ES2345792T3 - Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1. - Google Patents
Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado estructuralmente por la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que R0 es **(Ver fórmula)** en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R0; en la que Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno; R1 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos); R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos); R3 es -H o -halógeno; R4 es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), -O-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), -SCF3, -O(O)alquilo (C1-C4), -O-CH2-C(O)NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo (C1-C4), -NHSO2-fenil(R21)(R21), -alquilo (C1-C4)-C(O)N(R10)(R11), **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -SO2-alquilo (C1-C4), -N(R8)(R8), -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-cicloalquilo (C3-C6), **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en las que m es 1, 2 ó 3; en las que n es 0, 1 ó 2, y en las que cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); R8 es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C3-C8), -S(O2)-cicloalquilo (C3-C8) o -S(O2)-alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno; cada uno de R10 y R11 es, independientemente, -H o -alquilo (C1-C4), o R10 y R11 tomados, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo; R20 es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); R21 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -CN, -C(O)-N(R22)(R22) (en la que opcionalmente las dos apariciones de R22, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo); R22 es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y R23 es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C4), o -C(O)O-alquilo (C1-C4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Inhibidores de
11-\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa 1.
La presente solicitud reivindica el beneficio de
la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/745.475,
presentada el 24 de abril de 2006.
La presente invención se refiere a compuestos
que son inhibidores de
11-\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 1
("11-\beta-HSD1"), y a
composiciones farmacéuticas de los mismos, y a los usos de estos
compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o
animal, y a nuevos intermedios útiles en la preparación de los
inhibidores. Los presentes compuestos muestran una inhibición
potente y selectiva de
11-\beta-HSD1 y, como tales, son
útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de
11-\beta-HSD1, tales como
diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognitivos, y
similares.
Los glucocorticoides que actúan en el hígado,
tejido adiposo, y músculo, son importantes reguladores del
metabolismo de glucosa, lípidos, y proteínas. El exceso crónico de
glucocorticoides está asociado con la resistencia a la insulina,
obesidad visceral, hipertensión, y dislipidemia, que representan
también el signo de identidad clásico del síndrome metabólico.
11-\beta-HSD1 cataliza la
conversión de cortisona inactiva en Cortisol activo, y se ha visto
implicada en el desarrollo del síndrome metabólico. Las evidencias
en roedores y seres humanos relaciona a
11-\beta-HSD1 con el síndrome
metabólico. Las evidencias sugieren que un fármaco que inhibe
específicamente 11-\beta-HSD1 en
pacientes diabéticos de tipo 2 disminuirá la glucosa en sangre
reduciendo la gluconeogénesis hepática, reduce la obesidad central,
mejora los fenotipos de lipoproteínas aterogénicos, disminuye la
presión sanguínea, y reduce la resistencia a la insulina. Los
efectos de la insulina en el músculo se potenciarán, y la secreción
de insulina de las células beta de la isleta puede aumentar también.
Las evidencias a partir de estudios con animales y seres humanos
indican también que un exceso de glucocorticoides afecta a la
función cognitiva. Resultados recientes indican que la inactivación
de 11-\beta-HSD1 potencia la
función de la memoria tanto en hombres como en ratones. Se demostró
que el inhibidor de 11-\beta-HSD,
carbenoxolona, mejoraba la función cognitiva en hombres ancianos
sanos y diabéticos de tipo 2, y la inactivación del gen de
11-\beta-HSD1 evitaba el deterioro
inducido por la edad en ratones. Recientemente, se ha demostrado que
la inhibición selectiva de
11-\beta-HSD1 con un agente
farmacéutico mejoraba la retención de memoria en ratones.
En los últimos años han aparecido numerosas
publicaciones que presentan agentes que inhiben
11-\beta-HSD1. Véase la Solicitud
Internacional WO2004/056744, que describe adamantil acetamidas como
inhibidores de 11-\beta-HSD, la
Solicitud Internacional WO2005/108360, que describe derivados de
pirrolidin-2-ona y
piperidin-2-ona como inhibidores de
11-\beta-HSD, y la Solicitud
Internacional WO2005/108361 que describe derivados de adamantil
pirrolidin-2-ona como inhibidores de
11-\beta-HSD. A pesar del número
de tratamientos para enfermedades que implican
11-\beta-HSD1, las terapias
actuales padecen una o más deficiencias, incluyendo una eficacia
mala o incompleta, efectos secundarios inaceptables, y
contraindicaciones para ciertas poblaciones de pacientes. De esta
manera, sigue habiendo una necesidad de un tratamiento mejorado
usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que inhiban
11-\beta-HSD1 y traten las
enfermedades que pudieran beneficiarse de la inhibición de
11-\beta-HSD1. La presente
invención proporciona dicha contribución a la técnica, en base al
hallazgo de que una nueva clase de compuestos tiene una actividad
inhibidora potente y selectiva sobre
11-\beta-HSD1. La presente
invención se distingue por las estructuras particulares y sus
actividades. Hay una necesidad continua de nuevos procedimientos
para tratar la diabetes, el síndrome metabólico y los trastornos
cognitivos, y es un objeto de la presente invención satisfacer esta
y otras necesidades.
La presente invención proporciona un compuesto
representado estructuralmente por la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
R^{0} es
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{0}; en la que
R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o
halógeno;
R^{1} es -H, -halógeno,
-O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a
tres halógenos), o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a
tres halógenos);
R^{2} es -H, -halógeno,
-O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a
tres halógenos), o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a
tres halógenos);
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de
uno a tres halógenos), -O-alquilo
(C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de
uno a tres halógenos); -SCF_{3}, -C(O)O alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-O-CH_{2}-C(O)NH_{2},
-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
-O-fenil-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-CH_{2}-fenilo, NHSO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}),
-alquilo
(C_{1}-C_{4})-C(O)N
(R^{10})(R^{11}).
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición
R^{4};
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos), -C(O)OH,
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}),
-fenil(R^{21})(R^{21}), -C
(O)-NH-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición indicada por
R^{5};
en las que m es 1, 2 ó 3;
en las que n es 0, 1 ó 2, y en las que cuando n
es 0, entonces "(CH_{2})n" es un enlace;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{8} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
-S(O_{2})-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) o
-S(O_{2})-alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos);
R^{9} es -H o-halógeno;
cada R^{10} y R^{11} es, independientemente,
-H o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{10} y
R^{11} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman
piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo;
R^{20} es, independientemente en cada
aparición, -H, o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{21} es, independientemente en cada
aparición, -H, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -CN, o
-C(O)-N(R^{22})(R^{22}) (en la que
opcionalmente las dos apariciones de R^{22} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo, o
piperidinilo);
R^{22} es, independientemente en cada
aparición, -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{23} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), o
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
\newpage
En otra realización la presente invención
proporciona un compuesto representado estructuralmente por la
fórmu-
la I:
la I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
R^{0} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;
en la que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o
halógeno;
R^{1} es -H, -halógeno,
-O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a
tres halógenos), o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a
tres halógenos);
R^{2} es -H, -halógeno,
-O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a
tres halógenos), o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a
tres halógenos);
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de
uno a tres halógenos), -O-alquilo
(C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de
uno a tres halógenos), -SCF_{3}, -C(O)Oalquilo
C_{1}-C_{4}),
-O-CH_{2}-C(O)NH_{2},
-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
-O-fenil-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-CH_{2}-fenilo,
-NHSO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}),
-alquilo
(C_{1}-C_{4})-C(O)
N(R^{10})(R^{11}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula
I;
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos), -C(O)OH,
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}),
-fenil(R^{21})(R^{21}),
-C(O)-NH-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}).
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición indicada por
R^{5};
en las que m es 1, 2 ó 3;
en las que n es 0, 1 ó 2, y en las que cuando n
es 0, entonces "(CH_{2})n" es un enlace;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{8} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo(C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
-S(O_{2})-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) o
-S(O_{2})-alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
cada R^{10} y R^{11} es, independientemente,
-H o -alquilo (C_{1}-C_{4})o, o R^{10}
y R^{11} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos
forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo;
R^{20} es, independientemente en cada
aparición, -H, o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{21} es, independientemente en cada
aparición, -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos), -CN,
-C(O)-N(R^{22})(R^{22}) (en la que
opcionalmente las dos apariciones de R^{22} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo, o
piperidinilo);
R^{22} es, independientemente en cada
aparición, -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{23} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), o
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula I que son útiles como inhibidores potentes y selectivos de
11-\beta-HSD1 La presente
invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica
que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del
mismo, y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
En una realización, la presente invención
proporciona compuestos de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos como se ha descrito con detalle en lo
anterior. Aunque todos los compuestos de la presente invención son
útiles, algunos de los compuestos son particularmente interesantes y
se prefieren. Las siguientes listas exponen diversos grupos de
compuestos preferidos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización la invención proporciona un
compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R^{0} es
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;
en la que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o
halógeno;
R^{1} es -halógeno; R^{2} es -halógeno;
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo
(C_{1} -C_{4}) (opcionalmente sustituido con de uno a tres
halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), -SCF_{3},
-C(O)O alquilo (C_{1}-C_{4}),
-O-CH_{2}-C(O)NH_{2},
-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
-O-fenil-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-CH_{2}-fenilo,
-NHSO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}),
-alquilo
(C_{1}-C_{4})-C(O)
N(R^{10})(R^{11}).
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula
I;
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos), -C(O)OH,
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}),
-fenil (R^{21})(R^{21}), -C
(O)-NH-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición indicada por
R^{5};
en las que m es 1, 2 ó 3;
en las que n es 0, 1 ó 2, y en las que cuando n
es 0, entonces "(CH_{2})n" es un enlace;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{8} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
-S(O_{2})-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) o
-S(O_{2})-alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
cada R^{10} y R^{11} es cada
independientemente -H o -alquilo (C_{1}-C_{4}),
o R^{10} y R^{11} tomados junto con el nitrógeno al que están
unidos forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo;
R^{20} es, independientemente en cada
aparición, -H, o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{21} es, independientemente en cada
aparición, -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos), -CN,
-C(O)-N(R^{22})(R^{22}) (en la que
opcionalmente las dos apariciones de R^{22} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo, o
piperidinilo);
R^{22} es, independientemente en cada
aparición, -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{23} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), o
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un
compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R^{0} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;
en la que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o
halógeno;
R^{1} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{2} es
-cloro, -flúor, o -bromo; R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula
I;
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
halógenos), -C(O)OH,
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C), -N(R^{8})(R^{8}),
-fenil(R^{21})(R^{21}),
-C(O)-NH-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5}; en
las que m es 1, 2 ó
3;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{8} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
-S(O_{2})-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) o
-S(O_{2})-alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{20} es, independientemente en cada
aparición, -H, o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{21} es, independientemente en cada
aparición, -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos), -CN,
-C(O)-N(R^{22})(R^{22}) (en la que
opcionalmente las dos apariciones de R^{22} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo, o
piperidinilo);
R^{22} es, independientemente en cada
aparición, -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{23} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), o
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un
compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R^{0} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;
en la que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o
halógeno;
R^{1} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{2} es
-cloro, -flúor, o -bromo; R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula
I;
R^{5} es -H, -halógeno, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos), -C(O)OH,
-O(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5}; en
las que m es 1, 2 ó
3;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{8} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
-S(O_{2})-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) o
-S(O_{2})-alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{20} es, independientemente en cada
aparición, -H, o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{21} es, independientemente en cada
aparición, -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos), -CN,
-C(O)-N(R^{22})(R^{22}) (en la que
opcionalmente las dos apariciones de R^{22} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo, o
piperidinilo);
R^{22} es, independientemente en cada
aparición, -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{23} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), o
-C(O)O- alquilo (C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización la invención proporciona un
compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R^{0} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;
en la que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o
halógeno;
R^{1} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{2} es
-cloro, -flúor, o -bromo; R^{3} es -H o -halógeno;
\newpage
R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula
I;
R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición indicada por
R^{5};
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{8} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
-S(O_{2})-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) o
-S(O_{2})-alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{20} es, independientemente en cada
aparición, -H, o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{21} es, independientemente en cada
aparición, -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos), -CN,
-C(O)-N(R^{22})(R^{22}) (en la que
opcionalmente las dos apariciones de R^{22} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo, o
piperidinilo);
R^{22} es, independientemente en cada
aparición, -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{23} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), o
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un
compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R^{0} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{0} en fórmula I; en
la que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o
halógeno;
R^{1} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{2} es
-cloro, -flúor, o -bromo; R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula
I;
R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5}; en
las que m es 1, 2 ó
3;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos); y
R^{8} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
-S(O_{2})cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) o
-S(O_{2})-alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización la invención proporciona un
compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R^{0} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;
en la que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o
halógeno;
R^{1} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{2} es
-cloro, -flúor, o -bromo; R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula
I;
R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición indicada por
R^{5};
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos); y
R^{8} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
-S(O_{2})-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) o
-S(O_{2})-alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos).
Se proporcionan otras realizaciones de la
invención en las que cada una de las realizaciones descritas
adicionalmente anteriormente en el presente documento se ajusta
adicionalmente en las siguientes preferencias. Específicamente,
cada una de las preferencias a continuación se combina
independientemente con cada una de las realizaciones anteriores, y
la combinación particular proporciona otra realización en la que la
variable indicada en la preferencia es ajusta de acuerdo con la
preferencia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, R^{a} es -cloro, flúor, o
-bromo. Preferentemente, R^{b} es -cloro, flúor, o -bromo.
Preferentemente, R^{1} es -halógeno. Preferentemente, R^{1} es
-CH_{3,} Preferentemente, R^{1} es -cloro, -flúor, o -bromo.
Preferentemente, R^{1} es -cloro. Preferentemente, R^{1} es
-flúor. Preferentemente, R^{1} es -bromo. Preferentemente,
R^{2} es -halógeno. Preferentemente, R^{2} es -CH_{3}.
Preferentemente, R^{2} es -cloro, -flúor, o -bromo.
