BRPI0710223A2 - proteìnas de fusão de receptor de vegf e seu uso - Google Patents
proteìnas de fusão de receptor de vegf e seu uso Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0710223A2 BRPI0710223A2 BRPI0710223-2A BRPI0710223A BRPI0710223A2 BR PI0710223 A2 BRPI0710223 A2 BR PI0710223A2 BR PI0710223 A BRPI0710223 A BR PI0710223A BR PI0710223 A2 BRPI0710223 A2 BR PI0710223A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- angiogenesis
- thr
- fusion proteins
- fusion protein
- lys
- Prior art date
Links
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 91
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 77
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 10
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 10
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 20
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 claims description 14
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 6
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 claims description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 206010038903 Retinal vascular occlusion Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 claims 1
- 101100372758 Danio rerio vegfaa gene Proteins 0.000 abstract 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 abstract 1
- 101150030763 Vegfa gene Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 15
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 15
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 9
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 8
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 8
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 5
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 5
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 4
- AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N Arg-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N Gly-Val-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N 0.000 description 4
- PGTISAJTWZPFGN-PEXQALLHSA-N His-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PGTISAJTWZPFGN-PEXQALLHSA-N 0.000 description 4
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATNKHRAIZCMCCN-BZSNNMDCSA-N Lys-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ATNKHRAIZCMCCN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CRZNCABIJLRFKZ-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N CRZNCABIJLRFKZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 4
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 4
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 4
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 4
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 3
- PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- ZBYLEBZCVKLPCY-FXQIFTODSA-N Asp-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZBYLEBZCVKLPCY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 3
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 101100338242 Drosophila virilis His1.1 gene Proteins 0.000 description 3
- JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N Gln-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- GLLAUPMJCGKPFY-BLMTYFJBSA-N Ile-Ile-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 GLLAUPMJCGKPFY-BLMTYFJBSA-N 0.000 description 3
- PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- UWHCKWNPWKTMBM-WDCWCFNPSA-N Lys-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O UWHCKWNPWKTMBM-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N Phe-Val-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- HXNVJPQADLRHGR-JBACZVJFSA-N Trp-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N HXNVJPQADLRHGR-JBACZVJFSA-N 0.000 description 3
- QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 3
- UDLYXGYWTVOIKU-QXEWZRGKSA-N Val-Asn-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N UDLYXGYWTVOIKU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 3
- WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N Val-Gly-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 3
- PMDOQZFYGWZSTK-LSJOCFKGSA-N Val-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)C(C)C PMDOQZFYGWZSTK-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 3
- RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N Val-His-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 3
- FKNHDDTXBWMZIR-GEMLJDPKSA-N acetic acid;(2s)-1-[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FKNHDDTXBWMZIR-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 150000003625 trehaloses Chemical class 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- YFHATWYGAAXQCF-JYJNAYRXSA-N Arg-Pro-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YFHATWYGAAXQCF-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- GWNMUVANAWDZTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N GWNMUVANAWDZTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N Asp-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- XGIAHEUULGOZHH-GUBZILKMSA-N Cys-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N XGIAHEUULGOZHH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NRVQLLDIJJEIIZ-VZFHVOOUSA-N Cys-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O NRVQLLDIJJEIIZ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- 206010058202 Cystoid macular oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N Glu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N Glu-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 2
- GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N Glu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N 0.000 description 2
- OGCIHJPYKVSMTE-YUMQZZPRSA-N Gly-Arg-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGCIHJPYKVSMTE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- FSPVILZGHUJOHS-QWRGUYRKSA-N Gly-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CNC=N1 FSPVILZGHUJOHS-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- SJLKKOZFHSJJAW-YUMQZZPRSA-N Gly-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN SJLKKOZFHSJJAW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- PFOUFRJYHWZJKW-NKIYYHGXSA-N His-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O PFOUFRJYHWZJKW-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 2
- PWDSHAAAFXISLE-SXTJYALSSA-N Ile-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PWDSHAAAFXISLE-SXTJYALSSA-N 0.000 description 2
- BBQABUDWDUKJMB-LZXPERKUSA-N Ile-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C([O-])=O BBQABUDWDUKJMB-LZXPERKUSA-N 0.000 description 2
- QHUREMVLLMNUAX-OSUNSFLBSA-N Ile-Thr-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N QHUREMVLLMNUAX-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAJIJEGGUYXZGC-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BAJIJEGGUYXZGC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N Leu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N Leu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AEIIJFBQVGYVEV-YESZJQIVSA-N Lys-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O AEIIJFBQVGYVEV-YESZJQIVSA-N 0.000 description 2
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- FXBKQTOGURNXSL-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FXBKQTOGURNXSL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 2
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 2
- YUPRIZTWANWWHK-DZKIICNBSA-N Phe-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N YUPRIZTWANWWHK-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010039729 Scotoma Diseases 0.000 description 2
- SRKMDKACHDVPMD-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)N SRKMDKACHDVPMD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- DHPPWTOLRWYIDS-XKBZYTNZSA-N Thr-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DHPPWTOLRWYIDS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- NQVDGKYAUHTCME-QTKMDUPCSA-N Thr-His-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O NQVDGKYAUHTCME-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 2
- GMXIJHCBTZDAPD-QPHKQPEJSA-N Thr-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N GMXIJHCBTZDAPD-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 2
- CJEHCEOXPLASCK-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CC=C(O)C=C1 CJEHCEOXPLASCK-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N Tyr-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- MHAHQDBEIDPFQS-NHCYSSNCSA-N Val-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C MHAHQDBEIDPFQS-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N Val-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N 0.000 description 2
- FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- YKZVPMUGEJXEOR-JYJNAYRXSA-N Val-Val-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N YKZVPMUGEJXEOR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 201000010206 cystoid macular edema Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- IDLVQOMJOKNXSL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,5-diaminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(N)=CC(N)=C1 IDLVQOMJOKNXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229940092110 macugen Drugs 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004263 retinal angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940126680 traditional chinese medicines Drugs 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 2
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N Arg-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N Arg-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(O)=O FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- NGTYEHIRESTSRX-UWVGGRQHSA-N Arg-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N NGTYEHIRESTSRX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XEOXPCNONWHHSW-AVGNSLFASA-N Arg-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N XEOXPCNONWHHSW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N Arg-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- HOIFSHOLNKQCSA-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HOIFSHOLNKQCSA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PBSQFBAJKPLRJY-BYULHYEWSA-N Asn-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PBSQFBAJKPLRJY-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- MQLZLIYPFDIDMZ-HAFWLYHUSA-N Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O MQLZLIYPFDIDMZ-HAFWLYHUSA-N 0.000 description 1
- NTQDELBZOMWXRS-IWGUZYHVSA-N Asp-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NTQDELBZOMWXRS-IWGUZYHVSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UXXIVIQGOODKQC-NUMRIWBASA-N Gln-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UXXIVIQGOODKQC-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N Glu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- DIXKFOPPGWKZLY-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DIXKFOPPGWKZLY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N Glu-Gly-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- FMBWLLMUPXTXFC-SDDRHHMPSA-N Glu-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O FMBWLLMUPXTXFC-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- SXGAGTVDWKQYCX-BQBZGAKWSA-N Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SXGAGTVDWKQYCX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KXRORHJIRAOQPG-SOUVJXGZSA-N Glu-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KXRORHJIRAOQPG-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N Glu-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UTYGDAHJBBDPBA-BYULHYEWSA-N Gly-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN UTYGDAHJBBDPBA-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- CLNSYANKYVMZNM-UWVGGRQHSA-N Gly-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N CLNSYANKYVMZNM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N Gly-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)CN)C(=O)O LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVZJRZQIHJMUBG-TUBUOCAGSA-N His-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N XVZJRZQIHJMUBG-TUBUOCAGSA-N 0.000 description 1
- DRKZDEFADVYTLU-AVGNSLFASA-N His-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DRKZDEFADVYTLU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- NYEYYMLUABXDMC-NHCYSSNCSA-N Ile-Gly-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N NYEYYMLUABXDMC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- CEPIAEUVRKGPGP-DSYPUSFNSA-N Ile-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 CEPIAEUVRKGPGP-DSYPUSFNSA-N 0.000 description 1
- RCMNUBZKIIJCOI-ZPFDUUQYSA-N Ile-Met-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RCMNUBZKIIJCOI-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- BBIXOODYWPFNDT-CIUDSAMLSA-N Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BBIXOODYWPFNDT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VISRCHQHQCLODA-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N VISRCHQHQCLODA-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- NLZVTPYXYXMCIP-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NLZVTPYXYXMCIP-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101150088608 Kdr gene Proteins 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- UCDHVOALNXENLC-KBPBESRZSA-N Leu-Gly-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCDHVOALNXENLC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- JVTYXRRFZCEPPK-RHYQMDGZSA-N Leu-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O JVTYXRRFZCEPPK-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- AEDWWMMHUGYIFD-HJGDQZAQSA-N Leu-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AEDWWMMHUGYIFD-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- HQVDJTYKCMIWJP-YUMQZZPRSA-N Lys-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O HQVDJTYKCMIWJP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LPAJOCKCPRZEAG-MNXVOIDGSA-N Lys-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN LPAJOCKCPRZEAG-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- GTAXSKOXPIISBW-AVGNSLFASA-N Lys-His-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N GTAXSKOXPIISBW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LECIJRIRMVOFMH-ULQDDVLXSA-N Lys-Pro-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LECIJRIRMVOFMH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PNHRPOWKRRJATF-IHRRRGAJSA-N Met-Tyr-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PNHRPOWKRRJATF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GXDPQJUBLBZKDY-IAVJCBSLSA-N Phe-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GXDPQJUBLBZKDY-IAVJCBSLSA-N 0.000 description 1
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- WVOXLKUUVCCCSU-ZPFDUUQYSA-N Pro-Glu-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WVOXLKUUVCCCSU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- UREQLMJCKFLLHM-NAKRPEOUSA-N Pro-Ile-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UREQLMJCKFLLHM-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N Pro-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WCNVGGZRTNHOOS-ULQDDVLXSA-N Pro-Lys-Tyr Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O WCNVGGZRTNHOOS-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- WXWDPFVKQRVJBJ-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N WXWDPFVKQRVJBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N Ser-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LXWZOMSOUAMOIA-JIOCBJNQSA-N Thr-Asn-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O LXWZOMSOUAMOIA-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 1
- QWMPARMKIDVBLV-VZFHVOOUSA-N Thr-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QWMPARMKIDVBLV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- SHOMROOOQBDGRL-JHEQGTHGSA-N Thr-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SHOMROOOQBDGRL-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- LCCSEJSPBWKBNT-OSUNSFLBSA-N Thr-Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N LCCSEJSPBWKBNT-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- AKHDFZHUPGVFEJ-YEPSODPASA-N Thr-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O AKHDFZHUPGVFEJ-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- LTLBNCDNXQCOLB-UBHSHLNASA-N Trp-Asp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 LTLBNCDNXQCOLB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- JLKVWTICWVWGSK-JYJNAYRXSA-N Tyr-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JLKVWTICWVWGSK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- PNVLWFYAPWAQMU-CIUDSAMLSA-N Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C PNVLWFYAPWAQMU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N Val-Ser-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047531 Visual acuity reduced Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003986 cell retinal photoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000000461 neuroepithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940005014 pegaptanib sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000006223 plastic coating Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000008354 tissue degradation Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- -1 tromeramol Substances 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
<B>PROTEìNAS DE FUSãO DE RECEPTOR DE VEGF E SEU USO<D>Proteína de fusão de receptor do fator de crescimento endotelial vascular (vegf) que compreendeo domínio 2 de ig da flt-1 e o domínio 3 de ig ou domínio 2 da flt-1 e os domínios 3 e 4 de ig da kdr, o gene que codifica a proteína de fusão, a composição farmacêutica contendo a proteína de fusão e o uso farmacêutico da proteina de fusão são fornecidos. A proteína de fusão pode ser usada para tratamento de distúrbios oculares que envolvem a angiogênese, como retinopatia diabética.
