ES2282192T3 - Inhibidores de serina proteasa. - Google Patents

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ES2282192T3 ES01270360T ES01270360T ES2282192T3 ES 2282192 T3 ES2282192 T3 ES 2282192T3 ES 01270360 T ES01270360 T ES 01270360T ES 01270360 T ES01270360 T ES 01270360T ES 2282192 T3 ES2282192 T3 ES 2282192T3
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Sarah Elizabeth Lively
Martin James Harrison
Neil Jason Naylor
Christopher Neil Farthing
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Abstract

Un compuesto inhibidor de triptasa de fórmula (I). donde: R5 representa amino, hidroxi, aminometilo, hidroximetilo o hidrógeno; R6a representa hidrógeno o metilo; X-X es -CONR1a-; R1a representa hidrógeno, alquilo(C1-6) o fenilalquilo(C1-6); L es CONR1d(CH2)m en el que m es 0 ó 1 y R1d es hidrógeno, alquilo(C1-6) o fenilalquilo(C1-6); Cy es un grupo homo o heterocíclico, mono o policíclico, saturado o insaturado, que contiene de preferencia 5 a 10 átomos de anillo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3a- o R3iXi-; cada R3a es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-6), alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcanoílo(C1-6), alquil(C1-6)aminoalquilo, hidroxialquilo(C1-6), carboxi, alcoxialquilo, alcoxi(C1-6)carbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, aminoalquilo(C1-6), CONH2, CH2CONH2, aminoacetilo, alcano(C1-6)ilamino, hidroxialcano(C1-6)ilamino, aminoalcano(C1-6)ilamino, alquil(C1-6)amino-alcano(C1-6)ilamino, dialquil(C1-6)amino-alcano(C1-6)ilamino, alcoxi(C1-6)carbonilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)sulfenilo, imidazolilo, hidrazido, alquil(C1-6)imidazolilo, alquil(C1-6)sulfonamido, alquil(C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi(C1-6), o haloalquilo(C1-6); Xi es un enlace, O, NR1p, CH2, CO, CONR1p, R1pCO, SO2, R1pSO2 o SO2R1p; R3i es fenilo o piridilo; R1p es como se definió para R1a; Lp se selecciona de en el que R3 es un resto aminoácido, N-alquil(C1-6)aminocarbonilo, N, N-dialquil(C1-6)aminocarbonilo, N-alquil(C1-6)aminoalcanoílo, N-alquil(C1-6)amino-alcanonilo(C1-6); N-alcano(C1-6)ilaminoalcanoílo(C1-6), C-hidroxiaminoalcanoílo(C1-6), hidroxialcano(C2-6)ilamino-alcanoílo(C1-6), dialquil(C1-6)aminosulfonilo, hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-6), alcanoíloxi(C1-6), alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alquenil(C3-6)oxicarbonilo, alcanoílo(C1-6), aminoalquilo(C1-6), amido(CONH2), aminoalcanoílo(C1-6), aminocarbonil(C1-5)alcanoílo, hidroxialquilo(C1-6), carboxi, hidroxialcanoílo(C1-6), alcoxi(C1-6)alcanoílo(C1-6), alcoxi(C1-6)alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonilalquilo(C1-5), alcoxi(C1-6)carbonilo, alcano(C1-6)ilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)sulfenilo o hidrazido; R3y representa R3 o un grupo de fórmula Rk-G2-Xa- en la que G2 está ausente o representa alcanediílo(C1-3), Xa está austente o representa O, S, SO, SO2, NRL, CO, OCO, COO, CONRL, NRLCO, SO2NRL o NRLSO2; Rk representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido por R3; y RL representa hidrógeno o alquilo(C1-6); R3Z es oxo o es como se definió para R3y, XZa es CH2 y XZ es O, S o NRZ en el que RZ tiene un valor seleccionado independiente de un valor para R3y; o una sal fisiológicamente tolerable del mismo.

Description

Inhibidores de serina proteasa.
Esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la serina proteasa, triptasa, a composiciones farmacéuticas de los mismos y a su uso en el tratamiento de seres humanos o animales. Más particularmente se refiere a compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por células cebadas tales como asma u otras afecciones alérgicas e inflamatorias, a composiciones farmacéuticas de los mismos y a su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
El asma, la afección con más prevalencia de todas las mediadas por células cebadas, afecta aproximadamente al 5% de la población en países industrializados y hay evidencias de que su incidencia y gravedad están en aumento. Además, está aumentando la incidencia de asma infantil y hay indicios que relacionan a los contaminantes ambientales con el establecimiento de la enfermedad.
Inicialmente, se creyó que la broncoconstricción, es decir, el estrechamiento de las vías aéreas en los pulmones, era la principal característica del asma. Sin embargo, actualmente se reconoce que la inflamación en los pulmones es una parte integral del desarrollo de la enfermedad.
En un asmático, la inhalación de un alergeno genera una fuerte respuesta del sistema inmune que provoca la liberación de diversos mediadores inflamatorios, incluyendo histamina y leucotrienos desde células inflamatorias. Éstos aumentan la permeabilidad de las paredes de los vasos sanguíneos, atraen células inflamatorias dentro de los tejidos y contraen el músculo liso alrededor de las vías aéreas. Como resultado, se pierde fluido desde la sangre y los tejidos se hinchan, estrechando además las vías aéreas. Las células inflamatorias causan daño a las células epiteliales que recubren las vías aéreas exponiendo terminaciones nerviosas que estimulan la secreción de mucosidad así como también aumentan la inflamación causando la liberación de neuroquininas.
Por ello el asma es una enfermedad compleja caracterizada frecuentemente por desarrollos progresivos de hiperreactividad de la tráquea y bronquios como resultado de reacciones de inflamación crónicas que irritan el epitelio que recubre la vía aérea y causa engrosamiento patológico de los tejidos subyacentes.
Los leucocitos y las células cebadas están presentes en el tejido epitelial y en músculo liso de los bronquios donde son inicialmente activados por la unión a receptores de IgE de antígenos específicos inhalados. Las células cebadas activadas liberan una cantidad de mediadores químicos preformados o primarios de la respuesta inflamatoria en el asma así como también enzimas. Además, por medio de reacciones enzimáticas de células cebadas activadas se generan mediadores secundarios de inflamación y se libera una cantidad de moléculas grandes por desgranulación de las células cebadas.
Se ha propuesto, por lo tanto, que la liberación química desde células cebadas probablemente explica la respuesta temprana de constricción bronquiolar que tiene lugar en individuos susceptibles tras la exposición a alergenos transportados en el aire. La reacción asmática temprana es máxima aproximadamente a los 15 minutos tras la exposición al alergeno, la recuperación se produce en las subsiguientes 1 a 2 horas. En aproximadamente el 30% de los individuos, la reacción asmática temprana es seguida por otro descenso en la función respiratoria que comienza normalmente en el transcurso de unas pocas horas y es máximo entre 6 y 12 horas tras la exposición. Esta reacción asmática tardía está acompañada por un aumento marcado en la cantidad de células inflamatorias que infiltran el músculo liso y el tejido epitelial de los bronquios e invaden las vías aéreas. Estas células son atraídas hacia el sitio por la liberación de agentes quimiotácticos derivados de las células cebadas.
La manera más simple de abordar un ataque de asma es con un fármaco broncodilatador que causa la expansión de las vías aéreas. Los broncodilatadores más eficaces son los agonistas \beta-adrenérgicos que imitan las acciones de la adrenalina. Éstos son muy usados y se administran a los pulmones de manera simple por medio de inhaladores. Sin embargo, los fármacos broncoconstrictores son ante todo para uso en el alivio sintomático a corto plazo y no previenen ataques de asma ni el deterioro de la función pulmonar a largo plazo.
Los fármacos antiinflamatorios tales como el cromoglicato y los corticoides se usan también ampliamente en el tratamiento del asma. El cromoglicato tiene actividad antiinflamatoria y se vio que es extremadamente seguro. Aunque tales cromolinas tienen efectos laterales mínimos y resultan actualmente de preferencia para el tratamiento preventivo inicial en niños, se sabe muy bien que tienen una eficacia limitada.
El uso de corticoides en el tratamiento del asma fue un avance importante ya que existen agentes antiinflamatorios muy eficaces, pero sin embargo, los esteroides son agentes antiinflamatorios muy potentes, de amplio espectro y su potencia e inespecificidad implica que están seriamente limitados por efectos colaterales adversos.
La localización del tratamiento con esteroides en los pulmones usando tecnología de inhaladores redujo los efectos laterales pero la reducida exposición sistémica tras la inhalación todavía da como resultado algunos efectos indeseables. Por eso, existe una renuencia a usar esteroides de forma temprana en el curso de la enfermedad.
\newpage
Por lo tanto continúa existiendo una necesidad de un tratamiento alternativo para el asma, que es un agente antiinflamatorio o inmunomodulador seguro, eficaz que pueda usarse para tratar el asma crónico.
La triptasa es la principal proteasa secretoria de las células cebadas humanas y se propuso que está involucrada en el procesamiento de neuropéptidos y en la inflamación tisular. La triptasa es una de una gran cantidad de enzimas serina proteasas que juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos fisiológicos incluyendo coagulación, fibrinolisis, fertilización, desarrollo, neoplasias, patrones neuromusculares e inflamación. Aunque se han investigado una gran cantidad de serina proteasas, la triptasa continúa relativamente sin explorar
aún.
La triptasa humana madura es un tetrámero glicosilado, asociado a heparina de subunidades catalíticamente activas. Su estructura de aminoácidos no parece tener estrecha homología con las otras serina proteasas que ya se han caracterizado. La triptasa está almacenada en gránulos secretorios de las células cebadas y tras la activación de las células cebadas, puede medirse fácilmente la triptasa humana en una diversidad de fluidos biológicos. Por ejemplo, tras la anafilaxia, la triptasa aparece en el torrente sanguíneo donde es fácilmente detectable durante varias horas. La triptasa también aparece en muestras de fluido de lavado nasal y pulmonar de sujetos atópicos expuestos a un antígeno específico. Se implicó a la triptasa en una diversidad de procesos biológicos en los que tiene lugar la activación y desgranulación de células cebadas. De acuerdo con esto, la inhibición de triptasa de células cebadas puede ser de gran valor en la profilaxis y tratamiento de una diversidad de afecciones mediadas por células cebadas. Las células cebadas pueden desgranularse por medio de mecanismos dependientes de IgE y por mecanismos independientes de IgE implicando por lo tanto triptasa en afecciones inflamatorias atópicas y no atópicas. La triptasa puede activar proteasas tales como prouroquinasa y pro-MMP3 (prometaloproteasa 3 de matriz, proestromelisina), indicando por lo tanto un papel patológico en la inflamación y remodelación tisular. Además, la evidencia reciente de que la triptasa puede activar ciertos receptores acoplados a proteína G (por ejemplo, PAR2) e inducir inflamación neurogénica apunta a un papel fisiológico más amplio, por ejemplo en la modulación de mecanismos del dolor. Dados los múltiples mecanismos de acción de la triptasa, se ha propuesto que los inhibidores de triptasa pueden ser beneficiosos en un amplio espectro de enfermedades. Éstas incluyen afecciones tales como: asma (influenciando específicamente el componente inflamatorio, la hiperreactividad subyacente y el daño fibrótico crónico debido al engrosamiento del músculo liso); enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades pulmonares fibróticas; rinitis; soriasis; urticaria; dermatitis; artritis; enfermedad de Crohn; colitis; angiogénesis; aterosclerosis; esclerosis múltiple; cistitis intersticial; dolor de cabeza por migraña; inflamación neurogénica y mecanismos del dolor; cicatrización de heridas; cirrosis del hígado, enfermedad de Kimura; preeclampsia; problemas de sangrado asociados con la menstruación y menopausia; cáncer (particularmente melanoma y metástasis tumoral); pancreatitis y ciertas infecciones virales (Yong, Exp. Toxic Pathol, 1997, 49, 409; Steinhoff y col., Nat. Med., 2000, 6, 151; Downing y Miyan, Immunol. Today, 2000, 21, 281; Tetlow y Wooley, Ann. Rheum. Dis., 1995, 54, 549; Jeziorska, Salamonsen y Wooley, Biol. Reprod., 1995, 53, 312; Brain, Nat. Med., 2000, 6, 134; Olness y col., Headache, 1999, 39, 101). El principio subyacente es que un inhibidor de triptasa debería tener utilidad donde las células cebadas fueron inducidas para desgranular por cualquier mecanismo, incluyendo reacciones anafilácticas debidas a sustancias exógenas, por ejemplo broncoconstricción inducida por morfina (Bowman and Rand, Textbook of Farmacology, 2º ed.,
1980).
En los documentos WO96/09297, WO95/32945, WO94/20527 y en la Patente de EEUU Nº 5.525.623 se sugieren una diversidad de compuestos basados en péptidos como inhibidores potenciales de la proteasa triptasa de células cebadas. En el documento WO95/03333 se provee un inhibidor de triptasa por un polipéptido obtenible a partir de la sanguijuela Hirudo medicinalis. En el documento WO96/08275 se vio que el inhibidor de proteasa secretoria de leucocitos (SLPI) y restos activos del mismo inhiben la actividad proteolítica de la triptasa. En el documento WO99/55661 se proponen ciertos derivados del éster 4-aminometilbenzoico como inhibidores potenciales de
triptasa.
El documento WO 99/11658 describe en la página 2, líneas 20 a 25 que se ha descubierto que ciertos derivados de meta-benzamidina son particularmente inhibidores de serina proteasas, en especial proteasas con bolsas de especificidad P1 cargadas negativamente y, más en especial, las serina proteasas trombina, tripsina, uroquinasa y factor Xa. También indica, en la página 5, líneas 19 a 22, que "en los compuestos de fórmula (I) se contempla que el grupo amidino sustituido o no sustituido puede estar reemplazado por un grupo aminometilo sustituido o no sustituido, aunque se prefiere un grupo amidino".
Los inventores han encontrado ahora que ciertos compuestos aromáticos que tienen ciertas cadenas laterales lipófilas son particularmente eficaces como inhibidores de la serina proteasa, triptasa. Se ha visto también que ciertos de estos compuestos tienen buena biodisponibilidad oral.
Se prevé que los compuestos de la invención serán útiles no sólo en el tratamiento y profilaxis del asma sino también de otras afecciones alérgicas e inflamatorias mediadas por triptasa tales como rinitis alérgica, afecciones de piel tales como eczema, soriasis, dermatitis atópica y urticaria, artritis reumatoide, conjuntivitis, enfermedad intestinal inflamatoria, inflamación neurogénica, aterosclerosis y cáncer.
\newpage
Por ello, desde un punto de vista la invención provee un compuesto inhibidor de triptasa de fórmula (I)
1
donde:
R_{5} representa amino, hidroxi, aminometilo, hidroximetilo o hidrógeno;
R_{6a} representa hidrógeno o metilo;
X-X es -CONR_{1a}-;
R_{1a} representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o fenilalquilo(C_{1-6});
L es CONR_{1d}(CH_{2})_{m} en el que m es 0 ó 1 y R_{1d} es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o fenilalquilo(C_{1-6});
Cy es un grupo homo o heterocíclico, mono o policíclico, saturado o insaturado, que contiene de preferencia 5 a 10 átomos de anillo y opcionalmente sustituido con uno o más grupos R_{3a}- o R_{3i}X_{i}-;
cada R_{3a} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})aminoalquilo, hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, alcoxialquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, aminoalquilo(C_{1-6}), CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, aminoacetilo, alcano(C_{1-6})ilamino, hidroxialcano(C_{1-6})ilamino, aminoalcano(C_{1-6})ilamino, alquil(C_{1-6})amino-alcano(C_{1-6})ilamino, dialquil(C_{1-6})amino-alcano(C_{1-6})ilamino, alcoxi(C_{1-6})carbonilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo, imidazolilo, hidrazido, alquil(C_{1-6})imidazolilo, alquil(C_{1-6})sulfonamido, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6});
Xi es un enlace, O, NR_{1p}, CH_{2}, CO, CONR_{1p}, NR_{1p}CO, SO_{2}, NR_{1p}SO_{2} o SO_{2}NR_{1p};
R_{3i} es fenilo o piridilo;
R_{1p} es como se definió para R_{1a};
Lp se selecciona de
2
3
4
5
en el que
R_{3} es un resto aminoácido, N-alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, N,N-dialquil(C_{1-6})aminocarbonilo, N-alquil(C_{1-6})aminoalcanoílo, N-alquil(C_{1-6})amino alcanonilo(C_{1-6}); N-alcano(C_{1-6})ilaminoalcanoílo(C_{1-6}), C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}), hidroxialcano(C_{2-6})ilamino alcanoílo(C_{1-6}), dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo, hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alcanoíloxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alquenil(C_{3-6})oxicarbonilo, alcanoílo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), amido(CONH_{2}), aminoalcanoílo(C_{1-6}), aminocarbonilalcanoílo(C_{1-5}), hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, hidroxialcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), alcoxicarbonil(C_{1-6})alquilo(C_{1-5}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alcano(C_{1-6})ilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfonilo, alqui(C_{1-6})lsulfenilo o hidrazido.
R_{3y} representa R_{3} o un grupo de fórmula
R_{k}-G_{2}-X_{a}-
en la que G_{2} está ausente o representa alcanediílo(C_{1-3}), X_{a} está ausente o representa O, S, SO, SO_{2}, NR_{L}, CO, OCO, COO, CONR_{L}, NR_{L}CO, SO_{2}NR_{L} o NR_{L}SO_{2}; R_{k} representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido por R_{3}; y R_{L} representa hidrógeno o alquilo(C_{1-6}).
R_{3Z} es oxo o es como se definió para R_{3y}, X_{Za} es CH_{2} y X_{Z} es O, S o NR_{Z} en el que R_{Z} tiene un valor seleccionado independiente de un valor para R_{3y};
o una sal fisiológicamente tolerable del mismo, por ejemplo una sal de haluro, fosfato o sulfato o una sal con amonio o una amina orgánica tal como etilamina o meglumina.
Sorprendentemente el inventor descubrió que los compuestos de fórmula I son particularmente eficaces como inhibidores de triptasa y muestran una selectividad sorprendente para triptasa sobre otras serina proteasas.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente en este documento, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que:
cada R_{3a} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})aminoalquilo, hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, alcoxialquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, aminoalquilo(C_{1-6}), CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, aminoacetilo, alcano(C_{1-6})ilamino, alcoxi(C_{1-6}
carbonilamino), amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo, imidazolilo, hidrazido, alquil(C_{1-6})imidazolilo, alquil(C_{1-6})sulfonamido, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6});
Xi es un enlace, O, NH o CH_{2}; y R_{3i} es fenilo opcionalmente sustituido por R_{3a};
Lp se selecciona de
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R_{3} es un resto aminoácido, N-alqui(C_{1-6})laminocarbonilo, N,N-dialquil(C_{1-6})aminocarbonilo, N-alquil(C_{1-6})aminoalcanoílo, N-alquil(C_{1-6})amino alcanonilo(C_{1-6}), C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}), hidroxialcano(C_{2-6})ilamino alcanoílo(C_{1-6}), dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo, hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alcanoíloxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alquenil(C_{3-6})oxicarbonilo, alcanoílo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), amido(CONH_{2}), aminoalcanoílo(C_{1-6}), aminocarbonilalcanoílo(C_{1-5}), hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, hidroxialcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilalquilo(C_{1-5}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alcano(C_{1-6})ilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo o hidrazido; y
R_{3y} representa R_{3} o un grupo de fórmula
R_{k}-G_{2}-X_{a}-
en la que G_{2} representa un enlace o alcanediílo(C_{1-3}), X_{a} representa un enlace, CO, OCO, COO o NHCO y R_{k} representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido por R_{3}.
Se apreciará que cuando X_{a} y G_{2} representan cada uno un enlace, -G_{2}-X_{a}- representa un enlace. Por consiguiente los términos ausente y un enlace se usan de manera indistinta en esta memoria.
