BRPI0710445A2 - derivados de uréia cìclica, o respectivo preparo e a respectiva utilização farmacêutica como inibidores da quinase - Google Patents

derivados de uréia cìclica, o respectivo preparo e a respectiva utilização farmacêutica como inibidores da quinase Download PDF

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Kurt Ritter
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Abstract

DERIVADOS DE URéIA CìCLICA, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA UTILIZAçãO FARMACêUTICA COMO INIBIDORES DA QUINASE. A presente invenção refere-se aos novos produtos de fórmula (1) na qual X1 e X2 representam: ou um hidrogênio ou outro alquila; ou um -OCF3 ou -SCF3 e o outro NH-CO-alquil-R3; ou X1 e X2 formam com o radical fenila ao qual são ligados um radical diidroindol eventualmente substituido; R representa em piridila ou pirimidinila substituidos por NR1R2, com R1 representando hidrogênio ou alquila, e R2 representando alquila eventualmente substituído, cicloalquila, heterocicloalquila, fenila, pirimidinila, piridila e CO-R3 com R3 representa notadamente amina, alcóxi, heterocicloalquila, arila, arilóxi e heteroarila; todos esses radicais sendo eventualmente substi- tuído; e seus sais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE URÉIA CÍCLICA, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA UTI-LIZAÇÃO FARMACÊUTICA COMO INIBIDORES DA QUINASE".
A presente invenção refere-se aos novos derivados de uréia cí-clica, ao respectivo processo de preparo, à respectiva aplicação como medi-camentos, as composições farmacêuticas que os contêm e a utilização far-macêutica desses derivados para a prevenção e o tratamento de afecçõescapazes de serem moduladas pela inibição da atividade de proteínas quina-ses.
A presente invenção refere-se aos novos derivados de uma u-réia cíclica, possuindo efeitos inibidores para proteínas quinases.
Os produtos da presente invenção podem assim notadamenteser utilizados para a prevenção ou o tratamento de afecções capazes deserem moduladas pela inibição da atividade de proteínas quinases.
A inibição e a regulagem de proteínas quinases constituem no-tadamente um novo potente mecanismo de ação para o tratamento de umgrande número de tumores sólidos ou líquidos.
Essas afecções que podem tratar os produtos do presente pedi-do são, portanto, particularmente os tumores sólidos ou líquidos.
Essas proteínas quinases pertencem notadamente ao seguintegrupo: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, FLT-1,IGF-1R, KDR, PLK, PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf.
Indica-se particularmente a proteína quinase IGF1-R (InsulinGrowth Factor-1 Receptor).
A presente invenção refere-se assim particularmente aos novosinibidores do receptor IGF-1R que podem ser utilizados para os tratamentosem oncologia.
O câncer continua uma doença para a qual os tratamentos exis-tentes são claramente insuficientes. Certas proteínas quinases, das quaisnotadamente IGF1-R (Insulin Growth Factor-1 Receptor) exercem um papelimportante em numerosos cânceres. A inibição dessas proteínas quinases épotencialmente importante na quimioterapia de cânceres notadamente parasuprimir o crescimento ou a sobrevida de tumores. A presente invenção refe-re-se, portanto, à identificação de novos produtos que inibem essas proteí-nas quinases.
As proteínas quinases participam dos acontecimentos de sinali-zação que controlam a ativação, o crescimento e a diferenciação das célulasem resposta, seja a mediadores extracelulares, seja a mudanças do meioambiente. Em geral, essas quinases pertencem a dois grupos: aquelas quefosforilam preferencialmente resíduos serinas e/ou treoninas e aquelas quefosforilam preferencialmente os resíduos tirosinas [S. K. Hanks and T. Hun-ter, FASEB. J. 1995, 9, páginas 576-596]. As serinas/treonina quinases são,por exemplo, as isoformas das proteínas quinases C [A C Newton, J. Biol.Chem. 1995, 270, páginas 28495-28498] e um grupo de quinases dependen-tes das ciclinas, como cdc2 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995,18, páginas 195-197] As tirosinas quinases compreendem os receptores aosfatores de crescimento como o receptor ao fator de crescimento epidermal(EGF) [S. Iwashita and M. Kobayashi, cellular Signalling, 1992, 4, páginas123-132], e quinases citosólicas como p56tck, p59fyn, ZAP-70 e as quinasescsk [C. chan et. al., Ann. vide Immunol., 1994, 12, páginas 555-592].
Níveis anormalmente elevados de atividade proteína quinaseforam implicados em numerosas doenças, resultantes de funções celularesanormais. Isto pode provir seja diretamente, seja indiretamente, de um dis-funcionamento nos mecanismos de controle da atividade quinase, ligado, porexemplo, a uma mutação, uma superexpressão ou uma ativação inapropria-da da enzima, ou por uma super-ou subprodução de citoquinas ou dos fato-res de crescimento, também implicados na transducção dos sinais a montan-te ou a jusante das quinases. Em todos esses casos, uma inibição seletivada ação das quinases deixa esperar um efeito benéfico.
O receptor de tipo 1 para Insulin Growth Factor-1 Receptor (IG-Fl-R) é um receptor transmembranário com atividade tirosina quinase que seliga em primeiro lugar a IGFI, mas também ao IGFII e à insulina com maisfraca afinidade. A ligação de IGFI a seu receptor acarreta uma oligomeriza-ção do receptor, a ativação da tirosina quinase, a auto fosforilação intermo-lecular e a fosforilação de substratos celulares (principais substratos: IRS1 eShc). O receptor ativado por seu Iigante induz uma atividade mitogênica nascélulas normais. Todavia, IGF-I-R exerce um papel importante no crescimen-to dito anormal.
Várias relações clínicas sublinham o papel importante da viaIGF-I no desenvolvimento dos câncéres humanos:
IGF-I-R é freqüentemente encontrado super expresso em nume-rosos tipos tumorais (seio, cólon, pulmão, sarcoma, próstata, mieloma múlti-plo ...) e sua presença é freqüentemente associada a um fenótipo mais a- gressivo.
Fortes concentrações de IGF1 circulando estão muito correla-cionadas a um risco de câncer da próstata, pulmão e seio.
Além disso, foi amplamente documentado que IGF-1-R é neces-sário ao estabelecimento e à manutenção do fenótipo transformado in vitro como in vivo [Baserga R, Exp.Cell. Res., 1999, 253, páginas 1-6]. A ativida-de quinase de IGF-I-R é essencial à atividade de transformação de váriosoncógenos: EGFR, PDGFR, o antígeno grande T do vírus SV40, Ras ativa-do, Raf, e v-Src. A expressão de IGF-I-R em fibroblastos normais induz umfenótipo neuplásico, que pode em seguida acarretar a formação de tumor in vivo. A expressão de IGF-I-R exerce um papel importante no crescimentoindependente do substrato. IGF-I-R foi também mostrado como um protetorna apoptose induzida por quimioterapia-radiação -, e a apoptose induzidapor citoquinas. Além disso, a inibição de IGF-I-R endógeno por um dominan-te negativo, a formação de tripla hélice ou expressão de anti-sentido provocauma supressão da atividade transformante in vivo e a diminuição do cresci-mento de tumores nos modelos animais.
Dentre as quinases para os quais uma modulação da atividade épesquisadas, FAK (Focai Adhesion Kinase) é também uma quinase preferi-da.
FAK é uma tirosina quinase citiplásmica que exerce um papelimportante na transducção do sinal transmitido pelas integrinas da adesãocelular. FAK e as integrinas são colocalizadas em estruturas perimembraná-rias denominadas placas de aderência. Foi mostrado em numerosos tiposcelulares que a ativação de FAK1 assim como sua fosforilação sobre resí-duos tirosina e, em particular, sua autofosforilação sobre atirosina 397 eramdependentes da ligação das integrinas a seus Iigantes extracelulares e, por-tanto, induzidas quando da adesão celular {Kornberg L, et al., J.Biol. Chem.267 (33): 23439-442 (1992)]. A autofosforilação sobre a tirosina 397 de FAKrepresenta um local de ligação para uma outra tirosina quinase, Src, via seudomínio SH2 [Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14: 1680-1688, 1994; Xing et al.Mol. Cell. Biol. 5: 413-421, 1994]. Src pode então fosforilar FAK sobre a tiro-sina 925, recrutando assim a proteína adaptadora Grb2 e induzindo em cer-tas células a ativação da via ras e MAP quinase implicada no controle daproliferação celular [Schlaepfer et al. Nature; 372: 786-791, 1994; Schlaepferet al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71: 435-478 1999; Schlaepfer and Hunter, J.Biol. Chem. 272: 13189-13195 1997].
A ativação de FAK pode também induzir a via de sinalização junNH2-terminal quinase (JNK) e resultar na progressão das células para a faseG1 do ciclo celular [Oktay et al., J. Cell. Biol.145: 1461-1469, 1999]. Fosfati-dil inositol -3-OH quinase (PI3-quinase) se liga também à FAK sobre a tirosi-na 397 e essa interação poderia ser necessária à ativação de PI3-quinase[Chen ang Guan, Proç. Nat. Acad. Sei. USA. 91: 10148-10152, 1994; Ling etal. J. Cell. Biochem. 73: 533-544 1999]. O complexo FAK/Src fosforila dife-rentes substratos como a paxilina e p130CAS nos fibroblastos [vuori et al.Mol. Cell. Biol. 16 : 2606-2613 1996].
Os resultados de numerosos estudos sustentam a hipótese queos inibidores de FAK poderiam ser úteis no tratamento do câncer. Estudossugeriram que FAK poderia exercer um papel importante na proliferaçãoe/ou na sobrevida celular in vitro. Por exemplo, nas células CHO1 certos au-tores demonstraram que a superexpressão de p125FAK leva a uma acelera-ção da transição G1 a S, sugerindo que p125FAK favorece a proliferaçãocelular [Zhao J. -H et al. J. Cell Biol. 143: 1997-2008, 1998]. Outros autoresmostraram que células tumorais tratadas com oligossacarídeos anti-sentidode FAK perdem sua adesão e entram em apoptose (Xu et al, Cell GrowthDiffer. 4: 413-418 1996). Foi também demonstrado que FAK promove a mi-gração das células in vitro. Assim, fibroblastos deficientes para a expressãode FAK (rato "knockout" para FAK) apresentam uma morfologia arredonda-da, deficiências de migração celular em resposta a sinais quimiotáticos eesses defeitos são suprimidos por reexpressão de FAK [DJ. Sieg et al., J.Cell Science. 112: 2677-91 1999]. A superexpressão do domínio C-terminalde FAK (FRNK) bloqueia o estiramento das células aderentes e reduz a mi-gração celular in vitro [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380: 538-5401996]. A superexpressão de FAK em células CHO, COS ou em células deastrocitoma humano favorece a migração das células. A implicação de FAKna promoção da proliferação e da migração das células em numerosos tiposcelulares in vitro, sugere o papel potencial de FAK nos processos neoplási-cos. Um estudo recente demonstrou efetivamente o aumento da proliferaçãodas células tumorais in vivo após a indução da expressão de FAK em célulasde astrocitoma humano [Cary L.A. et al. J. Cell Sei. 109: 1787-94 1996;Wang D et al. J. Cell. Sei. 113: 4221-4230 2000]. Além disso, estudos imu-noistoquímicos de biópsias humanas demonstraram que FAK era superex-pressa nos cânceres da próstata, do seio, da tireóide, do cólon, do melano-ma, do cérebro e do pulmão, o nível; de expressão de FAK estando direta-mente correlacionado com os tumores que apresentam um fenótipo o maisagressivo [Weiner TM et al. Lancet. 342 (8878): 1024-1025 1993; Owens etal. Câncer Research. 55 : 2752-2755 1995; Maung K. et al. Oncogene 18:6824-6828 1999; Wang D et al. J. Cell Sei. 113: 4221 -4230 2000].
A proteína quinase AKT (também conhecida pelo nome de PKB)e a fosfoinositida 3-quinase (PI3K) são implicados em uma via de sinalizaçãocelular que transmite sinais oriundos de fatores de crescimento ativando re-ceptores membranários.
Essa via de transducção é implicada em múltiplas funções celu-lares: regulagem da apoptose, controle da transcrição e da tradução, meta-bolismo da glicose, angiogênese e integridade mitocondrial. Identificado ini-cialmente como um ator importante nas vias de sinalização de insulina-dependentes regulando respostas metabólicas, a serina/treonina quinaseAKT foi em seguida identificada como um mediador que exerce um papelchave na sobrevida induzida por fatores de crescimento. Foi mostrado queAKT podia inibir a morte por apoptose induzida por estímulos variados, emum certo número de tipos celulares e de células tumorais. Em acordo comessas constatações, foi mostrado que AKT podia, por fosforilação de resí-duos serina determinados, inativar BAD, Θ3Κ3β, caspase-9, o fator detranscrição Forkhead e ativar IKKaIpha e e-NOS. É interessante anotar quea proteína BAD é considerada hiperfosforilada em 11 linhagens celulareshumanas tumorais em 41 estudadas. Além disso, foi mostrado que a hipoxiamodulava a indução do VEGF em células transformadas por Ha-ras, ativan-do a via PI3K/AKT e implicando a seqüência de fixação do fator de transcri-ção HIF-1 (hypóxi inductible factor-1) denominado HRE para "hypoxy-responsive-element".
AKT exerce um papel muito importante nas patologias cancerí-genas. A amplificação e/ou a superexpressão de AKT foi reportada em nu-merosos tumores humanos como o carcinoma gástrico (amplificação deAKT1), os carcinomas do ovário, do seio e do pâncreas (amplificação e su-perexpressão de AKT2) e os carcinomas do seio deficientes em receptoresaos estrogênios, assim como os carcinomas da próstata independentes dosandrógenos (superexpressão de AKT3). Além disso, AKT é ativada constitu-tivamente em todos os tumores PTEN (-/-), a fosfatase PTEN sendo deleta-da ou inativada por mutações em numerosos tipos de tumores como os car-cinomas do ovário, da próstata, do endométrio, os glioblastomas e os mela-nomas. AKT é também implicado na ativação oncogênica de bcr-ab1.
A presente invenção tem por objeto os produtos de fórmula geral(I)<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual:
Ra e Rb representam CH3 ou formam juntos com o átomo decarbono aos quais são ligados um radical ciclo-alquila;
X1 e X2 são tais que:
Ou um representa hidrogênio e o outro representa alquila;
Ou um representa -OCF3 ou -SCF3 e o outro representa o radi-cal NH-C0-R6;
Ou X1 e X2 formam com o radical fenila ao qual são ligados umradical diidroindol eventualmente substituído por um ou vários radicais alqui-la e sobre seu átomo de nitrogênio por um radical C0-alquil-R3;
R representa um radical piridila a pirimidinila substituídos por umradical NR1R2;
WR1R2 sendo tal que
um de R1 e R2 representa um átomo de hidrogênio ou um radi-cal alquila e o outro de R1 e R2 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio eos radicais alquila eventualmente substituídos por um radical escolhido den-tre os radicais hidroxila, alcóxi, aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila,morfolinila, e piperazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seusegundo átomo de nitrogênio por um radical alquila; os radicais cicloalquila,heterocicloalquila, arila e heteroarila, eventualmente substituídos; e o radicalC0-R3 com R3 escolhido dentre NR4R5 e os radicais alcóxi, heterocicloal-quila, arila, arilóxi, e heteroarila, eventualmente substituídos;
R4 e R5, idênticos ou diferentes de R1 e R2, são tais que:
ou um de R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou umradical alquila, e o outro de R4 e R5 é escolhido dentre o átomo de hidrogê-nio e os radicais alquila eventualmente substituídos por um radical escolhidodentre os radicais hidroxila, alcóxi, aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila,morfolinila, e piperazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seusegundo átomo de nitrogênio por um radical alquila; os radicais cicloalquila,heterocicloalquila, arila e heteroarila eventualmente substituídos;
Ou R4 e R5 formam, como átomo de nitrogênio ao qual são Iiga-dos, uma amina cíclica contendo eventualmente um outro heteroátomo esco-lhido dentre N e O, eventualmente substituído, todos os radicais acima arila,fenila, arilóxi, e heteroarila, assim como a amina cíclica NR4R5, sendo even-tualmente substituídos por um a três radicais idênticos ou diferentes escolhi-dos dentre os átomos de halogênio, os radicais alquila, fenila, NH2, NHAIq,N(Alq)2, CO-NHAIq e C0-N(Alq)2;
R6 representa alquila eventualmente substituído por um ou vá-rios radicais idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os valores de R3, es-ses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possíveisracêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais de adi-ção com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgâni-cas desses produtos de fórmula (I).
Pode-se notar que, quando Ra e Rb formam juntos com o átomode carbono, ao quais são ligados, um radical cicloalquila, esse radical é no-tadamente ciclo propila.
A presente invenção tem assim por objeto os produtos de fórmu-la (I), tais como definidos acima:
<formula>formula see original document page 9</formula>na qual:
Ra e Rb representam CH3,
X1 e X2 têm a significação indicada na reivindicação 1;
R representa um radical piridila ou pirimidinila substituídos porum radical NR1R2,
NR1R2 sendo tal que:
Um de R1 e R2 representa um átomo de hidrogênio ou um radi-cal alquila, e o outro de R1 e R2 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio eos radicais alquila eventualmente substituídos por um radical escolhido den-tre os radicais hidroxila, alcóxi, aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila,morfolinila, ou piperazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seusegundo átomo de nitrogênio por um radical alquila; os radicais cicloalquila,heterocicloalquila, fenila, pirimidinila e piridila, eventualmente substituídos; eo radical CO-R3 com R3 escolhido dentre NR4R5 e os radicais alcóxi, pipe-ridila, fenila e fenóxi eventualmente substituídos;
R4 e R5, idênticos ou diferentes de R1 e R2 são tais que;
Ou um R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radi-cal alquila, e o outro de R4 e R5 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio eos radicais alquila eventualmente substituídos por um radical escolhido den-tre os radicais hidroxila, alcóxi, aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila,morfolinila, ou piperazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seusegundo átomo de nitrogênio por um radical alquila; os radicais cicloalquila,heterocicloalquila, fenila, pirimidinila e piridila, eventualmente substituídos;
Ou R4 e R5 formam, com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados, uma amina cíclica contendo eventualmente um outro heteroátomoescolhido dentre N e O, eventualmente substituído, todos os radicais fenila,pirimidinila e piridila acima sendo eventualmente substituídos por um a trêsradicais, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os átomos de halogênio,os radicais alquila, fenila, NH2, Nhalq, N(alque)2, CO-NHalq e CO-N(alque)2; esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
Nos produtos de fórmula (I) e no que se segue, os termos indi-cados têm as seguintes significações:
- o termo "Hal", "Halo" ou halogênio designa os átomos de flúor,de cloro, de bromo ou de iodo e, de preferência, flúor e cloro;
- o termo radical alquila ou Alque (AIque) designa um radical li-near ou ramificado, contendo no máximo 12 átomos de carbono escolhidodentre os radicais metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila,terc-butila, pentila, isopentila, sec-pentila, terc-pentila, neopentila, hexila, i-soexila, sec-hexila, terc-hexila e também heptila, octila, nonila, decila, unde-cila e dodecila, assim como seus isômeros de posição lineares ou ramificados.
São citados mais particularmente os radicais alquila, tendo nomáximo 6 átomos de carbono e notadamente os radicais metila, etila, propi-la, isopropila, N-butila, isobutila, terc-butila, pentila, linear ou ramificado, he-xila lineares ou ramificados;
- O termo radical alcóxi designa um radical linear ou ramificado,contendo no máximo 12 átomos de carbono e preferencialmente 6 átomosde carbono escolhido, por exemplo, dentre os radicais metóxi, etóxi, propóxi,isopropóxi, butóxi linear, secundário ou terciário, pentóxi hexóxi e heptóxi,assim como seus isômeros de posição lineares ou ramificados;
- o termo radical cicloalquila designa um radical carbocíclico mo·nocíclico ou bicíclico, contendo de três a dez cadeias e designa notadamen-te os radicais ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila;
- o termo radical acila ou -CO-r designa um radical linear ou ra-mificado, contendo no máximo 12 átomos de carbono, no qual o radical Rrepresenta um radical alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hetero-arila, esses radicais tendo os valores indicados acima e sendo eventualmen-te substituídos conforme indicado acima: citam-se, por exemplo, os radicaisformila, acetila, propionila, butirila ou benzoíla, ou ainda valerila, hexanoíla,acriloíla, crotonila ou carbamoíla. Nota-se que o radical CO-R3 pode nota-damente assumir os valores definidos acima para -CO-r;- o termo radical arila designa os radicais insaturados, monocí-clicos ou constituídos de ciclos condensados, carbocíclicos. Como exemplosdesse radical arila, podem ser citados os radicais fenila ou naftila. Cita-semais particularmente o radical fenila.
O radical arilóxi designa um radical O-arila, no qual o radical arilatem a significação indicada acima.
O termo radical heterocicloalquila designa um radical carbocícli-co saturado, constituído no máximo de sete cadeias interrompidas por um ouvários heteroátomos, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os átomosde oxigênio, de nitrogênio ou de enxofre: como radicais heterocicloalquilas,podem ser citados notadamente os radicais dioxolano, dioxano, ditiolano,tioxolano, tiooxano, oxiranila, oxolanila, dioxolanila, piperazinila, piperidinila,pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, morfolinila ou ainda tetraidrofurila,tetraidrotienila, cromanila, diidrobenzofuranila, indolinila, piperidinila, perhidro piranila, pirindolinila, tetraidroquinoleinila, tetraidroisoquinoleinila ou tioazoli-dinila, todos esses radicais sendo eventualmente substituídos.
Dentre os radicais heterocicloalquilas, podem ser citados maisparticularmente os radicais piperazinila, eventualmente substituído, piperidi-nila, eventualmente substituído, pirrolidinila eventualmente substituído, imi-dazolidinila, pirazolidinila, morfolinila ou tioazolidinila.
O termo radical heteroarila designa um radical carbocílico parcialou totalmente insaturado, constituído no máximo de sete cadeias interrompi-das por um ou vários heteroátomos, idênticos ou diferentes, escolhidos den-tre os átomos de oxigênio, de nitrogênio ou de enxofre: dentre os radicaisheteroarilas com cinco cadeias, podem ser citados os radicais furila, tal co-mo 2-furila, tienila, tal como 2-tienila e 3-tienila, pirrolila, diazolila, tiazolila,tiadiazolila, tiatriazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, 3- ou 4-isoxazolila,imidazolila, pirazolila, isoxazolila. Dentre os radicais heteroarilas com seiscadeias, podem ser citados notadamente os radicais piridila, tal como 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila, pirimidila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila etetrazolila.
- como radicais heteroarilas condensados contendo pelo menosum heteroátomo escolhido dentre o enxofre, o nitrogênio e o oxigênio, po-dem ser citados, por exemplo, benzo tienila, tal como 3-benzo tienila, benzo-furila, benzo furanila, benzo pirrolila, benzimidazolila, benzoxazolila, tionafti-la, indolila, purinila, quinoleinila, isoquinoleinila e naftiridinila.
Dentre os radicais heteroarilas condensados, podem ser citadosmais particularmente os radicais benzotienila, benzofuranila, benzotiazolila,furila, imidazolila, indolizinila, isoxazolila, isoquinolinila, isotiazolila, oxadiazo-lila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirrolila, quinazolini-la, 1,3,4-tiadiazolila, tiazolila, tienila e grupos tiazolila, esses radicais sendoeventualmente substituídos conforme indicado para os radicais heteroarilas.
O termo paciente designa os seres humanos, mas também osoutros mamíferos.
O termo "Prodrug" designa um produto que pode ser transfor-mado in vivo por mecanismos metabólicos (tal como a hidrólise) em um pro- duto de fórmula (I). Por exemplo, um éster de um produto de fórmula (I) con-tendo um grupo hidroxila pode ser convertido por hidrólise in vivo em suamolécula mãe. Ou ainda um éster de produto de fórmula (I) contendo umgrupo carbóxi pode ser convertido por hidrólise in vivo em sua moléculamãe.
Podem ser citados a título de exemplos ésteres de produtos defórmula (I) contendo um grupo hidroxila, tais como os acetatos, citratos, Iac-tatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fu-maratos, maleatos, metileno-bis-b-hidróxi naftoatos, gentisatos, isotionatos,di-p-toluoil tartratos, metano-sulfonatos, etano-sulfonatos, benzeno- sulfonatos, p-tolueno-sulfonatos, sulfamatos de cicloexila e quinatos.
Ésteres de produtos de fórmula (I) particularmente úteis conten-do um grupo hidroxila podem ser preparados a partir de restos ácidos, taiscomo aqueles descritos por Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, pá-gina 2503-2507: esses ésteres incluem notadamente (aminometila)- benzoatos substituídos, dialquilamino-metil benzoatos, nos quais os doisgrupamentos alquila podem ser ligados juntos ou podem ser interrompidospor um átomo de oxigênio ou por um átomo de nitrogênio eventualmentesubstituído, seja um átomo de nitrogênio alquilado ou ainda morfolino-metil)benzoatos, por exemplo 3- ou 4-(morfolinometila)-benzoatos e (4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos, por exemplo 3- ou 4-(4-alquil piperazin-1-il)benzoatos.
O ou os radicais carbóxi dos produtos de fórmula (I) podem sersalificados ou esterificados pelos grupamentos diversos conhecidos do téc-nico dentre os quais, podem ser citados, a título de exemplos não limitativos,os seguintes compostos:
- dentre os compostos de salificação, das bases minerais, taiscomo, por exemplo, um equivalente de sódio, de potássio, de lítio, de cálcio,de magnésio ou de amônio ou bases orgânicas, tais como, por exemplo, ametil amina, a propil amina, a trimetil amina, a dietil amina, a trietil amina, aΝ,Ν-dimetil etanol amina, o tris (hidróxi metil)amino metano, a etanol amina,a piridina, a picolina, a dicicloexil amina, a morfolina, a benzil amina, a proca-ína, a lisina, a arginina, a histidina, a N-metil glucamina;
- dentre os compostos de esterificação, os radicais alquila paraformar os grupos alcóxi carbonila, tal como, por exemplo, metóxi carbonila,etóxi carbonila, terc-butóxi-carbonila ou benzilóxi carbonila, esses radicaisalquilas podendo ser substituídos por radicais escolhidos, por exemplo, den-tre os átomos de halogênio, os radicais hidroxila, alcóxi, acila, aciióxi, alquil-tío, amino ou arila como, por exemplo, nos grupamentos cloro metila, hidróxipropila, metóxi-metila, propionilóxi metila, metil tio metila, dimetil-aminoetila,benzila ou fenetila.
Por carbóxi esterificado são entendidos, por exemplo, os radi-cais, tais como os radicais alquilóxi carbonila, por exemplo metóxi carbonila,etóxi carbonila, propóxi carbonila, butil ou terc-butil oxicarbonila, ciclobutilóxicarbonila, ciclopentilóxi carbonila ou ciclo-hexilóxi carbonila.
Podem também ser citados radicais formados com os restos és-teres facilmente cliváveis, tais como os radicais metóxi metila, etóxi metila;os radicais aciióxi alquila, tais como pivaloilóxi metila, pivaloilóxi etila, acetó-xi-metila ou acetóxi etila; os radicais alquilóxi carbonilóxi alquila, tais comoos radicais metóxi carbonilóxi metila ou etila, os radicais isopropilóxi carboni-lóxi metila ou etila.
Uma lista desses radicais ésteres pode ser encontrada por e-xemplo na patente Européia EP 0 034 536.