Preferentemente, R^{2} es -cloro. Preferentemente, R^{2} es
-flúor. Preferentemente, R^{2} es -bromo. Preferentemente,
R^{1} es -cloro y R^{2} es -cloro. Preferentemente, R^{3} es
-H. Preferentemente, R^{3} es -halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{8} es -alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos),
o
Preferentemente, R^{6} es -H. Preferentemente,
R^{6} es -halógeno. Preferentemente, R^{6} es -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos). Preferentemente, R^{7} es -H. Preferentemente,
R^{7} es -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{4})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos). Preferentemente,
R^{7} es -halógeno. Preferentemente, R^{7} es -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos). Preferentemente, R^{8} es, independientemente en
cada aparición, -H. Preferentemente, R^{8} es, independientemente
en cada aparición, -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos). Preferentemente,
R^{8} es, independientemente en cada aparición, -CH_{3,}
Preferentemente, R^{9} es -H. Preferentemente, R^{9} es
-halógeno. Preferentemente, R^{7} es -flúor y R^{9} es
-flúor.
Una realización preferida de la invención son
compuestos de fórmula
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona,
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización
preferida de la invención son compuestos de fórmula
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona,
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización
adicional de la invención son las nuevas preparaciones intermedias
descritas en el presente documento que son útiles para preparar los
inhibidores de 11-\beta-HSD1 de
acuerdo con la fórmula I y las realizaciones descritas en el
presente documento. Una realización adicional de la invención son
las nuevas preparaciones intermedias descritas en el presente
documento que son útiles para preparar
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Los pacientes con diabetes tipo 2 a menudo
desarrollan "resistencia a la insulina", lo que da como
resultado homeostasis anormal de la glucosa e hiperglucemia, que
conducen a un aumento de la morbilidad y mortalidad prematura. La
homeostasis anormal de la glucosa está asociada con obesidad,
hipertensión, y alteraciones en el metabolismo de lípidos,
lipoproteínas y apolipoproteínas. Los diabéticos de tipo 2 tienen un
mayor riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares, por
ejemplo, aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía,
enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía,
neuropatía, y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de
la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de lípidos, obesidad, y
la hipertensión son importantes en la gestión y tratamiento de
diabetes mellitus. Muchos pacientes que tienen resistencia a la
insulina, pero que no han desarrollado diabetes tipo 2, también
están en riesgo de desarrollar "Síndrome X" o "síndrome
metabólico". El síndrome metabólico se cauteriza por resistencia
a la insulina junto con obesidad abdominal, hiperinsulinemia, alta
presión sanguínea, bajo HDL, alto VLDL, hipertensión,
aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, e insuficiencia
renal crónica. Estos pacientes están en mayor riesgo de desarrollar
las complicaciones cardiovasculares indicadas anteriormente,
desarrollen o no diabetes mellitus manifiesta.
Debido a su inhibición de
11-\beta-HSD1, los compuestos de
la presente invención son útiles en el tratamiento de un amplio
intervalo de afecciones y trastornos en los que la inhibición de
11-\beta-HSD1 es beneficiosa.
Estos trastornos y afecciones se definen en el presente documento
como "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome
metabólico". Un especialista en la técnica es capaz de
identificar los "trastornos diabéticos" y "trastornos de
síndrome metabólico" por la implicación de la actividad de
11-\beta-HSD1 en la patofisiología
del trastorno, o en la respuesta homeostática al trastorno. De esta
manera, los compuestos pueden encontrar uso, por ejemplo, para
prevenir, tratar o aliviar enfermedades o afecciones o síntomas o
secuelas asociadas con "trastornos diabéticos" y "trastornos
de síndrome metabólico".
Los "trastornos diabéticos" y "trastornos
de síndrome metabólico" incluyen, aunque sin limitación,
diabetes, tipo 1 diabetes, diabetes tipo 2, hiperglucemia,
hiperinsulinemia, detención de células beta, función mejoradas de
las células beta restaurando la respuesta de primera fase,
hiperglucemia prandial, evitar la apoptosis, alteración de la
glucosa en ayunas (IFG), síndrome metabólico, hipoglucemia,
hiper-/hipocalemia, normalización de los niveles de glucagón,
proporción LDL/HDL mejorada, reducción del picar entre horas,
trastornos de la alimentación, pérdida de peso, síndrome de ovario
poliquístico (SOPQ), obesidad como consecuencia de diabetes,
diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), insulitis,
transplante de isleta, diabetes pediátrica, diabetes gestacional,
complicaciones diabéticas de última hora, micro-/macroalbuminuria,
nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras del pie diabético,
motilidad intestinal reducida debido a administración de glucagón,
síndrome de intestino corto, antidiarreico, aumento de la secreción
gástrica, disminución del flujo sanguíneo, disfunción eréctil,
glaucoma, estrés post-quirúrgico, mejora de las
heridas en el tejido de los órganos provocadas por reperfusión del
flujo sanguíneo después de isquemia, daño cardiaco isquémico,
insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva,
apoplejía, infarto de miocardio, arritmia, muerte prematura,
anti-apoptosis, curación de heridas, tolerancia
alterada a la glucosa (IGT), síndrome de resistencia a la insulina,
síndrome metabólico, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia,
hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia,
arteriosclerosis incluyendo aterosclerosis, glucagonomas,
pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares, hipertensión,
hipertrofia cardiaca, trastornos gastrointestinales, obesidad,
diabetes como consecuencia de obesidad, dislipidemia diabética,
etc. De esta manera, la presente invención también proporciona un
procedimiento de tratamiento de "trastornos diabéticos" y
"trastornos de síndrome metabólico" mientras reduce o elimina
uno o más de los efectos secundarios no deseados asociados con los
tratamientos actuales.
Además, la presente invención proporciona un
compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, o una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o
una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente, o
excipiente farmacéuticamente aceptable: para su uso en la inhibición
de la actividad de 11-\beta-HSD1;
para su uso en la inhibición de la respuesta celular en un mamífero
mediada por la actividad de
11-\beta-HSD1; para su uso en la
reducción del nivel glucémico en un mamífero; para su uso en el
tratamiento de una enfermedad que surge de una actividad excesiva
de 11-\beta-HSD1; para su uso en
el tratamiento de trastornos diabéticos y otros trastornos de
síndrome metabólico en un mamífero; y para su uso en el tratamiento
de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglucemia,
aterosclerosis, insuficiencia cardiaca isquémica, apoplejía,
neuropatía, y curación de heridas. De esta manera, los
procedimientos de la presente invención abarcan una administración
profiláctica y terapéutica de un compuesto de Fórmula I.
La presente invención proporciona,
adicionalmente, el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéutica del mismo, para la preparación de un medicamento para
inhibir la actividad de
11-\beta-HSD1; para la preparación
de un medicamento para inhibir la respuesta celular en un mamífero
mediada por la actividad de
11-\beta-HSD; para la preparación
de un medicamento para reducir el nivel glucémico en un mamífero;
para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad
que surge de una actividad excesiva de
11-\beta-HSD1; para la
preparación de un medicamento para tratar trastornos diabéticos y
otros trastornos de síndrome metabólico en un mamífero; y para la
preparación de un medicamento para prevenir o tratar diabetes,
síndrome metabólico, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis,
insuficiencia cardiaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y curación
inapropiada de heridas.
Además, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o
una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente, o
excipiente farmacéuticamente aceptable; adaptada para su uso en la
inhibición de la actividad de
11-\beta-HSD1; adaptada para su
uso en la inhibición de las respuestas celulares mediadas por la
actividad de 11-\beta-HSD1;
adaptada para su uso en la reducción del nivel glucémico en un
mamífero; adaptada para su uso en el tratamiento de trastornos
diabéticos y otros trastornos de síndrome metabólico en un
mamífero; y adaptada para su uso para prevenir o tratar diabetes,
síndrome metabólico, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis,
insuficiencia cardiaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y curación
de heridas.
En un aspecto más de la invención los compuestos
de la presente invención se administran junto con una o más
sustancias activas adicionales, en cualquier proporción adecuada.
Dichas sustancias activas adicionales pueden seleccionarse, por
ejemplo, entre antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes
antihipertensivos, agentes para el tratamiento de complicaciones
resultantes de o asociadas con diabetes y agentes para el
tratamiento de complicaciones y trastornos resultantes de o
asociados con obesidad. La siguiente lista expone diversos grupos
de combinaciones. Se entenderá que cada uno de los agentes nombrados
puede combinarse con otros agentes nombrados para crear
combinaciones adicionales.
De esta manera, en una realización adicional de
la invención, los compuestos de la presente invención pueden
administrarse junto con uno o más antidiabéticos.
Los agentes antidiabéticos adecuados incluyen
insulina, análogos y derivados de insulina, tales como aquellos
descritos en los documentos EP 792 290 (Novo Nordisk NS), por
ejemplo, insulina humana N^{\epsilon B29} -tetradecanoil des
(B30), EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk NS), por ejemplo,
insulina humana Asp^{B28}, US 5.504.188 (Eli Lilly), por ejemplo,
insulina humana Lys^{B28} Pro^{B29}, EP 368 187 (Aventis), por
ejemplo, Lantus®, GLP-1 y derivados de
GLP-1, tales como aquellos descritos en el documento
WO 98/08871 (Novo Nordisk NS), así como agentes hipoglucémicos
activos por vía oral.
Los agentes hipoglucémicos activos por vía oral
comprenden, preferentemente, imidazolinas, sulfonilureas,
biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas,
detectores de insulina, secretagogos de insulina, tales como
glimepirida, inhibidores de \alpha-glucosidasa,
agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de
las células \beta, por ejemplo, elementos de apertura del canal de
potasio, tales como aquellos descritos en los documentos WO
97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk NS), o
mitiglinida, o un bloqueador del canal de potasio, tal como
BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagón,
tales como aquellos descritos en los documentos WO 99/01423 y WO
00/39088 (Novo Nordisk NS y Agouron Pharmaceuticals, Inc.),
antagonistas de GLP-1, inhibidores de
DPP-IV (dipeptidil peptidasa IV), inhibidores de
PTPasa (proteína tirosina fosfatasa), inhibidores de enzimas
hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o
glucogenosis, moduladores de la captación de glucosa, activadores de
glucocinasa (GK), tales como aquellos descritos en los documentos
WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO
01/85707, y WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) o
aquellos descritos en los documentos WO 03/00262, WO 03/00267 y WO
03/15774 (Astra-Zeneca), inhibidores de
GSK-3 (glucógeno sintasa cinasa-3),
compuestos modificadores del metabolismo lipídico, tales como
agentes antilipidémcios, tales como inhibidores de HMG CoA
(estatinas), compuestos que reducen la ingesta de alimentos,
ligandos de PPAR (receptor activado por el proliferador de
peroxisoma), incluyendo los subtipos PPAR-alfa,
PPAR-gamma y PPAR-delta, y agonistas
de RXR (receptor retinoide X), tales como ALRT-268,
LG-1268 o LG-1069.
En otra realización, los compuestos de la
presente invención se administran junto con insulina o un análogo o
derivado de insulina, tal como insulina humana N^{\epsilon
B29}-tetradecanoil des (B30), insulina humana
Asp^{B28}, insulina humana Lys^{B28} Pro^{B29} Lantus®, o una
preparación mixta que comprende uno o más de estos.
En una realización más de la invención, los
compuestos de la presente invención se administran junto con una
sulfonilurea, tal como glibenclamida, glipizida, tolbautamida,
cloropamidam, tolazamida, glimeprida, glicazida y gliburida.
En otra realización de la invención, los
compuestos de la presente invención se administran junto con una
biguanida, por ejemplo, metformina.
En otra realización de la invención, los
compuestos de la presente invención se administran junto con una
meglitinida, por ejemplo, repaglinida o nateglinida.
En otra realización más de la invención, los
compuestos de la presente invención se administran junto con un
detector de insulina tiazolidindiona, por ejemplo, troglitazona,
ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona,
darglitazona, englitazona,
CS-011/CI-1037 o T 174 o los
compuestos descritos en los documentos WO 97/41097, WO 97/41119, WO
97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research
Foundación).
En otra realización más de la invención, los
compuestos de la presente invención pueden administrarse junto con
un detector de insulina, por ejemplo, tal como Gl 262570,
YM-440, MCC-555,
JTT-501, AR-H039242,
KRP-297, GW-409544,
CRE-16336, AR-H049020, LY510929,
MBX-102, CLX-0940,
GW-501516 o los compuestos descritos en los
documentos WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO
00/63193 tales como ragaglitazar (NN 622 o (-)DRF 2725) (Dr.
Reddy's Research Foundación) y los documentos WO 00/23425, WO
00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO
00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo
Nordisk NS).
En una realización más de la invención, los
compuestos de la presente invención se administran junto con un
inhibidor de \alpha-glucosidasa, por ejemplo,
voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa.
En otra realización de la invención, los
compuestos de la presente invención se administran junto con un
agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de
las células \beta, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida,
glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinida.
En otra realización de la invención, los
compuestos de la presente invención pueden administrarse junto con
nateglinida.
En otra realización más de la invención, los
compuestos de la presente invención se administran junto con un
agente antilipidémico o agente antihiperlipidémico, por ejemplo
colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina,
pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol,
dextrotiroxina, fenofibrato o atorvastina.
En otra realización más de la invención, los
compuestos de la presente invención se administran junto con
compuestos que reducen la ingesta de alimentos.
En otra realización de la invención, los
compuestos de la presente invención se administran junto con más de
uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo, junto
con metformina y una sulfonilurea tal como gliburida; una
sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; repaglinida y
metformina, acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y
troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina;
insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona;
insulina y lovastatina; etc.
Los términos generales usados en la descripción
de compuestos en el presente documento poseen sus significados
habituales.
Como se usa en el presente documento, los
términos "alquilo (C_{1}-C_{3})",
"alquilo (C_{1}-C_{4})" o "alquilo
(C_{1}-C_{6})" se refieren a grupos
alifáticos saturados, de cadena lineal o de cadena ramificada, del
número de átomos de carbono indicado, tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, t-butilo, y
similares. El término "alcoxi
(C_{1}-C_{6})" representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} unido mediante un oxígeno e incluye
restos tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, y similares. El término
"halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. El término
"cicloalquilo (C_{3}-C_{8})" se refiere a
un anillo carbocíclico, saturado o parcialmente saturado, de 3 a 8
átomos de carbono, típicamente de 3 a 7 átomos de carbono. Los
ejemplos de cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) incluyen,
aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, y similares.
