RS52434B2 - Formulacija leka za oslobađanje u debelom crevu - Google Patents

Description

Opis

[0001 ] Prikazani pronalazak se odnosi na formulaciju sa odloženim oslobađanjem sa jezgrom koje sadrži lek i slojem za odloženo oslobađanje. Određenije, odnosi se na formulaciju sa odloženim oslobađanjem za lek koji se daje u debelo crevo.

[0002 ] Usmeravanje lekova u debelo crevo može biti korišećno kao način za postizanje lokalne terapije ili sistemsko lečenje. Debelo crevo je podložno brojim bolestima, uključujući inflamatornu bolest creva, sindrom iritiranih creva, konstipaciju, dijareju, infekciju i karcinom. U takvim stanjima, usmeravanje leka u debelo crevo bi povećalo terapeutski efekat lečenja. Debelo crevo takođe može biti korišćeno kao portal za ulaz lekova u sistemsku cirkulaciju. Raziličite formulacije su razvijene za davanje leka preko debelog creva, uključujući prolekove kao i formulisane dozne oblike, od kojih su poslednji popularniji jer jednom obezbeđeni koncept može biti primernjen na druge lekove.

[0003 ] Veća bakterijska populacija u debelom crevu je takođe korišćena pri razvijanju potpune upotrebe doznih oblika za oslobađanje u debelom crevu, jer materijali nosači, kompleksi prirodnih polisaharida, čine supstrate za brojne enzime rezistentnih bakterija debelog creva. Ovi materijali su u stanju da prođu kroz gornje gastrointestinalne regione nepromenjeni, ali se digestiraju posle ulaska u debelo creva. Ova istraživanja do sada obuhvataju amorfnu amilozu, pektin, hitosan i galaktomanan.

[0004 ] Amorfna amiloza je rezistentna na digestiju enzima gornjeg intestinalnog trakta. Međutim, ona se fermetiše u debelom crevu od strane enzima α-amilaze koji proizvodi preko polovine od 400 bakterijskih vrsta nastanjenih u debelom crevu.

[0005 ] Glavna prednost pri korišćenju polisahraida u pristupu sa bakterijskim enzimima za davanje preko debelog creva je da su materijali korišćeni u ishrani, tako da će biti sigurni za humanu upotrebu. Uglavnom se nanose kao obloge ili su ugrađeni u materijal jezgra kao nosač matriks i njihova digestija od strane bakterijskih enzima debelog creva po ulasku u debelo crevo, vodi do oslobađanja sadržaja leka. Primer takve formulacije, u kojoj se koristi amilozna obloga je opisana u EP-A-0343993 (BTG International Limited).

[0006 ] Međutim, glavno ograničenje ovih prirodnih materijala je što suviše bubre u vodenim medijumima što dovodi do curenja sadržaja leka u gornjim gastrointestinalnim regionima. Da bi prevazišli ovaj problem, koriste se u smeši sa nepropusnim materijalima (npr. amorfna amiloza pomešana sa vodonerastvornim polimernom etilceluloze). Međutim, problem sa takvim modifikacijama/smešama je u pronalaženju prave ravnoteže između hidrofobnosti i hidrofilnosti koja bi sprečila neblagovremeno oslobađanje leka u gornjim gastointestinalnim regionima, ali koja bi takođe u isto vreme omogućila pristup enzima polisaharidnom supstratu i osigurala oslobađanje leka adekvatnom brzinom u debelom crevu.

[0007 ] Pokušaj da se reši problem prekomernog bubrenja amiloze je opisan u EP-A-0502032 (British Technology Group Ltd.). On obuhvata spoljašnji sloj koja se sastoji od celuloze koja obrazuje film ili akrilatnog polimernog materijala i amorfne amiloze za tablete koje sadrže aktivno jedinjenje. Jedno izvođenje ima aktivno jedinjenje obloženo prvo sa unutrašnjim slojem od amiloze, a zatim razdvajajući spoljašnji sloj od celuloznog ili akrilatnog polimernog materijala. Referenca ukazuje da degradacija celuloznog materijala in vivo, generalno, nije pH zavisna, a pogodno je što je ovo slučaj i sa akrilatnim materijalima. Svaki primer opisan u referenci je o pH nezavisnom celuloznom ili akrilatnom polimeru.

[0008 ] U članku u Journal of Controlled Release (Milojevic et al; 38; (1996); 75-84) zabeleženi su rezultati ispitivanja koji se tiču opsega ugradnje nerastvornih polimera u amilozni sloj u cilju kontrole amiloznog bubrenja. Porocenjivan je niz kopolimera na bazi celuloze i akrilata i ustanovljeno je da komercijalno prihvatljiva etil celuloza (Ethocel<®>) najefikasnije kontroliše bubrenje. Još jedna jednoslojna obloga koja je ispitivana je smeša amiloze i dva pH nezavisna akrilna polimera, naime Eudragit<®>RS i RL, ali je ustanovljeno da ova obloga ne daje tako efikasne rezultate. Korišćena je pH zavisna rastvorna obloga Eudragit ® L100, ali samo u višeslojnom sistemu koji sadrži bioaktivnu supstancu obloženu sa unutrašnjim slojem od amiloze i zatim spoljašnjim slojem od Eudragit ® L100.

[0009 ] Još jedna kompozicija za oblaganje koja sadrži amilozu opisana je u WO-A-99/21536 (BTG International Limited). Kompozicija za oblaganje sadrži smešu amiloze i vodonerastvorog polimera koji obrazuje film koji se sastoji od vodonerastvorne celuloze ili akrilnog polimernog materijala. Kao u EP-A-0502032, jasno je da degradacija celuloznih materijala in vivo, generalno, nije pH zavisna i takođe to je poželjno i za akrilatne materijale. Izgleda da PCT opis sadrži daktilo grešku, jer kaže da je poželjni oblik akrilatnog materijala 'Eudragit L čija je degradacija nezavisna od pH'. Smatra se da ovo treba da se odnosi na 'Eudragit ® RL' čija je degradacija zaista nezavisna od pH. Sigurno se ne odnosi na 'Eudragit L' jer je degradacija ovog polimera pH zavisna.

[0010 ] WO-A-99/25325 (BTG INternational Limited) takođe opisuje obloge sa odloženim oslobađanjem koje sadrže amilozu i (poželjno) etil celulozu ili alternativno akrilatni polimer čija je je degradacija pH nezavisna. Kompozicija za oblaganje takođe obuhvata plastifikator i postupak nalazi posebno primenu u pripremanju doznih oblika koji sadrže aktivne materije koje su nestabilne na temperaturama koje prelaze 60 ºC, jer je kompozicija obrazovana na nižim temepraturama od pomenute. Treba primetiti da ova referenca takođe sadrži daktilo grešku u vezi sa gore opisanim Eudragit ® L.

[0011 ] Pronalazači su primetili da u formulacijama opisanim u gore diskutovanim BTG referencama koriste se obloge od amiloze pre nego skroba i da je oslobađanje iz formulacije odloženo duž dela creva.

[0012 ] WO-A-03/068196 (Alizyme Therapeutics. Ltd) opisuje specifične obloge sa odloženim oslobađanjem za bioaktivni prednisolon natrijum matasulfobenzoat koji sadrži staklastu amilozu, etil celulozu i dibutil sebakat.

[0013 ] Upotreba polisaharida drugačijih od amorfne amiloze u sloju za odloženo oslobađanje je opisana u GB-A-2367002 (British Sugar PLC). Primeri obuhvatju guar gumu, karaja gumu, tragakant gumu i ksantan gumu. Mikročestice ovih polisaharida su dispergovane u vodorastvornom polimernom matriksu koji obrazuje film od na primer celuloznih derivata, akrilnog polimera ili lignina.