Por carbóxi amidificado, são entendidos os radicais do tipo -CONR4R5, no qual os radicais R4 e R5 tem as significações indicadas acima.
Por radical alquilamino NHalq, são entendidos os radicais meti-lamino, etilamino, propilamino ou butilamino, pentilamino ou hexilamino, line-ares ou ramificados. São preferidos os radicais alquilà tendo no máximo 4átomos de carbono, os radicais alquila podem ser escolhidos dentre os radi-cais alquila citados acima.
Por radical dialquilamino N(alque)2, são entendidos os radicaisnos quais alque assume os valores definidos acima: conforme anteriormen-te, são preferidos os radicais alquila, tendo no máximo 4 átomos de carbonoescolhidos na lista indicada acima. Podem-se citar, por exemplo, os radicaisdimetilamino, dietilamino, metiletilamino.
O termo amina cíclica designa um radical cicloalquila contendode 3 a 8 cadeias, no qual um átomo de carbono é substituído por um átomode nitrogênio, o radical cicloalquila tendo a significação indicada acima e po-dendo conter também um ou vários outros heteroátomos escolhidos dentreO, S, S02, N ou NR3 com R3 tal como definidos acima: como exemplosdessas aminas cíclicas, podem-se citar, por exemplo, os radicais aziridila,azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, indolinila, pirindo-Iinila ou tetraidroquino leinila, eventualmente substituídos: podem-se citarmais particularmente os radicais pirrolidinila, piperidinila e morfolinila.
Por carbóxi salificado são entendidos os sais formados por e-xemplo com um equivalente de sódio, de potássio, de lítio, de cálcio, demagnésio ou de amônio. Podem-se também citar os sais formados com asbases orgânicas, tais como a metil amina, a propil amina, a trimetil amina, adietil amina, a trietil amina. Prefere-se o sal de sódio.
Quando os produtos de fórmula (I) comportam um radical aminosalificável por um ácido, naturalmente que esses sais de ácidos fazem partetambém da invenção. Podem-se citar os sais fornecidos com os ácidos clorí-drico ou metano-sulfônico, por exemplo.
Os sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos dos pro-dutos de fórmula (I) podem ser, por exemplo, os sais formados com os áci-dos clorídricos, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiônico,acético, trifluoroacético, fórmicò, benzóico, maléico, fumárico, succínico, tár-trico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, os ácidos alcoil monos-sulfônicos, tais como, por exemplo, o ácido metano-sulfônico, o ácido etano-sulfônico, o ácido propano-sulfônico, os ácidos alcoildissulfônicos, tais como,por exemplo, o ácido metano dissulfônico, o ácido-alfa, beta-etano dissulfô-nico, os ácidos aril monossulfônicos, tais como o ácido benzeno-sulfônico eos ácidos aril dissulfônicos.
Pode-se lembrar que a estereoisomeria pode ser definida emseu sentido amplo como a isomeria de compostos que têm as mesmas fór-mulas desenvolvidas, mas cujos diferentes grupos são dispostos diferente-mente no espaço, tais como notadamente em cicloexanos monossubstituí-dos, cujo substituinte pode estar em posição axial ou equatorial, e as diferen-tes conformações rotacionais possíveis dos derivados do etano. Todavia,existe um outro tipo de estereoisomeria, devido às disposições espaciaisdiferentes de substituintes fixados, seja sobre duplas ligações, seja sobreciclos, que são denominados freqüentemente isomeria geométrica ou isome-ria cis-trans. O termo estereoisômero é utilizado no presente pedido em seusentido o mais amplo e refere-se, portanto ao conjunto dos compostos indi-cados acima.
A presente invenção tem assim por objeto os produtos de fórmu-la (I), tais como definidos acima, na qual:
X1 e X2 são tais que:
ou um representa hidrogênio e o outro representa um radicalalquila;
ou um representa -OCF3 ou -SCF3 e o outro representa umradical NH-CO-R6;
ou X1 e X2 formam com o radical fenila ao qual são ligados umradical diidroindol, eventualmente substituído por um ou vários radicais alqui-la e sobre seu átomo de nitrogênio pelo radical CO-CH2-NH-cicloalquila;
R representa um radical piridila ou pirimidinila substituídos porum radical NR1R2,
NR1R2 sendo tal que R1 representa um átomo de hidrogênio ouum radical alquila, e R2 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio e os radi-cais alquila eventualmente substituídos por um radical hidroxila, aziridila,azetidinila, pirrolidinila, piperidila, morfolinila, ou piperazinila ele próprio even-tualmente substituído sobre seu segundo átomo de nitrogênio por um radicalalquila; os radicais cicloalquila, contendo 3 a 6 cadeias; o radical fenila even-tualmente substituído; o radical pirimidinila; o radical piridila, eventualmentesubstituído por um átomo de halogênio; e o radical CO-R3 com R3 escolhidodentre NR4R5 e os radicais alcóxi, piperidila e fenila eventualmente substituído;
R4 e R5, idênticos ou diferentes de R1 e R2, são tais que; ou
um R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radicalalquila, e o outro de R4 e R5 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio e osradicais alquila eventualmente substituídos por um radical hidroxila, aziridila,azetidinila, pirrolidinila, piperidila, morfolinila, ou piperazinila ele próprio even-tualmente substituído sobre seu segundo átomo de nitrogênio por um radicalalquila; os radicais cicloalquila, contendo 3 a 6 cadeias; o radical fenila even-tualmente substituído; o radical pirimidinila; o radical piridila, eventualmentesubstituído por um átomo de halogênio; ou
R4 e R5 formam, com o átomo de nitrogênio ao qual estão Iiga-dos, um radical aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila, morfolinila, ou pi-perazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seu segundo átomode nitrogênio por um radical alquila;
Todos os radicais fenila sendo eventualmente substituído por uma três radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos de halo-gênio, os radicais alquila e os radicais CO-NHaIq e CO-N(alque)2;
Com R6 representando alquila eventualmente substituído por umou vários radicais idênticos ou diferentes escolhido dentre os valores de R3,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possí-veis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais deadição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e or-gânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem assim por objeto os produtos de fórmu-la (I), tal como definida acima, na qual X1 e X2 são tais que:
ou um representa hidrogênio e o outro representa um radicalterc-butila;
ou um representa -0CF3 ou -SCF3 e o outro representa umradical NH-CO-CH (NH2)-fenila;
ou X1 e X2 formam com o radical fenila ao qual são ligados umradical diidroindol, substituído por dois radicais metila e sobre seu átomo denitrogênio pelo radical CO-CH2-NH-ciclopentila;
R representa um radical piridila ou pirimidinila substituídos porum radical NR1R2,
NR1R2 sendo tal que R1 representa um átomo de hidrogênio ouum radical alquila contendo um ou dois átomos de carbono, e R2 é escolhidodentre os radicais alquila contendo um a quatro átomos de carbono eventu-almente substituído por um radical hidroxila; o radical fenila eventualmentesubstituído; o radical pirimidinila; o radical piridila eventualmente substituídopor um átomo de halogênio; e o radical CO-R3 com R3 escolhido dentre pi-peridila, fenila eventualmente substituído, NH-cicloalquila, NH2, NH(alque) eN(alque)2; todos os radicais fenila sendo eventualmente substituídos por uma três radicais idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os átomos de halo-gênio os radicais alquila e os radicais CO-NHaIq e C0-N(alque)2;
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem assim por objeto os produtos de fórmu-la (I), tal como definida acima, na qual X1 e X2 têm as significações indica-das em qualquer uma das reivindicações precedentesR representa um radical piridila ou pirimidinila substituídos porum radical NR1R2, no qual R1 representa um átomo de hidrogênio e R2 re-presenta um radical pirimidinila ou piridila; ou um radical CO-N(CH3)2;
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I) tal como definida acima, na qual Χ1, X2, Ra, Rb e R têm qualqueruma das significações indicadas acima e os radicais NR1R2 ou NR4R5 ouNR1R2 e NR4R5 são escolhidos dentre os seguintes radicais nomeados noexemplo 9 ao exemplo 31:
<formula>formula see original document page 19</formula>
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possí-veis racêmicas, enaritiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais deadição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e or-gânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I), tais como definidos acima, na qual o radical NR1R2 é escolhidodentre os valores exemplo 9 ou exemplo 31, tais como definidos acima.
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I), tal como definida acima, pertencente à fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 20</formula>
na qual η e NR4R5 têm qualquer uma das definições indicadas acima e no-tadamente NR4R5 pode representar os radicais exemplo 9 ao exemplo 31,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possí-veis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais deadição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e or-gânicas desses produtos de fórmula (Ia).
Dentre os produtos preferidos da invenção, podem-se citar maisprecisamente os produtos de fórmula (I), tais como definidos acima, cujosnomes são os seguintes:
1) - o 3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-1-[2-(piridin-3-ilamino)-piri-midin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona
2) - o 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolilidin-1 -il]metil}pirimidin-2-il)-1,1 -dimetil uréia
3) - o 3-[4-{[3-(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indo I-6-il]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il}metil)piridin-2-il]-1,1 -dimetil uréia
4) - 3-[1 -(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo l-6-il]-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2s4-d
5) - o (2R)-2-amino-N-[5-(4,4-dimetil l-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1-il)-2^fenilacetamida
6) - o (2R)-2-amino-N-{5-(4,4-dimetil l-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-i[]metil}imidazolidin-1 -il)-2-[(trifluorometil)tio]fenil}-2-fenilacetamida
7) - o (2R)-2-amino-N-{5-[3-({2-[(dimetil carbamoil)amino]piridin-4-il}metil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometóxi)fefenilacetamida
8) - o (2R)-2-amino-N-{5-[3-({2-[(dimetil carbamoil)amino]piridin-4-il}metil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il]-2-[(trifluorometil)tio]fenil}-2-fenilacetamida
9) - o 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-iíamino)piri-din-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona
10) - o 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-14[2-(pirimidin-5-ilamino)pi-rimidin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
Os produtos de fórmula (I), segundo a presente invenção podemser preparados segundo os métodos usuais conhecidos do técnico.
Os produtos de fórmula (I), segundo a presente invenção podemser preparados pela aplicação ou pela adaptação de métodos conhecidos enotadamente métodos descritos na literatura como, por exemplo, aquelesdescritos por R. C. Larock dans: Comprehensive Organic Transformations,VHC publishers, 1989.
Os produtos de fórmula (I), segundo a presente invenção podemser preparados notadamente conforme indicado nos esquemas de síntesesdescritos a seguir: esquema de preparo de intermediários e quatro esque-mas gerais de síntese: esquema geral 1, esquema geral 2, esquema geral 3e esquema geral 4 abaixo.
Os preparos dos exemplos da presente invenção dão ilustraçõesdos esquemas abaixo.
Esses esquemas de síntese fazem parte da presente invenção:a presente invenção tem assim também por objeto os processos de preparodos produtos de fórmula (I)1 tais como definidos no esquema geral 1, no es-quema 2, no esquema geral 3 e no esquema geral 4 abaixo.
A presente invenção tem também por objeto o processo de pre-paro de intermediários, tal como definido a seguir.
Esquema de preparo de intermediários:
<formula>formula see original document page 22</formula>
no esquema de preparo de intermediários:
o produto D1 pode ser preparado por bromação do produto A empresença de N-bromo-succinimida em um solvente, tal como o tetracloretode carbono, conforme descrito por Browm, D. J. et coll. (Aust J Chem (1974),2251).
O álcool C pode ser preparado por redução do éster B com umagente de redução, tal como o boroidreto de sódio em um solvente, tal comoo etanol a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura derefluxo do solvente conforme descrito para Zanka, A. et coll (Synlett (1999),(10), 1636-1638).
O produto D2 é preparado por cloração do álcool C conformenas condições descritas por Fukase K. et coll (tetrahedron Lett, 1991, 32(32),4019-4022) por tratamento com cloreto de tionila em presença do DMF emum solvente, tal como o diclorometano a uma temperatura compreendidaentre 0°C e 20°C.
Esquema Geral 1
<formula>formula see original document page 23</formula>
No esquema Geral 1:
O álcool F pode ser obtido pelo tratamento do aldeído E por umagente redutor tal como o boroidreto de sódio, em um solvente, tal como ometanol a uma temperatura compreendida entre O0C e 60°C, como, por e-xemplo, nas condições descritas por Wang, E. et coll. (heterocycles 2002,57(11), 2021-2033).
O produto clorado G pode ser obtido a partir de:
O álcool F, como nas condições descritas para o preparo doproduto D2;
A idantoína I pode ser obtida a partir do isocianato H por reaçãocom o metil 2,2-dimetil glicinato em um solvente tal como o tolueno ou oΝ,Ν-dimetilformamida a uma temperatura compreendida entre 20°C e o re-fluxo do solvente, conforme descrito por exemplo por Brana M. F. (J. Het.Chem. (2002), 39(2), 417-420).
O produto J pode ser preparado por reação dos produtos I e Gcom o hidreto de sódio no tetraidrofurano ou na Ν,Ν-dimetilformamida a umatemperatura compreendida entre O0C e 60°C, tal como descrito por JohnsonT. A. et coll. (J. Am. Chem. Soe. (2002), 124,11689-11698).
O produto de fórmula geral K pode ser preparado por reação deJ com o ácido metacloroperbenzóico em solventes, tais como uma misturadiclorometano metanol (90 : 10; v/v) ou o dicloro-1,2-etano a temperaturascompreendidas entre 0°C e 60°C, tal como descrito por Jeong, I. H. et coll.(Buli Korean chem Soc (2002), 23 (12), 1823-1826).
Os produtos de fórmula geral L podem ser preparados por rea-ção K com o amoníaco em solução na água e/ou no dioxano em tubo chum-bado no microondas ou aquecendo-se a temperaturas compreendidas entre40°C e 150°C, tal como descrito por Font, D. et coll. (Synthesis (2002), (13),1833-1842).
Os produtos de fórmula geral M podem ser obtidos por reaçãode L com um isocianato (R4-N=C=0), aplicando-se métodos usuais conhe-cidos do técnico.
Os produtos de fórmula N podem ser preparados seja por rea-ção de K com uma aminá (R2NH2) em solução no dioxano em tubo chum-bado no microondas ou aquecendo-se a temperaturas compreendidas entre40 e 150°C, tal como descrito no preparo do composto L, seja a partir de Lpor reação com um brometo de arila ou heteroarila (R2-Br) em presença deum catalisador à base de paládio, tal como o acetato de paládio e de um Ii-gante, tal como o xantfos em um solvente, tal como o tolueno, o dioxano ouo terc-butanol, como, por exemplo, nas condições descritas por BUCH-WALD, S. L. et. coll. (J. Org. chem. 2001, 66 (8), 2560-2565).Esquema Geral 2:<formula>formula see original document page 25</formula>
No Esquema Geral 2:
ο produto O pode ser preparado por reação dos produtos I e Dcom o hidreto de sódio no tetraidrofurano ou no Ν,Ν-dimetilformamida a umatemperatura compreendida entre O0C e 60°C, tal como descrito no preparodo composto J.
O produto P pode ser preparado a partir de O por reação comum carbamato (NH2COOR1) em presença de um catalisador à base de palá-dio, tal como o acetato de paládio e de um Iigante tal como Xantfos em umsolvente, tal como o tolueno, o dioxano ou o terc-butanol, como, por exem-plo, nas condições descritas por BUCHWALD, S. L. et coll. (J. Org. chem.2001,66(8)2560-2565).
O produto M pode ser preparado:
seja por reação do carbamato P com uma amina em um solven-te, tal como o N-metil pirrolidinona ou o tolueno a uma temperatura compre-endida entre 50°C e a temperatura de refluxo do solvente ou em microondas,tal como descrito por Manov-Yuvenskii V. I et coll. (Zn. Prikl. Khim. (1993),66 (6), 1319-1327),
- Seja a partir de O por reação com uma uréia (NH2CONR4R5)em presença de um catalisador à base de paládio, tal como o acetato depaládio e de um ligante, tal como o Xantfos em um solvente, tal como o tolu-eno, o dioxano ou o terc-butanol como, por exemplo, nas condições descri-tas BUCHWALD, S. L. et coll. (J. Org. Chem. 2001, 66 (8) 2560-2565).
O produto N pode ser preparado a partir de O por reação comuma amina (R2-NH2) em presença de um catalisador à base de paládio talcomo o acetato de paládio e de um Iigante tal como o Xantfos em um solven-te, tal como o tolueno, o dioxano, o terc-butanol como, por exemplo, nascondições descritas BUCHWALD, S. L. et coll. (J. Org. chem. 2001, 66 (8)2560-2565).
Esquema Geral 2Bis.
<formula>formula see original document page 26</formula>
O produto M pode também ser preparado, seguindo a síntesedescrita no esquema geral 2Bis:
O produto O' pode ser preparado por reação dos produtos I e Dcom o hidreto de sódio no tetraidrofurano ou no Ν,Ν-dimetilformamida a umatemperatura compreendida entre 0°C e 60°C, tal como descrito no esquemageral 2 para o produto O .
O produto P1 pode ser preparado a partir de O1 por reação com aacetamida (NH2COCH3) em presença de um catalisador à base de paládio,e de um Iigante1 tal como o Xantfos em um solvente, tal como o tolueno, odioxano ou o terc-butanol como, por exemplo, nas condições descritas porBUCHWALD, S. L. et coll. (J. Am. chem. Soe. 2002, 124, 6043-6048).
O produto P" pode ser preparado por oxidação de P' por um oxi-dante, tal como o ácido metacloroperbenzóico em um solvente, tal como odiclorometano, como, por exemplo, nas condições descritas por SOLLO-GOUB, M. et. coll. (Tet. Lett. 2002, 43 (17), 3121-3123).
O produto P"' pode ser obtido, tratando-se o produto P" com umtiofosgênio em presença de base tal como o bicarbonato de sódio em umsolvente, tal como o etanol como, por exemplo, nas condições descritas porROUSSEAU, D. et coll. (Can. J. chem. 1977, 55, 3736-3739).
O produto M pode ser obtido, tratando o produto P"1 com umaamina NHR4R5 em um solvente, tal como o dioxano ou o dimetil sulfóxidocomo, por exemplo, nas condições descritos por OHSAWA, A et. coll. (chem.Pharm. Buli. 1980, 28, 3570-3575).Esquema Geral 3:<formula>formula see original document page 28</formula>
No esquema geral 3:
A idantoína R pode ser obtida a partir da anilina K por tratamentocom o difosgênio em um solvente, tal como o dioxano ou o tolueno como,por exemplo, nas condições descritas por Francis, J. E et. coll. (J. Med.Chem. (1991), 34(1), 281-90), o isocianato obtido é usado tal qual, depoiscolocado em reação com o metil 2,2-dimetil glicinato em um solvente, talcomo o tolueno ou a Ν,Ν-dimetilformamida a uma temperatura compreendi-da entre 20°C e o refluxo do solvente, conforme descrito por exemplo porBrana M. F. (J. Het. Chem. (2002), 39(2), 417-420).
O produto S pode ser preparado por reação dos produtos ReDcom o hidreto de sódio no tetraidrofurano ou na Ν,Ν-dimetilformamida a umatemperatura compreendida entre 0°C e 60°C, tal como descrito no preparodo produto J.
O produto T pode ser preparado por redução do nitro S em umácido, tal como o ácido clorídrico em presença de um metal tal como o zincoa uma temperatura compreendida entre 20°C e 100°C, tal como descrito por Bryce M.R. et coll. (TetLett (1987), 28, 577-580).
O cloreto de ácido V pode ser preparado a partir do ácido U portratamento com cloreto de tionila em um solvente, tal como o diclorometano,tal como descrito por Sener, A et coll (J Heterocycl chem (2002), 39 (5), 869-875.
A amida W pode ser preparada por reação de cloreto de ácido Vcom a amina T tal como descrito por Feldman, P. L. et coll (Bioorg MedChem Iett (2002), 12 (21),' 3215-3218).
O produto de fórmula X pode ser preparado a partir de W porreação com uma amina (R2-NH2) em presença de um catalisador à base de paládio tal como o acetato de paládio e de um Iigante tal como o Xantfos emum solvente, tal como o tolueno, o dioxano, o terc-butanol como, por exem-plo, nas condições descritas BUCHWALD, S. L. et coll. (J. Org. chem. 2001,66 (8) 2560-2565).
O produto Y pode ser obtido por tratamento do composto X com a piperidina na Ν,Ν-dimetilformamida tal como descrito por Greene T. W. etcoll. (protective Groups in organic chemistry, John wiley & sons 1991, se-gunda edição).
O produto Z pode ser obtido a partir de W por reação com umauréia (NH2CONR4R5) como nas condições descritas para o produto X.
O produto AA pode ser obtido por tratamento do produto Z con-forme nas condições descritas para o produto Y.Esquema Geral 4:<formula>formula see original document page 30</formula>
No esquema geral 4:
O produto AC pode ser obtido por acetilação de AB no anidridoacético no microondas ou aquecendo-se a uma temperatura compreendidaentre 60°C e a temperatura de refluxo do solvente, acrescentando-se ácidosulfúrico em quantidade catalítica, conforme descrito no VogeI1S (Textbook ofPraticai Prganic chemistry, Pearson Prentice Hall1 1989, fifth edition).
O produto AD pode ser obtido por alquilação do produto AC emsolventes, tais como o tetraidrofurano, a Ν,Ν-dimetilformamida, utilizando-seuma base tal como o hidreto de sódio ou uma mistura tolueno água em pre-sença de um agente de transferência de fase, utilizando-se uma base talcomo o hidróxido ou o carbonato de sódio como, por exemplo, nas condi-ções descritas por Ramsay, T. W. et coll (Synth Commun, 1995, 25 (24),4029-4033).
O produto AE pode ser preparado por ciclização do produto ADem presença de um catalisador ao paládio, tal como o acetato de paládio,como, por exemplo, nas condições descritas por Campos, K. R. et. coll. (J.Org. chem. 2005, 268).
A amina AF pode ser obtida por hidrogenação do composto nitroAE em presença de um catalisador, tal como o paládio sobre carvão, comopor exemplo, nas condições descritas por Rylander Ρ. N. (catalytic hidroge-nation in organic synthesis, Academic press, 1979).
A idantoína AG pode ser obtida a partir da anilina AF por trata-mento com o carbonil diimidazol em um solvente, tal como o tetraidrofuranocomo, por exemplo, nas condições descritas por Nefzi A, et coll. (J. combchem. (2002), 4(2), 175-178).
O produto AH pode ser preparado a partir do produto AG e doproduto D como nas condições descritas para o produto J.
O produto aí pode ser desacetilado a partir do produto AH emum solvente tal como o dioxano, tal como descrito por Greene T. W. et coll.(protective Groups in organic chemistry, John wiley & sons 1991, segundaedição).
O produto AJ pode ser obtido por acetilação do produto Al empresença de uma base como a trietil amina e no solvente, tal como o 1,2-dicloro etano, tal como descrito por Zhao, H., et coll (Bioorg. Med chem. Lett.(2002), 12(21), 3111-3115).
O produto AK pode ser preparado por reação de AJ com diferen-tes aminas que podem ser utilizadas como solvente ou em solução em umsolvente, tal como a acetonitrila em presença de uma base tal como o car-bonato de potássio, tal como descrito por Zhao, H., et coll (Bioorg. Medchem. Lett. (2002), 12 (21), 3111 -31 i5).
O produto AL pode ser preparado a partir de AK por reação comuma uréia (NH2CONR4R5) em presença de um catalisador à base de palá-dio como descrito no preparo de Z.
O produto AM pode ser preparado a partir de AK por reação comuma amina (R2-NH2) em presença de um catalisador à base de paládio talcomo descrito no preparo de X.Nesses preparos dos produtos de fórmula (I), de acordo com apresente invenção, os produtos de partida, os intermediários e os produtosde fórmula (I), que podem estar sob a forma protegida, podem ser submeti-dos, se necessário ou se desejado, a uma ou várias das seguintes reaçõesde transformações, em uma ordem qualquer:
a) uma reação de esterificação de função ácida;
b) uma reação de saponificação de função éster em função ácida;
c) uma reação de oxidação de grupamento alquiltio em sulfóxidoou sulfona correspondente;
d) uma reação de transformação de função cetona em funçãooxima;
e) uma reação de redução da função carbóxi livre ou esterificadoem função álcool;
f) uma reação de transformação de função alcóxi em função hi-droxila ou ainda de função hidroxila em função alcóxi;
g) uma reação de oxidação de função álcool em função aldeído,ácido ou cetona;
h) uma reação de transformação de radical nitrila em tetrazolila;
i) uma reação de redução dos compostos nitrados em compos-tos aminados;
j) uma reação de eliminação dos grupamentos protetores quepodem portar as funções reagentes protegidas;
k) uma reação de salificação por um ácido mineral ou orgânicoou por uma base para se obter o sal correspondente;
l) uma reação de desdobramento da formas racêmicas em pro-dutos desdobrados, esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as for-mas isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras.
Pode-se notar que essas reações de transformação de substitu-intes em outros substituintes podem também ser efetuadas sobre os produ-tos de partida, assim como sobre os intermediários, tais como definidos aci-ma antes de prosseguir a síntese segundo as reações indicadas no proces-so descrito acima.
Nas reações descritas a seguir, pode ser necessário protegergrupos funcionais reagentes, tais como, por exemplo, grupamentos hidróxi,acila, carbóxi livres ou ainda amino e mono alquilamino e imino, tio, ... quepodem, portanto, ser protegidos pelos grupamentos protetores apropriados.
Podem-se utilizar grupos protetores convencionais em acordocom as práticas usuais padrão como aqueles descritos, por exemplo, por T.W. Greene and P.G.M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry"John Wiley and Sons, 1991.A lista seguinte, não exaustiva, de exemplos de proteção de fun-ções reagentes pode ser citada:
- os grupamentos hidroxilas podem ser protegidos por exemplopelos radicais alquila, tais como terc-butila, trimetil-silila, terc-butil dimetil sili-la, metóxi metila, tetraidropiranila, benzila ou acetila,
-os grupamentos amino podem ser protegidos, por exemplo,
pelos radicais acetila, tritila, benzila, terc-butóxi carbonila, benzil óxi carboni-la, ftalimino ou outros radicais conhecidos na química dos peptídeos;
- os grupamentos acilas, tal como o grupamento formila podemser protegidos, por exemplo, sob a forma de cetais ou tio cetais cíclicos ounão cíclicos, tais como o dimetil ou o dietil cetal ou o etileno dióxi cetal, ou odietil tio cetal ou etileno di tio cetal,
- as funções ácidas dos produtos descritos acima podem ser, sedesejado, amidificadas por uma amina primária ou secundária, por exemplo,cloridrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida à temperatura ambien-te:
- as funções ácidas podem ser protegidas, por exemplo, sob aforma de ésteres formados com os ésteres facilmente cliváveis, tais como osésteres benzílicos ou terc-butílicos ou ésteres conhecidos na química dospeptídeos.