El término "opcionalmente sustituido" o
"sustituyentes opcionales", como se usa en el presente
documento, significa que los grupos en cuestión están no
sustituidos o sustituidos con uno o más de los sustituyentes
especificados. Cuando los grupos en cuestión están sustituidos con
más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes. Adicionalmente, cuando se usan los términos
"independientemente", "son independientemente" y
"seleccionados independientemente entre" significa que los
grupos en cuestión pueden ser iguales o diferentes. Algunos de los
términos definidos en el presente documento pueden aparecer más de
una vez en las fórmulas estructurales y, tras dicha aparición, cada
término se definirá independientemente de los demás.
Se entiende que las cobayas, perros, gatos,
ratas, ratones, hámsteres, y primates, incluyendo seres humanos,
son ejemplos de pacientes dentro del ámbito del significado del
término "paciente". El término "paciente" incluye ganado.
El ganado son animales criados para la producción de alimentos. Los
rumiantes o animales "masticadores" tales como vacas, toros,
novillas, novillos, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes
son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado incluyen cerdos y
aves (aves de corral) tales como pollos, patos, pavos y ocas. El
paciente a tratar es preferentemente un mamífero, en particular un
ser humano.
Las expresiones "tratamiento",
"tratando" y "tratar", como se usan en el presente
documento, incluyen sus significados generalmente aceptados, es
decir, la gestión y cuidado de un paciente con el fin de evitar,
reducir el riesgo de incurrir o desarrollar una afección o
enfermedad dada, prohibir, reprimir, aliviar, mejorar, ralentizar,
detener, retrasar o invertir el progreso o la gravedad, y mantener
bajo control y/o tratar las características existentes, de una
enfermedad, trastorno, o afección patológica, descrita en el
presente documento, incluyendo la mitigación o alivio de los
síntomas o complicaciones, o la curación o eliminación de la
enfermedad, trastorno, o afección. El presente procedimiento
incluye el tratamiento médico, tanto terapéutico como profiláctico,
según sea apropiado.
Como se usa en el presente documento, la
expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una
cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de
aliviar los síntomas de las diversas afecciones patológicas
descritas en el presente documento. La dosis específica de un
compuesto administrado de acuerdo con la presente invención, por
supuesto, la determinarán las circunstancias particulares que rodean
al caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía
de administración, el estado del paciente, y la afección patológica
a tratar.
"Composición" se refiere a una composición
farmacéutica y pretende abarcar un producto farmacéutico que
comprende el ingrediente o ingredientes activos, incluyendo el
compuesto o compuestos de Fórmula I, y el ingrediente o
ingredientes inertes que constituyen el vehículo. Por consiguiente,
las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan
cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la
presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término "sustancialmente puro" se
refiere una forma cristalina pura de un compuesto que comprende más
de aproximadamente el 90% de la forma cristalina deseada, y
preferentemente, más de aproximadamente el 95% de la forma
cristalina deseada.
El término "disolvente adecuado" se refiere
a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inertes para la
reacción en curso, que solubilizan suficientemente los reactantes,
dando un medio dentro del cual se puede efectuar la reacción
deseada.
El término "forma farmacéutica unitaria" se
refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros animales no
humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de
material activo calculada para producir el efecto terapéutico
deseado, junto con un vehículo farmacéutico adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener uno o más centros quirales y pueden existir en diversas
configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de estos
centros quirales, los compuestos de la presente invención pueden
darse en forma de racematos, en forma de enantiómeros individuales o
como mezclas de enantiómeros, así como diastereómeros y mezclas de
diastereómeros. Todos estos racematos, enantiómeros, diastereómeros
y mezclas están dentro del ámbito de la presente invención, ya sean
puros, parcialmente purificados, o mezclas sin purificar. Para los
ejemplos proporcionados en el presente documento, cuando una
molécula que contiene un centro o centros quirales de configuración
conocida está presente, su estereoquímica se designa en el nombre y
en la representación estructural de la molécula. Si la
estereoquímica es desconocida o no está definida, su estereoquímica
no se designa en el nombre o en la representación estructural de la
molécula. Las realizaciones de la invención incluyen los Ejemplos
proporcionados en el presente documento y, aunque el Ejemplo
proporcionado puede ser de una forma quiral o conformacional, o una
sal de la misma, otras realizaciones de la invención incluyen todas
las demás formas esteroisoméricas y/o conformacionales de los
ejemplos descritos, así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos. Estas realizaciones incluyen cualquier enantiómero,
diastereómero, y/o confórmelo aislado de estas estructuras, así como
cualquier mezcla que contenga más de una forma.
Adicionalmente, cuando un doble enlace o un
sistema de anillo total o parcialmente saturado o más de un centro
de asimetría o un enlace con capacidad de rotación restringida están
presentes en la molécula, pueden formarse diastereómeros. Se
pretende que cualquier diastereómero, en forma de diastereómero
separado, puro o parcialmente purificado o mezclas de los mismos se
incluyan dentro del ámbito de la invención. Adicionalmente, algunos
de los compuestos de la presente invención pueden existir en
diferentes formas tautoméricas y se pretende que cualquier forma
tautomérica que los compuestos sean capaces de formar se incluya
dentro del ámbito de la presente invención.
El término "enriquecimiento enantiomérico",
como se usa en el presente documento, se refiere al aumento en la
cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Un
procedimiento conveniente para expresar el enriquecimiento
enantiomérico conseguido es el concepto de exceso enantiomérico, o
"ee", que se encuentra usando la siguiente ecuación:
en la que E^{1} es la cantidad
del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo
enantiómero. De esta manera, si la proporción inicial de los dos
enantiómeros es 50:50, tal como está presente en una mezcla
racémica, y se consigue un enriquecimiento enantiomérico suficiente
para producir una proporción final de 70:30, el ee con respecto al
primer enantiómero es del 40%. Sin embargo, si la proporción final
es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Se
prefiere un ee mayor del 90%, un ee mayor del 95% es más preferido
y un ee mayor del 99% es aún más especialmente preferido. El
enriquecimiento enantiomérico lo determina fácilmente un
especialista habitual en la técnica usando técnicas y procedimientos
convencionales, tales como cromatografía líquida de alto
rendimiento o de gases con una columna quiral. La elección de la
columna quiral apropiada, el eluyente y las condiciones necesarias
para efectuar la separación del par enantiomérico está dentro del
conocimiento de un especialista habitual en la técnica. Además, los
estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de
fórmula I pueden prepararlos un especialista habitual en la técnica
utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos, tales como
aquellos descritos por J. Jacques, et al., "Enantiomers,
Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, y
E. l. Eliel y S. H. Wilen, "Stereochemistry of Organic
Compounds", (Wiley-lnterscience 1994), y en la
Solicitud de Patente Europea Nº
EP-A-838448, publicada el 29 de
abril de 1998. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de
recristalización o cromatografía
quiral.
Los compuestos de Fórmula I, pueden prepararlos
un especialista habitual en la técnica siguiendo diversos
procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en los
procedimientos y esquemas expuestos más adelante. El orden
particular de las etapas requeridas para producir los compuestos de
Fórmula I depende del compuesto particular a sintetizar, el
compuesto de partida, y la estabilidad relativa de los restos
sustituidos. Los reactivos o materiales de partida están fácilmente
disponibles para un especialista en la técnica, y en tanto que no
estén disponibles en el mercado, un especialista habitual en la
técnica los sintetiza fácilmente siguiendo procedimientos
convencionales empleados habitualmente en la técnica, junto con los
diversos procedimientos y esquemas expuestos más adelante.
Los siguientes Esquemas, Preparaciones, Ejemplos
y Procedimientos se proporcionan para aclarar mejor la práctica de
la presente invención y no deberían interpretarse de ninguna manera
como limitantes del ámbito de la misma. Los especialistas en la
técnica reconocerán que pueden hacerse diversas modificaciones sin
alejarse del espíritu y ámbito de la invención. Todas las
publicaciones mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas
del nivel de los especialistas en la técnica a la que pertenece la
presente invención.
El tiempo óptimo para realizar las reacciones de
los Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos puede
determinarse controlando el progreso de la reacción por técnicas
cromatográficas convencionales. Adicionalmente, se prefiere
realizar las reacciones de la invención en una atmósfera inerte, tal
como, por ejemplo, argón, nitrógeno. La elección del disolvente,
generalmente, no es crítica siempre y cuando el disolvente empleado
sea inerte para la reacción en curso y solubilice suficientemente
los reactantes para efectuar la reacción deseada. Los compuestos se
aíslan preferentemente y se purifican antes de su uso en las
reacciones posteriores. Algunos compuestos pueden cristalizar en la
solución de reacción durante su formación y recogerse después por
filtración, o el disolvente de reacción puede retirarse por
extracción, evaporación, o decantación. Los intermedios y productos
finales de Fórmula I pueden purificarse adicionalmente, si se desea,
por técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía
sobre soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina.
El especialista habitual apreciará que no todos
los sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de
reacción. Estos compuestos pueden protegerse o modificarse en un
punto conveniente en la síntesis por procedimientos bien conocidos
en la técnica.
Las expresiones y abreviaturas usadas en los
presentes Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos tienen
sus significados normales, a menos que se indique otra cosa. Por
ejemplo, como se usa en el presente documento, los siguientes
términos tienen los significados indicados: "psi" se refiere a
libras por pulgada cuadrada; "CCF" se refiere a cromatografía
en capa fina; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alto
rendimiento; "F_{r}" se refiere a factor de retención;
"T_{r}" se refiere a tiempo de retención; "\delta" se
refiere a partes por millón campo abajo de tetrametilsilano;
"EM" se refiere a espectrometría de masas, Masa Observada
indica [M+H] a menos que se indique otra cosa.
"EM(IQPA)" se refiere a espectrometría de masas con
ionización química a presión atmosférica, "UV" se refiere a
espectrometría ultravioleta, "RMN de ^{1}H" se refiere a
espectrometría de resonancia magnética nuclear de protones.
"CLEM" se refiere a cromatografía
líquida-espectrometría de masas, "CG/EM" se
refiere a cromatografía de gases/espectrometría de masas. "IR"
se refiere a espectrometría infrarroja, y la absorción máxima
presentada para los espectros de IR es sólo aquella de interés y no
todos los máximos observados. "TA" se refiere a temperatura
ambiente.
"THF" se refiere a tetrahidrofurano,
"LAH" se refiere a hidruro de litio y aluminio, "LDA" se
refiere a diisopropilamiduro de litio, "DMSO" se refiere a
dimetilsulfóxido, "DMF" se refiere a dimetilformamida,
"EtOAc" se refiere a acetato de etilo,
"Pd-C" se refiere a paladio sobre carbono,
"DCM" se refiere a diclorometano, "DMAP" se refiere a
dimetilaminopiridina, "LiHMDS" se refiere a hexametildisilisano
de litio, "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético,
"EDAC" se refiere a clorhidrato de
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
"HOBT" se refiere a 1-hidroxi benzotriazol,
"Bn-9-BBN" se refiere a
bencil-9-borabiciclo[3.3.1]nonano,
"Pd(dppf)CI_{2}" se refiere a
[1,1'-Bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio
(ll), "EDCl" se refiere a clorhidrato de
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
"DBU" se refiere a
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7,
"TBSCI" se refiere a cloruro de
terc-butil-dimetil-silaniloximetilo,
"NBS" se refiere a N-bromosuccinimida,
"TsOH" se refiere a ácido p-toluenosulfónico,
"DCE" se refiere a dicloroetano, "DAST" se refiere a
trifluoruro de (dietilamino)azufre, "ENH" se refiere a
una mezcla acetato de etilo/hexanos,
"Pd_{2}(dba)_{3}" se refiere a
bis(dibencilidenacetona)paladio, "BINAP" se
refiere a
2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftaleno,
"NMP" se refiere a N-metilpirrolidina,
"TMSCN" se refiere a cianuro de trimetilsililo, "TBAF" se
refiere a fluoruro de tetrabutilamonio, "Tf_{2}O" se refiere
a anhídrido trifluorometanosulfónico, "TBSO" se refiere a
terc-butil-dimetil-silaniloxi,
"OTf" se refiere a trifluorometanosulfonato,
MeTi(Oi-Pr)_{3} se refiere a
triisopropóxido de metiltitanio, "BBr_{3}" se refiere a
tribromuro de boro, "PBr_{3}" se refiere a tribromuro de
fósforo, "Pd(PPh_{3})_{4}" se refiere a
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), "OAc" se
refiere a acetato, "DME" se refiere a dimetiletano,
"Et_{2}O" se refiere a éter dietílico,
"(Ph_{3}P)_{4}Pd" se refiere a
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O), "DMFDMA"
se refiere a N,N-dimetilformamida dimetil acetal,
"Et_{3}N" se refiere a trietilamina, "tBu" se refiere a
t-butilo, "DIPEA" se refiere a diisopropiletil
amina, "EDC" se refiere a clorhidrato de
(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
"HOAc" se refiere a ácido acético, "boc" se refiere a
t-butoxicarbonilo. En una estructura, "Ph" se
refiere a fenilo, "Me" se refiere a metilo, "Et" se
refiere a etilo, "Bn" se refiere a bencilo, "MeOH" se
refiere a metanol, "OTf" se refiere a trifluorometanosulfonato,
"TIPSO" se refiere a triisopropilsilaniloxi, "TBSO" se
refiere a
terc-butil-dimetil-silaniloxi,
"NaBH(OAc)_{3}" se refiere a
triacetoxiborohidruro sódico,
"[lr(cod)CI]_{2}" se refiere a
di-cloro-bis((1,2,5,6-eta)-1,5-ciclooctadien)diiridio.
Los Ejemplos proporcionados en el presente
documento son ilustrativos de la invención reivindicada en el
presente documento y no pretenden limitar el ámbito de la invención
reivindicada de ninguna manera. Las preparaciones y ejemplos se
nombran usando AutoNom 2.2 en ChemDraw Ultra, o AutoNom 2000 en MDL
ISIS/Dra., versión 2,5 SP1 de MDL Information Systems, Inc., o se
proporcionan por Chemical Abstracts Services.
