJ" - junção ileocolônica;
"AC" - cólon ascendente;
"HF" - flexão hepática; e
"SF" - flexão esplênica.<table>table see original document page 31</column></row><table>EXEMPLO 2
Os tabletes (peso de 200 mg; diâmetro de 8 mm; padrão bi-côncavo) os quais contêm 5% em peso de ácido 5-aminossalicílico em lugarde 5% em peso de prednisolona foram preparados e revestidos com umamistura polimérica que compreende 70% de Eudragit® S : 30% de amido(Eurylon® 7) to 5%, 6%, 7% e 8.3% de TWG de acordo com o procedimentodado no Exemplo 1.
Os tabletes de 5-ASA com ganhos de peso diferentes de 5,6, 7e 8,3% foram dépois testados in vitro quanto a liberação do medicamento emum tampão de pH 6,8 na ausência da α-amilase. A figura 8 indica que para otablete de 5-ASA revestido a 8.3% de TWG não houve nenhuma liberação de5-ASA por cerca de 9 horas com a liberação quase completa depois de cercade 11 horas.
Os tabletes de 5-ASA de cada um dos diferentes TWGs foramdepois testados in vitro quanto a liberação do medicamento na presença de 50U/ml de α-amilase. A figura 9 indica que a liberação do medicamento foimuito mais rápida para todos os TWGs na presença da α-amilase.
O tablete de 5-ASA revestido a 7% de TWG forneceu umtempo de retardo similar em um tampão de pH 6,8 (cerca de 2 horas) comoum tablete de prednisolona de 5% em peso revestido a 8,3% do TWG. Semdesejar estar ligado por qualquer teoria particular, este resultado pode serexplicado pelo 5-ASA que apresenta propriedades ácidas ao passo que estedissolve no tampão quase neutro, deste modo reduzindo o pH no núcleo dotablete/camada limítrofe do polímero com relação ao volume do meio econseqüentemente retardando a dissolução do revestimento polimérico.
EXEMPLO 3
Os tabletes (peso de 200 mg; diâmetro de 8 mm; padrão bi-côncavo) os quais contêm 5% em peso de prednisolona foram preparados erevestidos com uma mistura polimérica que compreende 70% de Eudragit® S: 30% de amido em 8,3% de TWG de acordo com o procedimento dado noExemplo 1. O amido usado foi um amido de milho de amilose "alta"(Eurylon® 7; -70% em peso de amilose) ou um amido de amilose "baixa"(amido de milho natural; -27% em peso de amilose; Sigma, Poole, RU).
Os tabletes foram depois testados in vitro quanto a liberaçãodo medicamento em um tampão de pH 7 sem amilase e depois em um tampãode pH 6,8, com e sem 50 U/ml de a-amilase.
As figures 10 e 11 indicaram que a liberação do medicamentoé mais rápida usando amido de amilose "baixa". A figura 11 indica que existeum tempo de retardo de cerca de 2,5 horas nas condições do intestino delgadopara os tabletes de amido de amilose "baixa" que foi menor do que o tempode retardo para os tabletes de amido de amilose "alta". Este resultado pode serexplicado notando-se que a amilopectina é mais solúvel em água do que aamilose. Deste modo, quanto maior a proporção de amilopectina, mais rápidoo revestimento se dissolve em uma solução aquosa. A figura 12 indica que aliberação do medicamento é substancialmente mais rápida na presença de ofa-amilase.
Os tabletes tendo o revestimento que contem amido de amilose"baixa" também demonstram (usando o mesmo procedimento como para afigura 6) ser indigestíveis à pancreatina por várias horas, além de substanciara resistência dos sistemas de amilose "baixa" no intestino delgado. Talresistência é inesperada visto que a amilopectina é um substrato da amilasepancreática (presente na pancreatina) e, portanto, a digestão do revestimento ea liberação do medicamento seriam esperadas.
EXEMPLO 4
Os tabletes (peso de 200 mg; diâmetro de 8 mm; padrão bi-côncavo) os quais contêm 5% em peso de prednisolona foram preparados erevestidos com uma mistura polimérica que compreende 70% de Eudragit L: 30% de amido (Eurylon® 7) para 8,3% de TWG de acordo com oprocedimento dado no Exemplo 1.
Os tabletes foram depois testados in vitro quanto a liberaçãodo medicamento em um tampão de pH 5,5, primeiro sem amilase e depoiscom 50 U/ml de a-amilase.