Description
PROTEÍNAS DE FUSÃO DE RECEPTOR DE VEGF E SEU USOCAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção relaciona-se com as proteínas de fusão de receptor deVEGF1 as composições farmacêuticas que compreendem as mesmas e aplicaçõesterapêuticas relacionadas para várias doenças oculares causadas por angiogênese.
BASE DA INVENÇÃO
Vasos retinais e vasos coroidais são os componentes essenciais da retina.Alterações anormais na estrutura da parede do vaso e na função dos vasossangüíneos causadas por traumas e doenças são os principais fatores que levam auma hipopsia e perda visual. Por exemplo, retinopatia diabética, que é causada peladiabetes mellitus que resulta em hiperplasia nos vasos retinais e destacamento daretina posteriormente, é o principal fator que leva à perda visual. Aneovascularização retinal pode também ocorrer durante a recuperação de umferimento ou cirurgia ocular. Esse tipo de hiperplasia nos vasos retinais é tambémum fator importante que leva a uma hipopsia ou perda visual (Natureza 438: 932-938, 2005).
A degeneração macular relacionada com a idade (DMRI) é uma doençacausada pelas células de degradação tecidual e proliferação vascular ocorrida naárea central da retina. Pode ser classificada na forma úmida (forma exsudativa) e naforma seca. A DMRI úmida é mais comumente causada pela neovascularizaçãocoroidal e é também o principal fator que leva à perda visual.
O fator de crescimento celular endotelial vascular (VEGF) é uma proteínaque especificamente media a angiogênese (Am. J. Pathol. 167: 1451-1459, 2005). OVEGF estimula a divisão e a proliferação das células endoteliais, induz o início daneovascularização e fornece oxigênio e nutrição às células teciduais. Muitos estudosmostraram que uma vez que células fotorreceptoras da retina começam a sedegenerar (atrofia isquêmica) devido à falta de nutrição, a concentração de VEGF naretina começa a aumentar para promover a neovascularização. Esse processo échamado de angiogênese. Nos olhos, o vaso sangüíneo recentemente gerado édiferente do vaso sangüíneo normal na morfologia, o lúmen do vaso é irregular e aparede do tubo é muitas vezes furada. Esse tipo de crescimento anormal dos vasossangüíneos altamente permeáveis ou furados muitas vezes resulta em cicatrizes naretina e, até mesmo, destacamento, que, por sua vez, afeta a visão.
Muitos estudos mostraram que os tecidos coroidais dos pacientes com DMRIúmida exibem altos níveis de expressões de VEGF (Invest. Opthal. Vis. Sci 37: 855-868, 1996; Microvascular Res. 64: 162-169, 2002). Considerando a correlação entreo nível de expressões de VEGF e a DMRI úmida, o VEGF pode ser usado como umindicador bioquímico no diagnóstico da DMRI (Br. J. Opthalmol. 88: 809-815, 2004).
Alguns inibidores do VEGF podem bloquear as interações entre o VEGF eos receptores do VEGF (flt-1, KDR, etc) na célula endotelial, e, dessa forma,bloqueiam a transdução de sinal mediada pelo VEGF e inibem a angiogênesecausada pelos altos níveis de expressão de VEGF, a fim de prevenir e interromper ahemorragia retinal. Esse tipo de inibidores do VEGF inclui Macugen (pegaptanibsódico), Lucentis, VEGF-Trap1 Avastin (bevacizumab), e AdPEDF etc.Particularmente, o Macugen e o Avastin foram aprovados pela US FDA e foramlançados no mercado.
RESUMO DA INVENÇÃO
Um aspecto da invenção é fornecer novas proteínas de fusão FP7 e FP8 queinibem o VEGF1 cujas seqüências de aminoácidos são mostradas como ID SEQ N9 2 e 4.
A FP7 consiste do 2- domínio do tipo Ig da FLT-1, e o 32 e o 4- domínios dotipo Ig da KDR. A FP8 consiste do 2° domínio do tipo Ig da FLT-1 e o 3S domínio dotipo Ig da KDR.
Outro aspecto da invenção é fornecer os genes que codificam as proteínas defusão FP7 e FP8 de receptor do VEGF1 cujas seqüências de DNA são mostradascomo ID SEQ N2 1 e 3.
Outro aspecto da invenção é fornecer vetores de expressão que contenhamos genes acima mencionados, que codificam as proteínas de fusão FP7 e FP8 dereceptor do VEGF. Os vetores de expressão poderiam ser quaisquer vetorescomuns no campo, como vetor plasmídico, fago, vírus etc.
Outro aspecto da invenção é fornecer um método para preparação deproteínas de fusão FP7 e FP8 que inibem o VEGF, que inclui amplificação genéticade Flt-1 e KDR, preparação dos fragmentos de Flt-1 e KDR através de digestão comenzima de restrição, ligação do 2- domínio do tipo Ig da Flt-1 e o 3S e 42 domínios dotipo Ig da KDR ou ligação do 2- domínio do tipo Ig da Flt-1 e o 32 domínio do tipo Igda KDR; construção de um vetor de expressão que compreende o produto deligação resultante; e a transfecção do vetor nas células hospedeiras para produzir asproteínas de fusão.
Outro aspecto da invenção é fornecer uma composição farmacêutica paratratamento de doenças oculares relacionadas com angiogênese, que contém umaquantidade farmaceuticamente eficaz de qualquer uma ou combinação de proteínasde fusão FP1, FP2, FP3, FP4, FP5, FP7, e FP8 de receptor do VEGF1 como FP7e/ou FP8, e opcionalmente um ou mais de transportadores farmaceuticamenteaceitáveis, particularmente um ou mais transportadores que são comumente usadospara terapias oftalmológicas.