[0014 ] WO-A-01/76562 (Tampereen Patenttitoimisto Oy) opisuje peroralnu farmaceutsku formulaciju koja sadrži lek i hitosan (polisahraid dobijen od hitina) za kontrolisanje njegovog oslobađanja. Lek i hitosan su pomešani u homogenom mehaničkoj smeši praha koji je granulisan, a zatim opciono tabletiran. Granulacija može biti izvedena sa entero polimerom (kao što je kopolimer metakrilne kiseline) ili granule mogu biti obezbeđene sa poroznim entero-slojem.

[0015 ] WO-A-2004/052339 (Salvona LLC) opisuje pH zavisan sistem oslobađanja leka koji je u obliku pokretljivog praha čvrstih hidrofobnih nano-sfera koji sadrži lek koji je inkapsuliran u pH osetljive mikrosfere. Nano-sfere su obrazovane od leka u kombinaciji sa voskom i pH-osetljivim mikro-sferama obrazovanim od pH osetljivog polimera (kao što je Eudragit ® polimer) u kombinaciji sa vodoosetljivim materijalom kao što je polisaharid. Prijavilac smatra da veoma mala veličina čestica korišćena u ovoj referenci ne bi u praksi odložila oslobađanje bioaktivnog jezgra, van želudca ili dvanaestopalačnog creva.

[0016 ] Članak u the European Journal of Pharmaceutical Sciences (Akhgari et al; 28; March 2006; 307-314) beleži rezultate ispitivanja pri upotrebu izvesnih polimetakrilatnih polimera, inter alia, u kontroli bubrenja inulina. Testirani polimetakrilatni polimeri su bili Eudragit ® RS; Eudragit ® RL; 1:1 smeše Eudragit ® RS i Eudragit ® RL; Eudragit ® FS; i 1 : 1 smeše Eudragit ® RS i Eudragit ® S. Rezultati ukazuju da polimerne kompozicije sadrže polimetakrilate za odloženo oslobađanje (Eudragit ® RS i Eudragit ® RL; pH osetljive polimere) sa dokazanim profilom bubrenja inulina koji ukazuje na pogodnost pri upotrebi u oblogama za oslobađanje u debelom crevu. Međutim, drugi rezultati ukazuju da kompozicije polimera koje sadrže inulin sa ili Eudragit ® FS ili 1:1 smešama Eudragit ® RS i Eudragit ® S (pH zavisnim polimerima) ne bi bile pogodne za takvu upotrebu usled neželjenih profila bubrenja.

[0017 ] US-A-5422121 (Röhm GmbH) opisuje oralni dozni oblik koji sadrži bar jednu aktivnu supstancu koja se nalazi u 'školjki' materijala koji sadrži polisaharid koji se raspada u debelom crevu. Materijal 'školjke' sadrži polimer koji obrazuje film u smeši sa polisaharidima. Odnos težinski polisaharida prema polimeru koji obrazuje film je od 1:2 do 5:1, poželjno od 1:1 do 4:1. Primeri pogodnih polisaharida obuhvataju one polisaharide koji se razlažu sa glikozidnim enzimima. Polisaharidi koji sadrže značajne količine, poželjno oko 20 tež.% do 100 tež.% galaktoznih i manoznih jedinica su naročito pogodni, a poželjne su guma rogača i guar guma. Pogodni polimeri koji obrazuju film obuhvataju akrilatne polimere koji su pH nezavisni (nerastvorni u celom GI traktu) i pH zavisni (nerastvorni u želudačnom soku, ali rastvorne u crevnom soku na pH 5.5 ili višem). Referenca daje kao primer upotrebu smeše guar gume sa ili Eudragit RL 30 D (u odnosu 4:1), Eudragit ® L 30 D (u odnosu 3:1) ili Eudragit ® S 100 (u odnosu 2.5 : 1) kao obloge za tablete.

[0018 ] Članak u the European Journal of Pharmaceutical Sciences (Krogars et al; 17; (2002); 23-30) opisuje upotrebu Hylon<TM>VII (kukuruzni skrob bogat amilozom (~ 70 tež.%); National Starch, Germany) kao film obloge za tablete koje sadrže lek (teofilin). Rastvaranje tableta u kiselom medijumu je bilo brzo, a više od 75% leka je rastvoreno u toku 15 minuta. Obloga ne sadrži drugi polimer koji obrazuje film.

[0019 ] U skladu sa prvim aspektom prikazanog pronalaska, obezbeđena je formulacija leka sa odloženim oslobađanjem koja se sastoji od čestica sa jezgrom i oblogom jezgra, jezgro sadrži lek, a obloga sadrži smešu prvog materijala koji je podložan dejstvu bakterija debelog creva i drugi materijal koji ima prag rastvorljivosti na oko pH 6.5 ili iznad, gde prvi materijal obuhvata polisaharid izabran iz grupe koju čine skrob; amilopektin; hitosan; hondroitin sulfat; ciklodekstrin; dekstran; i karagenan.

[0020 ] Prvi materijal sadrži polisaharid, poželjno koji sadrži veliki broj glukoznih jedinica. Poželjno polisaharid je skrob ili amilopektin, najpoželjnije skrob.

[0021 ] Iznenađujuće je ustanovljeno da nepogodnost bubrenja materijala podložnog napadu bakterija debelog creva, može biti kontrolisana sa pH zavisnim materijalma koji su rastvorni na pH 6.5 ili iznad. Pored toga, pronalazači su neočekivano otkrili da, obloga koja sadrži veliki deo amilopektina bi takođe omogućavala oslobađanje u debelom crevu leka iz oralne dozne formulacije.

[0022 ] Dalja tehnička prednost prema predmetnom pronalasku (poređenjem, na primer, sa formulacijom opisanom u WO-A-01/76562) je da se u suštini ne oslobađa lek u produženom periodu (odnosno, dok se obloga rastvara), posle čega se lek oslobađa relativno brzo. Ovo je suprotno u odnosu na homogene tablete kod kojih je profil oslobađanja leka postepen od početka umesto odložen, a onda pulsni.

[0023 ] Osoba iz struke je u stanju da pomoću dobro poznatih tehnika u ovoj oblasti odredi da li je materijal podložan dejstvu bakterija debelog creva. Na primer, prethodno određena količina datog materijala će biti izložena testu koji sadrži enzim iz bakterije nađene u debelom crevu i može biti merena promena u težini materijala u toku vremena.

[0024 ] Polisaharidi su poželjno skrob. Skrobovi su uglavnom ekstrahovani iz prirodnih izvora kao što su žitarice; mahunarke i lukovice. Pogodni skrobovi za upotrebu u predmetnom pronalasku su tipično skrobovi za upotrebu u ishrani i obuhvataju pirinčani skrob; pšenični skrob; kukuruzni skrob, skrob graška; skrob krompira; skrob slatkog krompira; tapiokin skrob, skrob šećerne trske; sago skrob i skrob marante (Maranta arundinacea). Kao primer dole je data upotreba kukuruznog skroba.

[0025 ] Skrob je ustvari smeša dva različita polisaharida, naime amiloze i amilopektina. Različiti skrobovi mogu imati različite odnose ova dva polisaharida. Najprirodniji (nemodifikovani) skrobovi kukuruza imaju oko 20 tež.% do oko 30 tež. % amiloze, a ostatak je uglavnom u suštini od amilopektina. Skrobovi pogodni za upotrebu u predmetnom pronalasku tipično imaju bar 0.1 tež.%, npr. bar oko 10% ili 15%, poželjno bar 35 tež.% amiloze. 'Visoko-amilozni' skrobovi, su skrobovi koji imaju bar 50 tež.% amiloze. Naročito pogodni skorbovi imaju od oko 65 tež.% do oko 75 tež.%, npr. oko 70 tež. % amiloze.

[0026 ] Skrobovi pogodni za upotrebu prema predmetnom pronalasku mogu imati do 100% amilopektina, tipičnije od oko 0.1 tež.% do oko 99.9 tež.% amilopektina. 'Nisko-amilozni' skrobovi, su skrobovi koji nemaju više od 50 tež. % amiloze i bar 50 tež. % amilopektina, npr. poželjno je do 75 tež.% amilopektina i čak do 99 tež. % amilopektina. Skrob može biti na primer, nemodifikovani voštani skrob kukuruza. On tipično sadrži oko 100% amilopektina. Ne očekuje se da 'nisko-amilozni' skrob bude pogodan, jer nisko-amilozni skob je tipično degradiran pankreasnim enzimima u tankom crevu. Poželjni skrobovi nemaju više od 50 tež.% amilopektina. Naročito pogodni skrobovi imaju od oko 25 tež.% do oko 35 tež.% amilopektina, npr. oko 30 tež.% amilopektina.