Se usa un espectrómetro Varian INOVA de 400 MHz
para obtener los espectros RMN de ^{1}H en el disolvente
indicado. Se usa un instrumento Agilent HP 1100 equipado con un
espectrómetro de masas (Agilent MSD SL) para obtener CLEM. SE usa
una Waters Xterra C18 (2,1 X 50 mm, 3,5 micrómetros) como la fase
estacionaria y un procedimiento convencional es un gradiente del
5-100% de acetonitrilo/metanol (50:50) con formiato
amónico al 0,2% durante 3,5 minutos y después se mantiene a B al
100% durante 0,5 minutos a una temperatura de la columna de 50ºC y
a un caudal de 1,0 ml/min. Otro procedimiento convencional es un
gradiente del 5-100% de acetonitrilo/metanol
(50:50) con formiato amónico al 0,2% durante 7,0 minutos y después
se mantiene a B al 100% durante 1,0 minutos a una temperatura de
columna de 50ºC y un caudal de 1,0 ml/min. Los análisis de EM
adicionales con Agilent MSD (máquina de bucle) son análisis de
inyección de flujo convencionales (FIA), no está presente una
columna y el flujo es de 0,5 ml/min de MeOH al 80% con acetato de
amonio 6,5 mM durante un tiempo de ejecución de 30 segundos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
A
En el Esquema A, un fenol (1) opcionalmente
sustituido se protege (por ejemplo, con TBSCI) para formar el
compuesto 2, y después el compuesto 2 se convierte en el aldehído
(3). El compuesto 3 se hace reaccionar con un compuesto que
contiene un grupo protector (Gp) y un grupo saliente (Gs) dando el
compuesto éter 4. Gp puede ser -CH_{3} o
-CH_{2}-fenilo y Gs puede ser mesilato o halo.
Preferentemente, el compuesto Gs-Gp es
l-CH_{3} o
Br-CH_{2}-fenilo. El aldehído se
reduce para formar el alcohol (5) y después se convierte en el
compuesto 6. Preferentemente, el compuesto 5 se halogena con
PBr_{3} dando el compuesto
2-bromo-metilo.
La protección y desprotección de los compuestos
para formar compuestos de fórmula I y otros las conoce bien es
especialista habitual y se describen en la bibliografía. (Por
ejemplo, véase: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, Tercera Edición, John Wiley and Sons Inc., 1999).
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Esquema
B
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El Esquema B muestra la síntesis
estereoselectiva para formar el compuesto intermedio 9. El compuesto
7 se forma acilando
(R)-4-bencil-oxazolidin-2-ona,
disponible en el mercado, con cloruro de
4-pentenoílo. Después se alquila con un compuesto 6
opcionalmente sustituido (véase el Esquema A) dando el compuesto 8.
El compuesto 8 se oxida para formar el compuesto intermedio
aldehído 9 usando ozono y trifenilfosfina o tetróxido de osmio y un
oxidante tal como metaperyodato sódico.
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(Esquema pasa a página
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Esquema
C
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En el Esquema C, el tratamiento del aldehído 9
con la amina produce la hidrazida 10. El compuesto 10 se desprotege
para formar el compuesto fenol 11, y después el compuesto triflato
12 se forma tras tratamiento con anhídrido trifluorometanosulfónico
y una base tal como piridina. Se realiza una reacción se
acoplamiento sobre (12) usando un reactivo de ácido fenilborónico y
un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio para
preparar un éster (13) que se hidroliza dando el ácido (14). El
ácido (14) se acopla con una amina usando condiciones
convencionales de acoplamiento de amida tales como
1,1'-carbonildiimidazol para dar la amida (15).
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Esquema
D
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En el Esquema D, se realiza una reacción de
acoplamiento sobre (16) usando un reactivo de ácido fenilborónico y
un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio para
preparar el compuesto 17.
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Esquema
E
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En el Esquema E, se realiza una reacción de
acoplamiento sobre (16) usando un reactivo de ácido fenilborónico y
un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio para
preparar el compuesto 19. La amida (20), benzoisoxazol (21), e
indazol (22) se forman a partir del compuesto 19 usando los
reactivos que se han descrito.
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Esquema
F
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Esquema
G
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En el Esquema G, el tratamiento del aldehído 9
con la amina produce la hidrazida 26 y después se trata con
triisopropilsililtrifluorometano sulfonato para producir el
compuesto 27. El compuesto 27 se desprotege usando paladio sobre
carbono para producir el fenol (28) que se trata después con
anhídrido tríflico para producir el compuesto 29. Se realiza una
reacción de acoplamiento sobre (29) usando un reactivo de ácido
fenilborónico y un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina
de paladio para preparar un éster (30) que se hidroliza dando el
ácido (31). El ácido (31) se acopla con una amina usando condiciones
convencionales de acoplamiento de amida tales como
1,1'-carbonildiimidazol para dar la amida (32). La
amida (32) se trata después con un ácido tal como ácido
trifluoroacético para producir la amida (33).
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Esquema
H
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En el Esquema H, se realiza una reacción de
acoplamiento sobre (34) usando un reactivo de ácido fenilborónico
(R-B(OH)_{2}) y un catalizador, tal
como tetraquistrifenilfosfina de paladio para preparar el compuesto
35 que se trata con ácido trifluoroacético para formar el compuesto
36.
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Esquema
I
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En el Esquema I, se realiza una reacción de
acoplamiento sobre (37) usando un reactivo de ácido fenilborónico
(R-B(OH)_{2}) y un catalizador, tal
como tetraquistrifenilfosfina de paladio para preparar el compuesto
38.
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Esquema
J
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En el Esquema J, se forman benzoisoxazol (40),
indazol (41) y la amida (42) a partir del compuesto 39 usando los
reactivos que se han descrito.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
K
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Preparación
1
Se disuelve 3,5-diclorofenol (1
kg, 6,13 mol) en 3 l de dimetilformamida (DMF) y se enfría a 0ºC. Se
añade imidazol (918,74 g, 6,75 mol), seguido de cloruro de
terc-butildimetilsililo (1017,13 g, 6,75 mol). Se
calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 15
minutos. Se vierte en agua (6 l) y se extrae con éter (4 l). La
fase orgánica se lava con agua 2 veces, solución acuosa al 10% de
cloruro de litio y después salmuera antes de secarla sobre sulfato
sódico. Se filtra y se concentra al vacío obteniendo
terc-butil-(3,5-diclorofenoxi)-dimetil-silano
(1700 g) en forma de un aceite.
Se disuelve
terc-butil-(3,5-dicloro-fenoxi)-dimetil-silano
(425 g, 1,5 mol) en 4 l de tetrahidrofurano seco y se enfría a
-68ºC. Se añaden lentamente 1,1 equivalentes de
sec-butillitio (103,1 g, 1,61 mol) a -68ºC (-1,75
h). Una vez completada la adición la reacción se agita a -70ºC
durante 30 min. Se añade dimetilformamida (168,5 g, 2,3 mol) y la
reacción se agita a -70ºC durante 1 h. Se añade ácido clorhídrico 1
M en agua (3,5 l) y se permite que la reacción se caliente a
temperatura ambiente.
Se vierte la mezcla de reacción en éter (5 l),
se lava con agua y después con salmuera. Se seca sobre sulfato
sódico y se concentra al vacío hasta un sólido de color naranja. Se
tritura con diclorometano frío y se filtra recuperando 250 g (80%)
de un sólido de color amarillo pálido.
\newpage
Preparación
2
Se combina
2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído
(120 g, 628,24 mmol) y carbonato potásico (173,65 g, 1256,5 mmol)
en 900 ml de dimetilformamida y se trata con yodometano (107 g,
753,9 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 3
horas. Los sólidos se retiran por filtración y se vierten en 6 l de
agua. Los sólidos se filtran, se lavan varias veces con agua, se
secan al aire y se disuelven en acetato de etilo. Se lavan con
agua, seguido de salmuera y después se secan sobre sulfato sódico.
Se filtran y se concentran al vacío hasta \sim100 ml de volumen,
punto en el cual los sólidos empiezan a quebrarse. Se filtra después
el concentrado hasta el filtrado para producir un segundo cultivo.
Se lava con hexano, se combinan todos los sólidos y se secan al
vacío para producir 112,3 g de un sólido blanquecino: RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,41 (s, 1 H), 6,90 (s, 2 H), 3,87
(s, 3 H).
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Preparación
3
Se trata una mezcla de
2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído
(250 g, 1,3 mol) y carbonato potásico (361,8 g, 2,62 mol) en 2 l de
dimetilformamida con bromuro de bencilo (268,64 g, 1,57 mol). La
reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Los
sólidos se retiran por filtración y se vierten en 12 l de agua. El
sólido se retira por filtración, se lava varias veces con agua, se
seca al aire y se disuelve en acetato de etilo. Se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío hasta \sim
1,5 l. Se permite que repose durante una noche y después se filtra.
El sólido se lava con la cantidad mínima de hexano y se seca al
vacío. El filtrado se concentra al vacío y se tritura con hexano
para producir un segundo cultivo de producto que cuando se combina
con el primer cultivo hace un total de 245 g de cristales blancos.
Se repite obteniendo un tercer cultivo de 80 g en forma de un polvo
de color tostado claro (rendimiento global 88%): RMN de ^{1}H (400
MHz, DMSO-d6) \delta 10,26 (s, 1 H), 7,43 (m, 5
H), 7,28 (s, 2 H), 5,25 (s, 2 H).
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Preparación
4
Se suspende
2,6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído
(112 g, 546 mmol) en 1500 ml de etanol y se enfría en un baño de
hielo a 7ºC. Se añade borohidruro sódico (20,67, 546 mmol) en
porciones obteniendo una solución. Se retira el baño de hielo y se
agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se añade cuidadosamente
a solución saturada de cloruro de amonio (\sim 4 l) y se agita
hasta que se inactiva totalmente. Se extrae con diclorometano (3 x
1 l) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato
sódico. Se filtra y se concentra al vacío para producir 113 g de un
sólido de color tostado claro: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 6,86 (s, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 2,07 (s, 1
H).
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Preparación
5
Se prepara el compuesto del título básicamente
como se prepara mediante el procedimiento de la Preparación 4. RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,38 (m, 4 H), 7,33 (m, 1
H), 7,12 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 5,05 (t, 1 H), 4,59 (d, 2 H).
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Preparación
6
Se disuelve
(2,6-dicloro-4-metoxi-fenil)-metanol
(113 g, 545,76 mmol) en 1200 ml de THF seco y se enfría a 0ºC en
atmósfera de nitrógeno. Se añade PBr_{3} (59,1 g, 218,3 mmol) en
atmósfera de nitrógeno y se agita a 0ºC durante 30 minutos. Se
vierte en NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con EtOAc. Se seca
y se concentra al vacío obteniendo 129,4 g de producto en forma de
un sólido blanquecino. RMN (CDCl_{3}) \delta 6,88 (s, 2 H),
4,73 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H).
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Preparación
7
Se prepara el compuesto del título básicamente
como se prepara mediante el procedimiento de la Preparación 6 con
un rendimiento del 89%. EN EM (m/z):347(M + 1).
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Preparación
8
Se lava abundantemente con nitrógeno un matraz
de fondo redondo de 3 bocas, de 12 l, equipado con un agitador
mecánico, sonda de temperatura interna/entrada de N_{2}, y embudo
de adición de 1 l durante 20 min y después se añade
(R)-4-bencil-2-oxazolidinona
(250 g, 1,41 mol). Se diluye con tetrahidrofurano (THF) (1,8 l) y se
enfría en un baño de hielo seco/acetona hasta que la temperatura
interna es -74ºC. Se transfiere una solución de
n-butillitio 1,6 M en hexanos (970 ml, 1,552 mol) al
embudo de adición mediante una cánula, y se añade a la solución de
oxazolidinona a una velocidad tal que la temperatura interna no
supere los -65ºC. Una vez completada la adición, se permite que la
reacción se agite en el baño de refrigeración 30 min. Se transfiere
cloruro de 4-pentenoílo (175 ml, 1,585 mol) al
embudo de adición y se añade gota a gota a la solución aniónica
durante un periodo de 25 min. La reacción se agita durante 45 min en
el baño de refrigeración. Se retira el baño de refrigeración y se
agita la reacción 18 h mientras alcanza lentamente la temperatura
ambiente. Se diluye la mezcla con ácido clorhídrico acuoso 1 N (1,5
l) y éter dietílico (1 l). Las fases se separan y la fase orgánica
se lava con agua (2 X 1 l) y después con salmuera (1 l). Los lavados
acuosos combinados se extraen con éter (1 l). Las fases orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran, y
se concentran hasta obtener 390 g de un aceite de color tostado
claro. Este material se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice usando hexanos:acetato de etilo obteniendo 345 g (94,5%) de
un aceite de color amarillo, transparente.
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Preparación
9
Se agita una mezcla de
(R)-4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona
(345 g, 1,33 mol) y THF (1,8 l) en un matraz de fondo redondo de 3
bocas, de 12 l, con sonda de temperatura interna/entrada de
nitrógeno y embudo de adición, en una atmósfera de nitrógeno y se
enfría a -75ºC. Se transfiere LiHMDS 1 M (1,6 l) al embudo de
adición y se añade a una velocidad tal que la temperatura interna no
supere los -60ºC. Una vez completada la adición, se permite que la
reacción se agite a -25ºC durante 30 min y después se enfría a
aproximadamente -60ºC. En este punto se añade
2-bromometil-1,3-dicloro-5-benciloxi-benceno
sólido en porciones durante 5 min. Una vez completada la adición,
se transfiere el recipiente de reacción a un baño de acetona a -10ºC
y se mantiene la temperatura interna de la reacción por debajo de
10ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla a 0ºC y después se inactiva
con 2 l de ácido clorhídrico acuoso 1 N. La mezcla se transfiere a
un embudo de decantación de 22 l y se diluye con 2,5 l de agua y 2
l de éter. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con éter.
La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtra y se concentra hasta obtener 800 g de un aceite
espeso. Se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando
hexanos:acetato de etilo obteniendo 597 g, (86%) de un aceite
incoloro.
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Preparación
10
Se enfría una mezcla de
(R)-4-bencil-3-[(S)-2-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
(100 g, 190,68 mmol) y diclorometano (800 ml) a -74ºC. Se burbujea ozono, producido mediante el generador de ozono A-113 a una velocidad del 75%, durante la reacción mediante vehículo de aire a una velocidad de 5 CFM hasta que la solución se hace de color azul (aprox. 3 h). Se añade trifenilfosfina (60 g, 228,8 mmol) como una solución en 200 ml de diclorometano y se permite que la reacción se agite mientras alcanza temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentra al vacío y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 20-50% en hexanos obteniendo 82,1 g (82%) del producto en forma de una espuma blanca: EM (m/z): 526 (M+).
