BRPI0710479A2 - composto, processo para sua preparaÇço, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto e mÉtodo de tratamento de doenÇa ou desosrdem metabàlica. - Google Patents

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Agnieszka Kowalczyk
Kang Le
Qiang Zhang
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Hoffmann La Roche
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Abstract

COMPOSTO, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇçO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO E METODO DE TRATAMENTO DE DOENÇA OU DESORDEM METABàLICA. São proporcionados compostos de fórmula (1) bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis as well as Larmaceuticaiiy acceptabie salts tercof, em que os substituintes são aqueles descritos no relatório descritivo, Estes compostos e as composições farmacêuticas que as contêm são úteis para o tratamento de doenças tais como, por exemplo, diabetes melitus do tipo II e sindrome metabólica.

Description

COMPOSTO, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO E MÉTODO DE TRATAMENTO DE DOENÇA OU DESORDEM METABÓLICA
A presente invenção refere-se a inibidores de 11β-hidroxiesteróide desidrogenase. Os inibidores incluem, por exemplo, tiazolas e derivados destes e são úteis para o tratamento de doenças tais como diabetes melitus do tipo II e sindrome metabólica.
Todos os documentos citados ou apresentados abaixo são expressamente incorporados como referência.
O diabetes melitus é uma doença séria que afeta um número crescente de pessoas pelo mundo. Sua incidência é crescente paralelamente à marca do aumento da obesidade em muitos paises. As sérias conseqüências da doença incluem um risco aumentado de derrame, doenças cardíacas, lesão dos rins, cegueira e amputação. O diabetes é caracterizado pela decrescente secreção de insulina e/ou uma capacidade adquirida de tecidos periféricos de responderem à insulina, resultando em níveis de glicose plasmática crescentes. Existem duas formas de diabetes: a insulina dependente e a insulina não-dependente, com a grande maioria dos diabéticos sofrendo do tipo insulina não-dependente, conhecido como diabetes do tipo 2 ou diabetes melitus isulina não-dependente (NIDDM). Devido às sérias conseqüências, há uma necessidade urgente de controlar a doença.
O tratamento da NIDDM geralmente é iniciado com a perda de peso, uma dieta saudável e um programa de exercícios. Esses fatores são especialmente importantes no que diz respeito aos riscos associados ao diabetes, mas esses são geralmente ineficazes no controle da doença propriamente. Existe um número de tratamentos através de drogas disponível e que inclui insulina, metformina, sulfoniluréias, acarbose e tiazolidinadionas. Entretanto, cada um desses tratamentos possui desvantagens, e há uma necessidade crescente de novas drogas para tratar o diabetes.
A metformina é um agente eficaz que reduz a manutenção de níveis de glicose plasmática e aumenta a sensibilidade da insulina do tecido periférico. A metformina possui um número de efeitos in vivo, incluinro um aumento na síntese do glicogênio, a forma polimérica em que a glicose é armazenada [De Fronzo, R. A. Drugs 1999, 58 Suppl. 1, 29]. A metformina também possui efeitos benéficos no perfil lipídico, com resultados favoráveis no tratamento de saúde cardiovascular com metformina e leva a reduções nos níveis de colesterol e triglicerídeos [Inzucchi, S. E. JAMA 2002, 237, 360]. Entretanto, por um períod o de anos, a metformina perde a sua eficácia [Turner, R. C, et al. JAMA 1999, 281, 2005] e há conseqüentemente uma necessidade cie novos tratamentos para diabetes.
As tiazolidinadionas são ativadoras do receptor gama do receptor nuclear peroxissoma-proliferador. Elas são eficazes na redução de níveis de glicose no sangue e sua eficácia tem sido atribuída primariamente ao decréscimo da resistência da insulina no músculo esquelético [Tadaiion, M. and Smith, S.A. Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307]. Uma desvantagem associada ao uso de tiazolidinadionas é o ganho de peso.
As sulfoniluréias se ligam ao receptor de sulfoniluréia nas células beta pancreáticas, estimulam a secreção da insulina e consequentemente reduzem os níveis de glicose sangüínea. O ganho cie peso é também associado ao uso de sulfoniluréia [Inzucchi, S. E. JAMA 2002, 287, 360] e como a metformina, as sulfoniluréias perdem a eficácia com o tempo [Turner, R. C. et al. JAMA 1999, 281, 2005]. Um outro problema freqüentemente encontrado nos Dacientes tratados com sulfoniluréias é a hipoglicemia [Salas, M. and Caro, J. J. Adv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217] .
A acarbose é um inibidor de enzima alfa- glicosidase, que quebra os dissacarídeos e carboiclratos complexos no intestino. Há. uma menor eficácia do que quando comparada a metformina ou sulfoniluréias, e isso causa um desconforto intestinal e diarréia que freqüentemente levam à descontinuação de seu uso [Inzucchi, S. E. JAMA 2002, 287, 360].
Devido ao fato de nenhum desses tratamentos serem eficazes em um período de tempo sem efeitos secundários sérios, há uma necessidade de novas drogas para o tratamento de diabetes do tipo 2.
A síndrome metabólica é uma condição onde os pacientes exibem mais do que dois dos seguintes sintomas: obesidade, hipertrigiicemia, baixos níveis de coiesterol HDL, pressão sangüínea alta e elevada manutenção dos níveis de glicose. Essa sínclrome é freqüentemente um precursor cio diabetes do tipo 2 e possui uma alta prevalência nos EUA estimada em 24% (Ε. S. Ford et al, JAMA 2002, 287, 356). Um agente terapêutico que melhora a sindrome metabólica seria útil na redução potencial ou na interrupção da progressão do diabetes tipo 2.
No fígado, a glicose é produzida por dois processos diferentes. 0 primeiro é a gliconeogênese, onde a nova glicose é gerada em uma série de reações enzimáticas a partir do piruvato; e o segundo é a glicólise, onde a glicose é gerada pela quebra do polímero de glicogênio.
Duas das enzimas chaves no processo de gluconeogénese são a fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) que catalisa a conversão do oxalacetato ao fosfoenolpiruvato, e os glucose-6-fosfatase (G6Pase) que catalisam a hidrólise de glucose-6-fosfato para gerar a glicose livre. A conversão do oxalacetato ao fosfoenolpiruvato, catalisada por PEPCK, é a etapa de delimitação na gluconeogénese. Ao jejuar, PEPCK e G6Pase se regulam, permitindo que a taxa de gluconeogénese aumente. Os níveis destas enzimas são controlados em parte pelos hormônios corticosteróide (cortisol no ser humano e corticosterona no rato). Quando a corticosteróide se liga ao receptor do corticosteróide, provoca uma cascata cie sinalização que conduz a regulação destas enzimas.
Os hormônios do corticosteróides são encontrados no corpo junto com suas 11 contrapartes dehidro oxidadas (cortisona e 11-dehidrocorticosterona no ser humano e no rato, respectivamente), que não têm a atividade no receptor glucocorticóide. As ações dos hormônios dependem da concentração local no tecido onde os receptores do corticosteróides são expressados. Esta concentração local pode diferir dos níveis de circulação dos hormônios no plasma, por causa das ações de enzimas redox nos tecidos. As enzimas que modificam o estado de oxidação dos hormônios são formas I e II das dehidrogenases llbeta- hidroxisteróides. A forma I (11β-HSD1) é responsável pela redução da cortisona ao cortisol in vivo, enquanto que a forma II (11β-ΗSD2) é responsável pela oxidação do cortisol à cortisona. As enzimas têm baixa homologia e são expressadas em tecidos diferentes. A 11β-HSD1 é altamente expressada em diversos tecidos, incluindo o fígado, o tecido adiposo, e o cérebro, em quanto que a 11R-HSD2 é altamente expressada em tecidos alvo do mineralocorticóide, tais como o rim e colo. A 11β-Η302 impede a ligação do cortisol ao receptor do mineralocorticóide, e os problemas desta enzima foram encontrados associados com a síndrome do excesso aparente do mineralocorticóide (AME).
Desde que a ligação do 11β-hidroxisteróides ao receptor do corticosteróide conduz a regulação de PEPCK e conseqüentemente aos níveis aumentados de glicose no sangue, a inibição da 11β-HSD1 é urn aperfeiçoamento promissor para o tratamento do diabetes. Em adição a discussão bioquímica acima, existem evidências de que os ratos transgênicos, e igualmente pequenos estudos clínicos em seres humanos, que confirmam o potencial terapêutico da inibição do 11β-HSD1.
As experiências com ratos transgênicos indicam que a modulação da atividade de ΙΙβ-HSDl poderia ter efeitos terapêuticos benéficos no diabetes e na sindrome metabólica. Por exemplo, quando o gene 11β-HSD1 é produzido nos ratos, jejuar não conduz ao aumento normal nos níveis de G6Pase e de PEPCK, e os animais não são suscetíveis à hiperglicernia do esforço ou a obesidade-relacionada. Além disso, os animais geneticamente trabalhados que são tornados obesos em uma dieta alto nível de gordura têm níveis de glicose de jejum significativamente mais baixos do que os controles de peso equivalentes (I. Kotolevtsev e outros Proc. Nacional. Acad. Sci. EUA 1997, 94, 14924). Os ratos com produção de 11β-HSDl também apresentaram um aperfeiçoamento no perfil de lipídio, na sensibilidade a insulina, e tolerância a glicose (Biol do N. M. Morton e outros J. Chem. 2001, 276, 41293). 0 efeito cia superexpressão dos gens ΙΙβ-HSDl nos ratos foi igualmente estudado. Estes ratos transgênicos indicaram uma atividade de 11β-HSDl aumentada no tecido adiposo, e igualmente exibem uma obesidade visceral que é associada com a sindrome metabólica. Os níveis do corticosterona foram aumentados no tecido adiposo, mas não no soro, e os ratos tinham aumentado níveis de obesidade, especialmente quando submetidos a uma dieta de alto teor de gordura. Os ratos alimentados nas dietas de baixo teor de gordura eram hiperglicêmicos e hiperinsulinêmicos, e apresentavam igualmente intolerância a glicose e resistência a insulina (ciência do H, Masuzaki e outros, 2001, 294, 2166).
Os efeitos do inibidor carbenoxolona não- selectivo de dehidrogenase 11β-hidroxisteróide foram estudados em diversos pequenos experimentos em seres humanos. Em um estudo, a carbenoxolona conduziu a um aumento da sensibilidade à insulina do corpo inteiro, e este aumento foi atribuído a uma diminuição na produção hepática da glicose (caminhante e outros J. Clin do B. R.
Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155). Em um outro estudo, a produç ão reduzida de glicose e glicogenolise em resposta a estimulação de glucagon foram observados em diabéticos, mas não em indivíduos saudáveis (R.C. Andrews e outros J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 285). Finalmente, a carbenoxolona apresentou melhoras na função cognitiva de homens idosos saudáveis e igualmente nos diabéticos tipo - 2 (T.C. Sandeep e outros Proc. Nacional. Acad. Sci EUA 2004, 101, 6734).
Existe, conseqüentemente, uma necessidade no estado da técnica de inibidores de 11β-HSD1 que tenham eficácia para o tratamento de doenças tais como, por exemplo, o diabetes mellitus do tipo II e a síndrome metabólica. Adicionalmente, existe uma necessidade no estado da técnica de inibidores 11β-HSDl que tenham valores de IC50 menores do que aproximadamente 1 μΜ.
Em uma modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 8</formula>
Em que:
R1 é cicloalquil de 5 a 8 membros, fenil, não-substituíclo ou mono-, bi-, ou trissubstituido independentemente com halogênio, alquil inferior, halo-alquil inferior, fenil, - OCH3, -0 (CH2) nCH3, - (CH2) nOH, -0H, -NH2, -OCF3, - 0 (CH2) n- fenil, -SCH3, -NHSO2CH3, tiofeno, morfolina, -C(O)CH3, -N(CH3)2 ou -NO2,
anel de 5- ou 6-membros saturado, parcialmente insaturado, ou anel arila que é conectado por um anel de átomos de carbono, o qual possui de 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, não-substituido ou substituído com halogênio, alcóxi inferior, ou alquil inferior,
anel de 9- ou 10-membros bicíclico insaturado ou parcialmente insaturado, o qual está conectado por um anel de carbono e que possui de 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, não-substituído ou mono-, bi- ou tri- substituído com halogênio ou alquil inferior;
um dos R2 ou R3 é H ou alquil inferior ramificado ou não ramificado e o outro é C4-C10 alquil, -CH2- fenil, mono-, bi- ou anel carbocíclico tri-cíclico de 5- a 10-membros não- substituído ou mono- ou bi-substituido com alquil inferior, hidroxi, ou oxo, ou anel bicíclico parcialmente insaturado de 9- ou 10- membros, ou
R2 e R3, junto com o átomo N ao qual estão ligados, formam um anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 6= a 8-membros monociclico ou 7- a 10-membros biciclico, que contém o átomo N ao qual R2 e R3 estão ligados, e, opcionalmente, um outro heteroátomo que é selecionado partir de 0 e S, não-substituido ou mono- ou bi- substituído alquil inferior ramificado ou não ramificado, halogênio, hidroxi, hidroxi-alquil, piridina, carboxí, fenil, oxo, - CH2- fenil ou cicloalquil de 5- a 10-membros; e
n é zero, 1 ou 2,
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com a ressalva de que os seguintes compostos estão excluídos:
[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-tiazol- 4-il]-pirrolidin-1-il-metanona;
[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-tiazol -4- il]-morfolin-4-il- metanona;
(4-fenil-3, 6-di'nidro-2H-piridin-1-il)-(2-fenil- tiazol-4-il)- metanona;
(2-Benzo[1,2,5] oxadiazoi-5-il-tiazol-4-il)- morfolin -4-il- metanona;
Morfolin-4-il-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)- metanona;
[2-(4-Metil-piridin-3-il) -tiazol -4-il] piperidina-l-il- metanona; [2-(4-Metil-piridin-3-il) -tiazol -4-il]-morfolin- 4-il- metanona;
[2- ( 5-Metil-isoxazol-3-il) -tiazol -4-il] piperidina-l-il- metanona; e
[2-(3-Metil-5-trifluormetil-pirazol-l-il) -tiazol -4-il] -morfolin-4-il- metanona.
Em uma outra modalidade da presente invenção, é prevista uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapêutica efica~ de um composto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que
R1 é cicloalquil de 5 a S membros,
fenil, não-substituído ou mono-, bi-,
ou trissubstituido independentemente com halogênio, alquil inferior, halo-alquil inferior, fenil, -OCH3, -O (CH2) nCH3, - (CH2) nOH, -0H, -NH2, -OCF3, -0 (CH2) n- fenil, -SCH3, -NHSO2CH3, tiofeno, morfolina, C(O)CH3, -N(CH3)2 ou -NO2,
anel de 5- ou 6-membros saturado, parcialmente insaturado, ou anel arila que é conectado por um átomo de carbono, que possui de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, não-substituído ou substituído com halogênio, alcoxi inferior, ou alquil inferior,
anel de 9- ou 10-membros bicíclico insaturado ou parcialmente insaturado, que está conectado por um anel de carbono e que possui de 1 a 3 heteroátomos no anel, selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, não-substituído ou mono-, bi- ou tri- substituído com halogênio ou alquil inferior;
um dos R2 ou R3 é H ou alquil ramificado ou não ramificado e o outro é C10 alquil, -CH2- fenil, mono-, bi- ou anel carbocíclico tri-cíclico de 5- a 10-membros não-substituído ou mono- ou bi-substituído com alquil inferior, hidroxi, ou oxo, ou anel bicíclico parcialmente insaturado de 9- ou 10- membros,
ou
R2 e R3, junto com o átomo N ao qual estão ligados, formam um anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 6- a 8-membros monocíclico ou 7- a 10-membros bicíclico, que contém o átomo N ao qual R2 e R3 estão ligados, e opcionalmente um outro heteroátomo que é selecionado partir de Q e S, não-substituído ou mono- ou bi- substituído alquil inferior ramificado ou não ramificado, halogênio, hidroxi, hidroxi- alquil, piridina, carboxi, fenil, oxo, -CH2- fenil ou cicloalquil de 5- a 10-membros; e
η é zero, 1 ou 2,
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste um veiculo farmaceuticamente aceitável, Em uma modalidade adicional da presente invenção, é proporcionado um método para tratar uma doença ou uma desordem metabólica, compreendendo a etapa de administrar a um paciente com necessidade, uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R1 é cicloalquil de 5 a 8 membros,
fenil, não-substituido ou mono-, bi-, ou trissubstituído independentemente com halogênio, alquil inferior, halo-alquil inferior, fenil, -OCH3, -O(CH2) nCH3, (CH2) nOH, -OH, -NH2, -OCF3, -O(CH2) n- fenil, - SCH3, -NHSO2CH3, tiofeno, morfolina, -C(O)CH3, -N(CH3)2 ou -NO2,
anel de 5- ou 6-membros saturado, parcialmente insaturado, ou anel arila que é conectado por um átomo de carbono que possui de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, não-substituído ou substituído com halogênio, alcoxi inferior, ou alquil inferior,
anel de 9- ou 10-membros bicíclico insaturado ou parcialmente insaturado que está conectado por um anel de carbono e que possui de 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, náo-substituído ou mono-, bi- ou tri-substituído com halogênio ou alquil inferior;
um dos R2 ou R3 é H ou alquil inferior ramificado ou não ramificado e o outro é C4- C10 alquil, -CH2- fenil, mono-, bi- ou anel carbocíclico tri-cíclico de 5- a 10-membros não-substituido ou mono- ou bi-substituído com alquil inferior, hidroxi, ou oxo, ou anel bicíclico parcialmente insaturado de 9- ou 10- membros,
ou
R2 e R3, junto com o átomo N ao qual estão ligados, formam um anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 6- a 8-membros monocíclico ou 7- a 10-membros bicíclico, que contém o átomo N ao qual R2 e R3 estão ligados, e opcionalmente um outro heteroátomo que é selecionado partir de 0 e S, não-substituíclo ou mono- ou bi- substituido alquil inferior ramificado ou não ramificado, halogênio, hidroxi, hidroxi- alquil, piridina, carboxi, fenil, oxo, -CH2- fenil ou cicloalquil de 5- a 10-membros; e
n é zero,- 1 ou 2,
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
A presente invenção é dirigida aos inibidores de 11β- HSD1. Em uma modalidade preferida, a invenção prevê as composições farmacêuticas que compreendem tiazols de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 15</formula>
assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, úteis como inibidores de 11β-HSD1.