En los compuestos de la invención R_{5} de preferencia representa amino o hidrógeno, de más preferencia hidrógeno.
R_{6a} de preferencia representa hidrógeno.
En los compuestos de la invención, el átomo alfa (*) tiene de preferencia la conformación que resultaría de la construcción a partir de un D-\alpha-aminoácido NH_{2}-CH(Cy)-COOH donde el NH_{2} representa parte de X-X. Se apreciará que en esta memoria, la denominación D se refiere a la configuración R.
En los compuestos de la invención, a menos que se indique de otra manera, los grupos arilo contienen de preferencia de 5 a 10 átomos de anillo incluyendo opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo o restos alquileno de preferencia contienen hasta 6 carbonos, por ejemplo C_{1-6} o C_{1-3}; los grupos cíclicos de preferencia tienen tamaños de anillo de 3 a 8 átomos; y los grupos multicíclicos condensados de preferencia contienen de 8 a 16 átomos de anillo.
R_{1a} es de preferencia hidrógeno.
De preferencia, el resto X más cercana al átomo alfa es un grupo NH. El resto X alfa al anillo aromático es CO.
Por ello un conector X-X de preferencia es -CONH-. Los siguientes son ejemplos particulares de R_{1d}:
hidrógeno;
para alquilo(C_{1-6}): metilo o etilo; y
para fenilalquilo(C_{1-6}): bencilo o feniletilo.
R_{1d} es de preferencia hidrógeno.
CONH, CON(CH_{3}) y CONHCH_{2} son ejemplos de valores particulares para L, de más preferencia CONH o CON(CH_{3}).
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Cuando Lp comprende un grupo carbocíclico R_{K}, éste puede ser, por ejemplo, un grupo hidrocarburo mono- o policíclico, no aromático o aromático conteniendo hasta 25 átomos de carbono, de más preferencia hasta 10 átomos de carbono. El grupo carbocíclico puede ser por ello, por ejemplo, un grupo cicloalquilo, policicloalquilo, fenilo o naftilo, o un grupo cicloalquilo condensado con un grupo fenilo.
Son ejemplos de valores particulares para un grupo cicloalquilo los grupos cicloalquilo(C_{3-6}), tales como ciclopentilo y ciclohexilo. Un grupo cicloalquilo de preferencia no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{3}, de preferencia un grupo amino o alquilo.
Los ejemplos de valores particulares para grupo policicloalquilo son grupos policicloalquilo(C_{6-10}), tales como bicicloalquilo, por ejemplo decalinilo o norbornilo. Un grupo policicloalquilo de preferencia no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos R_{3}, por ejemplo alquilo tal como metilo. Un ejemplo de un grupo policicloalquilo sustituido con alquilo es isopinocanfeilo.
Un grupo fenilo de preferencia no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos R_{3}.
Un grupo naftilo de preferencia no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{3}.
Son ejemplos de grupo cicloalquilo o cicloalquenilo condensados con un grupo fenilo, indanilo y tetrahidronaftilo. Este grupo de preferencia no está sustituido o está sustituido con oxo o uno o dos grupos R_{3}. Los ejemplos de grupos sustituidos con oxo son 1-oxoindan-5-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-ilo y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo.
Cuando Lp comprende un grupo heterocíclico R_{K}, éste puede ser, por ejemplo, un grupo mono- o policíclico, no aromático o aromático conteniendo uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre en el sistema del anillo y en total hasta 25, de más preferencia hasta 10 átomos en el sistema del anillo.
Son ejemplos de un grupo heterocíclico cuando es un grupo monocíclico no aromático los grupos azacicloalquilo, tales como pirrolidinilo y piperidinilo; grupos azacicloalquenilo, tal como pirrolinilo; grupos diazacicloalquilo, tal como piperazinilo; grupos oxacicloalquilo, tal como tetrahidropiranilo; grupos oxaazacicloalquilo, tal como morfolino; y grupos tiacicloalquilo, tal como tetrahidrotiopiranilo. Un grupo monocíclico no aromático de preferencia contiene 5, 6 ó 7 átomos de anillo y de preferencia no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{3}.
Son ejemplos de un grupo heterocíclico cuando es un grupo policíclico no aromático los grupos bicíclicos, tal como azacicloalquilo condensado con fenilo, por ejemplo dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo; azacicloalquilo condensado con cicloalquilo, tal como decahidroisoquinolinilo; y tienilo condensado con cicloalquilo, tales como tetrahidrobenzo[b]tienilo o 4H-ciclopenta(b)tienilo. Otros ejemplos de tienilo condensado con cicloalquilo son 4H-ciclohepta(b)tienilo y tetrahidro-4,7-metanbenzo(b)tiofenilo. Otros ejemplos de grupos bicíclicos son tienilo condensado con un grupo heterocicloalquilo, tales como 4,5-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piranilo, 4,5-dihidro-5H-tieno[2,3-c]tiopiranilo y tetrahidrotieno[2,3-b]piridilo.
Los ejemplos de un grupo heterocíclico cuando es un grupo monocíclico aromático son furilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolil piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, de preferencia no sustituidos o sustituidos con uno o dos grupos R_{3}.
Los ejemplos de un grupo heterocíclico cuando es un grupo policíclico aromático son grupos bicíclicos tales como benzofurilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, indolilo y benzotiazolilo.
Los siguientes son ejemplos de valores particulares para R_{3}:
para un resto aminoácido: N-acetilalaninoílo, serinoílo, treoninoílo, aspartoílo o glutamoílo;
para N-alquil(C_{1-6})aminocarbonilo: N-(1,3-dimetil)butilaminocarbonilo;
para N,N-dialquil(C_{1-6})aminocarbonilo: N-metil-N-etilaminocarbonilo;
para N-alquil(C_{1-6})aminoalcanoílo(C_{1-6}): N-metilacetilo;
para N-alcano(C_{1-6})ilaminoalcanoílo(C_{1-6}): 2-N-acetilaminoacetilo, 2-N-acetilaminopropanoílo o 2-N-(2-metilpropanoil)aminoacetilo;
para C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}): 2-amino-3-hidroxipropanoílo o 2-amino-3-hidroxibutanoílo;
para hidroxalcano(C_{2-6})ilaminoalcanoílo(C_{1-6}): 2-hidroxiacetilaminoacetilo;
para dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo: dimetilaminosulfonilo; hidrógeno; hidroxilo;
para alcoxi(C_{1-6}): metoxi;
para alcanoíloxi(C_{1-6}): acetoxi;
para alquilo(C_{1-6}): metilo, etilo, propilo, 2-propilo o 2,2-dimetiletilo;
para alquenilo(C_{2-6}): alilo;
para alquinilo(C_{2-6}): propinilo;
para alquenil(C_{3-6})oxicarbonilo: aliloxicarbonilo;
para alcanoílo(C_{1-6}): acetilo, propionilo o isobutirilo;
para aminoalquilo(C_{1-6}): aminometilo; amido (CONH_{2});
para aminoalcanoílo(C_{1-6}): aminoacetilo (COCH_{2}NH_{2}), aminopropionilo (COCH_{2}CH_{2}NH_{2}) o 2-aminopropionilo (COCH(CH_{3})NH_{2});
para aminocarbonilalcanoílo(C_{1-5}): aminocarbonilacetilo;
para hidroxialquilo(C_{1-6}): hidroximetilo o 1-hidroxietilo; carboxi;
para hidroxialcanoílo(C_{1-6}): 2-hidroxiacetilo o 2-hidroxipropanoílo;
para alcoxi(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}): alcoxi(C_{1-6})acetilo, tal como metoxiacetilo;
para alcoxi(C_{1-6}) alquilo(C_{1-6}): metoximetilo;
para alcoxi(C_{1-6})carbonilo alquilo(C_{1-6}): metoxicarbonilmetilo;
para alcoxi(C_{1-6})carbonilo: metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
para alcano(C_{1-6})ilamino: formilamino o acetilamino; amino;
para halo: cloro;
ciano;
nitro;
tiol;
para alquil(C_{1-6})tio: metiltio;
para alquil(C_{1-6})sulfonilo: metilsulfonilo o etilsulfonilo;
para alquil(C_{1-6})sulfenilo (alquil(C_{1-6})SO-): metilsulfenilo; e hidrazido.
Otros ejemplos de valores particulares para R_{3} son:
para N-alquilaminocarbonilo(C_{1-6}): N-metilaminocarbonilo o N-isobutilaminocarbonilo; y
para N,N-dialquilaminocarbonilo(C_{1-6}): N,N-dimetilaminocarbonilo o N,N-dietilaminocarbonilo.
Por ejemplo, el grupo lipofílico Lp se selecciona de
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o además de
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en las que R_{3}, R_{y} y R_{z} son como se definieron anteriormente.
Los ejemplos particulares para Lp cuando representa un grupo tiazolilo son: 4-metil-5-acetiltiazol-2-ilo, 4,5-dimetiltiazol-2-ilo, 4-metil-5-etoxicarboniltiazol-2-ilo, 3-ciano-4-metil-5-etoxicarboniltiazol-2-ilo, 4-metoxi-carbonilmetil-5-metiltiazol-2-ilo y 5-feniltiazol-2-ilo.
Otro grupo particular de compuestos de fórmula I es aquel en el que L representa CONR_{1d} (tal como CONH o CONCH_{3}) y Lp representa
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En este grupo de compuestos, el grupo heterocíclico está de preferencia sustituido por uno o dos grupos R_{3}. Cada grupo R_{3} se selecciona de preferencia de hidrógeno, halógeno, tal como cloro, alquilo(C_{1-6}), tal como metilo, y alcoxi(C_{1-6}), tal como metoxi.
En consecuencia, son ejemplos de valores particulares para Lp: benzotiazol-2-ilo, 4-clorobenzotiazol-2-ilo, 4-metilbenzotiazol-2-ilo, 6-metilbenzotiazol-2-ilo, 4-metoxibenzotiazol-2-ilo y 5,6-dimetilbenzotiazol-2-ilo. Otros ejemplos son 4-metoxi-7-metilbenzotiazol-2-ilo, 6-nitrobenzotiazol-2-ilo, 4,7-dimetoxibenzotiazol-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-ilo, 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-ilo, 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-ilo, 5-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-ilo y 7-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-ilo. Otros ejemplos son 4-metoxi-7-metilbenzotiazol-2-ilo, 6-nitrobenzotiazol-2-ilo, 4,7-dimetoxibenzotiazol-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-ilo, 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-ilo, 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-ilo, 5-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotia-
zol-2-ilo y 7-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-ilo. Otros ejemplos más son 5-hidroximetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-ilo, 6-hidroximetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-ilo y 7-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-ilo.
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Otro grupo particular de compuestos de fórmula I es aquel en el que L representa CONR_{1d} (tal como CONH o CONCH_{3}) y Lp representa
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en el que R_{3y} representa R_{3} o un grupo de fórmula
R_{k}-G_{2}-X_{a}-
en la que G_{2} representa un enlace o alcanediílo(C_{1-3}), X_{a} representa un enlace, CO, OCO, COO o NHCO y R_{k} representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido por R_{3}.
Ejemplos de valores particulares para R_{k} son los ejemplos dados anteriormente para un grupo carboxíclico o heterocíclico que forma parte de Lp. Debe hacerse una mención particular de fenilo; cicloalquilo, tal como ciclopropilo; azacicloalquilo, tal como piperidin-1-ilo; oxazacicloalquilo, tal como morfolino; y piridilo, tal como pirid-3-ilo. Debe hacerse otra mención particular de diazacicloalquilo, tal como piperazin-1-ilo, furilo, tal como fur-2-ilo; tienilo, tal como tien-2-ilo; tiazolilo, tal como tiazol-4-ilo o tiazol-5-ilo, pirrolidin-1-ilo y pirid-2-ilo. Otro ejemplo es pirid-4-ilo.
Son ejemplos de valores para G_{2} un enlace, -CH_{2}- y CH_{2}CH_{2}.
Los siguientes son ejemplos de estructuras de grupos que comprenden un grupo 4,5,6,7-tetrahidrobenzotienilo como se describió anteriormente:
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Otros ejemplos de estructuras de grupos que comprenden un grupo 4,5,6,7-tetrahidrobenzotienilo como se describió anteriormente son:
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Otros ejemplos de estructuras son:
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Cuando R_{3} está presente como un sustituyente en la posición 1 de un grupo piperazinilo, es de preferencia hidrógeno, alcanoílo(C_{1-6}), tal como formilo, o alcoxicarbonilo(C_{1-6}), tal como etoxicarbonilo.
Cuando R_{3} está presente como un sustituyente en un grupo piperidin-1-ilo, está de preferencia en la posición 3 ó 4 y es de preferencia hidrógeno, alquilo(C_{1-6}),tal como metilo; amido o alcoxicarbonilo(C_{1-6}), tal como etoxicarbonilo.
Cuando R_{3} está presente como un sustituyente en la posición 3 de un grupo 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno, de preferencia representa un grupo carboxi; un grupo alcoxicarbonilo(C_{1-6}), tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; o un grupo alquilaminocarbonilo(C_{1-6}), tal como N-1,3-dimetilbutilaminocarbonil. Otros ejemplos de valores para un grupo alquilaminocarbonilo(C_{1-6}) son metilaminocarbonilo e isobutilaminocarbonilo.
En consecuencia, son ejemplos de valores particulares para Lp: 3-carboxi- 4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-etoxi-carbonil-tetrahidrobenzotien-2-ilo y 3-N-(1,3-dimetilbutil)aminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo. Otros ejemplos son 3-N-metilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo y 3-N-isobutilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo.
Otros ejemplos de R_{3} cuando está presente como un sustituyente en la posición 3 de un grupo 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno son N,N-dialquilaminocarbonilo, tal como dimetilaminocarbonilo o dietilaminocarbonilo; amido; alcoxicarbonilo(C_{1-6}), tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; ciano y alquilsulfonilo(C_{1-6}), tal como metilsulfonilo. Otros ejemplo de un grupo alquilsulfonilo(C_{1-6}) es t-butilsulfonilo.
En consecuencia, otros ejemplos de Lp son 3-N,N-dimetilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-N,N-dietilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-amido-4,5,
6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-metilsulfonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, y 3-etoxicarbonil-4H-ciclopenta(b)tienilo. Otro ejemplo es 3-t-butilsulfonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo.
Cuando R_{3} está presente como un sustituyente en un grupo fenilo o piridilo, es de preferencia un átomo de hidrógeno.
En consecuencia, son ejemplos de valores particulares para Lp: 3-benciloxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-bencilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-(3-piridil)metilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-ciclopropilmetilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-morfolinocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo y 3-piperidinocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo. Otros ejemplos son: 3-piperazin-1-ilcarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-(4-formil)piperazin-1-ilcarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-(4-etoxicarbonil)piperazin-1-ilcarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-(4-metoxibencil)aminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-(4-etoxicarbonil)-piperidin-1-ilcarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-(3-amido)-piperi-
din-1-ilcarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-(4-amido)-piperidin-1-ilcarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-
ilo, 3-metilpiperidin-1-ilcarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-(2-tienil)carbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-(2-furilmetilamino)carbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-(1-pirrolidinil)carbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo y 3-(2-piridil)- 4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo.
Cuando R_{3} está presente como un sustituyente en las posiciones 4, 5, 6 y/o 7 de un grupo 4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo o en las posiciones 4, 5 y/o 6 de un grupo 4H-ciclopenta(b)tienilo, es de preferencia un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1-6}), tal como metilo.
En consecuencia son ejemplos de valores particulares para Lp: 3-etoxicarbonil-4-metil- 4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo, 3-etoxicarbonil-5-metil- 4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo y 3-etoxicarbonil-6-metil- 4,5,6,7-tetrahidrobenzotien-2-ilo.
Otro grupo particular de compuestos de fórmula I es aquel en el que L representa CONR_{1d} (tal como CONH o CONCH_{3}) y Lp representa:
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en las que R_{3y}, R_{3z}, X_{z} y X_{za} son como se definieron anteriormente.
Son ejemplos de valores particulares para R_{3y}: alcoxicarbonilo(C_{1-6}), tal como etoxicarbonilo, N,N-dialquilaminocarbonilo, tal como N,N-dimetilaminocarbonilo y ciano.
R_{3z} es de preferencia hidrógeno.
R_{z} en X_{z} es de preferencia hidrógeno, alcanoílo(C_{1-6}), aminoalcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}) (tal como alcoxiacetilo(C_{1-6})) o beniciloxicarbonilo. Son ejemplos de valores particulares para R_{Z} hidrógeno, acetilo, aminoacetilo, metoxiacetilo y benciloxicarbonilo.
X_{Za} es de preferencia CH_{2}.
En consecuencia, son ejemplos de valores particulares para Lp: 3-etoxicarbonil-tetrahidro-4H-ciclohepta(b)tien-2-ilo, 3-etoxicarbonil-4,5-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piranilo, 3-etoxicarbonil-4,5-dihidro-5H-tieno[2,3-c]tiopiranilo, 3-dimetilaminocarbonil-6-benciloxicarboniltetrahidrotieno[2,3-b]piridin-2-ilo, 3-dimetilaminocarboniltetrahidrotieno[2,
3-b]piridin-2-ilo, 3-dimetilaminocarbonil-6-acetiltetrahidrotieno[2,3-b]piridin-2-ilo, 3-dimetilaminocarbonil-6-aminoacetiltetrahidrotieno[2,3-b]piridin-2-ilo, 3-dimetilaminocarbonil-6-metoxiacetil-tetrahidrotieno[2,3-b]piridin-2-ilo y 3-etoxicarbonil-tetrahidro-4,7-metanobenzo(b)-tiofen-2-ilo.
Un subgrupo de preferencia de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que L es CONH y Lp es
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en las que R_{3Y} se selecciona de N,N-di-alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo, alquenil(C_{3-6})oxicarbonilo, alcanoílo(C_{1-6}), hidroxialcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo, y R_{k}-G_{2}-X_{a} en el que X_{a} es CO, OCO, NR_{L}CO, (donde R_{L} es alquilo(C_{1-6})), SO_{2} o NR_{L}SO_{2} y R_{k} y G_{2} son como se definieron anteriormente, o X_{a} y G_{2} están ambos ausentes y R_{k} es pirid-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo, pirimidin-2-ilo o pirimidin-4-ilo.
Se ha observado que los compuestos que pertenecen a este subgrupo exhiben buena biodisponibilidad.
El grupo cíclico unido al carbono alfa (Cy) representa de preferencia un grupo cicloalquilo (tal como ciclohexilo), piperidinilo (tal como piperidin-4-ilo), fenilo, 3,4-metilendioxifenilo, furilo (tal como fur-2-ilo), tienilo (tal como tien-2-ilo o tien-3-ilo), imidazolilo (tal como imidazol-4-ilo), oxazolilo (tal como oxazol-4-ilo u oxazol-5-ilo), tiazolilo (tal como tiazol-4-ilo o tiazol-5-ilo), piridilo (tal como pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo), pirimidinilo (tal como pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo o pirimidin-5-ilo), pirazinilo (tal como pirazin-2-ilo o pirazin-3-ilo), naftilo (tal como naft-1-ilo o naft-2-ilo), indolilo (tal como indol-5-ilo), indanilo (tal como indan-5-ilo), 3,4-dihidrobenzofurilo (tal como 3,4-benzofur-5-ilo), benzofurilo (tal como benzofur-2-ilo) o benzo[b]tienilo (tal como benzo[b]tien-2-ilo), opcionalmente sustituido con R_{3a} o R_{3i}X_{i}.
Por ello, valores para R_{3} en este grupo incluyen hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo o aminoalquilo.
