BRPI0616754A2 - derivados de benzimidazóis e benzotiazóis, o respectivo processo de preparo, respectivos medicamentos, composições farmacêuticas e utilização - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE BENZIMIDAZOIS E BENZOTIAZOIS, O RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARO, RESPECTIVOS MEDICAMENTOS, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS E UTILIZAçãO. A presente invenção refere-se aos novos produtos de fórmula (1) a título de medicamentos notadamente como inibidores de proteínas Limases, tais como Met.

Description

Relatório descritivo de patente de invenção para "DERIVADOSDE BENZIMIDAZÓIS E BENZOTIAZÓIS, O RESPECTIVO PROCESSO DEPREPARO, RESPECTIVOS MEDICAMENTOS, COMPOSIÇÕES FARMA-CÊUTICAS E UTILIZAÇÃO".
A presente invenção refere-se a novos derivados de benzimida-zóis e benzotiazóis, ao respectivo processo de preparo, aos novos interme-diários obtidos, à respectiva aplicação a título de medicamentos, às compo-sições farmacêuticas que os contêm e à nova utilização desses derivados debenzimidazóis e benzotiazóis.
A presente invenção refere-se mais particularmente aos novosderivados ésteres sulfônicos de benzimidazóis e benzotiazóis.
A presente invenção tem por objeto novos derivados dotados deefeitos inibidores face às proteínas quinases. Os produtos, segundo a pre-sente invenção, podem assim notadamente ser utilizados para a prevençãoou o tratamento de doenças, podendo ser moduladas pela inibição de prote-ínas quinases.
Os produtos, de acordo com a presente invenção, apresentamnotadamente uma atividade anticancerígena, via a modulação da atividadede proteínas, em particular quinases.
A presente invenção se refere assim à utilização desses deriva-dos como agentes de inibição das quinases e mais particularmente comoagente anticancerígeno.
A presente invenção se refere também à utilização desses deri-vados para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento do homem.
Atualmente, a maior parte dos compostoscomerciais utilizados em quimioterapia são citotóxicos que apresentamproblemas importantes de efeitos secundários e de tolerânciapelos pacientes. Esses efeitos poderiam ser limitados à medida queos medicamentos utilizados agem seletivamente sobre as células cance-rígenas, com exclusão das células sadias. Uma das soluçõespara limitar os efeitos indesejáveis de uma quimioterapia pode, por-tanto, consistir na utilização de medicamentos agindo sobre vias metabólicasou elementos constitutivos dessas vias, expressos majoritariamente nas cé-lulas cancerígenas e que não seriam expressos ou seriam pouco expressosnas células sadias.
Essas proteínas quinases pertencem notadamente ao seguintegrupo: Aurora A, Aurora B, os membros da família dos CDKs(CDK1,2,3,4,5,7,9), RON, Tie2, os membros da família dos VEGFRs (VEG-FR1 ou fit-1, VEGFR2 ou KDR ou flk-1, VEGFR3), dos FGFRs (FGFR1, FG-FR2, FGFR3, FGFFR4, FGFR5), MET, assim como mutantes da proteínaMET, EGFR, Fak, IGF-1R, PDGFR.
Cita-se mais particularmente a proteína quinase MET.
As proteínas quinase são uma família de enzimas que catalisama fosforilação de grupos hidróxi de resíduos específicos de proteínas, taiscomo resíduos tirosina, serina e treonina. Essas fosforilações podem modifi-car amplamente a função das proteínas: assim, as proteínas quinases exer-cem um papel importante na regulagem de uma grande variedade de pro-cessos celulares, incluindo notadamente o metabolismo, a proliferação celu-lar, a adesão e a motilidade celular, a diferenciação celular ou a sobrevidacelular, certas proteínas quinases exercendo um papel central na iniciação,no desenvolvimento e no fim dos acontecimentos do ciclo celular.
Dentre as diferentes funções celulares, nas quais a atividade deuma proteína quinase é implicada, certos processos representam alvos atra-entes para tratar certas doenças. Como exemplo, podem-se citar notada-mente a angiogênese e o controle do ciclo celular e assim como aquele daproliferação celular, nos quais as proteínas quinases podem exercer um pa-pel essencial. Esses processos são notadamente essenciais para o cresci-mento de tumores sólidos, assim como de outras doenças: notadamentemoléculas inibidoras dessas quinases são capazes de limitar proliferaçõescelulares não desejadas, tais como aquelas observadas nos cânceres e po-dem intervir na prevenção, na regulagem ou no tratamento de doenças neu-rodegenerativas, tais como o Mal de Alzheimer ou ainda a apoptose neuronal.A angiogênese é o processo no qual novos vasos são formadosa partir de vasos já existentes. Em caso de necessidade, o sistema vasculartem o potencial de gerar uma rede de novos vasos, a fim de manter o fun-cionamento correto dos tecidos e órgãos.
A angiogênese é um processo complexo em várias etapas queincluem ativação, migração, proliferação e sobrevida de células endoteliais.
No adulto, a angiogênese é bastante limitada, aparecendo prin-cipalmente apenas nos processos de reparo após um ferimento ou da vascu-larização do endométrio (Merenmies et col., Cell Growth & Differentiation, 8,3-10, 1997). A angiogênese não controlada é encontrada, ao contrário, emcertas patologias, tais como retinopatia, psoríase, artrite reumatóide, o dia-betes, a degeneração muscular ou cânceres (tumores sólidos) (FolkmanMed., 1, 27-31, 1995). As proteínas quinases, das quais pode ser mostradaa implicação nos processos de angiogênese incluem três membros da famí-lia dos receptores de tirosina quinase dos fatores de crescimento: VEGF-R2(vascular endothelial growth factor receptor 2) denominado também KDR,FLK-1, FGF-R e TEK (denominado também Tie-2).
Em conjunção com outros sistemas, os receptores de fatores decrescimento vascular endotelial (VEGFRs) transmitem sinais implicados pelamigração, pela proliferação e pela sobrevida de células endoteliais. A famíliaVEGFR inclui VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR) e VEGFR3 (Flt4).
O receptor VEGF-R2, que é expresso unicamente nas célulasendoteliais, se liga ao fator de crescimento angiogênico VEGF, e serve as-sim de mediador a um sinal transduccional via a ativação de seu domínioquinase intracelular. Assim, a inibição direta da atividade quinase de VEGF-R2 permite reduzir o fenômeno de angiogênese em presença de VEGF exó-geno (Strawn et col., Câncer Research, 56, 3540-3545, 1996), processo de-monstrado notadamente com o auxílio de mutantes de VEGF-R2 (Millauer etcol., Câncer Research, 56, 1615-1620, 1996). O receptor VEGF-R2 parecenão ter nenhuma outra função no adulto que aquela ligada à atividade angi-ogênica do VEGF. Assim, um inibidor seletivo da atividade quinase doVEGF-R2 deveria demonstrar apenas pouca toxicidade.Além desse papel central no processo dinâmico angiogênico,resultados recentes sugerem que a expressão de VEGF contribuem para asobrevida de células tumorais, após quimio e rádio- terapias sublinhando asinergia potencial de inibidores de KDR com outros agentes (Lee C.G., HeijnM. et al., (2000), Câncer Research, 60 (19), 5565-70).
Inibidores da angiogênese poderiam assim ser utilizados emprimeira linha contra a emergência ou o novo crescimento de tumores malignos.
A inibição ou a regulagem de VEGFR-2 (KDR) fornece, portanto,um novo mecanismo de ação potente para o tratamento de um grande nú-mero de tumores sólidos.
Dentre as quinases para as quais uma modulação da atividade ébuscada, podem-se citar as quinases ciclina dependentes, assim como Au-rora-2 (ou Aurora-A).
A progressão do ciclo celular é freqüentemente gerada por qui-nases ciclina dependente (CDKs) que são ativadas por uma interação comproteínas pertencentes à família das ciclinas, a ativação terminando pelafosforilação de substratos e finalmente pela divisão celular. Além disso, osinibidores endógenos das CDKs que são ativados (família de INK4 eKl P/C IP) regulam, de forma negativa, a atividade das CDKs. O crescimentodas células normais é devido a um equilíbrio entre os ativadores das CDKs(as ciclinas) e os inibidores endógenos das CDKs. Em vários tipos de cânce-res, a expressão ou a atividade aberrante de vários desses reguladores dociclo celular foi descrita.
A ciclina E ativa a quinase CDK2 que age em seguida para fos-forilar a proteína pRb (proteína do retinoblastoma) resultante em um enga-jamento na divisão celular irreversível e uma transição para a fase S (PL To-ogood, Medicinal Research Reviews (2001), 21(6); 487-498. A quinaseCDK2 e pode ser CDK3 são necessárias para a progressão na fase G1 e aentrada em fase S. Quando da formação de complexo com a ciclina E1 elasmantêm a hiperfosforilação de pRb para auxiliar a progressão da fase G1 emfase S. Nos complexos com a ciclina A, CDK2 exerce um papel na inativa-ção de E2F e é necessária para a realização da fase S (TD. Davies et al.(2001) Structure 9, 389-3).
O complexo CDK1/ciclina B regula a progressão do ciclo celularentre a fase G2 e a fase Μ. A regulagem negativa do complexo CDK1/ciclinaB impede as células normais de entrarem em fase S, antes que a fase G2tenha sido correta e completamente realizada. (K.K. Roy and E.A. SausvilleCurrent Pharmaceutical Design, 2001, 7, 1669-1687).
Um nível de regulagem da atividade das CDKs existe. Os ativa-dores de ciclina dependentes quinases (CAK) têm uma ação positiva régula-gem das CDKs. CAK fosforila as CDKs sobre o resíduo treonina para tornara enzima alvo totalmente ativa.
A presença de defeitos nas moléculas intervindo sobre o ciclocelular acarreta a ativação das CDKs e a progressão do ciclo, é normal que-rer inibir a atividade das enzimas CDKs para bloquear o crescimento celulardas células cancerígenas.
Numerosas proteínas implicadas na segregação dos cromosso-mas e a ligação do fuso foram identificadas no lêvedo e na drosofila. A de-sorganização dessas proteínas leva à não segregação dos cromossomas ea fusos monopolares ou desorganizados. Dentre essas proteínas, certasquinases das quais a Aurora e IpM, provenientes respectivamente de droso-fila e de S. cerevisiae, são necessárias para a segregação dos cromosso-mas e a separação do centrossoma. Um análogo humano de IpM de lêvedofoi recentemente clonado e é caracterizado por diferentes laboratórios. Essaquinase, denominada aurora2, STK15 ou BTAK pertence à família das qui-nases com serina/treonina. Bischoff et al. mostraram que Aurora2 é oncóge-na, e é ampliada nos cânceres colorretais humanos (EMBO J. 1998, 17,3052-3065). Isto foi também exemplificado em cânceres, implicando tumoresepiteliais, tais como o câncer do seio.
A presente invenção se refere também às moléculas que inibema atividade tirosina quinase de diferentes quinases e particularmente inibindoa atividade de M ET.
Na parte farmacológica a seguir, é mostrado, em testes bioquí-micos e sobre linhagens celulares, que os produtos do presente pedido ini-bem assim notadamente a atividade de autofosforilação de MET e a prolife-ração das células.
MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, é um receptor deatividade tirosina quinase expresso em particular pelas células epiteliais eendoteliais. O HGF1 Hepatocyte Growth Factor, é descrito como o Iiganteespecífico de MET. O HGF é secretado por células mesenquimais e ativa oreceptor MET que se homodimeriza. Por conseqüência, o receptor se auto-fosforila sobre as tirosinas do domínio catalítico Y1230, Y1234 e Y1235.
O estímulo de MET pelo HGF induz a proliferação, o "scattering"(ou dispersão), a motilidade celular, a resistência à apoptose, a invasão e aangiogênese.
MET da mesma forma que o HGF são encontrados superex-pressos em numerosos tumores humanos e uma grande variedade de cân-ceres. MET é também encontrado amplificado em tumores gástricos e glio-blastomas. Numerosas mutações pontuais do gene MET foram tambémdescritas em tumores, em particular no domínio quinase, mas também nodomínio justamembranário e o domínio SEMA domain. Superexpressão,amplificação ou mutações provocam a ativação constitutiva do receptor euma desregulagem de suas funções.
A presente invenção se refere assim aos novos inibidores deproteínas quinases, tais como definidas acima, tendo notadamente uma ati-vidade antiproliferativa.
A presente invenção refere-se assim notadamente aos novosinibidores de proteínas quinases, tais como definidas acima, podendo serutilizados para um tratamento antiproliferativo, e antimetastático, notadamen-te em oncologia.
A presente invenção refere-se também aos novos inibidores deproteínas quinases, tais como definidas acima, podendo ser utilizadas paraum tratamento antiangiogênico, notadamente em oncologia.
A presente invenção tem assim por objeto os produtos de fórmu-la (I):<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual:
A representa NH ou S
R1 e R2, idênticos ou diferentes, são escolhidos dentre o átomode hidrogênio, o radical NH2, os átomos de halogênio e os radicais alquilaeventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogênio; e
R3 representa um átomo de hidrogênio ou é escolhido pelos va-lores de R1 e R2;
naturalmente que um pelo menos de R1, R2 e R3 não represen-ta hidrogênio;
R representa:
- um radical cicloalquila ou radical alquila eventualmente substi-tuído por um radical fenila, heteroarila, NR6R7 ou heterocicloalquila elespróprios eventualmente substituídos;
- um radical alcóxi, O - fenila ou O - CH2 - fenila, com fenila e-ventualmente substituída;
- ou o radical NR4R5 no qual R4 e R5 são tais que um de R4 eR5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e o outro de R4e R5 representa um radical cicloalquila ou um radical alquila eventualmentesubstituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, escolhidosdentre os radicais hidroxila, alcóxi, heteroarila, heterocicloalquila, NR6R7,fenila eventualmente substituída, fenil - NR6R7 e CONR6R7 com R6 e R7,idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um radicalalquila ou um radical fenila eventualmente substituído ou R6 e R7 formamcom o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um radical cíclico, contendoeventualmente um ou vários outros heteroátomos escolhido(s) dentre O, S,N e NH, esse radical aí compreendido o eventual NH que ele contém, sendoeventualmente substituído; ou R4 e R5 formam com o átomo de nitrogênioao qual são ligados um radical cíclico contendo eventualmente um ou váriosoutros heteroátomos escolhidos dentre O, S, N, Nh, esse radical aí compre-endido o eventual NH que ele contém sendo eventualmente substituído;
todos os radicais cicloalquila e heterocicloalquila contendo detrês a sete cadeias;
todos os radicais heterocicloalquila, heteroarila e fenila acimasendo eventualmente substituídos por um ou vários radicais escolhidos den-tre os átomos de halogênio, os radicais hidroxila, oxo, alcóxi, NH2; NHaIq1N(alq)2 e os radicais alquila, CH2 - heterocicloalquila, CH2 - fenila e CO -fenila, tais como nestes últimos radicais, os radicais alquila heterocicloalquilae fenila são eles próprios eventualmente substituídos por um ou vários radi-cais escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila, oxo,alquila e alcóxi, contendo de um a quatro átomos de carbono, NH2; NHaIq eN(alq)2;
todos os radicais alquila e alcóxi contendo de 1 a 6 átomos decarbono, esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isôme-ras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim como ossais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mine-rais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem assim por objeto produtos de fórmula(I), tais como definidos acima, na qual A, R1, R2 e R3 representam os valo-res definidos acima e R representa:
- um radical cicloalquila ou um radical alquila eventualmentesubstituído por um radical piridila, NR6R7 ou heterocicloalquila eventualmen-te substituídos;
- um radical alcóxi;
- ou o radical NR4R5 no qual R4 e R5 são tais que um de R4 e
R5 representa um átomo de hidrogênio ou radical alquila e o outro de R4 eR5 representa um radical cicloalquila ou um radical alquila eventualmentesubstituído por um ou vários idênticos ou diferentes, escolhidos dentre osradicais hidroxila; alcóxi; piridila; heterocicloalquila; NR8R7; fenila; fenila-NR6R7 e CONR6R7 com R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam umátomo de hidrogênio, um radical alquila ou um radical fenila eventualmentesubstituído ou R6 e R7 formam com o átomo de nitrogênio ao qual são liga-dos um radical cíclico contendo eventualmente um ou vários outros heteroá-tomos escolhido(s) dentre O, S, N e NH1 esse radical aí compreendido o e-ventual NH que ele contém sendo eventualmente substituído; ou R4 e R5formam com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um radical cíclico,contendo eventualmente um ou vários outros heteroátomos escolhido(s)dentre O, S, N e NH, esse radical aí compreendido o eventual NH que elecontém sendo eventualmente substituído,
todos os radicais cicloalquila e heterocicloalquila, contendo de 3 a 7 cadeias,todos os radicais heterocicloalquila e fenila acima sendo eventualmentesubstituídos por um ou vários radicais escolhidos dentre os átomos de halo-gênio, os radicais hidroxila, oxo, alcóxi, NH2; NHaIq1 N(alq)2, e os radicaisalquila, CH2-pirrolidinila, CH2-fenila e CO-fenila nos quais os radicais alquilapirrolidinila e fenila são eles próprios eventualmente substituídos por um ouvários radicais escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais hi-droxila, oxo, alquila e alcóxi contendo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2;NHaIq e N(alq)2,
todos os radicais alquila e alcóxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono, es-ses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possíveisracêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim como os sais de adiçãocom os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicasdesses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem assim por objeto os produtos de fórmu-la (I), tais como definidos acima, na qual:
- A representa NH ou S;
- R1 e R2, idênticos ou diferentes, são escolhidos dentre os á-tomos de halogênio e os radicais alquila eventualmente substituídos por umou vários átomos de halogênio e R3 representa um átomo de hidrogênio oué escolhido dentre os valores de R1 e R2
- R representa o radical NR4R5 no qual R4 e R5 são tais que umde R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e umoutro de R4 e R5 representa um radical alquila eventualmente substituídopor um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os radi-cais hidroxila, alcóxi e NR6R7 com R6 e R7, idênticos ou diferentes, repre-sentam hidrogênio ou alquila ou R6 e R7 formam com o átomo de nitrogênioao qual são ligados um radical cíclico contendo eventualmente um ou váriosoutros heteroátomos escolhido(s) dentre O, S, N e NH1 esse radical aí com-preendido o eventual NH que ele contém sendo eventualmente substituído;ou R4 e R5 formam com o átomo de nitrogênio, ao qual são ligados, um ra-dical cíclico contendo eventualmente um ou vários outros heteroátomos es-colhidos dentre O, S, N e NH1 esse radical aí compreendido o eventual NHque ele contém sendo eventualmente substituído;
- todos os radicais alquila e alcóxi contendo de 1 a 6 átomos decarbono,
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
Nos produtos de fórmula (I) e no que se segue:
- o termo radical alquila designa os radicais, lineares e,se for o caso, ramificados, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila,sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, hexila, isohexila e também heptila,oxitila, nonila e decila, assim como seus isômeros de posição lineares ouramificados: preferem-se os radicais alquilas contendo de 1 a 6 átomos decarbono e mais particularmente os radicais alquila, contendo de 1 a 4 áto-mos de carbono da lista acima;
- o termo radical alcóxi designa os radicais lineares e, se for ocaso, ramificados, metóxi etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi linear, secundá-rio ou terciário, pentóxi ou hexóxi, assim como seus isômeros de posição,lineares ou ramificados: preferem-se os radicais alcóxi, contendo de 1 a 4átomos de carbono da lista acima;
- o termo átomo de halogênio designa os átomos de cloro, debromo, de iodo ou de flúor e de preferência átomos de cloro, de bromo ou deflúor.
O ou os radicais carbóxi dos produtos de fórmula (I) podem sersalificados ou esterificados pelos grupos diversos conhecidos do técnicodentre os quais se podem citar, por exemplo:
- dentre os compostos de salificação, bases minerais tais como,por exemplo, um equivalente de sódio, de potássio de lítio, de cálcio, demagnésio ou de amônio ou bases orgânicas, tais como, por exemplo, a meti-lamina, a propil amina, a trimetilamina, a dietilamina, a trietilamina, a N,N-dimetiletanolamina, o tris (hidroximetil)amino metano, etanolamina, a piridi-na, a picolina, a diciclohexilamina, a morfolina, a benzilamina, a procaína, alisina, a arginina, a histidina, a N-metilglucamina,
- dentre os compostos de esterificação, os radicais alquila paraformarem grupos alcoxicarbonila, tal como, por exemplo, metoxicarbonila,etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila, esses radicais al-quilas podendo ser substituídos por radicais escolhidos, por exemplo, dentreos átomos de halogênio, os radicais hidroxila, alcóxi, acila, acilóxi, alquiltio,amino ou arila como, por exemplo, nos grupos clorometila, hidroxipropila,metoximetila, propioniloximetila, metiltiometila, dimetilaminoetila, benzila oufenetila.
Os sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos dos pro-dutos de fórmula (I) podem ser, por exemplo, os sais formados com os áci-dos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiônico,acético, trifluoroacético, fórmico, benzóico, maléico, fumárico, succínico, tár-trico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, os ácidos alcoilmonos-sulfônicos, tais como, por exemplo, o ácido metanossulfônico, o ácido eta-nossulfônico, o ácido propanossulfônico, os ácidos alcoil dissulfônicos, taiscomo, por exemplo, o ácido metanodissulfônico, o ácido alfa, beta - etanodissulfônico, os ácidos arilmonossulfônicos, tais como o ácido benzenossul-fônico e os ácidos aril dissulfônico.
Pode-se lembrar que a estereoisomeria pode ser definida emseu sentido amplo como a isomeria de compostos que têm as mesmas fór-mulas desenvolvidas, mas cujos diferentes grupos são dispostos diferente-mente no espaço, tais como notadamente em ciclohexanos monossubstituí-dos, cujo substituinte pode estar em posição axial ou equatorial e as diferen-tes conformações rotacionais possíveis dos derivados do etano. Todavia,existe um outro tipo de estereoisomeria, devido às disposições espaciaisdiferentes de substituintes fixados, seja sobre duplas ligações, seja sobreciclos denominados freqüentemente isomeria geométrica ou isomeria cis-trans. O termo estereoisômeros é utilizado no presente pedido em seu senti-do o mais amplo e se refere, portanto, ao conjunto dos compostos indicadosacima.
A presente invenção tem assim por objeto os produtos de fórmu-la (I), na qual:
R1 e R2, idênticos ou diferentes, são escolhidos dentre os áto-mos de flúor ou de cloro e os radicais alquila e R3 representa um átomo dehidrogênio ou um radical alquila eventualmente substituído por um ou váriosátomos de flúor, os radicais AeR são escolhidos dentre os valores definidospara esses radicais, todos os radicais alquila e alcóxi contendo de 1 a 4 á-tomos de carbono, esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as for-mas isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assimcomo os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as ba-ses minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem assim por objeto os produtos de fórmu-Ia (I), na qual: R1 e R2, idênticos ou diferentes, são escolhidos dentre osátomos de flúor ou de cloro e o radical metila e R3 representa um átomo dehidrogênio, um radical metila ou CF3,
os radicais AeR sendo escolhidos dentre os valores definidospara esses radicais,
todos os radicais alquila e alcóxi contendo de 1 a 4 átomos decarbono,
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem assim por objeto os produtos de fórmu-la (I), na qual:R representa o radical NR4R5, no qual R4 e R5 são tais que umde R4 e R5 representa um radical alquila substituído por um ou vários radi-cais, idênticos ou diferentes, dentre os radicais hidroxila, alcóxi e NR6R7com R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam hidrogênio ou alquila ouR6 e R7 formam com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um radicalcíclico contendo eventualmente um ou vários outros heteroátomos escolhi-do(s) dente O, S, N e NH, esse radical aí compreendido o eventual NH queele contém sendo eventualmente substituído;
os radicais A, R1, R2 e R3 sendo escolhidos dentre os valoresdefinidos para esses radicais,
todos os radicais alquila e alcóxi contendo de 1 a 4 átomos decarbono,
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
Os radicais cíclicos que podem formar, por um lado, R4 e R5com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados e, por outro lado, R6 e R7com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, são eventualmente substitu-idos por um ou vários radicais escolhidos dentre aqueles indicados acimapara os eventuais substituintes dos radicais heterocicloalquila cada um ouvários radicais escolhidos dentre os átomos de halogênio, os radicais hidro-xila, oxo, alcóxi, NH2; NHalq, N(alq)2, e os radicais alquila, CH2- heteroci-cloalquila, CH2- fenila e CO-fenila, tais como nesses últimos radicais os ra-dicais alquila, heterocicloalquila e fenila são eles próprios eventualmentesubstituídos por um vários radicais escolhidos dentre os átomos de halogê-nio e os radicais hidroxila, oxo, alquila e alcóxi contendo de 1 a 4 átomos decarbono, NH2; NHaIq e N(alq)2,
Os radicais cíclicos que podem formar, por um lado, R4 e R5com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados e, por outro lado, R6 e R7com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, são notadamente, de modoeventual, substituídos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes, es-colhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais alquila, hidroxila, alcó-xi, CH2- pirrolidinila, CH2- fenila e fenila, nos quais os radicais alquila, pirro-Iidinila e fenila são eles próprios eventualmente substituídos por um ou vá-rios radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os átomos de halo-gênio e os radicais alquila, hidroxila, oxo e alcóxi.
Quando R, tal como definido acima, representa o radical NR4R5e que esse radical não é ciclizado, a presente invenção se refere notada-mente aos produtos de fórmula (I), tais como definidos acima, nos quais R4e R5 são tais que um de R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou umradical alquila e o outro de R4 e R5 representa um radical cicloalquila ou umradical alquila eventualmente substituído por um radical escolhido dentre osradicais hidroxila; alcóxi; piridila; heterocicloalquila; NR6R7; fenila; fenila-NR6R7 e CONR6R7, tais como definidos acima ou a seguir.