Um aspecto adicional da invenção é fornecer o uso de proteínas de fusão queinibem o VEGF no tratamento de doenças oculares relacionadas com angiogênese;onde as proteínas de fusão acima mencionadas são as proteínas de fusão dereceptor recombinantes que podem se ligar ao VEGF, mais especificamente, asreferidas proteínas de fusão são qualquer uma ou combinação selecionada do grupoque consiste de FP1, FP2, FP3, FP4, FP5, FP6, descrito no pedido de patentechinês N- 200510073595.4 "Anti-angiogenesis fusion proteins and applicationsthereof' [Proteínas de fusão antiangiogênese e suas aplicações] e FP7 e FP8descritas no presente documento. Entre elas, as seqüências de aminoácido dasproteínas de fusão FP1, FP2, FP3, FP4, FP5, FP6 foram divulgadas no pedido depatente N2 200510073595.4 acima mencionado (o referido pedido é incorporado nopresente pedido por referência em sua totalidade). A FP1 consiste do 2- domínio dotipo Ig da FLT-1, o 32 domínio do tipo Ig da KDR e a imunoglobulina humana Fc; aFP2 consiste do 1fi domínio do tipo Ig da KDR1 o 2° domínio do tipo Ig da FLT-1, o 3adomínio do tipo Ig da KDR e a imunoglobulina humana Fe; A FP3 consiste do 2-domínio do tipo Ig da FLT-1, o 3- e 4° domínios do tipo Ig da KDR e aimunoglobulina humana Fe; A FP4 consiste do 2- domínio do tipo Ig da FLT-1, o 3-domínio do tipo Ig da KDR, o A- domínio do tipo Ig da FLT-1 e a imunoglobulinahumana Fe; A FP5 consiste do 2- domínio do tipo Ig da FLT-1, o 3s-52 domínios dotipo Ig da KDR e a imunoglobulina humana Fe; A FP6 consiste do 2- domínio do tipoIg da FLT-1, o 3S domínio do tipo Ig da KDR, o 4--5° domínios do tipo Ig da FLT-1 ea imunoglobulina humana Fe. As seqüências de aminoácido das proteínas de fusãoFP7 e FP8 são mostradas como ID SEQ N2 2 e 4 na Lista de Seqüência. Asdoenças oculares relacionadas com a angiogênese acima mencionadas incluem,entre outras, DMRI, retinopatia diabética, edema macular cistóide, edema maculardiabético, oclusão vascular retinal, falha de terapia relacionada com a angiogênese,como coagulação a laser e transplante retinal cirúrgico.
Outro aspecto da invenção é fornecer um método de tratamento quecompreende a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de FP3,FP7 e/ou FP8 ao paciente com necessidade destas.
Outro aspecto da invenção é fornecer um método de tratamento de umadoença ocular relacionada com angiogênese através da administração de qualqueruma ou combinação selecionada do grupo consistindo de proteínas de fusão FP1,FP2, FP3, FP4, FP5, FP6, FP7 e FP8 de receptor do VEGF a um paciente que sofreda referida doença; onde a referida doença ocular inclui, entre outras, DMRI,retinopatia diabética, edema macular cistóide, edema macular diabético, oclusãovascular retinal, falha dé terapia relacionada com a angiogênese, como coagulaçãoa laser e transplante retinal cirúrgico.
As proteínas de fusão podem ser usadas em uma forma pura, ou como seussolvatos, ou sais, ou solvatos dos sais. As proteínas de fusão descritas na presenteinvenção incluem todas essas formas.
As proteínas de fusão FP1, FP2, FP3, FP4, FP5 e FP6 de receptor do VEGFdescritas na presente invenção foram descritas no pedido de patente N-CN200510073595.4, e podem ser preparadas de acordo com o método estabelecidono pedido ou outros métodos semelhantes. A FP7 e a FP8 são compostos novos, apreparação deles pode ser realizada pelo método semelhante àquele descrito nopedido de patente N- CN200510073595.4, e foi descrito em detalhes no Exemplo aseguir da presente invenção.
A proteína recombinante da presente invenção obtida pela técnica derecombinação genética pode ser purificada em grau farmacêutico e, então,misturada com transportadores farmacêuticos convencionais aceitáveis e/ou outrosadjuvantes dependendo das exigências da formulação desejada e preparadaconforme formulações farmacêuticas desejadas de acordo com metodologias deformulação comuns. Essas formulações podem ser usadas para administraçãointravenosa, administração intravítrea, administração intraperitoneal, administraçãosubcutânea, administração ocular tópica, como colírios; entre outras, as preferidassão formulação de solução ou formulação Iiofilizada que podem ser hidratadas nasolução antes do uso.
Nas formulações descritas na presente invenção, a concentração dasproteínas de fusão estão entre 0,01mg/mL e 1000mg/mL; a dosagem específicadepende da forma da formulação, das necessidades clínicas, etc. Uma diretriz geralsugere administrar 0,1mg- 3000mg, preferivelmente 1mg-2000mg cada tratamento,uma vez por dia, ou 2 dias, ou 3 dias, ou 4 dias, ou 5 dias, ou 6 dias, ou umasemana, ou 2 semanas, ou 3 semanas ou um mês, ou diversas vezes por dia, porexemplo, 2-3 vezes por dia.
Os transportadores farmacêuticos aceitáveis acima mencionados podem serqualquer transportador adequado na forma das formulações descritas na presenteinvenção, preferivelmente um ou mais dos seguintes: fosfato de sódio, succinato desódio, histidina, manitol, trehalose desidratada, polissorbato 20, cloreto de sódio,sacarose, tromeramol, celulose, celulose modificada ou lactose. As formulaçõesacima mencionadas podem conter tampões de formulação de pH, como fosfato,citrato, acetato, succinato, tromeramol (Tris), histidina ou qualquer combinaçãodestes, com concentrações de 0 - 100mM, por exemplo, 1 - 100mM, e pH variandode 3 - 9; e podem também conter osmoreguladores, como cloreto de sódio(concentração variando de 0 a 200mM, por exemplo 1 - 100mM), dextrose(concentração variando de 0% a 50%, por exemplo, 1 -30%); e podem conterestabilizador, como aminoácidos, glicerol, ciclodextrina, sacarose, trehalosedesidratada com concentrações de 0% - 40%, preferivelmente 1 - 30%; e podemconter conservantes, como timerosal, bissulfito de sódio, álcool benzílico, etc. Emformulações liofilizadas, excipientes, como manitol, podem ser incluídos comconcentrações de 0% a 40%, preferivelmente 0,1% a 10%; considerando-se que emformulações de solução, surfactantes, como polissorbato 20 ou 80, SDS podem serincluídos com concentração de 0% a 2%, preferivelmente 0,01% a 1%. Asformulações descritas na presente invenção podem também conter conservantes,estabilizadores, solventes, co-solventes. Os solventes preferidos são água parainjeção, solventes orgânicos, como etanol, glicerol ou outras soluções isosmóticas.
A presente invenção descobriu de forma surpreendente que as proteínas defusão aqui mencionadas foram eficazes no tratamento de várias doenças ocularesrelacionadas com a angiogênese, como DMRI, retinopatia diabética, edema macularcistóide, edema macular diabético, oclusão vascular retinal, falha de terapiarelacionada com a angiogênese, como coagulação a laser e transplante retinalcirúrgico, além de grande estabilidade, segurança, ausência de efeito colateral eeficácia. Experimentos demonstraram os benefícios da presente invenção, comdetalhes mostrados nos Exemplos a seguir.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1: Desenhos esquemáticos das 8 proteínas de fusão descritas napresente invenção;
Figura 2: Comparação das afinidades de ligação do VEGF das proteínas defusão;
Figura 3: Efeitos das proteínas de fusão na angiogênese retinal causada poratrofia isquêmica;Figura 4: Efeito das proteínas de fusão na neovascularização coroidal.
MELHOR MODO DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO
Os exemplos a seguir ainda elucidam a presente invenção, mas elesnão devem ser construídos para limitar o escopo de proteção da invenção.
Exemplo 1: Construção da FP7
A proteína de fusão FP7 foi construída a partir dos fragmentosgenéticos de cDNA da Flt-1 e KDR, obtidos através da amplificação com o mRNAextraído das células HUVEC1 como gabarito e os seguintes iniciadores:
FLT-1 D2(F): 5'-cctttcgtagagatgtacagtga-3'
FLT-1 D2(R): 5'-tatgattgtattggtttgtccat-3'
KDR D3(F): 5'-gatgtggttctgagtccgtctca-3'
KDR D3-4(R): 5'-cggtgggacatacacaaccaga-3'
Condições específicas são 30 ciclos de amplificação por PCR dedesnaturação a 95°C durante 30 min, anelamento a 56°C durante 45 seg, extensãoa 72°C durante 2 min, para obter os produtos de PCR dos domínios do tipo Ig da Flt-1 e da KDR. Os produtos de PCR foram clonados no plasmídio PCR2.1 com o kit declonagem TA, seguido pela transformação em E.coli, retirando as colônias brancas ecolocando em cultura no meio de LB durante a noite. Os plasmídios foram extraídoscom o kit de purificação plasmídica Qiagen, e, então, submetidos à digestãoenzimática de restrição e confirmação de seqüência. Os cDNAs do fragmento de Flt-1, do fragmento de KDR e da região de articulação de IgG foram ligados emconjunto por PCR de Fusão. Os locais de EcoRI foram introduzidos nos iniciadoresterminais. Os produtos de PCR foram purificados com o kit Qiagen após a digestãocom enzima de restrição com EcoRI1 e, então, foram clonadas no plasmídiopcDNA3.1. Os plasmídios recombinantes foram usados para transformar E. coli,seguido pela retirada das colônias positivas e da cultura no meio de LB durante anoite. Os plasmídios foram extraídos com o kit Qiagen e submetidos à digestão comenzima de restrição e confirmação de seqüência. Os plasmídios confirmados foramusados para transfectar as células de CHO, para obter as linhagens celulares paraproduzir estavelmente a proteína de fusão FP7. A seqüência de aminoácido de FP7é mostrada como ID SEQ N2 3, e a seqüência de DNA de FP7 é mostrada como IDSEQ N- 1. Parte da região de articulação foi retida no terminal C da proteína defusão.