(100 g, 190,68 mmol) y diclorometano (800 ml) a -74ºC. Se burbujea ozono, producido mediante el generador de ozono A-113 a una velocidad del 75%, durante la reacción mediante vehículo de aire a una velocidad de 5 CFM hasta que la solución se hace de color azul (aprox. 3 h). Se añade trifenilfosfina (60 g, 228,8 mmol) como una solución en 200 ml de diclorometano y se permite que la reacción se agite mientras alcanza temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentra al vacío y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 20-50% en hexanos obteniendo 82,1 g (82%) del producto en forma de una espuma blanca: EM (m/z): 526 (M+).
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Procedimiento alternativo para preparar
(R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-
bencil)-4-oxo-butiraldehído:
bencil)-4-oxo-butiraldehído:
- Se trata una mezcla de (R)-4-bencil-3-[(S)-2-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (0,96 g, 1,8 mmol), THF (21 ml) y agua (7 ml) con tetróxido de osmio al 2,5% en t-butanol (46 mg, 0,18 mmol). Se añade peryodato sódico (1,17 g, 5,5 mmol) y la reacción se agita 4 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpe con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con tiosulfato sódico acuoso 1 N y después con salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra al vacío. El material bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo eluyendo el producto puro. Se concentran las fracciones que contienen el producto al vacío dando 0,46 g (48%) del producto deseado. EM (m/z): 526 (M+).
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Preparación
11
Se agita una mezcla de
(R)-4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona
(5,0 g, 19,3 mmol) y tetrahidrofurano (75 ml) en un matraz de fondo
redondo de 250 ml a -75ºC. Se transfiere LDA 2 M (14,5 ml) al matraz
mediante una jeringa y se añade a una velocidad tal que la
temperatura interna no supere los -60ºC. Una vez completada la
adición, se permite que la reacción se agite a -25ºC durante 30 min
y después se enfría a aproximadamente -60ºC. En este punto, se
añade una solución de
2-bromometil-1,3-dicloro-5-metoxi-benceno
(7,76 g, 28,96 mmol) en THF (25 ml). Una vez completada la adición,
el recipiente de reacción se deja calentar lentamente hasta 0ºC, y
se mantiene la temperatura interna de la reacción a 0ºC durante 4 h.
La reacción se interrumpe con 30 ml de ácido clorhídrico acuoso 1
N. La mezcla se transfiere a un embudo de decantación de 500 ml y se
diluye con 100 ml de agua y 100 ml de éter. Las fases se separan y
la fase acuosa se extrae con éter. La fase orgánica combinada se
seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra dando un
aceite espeso. Se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
usando hexanos:acetato de etilo obteniendo 6,65 g, (76%) de un
aceite de color amarillo pálido.
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Preparación
12
Se trata una mezcla de
(R)-4-bencil-3-[(S)-2-(4-metoxi-2,6-dicloro-bencil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
(6,65 g, 14,87 mmol), tetrahidrofurano (140 ml) y agua (45 ml) con
tetróxido de osmio al 2,5% en t-butanol (378 ml,
1,487 mmol). Se añade peryodato sódico (9,55 g, 44,63 mmol) y se
agita la reacción 4 h a temperatura ambiente. La reacción se
interrumpe con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con tiosulfato sódico acuoso 1 N y después con
salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra, y se concentra al vacío. El material bruto se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos: acetato de etilo
eluyendo el producto puro. Las fracciones que contienen producto se
concentran al vacío dando 3,35 g (49%) del producto deseado. EM
(m/z): 451 (M+).
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Preparación
13
Se añade una solución de nitrito sódico (13,8 g,
200 mmol) en agua (40 ml) a 4-hidroxi piperidina
(10,1 g, 100 mmol) en agua (20 ml). La mezcla se enfría a 0ºC en un
baño de hielo. Se añade ácido acético (8,6 ml, 150 mmol) gota a
gota durante 20 minutos. Después de la adición, se continúa agitando
a 0ºC durante 30 minutos, se calienta lentamente a temperatura
ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añade
carbonato sódico (15,9 g, 150 mmol) en porciones para inactivar el
ácido. Se extrae la reacción con acetato de etilo (3 x 60 ml), las
fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico, se
filtran y se concentran dando el producto deseado en forma de un
aceite amarillo. Rendimiento: 12,9 g, (98%).
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Preparación
14
Se añade una solución de LAH (1,0 M, 175 ml) en
pequeñas porciones durante un periodo de 40 minutos a
1-nitroso-piperidin-4-ol
(12,9 g) en THF (250 ml). Después de la adición, se deja la
reacción a reflujo durante 3 horas, se enfría a temperatura
ambiente y después a 0ºC en un baño de hielo. Se añade agua (40 ml),
la reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente durante
10 minutos, y después se deja a reflujo durante 30 minutos. Los
precipitados se filtran, se suspenden en THF caliente (100 ml), y se
filtran de nuevo. Los filtrados se combinan, se secan sobre sulfato
sódico, se filtran y se concentran dando el producto deseado en
forma de un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 10,7 g, 94%.
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Preparación
15
Se trata una mezcla de
(R)-3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(0,2 g, 0,558 mmol), 4-dimetilaminopiperidina
(0,204 g, 1,676 mmol) en cloruro de metileno a 0ºC con anhídrido
trifluorometanosulfónico (0,473 g, 1,676 mmol). La reacción se agita
durante 1 hora a 0ºC y 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se diluye con cloruro de metileno y se lava con agua. La
fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira
al vacío, y el producto bruto se purifica en una columna de gel de
sílice con acetato de etilo al 50% en hexanos hasta acetato de etilo
al 100% dando 0,17 g (62%) del compuesto del título. EM (m/z): 490
(M+).
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Preparación
16
Se purga con nitrógeno durante 10 minutos una
mezcla de
3,5-dicloro-4-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenil
éster del ácido
(R)-trifluoro-metanosulfónico (0,18
g, 0,28 mmol), ácido
3-fluoro-4-cianofenilborónico
(0,055 g, 0,33 mmol), carbonato sódico (0,089 g, 0,84 mmol) en THF
(10 ml) y agua (3 ml). Se añade Pd (PPh_{3})_{4} (0,016
g, 0,01 mmol) a la mezcla. La reacción se agita a 80ºC durante 1
hora. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se
lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el
producto bruto, y se purifica en una columna de gel de sílice con un
gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en hexanos dando 0,151 g
del producto del título. EM (m/z): 617 (M+).
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Preparación
17
Se agita una mezcla de
(R)-4-{3,5-dicloro-4-[1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-fenoxi}-ben-
zonitrilo (0,238 g, 0,5 mmol) y 15 ml diclorometano en un baño de hielo. Se añade piridina (0,205 g, 2,59 mmol) seguido de sulfonato de triisopropilsililtrifluorometano (0,19 g, 0,62 mmol). Se retira el baño de refrigeración y se agita la reacción 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se diluye con diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0% al 50% de acetato de etilo en hexanos dando 0,295 g del compuesto del título. EM (m/z): 615 (M+).
zonitrilo (0,238 g, 0,5 mmol) y 15 ml diclorometano en un baño de hielo. Se añade piridina (0,205 g, 2,59 mmol) seguido de sulfonato de triisopropilsililtrifluorometano (0,19 g, 0,62 mmol). Se retira el baño de refrigeración y se agita la reacción 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se diluye con diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0% al 50% de acetato de etilo en hexanos dando 0,295 g del compuesto del título. EM (m/z): 615 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
18
Se enfría una solución de
(R)-4-{3,5-dicloro-4-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenoxi}-benzonitrilo
(0,295 g, 0,48 mmol) en DMSO (5 ml) en un baño de hielo. Se añade a
la solución carbonato potásico (0,331 g, 2,4 mmol) y peróxido de
hidrógeno (30% en agua, 1 ml) y la reacción se agita a 0ºC durante
1,5 horas y después a temperatura ambiente durante 12 horas. La
reacción se diluye con acetato de etilo, y se lava tres veces con
agua y después una vez con salmuera. La fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica
por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de
acetato de etilo al 40% en hexanos hasta acetato de etilo al 100%
dando 0,210 g (69%) del compuesto del título. EM (m/z): 633
(M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
19
Se trata una mezcla de
(R)-3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-1-morfolin-4-il-pirrolidin-2-ona
(0,4 g, 1,16 mmol) y piridina (10 ml) a 0ºC con anhídrido
trifluorometanosulfónico (1,05 g, 3,72 mmol). La reacción se agita
durante 1 hora a 0ºC y después durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se retira el exceso de piridina al vacío y, al residuo,
se le añade diclorometano y se lava con agua y cloruro de amonio
saturado. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el
disolvente se retira al vacío, y el producto bruto se purifica en
una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 50% en hexanos
hasta 100% de acetato de etilo dando 0,4 g (72%) del compuesto del
título. EM (m/z): 477 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
19A
Se lleva una mezcla de
(R)-3,5-dicloro-4-(1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-fenil
éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,126 g,
0,26 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0,044 g,
0,31 mmol), carbonato sódico (0,084 g, 0,79 mmol) en THF (10 ml) y
agua (3 ml) a 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se le añade
Pd(PPh_{3})_{4} (0,015 g. 0,011 mmol) y después
la temperatura de reacción se eleva a 80ºC y se agita durante 2
horas. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se
lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el
producto bruto, y se purifica en una columna de gel de sílice con
acetato de etilo al 50% en hexanos hasta acetato de etilo al 100%
dando 0,102 g (92%) del producto del título y después se convierte
en la sal TFA tratándolo con ácido trifluoroacético. EM (m/z): 423
(M+).
\newpage
Preparación
19B
Se lleva una mezcla de
3,5-dicloro-4-(1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-fenil
éster del ácido (R)-ácido trifluoro-metanosulfónico
(0,19 g, 0,4 mmol), ácido
4-t-butiloxicarbonilfenilborónico
(0,106 g, 0,48 mmol), carbonato sódico (0,127 g, 1,2 mmol) en THF
(10 ml) y agua (3 ml) a 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se le añade
Pd(PPh_{3})_{4} (0,023 g, 0,02 mmol) y después se
eleva la temperatura de la reacción a 80ºC y se agita durante 3
horas. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se
lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el
producto bruto, y después se purifica en una columna de gel de
sílice con acetato de etilo al 40% en hexanos dando 0,15 g (74%) del
producto del título. EM (m/z): 461 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
19C
Se trata una solución de éster
terc-butílico del ácido
(R)-3',5'-dicloro-4'-(1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
(0,15 g) en diclorometano (5 ml) con TFA (1 ml) y se agita la
reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Se retira el
disolvente y el exceso de TFA al vacío dando 0,165 g (98%) del
compuesto del título. EM (m/z): 449 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
20
Se agita una mezcla de
(R)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(1,23 g, 2,75 mmol) y 15 ml de diclorometano en un baño de hielo.
Se añade piridina (0,52 g, 6,6 mmol) seguido de sulfonato de
triisopropilsilil-trifluorometano (0,924 g, 3,02
mmol). Se retira el baño de refrigeración y la reacción se agita 12
horas a temperatura ambiente. La reacción se diluye con
diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica
por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 de
hexanos:acetato de etilo dando 1,2 g (72%) del compuesto del
título. EM (m/z): 605 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
21
Se purga una mezcla de
(R)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(1,2 g) e hidróxido de paladio (II) al 20% sobre carbono (0,24 g)
en etanol (40 ml) con N_{2} y H_{2}, y después se agita a 0,14
MPa (20 psi) de H_{2} durante 2 horas a temperatura ambiente. La
mezcla se filtra a través de celite, y el filtrado se concentra al
vacío dando 0,95 g (99%) del producto del título. EM (m/z): 515
(M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
22
Se trata una mezcla de
(R)-3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(20,2 g, 39,3 mmol), piridina (31,05 g, 393 mmol) en cloruro de
metileno (200 ml) a 0ºC con anhídrido trifluorometanosulfónico
(13,30 g, 47,16 mmol). La reacción se agita durante 1 hora a 0ºC y
después durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se diluye con cloruro de metileno y se lava con agua. La
fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira
al vacío, y el producto bruto se purifica en una columna de gel de
sílice con acetato de etilo al 25% en hexanos dando 22 g (87%) del
compuesto del título. EM (m/z): 647 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
23
Se lleva una mezcla de
3,5-dicloro-4-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenil
éster del ácido
(R)-trifluoro-metanosulfónico (0,52
g, 0,8 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico
(0,174 g, 0,966 mmol), carbonato sódico (0,256 g, 2,41 mmol) en THF
(20 ml) y agua (6 ml) a 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se le añade
Pd(PPh_{3})_{4} (0,046 g, 0,04 mmol) y la
temperatura de reacción se eleva a 80ºC y se agita durante 1 hora.
La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se lava con
agua y salmuera. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el
disolvente se retira al vacío dando el producto bruto, y se purifica
en una columna de gel de sílice con un gradiente del 25% al 50% de
acetato de etilo en hexanos dando 0,49 g (96%) del producto del
título. EM (m/z): 633 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
24
Se trata una solución de éster metílico del
ácido
(R)-3',5'-dicloro-4'-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
(0,36 g) en THF (5 ml) y metanol (2 ml) con LiOH 2 N (5 ml) y se
agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se reparte
entre acetato de etilo (25 ml) y HCl 1 N (10 ml). La fase orgánica
se seca (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se retira al vacío dando
0,34 g (97%) del compuesto del título. EM (m/z): 619 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
25
Se trata una solución de ácido
(R)-3',5'-dicloro-4'-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
(0,337 g, 0,545 mmol) en CH_{2}CI_{2} (20 ml) con
1,1'-carbonildiimidazol (0,177 g, 1,09 mmol) y se
agita durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se trata la
reacción con clorhidrato de
4-trifluorometilpiperidina (0,155 g, 0,818 mmol) y
diisopropiletilamina (0,106 g, 0,818 mmol) y se agita durante 12
horas a temperatura ambiente. La mezcla se carga sobre una columna
de gel de sílice, se eluye con acetato de etilo del 25% al 50% en
hexanos dando 0,34 g (84%) del compuesto del título. EM (m/z): 754
(M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
26
Se trata una solución de ácido
(R)-3',5'-dicloro-4'-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
(4,0 g, 6,45 mmol) en CH_{2}CI_{2} (40 ml) con
1,1'-carbonildiimidazol (2,09 g, 12,91 mmol) y se
agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se trata la reacción
con clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (1,53 g,
9,68 mmol) y diisopropiletilamina (1,69 g, 9,68 mmol) y se agita
durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se carga en una
columna de gel de sílice y se eluye con acetato de etilo del 25% al
35% en hexanos dando 3,8 g (81%) del compuesto del título. EM
(m/z): 722 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
27
Se trata una solución de ácido
(R)-3',5'-dicloro-4'-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
(0,2 g, 0,32 mmol) en CH_{2}CI_{2} (15 ml) con
1,1'-carbonildiimidazol (0,10 g, 0,65 mmol) y se
agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se trata la reacción
con morfolina (0,06 g, 0,65 mmol) y se agita durante 12 horas a
temperatura ambiente. La mezcla se carga en una columna de gel de
sílice y se eluye con acetato de etilo del 25% al 35% en hexanos
dando 0,20 g (90%) del compuesto del título. EM (m/z): 688 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
28
Se agita una mezcla de ácido acetohidroxámico
(0,046 g, 0,61 mmol), carbonato potásico (0,169 g, 1,22 mmol) en
DMF (5 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos.