Los siguientes son ejemplos de valores particulares para R_{3a}:
hidrógeno;
hidroxilo;
para alcoxi(C_{1-6}): metoxi, etoxi o isopropoxi;
para alquilo(C_{1-6}): metilo, etilo o isopropilo;
para alcanoílo(C_{1-6}): acetilo, propanoílo o isopropanoílo;
para alquil(C_{1-6})aminoalquilo: metilaminometilo o dimetilaminometilo;
para hidroxialquilo(C_{1-6}): hidroximetilcarboxi;
para alcoxialquilo(C_{1-6}): metoximetilo;
para alcoxi(C_{1-6})carbonilo: metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
para alquil(C_{1-6})aminocarbonilo: metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo;
para aminoalquilo(C_{1-6}): aminometilo;
CONH_{2};
CH_{2}CONH_{2};
aminoacetilo;
para alcano(C_{1-6})ilamino: formilamino o acetilamino;
para hidroxialcano(C_{1-6})ilamino: hidroxiacetilamino;
para aminoalcano(C_{1-6})ilamino: aminoacetilamino;
para alquil(C_{1-6})aminoalcano(C_{1-6})ilmino: alquil(C_{1-6})aminoacetilo, tal como metilaminoacetilo;
para dialquil(C_{1-6})aminoalcano(C_{1-6})ilamino: dimetilaminoacetilamino;
para alcoxi(C_{1-6})carbonilamino: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o t-butoxicarbonilamino;
amino;
para halo: flúor o cloro;
ciano;
nitro;
tiol;
para alquil(C_{1-6})tio: metiltio;
para alquilsul(C_{1-6})fonilo: metilsulfonilo o etilsulfonilo;
para alquilsul(C_{1-6})fenilo: metilsulfenilo;
para imidazolilo: imidazol-4-ilo;
hidrazido;
para alquil(C_{1-6})imidazolilo: 2-metilimidazol-4-ilo;
para alquil(C_{1-6})sulfonamido: metilsulfonilamido o etilsulfonilamido;
para alquil(C_{1-6})aminosulfonilo: metilaminosulfonilo o etilaminosulfonilo;
aminosulfonilo;
para haloalcoxi(C_{1-6}): trifluorometoxi; y
para haloalquilo(C_{1-6}): trifluorometilo.
Un ejemplo particular para R_{3i} es fenilo.
Son ejemplos de valores particulares para R_{3i}X_{i} son fenilo, fenoxi, fenilamino y bencilo.
R_{1p} es de preferencia hidrógeno.
Cy de preferencia no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos R_{3a}.
De preferencia R_{3a} es hidrógeno, hidroxilo, metilo, etilo, isopropilo, acetilo, propanoílo, isopropanoílo, isopropoxi, amino, aminometilo, hidroximetilo, carboxi, amido, cloro, formilamino, acetilamino, aminoacetilo o carboxi.
Son ejemplos de valores particulares para Cy, ciclohexilo, piperidin-4-ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 1-propanoilpiperidin-4-ilo, 1-isobutirilpiperidin-4-ilo, 1-aminoacetilpiperidin-4-ilo, fenilo, 2-aminofenilo, 4-aminofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,6-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-hidroxifenilo, 3-aminometilfenilo, 4-aminometilfenilo, 4-(H_{2}NCO)fenilo, 4-hidroximetilfenilo, 3-hidroximetilfenilo, 2-hidroximetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 2-clorofenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-fenilfenilo, 4-fenoxifenilo, 5-metilfur-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 2-formilaminotiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-5-ilo, 2-formilaminotiazol-5-ilo, 2-feniltiazol-4-ilo, 4-aminopirid-3-ilo, 6-metilpirid-2-ilo, 3-aminopirid-4-ilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, benzofur-2-ilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, indan-5-ilo, 2-metiltiofenilo, 3-metiltiofenilo, 3-metilsulfinilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 3-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3-bromofenilo, 3-cianofenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 2-etoxicarbonilfenilo, 2-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 6-aminopirid-3-ilo, 2-etiltiazol-4-ilo, 2-benciltiazol-4-ilo, 2-metilsulfonamidotiazol-4-ilo, 2-cloropirid-3-ilo, 2-hidroxiacetilaminotiazol-4-ilo, 2-N,N-dimetilaminoacetilaminotiazol-4-ilo, 2-triofluorometoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-cloropirid-2-ilo, 3-metilpirid-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo, pirimidin-2-ilo y pirimidin-4-ilo.
En un subgrupo de compuestos de fórmula (I), el grupo cíclico unido al carbono alfa es un grupo cicloalquilo (tal como ciclohexilo), piperidinilo (tal como piperidin-4-ilo), fenilo, 3,4-metilendioxifenilo, furilo (tal como fur-2-ilo), tienilo (tal como tien-2-ilo o tien-3-ilo), imidazolilo (tal como imidazol-4-ilo), tiazolilo (tal como tiazol-4-ilo o tiazol-5-ilo), piridilo (tal como pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo), naftilo (tal como naft-1-ilo o naft-2-ilo), benzofurilo (tal como benzofur-2-ilo), o benzo[b]tienilo (tal como benzo[b]tien-2-ilo), opcionalmente sustituido con R_{3a} o R_{3i}X_{i} en el que X_{i} es un enlace, O, NH o CH_{2} y R_{3i} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{3a}; y cada R_{3a} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})aminoalquilo, hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, alcoxi(C_{1-6})alquilo, alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, aminoalquilo(C_{1-6})CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, aminoacetilo, alcano(C_{1-6})ilamino, alcoxi(C_{1-6})carbonilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquilsul(C_{1-6})fenilo, imidazolilo, hidrazido, alquil(C_{1-6})imidazolilo, alquil(C_{1-6})sulfonamido, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}), o haloalquilo(C_{1-6}).
Dentro de este grupo, son ejemplos de valores para R_{3a}, hidrógeno, hidroxilo; metoxi; etioxi; isopropoxi; metilo; etilo; isopropilo; acetilo; propanoílo; isopropanoílo; metilaminometilo; dimetilaminometilo; hidroximetilo; carboxi; metoximetilo; metoxicarbonilo; etoxicarbonilo; metilaminocarbonilo; dimetilaminocarbonilo; aminometilo; CONH_{2}; CH_{2}CONH_{2}; aminoacetilo; formilamino; acetilamino; metoxicarbonilamino; etoxicarbonilamino; t-butoxicarbonilamino; amino; fluoro; cloro; ciano; nitro; tiol; metiltio; metilsulfonilo; etilsulfonilo; metilsulfenilo; imidazol-4-ilo; hidrazido; 2-metilimidazol-4-ilo; metilsulfonilamido; etilsulfonilamido; metilaminosulfonilo; etilaminosulfonilo; aminosulfonilo; trifluorometoxi o trifluorometilo; y R_{3i}X_{i} es fenilo, fenoxi, fenilamino o bencilo.
Ejemplos de valores de Cy en este grupo son, ciclohexilo, piperidin-4-ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 1-propanoilpiperidin-4-ilo, 1-isobutirilpiperidin-4-ilo, 1-aminoacetilpiperidin-4-ilo, fenilo, 2-aminofenilo, 4-aminofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,6-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-hidroxifenilo, 3-aminometilfenilo, 4-aminometilfenilo, 4-(H_{2}NCO)fenilo, 4-hidroximetilfenilo, 3-hidroximetilfenilo, 2-hidroximetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 2-clorofenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-fenilfenilo, 4-fenoxifenilo, 5-metilfur-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 2-formilaminotiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-5-ilo, 2-formilaminotiazol-5-ilo, 2-feniltiazol-4-ilo, 4-aminopirid-3-ilo, 6-metilpirid-2-ilo, 3-aminopirid-4-ilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, benzofur-2-ilo o 3-metilbenzotien-2-ilo.
Un grupo de compuestos de particular interés es aquel en el que Cy es un grupo de fórmula
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en la que uno de X^{a} y X^{b} es N y el otro es NH o S, y cada uno de R_{3r} y R_{3s} es como se definió para R_{3a}.
Se encontró que los compuestos que pertenecen a este subgrupo presentan buena biodisponibilidad.
De preferencia X^{a} es S o NH y X^{b} es N.
De preferencia R_{3s} es hidrógeno.
De preferencia R_{3r} es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), amino, alcano(C_{1-6})ilamino, hidroxialcano(C_{1-6})ilamino, N,N-dialquil(C_{1-6})aminoalcanoilamino, alquil(C_{1-6})sulfonilamino, fenilo o bencilo.
Otro grupo de compuestos en los que se encontró buena biodisponibilidad son los compuestos de fórmula (I) en los que Cy es pirid-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo u oxazol-4-ilo, opcionalmente sustituidos con R_{3a} o R_{3xi}.
Los compuestos de la invención pueden prepararse por medio de vías sintéticas químicas convencionales, por ejemplo por formación de enlace amida para acoplar la función aromática con el átomo alfa y para acoplar la función lipófila con el átomo alfa. La combinación grupo cíclico-átomo alfa puede derivar convenientemente de un aminoácido alfa (de preferencia de configuración D (por ejemplo R)) con el aromático derivando de por ejemplo un derivado ácido de un compuesto basado en R_{2}, por ejemplo un ácido aminometilbenzoico (que es fácilmente disponible). La formación de amida a partir de tales reactivos (en la que cualquier función amino o hidroxilo (especialmente en un grupo aminometilo) puede si se desea protegerse durante algunas o todas las etapas de la síntesis) rinde un compuesto de fórmula (V).
(V)R-CONH-CH(Cy)-COOH
(donde R_{2} representa
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y Cy es como se definió anteriormente).
Previo a la reacción, el grupo amino en un grupo aminoalquilo debería estar protegido por medio de un grupo protector adecuado, PG, por ejemplo Boc, Z, Fmoc o Bpoc. El uso de grupos protectores está descrito en McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum, 1973 y Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 1981.
El grupo lipófilo puede posteriormente introducirse de manera conveniente mediante reacción de un compuesto de fórmula (V) (u otro ácido carboxílico análogo) opcionalmente tras la transformación en una forma activada, por ejemplo un cloruro ácido o éster activo, con un grupo lipófilo que lleva o contiene un grupo amina para producir un compuesto con el enlace -CO- o -CO-NR_{1d}(CH_{2})_{m}- desde el átomo alfa hasta el grupo lipófilo. Posteriormente se elimina el grupo protector, PG.
Como alternativa puede transformarse un compuesto de fórmula V u otro ácido carboxílico análogo en un alcohol por reacción con isobutilcloroformiato y reducción con borohidruro de sodio.
Tal alcohol, por ejemplo de formula (VI)
(VI)R_{2}-CONH-CH(C_{y})CH_{2}OH
puede reaccionar para introducir el grupo lipófilo por medio de reacciones tales como:
oxidación del alcohol para formar un aldehído correspondiente (por ejemplo por oxidación con dióxido de manganeso o DMSO/cloruro de oxalilo o DMSO/SO_{3} o reactivo de Dess-Martin) que puede reaccionar para introducir el grupo lipófilo por medio de reacciones tales como:
reacción con un organometálico, por ej. un reactivo de Grignard, opcionalmente seguido por oxidación del grupo hidroxilo resultante (por ejemplo con MnO_{2}, DMSO/cloruro de oxalilo o reactivo de Dess-Martin).
De esta manera pueden producirse compuestos con el enlace de -CO- entre el carbono alfa y el grupo lipófilo.
Una vía alternativa para estos compuestos es llevar a cabo cualquiera de las reacciones químicas anteriores para incorporar el grupo lipófilo dentro de un intermedio protegido tal como un compuesto de fórmula (VII).
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PG = Grupo protector
\newpage
El grupo protector puede posteriormente eliminarse previo a acoplar el ácido 3-aminometilbenzoico (opcionalmente protegido).
La protección de los grupos amino y ácido carboxílico está descrita en McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973, y Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2º Ed., John Wiley & Sons, NY, 1991. Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo C_{1}-C_{6} tales como grupos metilo, etilo, t-butilo y t-amilo; arilalquilo(C_{1}-C_{4}) tales como bencilo, 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, benzhidrilo y tritilo; grupos sililo tales como trimetilsililo y t-butildimetilsililo; y grupos alilo tales como alilo y 1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-ilo.
Los ejemplos de grupos protectores de amina (PG) incluyen grupos acilo, tales como grupos de fórmula RCO en los que R representa alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, fenilalquilo C_{1-6}, fenilo, alcoxi C_{1-6}, fenilalcoxi C_{1-6}, o un cicloalcoxi C_{3-10}, en los que un grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo con uno o dos de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}. Los grupos protectores de amino de preferencia incluyen t-butoxicarbonilo (Boc) y bencilo.
Los \alpha-aminoácidos de formula (VII) no disponibles comercialmente pueden sintetizarse por medio de procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo como los descritos en "Synthesis of Optically Active \alpha-Amino Acids" por Robert M. Williams (Pergamon Press, 1989) y "Asymmetric Synthesis of ArylGlycines", Chem. Rev. 1992, 889-917.
Pueden prepararse compuestos del tipo (VII) (por ejemplo) mediante uno o más de los siguientes procedimientos.
(i)
a partir de aldehídos de arilo o heteroarilo vía síntesis de Strecker o modificaciones de la misma, vía síntesis de hidantoína de Bucherer-Bergs, o vía metodología de Ugi (Isonitrile Chemistry, Ugi I. Ed.; Academic: Nueva York, 1971; págs. 145-199) con eliminación y reemplazo de los grupos protectores;
(ii)
a partir de estirenos vía metodología de Sharpless (J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 1207-1217).
(iii)
a partir de ácidos arilborónicos vía metodología de Petasis (Tetrahedron, 1997, 53, 16463-16470) con eliminación y reemplazo de los grupos protectores;
(iv)
a partir de ácidos acéticos de arilo y heteroarilo vía azidación de Evan (Synthesis, 1997, 536-540) o por oximación, seguida por reducción y adición de grupos protectores;
(v)
a partir de arilglicinas existentes por manipulación de grupos funcionales, por ejemplo, alquilación de grupos hidroxi, carbonilación de triflatos derivados de grupos hidroxi asistida con paladio y posterior manipulación de los ésteres carboxílicos para dar ácidos carboxílicos por hidrólisis, carboxamidas por activación del ácido carboxílico y acoplamiento con aminas, aminas vía reacción de Curtius reaction en el ácido carboxílico; o
(vi)
a partir de aldehídos y cetonas alifaticos, carbocíclicos y no aromáticos heterocíclicos usando una reacción de Horner-Emmons con N-benciloxicarbonil)-\alpha-fosfonoglicina trimetil éster (Synthesis, 1992, 487-490).
A continuación se muestran ejemplos de esquemas de síntesis:
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Por consiguiente, desde otro punto de vista, la invención provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la invención cuyo procedimiento comprende acoplar un grupo lipófilo a un compuesto de fórmula (VIII)
(VIII)R_{2}-(X)_{2}-CH(Cy)-Z_{1}
o un derivado protegido del mismo (en la que R_{2}, X y Cy son como se definieron anteriormente y Z_{1} es un grupo funcional reactivo).
El grupo funcional reactivo, Z_{1} puede ser, por ejemplo, un grupo carboxilo; un haluro ácido, tal como un cloruro o bromuro; un éster, tal como un grupo alcoxicarbonilo(C_{1-6}), o un éster activado, tal como un anhídrido mixto o formado in situ usando un agente de acoplamiento tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC). De preferencia el grupo lipófilo se acopla usando condiciones en las que el compuesto de fórmula VIII es un bromuro ácido formado in situ por la acción de hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBroP). Esta reacción se lleva a cabo convenientemente bajo condiciones concentradas en diclorometano usando dimetilaminopiridina (DMAP) como catalizador.
En lugar de introducir el grupo L-Lp como la etapa final del procedimiento, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse como alternativa por medio de un procedimiento en el que el grupo R_{2} se introduce en la etapa final del procedimiento, que es la vía de preferencia.
Por consiguiente desde otro punto de vista, la invención provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la invención cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX)
(IX)Z_{2}-CH(Cy)-L-Lp
en la que Cy, L y Lp son como se definieron anteriormente y Z_{2} es HX (por ejemplo H_{2}N) o un grupo funcional reactivo), o un derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula (X)
(X)R_{2}-Z_{3}
(en la que R_{2} es como se definió anteriormente y Z_{3} es un grupo reactivo adecuado), o un derivado protegido del mismo, seguido si es necesario por la eliminación de cualquier grupo protector.
Por consiguiente, para un compuesto de fórmula I en la que X-X representa CONH, puede hacerse reaccionar un compuesto de formula (IX) en el que Z_{2} es H_{2}N con compuestos de fórmula (X) en los que Z_{3} es COOH o un derivado reactivo del mismo, tal como un haluro de acilo o un anhídrido, por ejemplo como se describe en los Ejemplos en este documento.
Se cree que las sales de ciertos compuestos de fórmula (IX) en los que Z_{2} es H_{2}N son nuevas y se proveen como otro aspecto de la invención.
En otro aspecto la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I que comprende desproteger un compuesto de fórmula (I'):
(I')R_{2'}-X-X-CH(Cy')-L-Lp
en la que R_{2'} es R_{2} (como se definió anteriormente en este documento) o R_{2} protegido (tal como 3-N-Boc-aminometilfenilo), Cy' es Cy (como se definió anteriormente en este documento) o Cy protegido y Lp' es Lp (como se definió anteriormente en este documento) o Lp protegido; a condición de que esté presente al menos un grupo protector.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I') en los que L representa CONH y X-X representa CONR_{1a}, donde R_{1a}, es un grupo bencilo opcionalmente sustituido, tal como 2,4-dimetoxibencilo, usando la metodología de Ugi, comenzando a partir de un aldehído de fórmula CyCHO, una bencilamina opcionalmente sustituida de fórmula R_{1a},NH_{2}, un nitrilo de fórmula NC-Lp y un ácido 3-aminometilbenzoico N-protegido, tal como ácido 3-BOC-aminometilbenzoico. Los grupos protectores pueden elimiminarse usando ácido trifluoroacético. Se ha descubierto que, de preferencia, en lugar de comenzar con un isonitrilo de fórmula CN-Lp resulta ventajoso comenzar con un isonitrilo de fórmula (XI).
(XI)CN-C(CH_{3})_{2}CH_{2}OCOOR
en la que R representa un grupo alquilo(C_{1-6}), tal como metilo, para dar un compuesto de fórmula (XII)
(XII)R^{2'}-CONR^{1a'}-CH(Cy')-CONH-C(CH_{3})_{2}CH_{2}OCOOR
El compuesto de fórmula (XII) puede tratarse a continuación con una base fuerte, tal como t-butóxido de potasio, para dar un compuesto de fórmula (XIII).
(XIII)R^{2'}-CONR^{1a'}-CH(Cy')- COOR
El compuesto de fórmula (XIII) puede hidrolizarse a continuación, por ejemplo mediante el tratamiento con hidróxido de litio en etanol, para dar un compuesto de fórmula (XIV).
(XIV)R^{2'}-CONR^{2a'}-CH(Cy')- COOH
El compuesto de fórmula (XIV) puede hacerse reaccionar a continuación con una amina de fórmula H_{2}N-Lp bajo condiciones de formación de enlace amida para dar un compuesto de fórmula (I').
Se cree que ciertos intermedios descritos en este documento son nuevos. La presente invención también provee los intermedios nuevos.
Si es necesario pueden formarse sales fisiológicamente tolerables usando procedimiento conocidos en la técnica.
Cuando el grupo lipófilo Lp comprende más de un grupo, puede estar formado generalmente acoplando estos grupos juntos en una etapa adecuada en la preparación del compuesto de fórmula I usando procedimientos convencionales o como los se describe en los Ejemplos.
Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía conveniente, por ejemplo, dentro del tracto gastrointestinal (por ejemplo por vía rectal u oral), la nariz, pulmones, musculatura o vasculatura o por vía transdérmica. Los compuestos pueden administrarse en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, jarabes, vaporizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc.. Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes de carga y otros agentes activos. De preferencia las composiciones serán estériles y en una forma de solución o suspensión adecuada para inyección o infusión. Tales composiciones forman otro aspecto de la invención.
Los siguientes ejemplos son composiciones farmacéuticas de compuestos de acuerdo con la invención.