Essas reações a) a k) indicadas acima podem ser realizadas,por exemplo, conforme indicado a seguir.
a) Os produtos descritos acima podem, se desejado, constituir oobjeto, sobre as eventuais funções carbóxi, de reações de esterificação quepodem ser realizadas segundo os métodos usuais conhecidos do técnico.
b) As eventuais transformações de funções éster em função áci-da dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, realizadas nas
5 condições usuais conhecidas do técnico notadamente por hidrólise ácida oualcalina, por exemplo pela soda ou pela potassa em meio alcoólico, tal co-mo, por exemplo, no metanol ou ainda pelo ácido clorídrico ou sulfúrico.
c) Os eventuais grupamentos alquiltio dos produtos descritosacima, nos quais o radical alquila é eventualmente substituído por um ouvários átomos de halogênio, notadamente de flúor, podem ser, se desejado,transformados nas funções sulfóxido ou sulfona correspondentes nas condi-ções usuais conhecidas do técnico, tais como, por exemplo, pelos perácidoscomo, por exemplo, o ácido peracético ou o ácido metacloroperbenzóico ouainda pelo ozônio, pelo oxono, o periodato de sódio em um solvente, tal co-mo, por exemplo, o cloreto de metileno ou o dioxano à temperatura ambien-te.
A obtenção da função sulfóxido pode ser favorecida por umamistura equimolar do produto, contendo um grupamento alquiltio e do rea-gente, tal como notadamente um perácido.
A obtenção da função sulfona pode ser favorecida por uma mis-tura do produto contendo um grupamento alquiltio com excesso do reagente,tal como notadamente um perácido.
d) A reação de transformação de uma função cetona em oximapode ser realizada nas condições usuais conhecidas do técnico, tal comonotadamente uma ação em presença de uma hidroxil amina eventualmenteO- substituída em um álcool tal como, por exemplo o etanol, à temperaturaambiente ou aquecendo.
e) As eventuais funções carbóxi livre ou esterificado dos produ-tos descritos acima podem ser, se desejado, reduzidas em função álcoolpelos métodos conhecidos do técnico: as eventuais funções carbóxi esterifi-cado podem ser, se desejado, reduzidas em função álcool pelo métodos co-nhecidos do técnico e notadamente pelo hidreto de lítio e de alumínio em umsolvente, tal como, por exemplo, o tetraidrofurano ou ainda o dioxano ou oéteretílico.
As eventuais funções carbóxi livre do produtos descritos acimapodem ser, se desejado, reduzidas em função álcool, notadamente pelo hi-dreto de boro.
f) As eventuais funções alcóxi, tais como notadamente metóxidos produtos descritos acima podem ser, se desejado, transformadas emfunção hidroxila nas condições usuais conhecidas do técnico, por exemplopor tribrometo de boro em um solvente, tal como, por exemplo o cloreto demetileno, por bromidrato ou cloridrato de piridina ou ainda pelo ácido bromí-drico ou clorídrico na água ou do ácido trifluoroacético ao refluxo.
g) As eventuais funções álcool dos produtos descritos acima po-dem ser, se desejado, transformadas em função aldeído ou ácido por oxida-ção nas condições usuais conhecidas do técnico, tais como, por exemplo,por ação do óxido de manganês para serem obtidos os aldeídos ou do rea-gente de Jones para aceder aos ácidos.
h) As eventuais funções nitrila dos produtos descritos acima po-dem ser, se desejado, transformadas em tetrazolila nas condições usuaisconhecidas do técnico, tais como, por exemplo por ciclo adição de um azide-to metálico, tal como, por exemplo o azideto de sódio ou um azideto de trial-quil estanho sobre a função nitrila, assim como indicado no método descritono artigo referenciado conforme a seguir:
J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. & Coll.
Pode-se notar que a reação da transformação de um carbamatoem uréia e notadamente de um sulfonil carbamato em sulfonil uréia pode serrealizada por exemplo ao refluxo de um solvente como, por exemplo, o tolu-eno em presença da amina adequada.
Naturalmente que as reações descritas acima podem ser feitasconforme indicado ou ainda, se for o caso, segundo outros métodos usuaisconhecidos do técnico,
i) A eliminação de grupamentos protetores, tais como, por e-xemplo, aqueles indicados acima pode ser feita nas condições usuais co-nhecidas do técnico notadamente por uma hidrólise ácida feita com um áci-do, tal como o ácido clorídrico, benzeno sulfônico ou paratolueno sulfônico,fórmico ou trifluoroacético ou ainda por uma hidrogenação catalítica.
O grupamento ftalimido pode ser eliminado pela hidrazina.
Encontrar-se-á uma lista de diferentes grupamentos protetoresutilizáveis, por exemplo, na patente BF 2 499 995.
j) Os produtos descritos acima podem, se desejado, constituir oobjeto de reações de salificação, por exemplo, por um ácido mineral ou or-gânico ou por uma base mineral ou orgânico, segundo os métodos usuais10 conhecidos do técnico.
k) As eventuais formas opticamente ativas dos produtos descri-tos acima podem ser preparadas por desdobramento dos racêmicos, segun-do os métodos usuais conhecidos do técnico.
As eventuais funções reagentes que são eventualmente protegi-das são notadamente as funções hidróxi ou amino. São utilizados, para pro-teger essas funções, grupamentos protetores usuais. Podem-se utilizar, porexemplos, os seguintes grupamentos protetores do radical amino: terc-butila,terc-amila, tricloro acetila, cloro acetila, benzidrila, tritila, formila, benzilóxicarbonila.
Como grupamento protetor do radical hidróxi, podem-se citadosos radicais, tais como formila, cloro acetila, tetra-hidro piranila, trimetil silila,terc-butil dimetil silila.
Naturalmente que a lista acima não é Iimitativa e que outros gru-pamentos protetores, por exemplo conhecidos na química dos peptídeospodem ser utilizados. Uma lista desses grupamentos protetores se acha, porexemplo, na patente francesa BF 2.499.995, cujo conteúdo é incorporado,no caso, por referência.
As reações eventuais de eliminação dos grupamentos protetoressão feitas conforme indicado nessa patente BF 2.499.995. O modo preferidode eliminação é a hidrólise ácida com o auxílio dos ácidos escolhidos dentreos ácidos clorídrico, benzeno sulfônico ou para tolueno sulfônico, fórmico outrifluoroacético. Prefere-se o ácido clorídrico.A reação eventual de hidrólise do grupamento >C=NH em gru-pamento cetona é também feita, de preferência, com o auxílio de um ácido,tal como o ácido clorídrico aquoso, por exemplo ao refluxo.
Um exemplo de eliminação do grupamento tercbutil dimetil sililapor meio do ácido clorídrico é dado a seguir nos exemplos.
A esterificação eventual de um radical OH livre é feita em condi-ções clássicas. Pode-se utilizar, por exemplo, um ácido ou um derivado fun-cional, por exemplo, um anidrido, tal como o anidrido acético em presençade uma base tal como a piridina.
A esterificação ou a salificação eventual de um grupamentoCOOH é feita nas condições clássicas conhecidas do técnico.
A amidificação eventual de um radical COOH é feita em condi-ções clássicas. Pode-se utilizar uma amina primária ou secundária sobre umderivado funcional do ácido, por exemplo, um anidrido simétrico ou misto.
Osprodutosdepartidautilizadosparaprepararosprodutosdefórmula (I), segundo a presente invenção refere-se, podem ser conhecidos edisponíveis no comércio ou podem ser preparados segundo métodos conhe-cidos do técnico.
Os produtos objeto da presente invenção são dotados de propri-edades farmacológicas interessantes: constatou-se que possuíam notada-mente propriedades inibidoras de proteínas quinases.
Dentre essas proteínas quinases, cita-se notadamente IGF1R.
Testes dados na parte experimental a seguir ilustram a atividadeinibidora de produtos da presente invenção face a essas proteínas quinases.
Essas propriedades tornam, portanto, os produtos de fórmula (I)da presente invenção utilizáveis como medicamentos para o tratamento detumores malignos.
Os produtos de fórmula (I) podem também ser utilizados no do-mínio veterinário.
A invenção tem, portanto, por objeto a aplicação, a título de me-dicamentos, produtos de fórmula geral (I), tais como definidos acima, essesprodutos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possíveis ra-cêmicas, enantiômerãs e diastéreo-isômeras, assim como os sais de adiçãocom os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicasfarmaceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I).
A invenção tem particularmente por objeto a aplicação a título demedicamentos, produtos de fórmula (I), cujos nomes são os seguintes:
1)- o 3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-1 -[2-(piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona
2) - o 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolilidin-1-il]metil}pirimidin-2-il)-1,1-dimetil uréia
3) - o 3-[4-({3-[1-(N-crclopentilglicil)-3,3-dimetil-2(3-diidro-1H-indo1-6-il]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il}metil)piridin-2-il]-1,1 -dimetil uréia
4) - 3-[1 -(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo l-6-il]-5,5-dimetil-1-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona
5) - o (2R)-2-amino-N-[5-(4,4-dimetil l-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1 -il)-2-(trifluorometóxi)fenil]-2-fenilacetamida
6) - o (2R)-2-amino-N-{5-(4,4-dimetil l-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1-il)-2-[(trifluorometil)tio]fenil}-2-fenilacetamida
7) - o (2R)-2-amino-N-{5-[3-({2-[(dimetil carbamoil)amino]piridin-4-il}metil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometóxi)fenil}-2-fenilacetamida
8) - o (2R)-2-amino-N-{5-[3-({2-[(dimetil carbamoil)amino]piridin-4-il}metil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il]-2-[(trifluorometil)tio]fenil>-2-fenilacetamida
9) - o 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-ilamino)pi-ridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona
10) - o 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-ilamino)pi-rimidin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possí-veis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais deadição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e or-gânicas farmaceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I).
Os produtos podem ser administrados por via parenteral, bucal,perlingual, retal ou tópica.
A invenção tem também por objeto as composições farmacêuti-cas, caracterizadas pelo fato de conterem, a título de princípio ativo, pelomenos um dos medicamentos de fórmula geral (I).
Essas composições podem ser apresentadas sob a forma desoluções ou de suspensões injetáveis de comprimidos, de comprimidos re-vestidos, de cápsulas, de xaropes, de supositórios, de cremes, de pomadase de loções. Essas formas farmacêuticas são preparadas segundo métodosusuais. O princípio ativo pode ser incorporado a excipientes habitualmenteempregados nessas composições, tais como os veículos aquosos ou não, otalco, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, a man-teiga de cacau, os corpos graxos de origem animal ou vegetal, os derivadosparafínicos, os glicóis, os diversos agentes umedecedores, dispersantes ouemulsionantes, os conservantes.
A dose usual, variável segundo o indivíduo tratado e a afecção,pode ser, por exemplo, de 10 mg a 500 mg por dia no homem, por via oral.
A presente invenção refere-se assim à utilização de produtos defórmula (I), tais como definidos acima ou de seus sais farmaceuticamenteaceitáveis desses produtos de fórmula (I) para o preparo de medicamentosdestinados a inibir a atividade de proteínas quinases e notadamente de umaproteína quinase.
A presente invenção refere-se assim à utilização de produtos defórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I) na qual a proteína quinase é uma proteínatirosina quinase.
A presente invenção refere-se assim à utilização de produtos defórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I), na qual a proteína quinase é escolhida noseguinte grupo: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FG-FR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf.A presente invenção refere-se assim particularmente à utilizaçãode produtos de fórmula (I), tal como definida acima ou de seus sais farma-ceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I), na qual a proteínaquinase é IGF1R.
A presente invenção refere-se também a utilização de produtosde fórmula (I) tal como definida acima, ou de sais farmaceuticamente aceitá-veis desses produtos de fórmula (I), na qual a proteína quinase está em umacultura celular e também essa utilização em um mamífero.
A presente invenção refere-se assim à utilização de produtos defórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I) para o preparo de um medicamento destina-do a prevenir ou tratar uma doença caracterizada pela disfunção da ativida-de de uma proteína quinase e notadamente essa doença em um mamífero.
A presente invenção refere-se assim à utilização de produtos defórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I) para o preparo de um medicamento destina-do a prevenir ou tratar uma doença pertencente ao seguinte grupo: distúr-bios da proliferação de vasos sangüíneos, distúrbios fibróticos, distúrbios daproliferação de células mesangeais, distúrbios metabólicos, alergias, asma,trombose, doenças do sistema nervoso, retinopatias, psoríase, artrite reuma-tóide, diabetes, degeneração muscular, doenças em oncologia, cânceres.
A presente invenção refere-se assim à utilização de produtos defórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I) para o preparo de um medicamento destina-do a tratar doenças em oncologia.
A presente invenção refere-se assim à utilização de produtos defórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I) para o preparo de um medicamento destina-do a tratar cânceres.
Dentre esses cânceres, a presente invenção se interessa parti-cularmente pelo tratamento dos tumores sólidos e pelo tratamento de cânce-res resistentes aos agentes citotóxicos.Dentre esses cânceres, a presente invenção refere-se particu-larmente ao tratamento do câncer do seio, do estômago, do cólon, dos pul-mões, dos ovários, do útero, do cérebro, do rim, da laringe, do sistema linfá-tico, da tireóide, do trato uro-genital, do trato, incluindo a vesícula e a prósta-ta, do câncer dos ossos, do pâncreas, os melanomas.
A presente invenção se interessa ainda mais particularmentepelo tratamento do câncer do seio, do cólon e dos pulmões.
A presente invenção se refere também à utilização de produtosde fórmula (I), tal como definida acima ou de seus sais farmaceuticamenteaceitáveis desses produtos de fórmula (I) para o preparo de um medicamen-to destinado à quimioterapia de cânceres.
A título de medicamentos, de acordo com a presente invençãodestinados a quimioterapia de cânceres, os produtos de fórmula (I) segundoa presente invenção podem ser utilizados sozinhos ou em associação comquimioterapia ou radioterapia ou alternativamente em associação com outrosagentes terapêuticos.
A presente invenção refere-se assim notadamente as composi-ções farmacêuticas, tais como definidas acima, contendo, além disso, princí-pios ativos de outros medicamentos de quimioterapia contra o câncer.
Esses agentes terapêuticos podem ser agentes antitumorais uti-lizados comumente. Como exemplos de inibidores conhecidos de proteínasquinases, podem ser citados notadamente a butirolactona, o flavopiridol, a 2-(2-hidróxi etilamino)-6-benzilamino-9-metil purina, a olomucina, o Glivec, as-sim como a Iressa.
Os produtos de fórmula (I), segundo á presente invenção podemser assim também vantajosamente utilizados em combinação com agentesantiproliferativos: a título de exemplos desses agentes antiproliferativos, massem todavia se limitar a essa lista, podem ser citados os inibidores de aro-matase, os antiestrogênios, os inibidores de topoisomerase I, os inibidoresde topoisomerase II, os agentes ativos sobre os microtúbulos, os agentes dealquilação, os inibidores de histona desacetilase, os inibidores de farcesiltransferase, os inibidores de COX-2, os inibidores de MMP, os inibidores demTOR, os antimetabólito antineoplástico, os compostos da platina, os com-postos que fazem diminuir a atividade das proteínas quinases e também oscompostos antiangiogênicos, os agonistas da gonadorelina, os antiandróge-nos, as bengamidas, os biofofonatos e o trastuzumab.
Podem ser citados assim a título de exemplos, agentes antimi-crotúbulos, como os taxóides, vinca-alcalóides, agentes de alquilação, taiscomo ciclofosfamida, agentes DNA-intercalante com o cis-platina, agentesinterativos sobre topoisomerase, como a comptotecina, e derivados, as an-traciclinas, como a adriamicina, antimetabólitos, como a 5-fluoro uracila ederivados e enálogos.
a presente invenção refere-se, portanto aos produtos de fórmula(I) como inibidores de proteínas quinases, esses produtos de fórmula (I) es-tando sob todas as formas isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras ediastéreo-isômeras, assim como os sais de adição com os ácidos minerais eorgânicos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitá-veis desses produtos de fórmula (I), assim como seus pró-fármacos.
A presente invenção refere-se particularmente aos produtos defórmula (I), tais como definidos acima, como inibidores de IGF1R.
A presente invenção refere-se mais particularmente aos produ-tos de fórmula (I), tais como definidos acima, como inibidores de IGF1R.
Os espectros de RMN 1H são registrados sobre espectrômetrosBRUKER a 400 MHz (AVANCE DRX-400) ou a 300 MHz (BRUKER AVAN-CE DPX-300). Os deslocamentos químicos são dados em ppm (δ em ppm) -no solvente dimetil sulfóxido - d6 (DMSO-d6) referenciado em 2,50 ppm àtemperatura de 303K.
Os espectros de massa foram realizados, seja em eletrospray(EM) sobre o aparelho Q-Tof-2 (Micromass), ZQ ("Micromass") e QuattoPremier ("Micromass"), seja em impacto eletrônico (IE); 70eV; aparelho Mi-cromass GCTof Premier, seja em ionização química (IC); gás reagente amo-níaco, aparelho Micromass GCTof.
A LCMS é realizada sobre coluna Hypersil Gold C18 3 χ 50 mmde diâmetro partículas: 3 μmCondições Iniciais:
Solvente A: água a 0,05 % TFA 95%Solvente B: a acetonitrila a 0,5% TFA 5%Vazão 0,9 mL Pressão à t0: 145b volume injetado: 5 μΙ GRADIENTE em 7 mm
Tempo %A %B
0 95 5
5 5 95
5,5 5 95
6,5 95 5
7 95 5
Detector U.V. DAD: 200< λ<400 nm, a massa é medida por ele-trospray (EM+) sobre aparelho Q-Tof-2 (Micromass)
Os exemplos cujo preparo se segue ilustram a presente inven- ção sem todavia limitá-la.
Exemplo 1: 3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-1-[2-(piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona
Etapa q: 3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-1 -[2-(piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 43</formula>
A uma solução de 0,45 g de 1-[(2-amino pirimidin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida na etapa f) em 15 mLde dioxano são acrescentados sucessivamente sob argônio 0,29 g de 3-bromo piridina, 1,51 g de carbonato de césio, 0,085 g de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno e 0,027 de acetato de paládio. O meio reacional éaquecido a 120°C durante 5 horas. Após resfriamento, a mistura reacional éfiltrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido épurificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com diclo-rometano para dar 76 mg de 3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetiM-[2-(piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona cujas características sãoas seguintes:
Espectro RMN 1H: 1,32 (s, 9H); 1,45 (s, 6H)2,54 (s, 6H) ; 4,64 (s, 2H) ; 7,11 (d, ã = 5,0 Hz, 1H) ;7,35 (d, J χ 8,5 Hz, 2H); 7,51 (d, J ■ 8,5 Hz, 2H) ; 7,72<dd, J β 7,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 8,40 (d large, J *= 5,5 Hz,1H) ; 8,57 (m, 2H); 9,06 (s large, IH)? 10,35 (s, 1H) ,
Espectro de massa (EM): m/z = 445 [M+H]+ pico de baseEstágio f: 1 -[(2-amino pirimidin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimi-dazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma solução de 0,45 g de 3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-1-{[2-(metil sulfonil)pirimidin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio e)em 2,1 ml_ de dioxano e 2,1 mL de amoníaco a 30% é aquecida em um tubochumbado no microondas a 120°C durante 1 hora. Após evaporação dossolventes, são obtidos 0,38 de 1-[(2-amino pirimidin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, cujas características são as se-guintes:
Espectro RMN 1H: 1,31 (s, 9H); 1,41 (s, 6H);4,40 (s, 2Η) ; 6,59 {s, 2H) ; 6,61 {d, J = 5,0 Hz, 1H) ;7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,50 (d, J « 8,5 Hz, 2H); 8,18(d, J = 5,0 Hz, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 368 [M+H]+ pico de base
Estágio e): 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-{[2-(metil sulfonil)pirimidin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 45</formula>
A uma solução de 4,11 g de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-{[2-(metil tio)pirimidin-4-il]metil}imidazoiidina-2,4-diona obtida no estágio d) em130 ml de dicloro-1,2-etano são acrescentados por partes 9,8 g de ácido 3-cloro-perbenzóico (70/75 %). A mistura reacional é agitada à temperaturaambiente durante 15 horas, depois lavada sucessivamente com duas vezes100 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, com água, depoiscom uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobresulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo épurificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se com diclo-rometano para dar 0,8 g de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-{[2-(metil sulfo-nil)pirimidin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona cujas características são asseguintes:
Espetro de RMN 1H: 1,31 (s, 9H); 1,46 (s, 6H);3,41 (S, 3H); 4,85 (ε, 2H) ; 7,33 (d, J - 8,5 Hz, 2H) ;7,50 (d, j - 8,5 Hz, 2H) ; 7,92 (d, J «* 5,5 Hz, 1H) ; 9,04(d, J = 5,5 Hz, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 431 [M+H]+ pico de base
Estágio d): 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -{[2-(metil tio)pirimidin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma suspensão de 1,74 g de hidreto de sódio (a 60%) em 70
mL de tetraidrofurano são acrescentados sucessivamente, gota a gota, sobatmosfera inerte de argônio, uma solução de 4,52 g de 3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio c) em 25 mL de tetrai- drofurano seguida por uma solução de 5,14 g de 4-(cloro metil)-2-(metil ti-o)pirimidina em 50 mL de tetraidrofurano. Após adição, a mistura reacional éaquecida ao refluxo durante 48 horas, resfriada à temperatura ambiente, der-ramada sobre água destilada e a fase aquosa é lavada com acetato de etila.A fase orgânica é em seguida lavada sucessivamente com água e uma solu- ção saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografiasobre coluna de sílica, purificando-se com diclorometano para dar 5,92 g de3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-{[2-(metil tio)pirimidin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona cujas características são as seguintes:
Espectro RMN 1H: 1,31 (s, 9H); 1,43 (s, 6H);
2,50 (masquê, 3H) ; 4,64 (s, 2H) ; 7,27 (d, J = 5,0 Hz,
1H) ; 7,32 (d, J - 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ;
8,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 399; [M+H]+ pico de base
Estágio c: 3(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona
mL de tolueno são acrescentados sucessivamente 31,52 ml de trietilamina e
A uma suspensão de 15 g de 4-terc-butil-fenil-isocianato em 20013,15 g de cloridrato de metila de éster metílico de 2,2-dimetil-glicina. A mis-tura reacional é aquecida ao refluxo durante 24 horas, resfriada à temperatu-ra ambiente, derramada sobre água destilada e extraída ao acetato de etila.A fase orgânica é lavada sucessivamente com água, com uma solução satu-rada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado no éter dietílico e o sólidoformado é filtrado é seco para dar 17,75 g de 3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro RMN 1H: 1,30 (s, 9H); 1,39 (s, 6H);7,26 (d, J « 8,5 Hz, 2H); 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,48(s large, 1H).
Espectro de massa (IE): m/z = 260 M+Estágio b): 4-(cloro metil)-2-(metil_tio)pirimidina
<formula>formula see original document page 47</formula>
A uma solução de 13,69 g de [2-(metil tio)pirimidin-4-il]metanolobtida no estágio a) em 250 mL de diclorometano são acrescentados, gota a15 gota, 7,67 ml de cloreto de tionila, depois 3,91 ml de N,N-dimetilformamida.A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 15 horas econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado no éter de diiso-propil e o sólido formado é filtrado é seco para dar 10,28 g de 4-(cloro metil)-2-(metil tio)pirimidina, cujas características são as seguintes:Espectro RMN 1H: 2,52 (s, 3H); 4,72 (s, 2H);7,33 <d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Espectro de massa (IC): m/z = 175 [M+H]+ pico de baseEtapa a): [2-(metil tio)pirimidin-4-il]metanol
<formula>formula see original document page 47</formula>
A uma suspensão de 20 g de 2-metil tio-pirimidina-4-carboxaldeído em 400 mL de metanol a 0°C, são acrescentados 9,8 g deboroidreto de sódio por pequenas partes. Após adição, a mistura reacional éagitada à temperatura ambiente durante 15 horas e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo é retomado ao diclorometano e lavado sucessiva-mente com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, seco sobresulfato de magnésio e filtrado. O solvente é evaporado sob pressão reduzidapara dar 16,69 g de [2-(metil tio)pirimidin-4-il]metanol, cujas característicassão as seguintes:
Espectro RMN 1H: 2,49 (s, 3H); 4,48 (d, J = 5,5Hz, 2H) ; 5,61 (t, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,24 (d, J = 5,5 Hz,1H) ; 8,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H) .