A la mezcla, se le añade una solución de
(R)-3',5'-Dicloro-3-fluoro-4'-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carbonitrilo
(0,151 g, 0,244 mmol) y se agita la reacción a temperatura ambiente
durante 5 horas y después a 60ºC durante 1 hora. La reacción se
enfría, se diluye con acetato de etilo (40 ml), y se lava tres veces
con agua (15 ml cada) y después con salmuera (15 ml). Después de
secar la fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtra y se
concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre
gel de sílice con un gradiente del 0% al 50% de acetato de
etilo/hexano dando 0,095 g (62%) del compuesto del título. EM (m/z):
631 (M+).
\global\parskip0.900000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
29
Se purga con N_{2} y H_{2} una mezcla de
(R)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(36,61 g) e hidróxido de paladio (II) al 20% sobre carbono (7,2 g)
en etanol (250 ml) y metanol (250 ml) y se agita bajo una capa fina
de H_{2} durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se
filtra a través de celite. El filtrado se concentra al vacío y la
mezcla bruta se purifica en una columna de gel de sílice con
acetato de etilo del 25% al 35% en hexano dando 0,75 g del producto
del título. EM (m/z): 481 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
30
Se trata una mezcla de
(R)-3-(2-Cloro-4-hidroxi-bencil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(0,75 g, 1,56 mmol), piridina (1,26 g, 15,6 mmol) en cloruro de
metileno (200 ml) a 0ºC con anhídrido trifluorometanosulfónico
(0,66 g, 2,34 mmol) y se agita la reacción durante 1 hora a 0ºC y
después 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluye con cloruro de metileno y se lava con agua. La fase orgánica
se seca con Na_{2}SO_{4}, el disolvente se retira al vacío, y
el producto bruto se purifica en una columna de gel de sílice con
acetato de etilo al 25% en hexanos dando 0,94 g (98%) del compuesto
del título. EM (m/z): 613 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
31
Se lleva una mezcla de
3-cloro-4-[(R)-2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenil
éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,83 g,
1,35 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico
(0,29 g, 1,62 mmol), carbonato sódico (0,43 g, 4,06 mmol) en THF
(20 ml) y agua (6 ml) a 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se le añade
Pd(PPh_{3})_{4} (0,08 g, 0,07 mmol). La
temperatura de reacción se eleva a 80ºC y se agita durante 1 hora.
La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se lava con
agua y salmuera. La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4}, el
disolvente se retira al vacío, y se purifica en una columna de gel
de sílice con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 50% en
hexanos dando 0,76 g (93%) del producto del título. EM (m/z): 599
(M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
32
Se trata una solución de éster metílico del
ácido
3'-cloro-4'-[(R)-2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
(0,76 g) en THF (15 ml) con LiOH 2 N (15 ml) a temperatura ambiente
durante 5 horas. La mezcla se reparte entre acetato de etilo (25
ml) y HCl 1 N (10 ml). La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4}
y el disolvente se retira al vacío dando 0,73 g (98%) del compuesto
del título. EM (m/z): 585 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
33
Se trata una solución de ácido
3'-cloro-4'-[(R)-2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
(0,2 g, 0,34 mmol) en CH_{2}CI_{2} (15 ml) con
1,1'-carbonildiimidazol (0,11 g, 0,68 mmol) y se
agita durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se trata la
reacción con clorhidrato de
4-trifluorometilpiperidina (0,10 g, 0,51 mmol) y
diisopropiletilamina (0,07 g, 0,51 mmol) y se agita durante 12 horas
a temperatura ambiente. La mezcla se carga sobre una columna de gel
de sílice, se eluye del acetato de etilo del 0% al 50% en hexanos
dando 0,12 g (49%) del compuesto del título. EM (m/z): 720 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
34
Se trata una solución de ácido
3'-cloro-4'-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
(0,2 g, 0,34 mmol) en CH_{2}CI_{2} (15 ml) con
1,1'-carbonildiimidazol (0,11 g, 0,68 mmol) y se
agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se trata la reacción
con clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (0,08 g,
0,51 mmol) y diisopropiletilamina (0,07 g, 0,51 mmol) y se agita
durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se carga en una
columna de gel de sílice, se eluye con acetato de etilo del 0% al
50% en hexanos dando 0,15 g (64%) del compuesto del título. EM
(m/z): 688 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación
35
Se disuelve
4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona
(2,21 g, 8,52 mmol) en 25 ml de THF seco. Se enfría a -78ºC. Se
añade LiN(TMS)_{2} (10,23 ml, 10,23 mmol). Se agita
durante 30 min a la misma temperatura. Se añade
5-benciloxi-2-bromometil-1,3-dicloro-benceno
(3,10 g, 8,95 mmol) en 5 ml de THF. Se deja que la reacción se
caliente lentamente a temperatura ambiente.
Se interrumpe con solución saturada de cloruro
de amonio. Se extrae en acetato de etilo. La separación en columna
da 3,09 g (69%) de producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
36
Se disuelve
4-bencil-3-[2-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
(3,09 g, 5,89 mmol) en una mezcla 3/1 de THF/agua (100 ml). Se
añade OsO_{4} (5,99 g, 0,59 mmol) y NaIO_{4} (3,82 g, 17,86
mmol). La suspensión resultante se agita durante 3 h a temperatura
ambiente. Se inactiva con solución 1 M de tiosulfato sódico (300
ml). Se extrae en acetato de etilo. La separación en columna da
0,885 g (28,5%) de
4-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-4-oxo-butiraldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla de dicloroetano (25 ml),
N-aminomorfolina (0,204 g, 2 mmol),
(R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-4-oxo-butiraldehído
(1,064 g, 2 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (1,266 g, 6 mmol)
a temperatura ambiente durante 12 horas. Se lleva la reacción a
60ºC y se agita durante 3 horas. La reacción se enfría, se diluye
con diclorometano, y se lava con agua. La fase orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el
producto bruto, y se purifica sobre sílice con un gradiente de
acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos dando 0,07 g (80%) del
producto del título. EM (m/z): 435 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se purga una mezcla de
(R)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-1-morfolin-4-il-pirrolidin-2-ona
(0,66 g) e hidróxido de paladio (II) al 20% sobre carbono (0,15 g)
en acetato de etilo (30 ml) con N_{2} y H_{2} y se agita bajo
un globo de H_{2} durante 2 horas a temperatura ambiente. La
mezcla se filtra a través de celite y el filtrado se concentra al
vacío dando 0,43 g (82%) del producto del título. EM (m/z): 345
(M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una mezcla de trifluoro acetato del
ácido
(R)-3',5'-dicloro-4'-(1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
(0,16 g, 0,28 mmol) en CH_{2}CI_{2} (10 ml) con
1,1'-carbonildiimidazol (0,092 g, 0,57 mmol),
clorhidrato de 4-trifluorometilpiperidina (0,081 g,
0,43 mmol) y diisopropiletilamina (0,110 g, 0,86 mmol) y se agita
durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se carga en una
columna de gel de sílice y se eluye con acetato de etilo al 50% en
hexanos hasta acetato de etilo al 100% dando 0,081 g de una mezcla
del compuesto del título e impureza. Se re-purifica
por HPLC de fase inversa dando 0,055 g (34%) del compuesto del
título. EM (m/z): 584 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla de dicloroetano (500 ml),
N-amino-4-hidroxipiperidina
(10,66 g, 91,88 mmol),
(R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-4-oxo-butiraldehído
(40,2 g, 76,57 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (48,47 g,
229,71 mmol) a temperatura ambiente durante 21 horas. Se lleva la
reacción a 55ºC y se agita durante 1 hora. La reacción se enfría, se
diluye con diclorometano, y se lava con agua. La fase orgánica se
seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el
producto bruto, y se purifica sobre sílice con acetato de etilo al
100% y metanol al 10% en cloruro de metileno dando 30 g (90%) del
producto del título. EM (m/z): 449 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
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\vskip1.000000\baselineskip
Se purga una mezcla de
(R)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(0,26 g) e hidróxido de paladio (II) al 20% sobre carbono (0,08 g)
en acetato de etilo (25 ml) con N_{2} y H_{2}, y después se
agita bajo un globo de H_{2} durante 4 horas a temperatura
ambiente. La mezcla se filtra a través de celite y el filtrado se
concentra al vacío dando 0,205 g (99%) del producto del título. EM
(m/z): 359 (M+).
\newpage
Ejemplo
6
Se lleva una mezcla de
(R)-3,5-dicloro-4-[1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-fenil
éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,102 g,
0,21 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0,035 g,
0,25 mmol), carbonato sódico (0,066 g, 0,62 mmol) en THF (10 ml) y
agua (3 ml) a 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se le añade
Pd(PPh_{3})_{4} (0,015 g, 0,011 mmol), la
temperatura de reacción se eleva a 80ºC, y se agita durante 2,5
horas. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se
lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el
producto bruto, y se purifica en una columna de gel de sílice y
HPLC (Fase Inversa) dando 0,02 g del producto del título. EM (m/z):
437 (M+).
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Ejemplo
7
Se trata una mezcla de
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-tri-isopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(0,34 g), THF (6 ml) y agua (6 ml) con TFA (2 ml) a temperatura
ambiente durante 1 hora y a 50ºC durante 2 horas. La reacción se
enfría, se diluye con acetato de etilo, y se lava con bicarbonato
sódico (sat.). La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el
disolvente se retira al vacío dando el producto bruto, y se purifica
en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 100% y
metanol al 10% en cloruro de metileno dando 0,205 g (76%) del
producto del título. EM (m/z): 598 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se añade agua (60 ml) y TFA 20 ml) a una
solución de
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
en THF (60 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
12 horas. La reacción se reparte con acetato de etilo (200 ml) y
bicarbonato sódico (solución sat., 150 ml), la fase orgánica se
separa, la fase acuosa se extrae con 200 ml más de acetato de
etilo, y las soluciones orgánicas se combinan. Se secan sobre
sulfato sódico, se filtran y se concentran. El residuo se disuelve
en 40 ml de diclorometano y se carga en una columna Biotage Si 65M
1385-1, se eluye con acetato de etilo durante 30
minutos, se cambia por metanol al 8% en diclorometano dando 8,02
gramos (97%) del producto deseado en forma de un sólido blanco. EM
(m/z): 566 (M+).
\newpage
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade agua (3 ml) y TFA (1 ml) a una solución
de
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(morfolin-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
en THF (3 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12
horas. La reacción se reparte con acetato de etilo (20 ml) y
bicarbonato sódico (solución sat., 15 ml), la fase orgánica se
separa, la fase acuosa se extrae con 20 ml más de acetato de etilo,
y se combinan las soluciones orgánicas. Se secan sobre sulfato
sódico, se filtran y se concentran. Se disuelve el residuo en 4 ml
de diclorometano, se carga en una columna de gel de sílice, y se
eluye con acetato de etilo durante 15 minutos y después se cambia
por metanol al 8% en diclorometano, dando 0,13 gramos (84%) del
producto deseado en forma de un sólido blanco. EM (m/z): 532
(M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade agua (3 ml) y TFA (1 ml) a
(R)-3-[4-(3-amino-benzo[d]isoxazol-6-il)-2,6-dicloro-bencil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(0,095 g) en THF (3 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 5 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo, se
lava con bicarbonato sódico (solución sat.), la fase orgánica se
separa, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. El
residuo se purifica en una columna de gel de sílice usando acetato
de etilo en primer lugar, cambiando después a metanol al 5% en
diclorometano dando 0,062 g (87%) del producto deseado en forma de
un sólido blanco. EM (m/z): 475 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade carbonato potásico (0,385 g, 2,8 mmol)
y 4-fluorobenzonitrilo (0,253 g, 2,1 mmol) a una
solución de
(R)-3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(0,5 g, 1,4 mmol) en DMSO. La reacción se agita a 80ºC durante 3
horas. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se
lava tres veces con agua y una vez con salmuera. Después de secar la
fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra al
vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
con un gradiente de acetato de etilo al 50%/hexano hasta acetato de
etilo al 100% dando 0,32 g (50%) del compuesto del título. EM
(m/z): 460 (M+).
\newpage
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade agua (6 ml) y TFA (2 ml) a
(R)-4-{3,5-dicloro-4-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenoxi}-benzamida
(0,21 g) en THF (6 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 12 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo y se
lava con bicarbonato sódico (solución sat.), la fase orgánica se
separa, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. El
residuo se purifica en una columna de gel de sílice usando acetato
de etilo en primer lugar, cambiando después a metanol al 5% en
diclorometano dando 0,158 g (100%) del producto deseado en forma de
un sólido blanco. EM (m/z): 478 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se lleva una mezcla de
3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenil
éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,18 g,
0,29 mmol), ácido 4-trifluorometilfenilborónico
(0,07 g, 0,36 mmol), carbonato sódico (0,09 g, 0,86 mmol) en THF
(26 ml) y agua (13 ml) a 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se le añade
Pd(PPh_{3})_{4} (0,02 g, 0,01 mmol). La
temperatura de reacción se eleva a 80ºC y se agita durante 1 hora.