Os radicais heterocicloalquila, tais como definidos acima, repre-sentam notadamente os radicais azepanilaa, morfolinila e pirrolidinila, piperi-dila, e piperazinila eles próprios eventualmente substituídos, tais como defi-nidos acima ou a seguir.
Os radicais heteroarila representam notadamente o radical piridila.
Quando NR4R5 ou NR6R7 forma um ciclo conforme definidoacima, esse ciclo aminado pode ser escolhido notadamente dentre os radi-cais pirrolidinila, pirazolinila, piperidila, morfolino ou piperazinila, esses radi-cais sendo eles próprios eventualmente substituídos conforme indicados a-cima ou a seguir: por exemplo, por um ou vários radicais idênticos ou dife-rentes escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais alquila, hidro-xila, alcóxi e fenila, os radicais alquila ou fenila sendo eles próprios eventu-almente substituídos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes esco-lhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais alquila, hidroxila e alcóxi.
O ciclo NR4R5 ou NR6R7 pode mais particularmente ser esco-Ihido dentre os radicais pirrolidinila, morfolino ou piperazinila eventualmentesubstituído sobre o segundo átomo de nitrogênio por um radical alquila oufenila eles próprios eventualmente substituídos por um ou vários radicais,idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radi-cais alquila, hidroxila e alcóxi.
A presente invenção tem particularmente por objeto os produtosde fórmula (I)1 tais como definidos acima, na qual A, R1, R2 e R3 represen-tam os valores definidos acima e R representa:
- um radical cicloalquila ou um radical alquila eventualmentesubstituído por um radical piridila, morfolinila ou piperidila eventualmentesubstituído por CO-fenila com fenila ele próprio eventualmente substituído;
- um radical alcóxi
- ou um radical NR4R5, no qual R4 e R5 são tais que um de R4
e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e o outro deR4 e R5 representa um radical cicloalquila ou um radical alquila eventual-mente substituído por um radical escolhido dentre os radicais hidroxila; alcó-xi; piridila; NHalq; N(alq)2; Nalqfenila; azepanila; morfolinila; pirrolidinila; pi-peridila; piperazinila; CO-piperazinila; fenila; fenila substituída por morfolinila,N(alq)2 ou piperazinila;
- ou R4 e R5 formam com o átomo de nitrogênio ao qual são li-gados um radical pirrolidinila;
todos os radicais pirrolidinila, piperidila e piperazinila acima sen-do eventualmente substituídos por 1 ou 2 CH3, CH2-pirrolidinila CH2- fenilaou CO-fenila;
todos os radicais pirrolidinila acima sendo, além disso, eventu-almente substituídos por oxo,
todos os radicais fenila acima sendo eles próprios eventualmen-te substituídos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidosdentre os átomos de hidrogênio e os radicais alquila, hidroxila e alcóxi,
todos os radicais alquila e alcóxi contendo de 1 a 4 átomos decarbono,
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).A presente invenção tem assim por objeto os produtos de fórmu-la (I), na qual
- R representa o radical NHaIquiIa com alquila contendo de 1 a 2átomos de carbono substituído por um radical alcóxi ou morfolino;
- os radicais A, R1, R2 e R3 sendo escolhidos dentre os valoresdefinidos para esses radicais,
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtosde fórmula (I), nos quais A representa NH, os radicais R1, R2, R3 e R sendoescolhidos dentre todos os valores definidos para esses radicais acima ouabaixo, esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeraspossíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim como os saisde adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais eorgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I), tais como definidos acima, nos quais A representa S, os radicaisR1, R2, R3 e R sendo escolhidos dentre todos os valores definidos para es-ses radicais acima ou abaixo, esses produtos de fórmula (I) estando sob to-das as formas isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisôme-ras, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos oucom as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I), tal como definida acima na qual R1 e R2, idênticos ou diferentes,representam um átomo de cloro ou um radical metila, os radicais R3, A e Rsendo escolhidos dentre os valores definidos acima para esses radicais.
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I), tal como definida acima, na qual R1 e R2 representam ambos umátomo de cloro, os radicais R3, AeR sendo escolhidos dentre os valoresdefinidos acima para esses radicais.A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I), tal como definida acima, na qual R1 e R2 representam ambos umátomo de flúor e R representa o radical NR4R5, no qual R4 e R5 são taisque um de R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquilae o outro de R4 e R5 representa um radical alquila substituído, tal como de-finido acima, os radicais R3 e A escolhidos dentre os valores definidos acimapara esses radicais.
A presente invenção tem particularmente por objeto os produtosde fórmula (I), tais como definidos acima respondendo às seguintes fórmu-Ias:
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-benzilpiperazin-1-il]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-morfolin-4-ilpropil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-pirrolidin-1-ilpropil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3-(dimetilamino)propil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(2,6- dimetilpiperidin-1 -il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-piperidin-1-iletil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3-(4- benzilpiperazin-1-il)propil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(metil carbamoil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-azepan-1-iletil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ilaassim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgâni-cos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem particularmente por objeto os produtosde fórmula (I), tal como definida acima, correspondendo às seguintes fórmu-las:
<formula>formula see original document page 19</formula>
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila
- o 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)car-bamoil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila
- o 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila
- o 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carbamoil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-difluorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-difluorobenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgâni-cos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem particularmente por objeto produtos defórmula (I), tal como definida acima correspondendo às seguintes fórmulas:
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(metoxietil)carba-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila
- o 2-cloro -6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila
- 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzenossulfonato de 2-{[(2-metoxi-etil)carbamoil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-benzilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-morfolin-4-ilpropil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3- pirrolidin-1-ilpro-pil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(1 -metilpirrotidin-2-il)etil]carbamoil)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3-(dimetilamino)pro-pil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-azepan-1-iletil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgâni-cos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem particularmente por objeto os produtosde fórmula (I), tal como definida acima correspondendo às seguintes fórmu-las:
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carbo-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila
- o 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila- o 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carbamoil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-benzilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-morfilin-4-ilpropil)car-bamoil]amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-pirrolidin-1-ilpropil)car-bamoil]amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(1- metilpirrolidin-2-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3-(dimetilamino)pro-pil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgâni-cos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem particularmente por objeto os produtosde fórmula (I), tal como definida acima correspondendo às seguintes fórmu-las:
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureído]-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-benzilpiperazin-1-il)etil]carbamoil)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-morfolin-4-ilpropil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-pirrolidin-1-ilpropil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgâni-cos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
Os produtos de fórmula (I), tais como definidos acima, de acordocom a presente invenção, podem ser preparados segundo os métodos usu-ais conhecidos do técnico.
Os produtos de fórmula (I), tais como definidos acima, segundoa presente invenção podem ser preparados segundo os processos descritosnos esquemas 1 e 2 abaixo.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 22</formula>
Esquema 2
<formula>formula see original document page 22</formula>
A presente invenção tem assim também por objeto um processo,segundo um esquema 1 acima, de preparo dos produtos de fórmula (I), taiscomo definidos acima, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um compos-to de fórmula (A):
<formula>formula see original document page 22</formula>
no qual R1 tenha significação indicada acima para R, na qual as funções e-ventualmente reagentes são eventualmente protegidas, com um compostode fórmula (B):<formula>formula see original document page 23</formula>
no qual R1\ R21 e R3' têm as significações indicadas acima respectivamentepara R1, R2 e R3, nas quais as funções eventualmente reagentes são even-tualmente protegidas, para se obter um produto de fórmula (Ia):
na qual R1', R2', R3' e R1 têm as significações indicadas acima, produtos defórmula (Ia) assim obtidos que podem ser produtos de fórmula (I) nos quaisA representa NH e que, para serem obtidos os ou outros produtos de fórmu-la (I), podem ser submetidos, se desejado e se necessário, a uma ou váriasreações de seguintes transformações, em uma ordem qualquer:
c) uma reação de redução da função carbóxi livre ou esterificadoem função álcool;
d) uma reação de transformação de função alcóxi em funçãohidroxila, ou ainda de função hidroxila em função alcóxi;
e) uma reação de eliminação dos grupos protetores que podemportar as funções reagentes protegidas;
f) uma reação de salificação por um ácido mineral ou orgânicoou por uma base para obter o sal correspondente;
g) uma reação de desdobramento das formas racêmicas emprodutos desdobrados;
esses produtos de fórmula (I) assim obtidos estando sob todasas formas isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras.
Os compostos da presente invenção de fórmula geral (Ia) podemassim ser preparados por reação entre benzimidazóis de fórmula geral (A) e
a) uma reação de esterificação de função ácida;
b) uma reação de saponificação de função éster em função áci-da;um cloreto de sulfonila de fórmula (B) em presença de uma base, tal como ohidróxido de sódio aquoso.
Os derivados benzimidazóis de fórmula geral (A) podem ser pre-parados notadamente conforme descrito na patente W003028721A2.
A presente invenção tem assim também por objeto um processo,segundo o esquema 2 acima, de preparo dos produtos de fórmula (I), taiscomo definidos acima: caracterizado pelo fato de se fazer reagir o compostode fórmula (D):
<formula>formula see original document page 24</formula>
no qual COOX representa um grupo protetor de NH2, com uma amina defórmula (G): H-NR4'R5'(G), na qual R4' e R5' têm as significações indicadasacima para R4 e R5, nas quais as funções protegidas eventualmente rea-gentes são eventualmente protegidas para se obter um composto de fórmula (F):
<formula>formula see original document page 24</formula>
na qual R4' e R5' têm as significações indicadas acima, composto de fórmula(F) que se faz reagir com o composto de fórmula (B), tal como definido aci-ma para se obter um produto de fórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 24</formula>
na qual R1', R2', R3', R4' e R5' têm as significações indicadas acima, produ-tos de fórmula (Ib) assim obtidos que podem ser produtos de fórmula (I), nosquais A representa S e que, para serem obtidos os outros produtos de fór-mula (I), se podem submeter, se desejado e se necessário, a uma ou váriasreações das seguintes transformações, em uma ordem qualquer:
a) uma reação de esterificação de função ácida;
b) uma reação de saponificação de função éster em função áci-da;
c) uma reação de redução da função carbóxi livre ou esterificadoem função álcool;
d) uma reação de transformação de função alcóxi em funçãohidroxila, ou ainda de função hidroxila em função alcóxi;
e) uma reação de eliminação dos grupos protetores que podemportar as funções reagentes protegidas;
f) uma reação de salificação por um ácido mineral ou orgânicoou por uma base para obter o sal correspondente;
g) uma reação de desdobramento das formas racêmicas emprodutos desdobrados;
esses produtos de fórmula (I) assim obtidos estando sob todasas formas isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras.
No esquema acima 2, os compostos de fórmula geral (Ib) podemser preparados a partir de 6-etóxi-1,3-benzotiazol-2-amina (composto co-mercial).
O 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ol (C) obtido por clivagem do 6-etóxi-1,3-benzotiazol-2-amina, em meio ácido preferencialmente em umamistura ácjdo acético/ácido bromídrico aquoso.
Os derivados ésteres do ácido (6-hidróxi-benzotiazol-2-íl)-carbâmico, seja os carbamatos de fórmula geral (D) podem ser obtidos, apóstratamento com uma solução aquosa de hidróxido de potássio, de uma mis-tura de derivados ésteres do ácido 2-metoxicarbonilamino-benzotiazol-6-il-carbônico (E) e de derivados ésteres do ácido (6-hidróxi-benzotiazol-2-il)-carbâmico (D), portanto mistura de derivados de fórmula geral (E) e (D).
A mistura dos compostos (E) e (D) pode ser obtida por reaçãode um cloroformiato de alquila em presença de uma base, tal como a piridi-na, a uma temperatura próxima de 20°C.
Os compostos de fórmula geral (F) são obtidos por reação entreo derivado carbâmico de fórmula geral (F) são obtidos por reação entre oderivado carbâmico de fórmula geral (D) e uma amina (R", tal como definidona fórmula geral (I)) em presença de um solvente aprótico, tal como a 1-metil-pirrolidin-2-ona. A reação pode ser efetuada a uma temperatura quevaria de 90 a 150°C em tubo chumbado no microondas.
Os sulfono - ésteres de fórmula (Ib) são obtidos por reação entreos compostos de fórmula geral (F) e um cloreto de sulfonila de fórmula (B)(R1, R2, R3, tais como definidos na fórmula geral (I) em presença de umabase, tal como o hidróxido de sódio aquoso.
Os produtos de fórmula (I), tais como definidos acima, segundoa presente invenção podem também ser preparados, segundo os processosdescritos nos esquemas 1a e 2a abaixo.
O esquema 1a é cindido abaixo em duas partes esquema 1aa eo esquema 1 ab para maior clareza em sua apresentação.
Esquema 1aa
<formula>formula see original document page 26</formula>Esquema 1ab
<formula>formula see original document page 27</formula>
O esquema 2a é cindido abaixo em duas partes esquema 2aa eesquema 2ab para maior clareza em sua apresentação.Esquema 2ab
<formula>formula see original document page 28</formula>A presente invenção tem assim também por objeto um processo,segundo o esquema 1a acima, de preparo dos produtos de fórmula (Ia) e(Ia'), tais como definidos acima, caracterizado pelo fato de se fazer reagirseja um produto de fórmula (H) ou um produto de fórmula (J)
<formula>formula see original document page 29</formula>
com um composto de fórmula (B)
<formula>formula see original document page 29</formula>
no qual RV1 R2" e R3' têm as significações indicadas acima respectivamentepara R1, R2 e R3, nas quais as funções eventualmente reagentes são even-tualmente protegidas, para se obter respectivamente um produto de fórmula(I) ou (L):
<formula>formula see original document page 29</formula>
no qual R1', R21 e R3' têm as significações indicadas acima.
O composto de fórmula (L) pode, também, ser obtido por redu-ção do composto de fórmula (I).
Faz-se em seguida reagir um produto de fórmula (L) com umcomposto de fórmula (K):
<formula>formula see original document page 29</formula>
no qual COOX representa um grupo protetor de NH2 para se obter um pro-duto de fórmula (M):<formula>formula see original document page 30</formula>
no qual R1', R2' e R3' têm as significações indicadas acima.
O composto de fórmula (M) pode dar por desproteção do grupoCOOX um produto de fórmula (P):
<formula>formula see original document page 30</formula>
no qual R1', R2' e R3' têm as significações indicadas acima.
Esse composto de fórmula (P) pode reagir com um ácido defórmula (G'): R1COOH (G') no qual R' tem as significações indicadas acimapara R nas quais as funções eventualmente reagentes são eventualmenteprotegidos, para se obter um composto de fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 30</formula>
na qual R', R'1, R'2, R'3 têm as significações indicadas acima. O produto defórmula (M) pode também reagir com uma amina de fórmula (G):
H-NR4'R5'(G) na qual R4' e R5' têm as significações indicadasacima para R4 e R5 nas quais as funções eventualmente reagente são e-ventualmente protegidas, para se obter um composto de fórmula (Ia1):
<formula>formula see original document page 30</formula>
no qual R'1, R2, R'3, R'4 e R'5 têm as significações indicadas acima.
Os produtos de fórmula (Ia1) podem também ser obtidos a partirde um composto de fórmula (j) sobre o qual se faz reagir um composto defórmula (K) para se obter um produto de fórmula (N):
<formula>formula see original document page 31</formula>
no qual COOX tem as significações indicadas acima.
O produto de fórmula (N) pode em seguida reagir com uma ami-na de fórmula (G): para se obter um produto de fórmula (O):
<formula>formula see original document page 31</formula>
na qual R4' e R5' têm as significações indicadas acima.
O produto de fórmula (O) pode em seguida reagir com um com-posto de fórmula (B): para obter um produto de fórmula (Ia').
Os produtos de fórmula (Ia) e (Ia1) assim obtidos podem ser pro-dutos de fórmula (I), nos quais A representa NH e que, para se obterem osou outros produtos de fórmula (I), se pode submetê-los, se desejado e senecessário, a uma ou várias reações de transformações de a (a) a (g), emuma ordem qualquer, tais como definidos acima.
Mais particularmente, as dianilinas de fórmula geral (L) podemser obtidas, por exemplo:
- por reação de um 3,4-diamino fenol de fórmula (J) e um cloretode sulfonila de fórmula (B) (R1, R2, R3, tais como definidos na fórmula geral(IA) em presença de uma base tal como o hidróxido de sódio aquoso ou atrietilamina em um solvente como, por exemplo, a acetona a uma temperatu-ra próxima de 20°C.
Os produtos de fórmula (J) podem ser obtidos, por exemplo, porredução em um autoclave de um 4-amino-3- nitro fenol de fórmula (H) empresença de hidrogênio sob uma atmosfera de vários bárias de um catalisa-dor, tal como, por exemplo o paládio sobre carvão, em um solvente prótico,tal como o metanol,
- por redução de um 4-amino-3-nitrobenzenossulfonato éster defórmula (I) por exemplo em presença de ferro em pó e de ácido acético, em
<formula>formula see original document page 31</formula>um solvente prático, tal como o metanol, a uma temperatura próxima de65°C. Os produtos de fórmula (I) podem ser obtidos por reação de um 4-amino-3-nitro fenol de fórmula (H) e um cloreto de sulfonila de fórmula (B)em presença de uma base tal como o hidróxido de sódio aquoso ou a trieti-lamina em um solvente como, por exemplo a acetona a uma temperaturapróxima de 20°C.
Mais particularmente, os benzimidazóis de fórmula geral (Ia')podem ser obtidos, por exemplo:
- por reação de uma amina NHR4R5 (com R4 e R5, tais comodefinidos acima) sobre um carbamato de fórmula (M) em presença de umsolvente aprótico, tal como a 1-metil-pirrolidin-2-ona. A reação é feita a umatemperatura que varia de 90°C a 150°C em tubo chumbado no microondas.
Os carbamatos de fórmula (M) podem ser obtidos notadamentecomo descrito na patente W003028721A2, por ciclização do produto de fór-mula (L) em presença de uma pseudotiuréia de fórmula (K) em presença deum ácido acético e em um solvente prático, tal como o metanol, a uma tem-peratura próxima de 65°C;
- por reação de uma uréia de fórmula (O) e um cloreto de sulfoni-la de fórmula (B) em presença de uma base tal como o hidróxido de sódioaquoso ou a trietilamina em um solvente como, por exemplo a acetona auma temperatura próxima de 20°C.
As uréias de fórmula (O) podem ser obtidas a partir de carbama-tos de fórmula (N) em presença de aminas NHR4R5 e de um solvente apró-tico, tal como a 1-metil-pirrolidin-2-ona. A reação é feita a uma temperaturaque varia de 90 a 150°C em tubo chumbado no microondas.
Os carbamatos de fórmula (N) podem ser preparados notada-mente conforme descrito na patente W003028721A2, a partir de um 3,4-diamino fenol de fórmula (J) e de um tio pseudo uréia de fórmula (K) em pre-sença de ácido acético e em um solvente prático tal como o metanol, a umatemperatura próxima de 65°C.
Mais particularmente, os benzimidazóis de fórmula geral (Ia) po-dem ser obtidos, por exemplo, por acoplamento de um 2-amino benzimidazolde fórmula (P) com um ácido R1COOH para o qual R1 tem as significaçõesindicadas acima para R nas quais as funções eventualmente reagentes sãoeventualmente protegidas.
Os benzimidazóis de fórmula (Ia) podem ser obtidos por aco-plamento nas condições, por exemplo, descritas por Bach T. et coll. (Synlett,2002, (8), 1302-1304) em presença de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N', N'-tetrametilurôniohexafluorofosfato, em um solvente, tal como a dimetilforma-mida e em presença de uma base, tal como a diisopropiletilamina a umatemperatura próxima de 20°C. As funções eventualmente reagentes são emseguida eventualmente desprotegidas nas condições descritas por Greeneet Wuts em Protective Group in Organic Synthesis, 3ème édition, Wiley-interscience, 1999. Mais particularmente, no caso em que o grupo protetor éum ter-butoxicarbonila (BOC), a desproteção pode ser feita, por exemplo,com o ácido trifluoroacético no diclorometano.
Os benzimidazóis de fórmula (P) podem ser obtidos por despro-teção dos benzimidazóis de fórmula (M) nas condições clássicas descritaspor Greene et Wuts em Protective Group in Organic Synthesis, 3eme édition,Wiley-interscience, 1999. Mais particularmente, no caso em que o grupo pro-tetor é um ter-butoxicarbonila (BOC), a desproteção pode ser feita, por e-xemplo, com o ácido trifluoroacético no diclorometano.
A presente invenção tem assim também por objeto um processo,segundo o esquema 2a acima, de preparo dos produtos de fórmula (Ib) e(Ib1)1 tais como definidos acima, caracterizado pelo fato de se fazer reagir ocomposto de fórmula (D1):
<formula>formula see original document page 33</formula>
no qual COOX representa um grupo protetor de NH2, com uma amina defórmula (G): H-NR4'R5'(G), na qual R4'e R5' têm as significações indicadasacima para R4 e R5, nas quais as funções eventualmente reagentes sãoeventualmente protegidas, para se obter um composto de fórmula (F):<formula>formula see original document page 34</formula>
na qual R41 e R5' têm as significações indicadas acima, composto de fórmulaF que se faz reagir com o composto de fórmula (B), tal como definido acimapara se obter um produto de fórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 34</formula>
na qual R1', R2', R3', R4' e R5' têm as significações indicadas acima.
Os produtos de fórmula (Ib) e (Ib') podem também ser obtidospor reação do amino benzotiazol de fórmula (C) com compostos de fórmula(B).
para serem obtidos produtos de fórmula (Q):
<formula>formula see original document page 34</formula>
na qual R1', R2', R3' têm as significações indicadas acima.
Os produtos de fórmula (Q) podem em seguida reagir, seja:
- com um ácido de fórmula (G1) ou de um cloreto de ácido defórmula (G") para serem obtidos os produtos de fórmula (Ib1);
- com um cloroformiato de arila para serem obtidos os produtosde fórmula (R):
<formula>formula see original document page 34</formula>
no qual COOX representa um grupo protetor de NH2.Os produtos de fórmula (R) podem em seguida reagir com umaamina de fórmula (G): H-NR4'R5'(G)) para serem obtidos os produtos defórmula (Ib), na qual R4' e R51 têm as significações indicadas acima.
Os produtos de fórmula (Ib) e (Ib') assim obtidos que podem serprodutos de fórmula (I), nos quais A representa S e que, para serem obtidosos ou outros produtos de fórmula (I)1 se pode submetê-los, se desejado enecessário, a uma ou várias das reações de transformações de (a) a (g), emuma ordem qualquer, tais como definidos acima.
No esquema acima 2a, os benzotiazóis de fórmula geral (Ib) po-dem ser preparados a partir do 2-amino-benzotiazol -6- ol (C).
Os compostos de fórmula geral (E') podem ser obtidos por rea-ção de um excesso de cloroformiato de alquila sobre o composto de fórmula(C), por exemplo em presença de uma base tal como a piridina a uma tem-peratura próxima de 20°C.
Mais particularmente, os derivados ésteres de ácido (6-hidróxi-benzotiazol-2-il)-carbâmico de fórmula geral (D1) podem ser obtidos, apóstratamento do éster do ácido com, por exemplo uma solução aquosa de hi-dróxido de potássio.
Os compostos de fórmula geral (F) são obtidos por reação entreo derivado carbâmico de fórmula geral (D1) e uma amina (G) em presença deum solvente aprótico, tal como a 1-metil-pirrolidin-2-ona. A reação pode serefetuada a uma temperatura que varia de 90 a 150°C em tubo chumbado nomicroondas.
Os benzotiazóis de fórmula (Ib) podem ser obtidos por reaçãoentre os compostos de fórmula geral (F) e um cloreto de sulfonila de fórmula(B) (R1, R2, R3 tais como definidos na fórmula geral (I) em presença de umabase, tal como o hidróxido de sódio aquoso ou a trietilamina em um solventecomo, por exemplo, a acetona a uma temperatura próxima de 20°C.
Os benzotiazóis de fórmula (Ib) podem também ser obtidos, porexemplo, por reação entre um composto de fórmula geral (R) e uma amina(G) em presença de um solvente, tal como o tetrahidrofurano a uma tempe-ratura próxima de 20°C.Os benzotiazóis de fórmula (Ib) podem também ser obtidos porexemplo por reação entre um composto de fórmula geral (R) e uma amina(G) em presença de um solvente, tal como o tetrahidrofurano a uma tempe-ratura próxima de 20°C.
Os benzotiazóis de fórmula (R) podem ser obtidos por reaçãoentre um composto de fórmula geral (Q) um excesso de cloroformiato dearila em presença de uma base, tal como o hidrogenocarbonato de sódio emum solvente tal como o tetrahidrofurano a uma temperatura próxima de20°C.
Os benzotiazóis de fórmula (Q) podem ser obtidos por reação do2-aminobenzotiazol de fórmula (C) e um cloreto de sulfonila de fórmula (B)em presença de uma base, tal como o hidróxido de sódio aquoso ou a trieti-lamina em um solvente, como, por exemplo, a acetona a uma temperaturapróxima de 20°C.
Mais particularmente, os benzotiazóis de fórmula geral (Ib') po-dem ser obtidos, por exemplo, por acoplamento de um 2-aminobenzotiazolde fórmula (Q) com um ácido R1COOH ou por reação com um cloreto de áci-do R1COCI para os quais R1 tem as significações indicadas acima para R nasquais as funções eventualmente reagentes podem ser eventualmente prote-gidas.