Espectro de massa (IE): m/z = 156 M+; m/z = 138 [M-H2Of picode base
EXEMPLO 2: 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolilidin-1-il]metil}pirimidin-2-il)-1,1 -dimetil uréia
<formula>formula see original document page 48</formula>
Estágio b): 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolilidin-1-il]metil}pirimidin-2-il)-1,1-dimetil uréia
A uma solução de 70 mg de fenila-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolilidin-1 -il]metil}pirimidin-2-il)carbamato obtida noestágio a) abaixo em 3 ml de tetraidrofurano são introduzidos sob argônio0,71 ml de uma solução de dimetil amina a 2M no tetraidrofurano. Após umahora de agitação à temperatura ambiente, o meio reacional é concentradosob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia sobre colunade sílica, purificando-se por uma mistura diclorometano/acetonitrila/metanol(98/1/1 em volumes) para dar 20 mg de 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolilidin-1-il]metil}pirimidin-2-il)-1,1-dimetil uréia sob a formade um pó branco, cujas características são as seguintes:Espectro de RMN 1H à 400MHz: 1,31 (s, 9H); 1,43 (s, 6H);2,90 (s, 6Η) ; 4,54 (s, 2Η) ; 7,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ;7,33 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H>; 8,46(d, J - 5,0 Hz, 1H); 9,25 (s, 1H)
Espectro de massa (EM): m/z = 439 [M+H]+ (pico de base)m/z = 437 [M-H]'(pico de base)
Etágio a): fenila-(44[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolilidin-1-il]metil}pirimidin-2-il)carbamato
<formula>formula see original document page 49</formula>
A uma solução de 100 mg de 1-[(2-amino pirimidin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazoíidina-2,4-diona obtida no estágio f) doexemplo 1 em 3 mL de tetraidrofurano, são acrescentados, a O0C1 0,034 mlde piridina e 0,045 ml de cloro carbonato de fenila. A mistura reacional é agi-tada durante 4 horas e 30 minutos à temperatura ambiente, depois diluídapelo acetato de etila e lavada por duas vezes com 30 ml de uma soluçãoaquosa de ácido clorídrico a 1N, depois por duas vezes 30 ml de água, porduas vezes 30 ml de uma solução aquosa saturada em bicarbonato de sódioe enfim por uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio. A fase orgâ-nica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica,purificando-se por uma mistura de acetato de etila/cicloexano (62/38 em vo-lumes) são obtidos 70 mg de fenila-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolilidin-1-il]metil}pirimidin-2-il)carbamato sob a forma de um póbranco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (EM): m/z = 438 [M+H]+ (pico de base)
EXEMPLO 3: 3-[4-({3-[1 -(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo I-6-il]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il}metil)piridin-2-il]-1,1 -dimetil uréia<formula>formula see original document page 50</formula>
Estágio m): 3-[4-({3-[1 -(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo l-6-il]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il}metil)piridin-2-il]-1,1 -dimetil uréia
A uma solução de 0,312 g de [2-(6-{3[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-1-il)-2-oxo etil]carbamato de ciclopentil de terc-butila obtido no estágio 1) abaixo em12 mL de dioxano, são acrescentados sucessivamente sob argônio 0,066 gde Ν,Ν-dimetil uréia, 0,028 g de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) (Xantfos), 0,022 g de acetato de paládio e 0,65 g decarbonato de césio. A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 4 ho-ras, depois filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é reto-mado em 10 ml de dioxano, depois 12 ml de uma solução a 4N de ácido clo-rídrico no dioxano são acrescentados e a mistura reacional é agitada à tem-peratura ambiente durante 15 horas. Após concentração sob pressão redu-zida o resíduo é retomado em 40 ml de água, neutralizado por adição debicarbonato de sódio e extraído com 3 vezes 20 ml de diclorometano. Asfases orgânicas reunidas são em seguida lavadas com água, secas sobresulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resí-duo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se comuma mistura de diclorometano e de metanol (90/10 em volumes) para dar0,08 g do 3-[4-({3-[1-(Ν-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-il]-5.5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il}metil)piridin-2-il]-1,1 -dimetil uréia, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro RMN 1H à 400 MHz: De 1,28 à 1,78 (m, 8H); 1,32
(S, 6H) ; 1/40 Cs, 6H) ; 2,94 (s, 6H) ; 3,09 (m, 1H) ; 3,50
(S large, 2H>; 3,91 (s, 2H) ; 4,58 (s, 2H); 6,99 (d largo ,
J «= sr5 Hz, 1H>; 7,08 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, IH)/ 7,37(d, J = 8,0 HZ, IH),- 7,83 (s largo, 1H) ; 8,05 (s largo,1H) ; 8,18 (d, J « 5,5 Hz, 1H); 8,79 (s, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 576 [M+H]+m/z = 598 [M+Na]+
Estágio 1): [2-(6-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazo-lidin-1 -il}-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-1 -il)-2-oxoetil]ciclopentilcarbamato deterc-butila
<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma solução de 3,3 g de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3,3-[1-(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indo l-6-il]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio k) abaixo em 60 mL de diclorometano são acres-centados 1,79 mL de trietil amina seguidos por 1,5 g dicarbonato de diterc-butil. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 15 ho-ras, depois lavada com 3 vezes 25 ml de água, seca sobre sulfato de mag-nésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificadopor cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura dediclorometano e de metanol (95/5 em volumes) para dar 3,9 g do [2-(6-{3-[(2-cloropiridín-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-1 -il)-2-oxo etil]carbamato de ciclopentil de terc-butila, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro RMN 1H à 400 MHz: de 1,20 à 1,85 (m, 29H); 3,95(s largo, 2H) ; de 3,98 à 4,45 (m étalé, 3H) ; 4,63 (s,2H) ; 7,10 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,38 (d, J = 8,5Hz, 1H) ; 7,45 (d largo, J « 5,5 Hz, 1H) ; 7,58 (s largo,1H) ; 8,08 (S largo, 1H) ; 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 624 [M+H]+; m/z = 646 [M+Na]+;m/z = 668 [M+H]-+ HCOOHEstágio k): 1 -[(2-cloròpiridin-4-il)metil]-3-[1 -(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo l-6-il]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma solução de 3,423 g de 3-[1-(cloro acetil)-3,3-dimétil-2,3-diidro-1H-indo l-6-il]-1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio j) abaixo em 42 mL de ciclopentil amina é aquecida a70°C durante 4 horas. A mistura reacional é em seguida concentrada sobpressão reduzida e o resíduo retomado em 100 ml de água e extraído com 3vezes 60 ml de acetato de etila. As fases orgânicas reunidas são em seguidalavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentra-das sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobrecoluna de sílica, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de me-tanol (95/5 volumes) para dar 3,5 g de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[1-(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo l-6-il]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro RMN 1H à 400 MHz; de 1,25 à 1,78 (m, 8H); 1,32(s, 6H); 1,40 (S, 6H) ; 2,00 (métalé, 1H) ; 3,05 (τη, 1H) ;3,48 (s, 2H) ; 3,91 (s, 2H) ,· 4,63 (s, 2H) ; 7,09 (dd, J =1,5 ét 8,5 Hz, 1H) ; 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,45 (dlargo, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,58 (s larga, 1H) ; 8,08 (slargo, 1H); 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 524 [M+H]+; m/z = 568 [M-H]"+HCOOH
Estágio i: 3-[1-(cloro acetil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo l-6-il]-1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 53</formula>
A uma solucao de 798 mg de de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[3,3-dimetH-2,3-diidro-1 H-indo Ι-β-ϊΙΙ-δ,δ-όϊηθΙΐΙΐηηίόβζοΙϊςΙϊηΒ^^-ςΙϊοηβ obtidano estágio i) abaixo em 40 ml de dicloro-1,2-etano são introduzidos 295 μΙ dediisopropilamina. A solução é resfriada a -20°C sob argônio, depois 226 mgde cloreto de cloro acetila são acrescentados gota a gota. A mistura reacio-nal é em seguida agitada a 0°C durante 1 hora e 30 minutos. Após acrésci-mo de éter dietílico, o meio é concentrado sob pressão reduzida e são obti-dos 1,2 g de uma mistura contendo principalmente a 3-[1-(cloro acetil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo l-6-il]-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimida-zolidina-2,4-diona sob a forma de uma pasta castanha, cujas característicassão as seguintes:
RfCCM sílica = 0,35 [diclorometano/metanol 95/5 em volumes]Estágio i): de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-(3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo I-6-il)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 53</formula>
A uma solução de 2,65 g de 3-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo l-6-il)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2)4-diona obti-da no estágio h) abaixo em 30 ml de dioxano são acrescentados 33 ml deuma solução aquosa de ácido clorídrico a 1N. A mistura reacional é aqueci-da a 70°C durante 17 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoé diluído por 30 ml de água e derramado sobre uma solução aquosa satura-da em bicarbonato de sódio, o precipitado formado é filtrado, lavado por 4vezes 10 ml de água é seco para dar 2,3 g de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-(3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo l-6-il)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona sob aforma de um sólido bege, cujas características são as seguintes:LCMS: TR = 6,34 min; m/z = 399 [M+H]+Estágio h): 3-(1 -acetil-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo l-6-il)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
mL de dimetilformamida, gota a gota, depois uma solução de 6,8 g de 3-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo l-6-il)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-dionaobtida no estágio g) abaixo em 40 ml de dimetilformamida. A solução obtidaé agitada durante uma hora e 30 minutos a 25°C, depois são acrescentados5,24 g de 2-cloro-4-clorometil piridina obtida no estágio b) abaixo. A misturareacional é agitada à temperatura ambiente, durante 15 horas e diluída por300 ml de água, o sólido formado é filtrado, lavado por 3 vezes 20 ml de á-gua e por duas vezes 20 ml de éter dietílico é seco para dar 8,8 g de 3-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo l-6-il)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona sob a forma de um sólido bege, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
Espectro de massa (EM): m/z = 441 [M+H]+Estágio q): 3-(1 -acetil-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo l-6-il)-5,5-dimetilimida-zolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 55</formula>Uma solucao de 6,6 g de 1,1'-carbonil bis (1H-imidazol) e de 460mg de 1 H-imidazol em 50 mL de tetraidrofurano é agitada sob argônio e res-friada em um banho de gelo a 0°C. A essa solução é acrescentada umasuspensão de 6,9 de 1-acetil-3,3-dimetil indolin-6-amina obtida no estágio f)abaixo em 50 ml de tetraidrofurano. Após uma hora de agitação, são acres-centados 9,5 mL de trietilamina e 5,2 g de 2-metil alaninato de cloridrato demetila e a mistura é agitada duas horas à temperatura ambiente, depois Ie-vada ao refluxo durante 17 horas. Após retorno à temperatura ambiente, amistura é diluída por 800 ml de água, o precipitado formado é filtrado, lavadopor 4 vezes 25 ml de água e por 3 vezes 15 ml de éter dietílico, depois secopara dar 8 g de 3-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo l-6-il)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona sob a forma de um sólido bege, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
LCMS: TR = 3,19 min; m/z = 316 [M+H]+; m/z = 314 [M-H]'
Estágio f: 1 -acetil-3,3-dimetilindolin-6-amina
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em um reator de hidrogenação são introduzidos 1,46 g de palá-dio a 10% sobre carvão, 8,8 g de 1-acetil-3,3-dimetil-6-nitroindolina obtida noestágio e) abaixo e 110 ml de etanol. Após reação durante uma hora e dezminutos sob três bárias a uma temperatura de 25°C, o meio reacional é fil-trado sobre papel, concentrado sob pressão reduzida para dar 6,9 g de 1-acetil-3(3-dimetil indólin-6-amina sob a forma de um sólido castanho, cujascaracterísticas são as seguintes:
LCMS: TR = 1,12 min; m/z = 205 [M+H]+Estágio e): 1-acetil-3,3-dimetil-6-nitroindolina
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma solução de 5,2 g de N-(2-bromo-5-nitrofenil)-N-(2-metilprop-2-en-1-il)acetamida obtida no estágio d) abaixo em 140 ml de di-metilformamida são acrescentados 2,12 g de cloreto de Ν,Ν,Ν-trietiletanamínio, 1,4 g de formiato de sódio e 3,4 g de acetato de sódio. A-pós 30 minutos de agitação sob argônio à temperatura ambiente, são acres-centados 410 mg de diacetato de paládio e a mistura é aquecida a 80°C du-rante 5 horas. Após retorno à temperatura ambiente, a mistura reacional édiluída com uma litro de água, o sólido formado é filtrado e lavado com qua-tro vezes 40 ml de água. O sólido é em seguida dissolvido em 200 ml de a-cetato de etila, seco sobre sulfato de magnésio em presença de 0,5 g decarvão vegetal, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar 3 g de1 -acetil-3,3-dimetil-6-nitro indolina sob a forma de um sólido amarelo bege,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (IE): m/z = 234 M+Estágio d): N-(2-bromo-5-nitrofenil)-N-(2-metilprop-2-en-1 -il)acetamida
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma suspensão de 1,34 g de hidreto de sódio em 10 mL dedimetilformamida sob argônio é acrescentada, gota a gota a 0°C, uma solu-ção de 5,8 g de N-(2-bromo-5-nitrofenil)acetamida obtida no estágio c) abai-xo em 90 ml de dimetilformamida e o meio reacional é agitado a essa tempe-ratura durante uma hora. 3,3 mL de 3-cloro-2-metilprop-1-eno são acrescen-tados em seguida, depois a mistura é aquecida a 60°C, durante duas horas.Após retorno à temperatura ambiente, a mistura é diluída com uma litro deágua e extraída por quatro vezes 80 ml de acetato de etila. As fases orgâni- cas reunidas são lavadas por três vezes 50 ml de uma solução aquosa satu-rada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e con-centradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografiasobre coluna de sílica, purificando-se por uma mistura de heptano e acetatode etila (80/20 em volumes) para dar 5,2 g de N-(2-bromo-5-nitrofenil)-N-(2- metil prop-2-en-1-il)acetamida sob a forma de um sólido amarelo, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (IE): m/z = 312 m+Estágio c: N-(2-bromo-5-nitrofenil)acetamida
<formula>formula see original document page 57</formula>
Em um reator para forno de microondas são solubilizados 2,8 g de 2-bromo-5-nitro anilina em 18 mL de anidrido acético. Após fechamentohermético do reator e uma hora a 60°C sob irradiação de microondas, o sóli-do é filtrado, depois lavado por três vezes com 10 ml de éter dietílico é secopara dar 3 g de N-(2-bromo-5-nitrofenil)-acetamida sob a forma de um sólidobege, cujas características são as seguintes: LCMS: TR = 3,05 min; m/z = 259; 261 [M+H]+ (presença de um
bromo)
Estágio b): 2-cloro-4-cloro metil-piridina
<formula>formula see original document page 57</formula>
A uma solução de 11,3 g de 2-cloro-4-hidróxi metil-piridina obtidano estágio a) abaixo em 200 mL de diclorometano são acrescentados, gota a gota, 6.896 mL de cloreto de tionila, depois 2,1 mL de dimetilformamida, amistura reacional é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, depois50 mL de água são acrescentados gota a gota. As fases são separadas e afase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada econcentrada sob pressão reduzida para dar 12,8 g de 2-cloro-4-clorometil-piridina sob a forma de um líquido ambarado utilizado tal qual sem outra pu-rificação.
RfCCM sílica = 0,44 ( purificador diclorometano).Estágio a): 2-cloro-4-hidróxi metil-piridina
<formula>formula see original document page 58</formula>
78,78 g de ácido 2-cloro isonicotínico são acrescentados sobargônio, por partes, a 300 ml de uma solução a 2M de dimetilsulfeto-boranono tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada durante 17 horas à tempe-ratura ambiente, depois tratada sucessivamente por 20 ml de água, gota agota e 20 ml de ácido clorídrico 5N. 300 ml de acetato de etila são acrescen-tados em seguida, as fases são separadas e a fase orgânica lavada comtrês vezes 100 ml de solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfa-to de magnésio e filtrada. O filtrado é em seguida concentrado sob pressãoreduzida para dar 68,6 g de 2-cloro-4-hidróxi metil-piridina sob a forma deum sólido amarelo pálido.
RfCCM sílica = 0,38 ( purificador diclorometano/metanol 90/10 em volumes).EXEMPLO 4: 3-[1 -(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-1-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin:4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 58</formula>A uma solução de 0,312 g de [2-(6-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-1 -il)-2-oxo etil]carbamato de ciclopentil de terc-butila obtida no estágio 1) do exem-plo 3 em 12 mL de dioxano são acrescentados sucessivamente, sob argônio,0,094 g de 3-aminopiridina, 0,028 g de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenil fosfina) (Xantfos), 0,022 g de acetato de paládio e 0,65 g decarbonato de césio. A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 4 ho-ras, depois filtrado e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduoé retomado em 10 ml de dioxano, depois 12 ml de uma solução a 4N de áci-do clorídrico no dioxano são acrescentados e a mistura reacional é agitada àtemperatura ambiente durante 15 horas. Após concentração sob pressãoreduzida o resíduo é retomado em 40 ml de água, neutralizado por adição debicarbonato de sódio e extraído com três vezes 25 ml de diclorometano. Asfases orgânicas reunidas são em seguida lavadas com água, secas sobresulfato de magnésio filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resí-duo é triturado com o éter dietílico e o sólido obtido é filtrado é seco para dar0,12 g de 3-[1-(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indo l-6-il]-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro RMN 1H à 400 MHz: De 1,28 à 1,78 (m, 8H); 1,32(S, 6H); 1,42 (s, 6H) ; 2,10 (m étalé, 1H); 3,06 (to, IH);3,48 (S largo, 2H) ; 3,91 (ε, 2H) ; 4,55 (s, 2H) ; 6,82 (dlargo, J ='5,5 Hz, 1H); 6,84 (s largo, 1H); 7,08 (dd, J =2,0 et 8,0 Hz, 1M) ; 7,28 (dd, J = 5,0 et 8,5 Hz, IH);7,39 (d, J « 8,0 Hz, 1H); 8,08 (d largo, J = 5,0 Hz, 1H);8,13 (d, J = 5,5 Hz, IH)? 8,21 (d largo, J = 8,0 Hz, IH);8,79 (d, J= 2,0 Hz, 1H); 9,21 (s, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 582 [M+H]+
EXEMPLO 5a: (2R)-2-amino-N-[5-(4,4-dimetil l-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1-il)-2-(trifluorometóxi)fenil]-2-fenilacetamida<formula>formula see original document page 60</formula>
Estágio e): (2R)-2-amino-N-[5-(4,4-dimetil 1-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1-il)-2-(trifluorometóxi)fenHfenilacetamida.
A uma solução de 33 mg de (2R)-2-amino-N-[5-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-(trifluorometóxi)fenil]-2-fenilacetamida estágio d) abaixo em 1 ml de dioxanosão acrescentados sucessivamente sob argônio, 7 mg de 3-aminopiridina, 3mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenil fosfina) (Xantfos), 1,1 mgde acetato de paládio e 61 mg de carbonato de césio. A mistura reacional éaquecida a 110°C durante 1 hora, filtrado, lavado com duas vezes 10 ml dedioxano, depois o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo éretomado em 1 ml de dioxano, depois 1 ml de uma solução a 4N de ácidoclorídrico no dioxano são acrescentados e a mistura reacional é agitada a40°C, durante duas horas. A mistura reacional é em seguida tratada com 30ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraído com 3 vezes30 mL de acetato de etila. As fases orgânicas reunidas são em seguida la-vadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradassob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC (gradiente água-acetonitrila contendo 0,1 % de ácido fórmico) para dar 12 mg de (2R)-2-amino-N-[5-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1 -il)-2-(trifluorometóxi)fenil]-2-fenilacetamida, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro RMN 1H à 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 4,54 (s, 2H);4,62 (s, IH)/ 6,82 {m, 2H); de 7,22 à 7,38 (m, 5H); 7,42(d large, J » 8,5 Hz, 2H) ; 7,60 (d large, J = 9,0 Hz,1H); 8,07 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, IH)? 8,12 (d, J = 5,5Hz, IH)/ 8,19 (ddd, J = 1,5 - 2,5 et 8,5 Hz, IH)/ 8,27(s, IH)/ 8,32 (d, J = 2,5 Hz, IH)/ 8,76 (d, J = 2,5 Hz,1H); 9,17 {S, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 620 [M+H]+; m/z = 1261 [2M-Na]+
Estágio d): (2R)-2-amino-N-[5-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-(trifluorometóxi)fenil]-2-fenilacetamida
A uma solução de 0,6 g de D-N-Boc-fenil glicina em 12 mL dedimetilformamida são acrescentados 0,74 g de 0-(benzo triazol-1-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio tetra fluoro borato (TBTU). Após agitação durante5 minutos são acrescentados sucessivamente 0,837 mL de trietilamina e0,86 g de 3-[3-amino-4-(trifluorometóxi)fenil]-1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio c) abaixo. A mistura reacio-nal é aquecida a 70°C durante 15 horas, depois derramada em 100 ml deágua. A fase aquosa é extraída com três vezes 70 ml de acetato de etila e asfases orgânicas reunidas são lavadas com 50 ml de uma solução saturadade cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evapora-das. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purifi-cando-se por uma mistura de diclorometano e de acetato de etila (70/30 emvolumes) para dar 220 mg de (2R)-2-amino-N-[5-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-(trifluorometóxi)fenil]-2-fenilacetamida, cujas características são as seguintes:Espectro RMN 1H à 400 MHz: 1,40 (s, 15H); 4,62 (s, 2H);5,53 (d larjro, J = 8,0 Hz, 1H) ; de 7,25 à 7,41 (m, 4H) ;7,46 (d largo, J = 5,5 Hz, 1H) ; de 7,48 à 7,56 {m, 4H) ;7,59 {s largo, 1H) ; 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 8,37 (d, J= 5,5 Hz, 1H); 10,0 (s, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 662 [M+H]Estágio c): 3-[3-amino-4-(trifluorometóxi)fenil]-1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 62</formula>
A uma solução de 4,9 g de 3-[3-amino-4-(trifluorometóxi)fenil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-díona obtido no estágio b) abaixo em 200 mL dedimetilformamida são acrescentados sob argônio 0,68 g de hidreto de sódioa 60°C e a agitação é prosseguida durante 20 minutos à temperatura ambi-ente. A essa solução são acrescentados 2,85 g de 2-cloro-4-cloro metil piri-dina obtida no estágio b) do exemplo 3 em solução em 20 mL de dimetilfor-mamida, a mistura reacional é em seguida aquecida a 70°C durante 3 horase meia, depois derramada em 500 ml de água gelada e extraída com 3 ve-zes 300 ml de acetato de etila. As fases orgânicas reunidas são secas sobresulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resí-duo é retomado em 500 ml de dietil éter, lavado com água, seco sobre sulfa-to de magnésio, filtrado e concentrado sob vácuo para dar 6,8 g de 3-[3-amino-4-(trifluorometóxi)fenil]-1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro RMN 1H à 400MHz: 1,39 (s, 6H); 4,62 (s, 2H);5,59 (S, 2H); 6,62 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H); 6,90 (d,J = 2,5 Hzi 1H); 7,20 (d largo, J = 8,5 Hz, 1H); 7,43 (dlargo., J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,56 {s largo, 1H) ; 8,37 (d, J =5,5 HZ, IH ).Espectro de massa (EM): m/z = 429 [M+H]+Estágio b): 3-[3-amino-4-(trifluorometóxi)fenil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma suspensão de 6 g de 5,5-dimetil-3-[3-nitro-4-(trifluorometóxi)fenil]imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio a) abaixo em180 ml de ácido clorídrico concentrado são acrescentados, por parte, 33 gde zinco em pó. A mistura reacional é aquecida a 50°C durante 5 horas, de-pois resfriada à temperatura ambiente de derramada sobre uma mistura de500 ml de acetato de etila e 200 ml de água. Uma solução de hidróxido desódio a 5N é em seguida acrescentada até pH 8, depois o sólido formado éfiltrado sobre Celite e o sólido lavado com acetato de etila. As fases são se-paradas e a fase aquosa lavada com acetato de etila e as fases orgânicasreunidas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sobpressão reduzida para dar 4,96 g de 3-[3-amino-4-(trifluorometóxi)fenil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona sob a forma de um pó bege.
RfCCM sílica = 0,18 [diclorometano/metanol (95/5 em volumes)]Estágio a): 5,5-dimetil-3-[3-nitro-4-(trifluorometóxi)fenil]imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma solução de 15 ml_ de triclorometilformato de cloro (difo-gênio) em 500 ml_ de tolueno são acrescentados 3 g de negro 3S. A essasuspensão resfriada a -20°C são acrescentados 20 g de 3-nitro-4-trifluorometóxi anilina em solução em 400 mL de tolueno. A mistura reacionalé aquecida progressivamente à temperatura ambiente, depois levada ao re-fluxo durante 4 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, uma sus-pensão de 18 g de cloridrato de éster etílico de dimetil glicina em 150 ml detolueno é acrescentada, seguida por 66 ml de trietil amina e a mistura rea-cional é aquecida ao refluxo durante 15 horas. Após filtração sobre Celite, ofiltrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo retomado em 500 mlde diclorometano, lavado com 3 vezes 100 ml de água, seco sobre sulfatode magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é emseguida triturado no éter dietílico e o sólido formado é filtrado é seco paradar 7,8 g de 5,5-dimetil-3-[3-nitro-4-(trifluorometóxi)fenil]imidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro RMN 1H à 300 MHz: 1,42 (s, 6H); 7,90 (qd, J = 1,0 e9,0 Hz, 1H); 8,00 (dd, J = 3,0 e 9,0 Hz, 1H); 8,37 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 8,75 (slargo, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 332: [M+H]"
EXEMPLO 5b: (2R)-2-amino-N-{5-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1-il)-2-[(trifluorometil)tio]fenil}-2-fenilacetamida
<formula>formula see original document page 64</formula>
Estágio f): (2R)-2-amino-N-{5-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)pi-ridin-4-il]metil}imidazolidin-1-il)-2-[(trifluorometil)tio]fenil}-2-fenilacetamida
A uma solução de 33 mg de (2R)-N-(5-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-[(trifluorometil)tio]fenil)-2-[(9H-fluoren-9-ulacetil)amino]-2-fenilacetamida obtida no estágio e) abaixoem 1 ml de dioxano são acrescentados sucessivamente, sob argônio, 14 mgde 3-aminopiridina, 3 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenil fosfi-na) (Xantfos), 1,1 mg de acetato de paládio e 61 mg de carbonato de césio.A mistura reacional é aquecida a 11O0C durante 3 horas, filtrada, lavada comduas vezes 10 ml de dioxano, depois o filtrado é concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo é purificado por HPLC (gradiente água-acetonitrila, con-tendo 0,1% de ácido fórmico) para dar 5 mg de (2R)-2-amino-N-{5-(4,4-dimeti]-2,5-dioxo-3^[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1-il)-2-[(trifluorometil)tio]fenil}-2-fenilacetamida, cujas características são as seguin-tes:
Espectro RMN 1H à 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 4,54 (s, 2H);4,59 (S, 1H) ; 5,67 (m três étalé, 2H) ; 6,82 (m, 2H) ; de7,22 à 7,31 (m, 2H) / 7,34 (t Iargoi, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,40(dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,43 (d largo, J = 7,5 Hz,2H) ; 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 8,08 (dd, J = 1,5 et 5,5HZ, 1H) ; 8,12 (m, 1H) ; 8,20 (ddd, J = 1,5 - 2,5 et 8,5Hz, 1H) ; 8,33 (s largo, 1H) ; 8,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ;8,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 9,18 (s, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 636 [M+H]+; m/z = 634 [M-H]"Estágio e): (2R)-N-(5-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]4,4-dimetil-2,5-dioxoimida-zolidin-1 -il}-2-[(trifluorometil)tio]fenil)-2-[(9H-fluoren-9-il acetil)amino]-2-fenilacetamida.
<formula>formula see original document page 65</formula>
A uma solução de 210 mg de 3-{3-amino-4-[(trifluoro-metil)tio]fenil}-1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-dionaobtida na etapa d) abaixo e de 183 mg de D-N-FMOC-fenil glicina em 4,5 mlde dicloro-1,2-etano aquecida a 95°C são acrescentados, sucessivamente,duas gotas de dimetilformamida e 72 μΙ de cloreto de tionila. O aquecimentoé prosseguido durante 2 horas e 30 minutos, depois o solvente é concentra-do sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia sobrecoluna de sílica, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de me-tanol (98/2 em volumes). O resíduo amarelo obtido é purificado de novo porHPLC (gradiente água-acetonitrila, contendo 0,1 % de ácido fórmico) paradar 145 mg de (2R)-N-(5-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-[(trifluorometil)tio]fenil)-2-[(9H-fluoren-9-il acetil)ami-no]-2-fenilacetamida, cujas características são as seguintes:
Espectro RMN 1H à 400MHz: 1,40 (s, 6H); de 4,19 à 4,32(m, 3H)/ 4,64 (s, 2H); 5,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,22à 7,51 (m, 10H); 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,60 (s, IH)/7,78 (ΠΙ largo, 2H) ; de 7,80 à 7,92 (m, 3H) ; 8,30 (dlargo, J = 8,0 Hz, IH)/ 8,36 (d, J = 5,5 Hz, IH)/ 10,3(s, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 800 [M+H]+; m/z = 798 [M+H]-
Estágio d): 3-{3-amino-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução de 0,4 g de 3-{3-amino-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona no estágio c) abaixo em 20 ml de dimetil-formamida são acrescentados sob argônio 53 mg de hidreto de sódio a 60°Ce a agitação é prosseguida durante 20 minutos à temperatura ambiente. Aessa solução são acrescentados 2,85 g de 2-cloro-4-cloro metil piridina obti-dos no estágio b) do exemplo 3 em solução em 5 ml de dimetilformamida, amistura reacional é em seguida aquecida a 70°C durante 3 horas e 30 minu-tos, depois derramada em 100 ml de água gelada e extraída com 3 vezes100 ml de acetato de etila. As fases orgânicas reunidas são secas sob sulfa-to de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo éretomado em 100 ml de dietil éter, lavado com água seco sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada sob vácuo para dar 500 mg de 3-{3-amino-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-1 -[(2-cloropiridin-4-il)mêtil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,40 (s, 6H); 4,63 (s, 2H);
6,01 (S largo, 2H) ; 6,70 (dd, J = 2,5 et 8,0 Hz, 1H) ;6,94 (d, J =2,5 Hz, 1H); de 7,40 à 7,50 (m, 2H); 7,58 (slargo, 1H); 8,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H),
Espectro de massa (EM): m/z = 445 [M+H]+; m/z = 443 [M-H]';m/z = 489 [M-H]' + HCOOH
Estágio c): 3-{3-amino-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma suspensão de 1,75 g de 5,5-dimetil-3-{3-nitro-4-[trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona no estágio b) abaixo em 60 mlde ácido clorídrico concentrado são acrescentados, por porção, 7,5 g de zin-co em pó. A mistura reacional é aquecida a 50°C durante 8 horas, depoisresfriada à temperatura ambiente e derramada sobre uma mistura de 100 mlde acetato de etila e 20 ml de água. Uma solução de hidróxido de sódio a 5Né em seguida acrescentada até pH 8, depois o sólido formado é filtrado so-bre celite e o sólido lavado com o acetato de etila. As fases são separadas ea fase aquosa lavada com o acetato de etila e as fases orgânicas reunidassão secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressãoreduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica,purificando-se por uma mistura de diclorometano e de metanol (95/5 em vo-lumes) para dar 3-{3-amino-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-5,5-dimetilimidazo-lidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro RMN 1H à 400MHz: 1,39 (s, 6H); 5,98 (s, 2H);6,62 (dd, J = 2,5 et 8,0 Hz, 1H) ; 6,85 (d, J = 2,5 Hz,1H) ; 7,44 (d, J 8,0 Hz, 1H) ; 8,56 (s largo, 1H) .