Formulación 1
Las cápsulas de gelatina dura se preparan usando los siguientes ingredientes:
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Se mezclan los ingredientes anteriores y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
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Formulación 2
Cada comprimido conteniendo 60 mg de ingrediente activo se fabrica de la siguiente manera:
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Se pasa el ingrediente activo, el almidón y la celulosa a través de una tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezclan exhaustivamente. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes y posteriormente se pasan a través de un tamiz U.S. Nº 14. Se secan los gránulos producidos de esta manera a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 18. El carboximetilalmidón sódico, el estearato de magnesio y el talco se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 60 y posteriormente se agregan a los gránulos que, tras mezclarlos, se comprimen en una máquina de comprimidos para obtener comprimidos con un peso de 150 mg cada uno.
Desde este punto de vista la invención provee una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de serina proteasa (triptasa) de acuerdo con la invención junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede también opcionalmente comprender al menos otro agente antiinflamatorio.
Considerando otro aspecto la invención provee el uso de un inhibidor de triptasa de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para uso en un procedimiento de tratamiento de seres humanos o animales no humanos (por ejemplo un mamífero, ave o reptil) para combatir (es decir tratar o prevenir) una afección que responde a dicho inhibidor, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención.
La dosificación del compuesto inhibidor de la invención dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección que se trata, la vía de administración y el tamaño y especie del paciente. Sin embargo, en general se administrarán cantidades desde 0,01 hasta 100 \mumol/kg peso corporal.
La invención se describirá además a continuación con referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes.
Parte experimental
Las abreviaturas usadas siguen la nomenclatura IUPAC-IUB. Son abreviaturas adicionales, BOC, t-butiloxicarbonilo; HPLC, cromatografía líquida de alto rendimiento; LC, cromatografía líquida; MS, espectrometría de masas; Rt, tiempo de retención; NMR, resonancia magnética nuclear; DMF, dimetilformamida; Quant, cuantitativo; DMAP, dimetilaminopiridina; TFA, ácido trifluoroacético; Sat., saturado; Aq., acuoso; DCM, diclorometano; PyBroP, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio; Fg, fenilglicina; Chex, ciclohexilo; THF, tetrahidrofurano; DiBal, hidruro de diisobutilaluminio; KHMDS, bis(trimetilsilil)amida de potasio; Trisil, tri-isopropilbencensulfonilo; Z, benciloxicarbonilo; y EDC, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Los materiales de inicio se adquirieron en Aldrich (Gillingham, R.U.), Lancaster (Morecambe, R.U.), Avocado (Heysham, R.U.), Maybridge (Tintagel, R.U.), Nova Biochem (Nottingham, R.U.) o Bachem.
Purificación
La cromatografía en columna de resolución rápida se realizó usando gel de sílice Merck Si60 (40-63 \mum, 230-400 malla). La purificación de los productos finales se realizó por cristalización, cromatografía en columna de resolución rápida o HPLC en gradiente de fase inversa en un Deltaprep Waters 4000 a un caudal de 50 ml/minuto usando una columna de compresión radial Deltapak C18 (40 mm x 210 mm, tamaño de partícula 10-15 mm). El eluyente A está constituido por ácido trifluoroacético acuoso (0,1%) y el eluyente B 90% acetonitrilo en ácido trifluoroacético acuoso (0,1%) con gradiente de elución (Gradiente, 0 minutos 5% B durante 1 minuto, posteriormente 5% B a 20% B durante 4 minutos, posteriormente 20% B a 60% B durante 32 minutos). Las fracciones se analizaron por medio de HPLC analítica y LC/MS previo a combinar aquellas con una pureza >95% para liofilización.
Análisis
Se registraron espectros de resonancia magnética nuclear protónica ^{1}H NMR en un Bruker DPX300 (300 MHz). Se realizaron HPLC analíticas en un sistema de gradiente Shimadzu LC6 equipado con un muestreador automático. El eluyente A está constituido por ácido trifluoroacético acuoso (0,1%) y el eluyente B está constituido por 90% acetonitrilo y 10% de agua, conteniendo ácido trifluoroacético (0,1%). El gradiente de elución 1 comenzó con 5% de B y aumentó hasta 100% de B en el transcurso de siete minutos. El gradiente de elución 2 comenzó con 5% de B y aumentó hasta 100% de B en el transcurso de diez minutos El gradiente de elución 3 comenzó con 5% de B durante un minuto, aumentando hasta 20% de B tras el cuarto minuto, 40% de B tras el 14º minuto y posteriormente 100% de B tras el 15º minuto. Las columnas usadas fueron Luna 2 C18 (3 \mu, 30 mm x 4,6 mm), Luna 2 C18 (5 \mu, 150 mm x 2 mm) y una Symmetry Rp8 (3,5 \mu, 50 x 2,1 mm).
LC/MS se realizó en un instrumento API-150EX con cuadrupolo simple PESCIEX, equipado con una columna Luna 2 C18 (3 \mu, 30 mm x 4,6 mm) eluyendo con 20% hasta 100% de acetonitrilo en agua en el transcurso de cinco minutos (gradiente 4).
Procedimiento 1
Sal bis(trifluoroacetato) de la 2-aminobenzotiazol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina 2,6-Diaminobenzotiazol
Se disolvió 2-amino-6-nitrobenzotiazol (500 mg, 2,56 mmol) en metanol (20 ml) y se agregó 10% de paladio sobre carbono (50 mg) como una suspensión en metanol (1 ml). Se reemplazó la atmósfera con hidrógeno y se agitó la suspensión durante la noche. Se eliminó el catalizador por filtración con succión y se evaporó el didisolvente para dar 2,6-diaminobenzotiazol (420 mg, 99%) como un sólido de color amarillo pálido.
2-aminobenzotiazol-6-amida de N-BOC-D-fenilglicina
Se agitaron N-BOC-D-fenilglicina (250 mg, 1,0 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (190 mg, 1,0 mmol) y 7-aza-1-hidroxibenzotriazol (140 mg, 1,0 mmol) en dimetilformamida (3 ml) durante 10 minutos. Posteriormente se agregó 2,6-diaminobenzotiazol (160 mg, 1,0 mmol) y se agitó la solución durante la noche a temperatura ambiente. Posteriormente se agregó acetato de etilo (15 ml) y se lavó la solución con agua (5 ml), solución saturada de ácido cítrico (5 ml), NaHCO_{3} saturado (5 ml) y agua (5 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. Se eliminó el didisolvente bajo presión reducida para dar 2-aminobenzotiazol-6-amida de N-BOC-D-fenilglicina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,93 (1 H, s a, C(O)NHAr); 7,72 (1 H, s, benzotiazol C(7)H); 7,35 (2 H, s a, Ph); 7,23-7,05 (3 H, m, Ph); 6,93 (1 H, d, J=10 Hz, benzotiazol C(4)H o C(5)H); 6,72 (1 H, d, J=10 Hz, benzotiazol C(4)H o C(5)H); 6,05 (1 H, d, J=7 Hz, CHPh); 5,92 (2 H, s a, NH_{2}); 5,45 (1 H, s a, BOCNH); 1,27 (9 H, s, ^{t}Bu).
2-aminobenzotiazol-6-amida de D-fenilglicina
Se trató una solución de 2-aminobenzotiazol-6-amida de N-BOC-D-fenilglicina en diclorometano (5 ml) con ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se eliminaron el diclorometano y el exceso de ácido trifluoroacético bajo presión reducida y se trituró el residuo con éter dietílico para dar 2-aminobenzotiazol-6-amida de D-fenilglicina como su sal trifluoroacetato (350 mg, 89%).
Sal trifluoroacetato de la 2-aminobenzotiazol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Se agitaron ácido N-BOC-3-aminometilbenzoico (250 mg, 1,0 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (190 mg, 1,0 mmol) y 7-aza-1-hidroxibenzotriazol (140 mg, 1,0 mmol) en dimetilformamida (10 ml) durante cinco minutos. Posteriormente se agregó sal trifluoroacetato de la 2-aminobenzotiazol-6-amida de D-fenilglicina (350 mg, 0,85 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se vertió la solución en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con 5% de HCl (5 ml), NaHCO_{3} saturado (5 ml) y agua (5 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se extrajo el didisolvente bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía de resolución rápida en columna en gel de sílice (60% acetato de etilo/40% hexano hasta 100% acetato de etilo) para dar 2-aminobenzotiazol-6-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D-fenilglicina. Se disolvió en diclorometano (5 ml) y se agregó ácido trifluoroacético (5 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que se eliminaran el diclorometano y el exceso de ácido trifluoroacético bajo presión reducida. Se trituró el residuo con éter dietílico para dar la 2-aminobenzotiazol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina como su sal trifluoroacetato (150 mg,
32%).
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,21 ppm (1 H, s, benzotiazol C(7)H); 7,97 (1 H, s, aminometilbenzoílo C(2)H); 7,94 (1 H, d, J=5 Hz, 3-(aminometil)benzoílo C(6)H); 7,80-7,48 (5 H, m, Ar); 7,47-7,32 (4 H, m, Ar); 5,81 (1 H, s, CHPh); 4,22 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,80 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,40 minutos, 432 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 1-8 se sintetizaron de la misma manera que el compuesto del Procedimiento 1 usando la amina indicada en lugar de 2,6-diaminobenzotiazol.
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Ejemplo 1
Sal trifluoroacetato de la 5-acetil-4-metiltiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
A partir de 5-acetil-4-metiltiazol-2-amina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,92 (1 H, d, J = 6 Hz, NHCH); 7,95 (2 H, s a, NH_{2}); 7,78-7,65 (2 H, m, Ar); 7,40-7,14 (7 H, m, Ar); 5,61 (1 H, d, J = 6 Hz, \alpha-CH); 3,87 (2 H, d a, J = 5 Hz, CH_{2}NH_{2}); 2,32 (3 H, s, CH_{3}); grupo metilo adicional oculto por pico de disolvente entre 2,20 y 2,30 ppm.
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,55 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,78 minutos, 423 (MH)^{+}.
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Ejemplo 2
Sal trifluoroacetato de la 5-feniltiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
A partir de 5-feniltiazol-2-amina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 12,81 (1 H, s, enlace-H NHAr); 9,07 (1 H, d, J = 6 Hz, NHCO); 8,12 (2 H, s a, C H_{2}NH_{2}); 8,07-7,84 (3 H, m, Ar); 7,62-7,28 (12 H, m, Ar); 5,88 (1 H, d, J = 6 Hz, \alpha-CH); 4,10 (2 H, m, CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,36 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,23 minutos, 443 (MH)^{+}.
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Ejemplo 3
Sal trifluoroacetato de la 4,5-dimetiltiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
A partir de 4,5-dimetiltiazol-2-amina.
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 9,01 (0,5 H debido a intercambio parcial, d, J = 6 Hz, NHCH); 7,99-7,93 (2 H, m, Ar); 7,61-7,43 (7 H, m, Ar); 5,85 (1 H, s superpuesto sobre d, J = 6 Hz, \alpha-CH); 4,18 (2 H, s, CH_{2}N_{2}); 2,29 & 2,18 (2 x 3 H, 2 x s, 2 x CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,67 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,97 minutos, 395 (MH)^{+}.
Ejemplo 4
Sal trifluoroacetato de la 4-metil-5-etoxicarboniltiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
A partir de 4-metil-5-etoxicarboniltiazol-2-amina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,20 (1 H, d, J = 6 Hz, NHCH); 8,02 (1 H, s, Ar), 7,76 (1 H, d, J = 7 Hz, Ar); 7,52-7,30 (7 H, m, Ar); 5,78 (1 H, d, J = 6 Hz, \alpha-CH); 4,16 (2 H, q, J = 6 Hz, CH_{2}CH_{3}); 4,11 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,45 (3 H, s, ArCH_{3}); 1,21 (3 H, t, J = 6 Hz, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,73 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,13 minutos, 453 (MH)^{+}.
Ejemplo 5
Sal trifluoroacetato de la 4-(metoxicarbonilmetil)-5-metiltiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
A partir de 4-(metoxicarbonilmetil)-5-metiltiazol-2-amina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,02-7,97 (2 H, m, Ar & NHCH); 7,87 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,59-7,33 (7 H, m, Ar); 7,21 (2 H, s a, NH_{2}); 5,81 (1 H, d, J = 6 Hz, \alpha-CH); 4,18 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,58 (3 H, s, CO_{2}CH_{3}); 3,55 (2 H, s, CH_{2}CO); 2,31 (3 H, s, ArCH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,54 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,05 minutos, 453 (MH)^{+}.
Ejemplo 6
Sal trifluoroacetato de la 5,6-dihidro-3-metoxicarbonil-4H-ciclopenta(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
A partir de 5,6-dihidro-3-metoxicarbonil-4H-ciclopenta(b)tiofen-2-amina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,30 (1 H, d, J = 6 Hz, NHCH); 8,04 (1 H, Ar); 7,85 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 5,62-7,30 (7 H, m, Ar); 5,80 (1 H, d, J = 6 Hz, \alpha-CH); 4,16 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,72 (3 H, s, CH_{3}); 2,87 & 2,84 (2 x 2 H, 2 x t, 2 x J = 6 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 2,30 (2 H, penteto, J = 6 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 6,56 minutos.
LC/MC (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,26 minutos, 464 (MH)^{+}.
Ejemplo 7
Sal trifluoroacetato de la 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
A partir de 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,25 (0,6 H debido a intercambio parcial, d, J = 6 Hz, NHCH); 8,06 (1 H, s, Ar); 7,86 (1 H, d, J = 7 Hz, Ar); 7,52-7,23 (7 H, m, Ar); 5,79 (1 H, s superpuesto sobre d, J = 6 Hz, \alpha-CH); 4,18-4,04 (4 H, m, C_{3}NH_{2} & CH_{2}CH_{3}); 2,65 & 2,50 (2 x 2 H, 2 x s a, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,82-1,70 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 5,15 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,42 minutos, 492 (MH)+.
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Ejemplo 8
Sal trifluoroacetato de 3-benciloxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
A partir de 3-benciloxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,02-7,95 (2 H, m, 1 x Ar & NHCH); 7,92 (1 H, d, J = 7 Hz, Ar); 7,72-7,32 (12 H, m, Ar); 5,81 (1 H, d, J = 5 Hz, \alpha-CH); 5,22 (2 H, s, CH_{2}Ar); 4,18 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,70 & 2,59 (2 x 2 H, 2 x t, 2 x J = 5 Hz CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,82-1,68 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 5,40 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,75 minutos, 554 (MH)^{+}.
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Ejemplo 9
Sal trifluoroacetato de la 4,5,6,7-tetrahidro-3-(4-morfolincarbonil)benzo (b)tiofen- 2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina 4,5,6,7-tetrahidro-3-(hidroxicarbonil)benzo(b)tiofen-2-amida de 3-(BOC-aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Se agitó una solución de 3-benciloxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(BOC-aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina (una forma protegida del Ejemplo 8 y un intermedio en su síntesis) (1,00 g, 1,6 mmol) en metanol (20 ml) sobre paladio sobre carbono al 10% bajo atmósfera de hidrógeno durante dos horas. Se filtró la mezcla y se evaporó el metanol bajo presión reducida para dar el ácido (0,86 g, cuant.) que se usó sin otra purifica-
ción.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 11,91 (1 H, s a, CO_{2}H); 9,46 (1 H, d, J = 6 Hz, NHCH); 7,90 (1 H, d, J = 6 Hz, NHBoc); 7,86 (1 H, s, Ar); 7,55-7,32 (7 H, m, Ar); 5,92 (1 H, d, J= 6 Hz, \alpha-CH); 4,20 (2 H, d, J = 6 Hz, CH_{2}NH_{2}); 2,71 & 2,59 (2 x 2 H, 2 x s a, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,72-1,60 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,34 (9 H, s, C(CH_{3})_{3}).
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Sal trifluoroacetato de la 4,5,6,7-tetrahidro-3-(4-morfolincarbonil) benzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Se agitó una solución de ácido carboxílico (55 mg, 0,10 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente y se agregó diisopropiletilamina (52 \mul, 39 mg, 0,30 mmol), morfolina (87 \muL, 87 mg, 1,00 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N',N',N',N'-tetrametiluronio (114 mg, 0,30 mmol). Se dejó la reacción en agitación a temperatura ambiente hasta que el análisis por HPLC indicó el consumo total del material de partida (5 días). A continuación se agregó acetato de etilo (20 ml), y se extrajo la solución con HCl 1N (20 ml); bicarbonato de sodio (saturado, acuoso, 20 ml) y agua (20 ml); se secó sobre MgSO_{4}, se concentró bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida. Se trató una solución de la amida en diclorometano (2 ml) con ácido trifluoroacético (2 ml) durante una hora. Se evaporó el exceso de TFA y diclorometano y se purificó el residuo por trituración con éter dietílico para dar sal trifluoroacetato de la 4,5,6,7-tetrahidro-3-(4-morfolincarbonil) benzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina.
^{1}HNMR (d_{3} acetonitrilo): 9,02 ppm (1 H, s, NHAr); 7,85-7,70 (3 H, m, NHCH & 2 x Ar); 7,50-7,25 (7 H, m, Ar); 5,64 (1 H, d, J = 6 Hz, \alpha-CH); 4,03 (2 H, s a, CH_{2}NH_{2}); 3,40-2,89 (8 H, m, 2 x CH_{2}O & CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 2,52-2,45 & 2,30-2,15 (2 x 2 H, 2 x m, 2 x morfolina CH_{2}N); 1,75-1,60 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,68 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,91 minutos, 533 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 10-14 se prepararon a partir de 4,5,6,7-tetrahidro-3-(hidroxicarbonil)benzo(b)tiofen-2-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina) en la misma manera que el Ejemplo 9, usando la amina indicada.
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Ejemplo 10
Sal trifluoroacetato de la 3-bencilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de bencilamina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,02-7,91 (3 H, m, 2 x Ar & NHCH); 7,60-7,25 (12 H, m, Ar); 6,73 (1 H, t, J = 5 Hz, NHBn); 5,79 (1 H, d, J = 6 Hz, \alpha-CH); 4,41 (2 H, d, J = 5 Hz, CH_{2}Ar); 4,16 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,71 & 2,62 (2 x 2 H, 2 x s a, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,85-1,76 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,47 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,40 minutos, 553 (MH)^{+}.
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Ejemplo 11
Sal bis trifluoroacetato de la 4,5,6,7-tetrahidro-3-(3-piridilmetilaminocarbonil) benzo(b)tiofen-2-amida de 3-(amino- metil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 3-piridilmetilamina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,37 (1H, s, Ar); 8,34 (1 H, d, J = 5 Hz, NHCH); 8,25 (1 H, d, J = 6 Hz, Ar); 7,78-7,14 (11 H, m, Ar); 6,81 (1 H, t, J= 5 Hz, NHBn); 5,58 (1 H, d, J= 5 Hz, \alpha-CH); 4,42 (2 x 1 H, 2 x dd, 2 x J = 8 Hz, 5 Hz, NHCH_{2}Ar); 4,04 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,58 & 2,46 (2 x 2 H, 2 x s a, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,62-1,53 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,32 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,59 minutos, 554 (MH)^{+}.
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Ejemplo 12
Sal trifluoroacetato de la 4,5,6,7-tetrahidro-3-(1-piperidincarbonil)benzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de piperidina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 9,20 (1 H, s, NHAr); 8,15-7,26 (9 H, m, Ar); 5,82 (1 H, s a, \alpha-CH); 4,06 (2 H, s a, CH_{2}NH_{2}); 3,20-1,15 (18 H, m, protones de piperidilo y ciclohexilo).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,94 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,02 minutos, 531 (MH)^{+}.