[0027 ] Osoba iz stuke je u stanju da odredi relativne odnose amiloze i amilopektina u bilo kom datom skrobu. Na primer, bliska infracrvena ('near-infrared'-'NIR') spektroskopija može biti korišćena da odredi sadržaj amiloze i amilopektina skroba korišćenjem kalibracionih kriva dobijenih sa NIR korišćenjem laboratorijski dobijenih smeša poznatih količina ove dve komponente. Dalje, skrob treba da je hidrolizovan do glukoze korišćenjem amiloglukozidaze. Serija fosforilacionih i oksidacionih reakcija katalizovanih enzimima dovodi do obrazovanja redukovanog nikotinamid adenin dinukleotid fosfata ('NADPH)'. Količina obrazovanog NADPH je stehijometrijska u odnosu na prvobitni glukozni sadržaj. Dostupni su pogodni kitovi za testiranje za ovaj postupak (npr. R-Biopharm GmbH, Germany). Još jedan postupak koji može biti korišćen obuhvata podvrgavanje obloge digestiji bakterijskim enzimima, npr. α-amilazi, da bi se proizveo kratak lanac masnih kiselina ('SCFA') koji može biti kvantifikovan sa gas-tečnom hromatografijom korišćenjem kapilarne kolone.

[0028 ] Poželjni skrobovi imaju amilozu u njenom staklastom obliku, mada amiloza u svom amorfnom obliku takođe može biti korišćena zajedno sa predmetnim pronalaskom.

[0029 ] Poželjni skrobovi su skrobovi 'sa police', tj. skrobovi koji ne zahtevaju obradu pre upotrebe u kontekstu predmetnog pronalaska. Primeri naročito poželjnih 'visoko-amiloznih skrobova' obuhvataju Hylon<TM>VII (National Starch, Germany) ili Eurylon<TM>7 (Roquette, Lestrem, France) ili Amylogel 03003 (Cargill, Minneapolis, USA), od kojih svi primeri kukuruznog skroba imaju oko 70 tež.% amiloze.

[0030 ] Predmetni pronalazak obuhvata upotrebu drugog materijala koji se rastvara na pH zavisan način. Drugi materijal ima 'pH prag' koji je pH ispod koje je nerastvoran, a na ili iznad koje je rastvoran. pH okolnog medijuma inicira rastvaranje drugog materijala. Prema tome, ni jedan (ili suštinski ni jedan) drugi materijal se ne rastvara ispod pH praga. Jednom kada pH okoline dosegne (ili premaši) pH prag, drugi materijal postaje rastvoran. Pod 'nerastvoran' mi podrazumevamo da 1 g drugog materijala zahteva više od 10000 ml rastvarača (okolnog medijuma) da bi se rastvorio na datom pH. Pod 'rastvoran', smatramo da 1 g drugog materijala zahteva manje od 10000 ml, poželjno manje od 5000 ml, poželjnije manje od 1000 ml, i čak poželjnije manje od 100 ml ili 10 ml rastvarača da bi se rastvorio na datoj pH. Okolini medijum poželjno označava medijum u gastriointestinalnom traktu, kao što je želudačni sok ili crevni sok. Alternativno, okolni medijum može biti in vitro ekvivalent medijuma u gastrointestinalnom traktu.

[0031 ] Normalni pH želudačnog soka je uglavnom u opsegu od 1 do 3. Drugi materijal je nerastvoran ispod pH 6,5 i rastvoran na oko pH 6,5 i prema tome, uglavnom je nerastvoran u želudačnom soku. Takav materijal može se nazivati 'entero' materijal.

[0032 ] Drugi materijal je rastvoran na pH 6,5 ili iznad, npr. u crevnom soku. pH interstinalnog soka polako raste od oko 6 u dvanaestopalačnom crevu do oko 7 do 8 u debelom crevu. Drugi materijal je poželjno nerastvoran ispod pH 6.5 (i rastvoran na oko pH 6.5 ili višem) i poželjnije, nerastvoran je ispod pH 7 (i rastvoran na oko pH 7 ili iznad).

[0033 ] pH prag pri kome materijal postaje rastvoran može biti određen jednostavnom tehnikom titracije koja bi bila deo opšteg znanja stručnjaka iz ove oblasti.

[0034 ] Drugi materijal je tipično polimerni materijal koji obrazuje film kao što je akrilatni polimer ili celulozni polimer. Primeri pogodnih celuloznih polimera obuhvataju hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat.

[0035 ] Drugi materijal je poželjno kopolimer (met)akrilne kiseline i C1-4alkilnog estra (met)akrline kiseline, na primer, kopolimera metakrilne kiseline i metil estra metakrilne kiseline. Takav polimer je poznat kao ko-polimer poli(metakrilna kiselina/metil metakrilat). Pogodni primeri takvih kopolimera su uglavnom anjonski i polimetakrilati koji nisu sa odloženim oslobađanjem. Odnos grupa karboksilnih kiselina prema grupama metil estra ('odnos kiselina:estar') u ovim kopolimerima određuje pH pri kome je kopolimer rastvoran. Odnos kiselina:estar može biti od oko 2:1 do oko 1:3, npr. oko 1:1 ili, poželjno, oko 1:2. Molekulska težina ('MT') poželjnih anjonskih kopolimera je uglavnom od oko 120000 do 150 000, poželjno oko 135000.

[0036 ] Poželjni anjonski kopolimeri poli(metakrilna kiselina/metil metakrilat) obuhvataju Eudragit<®>S (odnos kiselina:estar oko 1:2; MT oko 135000; pH prag oko 7.); i Eudragit<®>FS (poli(metilakrilat/metil metilakrilat/metakrilna kiselina); odnos kiselina:estar od oko 1:10; MT oko 220000; pH prag oko 7).

[0037 ] Kopolimeri Eudragit ® su proizvedeni i/ili distribuirani od Degussa AG, Darmstadt, Germany.

[0038 ] Kada je poželjno mogu biti korišćene smeše materijala polimera koji obrazuju film. Primer pogodnih smeša bi uključivalo smeše npr.1:1 smešu, Eudragit ® L (odnos kiselina:estar oko 1:1; MM oko 135,000; pH granica oko 6.0) i Eudragit ® S. Međutim, pogodna je upotreba samog odgovarajućeg polimernog materijala koji obrazuje film, npr. kopolimera poli(metakrlina kiselina/metil metakrilat).

[0039 ] Upotreba samog Eudragit ® S kao drugog materijala je naročito poželjna.

[0040 ] U poželjnom izvođenju, ustanovljeno je da smeša dva pogodna polimera u određenom odnosu, primenjena kao sloj filma na jezgro, bar minimizira i može suštinski eliminisati oslobađanje leka u želudcu i tankom crevu. Veruje se da se oslobađanje leka u debelom crevu javlja kao posledica kombinovane aktivne fiziološke inicijacije; tj. rastvaranja drugog materijala, naročito Eudragit ® S i digestije prvog materijala, npr. skroba ili amiloze.

[0041 ] Odnos prvog materijal prema drugom materijalu je tipično manji od 99:1 i može biti u nekim okolnostima do 50:50. Odnos je uglavnom do 35:65 i poželjno je od 15:85 do 35:65, npr. 15:85 do 30:70. Pronalazač je otkrio da je odnos prvog materijala prema drugom materijalu od oko 25:75 do oko 35:65, npr. oko 30:70 je naročito pogodan za ciljano oslobađanje leka u debelom crevu, naročito ukoliko je prvi materijal skrob, a drugi materijal je Eudragit ® S. Smeša prvog i drugog materijala je poželjno u suštini homogena.

