BRPI0710467A2 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, intermediário - Google Patents

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BRPI0710467A2 BRPI0710467-7A BRPI0710467A BRPI0710467A2 BR PI0710467 A2 BRPI0710467 A2 BR PI0710467A2 BR PI0710467 A BRPI0710467 A BR PI0710467A BR PI0710467 A2 BRPI0710467 A2 BR PI0710467A2
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Marvin Martin Hansen
Renhua Li
Thomas Edward Mabry
Nancy June Snyder
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, INTERMEDIARIO. A presente invenção expõe novos compostos da Fórmula 1: (1) tendo atividade de antagonista de 11-HSD tipo 1, assim como métodos para a preparação de tais compostos. Em uma outra modalidade, a invenção expõe composições farmacêuticas, que compreendem os compostos da Fórmula 1, assim como os métodos de uso dos compostos e composições para o tratamento de diabetes, hiperglicemia, obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, síndrome metabólica, e outras condições associadas com a atividade de 11-HSD do tipo 1.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UMCOMPOSTO, E, INTERMEDIÁRIO"
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U. S.N°. 60/ 745. 475, depositado em 24 de abril de 2006.
Esta invenção refere-se a compostos, que são inibidores de 11-β-hidroxiesteróide desidrogenase do tipo 1 ("11- β- HSD1"), e a composiçõesfarmacêuticas dos mesmos, e aos usos destes compostos e composições notratamento do corpo humano ou animal, e a novos intermediários úteis napreparação dos inibidores. Os presentes compostos demonstram inibiçãopotente e seletiva de ΙΙ-β-HSDl, que são úteis no tratamento de distúrbiosque respondem à modulação de ΙΙ-β-HSDl, tais que diabetes, síndromemetabólica, distúrbios cognitivos, e os similares.
Os glicocorticóides que atuam no fígado, tecido adiposo, emúsculos, são reguladores importantes do metabolismo de glicose, lipídeos eproteínas. O excesso de glicocorticóide crônico está associado com aresistência à insulina, obesidade visceral, hipertensão, e dislipidemia, quetambém representam as marcas clássicas da síndrome metabólica. O 11-β-HSDl catalisa a conversão de cortisona inativa para cortisol ativo, e tem sidoimplicado no desenvolvimento da síndrome metabólica. A evidência emroedores e séres humanos liga 11-β- HSDl à síndrome metabólica. Aevidência sugere que uma droga, que inibe, de um modo específico, 11-β-HSDl em pacientes diabéticos do tipo 2 irá reduzir a glicose no sangueatravés da redução de gluconeogênese hepática, reduzir a obesidade central,aperfeiçoar os fenótipos de lipoproteína aterogênicos, reduzir a pressãosangüínea, e reduzir a resistência à insulina. Os efeitos da insulina no músculoserão aumentados, e a secreção de insulina a partir das células beta da ilhotaserão também aumentados. A evidência a partir de estudos em animais e sereshumanos também indica que um excesso de glicocorticóides prejudica afunção cognitiva. Os resultados indicam que a inativação de 1- β- HSDlaumenta a função da memória, tanto em homens como em ratos. Foidemonstrado que o inibidor de 11-β- HSD carbenoxolona melhora a funçãocognitiva em homens idosos saudáveis e diabéticos do tipo 2 e a inativação dogene 11- β- HSDl evitou o dano induzido pelo envelhecimento emcamundongos. Foi recentemente demonstrado que a inibição seletiva de 11-β- HSDl com um agente farmacêutico pode aperfeiçoar a retenção damemória em camundongos.
Um número de publicações foi produzido nos anos recentesrelatando agentes, que inibem o 11-β- HSD1. Vide o pedido InternacionalWO 2004/ 056744, que expõe adamantil acetamidas como inibidores de 11-β-HSD, Pedido Internacional WO 2205/ 108360, que expõe derivados depirrolidin-2- ona e piperidin-2-ona como inibidores de 1 l-β- HSD, e o PedidoInternacional WO 2005/ 108361, que expõe os derivados adamantil pirrolidin-2-ona como inibidores de ΙΙ-β-HSD. A despeito do número de tratamentospara doenças que envolvem o 11-β- HSD1, as terapias correntes estãoexpostas a uma ou mais inconveniências, incluindo uma eficácia fraca ouincompleta, efeitos colaterais inaceitáveis, e contra-indicações para certaspopulações de pacientes. Deste modo, permanece uma necessidade quanto aum tratamento aperfeiçoado, que utiliza agentes farmacêuticos aperfeiçoadosou alternativos, que inibem o ΙΙ-β-HSDl e tratam as doenças que poderiamse beneficiar a partir da inibição de 11-β- HSD1. A presente invenção provêuma tal contribuição para a arte, com base na descoberta de que uma novaclasse de compostos possui uma atividade inibidora potente e seletiva emrelação a 11- β- HSD1. A presente invenção se distingue nas estruturasparticulares e em suas atividades. Existe uma necessidade contínua quanto anovos métodos para o tratamento de diabetes, síndrome metabólica, edistúrbios cognitivos, e constitui um objeto desta invenção satisfazer a estas ea outras necessidades.
A presente invenção provê um composto estruturalmenterepresentado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
R0 é:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição R0; em queRa é-halogênio; Rb é -H ou halogênio;
R1 é-H,-halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído por uma três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);
R2 é -H, -halogênio, -O- CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), Ou-CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);
R3 é-H ou-halogênio;
R4 é:
-OH,-halogênio, -CN,-alquila(C1-4)(opcionalmente substituídopor um a três halogênios), -O- alquila(C1-6) (opcionalmente substituído porum a três halogênios),-SCF3, -C(0)0-alquila(C1-4), -O- CH2-C(O) NH2,-cicloalquila(C3.8), -O- fenil -C (O)O- alquila(C1-4), -CH2- fenila,-NHSO2-alquila(C1-4),-NHSO2- fenil (R21) (R21Valquila(C1-4)- C(O) N (R10) (R11)j
<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição R4;
R5 é:
- H, halogênio,-OH,-CN,-alquila(C1-4)(opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), -C (O) OH, -C(O) O- alquila(CM), -C(O)-alquila(C1-4), -O- alquila(C1-4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),-SO2- alquila(C1-4),-N (R8) (R8),-fenila (R21) (R21)5-C (O)-NH-cicloalquila(C3-6),
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição indicada porR5;
em que m é 1, 2 ou 3;
em que n é O, 1 ou 2, e em que n é O, quando "(CH2)n" é umaligação;R6 é:
- H,-halogênio, -CN, ou alquila(C1-4)(opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
R7 é:
- H,-halogênio, ou-alquila(C1-4) opcionalmente substituído por1 a 3 halogênios);
R8 é, independentemente, em cada ocorrência:
-H, -alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
-C (O)alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
-C(O)- cicloalquila(C3-8), -S(O2)-cicloalquila(C3-8), ou-S(O2)- alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);
R9 é-H ou-halogênio;
R10 e R11 são, cada qual independentemente,
-H ou-alquila(C1-4), ou R10 e R11, tomados junto com o átomode nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam piperidinila, piperazinila, oupirrolidinila;
R20 é, independentemente, em cada ocorrência, -H, oualquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);
R21 é, independentemente, em cada ocorrência, -H,-halogênio,-alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios), -CN, ou C(O) -N (R22) (R22) (em que, opcionalmente, as duas ocorrências de R22, junto com oátomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas, formam azetidinila,pirrolidinila, ou piperidinila);
R22 é, independentemente, em cada ocorrência,-H oualquila(C1-6) (opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios); e
R23 é independentemente, em cada ocorrência,-H,-alquila(C1-4)ou -C(O) O- alquila(Ci.4).
Em uma outra modalidade, a presente invenção provê umcomposto estruturalmente representado pela fórmula I:<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:<formula>formula see original document page 7</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição R0 na
fórmula I; em que Ra é-halogênio; Rb é -H ou halogênio;
R1 é -H,-halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por de um a trêshalogênios);
R2 é-H,-halogênio, -O- CH3 (opcionalmente substituído podeum a três halogênios), Ou-CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);
por um a três halogênios),-O- alquila(Ci_6) (opcionalmente substituído por uma três halogênios),-SCF3, -C(o) O alquila(Ci_4), -O- CH2-C(O) NH2,-cicloalquila(C3.8), -O- fenil- C(O)O- alquila(CM),-CH2- fenila, -NHSO2-alquila(CM),-NHSO2- fenil (R21) (R21)^alquila(Cu4)- C(O) N (R10) (R11),
<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>
em que a linhas tracejada representa o ponto de ligação à posição R4 nafórmula I;
R5 é:
H,-halogênio,-OH,-CN,-alquila(C1-4)(opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios),-C (O) OH5-C (O) O- alquila(C1-4),-C(0)-alquila(C1-4), -0-alquila(C1-4)(opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),-SO2- alquilatC1-4), -N(R8)(R8)5 -fenila (R21) (R21), -C(O)-NH-cicloalquila(C3-6),
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição indicada por R5;em que m é 1, 2, ou 3;
em que ? é 0, 1, ou 2, e em que quando ? é 0, então "(CH2)n" é
uma ligação;
R6 é:
H, halogênio, -CN, ou-alquila(C1-5(opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);R7 é:
H,-halogênio, ou-alquila(C1-4)(opcionalmente substituídopor 1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente, em cada ocorrência:
- H, alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(O) alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(O)- cicloalquila(C3-8), -S(O2)- cicloalquila(C3-8), ou
S(O2)- alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);
R9é-H ou-halogênio;
R10 e R11 são, cada qual independentemente,
- H ou-alquila(C1-4), ou R10 e R11, tomados junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados, formam piperidinila, piperazinila, oupirrolidinila;
R é independentemente, em cada ocorrência, -H,-alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente, em cada ocorrência,-H, -halogênio,ou-alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios),-CN, -C(O)-N(R22) (R22) (em que opcionalmente as dois ocorrências de R22, junto como nitrogênio ao qual elas estão ligadas, formam azetidinila, pirrolidinila, oupiperidinila);R22 é independentemente, em cada ocorrência, -H ou-alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); e
R23 é independentemente, em cada ocorrência,-H, alquila(C1-4),ou -C(O) O- alquila(C1-4).
A presente invenção provê compostos da fórmula I, que sãoúteis para a inibição potente e seletiva de 11-β- HSD1. A presente invençãoprovê ainda uma composição farmacêutica, que compreende um composto daFórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, e um veículofarmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente. Em adição, a presenteinvenção provê um método para o tratamento da síndrome metabólica, edistúrbios relacionados, que compreende administrar a um paciente, queesteja em necessidade da mesmo, uma quantidade eficaz de um composto dafórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade, a presente invenção provê compostos daFórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, conformedescrito em detalhe acima. Embora todos os compostos da presente invençãosejam úteis, certos dos compostos são particularmente interessantes, e sãopreferidos. As listagens que se seguem expõem vários grupos de compostospreferidos.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que R0 é:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição R0 nafórmula I; em que Ra é-halogênio; Rb é-H ou halogênio;
R1 e-halogenio; R2 e-halogenio; R3 e-H ou-halogenio;
R4 e:
-OH,-halogenio, -CN,-alquila(C1-4)(optionamente substituidopor um a três halogênios),-alcóxi (C1-6) (opC1onalmente substituído por de uma três halogênios),-SCF3, -C(O) O- alquila(C1-4),
-O-CH2-C(O)NH2, -C1cloalquila(C3-8), -O-fenil- C(O)O-alquila(CM), -CH2-fenila, -NHSO2- alquila(C1-4), -NHSO2- fenil (R21) (R21),-alquila(CM)- C(O)N(Riq) (R11),
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição R4 nafórmula I;
R5 é:
-H,-halogênio, -OH,-CN,-alquila(C1-4)(opC1onalmente
substituído por 1 a 3 halogênios), -C (O)OH,-C (O) O- alquila(C1-4), -O-alquila(C1-4)(opC1onalmente substituído por 1 a 3 halogênios),-SO2-alquila(C1-4), -N (R8) (R8),-fenila (R21)(R21)5 -C(O)-NH- C1cloalquila(C3.6),
<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição indicada por
R5;
em que m é 1, 2 ou 3;
em que η é 0, 1, ou 2, e em que quando η é 0, então "(CH2)n" é
uma ligação;
R6 é:
-H5 -halogênio, -CN, ou -alquila(C1.4)(opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);R7 é :
- H, -halogênio, ou alquila(C1 ^(opcionalmente substituído por
1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente, em cada ocorrência:
- H,-alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(0)alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(O)- cicloalquila(C3.8), -S(O2)- cicloalquila(C3.8) ou
- S(02)-alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);R9 é -H ou -halogênio;R10 e R11 são, cada qual independentemente:
- H ou alquila(C1-4), ou R10 e R11, tomados juntos com o átomode nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam piperidinila, piperazinila oupirrolidinila;
R20 é independentemente, em cada ocorrência, -H, ou-alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente, em cada ocorrência,-H, -halogênio,ou -alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios), -CN, -C(O)-N (R22) (R22) (em que opcionalmente as duas ocorrências de R22 juntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam azetidinila,pirrolidinila ou piperidinila);
R22 é independentemente, em cada ocorrência, -H ou-alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); e
R23 é independentemente, em cada ocorrência, -H ou-alquila(C1-4)ou -C(O)O- alquila(C1-4).
Em uma outra modalidade, a invenção provê um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que:
R0 e:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição R0 nafórmula I; em que
R1 é-halogênio; Rb 'e -H ou halogênio;
R1 e-cloro,-flúor, ou bromo; R2 é-cloro,-flúor ou-bromo; R3 é -
H ou -halogênio;
<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição R4 nafórmula I;
R5 é:
- H,-halogênio, -OH5 -CN,-alquila(C1-4)(opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), -C (O) OH, -C (O) O- alquila(C1-4), -O-alquila(C1-4)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios),-SO2-alquila(C1-4),-N (R8) (R8),-fenil (R21) (R21)5-C(O)-NH- cicloalquila(C3-6),
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição indicada porR ; em que m é 1, 2, ou 3;
R6 é:
-H,-halogênio, -CN, ou -alquila(C1-4)(opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
R7 é:-H,-halogênio, ou -alquila(C1-4)(opcionalmente substituído porde 1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente, em cada ocorrência:
- H,-alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(O)alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 ã 3halogênios),
- C(O)- cicloalquila(C3-8), -S (O2)- cicloalquila(C3-8) ou
- S(O2)-alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);
R9é-H ou-halogênio;
R20 é independentemente, em cada ocorrência,-H, ou-alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente, em cada ocorrência,-H5 -halogênio,ou alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios),-CN, -C(O)- N (R22) (R22) (em que, opcionalmente, as duas ocorrências de R22 juntocom o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam azetidinila, pirrolidinila,ou piperidinila);
R22 é independentemente, em cada ocorrência, -H oualquila(C1-6) (opcionalmente substituído com de 1 a 3 halogênios); e
R23 é independentemente, em cada ocorrência,-H,-alquila(C1-4),ou-C (O) O- alquila(C1-4);
Em uma outra modalidade, a invenção provê um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que
R0 é:
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição R0 nafórmula I; em que Ra é -halogênio; Rb é-H ou halogênio;
R1-cloro,-flúor, ou-bromo; R2 é-cloro,-flúor ou-bromo; R3 é-Hou-halogênio;
ou
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posiçãoR4 na
fórmula I:
R5 é:
-H,-halogênio, -alquila(C1-4)(opcionalmente substituído por 1 a3 halogênios),
- C(O) OH, -C(O)O- alquila(C1-4), -C(0)-alquila(C1-4), -O-alquila(C1-4)(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios),-SO2-alquila(CM),-N (R8) (R8).