Exemplo 2: Construção da FP8
A proteína de fusão FP8 foi amplificada por PCR com a FP7 comogabarito e iniciadores flt-1 D2(F): 5'-cctttcgtagagatgtacagtga-3' e KDR D3-hing(R). Aseqüência do DNA deste último era 5'-aggtgctgggcacagtgggcatgtgtgagttttgtctttttcatggaccctgacaaatg-3'. Contém aseqüência complementar do 32 domínio do tipo Ig da KDR e seqüência parcial daarticulação Fc da IgG humana. As condições da amplificação por PCR e daclonagem genética foram as mesmas que do Exemplo 1. No final, os plasmídiosPcDNA3.1 com a FP8 clonada foram usados para transfectar as células de CHO, elinhagens celulares estáveis foram obtidas para produzir proteína. A seqüência deaminoácido da FP8 é mostrada como ID SEQ N2 4, e sua seqüência de DNA émostrada como ID SEQ N- 2.
Exemplo 3: Experimentos de afinidade de ligação das proteínas de fusão aoVEGF
A presente invenção determinou a afinidade ao VEGF de váriasproteínas de fusão através da medição da quantidade de VEGF. No experimento,quantidade conhecida de VEGF (10 PM) foi adicionada a um tubo de teste, e, então,neste tubo, o mesmo volume de várias proteínas de fusão diluídas a diferentes graus(conforme mostrado na Figura 2) foram adicionados e, mediante mistura, incubadosa 37°C durante 1 hora. Após 1 hora, quantidade do VEGF livre no tubo foideterminada usando um kit de ensaio de VEGF (sistemas R&D). Os resultados doensaio após análise são mostrados na Figura 2, que demonstrou que FP1, FP3, FP7e FP8 podem se ligar eficazmente ao VEGF com afinidade conhecida como IC50 de11,2PM, 4,3PM, 4,1 PM e 11,2PM, respectivamente. Esse experimento provou que aFP3 e a FP7 têm afinidade in vitro semelhante ao VEGF, considerando-se que aFP8 e a FP1 são semelhantes, mas com afinidade inferior às duas anteriores. Asafinidades ao VEGF da FP1-FP6 já foram descritas no Exemplo 3 do pedido depatente chinês CN200510073595.4.
Este experimento demonstrou ainda que a seqüência de aminoácido do4° domínio do tipo Ig da KDR pode aumentar a capacidade de ligação ao VEGF dasproteínas de fusão.
Exemplo 4: Resultados do experimento das proteínas de fusão que bloqueiamangiogênese, causadas pela atrofia isqüêmica retinalCamundongos com 7 dias de vida foram colocados em uma incubadoracom pressão parcial de oxigênio alta (75% ± 2%), temperatura controlada em23±2°C, e sob luz solar. Após diversos dias, nenhuma neovascularização ocorreu nocentro da retina; após mais 5 dias, os camundongos jovens retornaram para umaincubadora com pressão parcial de oxigênio normal. Devido à condição de hipoxiana retina dos camundongos causada pela pressão parcial de oxigênio relativamenteinferior, o crescimento da angiogênese foi induzido, semelhante àquela naretinopatia diabética e em outra degeneração retinal, causada por atrofia isquêmica.
Usando os modelos, 3 proteínas de fusão (FP1, FP3 e FP7) foramavaliadas por seus efeitos inibidores na angiogênese, relacionados com atrofiaisquêmica retinal.
Após 5 dias em uma incubadora com pressão parcial de oxigênio alta,camundongos jovens retornaram para uma incubadora de pressão parcial deoxigênio normal. Camundongosjovens foram divididos em 5 grupos com 10 cada, e,então, após 1 dia, receberam de forma intraperitoneal 30mg/kg das proteínas defusão, uma injeção por dois dias e 4 injeções no total. Os camundongos no grupo decontrole foram injetados com a mesma quantidade de proteínas Fc. Apóstratamento, 6 camundongos de cada grupo foram submetidos à injeção cardíaca deFAM fluorescente. Após 10 minutos, retinas dos camundongos jovens foramcolhidas para análise do crescimento da angiogênese. Sob microscópio defluorescência, as retinas foram niveladas e observadas com relação à angiogênesee vazamento de fluorescência. Para os outros 4 camundongos de cada grupo, osolhos foram colhidos e embebidos em parafina, e, então, fatiados e tingidos comH&E. Sob o microscópio, diversos núcleos de célula endotelial vascular foramcontados para analisar o efeito das proteínas de fusão na angiogênese (InvestigativeOphthalomogy Visual Science 43, 1994-2000, 2002). Os resultados são mostradosna Figura 3. As retinas dos camundongos jovens recebendo a injeção de proteínasFc mostraram diversas lesões. Muitos vasos vasculares irregulares podem serobservados nas membranas coróides. As retinas dos camundongos jovensrecebendo a injeção das proteínas de fusão não exibiram angiogênese (conformemostrado na Figura 3). Entre elas, a FP3 é a mais eficaz e a FP1 e a FP7 tambémforam eficazes, na qual a ausência da região Fc provavelmente afetou asestabiiidades in vivo destas.
No entanto, testamos os efeitos antiangiogênese dessas proteínas defusão administradas de forma intravítrea. Nos mesmos modelos de animal, um diaapós o retorno à incubadora de pressão parcial de oxigênio normal, cada olho foisubmetido à injeção intravítrea de O^g da proteína de fusão, apenas umtratamento por animal. 7 dias após o tratamento, as retinas dos animais foramcoletadas e tratadas conforme descrito acima. Os efeitos dessas proteínas de fusãona angiogênese são mostrados na Figura 3. Os resultados mostraram que essasproteínas de fusão exibiram inibição significativa à angiogênese após administraçãointravítrea. A injeção intravítrea mostrou melhor eficácia do que a injeçãointraperitoneal. No entanto, observamos nesses experimentos que a FP7 foisemelhante à FP3, e ambas foram melhores do que a FP1. Neste experimento, aFP7 não precisa entrar na circulação sangüínea devido à administração intravítrea,portanto, sua baixa estabilidade na circulação não afetou sua eficácia.
Exemplo 5: Efeitos das proteínas de fusão na neovascularizacão coroidalinduzida por laser
De acordo com a literatura publicada (American Journal Pathology 153,1641-1646, 1998), estabelecemos em ratos um modelo de DMRI porneovascularização induzida por laser nos olhos. Aproximadamente 150 ratos foramdivididos em 4 grupos, entre eles, 10 ratos no grupo de controle receberam injeçãosubcutânea de proteínas Fc (20 mg/kg), considerando-se que 10 ratos em cadagrupo de teste receberam injeções subcutâneas de 20 mg/kg de FP1, FP3 e FP7 em5 vezes no total, no dia anterior e 3, 6, 9 e 12 dias após o tratamento a laser. No 152dia após o tratamento a laser, os ratos receberam 50mg de fluorescência marcadacom dextran. Após os olhos terem sido colhidos sob tratamento com anestesia, ascoróides foram imediatamente separadas e niveladas ou congeladas para seremfatiadas e, então, embebidas com cera, a fim de analisar as lesões deneovascularização coroidal (CNV). Conforme mostrado na Figura 4, os resultadosmostraram que as áreas de CNV foram menores nos ratos recebendo o tratamentocom proteína de fusão do que naqueles do grupo de controle, entre os quais aeficácia da FP3 foi melhor do que aquela da FP1 ou FP7. Os efeitos inibidores naCNV da FP7 e FP1 foram semelhantes.
Exemplo 6: Aplicação das proteínas de fusão no tratamento de doençasocularesEssas proteínas de fusão podem ser administradas por formulaçõesadequadas, como injeções intravítreas ou intravenosas para tratar várias doençasoculares relacionadas com a angiogênese, incluindo DMRI, retiopatia diabética,edema macular diabética e oclusão da veia retinal. No entanto, essas proteínas defusão podem ser aplicadas através da combinação com outras terapias, comofotossensibilizadores ou terapia a laser (fotocoagulação) para reduzir o risco da falhade terapia causada por angiogênese. Essas proteínas de fusão podem também sercombinadas com cirurgia, por exemplo, após transplante de retina, a cirurgia poderiafalhar devido à angiogênese. Se receber o tratamento dessas proteínas de fusão nomomento da cirurgia, o paciente poderia melhorar a taxa de sucesso do transplantede retina. Os pacientes com DMRI poderiam estabelecer avaliações basais deacuidade visual após exames oculares de rotina, e, então, receber essas proteínasde fusão (por exemplo, FP3 ou FP7) por injeção intravítrea. Após o tratamento, ospacientes receberiam observações e exames em um hospital para registrar osefeitos dessas proteínas de fusão na DMRI. Tipicamente, os exames ocorreram umavez no 1-, 2S, 62, 14-, 30-, e 90s dias após o tratamento, respectivamente. Noentanto, os pacientes poderiam receber múltiplos tratamentos de cada injeção acada 2 a 8 semanas. Cada dosagem de injeção poderia variar de 1(^g a 5mg porolho.
A partir dos voluntários clínicos dos pacientes com DMRI, retinopatiadiabética, edema macular diabético, as proteínas de fusão FP3, FP7 foramcomparadas com os experimentos de controle.(I) DMRI
1. Eficácia da proteína de fusão FP3
O grupo de controle recebeu terapia com fotocoagulação, considerando-seque o grupo de teste recebeu FP3.
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Os critérios de avaliação foram de acordo com os padrões de avaliação deeficácia nas "Diretrizes de pesquisa clínica do tratamento da DMRI através dosmedicamentos chineses tradicionais e novos medicamentos", emitidas peloMinistério da Saúde Chinês.