[0042 ] Opciono, konvencionalni ekscipijenti kao što su plastifikatori za obrazovanje filma (na primer, trietil citrat) i sredstva protiv lepljenja (kao što je gliceril monostearat) mogu biti uključeni u količinama do 30 tež.% krajnje kompozicije polimerne obloge preparata.

[0043 ] Debljina obloge čestice je tipično od oko 10 μm do oko 150 μm. Debljina specifične obloge će, međutim, zavisiti od sastava obloge. Na primer, deljina obolge je direktno proporcionalna količini polisahraida u oblozi. Prema tome, u izvođenjima gde obloga sadrži visoko-amilozni skrob i Eudragit ™ S u odnosu od oko 30:70, debljina obloge može biti od oko 70 μm do oko 130 μm i poželjno od oko 90 μm do oko 110 μm. Debljina (u μm) za datu kompoziciju obloge je nezavisna od veličine jezgra.

[0044 ] Debljina obloge može takođe biti merena 'teorijskim dobitkom u težini' ('theoretical weight gain' – 'TWG') obložene formulacije. TWG za predmetnu formulaciju će zavisiti od brojnih faktora uključujući kompoziciju i veličinu jezgra koje se oblaže. Na primer, u izvođenjima gde je jezgro mala tableta (npr. koje imaju prečnik od oko 8 mm) i obloga sadrži visoko-amilozni skrob i Eudragit ™ S (npr. u odnosu od oko 30:70), TWG je tipično od oko 4% do oko 12%, npr. od oko 5% do oko 10%, poželjno od oko 8% do oko 9%. U izvođenjima gde je jezgro peleta (npr. ima prečnik od oko 1 mm) koja ima istu oblogu, TWG može biti od oko 15% do oko 35% npr. od oko 20% do oko 30%, poželjno oko 25%.

[0045 ] Izraz da obloga sadrži smešu prvog i drugog materijala, namera je da se izuzme višeslojni dozni oblik (opisan na primer gore u Milojevic et al.) u kome se aktivno jezgro prvo oblaže sa unutrašnjom oblogom od amiloze, a zatim sa spoljašnjom oblogom Eudragit ® L100. U kontekstu prikazanog pronalaska, takav višeslojni dozni oblik ne sadrži smešu skroba i Eudragit ® L100. Obloga je poželjno jedan sloj smeše prvog i drugog materijala, poželjno homogena smeša.

[0046 ] Formulacija prema prikazanom pronalasku može međutim imati dodatni sloj ili između aktivnog jezgra i sloja koji sadrži kompoziciju sa odloženim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku i/ili spoljašnji sloj koji oblaže sloj kompozicije sa odloženim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku. U poželjnim izvođenjima, obloga sa odloženim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku je naneta direktno na aktivno jezgro, tj. ne postoji dodatni sloj između obloge i aktivnog jezgra. Obloga sa odloženim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku je poželjno spoljašnji sloj formulacije. Poželjno, ustanovljeno je da nije potreban dodatni spoljašnji sloj da bi osigurao da je kompozicija kompozicija sa odloženim oslobađanjem.

[0047 ] Kompozicija poželjno obrazuje oblogu oko bioaktivne materije koja je najpoželjnije smeša skroba i Eudragit ® S. 'Bioaktivna materija' je uglavnom jezgo koje sadrži lek.

[0048 ] Formulacija sadrži bar jednu česticu sa jezgrom i oblogom za jezgro. Formulacija može sadržati bilo koji pogodni obloženi oralni dozni oblik koji obuhvata kapsule, tablete, mini-tablete; pelete; granule; i kristale.

[0049 ] Minimalni prečnik svake čestice je tipično bar oko 10<-4>m, uglavnom na bar oko 5 x 10<-4>m i poželjno bar oko 10<-3>m. Maksimalni prečnik je uglavnom ne veći od 30 mm, tipično ne veći od 20 mm i poželjno, ne veći od 10 mm. U poželjnim izvođenjima, čestica ima prečnik od oko 0.2 mm do oko 15 mm, poželjno d oko 1 mm do oko 4 mm (npr. za pelete ili mini-tablete) ili od oko 6 mm do oko 12 mm (npr. za izvesne tablete ili kapsule). Izraz 'prečnik' odnosi se na najveću dimenziju čestice.

[0050 ] Formulacija može sadržati veliki broj čestica u cilju obezbeđivanja jedne doze leka(ova), naročito u izvođenjima u kojima je čestica 'mala' , npr. ima prečnik manji od 5 mm. Poželjni su višejedinični dozni oblici koji sadrže čestice koje imaju prečnik manji od 3 mm.

[0051 ] Predmetni pronalazak ima primenu u formulacijama sa višefaznim oslobađanjem leka koje obuhvataju bar dve vrste čestica, npr. obložene pelete u istom doznom obliku, npr. kapsule u kojima čestice jedne vrste se razlikuju od druge ili svake druge vrste prema oblozi. Obloge se mogu razlikovati od jedne vrste do druge u smislu debljine obloge ili sastava, npr. odnosa i/ili vrsta komponenti. Formulacije sa multifaznim oslobađanjem leka će biti naročito pogodne za one koji pate od Kronove bolesti koja napada različite delove creva.

[0052 ] 'Jezgro' je uglavnom jedno čvrsto telo. Jezgro se može sastojati samo od leka(ova) ili može biti zrnce jestivog materijla, npr. šećera, koje je obloženo sa slojem koji sadrži lek(ove). Uobičajenije, međutim, jezgro se sastoji od smeše leka(ova) sa puniocima ili materijalom za razblaživanje, npr. laktoza ili celulozni materijal kao što je mikrokristalna celuloza; sredstvo za vezivanje, npr. polivinilpirolidon ('PVP'); sredstvo za dezintegraciju, npr. Ac-Di-Sol ™ (tj. natrijum kroskarameloza); i/ili sredstvo za klizanje, npr. magnezijum stearat. Jezgro može biti komprimovani granulat koji sadrži bar neke od ovih materijala.

[0053 ] Oslobađanje iz formulacija prema prikazanom pronalasku je odloženo do creva, a poželjno do debelog creva. Oslobađanje iz izvesnih formulacija može takođe biti produženo. Međutim, u poželjnim formulacija oslobađanje je u pulsevima.

[0054 ] Formulacija je uglavnom definisana kao gastrički rezistentna ukoliko ima manje od 10 tež.% leka oslobođenog u kiselom mediju posle 2 sata. Formulacije prema prikazanom pronalasku tipično pokazuju mnogo manje od 10 tež.% oslobađanja leka u kiselom mediju i mogu se smatrati gastrično rezistentnim. Formulacije uglavnom pokazuju manje od 1 tež.% oslobađenog leka u kiselom medijumu i tipično, ne pokazuju u suštini oslobađanje leka u kiselom medijumu. Kada je skrob kombinovan sa akrilatnim materijalom koji obrazuje film da bi se obrazovala obloga za jezgro, tipično manje od 5% leka se oslobađa posle 5 sati u uslovima simuliranog želudca i tankog creva. Kombinovanje skroba sa celuloznim materijalom koji obrazuje film za oblaganje jezgra, tipično manje od 10% leka se oslobađa posle 5 sati u uslovima simuliranog želudca i tankog creva.

[0055 ] Vreme između početnog izlaganja uslovima pogodnim za oslobađanja leka i početak oslobađanja leka je poznato kao 'vreme odlaganja'. 'Vreme odlaganja' zavisi od brojnih faktora uključujući debljinu obloge i sastav. Formulacije prema prikazanom pronalasku uglavnom pokazuju vreme odlaganja u uslovima debelog creva od bar oko 30 minuta. U većini izvođenja prema predmetnom pronalasku, vreme odlaganja je od oko 30 minuta do oko 3 sata, u poželjnim formulacijama, vreme odlaganja je poželjno od oko 45 minuta do oko 2 sata.