Os benzotiazóis de fórmula geral (Ib') podem ser obtidos a partirde 2-aminobenzotiazol de fórmula (Q):
- por acoplamento nas condições, por exemplo, descritas porBach T. et coll. (Synlett, 2002, (8), 1302-1304) em presença de 0-(7-azabenzo triazol-1-il)-N,N,N', Ν'-tetrametilurôniohexafluorofosfato, em um sol-vente, tal como a dimetilformamida e em presença de uma base, tal como adiisopropiletilamina a uma temperatura próxima de 20°C. As funções even-tualmente reagentes são em seguida eventualmente desprotegidas nas con-dições clássicas descritas por Greene et Wuts em Protective Group in Orga-nic Synthesis, 3ème édition, Wiley-interscience, 1999. Mais particularmente,no caso em que o grupo protetor é um ter-butoxicarbonila (BOC), a despro-teção pode ser feita, por exemplo, com o ácido trifluoroacético no diclorome-tano;
- por reação com cloreto de ácido R1COCI em presença, por e-xemplo de um solvente tal como a piridina a uma temperatura próxima de 20°C.
Dentre os produtos de partida de fórmula B. G1 G', G", H e K de-terminados são conhecidos e podem ser obtidos comercialmente: os produ-tos de partida podem também ser preparados, segundo os métodos usuaisconhecidos do técnico, por exemplo a partir de produtos comerciais.
A parte experimental a seguir dá exemplos desses produtos departida.
Assim, as diversas funções reagentes que podem portar certoscompostos das reações definidas acima podem, se necessário, ser protegi-das pelos grupos protetores apropriados.
A lista seguinte, não exaustiva, de exemplos de proteção de fun-ções reagentes pode ser citada:
- os grupos hidroxila podem ser protegidos por exemplo pelosradicais alquila, tais como terc-butila, trimetilsilila, tercbutildimetilsilila, meto-ximetila tetrahidropiranila, benzila ou acetila;
- os grupos amino podem ser protegidos, por exemplo, pelosradicais acetila, tritila, benzila, terc-butoxicarbonila, BOC, benziloxicarbonila,ftalimido ou outros radicais conhecidos na química dos peptídeos.
As funções ácido podem ser protegidas, por exemplo, sob a for-ma de ésteres formados com os ésteres facilmente cliváveis, tais como osésteres benzílicos ou ter-butílicos ou ésteres conhecidos na química dospeptídeos.
Encontrar-se-á uma lista de diferentes grupos protetores utilizá-veis nos manuais conhecidos do técnico e, por exemplo, na patente BF 2 499 995.
As reações a) a g) podem ser realizadas nas condições usuaisconhecidas do técnico, tais como, por exemplo, aquelas indicadas a seguir:
a) os produtos descritos acima podem, se desejado, constituir oobjeto, sobre as eventuais funções carbóxi de reações de esterificação quepodem ser realizadas segundo os métodos usuais conhecidos do técnico;
b) as eventuais transformações de funções éster em função áci-do dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, realizadas nascondições usuais conhecidas do técnico notadamente por hidrólise ácida oualcalina, por exemplo pela soda ou pela potassa em meio alcoólico, tal co-mo, por exemplo, em metanol ou ainda pelo ácido clorídrico ou sulfúrico.
A reação de saponificação pode ser realizada segundo os méto-dos usuais conhecidos do técnico, tais como, por exemplo, em um solvente,tal como o metanol ou o etanol, o dioxano ou o dimetoxietano, em presençade soda ou de potassa;
c) as eventuais funções carbóxi livre ou esterificado dos produ-tos descritos acima podem ser, se desejado, reduzidas em função álcoolpelos métodos conhecidos do técnico: as eventuais funções carbóxi esterifi-cado podem ser, se desejado, reduzidas em função álcool pelos métodosconhecidos do técnico e notadamente pelo hidreto de lítio e de alumínio emsolvente, tal como, por exemplo, o tetrahidro ou ainda o dioxano ou o éteretílico.
As eventuais funções carbóxi livre dos produtos descritos acimapodem ser, se desejado, reduzidas em função álcool notadamente pelo hi-dreto de boro;
d) as eventuais funções alcóxi, tais como notadamente metóxi,dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, transformadas emfunção hidroxila nas condições usuais conhecidas do técnico, por exemplo,por tribrometo de boro em um solvente, tal como, por exemplo, o cloreto demetileno, por bromohidrato ou cloridrato de piridina ou ainda pelo ácido bro-mídrico ou clorídrico na água ou do ácido trifluoroacético ao refluxo;
e) a eliminação de grupos protetores, tais como, por exemplo,aqueles indicados acima, pode ser efetuada nas condições usuais conheci-das do técnico notadamente por uma hidrólise ácida efetuada com um ácido,tal como o ácido clorídrico, benzenossulfônico ou para toluenossulfônico,fórmico ou trifluoroacético ou ainda por uma hidrogenação catalítica.
O grupo ftalimido pode ser eliminado pela hidrazina;f) os produtos descritos acima podem, se desejado, constituir oobjeto de reações de salificação, por exemplo por um ácido mineral ou orgâ-nico ou por uma base mineral ou orgânica, segundo os métodos usuais co-nhecidos do técnico: essa reação de salificação pode ser realizada, por e-xemplo, em presença de ácido clorídrico, por exemplo, ou ainda de ácidotártrico, cíclico ou metanossulfônico, em um álcool, tal como, por exemplo, oetanol ou o metanol;
g) as eventuais formas opticamente ativas dos produtos descri-tos acima podem ser preparadas por desdobramentos das racêmicos, se-gundo os métodos usuais conhecidos do técnico.
Os produtos de fórmula (I), tais como definidos acima, assimcomo seus sais de adição com os ácidos apresentam interessantes proprie-dades farmacológicas, notadamente em razão de suas propriedades inibido-ras de quinases, assim como indicado acima.
Os produtos da presente invenção são notadamente úteis para aterapia de tumores.
Os produtos da invenção podem também assim aumentar osefeitos terapêuticos de agentes antitumorais comumente utilizados.
Essas propriedades justificam sua aplicação em terapêutica, e ainvenção tem particularmente por objeto a título de medicamentos, os produ-tos de fórmula (I), tal como definida acima, esses produtos de fórmula (I) es-tando sob todas as formas isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras ediastéreo - isômeras, assim como os sais de adição com os ácidos mineraise orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente acei-táveis desses produtos de fórmula (I).
A invenção tem particularmente por objeto, a título de medica-mentos, os produtos correspondentes às seguintes fórmulas:
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-benzilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-morfolin-4-ilpropil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2- pirrolidin-1 -iletil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-pirrolidin-1-ilpropil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(1- metilpirrolidin-2-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3-(dimetilamino)pro-pil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-piperidin-1-iletil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3-(2-oxo pirrolidin-1-il)propil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3-(4-benzilpiperazin-1-il)propil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(metilcarbamoil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-azepan-1-iletil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgâni-cos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I).
A invenção tem particularmente por objeto, a título de medica-mentos, os produtos correspondentes às seguintes fórmulas:
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila
- o 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila- o 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila
- o 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzenossulfonato de 2-{[(2-me-toxietil)carbamoil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino)-1H-benzimidazol-5-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-difluorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-difluorobenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgâni-cos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I).
A invenção tem particularmente por objeto, a título de medica-mentos, os produtos correspondentes às seguintes fórmulas:
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila
- o 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila
- o 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzenossulfonato de 2-{[(2-meto-xietil)carbamoil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)car-bamoil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4- benzilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-morfolin-4-ilpropil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-pirrolidin-1-ilpropil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3-(dimetil amino)pro-pil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-azepan-1-iletil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgâni-
cos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I).
A invenção tem particularmente por objeto, a título de medica-mentos, os produtos correspondentes às seguintes fórmulas:
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila
- o 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-[[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila
- o 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzenossulfonato de 2-{[(2-meto-xietil)carbamoil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)car-bamoil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-benzilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-morfolin-4-ilpropil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3- pirrolidin-1-ilpro-pil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2(4-metilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3-(dimetilamino)pro-pil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgâni-cos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I).
A invenção tem particularmente por objeto, a título de medica-mentos, os produtos correspondentes às seguintes fórmulas:
- o 2,6-dicloro-benzenossulfonato de 2-[3(2-morfolin-4-il-etil)-ureído]-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-benzilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-morfolin-4-ilpropil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3- pirrolidin-1-ilpro-pil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgâni-cos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I).
A invenção refere-se também às composições farmacêuticas,contendo, a título de princípio ativo, pelo menos um dos produtos de fórmula(I), tais como definidos acima ou um sal farmaceuticamente aceitável desseproduto ou um pró-fármaco desse produto e, se for o caso, um suporte far-maceuticamente aceitável.
A invenção se estende assim às composições farmacêuticascontendo a título de princípio ativo pelo menos um dos medicamentos, taiscomo definidos acima.
Essas composições farmacêuticas da presente invenção podemtambém, se for o caso, conter princípios ativos de outros medicamentos an-timitóticos, tais como notadamente àqueles à base de taxol, cisplatina, osagentes intercalantes do ADN e outros.
Essas composições farmacêuticas podem ser administradas porvia bucal, por via parenteral ou por via local em aplicação tópica sobre a pelee as mucosas ou por injeção por via intravenosa ou intramuscular.
Essas composições podem ser sólidas ou líquidas e se apresen-tar sob todas as formas farmacêuticas comumente utilizadas em medicinahumana como, por exemplo, os comprimidos simples ou drageificados, aspílulas, os comprimidos, as cápsulas, as gotas, os granulados, os prepara-dos injetáveis, as pomadas, os cremes, ou os géis; elas são preparadas se-gundo os métodos usuais. O princípio ativo pode ser aí incorporado a excipi-entes habitualmente empregados nessas composições farmacêuticas, taiscomo o talco, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio,a manteiga de cacau, os veículos aquosos ou não, os corpos graxos de ori-gem animal ou vegetal, os derivados parafínicos, os glicóis, os diversos a-gentes umedecedores, dispersantes ou emulsionantes, os conservantes.
A posologia usual, variável segundo o produto utilizado, o indiví-duo tratado e a afecção em causa, pode ser, por exemplo, de 0,05 a 5 g pordia no adulto, ou, de preferência, de 0,1 a 2 g por dia.
A presente invenção tem também por objeto a utilização dosprodutos de fórmula (I), tais como definidos acima ou de seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis desses produtos para o preparo de um medicamentodestinado à inibição da atividade de uma proteína quinase.
A presente invenção tem também por objeto a utilização de pro-dutos de fórmula (I), tais como definidos acima, para o preparo de um medi-camento destinado ao tratamento ou à prevenção de uma doença, caracteri-zada pela desregulagem da atividade de uma proteína quinase.
Esse medicamento pode notadamente ser destinado ao trata-mento ou à prevenção de uma doença em um mamífero.
A presente invenção tem também por objeto a utilização definidaacima, na qual a proteína quinase é uma proteína tirosina quinase.
A presente invenção tem também por objeto a utilização definidaacima, na qual a proteína quinase é escolhida no seguinte grupo: Aurora A,Aurora B, os membros da família das CDKs (CDK1,2,4,5,7,9), RON, Tie2, osmembros da família das VEGFRs (VEGFR1 ou flt-1, VEGFR2 ou KDR ou flk-1, VEGFR3), das FGFRs (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5), METassim como mutantes da proteína MET1 EGFR, Fak, IGF-1R1 PDGFR.
A presente invenção tem particularmente também por objeto autilização definida acima na qual a proteína quinase é MET.
A presente invenção tem também por objeto a utilização definidaacima, na qual a proteína quinase está em uma cultura celular.
A presente invenção tem também por objeto a utilização definidaacima, na qual a proteína quinase está em um mamífero.
A presente invenção tem notadamente por objeto a utilização deum produto de fórmula (I), tal como definido acima para o preparo de ummedicamento destinado à prevenção ou ao tratamento de doenças ligadas auma proliferação não controlada.
A presente invenção tem particularmente por objeto a utilizaçãode um produto de fórmula (I) tal como definido acima para o preparo de ummedicamento destinado ao tratamento ou a prevenção de uma doença esco-Ihida no seguinte grupo: distúrbios da proliferação de vasos sangüíneos, dis-túrbios fibróticos, distúrbios da proliferação de células mesangial, alteraçõesmetabólicas, alergias, asmas, tromboses, doenças do sistema nervoso, reti-nopatia, psoríase, artrite reumatóide, diabetes, degeneração muscular ecânceres.
A presente invenção tem particularmente por objeto a utilizaçãode um produto de fórmula (I), tal como definido acima, para o preparo de ummedicamento destinado ao tratamento ou a prevenção de uma doença esco-lhida no seguinte grupo: distúrbios da proliferação de vasos sangüíneos, dis-túrbios fibróticos, distúrbios da proliferação de células mesangial, retinopatia,psoríase, artrite reumatóide, diabetes, degeneração muscular e cânceres.
A presente invenção tem particularmente por objeto a utilizaçãode um produto de fórmula (I), tal como definido acima, para o preparo de ummedicamento destinado ao tratamento ou a prevenção de doenças em onco-logia e notadamente destinado ao tratamento de cânceres.
Dentre esses cânceres, tem-se interesse pelo tratamento de tu-mores sólidos ou líquidos, no tratamento de cânceres resistentes a agentescitotóxicos.Os produtos da presente invenção citados podem notadamenteser utilizados para o tratamento de tumores primários e ou de metástasesem particular nos cânceres gástricos, hepáticos, renais, ovarianos, do cólon,da próstata, do pulmão (NSCLC e SCLC), os glioblastomas, os cânceres datireóide, bexiga, do seio, nos melanomas, nos tumores hematopoiéticos Iin-fóides ou mielóides, nos sarcomas, nos cânceres do cérebro, da laringe, dosistema linfático, cânceres dos ossos e do pâncreas.
A presente invenção tem também por objeto a utilização dosprodutos de fórmula (I), tal como definida acima para o preparo de medica-mentos destinados à quimioterapia de cânceres.
Esses medicamentos destinados à quimioterapia de câncerespodem ser utilizados sozinhos ou em associação.
Os produtos do presente pedido podem notadamente ser admi-nistrados sozinhos ou em associação com a quimioterapia ou a radioterapiaou ainda em associação, por exemplo, com outros agentes terapêuticos.
Esses agentes terapêuticos podem ser agentes anti- tumoraiscomumente utilizados.
Como inibidores de quinases, podem ser citados a butirolactona,o flavopiridol e a 2(2-hidróxi etil amino)-6-benzilamino-9-metilpurina denomi-nada olomucina.
Os exemplos seguintes que são produtos de fórmula (I) ilustrama invenção sem, todavia, limitá-la.
Parte Experimental
Forno de microondas utilizado: Biotagem Initiator EXP-EU, 300Wmax, 2450MHz
Os espectros de RMN 1H a 400 MHz e 1H a 300 MHz foram efe-tuados sobre espectrômetro BRUKER ABANCE DRX-400 ou BRUKER A-VANCE DPX-300 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) no solventedimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) referenciado em 2,5 ppm à temperatura de 303K.
Os espectros de massa foram realizados, seja em impacto ele-trônico (IE; 70 eV; aparelho Finnigan SSQ7000), seja em ionização química(IC; gás reagente: amoníaco; aparelho Finnigan SSQ7000). Os espectrosem eletrospray (ES+) foram realizados sobre um aparelho Platform Il (Micromass)
Exemplo 1:
O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carbamoil]a-mino}-1 H-benzimidazol-5-ila
O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carbamoil]a-mino}-1 H-benzimidazol-5-ila pode ser obtido da seguinte maneira:
a uma solução de 175 mg de 1-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-3-(2-metoxietil) uréia em 15 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de só-dio 0,1 N, são acrescentados 189 mg de cloreto de 2,6-dicloroben-zenossulfonila finamente moídos. A suspensão é agitada aproximadamentedurante 20 horas a uma temperatura próxima de 20°C, depois adicionada de10 cm3 de água e resfriada a aproximadamente 20°C durante cerca de 15minutos. O precipitado é secado, lavado por três vezes com 2 cm3 de água,secado sobpressão reduzida (13 kPa), sobre pentaóxido de fósforo. Após -cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometa-no/metanol/acetonitrila (95/3/2 em volumes)] são obtidos 65 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carbamoil]amino}-1H-benzimi-dazol-5-ila sob a forma de um pó em creme, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 1710C (Bane - Kõfler)
- espectro de RMN 1H a 400MHz: 3,28 (s, 3H); 3,34 (m parcial-mente mascarado, 2H); 3,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 6,75 (d largo, J = 8,5 Hz, 1H)de 6,95 a 7,22 (m imóvel, 2H); 7,30 (m imóvel, 1H); de 7,68 a 7,79 (m, 3H);9,93 (m imóvel, 1H); 11, 75 (m imóvel, 1H),
- Espectro de massa: LCMS: m/z = 459: [M+H]+ (pico de base),m/z 917: [2M+H]+, m/z 384: [M+H]+ - NHC2H40CH3
A 1-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-3-(2-metoxietil) uréia é pre-parada conforme descrito na patente W003028721A2.
Exemplo 2:
2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila
O 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)car-bamoil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme no e-xemplo 1, mas a partir de 175 mg de 1-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-3-(2-metoxietil) uréia, de 17,5 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio0,1 N e de 173 mg de cloreto de 2-cloro-6-metil-benzenossulfonila. Após -cromatografia instantânea sobre coluna de sílica-gel [eluente: diclorometa-no/metanol (96/4 em volumes)], são obtidos 45 mg de 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carbamoil]amino}-1 H-benzimi-dazol-5-ila sob a forma de um sólido, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 138°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400MHz: 2,42 (S, 3H); 3,28 (s, 3H);3,33 (m parcialmente mascarado, 2H); 3,41 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 6,70 (dd, J =2,5 e 8,5 Hz, 1H); 6,91 a 7,31 (m imóvel, 2H); 7,27 (d largo J = 8,5 Hz, 1H);7,40 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,66 (d largo, J = 8,0Hz, 1H); 9,90 (m imóvel, 1H); 11,75 (m imóvel, 1H). - espectro de massa:LCMS: m/z 439: [M+H]+
- Cl: m/z 439: [M+H]+
Exemplo 3:
2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carbamoil]a-mino}-1 H-benzimidazol-5-ila
O 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado da seguinte maneira:a uma suspensão de 200 mg de 1-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-3-(2-metoxietil) uréia em 50 cm3 de acetona, são acrescentados 0,162 cm3de trietilamina e 192 mg de cloreto de 2,4,6-trimetil-benzenossulfonila. Apóscerca de 20 horas de agitação a uma temperatura próxima de 20°C, 95 mgde cloreto de 2,4,6-trimetil-benzenossulfonila e 0,08 cm3 de trietilamina sãoacrescentados. Após 3 horas de agitação suplementares à mesma tempera-tura, 95 mg de cloreto de 2,4,6-trimetil-benzenossulfonila são acrescentadose a suspensão agitada cerca de 20 horas. Após concentração a seco, sob-pressão reduzida (13 kPa), o resíduo é retomado por 50 cm3 de água e ex-traído por 3 vezes 40 cm3 de acetato de etila. As fases orgânicas são seca-das sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sobpressão reduzi-da. Após - cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclo-rometano/metanol (95/5 em volumes)], são obtidos 134 mg de uma resinaque é concretada em 7 cm3 de oxido de diisopropila e 7 cm3 de oxido de die-tila. Após filtragem e secagem sobre pressão reduzida (13 kPa) sobre pen-taóxido de fósforo, são obtidos 123 mg de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de
2-{[(2-metoxietil)carbamoil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila sob a forma de umsólido, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 140°C, depois 162°C (Banc-Kófler)
- espectro de RMN 1H a 300 MHz: 2,29 (s, 3H); 2,44 (s, 6H); de-3,22 a 3,39 (m parcialmente mascarado, 5H); 3,42 (t, j = 5,5 Hz, 2H); 6,60(dd, J = 2,5 e 8,5 Hz, 1H); 6,93 (m imóvel, 1H); 7,12 (s, 2H); 7,25 (d largo, J=8,5 Hz, 2H); 9,90 (m imóvel, 1H); 11,75 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: LCMS: m/z 433: [M+H]+ (pico de base) m/z865: [2M+H]+, m/z 431: [M+H]-, m/z 863: [2M-H]-
Exemplo 4:
- 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzenossulfonato de 2-{[(2-meto-xietil)carbamoil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila
O 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzenossulfonato de 2-{[(2-meto-xietil)carbamoil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conformeno exemplo 1, mais a partir de 200 mg de 1-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-
3-(2-metoxietil) uréia, de 16 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de só-dio 0,1 N e de 276 mg de cloreto de 2,6-dicloro-4-(trifluoro-
metil)benzenossulfonila. Após - cromatografia instantânea sobre coluna desílica [eluente: diclorometano/metanol (95/5 em volumes)], são obtidos 45mg de 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzenossulfonato de 2-{[(2-metoxie-til)carbamoil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila sob a forma de uma resina, cujascaracterísticas são as seguintes:
- Rf CCM sílica = 0,15 [eluente: diclorometano/metanol (95/5 emvolumes)]- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 3,29 (s, 3H); 3,33 (m parcial-mente mascarado, 2H); 3,42 (t, J = 5,5 Hz1 2H); 6,79 (m largo, 1H); de 7,06 a7,20 (m imóvel, 2H); 7,32 (m largo, 1H); 8,23 (s, 2H); 9,95 (m imóvel, 1H); de11,7 a 11,8 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: LCMS: m/z 527 [M+H]+ (pico de base), m/z1053: [2M+H]+, m/z 525: [M-H]-, m/z 1051: [2M-H]- (pico de base).
Exemplo 5:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino)-1 H-benzimidazol-5-ila
O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino)-1 H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme no exemplo4, mas a partir de 250 mg de 1-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil) uréia, de 20,5 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1N e de 221 mg de cloreto de 2,6-diclorobenzenossulfonila. Após - cromato-grafia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol(92/8 em volumes)], são obtidos 114 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de2-{[(2-morfolin-4-iletil)carbamoil]amino)-1 H-benzimidazol-5-ila sob a forma deum pó branco, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 149°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400MHz: De 2,33 a 2,46 (m, 6H); de3,22 a 3,38 (m mascarado, 2H); 3,60 (m, 4H); 6,75 (dd, J= 2,5 e 8,5 Hz, 1H);7,08 (m imóvel, 1H); de 7,29 (d largo, J = 8,5 Hz, 2H); de 7,67 a 7,79 (m,3H); 10,0 (m imóvel, 1H); de 11,75 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: LCMS: m/z 514 [M+H]+, m/z 512: [M-H]-El: m/z 100 (pico de base): C4H8NO-CH2+, m/z 146: C6H3CI2
A 1-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil) uréia épreparada conforme descrito na patente W003028721A2.
Exemplo 6:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
a) A 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparada da seguinte maneira:a uma solução de 260 mg de 1-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil) uréia em 19,4 cm3 de uma solução aquosa de hidróxidode sódio 0,1 N, são acrescentados 209 mg de cloreto 2,6-diclorobenzenossulfonila finamente moídos. Após aproximadamente 5 horasde agitação a uma temperatura próxima de 20°C, 70 mg de cloreto 2,6-diclorobenzenossulfonila suplementares são acrescentados. Após aproxima-damente 18 horas de agitação à mesma temperatura, a mistura reacional éconcentrada sobpressão reduzida (13 kPA) até aproximadamente um volu-me de 5 cm3. A suspensão obtida é resfriada durante 1 hora aproximada-mente a uma temperatura próxima de 5°C. O sólido é secado, lavado portrês vezes 2 cm3 de água previamente resfriada a cerca de 5°C, secadosobpressão reduzida (13 kPa) sobre pentaóxido de fósforo. São obtidos as-sim 216 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila sob a forma de um pó creme,cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 130 a 135°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 300MHz: de 2,33 a 2,47 (m, 6H); de3,22 a 3,38 (m mascarado, 2H); 3,59 (m, 4H); 6,79 (t largo, J = 5,5 Hz, 1H);7,01 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,69 a 7,81 (m,4H); 10,95 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: LCMS: m/z 531: [M+H]+, m/z 529: [M-H]-.
b) 1 -(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil) uréia
A 1-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil) uréia po-de ser preparada da seguinte maneira: em um tubo de 10 cm3, 200 mg de(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il) carbamato de metila são colocados em sus-pensão em 6 cm3 de 1 -metil-pirrolidin-2-ona e adicionados de 580 mg de 2-morfolin-4-il-etilamina. Após fechamento, o tubo é colocado no forno de mi-croondas a uma temperatura próxima de 150°C durante aproximadamente25 minutos. Após concentração a seco sobpressão reduzida o resíduo obtidoé purificado por cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente:diclorometano/metanol (95/5 em volumes)]. São obtidos assim 270 mg de 1-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil) uréia sob a forma de umaresina, cujas características são as seguintes:
- Rf CCM sílica = 0,23 [eluente: diclorometano/metanol (90/10em volumes)]
- espectro de massa: El: m/z 322 [M+], m/z 100 (pico de base):C4H8NO-CH2+
m/z 166: [M+]- CONH(CH2)2-morfolina.
- LCMS: m/z 323 [M+H]+(pico de base), m/z 167: [M+H]+ - CO-NH(CH2)2- C4H8NO m/z 157: C4H8NO(CH2)2NHCO+ -morfolina, m/z 321:[M-H]-, m/z 643: [2M-H],
c) (6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il) carbamato de metila
O (6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il) carbamato de metila pode serpreparado da seguinte maneira:
A uma solução de 3 g de 2- amino- 1,3-benzotiazol-6-ol com 50cm3 de piridina, são acrescentados, gota a gota, mantendo-se a temperaturapróxima de 25°C, 1,7 g de cloroformiato de metila. Após aproximadamente 3horas de agitação, após o fim da fundição próxima de 25°C, 0,37 g de cloro-formiato de metila, são acrescentados. Após 18 horas de agitação à mesmatemperatura, 1,7 g de cloroformiato de metila são de novo acrescentados e amistura agitada durante 2 horas suplementares. A mistura reacional é der-ramada sobre 100 cm3 de água e agitada durante aproximadamente 15 mi-nutos. O precipitado é secado e lavado por três vezes com 30 cm3 de água,secado sobpressão reduzida (13 KPa) sobre pentaóxido de fósforo.