São preferidos os seguintes compostos da invenção: [2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol -4-il]-(octahidro- quinolin-1-il)- metanona;
Azocan- 1-il-[2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol -4-il]- metanona;
Azepano-1-il-[2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]- metanona;
(Octahidro-quinolin-1-il)-(2-fenil-tiazol-4-il)- metanona;
Azocan-1-il-(2- fenil-tiazol-4-il)-metanona;
Azepano-1-il-(2-fenil-tiazol-4-il)-metanona; (Octahidro-quinolin-l-il)-[2-(4-trifluormetil- fenil)-tiazol -4-il]- metanona;
Azocan- 1-il-[2-(4-trifluormetil- fenil)-tiazol -4 il]- metanona;
[2-(2-Cloro- fenil)-tiazol -4-il] -(octahidro quinolin-l-il)- metanona;
Azocan- 1-il-[2-(2-cloro- fenil)-tiazol -4-il] metanona;
Azepano-l-il-[2-(2-cloro- fenil)-tiazol -4-il] metanona;
(2-Cloro- fenil)-tiazol -4-il]-(2-metil piperidina-l-il)- metanona;
[2-(4-Cloro- fenil)-tiazol -4-il] -(octahidro quinolin-l-il)- metanona;
Azepano-l-il-[2-(4-cloro- fenil)-tiazol -4-il] metanona;
[2-(4-Cloro- fenil)-tiazol -4-il]-(2-metil piperidina-l-il)- metanona;
[2-(4--Dicloro- fenil)-tiazol -4-il]-(2-metil piperidina-l-il)- metanona;
[2-(4-Metoxi- fenil)-tiazol -4-il] -(octahidro quinolin-l-il)- metanona;
[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-tiazol -4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-tiazol -4-il]-(2 metil -piperidina-l-il)- metanona;
(octahidro-quinolin-l-il)-(2-p-tolil-tiazol -4-il) metanona;
Azepano-l-il-(2-p-tolil-tiazol -4-il) - metanona; (2-Metil -piperidina-1-il)-(2-p-tolil-tiazol-4- il)- metanona;
Azocan-1-il-[2-(2,4-difluor-fenil)-tiazol-4-il]- metanona;
Azepano-1-il-[2-(2,4-difluor-fenil)-tiazol-4-il]- metanona;
[2-(2,4-Difluor-fenil)-tiazol-4-il]-(2-metil- piperidina-1-il)- metanona;
[2-(2,4-DifIuor-fenil)-tiazol-4-il]-(3,5-dimetil -piperidina-1-il)-metanona;
(3,5-Dimetil-piperidina-1-il)-(2-fenil-tiazol-4- il)— metanona;
[(2-Cloro-fenil)-tiazol-4-il]-(3,5-dimetil- piperidina-1-il)-metanona;
[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-il]-(3,5-dimetil piperidina-1-il)-metanona;
[2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(3,5-dimetil -piperidina-1-il)-metanona;
(2,6-Dimetii-morfolin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil)- tiazol -4-il]-metanona;
(3,5-Dimetil-piperidina-1-il)-[2-(4-metoxi- fenil)-tiazol-4-il]- metanona;
(3,5-Dimetil-piperidina-1-il)-(2-p-tolil-tiazol- 4-il)-metanona;
[2-(2,4-Difluor-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quinolin-1-il)-metanona;
[2-(3-Cloro-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quinolin-1-il)-metanona; [2-(2,4-Dicloro- fenil)-tiazol -4-il] -(octahiclro quinolin-l-il)- metanona;
[2- (2, 5-Dicloro- fenil)-tiazol -4-il] -(octahiclro quinolin-l-il)- metanona;
[2-(5-Cloro-2-metil- fenil)-tiazol -4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
[2-(5-Cloro-2-rnetoxi- fenil)-tiazol -4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
[2-(3-Cloro-4-fluor- fenil)-tiazol -4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
[2-(3-Cloro-4-metil- fenil)-tiazol-4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
[2-(3-Cloro-2-metil- fenil)-tiazol-4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
[2-(4-Cloro-3-metil- fenil)-tiazol -4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
[2 - (4 -Cloro-2-rnetil- fenil)-tiazol -4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
[2-(4-Cloro-2-metoxi- fenil)-tiazol -4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
[2-(4-Cloro-2-etoxi- fenil)-tiazol -4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
[2-(3-Amino-4-cloro- fenil)-tiazol -4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
[2-(3-Isopropil- fenil)-tiazol -4-il] -(octahidro quinolin-l-il)- metanona;
(2-Ciclopent-1-enil-tiazol -4-il) -(octahidro quinolin-l-il)- metanona; (2-Ciclohex-l-enil-tiazol -4-il) -(octahidro quinolin-l-il)- metanona;
(2-Ciclohept-l-enil-tiazol -4-il) -(octahidro quinolin-l-il)- metanona;
(Octahidro-quinolin-l-il)-(2-o-tolil-tiazol -4-il) metanona;
[2-(2-Hidroximetil- fenil)-tiazol -4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
[2-(3-Hidroximetil- fenil)-tiazol -4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
[2-(4-Hidroxi- fenil)-tiazol -4-il] -(octahidro quinolin-1-i1)- metanona;
[2-(2-Metoxi- fenil)-tiazol -4-il] -(octahidro quinolin-l-il)- metanona;
[2-(3-Metoxi- fenil)-tiazol -4-il] -(octahidro quinolin-l-il)- metanona;
(Octahidro-quinolin-l-il)-[2-(2-trifluormetoxi- fenil)-tiazol -4-il]- metanona;
(Octahidro-quinolin-l-il)-[2-(3-trifluormetoxi- fenil)-tiazol -4-il]- metanona;
[2-(2-Benziloxi- fenil)-tiazol -4-il] -(octahidro quinolin-l-il)- metanona;
[2-(3-Benziloxi- fenil)-tiazol -4-il] -(octahidro quinolin-l-il)- metanona;
(Octahidro-quinolin-l-il)-[2-(2-fenoxi- fenil) tiazol -4-il]- metanona;
[2-(2-Fluor-6-metoxi- fenil)-tiazol -4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona; [2-(2-Fluor-3-métoxi- fenil)-tiazol -4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
[2-(5-Fluor-2-metoxi- fenil)-tiazol -4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
[2-(3,4-Dimetoxi- fenil)-tiazol -4-il] -(octahidro quinolin-l-il)- metanona;
[2-(2,5-Dimetoxi- fenil)-tiazol -4-il] -(octahiclro quinolin-l-il)- metanona;
(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-tiazol -4-il) -(octahidro quinolin-l-il)- metanona;
(Octahidro-quinolin-l-il)-[2-(2,3,4-trimetoxi- fenil)-tiazol -4-il]- metanona;
[2-(2-Metilsulfanil- fenil)-tiazol -4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
[2-(3-Metilsulfanil- fenil)-tiazol -4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
[2-(3-Amino- fenil)-tiazol -4-il] -(octahidro quinolin-l-il)- metanona;
N-{2-[4 -(octahidro- quinolina-l-carbonil)-tiazol 2-il]- fenil} -rnetanossulfonamida;
[2-(2-Mitro- fenil)-tiazol -4-il] -(octahidro quinolin-l-il)- metanona;
(2-Bifenil-3-il-tiazol -4-il) -(octahidro-quinolin 1-il)- meianona;
(2-Bifenil-2-il-tiazol -4-il) -(octahidro-quinolin 1-il)- metanona;
[2-(lH-Indol-5-il)-tiazol -4-il] -(octahidro quinolin-l-il)- metanona; (Octahidro-quinolin-l-il)-(2-tiofen-3-il-tiazol -A- il)- metanona;
[2-(2,3-Dicloro- fenil)-tiazol -4-il]-(3,4,5,6- tetrahidro-2H-[2,2']bipiridinil-l-il)- metanona;
2-(2,3-Dicloro- fenil)-tiazol -4-ácido carboxilico adamantano-1-ilaroida;
2-(2,3-Dicloro- fenil)-tiazol -4-ácido carboxilico adamantano-2-ilamida;
(3-Aza-biCiclo[3.2.2]ηοη-3-il)-[2-(2,3-Diclorc- fenil)-tiazol -4-il]- metanona;
2-(2,3-Dicloro- fenil)-tiazol -4-ácido carboxilico ((IR,4R)-4,7,7-trimetil-biCiclo[2,2,1]hept-2-il)- amida;
[2-(2, 3-Dicloro- fenil)-tiazol -4-il] - (3-piriclin-3- il-pirrolidin-l-il)- metanona;
(2- fenil-tiazol -4-il) - (3,4,5,6-tetrahidro-2H- [2,2'] bipiridinil-l-il)- metanona;
(4-Cloro-octahidro-quinoIin-1-il) - (2- fenil-tiazol -4-il)- metanona;
[Octahidro-isoquinolin-2-il) -(2- fenil-tiazol -A- il)- metanona;
(4aR,8aS)-Octahidro -isoquinolin-2-il-(2- fenil- tiazol -4-il)- metanona;
(3-Aza-biCiclo[3.2.2]ηοη-3-il)-(2- fenil-tiazol -A- il)- metanona;
ácido 2- fenil-tiazol -A- carboxilico ((1R,2R,4R)- 1,7, 7-trimetil-biCiclo[2.2.1 ]hept-2-il) -amicía;
ácido 2- fenil-tiazol -A- carboxilico ((1R,4R)- 4,7, 7-trimetil-biCiclo[2.2.1]hept-2-il)-amida; 1—{2—[4 -(octahidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol- 2-il]-fenil}-etanona;
[2-(2,3-Dicloro- fenil)-tiazol-4-il]-(2,6-dimetil -piperidina-1-il)-metanona;
[2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(2-etil- piperidina-1-il)-metanona;
[2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(2-propil- piperidina-1-il)-metanona;
[2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(S)-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[2,2']bipiridinil-1-il- metanona;
[2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(2- isopropil-pirrolidin-1-il)- metanona;
(4-Cloro-octahidro-quinolin-1-il)-[2-(2,3-Dicloro- fenil)-tiazol-4-il]- metanona;
1-[2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2- metil-octahidro-quinolin-4-ona;
ácido 2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4- carboxilico Ciclohexil-etil-amida;
2-(2,3-Dicloro- fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico allil-Ciclohexil-amida;
[2-(2,3-Dicloro- fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- isoquinolin-2-il)-metanona;
1-[2-(2,3-Dicloro- fenil)tiazol-4-carbonil]- Azepano-4-ona;
[2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol -4-il]-((1R,5R)- 3,3,5-trimetil-6-aza-biCiclo[3.2.1]oct-6-il)- metanona; 2-(2,3-Dicloro- fenil) -tiazol -4-ácido carboxílico ((1R,2R,4R)-1,7,7-trimetil-biCiclo[2.2.1]hept-2- il)-amida;
(7-Aza-biCiclo[2.2.1] hept-7-il)-[2-(2,3-Dicloro- fenil)-tiazol -4-il]- metanona;
[2-(2,3-Dicloro- fenil) -tiazol -4-il]-(2,6- dimetil-morfoiin-4-il)- metanona;
(2-Eti1 -piperidina-l-il)-(2- fenil-tiazol -4-ii)- metanona;
(2- fenil-tiazol -4-il)-(S)-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [2,2']bipiridinil-1-il-metanona;
ácido 2- fenil-tiazol -4-carboxilico Ciclohexil- eti1-amida;
ácido 2- fenil-tiazol -4-carboxilico ailil- Ciclohexil-amida;
ácido 2- fenil-tiazol -4-carboxilico adamantano-2- ilamida;
(2- fenil-tiazol -4-il)-((1R,5R)-3,3,5-trimetil-6- aza-biCiclo [3.2.1]oct-6-il)-metanona;
ácido 2- fenil-tiazol -4-carboxilico ((1R,2S,4R)- 1,7,7-trimetil-biCiclo[2.2.1]hept-2-il)-amida;
[2-(2-Cloro- fenil) -tiazol -4-il]-((2S,6R)-2,6- dimetil -piperidina-l-il)- metanona;
[2-(2-Cloro- fenil)-tiazol-4-il]-(2,6-dimetil - piperidina-l-il)- metanona;
[2-(2-Cloro-6-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]- (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
(2,6-Dimetil-piperidina-l-il)-[2-(2-metoxi- fenil)-tiazol -4-il]- metanona; [2-(2-Metoxi- fenil)-tiazol-4-il]-(2-metil piperidina-1-il)- metanona;
[2-(2-Fluor-6-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(2- metil -piperidina-1-il)- metanona;
ácido 2-(2-Hidroximetil-fenil)-tiazol-4- carboxíiico Ciclohexil-metil-amida;
ácido 2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-4-carboxílico Ciclohexil-metil-amida;
áciclo 2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-4-carboxilico Ciclohexil-etil-amida;
ácido 2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-4-carboxilico(4- hidroxi-Ciclohexil)-amida;
(2,6-Dimetil-piperidina-1-il)-(2-o-tolil-tiazol- 4-il)-metanona;
[2-(2-Cloro-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-(2,6- dimetil-piperidina-1-il)- metanona;
(2,6-Dimetil-piperidina-1-il)-[2-(2-morfolin-4- il- fenil)-tiazol-4-il]- metanona;
[2-(2-Dimetilamino-fenil)-tiazol-4-il]-(2,6- dimetil -piperidina-1-il)- metanona;
1-{2-[4-(2,6-Dimetil-piperidina-1-carbonil)-tiazol -2-il]-fenil}-etanona;
1—{2—[4-(2-Metil-piperidina-1-carbonil)-tiazol- 2-il]-fenil}-etanona;
1-{2-[4-(2-Etil -piperidina-1-carbonil)-tiazol-2- il]-fenil}-etanona;
1—{2—[4—(2—Propil-piperidina-1-carbonil)-tiazol- 2-il]-fenil}-etanona; 1-{2- [4- (3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[2,2'] bipiridinil- 1-carbonil)-tiazol-2-il]-fenil}-etanona;
1-[2-[4-((S)-3,4,5,6-Tetrahidro-2H-
[2,2']bipiridinil-1-carbonil)-tiazol-2-il]- fenil}-etanona;
1-{2-[4-(3- fenil-morfolina-4-carbonil)-tiazol-2- il]-fenil}-etanona;
1-{2-[4-(3-fenil-tiomorfolina-4-carbonil)-tiazol- 2-il]-fenil]-etanona;
1-{2-[4-(2-Isobutil-pirrolidina-1-carbonil) tiazol-2-il]- fenil}-etanona;
1-{2-[4-(2-Isopropil-pirrolidina-1-carbonil) tiazol -2-il]- fenil}-etanona;
1-{2-[4-(4-Cloro -octahidro -quinolina-1-carbonil)- tiazol -2-il]- fenil}-etanona;
ácido 2-(2-Acetil-fenil)-tiazol-4-carboxilico Ciclohexil-etil-amida;
ácido 2-(2-Acetil- fenil)-tiazol-4-carboxilico allil-Ciclohexil-amida;
1-{2-[4-((trans)-octahidro-isoquinolina-2- carbonil)-tiazol-2-il]-fenil}-etanona;
1-{2-[4-(Azepano-1-carbonil)-tiazol-2-il]- fenil}-etanona;
ácido 2-(2-Acetil-fenil)-tiazol-4-carboxilico Cicloheptilamida;
1-{2-[4-(Azocan-1-carbonil)-tiazol-2-il]- fenil}-etanona;
ácido 2-(2-Acetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico Ciclooctilamida; ácido 2-(2-Acetil- fenil) -tiazol -4-carboxílico adamantano-1-ilamida;
ácido 2-(2-Acetil- fenil) -tiazol -4-carboxílico adamantano-2-ilamida;
1-{2-[4-((IR,5R)-3,3,5-Trimetil-6-aza-biCiclo [3.2.1] octano-6-carbonil) -tiazol -2-il]- fenil}- etanona;
l-{2-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2] nonano-3-carbonil) - tiazol -2-il]- fenil}-etanona;
ácido 2-(2-Acetil- fenil) -tiazol -4-carboxílico ((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3- il)-amida;
ácido 2-(2-Acetil- fenil) -tiazol -4-carboxílico ( (1R,2 S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.l]hept-2- il)-amida;
ácido 2-(2-Acetil- fenil) -tiazol -4-carboxílico ((1R,2R,4R)-1,7,7-triraetil-biciclo[2.2.1]hept-2- il)-amida;
ácido 2-(2-Acetil- fenil) -tiazol -4-carboxílico benzil-isopropil-amida;
1-{2-[4-(3- fenil-pirrolidina-l-carbonil) -tiazol - 2-il]- fenil}-etanona;
l-{2-[4-(3-Piridin-3-il -pirrolidina -1-carbonil)- tiazol -2-il]- fenil}-etanona;
1-{2-[4-(3-Benzil -piperidina -1-carbonil)-tiazol - 2-il]- fenil}-etanona;
[2-(2-Fluor-6-metoxi- fenil) -tiazol -4-il] (octahidro-isoquinolin-2-il)- metanona; [2-(2-Fluor-6-metoxi- fenil) -tiazol -4-il]- ((1R, 5R) -3,3, 5-trirnetil-6-aza-biCiclo [3.2.1] oct-6- il)- metanona;
[2-(2,3-Dimetoxi- fenil) -tiazol -4-il] (octahidro-quinolin-l-il)- metanona;
(4-Cloro-octahidro-quinoIin-1-il) -[2-(2,3- dimetoxi- fenil)-tiazol -4-il]- metanona;
ácido 2-o-Tolil-tiazol -4-carboxilico adamantano-2- ilamida;
ácido 2-o-Tolil-tiazol -4-carboxilico (1S,2R,4R)- biciclo[2.2.1]hept-2-ilamida;
[2-(2-Fluor-6-metoxi- fenil) -tiazol -4-il]-(S)- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[2, 2'] bipiridinil-l-il- metanona;
[2-(2-Fluor-ô-metoxi- fenil) -tiazol -4-il] (octahidro-isoquinolin-2-il)- metanona;
ácido 2-(2-Fluor-6-metoxi- fenil) -tiazol -4- carboxíIico ((lR,4R)-4,7,7-trimetil-biciclo [2.2,1] hept-2-il)-amida;
[2-(2-Fluor-b-metoxi- fenil)-tiazol -4-il]-(3- piridin-3-il-pirrolidin-l-il)- metanona;
ácido 2-(2-Acetil- fenil) -tiazol -4-carboxilico (5-hidroxi-adamantano-2-il)-amida;
[2-(2,3-Dicloro- fenil)-tiazol -4-il]-tiomorfolin- 4-il- metanona;
[2-(2,3-Dicloro- fenil) -tiazol -4-il]-(2,6- dimetil-morfolin-4-il)- metanona;
[2-(2,3-Dicloro- fenil) -tiazol -4-il]-(4aR,8aS)- octanidro-isoquinolin-2-il- metanona; ácido 2-(2,3-Dicloro- fenil)-tiazol-4-carboxílico ((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetil-biCiclo[3.1.1]hept-3- il)-amicla;
[2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(2-metil- pirrolidin-1-il)-metanona;
ácido 2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-4-carboxílico Ciclohexilamida;
(Octahidro-quinolin-1-il)-(2-piridin-3-il-tiazol - 4-il)-metanona;
(2-Metil -piperidina-1-il)-(2-fenil-tiazol-4- i1)-metanona;
[2-(4-tert-Butil- fenil)-tiazol-4-il] (octahidro-quinolin-1-il)- metanona;
(3,5-Dimetil-piperidina-1-il)-[2-(4-trifluormetil- fenil)-tiazol-4-il]- metanona;
(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-[2-(4-trifluormetil- fenil)-tiazol-4-il]- metanona;
(2-Bifenil-4-il-tiazol-4-il)-(octahidro-quinolin- 1-il)- metanona;
[2-(2-Amino- fenil)-tiazol-4-il]-(2,6-dimetil piperidina-1-il)- metanona;
ácido 2-(2-Hidroximetil-fenil)-tiazol-4- carboxílico adarnantano-1-ilamida;
(2,6-Dimetil-piperidina-1-il)-(2-furan-3-i1-tiazol -4-il)- metanona;
[2-(2,3-Dimetoxi- fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- isoquinolin-2-il)-metanona e
1-{2- [4-( 3-Ciclohexil-piperidina-1-carbonil)- tiazol-2-il]- fenil}-etanona. Compost os preferidos da presente invenção são:
Azocan- 1-il-[2-(2,3-Dicloro- fenil)-tiazol -4-il]- metanona;
[2-(3-Cloro- fenil)-tiazol -4-il] -(octahidro- quinolin-l-il)- metanona;
[2-(3-Metilsulfanil -fenil) -tiazol -4-il] íoctahidro-quinolin-l-il)- metanona;
(2- fenil-tiazol -4-il) -((IR,5R)-3,3,5-trimetil-6- aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)- metanona;
l-{2- [4-(2-Isopropil-pirrolidina-l-carbonil)-tiazol -2-il]- fenil}-etanona;
ácido 2-(2-Acetil- fenil) -tiazol -4-carboxílico Ciclooctilamida;
ácido 2-(2-Acetil- fenil) -tiazol -4-carboxilico adamantano-2-ilamida;
1-{2-[4-((IR, 5R)-3, 3,5 -Trimetil-6-aza-biCiclo [3.2.1] oetano-6-carbonil) -tiazol -2-il]- fenil}- etanona;
ácido 2-(2-Acetii- fenil) -tiazol -4-carboxilico ((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetil-biCiclo[3.1.1]hept-3- il)-amida;
[2-(2-Fluor-6-metoxi- fenil) -tiazol -4-il]- ((1R,5R)-3,3,5-trimetil-6-aza-biCiclo[3.2.1]oct-6- il)- metanona;
ácido 2-o-Tolil -tiazol -4-carboxilico adamantano- 2-ilamida e
ácido 2-(2-Acetil- fenil) -tiazol -4-carboxilico (5-hidroxi-adamantano-2-il)-amida. Também preferido é o processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula (I) que compreende a reação de um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 30</formula>
na presença de um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 30</formula>
para obter um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R1, Rz e R3 são definidos conforme anteriormente.