[0056 ] Vreme između početnog izlaganja pogodnim uslovima za oslobađanje leka i potpunog oslobađanja leka takođe zavisi od brojnih faktora uključujući sastav obloge i prirodu leka. U većini izvođenja predmetnog pronalaska, ovo vreme uglavnom nije veće od 5 sati. U poželjnim izvođenjima, ovo vreme uglavnom nije veće od 4 sata.

[0057 ] U primerima, u izvođenjima u kojima je jezgro tablete obloženo do debljine od oko 8% do 9% TWG sa oblogom koja sadrži visoko-amilozni skrob i Eudragit S (30:70); vreme između početnog oslobađanja i kompletnog oslobađanja može biti manje od oko 2 sata, poželjno manje od oko 1.5 sati.

[0058 ] U poželjnom izvođenju, jezgro je peleta koja ima prečnik od oko 1 mm. U još jednom izvođenju, jezgro je tableta koja ima prečnik od oko 8 mm. U oba slučaja, obloga je poželjno smeša 30:70 visokoamiloznog skroba, npr. Eurylon ™ 7, i akrilnog polimera, npr. Eudragit<TM>S. U oba poželjna izvođenja, jezgro je obloženo do debljine od oko 100 μm koje je od oko 8% do oko 9% TWG za tabletu i od oko 27% do oko 32 tež.% za peletu.

[0059 ] Prema drugom aspektu prikazanog pronalaska, obezbeđena je formulacija prema prvom aspektu za upotrebu u postupku medicinskog lečenja tela ljudi ili životinja terapijom.

[0060 ] Jezgro sadrži bar jedan lek. Formulacija je uglavnom korišćena za davanje jednog leka kao jedne terapeutski aktivne komponenete. Međutim, može biti davano više od jednog leka u jednoj formulaciji.

[0061 ] Formulacija prema prikazanom pronalasku je osmišljena za davanje lekova širokog spektra. Pogodni lekovi obuhvataju one lekove koji su poznati da se daju interstinalno pomoću poznatih oralnih formulacija sa odloženim davanjem. Prikazani pronalazak može biti korišćen za davanje lekova koji imaju lokalno ili sistemsko dejstvo.

[0062 ] Formulacija prema prikazanom pronalasku ima naročitu primenu pri intestinalnom davanju leka koji sadrži bar jednu kiseli grupu kao što je karboksilna kiselinska grupa. Takvi lekovi mogu biti kiseli lekovi ili lekovi u 'cviterjonskom' obliku. Primer takvog leka je 5-amino salicilna kiselina ('5-ASA').

[0063 ] Vrsta(e) leka(ova) u formulaciji očigledno zavisi(e) od stanja koje se leči. S tim u vezi, formulacija ima određenu primenu u lečenju IBD (uključujući Kronovu bolest i ulcerozni kolitis); IBS; konstipaciju, dijareju; infekciju; i karcinom, naročito debelog creva ili kolorektalni kancer).

[0064 ] Za lečenje ili prevenciju IBD, formulacija može sadržati bar jedan lek izabran iz grupe koju čine antiinflamatorna sredstva (npr. 5-ASA); steroidi (npr. prednizolon; budesonid ili flutikason); imunosupresivi (npr. azatioprin; ciklosporin i metotreksat) i antibiotici.

[0065 ] Za lečenje ili prevenciju kancera, formulacija može sadržati bar jedno antineoplastično sredstvo. Pogodna antineoplastična sredstva obuhvataju fluorouracil; metotreksat; daktinomicin; bleomicin; etoposid; taksol; vinkristin; doksorubicin; cisplatin; daunorubicin; VP-16; raltitreksed; oksaliplatin i njihove farmaceutko prihvatljive derivate i soli. Za prevenciju kancera debelog creva ili kolorektalnog kancera primarno kod pacijenata koji pate od kolitisa, formulacije mogu sadržati antiinflamatorno sredstvo, 5-ASA.

[0066 ] Za lečenje ili prevenciju IBS, konstipaciju, dijareju ili infekciju, formulacije mogu sadržati bar jedno aktivno sredstvo za lečenje ili prevenciju ovih stanja.

[0067 ] Farmakološki prihvatljivi derivati i/ili soli lekova mogu takođe biti korišćeni u formulaciji. Primer pogodne soli prednizolona je metil prednizolon natrijum sukcinat. Dalji primer je flutikazon propionat.

[0068 ] Predmetni pronalazak ima naročito primenu u ili lečenju IBD (naročito ulcerozni kolitis) ili prevenciji raka debelog creva ili kolorektalnog kancera (primarno kod pacijenata sa kolitisom), a u oba slučaja se koristi 5-ASA. Takođe ima primenu kao portal za ulaz leka u sistemsku cirkulaciju preko debelog creva. Ovo je naročito pogodno za peptidne i proteinske lekove koji su nestabilni u gornjem gastrointestinalnom traktu. Prikazani pronalazak može takođe biti korišćen u svrhe hronoterapije.

[0069 ] U trećem aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak davanja leka u debelo crevo koji obuhvata davanje pacijentu formulacije koja je gore definisana.

[0070 ] U četvrtom aspektu pronalaska, obezbeđena je upotreba formulacije kao što je gore definisano u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje IBD (naročito ulceroznog kolitisa); IBS; konstipacije; dijareje; infekcije i kancera.

[0071 ] Takođe je obezbeđena upotreba bar jednog leka koji je izabran od anti-inflamatornih sredstava i steroida u proizvodnji leka koji sadrži gore definisanu formulaciju u lečenju IBD. Pored toga, takođe je obezbeđena upotreba bar jednog antineoplastičnog sredstva u proizvodnji leka koji sadrži gore definisanu formulaciju za upotrebu u lečenju karcinoma. Pored toga, takođe je obezbeđena upotreba 5-ASA u proizvonji leka koji sadrži formulaciju kao što je gore definisano za upotrebu u prevenciji kancera debelog creva ili kolorektalnog kancera.

[0072 ] Prema petom aspektu prikazanog pronalaska, obezbeđen je postupak za medicinsko lečenje ili prevenciju IBD ili karcionoma koji obuhvata davanje pacijentu terapeutske količine gore definisane formulacije.

[0073 ] Formulacija će tipično sadržati terapeutski efikasnu količinu jednog ili svakog drugog leka koja može biti od oko 0.01 tež.% do oko 99 tež.%, na osnovu ukupne težine formulacije. Stvarna doza će biti određena od strane osobe iz struke korišćenjem opšteg znanja iz ove oblesti. Međutim, u primerima, 'niska' doza formulacije tipično ne sadrži više od oko 20 tež.% leka, i poželjno sadrži od oko 1 tež.% do oko 10 tež.%, npr. oko 5 tež.% leka. Formulacije 'visoke' doze tipično sadrže bar 40 tež.% leka, a poželjno od oko 45 tež.% do oko 85 tež.%, npr. oko 50 tež.% ili oko 80 tež.%.

1

[0074 ] Prema šestom aspektu prikazanog pronalaska, obezbeđen je postupak za dobijanje formulacije sa odloženim oslobađanjem prema prvom aspektu, a pomenuti postupak obuhvata:

obrazovanje jezgra koje sadrži bar jedan lek; i

oblaganje jezgra sa polimernom preparatom za oblaganje koji sadrži smešu prvog materijala koji je podložan dejstvu bakterija debelog creva i drugog materijala koji ima pH prag od oko pH 6.5 ili viši,

gde prvi materijal obuhvata polisaharide izabrane iz grupe koju čine skrob; amilopektin; hitosan; hondroitin sulfat; ciklodekstrin; dekstan; i karagenan. Poželjni polisaharidi su detaljno gore opisani. Jezgro je poželjno u obliku spreja obloženo sa pomenutm polimernim preparatom za oblaganje.