São obtidos assim 3,5 g de uma mistura de carbonato de 2-[(metoxicarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila e de metila e de (6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-ila) carbamato de metila, cujas características são as seguintes:
- espectro de massa: LCMS: m/z 225: [M+H]+ (pico de base),m/z 193: [M+H]+- OCH3
+ 50% dissubstituído: m/z 283: [M+H]+ (pico de base), m/z 251: MH+ - O-CH3.
Essa mistura é colocada em solução em 140 cm3 de uma solu-ção aquosa de hidróxido de potássio 5N e agitada a uma temperatura próxi-ma de 20°C, durante aproximadamente 18 horas depois resfriada a aproxi-madamente 5°C. Após ajuste do pH em aproximadamente 5-6 por adição deácido acético glacial, a suspensão obtida é mantida nas proximidades de0°C durante cerca de 30 minutos. O sólido é secado, lavado por três vezes 5cm3 de água previamente resfriada de 5°C e secado sobpressão reduzida(13 kPa) sobre pentaóxido de fósforo. São obtidos assim 2,66 g de (6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il) carbamato de metila sob a forma de um pó rosa,cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 256°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400MHz: 3,74 (s, 3H); 6,83 (dd, J = 2,5
e 9,0 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 9,46 (s largo,1H); 11,3 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: El: m/z 224: [M+.] (pico de base), m/z 192:[M+H]+ - OCH3.
d) 2-amino -1,3-benzotiazol-6- ol
O 2-amino -1,3-benzotiazol-6- ol pode ser preparado da seguintemaneira:
A uma solução de 7 g de 6-etóxi -1,3-benzotiazol-2-amina (co-mercial) em 65 cm3 de ácido acético glacial, são acrescentados 130 cm3 deuma solução de ácido bromídrico a 48% na água. A solução é levada ao re-fluxo durante aproximadamente 20 horas. Após concentração a seco sob-pressão reduzida (13 kPa), o resíduo é retomado por 50 cm3 de água, o pHda solução é levado nas proximidades de 8 por adição de hidrogenocarbona-to de sódio sólido. A mistura é extraída por quatro vezes 250 cm3 de acetatode etila, as fases orgânicas reunidas são lavadas por três vezes 20 cm3 deuma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secadas sobre sulfato demagnésio, filtradas e concentradas a seco sobpressão reduzida (13 kPa). Osólido obtido é retomado por 20 cm3 de diclorometano, secado, lavado portrês vezes com 10 cm3 de diclorometano, depois três vezes com 20 cm3 deóxido de dietila, secado sobpressão reduzida (13 kPa) sobre pentaóxido defósforo. São obtidos assim 5,3 g de 2-amino -1,3-benzotiazol-6- ol sob a for-ma de um pó rosa, cujas características são as seguintes:- ponto de fusão: que se funde a 235-240°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 300 MHz: 6,64 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz,1H); 7,01 (d, J = 2,5 Hz); 7,5 (s largo, 2H); 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 9,07 (Slargo, 1H)
- espectro de massa: IE: m/z 166: [M++.] (pico de base).
Exemplo 7: o 2,6-difluorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
O 2,6-difluorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exemplo 6a), mas a partir de 330 mg de 1-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-metoxietil) uréia e de 239 mg de cloreto de 2,6 -diclorobenzenossulfonila em25,6 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N. Após - croma-tografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol(94/6 em volumes)], são obtidos 460 mg de 2,6-difluorobenzenossulfonatode 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila sob a formade um pó branco, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 195°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 2,41 (m, 6H); 3,27 (parcial-mente mascarado, 2H); 3,59 (m, 4H); 6,76 (t largo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,05 (dd,J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,42(t largo, J = 9,0 Hz, 2H); 7,57(d, J = 9,0 Hz, 1H);7,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,93 (tt, J = 6,0 e 9,0 Hz, 1H); 10,9 (m imóvel, 1H).
Exemplo 8:
- o 2,6-difluorobenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
a) o 2,6-difluorobenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exemplo 6a), mas a partir de 300 mg de 1-(6-hidróxi 1,3-benzotiazol 2-il)-3-(2-metoxietil) uréia e de 262 mg de cloreto de 2,6 -diclorobenzenossulfonila em28 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N. Após - cromato-grafia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol(95/5 em volumes)], são obtidos 331 mg de 2,6-difluorobenzenossulfonatode 2-{[(2-metoxietil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila sob a forma deuma resina bege, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 145°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 300 MHz: 3,28 (s, 3H); 3,32 (m parcial-mente mascarado, 2H); 3,41 (m, 2H); 6,84 (t largo, J = 5,5, Hz, 1H); 7,06 (dd,
J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,42 (t largo, J = 8,5 Hz, 2H); 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H);7,80 (d, J = 2,5, Hz, 1H); 7,92 (tt, J = 6,0 e 8,5 Hz, 1H); 10,8 (m imóvel, 1H).b) 1-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-metoxietil) uréiaO 1-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-metoxietil) uréia pode serpreparado conforme no exemplo 6 b), mas a partir de 500 mg de (6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il) carbamato de metila de 1,68 g de 2-metóxi-etilamina,em 10 cm3 de 1-metil-pirrolidin-2-ona. São obtidos 300 mg de 1 -(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-metoxietil) uréia sob a forma de um pó cinza, cujascaracterísticas são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 225°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 3,28 (s, 3H); 3,32 (m parcial-mente mascarado, 2H); 3,41 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 6,79 (dd, J = 2,5 e 8,5 Hz,1H); 6,81 (t largo parcialmente mascarado, J = 5,5 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 2,5Hz, 1H); 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 9,35 (s largo, 1H); 10,4 (s largo, 1H).
Exemplo 9: o 2,6-difluorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila
O 2,6-difluorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado da seguinte maneira:A uma solução de 250 mg de 1-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil) uréia em 16,4 cm3 de uma solução aquosa de hidróxidode sódio 0,1 N são acrescentados 191 mg de cloreto de 2,6-difluoro-benzenossulfonila. A solução é agitada durante 24 horas a uma temperaturapróxima de 20°C. Após adição de 40 mg de cloreto de 2,6-difluoro-benzenossulfonila a mistura é agitada durante 5 horas a uma temperaturapróxima de 20°C. O meio reacional é colocado em um banho de gelo, depoiso precipitado é secado, lavado por três vezes com 5 cm3 de água gelada esecado sobpressão reduzida sobre pentaóxido de fósforo. Após - cromato-grafia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol(93/7 em volumes)], são obtidos 167 mg de 2,6-difluorobenzenossulfonatode 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carbamoil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila sob a formade um pó amarelo pálido, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 190 - 192°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 2,41 (m, 6H); 3,28 (m parci-almente mascarado, 2H); 3,59 (m, 4H); 6,75 (dd, J = 2,0 e 8,5 Hz, 1H); de6,98 a 7,35 (m imóvel, 3H); 7,41 (t, J = 9,0 Hz, 2H); 7,90 (m, 1H); 10,05 (mimóvel, 1H); 11,75 (m imóvel, 1H)
- espectro de massa: EM (Cl): m/z 482: [MH]+
Exemplo 10:
2-(trifluorometil)benzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)car-bamoil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila
O 2-(trifluorometil)benzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-ile-til)carbamoil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme noexemplo 9, mas a partir de 250 mg de 1-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil) uréia em 13,5 cm3 de uma solução aquosa de hidróxidode sódio 0,1 N e 335 mg de cloreto de 2-trifluorometil-benzenossulfonila. A-pós cinco dias de agitação a uma temperatura próxima de 20°C, o meio rea-cional é evaporado a seco sobpressão reduzida (2 kPa). Após - cromatogra-fia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol (90/10em volumes)], o produto obtido é concretado em 5 cm3 de óxido de diisopro-pila, depois filtrado, lavado por três vezes com 3 cm3 de óxido de diisopropilae secado sobpressão reduzida sobre pentaóxido de fósforo. São obtidos 128mg de 2-(trifluorometil)benzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila sob a forma de um pó em creme, cujascaracterísticas são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 140 - 145°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: de 2,36 a 2,45 (m, 6H); 3,28(m parcialmente mascarado, 2H); 3,58 (m, 4H); 6,65 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz,1H); 6,98 (m imóvel, 1H); 7,27 (m largo, 2H); 7,86 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,97a 8,04 (m, 2H); 8,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 10,05 (m imóvel, 1H); 11,7 (m imó-vel, 1H)- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 514 [MH+]
Exemplo 11:
2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila
O 2-cloro -6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-ile-til)carbamoil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme noexemplo 9 mas a partir de 200 mg de 1-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil) uréia em 13 cm3 de solução aquosa de hidróxido de sódio0,1 N e 162 mg de cloreto de 2-cloro -6-metil-benzenossulfonila. Após 3 diasde agitação a uma temperatura próxima de 20°C, o meio reacional é mergu-lhado em um banho de gelo e o precipitado secado, lavado por quatro vezes5 cm3 de água e secado sobpressão reduzida sobre pentaóxido de fósforo.
Após - cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorome-tano/metanol (95/5 em volumes)], o produto obtido é concretado em 5 cm3de óxido de diisopropila, depois secado, lavado por três vezes 2 cm3 de oxi-do de diisopropila e secado sobpressão reduzida sobre pentaóxido de fósfo-ro. São obtidos 63 mg de 2-cloro -6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carbamoil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila sob a forma de umpó creme, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 168°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 300 MHz: 2,40 (m, 6H); 2,42 (s, 3H);3,28 (m parcialmente mascarado, 2H); 3,59 (m, 4H); 6,71 (dd, J = 2,5 e 8,5Hz, 1H); 7,04 (m imóvel, 1H); 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,31 (m imóvel, 1H);7,39 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,65 (dd, J = 2,0 e 7,5Hz, 1H); 10,0 (m imóvel, 1H); 11,7 (m imóvel, 1H)
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 494 [MH+]Exemplo 12:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(2-ciclopropilcarbamoil)ami-no]-1 H-benzimidazol-5-ila
a) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(2-ciclopropilcarba-moil)amino]-1 H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado da seguinte maneira:
A uma suspensão de 300 mg de 1 -ciclopropil-3- (5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il) uréia em 100 cm3 de acetona são acrescentados 186 mgde trietilamina e 349 mg de cloreto de 2,6 -diclorobenzenossulfonila. Apósuma noite de agitação a uma temperatura próxima de 20°C, são acrescenta-dos 90 mg de cloreto de 2,6-diclorobenzenossulfonila e deixa-se sob agita-ção 24 horas suplementares. O meio reacional é evaporado a seco sobpres-são reduzida (2 kPa). O resíduo retomado por 50 cm3 de água, depois extra-ído por três vezes 40 cm3 de acetato de etila. As fases orgânicas reunidassão secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas a seco sob-pressão reduzida (0,5 kPa). Após - cromatografia instantânea sobre colunade sílica [eluente: diclorometano/metanol (96,5/3,5 em volumes)], o produtoobtido é concretado em 10 cm3 de oxido de dietila e depios de filtrado, lava-do por três vezes 5 cm3 de dióxido de dietila e secado sobpressão reduzidasobre pentaóxido de fósforo. São obtidos 130 mg de 2,6-dicloro benzenos-sulfonato de 2-[(ciclopropilcarbamoil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila sob aforma de um pó creme, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 160 - 165°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 0,47 (m, 2H); 0,68 (m, 2H);2,62 (m, 1H); 6,75 (dd, J = 2,5 e 8,5 Hz, 1H); 7,09 (m imóvel, 1H); 7,24 (mimóvel, 1H); 7,30 (d largo, J = 8,5 Hz, 1H); de 7,68 a 7,70 (m, 3H); 9,82 (mimóvel, 1H); 11,75 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 441 [MH+]
b) A 1-ciclopropil-3- (5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il) uréia podeser preparado da seguinte maneira:
Em um reator para microondas com uma capacidade de 20 cm3,colocam-se 3 g de (5-hidróxi-1 H-benzimidazol-2-il)-carbamato de metila em15 cm3 de 1-metil- 2- pirrolidinona e 4,19 g de ciclopropil amina. Após fe-chamento hermético do reator, este é colocado durante 25 minutos a 130°Cna cavidade microondas. O meio reacional é evaporado a seco sobpressãoreduzida (0,2 a 0,4 kPa) com uma temperatura de banho de 85°C. O resíduoé retomado por 100 cm3 de água, concretado, secado e lavado por três ve-zes 80 cm3 de água. O bolo é retomado por 30 cm3 de uma mistura dicloro-metano/metanol (90/10 em volumes) e o insolúvel é filtrado. Essa operaçãoé repetida 10 vezes. Os filtrados são evaporados a seco sobpressão reduzi-da (2kPa) e uma temperatura de banho de 50°C. Após - cromatografia ins-tantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol (90/10 emvolumes)], são obtidos 300 mg de 1-ciclopropil-3-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)uréia sob a forma de cristais creme, cujas características são as seguin-tes:
- ponto de fusão: que se funde a 320°C
- espectro de RMN 1H a 300 MHz: 0,47 (m,2H); 0,67 (m,2H);2,62 (m,1H); 6,48 (dd, J = 2,5 e 8,5 Hz1 1H); 6,74 (m imóvel, 1H); 7,10 (d,J =8,5 Hz1 1H); 7,51 (m imóvel, 1H); 8,78 (m largo, 1H); 9,57 (m muito aferido,1H); 12,65 (m muito aferido, 1H)
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 233 [MH+]
c) O (5-hidróxi-1H- benzimidazol -2-il)- carbamato de metila foipreparado conforme descrito na patente US 6900235.
Exemplo 13:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[(2(1-benzilpiperidin-4-il)etil]carbamoil}amino)-1 H-benzimidazol-5-ila
a) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[(2(1-benzilpiperidin-4-il)etil]carbamoil}amino)-1 H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado da seguin-te maneira:
Em um reator para microondas, colocam-se 300 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(metoxicarbonil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila em 5 cm3 de 1-metil-2-pirrolidinona e 787 mg de 2-(1-benzilpiperidin-4-il)etanamina. Após fechamento hermético do reator, este é colocado durante20 minutos a 120°C na cavidade microondas. O meio reacional é evaporadoa seco sobpressão reduzida (0,2 kPa) com uma temperatura de banho de85°C. O resíduo é retomado por 50 cm3 de água, depois extraído por trêsvezes 40 cm3 de acetato de etila. As fases orgânicas reunidas são secadassobre sulfato de magnésio, filtradas evaporadas sobpressão reduzida (2kPa). Após - cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclo-rometano/metanol (95/5 em volumes)], o produto obtido é concretado em 5cm3 de óxido de diisopropila, filtrado, lavado por duas vezes 2 cm3 de óxidode diisopropila e secado sobre pressão reduzida sobre pentaóxido de fósfo-ro. São obtidos 193 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[(2(1-benzilpiperidin-4-il)etil]carbamoil}amino)-1 H-benzimidazol-5-ila sob a formade um pó branco, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 130°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,16 (m, 2H); 1,28 (m, 1H);1,41 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 3,19 (q, J = 7,0 Hz,2H); 3,42 (s 2H); 6,75 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz1 1H); 7,08 (m imóvel, 2H); de7,18 a 7,34 (m, 6H); de 7,68 a 7,77 (m, 3H); 9,00 (m imóvel, 1H); 11,7 (mimóvel, 1H).
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 602 [MH+]
b) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(metoxicarbonil)amino]-1 H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado da seguinte maneira:
A uma solução de 5,5 g de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 3,4 -diaminofenila em uma mistura de 153 cm3 de metanol e 991 mg de ácidoacético puro são acrescentados 3,4 g de [(Z)-(metiltio)metilili-deno]biscarbamato de dimetila. A mistura é levada ao refluxo durante 4 ho-ras. Após retorno a uma temperatura próxima de 20°C, o precipitado é seca-do, lavado por três vezes 10 cm3 de metanol e secado sobpressão reduzidasobre potassa. São obtidos 5,8 g de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(metoxicarbonil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila sob a forma de um pó branco,cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde 2610C (Banc-KofIer)
- espectro de massa: EM (El): m/z = 415 [M+]
c) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 3,4-diaminofenila pode serpreparado da seguinte maneira:
A uma solução de 2 g de - o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 4-amino-3-nitrofenila em 85 cm3 de metanol e 33 cm3 de ácido acético puro,são acrescentados 2,25 g de ferro em pó. O meio reacional é levado ao re-fluxo durante 3 horas. O insolúvel é filtrado e lavado por três vezes 10 cm3de metanol previamente aquecido. O filtrado é evaporado a seco sobpressãoreduzida (2 kPa) a uma temperatura de banho de 50°C. O resíduo é retoma-do por 50 cm3 de água depois levado ao pH 8-9 com o hidrogenocarbonatode sódio e extraído por cinco vezes 80 cm3 de diclorometano. As fases or-gânicas reunidas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evapo-radas a seco sobpressão reduzida (2 kPa). Após - cromatografia instantâneasobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol (98/2 em volumes)],são obtidos 900 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 3,4-diaminofenilasob a forma de cristais alaranjados, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 100°C (Banc-KofIer)
- espectro de massa: EM (El): m/z = 332 [M+]
d) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 4-amino-3-nitrofenila podeser preparado da seguinte maneira:
A uma solução de 3,14 g de 4-amino-3-nitro-fenol em 50 cm3 deacetona, são acrescentados 5 g de cloreto de 2,6-diclorobenzenossulfonila.Deixa-se sob agitação durante cinco minutos, depois se coloca o meio rea-cional em um banho de água gelada, a fim de não ultrapassar 30°C, quandodo acréscimo dos 2,9 cm3 de trietilamina. Observa-se a formação de um pre-cipitado e deixa-se sob agitação durante 24 horas a uma temperatura próxi-ma de 20°C. São acrescentados 500 mg de cloreto de 2,6-dicloroben-zenossulfonila, depois, após duas horas de agitação, o insolúvel é filtrado,lavado por três vezes 30 cm3 de acetona e colocado de lado*. O filtrado éevaporado a seco sobpressão reduzida (2 kPa) e o resíduo é retomado por11 de diclorometano, depois lavado por três vezes com 40 cm3 de água. Afase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada aseco sobpressão reduzida (2Kpa). São obtidos 3,28 g de 2,6-dicloro-benzenossulfonato de 4-amino-3-nitrofenila sob a forma de cristais alaranja-dos, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 180°C (Banc-KofIer)
- espectro de massa: EM: ES-: m/z = 361 [MH-]
O insolúvel é retomado por 50 cm3 de água, filtrado de novo,lavado por três vezes com 30 cm3 de água, secado sobpressão reduzidasobre pentaóxido de fósforo. São obtidos 3,72 g de 2,6 -dicloroben-zenossulfonato de 4 -amino-3-nitrofenila sob a forma de pó amarelo, cujascaracterísticas são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde 180°C (Banc-KofIer)
- espectro de massa: EM: ES-: m/z = 361 [MH-]
Exemplo 14:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4- benzilpepirazin-1-il)e-til]carbamoil}amino)-1 H-benzimidazol-5-ila
O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4- benzilpepirazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conformeno exemplo 13 a), mas a partir de 300 mg de 2,6 diclorobenzenossulfonatode 2-{(metoxicarbonil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila em 4,5 cm3 de 1-metil-2-pirrolidinona e 500 mg de 2-(4-benzilpiperazin-1-il)etanamina. Após - croma-tografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol(95/5 em volumes)], o produto obtido é recristalizado a quente em 15 cm3'deacetonitrila e secado a uma temperatura próxima de 20°C, lavado por duasvezes 2 cm3 de acetonitrila e três vezes 4 cm3 de óxido de dietila, depoissecado sobpressão reduzida sobre pentaóxido de fósforo. São obtidos 241mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4- benzilpepirazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1H-benzimidazol-5-ila sob a forma de um pó comreflexos violetas, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 190°C -192°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHZ: de 2,34 a 2,47 (m largo,10H); 3,26 (m parcialmente mascarado, 2H); 3,47 (s, 2H); 6,74 (dd, J = 2,5 e8,5 Hz, 1H); 7,09 (m imóvel, 1H); de 7,20 a 7,35 (m, 7H); de 7,68 a 7,78 (m,3H); 10,0 (m muito aferido, 1H); 11,75 (m muito aferido, 1H).
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 937 [MH+]
Exemplo 15:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(piridin-2-ilmetil)carbamoil]a-mino}-1 H-benzimidazol-5-ila
O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(piridin-2-ilmetil)carba-moil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme no exemplo13a, mas a partir de 200 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(metoxicarbonil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila em 7 cm3 de 1-metil-2-pirrolidinona e 260 mg de 1-piridin-2-ilmetanamina e durante 25 minutos a130°C. Após - cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: di-clorometano/metanol (95/5 em volumes)], o sólido obtido é concretado em10 cm3 de óxido de diisopropila, secado e lavado por três vezes 5 cm3 deóxido de diisopropila, depois secado sobpressão reduzida sobre pentaóxidode fósforo. São obtidos 160 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(piridin-2-ilmetil)carbamoil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila sob a forma de umpó branco, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 204°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 300 MHz: 4,49 (d,J = 5,5 Hz, 2H); 6,73(dd, J = 2,5 e 8,5 Hz, 1H); 7,07 (s largo, 1H); de 7,24 a 7,31 (m, 2H); 7,37 (dlargo, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,67 a 7,81 (m, 4H); 7,93 (m imóvel, 1H); 8,53 (dlargo, J = 5,5 Hz, 1H); 10,1 (m imóvel, 1H); 11,85 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 492 [MH+]
Exemplo 16:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(piridin-3- metil)carbamoil]a-mino}-1 H-benzimidazol-5-ila.
O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(piridin-3- metil)carba-moil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme no exemplo13a, mas a partir de 200 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(metoxicarbonil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila em 6 cm3 de 1 -metil-2-pirroli-dinona e 260 mg de 1-piridin-3-ilmetanamina e durante 25 minutos a 130°C.
Após - cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorome-tano/metanol (90/10 em volumes)], o sólido obtido é concretado em 10 cm3de óxido de diisopropila, secado, lavado por três vezes 5 cm3 de óxido dediisopropila e secado sobpressão reduzida sobre pentaóxido de fósforo. Sãoobtidos 169 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila sob a forma de um pó branco,cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 210°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 300 MHz: 4,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 6,75(dd, J = 2,5 e 8,5 Hz, 1H); 7,09 (s largo, 1H); 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,38(dd, J = 5,0 e 8,0 Hz, 1H); de 7,68 a 7,76 (m, 5H); 8,46 (dd, J = 2,0 e 5,0 Hz,1H); 8,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 10,15 (m imóvel, 1H); 11,7(m imóvel, 1H)
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 492 [MH+]
Exemplo 17:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(piridin-4-ilmetil)carbamoil]a-mino}-1 H-benzimidazol-5-ila
O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(piridin-4-ilmetil)carba-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme no exemplo13a, mas a partir de 200 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(metoxicarbonil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila em 7 cm3 de 1-metil-2-pirro-Iidinona e 260 mg de 1-piridin-4-ilmetanamina e durante 25 minutos a 130°C.Após - cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorome-tano/metanol (95/5 em volumes)], o sólido obtido é concretado em 10 cm3 deóxido de diisopropila, secado, lavado por três vezes 5 cm3 de óxido de diiso-propila e secado sobpressão reduzida sobre pentaóxido de fósforo. São ob-tidos 175 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(piridin-4-ilmetil)car-bamoil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila sob a forma de um pó branco, cujascaracterísticas são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 165 - 170°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 4,42 (d,J = 6,0 Hz, 2H); 6,75
(dd, J = 2,5 e 8,5 Hz, 1H); 7,08 (s largo, 1H); de 7,26 a 7,32 (m, 3H); de 7,66a 7,78 (m, 3H); 7,85 (m imóvel, 1H); 8,50 (d largo, J = 5,5 Hz, 2H); 10,35 (mimóvel, 1H); 11,7 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 492 [MH+]
Exemplo 18:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(benzilcarbamoil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila
O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(benzilcarbamoil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme no exemplo 13a, mas apartir de 200 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(metoxicarbo-nil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila em 10 cm3 de 1-metil-2-pirrolidinona e0,114 cm3 de benzilamina e durante 25 minutos a 130°C. São obtidos 181mg de - o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(benzilcarbamoil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila sob a forma de um pó creme, cujas características são asseguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 195°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 4,39 (d,J = 6,0 Hz, 2H); 6,74(dd, J = 2,5 e 8,5 Hz, 1H); 7,09 (s largo, 1H); de 7,20 a 7,39 (m, 6H); de 7,60a 7,80 (m, 4H): 10,1 (m imóvel, 1H); 11,8 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 491 [MH+]
Exemplo 19:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-piridin-3-iletil)carbamoil]a-mino}-1 H-benzimidazol-5-ila
O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-piridin-3-iletil)carba-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme no exemplo13a, mas a partir de 200 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(metoxicarbonil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila em 6 cm3 de 1 -metil-2-pirroli-dinona e 147 mg de 2-piridin-3-iletanamina e durante 25 minutos a 130°C.
Após - cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorome-tano/metanol (95/5 em volumes)], o sólido obtido é concretado em 3 cm3 deacetonitrila, secado, lavado por duas vezes 0,5 cm3 de acetonitrila, depoispor três vezes 5 cm3 de óxido de diisopropila e secado sobpressão reduzida.