1) Eficácia Significativa: (i) melhora significativa do sintoma demetamorfopsia etc; (ii) a visão central é melhorada em, no mínimo, 4 linhas; (iii)encolhimento pequeno ou desbaste óbvio do escotoma no campo visualcentral; (iv) absorção óbvia da exsudação e hemorragia maculares,desaparecimento ou encolhimento óbvio de destacamentos de célulaneuroepitelial e epitelial de pigmento; (v) sem progresso ou diminuição daangiogênese da retina avaliada pela angiografia por fluorescência; reduçãosubstancial do vazamento de fluorescência; melhora pequena da sensibilidadede contraste.17/26
A eficácia significativa é classificada se atender a 4 das condições acima,
2) Eficácia: (i) melhora de sintoma de metamorfopsia etc; (ii) a visãocentral é melhorada em, no mínimo, 2 linhas; (iii) desbaste do escotoma centralno campo visual central; (iv) absorção parcial da exsudação e hemorragiamaculares, algum encolhimento dos destacamentos da célula neuroepitelial eepitelial de pigmento; (v) vazamento de fluoresceína diminuído na angiografiada retina; melhoras pequenas da sensibilidade de contraste.
A eficácia é classificada se atender a 2-3 das condições acima.
3) Ineficácia: não atendimento dos critérios de eficácia.
Os resultados mostraram que a proteína de fusão FP3 exibiu eficáciasignificativa no tratamento da DMRI.
2. Eficácia da FP7
O grupo de controle recebeu terapia com fotocoagulação; considerando-se
que o grupo de teste recebeu a FP7.
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Os critérios de avaliação foram os mesmos dos acima mencionados.Os resultados mostraram que a eficácia da proteína de fusão FP7 notratamento da DMRI não é pior nem melhor do que a terapia comfotocoagulação.
(II) Retinopatia diabética
O grupo de controle recebeu fotocoagulação a laser de retina; considerando-se que o grupo de teste recebeu a FP3.
<table>table see original document page 19</column></row><table>
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Os critérios de avaliação foram de acordo com os padrões de avaliação deeficác;a de retinopatia diabética nas "Diretrizes de pesquisa clínica dosmedicamentos chineses tradicionais e novos medicamentos". Estas incluem 4níveis de eficácias: SE (Eficácia Significativa), E (Eficácia), IE (Ineficácia), e W(Piora).
1. Eficácia Significativa (SE):
1) A acuidade visual é melhorada em, no mínimo 4 linhas, ou melhor ou igual a1,0.2) Mostrada no exame de fundo ocular, a quantidade de diminuições domicroaneurisma retinal de (+++) para (++), ou de (++) para (+), oudesaparecimentos de (+); diminuições de hemorragia retinal de (+++) para (+), oudesaparecimentos de (++); diminuições de exsudação de (+++) para (++), ou de(++) para (+), ou desaparecimentos de (+). No mínimo, dois de microaneurisma,hemorragia e exsudação deverão ser atender às exigências mencionadas acima.
3) Mostrado por angiografia com fluoresceína de Fundo Ocular, o tempo decirculação médio diminui significativamente, o edema macular é aliviadosignificativamente, a área de não-perfusão capilar retinal diminui, o vazamento dovaso sangüíneo é reduzido obviamente. No mínimo, dois dos critérios acimadeverão ser atendidos, cada um com um nível de melhora de, no mínimo, 20%.
2. Eficácia (E):
1) A acuidade visual é melhorada em, no mínimo, 2 linhas.
2) Mostrada no exame de fundo ocular, a quantidade de diminuições domicroaneurisma retinal de (+++) para (++), ou de (++) para (+), oudesaparecimentos de (+); diminuições de hemorragia retinal de (+++) para (+),ou desaparecimentos de (++); diminuições de exsudação de (+++) para (++),ou de (++) para (+), ou desaparecimentos de (+). No mínimo, um demicroaneurisma, hemorragia e exsudação deverão ser atender às exigênciasmencionadas.
3) Mostrado por angiografia com fluoresceína de fundo ocular, o tempo decirculação médio diminui significativamente, o edema macular é aliviadosignificativamente, a área de não-perfusão capilar retinal diminui, o vazamentodo vaso sangüíneo é reduzido obviamente. No mínimo, dois dos critérios acimadeverão ser atendidos, cada um com um nível de melhora de, no mínimo, 10%.
3. Ineficácia (IE): não atende às exigências mostradas acima.
4. Piora (W):
1) A acuidade visual sofre perda de 2 linhas ou mais.
2) A fotografia colorida do fundo ocular mostra alterações proliferativas, comoangiogênese.
3) Mostrado pela angiografia com fluoresceína de fundo ocular, a área de não-perfusão capilar retinal diminui, o edema macular piora e o vazamento dovaso sangüíneo aumenta.Observação:
1) Os exames de acuidade visual foram realizados usando o quadro visualpadrão (escala de 1). Quando menos de 0,1, cada 0,02 conta como uma linha.
2) Alterações no fundo ocular foram avaliadas de acordo com oftalmoscópio oufotografias coloridas e aneurisma foi classificado pelos negativos naangiografia com fluoresceína de fundo ocular.
3) (+) designa não muitos ou microaneurismas contáveis, hemorragia ouexsudação; (++) designa muitos ou dificilmente contáveis aneurismas,hemorragia ou exsudação; (+++) designa muitos aneurismas não contáveis,hemorragia e exsudação significativas e fundidas em conjunto.
4) Ao avaliar a eficácia, no mínimo duas de acuidade visual, alterações nofundo ocular e angiografia com fluoresceína têm de ser levadas emconsideração.
Os resultados mostraram que a proteína de fusão FP3 teve eficáciasemelhante àquela da fotocoagulação a laser no tratamento de retinopatiadiabética.
(III) Edema macular diabético
O grupo de controle recebeu fotocoagulação a laser; considerando-se que ogrupo de amostra recebeu a FP3.
Comparação de Eficácia <table>table see original document page 22</column></row><table>
Os critérios de avaliação de eficácia foram de acordo com a "ClinicaiResearch of Argon Laser Coagulation for Diabetic Retinopathy" [Pesquisa Clínicade Coagulação a Laser de Argônio de Retinopatia Diabética] realizada por RenLianer (Journal of Ophthalmology, 1998, 7 (2): 86-88).
Os critérios de avaliação da acuidade visual foram de acordo com o quadrovisual padrão. A Eficácia Significativa (SE) foi classificada se a acuidade visualtiver melhorado, no mínimo, 2 linhas após o tratamento; a ineficácia (IE) foiclassificada se a acuidade visual tiver deteriorado, no mínimo, 2 linhas; nenhumaalteração na acuidade visual (E) foi classificada de outra forma. Se menos de 0,1antes do tratamento, alteração de ^±0,02 foi avaliada como melhora ou deterioração da acuidade visual, de outra forma, é considerada como semalteração.
Os graus de redução do edema macular foram avaliados de acordo com aangiografia com fluoresceína de fundo ocular antes ou após a fotocoagulação alaser. A eficácia (E) foi avaliada se não tiver havido exsudação na área macular oua exsudação tiver reduzido, no mínimo, um quarto da área; A Ineficácia (IE) foiclassificada se a exsudação não tivesse reduzido significativamente ou mesmoaumentado.
Os resultados mostraram que as administração intravítreas das proteínas defusão de receptor do VEGF foram mais eficazes do que a fotocoagulação a lasertanto no período de tempo curto (3 meses) quanto no período de temporelativamente longo (6 meses) após o tratamento nos pacientes de edemamacular.(IV) Oclusão da veia retinal
O grupo de controle recebeu fotocoagulação a laser; considerando-se que ogrupo de tese recebeu a FP3.
<table>table see original document page 24</column></row><table>
A eficácia foi avaliada de acordo com a uEvaIuation of the retinal veintherapy" [Avaliação da terapia da veia retinal] realizada por Zhang Huirong (JournalofBeijing Medicai College, 1982, 14: 118).
Exemplo 7: Preparação da proteína de fusão FP3 na formulação Iiofilizadaoftálmica
Primeiro preparou-se o tampão de formulação (incluindo 10mmol/L dehistidina, 9% de trehalose desidratada, e 0,05% de polissorbato 20, pH6,0), então,descongelou-se a substância medicamentosa adequada da FP3, esta foi diluídacom tampão de formulação a uma concentração de proteína exigida (10mg/mL), e,dessa forma, obteve-se a composição farmacêutica. Após filtração deesterilização, a quantidade exigida da composição farmacêutica foi distribuída emfrascos estéreis (especificação: 0,5mL/2mL) por pipetadores ou distribuidores, e osfrascos receberam tampas de borracha butílica estéreis (enrijecimento parcial). Osfrascos foram colocados em um Iiofilizador e, então, foram Iiofilizadosestabelecendo os procedimentos de liofilização adequados (incluindo parâmetrosde pré-refrigeração, congelamento, bomba a vácuo, tempo, temperatura, grau dovácuo etc.). Após a conclusão da liofilização, as tampas foram completamenteapertadas, os frascos foram, então, retirados do Iiofilizador e selados com tampasde alumínio. Após a rotulagem, os frascos podem ser colocados em caixas depapel e armazenados em temperatura adequada.