Estágio b): 5,5-dimetil-3-{3-nitro-4-[trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma solução de 3,8 g de 5,5-dimetil-3-{4-[trifluorometil)tio]fe-nil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio a) abaixo em 7 ml de ácido sul-fúrico concentrado é acrescentada, gota a gota, a -5°C uma mistura de ácidonítrico (0,75 ml) em 3 ml de ácido sulfúrico concentrado. Após agitação du-rante 4 horas a O0C (banho de gelo) a mistura é derramada sobre 150 g degelo e o pH é elevado de novo a 10, por acréscimo de amoníaco concentra-do. A fase aquosa é em seguida extraída com duas vezes 150 ml de acetatode etila e as fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio,filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado porcromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura dediclorometano e o metanol (95/5 em volumes) para dar 1,8 g de 5,5-dimetil-3-{3-nitro-4-[trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas característi-cas são as seguintes:
Espectro RMN 1H à 400 MHz: 1,41 (s, 6H); 7,80 (d, J = 8,5Hz, 2H) ; 8,00 (d, J= 8,5 Hz, 2H) ; 8,71 (s largo., 1H) .Estágio a): 5,5-dimetil-3-{4-[trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma solucao de 8,5 ml de tricloro metil cloroformato (difosge-no) em 250 ml de tolueno são acrescentados 1,8 g de negro 3S. A essa sus-pensão resfriada a -20°C são acrescentados 10 g de 4-trifluorometil tio anili-na em solução em 160 ml de tolueno. A mistura reacional é aquecida pro-gressivamente à temperatura ambiente, depois levada ao refluxo durante 4horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, uma suspensão de 9,4 gde cloridrato de éster etílico de dimetil glicina em 90 ml de tolueno é acres-centada seguida por 38 ml de trietil amina e a mistura reacional aquecida aorefluxo, durante 15 horas. Após filtragem sobre celite, o filtrado é concentra-do sob pressão reduzida e o resíduo retomado em 200 ml de diclorometano,lavado com 3 vezes 100 ml de água, seco sobre sulfato de magnésio, filtradoe concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é em seguida triturado noéter dietílico e o sólido formado é filtrado é seco para dar 12 g de 5,5-dimetil-3-{4-[trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características sãoas seguintes:
Espectro RMN 1H à 400 MHz: 1,40 (s, 6H); 7,60 (d, J = 8,5Hz, 2H) ; 7,82 (d, J= 8,5 Hz, 2H) ; 8,65 (s larga, 1H).
Espectro de massa (IE): m/z = 304 [M]+; m/z = 219 [M]+-CONHCH(CH3)2; m/z = 150 [219]+ -CF3
EXEMPLO 6a: (2R)-2-amino-N-{5-[3-({2-[(dimetil carbamoil)amino]piridin-4-il}metil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometóxi)fenil}-2-fenilacetamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução de 150 mg de (2R)-2-amino-N-[5-{3-[{2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-(trifluorometóxi)fenil]-2-fenilacetamida obtida no estádio d) do exemplo 5aem 10 ml de dioxano são acrescentados sucessivamente sob argônio, 30 mgde Ν,Ν-dimetil uréia, 13 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfos-fina)(Xantfos), 5 mg de acetato de paládio e 280 mg de carbonato de césio.A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 1 hora, depois filtrada e ofiltrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado em 10 mlde dioxano, depois 5 ml de uma solução a 4N de ácido clorídrico no dioxanosão acrescentados e a mistura reacional é agitada a 40°C, durante 1 hora.
Após concentração sob pressão reduzida o resíduo é purificado por HPLC(gradiente água-acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico) para dar 45 mgde ((2R)-2-amino-N-{5-[3-({2-[(dimetil carbamoil)amino]piridin-4-il}metil)4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometóxi)fenil}-2-fenilacetamida,cujas características são as seguintes:
Espectro RMN 1H à 400 MHz: 1,39 (s, 6H); 2,92 (s, 6H);4,56 <s, 2H); 4,62 (s, 1H); 6,98 {dd, J = 1,5 et 5,5 Hz,1H); de 7,23 à 7,38 (τα, 4H); 7,42 (d largo, J -'8,5 Hz,2H); 7,58 (d largo, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,82 (s largo, 1H);8,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,29 (d, J = 2,5Hz, 1H); 8,79 (s largo, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 612 [M-H]"; m/z = 614 [M+H]+EXEMPLO 6b: (2R)-2-amino-N-{5-[3-({2-[(dimetil carbamoil)amino]piridin-4-il}metil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-[(trifluorometil)tio]fenil}-2-fenilacetamida
<formula>formula see original document page 70</formula>
O produto é preparado conforme no exemplo 5b, substituindo-sea 3-aminopiridina pela Ν,Ν-dimetil uréia para dar o (2R)-2-amino-N-{5-[3-({2-[(dimetil carbamoil)amino]piridin-4-il}metil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-[(trifluorometil)tio]fenil}-2-fenilacetamida, cujas características são asseguintes:
LCMS: TR = 3,09 min; m/z = 609 [M+H]+; m/z = 607 [M-H]"EXEMPLO 7: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona
Estágio d: 3-(4-terc^utilfenil)-5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 71</formula>
A uma solução de 200 mg de 1-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfeniO-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona cloridrato obtida no estágioc) abaixo em 5 ml de dioxano são acrescentados sucessivamente sob argô-nio 11,1 mg de diacetato de paládio, 29 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenil fosfina) (Xantfos), 777 mg de carbonato de césio e 86,8 mg de5-bromo pirimidina. A mistura reacional é aquecida a 100°C durante 5 horas,depois filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo épurificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se por umamistura de diclorometano, de metanol e de amoníaco concentrado (95/4/1em volumes) para dar 135 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona sob a forma deum sólido branco partido, cujas características são as seguintes:
Espectro RMN 1H à 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,42 (s, 6H);4,58 (s, 2H) ; 6,88 (s largo, 1H) ; 6,90 (d largo., J = 5,5Hz, 1H) ; 7,36 (d largo, J = 9,0 Hz , 2H) ; 7,52 (d largo,, J=9,0 HZ, 2H) ; 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,70 (s, 1H) ;9,13 (S, 2H); 9,44 (s, 1H)
Espectro de massa (EM): m/z = 445 [M+H]+ (pico de base)
Estágio c: 1-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dime-tilimidazolidina-2,4-diòna cloridrato
<formula>formula see original document page 72</formula>
A uma solução de 1,8 g de N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)acetamida obtida no estágio b),abaixo, em 40 ml de dioxano são acrescentados 20,8 ml de uma solução deácido clorídrico a 1N. A mistura reacional é aquecida a 75°C durante seishoras, depois 42 ml da solução de ácido clorídrico a 1N são acrescentados ea agitação é mantida durante 36 horas à mesma temperatura. A solução éem seguida concentrada sob pressão reduzida, para dar 1,4 g de 1-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-dionacloridrato sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguin-
LCMS: TR = 3,35 min; m/z = 367 [M+H]+ -HCLEstágio b: N-(4-{[3-(4-terc-butil fenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 72</formula>A uma solução de 400 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio a)abaixo em 12 ml de dioxano são acrescentados sucessivamente sob argô-nio, 23,3 mg de diacetato de paládio, 72 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfosfina) (Xantfos), 1,18 g de carbonato de césio e 153 mg deacetamida. Após uma hora de aquecimento a uma temperatura próxima de90°C e cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se por uma misturade óxido de dietila/acetato de etila (gradiente até 100°C de acetato de etila),são obtidos 370 mg de N-(4-{[3-(4-terc-butil fenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)acetamida sob a forma de cristaisbrancos, cujas características são as seguintes:
LGMS: TR = 3,95 min; m/z = 409 [M+H]+Estágio a: 3-(4-terc-butil fenil)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimida-zolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma suspensão de 1,1 g de hidreto de sódio em 40 ml de di-metilformamida sob argônio são acrescentados sucessivamente 4,9 g de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio c) doexemplo 1 e 4,55 g de 2-cloro-4-(cloro metil)piridina. A mistura reacional éagitada durante 48 horas à temperatura ambiente, depois diluída com 260 mlde água. O sólido formado é filtrado, enxaguado com o éter diisopropílico éseco para dar 4,61 g de 3-(4-terc-butil fenil)-1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona sob a forma de um pó bege, cujas característi-cas são as seguintes:
Espectro de massa (EM): m/z = 386 [M+H]+; m/z = 430 [M-H+HCOOH]-
EXEMPLO 8: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-ilamino)pirimi-din-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 74</formula>
A uma solução de 150 mg de 1-[(2-amino pirimidin-4-il) metil]-3-(4-terc-butil fenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio f) doexemplo 1 em 10 ml de dioxano são acrescentados sucessivamente, sobargônio, 18 mg de diacetato de paládio, 56 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfosfina) (Xantfos), 505 mg de carbonato de césio e de 129mg de 5-bromo piridina. A mistura reacional é aquecida a 90°C durante 8horas, depois filtrado e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O re-síduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-sepor uma mistura de diclorometano, de acetonitrila e de metanol (96/2/2 emvolumes) para dar 45 mg de 3-(4-terc-butil fenil)-5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-ilamino)pirimidin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona sob a forma de cristaisbrancos, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,43 (s, 6H);4,63 (s, 2H) ; 7,04 (d, J = 5,0 Hzi 1H) ; 7,39 (d largo, J= 8,5 Hz, 2H); 7,51 (d largo, J · 8,5 Hz, 2H); 8,52 (d, J=5,0 Hz, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,19 {s, 2H); 10,0 (s, 1H)
Espectro de massa (EM): m/z = 446 [M+H]+ (pico de base); m/z= 444 [M-H]" (pico de base)
Os exemplos 2 a 8, cujos nomes e estruturas são descritos aseguir, são preparados conforme indicado nos esquemas gerais acima noexemplo 1.<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table>
A presente invenção compreende notadamente os produtos defórmula (I) pertencentes à seguinte fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 77</formula>
na qual NR4R5 tem a significação indicada acima.
Os produtos de fórmula (Ia) podem notadamente ser preparadosconforme indicado no esquema geral 2 (compostos P e M).
Exemplos de produtos que têm diferentes radicais NR4R5 se-gundo a presente invenção são indicados a seguir: esses produtos fazemparte da presente invenção.(Copiar fórmula da página 90 do original)
EXEMPLO 9: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-3-(3-pirrolidin-1 -il propil)1 -(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)uréia
<formula>formula see original document page 77</formula>
Estágio c: 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-3-(3-pirrolidin-1 -il propil)uréia
A uma solução de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1 ^^joxadiazol^.S^piridin^-iOmetillimidazolidina^^-dionaobtida no estágio b) abaixo em 2 ml de dimetil sulfóxido são acrescentados120 mg de 3-pirrolidin-1-il propan-1-amina a solução é agitada a uma tempe-ratura de 100°C, durante uma hora e quarenta minutos. Após retorno a umatemperatura próxima de 20°C, o meio reacional é diluído pela água, a sus-pensão filtrada e o precipitado purificado por cromatografia sobre coluna desílica, purificando-se por uma mistura diclorometano/metanol/ amoníaco a-quosa a 28% (gradiente de 100/0 a 75/20/5 em volumes). São obtidos 18,5mg de 1 -(44[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-(3-pirrolidin-1-il propil)uréia sob a forma de um pó ama-relo pálido, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,40 (s, 6H);de 1,57 à 1,70 (m, 6H) ; 2,41 (m, 6H) ; 3,21 (q, J = 6,5HZ, 2H) ; 4,56 {S, 2H) ; 6,92 (d largo, J = 5,5 Hz, 1H) ;7,31 (S largo, 1H) ; 7,34 (d largo, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51(d largo, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J =5,5 HZ, 1H); 8,27(m largo, 1H) ; 9,13 (s, 1H}
Espectro de massa (EM): m/z = 521 [M+H]+ (pico de base); m/z=519 [M-H] (pico de base)
Estágio b: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma solucao de 240 mg de N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}-1 -oxidopiridin-2-il)acetamida obitidano estágio a) abaixo em 6 ml de etanol são acrescentados 109 mg de bicar-bonato de sódio e 75 mg de dicloreto tio carbonil. Após duas horas e trintaminutos de agitação, o sólido em suspensão é filtrado, lavado pelo etanol éseco. São obtidos 220 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona sob a forma deum pó bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (EM): m/z = 425 [M+H]+; m/z = 423 [M-H]"Estágio a: N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]me-til}-1-oxidopiridin-2-il)acetamida<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma solução de 370 mg de N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}-1 -oxidopiridin-2-il)acetamida obtida noestágio b) do exemplo 7 em 20 ml de diclorometano são acrescentados sobargônio e sob agitação 704 mg de ácido 3-cloro benzeno carbo peróxido.
Após 1 hora e 30 minutos de agitação a uma temperatura próxima de 20°C,são acrescentados 156 mg de ácido 3-cloro benzeno carbo peróxido. A solu-ção é agitada, durante uma noite, depois diluída por diclorometano, lavadapor 3 vezes uma solução aquosa saturada em bicarbonato de sódio. A faseorgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pres-são reduzida. Após cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se poruma mistura diclorometano/metanol/amoníaco aquosa a 28% (gradiente de100/0 a 90/9/1 em volumes), são obtidos 280 mg de N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}-1 -oxido piridin-2-il)acetamida sob a forma de uma cera amarela, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (EM): m/z = 425 [M+H]+; m/z = 423 [M-H]"
Exemplo 10: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}-1-oxidopiridin-2-il)-3-ciclopentil uréia<formula>formula see original document page 80</formula>
Para ser preparada conforme no estagio c) do exemplo 9, mas a partir de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-ti oxo-2H-[1,2,4]oxadiazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtida no es-tágio b) do exemplo 9, de 2 ml de dimetil sulfóxido e de 60 mg de ciclopenta-namina. Após cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se por umamistura de oxido de dietila/acetato de etila (gradiente de 100/0 a 0/100 emvolumes), são obtidos 33 mg de 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}-piridin-2-il)-3-ciclopentil uréia sob a forma de umpó branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,40 (s, 6H);1,40 (m TTiasqué, 2H) ; 1,56 (m, 2H) ; 1,65 (m, 2H) ; 1,86 (m,
2H); 4,00 (m, 1H); 4,56 (s, 2H); 6,91 (dd, J = 1,5 et 5,5
HZ, 1H) ; 7,34 (d largo, J « 8,5 Hz, 2H) ; 7,36 {θ largo,
1H); 7,51 {d largo, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz,
1H) ; 8,18 (m largo, IH)/ 9,09 (s, 1H)
Espectro de massa (EM): m/z = 478 [M+H]+ (pico de base); m/z= 476 [M-H]
EXEMPLO 11: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-(2-pirrolidin-1-iletil)uréia
Pode ser preparada conforme no estágio c) do exemplo 9, mas apartir de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxa-diazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio b) doexemplo 9, de 2 ml de dioxano e de 32,3 mg de 2-pirrolidin-1-il etanamina.Após cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se por uma mistura
de diclorometano/metanol/amoníaco aquosa a 28% (95/4/1 em volumes),
são obtidos 42,4 mg de 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-
dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-(2-pirrolidin-1 -i!etil)uréia sob a forma
de um pó branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,32 (s, 9H); 1,40 (s, 6H);1,69 (m, 4H) ; 2,47 (m partiellement masqué, 4H) ,· 2,52 (t
partiellement masqué, J = J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,27 (qpartiellement masqué, J = 6,5 Hz, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,91(dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H) ; 7,34 (d large, J = 9,0 Hz,2H); 7,35 (s large, 1H); 7,51 (d large, J = 9,0 Hz, 2H);8,10 (d, J = 5,5 HZ, 1H) ; 8,24 (m large, 1H) ; 9,17 (slarge, IH)
Espectro de massa (EM): m/z = 507 [M+H]+EXEMPLO 12: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-(4-pirrolidin-1-il butil)uréia.
Pode ser preparada conforme no estágio c) do exemplo 9, mas apartir de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtida no es-tágio b) do exemplo 9, de 2 ml de dioxano e de 40,2 mg de 4-pirrolidin-1-ilbutan-1-amina. Após cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se poruma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco aquosa a 28% (95/4/1 emvolumes), são obtidos 60,2 mg de 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-3-(4-pirrolidin-1-il butil)uréia sob a for-ma de um pó branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz:1,48 (m, 4H) ; 1,65 {m, 4H) ; 2,38 (m, 6H) ; 3,17 (q, J =6,5 Hz, 2H) ; 4,56 (s, 2H) ; 6,92 (d large, J = 5,5 Hzf1H) ; 7,31 (S largo, 1H) ; 7,34 (d largo, J = 8,5 Hz, 2H) ;7,51 (d largo, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H);8,25 (m largo, 1H) ; 9,12 (s largo, 1H)
Espectro de massa (EM): m/z = 535 [M+H]+ (pico de base); m/z= 533 [M-H]-<formula>formula see original document page 82</formula>
EXEMPLO 13: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-clioxoimidazoliclin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-ciclo propil uréia
Pode ser preparada conforme no estágio c) do exemplo 9, mas apartir de 200 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtida no es-tágio b) do exemplo 9, de 4 ml de etanol e de 32,3 mg de ciclo propanamina.Após uma hora de aquecimento a uma temperatura de 50°C e cromatografiasobre coluna de sílica, purificando-se por uma mistura de heptano/acetato deetila (gradiente de 100/0 a 0/100 em volumes), são obtidos 76,1 mg de 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-ciclo propil uréia sob a forma de um pó branco, cujas características são asseguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 0,44 (m, 2H); 066 (m,2H) ; 1,31 (s, 9H) ; 1,40 (s, 6H) ; 2, 60 (m, 1H) ; 4,56 (s,2H) ; 6,92 <dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H) ; 7,34 (d "largo, J =8,5 Hz, 2H) ; 7,36 (s largo, 1H) ; 7,52 (d "largo, J = 8,5Hz, 2H) ; 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,24 (m largo, 1H) ;9,09 (S largo, 1H)
Espectro de massa (EM): m/z = 450 [M+H]+ (pico de base)EXEMPLO 14: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-ciclobutil uréia
Pode ser preparada conforme no estágio c) do exemplo 9, mas apartir de 200 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazol [2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtida no es-tágio b) do exemplo 9, de 4 ml de dioxano e de 40,2 mg de ciclobutanamina.Após cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se por uma misturade heptano/acetato de etila (gradiente de 100/0 a 0/100 em volumes), sãoobtidos 112,6 mg de 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-3-ciclobutil uréia sob a forma de um póbranco, cujas características são as seguintes:Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,40 (s, 6H);1,65 {m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,24 (m, 2H) ; 4,18 (m, 1H);4,56 (S, 2H); 6,92 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H) ; 7,34 (dlargo, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,35 (s largo, 1H) ; 7,52 (dlargo, J= 8,5 Hz, 2H); 8,13 (d, J= 5,5 Hz, 1H); 8,37 (dlargo, J = 8,0 Hz, 1H); 9,07 <s largo, 1H)
Espectro de massa *EM): m/z = 464 [M+H]+ (pico de base); m/z= 462 [M-H] (pico de base)
EXEMPLO 15: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]me-til}piridin-2-il)1 -ciclopentil-1 -metil uréia
<formula>formula see original document page 83</formula>
Estagio b): 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)1-ciclopentil1-1metil ureia.
A uma solução de 0,16 g (4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)carbamato de etila obtido no estágio a)abaixo em 2 ml de tetraidrofurano são acrescentados sucessivamente 0,368ml de N-metil ciclopentil amina e 0,512 ml trietilamina. A mistura reacional éaquecida no microondas a 130°C durante 3 horas, depois concentrada sobpressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna desílica purificando-se com uma mistura de acetato de etila e de cicloexano(60/40 em volumes) para dar 0,048 g de 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)1-ciclopentil-1-metil uréia, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,39 (s, 6H); de1,42 à 1,79 (m, 8H); 2,82 (s, 3H); 4,58 (s, 2H); 4,60 (m,1H); 6,98 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, IH)/ 7,33 (d, J = 8,5Hz, 2H) ; 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,85 (s largo, 1H) ;8,17 (d, J = 5,5 HZ, 1H); 8,72 (s, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 492 [M+H]
Estágio a): (4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]mtil}piridin-2-il)carbamato de etila
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma solução de 3,5 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtido no estágio a) do exemplo7 em 90 ml de dioxano são acrescentados, sucessivamente sob argônio, 406mg de diacetato de paládio, 1,1 g de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (di-fenilfosfina) (Xantfos), 12,9 g de carbonato de césio e 1,86 g de carbamatode etila. A mistura reacional é aquecida a 105°C durante 7 horas, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografiasobre coluna de sílica, purificando-se por uma mistura de cicloexano e deacetato de etila (60/40 em volumes) para dar 1,8 g de (4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il) carbamato deetila, cujas características são as seguintes:
Espectro RMN 1H a 300 MHz: 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,31(S, 9H); 1,40 (S, 6H); 4,14 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,60 (slargo, 2H) ; 7,07 (d largo, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,32 (d, J =8,5 Hz, 2H) ; 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,86 (s largo,1H); 8,20 {d, J = 5,5 Hz, 1H); 10,05 (s largo, 1H) .
Espectro de massa (EM): m/z = 439 [M+H]+; m/z = 437 [M+H]+EXEMPLO 16: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-ciclohexiluréiaPode ser preparada conforme no estágio c) do exemplo 9, mas apartir de 200 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtida no es-tágio b) do exemplo 9, de 4 ml de etanol e de 56 mg de ciclo-hexanamina.
Após cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se por uma misturade heptano/acetato de etila (gradiente de 100/0 a 0/100 em volumes), sãoobtidos 92 mg de 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-3-ciclohexiluréia sob a forma de um pó amarelo pálido,cujas características são as seguintes:
Espetro de RMN 1H a 400 MHz: De 1,14 à 1,44 (m, 5H);1,31 (s, 9H) ; 1,40 (s, 6H) ; 1,53 (m, 1H) ; 1,66 (m, 2H) ;1,82 (ra, 2H) ; 3,56 (m, 1H) ; 4,56 (s, 2H) ; 6,91 (dd, J =1,5 et 5,5 Hz, 1H) ; 7,33 {S largo, 1H) ; 7,34 (d largo, J8,5 HZ, 2H); 7,51 (d largo, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J=5,5 Hz, 1H); 8,20 (m étalé, IH)? 9,06 (s, 1H)
Espectro de massa (EM): m/z = 492 [M+H]+ (pico de base); m/z= 490 [M-H]" (pico de base)
<formula>formula see original document page 85</formula>
EXEMPLO 17: N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)aziridina-1 -carboxamida
EXEMPLO 18: N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)azetidina-1 -carboxamida
Pode ser preparada conforme no estágio c) do exemplo 9, mas apartir de 200 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxa-diazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio b) doexemplo 9, de 4 ml de dioxano e de 32,3 mg de azetidina. Após 45 minutosde aquecimento a uma temperatura de 80°C e purificação por HPLC (gradi-ente água-acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico), são obtidos 29 mgde N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}pi-ridin-2-il)azetidina-1-carboxamida sob a forma de um pó branco, cujas carac-terísticas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,32 (s, 9H); 1,40 (s, 6H);2,15 (m, 2H); 3,98 (m, 4H) ; 4,57 (s, 2H) ; 6,97 (dd, J =
1,5 et 5,5 Hz, 1H); 7,33 (d largo/ J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51(d largo, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,94 (s largo, 1H) ; 8,16 (d, J=5,5 Hz, 1H); 8,95 (s, 1H)
Espectro de massa (EM): m/z = 450 [M+H]+ (pico de base)EXEMPLO 19: de N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)pirrolidina-1 -carboxamida
Pode ser preparada conforme no estágio c) do exemplo 9, mas apartir de 200 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5)5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxa-diazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio b) doexemplo 9, de 4 ml de dioxano e de 40,2 mg de pirrolidina. Após cromatogra-fia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de heptano/acetatode etila (gradiente de 100/0 a 0/100 em volumes), são obtidos 64,3 mg de N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)pirrolidina-1-carboxamida sob a forma de um pó bege, cujas característicassão as seguintes:
Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,40 (s, 6H);1,84 (m, 4H) ; 3,40 (m, 4H) ; 4,58 (s, 2H) ; 6,98 (dd, J =1,5 et 5,5 Hz, 1H) ; 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,51 (d, J= 9,0 Hz, 2H) ; 7,93 (s largo, 1H) ; 8,16 (d, J = 5,5 Hz,1H) ; 8,59 (s, 1H)
Espectro de massa (EM): m/z = 464 [M+H]+ (pico de base)EXEMPLO 20: N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)morfolina-4-carboxamida
Pode ser preparada conforme no estágio c) do exemplo 9, mas apartir de 150 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxa-diazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio b) doexemplo 9 de 3 ml de dioxano e de 36,9 mg de morfolina. Após coluna desílica purificando-se por uma mistura de heptano/acetato de etila (gradientede 100/0 a 0/100 em volumes), são obtidos 74 mg de N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)morfolina-4-carboxamida sob a forma de uma cera amarela, cujas características são asseguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,32 (s, 9H); 1,39 (s, 6H);3,45 (m, 4H) ; 3,59 (m, 4H} ; 4,58 {s, 2H) ; 7,00 {dd, J =1,5 et 5,5 Hz, 1H) ; 7,33 (d largo, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51(d largo, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,84 (s largo, 1«) ; 8,18 (d, J= 5,5 Hz, 1H); 9,17 (s, 1H)
Espectro de massa (EM): m/z = 480 [M+H]+ (pico de base)EXEMPLO 21: N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-4-metil piperazina-1 -carboxamida
Uma solução de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtidano estágio b) do exemplo 9 em 2 ml de dioxano e de 31 μΙ de N-metil pipera-zina é aquecida no microondas a 130°C durante 15 minutos. A mistura rea-cional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por HPLC(gradiente água-acetonitrila contendo 0,1 de ácido fórmico) para dar 94 mgde N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piri-din-2-il)-4-metil piperazina-1-carboxamida, cujas características são as se-guintes:
Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,30 (s, 9H); 1,40 (s, 6H);2,19 (S, 3H) ; 2,29 (m, 4H) ; 3,46 (m, 4H) ; 4,58 (s, 2H) ;6,99 (d "largo, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,33 {d, J = 8,5 Hz, 2H) ;7,51 <d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,81 <S largo, 1H) ; 8,18 (d, J5,5 Hz, 1H); 9,13 {s largo, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 493 [M+H]+
m/z = 267,6 [M+ CH3CN + H]2+/2 pico de base
m/z = 247 [M + 2H]2+/2.
<formula>formula see original document page 87</formula>
EXEMPLO 22: 1-(4-{3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-(2-piperidin-1-iletil)uréia.