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que a linha tracejada representa ponto de ligação à posição indicada porR5; em que m é 1, 2, ou 3;
R6 é:
-H,-halogênio, -CN, ou -alquila(C i.4)(opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
R7 é:
-H,-halogênio, ou -alquila(C1-4(opcionalmente substituído porde 1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente, em cada ocorrência:
- H,-alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(O)alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3
halogênios),
- C(O)-cicloalquila(C3.8), -S (O2)- cicloalquila(C3-8) ou
- S(o2)-alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);
R9 é-H ou-halogênio;
R20 é independentemente, em cada ocorrência, -H, ou -alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente, em cada ocorrência,-H, -halogênio,ou alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios),-CN, -C(O)- N (R22) (R22) (em que, opcionalmente, as duas ocorrências de R22 juntocom o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam azetidinila, pirrolidinila,ou piperidinila);
R22 é independentemente, em cada ocorrência, -H oualquila(C1-6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); e
R23 é independentemente, em cada ocorrência,-H,-alquila(C1-4),ou -C(O)O- alquila(C1-4);
Em uma outra modalidade, a invenção provê um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em queR0 é:
<formula>formula see original document page 18</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição R0 nafórmula I; em que Ra é -halogênio; Rb é-H ou halogênio;
R1 é-cloro,-flúor, ou-bromo; R2 é-cloro,-flúor ou-bromo; R3 é-H ou-halogênio;
<formula>formula see original document page 18</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição R4 nafórmula I:
<formula>formula see original document page 18</formula>
R5 é:<formula>formula see original document page 18</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de fixação na posição indicada
por R5;
R6 é:
-H,-halogênio, -CN, ou -alquila(Ci.4)(opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);R7 é:-H,-halogênio, ou -alquila(C1-4)(opcionalmente substituído por1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente, em cada ocorrência:
- H, -alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(O)alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(O)-cicloalquila(C3-8), -S (O2)- cicloalquila(C3-8) ou
- S(O2)-alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);
R9 é-H ou -halogênio;
R é independentemente, em cada ocorrência, -H, ou -alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente, em cada ocorrência,-H, -halogênio,ou alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios),-CN, -C(O)- N (R22) (R22) (em que, opcionalmente, as duas ocorrências de R22 juntocom o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam azetidinila, pirrolidinila,ou piperidinila);
R22 é independentemente, em cada ocorrência, -H oualquila(C1-6) (opcionalmente substituído com de 1 a 3 halogênios); e
R23 é independentemente, em cada ocorrência,-H,-alquila(C1-4),ou -C(O)O- alquila(C1-4);
Em uma outra modalidade, a invenção provê um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição R0 nafórmula I; em que Ra é -halogênio; Rb é-H ou halogênio;
R1e-cloro,-flúor, ou-bromo; R2 é -cloro, -flúor ou -bromo; R3 é-H ou -halogênio;
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição R4 nafórmula I:
<formula>formula see original document page 20</formula>
SO2-(C1-C4)alquila,
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação da posição indicadapor R5;
em que m é 1, 2 ou 3;
R6 é:
-H,-halogênio, -CN, ou -alquila(Ci.4)(opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios);
R7 é:
-H,-halogênio, ou -alquila(C1-4)(opcionalmente substituído porsubstituido por de 1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente, em cada ocorrência:
- H, -alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(O)alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(O)-cicloalquila(C3-8), -S O2)- cicloalquila(C3-8) ou
- S(O2)-alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);
Em uma outra modalidade, a invenção provê um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição R0 nafórmula I; em que Ra é -halogênio; Rb é -H ou halogênio;
R1 é-cloro,-flúor, ou-bromo; R2 é-cloro,-flúor, ou bromo; R3 é -H ou-halogênio;
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posiçãofórmula I;
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição indicada porR5;
R6 é:
H, halogênio, -CN, ou alquila(C1-4)(opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);- H,-halogênio, ou-alquila(Ci.4)(opcionalmente substituído por1 a 3 halogênios); e
R8 é independentemente, em cada ocorrência:- H, -alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(0)alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(0)-cicloalquila(c3-8), -S (O2)- cicloalquila(C3-8) ou
- S(02)-alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);
São providas outras modalidades da invenção, em que cadauma das modalidades aqui acima descritas é adicionalmente restringida,conforme descrito nas preferências que se seguem. De um modo específico,cada uma das preferências abaixo é independentemente combinada com cadauma das modalidades acima, e a combinação particular provê uma outramodalidade, na qual a variável indicada na preferência é restringida de acordocom a preferência.
Preferivelmente R0 é
<formula>formula see original document page 22</formula>
Preferivelmente R0 é
<formula>formula see original document page 22</formula>
De um modo preferido, Ra é-cloro, flúor, ou-bromo.Preferivelmente, R1 é-halogênio. Preferivelmente, R1 é-halogênio.Preferivelmente R1 é -CH3. Preferivelmente R1 é-cloro,-flúor, ou-bromo. Demodo preferido, R1 é-cloro. De modo preferido, R1 é flúor. De modopreferido, R1 é-bromo. De modo preferido, R2 é-halogênio. De modopreferido, R2 é-CH3. De um modo preferido, R2 é-cloro,-flúor, ou-bromo.
Preferivelmente R2 é-cloro. Preferivelmente, R2 é flúor. Preferivelmente, R2 é-bromo. Preferivelmente R1 é-cloro e R2 é-cloro. Preferivelmente, R3 é -H.Preferivelmente, R3 é-halogênio.
<formula>formula see original document page 23</formula>
Preferivelmente R4 é
<formula>formula see original document page 23</formula>
Preferivelmente R4 é
<formula>formula see original document page 23</formula>
Preferivelmente R é
<formula>formula see original document page 23</formula>
Preferivelmente R é
<formula>formula see original document page 23</formula>
R6 é hidrogênio. Preferivelmente R4 é
<formula>formula see original document page 23</formula>
Preferivelmente R4 é
<formula>formula see original document page 23</formula>
Preferivelmente R4 é<formula>formula see original document page 24</formula>
Preferivelmente R4 é
<formula>formula see original document page 24</formula>
Preferivelmente R4 é
<formula>formula see original document page 24</formula>
Preferivelmente R4 é
<formula>formula see original document page 24</formula>
Preferivelmente R4 é
<formula>formula see original document page 24</formula>
Preferivelmente R5 é
<formula>formula see original document page 24</formula>
Preferivelmente R5 é
<formula>formula see original document page 24</formula>
Preferivelmente R5 é
<formula>formula see original document page 24</formula>Preferivelmente R é
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R é -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios)
ou
<formula>formula see original document page 25</formula>
Preferivelmente R é
<formula>formula see original document page 25</formula>
Preferivelmente R5 é
<formula>formula see original document page 25</formula>
Preferivelmente R6 é -H Preferivelmente R6 é-halogênio. Preferivelmente R6 éalquila(C1-4)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios). PreferivelmenteR7 é -H. Preferivelmente, R é -halogênio, ou-(alquila C1-4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R7 é-halogênio.Preferivelmente, R é alquila -(C ^(opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios. Preferivelmente, R é independentemente, em cada ocorrência-H.
Preferivelmente, R é independentemente, em cada ocorrência, -CH3. Demodo preferido, R9 é-H. De modo preferido, R9 é-halogênio. De modopreferido, R7 é-flúor e R9 é-flúor.
Uma modalidade preferida da invenção consiste noscompostos da fórmula (R)-3-[3,5-dicloro-4'- (4-triflurometil-piperidina-l-carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-l- (4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona, ousais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Uma modalidade preferida dainvenção consiste nos compostos da fórmula (R)-3-[3, 5-dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4- hidróxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Uma outramodalidade da invenção consiste nas novas preparações intermediárias aquidescritas, que são úteis para a preparação dos inibidores 11-β- HSD1 deacordo com a fórmula I e as modalidades aqui descritas. Uma outramodalidade da invenção consiste nas novas preparações intermediárias aquidescritas, que são úteis para a preparação de 3- [3,5- dicloro-4'- (4-trifluorometil- piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil] -1- (4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Pacientes com diabetes do tipo 2 desenvolvem, de um modofreqüente, "resistência à insulina", que resulta em uma homeostase de glicoseanormal e hiperglicemia, conduzindo a uma morbidez aumentada e àmortalidade prematura. O homeostase de glicose anormal está associada coma obesidade, hipertensão, e alterações no metabolismo de lipídeos,lipoproteína e apolipoproteína. Os diabéticos do tipo 2 estão expostos a umrisco aumentado de desenvolver complicações cardiovasculares, por exemplo,ateroesclerose, doença cardíaca coronariana, derrame, doença vascularperiférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia e retinopatia. Portanto, ocontrole terapêutico da homeostase da glicose, do metabolismo de lipídeos, daobesidade, e da hipertensão são importantes para o controle e o tratamento dediabetes melitus. Muitos pacientes, que apresentam a resistência à insulinaaumentada, mas que não desenvolveram o diabetes do tipo 2 apresentamtambém o risco de desenvolver a "Síndrome X" ou a Síndrome metabólica".A síndrome metabólica é caracterizada pela resistência à insulina, juntamentecom a obesidade abdominal, hiperinsulinemia, pressão sangüínea elevada,baixo HDL, alto VLDL, hipertensão, ateroesclerose, doença cardíacacoronariana, e falha renal crônica. Estes pacientes apresentam o riscoaumentado de desenvolver as complicações cardiovasculares acimarelacionadas, que desenvolvem ou não o diabetes melitus.
Devido à sua inibição do 1 l-β- HSD1, os presentes compostossão úteis no tratamento de uma ampla faixa de condições e de distúrbios, nosquais a inibição de 11-β- HSDl é benéfica. Estes distúrbios e condições sãoaqui definidos como "distúrbios diabéticos" e "distúrbios de síndromemetabólica". Aquele versado na arte será capaz de identificar os "distúrbiosdiabéticos" e os "distúrbios da síndrome metabólica" através do envolvimentoda atividade de 1 l-β- HSDl seja na patofisiologia do distúrbio, ou na respostahomeostática ao distúrbio. Deste modo, os compostos podem encontrar uso,por exemplo, para evitar, tratar, ou aliviar, doenças ou condições ou sintomasou seqüelas associadas, de "distúrbios diabéticos" e de "distúrbios desíndrome metabólica".
Os "distúrbios diabéticos" e os "distúrbios da síndromemetabólica" incluem, mas não estão limitados a, diabetes, diabetes tipo 1,diabetes tipo 2, hiperglicemia, hiperinsulinemia, repouso de célula beta,função de célula beta aperfeiçoada através da restauração da resposta deprimeira fase, hiperglicemia prandial, prevenção de apoptose, glicose emjejum prejudicada (IFG), síndrome metabólica, hipoglicemia, hiper/hipocalemia, normalização dos níveis de glucagon, razão de LDL/ HDLaperfeiçoada, redução do apetite, distúrbios alimentares, perda de peso,síndrome ovariana policística (PCOS), obesidade como uma conseqüência dediabetes, diabetes autoimune latente em adultos (LADA), insulite,transplantação de ilhota, diabetes pediátrica, diabetes gestacional,complicações tardias diabéticas, micro -/ macroalbuminúria, nefropatia,retinopatia, neuropatia, úlceras dos pés diabéticas, motilidade intestinalreduzida devido à administração de glucagon, síndrome do intestino curto,antidiarréia, secreção gástrica aumentada, fluxo sangüíneo diminuído,disfunção erétil, glaucoma, estresse pós- cirúrgico, melhora de injúria dotecido do órgão causada por reperfusão do fluxo sangüíneo após isquemia,dano cardíaco isquêmico, insuficiência cardíaca, falha cardíaca congestiva,derrame, enfarte do miocárdio, arritmia, morte prematura, antiapoptose, curade feridas, tolerância à glicose prejudicada (IGT), síndromes de resistência àinsulina, síndrome metabólica, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia,hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia,arteriosclerose incluindo ateroesclerose, glucagonomas, pancreatite aguda,doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca, distúrbiosgastrintestinais, obesidade, diabetes como uma conseqüência da obesidade,dislipidemia diabética, etc. Como a presente invenção também provê ummétodo de tratamento de "distúrbios diabéticos "de "distúrbios da síndromemetabólica", ao mesmo tempo em que reduz e/ ou elimina um ou mais efeitoscolaterais indesejáveis, associados com os tratamentos correntes.
Em adição, a presente invenção provê um composto dafórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, ou uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou um salfarmacêutico do mesmo, e um veículo, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável: para o uso na inibição da atividade de 11-β-HSD1; para o uso na inibição da atividade de 1 l-β- HSDl mediada através daresposta celular em um mamífero; para o uso para a redução do nívelglicêmico em um mamífero; para o uso no tratamento de uma doença que sejaoriginada a partir da atividade de 11-β- HSDl excessiva; para o uso notratamento de distúrbios diabéticos e de outros distúrbios de síndromemetabólica em um mamífero; e para o uso no tratamento de diabetes,síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, ateroesclerose, doençacardíaca isquêmica, derrame, neuropatia, e na cura de feridas. Deste modo, osmétodos desta invenção abrangem uma administração profilática e terapêuticade um composto da fórmula I.
A presente invenção provê ainda o uso de um composto daFórmula I, ou de um sal do mesmo, para a manufatura de um medicamento,que inibe a atividade de 11-β- HSD1; para a manufatura de um medicamentoque inibe a resposta celular mediada pela atividade de 11-β- HSDl em ummamífero; para a manufatura de um medicamento para a redução do nívelglicêmico em um mamífero; para a manufatura de um medicamento para otratamento de uma doença decorrente da atividade de 1 l-β- HSDl excessiva;para a manufatura de um medicamento para o tratamento de distúrbiosdiabéticos e de outros distúrbios da síndrome metabólica em um mamífero; epara a manufatura de um medicamento para a prevenção ou o tratamento dediabetes, síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, ateroesclerose,doença cardíaca isquêmica, derrame, neuropatia, e cura de feridas imprópria.
A presente invenção provê ainda um método para o tratamentode condições, que resultam a partir da atividade excessiva de 1 l-β- HSDl emum mamífero; um método, que inibe uma resposta celular mediada pelaatividade de 1 l-β- HSDl em um mamífero; um método de redução do nívelglicêmico em um mamífero; um método de tratamento de distúrbiosdiabéticos e de outros distúrbios de síndrome metabólica em um mamífero;um método para prevenir ou tratar diabetes, síndrome metabólica, obesidade,hiperglicemia, ateroesclerose, doença cardíaca sistêmica, derrame, neuropatia,e cura de feridas imprópria; os referidos métodos compreendendo administrara um mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, umaquantidade para a inibição da atividade de 11- β- HSDl de um composto daFórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de umacomposição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula I, ou umsal farmacêutico do mesmo, e um veículo, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável.
Em adição, a presente invenção provê uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou um sal domesmo, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável:adaptado para o uso na inibição da atividade de 11-β-HSDl; adaptado para ouso na inibição de respostas celulares mediadas pela atividade de 11-β-HSDl;adaptado para o uso na redução do nível glicêmico em um mamífero;adaptado para o uso no tratamento de distúrbios diabéticos e em outrosdistúrbios da síndrome metabólica em um mamífero; e adaptado para o uso naprevenção ou tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade,hiperglicemia, ateroesclerose, doença cardíaca isquêmica, derrame,neuropatia, e cura de feridas.
Em um outro aspecto da invenção, os presentes compostos sãoadministrados em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas, emquaisquer razões adequadas. Tais outras substâncias ativas podem, porexemplo, ser selecionadas a partir de agentes antidiabéticos, antiobesidade,agentes anti- hipertensivos, agentes para o tratamento de complicaçõesresultantes de, ou associadas com o diabetes, e agentes para o tratamento decomplicações e distúrbios resultantes de ou associados coma obesidade. Alistagem que se segue expõe vários grupos de combinações. Será entendidoque cada um dos agentes nomeados podem ser combinados com outrosagentes, de modo a criar combinações adicionais.
Deste modo, em uma outra modalidade da invenção, ospresentes compostos podem ser administrados em combinação com um oumais agentes antidiabéticos.
Tais agentes antidiabéticos incluem insulina, análogos ederivados de insulina, tais que aqueles expostos na EP 792 290 (NovoNordisk AJ S), por exemplo insulina humana Νεβ29- tetradecanoil des (B30),EP 214 826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A / S), por exemplo insulinahumana Aspozo, US 5. 504. 188 (Eli Lilly),
por exemplo insulina humanaLysB28 ProB29, EP 368 187 (Aventis), por exemplo, Lantus®, GLP-I ederivados de GLP-1, tais que aqueles expostos no WO 98/ 08871 (NovoNordisk A/S), assim como agentes hipoglicêmicos oralmente ativos.
Os agentes hipoglicêmicos oralmente ativos compreendem, deum modo preferido, imidazolinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas,oxadiazolidinadionas, tiazolidininadionas, sensibilizadores de insulina,secretagogos de insulina, tais que glimepirida, inibidores de a-glucosidase,agentes que atuam sobre o canal de potássio dependente de ATP das célulasβ, por exemplo, agentes de abertura do canal de potássio, tais que aquelesexpostos na WO 97/ 26265, WO 99/ 03861 e WO 00/ 37474 (Novo NordiskA/S), ou mitiglinida, ou um bloqueador de canal de potássio, tal que BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagon, tais que aqueles expostos naWO 99/ 01423 e WO 00/ 39088 (Novo Nordisk AJ S e AgouronPharmaceuticals, Inc.), antagonistas de GLP-1, inibidores de DPP-IV(dipeptidil peptidase-IV), inibidores de PTPase (proteína tirosina fosfatase),inibidores de enzimas hepáticas envolvidas no estímulo da gluconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores de absorção de glicose, ativadores deglicoquinase (GK), tais que aqueles expostos na WO 00/ 58293, WO 01/44216, WO 01/ 83465, WO 01/ 83478, WO 01/ 85706, WO 01 / 85707, e WO02/ 08209 (Hoffman-La Roche) ou aqueles expostos na WO 03/00262, WO03/ 00267 e WO 03/ 15774 (AstraZeneca), inibidores de GSK-3 (glicogêniosintase quinase- 3), compostos que modificam o metabolismo de lipídeos, taisque os agentes antilipidêmicos, tais que os inibidores de HMG CoA(estatinas), composto para a redução da ingestão alimentar, ligantes de PPAR(receptor ativado pelo proliferador de Peroxissoma), que incluem os subtiposPPAR- alfa, PPAR- gama e PPAR-delta, e agonistas de RXR (receptor deretinóide X), tais que ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.
Em uma outra modalidade, os presentes compostos sãoadministrados em combinação com insulina ou com um análogo ou derivadode insulina, tal que insulina humana Νεβ29- tetradecanoil des (B30), insulinahumana AspB28 , insulina humana LysB29 ProB29 , Lantus®, ou uma preparaçãomista, que compreende um ou mais destes.
Em uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação cm uma sulfoniluréia, tal queglibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidem, tolazamida,glimeprida, glicazida e gliburida.
Em uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com uma biguanida, porexemplo, metaformina.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com uma meglitinida, porexemplo, repaglinida ou nateglinida.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com um agente desensibilização de tiazolidinadiona insulina, por exemplo, troglitazona,ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazna, darglitazona, englitazona,CS- 011 / Cl-1037 ou T 174 ou os compostos expostos na WO 97/ 41097,WO 97/ 41119, WO 97/ 41120, WO 00/ 41121 e WO 98/ 45292 (Dr. Reddy'sResearch Foundation).
Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos podem ser administrados em combinação com um agente desensibilização de insulina, por exemplo, tal que GI 262570, YM- 440, MNC-555, JTT- 501, AR-H09242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H0490020, LY 510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 ou os compostosexpostos em WO 99/19313, WO 00/ 50414, WO 00/ 63191, WO 00/ 63192,WO 00/ 63193, tais que ragaglitazar (NN 622 ou (-) DRF 2725) (Dr. Reddy'sResearch Foundation) e WO 00/ 23425, WO 00/ 23415, WO 00/ 23451. WO00 / 23445, WO 00/ 23417, WO 00/ 23416, WO 00/ 63152, WO 63196, WO00/ 63209, WO 00/ 63190 e WO 00/ 63189 (Novo Nordisk A / S).
Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com um inibidor de a-glicosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com um agente, que atua sobreo canal de potássio dependente de ATP das células β, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos podem ser administrados em combinação com nateglinida.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com um agente antilipidêmicoou com um agente anti- hiperlipidêmico, por exemplo colestirilamina,colestipol, clofibrato, genfibrozil, lovastatina, pravastatina, sinvastatina,pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato ouatorvastatina.
Em ainda uma oura modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com compostos para a reduçãoda ingestão alimentar.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com mais do que um doscompostos acima mencionados, por exemplo, em combinação commetformina e sulfoniluréia, tal que gliburida; uma sulfoniluréia e acarbose;nateglinida e metformina; repaglinida e metformina, acarbose e metformina;uma sulfoniluréia, metformina e troglitazona; insulina e uma sulfoniluréia;insulina e metformina; insulina, metformina e uma sulfoniluréia; insulina etroglitazona; insulina e lovastatina; etc.
Os termos gerais suados na descrição dos compostos aquidescritos contêm os seus significados usuais.
Como aqui usados, os termos "alquila(C1-3)", "alquila(C1-4" ou"alquila(C1-6" refere-se a grupos alifáticos saturados de cadeia reta ou decadeia ramificada do número de átomos de carbono indicado, tal que metila,etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, e ossimilares. O termo "alcóxi (C1-6)" representa um grupo alquila C1-6, ligadoatravés de um oxigênio, e inclui porções, tais que, por exemplo, metóxi, etóxi,n- propóxi, isopropóxi, e os similares. O termo "halogênio" refere-se a flúor,cloro, bromo, e iodo. O termo "cicloalquila(C3-8" refere-se a um anelcarbociclo saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 átomos de carbono, deum modo típico de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquila(C3-8)incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,ciclo-hexila, ciclo-heptila, e os similares.
Termo "opcionalmente substituído" ou "substituintesopcionais", como aqui usado, significa que os grupos em questão ou são não-substituídos ou são substituídos por um ou mais dos substituintesespecificados. Quando os grupos em questão são substituídos por mais do queum substituinte, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Alémdisso, quando do uso dos termos "independentemente", "independentementesão "e "independentemente selecionados a partir de" significa que os gruposem questão podem ser os mesmos ou diferentes. Certos dos termos aquidefinidos podem ocorrer mais do que uma vez nas fórmulas estruturais, equando de uma tal ocorrência, cada tal termo deve ser definidoindependentemente um do outro.
E entendido que porquinhos-da- índia, cachorros, gatos, ratos,camundongos, cricetos e primatas, incluindo seres humanos, são exemplos depacientes dentro do escopo do significado do termo "paciente". O termo"paciente" inclui animais domésticos. Os animais domésticos são animaiscriados para a produção de alimentos. Os ruminantes ou animais "quemascam", tais que vacas, búfalos, touros, veados, ovelhas, búfalos, bisõescabras e antílopes são exemplos de animais domésticos. Outros exemplos deanimais domésticos incluem os porcos e as aves (aves de criação), tais quegalinhas, patos, perus e gansos. O paciente a ser tratado é, de modo preferido,um mamífero, de modo particular um ser humano.Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar", como aquiusados, incluem os seus significados geralmente aceitos, isto é, o controle e ocuidado de um paciente com o propósito de prevenir, reduzir o risco deincorrer em, ou desenvolver uma determinada condição ou doença, proibir,restringir, aliviar, melhorar, diminuir, interromper, retardar ou reverter aprogressão ou a severidade, e manter sob verificação e/ ou sob tratamento ascaracterísticas existentes de uma doença, distúrbio, ou condição patológica,conforme aqui descrito, que inclui a eliminação da doença, distúrbio, oucondição. O presente método inclui tanto o tratamento terapêutico, como oprofilático, conforme apropriado.
Como aqui usado, o termo "quantidade terapeuticamenteeficaz" significa uma quantidade de composto da presente invenção, que écapaz de aliviar os sintomas das várias condições patológicas aqui descritas.A dose específica de um composto administrado de acordo com esta invençãoirá, naturalmente, ser determinada pelas circunstâncias particulares queenvolvem o caso, que incluem, por exemplo, o composto administrado, a viade administração, o bem estar do paciente, e a condição patológica sendotratada.
"Composição" significa uma composição farmacêutica e tem aintenção de abranger um produto farmacêutico, que compreende o(s)ingrediente(s) ativo(s), que inclui o(s) composto (s) da Fórmula I, e o(s)ingrediente(es) inerte(s) que constituem o veículo. Deste modo, ascomposições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquercomposição produzida pela mistura de um composto da presente invenção ede um veículo farmaceuticamente aceitável.
O termo "substancialmente puro" refere-se a uma formacristalina de um composto, que compreende mais do que cerca de 90% daforma cristalina desejada, e, de modo preferido, mais do que cerca de 95% daforma de cristal desejada.O termo "solvente adequado" refere-se a qualquer solvente, oumistura de solventes, inerte à reação em andamento, que possa solubilizar, deum modo suficiente, os reagentes, de modo a prover um meio, dentro do quala reação desejada possa ser efetuada.
O termo "forma de dosagem unitária" compreende unidadesfisicamente distintas, adequadas como dosagens unitárias para pacienteshumanos e outros animais não- humanos, cada unidade contendo umaquantidade predeterminada de material ativo, calculado de modo a produzir oefeito terapêutico desejado, em associação com um veículo farmacêuticoadequado.
Os compostos da presente invenção podem apresentar um oumais centros quirais e podem existir em uma variedade de configuraçõesestereoisoméricas. Como uma conseqüência destes centros quirais, scompostos da presente invenção podem ocorrer como racematos, comoenanciômeros individuais ou como misturas de enanciômeros, do mesmomodo que como diastereômeros e misturas de diastereômeros. Todos taisracematos, enanciômeros, diastereômeros e misturas estão dentro do escopoda presente invenção, seja como misturas puras, parcialmente purificadas ounão- purificadas. Para os exemplos aqui providos, quando uma molécula, quecontém um centro quiral ou centros de configuração conhecida, é apresentada,a sua estereoquímica é designada no nome e na representação estrutural damolécula. Se a estereoquímica for desconhecida ou indefinida, a suaestereoquímica não é designada no nome ou na representação estrutural damolécula. As modalidades da invenção incluem os exemplos aqui providos, eembora o Exemplo aqui provido possa ser quiral ou de forma conformacional,ou um sal do mesmo, outras modalidades da invenção incluem todas as outrasformas estereoisoméricas e conformacionais dos exemplos descritos, assimcomo dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Estas modalidadesincluem quaisquer dos enanciômeros, diastereômeros e/ ou conformadoresdestas estruturas, assim como quaisquer misturas contendo mais do que umaforma.
Além disso, quando uma ligação dupla ou um sistema de aneltotalmente ou parcialmente saturado ou mais do que um centro de assimetriaou uma ligação com capacidade de rotação restrita estiver presente namolécula, podem ser formados diastereômeros. E intencionado que quaisquerdiastereômeros, tais que os diastereômeros separados, puros ou parcialmentepurificados, ou misturas dos mesmos, estejam incluídos dentro do escopo dainvenção. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podemexistir em diferentes formas tautoméricas e é intencionado que quaisquer taisformas tautoméricas, cujos compostos sejam capazes de formar, estejamincluídas dentro do escopo da presente invenção.
O termo "enriquecimento enanciomérico ", tal como aquiusado, refere-se a um aumento na quantidade de um enanciômero, quandocomparado a outro. Um método conveniente de expressar o enriquecimentoenanciomérico alcançado é o conceito de excesso enanciomérico, ou "ee", queé encontrado suando a equação que se segue:
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que E1 é a quantidade do primeiro enanciômero e R2 é a quantidade dosegundo enanciômero. Deste modo, se a razão inicial dos dois enanciômerosfor de 50:50, tal como está presente em uma mistura racêmica, e umenriquecimento enanciomérico suficiente para produzir uma razão final de70:30 são alcançados, o ee com relação ao primeiro enanciômero sendo de40%. No entanto, se a razão final for de 90:10, o ee com relação ao primeiroenanciômero é de 80%. Se for preferido um ee de mais do que 90%, um ee demais do que 95% é mais preferido e um ee de mais do que 99% é maisespecialmente preferido. O enriquecimento enanciomérico é prontamentedeterminado por aquele versado na arte através do uso de técnicas eprocedimentos convencionais, tais que a cromatografia gasosa ou acromatografia líquida de alto desempenho, com uma coluna quiral. A escolhada coluna quiral apropriada, do eluente e das condições necessárias paraefetuar a separação do par enanciomérico está bem dentro do conhecimentodaquele de habilidade na arte. Em adição, os estereoisômeros e enanciômerosespecíficos dos compostos da fórmula I podem ser preparados por aquele dehabilidade na arte, utilizando técnicas e processos bem conhecidos, tais queaqueles expostos por J. Jacques, et al., "Enanciomers, Racemates andResolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, e E. L. Eliel e S. H. Wilen,"Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley- Interscience, 1994) ePedido de Patente Europeu N0 EP-A- 838448, publicado em 29 de abril de1998. Exemplos de resoluções incluem as técnicas de recristalização ou decromatografia quiral.
Os compostos da Fórmula I podem ser preparados por aqueleversado na arte segundo uma variedade de procedimentos, alguns dos quaissão ilustrados nos procedimentos e esquemas abaixo expostos. A ordem deestágios particular, requerida para a produção dos compostos de Fórmula I,depende do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida, eda instabilidade relativa das porções substituídas. Os reagentes ou materiaisde partida estão prontamente disponíveis para aquele versado na arte, e emuma extensão não comercialmente disponível, são prontamente sintetizadospor aquele versado na arte, segundo procedimentos convencionais usualmenteempregados na arte, de acordo com os vários procedimentos e esquemasabaixo expostos.
Os Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos que seseguem são providos de modo a melhor elucidar a prática da presenteinvenção e não devem ser interpretados, de nenhum modo, de modo a limitaro escopo dos mesmos. Aqueles versados na arte irão reconhecer que váriasmodificações podem ser introduzidas, embora não haja afastamento doespírito e do escopo da invenção. Todas as publicações mencionadas norelatório são indicativas do nível daqueles versados na arte, à qual esteinvenção pertence.
O período de tempo ótimo para executar as reações dosEsquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinadoatravés da monitoração do progresso da reação através de técnicascromatográficas convencionais. Além disso, é preferido conduzir as reaçõesda invenção sob uma atmosfera inerte, tal que, por exemplo, de argônio,nitrogênio. A seleção do solvente não é, de um modo geral, crítica, desde queo solvente empregado seja inerte para a reação em andamento e possasolubilizar, de um modo suficiente, os reagentes, de modo a que a reaçãodesejada seja efetuada. Os compostos são, de um modo preferido, isolados epurificados antes de seu uso nas reações subseqüentes. Alguns compostospodem ser cristalizados a partir da solução da reação durante a sua formação eser então coletados através de filtração, ou o solvente da reação pode serremovido através de extração, evaporação ou decantação. Os intermediários eos produtos finais da Fórmula I podem ser adicionalmente purificados, sedesejado através de técnicas comuns, tais que a recristalização ou acromatografia, sobre suportes sólidos, tais que sílica gel ou alumina.
Aquele versado na arte irá apreciar que nem todos ossubstituintes são compatíveis com todas as condições da reação. Estescompostos podem ser protegidos ou modificados em um ponto conveniente nasíntese através de métodos bem conhecidos na arte.
Os termos e abreviações usados nos presentes Esquemas,Preparações, Exemplos e Procedimentos possuem os seus significadosnormais, a não ser que designado de outro modo. Por exemplo, como aquisuado, os seguintes termos possuem os significados indicados: ""psi" refere-se a libras por polegada quadrada; "LC" refere-se a cromatografia de camadadelgada; "HPLC" refere-se a cromatografia líquida de alto desempenho; "Rf"refere-se a fator de retenção; "Rt" refere-se a tempo de retenção; "δ" refere-sea partes por milhão campo abaixo de tetrametilsilano"; "MS" refere-se aespectrometria de massa; Massa Observada indica [M+H], a não ser queindicado de outro modo. "MS (APCi) refere-se a espectrometria de massa porionização química sob pressão atmosférica, "UV" refere-se a espectrometriaultravioleta, "RMN 1H" refere-se a espectrometria de ressonância magnéticanuclear de próton. "LCMS" refere-se a espectrometria de massa porcromatografia líquida, "CG/MS" refere-se a cromatografia gasosa /espectrometria de massa. "IR" refere-se a espectrometria infravermelha, e aosmáximos de absorção relacionados para os espectros IR são apenas aqueles deinteresse e não todos os máximos observados. "RT" refere-se à temperaturaambiente.
"THF" refere-se à tetraidrofurano, "LAH" refere-se a hidretode alumínio e lítio, "LDA" refere-se a lítio diisopropilamida, "DMSO" refere-se a sulfóxido de dimetila, "DMF" refere-se a dimetil formamida, "EtOAcrefere-se a acetato de etila, "Pd- CX" refere-se a paládio sobre carbono,"DCM" refere-se a diclorometano, "DMAP" refere-se a dimetilaminopiridina,"LiHMDS" refere-se a Lítio Hexametildissilisano, "TFA" refere-se a ácidotrifluoroacético, "ED AC" refere-se a hidrocloreto de N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, "HOBT" refere-se a 1- hidróxibenzotriazol, "Βη-9-ΒΒΝ" refere-se a benzil-9-borabiciclo [3.3.1] nonano,"Pd (dppf) Cl2" refere-se a [1,1- Bis (difenilfosfino)-ferroceno) dicloropaládio(II), "EDCT" refere-se a hidrocloreto de N- etil- N'- (3- dimetilaminopropil)carbodiimida, "DBU" refere-se a 1,8- diazabiciclo [ 5.4.0] undeceno-7,"TBSCI" refere-se a cloreto de terc-butil- dimetil- silaniloximetila, "NBS"refere-se a N-bromossuccinimida, "TsOH" refere-se ao ácido p-toluenossulfônico, "DCE" refere-se a diclorometano, "DAST" refere-se atrifluroeto de (dietilamino) enxofre, "EA/H" refere-se a uma mistura acetatode etila/ hexanos, "Pd2(dba)3" refere-se a bis(dibenzilidenoacetona) paládio,"BINAP" refere-se a 2,T- Bis (difenilfosfino -1,1'- binaftaleno, "NMP"refere-se a N-metilpirrolidina, "TMSCN" refere-se a cianeto de trimetilsilila,"TBAF" refere-se a fluoreto de tetrabutilamônio, "Tf2O" refere-se a anidridotrifluorometanossulfônico, "TBSO" refere-se a terc- butil- dimetil- silanilóxi,"Otf' refere-se a sulfonato de trifluorometano, MeTi (Oi-Pr)3 refere-se atriisopropóxido de metil titânio, "BBr3" refere-se a tribrometo de boro, "PBr3"refere-se a tribrometo de fósforo, "Pd(PPh3)4" refere-se a tetracis(trifenilfosfina) paládio (0), "OAc" refere-se a acetato, "DME" refere-se adimetiletano, "Et2O" refere-se a éter dietílico, "(Ph3P)4Pd" refere-se a tetracis(trifenilfosfina) paládio (0), "DMFDMA" refere-se a N,N- dimetilformamidadimetil acetal, "Et3N" refere-se a trietilamina, "tBu" refere-se a t-butila,"DIPEA" refere-se a diisopropiletil amina, "EDC" refere-se a hidrocloreto de(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida, "HOAc" refere-se a ácido acético,"boc" refere-se a t-butoxicarbonila. Em uma estrutura, "Ph" refere-se a fenila,"Mc" refere-se a metila, "Et" refere-se a etila, "Bn" refere-se a benzila,"MeOH" refere-se a metanol, "Otf' refere-se a sulfonato de trifluorometano,"TIPSO" refere-se a triisopropilsilanilóxi, "TBSO" refere-se a terc-butil-dimetil- silanilóxi, "NaBH(OAc)3" refere-se a triacetoxiboroidreto de sódio,"[Ir(cod)Cl]2 refere-se a Di-clorobis (1,2,5,6- eta)-l,5-ciclooctadieno) dirídio.
Os exemplos aqui providos são ilustrativos da invenção aquireivindicada e não têm a intenção de limitar o escopo da invençãoreivindicada, de nenhum modo. As preparações e exemplos são nomeadossuando AutoNom 2.2 ChemDrae Ultra, ou AutoNom 2000 em MDL ISIS/Draw versão 2. 5 SP 1, de MDL Information Systems, Inc., ou são providospor Chemical Abstracts Services.
Um espectrômetro de 400 MHz INOVA Varian é usado para aobtenção de espectros de RMN 1H no solvente indicado. Um instrumentoAgilent HP 1100, equipado com um Espectrômetro de Massa (Agilent MSDSL) é usado para a obtenção de LCMS. Um Waters Xterra Cl8 (2,1 χ 50 mm,3,5 mícrons) é usado como a fase estacionária e um método convencional éum gradiente de 5-100% de acetonitrila / metanol (50:50) com 0,2% deformato de amônio, durante 3,5 minutos, e então mantido a 100% B durante0,5 minutos em uma temperatura de coluna de 50°C e uma taxa de fluxo de1,0 ml/ minuto. Um outro método padrão consiste em um gradiente de 5-100% de acetonitrila metanol (50:50) com 0,2% de formato de amôniodurante 7,0 minutos, e então mantido em 100% de B durante 1,0 minuto, emuma temperatura de coluna de 5O0C e uma taxa de fluxo de 1, 0 ml/ minuto. Aanálise de MS adicional através de Agilent MSD (máquina de circuitofechado) e a Análise de Injeção de Fluxo padrão (FIA), sem coluna presente,e o fluxo é de 0,5 ml/ minuto de 80% de McOH com 6,5 mM de Acetato deAmônio, durante um período de tempo de corrida de 30 segundos.