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Ejemplo 13
Sal trifluoroacetato de la 3-(ciclopropilmetilaminocarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(amino- metil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de ciclopropilmetilamina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 7,76-7,58 (3 H, m, 2 x Ar & NHCH); 7,40-7,12 (7 H, m, Ar); 6,18 (1 H, t, J = 5 Hz, NHBn); 5,50 (1 H, d, J = 5 Hz, \alpha-CH); 4,00 (2 H, s a, CH_{2}NH_{2}); 2,92 (2H, t, J = 5 Hz, CH_{2}cPr); 2,48 & 2,40 (2 x 2 H, 2 x s a, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,65-1,55 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 0,81-0,65, 0,28-0,17 & 0,05 a -0,05 (1 H, 2 H & 2 H, 3 x m, protones de cPr).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,19 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,18 minutos, 517 (MH)^{+}.
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Ejemplo 14
Sal trifluoroacetato de la 4,5,6,7-tetrahidro-3-(1,3-dimetilbutilaminocarbonil)benzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminome- til)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 1,3-dimetilbutilamina racémica.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 7,88-7,75 (3 H, m, 2 x Ar & NHCH); 7,48-7,25 (7 H, m, Ar); 5,97 (1 H, d, J= 5 Hz, \alpha-CH); 5,68 & 5,65 (2 x 0,5 H, 2 x d, 2 x J = 4 Hz, NHHex); 4,12-4,02 (2 H, m, CH_{2}NH_{2}); 4,01-3,90 (1 H, m, CH_{3}CHNH); 2,59 & 2,47 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,73-1,62 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,53-0,70 (12 H, m, protones de hexilo restantes).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,63 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,53 minutos, 547 (MH)^{+}.
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Ejemplo 15
Sal trifluoroacetato de la 4,5,6,7-tetrahidro-3-(hidroxicarbonil)benzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Se trató una solución de 4,5,6,7-tetrahidro-3-(hidroxicarbonil)benzo(b)tiofen-2-amida de 3-(BOC-aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina (50 mg, 0,9 mmol), el compuesto a partir del que se prepararon los Ejemplos 13-17, en diclorometano (2 ml) con ácido trifluoroacético (2 ml) durante una hora a temperatura ambiente. Se evaporaron los disolventes y se trituró el residuo con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,25-8,17 (2 H, m, Ar); 8,01 (1 H, d, J = 6Hz, NHCH); 7,75-7,52 (7 H, m, Ar); 6,00 (1H, d, J = 6 Hz, \alpha-CH); 4,35 (2 H, s a, CH_{2}NH_{2}); 2,85 & 2,71 (2 x 2 H, 2 x s a, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,92-1,80 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,31 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,07 minutos, 464 (MH)^{+}.
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Ejemplo 16
Sal trifluoroacetato de la benzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Se agitó una solución de N-BOC-D-fenilglicina (750 mg, 3,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) a temperatura ambiente bajo argón. Se agregó cloroformato de isobutilo (0,52 ml, 4,0 mmol) y diisopropiletilamina (0,81 ml, 4,7 mmol) y se agitó la solución durante 30 minutos. Se agregó una solución de 2- aminobenzotiazol (500 mg, 3,3 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a la solución mezclada de anhídrido y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (50 ml) y se lavó la fase orgánica con agua (25 ml), solución de HCl al 5% (25 ml), solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (25 ml) y agua (25 ml), previo a secar MgSO_{4} y concentrar bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida usando acetato/hexano 1/1 como eluyente para dar el producto acoplado como un aceite amarillo (785 mg, 68%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,71 ppm (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,42 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,36 (8 H, m, Ar y NH); 6,29 (1 H, s a, CH); 5,60 (1 H, s a, NH); 1,30 (9 H, s, C_{4}H_{9}).
Benzotiazol-2-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Se trató una solución de benzotiazol-2-amida de \alpha-N-BOC-D/L-fenilglicina (785 mg, 2,24 mmol) en diclorometano (5 ml) con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se concentró la solución bajo presión reducida y se resuspendió la sal TFA residual en dimetilformamida (15 ml). Se trató esta solución con trietilamina (0,92 ml, 6,6 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (478 mg, 2,5 mmol), ácido 3-(N-BOC-aminometil)benzoico (562 mg, 2,24 mmol) y DMAP (50 mg) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se repartió la solución entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml) y se lavó la fase orgánica con solución de HCl al 5% (25 ml), solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (25 ml) y agua (25 ml) previo a secar (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida usando acetato de etilo/hexano 1/1 como eluyente para dar un sólido incoloro (185 mg, 16%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,87-7,73 ppm (2 H, m, Ar y NH); 7,66-7,45 (3 H, m, Ar y NH); 7,40-7,30 (3 H, m, Ar); 7,26-7,00 (6 H, m, Ar); 6,11 (1 H, d, J = 6,9 Hz, CHPh); 4,98 (1 H, s a, NH); 4,02 (2 H, d, J = 6,5 Hz, CH_{2}NH_{2}).
Sal trifluoroacetato de la benzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Se agitó una solución de benzotiazol-2-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina (156 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente y se agregó ácido trifluoroacético (2 ml). La agitación continuó durante otra hora y se eliminaron los disolventes bajo presión reducida para dar un aceite amarillo que se trituró con éter dietílico para dar la sal trifluoroacetato como un sólido incoloro (120 mg, 96%).
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 7,82-7,67 (3 H, m, Ar); 7,56 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,53-7,21 (8 H, m, Ar); 7,19-7,09 (1 H, m, CHPh); 3,89 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,95 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,88 minutos, 417 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 17-23 se prepararon en una manera análoga al Ejemplo 16 excepto en que se usó la amina indicada en lugar de 2-aminobenzotiazol.
Ejemplo 17
Sal trifluoroacetato de la 5,6-dimetilbenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de 2-amino-5,6-dimetilbenzotiazol.
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 7,80-7,63 pprn (2 H, m, Ar); 7,47-7,07 (9 H, m, Ar); 5,71 (1 H, s, CHPh); 3,92 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,12 (6 H, s, 2 x CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,39 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,10 minutos, 445 (MH)^{+}.
Ejemplo 18
Sal trifluoroacetato de la 6-metoxibenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de 2-amino-6-metoxibenzotiazol.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,18 ppm (3 H, s a, Ar y NH); 7,90 (1 H, s, Ar); 7,79 (1 H, s, Ar); 7,71 (1 H, d, J= 7,2 Hz, Ar); 7,63-7,28 (8 H, m, Ar y NH); 7,24 (1 H, s, Ar); 7,10 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 5,72 (1 H, d, J = 6,5 Hz, CHPh); 4,09 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,88 (3 H, s, OCH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,26 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,94 minutos, 447 (MH)^{+}.
Ejemplo 19
Sal trifluoroacetato de la 6-metilbenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de 2-amino-6-metilbenzotiazol.
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 8,02-7,90 ppm (2 H, m, Ar); 7,70-7,54 (6 H, m, Ar); 7,48-7,37 (3 H, m, Ar); 7,25 (1 H, d, J= 7,2 Hz, Ar); 5,92 (1 H, s, CHPh); 4,19 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,46 (3 H, s, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,21 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,26 minutos, 431 (MH)^{+}.
Ejemplo 20
Sal trifluoroacetato de la 4-metoxibenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de 2-amino-4-metoxibenzotiazol.
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 7,88 ppm (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,79 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,64-7,14 (9H, m, Ar); 6,94 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 5,89 (1 H, s, CHPh); 4,03 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,93 (3 H, s, OCH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,95 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,88 minutos, 447 (MH)^{+}.
Ejemplo 21
Sal trifluoroacetato de la 4-metilbenzotiazol-2-amida de 3-(aminomethil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de 2-amino-4-metilbenzotiazol.
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 7,95 ppm (1 H, s, Ar); 7,89 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,69-7,33 (8 H, m, Ar); 7,27-7,12 (2 H, m, Ar); 5,91 (1 H, s, CHPh); 4,03 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,60 (3 H, s, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,31 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,18 minutos, 431 (MH)^{+}.
Ejemplo 22
Sal trifluoroacetato de la 4-clorobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de 2-amino-4-clorobenzotiazol.
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 8,00-7,85 ppm (2 H, m, Ar); 7,82-7,74 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,67-7,35 (8 H, m, Ar); 7,25 (1 H, t, J = 7,2 Hz, Ar); 5,89 (1 H, s, CHPh); 4,10 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,29 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,05 minutos, 451 (MH)^{+}.
Ejemplo 23
4,5,6,7-Tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiaz-2-amina, cuya síntesis se describe a continuación.
4,5,6,7-Tetrahidrobenzotiaz-2-amina
Se calentó a reflujo durante 6 horas una mezcla de 2-clorociclohexanona (200 mg, 1,5 mmol) y tiourea (114 mg, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Se concentró la solución bajo presión reducida y la amina se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida usando acetato de etilo/hexano 1/1 como eluyente para dar un aceite incoloro (169 mg, 74%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 5,06 (2 H, s a, NH_{2}); 2,40-2,23 (4 H, m, 2 x CH_{2}); 1,64-1,51 (4 H, m, 2 x CH_{2}).
4,5,6,7-Tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 8,01-7,92 (2 H, m, Ar); 7,68 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,61-7,51 (3 H, m, Ar); 7,47-7,34 (3 H, m, Ar); 5,90 (1 H, s, CH); 4,20 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,69 (2 H, s a, CH_{2}); 2,60 (2 H, s a, CH_{2}); 1,98 (4 H, s a, 2 x CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,55 minutos.
LCMS (Luna 2, Gradiente 4): rt =1,88 minutos, 421 (M + H)^{+}.
Los Ejemplos 24-37 se sintetizaron usando el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 9 usando 4,5,6,7-tetrahidro-3-(hidroxicarbonil)benzo(b)tiofen-2-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D-fenilglicina y la amina indicada.
Ejemplo 24
Sal trifluoroacetato de la 3-furfurilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2- amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de furfurilamina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 7,88-7,74 & 7,50-7,23 (4 H & 11 H, 2 x m, 10 x Ar & 5 x NH), 6,22 & 6,14 (2 x 1 H, 2 x s, furilo CH's), 5,65 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH), 4,32 (2 H, d, J 5 Hz, CH_{2}furilo), 4,04 (2 H, s a, CH_{2}NH_{2}), 2,58-2,44 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,70-1,58 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,20 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,18 minutos, 543 (MH)^{+}.
Ejemplo 25
Sal trifluoroacetato de la 4,5,6,7-tetrahidro-3-(para-metoxibenzilaminocarbonil)benzo(b)tiofen-2-amida de 3-(amino- metil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de para-metoxibencilamina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,01-7,35 (9 H, m, Ar), 7,27 & 6,80 (2 x 2 H, 2 x d, 2 x J 7 Hz para-subs Ar), 5,78 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH), 4,48-4,35 (2 H, m, CH_{2}pMB), 4,24 (2 H, s a, CH_{2}NH_{2}), 3,78 (3 H, s, OCH_{3}), 2,72-2,60 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,85-1,73 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,36 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,33 minutos, 543 (MH)^{+}.
Ejemplo 26
Sal trifluoroacetato de la 3-dietilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de dietilamina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): La mayoría de los picos ensanchados por un efecto de rotómero. 9,02 (1 H, s a, NH), 7,91-6,86 (13 H, m, 9 x Ar, 3 x NH), 5,68 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH), 4,02 (2 H, s a, ArCH_{2}NH_{2}), 3,07-2,82 (4 H, m, N(CH_{2})_{2}), 2,56-2,47 & 2,28-2,16 (2 x 2 H, 2 x m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,72-1,52 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 0,99-0,88 & 0,82-0,69 (2 x 3 H, 2 x m, 2 x CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,02 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,03 minutos, 519 (MH)^{+}.
Ejemplo 27
Sal trifluoroacetato de la 4,5,6,7-tetrahidro-3-(metilaminocarbonil)benzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de metilamina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 7,95-7,82 & 7,51-7,28 (3 H & 6 H, 2 x m, Ar), 6,85-6,30 (5 H, m, 5 x NH), 5,71 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH), 4,15 & 4,10 (2 H, ABq, J 5 Hz, ArCH_{2}NH_{2}), 2,71 (3 H, d, J 4 Hz, CH_{3}), 2,65-2,56 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,78-1,69 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,99 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,88 minutos, 477 (MH)^{+}.
Ejemplo 28
Sal trifluoroacetato de la 3-iso-butilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de iso-butilamina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 7,91-7,80 & 7,52-7,20 (3 H & 6 H, 2 x m, Ar), 6,84-6,25 (5 H, m, 5 x NH), 5,72 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH), 4,16 & 4,11 (2 H, ABq, J 5 Hz, ArCH_{2}NH_{2}), 3,01 (2 H, t, J 7 Hz, CH_{2}^{i}Pr), 2,65-2,51 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,78-1,67 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 0,88-0,76 (6 H, m, 2 x CH_{3}) CHMe_{2} faltante, oculta por los picos de disolvente alrededor de 2 ppm.
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,65 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,23 minutos, 519 (MH)^{+}.
\newpage
Ejemplo 29
Sal trifluoroacetato de la 3-(3-aminocarbonilpiperidin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-DL-fenilglicina
Preparada a partir de 3-(aminocarbonil)piperidina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): (Espectro complicado por rotómeros y diastereómeros) 8,15-5,72 (diversos Ar, NH & \alpha-CH), 4,20-4,06 (2 H, m, ArCH_{2}NH_{2}), 3,50-1,20 (diversos alifáticos).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,58, 3,67 minutos (proporción 1:1).
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,70 minutos, 574 (MH)^{+}.
Ejemplo 30
Sal trifluoroacetato de la 3-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3- (aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 4-etoxicarbonilpiperidina.
^{1}H NMR (d^{3} acetonitrilo): (Espectro complicado por rotómeros) 9,55-9,35 & 8,10-7,25 (1 H & 13 H, diversos Ar, NH), 5,82-5,72 (1 H, m, \alpha-CH), 4,15-4,00 (2 H, m, ArCH_{2}NH_{2}), 3,80-1,20 (diversos alifáticos).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,982 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,10 minutos, 603 (MH)^{+}.
Ejemplo 31
Sal trifluoroacetato de la 3-(4-formil)piperazincarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 4-formilpiperazina.
^{1}H NMR (d^{3} acetonitrilo): (Espectro complicado por rotómeros) 9,40-9,28 & 8,15-7,22 (1 H & 13 H, diversos), 5,85-5,78 (1 H, m, \alpha-CH), 4,18-3,97 (2 H, m, Ar CH_{2}NH_{2}), 3,40-1,62 (diversos alifáticos).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,30 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,94 minutos, 560 (MH)^{+}.
Ejemplo 32
Sal trifluoroacetato de la 3-(4-metilpiperidin)carbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 4-metilpiperidina.
^{1}H NMR (d^{3} acetonitrilo): (Espectro complicado por rotómeros) 9,22-9,02 & 7,86-6,70 (diversos) 5,75-5,58 (1 H, m, \alpha-CH), 4,30-0,65 (diversos alifáticos).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,14 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,37 minutos, 545 (MH)^{+}.
Ejemplo 33
Sal trifluoroacetato de la 3-(4-aminocarbonilpiperidin)carbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(ami- nometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 4-aminocarbonilpiperidina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): (Espectro complicado por rotómeros) 9,51-6,35 (diversos) 5,78-5,62 (1 H, m, \alpha-CH), 4,15-1,18 (diversos alifáticos).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,48 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,72 minutos, 574 (MH)^{+}.
Ejemplo 34
Sal bis trifluoroacetato de la 4,5,6,7-tetrahidro-3-(piperazincarbonil)benzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de piperazina.
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,07 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,40 minutos, 532 (MH)^{+}.
Ejemplo 35
Sal trifluoroacetato de la 3-(4-etoxicarbonil)piperazincarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(ami- nometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 4-etoxicarbonilpiperazina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): (Espectro complicado por rotómeros) 9,22-9,08 & 7,85-6,72 (diversos) 5,78-5,68 (1 H, m, \alpha-CH), 4,09-3,85 (4 H, m, CH_{2}CH_{3} & ArCH_{2}NH_{2}), 3,51-2,10 (diversos alifáticos), 1,70-1,51 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{2}), 1,13-1,00 (3 H, m, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,77 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,26 minutos, 604 (MH)^{+}.
Ejemplo 36
Sal trifluoroacetato de la 4,5,6,7-tetrahidro-3-[(pirid-4-iletil)aminocarbonil]benzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminome- til)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir pirid-4-iletilamina.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 9,32-9,23 (1 H, d, J 7 Hz, NH), 8,69 & 7,72 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 9 Hz, piridilo), 8,25 (3 H, s a, NH_{3}^{+}), 8,01-7,30 (11 H, m, 3 x NH, 8 x Ar), 5,91 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH), 4,05 (2 H, d a, J 4 Hz, ArCH_{2}NH_{2}), 3,01 (2 H, t, J 6 Hz, NHCH_{2}CH_{2}), 2,60 (2 H, t, J 6 Hz, NHCH_{2}CH_{2}), los picos de CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2} ocultos por el pico del disolvente en 2,50 ppm, 1,72-1,58 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,32 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,67 minutos, 568 (MH)^{+}.
Ejemplo 37
Sal trifluoroacetato de la 3-(1-etil-1H-pirazol-5-il)aminocarbonil- 4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 1-etil-1H-pirazol-5-ilamina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,01-7,84 & 7,63-7,39 (3 H & 10 H, 2 x m, Ar, 3 x NH), 7,00 (3 H, s a, NH_{3}^{+}), 6,34 (1 H, s, pirazolilo C^{4}-H), 5,81 (1 H, d, J 7 Hz, \alpha-CH), 4,20-4,09 (4 H, m, CH_{2}CH_{3} & ArCH_{2}NH_{2}), 2,85-2,77 & 2,64-2,56 (2 x 2 H, 2 x m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,85-1,73 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,30 (3 H, t, J 7 Hz, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,22 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,16 minutos, 557 (MH)^{+}.
Para la síntesis de los ejemplos 38-56 se usaron los siguientes procedimientos generales para la síntesis de 2-aminotiofenos adecuados.
Procedimiento General A (vía en dos etapas)
Se disolvieron ciclohexanona (o una ciclohexanona, piridona, cicloheptanona, etc. sustituidas) (10 mmol), malononitrilo (o un acetonitrilo sustituido adecuado tal como cianoacetato de etilo, metansulfonilacetonitrilo, etc.) (10 mmol), ácido acético (8 mmol) y acetato de amonio (2 mmol) en benceno (25 ml). Se equipó al recipiente de reacción con un colector Dean-Stark y se calentó hasta reflujo hasta que cesó la evolución de agua (típicamente 2-14 horas). A continuación se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó hasta 100 ml con acetato de etilo y se extrajo dos veces con solución de bicarbonato de sodio (saturada, acuosa, 50 ml). A continuación se eliminaron los componentes volátiles de la mezcla de reacción bajo presión reducida para dar una olefina bruta/mezcla de olefinas. A continuación se disolvió el producto bruto en etanol (20 ml), y se agregó azufre (10 mmol) y morfolina (10 mmol). Posteriormente se calentó la mezcla hasta reflujo hasta que el análisis TLC indicó el consumo total del material de partida (típicamente 30 minutos-22 horas). Tras enfriar, se diluyó la mezcla de reacción hasta 100 ml con acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico (1 N, 2 veces 30 ml). Posteriormente se concentró la porción orgánica bajo presión reducida para dar el producto bruto. Cuando el producto tuvo más del 80% de pureza por HPLC no se usó purificación, pero en algunos casos el producto se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida (SiO_{2}, mezcla típica de disolventes EtOAc:Hexano 1:1).
Procedimiento General B (vía en un recipiente)
Se disolvió una mezcla de cetona (10 mmol), el derivado de acetonitrilo (10 mmol) y azufre (10 mmol) en etanol. Se calentó la mezcla hasta reflujo y se agregó morfolino (15 mmol) gota a gota durante 2 horas. Tras otras 2 horas, se enfrió la reacción, se diluyó hasta 100 ml con acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico (1 N, 2 veces 25 ml). A continuación se concentró la solución bajo presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía en columna de resolución rápida. (SiO_{2}, mezcla típica de disolventes EtOAc:Hexano 1:1).