[0075 ] U izvođenjima u kojima jezgro je obrazovano od komprimovanih granula, poželjni postupak obuhvata:

suvo mešanje leka(ova) sa bar jednim ekscipijentom da bi se obrazovala suva smeša;

vlažnu granulaciju bar dela pomenute suve smeše da bi se obrazovao vlažni granulat;

komprimovanje bar dela pomenutog vlažnog granulata da bi se obrazovalo pomenuto jezgro; i

oblaganje sprejom pomenutog jezgra sa pomenutom polimernim preparatom za oblaganje da bi se stvorila formulacija sa odloženim oslobađanjem leka. Poželjno koristi se mašina za oblaganje sprejom u pokretnom sloju za oblaganje jezgra sa polimernim preparatom za oblaganje da bi se dobile čestica(e) formulacije.

[0076 ] U poželjnim izvođenjima, postupak obuhvata

obrazovanje vodene disperzije koja sadrži pomenuti prvi materijal;

obrazovanje alkoholnog ili vodenog rastvora koji sadrži pomenuti drugi materijal; i

dodavanje, poželjno u kapima, bar dela pomenute vodene disperzije pomenutog prvog materijala u bar deo pomenutog alkoholnog ili vodenog rastvora pomenutog drugog materijala da bi se obrazovao polimerni preparat za oblaganje.

[0077 ] Prvi materijal je uglavnom dispegovan u bar jedan alkohol, poželjno C1do C6alkohol, npr. metanol; etanol; propan-1-ol; propan-2-ol; butan-1-ol; butan-2-ol; i njihove smeše, naročito sam butan-1-ol i zatim voda su uglavnom dodavani naknadno uz dobro mešanje. Rezultujuća vodena disperzija je uglavnom zagrevana do ključanja i zatim ohlađena uz mešanje u toku noći. Svrha alkohola je da solvatizuje(ju) prvi materijal da bi se lako obrazovala vodena disperzija. Alternativno, materijal može biti dispergovan direktno u vodi.

[0078 ] Drugi materijal je tipično rastvaran u bar jednom rastvaraču, na primer vodi ili organskom rastvaraču. Organski rastvarač može biti alkohol, npr. metanol; etanol; propan-2-ol, metil glikol; butil glikol; aceton; metil glikol acetata; i njihove smeše kao što su aceton i izopropil alkohol (npr. u odnosu od oko 4:6). Drugi materijal je poželjno rastvoren u etanolu (poželjno od 85 do 98%), uz veliku brzinu mešanja.

[0079 ] Polimerni preparat za oblaganje je poželjno obrazovan dodavanjem odgovarajuće količine vodene disperzije u alkoholni rastvor, u kapima uz brzo mešanje. Dalji ekscipijent(i) kao što je palstifikator (npr. trietil citrat) i/ili sredstvo za klizanje (npr. gliceril monostearat) se uglavnom dodaje u preparat koji se meša.

[0080 ] Broj pogodnih izvođenja predmetnog pronalaska će sada biti opisan uz pozivanje na nacrt, na kome

Slika 1 je grafik koji pokazuje profile rastvaranje mešovitih tableta prednisolona obloženih filmom sa 5% TWG i tabletama obloženim sa Eudragit ® S sa 5% TWG u puferu pH 7.0

Slika 2 je grafik koji prikazuje profile rastvaranja mešovitih tableta obloženih filmom sa slike 1, ali sa 6% TWG;

Slika 3 je grafik koji prikazuje profile rastvaranja mešovitih tableta obloženih filmom sa slike 1, ali sa 7.4% TWG;

Slika 4 je grafik koji prikazuje profile rastvaranja mešovitih tableta obloženih filmom sa slike 1, ali sa 8.3% TWG;

Slika 5 je grafik koji prikazuje profile rastvaranja tableta prednisona obloženih sa 30% skrobom : 70% Eudragit S sa različitim porastom u težini polimera i tabletama S obloženim sa Eudragit ® sa 5% TWG;

Slika 6 je grafik koji prikazuje profile rastvaranja tableta prednisona obloženih sa 30% skroba : 70% Eudragit ® S u puferu pH 6.8, sa ili bez pankreatina;

Slika 7 je grafik koji prikazuje profile oslobađanje leka iz tableta prednisona obloženih do 8.3% TWG u puferu pH 6.8 koji sadrži 50 U/ml amilaze;

Slika 8 je grafik koji prikazuje profile rastvaranja tableta 5-ASA obloženih sa 30% skrob : 70% Eudragit ® S do 8.3% TWG u puferu pH 6.8;

Slika 9 je grafik koji prikazuje profile rastvaranja tableta 5-ASA obloženih sa 30% skrob : 70% Eudragit ® S sa raličitim porastom u težini polimera u puferu pH 6.8 koji sadrži 50 U/ml amilaze;

Slika 10 je grafik koji prikazuje profile rastvaranja tableta prednisolona obloženih sa 70 % Eudragit ®S : 30 tež.% skroba koje imaju ili 70 tež.% ili 27 tež.% amiloze u puferu pH 7;

Slika 11 je grafik koji prikazuje profile rastvaranja tableta prednisolona sa slike 10 u puferu pH 6.8;

Slika 12 je grafik koji prikazuje profile rastvaranja tableta prednisolona sa slike 10 u puferu pH 6.8 koji sadrži 50 U/ml amilaze;

Slika 13 je grafik koji prikazuje profile rastvaranja tableta prednisolona obloženih sa 70% Eudragit ®L : 30% skrob do 8.3% TWG u puferu pH 5.5 (samo kao referenca);

Slika 14 je grafik koji prikazuje profile rastvaranja tableta prednisolona sa slike 13 u puferu pH 5.5 koji sadrži 50 U/ml amilaze (samo kao referenca);

Slika 15 je grafik koji prikazuje profile rastvaranja tableta prednisolona obloženih sa 70% HPMCAS-HG : 30% skrob u puferu pH 6.5;

Slika 16 je grafik koji prikazuje profile rastvaranja tableta prednisolona sa slike 15 u puferu pH 6.5 koji sadrži 50 U/ml amilaze; i

Slika 17 je grafik koji prikazuje profile rastvaranja tableta prednisolona sa slike 15 u puferu pH 6.8.

PRIMER 1

Dobijanje tableta prednisolona

[0081 ] Tablete prednisolona (težine 200 mg, prečnik 8 mm i standardne bikonkavne) su pripremljene prema sledećoj formuli:

[0082 ] Prednisolon je pomešan na suvo sa ekscipijentima i zatim je podvrgnut vlažnoj granulaciji. Frakcija granula veličine od 500-710 μm su komprimovane korišćenjem mašine za tabletiranje sa probojcem (Manesty, UK).

Formulacija za vodenu disperziju skroba

[0083 ]

[0084 ] Eurylon<TM>7 skrob je dobro dispergovan u butan-1-olu i naknadno je dodata voda uz dobro mešanje. Rezultujuća disperzija je zatim zagrejana do ključanja i ohlađena uz mešanje u toku noći. % sadržaj čvrste supstance ohlađene disperzije je bio izračunat na osnovu krajnje težine disperzije (omogućavajući uparavanje u toku zagrevanja).

Formulacija za rastvor Eudragit ® S

[0085 ] Rastvor Eudragit ® S je pripremljen rastvaranjem Eudragit ® S 100 polimera u 96% etanolu uz mešanje pri velikoj brzini. Krajnji rastvor je sadržao približno 6% polimernih čvrstih supstanci.

Mešovita disperzija skrob-Eudragit ® za oblaganje

1

[0086 ] Odgovarajuće količine disperzije rastvora skroba i Eudragita ® su pomešane da bi se dobili željeni odnosi izražani kao suva supstanca polimera. Skrob je uvek dodavan u rastvor Eudragita ® u kapima uz brzo mešanje. Rezultujuće disperzije su ostavljene da se mešaju u toku dva sata pre dodavanja ekscipijenata i u toku još dva sata posle dodavanja ekscipijenata. Dodati ekscipijenti su bili:

[0087 ] Krajnji pomešani polimerni preparat za oblaganje je obložen u obliku filma na tablete korišćenjem mašine za oblaganje u obliku spreja na pokretnom sloju. Debljina oblaganja je procenjana kao % porasta težine tableta posle oblaganja (% TWG).