Uma solução de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxa diazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-dionaobtida no estágio b) do exemplo 9 em 2 ml de dioxano e de 36 μL de 1-(2-amino etil)piperidina é aquecida no microondas a 130°C, durante 15 minutos.
A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purifi-cado por HPLC (gradiente de água-acetonitrila, contendo 0,1 % de ácidofórmico) para 75 mg de 1-(4-{[ 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-(2-piperidin-1 -iletil)uréia cujas carac-terísticas são as seguintes:
Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,40 (m, 8H);1,52 (m, 4H) ; 2,44 (m, 6H) ; 3,27 (q, J = 6,0 Hz, 2H) ;4,56 (S, 2H) ; 6,91 (d "largo/ J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,29 <slargo, 1H) ; 7,33 {d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (d, J = 8,5Hz, 2H) ; 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,43 (πι largo, 1H)/9,23 (s largo, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 521 [M+H]+; m/z = 281 [M +CH3CN + H)2+/2; m/z = 261 [M+ 2H]2+/2 pico de base.
EXEMPLO 23: 1-(4-{[ 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-3-[2-(4-metil piperazin-1 -iletil)uréia
Uma solução de 100 mg de 3-(4-terc-butil fenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxa diazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obti-da no estágio b) do exemplo 9 em 2 ml de dioxano e de 48 μΙ de 1-(2-aminoetil)-4-metil piperazina é aquecida no microondas a 130°C durante 15 minu-tos. A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo pu-rificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se por um gra-diente (100/0 a 75/25 em volumes) de diclorometano e de metanol/amoníaco(6/1 em volumes) para dar 75 mg de 1-(4-{[ 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-[2-(4-metil piperazin-1 -iletil)uréia,cujas características são as seguintes:
Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,40 (s, 6H);2,15 (s, 3H); de 2,25 à 2,45 {m, 10H); de 3,35 à 3,45 (mmasqué, 2H) ; 4,55 (s, 2H) ; 6,92 (d largo, J = 5,5 Hz,1H); 7,28 (s largo, 1H) ; 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,52(d, J - 8,5 Hz, 2H) ; 8,11 (d, J = 5,5 Hz, IH)? 8,47 (tlargo, J = 6,0 Hz, IH) ; 9,22 (s largo, 1H)
Espectro de massa (EM) : m/z = 536 [M +H]+; m/z = 480 [M-tBu+ 2H]+ pico de base.
EXEMPLO 24: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)uréia.
Uma solução de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtidano estágio b) do exemplo 9 em 2 ml de dioxano e de 37 μΙ_ de 1-(2-aminoetil)morfolina e aquecida no microondas a 130°C durante 15 minutos. A mis-tura reacional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado porcromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por um gradiente (100/0a 75/25 em volumes) de diclorometano e de metanol/amoníaco (6/1 em vo-lumes) para dar 77 mg de 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)uréia, cujas carac-terísticas são as seguintes:
Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,40 (s, 6H);2,40 (m, 6H); de 3,35 à 3,45 (mmascaradO, 2H); 3,60 (m,4H) ; 4,56 (s, 2H) ; 6,93 (d largo, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,29(S largo, 1H); 7,34 {d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,52 {d, J = 8,5Hz, 2H) ; 8,12 (d, J s 5,5 Hz, 1H) ; 8,48 (m largo, IH).;9,22 (S largo, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 523 [M+H]+ ; m/z = 282,6 [M +CH3CN + H]2+/2 pico de base; m/z = 262 [M 2H]2+/2.
<formula>formula see original document page 89</formula>
EXEMPLO 25: 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-1-etil-1-metil uréia
Uma solução de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtidano estágio b) do exemplo 9 em 2 mL de dioxano e de 24 μί de N-etil-N-metilamina e aquecida no microondas a 130°C durante 15 minutos. A misturareacional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado porcromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de éterde petróleo e acetato de etila (gradiente 40/60 a 0/100 em volumes), depoispor HPLC (gradiente água-acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico) paradar 12 mg de 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-1-etil-1-metil uréia, cujas características são as seguintes:
Espectro RMN 1H a 400 MHz:(S, 9H) ; 1,40 (s, 6H) ; 2,93 (s, 3H) ; de 3,35 à 3,45 (mmascarado, 2H) ; 4,59 (s, 2H) ; 6,99 (d largO/ J.= 5,5 Hz,1H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H);7,86 (S largo/ 1H) ; 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,71 (slargos, IH) .
Espectro de massa (EM): m/z = 452 [M+H]+ pico de baseEXEMPLO 26: 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-1 -metil-1 -propil uréia
Uma solução de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtidano estágio b) do exemplo 9 em 2 mL de dioxano e de 29 pL de N-metil-N-propil amina é aquecida no microondas a 130°C durante 15 minutos. A mis-tura reacional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado porcromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de éterde petróleo e de acetato de etila (40/60 em volumes) para dar 61 mg de 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-1 -metil-1-propil uréia sob a forma de um pó branco, cujas características sãoas seguintes:
Espectro RMN 1H a 400 MHz:0/85 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 1,31 (s, 9H) ; 1,39 (S, 6H) ;1,52 (m, 2H) ? 2,94 (s, 3H) ; de 3,25 à 3,35 (mascarado:,2H); 4,58 (S, 2H); 6,98 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H) ; 7,33(d, J » 8,5 HZ, 2H) ; 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,85 (slargo, 1H) ; 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,72 (s largo, 1H) .
EM m/z = 466 [M+H]+ pico de baseEXEMPLO 27: 1-butil-3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazo-lidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-1 -metil uréia
Para ser preparada conforme no estágio c) do exemplo 9, mas apartir de 150 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxa-diazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio b) doexemplo 9, de 3 mL de dioxano e de 36,9 mg de N-metil butan-1-amina. A-pós cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura deheptano/acetato de etila (gradiente de 100/0 a 0/100 em volumes), são obti-dos 77,8 mg de 1-butil-3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimi-dazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-1 -metil uréia sob a forma de um pó branco,cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H);
1,26 (m, 2H) ; 1,31 (s, 9H) ; 1,39 (s, 6H) ; 1,48 (τη, 2H) ;
2,95 (s, 3H) ; 3,32 (t parcialmente oculto, J = 7,5 Hz,2H); 4,58 (s, 2H); 6,98 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H); 7,34(d largo, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (d largo, J «= 8,5 Hz,2H) ; 7,85 <S largo, 1H) ; 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,70<S, 1H)
Espectro de massa (EM): m/z = 480 [M+H]+ (pico de base)EXEMPLO 28: 1 -butil-3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimida-zolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)uréia
Pode ser preparada conforme no estágio c) do exemplo 9, mas apartir de 200 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtida no es-tágio b) do exemplo 9, de 4 mL de dioxano e de 41,3 mg de butan-1-amina.Após cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura deheptano/acetato de etila (gradiente de 100/0 a 0/100 em volumes), são obti-dos 150,7 mg de 1-butil-3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimi-dazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)uréia sob a forma de um pós branco, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H);
1,31 (s, 9H) ; 1,33 (m, 2H) ; 1,40 (s, 6H) ; 1,45 (m, 2H) ;
3,17 (q, J = 7,0 HZ, 2H) ; 4,56 (S, 2H); 6,91 {dd, J = 1,5et 5,5 Hz, 1H) ; 7,31 (s largo, 1H) ; 7,34 (d largo, J =8,5 Hz, 2H); 7,52 (d largo, J - 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J =5,5 Hz, 1H); 8,24 (ra largo, 1H); 9,12 (s, 1H)
Espectro de massa (EM): m/z = 466 [M+H]+ (pico de base)<formula>formula see original document page 92</formula>
ex 29 ex 30 ex31
EXEMPLO 29: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-[2-(dimetilamino)etil]uréia
Uma solução de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio b) do exemplo 9, em 2 mL de dioxano e de 35 [iL de Ν,Ν-dimetil-1,3-etileno diamina e aquecido no microondas a 130°C durante 15 minutos.A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purifi-cado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por um gradien-te (100/0 a 75/25 em volumes) de diclorometano e de metanol/amoníaco (6/1 em volumes) para dar 72 mg de 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-[2-(dimetilamino)etil]uréia, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,40 (s, 6H);2,19 (s, 6H) ; 2,38 (m, 2H) ; 3,35 (q, J = 6,0 Hz, 2H) ;
4,56 (s, 2H) ; 6,91 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H); 7,34 (m,
3H) ; 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ;
8,19 (m largo, 1H) ; 9,19 (s largo, IH')
Espectro de massa (EM): m/z = 481 [M+H]+ pico de baseEXEMPLO 30: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 - il]metil}piridin-2-il)-3-[3-(dimetilamino)propil]uréia
Uma solução de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtidano estágio b) do exemplo 9, em 2 mL de dioxano e de 35 μί de N,N-dimetil-1,3-propano diamina é aquecida no microondas a 130°C durante 15 minutos. A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purifi-cado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistu-ra de diclorometano/metanol/ amoníaco (75/23/2 em volumes) para dar 72mg de 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}pi-ridin-2-il)-3-[3-(dimetilamino)propil]uréia, cujas características são as seguin-tes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,40 (s, 6H);1,60 (m, 2H) ; 2,16 (s, 6H) ; 2,29 {m, 2H) ; 3,19 (q, J =6,0 Hz, 2H) ; 4,57 (s, 2H) ; 6,91 (d largo, J = 5,5 Hz,1H) ; 7,29 (s largo, 1H) ; 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51(d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,33 (mlargo, 1H) ; 9,17 (s largo, 1H)
Espectro de massa (EM): m/z = 495 [M+H]+ pico de baseEXEMPLO 31: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-[4-(dimetilamino)butil]uréia
Uma solução de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtidano estágio b) do exemplo 9, em 2 mL de dioxano e de 35 μΙ_ de N,N-dimetil-1,3-propano diamina e aquecido no microondas a 130°C durante 15 minutos.A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purifi-cado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistu-ra de diclorometano/ metanol/ amoníaco (75/23/2 em volumes) para dar 77mg de 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]me-til}piridin-2-il)-3-[4-(dimetilamino)butil]uréia, cujas características são as se-guintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,40 (s, 6H);1,45 {m, 4H) ; 2,13 (s, 6H) ; 2,25 (m, 2H) ; 3,17 (q, J =6,0 Hz, 2H) / 4,56 (s, 2H) ; 6,91 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz,1H) ; 7,30 (s "largo, 1H) ; 7,34 (d, J » 8,5 Hz, 2H) ; 7,52(d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,28 (tlargo, J = 6,0 HZ, 1H) ; 9,14 (s largo, 1H)
Espectro de massa (EM): m/z =509 [M+H]+ pico de baseEXEMPLO 31 A: 3-(4-terc-butilfenil)-1 -({2-[(5-fluoro piridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 94</formula>
A uma solução de 200 mg de 1-[(2-aminopiridin-4-il)mètil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona cloridrato obtida no estágioc) do exemplo 7 em 5 mL de dioxano são acrescentados sucessivamentesob argônio 11,1 mg de diacetato de paládio, 29 mg de (9,9-dimetil-9H-canteno-3,6-diil)bis (difenilfosfina) (xantfos), 777 mg de carbonato de césio e96 mg de 5-bromo-3-fluoro pirimidina. A mistura reacional é aquecida ao re-fluxo durante 1 hora, depois filtrada e o filtrado concentrado sob pressão re-duzida. O resíduo purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purifi-cando-se por uma mistura de diclorometano, de acetona (70/30 em volumes)para dar 210 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-1-({2-[(5-fluoro piridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, cujas caracterís-ticas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,42 (s, 6H);4,59 (s, 2H) ; 6,90 (m, 2H) ; 7,36 (d, J * 8,5 Hz, 2H) ;7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,04 (d, J « 2,5 Hz, 1H) ;8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,40 (td, J = 2,5 e: 12,0 Hz,1H) ; 8,50 (t, J = 2,5 Hz, 1H) ; 9,60 (s, 1H) .
Espectro de massa (EM): m/z = 462 [M+H]+EXEMPLO 31B: 3-[1 -(Ν,Ν-dimetil glicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 95</formula>
Estágio b: 3-[1 -(Ν,Ν-dimetil glicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetit-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona
A uma solução de 242 mg de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[1-(Ν,Ν-dimetil glicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-il]-5,5-dimetilimidazolidi-na-2,4-diona obtida no estágio a) abaixo em 2 mL de N-metil pirrolidinonasão acrescentados sucessivamente sob argônio, 70 mg de 3-aminopiridina,29 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfosfina) (Xantfos), 11 mgde acetato de paládio e 652 de carbonato de césio. A mistura reacional éaquecida a 140°C durante 1 hora no microondas, resfriadá à temperaturaambiente, diluída com 10 mL de diclorometano, filtrada e o filtrado concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado em 30 mL de água e oprecipitado formado é filtrado e purificado por cromatografia sobre coluna desílica purificando-se por uma mistura de diclorometano e de metanol (93/7em volumes) para dar 75 mg de 3-[1-(N,N-dimetil glicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 6H); 1,42 (s, 6H);2,28 (s, 6H) ; 3,23 (s, 2H) ; 3,99 <S, 2H); 4,55 (s, 2H) ;
6,82 (Itl7 2H) ; 7,08 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 7,27 (dd,J = 5,0 et 8,5 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 8,0 Hz, IH)? 8,06 (s
Iargoi/ 1H) ; 8,08 {dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, IH)/ 8,13 (d, J=5,5 Hz, 1H); 8,21 (d largo, J = 8,5 Hz, 1H); 8,78 (d, J=3,0 Hz, 1H); 9,21 (s, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 542 [M+H]+; m/z = 457 [M+H]+-Tbu (pico de base); m/z = 540 [M-H]'
Estágio a): 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[1 -(Ν,Ν-dimetil glicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 96</formula>
Uma solução de 0,951 g de 3-[1-(cloro acetil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-1 H-indol-6-il]-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio j) do exemplo 3 em 80 mLde uma solução a 2M de dimetil amina no tetraidrofurano é aquecida a 60°Cdurante 4 horas. A mistura reacional é em seguida concentrada sob pressãoreduzida e o resíduo triturado em 30 mL de água. Um sólido se forma, é fil-trado, lavado com 2 vezes 5 mL de éter diisopropílico é seco para dar 3,5 de1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[1-(N,N-dimetil glicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-il]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, cujas características são as se-guintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 6H); 1,40 (s, 6H);
2,28 (Sr 6H) ; 3,23 (s, 2H) ; 3,99 (s, 2H) ; 4,63 (s, 2H) ;7,09 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 8,0 Hz, IH)?7,44 (d largo, J = 5,5 Hz, IH) ; 7,58 (S largo, 1H) ; 8,08(s largo, 1H); 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H) .
Estágio 31c: de 3-[4-({3-[1-(N,N-dimetil glicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-il]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il}metil)piridin-2-il]-1,1 -dimetil uréia<formula>formula see original document page 97</formula>
A uma solução de 242 mg de 1-[(2-cloro-piridin-4-ilmetilamino-acetil)3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-il]-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-dbobtida no estágio a) do exemplo 31B em 10 mL de dioxano são acrescenta-dos sucessivamente sob argônio, 33 mg de Ν,Ν-dimetil uréia, 29 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfosfina) (Xantfos), 22 mg de acetato depaládio e 652 mg de carbonato de césio. A mistura reacional é aquecida aorefluxo durante 6 horas, resfriada à temperatura ambiente, filtrada, lavadacom 3 vezes 10 mL de diclorometano e o filtrado concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo é triturado em 20 mL de água e o precipitado formado éfiltrado e purificado duas vezes por cromatografia sobre coluna de sílica puri-ficando-se por uma mistura de diclorometano e de metanol (93/7 em volu-mes) para dar 40 mg de 3-[4-({3-[1-(N,N-dimetil glicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-il]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il}metil)piridin-2-il]-1,1-dimetil uréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,37 (s, 6H); 1,49 (s, 6H);2,89 (S, 6H) ; 3,07 (s, 6H); 4,39 (s largo, 2H); 4,76 (s,2H) ; 7,30 (dd, J = 1/5 et 8,0 Hzi 1H) ; 7,37 (d largoi, J =5,5 Hz, 1H) ; 7,43 (d, J = 8,0 Hzi 1H) ; 8,08 (d, J,1,5
HZ, 1H) ,- 8,17 (s largo, 1H) ; 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ;10,1 (m étalé, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 536 [M+H]+; m/z = 406 [M+H]+-COCH2N (CH3)2-N(CH3)2 (pico de base)
EXEMPLO 31 D: 3-[1 -(N-isopropilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-1-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 98</formula>
Estágio b): 3-[1 -(N-isopropilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona
A uma solução de 249 mg de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[1 -(N-isopropilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio a) abaixo em 3 mL de N-metil pirrolidinona são a-crescentados sucessivamente sob argônio, 94 mg de 3-aminopiridina, 29 mgde (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfosfina) (Xantfos), 22 mg deacetato de paládio e 652 mg de carbonato de césio. A mistura reacional éaquecida a 140°C durante 1 hora no microondas, resfriada à temperaturaambiente, diluída com 20 mL de diclorometano, filtrada e o filtrado concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo é triturado em 40 mL de água e oprecipitado formado é filtrado e purificado por cromatografia sobre coluna desílica purificando-se por uma mistura de diclorometano e de metanol (93/7em volumes) para dar 35 mg de 3-[1-(N-isopropilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 1,33(s, 6H); 1,43 (s, 6H); 2,00 (m três êtalé, 1H) ; 2,75 (m,1H) ; 3,49 (s largo, 2H) ; 3,91 (s, 2H) ,· 4,54 {s, 2H) ; 6,82(m, 2H); 7,09 (dd, J = 1,5 et 8,0 Hz, 1H); 7,27 (dd, J =5,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,08 (m,2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,21 {d largo, J = 8,0 Hz,1H); 8,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 9,21 (s, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 55 [M+H]+; m/z = 279 [M+2H]++
Estágio a): 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[1 -(N-isopropilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro 1 H-indol-6-il]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma solução de 1,426 g de 3-[1-(cloro acetil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-1 H-indol-6-il]-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio j) do exemplo 3 em 25 mLde isopropil amina e aquecida ao refluxo durante 4 horas. A mistura reacio- nal é em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é retomadoem 30 mL de água e triturado em 2 mL de éter dietílico. Um sólido se forma,é filtrado, lavado com água 2 vezes 5 mL de éter diisopropílico é seco paradar 1,2 g de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[1-(N-isopropilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro 1 H-indol-6-il]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 1,32(s, 6H) ; 1,40 <s, 6H) ; 1,95 (m étalé, 1H) ; 2,75 <m, 1H) ;
3,48 {S largo, 2H); 3,91 (s, 2H)/ 4,63 (s, 2H); 7,10 (dd,
J = 2,0 et 8,0 Hz, 1H); 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 1H); 7,45 {d
largo, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,57 (s largo, 1H) ; 8,09 {s
largo, 1H) ; 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H) .
Espectro de massa (EM): m/z = 498 [M+H]+EXEMPLO 31E: 3-[4-({3-[1 -(N-isopropilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il}metil)piridin-2-il]-1,1 -dimetil uréia<formula>formula see original document page 100</formula>
Estágio b): 3-[4-({3-[1 -(N-isopropilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il}metil)piridin-2-il]-1,1 -dimetil uréia
A uma solução de 400 mg de [2-(6-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-1 -il)-2-oxo etil]isopropilcarbamato de terc-butila obtida no estágio a) abaixo em 15mL de dioxano são acrescentados, sucessivamente sob argônio, 88 mg deΝ,Ν-dimetil uréia, 39 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfosfi-na) (Xantfos), 30 mg de acetato de paládio e 872 de carbonato de césio. Amistura reacional é aquecida ao refluxo durante 4 horas, filtrada, e o filtradoconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado em 30 mL de ace-tato de etila, lavado com 3 vezes 15 mL de água, seco sobre sulfato demagnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purifica-do por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma misturade diclorometano e de metanol (90/10 em volumes) para dar 280 mg de umaIaca amarela que é retomada em 10 mL de uma solução de ácido clorídrico4N no dioxano e agitada durante 17 horas à temperatura ambiente. A mistu-ra reacional é em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo étriturado em 20 mL de éter etílico e o sólido formado é filtrado é seco paradar 200 mg de 3-[4-({3-[1-(N-isopropilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-il]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il}metil)piridin-2-il]-1,1-dimetil uréia soba forma de cloridrato, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 1,38(s, 6Η) ; 1,47 (s, 6Η) / 3,04 (s, 6Η) ; de 3,30 à 3,60 (mmascarado, 1H) ; 4,00 (s, 2H) ; 4,16 (t, J= 6,0 HZ, 2H) ; 4,72(S, 2H) ; 7,27 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 7,30 (d "largo,J = 5,5 Hz, 1H); 7,43 {d, J = 8,0 HZr 1H); 8,05 (s largo,1H) ; 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H);8,96 {m largo, 2H) ; 10,6 (m étalé, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 550 [M+H]+; m/z = 406 [M+H]+-COCH2N (CH3)2-N(CH3)2 (pico de base)
Estágio a): 2-(6-{3-[2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoi-midazolidin-1 -il}-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-1 -il)-2-oxo etil]isopropilcarba-mato de terc-butila.
<formula>formula see original document page 101</formula>
A uma solução de 498 mg de 3-[1-(cloro acetil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-1H-indol-6-il]-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio a) do exemplo 31D em 10mL de diclorometano são acrescentados sucessivamente 0,28 mL de trieti-lamina e 0,24 g de di-terc-butil di carbonato gota a gota em solução em 4 mLde diclorometano. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente du-rante 15 horas, depois lavada com três vezes 20 mL de água, seca sobresulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoé purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por umamistura de diclorometano e de metanol (95/5 em volumes), depois cristaliza-da em 10 mL de éter dietílico, filtrada e seca para dar 0,41 g de [2-(6-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-1 -il)-2-oxo etil]isopropilcarbamato de terc-butila, cujas carac-terísticas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz:3,91 à 4,32 (ra, 5H); 4,63 (s, 2H); 7,09 (d largo/ J =8,0
Hzl 1H); 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,45 (d larga, J = 5,5
Hz, 1H) ; 7,57 (s largo/ 1H) ; 8,08 (s largo, 1H) ; 8,38 (d,
J= 5,5 Hzf 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 598 [M+H]+; m/z = 498 [M+H]+-COOTBu; m/z = 642 []+ HCOOHEXEMPLO 31F: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fe-nil]amino}pirrolidin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 102</formula>
Estágio d: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil]a-mino}pirrolidin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona
A uma solução de 1,15 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidiria-2,4-diona obtida rio estágio a) do exemplo7 em 50 mL de dioxano são acrescentados sucessivamente sob argônio,520 mg de 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina obtida no estágio c) abaixo, 3,4 g decarbonato de césio, 207 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfos-fina) (Xantfos), e 67 mg de diacetato de paládio. A mistura reacional é aque-cida a 90°C durante 6 horas, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-sepor uma mistura de diclorometano e metanol (90/10 em volumes) para dar88 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-{[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fe-nil]amino}pirrolidin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona, cujas característicassão as seguintes:Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,41 (s, 6H);1,78 (m, 4H) ; 2,40 (m, 4H) ; 3,49 (s, 2H) ; 4,51 (s, 2H) ;
6,73 (d largo, J = 5,5 Hz,1H) ; 6,79 (s largo, 1H) ; 7,18
(d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,34(d, J = 2H) ; 7,52 (d, J - 8,5
Hz, 2H) ; 7,58 (d, J= 8,5 Hz, 2H) ; 8,09 (d, J = 5,5 Hz,1H); 8,92 (s, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 526 [M+H]+; m/z = 455 [M+H]+-NH (CH2)4
Estágio c: 4-(pirrolidin-1 -ilmetil)anilina
<formula>formula see original document page 103</formula>
A uma solução de 1,28 g de 4-(pirrolidin-1-il cabonil)anilina obti-da no estágio b) abaixo em 100 mL de tetraidrofurano são acrescentadossob argônio 1,28 g de hidreto de lítio alumínio. A mistura reacional é agitadadurante 1 hora à temperatura ambiente, depois resfriada a 0°C e tratada su-cessivamente com 1,28 mL de água, 1,28 mL de uma solução de hidróxidode sódio a 15% (em peso) e 3,85 mL de água. O sólido formado é filtrado,lavado com acetato de etila e o filtrado concentrado sob pressão reduzidapara dar 1,1 g de 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina sob a forma de um óleo amare-lo escuro, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,64 (m, 4H); 2,34 (m, 4H);
3,37 (s, 2H) ; 4,88 (s largo, 2H) / 6,49 (d, J = 8,5 Hz,
2H); 6,91 (d, J « 8,5 Hzi 2H) .
Espectro de massa (EM): m/z = 176: [M]+; [M]+-N(CH2)4Estágio b: 4-(pirrolidin-1-il cabonil)anilina
<formula>formula see original document page 103</formula>
A uma solução de 1,28 g de 1-(4-nitrobenzoil)pirrolidina obtidano estágio a) abaixo em 50 mL de metanol são acrescentados sob argônio4,26 g de formiato de amônio e 9 mg de paládio sobre carvão a 10%. A mis-tura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, depois fil-trada sobre celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retoma-do em água e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é em seguidalavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 1,28 g de 4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)anilina, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,80 (m, 4H); 3,43 (m, 4H);
5,45 (s, 2H); 6,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,28 (d, J = 8,5Hz, 2H).
Espectro de massa (EM): m/z = 190 [M]+; m/z = 120 [M]+-N(CH2)4; m/z = 92 [120]+-C0Estágio a: 1-(4-nitrobenzoil)pirrolidina
A uma solução de 1,98 de ácido para-nitro benzóico em 50 mLde diclorometano são acrescentados sucessivamente sob argônio a 0°C,0,781 mL de pirrolidina, 0,13 g de hidróxi benzo triazol, 2,3 g de 1,3-dimetilaminopropil-3-etil carbodiimida e 3,43 mL de diisopropilamina. A mis-tura reacional em seguida é agitada à temperatura ambiente durante 15 ho-ras, depois lavada com água. A fase orgânica é em seguida lavada com umasolução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtra-da e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromato-grafia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de acetato deetila e de cicloexano (60/40 em volumes) para dar 1,9 g de (4-nitrofenil)-pirrolidin-1 -il-metanona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: De 1,78 à 1,93 (m, 4H); 3,33(t, J = 4,5 Hz, 2H); 3,50 (t, J = 4,5 Hz, 2H); 7,78 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Espectro de massa (EM): m/z = 221 [M+H]+EXEMPLO 31G: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[3-(pirrolidin-1 -ilmetil)fe-nil]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 105</formula>
Estágio d: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[3-(pirrolidin-1 -ilmetil)fe-nil]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona
A uma solução de 1,15 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetiÍimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio a) do exemplo7 em 50 mL de dioxano são acrescentados sucessivamente sob argônio,520 mg de 3-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina obtida no estágio c) abaixo, 3,4 g decarbonato de césio, 207 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfos-fina) (Xantfos), e 67 mg de diacetato de paládio. A mistura reacional é aque-cida a 90°C durante 6 horas, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-sepor uma mistura de diclorometano e metanol (90/10 em volumes) para dar59 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-{[3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]ami-no}pirrolidin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona, cujas características são asseguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,41 (s, 6H);1,69 (m, 4H) ; 2,41 <m, 4H) ; 3,51 {s, 2H) ; 4,52 (sf 2H) ;6,73 (d largo, J = 5,5 Hz, 1H) ; 6,80 (m, 2H) ; 7,18 (t, J= 7,5 Hz, 1H) ; 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,49 (s largo,1H) ; 7,52 {d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,66 (d largo, J = 7,5 Hz,1H) ; 8,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,94 (s, 1H) .