Ejemplo 38
3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofeno (sintetizado usando el procedimiento general A).
A una solución de 2-amino-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofeno (230 mg, 1,29 mmol) en DCM (4 ml) se le agregó N-Boc-D-Phg (340 mg, 1,35 mmol) seguido por PyBrOP (631 mg, 1,35 mmol). Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se agregó diisopropiletilamina (550 mg, 4,26 mmol) gota a gota. A continuación se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Posteriormente se extinguió la reacción mediante el agregado de ácido clorhídirco (0,5 N, acuoso, 25 ml) y se extrajo con DCM (2 veces 25 ml). A continuación se evaporaron las fases orgánicas combinadas y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de resolución rápida (SiO_{2}, acetona:hexano 1:5) para dar el producto acoplado (146 mg) como un sólido amarillo pálido. Se disolvió el sólido en DCM (5 ml) y se agregó TFA (2 ml). Tras agitar durante 2 horas, se evaporó la mezcla de reacción y se resuspendió en DMF (5 ml). Posteriormente se agregó ácido 3-(N-Boc-aminometil)benzoico (100 mg, 140 mmol), seguido por EDC (200 mg, 1,04 mmol), DMAP (5 mg, catalizador) y diisopropiletilamina (180 mg, 1,39 mmol). Se dejó la mezcla de reacción en agitación durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), y se extrajo con ácido clorhídirco (1 N, acuoso, 25 ml), bicarbonato de sodio (acuoso saturado, 25 ml) y agua (25 ml). Se secó la solución sobre sulfato de magnesio, se evaporó, y se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (SiO_{2}, acetona:hexano 1:4) para dar el producto acoplado (125 mg) como un sólido blanco. A continuación se disolvió el producto en DCM (5 ml) y se agregó TFA (2 ml). Tras agitar durante 2 horas, se evaporó la mezcla de reacción, se disolvió en agua (50 ml) y se liofilizó para dar 3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina y su sal trifluoroacetato (120 mg, 0,21 mmol, 17%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 9,80 (1 H, s, enlace-H NH), 7,90-7,71 & 7,58-7,27 (4 H & 6 H, 2 x m, NH & 9 x Ar), 6,81 (3 H, s a, NH_{3}^{+}), 5,86 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH), 4,09 & 4,05 (2 H, ABq, J 6 Hz, ArCH_{2}NH_{2}), 2,52-2,34 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,75-1,61 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,31 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,21 minutos, 445 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 39-56 se sintetizaron usando el mismo procedimiento que el ejemplo 38 pero usando la amina indicada, que se sintetizó a su vez usando el procedimiento general A o B.
Ejemplo 39
Sal trifluoroacetato de la 3-(2-tenoil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-3-(2-teonil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofeno (sintetizado usando el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 10,21 (1 H, s, enlace-H NH), 8,11-7,23 (15 H, 4 x m, NH & 11 x Ar), 6,85 (1 H, t, J 3 Hz, tiofeno C(4)H), 5,65 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH), 4,02 (2 H, s, ArCH_{2}NH_{2}), 2,57-2,18 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,78-1,42 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,62 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,37 minutos, 530 (MH)^{+}.
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Ejemplo 40
Sal trifluoroacetato de la 3-pirrolidinoil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-3-pirrolidinoil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofeno (sintetizado usando el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): (Espectro complicado por rotómeros) 9,31 (1 H, s, enlace-H NH), 8,06-6,85 (13 H, m, 4 x NH & 9 x Ar), 5,81 (1 H, d, J 7 Hz, \alpha-CH), 4,15 (2 H, d a, J 7 Hz, ArCH_{2}NH_{2}), 3,46-1,60 (m, diversos alifáticos).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,96 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,50 minutos, 517 (MH)^{+}.
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Ejemplo 41
Sal trifluoroacetato de la 3-dimetil-aminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-3-dimetil-aminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofeno (sintetizado usando el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): (Espectro complicado por rotómeros) 9,51 (1 H, s a, enlace-H NH), 8,01-7,20 (13 H, m, 4 x NH & 9 x Ar), 5,65 (1 H, s a, \alpha-CH), 4,15-3,80 (2 H, m, ArCH_{2}NH_{2}), 2,90-1,55 (diversos alifáticos).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,92 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,02 minutos, 491 (MH)^{+}.
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Ejemplo 42
Sal trifluoroacetato de la 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-6-oxabenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Sintetizada usando 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-6-oxabenzo(b)tiofen-2-amina (preparada según el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 7,95-7,75 & 7,46-7,24 (3 H & 8 H, 2 x m, Ar & NH's), 6,71 (3 H, s a, NH_{3}^{+}), 5,73 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH), 4,42 (2 H, s, anillo CH_{2}O), 4,10-3,97 (4 H, m, CH_{2}CH_{3} & ArCH_{2}NH_{2}), 3,66 & 2,65 (2 x 2 H, 2 x t, 2 x J 7 Hz, CH_{2}CH_{2}), 1,10 (3 H, t, J 7 Hz, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,272 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,18 minutos, 494 (MH)^{+}.
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Ejemplo 43
Sal trifluoroacetato de la 3-etoxicarbonil-ciclohepta(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Sintetizada a partir de 2-amino-3-etoxicarbonil-ciclohepta(b)tiofeno (preparado según el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,20 & 8,01-7,39 (1 H & 10 H, d, J 8 Hz & m, Ar & 2 x NH), 6,98 (3 H, s a, NH_{3}^{+}), 5,91 (1 H, d, J 7 Hz, \alpha-CH), 4,22-4,09 (4 H, m, CH_{2}CH_{3} & ArCH_{2}NH_{2}), 3,02-2,93, 2,70-2,60, 1,82-1,71 & 1,65-1,50 (2 H, 2 H, 2 H & 4 H, anillo alifático H's), 1,30-1,15 (3 H, m, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 5,24 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,63 minutos, 506 (MH)^{+}.
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Ejemplo 44
Sal trifluoroacetato de la 3-etoxicarbonil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Sintetizada como una mezcla de diastereómeros a partir de 2-amino-3-etoxicarbonil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno (preparado según el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,02-7,85 & 7,62-7,38 (3 H & 8 H, 2 x m, Ar & 2 x NH), 6,83 (3 H, s a, NH_{3}^{+}), 5,89 (1 H, d, J 7 Hz, \alpha-CH), 4,29-4,13 (4 H, m, CH_{2}CH_{3} & ArCH_{2}NH_{2}), 2,99-1,20 (7 H, m, anillo alifático H's), 1,30-1,18 (3 H, m, CH_{3}), 1,08-0,99 (3 H, m, CHCH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 5,35 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,78 minutos, 506 (MH)^{+}.
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Ejemplo 45
Sal trifluoroacetato de la 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-6-tiabenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Sintetizada a partir de 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-6-tiabenzo(b)tiofen-2-amina (preparada según el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,01-7,85 & 7,65-7,38 (3 H & 8 H, 2 x m, Ar & NH's), 6,81 (3 H, s a, NH_{3}^{+}), 5,84 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH), 4,30-4,15 (4 H, m, CH_{2}CH_{3} & ArCH_{2}NH_{2}), 3,68 (2 H, s, anillo CH_{2}S), 3,05-2,81 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}), 1,25 (3 H, t, J 7 Hz, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,64 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,40 minutos, 510 (MH)^{+}.
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Ejemplo 46
Sal trifluoroacetato de la 3-etoxicarbonil-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Sintetizada como una mezcla de diastereómeros a partir de 2-amino-3-etoxicarbonil-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno (preparado según el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,19-7,85 & 7,65-7,36 (3 H & 8 H, 2 x m, Ar & NH), 6,88 (3 H, s a, NH_{3}^{+}), 5,90 (1 H, d, J 7 Hz, \alpha-CH), 4,28-4,14 (4 H, m, CH_{2}CH_{3} & ArCH_{2}NH_{2}), 3,00-1,22 (7 H, m, anillo H's), 1,30-1,19 (3 H, m, CH_{3}), 1,06 (3 H, d, J 7 Hz, CHCH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 5,20 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,61 minutos, 506 (MH)^{+}.
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Ejemplo 47
Sal trifluoroacetato de la 3-etoxicarbonil-4-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Sintetizada como una mezcla de diastereómeros a partir de 2-amino-3-etoxicarbonil-4-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno (preparado según el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,06-7,88 & 7,65-7,40 (3 H & 8 H, 2 x m, Ar & NH), 6,87 (3 H, s a, NH_{3}^{+}), 5,94-5,86 (1 H, m, \alpha-CH), 4,36-4,15 (4 H, m, CH_{2}CH_{3} & ArCH_{2}NH_{2}), 3,36-3,24 (1 H, m, CH_{2}CH_{3}), 2,71-2,48 (2 H, m, CH_{2}CS), 1,91-1,62 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}), 1,31-1,22 (3 H, m CH_{3}), 1,18-1,14 (3 H, 2 x d, 2 x J 7 Hz, CHCH_{3} para cada diastereómero).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 5,14 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,59 minutos, 506 (MH)^{+}.
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Ejemplo 48
Sal trifluoroacetato de la 3-etoxicarbonil-ciclopenta(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-3-etoxicarbonilciclopenta(b)-tiofeno (sintetizado usando el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,00-7,78 & 7,52-7,30 (3 H & 8 H, 2 x NH & 9 x Ar), 6,86 (3 H, s a, NH_{3}^{+}), 5,82 (1 H, d, J 7 Hz, \alpha-CH), 4,20-4,08 (4 H, m, CH_{2}CH_{3} & ArCH_{2}NH_{2}), 2,80-2,65 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2,25 (2 H, penteto, J 7 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,18 (3 H, t, J 7 Hz, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,71 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,47 minutos, 478 (MH)^{+}.
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Ejemplo 49
Sal trifluoroacetato de la 3-etoxicarbonil-4,6,6,-trimetilciclopenta(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada como una mezcla de diastereómeros a partir de 2-amino-3-etoxicarbonil-4,6,6-trimetilciclopenta(b)tiofeno (sintetizado según el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,10-7,10 (14 H, 5 x NH & 9 x Ar), 5,70-5,58 (1 H, m, \alpha-CH), 4,10-3,99 (4 H, m, CH_{2}CH_{3} & ArCH_{2}NH_{2}), 3,15-2,95 (1 H, m, CH_{2}CH_{3}), 2,40-2,10 (2 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,18-1,01 (3 H, m, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 5,60 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,79 minutos, 520 (MH)^{+}.
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Ejemplo 50
Sal trifluoroacetato de la 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metanobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada como una mezcla de diastereómeros a partir de 2-amino-3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metanobenzo(b)tiofeno (sintetizado según el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,30-7,26 (14 H, 5 x NH & 9 x Ar), 5,82-5,72 (1 H, m, \alpha-CH), 4,25-4,06 (4 H, m, CH_{2}CH_{3} & ArCH_{2}NH_{2}), 3,68-3,60 & 3,41-3,32 (2 x 1 H, 2 x m, 2 x CHCH_{2}), 1,90-1,18 (6 H, m, anillo CH_{2}'s), 1,25-1,14 (3 H, m, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 5,12 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,60 minutos, 504 (MH)^{+}.
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Ejemplo 51
Sal trifluoroacetato de la 3-(pirid-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir 2-amina-3-(pirid-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofeno (sintetizado usando el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 9,40 (1 H, dd, J 9, 1 Hz, piridilo C(6)H), 8,30 (3 H, s a, NH_{3}^{+}), 8,10-7,19 (14 H, 2 x NH & 12 x Ar), 5,97 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH), 4,18-4,08 (2 H, m, ArCH_{2}NH_{2}), 2,75-2,60 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,85-1,62 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,85 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,44 minutos, 497 (MH)^{+}.
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Ejemplo 52
Sal trifluoroacetato de la 3-metansulfonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-3-metansulfonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofeno (sintetizado usando el procedimiento general B).
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,97 (1 H, s, enlace-H NH), 9,52 (1 H, d, J 6 Hz, NHCH), 8,32 (3 H, s a, NH_{3}^{+}), 8,10-7,99 & 7,67-7,35 (2 H & 7 H, Ar), 5,99 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH), 4,15-4,02 (2 H, m, ArCH_{2}NH_{2}), 3,21 (3 H, s, CH_{3}), 2,72-2,59 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,80-1,67 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,25 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,17 minutos, 498 (MH)^{+}.
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Ejemplo 53
Sal trifluoroacetato de la 3-metoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-3-metoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofeno (sintetizado usando el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 9,58 (1 H, d, J 6 Hz, NHCH), 8,42 (3 H, s a, NH_{3}^{+}), 8,20-8,10 & 7,83-7,50 (2 H & 8 H, NH & Ar), 6,13 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH), 4,29-4,18 (2 H, m, ArCH_{2}NH_{2}), 3,81 (3 H, s, CH_{3}), 2,85-2,61 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,91-1,78 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,71 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,49 minutos, 478 (MH)^{+}.
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Ejemplo 54
Sal trifluoroacetato de la 3-aminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-3-aminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofeno (sintetizado usando el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 9,39 (1 H, d, J 6 Hz, NHCH), 8,35 (3 H, s a, NH_{3}^{+}), 8,05-7,98 & 7,62-7,30 (2 H & 8 H, NH & Ar), 5,83 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH), 4,10-3,97 (2 H, m, ArCH_{2}NH_{2}), 3,81 (3 H, s, CH_{3}), 3,00-2,51 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,82-1,70 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,01 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,10 minutos, 463 (MH)^{+}.
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Ejemplo 55
Sal trifluoroacetato de la 3-ciano-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-3-ciano-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofeno (sintetizado usando el procedimiento general B).
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 9,14 (1 H, d, J 6 Hz, NHCH), 8,20 (3 H, s a, NH_{3}^{+}), 7,99-7,26 (10 H, NH & Ar), 6,11 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH), 4,03-3,92 (2 H, m, ArCH_{2}NH_{2}), 2,75-2,68 (2 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CO), 2,05-1,92 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), pico de CH_{2}CO no observado, presumiblemente bajo el pico de agua en 2,40 ppm.
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,77 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,91 minutos, 459 (MH)^{+}.
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Ejemplo 56
Sal trifluoroacetato de la 6-aza-6-benciloxicarbonil-3-dimetilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Sintetizada usando 6-aza-6-benciloxicarbonil-3-dimetilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amina
(sintetizada usando el procedimiento general B).
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): (Espectro complicado por rotómeros) 9,50 (1 H, s a, NH), 8,05-7,30 (10 H, NH & 9 x Ar), 6,90 (3 H, s a, NH_{3}^{+}), 5,81 (1 H, d, J 7 Hz, \alpha-CH), 5,11 (2 H, s a, CH_{2}Ph), 4,60-4,49 (2 H, m, anillo CH_{2}N), 4,20-4,16 (2 H, m, ArCH_{2}NH_{2}), 3,71-3,58 (2 H, m, CH_{2}CH_{2}N), 3,01 & 2,89 (2 x 3 H, 2 x s, 2 x CH_{3}), 2,60-2,48 (2 H, m, CH_{2}CH_{2}N).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,13 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,25 minutos, 626 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 57-61 se prepararon usando 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina 6-aza-3-dimetilamidocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofeno, preparado a partir de un intermedio de la vía para el ejemplo 56 usando procedimientos de desprotección y acoplamiento convencionales.
Ejemplo 57
Sal bis (trifluoroacetato) de la 6-aza-3-dimetilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(amino- metil)benzoil-D/L-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): (Espectro complicado por rotómeros) 10,12 (1 H, s a, NH), 8,05-7,25 (15 H, 6 x NH & 9 x Ar), 5,91-5,70 (1 H, m, \alpha-CH), 4,30-4,14 (4 H, m, anillo CH_{2}N & ArCH_{2}NH_{2}), 3,59-3,30 (2 H, m, CH_{2}CH_{2}N), 3,00-2,30 (8 H, m, 2 x CH_{3} & CH_{2}CH_{2}N).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,59 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,47 minutos, 492 (MH)^{+}.
Ejemplo 58
Sal trifluoroacetato de la 6-acetil-6-aza-3-dimetilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(ami- nometil)benzoil-D/L-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): (Espectro complicado por rotómeros) 9,65-9,45 (1 H, s a, NH), 7,85-6,73 (13 H, 4 x NH & 9 x Ar), 5,70-5,56 (1 H, m, \alpha-CH), 4,60-4,33 (2 H, m, anillo CH_{2}N), 4,10-3,85 (2 H, m, ArCH_{2}NH_{2}), 3,69-3,31 (2 H, m, CH_{2}CH_{2}N), 2,90-2,30 (8 H, m, 2 x CH_{3} & CH_{2}CH_{2}N), 1,95 (3 H, s, CH_{3}CO).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,59 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,47 minutos, 492 (MH)^{+}.
Ejemplo 59
Sal trifluoroacetato de la 6-aminoacetil-6-aza-3-dimetilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): (Espectro complicado por rotómeros) 9,60-9,48 (1 H, s a, NH), 7,80-6,81 (16 H, 7 x NH & 9 x Ar), 5,60-5,49 (1 H, m, \alpha-CH), 4,41 & 4,33 (2 x 1 H, ABq, J 12 Hz, anillo CH_{2}N), 3,95-3,83 (2 H, m, ArCH_{2}NH_{2}), 3,71-3,25 (4 H, m, NCH_{2}CO & CH_{2}CH_{2}N), 2,68-2,25 (8 H, m, 2 x CH_{3} & CH_{2}CH_{2}N).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,69 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,25 minutos, 549 (MH)^{+}.
Ejemplo 60
Sal trifluoroacetato de la 6-aza-6-(3-metilbutanoil)-3-dimetilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): (Espectro complicado por rotómeros) 9,73-9,40 (1 H, m, NH), 7,99-7,32 (10 H, NH & 9 x Ar), 6,95 (3 H, s a, NH_{3}^{+}), 5,72 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH), 4,58 & 4,52 (2 x 1 H, ABq, J 12 Hz, anillo CH_{2}N), 4,13-4,01 (2 H, m, ArCH_{2}NH_{2}), 3,82-3,59 (2 H, m, CH_{2}CH_{2}N), 2,91-2,40 (9 H, m, 2 x CH_{3}, CH_{2}CH_{2}N & CHMe_{2}), 0,89-0,80 (6 H, m, CH(CH_{3})_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,72 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,94 minutos, 576 (MH)^{+}.
Ejemplo 61
Sal trifluoroacetato de la 6-aza-6-metoxiacetil-3-dimetilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): (Espectro complicado por rotómeros) 10,50-10,18 (1 H, s a, NH), 7,90-6,80 (13 H, 4 x NH & 9 x Ar), 5,70-5,52 (1 H, m, \alpha-CH), 4,80-2,20 (16 H, m, ArCH_{2}NH_{2}, NCH_{2}CO & CH_{2}CH_{2}N, 2 x CH_{3} & CH_{2}CH_{2}N).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,17 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,68 minutos, 564 (MH)^{+}.
Ejemplo 62
Sal bis (trifluoroacetato) de la 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofeno usando el mismo procedimiento que el ejemplo 1 pero usando D/L-4-(N-BOC-aminometil)-\alpha-(N-benciloxicarbonil)fenilglicina, sintetizada como se describió anteriormente.
4-Bromofenilacetato de metilo
Se agregó cloruro de tionilo (18 ml, 0,25 mol) gota a gota a una solución de ácido 4-bromofenilacético (50 g; 0,23 mol) en metanol (250 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora previo a eliminar el metanol en vacío. Se agregó acetato de etilo (300 ml) y se lavó la solución resultante con agua (3 veces 150 ml) y NaHCO_{3} acuoso 1 M (1 vez 150 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el éster (52,8 g; 100%) como un aceite naranja que se usó sin otra purificación.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,38 ppm (2 H, d, J = 8,4 Hz, C(2)H y C(6)H); 7,09 (2 H, d, J = 8,4 Hz, C(3)H y C(5)H); 3,63 (3 H, s, OMe); 3,51 (2 H, s, CH_{2}).