[0088 ] Parametri oblaganja sprejom su kao što sledi:

In vitro testovi

[0089 ] Disperzija skroba je pripremljena od Eurylon 7, 'visoko-amiloznog' skroba i pomešana sa rastvorom Eudragit ® u etanolu. Gore su opisani kompozicija i postupak dobijanja disperzije za oblaganje. Dobijene su različite kombinacije skrob/Eudragit ® S koje su sadržale 15%, 20%, 25%, 30% i 35% skroba. Zatim su mešovite disperzije za oblaganje Eudragit ®/skrob obložene u obliku filma na prednizolon tablete pripremljene prema gore opisanom postupku. Tablete su obložene do različitih debljina, izračunatih kao totalni porast težine polimera, da bi se odredila optimalna deljina obloge. Smeša za obalaganje je dala film dobrog kvaliteta do odnosa od 30% skroba.

[0090 ] Obložene tablete su zatim testirane in vitro za oslobađanje leka u različitim rastvorima pH pufera. Optimalni odnos skrob/Eudragit<®>S i porast težine obloge je primarno zasnovan na upoređivanju profila rastvaranja sa konvencionalnim Eudragit ® S obloženim tabletama.Rezultati su prikazani na slikama 1-7.

[0091 ] Iznenađujuće, ove mešovite filmom obložene tablete su u stanju da se odupru oslobađanju leka na pH 1.2 HCl simuliranog želudačnog medijuma (videti levu stranu grafika slika 1-6).

[0092 ]Takođe, nije bilo oslobađanja leka iz bilo koje od obloženih tableta do 12 sati na pH 6.8 simuliranog medijuma tankog creva (videti sliku 6). Ranija in vitro ispitivanja korišćenjem mešovitig polimera amiloze/akrilata na osnovu vodorastvornog Eudragit ® RL i RS proizvoda pokazala je nekontrolisano bubrenje i brzo oslobađanje u kiselini i puferu (Milojevic et al..1996).

[0093 ] Profili oslobađanja leka iz obloženih tableta u pH 7.0 puferisanom medijumu su prikazani na slikama 1 do 5. Na osnovu analize profila rastvaranja, tablete obložene sa smešom 30% skrob/Eudragit ® prema ekvivalentu debljine filma prema TWG od 8.3% je presuđeno da su optimalni i dalje su testirani radi procene digestibilnosti skrobne komponente filma.

[0094 ] Rastvorljivost tableta je testirana u puferu pH 6.8 koji sadrži 50 U (jedinica)/ml α-amilaze koja je dobijena iz B. licheniformis (videti sliku 7). Test rastvaranja je takođe izveden u pH 6.8 medijumu sa pankreatinom da bi se testiralo da li je skrob digestibilan sa pakreasnom α-amilazom (videti sliku 6).

[0095 ] Rezultati testa rastvaranja u prisustvu enzima pokazuju da skrobna komponenta filma je nedigestibilna u prisustvu pankreatina (sugerišući otpornost u tankom crevu), ali oslobađanje leka se dešava u toku tri časa u prisustvu α-amilaze iz B. licheniformis. Ovi rezultati obezbeđuju dokaz da mešoviti film je otporan na oslobađanje leka u simuliranim uslovima gornjeg intestinalnog trakta, ali je digestibilan u prisustvu bakterijskih enzima (čak na pH nižem nego pH prag Eudragit ® S polimera za rastvaranje).

In vivo ispitivanje zdravih volontera

[0096 ] Posle iznenađujućeg uspeha in vitro ispitivanja mešovitih film obloženih tableta skrob/Eudragit ®; osobine doznog oblika su testirane na zdravim humanim subjektima. Tablete su radioaktivno obležene sa indijumom-111 i davane osam zdravih muških volontera u tri odvojene prilike. Prolaz i digesticiono mesto tableta u gastrointestinalnom traktu je praćeno pomoću gama kamere.

[0097 ] Vreme i mesto digestije tri mešovite film tablete može se videti u Tabeli 1. Rezultati pokazuju iznenađujuće odličnu usmerenost u debelo crevo, sa digestijom tableta koja primarno javalja u debelom crevu.

[0098 ] Rezultati ispitivanja zdravih volontera su potvrdila da skrob i Eudragit ® pomešani u odnosu od 30% skroba do 70% Eudragit ® S i naneti na tablete približno 8.3% TWG su u stanju da se odupru digestiji tablete u želudcu i tankom cevu i iniciraju digestiju u debelom crevu.

[0099 ] Tabela 1 pokazuje mesto i vreme digestije tableta obloženih sa 30% skroba i 70% Eudragit ® S kod osam muških zdravih volontera u tri odvojena slučaja.

Ključ za tabelu 1

[0100 ]

'bez obroka' - tableta data na prazan stomak;

'pre obroka' - tableta data na prazan stomak, ali je obrok dat 30 minuta posle doze; i

'posle obroka' - tableta data posle doručka.

'ICJ' - ileokolonski spoj;

'AC' - uzlazno debelo crevo;

'HF' - hepatična fleksura; i

'SF' - slezinska fleksura.

1

1ELATAB

PRIMER 2

[0101 ] Tablete (težine 200 mg; prečnik 8 mm; standardne bikonkavne) koje sadrže 5 tež.% 5-aminosalicilne kiseline umesto 5 tež.% prednisolona je pripremljeno i obloženo sa polimernom smešom koja sadrži 70% Eudragit ® S : 30% skrob (Eurylon<TM>7) do 5%, 6%, 7% i 8.3% TWG prema postupku datom u primeru 1.

[0102 ] 5-ASA tablete sa različitim porastom u težini od 5, 6, 7 i 8.3% su zatim testirane in vitro na oslobađanje leka u pH 6.8 puferu bez prisustva α-amilaze. Slika 8 ukazuje da kod 5-ASA tablete obložene do 8.3% TWG nije bilo oslobađanja 5-ASA u toku oko 9 sati sa gotovo kompletnim oslobađanjem posle oko 11 sati.

[0103 ] 5-ASA tablete svaka sa različitim TWG su zatim testirane in vitro na oslobađanje leka u prisustvu 50 U/ml α-amilaze. Slika 9 ukazuje da je oslobađanje leka bilo mnogo brže od svih TWGs u prisustu αamilaze.

[0104 ] 5-ASA tableta obložena do 7% TWG imala je slično vreme odlaganja u pH puferu (oko 2 sata) kao 5 tež.% tableta prednisolona obložena do 8.3% TWG. Bez namere sa se ograniči bilo kojom teorijom, ovaj rezultat se može objasniti sa kiselim osobinama koje pokazuje 5-ASA kada se rastvara u puferu blizu neutralnog, na taj način smanjujući pH u jezgru tablete/polimerni granični sloj u odnosu na veliku količinu medijuma i posledično usporavanje rastvaranja polimerne obloge.

PRIMER 3

[0105 ] Tablete (težina 200 mg; prečnik 8 mm, standardne bikonkavne) koje sadrže 5 tež.% prednisolona su dobijene i obložene sa polimernom smešom koja sadrži 70% Eudragit ® S : 30% skrob do 8.3% TWG prema postupku datom u primeru 1. Korišćeni skrob je ili 'visoko' amilozni kukuruzni skrob (Eurylon<TM>7; ~70 tež.% amiloze) ili 'nisko' amilozni skrob (prirodni kukuruzni skrob; ~27 tež.% amiloze; Sigma, Poole, UK).

[0106 ] Tablete su zatim testirane in vitro na oslobađanje leka u pH 7 puferu bez amilaze i zatim u pH 6.8 puferu sa i bez 50 U/ml α-amilaze.