Exemplo 8: Preparação da proteína de fusão FP3 em solução para aplicaçãoocular
Primeiro, preparou-se o tampão de formulação (incluindo 5mmol/L defosfato dissódico, 5mmol/L de ácido cítrico, 100mmol/L de cloreto de sódio, 20%de sacarose, e 0,1% de polissorbato 20, pH6,0), então, descongelou-se asubstância medicamentosa adequada de FP3 e foi diluída com o tampão deformulação à concentração de proteína exigida (10mg/mL), e, dessa forma,obteve-se a composição farmacêutica. Após a filtração de esterilização, aquantidade exigida da composição farmacêutica foi distribuída nos frascos estéreis(5mL/20mL) por pipetadores ou distribuidores. Os frascos receberam as tampas deborracha butílica estéreis firmemente, foram selados com tampas de alumínio,rotulados e armazenados em caixas de papel em temperatura adequada.Exemplo 9: Preparação da proteína de fusão FP3 em solução para aplicaçãoocular
Primeiro, preparou-se o tampão de formulação (incluindo 10mmol/L desuccinato de sódio, 9% de trehalose desidratada, e 0,05% de polissorbato 20, pH6,0), então, descongelou-se a substância medicamentosa adequada de FP3 e foidiluída com o tampão de formulação à concentração de proteína exigida(10mg/mL), e, dessa forma, obteve-se a composição farmacêutica. Após a filtraçãode esterilização, a quantidade exigida (£200 μΙ_) da composição farmacêutica foidistribuída nos frascos estéreis (0,5mL) por pipetadores. Os frascos receberam astampas de borracha butílica estéreis firmemente, foram selados com tampas dealumínio, rotulados. A composição farmacêutica também foi introduzida nasseringas (1mL, com pistão de borracha cinza e agulha de 27 gauge) na quantidadeexigida (<100μΙ_), tampas de borracha foram aplicadas aos pistões e coberturas deborracha cinza e revestimentos de plástico duro foram, por sua vez, aplicados àsagulhas. Então, as seringas foram seladas com bolsas de alumínio (além disso,um êmbolo de plástico rosqueado e uma articulação de aba branca foramanexados em uma bolsa de alumínio separada). Elas foram armazenadas emcaixas de papel em temperatura adequada.
Exemplo 10: Preparação da proteína de fusão FP1 na formulação ocular
Diferente de usar a proteína de fusão FP1 para substituir a proteína defusão FP3, todos os materiais e métodos são os mesmos que no Exemplo 9.
Exemplo 11: Preparação da proteína de fusão FP2 na formulação ocular
Diferente de usar a proteína de fusão FP2 para substituir a proteína defusão FP3, todos os materiais e métodos são os mesmos que no Exemplo 9.
Exemplo 12: Preparação da proteína de fusão FP4 na formulação ocular
Diferente de usar a proteína de fusão FP4 para substituir a proteína defusão FP3, todos os materiais e métodos são os mesmos que no Exemplo 9.
Exemplo 13: Preparação da proteína de fusão FP5 na formulação ocular
Diferente de usar a proteína de fusão FP5 para substituir a proteína defusão FP3, todos os materiais e métodos são os mesmos que no Exemplo 9.
Exemplo 14: Preparação da proteína de fusão FP6 na formulação ocular
Diferente de usar a proteína de fusão FP7 para substituir a proteína defusão FP3, todos os materiais e métodos são os mesmos que no Exemplo 9.
Exemplo 15: Preparação da proteína de fusão FP7 na formulação ocular
Diferente de usar a proteína de fusão FP7 para substituir a proteína defusão FP3, todos os materiais e métodos são os mesmos que no Exemplo 9.3Listagem de SeqüênciasTITULAR: CHENGDU KANGHONG BIOTECHNOLOGIES CO., LTD.ENDEREÇO: No.36 Shuxi Road Jinniu District Chengdu City, Sichuan Province 610036,China
PRIORIDADE: 200610066257.2 de 31-03-2006 CHINA
TÍTULO DA INVENÇÃO: PROTEÍNAS DE FUSÃO DE RECEPTOR DE VEGF1 SUASCOMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS PARA ASDOENÇAS OCULARES
NÚMERO DE SEQÜÊNCIA CONSTANTE NO PEDIDO: 4NÚMERO IDENTIFICADOR DA SEQÜÊNCIA: 1TAMANHO: 924TIPO: DNA
NOME: Seqüência Artificial
ggt aga cct ttc gta gag atg tac agt gaa ate ccc gaa att ata cac 48Gly Arg Pro Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu Ile Ile His1 5 10 15
atg act gaa gga agg gag ctc gtc att ccc tgc cgg gtt acg tca cct 96Met Thr Glu Gly Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val Thr Ser Pro20 25 30
aac ate act gtt act tta aaa aag ttt cca ctt gac act ttg ate cct 144Asn Ile Thr Val Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr Leu Ile Pro
35 40 45
gat gga aaa cgc ata ate tgg gac agt aga aag ggc ttc ate ata tca 192Asp Gly Lys Arg Ile Ile Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe Ile Ile Ser50 55 60aat gca acg tac aaa gaa ata ggg ctt ctg acc tgt gaa gca aca gtc 240Asn Ala Thr Tyr Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu Ala Thr Val65 70 75 80
aat ggg cat ttg tat aag aca aac tat ctc aca cat cga caa acc aat 288Asn Gly His Leu Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg Gln Thr Asn85 90 95
aca ate ata gat gtg gtt ctg agt ccg tet cat gga att gaa cta tet 336Thr Ile Ile Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile Glu Leu Ser100 105 110
gtt gga gaa aag ctt gtc tta aat tgt aca gca aga act gaa cta aat 384Val Gly Glu Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr Glu Leu Asn
115 120 125
gtg ggg att gac ttc aac tgg gaa tac cct tet tcg aag cat cag cat 432Val Gly Ile Asp Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys His Gln His130 135 140
aag aaa ctt gta aac cga gac cta aaa acc cag tet ggg agt gag atg 480Lys Lys Leu Val Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly Ser Glu Met145 150 155 160
aag aaa ttt ttg age acc tta act ata gat ggt gta acc cgg agt gac 528Lys Lys Phe Leu Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr Arg Ser Asp
165 170 175
caa gga ttg tac acc tgt gca gca tcc agt ggg ctg atg acc aag aag 576Gln Gly Leu Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met Thr Lys Lys180 185 190aac age aca ttt gtc agg gtc cat gaa aaa cct ttt gtt gct ttt gga 624Asn Ser Thr Phe Val Arg Val His Glu Lys Pro Phe Val Ala Phe Gly195 200 205
agt ggc atg gaa tet ctg gtg gaa gcc acg gtg ggg gag cgt gtc aga 672Ser Gly Met Glu Ser Leu Val Glu Ala Thr Val Gly Glu Arg Val Arg210 215 220
ate cct gcg aag tac ctt ggt tac cca ccc cca gaa ata aaa tgg tat 720Ile Pro Ala Lys Tyr Leu Gly Tyr Pro Pro Pro Glu Ile Lys Trp Tyr225 230 235 240
aaa aat gga ata ccc ctt gag tcc aat cac aca att aaa gcg ggg cat 768Lys Asn Gly Ile Pro Leu Glu Ser Asn His Thr Ile Lys Ala Gly His245 250 255
gta ctg acg att atg gaa gtg agt gaa aga gac aca gga aat tac act 816Val Leu Thr Ile Met Glu Val Ser Glu Arg Asp Thr Gly Asn Tyr Thr 260 265 270
gtc ate ctt acc aat ccc att tca aag gag aag cag age cat gtg gtc 864Val Ile Leu ThrAsn Pro Ile Ser Lys Glu Lys Gln Ser His Val Val275 280 285
tet ctg gtt gtg tat gtc cca ccg gac aaa act cac aca tgc cca ctg 912Ser Leu Val Val Tyr Val Pro Pro Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Leu290 295 300
tgc cca gea cct 924Cys Pro Ala Pro
NÚMERO IDENTIFICADOR DA SEQÜÊNCIA: 2TAMANHO: 308
TIPO: PRT
NOME: Seqüência artificial
Gly Arg Pro Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu Ile Ile His1 5 10 15
Met Thr Glu Gly Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val Thr Ser Pro
20 25 30
Asn Ile ThrVaI Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr Leu Ile Pro 35 40 45
Asp Gly Lys Arg Ile Ile Trp Asp SerArg Lys Gly Phe Ile Ile Ser
50 55 60
Asn Ala Thr Tyr Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu Ala Thr Val65 70 75 80
Asn Gly His Leu Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg Gln Thr Asn85 90 95