4-Cianofenilacetato de metilo
Se agregó cianuro de cinc (10,4 g, 0,088 mol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 g, 4,4 mmol) a una solución de 4-bromofenilacetato de metilo (20 g, 0,088 mol) en dimetilformamida (150 ml). Se agitó la mezcla resultante a 80ºC durante 5 horas, posteriormente se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se agregó tolueno (500 ml) y amoníaco acuoso 1 M (500 ml), se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera (100 ml) y se secó (MgSO_{4}). La evaporación de los disolventes dio un sólido blancuzco, que se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice para dar el nitrilo como un sólido blanco (11,3 g; 73%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,65 ppm (2 H, d, J = 8,4 Hz, C(3)H y C(5)H); 7,42 (2 H, d, J = 8,1 Hz, C(2)H y C(6)H); 3,74 (3 H, s, OMe); 3,72 (2 H, s, CH_{2}).
Ácido 4-cianofenilacético
Se agitó una solución de 4-cianofenilacetato de metilo (23,9 g; 0,136 mol) en etanol (250 ml) a temperatura ambiente y se agregó una solución de hidróxido de sodio (6,0 g; 0,15 mol) en agua (25 ml). Tras 2 horas se eliminó el etanol en vacío. Se agregó acetato de etilo (300 ml) y HCl acuoso al 5% (300 ml) y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (300 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}), y se evaporó en vacío para dar el ácido (21,6 g; 99%) que se usó sin otra purificación.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,57 ppm (2 H, d, J = 8,3 Hz, C(3)H y C(5)H); 7,34 (2 H, d, J = 8,2 Hz, C(2)H y C(6)H); 3,64 (2 H, s, CH_{2}).
Ácido 4-(N-BOC-aminometil)fenilacético
Se agitó una solución de ácido 4-cianofenilacético (12,11 g, 0,075 mol) en agua (163 ml) y amoníaco acuoso concentrado (40 ml) a temperatura ambiente y se agregó níquel Raney (6,3 g). Se agitó la suspensión resultante bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas antes de filtrar la mezcla de reacción a través de celite y evaporar en vacío para dar ácido 4-(aminometil)-fenilacético bruto (12,57 g; 100%) como un sólido azul pálido.
Se agitó una solución de aminoácido bruto (12,57 g, 0,075 mol) en agua (50 ml) y 1,4-dioxano (50 ml) a temperatura ambiente y se agregaron simultáneamente hidróxido de sodio (3 g, 0,075 mol) y bicarbonato de di-^{t}butilo (16,4 g, 0,075 mol). Tras 24 horas se eliminó el 1,4-dioxano en vacío y se acidificó la fase acuosa con ácido cítrico acuoso saturado (200 ml). Se extrajo la solución con acetato de etilo (3 veces 150 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporó en vacío para dar la N-BOC-amina (17,6 g, 88%) como un sólido blanco, que se usó sin otra purificación.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,00 ppm (4 H, m, Ar); 4,65 (1 H, s a, N-H); 4,09 (2 H, d, J = 6 Hz, CH_{2}NH); 3,43 (2 H, s, CH_{2}); 1,25 (9 H, s, ^{t}Bu).
4-(N-BOC-aminometil)fenilacetato de metilo
Se agregó clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (34,8 g, 0,18 mol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (220 mg, 1,8 mmol) a una solución de ácido 4-(N-BOC-aminometil)fenilacético (47,8 g, 0,18 mol) en metanol (200 ml). Tras agitar durante 18 horas se eliminó el metanol en vacío y se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (200 ml) y ácido cítrico acuoso saturado (200 ml). Se separó la fase orgánica y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}) y evaporó para dar el metil éster (49,8 g; 99%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,42 ppm (4 H, s, Ar); 5,02 (1 H, s a, N-H); 4,48 (2 H, d, J = 5,7 Hz, CH_{2}NH); 3,87 (3 H, s OMe); 3,79 (2 H, s, CH_{2}); 1,64 (9 H, s, ^{t}Bu).
4-(N-BOC-aminometil)-\alpha-azidofenilacetato de metilo
Se agitó una solución de 4-(N-BOC-aminometil)fenilacetato de metilo (9,34 g; 0,033 mol) en THF (100 ml) bajo argón a -78ºC y se agregó bis(trimetilsilil)amida de potasio (16,7 g, 0,084 mol) en THF (50 ml). Tras agitar durante 30 minutos, se agregó 2,4,6-triisopropilbencensulfonil azida (31,1 g, 0,101 mol) como un sólido. Tras 5 minutos, se agregó ácido acético (10 ml, 0,175 mol) y se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. A continuación se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml), se separó y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente y la purificación del residuo por medio de cromatografía en gel de sílice dio la azida (7,1 g, 67%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,28 ppm (4 H, s, Ar); 4,92 (1 H, s, CHN_{3}); 4,25 (2 H, s, CH_{2}NH); 3,69 (3 H, s OMe); 1,38 (9 H, s, ^{t}Bu).
4-(N-BOC-aminometil)-\alpha-aminofenilacetato de metilo
Se agitó una solución de 4-(N-BOC-aminometil)-\alpha-azidofenilacetato de metilo (7,1 g, 0,022 mol) en acetato de etilo (50 ml) sobre paladio sobre carbono (5%). Se colocó el recipiente de reacción hasta 17,24 bar (17,24) con hidrógeno durante 17 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se evaporó en vacío para dar la amina (6,47 g, 100%) como un sólido pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,20 ppm (2 H, m, Ar); 7,12 (2 H, m, Ar); 4,81 (1 H, s a, NH); 4,45 (1 H, s, CH); 4,18 (2 H, d, J = 6 Hz, CH_{2}NH); 3,54 (3 H, s OMe); 2,09 (2 H, s a, NH_{2}); 1,30 (9 H, s, ^{t}Bu).
4-(N-BOC-aminometil)-\alpha-(N-benciloxicarbonilamino)fenilacetato de metilo
Se trató una solución de la amina (530 mg, 1,8 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) con trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol) y cloroformato de bencilo (0,26 ml, 1,8 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (40 ml), se lavó con salmuera (2 veces 25 ml), se secó (MgSO_{4}) y concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Se purificó el benciloxicarbonil éster por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) para dar un sólido amarillo (312 mg, 66%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,32-7,15 ppm (9 H, m, 9 Ar); 5,80 (1 H, s a, NH); 5,30 (1 H, d, J = 9,6 Hz, CH); 5,01 (2 H, s, CH_{2}Ph); 4,22 (2 H, d, J = 7,2 Hz, CH_{2}NHBoc); 3,63 (3 H, s, OCH_{3}); 1,39 (9 H, s, ^{t}Bu).
D/L-4-(N-BOC-aminometil)-\alpha-(N-benciloxicarbonil)-fenilglicina
Se trató una solución del éster (356 mg, 0,83 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) con LiOH 1 M (1,7 ml, 1,7 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se diluyó el residuo con agua (20 ml). Se bajó el pH hasta 4 usando HCl acuoso al 5% y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 veces 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para dar el ácido como un sólido amarillo (273 mg, 79%) que se usó más adelante sin otra purificación.
Sal bis (trifluoroacetato) de la 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(aminometil)fenilglicina
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,50-8,01, 7,75-6,88 (1 H, 1 H, 14 H, d, J 6 Hz, s, m, Ar & NH's) 5,81 (1 H, d, J 8 Hz, \alpha-CH), 4,15-3,95 (6 H, m, CH_{2}CH_{3} & ArCH_{2}NH_{2}), 2,65-2,45 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,72-1,60 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 0,84 (3 H, t, J 7 Hz, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,382 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,17 minutos, 521 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 63-70 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 16 excepto en que se usó la amina indicada en lugar de 2-aminobenzotiazol.
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Ejemplo 63
Sal trifluoroacetato de la 6-nitrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-6-nitrobenzotiazol
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 8,62 (1 H, s, Ar), 8,09 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,94-7,81 (2 H, m, Ar), 7,67-7,81 (2 H, m, Ar), 7,67-7,23 (8 H, m, Ar), 5,88 (1 H, s, CH); 4,10 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,76 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,91 minutos, 462 (MH)^{+}.
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Ejemplo 64
Sal trifluoroacetato de la 6-etoxicarbonil-benzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-6-etoxicarbonilbenzotiazol
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 8,57 (1 H, s, Ar), 8,09 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,97 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,70-7,35 (7 H, m, Ar), 5,92 (1 H, s, CH); 4,38 (2 H, q, J = 7 Hz, CH_{2}CH_{3}), 4,18 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 1,41 (3 H, t, J = 7 Hz, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,88 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,07 minutos, 489 (MH)^{+}.
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Ejemplo 65
Sal trifluoroacetato de la 4,7-dimetoxibenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-4,7-dimetoxibenzotiazol (sintetizado como se describe a continuación)
2-Amino-4,7-dimetoxibenzotiazol
Se agitaron tiocianato de sodio (830 mg, 10,2 mmol) y dimetoxianilina (1,56 g, 10,2 mmol) juntos en metanol (10 ml) a -5ºC bajo argón. Se agregó bromo (262 \mul, 5,1 mmol) gota a gota y se agitó la solución durante 2 horas. Se repartió la reacción entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El aminobenzotiazol se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida, usando como eluyente acetona/hexano 1/3, para dar un sólido incoloro (668 mg, 31%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 6,90 (1 H, s, Ar); 6,34 (1 H, s, Ar); 4,20 (2 H, s a, NH_{2}); 3,84 (6 H, s, 2 x OCH_{3}).
Sal trifluoroacetato de la 4,7-dimetoxibenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 8,16 (1 H, s, Ar), 7,72-7,62 (2 H, m, Ar); 7,60-7,36 (9 H, m, Ar); 5,93 (1 H, s, CH); 3,97 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}), 3,90 (3 H, s, OCH_{3}); 3,83 (3 H, s, OCH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,23 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,22 minutos, 477 (MH)^{+}.
Ejemplo 66
Sal trifluoroacetato de la 4-metoxi-7-metilbenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-4-metoxi-7-metilbenzotiazol, que se sintetizó en una manera similar a 2-amino-4,7-dimetoxibenzotiazol descrita en el Ejemplo 65.
2-Amino-4-metoxi-7-metilbenzotiazol
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 6,96 (1 H, s, Ar); 6,59 (1 H, s, Ar); 4,12 (2 H, s a, NH_{2}); 3,83 (3 H, s, OCH_{3}); 2,40 (3 H, s, CH_{3}).
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 3,10 minutos, 194 (MH)^{+}.
Sal trifluoroacetato de la 4-metoxi-7-metilbenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 8,08 (1 H, s, Ar), 7,92-7,82 (2 H, m, Ar); 7,61-7,45 (5 H, m, Ar), 7,35-7,23 (3 H, m, Ar), 7,10 (1 H, s, Ar), 5,93 (1 H, s, CH); 4,09 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,70 (2 H, s, OCH_{3}); 2,30 (3 H, s, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,88 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,22 minutos, 461 (MH)^{+}.
Ejemplo 67
Sal trifluoroacetato de la 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol (preparado como se describe a continuación).
2-Cloro-4-metilciclohexanona
A una mezcla agitada de 4-metilciclohexanona (897 mg, 8 mmol), Mn(acac)_{3} (28 mg, 0,08 mmol) y alúmina húmeda (4 g) en diclorometano (80 ml) bajo argón, se le agregó clorito de sodio fínamente pulverizado (1,8 g, 16 mmol) y se agitó la mezcla vigorosamente durante 16 horas. Se filtró la mezcla a través de celite y se concentró el residuo bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna de resolución rápida usando acetato de etilo/hexano (1:9) como eluyente dio la clorociclohexanona como un líquido incoloro (230 mg, 20%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 4,15 (1 H, m, CHCl); 2,97-2,85 (1 H, m, cHex); 2,36-2,10 (3 H, m, cHex); 2,00-1,87 (1 H, m, cHex); 1,85-1,73 (1 H, m, cHex); 1,45-1,28 (1 H, m, cHex); 0,97 (3 H, d, J = 7 Hz, CHCH_{3}).
2-Amino-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol
Se calentó a reflujo durante 16 horas una mezcla de 2-cloro-4-metilciclohexanona (230 mg, 1,42 mmol) y tiourea (119 mg, 1,56 mmol) en THF (10 ml). Se concentró la mezcla bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de resolución rápida usando metanol/diclorometano (1:9) como eluyente para dar la amina como un aceite amarillo (87 mg, 36%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 4,60 (2 H, s a, NH_{2}); 2,44-2,20 (3 H, m, cHex); 2,03-1,87 (1 H, m, cHex); 1,76-1,53 (2 H, m, cHex); 1,31-1,16 (1 H, m, cHex); 0,86 (3 H, d, J = 7 Hz, CHCH_{3}).
Sal trifluoroacetato de la 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 8,06-7,93 (2 H, m, Ar), 7,67-7,63 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,60-7,51 (3 H, m, Ar); 7,49-7,33 (3 H, m, Ar); 5,90 (1 H, s, CH); 4,22 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,89-2,51 (3 H, m, cHex); 1,61-1,40 (1 H, m, cHex); 1,11 (3 H, d, J = 7 Hz, CHCH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,12 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,14 minutos, 435 (MH)^{+}.
Ejemplo 68
Sal trifluoroacetato de la 5-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-5-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol (preparado de forma análoga a 2-amino-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol descrita en el Ejemplo 67).
2-Cloro-3-etilciclohexanona
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 4,32-4,24 (1 H, m, CHCl); 3,12-2,94 (1 H, m, cHex); 2,46-2,29 (2 H, m, cHex); 2,22-2,06 (2 H, m, cHex); 1,96-1,83 (1 H, m, cHex); 1,56-1,30 (3 H, m, cHex); 1,03 (3 H, m, J = 7 Hz, CH_{2}CH_{3}).
2-Amino-5-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 5,01 (2 H, s a, NH_{2}); 2,64-2,36 (2 H, m, cHex); 2,19-2,03 (1 H, m, cHex); 1,93-1,75 (2 H, m, cHex); 1,69-1,55 (1 H, m, cHex); 1,46-1,26 (3 H, m cHex, CH_{2}CH_{3}), 0,90 (3 H, m, J = 7 Hz, CH_{2}CH_{3}).
Sal trifluoroacetato de la 5-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 7,89-7,79 (2 H, m, Ar), 7,55 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,50-7,41 (3 H, m, Ar); 7,38-7,23 (3 H, m, Ar); 5,87 (1 H, s, CH); 4,09 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,80-2,40 (3 H, m, cHex); 2,29-2,12 (1 H, m, cHex); 1,97-1,85 (1 H, m, cHex); 1,70-1,53 (1 H, m, cHex); 1,47-1,30 (3 H, m, cHex); 0,89 (3 H, t, J = 7 Hz, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,5 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,32 minutos, 449 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
Sal trifluoroacetato de la 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol (preparado de una forma análoga a 2-amino-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol, descrita en el Ejemplo 67).
6-Cloro-3-metilciclohexanona
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 4,13 (1 H, m, CHCl); 2,60-2,49 (1 H, m, cHex); 2,19-2,03 (1 H, m, cHex); 2,28-1,99 (3 H, m, cHex); 1,97-1,80 (1 H, m, cHex); 1,75-1,50 (2 H, m cHex); 1,03-0,91 (3 H, m, CHCH_{3}).
2-amino-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 4,71 (2 H, s a, NH_{2}); 2,62-2,49 (2 H, m, cHex); 2,15-1,76 (4 H, m, cHex); 1,50-1,31 (1 H, m, cHex); 1,01 (3 H, d, J = 7 Hz, CHCH_{3}).
Sal trifluoroacetato de la 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 8,00-7,88 (2 H, m, Ar), 7,73-7,36 (7 H, m, Ar); 5,90 (1 H, s, CH); 4,20 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,96-2,61 (3 H, m, cHex); 2,31-2,16 (1 H, m, cHex); 2,07-1,84 (2 H, m, cHex); 1,60-1,04 (5 H, m, cHex, CHCH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,20 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,10 minutos, 435 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70
Sal trifluoroacetato de la 7-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-7-etilidenil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol (preparado como se describe a continuación); el resto de etilideno se redujo en un punto adecuado en la síntesis usando hidrogenación catalítica.
2-amino-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol
Se agregó una pequeña cantidad de peróxido de benzoílo a una mezcla de 1,3-ciclohexanediona (2,24 g, 20 mmol), N-bromosuccinimida (3,56 g, 20 mmol) y tiourea (1,52 g, 20 mmol) en benceno (100 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la solución, se concentró bajo presión reducida y se redisolvió en solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y se concentraron los extractos orgánicos combinados bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de resolución rápida usando metanol/diclorometano (1:9) como eluyente para dar la cetona como un polvo amarillo (747 mg, 22%).
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 8,25 (2 H, s, NH_{2}); 2,88-2,80 (2 H, m, COCH_{2}); 2,58-2,49 (2 H, m, NCCH_{2}); 2,20-2,08 (2 H, m CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
2-Amino-7-etilidenil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol
Se agregó una solución de bromuro de etilmagnesio (3 M en THF, 0,8 ml, 2,4 mmol) gota a gota a una solución de cetona (83 mg, 0,54 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente bajo argón y se agitó la solución durante 1 hora. Se agregó solución acuosa de NH_{4}Cl (1 ml) y se concentró la suspensión bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de resolución rápida usando metanol/diclorometano (1:9) como eluyente para dar la amina como un sólido amarillo (56 mg, 63%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 5,19 (1 H, q, J = 6,9 Hz, CHCH_{3}); 4,97 (2 H, s a, NH_{2}); 2,61-2,52 (2 H, m, CH=CCH_{2}); 2,39-2,30 (2 H, m, NCCH_{2}); 1,84-1,73 (2 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,65 (3 H, d, J = 6,9 Hz, CHCH_{3}).
Sal trifluoroacetato de la 7-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 7,92-7,84 (2 H, m, Ar), 7,60-7,28 (7 H, m, Ar); 5,77 (1 H, s, CH); 4,11 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,74-2,60 (1 H, m, cHex); 2,58-2,40 (2 H, m, cHex); 2,03-1,86 (2 H, m, cHex); 1,76-1,57 (2 H, m, cHex); 1,53-1,36 (2 H, m, CH_{2}CH_{3}); 0,92 (3 H, t, J = 7 Hz, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,25 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,22 minutos, 448 (MH)^{+}.
Ejemplo 71
Sal trifluoroacetato de la 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-clorofenilglicina
Preparada de la misma manera que el ejemplo 6 pero usando el aminoácido desprotegido N-^{t}butiloxicarbonil-D/L-2-clorofenilglicina (que se preparó como se describe a continuación) en lugar de fenilglicina protegida.
N-^{t}Butiloxicarbonil-D/L-2-clorofenilglicina
Se disolvió 2,4-dimetoxibencilamina (3,00 ml, 3,34 g, 20 mmol), y 2-clorobenzaldehído (2,25 ml, 2,81 g, 20 mmol) en DCM (20 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación se diluyó la reacción con DCM (20 ml) y se secaron los extractos orgánicos sobre MgSO_{4}. Se concentró la solución bajo presión reducida y se disolvió la mezcla resultante en DCM (20 ml). Se agregó ácido acético (1,15 ml, 1,20 g, 20 mmol) y ^{t}butilisonitrilo (2,26 ml, 1,66 g, 20 mmol) y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó ácido trifluoroacético (30 ml) y tetraetilsilano (5 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante otras 24 horas. Se concentró la solución bajo presión reducida, y se disolvió la mezcla de reacción bruta en ácido clorhídrico (50 ml, 6 N) y se calentó a reflujo durante 24 horas. Tras enfriar, se lavó la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 veces 25 ml). Se concentró la fase acuosa bajo presión reducida para dar el aminoácido bruto. Se disolvió el aminoácido en NaHCO_{3} (saturado, acuoso, 50 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 veces 50 ml). Se agregó una solución de dicarbonato de di-^{t}butilo (8,73 g, 40 mmol) en dioxano (10 ml) y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 12 horas. Se diluyó la mezcla de reacción hasta 100 ml con éter dietílico y se separaron las fases. Se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 con HCl (6 N) y se extrajo con acetato de etilo (3 veces 75 ml). La evaporación de la fase orgánica dio el aminoácido protegido como un sólido blancuzco, que se usó sin otra purificación.