São obtidos 132 mg de 2,6 -diclorobenzenossulfonato de 2,6-dicloroben-zenossulfonato de 2-{[(2-piridin-3-iletil)carbamoil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 1310C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 2,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,44(q, J = 6,5 Hz, 2H); 6,74 (d largo, J = 8,5 Hz, 1H); 7,07 (m imóvel, 1H); de7,25 a 7,35 (m, 3H); de 7,64 a 7,78 (m, 4H); 8,43 (d largo, J = 5,5 Hz, 1H);8,47 (s largo, 1H); 9,97 (m imóvel, 1H); 11,8 (m imóvel, 1H)
- espectro de massa: EM (ES+): m/z =506 [MH+]
Exemplo 20:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)e-til]carbamoil}amino)-1H-benzimidazol-5-ilaO 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)e-til]carbamoil}amino)-1 H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme noexemplo 13a, mas a partir de 200 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(metoxicarbonil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila em 6 cm3 de 1 -metil-2-pirroli-dinona e 172 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina e durante 25 minutosa 130°C. Após - cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente:diclorometano/metanol (80/2 em volumes)], o sólido obtido é concretado em10 cm3 de óxido de diisopropila secado, lavado por duas vezes 3 cm3 de ó-xido de diisopropila e secado a seco sobpressão reduzida sobre pentaóxidode fósforo. São obtidos 196 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1H-benzimidazol-5-ila sob a formade um pó branco, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 180°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 2,16 (s, 3H); de 2,22 a 2,54(m parcialmente mascarado, 10H); 3,27 (m parcialmente mascarado, 2H);6,75 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,08 (m imóvel, 1H); 7,28 (d,J = 9,0 Hz, 1H);7,34 (m imóvel, 1H); de 7,67 a 7,79 (m, 3H); 10,0 (m imóvel, 1H); 11,8 (mimóvel, 1H)
Espectro de massa EM (ES+): m/z = 527 [MH+]Exemplo 21:
a) 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-piperazin-1-il)etil)car-bamoil}amino}-1 H-benzimidazol-5-ila
a) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-piperazin-1-iletil)car-bamoil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado da seguinte manei-ra:
A uma solução de 340 mg de 4-(2-{[(5-{[(2,6-dicloro-fenil)sulfonil}óxi}-1H-benzimidazol-2-il)carbamoil]amino}etil)piperazina-1-car-boxilato de terc-butila em 60 cm3 de diclorometano são acrescentados 631mg de ácido trifluoroacético. Deixa-se sob agitação durante 24 horas a umatemperatura próxima de 20°C, depois são acrescentados 590 mg de ácidotrifluoroacético. O meio reacional é deixado sob agitação durante 3 dias, de-pois evaporado a seco sobpressão reduzida (2Kpa). O resíduo é retomadopor 25 cm3 de água, levado a pH 9 com carbonato de potássio, depois extra-ído por 3 vezes 50 cm3 de acetato de etila. As fases orgânicas reunidas sãosecadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas a seco sobpres-são reduzida (2Kpa). Após - cromatografia instantânea sobre coluna de sílica[eluente: clorofórmio/metanol/amoníaco aquoso a 28% (12/6/0,5 em volu-mes)], a resina obtida é concretada em 25 cm3 de oxido de diisopropila, fil-trada, lavada por três vezes com 2 cm3 de oxido de diisopropila, depois se-cada sobpressão reduzida sobre pentaóxido de fósforo. São obtidos 165 mgde 2,6 diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-piperazin-1-iletil)carbamoil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila sob a forma de um pó branco, cujas característicassão as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 145 - 150°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 300 MHz: 2,34 (m, 4H); 2,39 (t, J = 6,5Hz, 2H); 2,71 (m, 4H); (m parcialmente mascarado, 2H); 3,26 (m parcialmen-te mascarado, 2H); 6,75 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,09 (m largo, 1H); 7,21(m imóvel, 1H); 7,29 (d,J = 9,0 Hz, 1H); de 7,66 a 7,79 (m, 3H); 9,98 (m mui-to afe rido, 1H)
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 513 [MH+]
b) O 4-(2-{[(5-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil}óxi}-1H-benzimida-zol-2-il)carbamoil]amino}etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila pode serpreparado conforme no exemplo 13a, mas a partir de 300 mg de - 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(metoxicarbonil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila em 8 cm3 de 1-metil-2-pirrolidinona e 827 mg de 4-(2-amino-etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila. Após - cromatografia instantâneasobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol (92,5/7,5 em volu-mes)], a resina alaranjada obtida é concentrada em 20 cm3 de óxido de dii-sopropila, o sólido é secado, lavado por três vezes 5 cm3 de óxido de diiso-propila e secado sobpressão reduzida sobre pentaóxido de fósforo. São ob-tidos 353 mg de 4-(2-{[(5-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil}óxi}-1H-benzimidazol-2-il)carbamoil]amino}etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila sob a forma deum pó branco, cujas características são as seguintes:
Rf CCM sílica = 0,307 [eluente: diclorometano/metanol (90/10em volumes)]
Espectro de massa EM (ES+): m/z = 613 [MH+]Exemplo 22:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-piperidin-4-iletil)carba-moil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila
a) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-piperidin-4-iletil)car-bamoil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme no e-xemplo 21a, mas a partir de 250 mg de 4-(2-{[(5-{[(2,6-diclorofe-nil)sulfonil}óxi}-1H-benzimidazol-2-il)carbamoil]amino}etil)piperidina-1-carbo-xilato de terc-butila em 50 cm3 de diclorometano e 835 mg de ácido trifluoro-acético. Após - cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente:clorofórmio/metanol/amoníaco aquoso a 28% (12/3/0,5 em volumes)], a resi-na obtida é concretada em 8 cm3 de diclorometano, o sólido secado, lavadopor duas vezes com 3 cm3 de diclorometano e secado sobpressão reduzidasobre pentaóxido de fósforo, são obtidos 143 mg de 2,6-dicloroben-zenossulfonato de 2-{[(2-piperidin-4-iletil)carbamoil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 165°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,02 (m, 2H); 1,38 (m, 3H);1,61 (m, 2H); 2,43 (dt, J = 2,5 e 12,0 Hz, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,20 (7, J = 6,5Hz, 2H); 6,73 (dd, J = 2,5 e 8,5 Hz, 1H); 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,27 (d, J =8,5 Hz, 1H); 7,30 (m imóvel, 1H); 7,68 a 7,78 (m, 3H); 9,70 (m muito aferido,1H)
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 512 [MH+]
b) O 4-(2-{[(5-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]óxi}-1H-benzimidazol-2-il)carbamoil]amino}etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila pode ser prepa-rado conforme no exemplo 13a, mas a partir de 300 mg de 2,6-dicloro-benzenossulfonato de 2-[(metoxicarbonil)amino]-1 H-benzimidazol-5-ila em 8cm3 de 1-metil-2-pirrolidinona e 823 mg de 4-(2-aminometil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila. Após - cromatografia instantânea sobre coluna desílica [eluente: diclorometano/metanol (95/5 em volumes)], o produto obtido épurificado sobre coluna de sílica [eluente: gradiente diclorometano/metanolde 98/2 a 95/5 em volumes]. São obtidos 93 mg de 4-(2-{[(5-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]óxi}-1H-benzimidazol-2-il)carbamoil]amino}etil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila sob a forma de um sólido branco, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
Rf CCM sílica = 0,416 [eluente: diclorometano/metanol (90/10em volumes)]
Espectro de massa EM (ES+): m/z = 612 [MH+]
Exemplo 23:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1 H-benzimidazol-5-ila
O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(terc-butoxicarbonil)a-mino]-1 H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme no exemplo 13b,mas a partir de 900 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 3,4-diaminofenila em 25 cm3 de metanol, 162 mg de ácido acético e 784 mg de[(Z)]- (metiltio)metililideno]biscarbamato de di-ter-butila. Após 3 horas de re-fluxo, a solução é resfriada, evaporada a seco sobpressão reduzida (2Kpa) eo resíduo retomado por 60 cm3 de uma solução aquosa saturada em hidro-genocarbonato de sódio, depois extraído por três vezes 50 cm3 de dicloro-metano. As fases orgânicas reunidas são lavadas por 3 vezes 20 cm3 deágua, depois secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas aseco sobpressão reduzida. Após - cromatografia instantânea sobre colunade sílica [eluente: diclorometano], o sólido obtido é recristalizado em 5 cm3de acetonitrila a quente. A mistura é então colocada em um banho de água auma temperatura próxima de 5°C, depois o precipitado filtrado, lavado portrês vezes com 2 cm3 de acetonitrila e secado sobpressão reduzida. Sãoobtidos 193 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(terc-butoxi-carbonil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila sob a forma de um pó branco, cujascaracterísticas são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 205°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,51 (s, 9H); 6,79 (dd, J = 2,0e 8,5 Hz, 1H); 7,10 (m imóvel, 1H); 7,33 (d,J = 8,5 Hz, 1H); de 7,68 a 7,78(m, 3H); 11,05 (m muito aferido, 1H); 11,95 (m muito aferido, 1H)- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 458 [MH+]
Exemplo 24:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 H-benzimidazol-5-ila
a) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(ciclopropilcarbo-nil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado da seguinte maneira:
A uma solução de 468 mg de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1, 2,3]triazol [4, 5-b]piridin-3-ilóxi)metileno]-N-metilmeta-namínio em 5 cm3 de dimetilformamida são acrescentados 159 mg de diiso-propiletilamina e 106 mg de ácido ciclopropanocarboxílico. Após uma horade agitação do meio reacional a uma temperatura próxima de 20°C, são a-crescentados 220 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-amino-1H-benzimidazol-5-ila. Deixa-se sob agitação durante uma noite a uma tempera-tura próxima de 20°C. O meio reacional é diluído com 50 cm3 de água, o in-solúvel é filtrado, lavado por três vezes 5 cm3 de água, secado sob correntede ar. O sólido obtido é concretado em 10 cm3 de uma mistura de óxido dedietila e de acetonitrila (7/3 em volumes), depois secado, lavado por três ve-zes com dois cm3 de óxido de dietila e secado sobpressão reduzida sobrepentaóxido de fosfato. São obtidos 98 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonatode 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 H-benzimidazol-5-ila sob a forma de um póbranco, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 242°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: de 0,86 a 0,96 (m, 4H); 1,96(m, 1H); 6,80 (d, largo, J = 9,0 Hz, 1H); 7,17 (m largo, 1H); 7,37 (d largo, J =9,0 Hz, 1H); de 7,68 a 7,79 (m, 3H); 11,9 (m imóvel, 1H); 12,15 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 426 [MH+]
b) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-amino-1H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado da seguinte maneira:
A uma solução de 250 mg de 2,6-diclorobenzenosulfonato ou 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1 H-benzimidazol-5-ila em 20 cm3 de diclorome-tano são acrescentados 746 mg de ácido trifluoroacético. Após uma noite deagitação a uma temperatura próxima de 20°C, são acrescentados 746 mg deácido trifluoroacético. Após 24 horas de agitação, o meio reacional é concen-trado a seco sobpressão reduzida (2Kpa), depois retomado por 40 cm3 deuma solução aquosa saturada em hidrogenocarbonato de sódio. A fase a-quosa é extraída por cinco vezes 60 cm3 de diclorometano, as fases orgâni-cas reunidas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentra-das a seco sobpressão reduzida (2Kpa). Após - cromatografia instantâneasobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol (90/10 em volumes)],resina obtida é concentrada em 5 cm3 de pentano, o sólido obtido é secado,depois lavado por três vezes com 2 cm3 de pentano e secado sobpressãoreduzida sobre pentaóxido de fósforo. São obtidos 80 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-amino-1H-benzimidazol-5-ila sob a forma deum pó bege, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 235°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 6,32 (s, 2H); 6,56 (dd, J = 2,5e 8,5 Hz, 1H); 6,69 (m imóvel, 1H); 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H); de 7,67 a 7,77(m, 3H); 10,8 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 358 [MH+]
Exemplo 25:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(3-piridin-3-ilpropanoil)ami-no]-1 H-benzimidazol-5-ila
O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(3-piridin-3-ilpropanoil)ami-no]-1H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme no exemplo 24,mais a partir de uma solução de 468 mg de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1, 2,3]triazol [4, 5-b]piridin-3-ilóxi)metileno]-N-metilmeta-namínio em 5 cm3 de dimetilformamida, de 159 mg de diisopropiletilamina e186 mg de ácido 3-piridin-3-il propanóico e de 220 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2 amino-1H-benzimidazol-5-ila. Após uma noitede agitação, o meio reacional é diluído em 150 cm3 de água e extraído por 3vezes com 30 cm3 de acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, se-cadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas a seco sobpressãoreduzida. O resíduo é recristalizado em 3 cm3 de acetonitrila ao refluxo, omeio é colocado em um banho de água a uma temperatura próxima de 5°C,o precipitado é secado, lavado por duas vezes 1 cm3 de acetonitrila e por 3vezes 2 cm3 de óxido de dietila. O sólido é secado sobre pressão reduzidasobre pentaóxido de fósforo. São obtidos 235 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(3-piridin-3-ilpropanoil)amino]-1H-benzimida-zol-5-ila sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 188°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: foi observado um desdobra-mento 50% - 50% de tautômeros com: 2,80 (t, J = 7,0 Hz1 2H); 2,96 (t, J =7,0 Hz, 2H); 6,80 (d largo, J = 9,0 Hz, 0,5H); 6,83 (d largo, J = 9,0 Hz, 0,5H);7,11 (s largo, 0,5H); 7,24 (s largo, 0,5H); 7,31 (dd, J = 5,0 e 8,0 Hz, 1H); 7,36(d, J = 9,0 Hz, 0,5H); 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 0,5H); 7,67 (td, J = 2,0 e 8,0 Hz,1H); de 7,69 a 7,79 (m, 3H); 8,40 (dd, J = 2,0 e 5,0 Hz, 1H); 8,49 (d, J = 2,0Hz, 1H); 11,6 (m largo, 1H); 12,15 (s largo, 0,5H); 12,25 (s largo, 0,5H).
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 491 [MH+]
Exemplo 26:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-(1-benzoilpiperidin-4-il)propanoil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila
O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-(1-benzoilpiperidin-4-il)propanoil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme noexemplo 24, mas a partir de uma solução de 468 mg de hexafluorofosfato deN-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilóxi)metileno]-N-metilme-tanamínio em 10 cm3 de dimetilformamida, de 159 mg de diisopropiletilaminae 321 mg de ácido 3-(1 -benzoilpiperidin-4-il) propanóico e de 220 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-amino}-1 H-benzimidazol-5-ila. Após - croma-tografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol(95/5 em volumes)], a resina é concretada em 5 cm3 de acetonitrila gelada,secada, lavada por 3 vezes 2 cm3 de acetonitrila e três vezes 5 cm3 de óxidode diisopropila, depois secada sobpressão reduzida sobre pentaóxido defósforo. São obtidos 166 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-(1-benzoilpiperidin-4-il)propanoil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila sob a forma deum pó branco, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 135°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,11 (m imóvel, 1H); de 1,47a 1,84 (m, 5H); 2,47 (m parcialmente mascarado, 2H); 2,73 (m imóvel, 1H);
2,97 (m imóvel, 1H); 3,54 (m imóvel, 1H); 4,45 (m imóvel, 1H); 6,81 (d, largo,J = 8,5 Hz, 1H); 7,17 (s largo, 1H); de 7,31 a 7,46 (m, 6H); de 7,68 a 7,79 (m,3H); 11,6 (m imóvel, 1H); 12,2 (m imóvel, 1H)
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 601 [MH+]
O ácido 3-(1 -benzoilpiperidin-4-il) propanóico pode ser prepara-do conforme descrito na patente EP0602242A1.
Exemplo 27:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(3-piperidin-4-il)propanoil]a-mino}-1 H-benzimidazol-5-ila
a) o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(3-piperidin-4-il)propa-noil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme no exemplo
21a, mas a partir de 330 mg de 4-{3-[(5-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]óxi}-1H-benzimidazol-2-il)amino]-3-oxopropil}piperidina-1- carboxilato de terc-butila,40 cm3 de diclorometano e 755 mg de ácido trifluoroacético. Após ter levadoo meio reacional ao pH 8-9 com carbonato de potássio, o precipitado é filtra-do, depois concretado em 5 cm3 de acetato de etila, secado e lavado por 3vezes 1 cm3 de acetato de etila. São obtidos 91 mg de 2,6-dicloroben-zenossulfonato de 2-[(3-piperidin-4-il)propanoil]amino}-1H-benzimidazol-5-ilasob a forma de um pó creme, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 135°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,02 (m, 2H); 1,33 (m, 1H);1,53 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 1,61 (m, 2H); de 2,39 a 2,52 (m parcialmente mas-carado, 4H); 2,94 (m, 2H); 6,82 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,17 (m imóvel,1H); 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,68 a 7,79 (m, 3H); 11,5 (m muito aferido,2H)
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 497 [MH+]
b) O 4-{3-[(5-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]óxi}-1 H-benzimidazol-2-il)amino]-3-oxopropil}piperidina-1- carboxilato de terc-butila pode ser prepa-rado conforme no exemplo 24, mas a partir de 468 mg de hexafluorofosfatode N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]tnazol[4,5-b]piridin-3-ilóxi)metileno]-N-metil-metanamínio em 5 cm3 de dimetilformamida, de 159 mg de diisopropiletila-mina e 316 mg de ácido 3-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]propanóico ede 220 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-amino-1H-benzimidazol-5-ila. Após - cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclo-rometano/metanol (97/3 em volumes)], são obtidos 336 mg de 4-{3-[(5-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]óxi}-1H-benzimidazol-2-il)amino]-3-oxopropil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila sob a forma de um merengue translúcido, cujascaracterísticas são as seguintes:
Rf CCM sílica = 0,215 [eluente: diclorometano/metanol (95/5 emvolumes)]
Espectro de massa EM (ES+): m/z = 597 [MH]+
Exemplo 28:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(4-piperidin-4-ilbutanòil)a-mino]-1 H-benzimidazol-5-ila
a) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(4-piperidin-4-ilbuta-noil)amino]-1 H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme no exemplo21a, mas a partir de 190 mg de 4-{4-[(5-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]óxi}-1H-benzimidazol-2-il)amino]-4-oxobutil}piperidinâ-1-carboxilato de terc-butila, 50cm3 de diclorometano e 532 mg de ácido trifluoroacético. Após - cromatogra-fia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: clorofórmio/me-tanol/amoníaco aquoso a 28% (12/3 /0,5 em volumes)], é obtido que é con-cretado em 5 cm3 de óxido de diisopropila secado, lavado por três vezescom 2 cm3 de óxido de diisopropila, secado sobpressão reduzida sobre pen-taóxido de fósforo. São obtidos 67 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(4-piperidin-4-ilbutanoil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila sob a forma de um póbranco, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 0,98 (m,2H); de 1,14 a 1,35(m, 3H); de 1,53 a 1,69 (m, 4H); de 2,36 a 2,54 (m parcialmente mascarado,4H); 2,91 (m, 2H); 6,82 (dd, J = 2,5 e 8,5 Hz1 1H); 7,17 (s largo, 1H); 7,38 (d,J = 8,5 Hz, 1H); de 7,68 a 7,79 (m, 3H); 11,2 (m muito aferido, 1H).Espectro de massa EM (ES+): m/z = 511 [MH+]
b) 0 4-{4-[(5-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]óxi}-1H-benzimidazol-2-il)amino]-4-oxobutil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila pode ser preparadoconforme no exemplo 24, mas a partir de 424 mg de hexafIuorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-ilóxi)metileno]-N-metilmeta-namínio em 20 cm3 de dimetilformamida, de 144 mg de diisopropiletilamina e303 mg de ácido 4-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]butanóico e de 200mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-amino-1H-benzimidazol-5-ila. Após- cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometa-no/metanol (98/2 em volumes)], são obtidos 196 mg de 4-{4-[(5-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]óxi}-1H-benzimidazol-2-il)amino]-4-oxobutil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila sob a forma de uma resina com reflexos amarelos,cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 0,92 (m, 2H); 1,22 (m, 2H);1,38 (s, 9H); 1,39 (m parcialmente mascarado, 1H); 1,63 (m, 4H); 2,41 (t, J =6,5 Hz, 2H); 2,65 (m imóvel, 2H); 3,90 (m, 2H); 6,80 (d, largo, J = 9,0 Hz,1H); 7,15 (m imóvel, 1H); 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,67 a 7,79 (m 3H);11,5 (m imóvel, 1H); 12,2 (m imóvel, 1H).
Espectro de massa EM (ES+): m/z = 611 [MH+]
Exemplo 29:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 H-benzimidazol-5-ila
a) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2[(ciclopropilcarbo-nil)amino]-1H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme no exemplo24, mas a partir de 468 mg de hexafIuorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-ilóxi)metileno]-N-metilmetanamínio em 5 cm3 dedimetilformamida, de 159 mg de diisopropiletilamina e 106 de ácido ciclopro-panocarboxílico e de 200 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-amino-1H-benzimidazol-5-ila. Após - cromatografia instantânea sobre coluna desílica [eluente: diclorometano/metanol (95/5 em volumes)], o sólido obtido éconcretado em 5 cm3 de óxido de dietila, depois secado, lavado por três ve-zes 2 cm3 de óxido de dietila e secado sobpressão reduzida sobre pentaóxi-do de fósforo. São obtidos 135 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 H-benzimidazol-5-ila sob a forma de cristais decor creme, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 174°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: foi observado um desdobra-mento 50% - 50% de tautômeros com: de 0,91 (m, 4H); 1,96 (m, 1H); 6,80(m largo, 1H); 7,14 (m largo, 0,5H); 7,23 (m largo, 0,5H); de 7,35 a 7,44 (m,3H); 7,91 (m, 1H); 11,9 (s largo, 1H); de 12,1 a 12,25 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 394 [MH+]
b) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-amino -1H-benzimi-dazol-5-ila pode ser preparado conforme no exemplo 21a, mas a partir de930 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino -1H-benzimidazol-5-ila, 20 cm3 de diclorometano e 3 g de ácido trifluoro-acético. Após recristalização na acetonitrila, são obtidos 163 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-amino -1 H-benzimidazol-5-ila sob a forma deum pó creme, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 215°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 300 MHz: 6,35 (s, 2H); 6,54 (dd, J = 2,5e 8,5 Hz, 1H); 6,79 (m imóvel, 1H); 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,39 (t, J = 9,0Hz, 2H); 7,89 (m, 1H); 10,9 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: EM (Cl): m/z = 326 [MH+]
c) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(terc-butoxicarbo-nil)amino-1H-benzimidazol-5-ila pode ser preparado conforme no exemplo13b, mas a partir de 900 mg de 2,6-difluorobenzenossulfonato de 3,4-diaminofenila, de 14 cm3 de metanol, 180 mg de ácido acético e 1,044 g de[(Z)-(metiltio)metililideno]biscarbamato de diterc-butila. Após 4 horas de re-fluxo, a mistura é concentrada a seco sobpressão reduzida (2Kpa). Após -cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometa-no/metanol (95/5 em volumes)], são obtidos 656 mg de 2,6-dicloro-benzenossulfonato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino-1 H-benzimidazol-5-ilasob a forma de uma resina alaranjada, cujas características são as seguin-tes:- espectro de RMN 1H a 300 MHz: 1,51 (s, 9H); 6,79 (dd, J = 2,5e 8,5 Hz, 1H); 7,11 (m largo, 1H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,40 (t, J = 9,0 Hz,2H); 7,90 (m, 1H); 11,05 (m largo, 1H); 12,0 (m largo, 1H).
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 461 [MH+]
d) 2,6-difluorobenzenossulfonato de 3,4-diaminofenila pode serpreparado da seguinte maneira.
A uma solução de 2 g de 3,4-diamino-fenol em 150 cm3 de ace-tona são acrescentados 2,264 cm3 de trietilamina e 3,425 g de cloreto de2,6-difluorobenzenossulfonila. O meio reacional é colocado sob agitação auma temperatura próxima de 20°C, durante uma noite. O insolúvel é filtrado,enxaguado por três vezes 50 cm3 de acetona e o filtrado é evaporado a secosobpressão reduzida (3,5 kPa). O resíduo é retomado por 300 cm3 de diclo-rometano e lavado por três vezes 50 cm3 de água, secado sobre sulfato demagnésio, filtrado e evaporado a seco sobpressão reduzida. Após - croma-tografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol(95/5 em volumes)], são obtidos 650 mg de 2,6-difluorobenzenossulfonatode 3,4-diaminofenila de 3,4-diaminofenila sob a forma de uma resina escura,cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 300 MHz: 4,57 (s largo, 2H); 4,77 (s Iar-go, 2H); 6,02 (dd, J = 3,0 e 8,5 Hz, 1H); 6,33 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 6,37 (d, J =8,5 Hz, 1H); 7,38 (t, J = 9,0 Hz, 2H); 7,87 (m, 1H)
Espectro de massa EM (ES+): m/z = 301 [MH+]
O 3,4-diamino-fenol pode ser preparado conforme descrito porA; Schmidt et coll em Organic em Biomolecular Chemistry, 2003, 1 (23),4342.
Exemplo 30:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(piridin-2-ilmetil)carbamoil]a-mino}-1,3-benzotiazol-6-ila
a) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(piridin-2-ilmetil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exem-plo 9, mas a partir de 415 mg de 1-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(piridin-2-ilmetil) uréia em 34,5 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio0,1 N e de 678 mg de cloreto de 2,6-diclorobenzenossulfonila. Após uma noi-te de agitação a uma temperatura próxima de 20°C, o precipitado é secado,lavado por duas vezes 5 cm3 de água e secado sobpressão reduzida. Sãoobtidos 511 mg 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(piridin-2-ilmetil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila sob a forma de um sólido cor de areia, cu-jas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 118°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 4,51 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 7,05(dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); de 7,18 a 7,44 (m, 3H); 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H);de 7,70 a 7,87 (m, 5H); 8,55 (d, largo, J = 5,5 Hz, 1H); 11,1 (m largo, 1H).