Espectro de massa (EM): m/z = 526 [M+H]+; m/z = 570 [M-H]" + HCOOH
Estágio c: 3-(pirrolidin-1 -ilmetil)anilina<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma solução de 1,12 g de 3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)anilina obti-da no estágio b) abaixo em 100 ml_ de tetraidrofurano são acrescentadossob argônio 0,89 g de hidreto de lítio alumínio. A mistura reacional é agitadadurante 1 hora à temperatura ambiente, depois resfriada a 0°C e tratada su-cessivamente com 0,89 mL de água, 0,89 mL de uma solução de hidróxidode sódio a 15% (em peso) e 2,67 mL de água. O sólido formado é filtrado,lavado ao acetato de etila e o filtrado concentrado sob pressão reduzida paradar 1,02 g de 3-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina, cujas características são as se-guintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,78 (m, 4H); 2,39 (m, 4H);3,39 (s, 2H) ; 4,92 (s largo, 2H) ; 6,41 (m,2H); 6,52 (slargo, 1H); 6,91 (t, J = 7,5 Hz, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 176 [M]+; m/z = 106 [M]+-N(CH2)4
Estágio b: 3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)anilina
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma solução de 1,91 g de 1-(3-nitrobenzoil)pirrolidina obtidano estágio a) abaixo em 50 mL de metanol são acrescentados sob argônio,4,38 g de formiato de amônio e 9 mg de paládio sobre carvão a 10%. A mis-tura reacional é agitada à temperatura ambiente durante uma hora, depoisfiltrada sobre celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é reto-mado na água e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é em seguidalavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 1,12 g de 3-(pirrolidin-l-ilcarbonil)anilina, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: De 1,71 à 1,91 (m, 4H); de3,25 à 3,48 (m, 4H) ; 5,15 (s "largo, 2H) ; 6,59 (m, 2H) ?6,64 (S largo, 1H); 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H).Espectro de massa (EM): m/z = 190 [M]+; m/z = 120 [M]+-N(CH2)4; M/Z = 92 [I20]+-C0
Estágio a: 1-(3-nitrobenzoil)pirrolidina
<formula>formula see original document page 107</formula>
A uma solução de 1,98 g de ácido meta-nitrobenzóico em 50 mLde diclorometano são acrescentados sucessivamente sob argônio a 0°C,0,81 mL de pirrolidina, 0,13 g de hidroxibenzotriazol, 2,3 g de 1,3-dimetilaminopropil-3-etil carbodi imida e 3,43 mL de diisopropilamina. A mis-tura reacional em seguida agitada à temperatura ambiente durante 15 horas,depois lavada com água. A fase orgânica é em seguida lavada com umasolução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtra-da e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromato-grafia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de acetato deetila e ciclohexano (60/40 em volumes) para dar 1,92 g de 1-(3-nitrobenzoil)pirrolidina, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: De 1,77 à 1,94 (m, 4H); 3,39(t, J = 5,0 Hz, 2H); 3,50 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 7,73 (t, J= 7,5 Hz, 1H) ; 7,98 (d lai^o, J = 7,5 Hz, 1H) ; de 8,24 à8,33 (m, 2H).
Espectro de massa (EM): m/z = 221 [M+H]+; m/z = 265 [M-H]-+HCOOH
EXEMPLO 31H: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[3-(2-pirrolidin-1 -iletil)fe-nil]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 108</formula>
Estágio d: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[3-(2-pirrolidin-1 -iletil)fe-nil]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona
A uma solução de 1,15 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio a) do exemplo7 em 50 ml_ de dioxano são acrescentados sucessivamente sob argônio,567 mg de 3-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina obtida no estágio c) abaixo, 3,4 g decarbonato de césio, 207 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfos-fina) [Xantfos], e 67 mg de diacetato de paládio. A mistura reacional é aque-cida a 90°C durante 3 horas, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-sepor uma mistura de diclorometano e metanol (90/10 em volumes) para dar65 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-{[3-(2-pirrolidin-1-iletil)fe-nil]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,41 (s, 6H);1,68 (m, 4H) ; 2,46 (πι, 4H) ; de 2,55 à 2,71 (m, 4H) ; 4,52(S, 2H) ; 6,74 (m, 2H) / 6,80 (s largo, 1H) ; 7,13 (t, J =7,5 Hz, 1H) ; 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,41 (s largo,1H) ; 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,54 (d "iarao/ J = 7,5 Hz,1H) ; 8,10 (d, J = 5,5 Hzf 1H); 8,90 (s, 1H) .
Espectro de massa (EM): m/z = 540 [M+H]+; m/z = 422 [M+H]+-(CH2)2N (CH2)4
Estágio c: 3-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina<formula>formula see original document page 109</formula>
A uma solução de 1,46 g de 3-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)anilinaobtida no estágio b) abaixo em 100 mL de tetra-hidro furano são acrescenta-dos sob argônio 1,08 g de hidreto de lítio alumínio. A mistura reacional é agi-tada uma hora à temperatura ambiente, depois resfriada a 0°C e tratada su-cessivamente com 1,08 mL de água, 1,08 mL de uma solução de hidróxidode sódio a 15% (em peso) e 3,24 mL de água. O sólido formado é filtrado,lavado com o acetato de etila e o filtrado concentrado sob pressão reduzidapara dar 0,568 g de 3-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina, cujas características são asseguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,65 (m, 4H); 2,42 (m, 4H); 2,54(m, 4H) ; 4,89 (s larçro, 2H) ; de 6,30 à 6,42 (m, 3H) ; 6,89(t, J = 7,5 Hz, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 191 [M+H]+Estágio b: 3-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)anilina
<formula>formula see original document page 109</formula>
A uma solução de 2,12 g de 1-[(3-nitrofenil)acetil]pirrolidina obti-da no estágio a) abaixo em 50 mL de metanol são acrescentados sob argô-nio, 4,56 de formiato de amônio e 96 mg de paládio sobre carvão a 10%. Amistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depoisfiltrada sobre celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é reto-mado na água e extraído com diclorometano. A fase orgânica é em seguidalavada com água, uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sul-fato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 1,46g de 3-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)anilina, cujas características são as seguin-tes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz:(m parcialmente oculto, 2H) ; de 3,35 à 3,45 (m, 4H) ;
4,95 (s largo, 2H) ; 6,36 (d largo!, J = 7,5 Hzf 1H) ; 6,40(d largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 6,44 (s largo, 1H) ; 6,91 <t, J=7,5 Hz, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 205 [M+H]+
Estágio a: 1 -[(3-nitrofenil)acetil]pirrolidina
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma solução de 1,98 g de ácido meta-nitrobenzóico em 50 mLde diclorometano são acrescentados sucessivamente sob argônio a O0C10,81 mL de pirrolidina, 0,13 g de hidroxibenzotriazol, 2,3 g de 1,3-dimetilaminopropil-3-etil carbodi imida e 3,43 mL de diisopropilamina. A mis-tura reacional é em seguida agitada à temperatura ambiente durante 15 ho-ras, depois lavada com água. A fase orgânica é em seguida lavada com umasolução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtra-da e concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma-tografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de acetato deetila e cicloexano (60/40 em volumes) para dar 1,92 g de 1-[(3-nitrofenil)acetil]pirrolidina, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,79 (m, 2H); 1,90 (m, 2H);3,41 (t parcialmente oculto, J = 5,0 Hz, 2H) ; 3,52 (t, J= 5,0 HZ, 2H) ; 3,82 (s, 2H) ; 7,60 (t, J= 7,5 Hz, 1H) ;7,70 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,10 (d largo, J = 7,5HZ, 1H) ; 8,12 (S "larao, 1H) .
Espectro de massa (EM): m/z = 235 [M+H]+
EXEMPLO 311: 3-(4-terc-butilfenil)-1 -({2-[(3-fluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 111</formula>
A uma solução de 0,5 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio a) do exemplo7 em 15 mL de dioxano são acrescentados sucessivamente sob argônio,250 μL de 3-fluoro anilina, 1,6 g de carbonato de césio, 90 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfosfina) [Xantfos], e 29 mg de diacetatode paládio. A mistura reacional é aquecida a 95°C durante 2 horas, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografiasobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de cicloexano e aceta-to de etila (60/40 em volumes) para dar 451 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-1-({2-[(3-fluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, cu-jas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,41 (s, 6H);4,54 (s, 2H); 6,66 (tt, J « 2,0 β : 8,5 Hz, 1H); 6,82 (m,2H) ; de 7,20 à 7,32 (m, 2H) ; 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ;7,52 (d, J = 8,5 Hzy 2H) ; 7,83 <td, J = 2,0 β 8,5 Hzf1H); 8,16 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,28 (s, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 461 [M+H]+; m/z = 459 [M-H]-
EXEMPLO 31J: 3-(4-terc-butilfenil)-1 -{[2-(ciclo propilamino)piridin-4-il]metil}-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma suspensão de 0,6 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio a) do exemplo7 em 1,1 mL de ciclo propil amina é aquecida no microondas a 150°C duran-te 6 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura deéter de petróleo e de acetato de etila (50/50 em volumes) para dar 48 mg de3-(4-terc-butilfenil)-1-{[2-(ciclo propilamino)piridin-4-il]metil}-5,5-dimetiLimidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 0,40 (m, 2H); 0,67 (m, 2H); 1,31(S, 9H) ; 1,40 (s, 6H) ; 2,50 {τηmascarado, 1H) ; 4,48 (s, 2H);6,55 (m, 2H) ; 6,71 (m "largo, 1H) ; 7,32 (d, J = 8,5 Hz,2H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,93 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 407: [M+H]+
EXEMPLO 31K: 3-(4-terc-butilfenil)-1-({2-[(2-cloropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 113</formula>
A uma solução de 0,8 g de 1-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona cloridrato obtida no estágio c) doexemplo 7 em 50 mL de dioxano são acrescentados sucessivamente sobargônio 0,628 g de 2-cloro-3-iodo piridina, 2,8 g de carbonato de césio, 150mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfosfina) (Xantfos), e 49 mgde diacetato de paládio. A mistura reacional é aquecida a 90°C durante 3horas, depois filtrado e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resí-duo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se poruma mistura de cicloexano e acetato de etila (70/30 em volumes) para dar0,51 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1-({2-[(2-cloropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz:
4,57 (s, 2H) ; 6,89 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H) ; 7,11 (s: largo, 1H) ; 7,39 (m, 3H) ; 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,00(dd, J = 2,0 et 5,0 Hz, 1H) ; 8,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ;8,55 (πι, 2H).
Espectro de massa (EM): m/z = 478 [M+H]+; m/z = 476 [M-H]-
EXEMPLO 31L: 3-(4-terc-butilfenil)-1-({2-[(6-cloropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 114</formula>
A uma solução de 0,5 g de 1 -[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3-(4-terc-buti!fenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona cloridrato obtida no estágio c) doexemplo 7 em 35 ml_ de dioxano são acrescentados sucessivamente sobargônio 0,39 g de 2-cloro-5-iodo piridina, 1,8 g de carbonato de césio, 947mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfosfina) (Xantfos), e 30 mgde diacetato de paládio. A mistura reacional é aquecida a 90°C durante 3horas, depois filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resí-duo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se poruma mistura de cicloexano e de acetato de etila (62/38 em volumes) paradar 0,368 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1-({2-[(6-cloropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, cujas características são as se-guintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,41 (s, 6H);4,57 (S, 2H) ; 6,85 (m, 2H) ; 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ;7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ,· 8,16(d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,27 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H) ;8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 9,40 (s, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 478 [M+H]+; m/z = 476 [M-H]-
EXEMPLO 31M: 3-(4-terc-butilfenil)-1-({2-[(6-hidroxipiredin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 115</formula>
A uma solução de 0,5 g de 3-(4-terc-butil fenil)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio a) do exemplo7 em 15 mL de dioxano são acrescentados sucessivamente sob argônio,285 mg de 5-amíno-2-hidroxipiredina, 1,6 g de carbonato de césio, 90 mg de(9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfosfina) [Xantfos] e 29 mg de dia-cetato de paládio. A mistura reacional é aquecida a 100°C durante 1 hora,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cro-matografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de dicloro-metano e metanol (95/5 em volumes) depois por HPLC (gradiente água-acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico) para dar 35 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-1-({2-[(6-hidroxipiredin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,32 (s, 9H); 1,42 (s, 6H);
4,58 (s, 2H) ; 6,41 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; 6,80 (m, 2H) ;
7,35 (d, J »» 8,5 Hz, 2H) ; 7,48 (d large, J = 9,5 Hz, 1H) ;
7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,78 (s large, 1H); 7,98 (d, J5,5 Hz, 1H); 9,07 (m étalé, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 460 [M+H]+; m/z = 458 [M-H]"
EXEMPLO 31N: 3-[4-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)fenil]-5,5-dimetil-1-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 116</formula>
Estágio g): 3-[4-(2-hidróxi-1,1 -dimetiletil)fenil]-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona
A uma solução de 0,29 mL de diborano dimetilsulfeto (2M notetraidrofurano) em 5 mL de tetraidrofurano, sob argônio, à temperatura am-biente, são acrescentados 0,11 g de ácido 2-(4-{4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-[2-(piridin-3-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-imidazolidin-1 -il}-fenil)-2-metil-propiônicoobtida no estágio f) abaixo. O meio reacional é agitado a essa mesma tem-peratura durante uma hora e concentrado sob pressão reduzida. O resíduoobtido é retomado com 10 ml de metanol e 2 mL de ácido clorídrico a 1N. Asolução é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificadopor LC/MS preparatória (gradiente acetonitrila/água/TFA 0,07%). O produtoobtido é retomado por 10 mL de acetato de etila, 2 mL de água e 1 mL desoda 1N. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, depoisconcentrada sob pressão reduzida para dar 0,048 g de 3-[4-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)fenil]-5,5-dimetil-1-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,25 (s, 6H); 1,42 (s, 6H);3,45 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 4,55 (s, 2H); 4,71 (t, J = 5,5Hz, IH)/ 6,82 (d large, J = 5,5 Hz, 1H); 6,84 (s large,1H); 7,27 (dd, J = 5,0 et 8,5 HZ1 1H) ; 7,34 (d, J = 8,5Hz, 2H); 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,08 (dd, J = 1,5 et5,0 Hzi 1H); 8,12 {d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,21 (ddd, J = 1,5- 2,5 et 8,5 Hz, 1H); 8,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 9,21 (s,1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 460 [M+H]+ Pico de baseEstágio f: ácido 2-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1 -il)fenil]-2-metilpropanóico
<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma solucao de 0,34 g de 2-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1 -il)fenil]-2-metilpropanoato demetila obtida no estágio e) abaixo em 20 ml de metanol, à temperatura am-biente, são acrescentados 7 mL de potassa 1N. O meio reacional é aquecidoao refluxo durante duas horas e concentrado sob pressão reduzida. O resí-duo obtido é retomado com 10 mL de água, depois acidificado com HCl 2Naté o pH = 5. O sólido branco formado é filtrado, depois seco para dar 0,225g de ácido 2-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)-piridin-4-il]metil}-imidazolidin-1-il)-fenil]-2-metil-propiônico, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,41 (s, 6H); 1,50 (s, 6H);4,55 (S, 2Η); 6,83 <m, 2Η); 7,27 (dd, J - 5,0 et 8,5 Hz,1H) ; 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ;8,08 <d large, J = 5,0 Hz, 1H) ; 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ;8,21 (d large, J = 8,5 Hz, 1H); 8,78 (d, J - 2,5 Hz, IH)/9,20 <s, 1H); 12,4 (m étalé, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 474 [M+H]+ pico de baseEstágio e): 2-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1-il)fenil]-2-metilpropanoato de metila
<formula>formula see original document page 118</formula>
A uma solução de 1,23 g de metil éster do ácido 2-{4-[3-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazoobtida no estágio d) abaixo em 40 mL de dioxano são acrescentados suces-sivamente sob argônio, 0,4 g de 3-aminopiridina, 0,16 g de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfosfina) (Xantfos), 0,065 g de acetato de paládio e3,65 g de carbonato de césio. A mistura reacional é aquecida ao refluxo du-rante 4 horas, depois filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduoé purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por umamistura de diclorometano e metanol (98/02 em volumes) para dar 0,96 g de2-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1-il)fenil]-2-metilpropanoato de metila, cujas característi-cas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 1,54 (s, 6H);3,61 (S, 3Η) ; 4,56 {S, 2Η) ; 6,82 (d large, J = 5,5 Hz,1H) ; 6,84 (ε large, 1H) y 7,26 (dd, J = 5,0 et 8,5 Hz,1H) ; 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,45 (d, J - 8,5 Hz, 2H) ;8,08 (dd, J β 1,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 8,12 (d, J = 5,5 Hz,1H); 8,20 (ddd, J = 1,5 - 2,5 et 8,5 Hz, 1H); 8,78 {d, J=2,5 Hz, 1H); 9,19 {s, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 488 [M+H]+ pico de baseEstágio d): metil éster do ácido 2-{4-[3-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-4,4-dimetil-
A uma solução de 5 g metil éster do ácido de 2-[4-(4,4-dimetil- 2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-fenil]-2-metil- propiônico obtido no estágio c) abai-xo em 30 mL de dimetilformamida anidra, sob argônio, à temperatura ambi-ente, são acrescentados 0,19 g de hidreto de sódio a 60% no óleo. A agita-ção é mantida a essa temperatura, durante 20 minutos, depois é acrescen-tada uma solução de 0,63 g de 2-cloro-4-(cloro metil)piridina em 10 mL de dimetilformamida anidro. O meio reacional é aquecido a 60°C durante 5 ho-ras, depois derramado sobre gelo e extraído ao acetato de etila. A fase or-gânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo.O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de diclorometano e de metanol (98/2 em volumes) para dar 1,23 g de metil éster do ácido 2-{4-[3-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]fenil}-2-metil-propiônico, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (EM): m/z = 430 [M+H]+ pico de baseEstágio c): 2-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-fenil]-2-metil-propanoato de metilila
<formula>formula see original document page 120</formula>
A uma solução de 3,7 mL de triclorometilformato de cloro (difos-gênio) em 120 mL de tolueno, sob argônio, é acrescentada 1 g de negro 3S.A essa suspensão resfriada a-20°C são acrescentados 4,3 g de 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato de metila obtido no estágio b) abaixo em solução em130 mL de tolueno. A mistura reacional é aquecida progressivamente à tem-peratura ambiente, depois levada ao refluxo durante 4 horas. Após resfria-mento à temperatura ambiente, 16 mL de trietilamina e 4,25 g de cloridratode éster metílico de dimetil glicina são acrescentados e a mistura reacional élevada ao refluxo durante 24 horas, depois concentrada sob pressão reduzi-da. O resíduo obtido é retomado pelo éter etílico e pela água, as fases sãoseparadas e a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, de-pois concentrada sob pressão reduzida para dar 1,23 g de 2-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-fenil]-2-metil-propanoato de metila, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
Espectro de massa (EM): m/z = 305 [M+H]+ pico de baseEstágio b): 2-(4-amino fenil)-2-metilpropanoato de metila
<formula>formula see original document page 120</formula>A uma solução de 4,68 g de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanoato demetila em 200 mL de etanol, sob argônio, são acrescentados 0,5 g de palá-dio sobre carvão (10%). A suspensão é aquecida a 55°C, depois 28 mL dehidrazina são acrescentados gota a gota a essa mesma temperatura e o a-quecimento é prosseguido durante 3 horas a 55°C. Após resfriamento, omeio reacional é filtrado sobre celité e o filtrado é concentrado sob pressãoreduzida para dar 4 g propiônico metil éster do ácido de 2-(4-amino fenil)-2-metil sob a forma de um óleo incolor, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (EM): m/z = 194 [M+H]+ pico de base
Estágio a): 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanoato de metila
<formula>formula see original document page 121</formula>
A uma solução de 5 g de ácido 2-(4-nitrofenil)-2-metil-propiônicoem 40 mL de metanol, sob argônio, são acrescentados 4 mL de ácido sulfú-rico. O meio reacional é aquecido ao refluxo durante 3 horas e concentradosob pressão reduzida. O resíduo é retomado em uma mistura de água gela-da e de diclorometano, as fases são separadas e a fase orgânica é seca so-bre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão re-duzida para dar 5,18 g de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanoato de metila sob aforma de um sólido amarelo pálido, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (EM): m/z = 224 [M+H]+; m/z = 194 [M-NO +H]+ pico de base
EXEMPLO 310: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-piridin-3-il uréia<formula>formula see original document page 122</formula>
A uma solução de 200 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-dionaobtida no estágio b) do exemplo 9 em 4 mL de dioxano são acrescentados53 mg de 3-aminopiridina. A mistura reacional é aquecida no microondas a130°C durante 20 minutos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo épurificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por umamistura de diclorometano e de metanol (98/2 em volumes) para dar 129 mgde 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-piridin-3-il uréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,41 (s, 6H);4,61 (S, 2H) ; 7,03 (dd, J * 1,5 et 5,5 Hz, 1H) ; 7,33 (mpartiellement masque, 1H) ; 7,36 (d, J - 8,5 Hz, 2H) ; 7,52(m, 3H) ; 8,03 {d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; de 8,21 à 8,28(m, 2H); 8,70 <d, J = 2,5 Hz, 1H); 9,70 (s large, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 487 [M+H]+; m/z = 485 [M-H]^-EXEMPLO 31P: 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)uréia
A uma solução de 250 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazol[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-dionaobtida no estágio b) do exemplo 9 em 5 mL de dioxano são acrescentados6,5 mL de uma solução 7N de amoníaco no metanol. A mistura reacional éaquecida no microondas a 130°C durante 3 horas e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo é purificado por HPLC (gradiente água-acetonitrilacontendo 0,1% de ácido fórmico) para dar 54 mg de 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)uréia, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,41 (s, 6H);4,61 (s large, 2H); 7,02 (d large, J = 5,5 Hz, 1H); 7,10(m três étalé, 2H) ; 7,34 (m, 3H) ; 7,52 (d, J = 8,5 Hz,2H) ; 8,16 (d, J - 5,5 Hz, 1H); 9,46 (m étalé, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 410 [M+H]+; m/z = 408 [M-H].EXEMPLO 31Q: (4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)carbamato de metila
<formula>formula see original document page 123</formula>
A uma solução de 0,5 3-(4-terc-butilfenil)-1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio a) do exemplo 7em 15 mL de dioxano são acrescentados sucessivamente sob argônio, 146mg de metil carbamato, 1,6 g de carbonato de césio, 75 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfosfina) [Xantfos], e 29 mg de diacetato de pa-ládio. A mistura reacional é aquecida a 110°C durante 1 hora, filtrada e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografiasobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de diclorometano e deacetato de etila (80/20 em volumes) para dar 450 mg de (4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il) carbamato demetila, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,40 (s, 6H);3,68 (s, 3H)/ 4,61 (s large, 2H); 7,07 (d large, J = 5,5Hz, 1H) ; 7,33 (d, J = 8,5 Hzi 2H) ; 7,51 (d, J = 8,5 Hz,2H); 7,87 (s large, 1H); 8,21 (d, J =5,5 Hz, 1H); 10,15(s large, 1H) .
Espectro de massa (EM): m/z = 425 [M+H]+; m/z = 423 [M-H]"EXEMPLO 31R: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-{[2-(piridazin-4-ilamino)pi-ridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 124</formula>
A uma solução de 0,872 g 3-(4-terc-butilfenil)-1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio a) do exemplo 7em 25 mL de dioxano são acrescentados, sucessivamente sob argônio, 430mg de 4-amino piridazina, 2,8 g de carbonato de césio, 156 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfosfina) [Xantfos], e 50 mg de diacetatode paládio. A mistura reacional é aquecida a 90°C durante 6 horas, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografiasobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de diclorometano emetanol (98/2 em volumes) para dar 55 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-{[2-(piridazin-4-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,32 (s, 9H); 1,42 (s, 6H);4,60 (s, 2H); 6,98 (s large, 1H); 7,01 (d large, J « 5,5Hz, 1H) ; 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,53 (d, J = 8,5 Hz,2H) ; 8,13 (dd, J= 3,0 et 6,5 Hzi 1H) ; 8,29 (d, J = 5,5HZ, 1H); 8,83 (d, J = 6,5 Hz, 1H) ; 9,26 (d, J = 3,0 Hz,1H) ; 9,81 (s, 1H).Espectro de massa (EM): m/z = 443 [M-H]"; m/z = 445 [M+H]+EXEMPLO 40S: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[6-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-il]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 125</formula>
Estágio b): 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[6-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-il]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona
A uma solução de 0,5 g de 1-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio c) do exemplo7 em 15 mL de dioxano são acrescentados, sucessivamente sob argônio,0,32 g de 5-bromo-2-(pirrolidin-1-ilmetil)piridina obtida no estágio a) abaixo, 77 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis (difenil fosfino)xanteno (Xantfos), 38 mg de ace-tato de paládio e 1,75 g de carbonato de césio. A mistura reacional é aque-cida no refluxo durante 7 horas, depois filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílicapurificando-se por uma mistura de diclorometano e de metanol (87/13 emvolumes) para dar 62 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-{[6-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-il]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-^cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,41 (s, 6H);1,69 (m, 4H) ; 2,46 (m, 4H); 3,60 (s, 2H); 4,54 (s large,2H) ; 6,80 {d large, J = 5,5 Hz, 1H); 6,82 {s large,1H) ;7,29 (d, J β 8,5 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H);7,52(d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,16{dd,J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ;9,14(S, 1H) .Espectro de massa (EM): m/z = 527 [M+H]+; m/z = 264 [M +2H]++
Estágio a): 5-bromo-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridina
<formula>formula see original document page 126</formula>
A uma solução de 2 g de 5-bromo-2-formilpiridina em 20 mL dedicloro-1,2-etano são acrescentados sucessivamente sob argônio, 4,55 g detriacetoxiboroídreto de sódio e 0,94 mL de pirrolidina. A mistura reacional éagitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois diluída com dicloro-metano e a fase orgânica é lavada com uma solução saturada de bicarbona-to de sódio, de água, um solução saturada de cloreto de sódio, seca sobresulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoé purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por umamistura de diclorometano e de metanol (98/2 em volumes) para dar 0,93 gde 5-bromo-2-pirrolidin-1-ilmetil-piridina, cujas características são as seguin-tes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,70 (m, 4H); 2,48 (m, 4H);3,69 (S, 2H); 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,99 (dd, J = 2,5et 8,5 Hz, 1H); 8,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 241: [M+H]+
EXEMPLO 40T: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[2-(5-pirrolidin-1 -ilmetil-piridin-3-ilamino)-piridin-4-ilmetil]imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 126</formula>
Estágio b): 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[2-(5-pirrolidin-1 -ilmetil-piridin-3-ilamino)-piridin-4-ilmetil]imidazolidina-2,4-diona
A uma solução de 500 mg de 1-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio c) do e-xemplo 7 em 15 mL de dioxano são acrescentados sucessivamente sob ar-gônio, 46 mg de diacetato de paládio, 95 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfosfina) (Xantfos), 1,8 g de carbonato de césio e de 0,39 g de3-bromo-5-pirrolidin-1-ilmetil-piridina obtida no estágio a) abaixo. A misturareacional é aquecida ao refluxo durante 4 horas, depois filtrada e o filtrado éconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografiasobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de diclorometano e demetanol (96/4 em volumes) para dar 90 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[2-(5-pirrolidin-1 -ilmetil-piridin-3-ilamino)-piridin-4-ilmetil]imidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,42 (s, 6H);1,70 (m, 4H) ; 2,43 <m, 4H) ; 3,54 (s, 2H) ; 4,54 (s, 2H) ;6,81 (m, 2H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,52 (d, J= 8,5Hz, 2H) ; 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 8,07 (d, J «= 2,0 Hz,1H) ; 8,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ;9,18 (S, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 527 [M+H]+; m/z = 525 [M-H]-
Estágio a): 3-bromo-5-pirrolidin-1 -ilmetil-piridina
<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma solução de 5-bromo-3-piridina carboxaldeído em 20 mLde dicloro-1,2-etano são acrescentados sucessivamente sob argônio, 4,55 gde triacetoxiidreto de sódio e 0,94 mL de pirrolidina. A mistura reacional éagitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois lavada com umasolução saturada de bicarbonato de sódio, de água, uma solução saturadade cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentradasob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre colunade sílica purificando-se por uma mistura de acetato de etila e de cicloexano(80/20 em volumes) para dar 1,4 g de 3-bromo-5-pirrolidin-1-ilmetil-piridinasob a forma de um óleo amarelo pálido.Espectro de massa (EM): m/z = 241 [M+H]+; m/z = 161 [M+H]+-Br (pico debase)
EXEMPLO 31U: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletil)fenil]amino}pirÍdin-4-il)metil]imidazolidina-2,4 diona
<formula>formula see original document page 128</formula>
Estágio d: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletil)fe-nil]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4 diona
A uma solução de 1,16 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtida no estágio a) do exemplo7 em 50 ml_ de dioxano são acrescentados sucessivamente sob argônio,570 mg de 43-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina obtida no estágio c) abaixo, 3,34 gde carbonato de césio, 210 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (dife-nilfosfina) [Xantfos], e 67 mg de diaceto de paládio. A mistura reacional éaquecida a 90°C durante 5 horas, filtrada e concentrada sob pressão reduzi-da. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purifican-do-se por uma mistura de diclorometano e de metanol (95/5 em volumes)para dar 99 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletil)fenil]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4 diona, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,41 (s, 6H);1,68 (m, 4H) ; 2,46 (m, 4H); de 2,55 à 2,71 (m, 4H); 4,52(s, 2H); 6,74 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 6,80 (s, 1H); 7,09 (d,J = 8,5 HZ, 2H); 7,33 (d, J = 8,5 Hzi 2H); 7,50 (m, 4H) ;8,10 (d, J = 5,5 HZi 1H); 8,90 (s, 1H).