Igualmente é usado um composto, de acordo com a fórmula (I), quando preparado conforme o processo acima mencionado.
É igualmente preferido um composto, de acordo com a fórmula (I) , para uso como substância terapêuticamente ativa.
Um outro aspecto preferido da presente invenção são compostos de fórmula (I) usados para a preparação de medicamentos para a profilaxia e/ou a terapia do diabetes mellitus do tipo II e/ou εí ndrome metabólica. Preferivelmente, refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I)
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que
R1 é cicioalquii de 5 a 8 membros,
fenil, não-substituído ou mono-, bi-, ou trissubstituido independentemente com halogênio, alquil inferior, halo-alquil inferior, fenil, -OCH3, -0 (CH2)nCH3, - (CH2) nOH, -0H, -NH2, -OCF3, -O (CH2) n- fenil, -SCH3, -NHSO2CH3, tiofeno, morfolina, C(O)CH3, -N (CH3) 2 ou -NO2,
anel de 5- ou 6-membros saturado, parcialmente insaturado, ou anel ariia, que é conectado por um átomo de carbono que possui de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre,
nitrogênio e oxigênio, não-substituido ou substituído com halogênio, alcoxi inferior, ou alquil inferior,
anel de 9- ou 10-membros biciclico insaturado ou parcialmente insaturado que está conectado por um anel de carbono e que possui de 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, não-substituido ou mono-, bi- ou tri-substituido com halogênio ou alquil inferior;
um dos R2 ou R3 é H ou alquil inferior ramificado ou não ramificado e o outro é C4- C10 alquil, -CH2- fenil, mono-, bi- ou anel carbociclico tri-ciclico de 5- a 10-membros não-substituido ou mono- ou bi-substituído com alquil inferior, hidroxi, ou oxo, ou anel biciclico parcialmente insaturado de 9- ou 10- membros, ou
R2 e R3, junto com o átomo N ao qual estão ligados, formam um anel biciclico saturado ou parcialmente insaturado de 6- a 8-membros monociclico ou 7- a 10-membros biciclico, que contém o átomo N ao qual R2 e Rs estão ligados, e, opcionalmente, um outro heteroátomo que é selecionado partir de 0 e S, não-substituido ou mono- ou bi-
substituído alquil inferior ramificado ou não ramificado, halogênio, hidroxi, hidroxi- alquil, piridina, carboxi, fenil, oxo, -CH2- fenil ou cicloalquil de 5- a 10-membros; e
η é zero, 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
E igualmente preferida uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a fórmula (I) e um carreador farmacêuticamente aceitável.
Adicionalmente preferido é o uso de um composto de acordo com a fórmula (I)
<formula>formula see original document page 33</formula>
para a preparacao de medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de uma doença ou de uma desordem metabólica, e particularmente onde a dita doença ou desordem metabólica são o diabetes mellitus do tipo II ou a sindrome metabólica,
em que
R1 é cicloalquil de 5 a 8 membros, fenil, não-substituído ou mono-, bi-, ou trissubstituído independentemente com halogênio, alquil inferior, halo-alquil inferior, fenil, -OCH3, -O (CH2)nCH3, - (CH2)nOH, -0H, -NH2, -OCF3, -0 (CH2) n- fenil, -SCH3, -NHSO2CH3, tiofeno, morfolina - C(0)CH3, -N(CH3)2 ou -NO2,
anel de 5- ou 6-membros saturado parcialmente insaturado, ou anel arila que é conectado por um átomo de carbono que possui de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, não-substituido ou substituído com halogênio, alcoxi inferior, ou alquil inferior,
anel de 9- ou 10-membros bicíciico insaturado ou parcialmente insaturado que está conectado por um anel de carbono e que possui de 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, não-substituido ou mono-, bi- ou tri-substituído com halogênio ou alquil inferior;
um dos R2 ou R3 é H ou alquil inferior ramificado ou não ramificado e o outro é C4- C10 alquil, -CH2- fenil, mono-, bi- ou anel carbociciico tri-cíclico de 5- a 10-membros não-substituido ou mono- ou bi-substituido com alquil inferior, hidroxi, ou oxo, ou anel bicíciico parcialmente insaturado de 9- ou 10- membros, ou
R2 e R3, iunto com o átomo N ao qual estão ligados, formam um anel bicíciico saturado ou parcialmente insaturado de 6- a 8-membros monocíclico ou 7- a 10-membros bicíciico, que contém o átomo N ao qual R2 e R3 estão ligados, e opcionalmente um outro heteroátomo que é selecionado partir de 0 e S, não-substituido ou mono- ou bi- substituido alquil inferior ramificado ou não ramificado, nalogênio, hidroxi, hidroxi- 5 alquil, piridina, carboxi, fenil, oxo, -CH2- fenil ou cicloalquil de 5- a 10-membros; e
η é zero, 1 ou 2,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Um- outro aspecto preferido da invenção é o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) para a preparação dos medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de uma doença ou de uma desordem metabólica, em particular quanto a dita doença ou a desordem metabólica são o diabetes mellitus do tipo II ou a síndrome metabólica.
Ainda particularmente preferido é o uso/método conforme anteriormente mencionado, em que a dita doença ou desordem metabólica são o diabetes mellitus do tipo TI ou a síndrome metabólica.
Deve ser compreendido que a terminologia aqui empregada tem a finalidade de descrever modalidades específicas, e não pretende limitar, Ainda, apesar de que quaisquer métodos, dispositivos e materiais similares ou equivalente àqueles aqui descritos possam ser usados na prática ou nos testes da invenção, os métodos preferidos, dispositivos e materiais são agora descritos.
Conforme aqui utilizado, o termo "alquil" significa, por exemplo, um radicai hidrocarbil saturado ou não saturado (por exemplo alquenil ou alquinil), cíclico ("cicloalquil") ou aciclico, ramificado ou não-ramificaclo, o qual pode ser substituído ou não substituído. Onde cíclico, o grupo alquil é preferivelmente C3 a C12, mais pref erivelmente C4 a C10, mais pref erivelmente C4 a C7. Onde aciclico, o grupo de alquil é preferivelmente C1 a C10, mais preferivelmente C1 a C6, mais preferivelmente metil, etil, propil (n-propil ou isopropil), butil (n-butil, isobutil ou butil-terciário) ou pentil (que inclui o n-pentil e o isopentil), mais preferivelmente metil. Apreciar-se-á conseqüentemente que o termo "alquil", conforme aqui utilizado, inclui alquil (ramificado ou não-ramifiçado), alquil substituído (ramificado ou não-ramifiçado), o alquenil (ramificado ou não-ramifiçado), o alquenil substituído (ramificado ou não-ramifiçado), o alquinil (ramificado ou não-ramifiçado), o alquinil substituído (ramificado ou não-ramifiçado) , o cicloalquil, o cicloalquil substituído, o cicloalquenil, o cicloalquenil substituído, o cicloalquínil e o cicloalquinil substituído. Um exemplo preferido do cicloalquil inclui o cicloalquenil.
Conforme aqui utilizado, o termo "alquil inferior" significa, por exemplo, um radical hidrocarbil saturado ou insaturado (por exemplo alquenil ou alquinil), cíclico ou aciclico, ramificado ou não-ramifiçado, em que o dito grupo alquil inferior cíclico é C5, C6 ou C7, e onde o dito grupo alquil inferior aciclico é C1, C2, C3 ou C4, e são selecionados preferivelmente entre metil, etil, propil (n- propil ou isopropil) ou butil (n-butil, isobutil ou butil- terciário) . Apreciar-se-á conseqüentemente que o termo "alquil inferior" conforme aqui utilizado inclua, por exemplo, um alquil inferior (ramificado ou não-ramifiçado), um alquenil inferior (ramificado ou não-ramifiçado), um alquinil inferior (ramificado ou não-ramifiçado), um cicloalquil inferior, um cicloalquenil inferior e um cicloalquinil inferior.
Conforme aqui utilizado, o termo "arilo" significa, por exemplo, um grupo aromático carbociclico, tal como o fenil ou o naftil, ou um grupo neteroaromático substituído ou não-substituído que contem uns ou vários, preferiveImente um, heteroátomo, tal como o piridil, o pirrolil, o furanil, o tienil, o tiazolil, o isotiazolil, o oxazolil, o isoxazoiil, o oxadiazolil, o pirazolil do tiadiazolil, o imidazolil, o triazolil, o piridazinil do pirimiuinil, o pirazinil, o triazinil, o indol.il, o inclazolil, o quinolil, o quinazolii, o benzimidazolil, o benzotiazoiil, o benzisoxazolil e o benzisotiazolil. Em uma modalidade preferida, o termo "heteroaril", sozinho ou a combinação com outros grupos, significa um radical monociclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos do anel que possui pelo menos um anel aromático contendo um, dois, ou três heteroátomos no anel, selecionados entre N, de O, e S, os átomos restantes do anel sendo C. Um ou dois átomos de carbono do anel do grupo heteroaril podem ser substituídos com um grupo de carboníl. O grupo heteroaril pode ser substituído independente com os um, dois, ou três substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes. Tais substituintes incluem, por exemplo, halogênio, hidroxi, C1-5 alquil, halo alquil C1-6, C1-6 amino-carbonil alcoxi, C1-5 alquil sulfonil, C1-6 alquil sulfinil, C1-6 alquiltio, amino, amino C1-6 alquil, amino- C1_6 aiquil mono ou di-substituido, nitro, ciano, acil, carbamoil, amino mono ou di- substituído, aminocarbonil, amino- carbonil mono ou di-substituido. aminocarbonil C1-6 alcoxi mono- or di- substituído, hidroxi- C1-6 alquil, carboxil, C1-6 alcoxi carbonil, aril C1-6 alcóxi, heteroaril C1-6 alcóxi, heterociclil C1-6 alcóxi, C1-6 aicóxicarbonil C1-6 alcóxi, carbamoil C1-6 alcóxi e carboxil C1-6 alcóxi, selecionado preferivelmente do grupo que consiste de halogênio, hidroxi, C1-6 alquil, halo C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, C1-6 alquil sulfonil, C1-6 alquil sulfinil, C1-6 alquiltio, amino, amino mono-C1-6 alquil substituído, amino di-C1-6 alquil substituído, amino C1-6 alquil, mono-C1-6 alquil substituído amino-C1-6 alquil, di-C1-6 alquil substituído amino-C1-6 aiquil, nitro, carbamoil, mono- or di- substituído amino-carbonil, hidroxi- C1-6 alquil, carboxil, C1-6 alcóxi carbonil e ciano.
Os grupos alquil e aril podem ser substituídos ou não substituídos. Ouanclo substituídos, haverá, por exemplo, geralmente 1 a 3 substituintes presentes, preferivelmente 1 substitui nte. Os Substituintes podem incluir, por exemplo: grupos contendo carbono, tais como o alquil, aril, arilalquil (por exemplo, fenil substituído e não substituído, e benzil substituído e não substituído); átomos de halogênio e grupos contendo halogênios, tais como o haloalquil (por exemplo trifluorometil); grupos contendo oxigênio tais como álcoois (por exemplo, hidroxii, hidroxialquil, alquil(hidroxii) aril), éteres (por exemplo alcoxi, ariloxi, alcoxiaiquii, ariloxialquil), aldeídos (por exemplo carboxaldeidos), cetonas (por exemplo, alquilcarloonil, alquilcarbonilalquil, arilcarbonil, arilalquilcarbonil, aricarbonilalquil), ácidos (por exemplo, carboxi, carboxialquil), derivados ácidos, tais como ésteres (por exemplo, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilalqui1, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquil), amidas (por exemplo, aminocarbonil, mono ou di-alquilaminocarbonil, aminocarbonilalquil, mono-ou di-alquilaminocarbonilalqu.il, arilarainocarbonil) , carbamatos (por exemplo alcoxicarbonilamino, arloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono-ou di-alquilaminocarboniloxi, arilminocarbonloxi) e uréas (por exemplo, mono- ou di-alquilaminocarbonilamino ou arilaminocarbonilamino); grupos contendo nitrogênio, tais como aminas (por exemplo, amino, mono ou di-alquilamino, aminoalquil, mono ou di-alquilaminoalquil), azoturecos, nitrilo (por exemplo, ciano, cianoalquil), nitro; grupos contendo enxofre, tais como tiolatos, tioéteres, sulfoxidos e sulfonos (por exemplo alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquiltioalquil, alquilsulfinilalquil, alquilsulfonilalquil, ariltio, arisulfinil, arisulfonil, aritioalquil, arilsulfinilalquil, arilsuifonilalquil); e grupos heterociclicos que contêm uns ou vários, preferiveimente um, heteroátomo, (por exemplo cienil, furanil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, i sotiazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, aziridinil, azetidinil, pirroiidinil, pirrolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, piranil, pironil, piridil, pirazinil, piridazinil, piperidil, hexahidroazepinil, piperazinil, morfolinil, tianaftil, benzofuranil, isobenzofuranil, indolil, oxiindolil, isoindolil, indazolil, inclolinil, 7- azaindolil, benzopiranil, coumarinil, isocoumarinil, quinolinil, isoquinolinil, naftridinil, cinnolinil, quinazolinil, piriclopiridil, benzoxazinil, quinoxaiinil, cromenil, cromanil, isocromanil, ptalazinil e carbolinil).