Esquema A
<formula>formula see original document page 42</formula>
No Esquema A, um fenol opcionalmente substituído (1) éprotegido (por exemplo, com TBSCI) de modo a formar o composto 2, eentão o composto 2 é convertido ao aldeído (3). O composto 3 é reagido comum composto contendo um grupo (Pg) e um grupo de partida (Lg), de modo afornecer o composto de éter 4. Pg pode Ser-CH3 OU-CH2- fenila e Lg pode sermesilato ou halo. De um modo preferido, o composto Lg- Pg é I-CH3 ou Br-CH2- fenila. O aldeído é reduzido para formar o álcool (5) e então convertidopara o composto 6. De um modo preferido, o composto 5 é halogenado comPBr3, de modo a fornecer o composto 2-bromo-metila.
A proteção e a desproteção dos compostos para formar oscompostos da fórmula I e outros são bem conhecidas daquele versado na artee são descritas na literatura (por exemplo, vide: Greende and Wuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, Terceira Edição, John Wiley and Sons Inc.,1999).
Esquema B
<formula>formula see original document page 43</formula>
O esquema B apresenta a síntese estereosseletiva, de modo aformar o composto intermediário 9. O composto 7 é formado através daacilação de cloreto de (R)-4-benzil-oxazolidin-2-ona com cloreto de 4-pentenoíla. Ele é então alquilado com um composto opcionalmentesubstituído 6 (vide Esquema A), de modo a fornecer o composto de 8. Ocomposto 8 é oxidado, de modo a formar o composto intermediário de aldeído9, usando ozônio e trifenilfosfina ou tetróxido de ósmio e um oxidante, tal quemetaperiodato de sódio.<formula>formula see original document page 44</formula>
Esquema C
<formula>formula see original document page 44</formula>
No Esquema C, o tratamento do aldeído 9 com a aminafornece a hidrazida 10. O composto 10 é desprotegido de modo a formar ocomposto de fenol 11, e então o composto de triflato 12 é formado mediantetratamento com anidrido trifluorometanossulfônico e uma base, tal quepiridina. Uma reação de acoplamento é executada em (12) usando umreagente de ácido fenil borônico e um catalisador, tal que paládiotetraquistrifenilfosfina, de modo a preparar um éster (13), que é hidrolisado demodo a fornecer o ácido (14). O ácido (14) é acoplado com uma aminasuando condições de acoplamento de amida convencionais, tais que 1,1'-carbonildiimidazol, de modo a fornecer a amida (15).Esquema D
<formula>formula see original document page 45</formula>
No Esquema D, uma reação de acoplamento é efetuada em(16) usando um reagente de ácido fenil borônico e um catalisador, tal quepaládio tetraquistrifenilfosfina, de modo a preparar o composto 17.
Esquema E
<formula>formula see original document page 45</formula>
No Esquema E, uma reação de acoplamento é executada em(16) usando um reagente de ácido fenil borônico e um catalisador, tal quepaládio tetraquistrifenilfosfina, de modo a preparar o composto 19. A amida(20), benzoisoxazol (21), e indazol (22) são formados a partir do composto19, usando os reagentes conforme descrito.
Esquema F
<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema G
<formula>formula see original document page 46</formula>No Esquema G, o tratamento do aldeído 9 com a aminafornece a hidrazida 26 e então é tratado com sulfonato detriisopropilsililtrifluorometano para fornecer o composto 27. O composto 27 édesprotegido usando paládio sobre carbono para fornecer o fenol (28), que éentão tratado com anidrido tríflico, de modo a fornecer o composto 29. Umareação de acoplamento é executada em (29) usando um reagente de ácidofenilborônico e um catalisador, tal que paládio tetraquistrifenilfosfina, demodo a preparar um éster (30), que é hidrolisado para fornecer um ácido (31).O ácido (31) é acoplado com uma amina usando condições de acoplamento deamida convencionais, tais que Ι,Γ-carbonildiimidazol para fornecer a amida(32). A amida (32) é então tratada com um ácido, tal que o ácidotrifluoroacético, para fornecer a amida (33).
Esquema H
<formula>formula see original document page 47</formula>No Esquema H, uma reação de acoplamento é efetuada em(34) usando um reagente do ácido fenilborônico (R- B(OH)2) e umcatalisador, tal que paládio tetraquistrifenilfosfina, de modo a preparar ocomposto 35, que é então tratado com o ácido trifluoroacético para formar ocomposto 36.Esquema I
<formula>formula see original document page 48</formula>
No Esquema I, uma reação de acoplamento é executada em(37) usando um reagente do ácido fenilborônico (R- B(OH)2) e umcatalisador, tal que paládio tetraquistrifenilfosfina, de modo a preparar ocomposto 38.
Esquema J
<formula>formula see original document page 48</formula>
No Esquema J, benzoisoxazol (40), imidazol (41) e a amida(42) são formados a partir do composto 39, usando os reagentes comodescrito.Esquema K
<formula>formula see original document page 49</formula>
Preparação 1
2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído
Dissolver 3,5-diclorofenol (1 kg, 6,13 mol) em 3 1 dedimetilformamida (DMF) e resfriado a O0C. Adicionar imidazol (918, 74 g, 6,75 mol), seguido por cloreto de terc- butildimetilsilila (1017, 13 g, 6, 75 mol).Aquecer a mistura à temperatura ambiente e agitar durante 15 minutos.Despejar em água (61) e extrair com éter (41). Lavar a camada orgânica comágua 2 vezes, 10% de solução de cloreto de lítio aquosa, e então salmoura,antes de secagem com sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo demodo a obter terc-butil-(3,5-dicloro-fenóxi)-dimetil-silano (1700 g) como umóleo.
Dissolver terc-butil-(3,5-dicloro-fenóxi)- dimetil-silano (425 g,1, 5 mol) em 4 ml de tetraidrofurano seco e resinar a -68°C. Adicionarlentamente 1,1 equivalentes de sec-butil lítio (103,1 g, 1, 61 mol) a-68°C(-1,75 horas). Após a adição ser completada, agitar a reação a -70°C durante30 minutos. Adicionar dimetilformamida (168,5 g, 2,3 mol) e agitar a reação a-70°C durante 30 minutos. Adicionar ácido clorídrico 1 M em água (3,5 1) epermitir com que a reação seja aquecida à temperatura ambiente.
Despejar a mistura da reação e éter (5 ml), lavar com água, eentão com salmoura. Secar com sulfato de sódio e concentrar sob vácuo paraformar um sólido laranja. Triturar com diclorometano frio e filtrar pararecuperar 250 g (80%) do sólido amarelo pálido.
Preparação 2
2,6-dicloro-4-metóxi-benzaldeído
Combinar 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (20 g, 628, 24mmol) e carbonato de potássio (173, 65 g, 1256, 5 mmol) em 900 ml dedimetil formamida e tratar com iodometano (107 g, 753, 9 mmol). Agitar areação em temperatura ambiente durante 3 horas. Filtrar os sólidos e despejarem 61 de água. Filtrar os sólidos, lavar várias vezes com água, secar em ar edissolver em acetato de etila. Lavar com água, seguido por salmoura, e entãosecar com sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo a um volume de-100 ml, em cujo ponto os sólidos começam a se despedaçar. Filtrar, e entãoconcentrar o filtrado, de modo a fornecer uma segunda coleta. Lavar comhexano, combinar todos os sólidos e então secar a vácuo, de modo a fornecer112,3 g de um sólido bege: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10, 41 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 3, 87 (s, 3H).
Preparação 3
2,6- dicloro-4-benzilóxi-benzaldeídoTratar uma mistura de 2,6- dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (250g, 1,3 mol) e carbonato de potássio (361,8 g, 2,62 mol) em 2 1 de dimetilformamida com brometo de benzila (268, 64 g, 1, 57 mol). Agitar a reação emtemperatura ambiente durante 1 hora. Filtrar os sólidos e despejar em 12 1 deágua. Filtrar os sólidos, lavar várias vezes com água, secar a ar e dissolver emacetato de etila. Secar com sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar sobvácuo a ~1, 5 1. Deixar em agitação durante a noite e então filtrar. Lavar osólido com uma quantidade mínima de hexano e secar a vácuo. Concentrar ofiltrado sob vácuo e triturar com hexano, de modo a fornecer uma segundacoleta de produto, que quando combinado com a primeira coleta totaliza 245g de cristais brancos. Repetir para obter uma terceira coleta de 80 g, como umpó castanho claro (88% do rendimento total: RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6):δ 10, 26 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7, 28 (s, 2H), 5, 25 (s, 2H).
Preparação 4
(2,6-dicloro-4-metóxi- fenil)-metanol
Suspender 2,6-dicloro-4-metóxi-benzaldeído (112 g, 546mmol) em 1500 ml de etanol e resfriar em um banho de gel a I0C. Adicionarboroidreto de sódio (20, 67, 546 mmol), em porções, de modo a obter umasolução. Remover o banho de gelo e agitar durante 2 horas. Adicionar, demodo cuidadoso, a mistura da reação a uma solução de cloreto de amôniosaturada (~4 1) e agitar até que totalmente resfriada. Extrair comdiclorometano (3 χ 1L) e secar os extratos orgânicos combinados com sulfatode sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo, de modo a fornecer 113 g de umsólido castanho claro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6, 86(s, 2H), 4, 86 (s,2H), 3, 78 (s, 3H), 2, 07 (s, 1H).
Preparação 5
(2,6- dicloro-4-benzilóxi-fenil)-metanol
Preparar o composto título essencialmente preparado atravésdo método de Preparação 4. RMN (DMSOd6) δ 7, 38 (m, 4H), 7,33 (m, 1H),7,12 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,05 (t, 1H), 4, 59 (d, 2H).Preparação 6
2-bromoetil-l,3- dicloro-5-metóxi- benzeno
Dissolver (2, 6- dicloro-4-metóxi-fenil)- metanol (113 g, 545,76 mmol) em 1200 ml de THF seco e resfriar a O0C5 sob nitrogênio. AdicionarPBr3 (59, 1 g, 218, 3 mmol) sob nitrogênio e agitar a O0C durante 30 minutos.Despejar em NaHCO3 aquoso saturado e extrair com EtOAc. Secar econcentrar sob vácuo, de modo a obter 129,4 g de produto como um sólidobege. RMN (CDCl3) δ 6, 88 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Preparação 7
2-bromometil-1,3 -dicloro-5 -benzilóxi-benzeno
Preparar o composto título essencialmente como preparadoatravés do método de Preparação 6, em um rendimento de 89%. ES MS (m/z):347 (M + 1).
Preparação 8
(R)-4- benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona
Varrer com nitrogênio um frasco de fundo redondo de 3gargalos, de 12 litros, equipado com um agitador mecânico, com uma sondade temperatura interna /admissão de N2, e um funil de adição de 1 1 durante 20minutos, e então adicionar (R)-4-benzil-2-oxazolidinona (250 g, 1,41 mol).Diluir com tetraidrofurano (THF) (1,8 1) e resfriar em um banho de gel seco/acetona, até que a temperatura interna seja de -74°C. Transferir uma soluçãode hexanos 1, 6 M de n-butil lítio (970 ml, 1, 552 mol) ao funil de adiçãoatravés de uma cânula, e adicionar à solução de oxazolidinona, em uma taxatal que a temperatura interna não alcance mais do que-65°C. Após a adição tersido completada, deixar a temperatura em agitação no banho de resfriamentodurante 30 minutos. Transferir cloreto de 4-pentenoíla (175 ml, 1,585 mol) aofunil de adição e adicionar, em gotas, à solução de ânion durante um períodode 25 minutos. Agitar a reação durante 45 minutos no banho de resfriamento.Remover o banho de resfriamento e agitar a reação durante 18 horas, àmedida em que ela, lentamente, alcança a temperatura ambiente. Diluir amistura com ácido clorídrico aquoso 1 N (1,5 1) e éter dietílico (1 1). Separaras camadas e lavar a fase orgânica com água (2 χ 1 1) e então salmoura (1 1).
Extrair as lavagens aquosas combinadas com éter (1 1). Secar as fasesorgânicas combinadas com sulfato de magnésio anidro, filtrar, e concentrar a390 g de um óleo castanho claro. Purificar este material através decromatografia em sílica gel usando hexanos: acetato de etila, de modo a obter345 g (94, 5%) de um óleo amarelo claro.
Preparação 9
(R)-4-benzil-3-[ (S)-2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)- pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
Agitar uma mistura de (R)-4- benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (345 g, 1,33 mol) e THF (1,8 1) em um frasco de fundoredondo, de 3 gargalos, de 12 litros, com uma sonda de temperatura interna /admissão de nitrogênio e um funil de adição, sob uma atmosfera denitrogênio, e resfriar a-75° C.Transferir LiHMDS 1 M (1, 6 1) ao funil deadição, e adicionar em uma taxa tal que a temperatura interna não alcancemais do que-60°C. Após a adição ter sido completada, deixar a reação emagitação a -25°C durante 30 minutos, e então resfriar a-60°C. Neste ponto,adicionar 2-bromometil-l,3- dicloro-5-benzilóxi-benzeno, em porções,durante 5 minutos. Após a adição ter sido completada, transferir o vaso dereação a um banho de acetona a -IO0C e manter a temperatura de reaçãointerna abaixo de IO0C, durante 1 hora. Resfriar a mistura da reação a 0°C, eentão resfriar subitamente com 2 litros de ácido clorídrico aquoso 1 N.
Transferir a mistura a um funil separador de 22 1 e diluir com 2, 5 1 de água e2 1 de éter. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com éter. Secar afase orgânica combinada com sulfato de magnésio anidro, filtrar e concentrara 800 g de um óleo espesso. Purificar através de cromatografia de coluna emsílica gel, usando hexanos: acetato de etila, de modo a obter 597 g (86%) deum óleo incolor.Preparação 10
(R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6- dicloro-
benzil)-4-oxo-butiraldeído
Resfriar uma mistura de (R)-4- benzil-3-[(S)-2- (4- benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil] oxazolidin-2-ona (100 g, 190,68 mmol) ediclorometano (800 ml) para -1A°C. Borbulhar ozônio, produzido pelo geradorde ozônio A -113, em uma taxa de 75%, através da reação, por meio de ar detransporte, em uma taxa de 5 CFM, até que a solução assuma uma cor azul(aproximadamente 3 horas). Adicionar trifenilfosfina (60 g, 228,9 mol) comouma solução em 200 ml de clorometano e permitir com que a reação sejaagitada, ao mesmo tempo em que a temperatura ambiente é alcançada durantea noite. Concentrar a solução sob vácuo e purificar através de cromatografiaem sílica gel, usando um gradiente de 20-50% de acetato de etila em hexanos,de modo a obter 82, 1 g (82%) d produto como uma espuma branca: MS (m/z): 526 (M +).
Alternar o procedimento para a produção de (R) -4- ((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3 -il)-3 - (4- benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído:
Tratar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2- (4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil] oxazolidin-2-ona (0,96 g, 1,8 mmol), THF (21ml) e água (7 ml), com 2,5% de tetróxido de ósmio em t-butanol (46 mg, 0, 18mmol). Adicionar periodato de sódio (1,17 g, 5,5 mol) e agitar a reaçãodurante 4 horas em temperatura ambiente. Resfriar subitamente a reação comágua e extrair com acetato de etila. Lavar a fase orgânica com tiossulfato desódio 1 N aquoso, e então com salmoura. Secar a camada orgânica comsulfato de magnésio, filtrar, e concentrar sob vácuo. Purificar o material brutoatravés de cromatografia em sílica gel, usando hexanos: acetato de etila, demodo a eluir produto puro. Concentrar as frações contendo o produto sobvácuo, de modo a fornecer 0,46 g (48%) do produto desejado. MS (m/z): 526(M+).
Preparação 11
(R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-metóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
Agitar uma mistura de (R)-4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (5,0 g, 19,3 mmol) e tetraidrofurano (75 ml) em um frasco de fundoredondo de 250 ml, a -75°C. Transferir LDA 2 M (14, 5 ml) ao frasco pormeio de seringa, e adicionar em uma taxa tal que a temperatura interna nãoalcance mais do que -60°C. Após a adição ter sido completada, deixar comque a mistura da reação seja agitada a-25°C durante 30 minutos e entãoresfriá-la a cerca de-60°C. Neste ponto, adicionar uma solução de 2-bromometil-l,3-dicloro-5-metóxi-benzeno (7,76 g, 28,96 mmol) em THF (25ml). Após a adição ter sido completada, o vaso da reação é deixadolentamente aquecer a 0°C, e a temperatura da reação interna é mantida a O0Cdurante 4 horas. Resfriar subitamente a reação com 30 ml de ácido clorídrico1 N aquoso. Transferir a mistura a um funil separador de 500 ml e diluir com100 ml de água e 100 ml de éter. Separar as camadas e extrair a camadaaquosa com éter. Secar a fase orgânica combinada com sulfato de sódioanidro, filtrar e concentrar para fornecer um óleo espesso. Purificar através decromatografia em sílica gel usando hexanos: acetato de etila, de modo a obter6,65 g (76%) de um óleo amarelo pálido.