Espectro de massa (EM): m/z = 540 [M+H]+Estágio c: 4-(2-pirrolidin-1 -iletil)anilina
<formula>formula see original document page 129</formula>
A uma solução de 1,22 g de 4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)anilinaobtida no estágio b) abaixo em 100 mL de tetraidrofurano são acrescentadossobre argônio 1,1 g de hidreto de Iftio alumínio. A mistura reacional é agitadauma hora à temperatura ambiente, depois resfriada a O0C sucessivamentecom 1,1 mL de água, 1,1 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 15%(em peso) e 3,4 mL de água. O sólido formado é filtrado, concentrado sobpressão reduzida para dar 1,15 g de 4-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (EM): m/z = 191 [M+H]+
Estágio b: 3-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)anilina
<formula>formula see original document page 129</formula>
A uma solução de 0,8 g de 1-[(4-nitrofenil)acetil]pirrolidina obtidano estágio a) abaixo em 20 mL de metanol são acrescentados, sob argônio,1,72 g de formiato de amônio e 36 mg de paládio sobre carvão a 10%. Amistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depoisfiltrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado na água e extraído comdiclorometano. A fase orgânica é em seguida lavada com água, um soluçãosaturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e con-centrada sob pressão reduzida para dar 0,49 g de 4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)anilina, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (EM): m/z = 205 [M+H]+Estágio a: 1-[(4-nitrofenil)acetil]pirrolidinaA uma solução de 3 g de ácido para-nitro benzóico em 50 mL dediclorometano são acrescentados sucessivamente sob argônio a 0°C, 1,15mL de pirrolidina, 0,189 g de hidroxibenzotriazol, 2,3 g de 1,3-dimetilaminopropil-3-etil carbúdiimida e 4,98 mL de diisopropilamina. A mis-tura reacional é em seguida agitada à temperatura ambiente durante 15 ho-ras, depois lavada com água. A fase orgânica é em seguida lavada com umasolução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtra-da e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromato-grafia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de acetato deetila e de cicloexano (55/45 em volumes) para dar 2,98 g de 1-[(4-nitrofenil)acetil]pirrolidina, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (EM): m/z = 235 [M+H]+
Testes Biológicos iri vitro
A) Protocolo experimental para o teste quinase IGF-1R:
Atividade inibidora dos compostos sobre IGF1R é determinadapor uma medida da inibição da auto fosforilação da enzima, aplicando-se umteste de fluorescência resoluta no tempo (HTRF). O domínio citoplásmicohumano de IGF-1R foi clonado em fusão com a glutationa S-transferase(GST) no vetor de expressão baculovírus pFastBac-GST. A proteína é ex-pressa nas células SF21 e purificada a aproximadamente 80% de homoge-neidade. Para o teste enzimático, o composto a testar 10mM em solução noDMSO é diluído por etapas 1/3 em um tampão 50mM Hepes, pH 7,5, 5mMMnCI2, 50mM NaCI, 3% Glicerol, 0,025% Tween 20, para a medida da inibi-ção, as diluições sucessivas do composto são pré-incubadas durante 30 mi-nutos e 90 minutos em presença de 5 nM de enzima, a concentração final deDMSO não excedendo 1%. A reação enzimática é iniciada para ter 120 μΜde ATP final e parada após 5 minutos por adição de tampão 100 mM Hepes,pH 7,0, contendo 0,4 M de fluoreto de potássio, 133 mM EDTA, BSA 0,1%, oanticorpo anti-GST marcado com XL665 e o anticorpo antifosfotirosina con-jugado ao criptato de európio Eu-K (Cis-Bio lnt). As características dos doisfluoróforos, XL-665 e Eu.K1 estão disponíveis em G. Mathis et al., AnticancerResearch, 1997, 17, páginas 3011-3014. A transferência de energia entre ocriptato de európio excitado para o XL665 aceitador é proporcional ao graude autofosforilação de IGF-1R. O sinal de longa duração específica XL-665 émedido em um contador de placas GENios Pro TECAN. A inibição da auto-fosforilação de IGF-1R no tempo 30 minutos e 90 minutos com os compos-tos testados da invenção são calculados em relação a um controle 1% DM-SO1 cuja atividade é medida na ausência de composto. Uma curva represen-tando a percentagem de inibição em função do Iog da concentração é esta-belecida para determinar a concentração correspondente a 50% de inibição(IC50).
B) Medida de autofosforilação de IGF-1R nas células MCF7, após estímulopor IGF-1
Cultura celular e realização do teste.
A autofosforilação de IGF1R nas células induzidas por IGF1 éavaliada por uma técnica de ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay).As células MCF-7 são inseminadas com 60.000 células por poço em placasde seis poços e incubadas a 37°C, 5% CO2 em meio contendo 10% de soro.Após uma noite em 10% de soro, as células são desprivadas de soro duran-te 24 horas. Os compostos são acrescentados, ao meio, uma hora, antes doestímulo por IGF1. Após 10 minutos de estímulo por IGF1, as células sãoIisadas com um tampão (Hepes 50 mM pH 7,6, Triton X100 1%, Ortovanada-to 2mM, coquetel de inibidores de proteases). Os Iisatos celulares são incu-bados sobre uma placa 96-poços pré-coatada com um anticorpo anti-IGF1R,seguida de uma incubação com um anticorpo antifosfotirosina acoplado àenzima peroxidase. O nível da atividade peroxidase (medida por DO com umsubstrato luminescente) reflete o status de fosforilação do receptor.
Cálculo dos Resultados:
(I) Os testes foram feitos em duplo exemplar e a média dos doistestes foi calculada.
(II) O valor do sinal da resposta máxima é calculada a partir docontrole positivo: células estimuladas por IGF1, sem composto.
(III) O valor do sinal da resposta mínima é calculado a partir docontrole negativo: células não estimuladas por IGF1 sem composto.
(IV) Utilizando-se esses valores como máximo (100%) e mínimo(0%) respectivamente, os dados foram normalizados, de forma a dar umapercentagem da resposta máxima.
(V) Uma curva de dose resposta é traçada e a IC50 (a concentra-ção à qual o composto induz uma diminuição de 50% do sinal) do compostoé calculada por análise em regressão não linear.
C) Medida da proliferação/confiabilidade dos MEF-IGF1RCultura Celular:
as células MEF-IGF1R (clone estável de células transfectadaspelo reator hlGF-1 R) são colocadas em cultura a 37°C sob 5% de CO2 emum meio EMEM, contendo 10% de SVF.Procedimento do Teste:
as células são inseminadas com 5.000 células por poço em pla-cas Cytostar 96 poços (Amersham) com 0,2 mL de meio de cultura EMEM a37°C, durante 18 horas. As células são em seguida lavadas duas vezes como meio EMEM e deixadas em cultura sem soro, durante 24 horas. Os com-postos são, em seguida, acrescentados em diferentes concentrações empresença de rhIGFI (100 ng/mL) e 0,1 μ0\ de Thymidine
[14C] (atividade específica~50 mCi/mmol) para dar 0,2 mL devolume por poço. Após uma incubação de 72 horas em presença do com-posto, a 37°C sob 5% CO2, a incorporação de Thymidina [14C] é medida porcontagem da radioatividade sobre um computador Microbeta trilux (Perkin-elmer). A determinação de NC50 é realizada a partir de 10 concentraçõescrescentes do composto.Cálculo dos Resultados:
(I) Os testes são feitos em duplo exemplar e a média dos doistestes é calculada.
(II) O valor do sinal da resposta máxima é calculado a partir docontrole positivo: células estimuladas por IGF1 sem composto.(III) O valor do sinal da resposta mínima é calculado a partir docontrole negativo: células não estimuladas por IGF1 sem composto.
(IV) Utilizando-se esses valores como máximo (100%) e mínima(0%) respectivamente, os dados foram normalizados de forma a dar umapercentagem da resposta máxima.
(V) Uma curva de dose resposta é traçada e a NC50 (a concen-tração à qual o composto induz uma diminuição de 50% do sinal) do com-posto é calculado por análise em regressão não linear.
A tabela seguinte dá as atividades de certos exemplos da pre-sente invenção nos 3 testes A, B e C descritos acima:
<table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table>
* Para os testes A, B e C, as IC50 (nM) são repartidas conforme
a seguir:
+ >100 nM
10 nM++< 100nM
+++ < 10 nM]
Os produtos de fórmula (Ia) tal como definida acima, nos quais oradical NR4R5 tem os valores indicados acima numerados em exemplo 9 aexemplo 31 correspondente respectivamente aos exemplos 9 a 31 corres-pondem à presente invenção: os produtos dos exemplos 9 a 31 são prepa-rados conforme indicados nos esquemas gerais da síntese descritos acima.
Um método geral de preparo das uréias (como notadamente pa-ra o preparo dos produtos dos exemplos 9 a 31) é o seguinte: mistura-se 0,3mmol de {4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazoliclin-1 -ilmetil]-piridin-2-il}-carbamato de etila e 3 mmoles da amina apropriada e aquece-seem 3 ml de N-metil pirrolidinona durante duas horas no microondas a 130°Ce obtém-se assim a uréia correspondente esperada.
O {4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-piridin-2-il}-carbamato de etila pode ser preparado a partir do 3-(4-terc-butil-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-dionae de carbamato de etila por acoplamento ao paládio, conforme descrito noesquema geral acima.
A 3-(4-terc-butil-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-5,5-dimetil-ímidazolidina-2,4-diona pode ser preparada conforme indicado nos esque-mas gerais acima.
EXEMPLO 32: composição farmacêuticaForam preparados comprimidos correspondentes à seguintefórmula:
Produto do exemplo 1..........................0,2 g
Excipientes para um comprimido pronto com ....1g(detalhe do excipiente: lactose, talco, amido, estearato de magnésio).
EXEMPLO 33: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
Foram preparados comprimidos correspondentes à seguintefórmula:
Produto do exemplo 8...........................0,2 g
Excipiente para um comprimido pronto com......1 g(detalhe do excipiente: lactose, talco, amido, estearato de magnésio).

Claims (27)

1. Produtos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 136</formula>na qual:Ra e Rb representam CH3 ou formam juntos com o átomo decarbono aos quais são ligados um radical ciclo-alquila;X1 e X2 são tais que:ou um representa hidrogênio e o outro representa alquila;ou um representa -OCF3 ou -SCF3 e o outro representa o radi-cal NH-C0-R6;ou X1 e X2 formam com o radical fenila ao qual são ligados umradical diidroindol eventualmente substituído por um ou vários radicais alqui-la e sobre seu átomo de nitrogênio por um radical CO-alquil-R3;R representa um radical piridila ou pirimidinila substituídos porum radical NR1R2;NR1R2 sendo tal que:um de R1 e R2 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e ooutro de R1 e R2 é escolhido dentre os átomos de hidrogênio e os radicaisalquila eventualmente substituídos por um radical escolhido dentre os radi-cais hidroxila, alcóxi, aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila, morfolinila, epiperazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seu segundo átomode nitrogênio por um radical alquila; os radicais cicloalquila, heterocicloalqui-la, arila e heteroarila, eventualmente substituídos; e o radical CO-R3 com R3escolhido dentre NR4R5 e os radicais alcóxi, heterocicloalquila, arila, arilóxi,e heteroarila, eventualmente substituídos;R4 e R5, idênticos ou diferentes de R1 e R2, são tais que:ou um de R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou umradical alquila, e o outro de R4 e R5 é escolhido é escolhido dentre o átomode hidrogênio e os radicais alquila eventualmente substituídos por um radicalescolhido dentre os radicais hidroxila, alcóxi, aziridila, azetidinila, pirrolidinila,piperidila, morfolinila, e piperazinila ele próprio eventualmente substituídosobre seu segundo átomo de nitrogênio por um radical alquila; os radicaiscicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila eventualmente substituídos;dos, uma amina cíclica contendo eventualmente um outro heteroátomo esco-lhido dentre N e O, eventualmente substituído,todos os radicais acima arila, fenila, arilóxi, e heteroarila, assim como a ami-na cíclica NR4R5 sendo eventualmente substituídos por um a três radicaisidênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos de halogênio, os radi-cais alquila, fenila, NH2, NHAIq, N(Alq)2, CO-NHAIq e C0-N(Alq)2;R6 representa alquila eventualmente substituída por um ou vá-rios radicais idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os valores de R3, es-ses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possíveisracêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais de adi-ção com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgâni-cas desses produtos de fórmula (I).ou R4 e R5 formam, como átomo de nitrogênio ao qual são liga-
2. Produtos de fórmula (I), tais como definidos na reivindicação 1:<formula>formula see original document page 137</formula>na qual:Ra e Rb representam CH3,X1 e Χ2 têm a significação indicada na reivindicação 1;R representa um radical piridila ou pirimidinila substituídos porum radical NR1R2 ,NR1R2 sendo tal que:um de R1 e R2 representa um átomo de hidrogênio ou um radi-cal alquila, e o outro de R1 e R2 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio eos radicais alquila eventualmente substituídos por um radical escolhido den-tre os radicais hidroxila, alcóxi, aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila,morfolinila, ou piperazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seusegundo átomo de nitrogênio por um radical alquila; os radicais cicloalquila,heterocicloalquila, fenila, pirimidinila e piridila, eventualmente substituídos; eo radical CO-R3 com R3 escolhido dentre NR4R5 e os radicais alcóxi, pipe-ridila, fenila e fenóxi eventualmente substituídos;R4 e R5, idênticos ou diferentes de R1 e R2, são tais que;ou um R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radi-cal alquila, e o outro de R4 e R5 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio eos radicais alquila eventualmente substituídos por um radical escolhido den-tre os radicais hidroxila, alcóxi, aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila,morfolinila, ou piperazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seusegundo átomo de nitrogênio por um radical alquila; os radicais cicloalquila,heterocicloalquila, fenila, pirimidinila e piridila, eventualmente substituídos;ou R4 e R5 formam, com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados, uma amina cíclica contendo eventualmente um outro heteroátomoescolhido dentre N e O, eventualmente substituído,todos os radicais fenila, pirimidinila e piridila acima sendo even-tualmente substituídos por um a três radicais, idênticos ou diferentes, esco-lhidos dentre os átomos de halogênio, os radicais alquila, fenila, NH2, NHalq,N(aíque)2, CO-NHalq e C0-N(alque)2;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
3. Produtos de fórmula (I), tais como definidos na reivindicação 1ou 2, na qual:X1 e X2 são tais que:ou um representa hidrogênio e o outro representa alquila;ou um representa -0CF3 ou -SCF3 e o outro representa o radi-cal NH-C0-R6;ou X1 e X2 formam com o radical fenila, ao qual são ligados, umradical diidroindol eventualmente substituído por um ou vários radicais alqui-la e sobre seu átomo de nitrogênio por um radical CO-CH2-NH-cicloalquila;R representa um radical piridila ou pirimidinila substituídos porum radical NR1R2,NR1R2 sendo tal que R1 representa um átomo de hidrogênio ouum radical alquila e R2 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio e os radi-cais alquila eventualmente substituídos por um radical hidroxila, aziridila,azetidinila, pirrolidinila, piperidila, mòrfolinila, ou piperazinila ele próprio even-tualmente substituído sobre seu segundo átomo de nitrogênio por um radicalalquila; os radicais cicloalquila, contendo 3 a 6 cadeias; o radical fenila even-tualmente substituído; o radical pirimidinila; o radical piridila eventualmentesubstituído por um átomo de halogênio; e o radical C0-R3 com R3 escolhidodentre NR4R5 e os radicais alcóxi, piperidila, e fenila eventualmente substi-tuídos;R4 e R5, idênticos ou diferentes de R1 e R2, são tais que:ou um de R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou umradical alquila, e o outro de R4 e R5 é escolhido dentre o átomo de hidrogê-nio e os radicais alquila eventualmente substituídos por um radical hidroxila,aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila, morfolinila, e piperazinila ele pró-prio eventualmente substituído sobre seu segundo átomo de nitrogênio porum radical alquila; os radicais cicloalquila, contendo 3 a 6 cadeias; o radicalfenila eventualmente substituído; o radical pirimidinila; o radical piridila even-tualmente substituído por um átomo de halogênio;ou R4 e R5 formam, como átomo de nitrogênio ao qual são liga-dos, um radical aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila, morfolinila, ou pi-perazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seu segundo átomode nitrogênio por um radical alquila, todos os radicais fenila, sendo eventu-almente substituídos por um a três radicais idênticos ou diferentes escolhi-dos dentre os átomos de halogênio, os radicais alquila e os radicais CO-NHAIq e CO-N(Alq)2;R6 representa alquila eventualmente substituída por um ou vá-rios radicais idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os valores de R3, es-ses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possíveisracêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais de adi- ção com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgâni-cas desses produtos de fórmula (I).
4. Produtos de fórmula (I), tais como definidos em qualquer umadas reivindicações precedentes, na qual:X1 e X2 são tais que: ou um representa hidrogênio e o outro representa um radicalterc-butila;ou um representa -OCF3 ou -SCF3 e o outro representa o radi-cal NH-CO-CH (NH2)-fenila;ou X1 e X2 formam com o radical fenila ao qual são ligados um radical diidroindol eventualmente substituído por dois radicais metila e sobreseu átomo de nitrogênio por um radical CO-CH2-NH-ciclopentila;R representa um radical piridila ou pirimidinila, substituídos porum radical NR1R2,NR1R2 sendo tal que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, contendo um ou dois átomos de carbono, e R2 é escolhi-do dentre os radical alquila, contendo 1 a 4 átomos de carbono eventual-mente substituído por um radical hidroxila; o radical fenila eventualmentesubstituído; o radical pirimidinila; o radical piridila eventualmente substituídopor um átomo de halogênio; e o radical CO-R3 com R3 escolhido dentre pi- peridila, fenila eventualmente substituída, NH-cicloalquila, NH2, NH(alque) eN(alque)2; todos os radicais fenila sendo eventualmente substituídos por uma três radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos de halo-gênio, os radicais alquila, e os radicais CO-NHAlq e CO-N(Alq)2;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
5. Produtos de fórmula (I), tais como definidos em qualquer umadas reivindicações precedentes:na qual X1 e X2 têm as significações indicadas em qualqueruma das reivindicações precedentesR representa um radical piridila ou pirimidinila substituídos porum radical NR1R2, no qual R1 representa um átomo de hidrogênio e R2 re-presenta um radical pirimidinila ou piridila; ou um radical CO-N(CH3)2;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
6. Produtos de fórmula (I) tal como definida acima, na qual X1,X2, Ra, Rb e R têm as significações indicadas de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, e os radicais NR1R2 ou NR4R5 ou NR1R2e NR4R5 são escolhidos dentre os seguintes radicais nomeados no exemplo-9 ao exemplo 31:<formula>formula see original document page 141</formula><formula>formula see original document page 142</formula>esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
7. Produtos de fórmula (I), tais como definidos em qualquer umadas reivindicações precedentes, pertencente à fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 142</formula>na qual n e NR4R5 têm as definições indicadas em qualquer uma das reivin-dicações precedentes e notadamente na reivindicação 6,esses produtos de fórmula (Ia) estando sob todas as formas isômeras possí-veis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais deadição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e or-gânicas desses produtos de fórmula (Ia).
8. Produtos de fórmula (I), tal como definido em qualquer umadas reivindicações precedentes, cujos nomes são dados a seguir:o 3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-1-[2-(piridin-3-ilamino)-pirimi-din-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-dionao 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolilidin-1 -il]metil}pirimidin-2-il)-1,1 -dimetil uréiao 3-[4-{[3-(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo l-6-il]--5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il}metil)piridin-2-il]-1,1 -dimetil uréia-3-[1 -(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indo-l-6-il]-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-dionao (2R)-2-amino-N-[5-(4,4-dimetil-l-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1-il)-2-(trifluorometóxi)fenil]-2-fenilacetamidao (2R)-2-amino-N-{5-(4,4-dimetil l-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1-il)-2-[(trifluorometil)tio]fenil}-2-fenilacetamidao (2R)-2-amino-N-{5-[3-({2-[(dimetil carbamoil)amino]piridin-4-il}metl)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-l-il]-2-(trifluorometoxi)fenil}-2-fenilacetamidao (2R)-2-amino-N-{5-[3-({2-[(dimetil carbamoil)amino]piridin-4-il}metil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-[(trifluorometil)tio]fenil}-2-fenilacetamidao 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-ilamino)piridin--4-il]metil}imidazolidina-2,4-dionao 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)pirimi-din-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona esses produtos de fórmula (I) estandosob todas as formas isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasté-reo-isômeras, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgâ-nicos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
9. Medicamentos contendo os produtos de fórmula (I), como de-finida em que uma das reivindicações 1 a 8, assim como seus pró-fármacos,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possí-veis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais deadição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e or-gânicas farmaceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I).
10. Medicamentos, contendo os produtos de fórmula (I), comodefinida na reivindicação 8, assim como seus pró-fármacos, esses produtosde fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possíveis racêmicas,enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais de adição com osácidos minerais e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis desses produtosde fórmula (I).
11. Composições farmacêuticas, contendo a título de princípioativo, pelo menos um dos medicamentos, tais como definidos nas reivindica-ções 9 e 10.
12. Composições farmacêuticas, como definidas nas reivindica-ções precedentes, contendo, além disso, princípios ativos de outros medi-camentos de quimioterapia contra o câncer.
13. Composições farmacêuticas, como definidos em qualqueruma das reivindicações precedentes, caracterizadas pelo fato de serem utili-zadas como medicamentos, em particular para a quimioterapia de cânceres.
14. Utilização de produtos de fórmula (I), como definidos emqualquer uma das reivindicações precedentes ou de sais farmaceuticamenteaceitáveis desses produtos de fórmula (I) para o preparo de medicamentosdestinados a inibir a atividade de proteínas quinases e notadamente de umaproteína quinase.
15. Utilização de produtos de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação precedente, ou de sais farmaceuticamente aceitáveis dessesprodutos de fórmula (I) na qual a proteína quinase é uma fórmula (I), na quala proteína quinase é uma proteína tirosina quinase.
16. Utilização de produtos de fórmula (I), como definida emqualquer uma das reivindicações precedentes, ou de sais farmaceuticamen-te aceitáveis desses produtos de fórmula (I), na qual a proteína quinase éIGF1R.
17. Utilização de produtos de fórmula (I), tal como definida emqualquer uma das reivindicações precedentes, ou de sais farmaceuticamen-te aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para o preparo de um medica-mento destinado a prevenir ou tratar uma doença pertencente ao seguintegrupo: distúrbios da proliferação de vasos sangüíneos, distúrbios fibróticos,distúrbios da proliferação de células mesangiais, distúrbios metabólicos, a-lergias, asma, tromboses, doenças do sistema nervoso, retinopatias, psoría-se, artrite reumatóide, diabetes, degeneração muscular, doenças em onco-logia, cânceres.
18. Utilização de produtos de fórmula (I), .tal como definida emqualquer uma das reivindicações precedentes, ou de sais farmaceuticamen-te aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para o preparo de um medica-mento destinado a tratar cânceres.
19. Utilização de produtos de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação precedente, na qual a doença a tratar é um câncer de tumoressólidos ou líquidos.
20. Utilização de produtos de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação precedente, na qual a doença a ser tratada é um câncer resisten-te aos agentes citotóxicos.
21. Utilização de produtos de fórmula (I), tal como definida emqualquer uma das reivindicações precedentes, ou de sais farmaceuticamen-te aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para o preparo de um medica-mento destinado a tratar cânceres dentre os quais os cânceres do seio, doestômago, do cólon, dos pulmões, dos ovários, do útero, do cérebro, do rim,da laringe, do sistema linfático, da tireóide, do trato urogenital, do trato inclu-indo vesícula e próstata, do câncer dos ossos, do pâncreas, os melanomas.
22. Utilização de produtos de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação precedente, na qual a doença a ser tratada é um câncer do seio,do cólon ou dos pulmões.
23. Utilização de produtos de fórmula (I), tal como definida emqualquer uma das reivindicações precedentes, ou de seus sais farmaceuti-camente aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para o preparo de ummedicamento destinado à quimioterapia de cânceres.
24. Utilização de produtos de fórmula (I), tal como definida emqualquer uma das reivindicações precedentes, ou de sais farmaceuticamen-te aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para o preparo de medicamen-tos destinados à quimioterapia de cânceres utilizados sozinhos ou em asso-ciação.
25. Utilização de produtos de fórmula (I), tal como definida emqualquer uma das reivindicações precedentes, ou de sais farmaceuticamen-te aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para o preparo de medicamen-tos destinados a serem utilizados sozinhos ou em associação com quimiote-rapia ou radioterapia ou alternativamente em associação com outros agentesterapêuticos.
26. Utilização de produtos de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação precedente, na qual os agentes terapêuticos podem ser agentesantitumorais utilizados comumente.
27. Produtos de fórmula (I), tais como definidos de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, como inibidores de IGF1R,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possí-veis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais deadição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e or-gânicas farmaceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I), assimcomo seus pró-fármacos.
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