Os grupos de alquil inferior podem ser substituídos ou não substituídos. Quando substituídos, haverá, por exemplo, geralmente de 1 a 3 substituintes presentes, preferivelmente 1 substituinte.
Conforme aqui utilizado, o termo "alcóxi", significa, por exemplo, alquil-O- e "alcoil" significa, por exemplo, alquil-CO-. Os grupos substituintes alcóxi ou grupos substituintes contendo alcóxi, podem ser substituídos por, por exemplo, um ou mais grupos alquil.
Conforme aqui utilizado, o termo "halogênio" significa, por exemplo, um radicai flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente um radical flúor, cloro ou bromo, e mais preferencialmente um radical flúor ou cloro.
"Sal farmacêuticamente aceitável" refere-se os sais convencionais de adição ácida ou os sais de adição basica, que retêm a eficácia e as propriedades biológicas dos compostos de fórmula I e são formados de ácidos orgânicos ou inorgânicos apropriados ou de bases orgânicas ou inorgânicas. Amostras de sais de adição ácida incluem aqueles derivados dos ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiodico, ácido sulfúrico, ácido sulfamico, ácido fosfórico e ácido nítrico, e aqueles derivados dos ácidos orgânicos, tais como o ácido p-toluenesulfônico, ácido salicílico, ácido metanosulfônico, ácido oxálico, ácido succinico, ácido citrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, e semelhantes. Amostras de sais de adição básica incluem aqueles derivados do amônio, potássio, sódio e, hidróxidos de amónio quaternário, como por exemplo, hidróxido do tetrametilamônio. A modificação química de um composto farmacêutico (como por exemplo, um medicamento) em um sal é uma técnica conhecida, a qual é usada na tentativa melhorar as propriedades que envolvem a estabilidade física ou química, por exemplo, higroscopicidade, fluidez ou solubilidade dos compostos. Veja, por exemplo, H. Ansel e outros, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457.
"Ester farmacêuticamente aceitável" refere-se a um composto esterizado de fórmula I, tando um grupo carboxil, cujos ésteres retenham a eficácia e as propriedades biológicas dos compostos de fórmula I e sejam conectadas in vivo (no organismo) ao ácido carboxílico ativo correspondente. Exemplos de grupos ésteres que são conectados (neste caso hidrolizados) in vivo aos ácidos carboxilicos correspondentes são aqueles em que o hidrogênio é substituído com alquii inferior, que é opcionalmente substituído, por exemplo, com heterociclo, cicloalquil, etc. Exemplos de ésteres alquii inferiores substituídos são aqueles em que um mais alquii inferior é substituído com pirrolidina, piperidina, morfolina, N- metiipiperazina, etc. 0 grupo que é conectado in vivo pode ser, por exemplo, etil, morfolino etil, e clietilamino etil. Em relação à presente invenção, - CONH2 é igualmente considerado um éster, como - NH2 pode ser conectado in vivo e substituído por um grupo hidroxi, para formar o ácido carboxílico correspondente.
Informações adicionais a respeito dos exemplos dos usos dos ésteres para a entrega de compostos farmacêuticos está disponível em Design of Prodrugs. Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985). Veja também, H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6° Ed. 1995) at pp. 108-109; Krogsgaard-Larsenf et. al Textbook of Drug Design and Development (2° Ed. 1996) at pp. 152-191.
Na prática do método da presente invenção, uma quantidade eficaz de qualquer dos compostos desta invenção ou uma combinação de qualquer um dos compostos desta invenção ou um sal ou um éster farmacêuticamente aceitável do mesmo, é administrado através de quaisquer dos métodos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, sozinhos ou em combinação. Os compostos ou as composições podem assim ser administrados oral (por exemplo, cavidade oral), subiingual, parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa, ou subcutânea), retal (por exemplo, por supositórios ou por lavagens), transdermai (por exemplo, electroporação da pele) ou por inalação (por exemplo, por aerossol), e em dosagens na forma sólida, liquida ou gasosa, incluindo comprimidos e suspensões. A administração pode ser conduzida em forma de dosagem única com terapia continua ou em terapia de dose única ad libitum. A composição terapêutica pode igualmente ser sob a forma de uma emulsão ou de uma dispersão do óleo conjuntamente com um sal lipofilico tal como o ácido pamóico, ou sob a forma de uma composição biodegradável de sustentação-liberação para a administração subcutânea ou intramuscular.
Carreadores farmacêuticos úteis para a preparação das composições, podem ser sólidos, líquidos ou gases; assim, as composições podem tomar a forma de comprimidos, pírulas, cápsulas, supositórios, pós, revestidos entericalli ou de outras formulações protegidas (por exemplo ligação em resinas de troca iônica ou empacotamento em vesiculas de lipídio-proteína), formulações sustentadas da liberação, soluções, suspensões, elixires, aerozóis, e afins. 0 portador pode ser selecionado a partir de vários óleos incluindo aqueles de petróleo, animal, vegetal ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de feijão de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, e afins. Água, glicose salina, dextrose aquosa, e glicóis são portadores líquidos preferidos, particularmente (quando isotónico com o sangue) para soluções injetáveis. Por exemplo, as formulações para a administração intravenosa compreendem soluções aquosas esterilizadas dos ingredientes ativos que são preparados através da dissolução dos ingredientes sólidos ativos contínuos em água para produzir uma solução aquosa, tornando a solução esterilizada. Excipientes farmacêuticos apropriados incluem o amido, celulose, glicose, lactose, talco, gelatin, malte, arroz, farinha, giz, sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearaco de glicerol, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, glicol de propileno, água, etanol, e afins. As composições podem ser submetidas a aditivos farmacêuticos convencionais tais como preservativos, agentes de estabilização, agentes emulsificantes ou de umedecimento, sais para ajuste de pressão osmótica, amortecedores e afins. Portadores farmacêuticos apropriados e sua formulação são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin. Tais composições, em todos os casos, conterão uma quantidade eficaz do composto ativo junto com um portador apropriado, para se preparar o formulário de dosagem apropriado para a administração apropriada para o receptor.
As preparações farmacêuticas podem igualmente conter agentes de preservação, agentes de solubilização, agentes coloração, agentes de sabor, sais para variação de pressão osmótica, amortecedores, agentes de revestimento ou antioxidantes. Podem igualmente conter outras substâncias terapêuticas valiosas, incluindo ingredientes ativos adicionais outros além daqueles da fórmula I.
"A quantidade terapêutica eficaz" ou a "dosagem" de um composto de acordo com esta invenção podem variar dentro de amplos limites e podem ser determinadas de uma maneira conhecida na técnica. Tal dosagem será ajustada às necessidades individuais em cada caso particular, incluindo o composto (ou compostos) especifico que está sendo administrado, a rota da administração, a circunstância que está sendo tratada, assim como o paciente que está sendo tratado. Geralmente, no caso da administração oral ou parenteral aos seres humanos adultos que pesam aproximadamente 70 kg, uma dosagem · diária de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg deve ser apropriada, embora o limite superior possa ser excedido quando indicado. A dosagem é preferivelmente de aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg por dia. Uma dosagem preferida pode ser de aproximadamente 0,7 0 mg/kg a aproximadamente 3,5 mg/kg por dia. A dosagem diária pode ser administrada como uma única dose ou em doses divididas, ou para a administração parenteral pode ser dada como infusão continua.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por qualquer maneira convencional. Os processos apropriados para sintetizar estes compostos são fornecidos nos exemplos. Geralmente, compostos de fórmula τ podem ser preparados de acordo com os esquemas descritos abaixo. As fontes dos materiais iniciais para estas reações são igualmente descritas.
Nos esquemas abaixo, o substituinte na posição 2 do anel do tiazol é freqüentemente demonstrado como uma parte substituída do componente de fenil. Será evidente a aquele de conhecimento medíocre da técnica que as reações similares são possíveis no caso de 2-heterociclil-tiazóis e, em alguns casos, 2-alquil-tiazóis. Demonstrando-se as estruturas com os substituintes de fenil substituído foi útil para finalidades ilustrativas, e não limita o escopo da invenção. <formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema 1
O acoplamento de ácidos carboxílico da estrutura 1 com as aminas da estrutura 2, de acordo com o esquema 1, pode ser conseguido usando métodos conhecidos a uma da habilidade ordinária no art. por exeraplo, a transformação pode ser realizado pela reação de ácidos carboxilicos da estrutura 1 ou de derivados apropriados disso como ésteres ativados, com as aminas da estrutura, diversa ou de seus sais correspondentes da adição ácida (por exemplo, os sais do hidrocloro) na presença caso necessário, de um agente do acoplamento, muitos exemplos de que seja conhecido por si mesmo na química do peptide. A reação é convenientemente conduzida tratando o ácido carboxílico da estrutura 1 com o hidrocloro da amina de reação na presença de uma base apropriada, tal como o diisopropiletilamina, um agente de acoplamento cai como o (benzotriazol-1-il) hexafluorofosfato 1,1,3,3-tetrametilurônio, e na presença adicionai opcional de uma substância que aumente a taxa da reação, tal como 1 hidroxibenzotriazol ou 1 hidroxi-7- azabenzotriazol, em um solvente inerte, tal como um hidrocarboneto desinfectado (por exemplo, diclorometano) ou N, N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidinona, em uma temperatura entre aproximadamente 0°C e sobre a temperatura ambiente, preferivelmente aproximadamente na temperatura ambiente. Alternativamente, a reação pode ser realizada convertendo o ácido carboxilico da fórmula 1 a um derivado ativado do éster, tal como o éster de N- hidroxisucinimida, e subseqüentemente a reacção disto com uma amina ou seu sal correspondente da adição ácida. Esta seqüência da reação pode ser realizada reagindo o ácido carboxilico da fórmula 1 com o N-hidroxisucinimida na presença de um agente do acoplamento tal como N, N' diciclohexilcarbodiimida em um solvente inerte tal como o tetrahidrofurano em uma temperatura entre aproximadamente 0°C e sobre a temperatura ambiente. Alternativamente, o éster de N-hidroxisucinimida pode ser preparado pela reação de 2 ácidos disponíveis no comércio de aril-tiazol -5- carboxilico da fórmula 1 com TSTU (' de N, de N, de N,' de N-o tetrafluoroborato tetrametil-o do uronium (de N- sucinimidil), CAS # 105832-38-0, disponível de Aldrich Produto químico Companhia, de Miiwaukee, WI). A reação é realizada convenientemente na presença de uma base orgânica tal como o trietilamina ou o diisopropiletilamina. A reação pode ser conduzida em solventes polares tais como misturas de DMF e de dioxano, de acordo com o solubilidade do ácido carboxilico. A reação pode ser conduzida em uma temperatura entre aproximadamente 0°C e aproximadamente a temperatura ambiente, preferivelmente ao redor da temperatura ambiente. Esta química pode ser realizada na síntese de um único composto ou na síntese das bibliotecas dos compostos usando métodos paralelos automatizados da síntese. Alternativamente, os compostos da fórmula 2 podem ser preparados convertendo o ácido carboxilico da fórmula 1 ao alogenuro correspondente do acilico, preferivelmente o cloreto ácido, e então reacção disto com uma amina da fórmula HNR2R3, na presença da base, preferivelmente do di- isopropiletil amina, em um solvente inerte tal como o diclorometano ou o N, N-dimetilformamida. Os cloretos do acilico podem convenientemente ser dados forma pela reação de ácidos carboxilico da estrutura 1 com reagentes de desinfecção, tais como o cloreto de tionil ou o cloreto do oxalil, preferivelmente os últimos, em diclorometano seco em uma temperatura entre aproximadamente 0°C e aproximadamente temperatura ambiente.
Disponíveis comercialmente, os ácidos 2-aril-tiazol - 4-carboxilico incluem os seguintes:
<table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table>
<formula>formula see original document page 50</formula>
Esquema 2
Os ácidos 2-aril-tiazol-5-carboxílico da fórmula 1 podem ser preparados através de tratamento de tiobenzamidas substituídas (3) com ácido 3-brorrtopirúvico (4, R'=H) em dioxano sob condições de reflúxo como demonstrado no Esquema 2. Compostos de fórmula 2 são então obtidos através do acoplamento de ácido carboxílico de fórmula 1 com aminas como descrito acima.
<formula>formula see original document page 51</formula>
Esquema 3
Alternativamente, os ácidos 2-aril-tiazol -5- carboxilico da fórmula 1 podem também ser preparados através do tratamento de tiobenzamidas substituídas de fórmula 3 com etil 3-bromopiruvato (4, R'=Et) em dioxano sob condições de refluxo para formar ácidos ésteres etílicos (Esquema 3). Os ácidos 2-aril-tiazol -4- carboxílico são formados por saponificação de ésteres etílicos. por exemplo através do tratamento com hidróxido de lítio em uma mistura de tetrahidrofurano e água.
Diversas aril-tiocarboxamidas adequadas (tanto carbocíclico como heterocíclico) são comercialmente disponíveis. Por exemplo, o "Available Chemicals Directory" (ACD, de MDL Inc., San Leandro, CA) lista 200 aril- tiocarboxamidas disponíveis comercialmente, exemplos os quais incluem:
Fontes comerciais de tiobenzamidas
<table>table see original document page 52</column></row><table>
Tiobenzamidas úteis para a preparação de compostos clesta invenção também podem ser criados através de reações que são bem conhecidas no campo de sínteses orgânicas.
<formula>formula see original document page 52</formula>
Esquema 4
Por exemplo, tiobenzamidas (3) podem ser feitas a partir de ácidos benzóicos de fórmula 6 como demonstrado acima. A amidação de um ácido benzóico pode ser convenientemente realizada pela ativação de ácido carboxílico, através do tratamento deste com um agente clorante, como cloreto de tionil ou oxiclorato de fórforo ou pentaclorato de fórforo, na opcional presença adicional de uma quantidade catalitica de N,N- dimetilformamida, a uma temperatura entre aproximadamente 0°C e 80°C, dependendo da reatividade do agente clorante, seguido de tratamento corn hidróxido de amônia. A benzamida resultante (7) é então tratada com P4S10. Esse método é mencionado em "Collection of Czechoslovak Chemical Communications", 55(11), 2722-30; 1990.
<formula>formula see original document page 53</formula>
Esquema 5
Alternativamente, aril-tiocarboxamidas de fórmula 3 podem ser feitas através do tratamento de nitrilas de aril em solvente inerte com sulfeco de hidrogênio ou sulfeto de bis-(trimetilsilil), como demonstrado no Esquema 5 através do aquecimento da mistura em uma temperatura entre aproximadamente 70°C e aproximadamente 100°C. Nitrilas de aril são disponíveis a partir de uma variedade de diferentes transformações conhecidas por aqueles versados na técnica, tais quais os apontados em "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc., N. Y. 1989, páginas 861- 862, 976-977, e 991-993] e em "Advanced Organic Chemistry" [J. March, 3" Edição, Wiley Interscience, NY, 1985]. <formula>formula see original document page 54</formula>
Esquema 6
Ácidos 2-aril-tiazol-5-carboxilico de fórmula 5 também podem ser preparados como demonstrado no esquema 6, através do acoplamento entre ácido etil éster 2- bromo-tiazol - 4-carboxilico (8, R=Et, CAS # 100367-77- 9, disponibilizado por Combi-Blocks, LLC, San Diego, CA) e ácidos aril-borônico (10) sob condições reacionais ue acoplamento Suzuki= As condições desse método são mencionadas em diversas publicações as quais foram revistas por A. Suzuki era um artigo entitulado em "The Suzuki reaction with arylboron compounds in arene chemistry" em Modem Arene Chemistry 2002, 53-106. Ao se conduzir essa reação, quaisquer das condições convencionais em uma reação Suzuki podem ser utilizadas.
Geralmente essas reações são conduzidas na presença de um metal catalizador, como um paladium catalizador, utilizando qualquer solvente orgânico convencional e uma base inorgânica fraca. Entre os solventes orgânicos preferidos estão os solventes apróticos não-polares, por exemplo xileno ou tolueno ou solventes polares apróticos, por exemplo dimetoxietano. Uma base inorgânica fraca pode ser um carbonato ou bicarbonato ou fosfato ou hidróxido, como carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio ou hidróxido de sódio. Como estará claro para aquele versado na técnica de síntese orgânica, ao se conduzir a reação na presença de hidróxido de sódio também levará a saponificação do éster. A fonte de paládio pode ser um complexo de paládio(0) (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0)) ou um composto o qual pode ser reduzido in situ para fornecer paládio(0) (por exemplo, acetato de paládio (II) ou cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) ou Pd(dppf)Cl2) , e a reação pode ser conduzida na presença opcional adicional de uma quantidade catalítica de um ligante de fosfina, por exemplo tri-o-tolilfosfina ou tri-tert- butilfosfina. A reação é conduzida em uma temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente e aproximadamente 100°C, e preferívelmente aproximadamente 90°C.