Preparação 12
(R)-4-((R)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3- (4-metóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído
Tratar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2- (4-metóxi-2, 6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (6,65 g, 14, 87 mmol),tetraidrofurano (140 ml) e água (45 ml) com tetróxido de ósmio a 2, 5% em t-butanol (378 ml, 1,487 mmol). Adicionar periodato de sódio (9,55 g, 44, 63mmol) e agitar a reação durante 4 horas em temperatura ambiente. Resfriar areação com água e extrair com acetato de etila. Lavar a fase orgânica comtiossulfato de sódio 1 N aquoso, e então com salmoura. Secar a camadaorgânica com sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar sob vácuo. Purificar omaterial bruto através de cromatografia em sílica gel, usando hexanos: acetatode etila para eluir o produto puro. Concentrar as frações contendo o produtosob vácuo, de modo a fornecer 3,35 (49%) do produto desejado. MS (m/ z):451 (M+).Preparação 131-Nitroso-piperidin-4-ol
Adicionar uma solução de nitrito de sódio (13,8 g, 200 mmol)em água (40 ml) a 4-hidróxi piperidina (10,1 g, 100 mmol) em água (20 ml).Resfriar a mistura a O0C em um banho de gelo. Adicionar ácido acético (8,6ml, 150 mmol), em gotas, durante 20 minutos. Após a adição, continuar aagitação a O0C durante 30 minutos, aquecer lentamente à temperaturaambiente, e agitar, em temperatura ambiente, durante 5 horas. Adicionarcarbonato de sódio (15,9 g, 150 mmol), em porções, de modo a resfriarsubitamente o ácido. Extrair a reação com acetato de etila (3 χ 60 ml),combinar com as substâncias orgânicas, secar com sulfato de sódio, filtrar econcentrar, de modo a fornecer o produto desejado como um sólido amarelo.Rendimento: 12,9 g, (98%).Preparação 141. Amino-piperidin-4-ol
Adicionar uma solução de LAH (1,0 M, 175 ml), em pequenasporções, durante um período de 40 minutos, a l-nitroso-piperidin-4-ol (12, 9g) em THF (250 ml). Após a adição, colocar a reação em refluxo durante 3horas, resfriar à temperatura ambiente, e então a 0°C em um banho de gelo.Adicionar água (40 ml), aquecer a reação lentamente à temperatura ambientedurante 10 minutos, e então colocar em refluxo durante 30 minutos. Filtrar osprecipitados, suspender em THF quente (100 ml), e filtrar novamente.Combinar os filtrados, secar com sulfato de sódio, filtrar e concentrar parafornecer o produto desejado como um óleo amarelo pálido. Rendimento: 10,7g, 94%.
Preparação 15
Ester 3,5-dicloro-4-[l-(4-hidróxi- piperidin-1-il)-2-oxo- pirrolidin-3-ilmetil]fenílico do ácido (R)-trifluorometano sulfônico
Tratar uma mistura de (R)-3-(2, 6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (0,2 g, 0,558 mmol), 4-dimetilaminopiperidina (0,204 g, 1,676 mmol) em cloreto de metileno a 0°C comanidrido trifluorometano sulfônico (0,473 g, 1, 676 mmol). Agitar a reaçãodurante 1 hora a 0°C e durante 2 horas em temperatura ambiente. Diluir amistura da reação com cloreto de metileno e lavar com água. Secar a camadaorgânica (Na2SO4), remover o solvente in vácuo, e purificar o produto brutoem uma coluna de sílica gel com 50% de acetato de etila em hexanos a 100%de acetato de etila, de modo a fornecer 0,17 g (62%) do composto título. MS(M/Z): 490 (M +).
Preparação 16
(R) -3',5'-Dicloro-3- fluoro-4'- [2-oxo-1-(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]- bifenil-4-carbonitrila
Purgar com nitrogênio durante 10 minutos uma mistura doéster 3,5-dicloro-4- [2- oxo -1- (4- triisopropilsilanilóxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido (R)-trifluoro-metanossulfônico (0, 18 g,0,28 mmol), ácido 3-fluoro-4-cianofenilborônico (0,055 g, 0, 33 mmol),carbonato de sódio (0,089 g, 0, 84 mmol) em THF (10 ml) e água (3 ml).Adicionar Pd(PPh3)4 (),016 g, 0,01 mmol) à mistura. Agitar a reação a 80°Cdurante 1 hora. Resfriar a reação, diluir com acetato de etila, e lavar cm águae salmoura. Secar a camada orgânica (Na2SO4), remover o solvente in vácuopara fornecer o produto bruto, e purificar em coluna de sílica gel com de 0% a50% de gradiente de acetato de etila em hexanos, de modo a fornecer 0, 151 gdo produto do título. MS (m/ z): 617 (M +).Preparação 17
(R)-4- {3,5-dicloro-4-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenóxi} -benzonitrila
Agitar uma mistura de (R)-4-{3,5-dicloro-4- [l-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-fenóxi}-benzonitrila (0,238 g, 0,5mmol) e 15 ml de diclorometano em um banho de gelo. Adicionar piridina (0,205 g, 2,59 mmol) seguido por sulfonato de triisopropilsililtrifluorometano(0,19 g, 0, 62 mmol). Remover o banho frio e agitar a reação durante 1 hora,em temperatura ambiente. Diluir a reação com diclorometano e lavar comágua. Secar a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrar, e concentrar.Purificar o resíduo através de cromatografia em sílica gel pela eluição comgradiente de 0% a 50% de acetato de etila, de modo a fornecer 0, 295 g docomposto título. MS (m/z): 615 (M +).Preparação 18
(R)-4- {3,5-Dicloro-4- {2-oxo-1 -(4-triisopropilsilanilóxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-3 -ilmetil] -fenóxi} - benzamida
Resfriar uma solução de (R)-4-{3,5-dicloro-4- [2-oxo-1- (4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-l-il)(pirrolidin-3-ilmetil]-fenóxi}-benzonitrila(0,295 g, 0,48 mmol) em DMSO (5 ml) em um banho de gelo. Adicionar àsolução carbonato de potássio (0, 331 g, 2,4 mmol) e peróxido de hidrogênio(30% em água, 1 ml) e agitar a reação a 0°C durante 1,5 horas, e então emtemperatura ambiente durante 12 horas. Diluir a reação com acetato de etila, elavar três vezes com água e então uma vez com salmoura. Secar a faseorgânica com sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Purificar o resíduo atravésde cromatografia em sílica gel, através de eluição com gradiente de 40% deacetato de etila em hexanos para 100% de acetato de etila, de modo a fornecer0,210 g (69%) do composto título. MS (m/z): 633 (M+).Preparação 19
Ester 3,5 -dicloro-4-( 1 -morfolin-4-il-2-oxo-pinOlidin-3 -ilmetil)-fenílico do ácido (R)-trífluorometano sulfônico
Tratar uma mistura de (R)-3- (2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-morfolin-4-il- pirrolidin-2-ona (0,4 g, 1,16 mmol) e piridina (10 ml) a O0Ccom anidrido trifluorometanossulfônico (1,05, 3,72 mmol). Agitar a reaçãodurante 1 hora a O0C, e então durante 1 hora em temperatura ambiente.Remover a piridina em excesso in vácuo e, ao resíduo, adicionardiclorometano, e lavar com água e cloreto de amônio saturado. Secar acamada orgânica (Na2SO4), remover o solvente in vácuo, e purificar o produtobruto em coluna de sílica gel com 50% de acetato de etila em hexanos a 100%de acetato de etila, de modo a fornecer 0,4 g (72%) do composto título. MS(M/ z): 477 (M+).
Preparação 19A
Trifluoroacetato (R)-3 -(3,5 -dicloro-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1 -morfolin-4-il-pirrolidin-2- ona
Colocar uma mistura do éster (R)- 3,5- dicloro-4- (1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -0 fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico (0,126 g, 0,26 mml), ácido 4-fluorofenilborônico (0,044 g,0,31 mmol), carbonato de sódio (0,084 g, 0,79 mmol) em THF (10 ml) e água(3 ml) a 60°C. À mistura a 60°C, adicionar Pd (PPh3)4 (0,015 g, 0,011 mmol)e então elevar a temperatura da reação para 80°C e agitar durante 2 horas.Resfriar a reação, diluir com acetato de etila, e lavar com água e salmoura.Secar a camada orgânica (Na2SO4), remover o solvente in vácuo para fornecero produto bruto, e purificar em coluna de sílica gel com 50% de acetato deetila em hexanos a 100% de acetato de etila, de modo a fornecer 0, 102 g(92%) do produto do título e então converter o sal de TFA através detratamento com ácido trifluoroacético. MS (m/z): 4213 (M +).Preparação 19BEster terc- butílico do ácido (R)- 3',5'- dicloro-4'-(l-morflin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil)- bifenil-4-carboxílico
Colocar uma mistura do éter 3,5- dicloro-4- (l-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-fenílico do ácido (R)-trifluorometano sulfônico (0,19g, 0,4 mml), ácido 4-t-butiloxicarbonilfenilborônico (0, 106 g, 0, 48 mmol),carbonato de sódio (0,127 g, 1,2 mmol) em THF (10 ml) e água (3 ml) a 60°C.À mistura a 60°C, adicionar Pd(PPh3)4 (),023 g, 0,02 mmol) e então elevar atemperatura da reação para 80°C e agitar durante 3 horas. Resfriar a reação,diluir com acetato de etila, e lavar com água e salmoura. Secar a camadaorgânica (Na2SO4), remover o solvente in vácuo para fornecer o produtobruto, e então purificar em coluna de sílica gel com 40% de acetato de etilaem hexanos, de modo a fornecer 0,15 g (74%) do produto do título. MS (m/z): 461 (M+).
Preparação 19C
Trifluoroacetato do ácido (R)- 3',5- dicloro-4'-(l-morfolin-4-il- 2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil) -bifenil-4-carboxílico
Tratar uma solução do éster terc- butílico do ácido (R)- 3',5'-dicloro-4'- (l-morfolin-4-il-2-oxo- pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico(0,15 g) em diclorometano (5 ml) com TFA (1 ml) e agitar a reação, emtemperatura ambiente, durante 12 horas. Remover o solvente e o TFA emexcesso in vácuo, de modo a fornecer 0,165 g (98%) do composto título. MS(m/z): 449 (M+).
Preparação 20
(R)-3-(4-Benzilóxi-2,6-diclorobenzil)-1 -(4-triisopropilsilanilóxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona
Agitar uma mistura de (R)-3- (4- benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-1- (4-hidróxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona (1,23 g, 2,75 mmol) e 15 ml dediclorometano em um banho de gelo. Adicionar piridina (0,52 g, 6,6 mmol)seguido por sulfonato de triisopropilsililtrifluorometano (0, 924 g, 3, 0 2mmol). Remover o banho frio e agitar a reação durante 12 horas emtemperatura ambiente. Diluir a reação com diclorometano e lavar com água.Secar a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Purificar oresíduo através de cromatografia em sílica gel mediante eluição com hexanos:acetato de etila 4:1, de modo a fornecer 1,2 g (72%) do composto título. MS(M/z: 605 (M +).
Preparação 21
(R)-3-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-1 -(4-triisopropilsilanilóxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona
Purgar uma mistura de (R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l-(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (1,2 g) e 20% dehidróxido de paládio (II) sobre carbono (0,24 g) em etanol (40 ml) com N2 eH2, e então agitar sob 20 psi (13, 8 kPa) de H2 durante 2 horas, emtemperatura ambiente. Filtrar a mistura através de Celite, e concentrar ofiltrado in vácuo, de modo a fornecer 0,95 g (99%) do produto do título. MS(M/ z): 515 (M +).
Preparação 22
Ester 3,5-dicloro-4-[2-oxo-1 -(4-triisopropilsilanilóxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido (R)-trifluorometano sulfônico
Tratar uma mistura de (R) -3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-1 -(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-l-il)- pirrolidin-2-ona (20,2 g, 39,3 mmol),piridina (31,05 g, 393 mmol) em cloreto de metileno (200 ml) a 0°C comanidrido trifluorometano sulfônico (13,30 g, 47,16 mmol). Agitar a reaçãodurante 1 hora a 0°C, e então durante 1 hora em temperatura ambiente. Diluira mistura da reação com cloreto de metileno e lavar com água. Secar acamada orgânica (Na2SC^), remover o solvente in vácuo, e purificar o produtobruto em uma coluna de sílica gel com 25% de acetato de etila em hexanos,de modo a fornecer 22 g (87%) do composto título. MS (M/Z): 647 (M +).
Preparação 23Éster meti lico do ácido (R)- 3',5'-dicloro-4'-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-1 -il)-pirrolidin-3- ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
Colocar uma mistura do éster 3,5-dicloro-4-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-1-il) pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido(R)-trifluorometano sulfônico (0,52 g, 0,8 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (0,174 g, 0, 966 mmol), carbonato de sódio(0,256 g, 2,41 mmol) em THF (20 ml) e água (67 ml) a 60°C. À mistura a60°C, adicionar Pd (PPh3)4 (0,046 g, 0,04 mmol) e elevar a temperatura dareação para 80°C, e agitar durante 1 hora. Resfriar a reação, diluir com acetatode etila, e lavar com água e salmoura. Secar a camada orgânica (Na2SO4),remover o solvente in vácuo para fornecer o produto bruto, e purificar emcoluna de sílica gel com um gradiente de 25% a 50% de acetato de etila emhexanos, de modo a fornecer 0,49 g (96%) do composto título. MS (M/z): 633(M+).
Preparação 24
Acido (R)-3',5'-dicloro-4'- [2-oxo-1-(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
Tratar uma solução do éster metílico do ácido (R)-3',5'-dicloro-4'- [2- oxo -1- (4- triisopropilsilanilóxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (0, 36 g) em THF (5 ml) e metanol (2 ml) comLiOH 2 N (5 ml) e agitar, em temperatura ambiente, durante 3 horas. Dividira mistura entre acetato de etila (25 ml) e HC1 1 N (10 ml). Secar a camadaorgânica (Na2SO4), remover o solvente in vácuo para fornecer 0, 34 g (97%)do composto título. MS (m/ z): 619 (M+).
Preparação 25
(R) -3- [3,5- Dicloro-4'- (4- trifluorometil-piperidina-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1- (4- triisopropilsilanilóxi- piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução do ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilanilóxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxilico(O, 337 g, 0,545 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) com 1,1'-carbonildiimidazol(0,177 g, 1, 09 mmol) e agitar durante 45 minutos em temperatura ambiente.Tratar a reação com hidrocloreto de 4-trifluorometilpiperidina (0, 155 g, 0,818 mmol) e diisopropiletilamina (0, 106 g, 0,818 mmol) e agitar, durante 12horas, em temperatura ambiente. Carregar a mistura em uma coluna de sílicagel, cintilar com de 25% a 50% de acetato de etila em hexanos, de modo afornecer 0, 34 g (84%) do composto título. MS (m/z): 754 (M +).
Preparação 26
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidina-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4-triisopropilsilanilóxi-piperidin-1 -il)- pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução do ácido (R)- 3', 5'- dicloro-4'- [2-oxo-l-(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-1 -il)- pirolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (4, 0 g, 6,45 mmol) em CH2Cl2 (40 ml) cm 1, Γ-carbonildiimidazol (2,09 g, 12, 91 mmol) e agitar durante 1 hora, emtemperatura ambiente. Tratar a reação com hidrocloreto de 4,4-difluoropiperidina (1,53 g, 9,68 mmol) e diisopropiletilamina (1, 69 g, 9, 68mmol) e agitar durante 12 horas, em temperatura ambiente. Carregar amistura em uma coluna de sílica gel e cintilar com de 25% a 35% de acetatode etila em hexanos, de modo a fornecer 3,8 g (81%) do composto título. MS(m/ z): 722 (M+).
Preparação 27
(R)-3 - [3,5 -Dicloro-4' -(morfolina-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil] -1 -(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-1 -il) pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução do ácido (R) -3',5'-dicloro-4'- [2-oxo-l-(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-1 -il)- pirrolidin-3-ilmetil] bifenil-4-carboxílico (0,2 g, 0,32 mmol) em CH2Cl2 (15 ml) com Ι,Γ-carbonildiimidazol (0,10 g, 0,65 mmol) e agitar durante 1 hora emtemperatura ambiente. Tratar a reação com morfolina (0,06 g, 0,65 mmol) eagitar durante 12 horas, em temperatura ambiente. Carregar a mistura em umacoluna de sílica gel e cintilar com 25% a 35% de acetato de etila em hexanos,de modo a fornecer 0,20 g (90%) do composto título. MS (m/z): 688 (M +).
Preparação 28
(R)-3- [4- (3-amino- benzo[d]isoxazol-6-il)-2,6-dicloro-benzil]-l-(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-l-il) pirrolidin-2-ona
Agitar uma mistura do ácido acetoidroxâmico (0,046 g, 0, 61mmol), carbonato de potássio (0, 169 g, 1,22 mmol) em DMF (5 ml) e água (2ml), em temperatura ambiente, durante 10 minutos. A mistura, adicionar umasolução de (R)-3',5'-dicloro-3-fluoro-4'-[2-oxo-l-(4-triisopropilsilanilóxi-piperidin-l-il) pirrolidin-3-ilmetil]- bifenil-4-carbonitrila (0,151 g, 0,244mmol) e agitar a mistura da reação em temperatura ambiente durante 5 horase então a 60°C, durante 1 hora. Resfriar a reação, diluir com acetato de etila(40 ml), e lavar, três vezes, com água (15 ml cada) e então salmoura (15 ml).Após secar a camada orgânica com sulfato de sódio, filtrar e concentrar sobvácuo. Purificar o resíduo através de cromatografia em sílica gel com umgradiente de 0% a 50% de acetato de etila/ hexano, de modo a fornecer 0,095g (62%) do composto título. MS (m/z): 631 (M+).