A figura 13 indica um tempo de retardo de somente abaixo de4 horas em condições do intestino delgado. Entretanto, na presença de a-amilase, o tempo de retardo foi de cerca de 3 horas (figura 14). Os resultadosindicaram que este sistema de revestimento pode ser usado para a liberação domedicamento no intestino delgado proximal.
EXEMPLO 5
Os tabletes (peso de 200 mg; diâmetro de 8 mm; padrão bi-côncavo) os quais contêm 5% em peso de prednisolona foram preparados erevestidos com uma mistura polimérica a qual compreende 70% de succinatodo acetato de hidroxipropil celulose ("HPMCAS") : 30% de amido (Eurylon®7) para 8,3% de TWG no geral de acordo com o procedimento dado noExemplo 1. O HPMCAS (ShinEtsu, Japão) usado teve o grau granular HGcom um limiar de pH de 6.8. O HPMCAS-HG foi dissolvido em 90% deetanol e a dispersão aquosa do amido foi adicionada a este.
Os tabletes foram depois testados in vitro quanto a liberaçãodo medicamento em um tampão de pH 6,5, primeiro sem amilase e depoiscom 50 U/ml de α-amilase. Outros tabletes depois foram testados in vitroquanto a liberação do medicamento em um tampão de pH 6,8 na ausência daa-amilase.
A figura 15 indica que o revestimento tem uma tendência deintumescer abaixo do limiar de pH do HMPCAS-HG, permitindo uma difusãolenta do medicamento da formulação antes da dissolução do revestimento euma eclosão da liberação do medicamento. O tempo de retardo antes doprincípio da difusão em um tampão de pH 6,5 na ausência da α-amilase foi decerca de 2 horas o que pode ser suficiente para retardar a liberação até ointestino delgado distai. A difusão foi continuada por aproximadamente 4,5horas adicionais resultando em quase 40% da difusão do medicamento antesda eclosão da liberação.
Na presença da α-amilase, não houve nenhum tempo deretardo em um tampão de pH 6,5 com a difusão começando imediatamente eliberando 20% do medicamento antes do princípio da eclosão da liberação(figura 16). Entretanto, no pH 6,8, este fenômeno de difusão não existe,presumivelmente devido à dissolução mais rápida do sistema (figura 17).
Será avaliado que a invenção não é restrita aos detalhesdescritos acima com referência às formas de realização preferidas mas quevárias modificações e variações podem ser feitas sem romper com o espíritoou escopo da invenção como definido pelas seguintes reivindicações.

Claims (41)

1. Formulação de medicamento de liberação retardada,caracterizada pelo fato de que compreende uma partícula com um núcleo eum revestimento para o núcleo, o núcleo compreendendo um medicamento eo revestimento compreendendo uma mistura de um primeiro material que ésuscetível ao ataque por bactérias colônicas e um segundo material que temum limiar de pH em torno do pH 5 ou acima, em que o primeiro materialcompreende um polissacarídeo selecionado do grupo que consiste de amido;amilose; amilopectina; quitosano; sulfato de condroitina; ciclodextrina;dextrano; pululano; carragenano; escleroglucano; quitina; curdulano e leváno.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o polissacarídeo é amido.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polissacarídeo é amidocompreendendo pelo menos cerca de 0,1% de amilose.
4. Formulação de acordo com a reivindicação 3, caracterizadapelo fato de que o polissacarídeo é amido compreendendo pelo menos 10%,preferivelmente pelo menos 15% de amilose.
5. Formulação de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polissacarídeo é amidocompreendendo até 100% de amilopectina.
6. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizada pelo fato de que o segundo material é um materialpolimérico formador de película.
7. Formulação de acordo com reivindicação 6, caracterizadapelo fato de que o segundo material é um polímero de acrilato.
8. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizada pelo fato de que o segundo material é umcopolímero aniônico de ácido (met)acrílico e éster alquílico C 1.4 do ácido(met)acrílico.
9. Formulação de acordo com a reivindicação 8, caracterizadapelo fato de que o segundo material é um copolímero aniônico de ácidometacrílico e éster metílico do ácido metacrílico.
10. Formulação de acordo com a reivindicação 9, caracterizadapelo fato de que a razão de ácido metacrílico para éster metílico do ácidometacrílico é cerca de 1:2.
11. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o segundo materialé Eudragit® S.
12. Formulação de acordo com a reivindicação 8, caracterizadapelo fato de que o segundo material é um copolímero de ácido metacrílico eacrilato de etila.
13. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o segundo material éum polímero de celulose ou um polímero com base em polivinila.
14. Formulação de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de que o polímero de celulose é ftalato de acetato decelulose ("CAP"); trimetilato de acetato de celulose ("CAT"); ousuccinato de acetato de hidropropilmetilcelulose.
15. Formulação de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de que o polímero com base em polivinila é ftalato deacetato de polivinila ("PVAP").
16. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a proporção doprimeiro material para o segundo material é até cerca de 35:65.
17. Formulação de acordo com a reivindicação 16,caracterizada pelo fato de que a proporção do primeiro material para osegundo material é de 15:85 a 35:65.
18. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o diâmetro mínimoda partícula é pelo menos cerca de 5 χ 10"4 m.
19. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a espessura dorevestimento como medido pelo ganho de peso teórico ("TWG") daformulação revestida é de 5 a 10%.
20. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 18, caracterizada pelo fato de que a espessura dorevestimento como medido pelo ganho de peso teórico ("TWG") daformulação revestida é de 15 a 35%.
21. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 18, caracterizada pelo fato de que o revestimento temuma espessura de cerca de 10 μηι a cerca de 150 pm.
22. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o medicamentocompreende pelo menos um grupo ácido.
23. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o medicamento éum agente anti-inflamatório.
24. Formulação de acordo com a reivindicação 22 oureivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o medicamento é ácido 5-aminossalicílico.
25. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 21, caracterizada pelo fato de que o medicamento é umesteróide.
26. Formulação de acordo com a reivindicação 25,caracterizada pelo fato de que o medicamento é selecionado de prednisolona;budesonida; fluticasona e derivados destes.
27. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 21, caracterizada pelo fato de que o medicamento é umagente antineoplásico.
28. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que é para o uso em ummétodo de tratamento médico do corpo humano ou animal por terapia.
29. Uso de uma formulação como definida em qualquer umadas reivindicações de 23 a 26, caracterizado pelo fato de ser na fabricação deum medicamento para o tratamento de doença inflamatória intestinal.
30. Uso de uma formulação de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para otratamento de carcinoma.
31. Uso de uma formulação de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para aprofilaxia de carcinoma.
32. Método para tratar uma doença sendo IBD, caracterizadopelo fato de que compreende administrar a um paciente uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma formulação como definido em qualquer umadas reivindicações de 23 a 26.
33. Método para tratar uma doença sendo carcinoma,caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente umaquantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação como definida nareivindicação 27.
34. Método para prevenir carcinoma, caracterizado pelo fato deque compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma formulação como definida na reivindicação 24.
35. Método para preparar uma formulação de medicamento deliberação retardada como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que compreende:formar um núcleo compreendendo um medicamento; erevestir o núcleo com uma preparação de revestimentopolimérico compreendendo uma mistura de um primeiro material que ésuscetível ao ataque por bactérias colônicas e um segundo material que temum limiar de pH em torno do pH 5 ou acima,em que o primeiro material compreende um polissacarídeoselecionado do grupo que consiste de amido; amilose; amilopectina;quitosano; sulfato de condroitina; ciclodextrina; dextrano; pululano;carragenano; escleroglucano; quitina; curdulanó e levano.
36. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizadopelo fato de que o núcleo é revestido por pulverização com a dita preparaçãode revestimento polimérico.
37. Método de acordo com a reivindicação 35 ou reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que compreende:formar um dispersão aquosa do dito primeiro material; formaruma solução alcoólica ou aquosa do dito segundo material; e adicionar pelomenos uma porção da dita dispersão aquosa do dito primeiro material a pelomenos uma porção da dita solução alcoólica ou aquosa do dito segundomaterial para formar a dita preparação de revestimento polimérico.
38. Método para alvejar um medicamento ao cólon,caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente umaformulação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 27.
39. Formulação de liberação retardada, caracterizada pelo fatode que é substancialmente como descrita mais acima, com referência aosexemplos anexos.
40. Uso, caracterizado pelo fato de ser substancialmente comomais acima descrito com referência aos exemplos anexos.
41. Método, caracterizado pelo fato de ser substancialmentecomo mais acima descrito com referência aos exemplos anexos.
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