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 509 [MH+]
b) A 1-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(piridin-2-ilmetil) uréiapode ser preparada conforme no exemplo 13a, mas a partir de 400 mg de 6-hidróxi-2-imino -1,3-benzotiazol-3(2H)-carboxilato de metila em 6 cm3 de 1-metil-2-pirrolidinona e 960 mg de 1-piridin-2-ilmetanamina. Após 25 minutosa uma temperatura de 150°C na cavidade microondas, a mistura é evapora-da a seco sobpressão reduzida. Após - cromatografia instantânea sobre co-luna de sílica [eluente: diclorometano/metanol (95/5 em volumes)], são obti-dos 415 mg de 1-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(piridin-2-ilmetil) uréia, soba forma de um sólido amarelo, cujas características são as seguintes:Rf CCM sílica = 0,34 [eluente: diclorometano/metanol (95/5 emvolumes)]
Espectro de massa: EM (El): m/z = 300 [M+e]
c) O 6-hidróxi-2-imino -1,3-benzotiazol-3-(2H)-carboxilato de me-tila pode ser preparado da seguinte maneira:
Em um gargalo triplo, coloca-se 956 mg de 2-imino-6-[(metoxi-carbonil) óxi]-1,3-benzotiazol-3(2H)-carboxilato de metila em 38 cm3 de umasolução aquosa de hidróxido de potássio 5N. A solução é agitada a umatemperatura próxima de 20°C durante 5 horas. O meio reacional é colocadoem um banho a 0°C, depois é acrescentado gota a gota do ácido acético atépH 5-6. O precipitado é secado, depois lavado por duas vezes 5 cm3 de á-gua. O sólido é retomado por 10 cm3, colocado sob agitação durante 2 horas,depois secado e lavado por duas vezes 2 cm3 de água e secado sob corren-te de ar. São obtidos 270 mg de 6-hidróxi-2-imino- 1,3-benzotiazol-3(2H)-carboxilato de metila sob a forma de um pó branco, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa: EM (El): m/z = 224 [M+°]
d) O 2-imino-6-[(metoxicarbonil)óxi]-1,3-benzotiazol-3-(2H)-car-boxilato de metila pode ser preparado da seguinte maneira.
Em um gargalo triplo é introduzido 1 g de 2-amino -1,3-benzotiazol-6- ol em 15 cm3 de piridina. São acrescentados gota a gota 1,02cm3 de cloroformiato de metila, controlando para não ultrapassar a tempera-tura de 25°C. Após cinco horas de agitação é acrescentado 0,5 cm3 de cloro-formiato de metila. O meio reacional é agitado a uma temperatura próximade 20°C durante uma noite. São acrescentados 30 cm3 de água, depois oprecipitado é secado, lavado por três vezes 5 cm3 de água, depois secadosobre pentaóxido de fósforo. São obtidos 956 mg de 2-imino-6-[(metoxicarbonil)óxi]-1,3-benzotiazol-3-(2H)-carboxilato de metila sob a for-ma de um sólido branco, cujas características são as seguintes:
Rf CCM sílica = 0,53 [eluente: diclorometano/metanol (90/10 emvolumes)]
Espectro de massa: EM (ES+): m/z = 283 [MH+]
Exemplo 31:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(ciclopropilcarbamoil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila
a) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(ciclopropilcarba-moil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exemplo9, mas a partir de 144 mg de 1-ciclopropil-3-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)uréia em 14,5 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N e284 mg de cloreto de 2,6-difluorobenzenossulfonila. Após filtragem do meioreacional, o precipitado lavado por duas vezes 5 cm3 de água e secado sob-pressão reduzida. São obtidos 229 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de2-[(ciclopropilcarbamoil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila sob a forma de um sóli-do branco, cujas características são as seguintes:- ponto de fusão: que se funde a 128°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,48 (m, 2H); 1,68 (m,2H);2,61 (m, 1H); 6,93 (s largo, 1H); 7,04 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,58 (d, J =9,0 Hz1 1H); de 7,70 a 7,79 (m, 3H); 7,81 (d, J = 2,5 Hz1 1H); 10,65 (m imóvel, 1H)
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 458 [MH+]
b) A 1-ciclopropil-3-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il) uréia pode serpreparado conforme no exemplo 13a, mas a partir de 260 mg de 6-hidróxi-2-imino -1,3-benzotiazol-3(2H)-carboxilato de metila em 6 cm3 de 1-metil-2-pirrolidinona e 330 mg de ciclopropil amina e durante 25 minutos a uma tem-peratura de 150°C na cavidade microondas. Após - cromatografia instantâ-nea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol (95/5 em volu-mes)], são obtidos 144 mg de 1-ciclopropil-3-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)uréia sob a forma de um sólido branco, cujas características são as seguintes:
Rf CCM sílica = 0,29 [eluente: diclorometano/metanol (90/10 emvolumes)]
Espectro de massa: EM (ES+): m/z = 250 [MH+]
Exemplo 32:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carbamoil]a-mino}-1,3-benzotiazol-6-ila
O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exemplo9, mas a partir de 300 mg de 1 -6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il-3-(2-metoxietil)em 22,4 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N e de 303mg de cloreto de 2,6-diclorobenzenossulfonila. Após - cromatografia instan-tânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol (95/5 em volu-mes)], o produto obtido é concretado em 10 cm3 de óxido de diisopropila,secado, depois lavado por três vezes 3 cm3 de óxido de diisopropila e seca-do sobre pentaóxido de fósforo. São obtidos 315 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carbamoil]amino}-1,3-benzotia-zol-6-ila sob a forma de um pó creme, cujas características são as seguintes:Ponto de fusão: que se funde a 210°C (Banc-KofIer)Espectro de RMN 1H a 300 MHz: 3,28 (s, 3H); 3,32 (m parcial-mente mascarado, 2H); 3,40 (m, 2H); 6,83 (t largo, J = 6,0 Hz, 1H); 7,04 (dd,J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,69 a 7,78 (m, 3H); 7,805 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 10,75 (m imóvel, 1H)
Espectro de massa: EM (ES): m/z = 630 [MH+]Exemplo 33:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-benzilpiperidin-4-il)e-til]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
a) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-benzilpiperidin-4-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme noexemplo 9, mas a partir de 410 mg de 1-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-3-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il) uréia em 25 cm3 de uma solução aquosa de hi-dróxido de sódio OjIN e de 490 mg de cloreto de 2,6-diclo-robenzenossulfonila. O precipitado formado é secado, lavado por duas vezes5 cm3 de água e secado sobpressão reduzida. Após - cromatografia instan-tânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol (90/10 em vo-lumes)], o sólido obtido é concretado em 10 cm3 de óxido de diisopropila,secado, lavado por duas vezes 2 cm3 de óxido de diisopropila e secado sob-pressão reduzida. São obtidos 338 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de2-({[2-(1-benziipiperidin-4-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila sob aforma de um sólido verde, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 105°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: de 1,11 a 1,45 (m imóvel,5H); 1,67 (m, 2H); 1,91 (m imóvel, 1H); 2,50 (m mascarado, 1H); 2,82 (mimóvel, 2H); 3,17 (q, J = 6,5 Hz, 2H); de 3,23 a 3,64 (m parcialmente masca-rado, 2H); 6,70 (m largo, 1H); 7,03 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz1 1H); de 7,22 a 7,37(m imóvel, 5H); 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,70 a 7,81 (m, 4H); 10,75 (mlargo, 1H).
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 619 [MH+]
b) A 1-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-3- (6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il) uréia pode ser preparada conforme no exemplo 13a, mas a partir de 300mg de 6-hidróxi-2-imino -1,3-benzotiazol-3(2H)-carboxilato de metila em 6cm3 de 1-metil-2-pirrolidinona e 1,46 g de 2-(1-benzilpiperidin-4-il)etanamina.
Após 25 minutos a uma temperatura de 150°C na cavidade microondas, omeio reacional é concentrado a seco sobpressão reduzida. Após - cromato-grafia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol(95/5 em volumes)], são obtidos 410 mg de 1-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-3-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il) uréia sob a forma de um sólido bege, cujascaracterísticas são as seguintes:
Rf CCM sílica = 0,14 [eluente: diclorometano/metanol (90/10 emvolumes)]
Espectro de massa: EM (ES+): m/z = 411 [MH+]
Exemplo 34:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-benzilpiperazin-1 -il)e-til]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila
a) 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-benzilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme noexemplo 9, mas a partir de 421 mg de 1-[2-(4-benzilpiperidin-1-il)etil]-3- (6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il) uréia em 25,5 cm3 de uma solução aquosa dehidróxido de sódio 0,1 N e de 502 mg de cloreto de 2,6-dicloro-benzenossulfonila. O precipitado formado é secado, lavado por duas vezescom 5 cm3 de água e secado sob corrente de ar. Após - cromatografia ins-tantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol (90/10 emvolumes)], o sólido obtido é concretado em 10 cm3 de óxido de diisopropila,secado, lavado por duas vezes com 5 cm3 de óxido de diisopropila e secadosobpressão reduzida. São obtidos 311 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonatode 2-({[2-(4-benzilpiperidin-1 -il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila soba forma de um sólido branco, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 102°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: de 2,33 a 2,46 (m, 10H); 3,25(q, J = 6,5 Hz1 2H); 3,46 (s, 2H); 6,78 (m largo, 1H); 7,02 (dd, J = 2,5 e 9,0Hz1 1H); de 7,20 a 7,33 (m, 5H); 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,70 a 7,80 (m,4H); 11,05 (m muito aferido, 1H)- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 620 [MH+]
b) A 1-[2-(4-benzilpiperidin-4-il)etil]-3- (6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il) uréia pode ser preparada conforme no exemplo 13a, mas a partir de 300mg de 6-hidróxi-2-imino-1,3-benzotiazol-3(2H)-carboxilato de metila em 6cm3 de 1-metil-2-pirrolidinona e 440 mg de 2-(4-benzilpiperazin-1-il)eta-namina. Após 25 minutos a uma temperatura de 150°C na cavidade micro-ondas, o meio reacional é concretado a seco sobpressão reduzida. Após -cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometa-no/metanol (95/10 em volumes)], são obtidos 421 mg de 1-[2-(4-benzilpiperidin-1 -il)etil]-3- (6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il) uréia sob a forma deum sólido bege, cujas características são as seguintes:
Rf CCM sílica = 0,14 [eluente: diclorometano/metanol (90/10 emvolumes)]
Espectro de massa: EM (ES+): m/z = 412 [MH+]
Exemplo 35:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-piperidin-4-iletil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila sob a forma de sais de ácido trifluoroacético
a) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-piperidin-4-iletil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila sob a forma de sais de ácido trifluoroacé-tico pode ser preparado conforme no exemplo 21a, mais a partir de 120 mgde 4-(2-{[(6-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]óxi}-1,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]a-mino}etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila em 5 cm3 de diclorometano e0,174 cm3 de ácido trifluoroacético. São obtidos 25 mg de um sal de ácidotrifluoroacético do 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-piperidin-4-iletil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila sob a forma de um sólido branco,cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 240°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: de 1,20 (m, 2H); 1,41 (m,2H); 1,50 (m, 1H); 1,78 (m, 2H); 2,73 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 6,77 (t largo, J =5,5 Hz, 1H); 7,03 (dd, J = 2,5 e 8,5 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H); de 7,70a 7,82 (m, 4H); 8,76 (m imóvel, 1H).- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 529 [MH+]
b) 0 4-(2-{[(6-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]óxi}-1,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]amino}etil)piperidina -1- carboxilato de terc-butila pode ser pre-parado conforme no exemplo 9, mas a partir de 230 mg de 4-(2-{[(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]amino}etil)piperidina-1-carboxilato de terc-bu-tila em 5,5 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N e de 149mg de cloreto de 2,6-diclorobenzenossulfonila. Após - cromatografia instan-tânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol (95/5 em volu-mes)], são obtidos 120 mg de 4-(2-{[(6-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]óxi}-1,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]amino}etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilasob a forma de uma Iaca incolor, cujas características são as seguintes:
Rf CCM sílica = 0,44 [eluente: diclorometano /metanol (90/10 emvolumes)]
Espectro de massa: EM (ES+): m/z = 629 [MH+]
c) O 4-(2-{[(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]amino}e-til)piperidina -1- carboxilato de terc-butila pode ser preparado conforme no
-exemp1o~T3a7rrras a parti de 400 mg de 6-hidróxi-2-imino -1,3-benzoliazol-3-
(2H)-carboxilato de metila em 6 cm3 de 1-metil-2-pirrolidinona e 1,6 g de 4-(2-aminoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. Após 25 minutos a umatemperatura de 150°C na cavidade microondas, a mistura é evaporada aseco sobpressão reduzida. Após - cromatografia instantânea sobre colunade sílica [eluente: diclorometano/metanol (95/5 em volumes)], são obtidos230 mg de 4-(2-{[(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]amino}etil)pi-peridina -1- carboxilato de terc-butila sob a forma de uma Iaca amarela, cu-jas características são as seguintes:
- Rf CCM sílica = 0,39 [eluente: diclorometano/metanol (90/10em volumes)]
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 421 [MH+]
Exemplo 36:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-piperazin-1-iletil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
a) 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-piperazin-1-iletil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exemplo21a, mas a partir de 307 mg de 4-(2-{[(6-{[(2,6- dicloro fenil)sulfonil]óxi}-1,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]amino}etil)piperazina-1- carboxilato de terc-butilaem 5 cm3 de diclorometano e 0,443 cm3 de ácido trifluoroacético. Após tra-tamentos, o resíduo é concretado em 5 cm3 de óxido de diisopropila, depoissecado, lavado por duas vezes com 2 cm3 de óxido de diisopropila e secadosobpressão reduzida. São obtidos 120 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonatode 2-{[(2-piperazin-1-iletil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila sob a formade um sólido branco, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 158°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 300 MHz: 2,32 (m, 4H); 2,38 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 2,71 (m, 4H); 3,25 (m parcialmente mascarado,2H); 6,75 (m largo, 1H); 7,03 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 9,0 Hz,1H); de 7,69 a 7,80 (m, 4H).
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 530 [MH+]
b) O 4-(2-{[(6-{[(2,6- dicloro fenil)sulfonil] óxi}-1,3-benzotiazol-2--11)carbamoil]aTTimo}eti pre-parado conforme no exemplo 9, mas a partir de 589 mg de 4-(2-{[(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]amino}etil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila em 14 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N de 377mg de cloreto de 2,6-diclorobenzenossulfonila. O precipitado formado é se-cado, lavado por duas vezes com 5 cm3 de água e secado sob corrente dear. Após - cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclo-rometano/metanol (95/5 em volumes)], são obtidos 229 mg de 4-(2-{[(6-{[(2,6-dicloro fenil)sulfonil]óxi}-1,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]amino}etil)pi-perazina-1- carboxilato de terc-butila sob a forma de um sólido bege, cujascaracterísticas são as seguintes:
- Rf CCM sílica: 0,45 [eluente: diclorometano/metanol (90/10 emvolumes)]
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 630 [MH+]
c) O 4-(2-{[(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]amino}e-til)piperazina-1- carboxilato de terc-butila pode ser preparado conforme noexemplo 13a, mas a partir de 500 mg de 6-hidróxi-2-imino -1,3-benzotiazol-3(2H)- carboxilato de metila em 6 cm3 de 1-metil-2-pirrolidinona e 2 g de 4-(2-aminoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila durante 25 minutos a150°C na cavidade microondas. Após - cromatografia instantânea sobre co-luna de sílica [eluente: diclorometano/metanol (95/5 em volumes)], são obti-dos 589 mg de 4-(2-{[(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]amino}e-til)piperazina-1- carboxilato de terc-butila sob a forma de um merengue ama-relo pálido, cujas características são as seguintes:
- Rf CCM sílica = 0,166 [eluente: diclorometano/metanol (90/10em volumes)]
- Espectro de massa: EM (ES+): m/z = 422 [MH+]Exemplo 37:
2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
O 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6 -ila pode ser preparado conforme no exem-pio 9 ,-m as a partir de 300 mg de 1-6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il-3-(2-metoxietil), 22,44 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N ede 278 mg de cloreto de 2-cloro-6-metil benzeno -sulfonila. Após - cromato-grafia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol(95/5 em volumes)], o sólido obtido é concretado em 10 cm3 de óxido de dii-sopropila, secado, lavado por três vezes com 3 cm3 de óxido de diisopropilae secado sobre pentaóxido de fósforo. São obtidos 235 mg de 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carbamoil]amino}-1,3-benzotia-zol-6-ila sob a forma de um pó creme, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 187°C e a mais de 260°C(Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 300 MHz: 2,46 (s, 3H); 3,28 (s, 3H);3,33 (m parcialmente mascarado, 2H); 3,40 (m, 2H); 6,84 (t largo, J = 6,0 Hz,1H); 6,98 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz1 1H); 7,43 (dd, J = 2,5 e 7,5 Hz, 1H); 7,55 (d,J = 9,0 Hz, 1H); de 7,59 a 7,71 (m, 2H); 7,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 10,75 (mimóvel, 1H)- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 240 [MH+]
Exemplo 38:
2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
O 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exem-plo 9, mas a partir de 234 mg de 1-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)uréia em 18,1 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido desódio 0,1 N e de 329 mg de cloreto de 2-cloro-6-metil benzeno -sulfonila. A-pós recristalização na cetonitrila, são obtidos 196 mg de 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carbamoil]amino}-1,3-bem-zotiazol-6-ila sob a forma de um sólido bege, cujas características são asseguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 1310C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: de 2,36 a 2,44 (m largo, 6H);2,46 (s, 3H); 3,27 (m parcialmente mascarado, 2H); 3,59 (m, 4H); 6,77 (mlargo, 1H); 6,97 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,43 (d largo, J = 7,5 Hz1 1H);7,54 (d, J = 9,0 Hz1 1H); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,67 (d largo, J = 7,5 Hz,1H); 7,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 10,95 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 240 [MH+]
Exemplo 39:
2-amino-4,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-ile-til)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
O 2-amino-4,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-ile-til)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme noexemplo 9, mas a partir de 500 mg de 1-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)uréia em 15,5 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido desódio 0,1 N e de 445 mg de cloreto de 2-amino-4,6-di cloro benzeno -sulfonila. Após - cromatografia instanânea sobre coluna de sílica [eluente:diclorometano/metanol (95/5 em volumes)], o sólido obtido é concretado em5 cm3 de óxido de diisopropila, secado, lavado por duas vezes 2 cm3 de oxi-do de diisopropila, depois secado sobpressão reduzida a uma temperaturade 35°C. São obtidos 110 mg de 2-amino-4,6-diclorobenzenossulfonato de2-{[(2-morfolin-4-iletil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila sob a forma deum sólido bege, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 128°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 2,40 (m, 6H); 3,27 (m parci-almente mascarado, 2H); 3,59 (m, 4H); 6,75 (s largo, 2H); 6,82 (m largo, 1H);6,87 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,04 (dd, J = 2,5 e 8,5 Hz,1H); 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,78 (s largo, 1H); 11,1 (m imóvel, 1H)
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 546 [MH+]
Exemplo 40:
2-clorobenzenossulfonato de {[(2-morfolin-4-iletil)carbamoil]a-mino}-1,3-benzotiazol-6-ila
O 2-clorobenzenossulfonato de {[(2-morfolin-4-iletil)carbamoil]a-mino}-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exemplo 9, masa partir de 245 mg de 1-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)uréia em 7,6 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N ede 0,114 cm3 de cloreto de 2-cloro benzeno -sulfonila. São obtidos 126 de 2-clorobenzenossulfonato de {[(2-morfolin-4-iletil)carbamoil]amino}-1,3-benzo-tiazol-6-ila sob a forma de um sólido branco, cujas características são asseguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 10O0C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 300 MHz: 2,40 (m, 6H); 3,27 (m parci-almente mascarado, 2H); 3,59 (m, 4H); 6,77 (t largo, J = 5,5 Hz, 1H); 6,98(dd, J = 2,5 e 8,5 Hz, 1H); de 7,48 a 7,58 (m, 2H); 7,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H);7,81 (dt, J = 1,5 e 7,5 Hz, 1H); de 7,86 a 7,93 (m, 2H); 11,0 (m imóvel, 1H)
- espectro de massa: EM (ES+): m/z = 497 [MH+]Exemplo 41:
2,6-difluorobenzenossulfonato de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila
a) O 2,6-difluorobenzenossulfonato de 2-[(ciclopropil-carbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado da seguinte manei-ra:São introduzidos em um gargalo triplo 217 mg de -1H-benzotriazol-1-ol, 308 mg de cloridrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N-etilcarbodiimida e 151 mg de ácido ciclopropanocarboxílico em 10 cm3 deDMF. A solução é agitada durante aproximadamente 1 hora a uma tempera-tura próxima de 20°C. A essa solução são acrescentados 500 mg de 2,6-difluoro benzeno -sulfonato de 2-amino -1,3-benzotiazol-6-ila em 10 cm3 deDMF. Após aproximadamente 20 horas de agitação a uma temperatura pró-xima de 20°C, são acrescentados 75 mg de ácido ciclopropanocarboxílico edeixa-se sob agitação por 24 horas suplementares. Após concentração aseco sobpressão reduzida, o resíduo é retomado em 50 cm3 de água e ex-trai-se por três vezes 50 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reu-nidas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sobpres-são reduzida (2Kpa) a uma temperatura de banho de 50°C. Após - cromato-grafia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol(95/4/1 em volumes)], são obtidos 213 mg de um sólido que é cromatografa-do sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/acetonitrila (95/5 em volu-mes)], são obtidos então 143 mg de 2,6-difluorobenzenossulfonato de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila, sob a forma de um póbranco, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 145°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 0,92 a 0,98 (m, 4H); 1,99 (m,1H); 7,14 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,42 (t, J = 9,0 Hz, 2H); 7,72 (d, J = 9,0Hz, 1H); 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,93 (m, 1H); 12,7 (m imóvel, 1H)
- espectro de massa: Cl: m/z = 411 [M + H]+
b) O 2,6-difluorobenzenossulfonato de 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado da seguinte maneira:
A uma solução de 1 g de 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ol em 66cm3 de solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N são acrescentados 1,279g de cloreto de 2,6-difluoro-benzenossulfonila. A solução é agitada durante 5dias a uma temperatura próxima de 20°C. Após adição de 10 cm3 de água, oprecipitado é secado, depois lavado por duas vezes 3 cm3 de água gelada esecado sobpressão reduzida por pentaóxido de fósforo. São obtidos 2,1 g de2,6-di fluoro benzeno -sulfonato de 2-amino -1,3-benzotiazol-6-ila sob a for-ma de um pó rosado, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão: que se funde a 179°C (Banc-Kõfler)
Espectro de massa: El: m/z = 342 [M+]
Exemplo 42:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila
a) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(ciclopropilcarbonil)a-mino]-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exemplo 41a,mas a partir de 450 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila de 20 cm3 de DMF, de 178mg de -1H-benzotriazol-1-ol, de 253 mg de N-[3-(dimetil amino) propil]-N- etilcarbodiimida cloridrato de 207 mg de ácido ciclopropanocarboxílico. Após -cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano], éobtido um sólido branco que é retomado por 10 cm3 de óxido de diisopropila,depois secado, lavado por duas vezes 2 cm3 de óxido de diisopropila e se-cado sobpressão reduzida. São obtidos 108 mg de 2,6-dicloroben-zenossulfonato de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila sob aforma de um pó branco, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 245°C (Banc-Kõfler)
- espectro de RMN 1H a 300 MHz: de 0,92 a 0,99 (m, 4H); 1,99(m, 1H); 7,12 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,73 a7,81 (m, 3H); 7,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 10,75 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: (Cl) m/z = 443 [MH+]
b) O 2,6-difluorobenzenossulfonato de 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exemplo 41b, mas a partir de 1 g de 2-amino -1,3-benzotiazol-6- ol, de 66 cm3 de uma solução aquosa de hidróxidode sódio 0,1 N e de 1,48 g de cloreto de 2,6-difluorobenzenossulfonila. Sãoobtidos 2,06 g de 2,6-difluorobenzenossulfonato de 2-amino -1,3-benzo-tiazol-6-ila sob a forma de um sólido castanho, cujas características são asseguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 198°C (Banc-Kõfler) - espectrode RMN 1H a 300 MHz: 6,87 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 9,0 Hz,1H); 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,66 (s largo, 2H); de 7,68 a 7,79 (m, 3H).
- espectro de massa: El: m/z = 374 [MH+]Exemplo 43:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(3-piridin-3-ilpropanoil)a-mino]-1,3-benzotiazol-6-ila
O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(3-piridin-3-ilpropanoil)a-mino]-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exemplo 41a,mas a partir de 375 mg de 2,6-difluorobenzenossulfonato de 2-amino -1,3-benzotiazol-6-ila de 20 cm3 de DMF, de 148 mg de -1H-benzotriazol-1-ol,cloridrato de 211 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N-etil carbodiimida e de302 mg de ácido 3-piridin-3-il propanóico. Após - cromatografia instantâneasobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol (95/5 em volumes)], éobtido um sólido branco que é retomado por 10 cm3 de óxido de dietila, de-pois secado, lavado por duas vezes com 2 cm3 de óxido de dietila e secadosobpressão reduzida. São obtidos 60 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonatode 2-[(3-piridin-3-ilpropanoil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila sob a forma de umpó branco, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 240°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,96
(t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,10 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,31 (dd, J = 5,5 e 8,5 Hz,1H); de 7,64 a 7,80 (m, 5H); 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,39 (dd, J = 2,0 e 5,0Hz, 1H); 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 12,5 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: ES+: m/z = 508 [MH+]
Exemplo 44:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(3-morfolin-4-ilpropanoil)a-mino]-1,3-benzotiazol-6-ila
O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(3-morfolin-4-iípropa-noil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exemplo41a, mas a partir de 440 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-amino -1,3-benzotiazol-6-ila de 10 cm3 de DMF, de 174 mg de -1H-benzotriazol-1-ol,de 247 mg de cloridrato N-[3-(dimetilamino) propil]-N-etil carbodiimida e de562 mg de ácido 3-morfolin-4-il propanóico. Após - cromatografia instantâ-nea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol (95/5 em volu-mes)], é obtido um sólido branco que é retomado por 5 cm3 de óxido de dieti-la, depois secado, lavado por duas vezes com 2 cm3 de óxido de dietila esecado sobpressão reduzida. São obtidos 124 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(3-morfolin-4-ilpropanoil)amino]-1,3-benzotia-zol-6-ila sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguin-tes:
- ponto de fusão: que se funde a 179°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 300 MHz: 2,39 (m, 4H); 2,65 (s, 4H);3,55 (m, 4H); 7,11 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz1 1H); 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de7,70 a 7,80 (m, 3H); 7,87 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 12,3 (m muito imóvel, 1H).