Preparação 29
(R)-3-(2-cloro-4-hidróxi-benzil)-1-(4-triisopropilsilanilóxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona
Purgar com N2 e H2 uma mistura de (R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-1 - (4- triisopropilsilanilóxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona(36,61 g) e 20% de hidróxido de paládio (II) sobre carbono (7,2 g) em etanol(250 ml) e metanol (250 ml) e agitar sob um surto de H2 durante 12 horas, emtemperatura ambiente. Filtrar a mistura através de Celite. Concentrar ofiltrado in vácuo e purificar a mistura bruta em uma coluna de sílica gel comde 25% a 35% de acetato de etila em hexano, de modo a fornecer 0,75 g doproduto do título. MS (M7 z): 481 (M +).Preparação 30
Ester 3 -cloro-4- [(R)-2-oxo-1 -(4-triisopropilsilanilóxi-piperidin-1-il)-piirolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluorometano sulfônico
Tratar uma mistura de (R)-3-(2-cloro-4-hidróxi-benzil)-l-(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (0,75 g, 1, 56 mml),piridina (1,26 g, 15, 6 mmol) em cloreto de metileno (200 ml) a 0°C, comanidrido trifluorometano sulfônico (0,66g, 2,34 mmol) e agitar a reaçãodurante 1 hora, a 0°C, e então durante 1 hora em temperatura ambiente. Diluira mistura da reação com cloreto de metileno e lavar com água. Secar acamada orgânica com (Na2SO4), remover o solvente in vácuo, e purificar oproduto bruto em coluna de sílica gel com 25% de acetato de etila emhexanos, de modo a fornecer 0,94 g (98%) do composto título. MS (M/z): 613(M+).
Preparação 31
Ester metílico do ácido 3'-cloro-4'-[(R)-2-oxo-l-(4-triisopropilsilanóxi-piperidin-1 -il)-pinOlidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
Colocar uma mistura do éster 3-cloro-4-[(R)-2-oxo-l-(4-triisopropilsilanóxi- piperidin-l-il)-pirolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácidotrifluorometano sulfônico (0, 83 g, 1,35 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (0,29 g, 1,62 mmol), carbonato de sódio (0,43 g, 4,06 mmol) emTHF (20 ml) e água (6 ml) a 60°C. À mistura a 60°C, adicionar Pd (PPh3)4(0,08 g, 0,07 mmol). Aumentar a temperatura da reação para 80°C e agitardurante 1 hora. Resfriar a reação, diluir com acetato de etila, e lavar com águae salmoura. Secar a camada orgânica com (Na2SO4), remover o solvente invácuo, e purificar em sílica gel com um gradiente de 0% a 50% de acetato deetila em hexanos, de modo a fornecer 0,76 (93%) do produto do título. MS(m1 z): 599 (M+).
Preparação 32
Acido 3' -cloro-4' - [(R)-2-oxo-1 -(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-1 -il)-pirrolidin-3-ilmetil]- bifenil-4-carboxílico
Tratar uma solução do éster metílico do ácido 3'- cloro-4'-[(R)-2-oxo-1 -(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-1 -il) pirrolidin-3 -ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (0,76 g) em THF (15 ml cm LiOH 2 N, em temperaturaambiente, durante 5 horas. Dividir a mistura entre acetato de etila (25 ml) eHCl 1 N (10 ml). Secar a camada orgânica com Na2SC^ e remover o solventein vácuo, de modo a fornecer 0,73 g (98%) do composto título. MS (M/z):585 (M+).Preparação 33
(R)-3- [3'-Cloro-4'- (4-trifluorometil- piperidina-l-carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-1 -(4-triisopropilsilanilóxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona.
Tratar uma solução do ácido 3'-cloro-4'-[(R)-2-oxo-l- (4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-1 -il)- pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (0,2 g, 0,34 mmol) em CH2Cl2 (15 ml) com 1,1'-carbonildiimidazol (0,11 g, 0, 68 mmol) e agitar durante 60 minutos emtemperatura ambiente. Tratar a reação com hidrocloreto de 4-trifluorometilpiperidina (0,10 g, 0, 51 mmol) e diisopropiletil amina a (),07 g, 0,51 mmol) eagitar durante 12 horas em temperatura ambiente. Carregar a mistura emcoluna de sílica gel, cintilar com de 0% a 50% de acetato de etila em hexanos,de modo a fornecer 0,12 g (49%) do composto título. MS (M/ z): 720 (M+).Preparação 34
(R)-3-[3-Cloro-4'~ (4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil) bifenil-4-ilmetil]-l-(4-triisopropilsilanilóxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução do ácido 3'-cloro-4'-[2- oxo-1- (4-triisopropilsilanilóxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico(0,2 g, 0,34 mmol) em CH2Cl2 (15 ml) com 1,1'-carbonildiimidazol (0,11 g,0,68 mmol) e agitar, durante 1 hora, em temperatura ambiente. Tratar a reaçãocom hidrocloreto de 4,4-difluoropiperidina (0,08 g, 0,51 mmol) ediisopropiletilamina (0,07 g, 0, 51 mmol) e agitar, durante 12 horas, emtemperatura ambiente. Carregar a mistura em uma coluna de sílica gel, cintilarcom de 0% a 50% de acetato de etila em hexanos, de modo a fornecer 0, 15 g(64%) do composto título. MS (m/ z): 688 (M +).
Preparação 35
(S)-4-Benzil-3-[(R)-2-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
Dissolver 4-Benzil-3-pent-4-enoil- oxazolidin-2- ona (2,21 g,8,52 mmol) em 25 ml de THF seco. Resfriar a -78°C. Adicionar LiN (TMS)2(0,23 ml, 10,23 mmol). Agitar durante 30 minutos na mesma temperatura.Adicionar 5-benzilóxi-2-bromometil-l,3-dicloro-benzeno (3,10 g, 8,95 mmol)em 5 ml de THF. Deixar a reação ser aquecida à temperatura ambiente.
Resfriar subitamente com solução saturada de cloreto deamônio. Extrair com acetato de etila. A separação de coluna fornece 3,09 g(69%) do produto.
Preparação 36
(S)-4-((S)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído
Dissolver 4-benzil-3-[2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (3,09 g, 5,89 mmol) em uma mistura a 3/1 de THF/água (100 ml). Adicionar OsO4 (5,99 g, 0,59 mmol) e NaIO4 (3, 82 g, 17,86mmol). Agitar a suspensão resultante durante 3 horas em temperaturaambiente. Resfriar subitamente com uma solução 1M de tiossulfato de sódio(300 ml). Extrair em acetato de etila. A separação da coluna fornece 0,885 g(28,5%) de 4-(4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3- (4- benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído.
Exemplo 1
(R)-3-(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l- morfolin-4-il- pirrolidin-2-ona<formula>formula see original document page 68</formula>
Agitar uma mistura de diclorometano (25 ml), N-aminomorfolina (0,204 g, 2 mmol), (R) -4- ((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído (1,064 g, 2 mmol) etriacetóxiboroidreto de sódio (1,266 g, 6 mmol), em temperatura ambiente,durante 12 horas. Trazer a reação a 60°C e agitar durante 3 horas. Resfnar areação, diluir com diclorometano, e lavar com água. Secar a camada orgânica(Na2SO4), remover o solvente in vácuo para fornecer o produto bruto, epurificar em sílica com um gradiente de 50 a 75% de acetato de etila emhexanos, de modo a fornecer 0,07 g (80%) do composto título. MS (M/ z): 435 (M+).
Exemplo 2
(R)-3- (2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil) -1- morfolin-4-il- pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 68</formula>
1-morfolin-4-il- pirrolidin-2-ona (0,66 g) e 20% de hidróxido de paládio (II)sobre carbono (0, 15 g) em acetato de etila (30 ml) com N2 e H2 e agitaçãosob um balão de H2 durante 2 horas, em temperatura ambiente. Filtrar amistura através de celite e concentrar o filtrado in vácuo, de modo a fornecer0,43 g (82%) do composto título. MS (m/ z): 345 (M+).
Exemplo 3
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidina- l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil] -1 -morfolin-4-il-pirrolidin-2- ona.
<formula>formula see original document page 68</formula>
Purgar uma mistura de (R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-<formula>formula see original document page 69</formula>
Tratar uma mistura de trifluoro acetato do ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-(l-morfolin-4-il-2-oxo- pirrolidin-3-ilmetil)- bifenil-4-carboxílico(0,16 g, 0,28 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) com l,l'-carbonildiimidazol (0,092g, 0,57 mmol), hidrocloreto de 4-trifluorometilpiperidina (0,081 g, 0,43mmol) e diisopropiletil amina (0,110 g, 0, 86 mmol) e agitação durante 12horas, em temperatura ambiente. Carregar a mistura em coluna de sílica gel ecintilação com 50% de acetato de etila em hexanos a 100% de acetato de etila,de modo a fornecer 0,081 g de uma mistura do composto título e impurezas.Purificar novamente através de HPLC de fase reversa, de modo a fornecer0,055 g (34%) do composto título. MS (m /z): 584 (M+).
Exemplo 4
(R)-3-(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pin-olidin-2-ona
<formula>formula see original document page 69</formula>
Agitar uma mistura de dicloroetano (500 ml), N-amino-4-hidroxipiperidina (10,66 g, 91, 88 mmol), (R)-4-(R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraleído (40, 2 g,76,57 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (48, 47 g, 229, 71 mmol), emtemperatura ambiente, durante 21 horas. Colocar a reação a 55°C e agitardurante 1 hora. Resfriar a reação, diluir com diclorometano, e lavar com água.
Secar a camada orgânica (Na2SO4), remover o solvente in vácuo para fornecero produto bruto, e purificar em sílica com 100% de acetato de etila e 10% demetanol em cloreto de metileno, de modo a fornecer 30 g (9%) do produto dotítulo. MS (M/ z): 449 (M+).Exemplo 5
(R)-3-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-1 -(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 70</formula>
Purgar uma mistura de (R)-3-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-1-(4-hidróxi- piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (0, 26 g) e 20% de hidróxido depaládio (II) sobre carbono (0,08 g) em acetato de etila (25 ml) com N2 e H2 eentão agitar sob um balão de H2, durante 4 horas, em temperatura ambiente.Filtrar a mistura através de celite e concentrar o filtrado in vácuo, de modo afornecer 0, 205 g (99%) do produto do título. MS (m/z): 359 (M+).Exemplo 6
Trifluoro acetato de (R)-3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1- (4-hidróxi- piperidin-1-il)- pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 70</formula>
Colocar uma mistura do éster (R)-3,5-dicloro-4-[1-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-2-oxo-pirrolidin-3-il metil]-fenílico do ácido trifluorometanosulfônico (0,102 g, 0,21 mmol), ácido 4-fluorofenil borônico (0,03 5g, 0, 25mml), carbonato de sódio (0,066 g, 0, 62 mmol) em THF (10 ml) e água (3ml) a 60°C. à mistura a 60°C, adicionar Pd (PPh3)4 (0,015 g, 0,011 mmol),aumentar a temperatura da reação a 80°C, e agitar durante 2,5 horas. Resfriara reação, diluir com acetato de etila, e lavar com água e salmoura. Secar acamada orgânica (Na2SO4), remover o solvente in vácuo para fornecer oproduto bruto, e purificar em coluna de sílica gel e HPLC (Fase Reversa) demodo a fornecer 0,02 g do produto do título.MS (m/z): 437 (M+)Exemplo 7(R)-3- [3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-l- (4-hidróxi- piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 71</formula>
Tratar uma mistura de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilanilóxi-piperi1-il)-pirrolidin-2-ona (0,34 g), THF (6 ml) com TFA (2 ml) em temperaturaambiente, durante 1 hora, a 50°C durante 2 horas. Resfriar aa reação, diluircom acetato de etila, e lavar com bicarbonato de sódio (sat.). Secar a camadaorgânica (Na2SC^)5 remover o solvente in vácuo de modo a fornecer o produtobruto, e purificar em coluna de sílica gel com 100% de acetato de etila e 10%de metano em cloreto de metileno, de modo a fornecer 0,205 g (76%) doproduto do título. MS {ml z): 598 (M +).
Exemplo 8
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidróxi- piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 71</formula>
Adicionar água (60 ml) e TFA (20 ml) a uma solução de (R)-3- [3,5-dicloro-4'-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-l-(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-1-il) pirrolidin-2-ona em THF (60 ml).Agitar a mistura em temperatura ambiente durante 12 horas. Dividir a reaçãocom a acetato de etila (200 ml) e bicarbonato de sódio (solução sat., 150 ml),separar a camada orgânica, extrair a fase aquosa com mais 200 ml de acetatode etila, e combinar as soluções orgânicas. Secar com sulfato de sódio, filtrare concentrar. Dissolver o resíduo em 40 ml de diclorometano e carregar emuma coluna Biotage Si 65 M 1385 -1, cintilar com acetato de etila durante 30minutos, trocar para 8% de metanol em diclorometano de modo a fornecer8,02 gramas (97%) do produto desejado como um sólido branco. MS (m/ z):566 (M+).
Exemplo 9
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(morfolina-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-l-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 72</formula>
Adicionar água (3 ml) e TFA (1 ml) a uma solução de (R)-3-[3,5- Dicloro-4'-(morfolina-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-l-(4-triisopropil-silanilóxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona em THF (3 ml). Agitar a mistura emtemperatura ambiente durante 12 horas. Dividir a reação com acetato de etila(20 ml) e bicarbonato de sódio (solução saturada, 15 ml), separar a camadaorgânica, extrair a fase aquosa com mais 20 ml de acetato de etila e combinaras soluções orgânicas. Secar com sulfato de sódio, filtrar e concentrar.
Dissolver o resíduo em 4 ml de diclorometano, carregar em uma coluna desílica gel, e cintilar com acetato de etila durante 15 minutos e então trocarpara 8% de metanol em diclorometano, de modo a fornecer 0,13 gramas(84%) do produto desejado como um sólido. MS (M/ z); 532 (M +).
Exemplo 10
(R)-3-[4-(3-Amino-benz[d]isoxazo-6-il)-2,6-dicloro-benzil]-l- (4-hidróxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 72</formula>
Adicionar água (3 ml) e TFA (1 ml) a (R)-3-[4-(3-amino-benzo[d] isoxazol-6-il)-2,6-dicloro-benzil]-1 -(4-triisopropilsilanilóxi-
piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (0,095 g) em THF (3 ml). Agitar a mistura emtemperatura ambiente durante 5 horas. Diluir a reação com acetato de etila,lavar com bicarbonato de sódio (solução sat.), separar a camada orgânica,secar com sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Purificar o resíduo em colunade sílica gel através do uso primeiramente de acetato de etila, e então trocarpara 5% d metanol em diclorometano, de modo a fornecer 0,062 g (87%) doproduto desejado como um sólido branco. MS (m/ z): 475 (M +).
Exemplo 11
(R)-4- {3,5-Dicloro-4- [1- (4- hidróxi-piperidin-l-il) -2-oxo- pirrolidin-3-ilmetil]- fenóxi}-benzonitrila
<formula>formula see original document page 73</formula>
Adicionar carbonato de potássio (0, 385 g, 2,8 mmol) e 4-fluorobenzonitrila (0, 253 g, 2,1 mmol) a uma solução de (R) -3- (2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(4-hidróxi- piperidin-l-il)-pinOlidin-2-ona (0, 5 g, 1, 4mmol) em DMSO. Agitar a reação a 80°C durante 3 horas. Resfriar a reação,diluir com acetato de etila, e lavar três vezes com água e uma vez comsalmoura. Após a secagem da camada orgânica com sulfato de sódio, filtrar econcentrar sob vácuo. Purificar o resíduo através de cromatografia em sílicagel com um gradiente de 50% de acetato de etila/ hexano a 100% de acetatode etila, de modo a fornecer 0,32 g (50%) d composto título. MS (m/z): 460(M+).
Exemplo 12
(R)-4-{3,5- Dicloro-4- [l-(4- hidróxi-piperidin-l-il)-2-oxo- pirrolidin-3-ilmetil] -fenóxi} -benzamida
<formula>formula see original document page 73</formula>Adicionar água (6 ml) e TFA (2 ml) a (R)-4-{3,5- dicloro-4-[2-oxo-1 -(4-triisopropilsilanilóxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenóxi}-benzamida (0,21 g) em THF (6 ml). Agitar a mistura em temperaturaambiente durante 12 horas. Diluir a reação com acetato de etila e lavar combicarbonato de sódio (solução sat.), separar a camada orgânica, secar comsulfato de sódio, filtrar e concentrar. Purificar o resíduo em coluna de sílicagel através do uso primeiramente de acetato de etila, e então trocar para 5%de metanol em diclorometano, de modo a fornecer 0,158 g (100%) do produtodesejado como um sólido branco. MS (m/z): 478 (M +).
Exemplo 13
(R)-3-(3,5-Dicloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-l-(4-hidróxi-piperidin-1-il)- pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 74</formula>
Colocar uma mistura do éster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-l-(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-l-il) -pirrolidin-3-ilmetil] fenílico do ácidotrifluoro- metano sulfônico (0, 18 g, 0,29 mmol), ácido 4-trifluorometilfenilborônico (0,07 g, 0,36 mmol), carbonato de sódio (0,09 g,0, 86 mmol) em THF (26 ml) e água (13 ml) a 60°C. à mistura a 60°C,adicionar Pd (PPh3)4 (0,02 g, 0,012 mmol). Elevar a temperatura da reaçãopara 80°C e agitar durante 1 hora. Resfriar a reação, diluir com acetato deetila, e lavar com água e salmoura. Secar a camada orgânica (Na2SO4),remover o solvente in vácuo para fornecer o produto bruto, e purificar emcoluna de sílica gel com um gradiente de 25% a 50% de acetato de etila emhexanos, de modo a fornecer 0,12 g de (R)-3-(3,5- dicloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil} -l-(4-triisopropilsilanilóxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona.