La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se lava con
agua y salmuera. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el
disolvente se retira al vacío dando el producto bruto, y se purifica
en una columna de gel de sílice con un gradiente de acetato de
etilo del 25% al 50% en hexanos dando 0,12 g de
(R)-3-(3,5-dicloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona.
A una mezcla de
(R)-3-(3,5-dicloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(0,12 g) en THF (6 ml), se le añade agua (6 ml) y TFA (2 ml). La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla
de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con bicarbonato
sódico (Sat.) y agua. La fase orgánica se separa y se seca sobre
sulfato sódico, se filtra y se concentra. La mezcla bruta se
purifica en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al
50% en hexano hasta acetato de etilo al 100% dando 0,088 g del
producto del título. EM (m/z): 487 (M+).
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Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
Se lleva una mezcla de
3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenil
éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,14 g,
0,22 mmol), ácido 4-metilsulfonilfenilborónico (0,06
g, 0,28 mmol), carbonato sódico (0,07 g, 0,67 mmol) en THF (26 ml)
y agua (13 ml) a 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se le añade
Pd(PPh_{3})_{4} (0,02 g, 0,01 mmol). La
temperatura de reacción se eleva a 80ºC y se agita durante 1 hora.
La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se lava con
agua y salmuera. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el
disolvente se retira al vacío dando el producto bruto, y se purifica
en una columna de gel de sílice con un gradiente del 25% al 50% de
acetato de etilo en hexanos dando 0,12 g de
(R)-3-(3,5-dicloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-ilmetil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona.
A una mezcla de
(R)-3-(3,5-dicloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-ilmetil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(0,12 g) en THF (6 ml), se le añade agua (6 ml) y TFA (2 ml). La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla
de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con bicarbonato
sódico (Sat.) y agua. La fase orgánica se separa y se seca sobre
sulfato sódico, se filtra y se concentra. La mezcla bruta se
purifica en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al
50% en hexano hasta acetato de etilo al 100% dando 0,088 g del
producto del título. EM (m/z): 497 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
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\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una mezcla de
(R)-3-[3'-cloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(0,12 g), THF (3 ml) y agua (3 ml) con TFA (1 ml) a temperatura
ambiente durante 5 horas. La reacción se diluye con acetato de
etilo y se lava con bicarbonato sódico (sat.). La fase orgánica se
seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el
producto bruto, y se purifica en una columna de gel de sílice con
acetato de etilo al 100% y metanol al 10% en cloruro de metileno
dando 0,05 g (53%) del producto del título. EM (m/z): 564 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(R)-3-[3-cloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(0,15 g) en THF (3 ml), se le añade agua (3 ml) y TFA (1 ml). La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción
se reparte con acetato de etilo y bicarbonato sódico (solución
sat.), la fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae con
acetato de etilo de nuevo, las soluciones orgánicas se combinan, se
secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran. El residuo
se purifica en una columna de gel de sílice con acetato de etilo
durante 30 minutos y después se cambia por metanol al 8% en
diclorometano dando 0,06 gramos (52%) del producto deseado en forma
de un sólido blanco. EM (m/z): 532 (M+).
\newpage
Ejemplo
17
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Se sintetiza el compuesto del título usando el
mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 7 excepto que se
usa
(S)-4-((S)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-4-oxo-butiraldehído.
EM (m/z): 598 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se disuelve
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
amorfa (100 mg) en heptano (1 ml) y EtOAc (1 ml) con calor (<
50ºC) y agitación. Se forma una suspensión cristalina a partir de
la solución caliente en 30 minutos. La suspensión se mantiene a
40-45ºC durante una noche, después el producto
sólido se aísla por filtración al vacío y se seca al aire dando el
compuesto del título (91 mg).
Procedimiento alternativo para preparar
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
cristalina anhidrato: Se disuelve
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
amorfa (25 mg) en aproximadamente 40 volúmenes de EtOAc:heptano
aproximadamente 3:1 v/v con calentamiento y agitación moderados. Se
permite que la solución se equilibre a temperatura ambiente con
agitación y se siembra con
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometilpiperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
hidrato. Se forma una suspensión cristalina en 45 minutos. Las
aguas madre se retiran mediante una pipeta y se permite que los
sólidos húmedos se sequen al aire.
Procedimiento alternativo para preparar
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
cristalina: Se disuelven 59,5 g de espuma de
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
amorfa en 110 ml de acetona. Se añade un cristal de siembra de
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
cristalina y la suspensión se agita durante 2 horas. El sólido
blanco se recoge por filtración y se seca en un horno de vacío
dando 53,2 g de
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
cristalina.
El análisis por difracción de rayos X en polvo
se realiza con un difractómetro D4 Endeaver, equipado con una
fuente de CuK\alpha (\lambda = 1,54056 A) que funciona a 40 kV y
50 mA. La muestra se explora desde 3º hasta 40º en 2\theta, con
un tamaño de etapa de 0,009º en 2\theta y una velocidad de
exploración > 3 s por etapa. Los errores de desplazamiento de la
muestra pueden corregirse usando el patrón NIST SRM675 (pico del
patrón a 8,8º en 2\theta). Se sabe bien en la técnica
cristalográfica que, para cualquier forma cristalina dada, las
intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar
debido a la orientación preferida resultante de factores tales como
la morfología y el hábito cristalino. Cuando están presentes los
efectos de la orientación preferida, las intensidades de pico se
alteran, aunque las posiciones de pico características del
polimorfo no cambian. Véase, por ejemplo, The United States
Pharmacopeia Nº 23, National Formulary Nº 18, páginas
1843-1844, 1995. Adicionalmente, se sabe bien
también en la técnica cristalográfica que para cualquier forma
cristalina dada, las posiciones del pico angular pueden variar
ligeramente. Por ejemplo, las posiciones del pico pueden
desplazarse debido a una variación en la temperatura o humedad a la
que se analiza la muestra, el desplazamiento de la muestra, o la
presencia o ausencia de un patrón interno. En el caso actual, una
variabilidad de la posición del pico de \pm 0,1 en
2-theta tendrá en cuenta estas variaciones
potenciales sin impedir la identificación inequívoca de la forma
cristalina indicada.
La confirmación de una forma cristalina puede
hacerse en base a cualquier combinación única de picos distinguibles
(en unidades de º2\theta), típicamente los picos más prominentes.
La
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en
polvo que tiene picos distinguibles a un valor de 2\theta de 8,6º
y 15,3º. La
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
cristalina puede caracterizarse adicionalmente por un patrón de
difracción de rayos X en polvo que tiene picos distinguibles a
valores 2\theta de 8,6º, 15,3º, y 17,4º. Todos los ángulos de
difracción se expresan con una tolerancia de 0,1
grados.
grados.
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
L
Procedimiento alternativo para
preparar
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Preparación
37
Se disuelven 20,0 g (1 equiv.) de ácido
4-bromobenzoico en 200 ml de tetrahidrofurano y se
añaden 32,7 ml de N-metilmorfolina, 10,57 g de
clorhidrato de 4-trifluorometilpiperidina y 12,1 g
de
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina.
Después de agitar durante 16 h, se filtra la mezcla y se evapora el
disolvente. La mezcla se re-disuelve en metil
terc-butil éter y se lava con HCl 1 N seguido de
bicarbonato sódico acuoso saturado y agua. La fase orgánica se seca
sobre sulfato sódico y el sólido se evapora dando 15,5 g
(rendimiento del 83%) del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
38
Se añaden 500 ml de diclorometano a 100 g de
alcohol 2,6-diclorobencílico seguido de 117 ml de
trietilamina. La solución se enfría a 5ºC y se añaden 65 ml de
anhídrido acético. Después de 2,5 h a temperatura ambiente, se
añaden 10 ml más de anhídrido acético, 20 ml de trietilamina y 0,5 g
de 4-dimetilaminopiridina. La fase orgánica se lava
con HCl 1 N seguido de bicarbonato sódico acuoso saturado y
salmuera. La fase orgánica se seca (sulfato sódico) y se evapora
dando 131,5 g del compuesto del título en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
39
Se disuelven 62,2 g (1 equiv.) de
2,6-dicloro-bencilo éster de ácido
acético en 300 ml de heptano y se añaden 71,4 g (1,02 equiv.) de
bis(pinacolato)diboro. La mezcla se pone en atmósfera
de nitrógeno y se añaden 3,67 g (0,02 equiv.) de
di-mu-clorobis[(1,2,5,6-eta)-1,5-ciclooctadien)]diiridio
y 2,56 g (0,06 equiv.) de 2,2'-bipiridina. La
mezcla se calienta a reflujo durante 8 horas y después se añaden 52
g más (0,74 equiv.) de bis(pinacolato)diboro. La
mezcla se calienta a reflujo durante 11 horas. Se permite que la
mezcla se enfríe a aproximadamente 50ºC y se añaden 500 ml de EtOAc
y 10 g de Hyflo (tierra diatomea) y se filtra a través de una capa
de gel de sílice. Se añaden 4 g de carbono decolorante y se filtra.
Se añaden 500 ml más de EtOAc y la fase orgánica se lava con agua y
salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se filtra.
El disolvente se evapora dando un residuo de color pardo. El
residuo se disuelve en 1 l de etanol con calentamiento. Se añaden 5
g de carbono decolorante y se filtra a 50ºC. El disolvente se
evapora a aproximadamente 600 ml en un rotavapor a 40ºC dando una
suspensión. La suspensión se enfría a 5ºC y el sólido se recoge por
filtración dando 59,9 g (rendimiento del 63%) del compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
40
Se disuelven 18,5 g (1 equiv.) de
2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil
éster del ácido acético y 19,9 g (1,1 equiv.) de
(4-bromo-fenil)-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona
en 190 ml de dimetoxietano. Se añaden 8,9 g de carbonato potásico,
95 ml de agua, 0,24 g (0,02 equiv.) de acetato de paladio y 0,85 g
(0,06 equiv.) de trifenilfosfina. La mezcla se calienta a 80ºC
durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante una noche dando una suspensión. Se añaden 7,4 g de
carbonato potásico, 100 ml de agua y 100 ml de metanol y la mezcla
se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido se
recoge por filtración y se seca en un horno de vacío a 50ºC dando
20,8 g (rendimiento del 82%) del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
41
Se disuelven 20 g (1 equiv.) de
3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil
éster del ácido acético en 300 ml de metanol calentando a 33ºC. Se
añaden 8,2 g de carbonato potásico a 25ºC y se agita a temperatura
ambiente durante 5 horas. Se añaden aproximadamente 5 g de carbono
decolorante y la solución se filtra. Se añade agua al filtrado y se
retira parte del metanol en el evaporador rotatorio a 40ºC dando
una suspensión. El sólido se recoge por filtración y se seca al
vacío a 50ºC dando 14,4 g (rendimiento del 76%) del compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
42
Se disuelve
(3',5'-dicloro-4'-hidroximetil-bifenil-4-il)-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona
(13 g, 1 equiv.) en diclorometano (200 ml) y se enfría a 0ºC. Se
añade trifenilfosfina (12,2 g, 1,5 equiv.) seguido de tetrabromuro
de carbono (15,4 g, 1,5 equiv.) en porciones. La mezcla de reacción
se filtra y el filtrado se concentra. El filtrado se cromatografía
sobre gel de sílice dando 8,0 g (rendimiento del 54%) del compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
43
Se disuelve
(S)-5-hidroximetil-dihidro-furan-2-ona
(1,21 g, 1 equiv.) en THF (16 ml) y se enfría a -10ºC. A esto se le
añade dimetiletilamina (1,8 ml, 1,5 equiv.) seguido de la adición
gota a gota de TMS-CI (1,46 ml, 1,1 equiv.). Se
permite que la reacción se agite durante 1,5 horas a -10ºC. La
cromatografía de gases confirma el consumo completo de la
(S)-5-hidroximetil-dihidro-furan-2-ona.
La mezcla se filtra y se lava con THF adicional (25 ml). La
solución se enfría a -78ºC. A esto se le añade LiHMDS (10 ml, 1,23
equiv. a
(4'-bromometil-3',5'-dicloro-bifenil-4-il)-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona)
gota a gota y se permite que se agite a -78ºC durante 30 minutos.
Se añade
(4'-bromometil-3',5'-dicloro-bifenil-4-il)-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona
(4 g, 0,76 equiv. a
(S)-5-hidroximetil-dihidro-furan-2-ona)
y la reacción se mantiene a -78ºC. Después de 1 hora, CCF (50%
EtOAc/Heptano) muestra aproximadamente un 50% de
(4'-bromometil-3',5'-dicloro-bifenil-4-il)-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona.
Al final del día, se añade LiHMDS (3 ml) y se permite que se
caliente a temperatura ambiente durante una noche. CCF (50%
EtOAc/Heptano) aún muestra una pequeña cantidad de
(4'-bromometil-3',5'-dicloro-bifenil-4-il)-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona.
La reacción se interrumpe con ácido fosfórico:agua (1:3) (50 ml) y
se permite que se agite a temperatura ambiente durante 1 hora. La
fase acuosa se extrae con EtOAc (3 X 100 ml). Las fases orgánicas se
combinan, se secan y se concentran. Se hace pasar el aceite bruto a
través de un lecho corto de gel de sílice (EtOAc) dando el
compuesto del título (2,57 g, rendimiento del 60%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
44
Se disuelve
(3R,5S)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-5-hidroximetil-dihidro-furan-2-ona
(1,5 g, 1 equiv.) en THF (10 ml) y después se añade NaOH 2 N (3
ml). Se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente
durante 1 hora con agitación vigorosa. La CCF (EtOAc al 50%/Heptano)
muestra el consumo completo del material de partida. Se añade gota
a gota una solución de ácido periódico (1,5 g, 2,3 equiv.) en agua
(5 ml). La reacción se convierte en una suspensión blanca con una
pequeña exotermia. Después de \sim1 hora, CCF (EtOAc al
50%/Heptano) muestra que la reacción ha terminado. La suspensión se
diluye con HCl 1 N (10 ml) y se extrae 3 veces con EtOAc (150 ml
total). La fase orgánica se seca y se concentra dando el compuesto
del título en forma de una espuma blanca y sólida (1 g, rendimiento
del 68%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se disuelve
1-amino-piperidin-4-ol
(0,204 g, 1,1 equiv.) en acetonitrilo (3 ml) y la solución se
calienta a 50ºC. Cuando la temperatura alcanza los 35ºC, se añade
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-5-hidroxi-dihidro-furan-2-ona
(0,829 g, 1 equiv.) y se continua calentando a 50ºC durante 1 hora.