Thr Ile Ile Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile Glu Leu Ser
100 105 110
Val Gly Glu Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr Glu Leu Asn 115 120 125
Val Gly Ile Asp Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys His Gln His
130 135 140
Lys Lys Leu Val Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly Ser Glu Met145 150 155 160
Lys Lys Phe Leu Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr Arg Ser Asp165 170 175
Gln Gly Leu Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met Thr Lys Lys
180 185 190
Asn Ser Thr Phe Val Arg Val His Glu Lys Pro Phe Val Ala Phe Gly 195 200 205
Ser Gly Met Glu Ser Leu Val Glu Ala Thr Val Gly Glu Arg Val Arg
210 215 220
Ile Pro Ala Lys Tyr Leu Gly Tyr Pro Pro Pro Glu Ile Lys Trp Tyr225 230 235 240
Lys Asn Gly Ile Pro Leu Glu Ser Asn His Thr Ile Lys Ala Gly His245 250 255
Val Leu Thr Ile Met Glu Val Ser Glu Arg Asp Thr Gly Asn Tyr Thr
260 265 270
Val Ile Leu ThrAsn Pro Ile Ser Lys Glu Lys Gln Ser His Val Val 275 280 285
Ser Leu Val Val Tyr Val Pro Pro Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Leu
290 295 300
Cys Pro Ala Pro305
NÚMERO IDENTIFICADOR DA SEQÜÊNCIA: 3
TAMANHO: 642
TIPO: DNA
NOME: Seqüência Artificial
ggt aga cct ttc gta gag atg tac agt gaa ate ccc gaa att ata cac 48Gly Arg Pro Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu Ile Ile His1 5 10 15
atg act gaa gga agg gag ctc gtc att ccc tgc cgg gtt acg tca cct 96Met Thr Glu Gly Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val Thr Ser Pro5 20 25 30
aac ate act gtt act tta aaa aag ttt cca ctt gac act ttg ate cct 144Asn Ile Thr Val Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr Leu Ile Pro
35 40 45
gat gga aaa cgc ata ate tgg gac agt aga aag ggc ttc ate ata tca 19210 Asp Gly Lys Arg Ile Ile Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe Ile Ile Ser50 55 60
aat gea acg tac aaa gaa ata ggg ctt ctg acc tgt gaa gea aca gtc 240Asn Ala Thr Tyr Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu Ala Thr Val65 70 75 80
15 aat ggg cat ttg tat aag aca aac tat etc aca cat cga caa acc aat 288Asn Gly His Leu Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg Gln ThrAsn
85 90 95
aca ate ata gat gtg gtt ctg agt ccg tet cat gga att gaa cta tet 336Thr Ile Ile Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile Glu Leu Ser20 100 105 110
gtt gga gaa aag ctt gtc tta aat tgt aca gea aga act gaa cta aat 384Val Gly Glu Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr Glu Leu Asn
115 120 125
gtg ggg att gac ttc aac tgg gaa tac cct tet tcg aag cat cag cat 43225 Val Gly Ile Asp Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys His Gln His130 135 140
aag aaa ctt gta aac cga gac cta aaa acc cag tct ggg agt gag atg 480
Lys Lys Leu Val Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly Ser Glu Met
145 150 155 160
aag aaa ttt ttg age acc tta act ata gat ggt gta acc cgg agt gac 528
Lys Lys Phe Leu Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr Arg Ser Asp
165 170 175
caa gga ttg tac acc tgt gea gea tcc agt ggg ctg atg acc aag aag 576
Gln Gly Leu Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met Thr Lys Lys
180 185 190
aac age aca ttt gtc agg gtc cat gaa aaa gac aaa act cac aca tgc 624
Asn Ser Thr Phe Val Arg Val His Glu Lys Asp Lys Thr His Thr Cys
195 200 205
cca ctg tgc cca gea cct 642
Pro Leu Cys Pro Ala Pro
210
NÚMERO IDENTIFICADOR DA SEQÜÊNCIA: 4
TAMANHO:214
TIPO: PRT
NOME: Seqüência artificial
Gly Arg Pro Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu Ile Ile His15 10 15
Met Thr Glu Gly Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val Thr Ser Pro20 25 30Asn Ile ThrVaI Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr Leu Ile Pro
35 40 45
Asp Gly Lys Arg Ile Ile Trp Asp SerArg Lys Gly Phe Ile Ile Ser50 55 60
5 Asn Ala Thr Tyr Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu Ala Thr Val65 70 75 80
Asn Gly His Leu Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg Gln Thr Asn
85 90 95
Thr Ile Ile Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile Glu Leu Ser10 100 105 110
Val Gly Glu Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr Glu Leu Asn
115 120 125
Val Gly Ile Asp Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys His Gln His130 135 140
15 Lys Lys Leu Val Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly Ser Glu Met145 150 155 160
Lys Lys Phe Leu Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr Arg Ser Asp
165 170 175
Gln Gly Leu Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met Thr Lys Lys20 180 185 190
Asn Ser Thr Phe Val Arg Val His Glu Lys Asp Lys Thr His Thr Cys
195 200 205
Pro Leu Cys Pro Ala Pro
210
Claims (10)
1. "PROTEÍNA DE FUSÃO DE RECEPTOR DO VEGF SELECIONADA DE FP7 EFP8", caracterizado por ter as seqüências de aminoácido conforme mostradasem ID SEQ N— 2 e 4, respectivamente.
2. "GENES QUE CODIFICAM AS PROTEÍNAS DE FUSÃO FP7 E FP8 DERECEPTOR DO VEGF", caracterizado por terem as seqüências de DNAconforme mostradas em ID SEQ N— 1 e 3.
3. "VETOR DE EXPRESSÃO", caracterizado por compreender o gene quecodifica as proteínas de fusão FP7 e/ou FP8 de receptor do VEGF daReivindicação 2.
4. "MÉTODO DE PREPARO DAS PROTEÍNAS FP7 E FP8 DE RECEPTOR DOVEGF" da reivindicação 1, caracterizado por compreender os procedimentosconforme seguem: amplificação dos genes da Flt-1 e da KDR, obtenção dosfragmentos da Flt-1 e da KDR por digestão com enzima de restrição dos genesresultantes, ligação do 2- domínio do tipo Ig da FLT-1 e o 32 e 4- domínios dotipo Ig da KDR, ou ligação do 2° domínio do tipo Ig da FLT-1 e o 32 domínio dotipo Ig da KDR; construção de um vetor de expressão do gene fundido; etransformação do vetor nas células hospedeiras para produzir proteínas defusão.
5. "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA USADA PARA TRATAR DOENÇASOCULARES PELA ANGIOGÊNESE ANORMAL", caracterizado pelacomposição farmacêutica compreender uma ou ambas das proteínas de fusãoFP7 e FP8 de receptor do VEGF em uma quantidade farmaceuticamente eficaze opcionalmente um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
6. "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA USADA PARA TRATAR DOENÇASOCULARES PELA ANGIOGÊNESE ANORMAL, conforme reivindicado nareivindicação 5", caracterizado pelos transportadores farmaceuticamenteaceitáveis serem qualquer um ou uma combinação de água, manitol, glicerol,etanol, polissorbato e glicose.
7. "USO DE PROTEÍNA DE FUSÃO DE RECEPTOR DO VEGF NAPREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE DOENÇASOCULARES RELACIONADAS COM A ANGIOGÊNESE", caracterizado pelaproteína de fusão ser selecionada de uma ou uma combinação de FP1, FP2,FP3, FP4, FP5, FP6, FP7 e FP8.
8. "USO DE PROTEÍNA DE FUSÃO DE RECEPTOR DO VEGF NAPREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE DOENÇASOCULARES RELACIONADAS COM A ANGIOGÊNESE, conforme reivindicadona Reivindicação 7, caracterizado pelas doenças oculares relacionadas com aangiogênese serem DMRI, retinopatia diabética, edema macular cistóide, edemamacular diabético, oclusão vascular retinal, falha de terapia relacionada com aangiogênese, como coagulação a laser e transplante retinal cirúrgico.
9. "MÉTODO PARA TRATAMENTO DE DOENÇA OCULAR RELACIONADACOM A ANGIOGÊNESE", caracterizado pela administração de uma ou de umacombinação selecionada do grupo consistindo das proteínas de fusão FP1, FP2,FP3, FP4, FP5, FP6, FP7 e FP8 de receptor do VEGF1 como FP3, FP7 e/ou FP8a um paciente que sofre da referida doença.