Como será claro para aquele versado na técnica de síntese orgânica, as reações Stille ou Negishi podem, em muitos casos, serem usadas no lugar da reação Suzuki. Informações sobre a reação Stille pode ser encontrada em um artigo por M. Kosugi e K. Fugami "Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis"; E.-I. Negishi, Ed.; John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, N. J, 2002, páginas 263-283. For exemplo, a reação pode ser convenientemente conduzida através da reação de um composto de fórmula 8 com um composto de fórmula Ar-M em que M representa SnMe3 ou SnBu3, em um solvente inerte conveniente tal como dioxano, na presença de uma quantidade catalítica de um complexo de paládio(0) (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0)) ou um composto que pode ser reduzido in situ para fornecer paládio (0) (por exemplo, acetato de paládio (II) ou cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II)), na presença de uma quantidade catalítica de ura ligante de fosfina, por exemplo tri-o-tolifosfina, em uma temperatura de aproximadamente 100°C. Outra alternativa é o uso da reação Negishi em que um composto de fórmula 8 é tratado com um reagente organozinco de fórmula Ar-ZnBr em um solvente inerte conveniente tal como tetrahidrofurano, na presença de uma quantidade catalítica de um complexo de paládio(0) (por exemplo, tetrakis (trifenilfosfina) paládio(0) ou Cl2Pd(dppf)- CH2Cl2), em uma temperatura de aproximadamente 65°C. Condições de reação apropriadas podem ser encontradas na literatura, por exemplo em J. A. Miller e R. P Farrell Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6441-6444; e em K. J, Hodgetts e Μ. T. Kershaw Org. Lett. 2002, 4, 1363-1365.
<formula>formula see original document page 56</formula>
Esquema 7
Alternativamente, compostos de estrutura 2 podem ser preparados como demonstrado no Esquema 7, através da hidrólize de um éster de fórmula 8, acoplando o ácido carboxilico resultante de fórmula 11 com uma amina de fórmula HNR2R3, e então conduzindo uma reação Suzuki na amina de fórmula 12. Como será evidente para aquele versado na técnica, uma reação Stille ou Negishi, como mencionado acima, pode ser utilizada no lugar da reação Suzuki. A hidrólize de éster pode ser convenientemente efetuada através do tratamento do composto de fórmula 8, aonde R'=Et com um equivalente de um hidróxido de metal alkali, tal qual hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio, preferivelmente hidróxido de lítio, em um solvente conveniente, tal qual uma mistura de tetrahidrofurano, metanol e água. A reação pode ser conduzida em uma temperatura entre aproximadamente 0°C e aproximadamente 70°C, preferivelmente aproximadamente 65°C. O acoplamento do ácido de fórmula 11 com uma amina de fórmula HNR2R3 pode ser conduzida utilizando as condições acima descritas relacionadas com as do esquema 1. Um outro exemplo de agente de acoplamento, o qual é conveniente para essa reação, é PyBrop (bromotripirrolidinofosfônio hexafluorofosfonato, CAS # 132705-51-2, disponibilizado por Fluka Chemical Corp., Milwaukee, WI). A reação Suzuki é convenientemente conduzida como descrita acima em relação com o Esquema 6.
Exemplos de ácidos borônicos úteis para preparação de compostos da invenção estão incluídos na tabela seguinte:
<table>table see original document page 57</column></row><table> Ácidos Borônicos
<table>table see original document page 58</column></row><table> Ácidos fenil borônicos e ésteres borônicos útes para preparação de compostos de fórmula 2 podem ser de disponibilidade comercial ou poder ser preparados através de reações que são bem conhecidas no campo de sínteses orgânicas, tais quais aqueles descritos abaixo. Ácidos fenil borônicos e ésteres fenil borônicos são formados através do tratamento de halidas de aril (13) com reagentes de organo lítio, tais como litio n-butil seguido de tratamento com triisopropoxido de boro ou 4,4,4',4 ',5,5,5',5'-octametil-2, 2'-bi-1, 3, 2- dioxaborolano seguido de preparação acídica, como é bem conhecido por aqueles versados na técnica.
<formula>formula see original document page 59</formula>
Esquema 8
Diversas aminas primárias e secundárias são aplicáveis para uso nos métodos descritos acima; tais reagentes de araiηa são disponíveis comercialmente por fornecedores tais como Aldrich Chemical Company, Inc. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis Ltd. (Lancashire, UK), TCI America (Portland, OR), e Maybridge plc (Tintagel, Cornwall, UK) . Para fins de ilustração, um número de aminas comercialmente disponíveis são mostrados na tabela abaixo. Muitos outros exemplos podem ser encontrados ao se consultar o "Available Chemicals Directory" (MDL Sistemas de informação, San Leandro, CA) ou SciFinder ("Chemical Abstracts Service", Columbus, OH). Reagentes de amina disponíveis comercialmente
<table>table see original document page 60</column></row><table>
(1R, 2R, 4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2- ilamina
(1R, 2R, 4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2- ilamina
4,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamina
A invenção agora será novamente descrita nos Exemplos que seguem, os quais têm apenas fins ilustrativos e não limitam o escopo da invenção.
EXEMPLOS
Os reagentes foram adquiridos por Aldrich7 Sigma, Bachem Biosciences, Advanced ChemTech, Lancaster and Argonauc Argogel e utilizados sem purificação posterior. A não ser que indicado de outra forma, todos os reagentes foram obtidos a partir de fontes comerciais. Espectros LC/MS (cromatografia liquida/espectroscopia de massa) foram gravadas utilizando o seguinte sistema. Para medição de massa espectral, o sistema foi configurado com uma Plataforma de Micromassa II: ionização API em electrospray positivo (variação de massa: 150 - 1200 amu). A separação cromatográfica simultânea foi alcançada cora o seguinte sistema de HPLC: Column, Indústrias ES Chromegabond WR C-18 3u 120Â (3.2 χ 30mm) Cartridge; Fase Móvel A: Água (0.02% TFA) e Fase B: Acetonitrila (0.02% TFA) ; gradiente 10% B to 90% B em 3 minutos; tempo de equilíbrio, 1 minuto; taxa de fluxo de 2 mL / minuto.
Os compostos foram purificados utilizando-se vários métodos de cromatografia, incluindo cromatografia de coluna flash, utilizando silica gel e eluindo-se com acetato de etila e misturas de solventes de hexano ou outros solventes adequados. Certos compostos também foram purificados através de HPLC de fase inversa, utilizando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica.
Intermediário 1: Ácido 2-(Hidroximetil-fenil)-tiazol -4-carboxíiico <formula>formula see original document page 62</formula>
Etapa 1. Ácido 2-(2-hidroximetil- fenil) -tiazol -A- carboxílico, etil éster
Etil 2-bromotiazol - 4-carboxilato (Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA; 2.0 g, 8.5 mmol) e ácido 2- hidroximetilfenilborônico (Combi-Blocks, San Diego, CA; 1.1 g, 7.2 mmol) foram dissolvidos em éter dimetil glicol etileno, seguido de adição de complexo clorídrico 1.1' -bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) com diclorometano (Alfa Aesar; 350 mg, 0,43 mmol). Foi borbulhado Nitrogênio através da mistura de reação durante 2 minutos e então 2M de solução aquosa de carbonato de potássio foi adicionada (8,4 ml). A mistura resultante foi agitada a 90°C por 2 horas. Então foi permitido que esfriasse à temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etil e filtrata através de Celite. 0 material filtrado foi então lavado com água, secado por sulfato de sódio anidrico e filtrado por meio de um plug de sílica. 0 material bruto foi purificado em coluna de sílica gel utilizando-se acetato de etila e hexano para resultar 1,3a de óleo amarelado. 0 HRiMS calculado para Cl3H13N03S (M+) 263,0616, observado 263,0620. Etapa 2. Ácido 2-(2-hidroximetil- fenil) -tiazol -4- carboxíIico
A uma solução de ácido 2-(2-hidroximetil- fenil)- tiazol -4 -carboxilica, etil éster (l,3g) em THF (5ml) foi adicionada urna solução aquosa de LiOH :H20 (472 mg ern 5 mL de água) e a mistura biofásica resultante foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente por 3h. A mistura de reação foi então acidificada com 1N HCl, diluída em água e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados sob sulfato de sódio anídrico e então concentrados. 0 produto bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de acetato de etila e precipitado através de adição de hexanos para resultar ácido 2-(2-hidroximetil- fenil)- tiazol -4-carboxílico (926 mg) na forma de um sólido claro amarelado. 0 HRMS calcd para C11H9N03S (M+) 235,0303, observado 235,0302.
Intermediário 2: 4-Amino-adamatano-l-ol
<formula>formula see original document page 63</formula>
Etapa 1. 5-Hidroxi-adamatano-2-ona oxima
5-hidroxiadmantano-2-ona (TCI America, Portland, OR; 3 g, 18.0 mmol) foi dissolvido em EtOH (20 ml) e a solução foi adicionada a uma solução de hidrocloreto hidroxilamina (12g, 172,7 mmol) em IN NaOH (16 ml). A mistura foi aquecida a uma temperatura de 100°C durante 1 hora. 0 EtOH foi evaporado e água e DCM foram adicionados. A camada aquosa separada foi extraída posteriormente duas vezes com DCM. As camadas de DCM combinadas evaporaram por vácuo. Cristalização a partir de EtOAc proporcionou 5-hidroxi-adamantano-2-ona oxíma (2,3g, 11%) .
Etapa 2. 4-Amino-adamantano-1-ol Pd/C (5%, 0,05g) foi adicionado a mistura de 5-hidroxi- adamantano-2-ona oxima (1g, 5,5 mmoi) em EtOH em um frasco de hidrogenização Parr. A reação de hidrogenização foi realizada era um instrumento de hidrogenização Parr com 55 Psi de pressão de hidrogênio em temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura foi filtrada através de celite e concentrada a vácuo até a secura para proporcionar 4-amino-adamantano-1-ol (0,82g, 89%).
Intermediário 3: Ácido 2-Bromo-tiazol -4-carboxilico
<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma solução de ácido 2-bromo-tiazol -A- carboxilico etil éster (Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA; 5 g, 21,2 ramol) em MeOH (25ml) e água (25ml) foi adicionado LiOH (0,56 g, 23,3 mmol). Após agitar por 4h a uma temperatura de refluxo, MeOH evaporou em vácuo, Ao resíduo foi adicionado mais água, a mistura foi acidificada até pH2 com Hcl concentrado (3 mg), e extraído com EtOAc. O extrato combinado evaporou, para então resultar ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico o qual foi utilizado sem qualquer purificação posterior. Os compostos da presente invenção foram preferívelmente preparados através de métodos de A a F: Método A
Preparação de ésteres ácidos carboxilicos ativados, úteis para síntese de biblioteca paralela
Ácido 2-(2,3-Dicloro- fenil)-tiazol -4-carboxí1ico (4,1 g, 15 mrnol) foi dissolvido em uma mistura de 50 ml de DMF e 50 ml de dioxano. A essa solução de diisopropiletilamina (7,8 ml, 45 mmol) e etanaminio, N- [(dimetilamino) [(2, 5-d.ioxo-l-pirrolidinil) oxi] metileno] -M- metil-, tetrafluoroborato (1-) (TSTU, Aldrich Inc.; 6,8 g, 22,5 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3h, após o que 150 ml de água foi adicionado e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi extraída com 50 ml de água duas vezes, secada e concentrada. A mistura bruta foi lavada com 100 ml de isopropanol, para proporcionar ácido 2-(2,3-dicloro- fenil) -tiazol -4-carboxilico, éster 2,5-dioxo- pirrolidina-l-il (4,8 g, 87% conseguido) e utilizado sem qualquer purificação posterior.
Método de síntese de biblioteca paralela
Aminas primárias e secundárias disponíveis comercialmente a uma concentração melar de 0,3 em DMF foram preparadas. Soluções de ésteres de hidroxisuccinimida a uma concentração molar de 0,3 em DMF foram preparadas separadamente. Utilizando um sistema de manuseio líquido automatizado multi-canal (TECAN Int.) 0,25 ml de soluções de amina foram dispostos em placas de microtitulação. Às cavidades correspondentes foram adicionadas 0,15 ml de soluções de éster hidroxisuccinimida. À mistura de reação de cada cavidade foi adicionado 0,15 ml de uma solução de trietilamina em DMF a uma concentração molar de 1,0. As placas de reação foram seladas e agitadas em temperatura ambiente durante uma noite. A esse ponto, as soluções em cada cavidade das placas de reação foram concentradas, para remover os solventes voláteis, em temperatura ambiente utilizando-se um sistema de evaporação centrifuga Genevac. O resíduo em cada cavidade foi trabalhado utilizando um sistema de tratamento líquido automatizado de multi-canal, tal qual fabricado por TECAN para realizar a extração de líquido-líquido diclorometano-água. Os compostos desejados foram obtidos na camada de diclorometano. A partir da camada de diclorometano, alíquotas foram removidas para análize por um sistema de LC-MS. Subseqüentemente, o diclorometano foi removido utilizando-se um sistema de evaporação centrífuga.
Exemplos de compostos sintetizados dessa maneira inluem [2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]- (octohidro- quinolina-1-il)-metanona (composto do Exemplo 1); Azocan-1-il-[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol -4-il]-metanona (composto do Exemplo 2); e Azepano-1- il-[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-metanona (composto do Exemplo 3).
Método B
Preparação de ácidos carboxilicos ativados úteis para síntese de biblioteca paralela <formula>formula see original document page 67</formula>
Etapa 1. Hidróiize de Éster
A uma solução de ácido etil éster 2-(2,3-dicloro- fenil)-tiazol -4-carboxíIico (Maybridge plc, Tintagel, Cornwall, UK; 20 g, 66.2 mmol) em MeOH (100 mi) e água (100 ml) foi adicionado LiOH (1,7 g 72,8 mmol). Após se agitar por 4h à temperatura de reflúxo, o MeOH evaporou em vácuo. Ao resíduo foi adicionado mais água e a solução foi acidifiçada a um pH 2 com HCl concentrado (7 ml), e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram evaporados para então produzir material o qual foi utilizado sem qualquer purificação posterior.
Etapa 2. Preparação de Ácido Clorídrico
A uma solução de ácido 2-(2,3-dicloro- fenil)- tiazol -4-carboxílico (40 mmol) em diclorometano seco (150 ml), foi adicionado lentamente cloreto de oxaiil (10 ml de solução de 2M de diclorometano, 20 mmol).
Subseqüentemente DMF seco (5 ml) foi adicionado, com extremo cuidado, durante 10 minutos. Após o desprendimento gasoso ter cessado, a mistura foi agitada durante outros 30 minutos. A mistura foi evaporada até a secura sob pressão reduzida. Então o tolueno seco foi adicionado ao resíduo e novamente evaporado até a secura sob pressão altamente reduzida. O produto foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior.
Etapa 3. Preparação da Amida
Uma solução de 1, OM de clorato 2-(2,3-dicloro- fenil)-tiazol -4-carbonil (11,7 g, 40 mmol) em 40 ml de diclorometano foi preparada, e 0,2 ml de tal solução (0,2 mmol) foi distribuída em tubos de reação com um manipulador líquido automatizado TECAN. Então soluções separadas de 0,5M de cada amina reagente em diclorometano(DCM) foi preparada e 0,4 ml de cada solução foi adicionado, com um injetor líquido automatizado TECAN, aos tudos de reação acima mencionados resfriados em banho de água gelada. Foi adicionado 1,0M DIPEA (0,8 ml, 0,8 mmol) em DCM a cada tubo em banho de água gelada. Após se agitar em banho de água gelada por 30 minutos, a mistura de reação foi agitada por outras 4 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a extração líquido- líquido três vezes com água e DCM. A camada orgânica foi combinada e evaporada até a secura sob pressão reduzida. 0 material final foi purificado por HPLC de fase reversa C-18 com gradiente de Acetonitrila/Água 25% - 100%.
Um exemplo de composto sintetizado desta maneira inclui (Octohidro-quinolina-1-il)-(2-fenil-tiazol-4-il)- metanona (composto do Exemplo 4).
Método C
Acoplamento de amida para síntese de composto simples
Alguns compostos da presente invenção foram alternativamente preparados por acoplamento de amida. Por exemplo, [ 2-(2,3-Dicioro-fenil)-tiazol-4-il]- (octohidro-quinolina-1-il)-metanona (o composto do Exemplo 1) foi preparado como segue:
<formula>formula see original document page 69</formula>
A solução de ácido 2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol- 4-carboxílico (Maybridge; 1,0 g, 3,66 mmol), decahidro- quinolina (Aldrich; 0.56 g, 4.0 mmol), O-(7- Azabenzotriazol-1-il)-Ν, N, N', N' tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU, 1,46 g, 3,84 mmol) e diisopropiletilamina (0,67 mL, 3,84 mmol) em DMF (2 ml) foi agitado em temperatura ambiente por uma noite. A esse ponto, a mistura de reação foi diluída em acetato de etila e extraída duas vezes com 1 N HCl e duas vezes com água. A camada de acetato de etila foi lavada com salmora, secada por MgSO4 e então tratada com carbono descolorizante. A solução foi concentrada em vácuo. 0 produto resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel, eluída com acetato de etila/hexano gradiente. O LC-MS m/e calcd para C19H20N2C120S (M+H+) 394, obervado 394.
Método D
Preparação de compostos almejados iniciando-se a partir de tiobenzamidas iniciais
Tiobenzamidas iniciais foram utilizadas para fabricação de compostos da invenção. Por exemplo, (octahidro-quinolina-1-il)-(2-fenil-tiazol-4-il)- metanona (o composto do Exemplo 4) foi sintetizado da seguinte maneira:
<formula>formula see original document page 70</formula>
Etapa 1. Ácido 2- fenil -tiazol -4 -carboxilico
Uma solução de tiobenzamida (Aidrich; 1,37 g, 10 mmol) e ácido 3-bromopirúvico (1.67g, 10 ramol) em dioxano (50 ml) foi aquecida até o refluxo por 2h. A solução foi concentrada em vácuo. Água (50 ml) foi adicionada. 0 sólido resultante foi filtrado e triturado com éter para então proporcionar um sólido branco (2,Og, 99%).