[0107 ] Slike 10 i 11 ukazuju da je oslobađanje leka brže korišćenjem 'nisko' amiloznog skroba. Slika 11 ukazuje da postoji vreme odlaganja od oko 2.5 sati u uslovima tankog creva za tablete sa 'nisko' amiloznim skrobom koje je bilo kraće od vremena odlaganja za 'visoko' amilozne tablete skroba. Ovaj rezultat može biti objašnjen samo ako je amilopektin više vodorastvoran nego amiloza. Prema tome, što je veći deo amilopektina, brže se obloga rastvara u vodenom rastvoru. Slika 12 ukazuje da je oslobađanje leka suštinski brže u prisustvu amilaze.

[0108 ] Tablete koje imaju oblogu koja sadrži skrob sa 'niskim sadržajem' amilozne takođe je pokazano (korišćenjem istog postupaka kao za sliku 6) da se ne digestiraju od strane pankreatina u toku nekoliko sati, dalje dokazujući otpornost sistema sa 'niskim sadržajem' amiloze u tankom crevu. Takva otpornost je iznenađujuća, jer je amilopektin supstrat pankreasne amilaze (prisutan u pankreatinu) i prema tome, očekivala bi se digestija obloge i oslobađanje leka.

1

PRIMER 4

[0109 ] Tablete (težina 200 mg; prečnik 8 mm; standardne bikonkavne) koje sadrže 5 tež.% prednisolona su dobijene i obložene sa polimernom smešom koja sadrži 70% Eudragit ® L i 30% skrob (Eurylon<TM>7) do 8.3% TWG prema postupku datom u Primeru 1.

[0110 ] Tablete su zatim testirane in vitro na oslobađanje leka u pH 5.5 puferu, prvo bez amilaze i zatim sa 50 U/ml α-amilaze.

[0111 ] Slika 13 pokazuje da vreme odlaganja ispod 4 sata u uslovima tankog creva. Međutim, u prisustvu α-amilaze, vreme odlaganja je bilo oko 3 sata (Slika 14). Rezultati ukazuju da ovaj sistem sa oblaganjem može biti korišćen u proksimalnom tankom crevu.

PRIMER 5

[0112 ] Tablete (težina 200 mg, prečnik 8 mm; standarne bikonkavne) koje sadrže 5 tež.% prednisolona su dobijene i obloženi sa polimernom smešom koja sadrži 70% hidroksipropil metilceluloznog acetat sukcinata ('HPMCAS) : 30% skrob (Eurylon<TM>7) do 8.3 % TWG generalno prema postupku datom u Primeru 1. Korišćena HPMCAS (ShinEtsu, Japan) je bila granularnog stepena HG sa pH pragom od 6.8. HPMCAS-HG je bio rastvoren u 90% etanolu i dodata je u njega vodena disperzija skroba.

[0113 ] Tablete su zatim testirane in vitro na oslobađanje leka u pH 6.5 puferu, prvo bez amilaze a zatim sa 50 U/ml α-amilaze. Dalje tablete su zatim testirane in vitro na oslobađanje leka u pH 6.8 puferu bez prisustva α-amilaze.

[0114 ] Slika 15 pokazuje da obloga ima tendenciju da nabubri ispod pH praga HMPCAS-HG, omogućavajući sporu difuziju leka iz formulacije pre rastvaranja obloge i oslobađanja velike količine leka. Vreme odlaganja pre početka difuzije u pH 6.5 puferu bez prisustva α-amilaze je bilo oko 2 sata što bi bilo dovoljno da se odloži oslobađanje do distalnog tankog creva. Difuzija je nastavljena u toku približno dodatnih 4.5 sati dovodeći da gotovo 40% difunduje pre oslobađanja u velike količine.

[0115 ] U prisustvu α-amilaze, nije bilo vremena odlaganja u puferu pH 6.5 sa difuzijom koja počinje momentalno i oslobađajući 20% leka pre početka navale oslobađanja (Slika 16). Međutim na pH 6.8, ovaj fenomen difuzije ne postoji, pretpostavlja se usled brže rastvaranje sistema (Slika 17).

[0116 ] Smatra se da pronalazak nije ograničen na gore opisane detalje u vezi sa poželjnim izvođenjeima i da se mogu učiniti brojne modifikacije i varijacije ne odstupajući od suštine pronalaska kao što je definisano patentnim zahtevima koji slede.

1

Claims (24)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Formulacija leka sa odloženim oslobađanjem za davanje leka u debelo crevo, koja se sastoji od čestica sa jezgrom i oblogom jezgra, jezgro sadrži lek, a obloga se sastoji od smeše prvog materijala koji je podložan dejstvu bakterija debelog creva i drugog materijala koji ima pH prag na pH 6,5 ili iznad, gde prvi materijal sadrži polisaharid koji je izabran iz grupe koju čine skrob; amilopektin; hitosan; hondroitin sulfat; ciklodekstrin; dekstran; i karagenan; gde je oslobađanje leka odloženo do debelog creva i gde je pH prag drugog materijala pH ispod koga je nerastvoran, a na ili iznad koga je rastvoran.

2. Formulacija prema zahtevu 1, gde je polisaharid skrob koji sadrži bar 35% amiloze.

3. Formulacija prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, gde je drugi materijal polimerni materijal koji obrazuje film.

4. Formulacija prema zahtevu 3, gde je drugi materijal akrilatni polimer.

5. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je drugi materijal anjonski kopolimer (met)akrilne kiseline i C1-4alkil estra (met)akrilne kiseline.

6. Formulacija prema zahtevu 5, gde je drugi materijal anjonski kopolimer metakrline kiseline i metil estra metakrilne kiseline, gde je odnos metakrilne kiseline prema metil estru metakrline kiseline 1:2.

7. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, gde je drugi materijal celulozni polimer.

8. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je odnos prvog materijala prema drugom materijalu do 50:50.

9. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je odnos prvog materijala prema drugom materijalu do 35:65.

10. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je minimum prečnika čestice bar 5 x 10<-4>m.

11. Formulacija prema bilo kom od prehodnih zahteva, gde je debljina obloge merena teorijskim povećanjem težine ('TWG') obložene formulacije od 5 do 10%.

12. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, gde je debljina obloge merena teorijskim povećanjem težine ('TWG) obložene formulacije od 15 do 35%.

13. Formulacija prema bilo kom od zahteva 1-10, gde obloga ima debljinu od oko 10 μm do 150 μm.

14. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde lek sadrži bar jednu kiselu grupu.

15. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je lek antiinflamatorno sredstvo.

16. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, gde je lek steroid.

17. Formulacija prema bilo kom od zahteva 1-13, gde je lek antineoplastično sredstvo.

18. Formulacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u postupku medicinskog tretmana tela ljudi ili životinja terapijom.

19. Upotreba formulacije iz zahteva 15 prema zahtevu 16, u proizvodnju leka za lečenje inflamatorne bolesti creva.

20. Upotreba formulacije prema zahtevu 17, u proizvodnji leka za lečenje karcinoma.

21. Upotreba formulacije prema zahtevu 15, u proizvodnji leka za profilaksu karcinoma.

22. Postupak za dobijanje formulacije leka sa odloženim oslobađanjem prema zahtevu 1, gde pomenuti postupak obuhvata:

obrazovanje jezgra koje sadrži lek; i

oblaganje jezgra sa polimernim preparatom za oblaganje koji sadrži smešu prvog materijala koji je podložan dejstvu bakterija debelog creva i drugog materijala koji ima pH prag na pH 6.5 ili iznad,

gde prvi materijal sadrži polisaharid izabran iz grupe koja sadrži skrob, amilopektin, hitosan, hondroitin sulfat, ciklodekstrin; dekstran; i karagenan.

23. Postupak prema zahtevu 22, gde je jezgro obloženo raspršivanjem u obliku spreja polimernog preparata za oblaganje.

24. Postupak prema zahtevu 22 ili zahtevu 23, koji obuhvata

obrazovanje vodene disperzije pomenutog prvog materijala;

obrazovanje alkoholnog ili vodenog rastvora pomenutog drugog materija; i

dodavanje bar dela pomenute vodene disperzije promenutog prvog materijala u bar deo pomenutog alkoholnog

ili vodenog rastvora pomenutog drugog materijala da bi se obrazovao pomenuti polimerni preparat za oblaganje.