- espectro de massa: ES+: m/z = 516 [MH+]Exemplo 45:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(piridin-3-ilacetil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila
O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(piridin-3-ilacetil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exemplo 41a, mas apartir de 375 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-amino -1,3-benzotiazol-6-ila de 20 cm3 de DMF, de 149 mg de -1H-benzotriazol-1-ol, de211 mg de cloridrato N-[3-(dimetilamino) propil]-N-etil carbodiimida e de 274mg de ácido piridin-3-il-acético. Após - cromatografia instantânea sobre co-luna de sílica [eluente: diclorometano/metanol (95/5 em volumes)], é obtidoum sólido branco que é retomado por 10 cm3 de óxido de diisopropila, de-pois secado, lavado por duas vezes com 2 cm3 de óxido de diisopropila. Sãoobtidos 330 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(piridin-3-ilacetil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila sob a forma de um pó branco, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 218°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 300 MHz: 3,90 (s, 2H); 7,13 (dd, J = 2,5e 9,0 Hz, 1H); 7,37 (dd, J = 5,0 e 8,0 Hz, 1H); de 7,69 a 7,80 (m, 5H); 7,90(d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,48 (dd, J = 2,0 e 5,0 Hz, 1H); 8,53 (d largo, J = 2,5 Hz,1H); 12,75 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: ES+: m/z = 494 [MH+]
Exemplo 46:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(metoxicarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila
O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(metoxicarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado da seguinte maneira:
A uma solução de 1 g de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ila em 25 cm3 de piridina é acrescentado 0,308 cm3de cloroformiato de metila. A solução é agitada a uma temperatura próximade 20°C durante uma noite. Após adição de 0,62 cm3 de cloroformiato demetila, a mistura é agitada durante 72 horas a uma temperatura próxima de20°C. São acrescentados 50 cm3 de água, o precipitado formado é secado,depois lavado por três vezes com 10 cm3 de água e secado sobpressão re-duzida. São obtidos 785 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(metoxicarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila sob a forma de um pó bege,cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão: superior a 260°C (Banc-KofIer)
Espectro de RMN a 400 MHz: 3,78 (s, 3H); 7,09 (dd, J = 2,5 e9,0 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,71 a 7,80 (m, 3H); 7,89 (d, J = 2,5Hz, 1H); 12,2 (m imóvel, 1H)
Espectro de massa: ES+: m/z = 433 [MH+]
Exemplo 47:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(3-piperidin-4-ilpropanoil)a-mino]-1,3-benzotiazol-6-ila
a) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(3-piperidin-4-ilpropa-noil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exemplo21a, mas a partir de 324 mg de 4-{3-[(6-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]óxi}-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-3-oxopropil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila em10 cm3 de diclorometano e 0,49 cm3 de ácido trifluoroacético. Após - croma-tografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: clorofórmio/ meta-nol/amoníaco aquoso a 28% (12/3/0,5 em volumes)], o sólido obtido é con-cretado em 5 cm3 de oxido de dietila, depois secado, lavado por duas vezescom 3 cm3 de óxido de dietila e secado sobpressão reduzida. São obtidos 87mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(3-piperidin-4-ilpropanoil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila sob a forma de um sólido branco, cujas característicassão as seguintes::
- ponto de fusão: que se funde a 134°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,03 (m, 2H); 1,33 (m, 1H);1,54 (m, 2H); 1,61 (m, 2H); de 2,42 a 2,54 (m parcialmente mascarado, 4H);2,95 (m, 2H); 7,10 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de7,71 a 7,80 (m, 3H); 7,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H)
- espectro de massa: ES+: m/z = 514 [MH+]
b) O 4-{3-[(6-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]óxi}-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-3-oxopropil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila pode ser prepa-rado conforme no exemplo 41a, mas a partir de 20 cm3 de DMF, de 285 mgde -1 H-benzotriazol-1 -ol, de 403 mg de cloridrato de N-[3-(dime-tilamino)propil]-N-etil carbodiimida e de 1 g ácido 3-[1-(terc-butoxi-carbonil)piperidin-4-il]propanóico. Após - cromatografia instantânea sobrecoluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol (98/2 em volumes)], sãoobtidos 324 mg de 4-{3-[(6-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]óxi}-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-3-oxopropil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila sob a forma deum pó bege rosado, cujas características são as seguintes:
- Rf CCM sílica = 0,64 [eluente: diclorometano/metanol (90/10em volumes)]
- Espectro de massa: ES+: m/z= 614 [MH+]; m/z= 558 [MH+]-terbutil (pico de base)
Exemplo 48:
2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(4-piperidin-4-ilbutanoil)ami-no]-1,3-benzotiazol-6-ila
a) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(4-piperidin-4-ilbuta-noil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exemplo21a, mas a partir de 837 mg de 4-{4-[(6-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]óxi}-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-4-oxobutil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila em10 em3 de diclorometano e 1,22 cm3 de ácido trifluoroacético. O sólido begeobtido é concretado em 10 cm3 de oxido de dietila, secado, lavado por trêsvezes 5 cm3 de óxido de dietila e secado sobpressão reduzida. São obtidos157 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(4-piperidin-4-ilbuta-noil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila sob a forma de um sólido bege, cujas carac-terísticas são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 114°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,10 (m, 2H); 1,22 m, 2H);1,40 (m imóvel, 1H); de 1,56 a 1,76 (m, 4H); 2,47 (m parcialmente mascara-do, 2H); 2,63 (m, 2H); 3,08 (m, 2H); 7,11 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz1 1H); 7,70 (d, J= 9,0 Hz, 1H); de 7,72 a 7,81 (m, 3H); 7,90 (d, J = 2,5 Hz1 1H)
- espectro de massa: ES+: m/z = 528 [MH+]
b) O 4-{4-[(6-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]óxi}-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-4-oxobutil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila pode ser preparadoconforme no exemplo 41a, mas a partir de 800 mg de 2,6-dicloroben-zenossulfonato de 2-amino -1,3-benzotiazol-6-ila, de 15 cm3 de DMF, de 317mg de -1H-benzotriazol-1-ol, de 448 mg de cloridrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N-etil carbodiimida e de 1,15 g de ácido 4-[1-(terc-butoxicar-bonil)piperidin-4-il]butanóico. Após - cromatografia instantânea sobre colunade sílica [eluente: diclorometano/metanol (98/2 em volumes)], são obtidos837 mg de 4-{4-[(6-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]óxi}-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-4-oxobutil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila sob a forma de um meren-gue bege, cujas características são as seguintes:
- RF CCM sílica = 0,52 [eluente: diclorometano/metanol (90/10em volumes)]
- Espectro de massa: ES+: 628 [MH+]
Exemplo 49:
2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-[(ciclopropilcarbonil)a-mino]-1,3-benzotiazol-6-ila
a) O 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-[(ciclopropilcar-bonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exemplo41a, mas a partir de 450 mg de 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-amino]-1,3-benzotiazol-6-ila de 20 cm3 de DMF, de 189 mg de 1H-benzotriazol -1- ol, de 267 mg de cloridrato de N-[3-(dimetilamino) propil]-N-etil carbodiimida e de 219 mg de ácido ciclopropanocarboxílico. Após - cro-matografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometa-no/metanol (98/2 em volumes)], é obtido um sólido que é retomado por 10cm3 de óxido de dietila, depois secado, lavado por duas vezes com 2 cm3 deóxido de dietila e secado sobpressão reduzida. São obtidos 115 mg de 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,3-benzo-tiazol-6-ila, sob a forma de um sólido bege, cujas características são as se-guintes:
- ponto de fusão: que se funde a 128°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: de 0,90 a 0,98 (m, 4H); 1,98(m, 1H); 2,47 (s, 3H); 7,05 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,43 (dd, J = 2,0 e 7,5Hz, 1H); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,67 (dd, J = 2,0 e 7,5 Hz, 1H); 7,68 (d, J =9,0 Hz, 1H); 7,82 (dd, J = 2,5 Hz, 1H); 12,7 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: ES+: m/z = 423 [MH+]b) O 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-amino-1,3-benzo-tiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exemplo 41b, mas a partir de800 mg de 2-amino-benzotiazol-6-ol, 53 cm3 de uma solução aquosa de hi-dróxido de sódio 0,1 N e 1,08 g de cloreto de 2-cloro-6-metil-benze-nossulfonila. O precipitado obtido é filtrado e lavado por três vezes 5 cm3 deágua e secado sob corrente de ar. São obtidos 1,34 g de 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ila sob a forma de umsólido castanho-claro, cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 200°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 2,46 (s, 3H); 6,83 (dd, J = 2,5e 9,0 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,42 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,54 (d,J = 2,5 Hz, 1H); 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,65 (dd, J = 1,5 e 7,5 Hz, 1H); 7,70(s largo, 2H).
- espectro de massa: El+: m/z = 354 [M+]
Exemplo 50:
2,4,6-triclorobenzenossulfonato de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila
a) O 2,4,6-triclorobenzenossulfonato de 2-[(ciclopropilcarbo-nil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exemplo41a, mas a partir de 63 mg de 1H-benzotiazol-1-ol, de 89,5 mg de cloridratode N-[3-(dimetilamino) propil]-N-etil carbodiimida, de 0,067 cm3 de ácido ci-clopropanocarboxílico e de 174 mg de 2,4,6-triclorobenzênossulfonato de 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ila solubilizados em 15 cm3 de DMF. Após - croma-tografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente: diclorometano/metanol(99/1 em volumes)], são obtidos 74 mg de 2,4,6-triclorobenzenossulfonatode 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila sob a forma de um me-rengue bege cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 184°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: de 0,89 a 0,97 (m largo, 1H);1,97 (m, 1H); 7,13 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); (d,J = 9,0 Hz, 1H); 7,86 (d,J =2,5 Hz, 1H); 8,03 (s, 2H); 12,65 (m imóvel, 1H)
- espectro de massa: ES+: m/z = 628 [MH+]
b) 2,4,6-triclorobenzenossulfonato de 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme no exemplo 41 b, mas a partir de 400 mg de2-amino-1,3 benzotiazol-6-ol, de 26 cm3 de uma solução aquosa de hidróxi-do de sódio 0,1 N e de 675 mg de cloreto de 2,4,6-triclorobenzenossulfonila.
Após - cromatografia instantânea [eluente: diclorometano/metanol (95/5 emvolumes)], são obtidos 174 mg de 2,4,6-triclorobenzenossulfonato de 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ila sob a forma de uma Iaca incolor, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
-Rf CCM sílica = 0,36 [eluente: diclorometano/metanol (90/10em volumes)]
- Espectro de massa: El: m/z = 408 [M+]
Exemplo 51:
2,4-di fluoro-6-bromo benzenossuIfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila
O 2,4-di fluoro-6-bromo benzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado conforme noexemplo 6a, mas a partir de 375 mg de 1-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil) uréia em 11,6 cm3 de uma solução aquosa de hidróxidode sódio 0,1 N e de 372 mg de cloreto de 2,4-di fluoro-6-bromoben-zenossulfonila.
Após - cromatografia instantânea sobre coluna de sílica [eluente:diclorometano/metanol (95/15 em volumes)], o sólido obtido é concretado emcm3 de óxido de diisopropila, secado, lavado por duas vezes 5 cm3 deóxido de diisopropila e secado sobpressão reduzida. São obtidos 348 mg de2,4-di fluoro-6-bromo benzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-10 moil]amino}-1,3-benzotiazoÍ-6-ila sob a forma de um sólido branco cujas ca-racterísticas são as seguintes:
- ponto de fusão: que se funde a 103°C (Banc-KofIer)
- espectro de RMN 1H a 400 MHz: 2,40 (m: 6H); de 3,20 a 3,35(m parcialmente mascarado: 2H); 3,59 (m: 4H); 6,76 (m: 1H); 7,05 (dd, J = 3e 9 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,70 (m: 1H); 7,77 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,93(d largo, J = 9 hz: 1H); de 10,50 a 10,70 (m imóvel, 1H).
- espectro de massa: EM: 577 (+) = (Μ + H) (+)Exemplos 52 a 79:
a) Os derivados dos exemplos 52 a 79 foram preparados em20 síntese paralela da seguinte maneira:
Em um Stem, coloca-se em cada tubo, sob agitação, uma solu-ção de 100 mg de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(fenoxi carbo-nil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila em 1 cm3 de tetrahidrofurano. A cada tubo,acrescentam-se um equivalente de amina e 0,279 cm3 de trietilamina noscasos 66 e 79; depois o merengue é agitado durante 18 horas a uma tempe-ratura próxima de 20°C.
<table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table>
Em cada tubo, são acrescentados 5 cm3 de diclorometano e 3cm3 de uma solução de hidróxido de sódio aquoso 0,1 N. Após agitação, du-rante aproximadamente 2 minutos, a fase aquosa é retirada; 3 cm3 de águasão acrescentados e após 2 minutos de agitação, a fase aquosa é retirada eessa operação é repetida uma nova vez. A fase orgânica é secada sobresulfato de magnésio, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. Os resí-duos são purificados por flash - cromatografia sobre coluna de sílica e osseguintes compostos são obtidos:<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table>
b) O 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(fenoxi carbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila pode ser preparado da seguinte maneira:
Uma solução de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-amino -1,3-benzotiazol-6-ila, 3,34 g de cloroformiato de fenila, de 1,79 g de hidrogeno-carbonato de sódio em 40 cm3 de tetra hidro furano e"4 cm3 de água e é agi-tada durante aproximadamente 60 horas a uma temperatura próxima de 20°C.Após concentração a seco da mistura reacional, o resíduo é re-tomado por 20 cm3 de água. O sólido é secado e lavado por duas vezes comcm3 de água, depois secado na estufa a 50°C.
São obtidos assim 2,5 g de 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(fenox carbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-ila sob a forma de um sólido casta-nho, cujas características são as seguintes:
- Rf CCM sílica = 0,77 [eluente: diclorometano/metanol (95/5 emvolumes)]
- Espectro de massa: 495 (+) = (M + H)(+)(2 Cl presente)
Os resultados obtidos em RMN para os produtos dos exemplos52 a 79 são indicados conforme a seguir:
Exemplo 52:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm -Iempera-tura 298K:
2,20 (s,3H); 2,42 (m, 4H); 3,09 (m, 4H); 4,24 (d, J = 6,0 Hz, 2H);6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,02 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,10 (m imóvel, 1H);7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,71 a 7,81 (m, 4H);10,9 (m imóvel, 1H).
Exemplo 53:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 298K:
1,61 (m, 2H); 2,29 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 2,33 (m, 4H); 3,18 (q, J =6,5 Hz, 2H); 3,57 (m, 4H); 6,77 (m imóvel, 1H); 7,02 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz,1H); 7,56 (d,J = 9,0 Hz, 1H); de 7,71 a 7,81 (m, 4H); 10,9 (s largo, 1H)
Exemplo 54:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 298K:
1,70 (m, 2H); 2,52 (m parcialmente mascarado, 2H); 2,86 (s,3H); 3,19 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 6,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,69 (d,J = 7,5 Hz, 2H);6,81 (m imóvel, 1H); 7,03 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 2H);7,57 (d,J = 9,0 Hz, 1H); 7,71 a 7,82 (m, 4H); 10,85 (s largo, 1H)
Exemplo 55:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - temperatura 298K:
Para esse lote, todos os sinais são largos com: 1,20 (m, 2H);1,48 (m, 1H); 1,53 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,36 (m, 2H); 2,52 (m parcialmentemascarado, 2H); 2,84 (m, 2H); 3,22 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 6,67 (m imóvel, 1H);6,99 (m largo, 1H); 7,16 (m, 3H); 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,51 (m imóvel,1H); de 7,69 a 7,80 (m, 4H); 10,95 (m imóvel, 1H)
Exemplo 56:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d.6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - temperatura 298K:
1,71 (m, 4H); 2,51 (m parcialmente mascarado, 6H); 3,30 (mparcialmente mascarado, 2H); 6,82 (m largo, 1H); 7,02 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz,1H); 7,57 (d,J = 9,0 Hz, 1H); de 7,71 a 7,79 (m, 3H); 7,81 (d,J = 2,5 Hz, 1H);10,85 ((m imóvel, 1H).
Exemplo 57:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 298K:
De 1,55 a 2,17 (m, 8H); 2,38 a 2,68 (m parcialmente mascarado,4H); de 2,86 a 3,01 (m, 3H); 3,69 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 6,97 (d largo, J = 9,0Hz, 1H); 7,46 (d,J = 9,0 Hz, 1H); de 7,70 a 7,79 (m, 4H)
Exemplo 58:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - temperatura 298K:
De 1,53 a 2,16 (m, 8H); de 2,40 a 2,70 (m parcialmente masca-rado, 4H); de 2,85 a 3,04 (m, 3H); 3,66 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 6,97 (d largo, J= 9,0 Hz, 1H); 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,70 a 7,79 (m, 4H)
Exemplo 59:
Espectro RMN 1H - 400 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-400 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 303K:
1,62 (m, 2H); 1,68 (m, 4H); 2,42 (m, 6H); 3,20 (q, J = 6,5 Hz,2H); 6,77 (m largo, 1H); 7,03 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,56 (d,J = 9,0 Hz11H); de 7,70 a 7,79 (m, 4H); 10,8 (m imóvel, 1H).
Exemplo 60:
Espectro RMN 1H - 400 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-
CE DRX-400 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 303K:
2,15 (s, 3H); de 2,25 a 2,54 (m parcialmente mascarado, 10H);3,24 (m parcialmente mascarado, 2H); 6,72 (m largo, 1H); 7,02 (dd, J = 2,5 e9,0 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,70 a 7,79 (m, 4H); 11,0 (m imóvel,1H).
Exemplo 61:
Espectro RMN 1H - 400 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-400 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 303K:
1,42 (m, 2H); 1,61 (m, 2H); 1,75 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 2,04 (m,2H); 2,20 (s, 3H); 2,95 (m, 1H); 3,18 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 6,80 (m largo, 1H);7,02 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,54 (d,J = 9,0 Hz, 1H); de 7,69 a 7,80 (m,4H); 10,85 (m imóvel, 1H).
Exemplo 62:
Espectro RMN 1H - 400 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-400 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 303K:
1,59 (m, 2H); 2,13 (s, 6H); 2,24 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,18 (q, J =6,5 Hz, 2H); 6,84 (m largo, 1H); 7,03 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,56 (d,J =9,0 Hz, 1H); de 7,69 a 7,80 (m, 4H); 10,85 (m imóvel, 1H).Exemplo 63:
Espectro RMN 1H - 400 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-400 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 303K:
1,08 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 1,12 (m, 2H); 1,26 (m, 1H); 1,50 (m,2H); 1,58 (m,1H); 2,45 (m, 2H); 2,64 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,15 (q, J = 6,5 Hz12H); 6,73 (m largo, 1H); 7,03 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 9,0 Hz,1H); de 7,69 a 7,79 (m, 4H); 10,95 (m imóvel, 1H).
Exemplo 64:
Espectro RMN 1H - 400 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-400 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 303K:
1,39 (m, 2H); 1,51 (m, 4H); 2,36 (m, 6H); 3,25 (q, J = 6,5 Hz,2H); 6,73 (m imóvel, 1H); 7,02 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, TH); 7,57 (d,J = 9,0 Hz,
1H); de 7,71 a 7,82 (m, 4H); 10,95 (m imóvel, 1H).
Exemplo 65:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 298K:
1,63 (m, 2H); 1,91 *m, 2H); 2,22 ()t, J = 6,5 Hz, 2H); 2,52 (m par-cialmente mascarado, 2H); 3,11 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 3,20 (t, J = 6,5 Hz, 2H);6,79 (m largo, 1H); 7,02 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H);de 7,71 a 7,80 (m, 4H); 10,95 (m imóvel, 1H)
Exemplo 66:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 298K:
2,86, (s, 6H); 4,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 6,69 (d,J = 9,0 Hz, 2H);7,00 (d largo, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 (m largo, 1H); 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H);7,52 (d largo, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,70 a 7,80 (m, 4H); 10,85 (m imóvel, 1H)
Exemplo 67:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-Ò6) 2,50 ppm - tempera-tura 298K:
1,58 (m, 2H); de 2,19 a 2,56 (m imóvel parcialmente mascarado,8H); 2,26 (t, J = 6, Hz, 2H); 3,15 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 3,57 (s, 2H); 6,75 (mlargo, 1H); 7,01 (dd, largo J = 2,5 e 9,0 Hz1 1H), 7,21 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 7,32(d largo, J = 8,5 Hz1 1H); 7,3 (m, 1H); 7,53 (d largo, J = 9,0 Hz1 1H); de 7,70a 7,79 (m, 4H); 10,85 (m imóvel, 1H).
Exemplo 68:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 298K:
1,58 (m, 2H); de 2,19 a 2,55 (m parcialmente mascarado, 8H);2,29 (t, J = 6, Hz1 2H); 3,17 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 3,34 (s, 2H); 6,72 (m largo,1H); 7,02 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H), de 7,21 a 7,36 (m, 5H); d largo, J = 9,0Hz, 1H); de 7,7 a 7,82 (m, 4H); 10,8 (m imóvel, 1H).
Exemplo 69:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 298K:
1,60 (m, 2H); de 2,05 a 2,70 (m imóvel parcialmente mascarado,8H); 2,13 (s, 3H); 2,28 (t, J = 6,5 Hz1 2H); 3,16 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 6,75 (mimóvel, 1H); 7,02 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,70a 7,81 (m, 4H); 10,9 (m imóvel, 1H).
Exemplo 70:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 298K:
3,06 (m, 4H); 3,72 (m, 4H); 4,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 6,91 (d, J =9,0 Hz1 2H); 6,98 (d largo, J = 9,0 Hz, 1H); 7,11 (m imóvel, 1H); 7,17 (d, J =9,0 Hz, 2H); 7,50 (m imóvel, 1H); de 7,70 a 7,79 (m, 4H); 10,9 (m imóvel, 1H).Exemplo 71:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 298K:
2,71 (d, J = 5,0 Hz, 3H); 6,62 (m imóvel, 1H); 7,02 (dd, J = 2,5 e9,0 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,71 a 7,81 (m, 4H); 10,95 (m imó-vel, 1H).
Exemplo 72:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 298K:
De 1,36 a 1,65 (m, 10H); 1,83 (m, 2H); 3,72 (m, 1H); 6,74 (d lar-go, J = 8,0 Hz, 1H); 7,01 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H);de 7,71 a 7,81 (m, 4H); 10,6 (m imóvel, 1H).
Exemplo 73:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 298K:
1,40 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 3,98 (m,1H); 6,76 (d largo, J = 6,5 Hz, 1H); 7,02 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,57 (d,J= 9,0 Hz, 1H); de 7,71 a 7,82 (m, 4H); 1,05 (m imóvel, 1H).Exemplo 74:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 298K:
1,13 (d,J = 6,5 Hz, 6H); 3,81 (m, 1H); 6,81 (d largo, J = 7,0 Hz,1H); 7,0 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,70 a 7,81(m, 4H); 10,5 (m imóvel, 1H).
Exemplo 75:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 298K:1,62 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,21 (m, 2H); 4,16 (m, 1H); 6,98 (mimóvel, 1H); 7,01 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,55 (d,J = 9,0 Hz, 1H); de 7,70a 7,80 (m, 4H); 10,7 (m imóvel, 1H).
Exemplo 76:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 298K:
De 1,50 a 1,68 (m, 8H); de 2,46 a 2,69 (m largo parcialmentemascarado, 6H); 3,22 (m largo, 2H); 6,70 (m largo, 1H); 7,03 (dd, J = 2,5 e9,0 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 9,0 Hz1 1H); de 7,71 a 7,79 (m, 3H); 7,81 (s largo,1H); 11,05 (m imóvel, 1H).
Exemplo 77:
Espectro RMN 1H - 500 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-500 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm -Iempera-tura 298K:
2,98 (s, 6H); 7,04 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,53 (m imóvel, 1H);de 7,70 a 7,81 (m, 4H); 11,25 (m imóvel, 1H).Exemplo 78:
Espectro RMN IH - 400 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-400 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 303K:
4,40 (d,J = 6,5 Hz, 2H); 7,03 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,35 (mimóvel mascarado, 1H); 7,36 (dd, J = 5,0 e 8,0 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 9,0 Hz,1H); de 7,70 a 7,79 (m, 5H); 8,46 (dd, J = 1,5 e 5,0 Hz, 1H); 8,53 (d largo, J =2,5 Hz, 1H); 11,0 (m imóvel, 1H).