Se permite que la reacción se enfríe a temperatura ambiente y se
añade triacetoxiborohidruro sódico (0,508 g, 1,5 equiv.). Se permite
que la reacción se agite durante una noche a temperatura ambiente.
Se añade agua y se extrae con EtOAc. Se retira el disolvente y se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice dando 200 mg del
compuesto del título. EM (m/z): 598 (M+1, ^{35}CI), 600 (M+1,
^{37}CI).
En la siguiente sección se describen ensayos
enzimáticos y funcionales que son útiles para evaluar los compuestos
de la invención.
La actividad de 11\beta-HSD
tipo 1 humana se mide ensayando la producción de NADPH mediante un
ensayo de fluorescencia. Los compuestos sólidos se disuelven en
DMSO hasta una concentración de 10 mM. Veinte microlitros de cada
uno se transfieren entonces a una columna de una placa Nunc de
polipropileno de 96 pocillos donde se diluyen adicionalmente 50
veces, seguido de una valoración posterior de dos veces, y diez
veces a través de la placa con DMSO adicional, usando un sistema
automatizado Tecan Genesis 200. Las placas se transfieren entonces
a un sistema Tecan Freedom 200 con un cabezal de 96 pocillos Tecan
Temo unido y un lector de placas Ultra 384. Los reactivos se
suministran a la placa Nunc de polipropileno de 96 pocillos y se
dosifican individualmente a placas de ensayo de alta eficacia,
negras, de 96 pocillos, de Molecular Devices (capacidad 40
\mul/pocillo) de la siguiente manera: 9 \mul/pocillo de
sustrato (NADP 2,22 mM, Cortisol 55,5 \muM, Tris 10 mM, Prionex
al 0,25%, Triton X100 al 0,1%), 3 \mul/pocillo de agua a los
pocillos con compuesto o 3 \mul a los pocillos de control y
patrón, 6 \mul/pocillo de enzima 11\beta-HSD
tipo 1 humana, recombinante, 2 \mul/pocillo de diluciones del
compuesto. Para calcular finalmente el porcentaje de inhibición, se
añaden una serie de pocillos que representan el ensayo mínimo y
máximo: un conjunto que contiene el sustrato con 667 \muM de
carbenoxolona (fondo), y otro conjunto que contiene sustrato y
enzima sin compuesto (señal máxima). La concentración de DMSO final
es del 0,5% para todos los compuestos, controles y patrones. Las
placas se ponen entonces en un agitador mediante el brazo robótico
del Tecan durante 15 segundos antes de cubrirlas y apilarlas durante
un periodo de incubación de tres horas a temperatura ambiente. Tras
completarse esta incubación, el brazo robótico del Tecan retira
cada placa individualmente del apilador y las coloca en posición
para la adición de 5 \mul/pocillo de una solución de
carbenoxolona 250 \muM para detener la reacción enzimática. Las
placas se agitan entonces una vez más durante 15 segundos y después
se ponen en un lector de microplacas Ultra 384 (355EX/460EM) para
la detección de fluorescencia de NADPH.
Los compuestos de la invención pueden ensayarse
también para su selectividad frente a 11-\betaHSD2
en un ensayo similar al descrito para
11-\betaHSD1, pero usando la enzima
11-\betaHSD2. El ensayo usando la enzima
11-\betaHSD2 puede realizarse mediante los
procedimientos descritos en el presente documento y complementarse
con procedimientos conocidos en la técnica. Se observa que el
Ejemplo 7 posee una inhibición 145 veces mayor de la enzima
11-\betaHSD1 en comparación con la inhibición de
11-\betaHSD2.
Las células de músculo liso aórticas humanas
primarias (AoSMC) se cultivan en medio de crecimiento FBS al 5%
hasta un número de pasadas de 6, después se sedimentan por
centrifugación y se resuspenden a una densidad de 9 x 10^{4}
células/ml en medio de ensayo FBS al 0,5% que contiene 12 ng/ml de
hTNFa para inducir la expresión de 11\beta-HSD1.
Las células se siembran en placas de ensayo de cultivo tisular de 96
pocillos a 100 \mul/pocillo (9 x 10^{3} células/pocillo) y se
incuban durante 48 horas a 37ºC, CO_{2} al 5%. Después de la
inducción, las células se incuban durante 4 horas a 37ºC, CO_{2}
al 5% en medio de ensayo que contiene los compuestos de ensayo, y
después se tratan con 10 \mul/pocillo de cortisona 10 \muM
solubilizada en el medio de ensayo, y se incuban durante 16 horas a
37ºC, CO_{2} al 5%. El medio de cada pocillo se transfiere a una
placa para su análisis posterior de Cortisol usando un inmunoensayo
resuelto en el tiempo competitivo de resonancia de fluorescencia.
En solución, un conjugado aloficocianina
(APC)-cortisol y un analito de Cortisol libre
compiten por unirse a un complejo de anticuerpo
anti-cortisol de ratón/Europio
((Eu)-IgG anti-ratón). Los niveles
mayores de Cortisol libre dan como resultado una disminución de la
transferencia de energía desde el Europio-IgG al
complejo APC-cortisol, dando como resultado una
menor fluorescencia de APC. Las intensidades de fluorescencia para
Europio y APC se miden usando un LJL Analyst AD. La excitación de
Europio y APC se mide usando filtros de excitación a 360 nm y de
emisión a 615 nm y 650 nm, respectivamente. Los parámetros resueltos
en el tiempo para Europio eran un tiempo de integración de 1000
\mus con un retraso de 200 \mus. Los parámetros del APC se
ajustan a un tiempo de integración de 150 \mus con un retraso de
50 \mus. Las intensidades de fluorescencia medidas por el APC se
modifican dividiendo por la fluorescencia de Eu (APC/Eu). Esta
proporción se usa después para determinar la concentración de
Cortisol desconocida, por interpolación, usando una curva patrón de
Cortisol ajustada con una ecuación logística de 4 parámetros. Estas
concentraciones se usan después para determinar la actividad del
compuesto repre-
sentando la concentración frente al % de inhibición, ajustando con una curva de 4 parámetros y presentando la CI_{50}.
sentando la concentración frente al % de inhibición, ajustando con una curva de 4 parámetros y presentando la CI_{50}.
Todos los ejemplos descritos en el presente
documento demuestran actividad en el ensayo de células de músculo
liso aórticas humanas con CI_{50} de menos de 300 nM. Los datos
para los compuestos ejemplares en el ensayo de células de músculo
liso aórticas humanas se muestran a continuación:
En general, compuestos se administran por vía
oral a ratones, los ratones se estimulan con una inyección
subcutánea de cortisona en un punto temporal establecido después de
la inyección del compuesto, y la sangre de cada animal se recoge
algún tiempo después. El suero separado se aísla después y se
analiza para los niveles de cortisona y Cortisol por
CL-EM/EM, seguido del cálculo del Cortisol medio y
del porcentaje de inhibición de cada grupo de dosificación.
Específicamente, los ratones C57BL/6 macho se obtienen de Harlan
Sprague Dawley con un peso medio de 25 gramos. Los pesos exactos se
toman después de la llegada y los ratones se distribuyen
aleatoriamente en grupos de pesos similares. Los compuestos se
preparan en HEC al 1% p-p, polisorbato 80 al 0,251%
p-p, antiespuma Nº 1510-US de Dow
Corning al 0,05% p-p a diversas dosis, en base a un
peso medio supuesto de 25 gramos. Los compuestos se administran por
vía oral, 200 \muI por animal, seguido de una dosis subcutánea,
200 \mul por animal, de 30 mg/kg de cortisona a las 1 a 24 horas
después de dosificar el compuesto. A los 10 minutos después de la
estimulación con cortisona, cada animal se eutaniza durante 1 minuto
en una cámara de CO_{2}, seguido de recogida de la sangre a
través de una punción cardiaca en tubos separadores de suero. Una
vez totalmente tapados, los tubos se centrifugan a 2500 x g, a 4ºC
durante 15 minutos, el suero se transfiere a los pocillos de placas
de 96 pocillos (Corning Inc, Costar Nº 4410, tubos agrupados, de 1,2
ml, de polipropileno), y las placas se congelan a -20ºC hasta su
análisis por CL-EM/EM. Para el análisis, las
muestras de suero se descongelan y las proteínas se hacen
precipitar mediante la adición de un patrón interno de
d4-cortisol que contiene acetonitrilo. Las muestras
se mezclan vorticialmente y se centrifugan. El sobrenadante se
retira y se seca bajo una corriente de nitrógeno caliente. Los
extractos se reconstituyen en metanol/agua (1:1) y se inyectan en el
sistema CL-EM/EM. Los niveles de cortisona y
Cortisol se ensayan por reacción selectiva en modo control después
de la ionización ACPI positiva en un espectrofotómetro de masas de
triple cuadrupolo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos para los compuestos ejemplares en el
ensayo de conversión de cortisona aguda in vivo se muestran
a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables y la
metodología habitual para prepararlas se conocen bien en la técnica.
Véase, por ejemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF
PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE,
(VCHA/Wiley-VCH, 2002); S. M. Berge, et al.,
"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences,
Vol. 66, Nº 1, enero de 1977. Los compuestos de la presente
invención se formulan preferentemente como composiciones
farmacéuticas administradas por diversas vías. Más preferentemente,
dichas composiciones son para administración oral. Dichas
composiciones farmacéuticas y procedimientos para prepararlas se
conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, REMINGTON: THE
SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds.,
19 ed., Mack Publishing Co., 1995).
La dosificación particular de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
requerida para constituir una cantidad eficaz de acuerdo con la
presente invención dependerá de las circunstancias particulares de
las afecciones a tratar. Las consideraciones tales como
dosificación, vía de administración, y frecuencia de dosificación
las decide mejor el médico asistente. Generalmente, los intervalos
de dosis aceptados y eficaces para administración oral o parenteral
serán de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 10
mg/kg/día, que se traduce en aproximadamente 6 mg a 600 mg y, más
típicamente, entre 30 mg y 200 mg para pacientes humanos. Dichas
dosificaciones se administrarán a un paciente en necesidad de
tratamiento de una a tres veces cada día, o tan a menudo como sea
necesario para tratar eficazmente una enfermedad seleccionada entre
aquellas descritas en el presente documento.
Un especialista en la técnica de preparación de
formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y modo de
administración apropiados, dependiendo de las características
particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o afección a
tratar, la fase del trastorno o afección, y otras circunstancias
pertinentes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición,
Mack Publishing Co. (1990)). Los compuestos reivindicados en el
presente documento pueden administrarse por diversas vías. Para
realizar el tratamiento de un paciente que sufre o en riesgo de
desarrollar los trastornos descritos en el presente documento, un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo pueden administrarse en cualquier forma o modo que haga al
compuesto biodisponible en una cantidad eficaz, incluyendo las vías
oral y parenteral. Por ejemplo, los compuestos activos pueden
administrarse por vía rectal, por vía oral, por inhalación, o por
vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica,
intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal, u otras vías.
La administración oral puede preferirse para el tratamiento de los
trastornos descritos en el presente documento. En los casos en los
que administración oral es imposible o no preferida, la composición
puede hacerse disponible en una forma adecuada para administración
parenteral, por ejemplo, intravenosa, intraperitoneal o
intramuscular.
Claims (13)
1. Un compuesto representado estructuralmente
por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{0} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{0}; en la que
R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o
halógeno;
R^{1} es -H, -halógeno,
-O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a
tres halógenos), o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a
tres halógenos);
R^{2} es -H, -halógeno,
-O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a
tres halógenos), o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a
tres halógenos);
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de
uno a tres halógenos), -O-alquilo
(C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de
uno a tres halógenos), -SCF_{3}, -O(O)alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-O-CH_{2}-C(O)NH_{2},
-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{10})(R^{11}),
-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{10})(R^{11}),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición
R^{4};
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos), -C(O)OH,
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}),
-fenil(R^{21})(R^{21}),
-C(O)-NH-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición indicada por
R^{5};
en las que m es 1, 2 ó 3;
en las que n es 0, 1 ó 2, y en las que cuando n
es 0, entonces "(CH_{2})n" es un enlace;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{8} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
-S(O_{2})-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) o
-S(O_{2})-alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
cada uno de R^{10} y R^{11} es,
independientemente, -H o -alquilo (C_{1}-C_{4}),
o R^{10} y R^{11} tomados, junto con el nitrógeno al que están
unidos, forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo;
R^{20} es, independientemente en cada
aparición, -H, o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{21} es, independientemente en cada
aparición, -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos), -CN,
-C(O)-N(R^{22})(R^{22}) (en la que
opcionalmente las dos apariciones de R^{22}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman azetidinilo, pirrolidinilo, o
piperidinilo);
R^{22} es, independientemente en cada
aparición, -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{23} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), o
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
R^{0} es
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;
en la que R^{a} es
-halógeno;
R^{b} es -H o halógeno;
R^{1} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{2} es
-cloro, -flúor, o -bromo; R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula
I;
R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua
representa el punto de unión a la posición indicada por
R^{5};
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1
a 3 halógenos);
R^{8} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos),
-C(O)-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
-S(O_{2})-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) o
-S(O_{2})-alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{20} es, independientemente en cada
aparición, -H, o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{21} es, independientemente en cada
aparición, -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de
1 a 3 halógenos), -CN,
-C(O)-N(R^{22})(R^{22}) (en la que
opcionalmente las dos apariciones de R^{22}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman azetidinilo, pirrolidinilo, o
piperidinilo);
R^{22} es, independientemente en cada
aparición, -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{23} es, independientemente en cada
aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), o
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el
que R^{0} es
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el
que R^{0} es
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el
que R^{1} y R^{2} son cloro, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el
que R^{3} es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el
que R^{4} es
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2 en
el que R^{4} es
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometilpiperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto, o una sal del mismo, de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-10 para su uso como un medicamento.
13. Un compuesto, o una sal del mismo, de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-10, para su uso en el tratamiento de diabetes
tipo 2.
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