Etapa 2. (Octohidro -quinonina-l-il)-(2- fenil -tiazol -4-il) - metanona
0 ácido 2-Pentil-tiazol -4-carboxílico (205 mg), HATU (418 mg) e decahidroquinolina (139 mg) foram dissolvidos em DMF (5 ml). Foi adicionada Diisopropiletilamina (192 μL). A mistura reslutante foi agitada em temperatura ambiente durante uma noite. A solução foi diluída em 20 ml de acetato de etila e lavada com 0,2N de HCle (2 χ 10 ml), com NaHC03 saturado (10 ml) e salmora (10 ml)-, secada (MgS04) e concentrada em vácuo para produzir uma espuma branca. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (0-30% acetato de etila/hexano) para produzir um sólido branco (305 mg, 94%): 0 LC-MS m/e calcd para C19H22N20S (M+H+) 327, encontrado 327.
[2-(2,3-Dicloro- fenil)-tiazol -4-il]-(octohidro- quinolina-l-il)- metanona também foi sintetizado da seguinte maneira:
<formula>formula see original document page 71</formula>
Etapa 1. Ácido 2-(2,3-dicioro- fenil)-tiazol -4- carboxilico
A solução de 2,3-dicloro-tiobenzamida (Maybridge plc, Tintagel, Cornwall, UK; 2,06 g, 10 mmol) e ácido 3-bromopirúvico (l,67g, 10 mmol) em dioxano (50 ml) foi aquecida até o refluxo por 2h. A solução foi concentrada em vácuo. Água (50 ml) foi adicionada. O sólido resultante foi filtrado e triturado com éter para resultar em um sólido branco (2,68 g, 93%).
Etapa 2. [2-(2,3-Dicloro- fenil)-tiazol -4-il]- (octohidro- quinolina-l-il)- metanona Ácido 2-(2,3-dicloro- fenil)-tiazol -4-carboxilico (822 mg), HATU (1,25 g) e decahidroquinolina (418 mg) foram dissolvidos em DMF (10 mg).
Foi adicionada diisopropiletilamina (575 µL) . A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante uma noite. A solução foi diluída em 50 ml de acetato de etila e lavada com HCl 0,2N (2 χ 25 ml), NaHC03 saturado (20 ml) e salmora (20 ml) , foi secada (MgS04) e concentrada em vácuo para então resultar em uma espuma amarela. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (0-20% acetato de etila/hexano) para resultar em um sólido branco (978 mg, 83%): O LC- MS m/e calcd para C19H20C12N20S (M+H+) 395, encontrado 395.
Método E
Preparação para compostos almejados iniciando-se a partir de 2-bromotiazol-4-carboxilato stilicos iniciais
2-bromotiazol-4-carboxilato etílicos iniciais foram utilizados para preparar compostos da presente invenção.
Preparação de [2-(2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-tiazol-A- il]-(2-metil-piperidina-1-il)-metanona <formula>formula see original document page 73</formula>
Teapa 1: Acido 2-2-(2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-tiazol- 4-carboxílico
Paládio tetraquis (trifenilfosfina) (0,54 g, 0,48 mmol, 2,2% moi eq) foi adicionado a urna mistura sem gás (nitrogênio) de ácido etil éster 2-bromo-tiazol-4- carboxilico (Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA; 5 g, 21,2 mmol) e carbonato de sódio (23 ml, 2 M dissolvido em água) em DME (100 ml) e DMF (100 ml). A mistura de reação foi submetida a refluxo sob atmosfera inerte durante uma noite. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de c.elite e água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi separada, acidifiçada com HCl conc. a um pH de 2 e então foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas combinadas de EtOAc foram secadas a vácuo. 0 resíduo foi eluido por cromatografia em sílica, com EtOAc/Hexano (gradiente 0-30%) para resultar em ácido 2-(2-fluoro-6-metoxi- fenil)-tiazol -4-carboxílico (4,5 g) o qual foi utilizado diretamente no próxima etapa. Etapa 2: [2-(2-fluoro-6-metoxi- fenil)-tiazol-4-il]- (2-metil-piperidina-1-il)-metanona
O ácido 2-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-tiazol-4- carboxilico (49,5 mg, 0,2 mmol) da etapa anterior, trans-decahidro-isoquinolina (TCI America, Portland, OR; 27,8 mg, 0,2 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,57 mmol) e PyBrop (103 mg, 0,22 mmol) foram misturados em DCM seco (1 ml) e a mistura restante foi agitada durante uma noite a temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura. A camada de DCM foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM duas vezes. As camadas DCM combinadas foram secadas a vácuo e purificadas por HPLC de fase inversa C-18 com um gradiente de Acetonitrila/Água de 10-100% para resultar [2-(2- fluoro-6-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(2-metil piperidina-1-il)-metanona (12 mg, 16%).
1-{2-[4-((trans)-Octohidro-isoquinolina-2- carbonil)-tiazol-2-il]-fenil}-etanona foi sintetizado de maneira similar, através de reação de ácido 2- acetil- fenil-borônico (Aldrich) com ácido etil éster 2-bromo-tiazol -4-carboxílico (Combi-Blocks, Inc., San Diegoi CA) em uma reação Suzuki, seguido de hidrólise e acoplamento com trans-decahidroquinolina.
O ácido 2-(2-acetil- fenil)-tiazol-4-carboxílico (5-hidroxi-adamantano-2-il)-amida (o composto do Exemplo 168) foi preparado utilizando-se o Método E: <formula>formula see original document page 75</formula>
O ácido 2-(2-Acetil- fenil)-tiazol-4-carboxilico (preparado em uma reação Suzuki entre o ácido 2-acetil- fenil-borônico [Aldrich] e o ácido etil éster 2-bromo- tiazol -4-carboxilico [Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA] utilizando condições similares às descritas acima para preparação do ácido 2-(2-fluoro-6-metoxi- fenil)- tíazol -4-carboxilico; 49.5 mg, 0.2 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM seca (1,6 ml) e de DMF seca (0,4 ml). Foram adicionadas a solução DIPEA (0,1 mL) e TSTU (72 mg, 0,24 mmol). Após, a mistura foi agitada por 2h e verificado com LC-MS para geração de éster ativo, foi adicionado a mistura 4- aminoadamantano-l-ol (Intermediate 2; 33.5 mg, 0.2 mmol), proveniente da Etapa 2. Após outras 2 horas, foi adicionado água a mistura e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi depois extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas a vácuo e purificadas por HPLC de fase inversa C-18 com um gradiente de Acetonitrila/água 10- 100% para produzir 36 mg de produto.
Método F
Preparação de compostos almejados iniciando-se a partir de ácidos iniciais 2-bromotiazol-4-carboxílico
Outro método preferido de síntese de compostos da presente invenção utiliza ácidos iniciais 2-bromotiazol -4-carboxiiicos. Os compostos dos Exemplos 92, 119 e 125 foram fabricados da seguinte forma:
Exemplo 92 Síntese de 1-{2-[4-(Octohidro- quinolina-l-carbonil)-tiazol-2-il]- fenii}-etanona
<formula>formula see original document page 76</formula>
Etapa 1. {2-Bromo-tiazol -4-il)-(octohidro- quinolina- 1-il)- metanona
Uma solução de ácido 2-bromo-tiazol -4-carboxílico (Intermediário 3; 21,2 mmol), decahidroquinolina (3,54 g, 25,4 mmol), DIPEA (7,4 ml, 42,4 mmol), e PyBrop (11,9 g, 25,4 mmol) em DCM (70 ml) seco foi agitada durante uma noite em temperatura ambiente. A mistura foi extraída com DCM e água três vezes. Os extratos DCM combinados foram evaporados e o resíduo foi eluído por cromatografia em sílica com EtOAc/Hexane (gradiente 0 - 10%) para resultar (2-bromo-tiazol -4-il)-(octohidro- quinolina-l-il)- metanona (6,0 g, 86%). Etapa 2. 1-{2-[4-(Octohidro-quinolina-1-carbonil)- tiazol-2-il]-fenil}-etanona
Em um tubo de processo de microondas, foi adicionado tetraquis (trifenilfosfina) paládio (5 mg, 0,004 mmol) a uma mistura sem gás (nitrogênio) de ácido 2-acetilfenilborônico (Aldrich; 38 mg, 0,15 mmol) e carbonato de sódio (2 M in água, 0.2 ml, 0.4 mmol), e (2-bromo-tiazoi-4-il)-(octohidro-quinolina-1-il)- metanona (da Etapa 1; 50 mg, 0,15 mmol) em DME (seco, 1,5 ml). O tubo foi submetido a 150 W de irradiação de microondas a 160°C durante 5 minutos.
A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de celite e plug de silica e extraída com EtOAc e água três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, concentradas e purificadas por HPLC de fase reversa C-18 com gradiente de Acetonitrila/Água 10-100% para resultar 1-{2-[4- (octohidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- fenil}-etanona (40 mg, 70%).
Exemplo 119 Sintese de [2-(2-Metoxi-fenil)-tiazol- 4-il]-(2-metil-piperidina-1-il)- metanona Etapa 1. Mistura de ácido 2-iocio-tiazol-4-carboxílico etil éster e ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxilico etii éster
A 1L, frasco de fundo redondo de 3 bocas, foi adicionado ácido hidrobrometo 2-amino-tiazol-4- carboxíiico etii éster (20 g, 79 mmol). Isso foi diluído em água (150 ml) seguido de HCl conc. (150 ml). Essa mistura foi resfriada a - menos 5°C. Separadamente, 8,15 g de nitrito de sódio foi dissolvido em 75 ml de água. Uma solução de nitrito de sódio (8,15 g, 118,1 mmol) em água (75 ml) foi lentamente adicionada em forma de gotas durante um período de 30 minutos. A mistura foi agitada por aproximadamente 2 h após a condução da adição da solução de nitrito de sódio enquanto isso mantendo-se a temperatura da reação a 0°C. A essa mistura foi adicionada em forma de gotas, durante 10 minutos, uma solução de iodeto de potássio (17,6 g, 106,0 mmol) em água (75 ml). Durante a adição, diclorometano foi adicionado para manter a fluidez da mistura de reação. Após 1 hora, o banho de gelo foi removido. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 500 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com Ma2S2O3 10% (2 x 250 ml) . A camada orgânica foi secada por MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado por eluição de cromatografia de coluna flash de sílica gel com diclorometano 10-7 5% em hexano para resultar em uma mistura de ácido 2-iodo-tiazol-4- carboxílico etil éster e ácido 2-bromo-tiazol-4- carhoxílico etil éster (10,8 g). Esse material foi utilizado para a etapa seguinte se qualquer purificação posterior. Etapa 2. Mistura de ácido 2-iodo-tiazol -4-carboxilico etil éster e ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxllico
A solução de hidróxido de litio (3,27 g, 136,5 mmol) em água (65 ml) foi adicionada a solução da mistura de ácido 2-iodo-tiazol-4-carboxilico etil éster e ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxilico etil éster (da Etapa 1; 10,8 g) em tetrahidrof urano (100 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. A esse ponto, a mistura de reação foi concentrada em vácuo, seguida de adição de água (100 ml). A solução resultante foi acidificada a pH de 1 com 1 M HCl. Um sólido branco foi formado. A suspenção aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 250 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (250 ml) e salmora (250 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados por MgSO4, filtrados e então concentrados em vácuo para resultar em uma mistura de ácido 2-iodo-tiazol -4-carboxilico etil éster e ácido 2-bromo-tiazol -4-carboxilico (11,5 g), Esse material foi utilizado na etapa seguinte se qualquer purificação posterior,
Etapa 3. (2-Iodo-tiazol -4-il)-(2-metil-piperidina-1- il)- metanona
Uma solução de uma mistura de ácido 2-iodo-tiazol -4-carboxilico etil éster e ácido 2-bromo-tiazol -4- carboxilico (da Etapa 2; 11,5 g), N,N- dimetilaminopiridina (11.2 g, 91,7 mmol), HOBT (10.0 g, 74.0 mmol), 1-(3-dimetilaminopropi1)-3-etila- carbodiimida hidrocloreto (14,0 g, 73,0 mmol), e 2- metil-piperidina (8 ml, 68,1 mol) em diclorometano seco (150 ml) e acetonitrila seca (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 72 h. A esse ponto, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. A solução resultante foi diluída com diclorometano (25 ml) e 1 N HCl (250 ml). A mistura foi agitada por várias horas em temperatura ambiente. Nesse ponto, a mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com diclorometano (200 ml) . A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 50 ml) e saImora (450 ml). A camada orgânica foi secada por MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por eluição de cromatografia de coluna flash com um gradiente de acetato de etíla em hexanos para resultar (2-iodo- tiazol -4-il)-(2-metil-piperidina-1-il)- metanona (8,1 g, 30% produzidos a partir do ácido 2-amino-tiazol-4- carboxílico etil éster hidrobrometo.
Etapa 4. [2-(2-Metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(2-metil- piperidina-1-il)-metanona
A mistura de (2-iodo-tiazol-4-il)-(2-metil piperidina-1-il)-metanona (Etapa 3; 200 mg, 0,59 mmoi), ácido 2-metoxifenilborônico (Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA; 135 mg, 0,89 mmol), carbonato de potássio (201 mg, 1,45 mmol), e PdCl2dppf (Strem Chemicals, Inc,, Newburyport, MA; 22 mg, 0,03 mmol) em dimetoxietano (3 ml) em uma ampola de cint ilação foi aquecido a -78°C durante 72 h, sendo sacudido. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, concentrada em vácuo utilizando-se um vaporizador Genevac, e purificado utilizando-se purificação automatizada LC-MS de massa dirigida.
Exemplo 125 Síntese de (2,6-Dimetil-piperidina-1- il)-(2-o-tolil-tiazol-4-il)-metanona <formula>formula see original document page 81</formula>
Etapa 1. (2-Bromo-tiazoi -4-il)-(2,6-dimetil - piperidina-l-il)- metanona
A solução de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (Intermediário 3; 2 g, 9,6 mmol), 2,6-dimetilpiperidina (1,18 ml, 8.8 mmol), HATU (4,18 g, 11.0 mmol) e DIEA (2.1 ml, 12,1 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Acetato de etila (20 ml) foi acidionado e a solução foi lavada com 0,2 M HCl (2 χ 10 ml), água (10 ml), e salmora (10 ml), então a solução foi secada (MgSO4), filtrada, evaporada e purificada por cromatografia de coluna flash (10-40% acetato de etila/hexanes) para resultar (2-bromo-tiazoi -4-il)-(2,6-dimetil -piperidina-l-il)-metanona (2,3 g, 86%) como um sólido branco.
Etapa 2. (2,6-Dimetil-piperidina-l-il)-(2-o-tolil- tiazol-4-il)-metanona
A mistura contendo (2-bromo-tiazol -4-il)-(2,6- dimetil -piperidina-l-il)- metanona (Etapa 1; 91 mg, 0,3 mmol), ácido 2-metilfenilborônico (45 mg, 0,33 mmol), Pd(dppf)Cl2 (Dicloro-(1,1-bis(difenilfosfino)- ferroceno) paládio (II)) (11 mg, 0,015 mmol), e carbonato de potássio (0,3 ml, 2 M aquoso, 0,6 mmol) em DME [2 ml) foi aquecido a 90 0C durante 8 hrs. O solvente foi evaporado e água (5 mi) foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x5 mi). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSO4 e concentradas em vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash com um solvente gradiente de acetato de etila 0-30% era hexanos para resultar (2,6- dimetil-piperidina-l-il)-(2-o-tolil-tiazol-4-il)- metanona (63 mg, 75%) como um sólido branco.
Os compostos da invenção nos Exemplos 1-185 abaixo foram preparados através de métodos descritos acima:
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*No exemplo 181, a nitrogênio anilina foi protegida como o derivado de bis-Boc, seguindo a reação Suzuki, e os grupos Boc foram removidos utilizando-se ácido trifluoroacético em diclorometano seguido de saponificação e reações de acoplamento de amida.
EXEMPLO 186
Teste de compostos da invanção
A inibição in vitro de 11β-HSDl por compostos da presente invenção foram demonstrados como segue:
HSDl purificado manualmente foi diluído em 50 mM de Tris-HCl, 100 mM de NaCl, 0,1 mg/mL de BSA, 0,02% de Lubrol, 20 mM de MgC12, 10 mM de 6-fosfato de glucose, 0,4 mM de NADPH, 60 U/mL de 6-fosfato de glucose dihidrogenasea uma concentração de 1.5 μg/mL (Solução de Enzima). Cortizona(100 μΜ) e DMSO foi diluído a 1 μΜ com 50 mM de Tris-HCl, 100 mM de NaCl (Solução de Substrato). Compostos de teste (40 μΜ) em DMSO foram diluídos 3 vezes em série em DMSO e posteriormente diluídos 20 vezes em Solução de Substrato. A Solução de Enzima (10 yL/well) foi adionada em uma placa de microtitulação de cavidade 384 seguido de solução de compostos diluídos (10 μl/cavidade) e bem misturados. Amostras foram então incubadas a 37°C durante 30 min. A solução de EDTA/biotina-cortisol (10 yL/well) em 28 mM EDTA, 100 nM de biotina-cortisol, 50 mM de Tris-HCl, 100 mM de MaCl foram então adicionados, seguidos por 5 pL/well de anticorpo anti-cortisol (3.2 yg/mL) em 50 mM de Tris-HCl, 100 mM de NaCl, 0,1 mg/mL de BSA e a solução foi incubada a 37°C durante 30 min. Cinco yL por cavidade de anti-rato conjugado-Eu IgG (16 nM) e streptavidina conjugada - APC (160 nM) em 50 mM de Tris-HCl, 100 mM de NaCl, 0.1 mg/mL de BSA foram adicionados e a solução foi incubada a temperatura ambiente durante 2 horas. Sinais foram quantificados através da leitura de fluorescência de tempo determinado em um leitor Victor 5 (Wallace).