Exemplo 79:
Espectro RMN 1H - 400 MHz - espectrômetro BRUKER AVAN-CE DRX-400 - solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - tempera-tura 303K:
De 2,31 a 2,43 (m, 4H); 3,36 a 3,52 (m, 6H); 4,05 (d, J = 5,0 Hz,2H); 6,88 (m imóvel, 1H); 6,99 (d largo, J = 9,0 Hz, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,33(m, 4H); 7,52 (m imóvel, 1H); de 7,69 a 7,79 (m, 4H); 11,1 (m imóvel, 1H).Parte Farmacolóqica:
Protocolos Experimentais:
A) Teste HTRF Met em formato 96 cavidades
Em um volume final de 50 μΙ de reação enzimática, c-MET 5nMfinal é incubado em presença da molécula a testar (para uma faixa de con-centração final de 0,17 nM a 10 μΜ, DMSO 3% final) em tampão MOPS10mM pH 7,4 DTT 1mM, Tween 20 0,01%. A reação é iniciada pela soluçãosubstratos para serem obtidas as concentrações finais de poli-(GAT) 1μg/ηml, ATP 10 μΜ e MgCI2 5mM. Após uma incubação de 10 minutos àtemperatura ambiente, a reação é parada por um mix de 30 μΙ para se obteruma solução final de Hepes 50mM pH 7,5, fluoreto de potássio 500mM, BSA0,1% e EDTA 133mM em presença de 80nG Streptavidine 61SAXLB Cis-BioInt. e 18ng anti-fosfotirosina Mab PT66-Europium Cryptate por cavidade. A-pós 2 horas de incubação à temperatura ambiente, a leitura é feita com doiscomprimentos de ondas de 620 nm e 665 nm sobre uma leitora para a técni-ca TRACE/HTRF e a% de inibição é calculada a partir das proporções665/620.
B) Inibição da autofosforilação de MET; técnica ELISA (pppY1230, 1234, 1235)
a) Lisados celulares: Inseminar as células MKN45 em placa 96cavidades (Cell coat BD polilisina) a 20 000 células/cavidade sob 200 μΙ emmeio RPMI + 10% SVF + 1% L-glutamina. Deixar aderir 24 horas no incubador.
As células são tratadas na manhã seguinte da inseminação comos produtos com 6 concentrações em duplicata, durante uma hora. Pelo me-nos 3 cavidades controles são tratados com a mesma quantidade de DMSOfinal.
Diluição dos produtos: Estoque a 10mM no DMSO puro - Faixade 10mM a 30μΜ com um passo de 3 em DMSO puro - Diluições intermediá-rias a 1/50 em meio de cultura, depois retirada de 10 μΙ acrescentados dire-tamente nas células (200 μΙ): faixa final de 10000 a 30nM.
No fim da incubação, eliminar delicadamente o que flutua e fazerum enxaguamento com 200 μΙ de PBS. Depois colocar 100 μΙ de tampão deIise diretamente nas cavidades sobre gelo e incubar a 4°C durante 30 minu-tos. Tampão de lise: 10mM Tris1 HCI pH 7,4, 100mM NaCI1 1mM EDTA,1mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% glicerol, 0,1% SDS, 0,5% deoxicolato,20mM NaF, 2mM Na3V04, 1 mM PMSF e coquetel anti proteases.
Os 100 μΙ de Iisatos são transferidos em uma placa em polipropi-Ieno fundo em V e ELISA é realizado imediatamente ou a placa é congeladaa -80°C.
b) ELISA fosfoMET Biofonte Kit KH00281
Em cada cavidade da placa do Kit, acrescentar 70 μΙ de tampãode diluição do Kit + 30 μί de Iisato celular ou 30 μΙ de tampão de Iise para osbrancos. Incubar durante 2 horas sob agitação suave à temperatura ambien-te.
Enxaguar 4 vezes as cavidades com 400 μΙ de tampão de Iava-gem do Kit. Incubar com 100 μΙ de Anticorpos anti-fosfo MET durante 1 horaà temperatura ambiente.
Enxaguar 4 vezes as cavidades com 400 μΙ de tampão de lava-gem do Kit. Incubar com 100 μΙ de Anticorpos anti-coelho HRP durante 30minutos à temperatura ambiente (salvo para as cavidades cromogen sozi-nho).
Enxaguar 4 vezes as cavidades com 400 μΙ de tampão de lava-gem do Kit. Colocar 100 μΙ de cromogen e incubar durante 30 minutos noescuro à temperatura ambiente.
Parar a reação com 100 μΙ de solução stop. Ler sem tardar a450nM 0,1 segundo ao Wallac Victorplate reader.
c) Medida da proliferação celular por pulso de 14C-timidina
As células são inseminadas em placa Cytostar 96 cavidades sob180 μΙ durante 4 horas a 37°C e 5% C02: as células HCT 116 à razão de2500 células por cavidade em meio DMEM + 10% soro de bezerro fetal mais1% de L-Glutamina e as células MKN45 à razão de 7500 células por cavida-de em meio RPMI + 10% de soro de bezerro fetal mais 1% de L-Glutamina.Após essas 4 horas de incubação, os produtos são acrescentados sob 10 μΙem solução 20 vezes concentrada, segundo o método de diluição citada pa-ra a ELISA. Os produtos são testados a 10 concentrações em duplicata deIOOOOnM a 0,3 nM com um passo de 3.
Após 72 horas de tratamento, acrescentar 10 μΙ de 14C-timidinaa 10 μ-Ci/ml para se obter 0,1 μΟϊ por cavidade. A incorporação de 14C-timidina é medida sobre um Micro-Beta (Perkin-Elmer), após 24 de pulso e96 horas de tratamento.
Todas as etapas do teste são automatizadas sobre as estaçõesBIOMEK 2000 ou TECAN.

Claims (34)

1. Produtos, caracterizados pelo fato de que são de fórmula (I):<formula>formula see original document page 114</formula>na qual:A representa NH ou SR1 e R2, idênticos ou diferentes, são escolhidos dentre o átomode hidrogênio, o radical NH2, os átomos de halogênio e os radicais alquilaeventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogênio; eR3 representa um átomo de hidrogênio ou é escolhido pelos va-lores de R1 e R2;naturalmente que pelo menos de R1, R2 e R3 não representahidrogênio;R representa:- um radical cicloalquila ou radical alquila eventualmente substi-tuído por um radical fenila, heteroarila, NR6R7 ou heterocicloalquila elespróprios eventualmente substituídos;- um radical alcóxi, O - fenila ou O - CH2 - fenila, com fenila e-ventualmente substituído;- ou o radical NR4R5 no qual R4 e R5 são tais que um de R4 eR5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e o outro de R4e R5 representa um radical cicloalquila ou um radical alquila eventualmentesubstituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, escolhidosdentre os radicais hidroxila, alcóxi, heteroarila, heterocicloalquila, NR6R7,fenila eventualmente substituído, fenila - NR6R7 e CONR6R7 com R6 e R7,idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um radicalalquila ou um radical fenila eventualmente substituído ou R6 e R7 formamcom o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um radical cíclico, contendoeventualmente um ou vários outros heteroátomos escolhido(s) dentre O, S,N e NH1 esse radical aí compreendido o eventual NH que ele contém, sendoeventualmente substituído; ou R4 e R5 formam com o átomo de nitrogênioao qual são ligados um radical cíclico contendo eventualmente um ou váriosoutros heteroátomos escolhidos dentre O, S1 Ν, NH, esse radical aí compre-endido o eventual NH que ele contém sendo eventualmente substituído;todos os radicais cicloalquila e heterocicloalquila contendo detrês a sete cadeias;todos os radicais heterocicloalquila, heteroarila e fenila acimasendo eventualmente substituídos por um ou vários radicais escolhidos den-tre os átomos de halogênio, os radicais hidroxila, oxo, alcóxi, NH2; NHalq,N(alq)2 e os radicais alquila, CH2 - heterocicloalquila, CH2 - fenila e CO -fenila, tais como nestes últimos radicais, os radicais alquila heterocicloalquilae fenila são eles próprios eventualmente substituídos por um ou vários radi-cais escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila, oxo,alquila e alcóxi, contendo de um a quatro átomos de carbono, NH2; NHaIq eN(alq)2;todos os radicais alquila e alcóxi contendo de 1 a 6 átomos decarbono, esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isôme-ras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim como ossais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mine-rais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
2. Produtos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizados pelo fato de que A, R1, R2 e R3 representam os valores defini-dos acima e R representa:- um radical cicloalquila ou um radical alquila eventualmentesubstituído por um radical piridila, NR6R7 ou heterocicloalquila eventualmen-te substituídos;- um radical alcóxi;- ou o radical NR4R5 no qual R4 e R5 são tais que um de R4 eR5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e o outro de R4e R5 representa um radical cicloalquila ou um radical alquila eventualmentesubstituído por um ou vários radicais idênticos ou diferentes, escolhidos den-tre os radicais hidroxila; alcóxi; piridila; heterocicloalquila; NR6R7; fenila; fe-nila-NR6R7 e CONR6R7 com R6 e R7, idênticos ou diferentes, representamum átomo de hidrogênio, um radical alquila ou um radical fenila eventual-mente substituído ou R6 e R7 formam com o átomo de nitrogênio ao qualsão ligados um radical cíclico contendo eventualmente um ou vários outrosheteroátomos escolhido(s) dentre O, S, N e NH, esse radical aí compreendi-do o eventual NH que ele contém sendo eventualmente substituído; ou R4 eR5 formam com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um radical cíclico,contendo eventualmente um ou vários outros heteroátomos escolhido(s)dentre O, S1 N e NH1 esse radical aí compreendido o eventual NH que elecontém sendo eventualmente substituído,todos os radicais cicloalquila e heterocicloalquila, contendo de 3a 7 cadeias,todos os radicais heterocicloalquila e fenila acima sendo eventu-almente substituídos por um ou vários radicais escolhidos dentre os átomosde halogênio, os radicais hidroxila, oxo, alcóxi, NH2; NHalq, N(alq)2, e osradicais alquila, CH2-pirrolidinila, CH2-fenila e CO-fenila nos quais os radi-cais alquila pirrolidinila e fenila são eles próprios eventualmente substituídospor um ou vários radicais escolhidos dentre os átomos de halogênio e osradicais hidroxila, oxo, alquila e alcóxi contendo de 1 a 4 átomos de carbono,NH2; NHaIq e N(alq)2,todos os radicais alquila e alcóxi contendo de 1 a 6 átomos decarbono, esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isôme-ras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim como ossais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mine-rais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
3. Produtos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizados pelo fato de que:- A representa NH ou S;- R1 e R2, idênticos ou diferentes, são escolhidos dentre os á-tomos de halogênio e os radicais alquila eventualmente substituídos por umou vários átomos de halogênio e R3 representa um átomo de hidrogênio oué escolhido dentre os valores de R1 e R2- R representa o radical NR4R5 no qual R4 e R5 são tais que umde R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e umoutro de R4 e R5 representa um radical alquila eventualmente substituídopor um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os radi-cais hidroxila, alcóxi e NR6R7 com R6 e R7, idênticos ou diferentes, repre-sentam hidrogênio ou alquila ou R6 e R7 formam com o átomo de nitrogênioao qual são ligados um radical cíclico contendo eventualmente um ou váriosoutros heteroátomos escolhido(s) dentre O, S, N e NH1 esse radical aí com-preendido o eventual NH que ele contém sendo eventualmente substituído;ou R4 e R5 formam com o átomo de nitrogênio, ao qual são ligados, um ra-dical cíclico contendo eventualmente um ou vários outros heteroátomos es-colhidos dentre O, S, N e NH, esse radical aí compreendido o eventual NHque ele contém sendo eventualmente substituído;- todos os radicais alquila e alcóxi contendo de 1 a 6 átomos decarbono,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
4. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que:R1 e R2, idênticos ou diferentes, são escolhidos dentre os áto-mos de flúor ou de cloro e R3 representa um átomo de hidrogênio ou umradical alquila eventualmente substituído por um ou vários átomos de flúor,os radicais AeR sendo escolhidos dentre os valores definidos para essesradicais em qualquer uma das outras reivindicações, todos os radicais alqui-la e alcóxi contendo de 1 a 4 átomos de carbono,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
5. Produtos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que:R1 e R2, idênticos ou diferentes, são escolhidos dentre os áto-mos de flúor ou de cloro e o radical metila e R3 representa um átomo de hi-drogênio ou um radical metila ou CF3, os radicais AeR sendo escolhidosdentre os valores definidos para esses radicais em qualquer uma das outrasreivindicações, todos os radicais alquila e alcóxi contendo de 1 a 4 átomosde carbono,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
6. Produtos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que:R representa o radical NR4R5 no qual R4 e R5 são tais que umde R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e umoutro de R4 e R5 representa um radical alquila substituído por um ou váriosradicais, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os radicais hidroxila, al-cóxi e NR6R7 com R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam hidrogênioou alquila ou R6 e R7 formam com o átomo de nitrogênio ao qual são Iiga-dos um radical cíclico contendo eventualmente um ou vários outros heteroá-tomos escolhido(s) dentre O, S, N e NH, esse radical aí compreendido o e-ventual NH que ele contém sendo eventualmente substituído;os radicais A, R1, R2 e R3 sendo escolhidos dentre os valoresdefinidos para esses radicais, de acordo com qualquer uma das outras rei-vindicações;todos os radicais alquila e alcóxi contendo de 1 a 4 átomos decarbono,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
7. Produtos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizados pelo fato de que A, R1, R2 e R3 representam os valores defi-nidos em qualquer uma das reivindicações precedentes e R representa:- um radical cicloalquila ou um radical alquila eventualmentesubstituído por um radical piridila, morfolinila ou piperidila eventualmentesubstituído por CO-fenila com fenila ele próprio eventualmente substituído;- um radical alcóxi- ou o radical NR4R5, no qual R4 e R5 são tais que um de R4 eR5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e o outro de R4e R5 representa um radical cicloalquila ou um radical alquila eventualmentesubstituído por um radical escolhido dentre os radicais hidroxila; alcóxi; piridi-la; NHalq; N(alq)2; Nalqfenila; azepanila; morfolinila; pirrolidinila; piperidila;piperazinila; CO-piperazinila; fenila; fenila substituído por morfolinila, N(alq)2ou piperazinila;- ou R4 e R5 formam com o átomo de nitrogênio ao qual sãoligados um radical pirrolidinila;todos os radicais pirrolidinila, piperidila e piperazinila acima sen-do eventualmente substituídos por 1 ou 2 CH3, CH2-pirrolidinila CH2- fenilaou CO-fenila;todos os radicais pirrolidinila acima sendo, além disso, eventu-almente substituídos por oxo,todos os radicais fenila acima sendo eles próprios eventualmen-te substituídos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidosdentre os átomos de halogênio e os radicais alquila, hidroxila e alcóxi,todos os radicais alquila e alcóxi contendo de 1 a 4 átomos decarbono,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
8. Produtos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que- R representa o radical NHaIquiIa com alquila contendo de 1 a 2átomos de carbono substituído por um radical alcóxi ou morfolino;- os radicais A, R1, R2 e R3 sendo escolhidos dentre os valoresdefinidos para esses radicais, em qualquer uma das outras reivindicações,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
9. Produtos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de queA representa NH,os radicais R1, R2, R3 e R sendo escolhidos dentre todos osvalores definidos para esses radicais em qualquer uma das outras reivindi-cações, esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeraspossíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim como os saisde adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais eorgânicas desses produtos de fórmula (I).
10. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de queA representa S1os radicais R1, R2, R3 e R sendo escolhidos dentre todos osvalores definidos para esses radicais em qualquer uma das outras reivindi-cações, esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeraspossíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim como os saisde adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais eorgânicas desses produtos de fórmula (I).
11. Produtos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que correspondem às se-guintes fórmulas:- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-benzilpiperazin-1-il]etilcarbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-morfolin-4-ilpropil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-pirrolidin-1-iletil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol -6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-pirrolidin-1-ilpro-pil)carbamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3-(dimetilamino)pro-pil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2- (2,6- dimetilpiperidin--1 -il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-piperidin-1-iletil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3- (2-oxopirrolidin-1-il)propil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3- (4- benzilpiperazin-1-il)propil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3- (4-metilpiperazin-1-il)propil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-[(metilcarbamoil)amino]--1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-azepan-1-iletil)carba-moil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ilaassim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgâni-cos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
12. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que correspondem às se-guintes fórmulas:- o 2-[3-(2-metóxi -etil)-ureído]-1H-benzimidazol-5-il éster de áci-do 2,6- dicloro-benzenossulfônico- o 2-[3-(2-metóxi-etil)ureído]-1H-benzimidazol-5-il éster de ácido-2-cloro-6-metilbenzenossulfônico- o 2-[3-(2-metóxi-etil)-ureído]-1 H-benzimidazol-5-il éster de áci-do 2,4,6-trimetilbenzenossulfônico- o 2-[3-(2-metóxi-etil)-ureído]-1 H-benzimidazol-5-il éster de áci--do 2,6-dicloro-4-trifluorometil benzenossulfônico- o 2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureído]-1 H-benzimidazol-5-il éster deácido 2,6-dicloro benzenossulfônico- o 2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureído]-benzotiazol-6-il éster de áci-do 2,6-dicloro benzenossulfônico- o 2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureído]-benzotiazol-6-il éster de áci-do 2,6-diflúorcloro benzenossulfônico- o 2-[3-(2-metóxi-etil)-ureído]-benzotiazol-6-il éster de ácido 2,6-diflúorcloro benzenossulfônicoassim com o os sais de adição com os ácidos minerais e orgâni-cos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
13. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que correspondem às se-guintes fórmulas:- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila- o 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila- o 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carbamoil}-1H-benzimidazol-5-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-benzilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-morfolin-4-ilpropil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-pirrolidin-1-ilpropil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3-(dimetil amino)pro-pil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-azepan-1-iletil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ilaassim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgâni-cos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
14. Produtos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, caracterizados pelo fato de que correspondem às seguintes fórmulas:- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)carba-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila- o 2-cloro-6-metilbenzenossulfonato de 2-{[(2-metoxietil)car-bamoil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila- o 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzenossulfonato de 2-{[(2-meto-xietil)carbamoil]amino}-1 H-benzimidazol-5-ila- o 2,6 diclorobenzenossulfonato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carba-moil]amino}-1H-benzimidazol-5-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-benzilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-morfolin-4-ilpropil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-pirrolidin-1-ilpropil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[3-(dimetilamino)pro-pil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ilaassim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgâni-cos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
15. Produto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que corresponde às seguintesfórmulas:- o 2,6- dicloro-benzenossulfonato de 2-[3(2-morfolin-4-il-etil)-ureído]-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-({[2-(4-benzilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}amino)-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-morfolin-4-ilpropil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ila- o 2,6-diclorobenzenossulfonato de 2-{[(3-pirrolidin-1-ilpropil)car-bamoil]amino}-1,3-benzotiazol-6-ilaassim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgâni-cos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
16. Processo de preparação dos produtos de fórmula (I) comodefinidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de se fazer reagir umcomposto de fórmula (A):<formula>formula see original document page 124</formula>no qual R' tem a significação indicada na reivindicação 1, para R1 na qual asfunções eventualmente reagentes são eventualmente protegidas, com umcomposto de fórmula (B):<formula>formula see original document page 124</formula>no qual R1', R2" e R3' têm as significações indicadas na reivindicação 1 res-pectivamente para R1, R2 e R3, nas quais as funções eventualmente rea-gentes são eventualmente protegidas, para se obter um produto de fórmula(la):<formula>formula see original document page 125</formula>na qual R1\ R2\ R3' e R' têm as significações indicadas acima,produtos de fórmula (Ia) assim obtidos que podem ser produtos de fórmula(I) nos quais A representa NH e que, para serem obtidos os ou outros produ-tos de fórmula (I), podem ser submetidos, se desejado e se necessário, auma ou várias reações das seguintes transformações, em uma ordem qual-quer:a) uma reação de esterificação de função ácida;b) uma reação de saponificação de função éster em função áci-da;c) uma reação de redução da função carbóxi livre ou esterificadoem função álcool;d) uma reação de transformação de função alcóxi em funçãohidroxila, ou ainda de função hidroxila em função alcóxi;e) uma reação de eliminação dos grupos protetores que podemportar as funções reagentes protegidas;f) uma reação de salificação por um ácido mineral ou orgânicoou por uma base para obter o sal correspondente;g) uma reação de desdobramento das formas racêmicas emprodutos desdobrados;esses produtos de fórmula (I) assim obtidos estando sob todasas formas isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras.
17. Processo de preparação dos produtos de fórmula (I) comodefinidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de se fazer reagir ocomposto de fórmula (D):<formula>formula see original document page 126</formula>no qual COOX representa um grupo protetor de NH2, com uma amina defórmula (G): H-NR4'R5,(G), na qual R4' e R5' têm as significações indicadasna reivindicação 1, para R4 e R5, nas quais as funções protegidas eventu-almente reagentes são eventualmente protegidas para se obter um compos-to de fórmula (F):<formula>formula see original document page 126</formula>na qual R4' e R5' têm as significações indicadas acima, composto de fórmula(F) que se faz reagir com o composto de fórmula (B):<formula>formula see original document page 126</formula>no qual R1' R2' e R3', têm as significações indicadas na reivindicação 1,respectivamente para R1, R2 e R3, nas quais as funções eventualmente re-agentes são eventualmente protegidas, para se obter um produto de fórmula (Ib):<formula>formula see original document page 126</formula>na qual R1', R2', R3', R4' e R5' têm as significações indicadas acima,produtos de fórmulas (Ib) assim obtidos que podem ser produtos de fórmula(I), nos quais A representa S e que, para serem obtidos os ou outros produ-tos de fórmula (I), se podem submeter, se desejado e se necessário, a umaou várias reações das seguintes transformações, em uma ordem qualquer:a) uma reação de esterificação de função ácida;b) uma reação de saponificação de função éster em função ácida;c) uma reação de redução da função carbóxi livre ou esterificadoem função álcool;d) uma reação de transformação de função alcóxi em funçãohidroxila, ou ainda de função hidroxila em função alcóxi;e) uma reação de eliminação dos grupos protetores que podemportar as funções reagentes protegidas;f) uma reação de salificação por um ácido mineral ou orgânicoou por uma base para obter o sal correspondente;g) uma reação de desdobramento das formas racêmicas emprodutos desdobrados;esses produtos de fórmula (I) assim obtidos estando sob todasas formas isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras.
18. Medicamentos, caracterizados pelo fato de que contém osprodutos de fórmula (I), como definidos em qualquer uma das reivindicações 11 a 15, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicosou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis dessesprodutos de fórmula (I).
19. Medicamentos, caracterizados pelo fato de que contém osprodutos de fórmula (I), como definidos em qualquer uma das reivindicações 11 a 20, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicosou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis dessesprodutos de fórmula (I).
20. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de quecontém como princípio ativo pelo menos um dos produtos de fórmula (I),como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou um sal far-maceuticamente aceitável desse produto ou um pró-fármaco desse produtoe um suporte farmaceuticamente aceitável.
21. Utilização de produtos de fórmula (I) como definidos emqualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou de sais farmaceuti-camente aceitáveis desses produtos caracterizada pelo fato de que é para apreparação de um medicamento destinado à inibição da atividade de umaproteína quinase escolhida no seguinte grupo:Aurora A1 Aurora B1 os membros da família dos CDKs(CDK1,2,3,4,5,7,9), RON, Tie2, os membros da família dos VEGFRs (VEG-FR1 ou fit-1, VEGFR2 ou KDR ou flk-1, VEGFR3), dos FGFRs (FGFR1, FG-FR2, FGFR3, FGFFR4, FGFR5), MET, assim como mutantes da proteínaMET, EGFR, Fak, IGF-1R, PDGFR.
22. Utilização de acordo com a reivindicação 21, caracterizadapelo fato de que a proteína quinase é MET.
23. Utilização de acordo com a reivindicação 21, caracterizadapelo fato de que a proteína quinase está em uma cultura celular.
24. Utilização de acordo com a reivindicação 17, caracterizadapelo fato de que a proteína quinase está em um mamífero.
25. Utilização de um produto de fórmula (I) tal como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que épara a preparação de um medicamento destinado ao tratamento ou à pre-venção de uma doença escolhida no seguinte grupo: distúrbios da prolifera-ção de vasos sangüíneos, fibróticos, da proliferação de células "mesangial",distúrbios metabólicos, alergias, asmas, tromboses, doenças do sistemanervoso, retinopatia, psoríase, artrite reumatóide, diabetes, degeneraçãomuscular e cânceres.
26. Utilização de um produto de fórmula (I) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que épara a preparação de um medicamento destinado ao tratamento ou à pre-venção de uma doença escolhida no seguinte grupo: distúrbios da prolifera-ção de vasos sangüíneos, fibróticos, da proliferação de células "mesangial",retinopatia, psoríase, artrite reumatóide, diabetes, degeneração muscular ecânceres.
27. Utilização de um produto de fórmula (I) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que épara a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de cânce-res.
28. Utilização de acordo com a reivindicação 27, caracterizadapelo fato de que é destinada ao tratamento de tumores sólidos ou líquidos.
29. Utilização de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracteri-zada pelo fato de que é destinada ao tratamento de cânceres resistentes aagentes citotóxicos.
30. Utilização de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracteri-zada pelo fato de que é destinada ao tratamento de tumores primários e/oude metástases em particular nos cânceres gástricos, hepáticos, renais, ova-rianos, do cólon, da próstata, do pulmão (NSCL e SCLC), os glioblastomas,os cânceres de tireóide, da bexiga, do seio, no melanoma, nos tumores he-matopoiéticos, linfóides ou mielóides, nos sarcomas, nos cânceres do cére-bro, da laringe, do sistema linfático, cânceres dos ossos e do pâncreas.
31. Utilização dos produtos de fórmula (I) como definidos nasreivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que é para a preparação demedicamentos destinados a quimioterapia de cânceres.
32. Utilização dos produtos de fórmula (I) como definidos emqualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que épara a preparação de medicamentos destinados à quimioterapia de cânce-res sozinhos ou em associação.
33. Produtos de fórmula (I) como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 15, caracterizados pelo fato de que são como inibidoresde cinases.
34. Produtos de fórmula (I) como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 15, caracterizados pelo fato de são como inibidores de MET.
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