A uma mistura de (R)-3- (3, 5- dicloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-1 - (4- triisopropilsilanilóxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona(0,12 g) em THF (6 ml), adicionar água (6 ml) e TFA (2 ml). Agitar a misturaem temperatura ambiente durante 12 horas. Diluir a mistura da reação comacetato de etila e lavar com bicarbonato de sódio (sat.) e água. Separar assubstâncias orgânicas e secar com sulfato de sódio, secar e concentrar.Purificar a mistura bruta em coluna de sílica gel com de 50% de acetato deetila em hexano a 100% de acetato de etila, de modo a fornecer 0,088 g doproduto do título. MS (m/z): 487 (M+).
Exemplo 14
(R) -3- (3,5-Dicloro-4'-metanossulfonil- bifenil-4-ilmetil)-l-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)- pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 75</formula>
Colocar uma mistura do éster 3,5- dicloro-4- [(R)-2-oxo -1- (4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-l-il)-pirrolidin-3-ilmetil] fenílico do ácidotrifluoro-metano sulfônico (0,14 g, 0, 22 mmol), ácido 4-metilsulfonilfenilborônico (0,06 g, 0, 28 mmol), carbonato de sódio (0,07 g,0,67 mmol) em THF (26 ml) e água (13 ml) a 60°C. À mistura a 60°C,adicionar Pd(PPh3)4 (0,02 g, 0,01 mmol). Elevar a temperatura da reação a80°C e agitar durante 1 hora. Resfriar a reação, diluir com acetato de etila, elavar com água e salmoura. Secar a camada orgânica (Na2SO4), remover osolvente in vácuo para fornecer um produto bruto, e purificar em coluna desílica gel com um gradiente de 25% a 50% de acetato de etila em hexanos, demodo a fornecer 0,12 g de (R)-3- (3, 5- dicloro-4'-metanossulfonil- bifenil-4-ilmetil)-1 -(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-1 -il) pirolidin-2-ona.
A uma mistura de (R)-3- (3,5- dicloro-4'-metanossulfonil-bifenil-4-ilmetil)-l- (4- triisopropilsilanilóxi- piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona(0,12 g) em THF (6 ml), adicionar água (6 ml) e TFA (2 ml). Agitar a misturaem temperatura ambiente durante 12 horas. Diluir a mistura da reação comacetato de etila e lavar com bicarbonato de sódio (sat.) e água. Separar assubstâncias orgânicas e secar com sulfato de sódio, filtrar e concentrar.Purificar a mistura bruta em uma coluna de sílica gel, com de 50% de acetatode etila em hexano a 100% de acetato de etila, de modo a fornecer 0,088 g doproduto do título. MS (M/z): 497 (M+).Exemplo 15
(R)-3-[3 '-cloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 76</formula>
Tratar uma mistura de (R)-3- [ 3'- cloro-4'- (4-trifluorometil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4-triisopropilsilanilóxi- piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (0,12 g), THF (3 ml) e água (3 ml) com TFA (1 ml), emtemperatura ambiente, durante 5 horas. Diluir a reação com acetato de etila elavar com bicarbonato de sódio (sat.). Secar a camada orgânica (Na2SC^),remover o solvente in vácuo de modo a fornecer o produto bruto, e purificarem coluna de sílica gel com 100% de acetato de etila e 10% de metanol emcloreto de metila de modo a fornecer 0,05 g (53%) do composto título. MS(M/z): 564 (M+).Exemplo 16
(R)-3-[3 '-Cloro-4'-(4,4-difluoro-piperidina-1 -carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-1 -(4-hidróxi- piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona.
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução de (R)-3-[3- cloro-4'-(4,4-difluoro-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 - (4- triisopropilsilnilóxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona (0,15 g) em THD (3 ml), e água (3 ml) e TFA (1 ml). Agitara mistura em temperatura ambiente durante 5 horas. Dividir a reação comacetato de etila e bicarbonato de sódio (solução sat.), separar a camadaorgânica, extrair as substâncias aquosas novamente com acetato de etila,combinar as soluções orgânicas, secar com sulfato de sódio, filtrar econcentrar. Purificar o resíduo em uma coluna de sílica gel com acetato deetila durante 30 minutos, e então trocar por 8% de metanol em diclorometano,de modo a fornecer 0,06 gramas (52%) do produto desejado como um sólidobranco. MS (m/z): 532 (M+).
Exemplo 17
(S)-3- [3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4-hidróxi-piperidin-1 -il) -pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 77</formula>
Sintetizar o composto título usando o mesmo procedimentoque descrito no Exemplo 7, exceto pelo uso de (S)-4-((S)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4- oxo-butiraldeído. MS(M/ z): 598 (M+).
Exemplo 18
Anidrato de (R)-3- [3, 5-dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidina- 1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil ] -1 - (4-hidróxi- piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona
Dissolver (R)-3- [3,5-dicloro-4'- (4-trifluorometil- piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4- hidróxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona(100 mg) em heptano (1 ml) e EtOAc (1 ml) com calor (< 5O0C) e agitação.
Uma suspensão de cristais é formada a partir da solução aquecida dentro de30 minutos. Manter a suspensão em de 40-45°C durante a noite, então isolar oproduto sólido através de filtração a vácuo e secar em ar, de modo a fornecero composto título (91 mg).
Alternar o procedimento para preparar o anidrato de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidina-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(hidróxi- piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona: Dissolver (R)- 3- [3,5- dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidina-1-carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-1- (4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (25 mg) em cerca de 40 volumes deaproximada 3:1 v/v de EtOAc: heptano, com calor brando e agitação. Deixar asolução ser equilibrada em temperatura ambiente com agitação e semear comhidrato de (R)-3- [3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil] -1- (4- hidróxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-1-ona. Um cristal éformado dentro de 45 minutos. Remover o licor mãe através de pipeta edeixar os sólidos umedecidos secarem em ar.
Alternar procedimento para a preparação de (R)-3-[3,5-dicloro-4' -(4-trifluorometil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4-hidróxi- piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona: Dissolver 59, 5g de espuma de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4-hidróxi- piperidin-1-il)- pirrolidin-2-ona amorfa em 110 ml de acetona.Adicionar um cristal de semente de (R)-3- [3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-1-carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-1- (4-hidróxi- piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona e agitar a suspensão durante 2 horas. Coletar o sólido brancoatravés de filtração e secar em um forno a vácuo, de modo a fornecer 53, 2gde (R)-3-[3,5-dicloro-4' (4-trifluorometil- piperidina-l-carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-1 -(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona.
Difração em Pó por Raio X
A análise de difração em pó por raio X é executada em umdifratômetro Endeavor, equipado com uma fonte de CuKα (λ = 1, 54056 Á)operando a 40 kV e 50 mA. A amostra é escaneada em de 3o a 40° em 2θ comum tamanho de graduação de 0,009° em 2θ, e uma taxa de varredura de ≥ 3segundos por estágio. Os erros de deslocamento de amostra podem sercorrigidos suando o padrão NIST SRM 675 (pico padrão a 8,8° em 2Θ). É bemconhecido na arte da cristalografia que, para qualquer determinada forma decristal, as intensidades relativas dos picos de difração podem cariar devido àorientação preferida, que resulta de fatores, tais que o hábito e a morfologiado cristal. Quando os efeitos de orientação preferida estão presentes, asintensidades de pico são alteradas, mas as posições de pico características dopolimorfo permanecem inalteradas. Vide, por exemplo, The United StatesPharmacopeia # 23, National Formulary # 18, páginas 1843-1844, 1995.Além disso, é também conhecido na arte de cristalografia que, para qualquerforma de cristal dada, as posições de pico angulares podem variarligeiramente. Por exemplo, as posições de pico podem ser desviadas devido auma variação na temperatura ou umidade, na qual uma amostra é analisada,deslocamento da amostra, ou a presença ou a ausência de um padrão interno.No presente caso, uma variabilidade de posição de pico de ± 0,1 em 2- tetrairá levar em consideração estas variações potenciais, sem impedir aidentificação inequívoca da forma de cristal indicada.
A confirmação de uma forma de cristal pode ser baseada emuma combinação única de picos de distinção (em unidades de ° 2Ɵ), de ummodo típico, os picos mais proeminentes. (R)-3- [3,5-dicloro-4'- (4-trifluorometil-piperidina-1 -carbonil)- bifenil-4]-ilmetil]-1 - (4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona cristalino é caracterizado por um padrão dedifração em pó por raio X tendo picos de distinção em um valor de 2Ɵ de 8,6°e 15,3°C]. ®-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-l-(4-hidróxi- piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona pode seradicionalmente caracterizado por um padrão de difração de raio X tendo picosde distinção em valores de 2Ɵ de 8,6°, 15, 3o e 17, 4º. Todos os ângulos sãoexpressos com uma tolerância de 0,1 graus.Tabela 1. Picos de difração em pó de raio X (fonte de radiação de CuKa, λ =1, 54056 Â de (R)-3-[3,5- dicloro-4'- (4-trifluorometil- piperidina-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4-hidróxi- piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona
<table>table see original document page 80</column></row><table>
Esquema L
Um procedimento alternativo para a preparação de (R)-3-[3,5-dicloro-4' -(4-trifluorometil- piperidina-1 -carbonil)- bifenil-4-ilmetil] -1 -(4-hidróxi- piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona<formula>formula see original document page 81</formula>
Preparação 37
(4-Bromo-fenil)-(4-triflüorometil-piperidin-1 -il)-metanona
Dissolver 20,0 g (1 eq.) de 4-bromobenzóico em 200 ml detetraidrofurano e adicionar 32,7 ml de N- metilmorfolina, 10,57 g dehidrocloreto de 4-trifluorometilpiperiina e 12,1 g de 2-cloro-4,6- dimetóxi-1,3,5-triazina. Após agitação durante 16 horas, filtrar a mistura e evaporar osolvente. Dissolver novamente a mistura em éter metil terc-butílico e lavarcom HCL 1 N, seguido por bicarbonato de sódio aquoso saturado e água.Secar a camada orgânica com sulfato de sódio, e evaporar o sólido de modo afornecer 15, 5 g (83% de rendimento) do composto título.Preparação 38
Éster 2, 6-diclorobenzílico do ácido acéticoAdicionar 500 ml de diclorometano a 100 g de álcool 2,6-diclorobenzílico, seguido por 117 ml de trietilamina. Resfriar a solução a 5°Ce adicionar 65 ml de anidrido acético. Após 2,5 horas em temperaturaambiente, adicionar 10 ml e anidrido acético, 20 ml de trietilamina e 0,5 g de4- dimetilaminopiridina. Lavar a camada orgânica com HCl 1 N, seguido porbicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. Secar a camada orgânica(sulfato de sódio) e evaporar de modo a fornecer 131,5 g do composto títulocomo um óleo.Preparação 39
Ester 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2] dioxaborolan-2-il)-benzílico doácido acético
Dissolver 62,2 g (1 eq.) do éster 2,6-dicloro-benzílico do ácidoacético em 300 ml de heptano e adicionar 71,4 g (1,02 eq.) de bis (pinacolato)diborônico. Colocar a mistura sob nitrogênio e adicionar 3, 67 g (0,02 eq.) dedi-mu-clorobis [(l,2,5,6-eta)-l,5-ciclooctadieno) dirídio e 2,56 g (0,06 eq.) de2,2'- bipiridina. Aquecer a mistura em refluxo durante 8 horas, e entãoadicionar mais 52 g (0,74 eq.) de bis(pinacolato) diborônico. Aquecer amistura em refluxo durante 11 horas. Deixar a mistura ser resfriada aaproximadamente 5 O0C e adicionar 500 ml de ETOAc e 10 g de Hyflo (terradiatomácea) e filtrar através de um tampão de sílica gel. Adicionar 4 g decarbono descolorante e filtrar. Adicionar mais 500 ml de EtOAc e lavar acamada orgânica com água e salmoura. Secar a camada orgânica com sulfatode sódio e filtrar. Evaporar o solvente de modo a fornecer um resíduocastanho. Dissolver o resíduo em 1 L de etanol com aquecimento. Adicionar 5g de carbono descolorante e filtrar a 50°C. Evaporar o solvente a cerca de 600ml em um evaporador rotativo a 40°C de modo a formar uma suspensão.Resfriar a suspensão a 5°C e coletar o sólido através de filtração, de modo afornecer 59,9 g (63% de rendimento) do composto título.Preparação 40
Éster 3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-12-carbonil)- bifenil-4-ilmetílico do ácido acético
Dissolver 18,5 g (1 eq.) de éster 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-benzílico do ácido acético e 19,9 g (1,1eq.) de (4-bromo-fenil)-(4-trifluorometil- piperidin-l-il)-metanona em 190 mlde dimetoxietano. Adicionar 8,9 g de carbonato de potássio, 95 ml de água, 0,24 g (0,02 eq.) de acetato de paládio e 0,85 g (0,06 eq.) de trifenil fosfina.Aquecer a mistura a 80°C durante 2,5 horas. Agitar a mistura da reação emtemperatura ambiente, durante a noite, de modo a fornecer uma suspensão.Adicionar 7,4 g de carbonato de potássio, 100 ml de água e 100 ml demetanol, e agitar a mistura, em temperatura ambiente, durante 3 horas.Coletar o sólido através de filtração e secar em um forno a vácuo durante anoite a 50°C, de modo a fornecer 20,8 g (82% de rendimento) do compostotítulo.
Preparação 41
(3', 5' -Dicloro-4'-hidroximetil-bifenil-4-il)- (4-trifluorometil- piperidin-1-il)-metanona
Dissolver 20 g (1 eq.) do éster 3,5- dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidina-1-carbonil)-bifenil-4- ilmetílico do ácido acético em300 ml de metanol, através de aquecimento a 33°C. Adicionar 8,2 g decarbonato de potássio a 25°C e agitar, em temperatura ambiente, durante 5horas. Adicionar aproximadamente 5 g de carbono descolorante e filtrar asolução. Adicionar água ao filtrado e remover algum do metanol noevaporador rotativo, a 40°C, de modo a fornecer uma suspensão. Coletar osólido através de filtração e secar sob vácuo a 50°C, de modo a fornecer 14,4g (76% de rendimento) do composto título.Preparação 42
(4'- Bromometil-3',5'-dicloro-bifenil-4-il)-(4-trifluorometil- piperidin-1 -il)-metanona
Dissolver (3',5'- dicloro-4'-hidroximetil- bifenil-4-il)-(4-trifluorometil- piperidin-1-il)- metanona (13 g, 1 eq.) em diclorometano (200ml) e resfriar a 0°C. Adicionar trifenilfosfina (12, 2 g, 1,5 eq.), seguido portetrabrometo de carbono (15,4 g, 1,5 eq.), em porções. Filtrar a mistura dareação e com centrar o filtrado. Cromatografar o filtrado em sílica gel, demodo a fornecer 8,0 g (54% de rendimento do composto título).
Preparação 43
(3R, 5S)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidina-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-5-hidroximetil-diidro-furan-2-ona
Dissolver (S)-5-hidroximetil-diidro- furan-2-ona (1,21 g, 1 eq.)em THF (16 ml) e resfriar a -100°C. A este, adicionar dimetiletilamina (1,8 ml,1,5 eq.), seguido pela adição, em gotas, de TMS- C1 (1,46 ml, 1,1 eq.).Permitir com que a reação seja agitada, durante 1,5 horas, a -IO0C. Acromatografia gasosa confirma o consumo completo de (S)-5-hidroximetil-diidro- furan-2-ona. Filtrar a mistura e lavar com THF adicional (25 ml).Resfriar a solução a -78°C. Adicionar a esta LiHMDS (10 ml, 1, 23 eq. A (4'-bromometil-3', 5'-dicloro-bifenil-4-il)- (4-trifluormetil- piperidin-1-il)-metanona, em gotas, e deixar em agitação a -78°C, durante 30 minutos.Adicionar (4'-bromometil-3',5'-dicloro- bifenil-4-il)-(4- triclorometil-piperidin-l-il)-metanona (4 g, 0,76 eq. A (S)-5-hidroximetil-diidro-furan-2-ona) e manter a reação a -78°C. Após 1 hora, o TLC (50% EtOAc/ Heptano)mostra aproximadamente 50% de (4'- bromometil-3', 5'-dicloro-bifenil-4-il)-(4-trifluorometil- piperidin-1-il)- metanona. No final do dia, adicionarLiHMDS (3 ml) e deixar aquecer, em temperatura ambiente, durante a noite.TLC (50% EtOAc/ heptano) mostra ainda uma pequena quantidade de (4-Bromometil-3' ,5' -dicloro- bifenil-4-il)-(4- trifluorometil-piperidin-1 -il)-metanona. Resfriar rapidamente a reação com ácido fosfórico: água (1:3) (50ml) e deixar em agitação, em temperatura ambiente, durante 1 hora. Extrair acamada aquosa com EtOAc (3 χ 100 ml). Combinar as camadas orgânicas,secar e concentrar. Passar o óleo bruto através de um tampão de sílica gel(EtOAc) de modo a fornecer o composto título (2, 57 g, 60% de rendimento.