A inibição percentual da atividade de HSDl por um agente a várias concentrações foi calculado através da seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 124</formula>
em que:
Fs é o sinal de fluorescência da amostra a qual inclui o agente,
Fb é o sinal de fluorescência na falta de HSDl e de agente, mas sem agente.
As atividades inibidoras dos compostos de teste foram determinadas através do IC50S, ou da concentração do composto que resultou 50% de inibição.
Resultados obtidos pelos testes apresentados utilizando um número representativo de compostos de fórmula I como compostos de teste são mostrados na seguinte tabela:
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Deve ser entendido que a invenção não se limita as modalidades particulares descritas acima, já que variações de modalidades particulares podem ser feitas e ainda cair dentro do escopo das reivindicações anexadas.

Claims (23)

1. Composto caracterizado por compreender a fórmula (I) <formula>formula see original document page 126</formula> em que : R1 é cicloalquil de 5 a 8 membros, fenil, insubstituido ou mono-, bi-, ou trissubstituido independentemente com halogênio, alquil inferior, halo-alquil ínferíor, fenil, - -OCH3, -0 (CH2)nCH3, -(CH2)nOH, -0H, -NH2, -OCF3, - -0 (CH2) n-fenil, -SCH3, -NHSO2CH3, tiofeno, morfolína, -C(O)CH3, -N(CH3)2 ou -NO2, anel de 5- ou 6-membros saturado, parcialmente insaturado, ou anel arila que é conactado por um átomo de carbono que possui de 1 a 3 átomos hetero selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, insubstituido ou substituído com haJogênio, alcoxi inferior, ou alquil inferior, anel de 9- ou 10-membros biciclico insaturado ou parcialmente insaturado que está conactado por um anel de carbono e que possui de 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, insubstituído ou mono-, bi- ou tri-substituído com halogênio ou alquil inferior; um dos R2 ou R3 é H ou alquil inferior ramificado ou não ramificado e o outro é C4-C10 alquil, -CH2-fenil, mono-, bi- ou anel carbociclico tri-ciclico de 5- a 10- membros insubstituído ou mono- ou bi-substituído com alquil inferior, hidroxi, ou oxo, ou anel bicíclico parcialmente insaturado de 9- ou 10- membros, ou R2 e R3, junto com o átomo N ao qual estão ligados, formam um anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 6- a 8-membros monocíciico ou 7- a 10- membros bicíclico, que contém o átomo N atom ao qual R2 e R3 estão ligados, e opcionalmente um outo heteroátomo que é selecionado partir de 0 e S, insubstituído ou mono- ou bi- substituído alquil inferior ramificado ou não ramificado, halogênio, hidroxi, hidroxi-alquil, piridina, carboxi, fenil, oxo, -CH2-fenil ou cicloalquil de 5- a - 10-membros; e η é zero, 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com a ressalva de que os seguintes compostos estão excluídos: [2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-tiazol-4-il] -pirrolidin-l-il-metanona; [2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-tiazol-4-il] -morfolin-4-il-metanona; (4-Fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il)-(2-fenii- tiazol-4-il)-metanona; (2-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-tiazol-4-il)-morfolin- 4-il-metanona; Morfolin-4-il-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-metanona; [2-(4-Metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-piperidin-1- il-metanona; [2-(4-Metil-pirídin-3-ii)-tiazol-4-il]-morfolin-4- il-metanona; [2-(5-Metil-isoxazol-3-il)-tiazol-4-il]-piperidin- -1-il-metanona; e [2-(3-Meti1-5-trifluormetil-pirazol-l-il) -tiazol-4- il]-morfoiin-4-il-metanona.
2. Composto, de acordo com a reivindicação i, caracterizado pelo fato de: R- é cicloalquil de 5 a 8-membros ou fenil, insubstituídc ou mono-, bi-, ou tri-subst ituido independentemente com halogênio, alquil inferior, haloalquil inferior, fenil, -OCH3, -0 (CH2) nCH3/ - (CH2) nOH, -0H, -NH2, -OCF3, -0 (CH2) n-fenil, -SCH3, -NHSO2CH3, tiofeno, morfolina, -C(O)CH3, -N(CH3)2 ou -NO2; e Um dos R2 ou R3 é H ou alquil inferior ramificado ou não ramificado, e o outro é alquil C4-C10, -CH2-fenil, mono-, bi- ou anel carbociclico triciclico de 5- a 10- membros insubstituído ou mono- ou bi-substituído com alquil, hidroxi, ou oxo, ou anel biciclico parcialmente insaturado de 9- ou 10- membros.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é anel de 5- ou 6-membros saturado, parcialmente insaturado, ou anel aril, que está conactado a um átomo de carbono e que possui de 1 a 3 anéis heteroátomo selecionados a partir do grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, insubstituido ou substituído com halogênio, alcoxi inferior, ou alquila inferior; e Um dos R2 ou R3 é H ou alquil inferior ramificado ou não ramificado, e o outro é alquila C4-C10, -CH2-fenil, anel carbocíclico mono-, bi- ou tri-cíclico de 5- a 10- membros insubstituido or mono- ou bi-substituído com alquil inferior, hidroxi, ou oxo, ou anel bicíclico parcialmente insaturado de 9- ou 10- membros.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: FT é anel de 9- ou 10-membros bicíclico insaturado ou parcialmente insaturado que está conactado por um átomo de carbono e que possui de 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, insubstituido ou mono-, bi- ou tri-substituído com halogênio ou alquil inferior; e Um dos R2 ou R3 é H ou alquil inferior ramificado ou não ramificado, e o outro é alquil C4-C10 alquil, -CH2- fenil, anel carbocíclio mono-, bi- ou tri-cíclico de 5- a 10-membros insubstituido ou mono- ou bi-substituído com alquil inferior, hidroxi, ou anel oxo, ou bicíclico parcialmente insaturado de 9- ou 10- membros.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: FT é cicloalquil de 5 a 8-membros ou fenil, insubstituído ou mono-, bi-, ou tri-substituido independentemente com halogênio, alquil inferior, haloalquil inferior, fenil, -OCH3, -0 (CH2)nCH3, - (CH2) nOH, -0H, -NH2, -OCF3, -0 (CH2) n-fenil, -SCH3, -NHSO2CH3, tiofeno, morfolina, -C(O)CH3, -M(CH3)2 ou-N02; e R2 e R3, juntos com o átomo N ao qual são ligados, formam um anel saturado ou parcialmente insaturado de 6- to 8-membros monociclico ou 7- a 10-membros biciclico, que contém o átomo N ao qual R2 e R3 são ligados, e opcionalmente um outro heteroátomo que é selecionado a partir de 0 e S, insubstituído ou mono- ou bi- subscituído com alquil inferior ramificado ou não ramificado, halogênio, hidroxi, hidroxi-alquil, piridina, carboxi, fenil, oxo, -CH2-fenil ou cicloalquil de 5- a 10-membros.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é anel de 5- ou 6-membros saturado, parcialmente insaturado, ou anel aril, que é conactado a um átomo de carbono e que possui de 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, insubstituído ou subs Lituido com halogênio, alcoxi inferior, ou alquil inferior; e R2 e R3, junto com o átomo N atom ao qual estão ligados, formam um anel saturado ou parcialmente insaturado de 6- a 8-membros monociclico ou 7- a 10- membros biciclico, que contém o átomo N ao qual R2 e R3 estão ligados, e opcionalmente um outro heteroátomo que é selecionado a partir de 0 e S, insubstituido or mono- or bi- substituído com ramificado ou não ramificado alquil inferior, halogênio, hidroxi, hidroxi-alquil, piridina, carboxi, fenil, oxo, -CH2-fenil ou cicloalquil de 5- a 10-membros.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é anel de 9- ou 10-membros bicíclico insaturado ou parcialmente insaturado que está conactado a um átomo de carbono e que possui de 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, insubstituido ou mono-, bi- ou tri-substituído com halogênio ou alquil inferior; e R2 e R3, junto com o átomo N ao qual eles estão ligados, formam um anel saturado ou parcialmente insaturado de 6- a 8-membros monocíclico ou de 7- to 10- membros bicíclico, que contém o átomo N em que R2 e R3 estão ligados, e opcionalmente um outro heteroátomo do anel que é selecionado a partir de um grupo que consiste de 0 e S, insubstituido or mono- or bi- substituído com alquil inferior ramificado ou não ramificado, halogênio, hidroxi, hidroxi-alquil, piridina, carboxi, fenil, oxo, -CH2-fenil ou cicloalquil de 5- to 10-membros.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é fenil.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é fenil mono- ou bi-substituido com halogênio, alquil, alcoxi inferior, -SCH3 ou -C(O)CH3.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que um dos R2 ou R3 é H e o outro é um anel mono-, bi- ou tri-ciclico de 5- a 10-membros, insubstituido ou mono- ou bi-substituido com alquil inferior ou hidroxi.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicacoes 1, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que R2 e R3, juntos com o átomo N ap qual estão ligados, formam um anel insubstituido de 6- a 8-membros monociclico ou insubstituido de 7- a 10-membros biciclico, que contém o átomo B ao qual R1 e R2 estão ligados, e opcionalmente um outro heteroátomo que é selecionado a partir de 0 e S.
12. Compost o, de acordo com qualquer uma cias reivindicações de 1 a 11, caracterizado por selecionado a partir de: [2-(2,3-Dicioro-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quinolin-l-il)-metanona; Azocan-l-il-[2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazoi-4-il]- metanona; Azepan-1-il-[2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]- metanona; (Octahidro-quinolin-1-il)-(2-fenil-tiazol-4-il)- metanona; Azocan-l-il-(2-fenil-tiazol-4-il)-metanona; Azepan-l-il-(2-fenil-tiazol-4-il)-metanona; (Octahidro-quinolin-l-il)-[2-(4-trifluormetil fenil)-tiazol-4-il]-metanona; Azocan-l-il-[2-(4-trifluormetil-fenil)-tiazol-4 il]-metanona; [2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro-quinolin- l-il) -metanona; Azocan-l-il-[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-il] metanona; Azepan-l-il-[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-il] metanona; [2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-4-il]-(2-metil-piperidin 1-il)-metanona; [2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro-quinolin- -l-il) -metanona; Azepan-l-il- [2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-il] rae tanona; [2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-il]-(2-metil-piperidin -1-il)-metanona; [2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(2-metil piperidin-l-il)-metanona; [2-(4-Metoxi-fenil) -tiazol-4-il]-(octahidro quinolin-l-il)-metanona; [2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-tiazol-4-il] (octahidro-quinolin-l-il)-metanona; [2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-tiazol-4-il]-(2 metil-piperidin-l-il)-metanona; (Octahidro-quinolin-l-il)-(2-p-tolil-tiazol-4-il)- metanona; Azepan-1-il-(2-p-tolil-tiazol-4-il)-metanona; (2-Metil-piperidin-1-il)-(2-p-tolil-tiazol-4-il)- mecanona; Azocan-1-il-[2-(2,4-difluor-fenil)-tiazol-4-il] metanona; Azepan-1-il-[2-(2,4-difluor-fenil)-tiazol-4-il] metanona; [2-(2,4-Difluor-fenil)-tiazol-4-il]-(2-metil piperidin-1-il)-metanona; [2-(2,4-Difluor-fenil)-tiazol-4-il]-(3,5-dimetil piperidin-1-il)-metanona; (3,5-Dimetil-piperidin-1-il)-(2-fenil-tiazol-4-il)- metanona; [2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-4-il]-(3,5-dimetil piperidin-1-il)-metanona; [2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-il]-(3,5-dimetil piperidin-1-il)-metanona; [2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(3,5-dimetil piperidin-1-il)-metanona; (2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenil) tiazol-4-il]-metanona; (3,5-Dimetil -piperidin-1-il)-[2-(4-metoxi-fenil) tiazol-4-il]-metanona; (3,5-Dimetil-piperidin-1-il)-(2-p-tolil-tiazol-4 il)-metanona; [2-(2,4-Diflúor-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro quinolin-1-il)-metanona; [2-(3-Cloro-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro quinolin-1-il)-metanona; [2- (2, 4-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]- (octahidro- quinolin-l-il)-metanona; [2-(2, 5-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]- octahidro quinolin-l-il)-metanona; [2-(5-Cloro-2-metil-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro quiηoliη-1-il)-metaηoηa; [2-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quinolin-l-il)-metanona; [2-(3-Cloro-4-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro quinolin-l-il)-metanona; (3-Cloro-4-metil-fenil) -tiazol-4-il]-(octahidro- quiηoliη-1-il)-metaηoηa; [2-(3-Cloro-2-metil-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quiηoliη-1-i1)-metaηoηa; [2-(4-Cloro-3-meti1-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro quinolin-l-il)-metanona; [2-(4-Cloro-2-metil-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro quiηoliη-1-il)-metaηoηa; [2-(4-Cloro-2-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quiηoliη-1-il)-metaηoηa; [2-(4-Cloro-2-etoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro quinolin-l-il)-metanona; [2-(3-Amino-4-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quinolin-l-il)-metanona; [2-(3-Isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quincdin-l-il)-metanona; (2-Ciclopent-l-enil-tiazol-4-il)-(octahidro- quinolin-1-il)-metanona; (2-Ciclohex-1-enil-tiazol-4-il)-(octahidro-quinolin -1-il)-metanona; (2-Ciclohept-1-enil-tiazol-4-il)-(octahidro- quinolin-1-il )-metanona; (Octahidro-quinolin-1-il)-(2-o-tolil-tiazol-4-il)- metanona; [2-(2-Hidroximetil-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quinolin-1-il)-metanona; [2-(3-Hidroximecil-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quinolin-1-il)-metanona; [2-(4-Hidroxi-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- qu inolin-1-il)-me tanona; [2-(2-Metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quinolin-1-il)-metanona; [2-(3-Metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quinolin-1-il)-metanona; (Octahidro-quinolin-1-il)-[2-(2-trifluormetoxi- fenil)-tiazol-4-il]-metanona; (Octahid.ro-quinolin-1-il)-[2-(3-trifluormetoxi- fenil)-tiazol-4-il]-metanona; [2-(2-Benziloxi-fenil)-tiazol-4-ii]-(octahidro- quinolin -1-il)-metaηoηa; [2-(3-Benziloxi-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quinolin-1-il)-metanona; (Octahidro-quinolin-1-il)-[2-(2-fenoxi-fenil)- tiazol-4-il]-metanona; [2-(2-Fluor-6-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro quinolin-1-il)-metanona; [2-(2-Fluor-3-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro quinolin-1-il)-metanona; [2-(5-Fluor-2-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro quinolin-1-il)-metanona; [2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quinolin-1-il)-metanona; [2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quinolin-1-il)-metanona; (2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-tiazol-4-il)-(octahidro- quinolin-1-il)-metanona; (Octahidro-quinolin-1-il)-[2-(2,3,4-trimetoxi- fenil)-tiazol-4-il]-metanona; [2-(2-Metilsulfanil-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quinolin-1-il)-metanona; [2-(3-Metilsulfanil-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quinolin-1-il)-metanona; [2-(3-Amino-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro-quinolin 1-il)-metanona; N-{2-[4-(Octahidro-quinolina-l-carbonil)-tiazol-2- il]-fenil}-metanossulfonamida; [2-(2-Mitro-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro-quinolin 1-il)-metanona; (2-Bifenil-3-il-tiazol-4-il)-(octahidro-quinolin-1- il)-metanona; (2-Bifenil-2-il-tiazol-4-il)-(octahidro-quinolin-1- il)-metanona; [2-(1H-Indol-5-il)-tiazol-4-il]-(octahidro-quinolin -1-il)-metanona; (Occahidro-quinolin-l-il)-(2-tiofen-3-il-tiazol-4- il)-metanona; [2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(3,4,5,6- tetrahiclro-2H-[2, 2']-bipiriclinil-l-il)-metanona; -2-(2, 3-Dicloro-fenil)-ciazol-4-ácido carboxilico a dama η t a η-1-ilamida; -2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico a dama η t a η-2-ilamida; (3-Aza-biciclo[3.2.2]ηοη-3-il)-[2-(2,3-Dicloro- fenil) -tiazol-4-il]-metanona; 2-(2, 3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico ((1R,4R)-4,7,7-trimetil-biCiclo[2.2.1]hept-2-il)- amida; [2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(3-piridin-3-il- pirrolidiη-1-i1)-metaηoηa; (2-Fenil-tiazol-4-il)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H- [2,2']bipiridinil-l-il)-metanona; (4-Cloro-octahidro-quinolin-l-il)-(2-fenil-tiazol-4- il)-metanona; (Octahidro-isoquinolin-2-il)-(2-fenil-tiazol-4-il)- metanona; (4 a R,8aS)-Octahidro-isoquinolin-2-il-(2-fenil- tiazol-4-il)-metanona; (3-Aza-biCiclo[3.2.2]ηοη-3-il)-(2-fenil-tiazol-4- il)-metanona; -2-Fenil-tiazol-4-ácido carboxilico ((1R,2R,4R)- -1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida; -2-Fenil-tiazol-4-ácido