10. "MÉTODO PARA TRATAMENTO DE DOENÇA OCULAR RELACIONADACOM A ANGIOGÊNESE", conforme reivindicado na Reivindicação 9,caracterizado pela doença ocular relacionada com à angiogênese serselecionada do grupo consistindo de DMRI1 retinopatia diabética, edema macularcistóide, edema macular diabético, oclusão vascular retinal, falha de terapiarelacionada com a angiogênese, como coagulação a laser e transplante retinalcirúrgico.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200610066257.2 | 2006-03-31 | ||
| CNB2006100662572A CN100502945C (zh) | 2006-03-31 | 2006-03-31 | Vegf受体融合蛋白在治疗眼睛疾病中的应用 |
| PCT/CN2007/001021 WO2007112675A1 (fr) | 2006-03-31 | 2007-03-29 | Protéine de fusion du récepteur du vegf et son utilisation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0710223A2 true BRPI0710223A2 (pt) | 2011-08-02 |
Family
ID=37736587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0710223-2A BRPI0710223A2 (pt) | 2006-03-31 | 2007-03-29 | proteìnas de fusão de receptor de vegf e seu uso |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090264358A1 (pt) |
| EP (1) | EP2000483A4 (pt) |
| JP (1) | JP2009531036A (pt) |
| KR (1) | KR20090010030A (pt) |
| CN (1) | CN100502945C (pt) |
| AU (1) | AU2007234272A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0710223A2 (pt) |
| CA (1) | CA2647142A1 (pt) |
| RU (1) | RU2008136655A (pt) |
| WO (1) | WO2007112675A1 (pt) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2633574T3 (es) | 2005-03-25 | 2017-09-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones de antagonistas de VEGF |
| CA2654510C (en) | 2006-06-16 | 2015-03-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Vegf antagonist formulations suitable for intravitreal administration |
| CN101279092B (zh) * | 2007-04-02 | 2010-10-27 | 成都康弘生物科技有限公司 | Vegf受体融合蛋白在制备治疗与血管生成有关的疾病中的应用 |
| CN101721699B (zh) * | 2008-10-13 | 2012-11-07 | 成都康弘生物科技有限公司 | Vegf受体融合蛋白在制备治疗伴随vegf升高的炎症反应的药物中的应用 |
| KR101248912B1 (ko) * | 2009-12-31 | 2013-03-29 | 한양대학교 산학협력단 | 항혈관신생 활성을 가지는 재조합 아데노바이러스 |
| CN102233132B (zh) * | 2010-04-28 | 2013-10-23 | 成都康弘生物科技有限公司 | Vegf受体融合蛋白在制备抑制眼表新生血管生长的药物中的应用 |
| CN103816115B (zh) * | 2010-08-31 | 2017-06-27 | 成都康弘生物科技有限公司 | 一种含有抑制血管增生的融合蛋白的药物组合物及用途 |
| CN102380096B (zh) * | 2010-08-31 | 2014-04-30 | 成都康弘生物科技有限公司 | 一种含有抑制血管增生的融合蛋白的药物组合物及用途 |
| KR20190049934A (ko) | 2011-01-13 | 2019-05-09 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 혈관신생 눈 장애를 치료하기 위한 vegf 길항제의 용도 |
| KR102049990B1 (ko) | 2013-03-28 | 2019-12-03 | 삼성전자주식회사 | c-Met 항체 및 VEGF 결합 단편이 연결된 융합 단백질 |
| US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
| JP6631865B2 (ja) * | 2014-08-11 | 2020-01-15 | 日本化薬株式会社 | ＴＧＦβ阻害機能を持つキメラタンパク質 |
| CN114306575A (zh) | 2014-12-11 | 2022-04-12 | 拜耳医药保健有限责任公司 | 具有小的活动性脉络膜新生血管病变的年龄相关性黄斑变性的治疗 |
| WO2017046140A1 (en) | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Treatment regimens for dr and rvo in dependence of the extent of retinal ischemia |
| HUE059827T2 (hu) | 2017-11-30 | 2023-01-28 | Regeneron Pharma | VEGF-antagonista alkalmazása angiogén szembetegségek kezelésére |
| EP3758737A4 (en) | 2018-03-02 | 2022-10-12 | Kodiak Sciences Inc. | IL-6 ANTIBODIES AND FUSION CONSTRUCTS AND CONJUGATES THEREOF |
| DK4364724T3 (da) | 2018-05-10 | 2025-12-22 | Regeneron Pharma | Formuleringer med høj koncentration af VEGF-receptorfusionsprotein |
| AU2019394227B2 (en) * | 2018-12-07 | 2023-04-06 | Remegen Co., Ltd. | Bifunctional angiogenesis inhibitor and use thereof |
| EP3886946A1 (en) | 2019-06-05 | 2021-10-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Devices and methods for precision dose delivery |
| WO2021108530A1 (en) * | 2019-11-26 | 2021-06-03 | University Of Massachusetts | Recombinant adeno-associated virus for delivery of kh902 (conbercept) and uses thereof |
| SG11202110968VA (en) | 2019-12-06 | 2021-10-28 | Regeneron Pharma | Anti-vegf protein compositions and methods for producing the same |
| AU2021268026A1 (en) | 2020-05-08 | 2023-01-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | VEGF traps and mini-traps and methods for treating ocular disorders and cancer |
| KR20240008821A (ko) | 2021-05-17 | 2024-01-19 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 혈관신생성 눈 장애 치료를 위한 연장된 고용량 vegf 길항제 요법 |
| IL315347A (en) | 2022-03-15 | 2024-11-01 | Regeneron Pharma | Prolonged high-dose VEGF antagonist regimens for the treatment of angiogenic ocular disorders |
| IL315374A (en) | 2022-03-15 | 2024-11-01 | Regeneron Pharma | Prolonged high-dose VEGF antagonist regimens for the treatment of angiogenic ocular disorders |
| TW202412840A (zh) | 2022-09-16 | 2024-04-01 | 大陸商齊魯製藥有限公司 | 一種穩定的高濃度自緩衝藥物組合物 |
| USD1120314S1 (en) | 2022-11-30 | 2026-03-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Dose delivery device |
| CN121712520A (zh) | 2023-06-23 | 2026-03-20 | 瑞泽恩制药公司 | 用于治疗血管生成性眼病的延长的高剂量vegf拮抗剂方案 |
| CN120204358A (zh) * | 2023-12-27 | 2025-06-27 | 成都康弘生物科技有限公司 | 一种含有抗vegf的融合蛋白的药物组合物 |
| WO2025217334A1 (en) | 2024-04-09 | 2025-10-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Low concentration vegf receptor fusion protein containing formulations |
| CN118108862B (zh) * | 2024-04-29 | 2024-08-09 | 上海鼎新基因科技有限公司 | 抗血管新生的融合蛋白及其应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7087411B2 (en) * | 1999-06-08 | 2006-08-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fusion protein capable of binding VEGF |
| CN101433715B (zh) * | 1999-06-08 | 2013-04-17 | 里珍纳龙药品有限公司 | 具有改善的药物动力学特性的修饰嵌合多肽 |
| MXPA06003164A (es) * | 2003-09-23 | 2006-06-05 | Novartis Ag | Combinaciones de un inhibidor del receptor de vegf con otros agentes terapeuticos. |
| CN1304427C (zh) * | 2004-06-08 | 2007-03-14 | 成都康弘生物科技有限公司 | 抑制血管新生的融合蛋白质及其用途 |
| EP1767546B1 (en) * | 2004-06-08 | 2012-03-07 | Chengdu Kanghong Biotechnologies Co., Ltd. | Angiogenesis-inhibiting chimeric protein and the use |
-
2006
- 2006-03-31 CN CNB2006100662572A patent/CN100502945C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-29 KR KR1020087025464A patent/KR20090010030A/ko not_active Withdrawn
- 2007-03-29 WO PCT/CN2007/001021 patent/WO2007112675A1/zh not_active Ceased
- 2007-03-29 CA CA002647142A patent/CA2647142A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-29 EP EP07720595A patent/EP2000483A4/en not_active Withdrawn
- 2007-03-29 RU RU2008136655/13A patent/RU2008136655A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-03-29 BR BRPI0710223-2A patent/BRPI0710223A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-03-29 JP JP2009501824A patent/JP2009531036A/ja active Pending
- 2007-03-29 AU AU2007234272A patent/AU2007234272A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-09-29 US US12/241,017 patent/US20090264358A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2000483A9 (en) | 2009-03-18 |
| CN1915427A (zh) | 2007-02-21 |
| KR20090010030A (ko) | 2009-01-28 |
| WO2007112675A8 (fr) | 2009-07-09 |
| EP2000483A2 (en) | 2008-12-10 |
| AU2007234272A1 (en) | 2007-10-11 |
| CN100502945C (zh) | 2009-06-24 |
| EP2000483A4 (en) | 2009-10-28 |
| CA2647142A1 (en) | 2007-10-11 |
| JP2009531036A (ja) | 2009-09-03 |
| WO2007112675A1 (fr) | 2007-10-11 |
| RU2008136655A (ru) | 2010-05-10 |
| US20090264358A1 (en) | 2009-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0710223A2 (pt) | proteìnas de fusão de receptor de vegf e seu uso | |
| JP5216002B2 (ja) | 硝子体内投与に適したｖｅｇｆアンタゴニスト製剤 | |
| CN117531025A (zh) | 使用aav2变体和阿柏西普治疗amd | |
| CN100567325C (zh) | Vegf受体融合蛋白及其在制备治疗眼睛疾病的药物中的应用 | |
| CA3130817A1 (en) | Method for the treatment of a disease using pigment epithelium-derived factor (pedf) | |
| BR112020006321A2 (pt) | composição de peptídeos para tratamento de lesões relacionadas a neurotoxicidade excitatória | |
| JP6989864B2 (ja) | ギャップ結合細胞間コミュニケーションモジュレータ及び糖尿病性眼疾患の治療のためのそれらの使用 | |
| US20240408172A1 (en) | Peptide formulations and ophthalmic uses thereof | |
| CN107537036A (zh) | 一种抗人血管内皮生长因子单克隆抗体的药物制剂及其应用 | |
| JP2025500123A (ja) | ギャップ結合モジュレーターおよび加齢黄斑変性の処置のためのその使用 | |
| JP2019512539A (ja) | ポリペプチド、その誘導体および抗肺線維化薬の製造におけるその使用 | |
| TWI445543B (zh) | 一種用以治療眼部脈絡膜血管新生之醫藥組合物 | |
| RU2860337C2 (ru) | Офтальмологическая фармацевтическая композиция и ее применение | |
| WO2026086901A1 (zh) | 用于治疗神经系统疾病的多肽药物组合物及其应用 | |
| JP2023517459A (ja) | 眼科用医薬組成物及びその使用 | |
| CN120676931A (zh) | Engrailed蛋白的稳定水性组合物 | |
| CN116635004A (zh) | 用于脉络膜上施用的制剂如凝胶制剂 | |
| WO2025139301A1 (zh) | 多肽药学上可接受的盐及其应用 | |
| WO2025140553A1 (zh) | 一种含有抗vegf的融合蛋白的药物组合物 | |
| KR20230054440A (ko) | 심근 손상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 펩타이드 | |
| CN115531302A (zh) | 一种用于制备治疗角膜血管新生病症的眼用组合物 | |
| HK40052983B (zh) | 含有高浓度vegf受体融合蛋白的制剂 | |
| CN113727990A (zh) | 短合成肽及其治疗视网膜退化性疾病和/或组织损伤的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012. |