Preparação 44(R)-3 -[3,5 -Dicloro-4' -(4-trifluorometil- piperidina-1 -carbonil)- bifenil-4-ilmetil] -5 -hidróxi-diidro-furan-2-ona
Dissolver (3R, 5S)-3- [3,5-dicloro-4'- (4-trifluorometil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-5- hidroximetil-diidro-furan-2-ona(1,5 g, 1 eq.) em THF (10 ml) e então adicionar NaOH 2 N (3 ml). Deixar areação ser agitada, em temperatura ambiente, durante 1 hora, com agitaçãovigorosa. TLC (50% EtOAc / heptano) mostra o consumo completo domaterial de partida. Adicionar, em gotas, uma solução do ácido periódico (1,5g, 2,3 eq.) em água (5 ml). A reação se torna uma suspensão branca, com umapequena exoterma. Após ~1 hora, TLC (50% EtOAc/ Heptano) mostra que areação está terminada. Diluir a suspensão com HCl 1 N (10 ml) e extrair 3vezes com EtOAc (150 ml total). Secar a camada orgânica e concentrar, demodo a fornecer o composto título como um sólido espumoso branco (1 g,68% de rendimento).Exemplo 19
(R)-3 - [3,5 -dicloro-4' -(4-trifluorometil- piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4-hidróxi- piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 85</formula>
Dissolver 1-amino- piperidin-4-ol (0, 204 g, 1,1 eq.) emacetonitrila (3 ml) e aquecer a solução a 50° C. Quando a temperaturaalcançar 35°C, adicionar (R)-3- [3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidina-1-carbonil)- bifenil-4-ilmetil]5-hidróxi-diidro- furan-2- ona (0,829 g, 1 eq.) econtinuar a aquecer a 50° durante 1 hora. Deixar com que a reação sejaresinada à temperatura ambiente e adicionar triacetoxiboroidreto de sódio(0,508 g, 1,5 eq.). Deixar com que a reação seja agitada durante a noite emtemperatura ambiente. Adicionar água e extrair com EtOAc. Remover osolvente e cromatografar o resíduo em sílica gel, de modo a fornecer 200 mgdo composto título., MS (m/ z): 598 (M + 1,35Cl), 600 (M + 1,37Cl).
Na seção que se segue, enzima e ensaios funcionais sãodescritos, os quais são úteis para avaliar os compostos de acordo com ainvenção.
Ensaio de enzima tipo 1 de 11 β- HSD
A atividade do tipo 1 de 11 β- HSD é medida através do ensaiode produção de NADPH, através de ensaio de fluorescência. Os compostossólidos são dissolvidos em DMSO, em uma concentração de 10 mM. Vintemicrolitros de cada um são então transferidos a uma coluna de placa Nunc depolipropileno de 96 reservatórios, onde eles são adicionalmente diluídos 50vezes, seguido por uma titulação de duas vezes subseqüente, e dez vezes naplaca com DMSO adicional, usando um sistema Teca Genesis 200automatizado. As placas são então transferidas a um sistema Tecan Freedom200, associado a uma cabeça de 96 reservatórios Tecan Temo e uma leitora deplaca Ultra 384. Os reagentes são supridos em placas Nunc de polipropilenode 96 reservatórios, e são dispensados individualmente em placa de ensaio deAlta Eficiência de Dispositivos Moleculares de 96 reservatórios pretos(capacidade de reservatório / 40 μl) do seguinte modo: 9 μl/ reservatório desubstrato (2,22 mM de NADP, 55 μΜ de Cortisol, 10 mM de Tris, 0, 25% dePrionex, 0, 1% de Triton X 100, 3 μl /reservatório de água por reservatório decomposto ou 3 μl para o controle e reservatórios padrões, 6 μl/ reservatório deenzima tipo 1 11β- HSD humana recombinante, 2 μl/ reservatório dediluições de composto. Para um cálculo final da inibição percentual, sãoadicionados uma série de reservatórios, que representam um mínimo emáximo do ensaio: um conjunto contendo um substrato com 667 μΜ decarbenoxolona (base), e um outro conjunto contendo o substrato e a enzimasem composto (sinal máximo). A concentração de DMSO final é de 0,5%para todos os compostos, controles e padrões. As placas são então colocadasem um agitador pelo braço robótico do Tecan, durante 15 segundos antes deserem cobertas e empilhadas durante um período de incubação de três horas,em temperatura ambiente. Quando este período de incubação é completado, o braço robótico Tecan remove cada placa individualmente a partir doempilhador e as coloca em posição para a adição de 5 μΐ/ reservatório de umasolução de carbenoxolina μΜ, de modo a interromper a reação enzimática. Asplacas são então agitadas mais uma vez, durante 15 segundos, e entãocolocadas em uma leitora de microplaca Ultra 384 (355 EX/ 460 EM) para adetecção de fluorescência de NADPH.
Os compostos da invenção são também testados quanto àseletividade contra 11 ~PHSD2, em um ensaio similar àquele descrito para 11-PHSD1, mas usando a enzima 11-PHSD2. O ensaio usando a enzima 11-pHSD2 pode ser executado através dos métodos aqui descritos esuplementados pelos métodos conhecidos na arte. É observado que oExemplo 7 possui uma inibição 145 vezes maior do que a enzima 11- pHSD,quando comparado à inibição de 11- PHSD2.Ensaio de célula muscular lisa aórtica humana
Células musculares lisas aórticas humanas primárias (AoSMC)são cultivadas em meio de crescimento de 5% de FBS a um número depassagem de 6, e então transformadas em pelotas através de centrifugação enovamente suspensas em uma densidade de 9 χ IO4 células /ml, em 0, 5% demeio de ensaio FBS contendo 12 ng/ ml de hTNFa, de modo a induzir aexpressão de 11 β- HSD1. As células são semeadas em placas de ensaio decultura de tecido de 96 reservatórios a 100 μΐ/ reservatório (9 χ IO3 células/reservatório) e incubadas durante 48 horas a 37°C, a 5% de CO2. Seguindo-seà indução, as células são incubadas durante 4 horas a 37°C, a 5% de CO2. Omeio a partir de cada reservatório é transferido a uma placa para a análisesubseqüente de cortisol, usando um imunoensaio resolvido por período detempo de ressonância por fluorescência competitiva. Em solução, umconjugado de alificocianina (APC)- cortisol e o analito de cortisol livrecompetem para a ligação a um complexo anticorpo de anti- cortisol decamundongo / IgG de camundongo anti- Európio (Eu). Níveis mais altos decortisol livre resultam na diminuição da transferência de energia a partir deEurópio-IgG para o complexo APC- cortisol, resultando em menosfluorescência de APC. As intensidades fluorescentes para Európio e APC sãomedidas usando um LJl Analyst AD. A excitação de Európio e APC é medidausando a excitação a 360 nm e 615 nm e filtros de emissão a 650 nm,respectivamente. Os parâmetros resolvidos no tempo para Európio foram de100 με de tempo de integração com um retardo de 50 με. As intensidadesfluorescentes medidas para PAC são modificadas pela divisão pelafluorescência de Eu (APC/ Eu). Esta razão é então usada para determinar aconcentração de cortisol desconhecida, através de interpolação, usando umacurva padrão de cortisol ajustada com uma equação logística de 4 parâmetros.Estas concentrações são então suadas para determinar a atividade docomposto através da representação gráfica de concentração contra% deinibição, ajuste com uma curva de 4 parâmetros e relacionando a IC5o·
Todos os exemplos aqui expostos demonstram a atividade noensaio de célula do músculo liso aórtico humano com uma IC5o inferior a 300nM. Os dados para os compostos exemplares no ensaio de célula do músculoliso aórtico humano são apresentados abaixo.<table>table see original document page 89</column></row><table>
Ensaio de Conversão de Cortisona In Vivo Agudo
De um modo geral, os compostos são dosados oralmente aoscamundongos, os camundongos são desafiados com uma injeção subcutâneade cortisona em um ponto no tempo do conjunto após a injeção do composto,e o sangue de cada animal é coletado algum tempo após. O soro separado éentão isolado e analisado quanto aos níveis de cortisona e de cortisol por LC-MS / MS, seguido pelo cálculo do cortisol médio e do percentual de inibiçãode cada grupo de dosagem. De um modo específico, camundongos machosC57BL/6 são obtidos de Harlan Sprague Dawley, em um peso médio de 25gramas. Os pesos exatos são tomados quando da chegada e os camundongosdistribuídos aleatoriamente em grupos de pesos similares. Os compostos sãopreparados em 1% ρ -p de HEC, 0,25% p-p de polissorbato 80, 0,05% ρ- ρ deagente de supressão de espuma Dow Corning # 1510-US, em várias doses,com base no peso médio assumido de 25 gramas. Os compostos recebem umadose oral, de 200 μl por animal, seguida por uma dose subcutânea, de 200 μlpor animal, de 30 mg/ kg de cortisona, em de 1 a 24 horas após a dose docomposto. Em 10 minutos após o desafio com cortisona, cada animal éeutanizado durante 1 minuto em uma câmara de CO2, seguido pela coleta desangue através de perfuração cardíaca ao interior de tubos de separação desoro. Uma vez inteiramente coagulados, os tubos são centrifugados a 2500 χg, a 4°C, durante 15 minutos, e o soro é então transferido a reservatórios deplacas de 96 reservatórios (Corning Inc. Costar #4410, tubos de aglomeração,1,2 ml, polipropileno), e as placas são congeladas a -20°C até que sejaefetuada a análise através de LC- MS/MS. Para a análise, as amostras de sorossão descongeladas e as proteínas são precipitadas pela adição de acetonitrilacontendo um padrão interno de d4- cortisol. As amostras são misturadas emvórtice, e centrifugadas. O sobrenadante é removido e secado sob umacorrente de nitrogênio quente. Os extratos são reconstituídos em metanol/água (1:1) e injetados sobre o sistema de LC- MS/MS. Os níveis de cortisonae cortisol são testados através de um modo de monitoração da reação seletivo,seguindo-se à ionização por ACPI positivo em um espectrofotômetro demassa quadripolar triplo.
Os dados para os compostos exemplares no ensaio de cortisonain vivo são apresentados abaixo:
<table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table>
Sais farmaceuticamente aceitáveis e a metodologia comumpara a sua preparação são bem conhecidos na arte. Vide, por exemplo, P.Stahl, et al., HADBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES,SELECTION AND USE, (VCHA/ Wiley-VCH, 2002); S. M. Berge, et al.
"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 676, N0 I,Janeiro de 1977. Os compostos da presente invenção são formulados, de ummodo preferido, como composições farmacêuticas administradas através deuma variedade de vias. De um modo mais preferido, tais composiçõesdestinam-se à administração oral. Tais composições farmacêuticas eprocessos para a preparação das mesmas são bem conhecidos na arte. Vide,por exemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY (A. Gennaro, et al., Eds., 19 a Edição, Mack Publishing Co.,1995).
A dosagem particular de um composto da fórmula (I) ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, requerido para constituir umaquantidade eficaz de acordo com esta invenção, irá depender dascircunstâncias particulares das condições a serem tratadas. Considerações, taisque a dosagem, via de administração, e freqüência de dosagem são melhorilustradas pelo médico assistente. De um modo geral, as faixas de dose aceitase eficazes para a administração oral ou parenteral serão de cerca de 0,1 mg/kg/ dia a cerca de 10 mg/ kg / dia, o que se traduz em cerca de 6 mg a cerca de600 mg, e de um modo mais típico entre 30 mg e 200 mg para pacienteshumanos. Tais dosagens serão administradas a um paciente, que esteja emnecessidade de tratamento, de uma a três vezes a cada dia, ou tãofreqüentemente quanto requerido para tratar, de um modo efetivo, umadoença selecionada a partir daquelas aqui descritas.
Aquele versado na arte de preparação de formulações poderáprontamente selecionar, de um modo apropriado, a forma e o modo deadministração, dependendo das características particulares do compostoselecionado, do distúrbio ou composição a ser tratamento, do estágio dodistúrbio ou condição, e de outras circunstâncias relevantes. (Remington'sPharmaceutical Sciences, 18 a Edição, Mack Publishing Co. (1990)). Oscompostos aqui reivindicações podem ser administrados através de umavariedade de vias. Quando da execução de um tratamento de um pacienteafligido por ou em risco de desenvolver os distúrbios aqui descritos, umcomposto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmopodem ser administrados em qualquer forma ou modo, que torne o compostobiodisponível em uma quantidade eficaz, incluindo as vias oral e parenteral.Por exemplo, os compostos ativos podem ser administrados por via retal, oral,através de inalação, ou através de vias subcutâneas, intramusculares,intravenosas, transdérmicas, intranasal, retal, ocular, tópica, sublingual, bucal,ou outras vias. A administração oral pode ser preferida para o tratamento dosdistúrbios aqui expostos. Naqueles casos, em que a administração oral éimpossível ou não é preferida, a composição pode ser tornada disponível emuma forma adequada para a administração parenteral, por exemplo,intravenosa, intraperitonial ou intramuscular.

Claims (23)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser estruturalmenterepresentado pela fórmula:<formula>formula see original document page 93</formula>em que:R0 é:<formula>formula see original document page 93</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição R0; em queRa é-halogênio; Rb é -H ou halogênio;R1 é-H,-halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído por uma três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);R2 é -H, -halogênio, -O- CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), Ou-CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);R3 é -H ou-halogênio;R4 é:-OH,-halogênio, -CN,-alquila(C1-4)(opcionalmente substituídopor um a três halogênios), -O- alquila(C1-6) (opcionalmente substituído porum a três halogênios),-SCF3, -C(O)O- alquila(C1-4), -O- CH2-C(O) NH2, -cicloalquila(C3-8), -O-fenil-C (O)O-alquila(C1-4), -CH2- fenila, -NHSO2-alquila(C1-4),-NHSO2- fenila (R21) (R21),-alquila(C1-4)- C(O) N (R10) (R11)5<formula>formula see original document page 93</formula><formula>formula see original document page 94</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição R4;R5 é:- H, halogênio, -OH, -CN, -alquila(C1-4)(opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), -C (O) OH, -C(O) O- alquila(C1-4), -C(O)-alquila(C1-4), -O- alquila(C1-4)(opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),-SO2- alquila(C1-4),·-N(R8)(R8)5 -fenila (R21) (R21)5-C (O)-NH-cicloalquila(C3-6),<formula>formula see original document page 94</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à posição indicada porR5;em que m é 1, 2 ou 3;em que n é O, 1 ou 2, e em que ? é 0, quando "(CH2)n" é umaligação;R6 é:- H, -halogênio, -CN5 ou alquila(c1 ^(opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);R7 é:- ?,-halogênio, ou -alqui la(C ? _4)opcionalmente substituído por-1 a 3 halogênios);R8 é, independentemente, em cada ocorrência:-H5 -alquila(c1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),- C (0)alquila(c1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),- C(O)- cicloalquila(C3-8), -S(02)-cicloalquila(C3.8), ou- S(O2)- alquila(c1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);R9é-H ou-halogênio;R10 e R11 são, cada qual independentemente,- H ou-alquila(c1.4), ou R10 e R11, tomados junto com o átomode nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam piperidinila, piperazinila, oupirrolidinila;R20 é, independentemente, em cada ocorrência, -H, oualquila(c1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);R21 é, independentemente, em cada ocorrência, -H,-halogênio,-alquila(c1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios), -CN5 ou C(O) -N (R22) (R22) (em que, opcionalmente, as duas ocorrências de R22, junto com oátomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas, formam azetidinila,pirrolidinila, ou piperidinila);R22 é, independentemente, em cada ocorrência, -H oualquila(C1-6) (opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios); eR23 é independentemente, em cada ocorrência, -H,-alquila(C1-4)ou -C(O) O- alquila(CM).ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R0 éou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R0 é<formula>formula see original document page 96</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são cloro, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 é:<formula>formula see original document page 96</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 é:e R6 é -Η, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6 ou 7,caracterizado pelo fato de que R5 é:<formula>formula see original document page 97</formula>em que R é alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios),ou<formula>formula see original document page 97</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6 ou 7,caracterizado pelo fato de que R5 é:<formula>formula see original document page 97</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 6 ou 7,caracterizado pelo fato de que R5 é<formula>formula see original document page 97</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R5 é cloro ou flúor, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto ou um sal como definido em qualquer dasreivindicações 1 a 11, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Método para reduzir seletivamente o nível glicêmico emum mamífero, caracterizado pelo fato de compreender administrar a ummamífero, que esteja em necessidade do mesmo, uma dose que iniba uma 11-beta hidroxiesteróide desidrogenase 1 de um composto ou sal como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
14. Método para tratar diabetes do tipo 2, caracterizado pelofato de compreender administrar a um mamífero, que esteja em necessidadede um tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto ou sal comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
15. Método para tratar diabetes do tipo 2, caracterizado pelofato de compreender administrar a um mamífero, que esteja em necessidadede um tal tratamento, uma quantidade eficaz de uma composição farmacêuticacomo definido na reivindicação 12.
16. Composto, ou um sal do mesmo, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1-11, caracterizado pelo fato de ser para o uso notratamento de diabetes do tipo 2.
17. Uso de um composto, ou de um sal do mesmo, comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizado pelo fato deser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de diabetes dotipo 2.
18. Composto, caracterizado pelo fato de ser (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-1 -carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-1 -(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
19. Composto, caracterizado pelo fato de ser (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4,4-difluoro- piperidina-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1- (4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
20. Intermediário para a preparação de um composto comodefinido na reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o intermediário é(R)-3- [3,5-dicloro-4'-(4-trifluoroemetil-piperidina-l-carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-5-hidróxi- diidro-furan-2-ona.
21. Composto, caracterizado pelo fato de ser (R)-3- [3,5-dicloro-4' -(4-trifluorometil- piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona cristalino.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de ser (R)-3- [3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidina-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4-hidróxi- piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-onacristalino em forma substancialmente pura.
23. Composto de acordo com a reivindicação 21 oureivindicação 22, caracterizado pelo fato de ser (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona cristalino, compreendendo picos no padrão deraio X em ângulos de difração 2 θ de 8,6 ± 0, 1 0 e 15,3 ± 0,1
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