carboxilico ((1R, 4R)-4, 7, 7- trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida; -1-{2-[4-(Octahidro-quinolina-l-carbonil)-tiazol-2- il]-fenil}-etanona; [2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(2,6-dimetil- piperidin-l-il)-metanona; [2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(2-etil- piperidin-l-il)-metanona; [2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(2-propil- piperidin-l-il)-metanona; [2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]- (S) -3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H-[2,2']bipiridinil-l-il-metanona; [2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(2-isopropil- pirrolidin-l-il)-metanona; (4-Cloro-octahidro-quinolin-l-il)-[2-(2,3-Dicloro- fenil) -tiazol-4-ii]-metanona; -1-[2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-metil- octahidro-quinolin-4-ona; -2-(2, 3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico Ciclohexil-etil-amida; -2-(2, 3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico allil-Ciclohexil-amida; [2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- isoquinoliη-2-il)-metanona; -1-[2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazoi-4-carbonil]-azepan-4-ona; [2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-((1R,5R)-3,3,5- trimetil-6-aza-biciclo[3.2,1]oct-6-il)-metanona; -2-(2, 3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico ((1R,2R,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- amida; (7-Aza-biCiclo[2.2.1]hept-7-il)-[2-(2,3-Dicloro- fenil)-tiazol-4-il]-metanona; [2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(2,6-dimetil- Diorfolin-4-il) -metanona; (2-Etil-piperidin-1-il)-(2-fenil-tiazol-4-il)- metanona; (2-Fenil-tiazol-4-il)-(S)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [2,21]bipiridinil-1-il-metanona; -2-Fenil-tiazol-4-ácido carboxilico Ciclohexil-etil amida; -2-Feni1-tiaζo1-4-ácido carboxilico allil-Ciclohexil amida; -2-Fenii-tiazol-4-ácido carboxilico adamantan-2 ilamida; (2-Fenil-tiazol-4-il)-((IR,5R)-3,3,5-trimetil-6-aza- biCiclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona; -2-Fenil-tiazol-4-ácido carboxilico ((1R,2S,4R) -1,7,7-trimetil-biCiclo[2.2.1]hept-2-il)-amida; [2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-4-il]-((2S,6R)-2,6- dimetil-piperidin-1-il)-metanona; [2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-4-il]-(2,6-dimetil- piperidin-1-il)-metanona; [2-(2-Cloro-6-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quinolin-1-il)-metanona; (2,5-Dimetil-piperidin-1-il)-[2-(2-metoxi-fenil)- tiazol-4-il]-metanona; [2-(2-Metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(2-metil-piperidin- -1-il)-metanona; [2-(2-Fluor-6-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(2-metil- piperidin-1-il)-metanona; -2-(2-Hidroximetil-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico Ciclohexil-metil-amida; -2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico Ciclohexil-metil-amida; -2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico Cic1ohexil-etil-amida; -2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico (4- hidroxi-Ciclohexil)-amida; (2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-(2-o-tolil-tiazol-4- i1)-met anona; [2-(2-Cloro-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-(2,6-dimetil- piperidin-1-il)-metanona; (2,6-Dimetil-piperidiri-1-il)-[2-(2-morfolin-4-il- fenil)-tiazol-4-il]-metanona; [2-(2-Dimetilamino-fenil)-tiazol-4-il]-(2,6-dimetil- piperidin-1-il)-metanona; -1-[2-[4-(2,6-Dimetil-piperidine-1-carbonii)-tiazol- -2-il]-fenil}-etanona; -1-{2-[4-(2-Metil-piperidine-1-carbonil)-tiazol-2- il]-fenil}-etanona; -1-{2-[4 -(2-Etil-piperidine-1-carbonil)-tiazol-2-il]- fenil}-etanona; -1-{2-[4-(2-Propil-piperidine-1-carbonil)-tiazol-2- il]-fenil]-etanona; -1-(2-[4-(3,4,5, 6-Tetrahidro-2H-[2,2']bipiridinil-1- carbonil)-tiazol-2-il]-fenil}-etanona; -1-{2-[4-((S)-3, 4, 5, 6-Tetrahidro-2H- [2,2']bipiridinil-l-carbonil)-tiazol-2-il]-fenil}- etanona; 1-{2-[4-(3-Fenil-morfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]- fenil}-etanona; l-{2-[4-(3-Fenil-tiomorfolina-4-carbonil)-tiazol-2- il]-fenil]-etanona; 1-{2-[4-(2-Isobutil-pirrolidina-l-carbonil)-tiazol- 2-il]-fenil}-etanona; 1-{2-[4-(2-Isopropil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol- 2-il]-fenil}-etanona; 1-{2-[4-(4-Cloro-octahidro-quinolina-1-carbonil)- tiazol-2-il]-fenil}-etanona; 2-(2-Acetil-fenil)-tiazol-4-acido carboxilico- Ciclohexil-etil-amida; 2-(2-Acetil-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico allil- Ciclohexil-amida; 1-(2-[4-((trans)-Octahidro-isoquinolina-2-carbonil)- tiazol-2-il]-fenil}-etanona; 1-(2-[4-(Azepan-I-carboni1)-tiazol-2-il]-fenil}- etanona; 2-(2-Acetil-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico Ciclohoctilamida; 1-{2-[4-(Azocan-l-carbonil)-tiazol-2-il]-fenil}- etanona; 2-(2-Acetil-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico Ciclooctilamida; 2-(2-Acetil-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico adamantan-l-ilamida; -2-(2-Acetil-fenil) -tiazol-4-ácido carboxilico adamantan-2-ilamida; -l-{2-[4-( (IR,5R)-3,3,5-Trimetil-6-aza- biCiclo[3.2.1]octano-6-carboni1)-tiazol-2-il]- fenll}-etanona; -1-{2-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)- tiazol-2-il]-fenil}-etanona; -2-(2-Acetil-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico ((1R,2R,3R,5S)-2,6,6- crirnetil-biciclo [3.1.1] hept-3- il)-amida; -2-(2-Acetii-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico ((1R,2S,4R)-1,7,7-crimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- amida; -2-(2-Acetil-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico ((1R,2R,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- amida; -2-(2-Acetil-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico benzil-isopropil-amida; -l-{2-[4-(3-Fenil-pirrolidina-l-carbonil)-tiazol-2- il]-fenil}-etanona; -1-{2-[4-(3-Benzil-piperidina-l-carbonil)-tiazol-2- il ] -fenil]-etanona; [2-(2-Fluor-b-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- isoquinolin-2-il)-metanona; [2-(2-Fluor-6-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-((1R,5R)- -3,3,5-trimetil-6-aza-biCiclo[3.2.1]oct-6-il)- metanona; [2-(2,3-Dimetoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quinolin-l-il)-metanona; (4-Cloro-octahidro-quinolin-l-il)-[2-(2,3-dimetoxi- fenil)-tiazol-4-il]-metanona; -2-o-Tolil-tiazol-4-ácido carboxílico adamantan-2- iIamida; -2-o-Tolil-tiazol-4-ácido carboxílico (1S,2R,4R)- biciclo[2.2.1]hept-2-ilamida; [2-(2-Fluor-6-metoxi-feni1)-tiazol-4-il]- (S) - -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[2,2'] bipiridinil-l-il- metanona; [2-(2-Fluor-6-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- isoquinolin-2-il)-metanona; -2-(2-Fluor-6-metoxi-fenil)-tiazol-4-ácido carboxílico ((1R, 4R)-4,7,7-trimetil- biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida; [2-(2-Fluor-6-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(3-piridin- -3-il-pirrolidin-l-il)-metanona; -2-(2-Acetil-fenil)-tiazol-4-ácido carboxílico (5- hidroi-adamaηtaη-2-il)-amida; [2-(2, 3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-tiomorfolin-4- il-metanona; [2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(2,6-dimetil- morfolin-4-il)-metanona; [2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(4aR, 8aS)- octahidro-isoquinolin-2-il-metanona; -2-(2, 3-Dicloro-fenil)=tiazol-4-ácido carboxílico ((1R, 2R,3R,5S)-2,6,6-trimetil-biCiclo[3.1.1]hept-3- il)-amida; [2-(2,3-Dicloro-fenil)-tiazol-4-il]-(2-metil- pirrolidin-l-il)-metanona; -2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico Ciclohexilamida; (Octahidro-quinolin-l-il)-(2-piridin-3-il-tiazol-4- il)-metanona; (2-Metil-piperidin-l-il)-(2-fenil-tiazol-4-il)- metanona; [2-(4-tert-Butil-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- quinolin-l-il) -metanona; (3,5-Dimetil-piperidin-l-il)-[2-(4-trifluormetil- fwnil)-tiazol-4-il]-metanona; (2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-[2-(4-trifluormetil- fenil)-tiazol-4-il]-metanona; (2-Bifenil-4-il-tiazol-4-il)-(octahidro-quinolin-l- il) -metanona; [2-(2-Amino-fenil)-tiazol-4-il]-(2,6-dimetil- piperidin-l-il)-metanona; -2-(2-Hidroximetil-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico adaraantan-l-ilamida; (2,b-Dimetil-piperidin-l-il)-(2-furan-3-il-tiazol-4- il)-metanona; [2-(2,3-Dimetoxi-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro- isoquinolin-2-il)-metanona e -l-{2-[4- (3-Ciclohexi1-piperidine-l-carbonil)-tiazol- -2-il]-fenil}-etanona.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado por ser selecionado a partir de: Azocan-l-il- [2-(2,3-Dicloro-fenil) -tiazol-4-il]- metanona; [2-(3-Cloro-fenil)-tiazol-4-il]-(octahidro-quinolin- -1-il)-metanona; [2-(3-Metilsulfanil-fenil)-tiazol-4-il] -(octahidro- quinolin-l-il)-metanona; (2-Fenil-tiazol-4-il)- ((IR, 5R)-3,3,5-trimetil-6- aza-biCiclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona; -1-{2-[4-(2-1sopropil-pirrolidina-l-carbonil)-tiazol- -2-il]-fenil}-etanona; -2-(2-Acetil-fenil)-tiazol-4-ácido carboxíIico Ciclooctilamida; -2-(2-Acetil-fenil) -tiazol-4-ácido carboxilico adamantan-2-ilamida; -1-{2-[4-((IR,5R)-3,3,5-Trimetil -6-aza-biCiclo [3.2.1] octano-6-carbonil) -tiazol-2-il] -fenil}- etanona; -2-(2-Acetil-fenil)-tiazol-4-ácido carboxilico ((IR,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetil-biCiclo[3.1.1]hept-3- il)-amida; [2-(2-Fluor-6-metoxi-fenil) -tiazol-4-il] -((1R,5R)- -3,3,5-trimetil -6-aza-biCiclo [3.2.1]oct-6-il)- metanona; -2-o-Tolil-tiazol-4-ácido carboxilico adamantan-2- ilamida e -2-(2-Acetil-fenil) -tiazol-4-ácido carboxilico (5- hidroxi-adamantan-2-il)-amida.
14. Processo para a preparação de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a - 13, caracterizado pelo fato de que compreende o composto de fórmula <formula>formula see original document page 147</formula> na presença de um composto de fórmula <formula>formula see original document page 147</formula> para obter um composto de fórmula <formula>formula see original document page 147</formula> em que R1, R2 e R3 são definidos de acordo com a reivindicação 1.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para usoo como uma substância terapeuticamente ativa.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de medicamentos para a profilaxia e/ou terapia do diabetes melicus do tipo II e/ou sindrome metabólica.
17. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 148</formula> em que: R1 é cicloalquil de 5- a 8-membros, fenil, insubstituído ou mono-, bi-, ou tri-substituiclo independentemente com halogênio, alquil inferior, halo alquil inferior, fenil, -OCH3, -O (CH2) nCH3, - (CH2) nOH, - OH, -NH2, -OCF3, -0 (CH2) n-fenil, -SCH3, -NHSO2CH3, tiofeno, morfolina, -C(O)CH3, -N(CH3)2 ou -NO2, Anel de 5- ou 6-mernbros saturado, parcialmente insaturado, ou anel aril que ligado por um átomo de carbono e que possui de 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, insubstituido or substituído com halogênio, alcoxi inferior, ou alquil inferior, Anel de 9- ou 10-membros bicíclico insaturado ou parcialmente insaturado que é ligado por um átomo de carbono e que possui de 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, insubstituído ou mono-, bi- ou tri-substituído com halogênio ou alquil inferior; Um dos R~ ou R3 é H ou alquil inferior ramificado ou não ramificado, e o outo é C4-C10 alquil, -CH2-fenil, mono-, bi- ou anel carbociclico tri-ciclico de 5- a 10- membros insubstituído ou mono- ou bi-substituído com alquil inferior, hidroxi, ou oxo, ou anel biciclico parcialmente insaturado 9- ou 10- membros, ou R2 e R3, junto com o átomo N ao qual estão ligados, formam um anel saturado ou parcialmente insaturado de 6- a 8-membros monociclico ou de 7- a 10-membros biciclico, que contém o átomo N em que R2 e R3 estão ligados, e opcionalmente um outro heteroátomo que é selecionado a partir de um qrupo que consiste de 0 e S, insubstituido ou mono- ou bi- substituído com alquil inferior ramificado ou não ramificado, halogênio, hidroxi, hidroxi-alquil, piridina, carboxi, fenil, oxo, -CH2-fenil ou cicloalquil de 5- a 10-membros; e η é zero, 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
18. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
19, Uso de um composto caracterizado por compreender a formula (I) <formula>formula see original document page 149</formula> para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença ou desordem metabólica, em que: R1 é cicloalquil de 5- a 8-membros, fenil, insubstituído ou mono-, bi-, ou tri-substituido independentemente com halogênio, alquil inferior, halo alquil inferior, fenil, -OCH3, -0(CH2)nCH3, -(CH2)nOH, - OH, -NH2, -OCF3, -0 (CH2) n-fenil, -SCH3, -NHSO2CH3, tiofeno, "morfolina, -C(O)CH3, -N(CH3)2 ou -NO2, Anel de 5- ou 6-membros saturado, parcialmente insaturado, ou anel aril que ligado por um átomo de carbono e que possui de 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, insubstituído or substituído com halogênio, alcoxi inferior, ou alquil inferior, Anel de 9- ou 10-membros bicíclico insaturado ou parcialmente insaturado que é ligado por um átomo de carbono e que possui cie 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, insubstituído ou mono-, bi- ou tri-substituído com halogênio ou alquil inferior; Um dos R2 ou R3 é H ou alquil inferior ramificado ou não ramificado, e o outo é C4-C10 alquil, -CH2-fenil, mono-, bi- ou anel carbocíclico tri-cíclico de 5- a 10- merabros insubstituído ou mono- ou bi-substituído com alquil inferior, hidroxi, ou oxo, ou anel bicíclico parcialmente insaturado 9- ou 10- membros, ou R2 e R3, junto com o átomo N ao qual estão ligados, formam um anel saturado ou parcialmente insaturado de 6- a 8-membros monocíclico ou de 7- a 10-membros biciclico, que contém o átomo N em que R2 e R3 estão ligados, e opcionalmente um outro heteroátomo que é selecionado a partir de um grupo que consiste de O e S, insubstituido ou mono- ou bi- substituído com alquil inferior ramificado ou não ramificado, halogênio, hidroxi, hidroxi-alquil, piridina, carboxi, fenil, oxo, -CH2-fenil ou cicloalquil de 5- a 10-membros; e η é zero, 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
20. Uso de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença ou disordem metabólica.
21. Método de tratamento de uma doença ou desordem metabólica, caracterizado por compreender a etapa de adminstração em um paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 151</formula> em que: R1 é cicloalquil de 5- a 8-membros, fenil, insubstituído ou mono-, bi-, ou tri-substituido independentemente com halogênio, alquil inferior, halo aiquil inferior, fenil, -OCH3, -0 (CH2) nCH3, - (CH2) nOH, - OH, -NH2, -OCF3, -0 (CH2) n-fenil, -SCH3, -NHSO2CH3, tiofeno, morfolina, -C(O)CH3, -N(CH3)2 ou -NO2, Anel de 5- ou 6-membros saturado, parcialmente insaturado, ou anel aril que ligado por um átomo de carbono e que possui de 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, insubstituído or substituído com halogênio, alcoxi inferior, ou alquil inferior, Anel de 9- ou 10-membros bicíclico insaturado ou parcialmente insaturado que é ligado por um átomo de carbono e que possui de 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de um grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, insubstituído ou mono-, bi- ou tri-substituido com halogênio ou alquil inferior; Um dos R2 ou R3 é H ou alquil inferior ramificado ou não ramificado, e o outo é C4-C10 alquil, -CH2-fenil, mono-, bi- ou anel carbocíclico tri-cíclico de 5- a 10- membros insubstituído ou mono- ou bi-substituído com alquil inferior, hidroxi, ou oxo, ou anel bicíclico parcialmente insaturado 9- ou 10- membros, ou R2 e R3, junto com o átomo N ao qual estão ligados, formam um anel saturado ou parcialmente insaturado de 6- a 8-membros monocíclico ou de 7- a 10-membros bicíclico, que contém o átomo N em que R2 e R3 estão ligados, e opcionalmente um outro heteroátomo que é selecionado a partir de um grupo que consiste de 0 e S, insubstituido ou mono- ou bi- substituído com alquil inferior ramificado ou não ramificado, halogênio, hidroxi, hidroxi-alquil, piridina, carboxi, fenil, oxo, -CH2-fenil ou cicloalqui1 de 5- a 10-membros; e η é zero, 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
22. Uso e método, de acordo com as reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de que que a doença e/ou desordem metabólica é o diabetes melitus do tipo II ou síndrome metabólica.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser fabricado de acordo com o processo da reivindicação 14.
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