Sal trifluoroacetato de la 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-clorofenilglicina
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 9,80 (1 H, d, J 7 Hz, NH); 8,45 (2 H, s a, NH_{2}); 8,20 (2 H, d, J 7 Hz, Ar); 7,90 (1 H, d, J = 6 Hz, Ar), 7,70 (4 H, m, Ar, NH); 7,50 (2 H, m, Ar); 6,45 (1 H, d, J 6 Hz, NHCH); 4,25 (4 H, m, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}NH_{2}); 2,90 (2 H, s a, NHCH); 4,25 (4 H, m, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}NH_{2}); 2,90 (2 H,s a, benzo[b]tiofenilo CH_{2}); 2,80 (2 H, s a, benzo[b]tiofenilo CH_{2}); 1,90 (4 H, s a, benzo[b]tiofenilo, 2 x CH_{2}), 1,35 (3 H, t, J 8 Hz CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 5,18 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,64 minutos, 526 (MH)^{+}.
Ejemplo 72
Sal trifluoroacetato de la 3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-clorofenilglicina
Preparada en una manera similar al Ejemplo 38 pero usando el aminoácido protegido N-butiloxicarbonil-D/L-2-clorofenilglicina (descrito en el Ejemplo 71) en lugar de la fenilglicina protegida.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 9,05 (1 H, d, J 7 Hz, NH); 8,15 (2 H, s a, NH_{2}); 7,90 (1 H, s, Ar); 7,80 (1 H, d, J = 7 Hz, Ar), 7,50 (1 H, m, Ar); 7,40 (2 H, m, Ar); 7,30 (2 H, m, Ar); 7,05 (1 H, m, Ar); 6,15 (1 H, d, J 6 Hz, CHNH); 4,00 (2 H, d, J 6 Hz, CH_{2}NH_{2}); 2,50 (2 H, s a, benzo[b]tiofenilo CH_{2}); 2,40 (2 H, s a, benzo[b]tiofenilo CH_{2}); 1,60 (4 H, s a, benzo[b]tiofenilo, 2 x CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,48 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,33 minutos, 479 (MH)^{+}.
Ejemplo 73
Sal clorhidrato de la 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-clorofenilglicina 2-(Metoxicarboniloxi)-1,1-dimetiletilamida de 3-(BOC-aminometil)benzoil-D/L-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-clorofenilglicina
Se agitó una mezcla de 2-clorobenzaldehído (1,12 g, 8 mmol) y 2,4-dimetoxibencilamina (1,2 ml, 8 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se secó la solución usando sulfato de sodio, se filtró y evaporó en vacío. Se disolvió el aceite resultante en metanol (30 ml), y se agregó ácido 3-(N-Boc-aminometil)benzoico (2,0 g, 8 mmol) y metilcarbonato de (2-isociano-2-metil)propilo (Tetrahedron, 55 (1999) 7411-7420) (1,26 g, 8 mmol). A continuación se agitó y se calentó la mezcla de reacción hasta 60ºC durante 3 días. Se absorbió la mezcla de reacción en sílice y se purificó por cromatografía de resolución rápida, eluyendo con acetato de etilo/hexano. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó en vacío para dar una espuma (3,3 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,62 (1 H, sa, NH); 7,44 (2 H, m, Ar); 7,30 (3 H, m, Ar); 7,15 (3 H, m, Ar); 6,63 (1 H, s, NHCMe_{2}); 6,35 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar); 6,21 (1 H, s, Ar); 5,45 (1 H, s, CH_{2}ClPh); 5,03 (1 H, m, NHBoc); 4,65 (1 H, d, J = 13 Hz, CH_{2}DMP); 4,53 (1 H, d, J = 13 Hz, CH_{2}DMP); 4,3-4,15 (4 H, m, NHCH_{2} & CH_{2}O); 3,76 (3 H, s, OMe); 3,62 (3 H, s, OMe); 1,43 (9 H, s, Boc); 1,25 (6 H, s, CH_{2}Me_{2}).
3-(BOC-Aminometil)benzoil-D/L-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-clorofenilglicina
Se agregó terc-butóxido de potasio (9,5 ml, 1,0M en THF, 9,4 mmol) a una solución agitada de carbonato de metilo (3,3 g, 4,7 mmol) en THF seco (40 ml). A continuación se dejó la mezcla de reacción en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente se acidificó la mezcla con HCl (concentrado, acuoso). Se filtró el sólido resultante y se evaporó la solución amarilla en vacío para dar un aceite naranja. Este aceite se purificó por cromatografía de resolución rápida, eluyendo con acetato de etilo/hexano. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó para dar el metil éster como una espuma blanca (1,8 g, 3,1 mmol).
Se agitó una solución del éster (1,8 g, 3,1 mmol) en THF (15 ml) y se agregó etanol (15 ml) y agua (5 ml), seguidos por LiOH\cdotH_{2}O (26 mg, 6,2 mmol). Se calentó la solución hasta 60ºC durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción para eliminar el THF y el etanol. Se repartió el residuo entre agua (70 ml) y acetato de etilo (40 ml). Se acidificó la solución acuosa con HCl (1 M), posteriormente se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Se filtró el extracto seco (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el ácido como una espuma blanca (1,29 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,58 (1 H, m, Ar); 7,44 (2 H, m, Ar); 7,3 (3 H, m, Ar); 7,15 (3 H, m, Ar); 6,35 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar); 6,21 (1 H, s, Ar); 5,66 (1 H, s, CH_{2}ClPh); 5,18 (1 H, m, NHBoc); 4,59 (1 H, d, J = 13 Hz, CH_{2}DMP); 4,45 (1 H, d, J = 13 Hz, CH_{2}DMP); 4,28 (2 H, d, J = 5 Hz, NHCH_{2}); 3,72 (3 H, s, OMe); 3,58 (3 H, s, OMe); 1,44 (9 H, s, Boc).
Sal clorhidrato de la 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-clorofenilglicina
Se agitó una solución del ácido anterior (250 mg, 0,44 mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (101 mg, 0,53 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (72 mg, 0,53 mmol) en dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente y se agregó 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]-tiazol-2-amina (sintetizada como se describió en el ejemplo 23) y se dejó la mezcla en agitación durante la noche. Se eliminó la dimetilformamida bajo presión reducida y se repartió el residuo entre agua (20 ml) y acetato de etilo (30 ml). A continuación se lavó la fase de acetato de etilo y se purificó por cromatografía de resolución rápida eluyendo con acetato de etilo/hexano. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó para dar la amida como un aceite amarillo (127 mg).
Se disolvió el aceite (127 mg, 0,18 mmol) en diclorometano y se agregó trimetilsilano (0,06 ml), seguido por ácido trifluoroacético (5 ml). Tras una hora se eliminó el disolvente en vacío y se purificó el residuo en una columna de intercambio iónico SCX, eluyendo con NH_{3} 2 N al 5%/MeOH en diclorometano. Se trató el aceite resultante con HCl etéreo y se aisló como la sal HCl.
^{1}H NMR (MeOH): 7,88 (2 H, m, Ar); 7,58 (1 H, d, J = 9 Hz, Ar); 7,45 (2 H, m, Ar); 7,32 (3 H, m, Ar); 6,22 (1 H, s, NHCHAr); 4,1 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,62 (2 H, s a, tetrahidrobenzotiazol C(7)H_{2}); 2,52 (2 H, s a, tetrahidrobenzotiazol c(4)H_{2}); 1,77 (4 H, s a, tetrahidrobenzotiazol C(5)H_{2} y C(6)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,95 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,22 minutos, 455 (MH)^{+}.
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Ejemplo 74
Sal trifluoroacetato de la 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2- etiltiazol-4-ilglicina
Preparada en una manera similar al ejemplo 6 pero usando el aminoácido protegido N-^{t}butiloxicarbonil-D/L-2-etiltiazol-4-ilglicina (preparado como se describe a continuación) en lugar de la fenilglicina protegida.
N-t-butiloxicarbonil-D/L-2-etiltiazol-4-ilglicina
Se calentó a reflujo una solución de \gamma-cloro-\alpha-oximinoacetoacetato de etilo (2,00 g, 10,3 mmol) y tiopropionamida (0,92 g, 10,3 mmol) en benceno seco (15 ml). Tras 4 horas, se vertió la mezcla de reacción en NaHCO_{3} (saturado, acuoso, 50 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (2 veces 50 ml), y se secaron los extractos combinados sobre MgSO_{4} y se evaporó bajo presión reducida. A continuación, la cromatografía de resolución rápida (acetato de etilo:hexano 1:4) dio \alpha-oximino-2-etiltiazol-4-acetato de etilo impuro (0,83 g). Posteriormente se disolvió la oxima bruta en metanol (25 ml) y se agregó ácido fórmico (acuoso al 50%, 10 ml). Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se agregó polvo de cinc (1,00 g, 15,3 mmol) en porciones durante 30 minutos. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 6 horas. Posteriormente se filtró la solución, se alcalinizó hasta pH 9 con NaHCO_{3} sólido, y se extrajo con acetato de etilo (3 veces 80 ml). A continuación se secaron los extractos combinados y se evaporó para dar D/L-2-etiltiazol-4-ilglicina etil éster (0,56 g, 2,6 mmol).
Se disolvió el éster (560 mg, 2,6 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Se agregó trietilamina (0,4 ml, 3,9 mmol), seguida por dicarbonato de di-t-butilo (0,57 g, 2,6 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante la noche se concentró la mezcla, se agregó agua (20 ml) y se extrajo la solución con acetato de etilo (2 veces 20 ml). Se evaporaron los extractos combinados para dar N-t-butiloxicarbonil-D/L-2-etiltiazol-4-ilglicina etil éster (824 mg) como un aceite dorado. Se disolvió el aceite en metanol (25 ml) y se agregó hidróxido de sodio (2 M, acuoso, 5 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró la solución, se agregó agua (30 ml), y se extrajo la solución con acetato de etilo (30 ml). Posteriormente se acidificó la fase acuosa hasta pH 4 con HCl 2 N, y se extrajo con acetato de etilo (2 veces 20 ml). Se combinaron los últimos extractos y se evaporó para dar N-t-butiloxicarbonil-D/L-2-etiltiazol-4-ilglicina (450 mg) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 10,1 (1 H, s a, CO_{2}H); 7,20 (1 H, s, tiazol, CH); 5,85 (1 H, d a, J = 6 Hz, NHBoc); 5,52 (1 H, d a, J = 6 Hz, \alpha-CH); 3,05 (2 H, q, J = 5 Hz, CH_{2}CH_{3}); 1,49 (9 H, s, C(CH_{3})_{3}); 1,42 (3 H, t, J = 5 Hz, CH_{2}CH_{3}).
Sal trifluoroacetato de la 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-etiltiazol-4-ilglicina
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,05 (1 H, s, Ar); 7,90 (1 H, d, J 7 Hz, Ar); 7,60 (1 H, d, J 7 Hz, Ar); 7,45 (1 H, m, Ar); 7,35 (1 H, s, Ar); 6,00 (1 H, m, CHNH); 4,20 (2 H, q, CH_{2}CH_{3}); 4,10 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,95 (2 H, q, CH_{2}CH_{3}); 2,70 (2 H, s, benzo[b]tiofenilo CH_{2}); 2,50 (2 H, benzo[b]tiofenilo CH_{2}); 1,80 (4 H, s, benzo[b]tiofenilo, 2 x CH_{2}); 1,30 (3 H, t, CH_{3}); 1,15 (3 H, t, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 5,17 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,69 minutos, 527 (MH)^{+}.
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Ejemplo 75
Sal trifluoroacetato de la 3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-etiltiazol-4-ilglicina
Preparada en una manera similar a la descrita para el Ejemplo 38 pero usando el aminoácido protegido N-^{t}butiloxicarbonil-D/L-2-etiltiazol-4-ilglicina (descrito en el ejemplo 74) en lugar de la fenilglicina protegida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,30 (3 H, m, Ar); 7,85 (1 H, s, Ar); 7,65 (1 H, d, J 6 Hz, Ar); 6,15 (1 H, d, J 6 Hz, NHCH); 3,90 (2 H, s, NH_{2}CH_{2}); 2,95 (2 H, q, CH_{2}CH_{3}); 2,35 (4 H, s a, benzo[b]tiofenilo, 2 x CH_{2}); 1,65 (4 H, s a, benzo[b]tiofenilo, 2 x CH_{2}); 1,25 (3 H, t, CH_{3}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,46 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,28 minutos, 480 (MH)^{+}.
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Ejemplo 76
Benztiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-metiltiazol-4-ilglicina
Preparada como se describió para el ejemplo 16 pero usando el aminoácido protegido N-^{t}butiloxicarbonil-D/L-2-metiltiazol-4-ilglicina (que se preparó de la misma manera que se describió para N-^{t}butiloxicarbonil-D/L-2-etiltiazol-4-ilglicina en el ejemplo 74 pero usando tioacetamida en lugar de tiopropionamida) en lugar de la fenilglicina protegida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,84 (2 H, m, Ar); 7,7 (1 H, d, J = 9 Hz, Ar); 7,58 (1 H, d, J 9 Hz, Ar); 7,52-7,38 (2 H, m, Ar); 7,35 (1 H, s, Ar); 7,26 (1 H, t, J = 6 Hz, Ar); 7,14 (1 H, t, J = 6 Hz, Ar); 5,95 (1 H, s, CH-tiazol); 4,03 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,57 (3 H, s, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,56 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,68 minutos, 438 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 77-79 se sintetizaron según el procedimiento del Ejemplo 38 usando la amina indicada.
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Ejemplo 77
3-Pirid-4-il-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-3-pirid-4-il-tetrahidrobenzo(b)tiofeno (sintetizado usando el procedimiento general A).
^{1}H NMR (CD_{3}CN): 8,96 (1 H, s a, NH); 8,25 (2 H, d, J 8 Hz, piridilo C1H & C6H); 7,95-7,28 (12 H, NH & 11 x Ar); 5,52 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH); 4,19-4,09 (2 H, m, ArCH_{2}NH_{2}); 2,75-2,65, 2,40-2,28, 1,84-1,73 &1,72_1,59 (4 x 2 H, 4 c m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,42 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,93 minutos, 497 (MH)^{+}.
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Ejemplo 78
3-terc-Butilsulfonil-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-3-terc-butilsulfonil-tetrahidrobenzo(b)tiofeno (sintetizado usando el procedimiento general A).
^{1}H NMR (CD_{3}CN): (picos ensanchados por rotómeros) 10,75 (1 H, s, enlace-H NH); 8,25-7,24 (11 H, m, Ar & 2 x NH); 5,74-5,66 (1 H, m, \alpha-CH); 4,16-4,04 (2 H, m, ArCH_{2}NH_{2}); 2,56-2,38 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,91 (9 H, s, C(CH_{3})_{3}); 1,80-1,66 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,63 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,98 minutos, 540 (MH)^{+}.
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Ejemplo 79
3-Fenilsulfonil-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada a partir de 2-amino-3-fenilsulfonil-tetrahidrobenzo(b)tiofeno (sintetizado usando el procedimiento general A).
^{1}H NMR (D_{6} DMSO): 9,49 (1 H, d, J 8 Hz, NH); 8,18 (3 H, s a, NH_{3}^{+}); 8,10-7,32 (16 H, m, Ar & 2 x NH); 6,08 (1 H, d, J 7 Hz, \alpha-CH); 4,12-4,00 (2 H, m, ArCH_{2}NH_{2}); 1,70-1,64 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}). Los picos de CH_{2}CH_{2}CH_{2} están ocultos por el pico de DMSO alrededor de 2,5 ppm.
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,80 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 3,06 minutos, 560 (MH)^{+}.
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Ejemplo 80
Sal trifluoroacetato de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida
Preparada a partir de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrotianafteno sintetizado como se describe a continuación y en el procedimiento del Ejemplo 1.
2-Amino-4,5,6,7-tetrahidrotianafteno
Se calentó hasta 170ºC una solución de 4-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotianafteno (910 mg, 5,98 mmol), hidrato de hidrazina (619 mg, 12,4 mmol) y KOH (730 mg, 13,0 mmol) en etilenglicol (4 ml). Tras 6 horas, se enfrió la solución y se agregó EtOAc (100 ml). Se extrajo la mezcla con HCl (1 N, acuoso, 2 veces 50 ml) y se concentró en vacío para dar 4,5,6,7-tetrahidrotianafteno bruto como un aceite marrón (670 mg). Se disolvió una porción del aceite (423 mg) en anhídrido acético (1 ml), se enfrió hasta 0ºC y se agregó ácido nítrico fumante (250 mg, 3,75 mmol) gota a gota como una solución en ácido acético (2 ml). Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, y posteriormente se vertió sobre hielo (50 g). Tras dejar derretir el hielo, se agregó EtOAc (50 ml), y se extrajo la solución con NaHCO_{3} (saturado, acuoso, 50 ml) y HCl (1 N, acuoso, 50 ml). Se concentró la mezcla en vacío y se purificó por cromatografía de resolución rápida (SiO_{2}, acetona:hexano 1:10), recogiendo la mancha en 0,80, para dar 2-nitro-4,5,6,7-tetrahidrotianafteno como un aceite amarillo (48 mg). A continuación se disolvió el aceite en MeOH (2 ml), se agregaron 10 mg de Pd/C al 10%, y se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Posteriormente se filtró la mezcla a través de celite para dar 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrorianafteno (31 mg) como un aceite amarillo que se usó en una síntesis posterior sin otra purificación.
Sal trifluoroacetato de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 9,58 (1 H, s, NH); 7,92-7,26 (10 H, Ar CH's & NH); 7,12 (3 H, s a, NH_{3}^{+}); 6,24 (1 H, s, tiofeno CH); 5,62 (1 H, d, J 7 Hz, \alpha-CH); 4,09 (2 H, s a, CH_{2}N); 2,52 & 2,39 (2 x 2 H, 2 x t, 2 x J 6 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,74-1,56 (5 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,29 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 3,31 minutos, 420 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 81-82 se sintetizaron según el procedimiento del Ejemplo 1 usando la amina indicada y el aminoácido protegido N-t-butiloxicarbonil-2-trifluorometil-D/L-fenilglicina. El aminoácido se preparó como se describe en el Ejemplo 71 usando 2-trifluorometilbenzaldehído en lugar de 2-clorobenzaldehído.
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Ejemplo 81
Sal trifluoroacetato de la benzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(2-trifluorometil)-fenilglicina
Preparada usando 2-aminobenzotiazol.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 7,96-7,30 (12 H, Ar); 6,52 (3 H, s a, NH_{3}^{+}); 6,10 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH); 4,04 & 3,97 (2 x 1 H, Ab_{q}, J 6 Hz, CH_{2}N).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,19 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,60 minutos, 485 (MH)^{+}.
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Ejemplo 82
Sal trifluoroacetato de la tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(2-trifluorometil)-fenilglicina
Preparada usando 2-aminotetrahidrobenzotiazol.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,00-7,28 (12 H, Ar); 6,78 (3 H, s a, NH_{3}^{+}); 6,12 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH); 4,11-4,00 (2 H, m, CH_{2}N); 2,63-2,50 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,80-1,69 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,16 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,58 minutos, 489 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 83-85 se sintetizaron según el procedimiento del Ejemplo 38 usando la amina indicada y el aminoácido protegido N-t-butiloxicarbonil-2-trifluorometil-D/L-fenilglicina. El aminoácido se preparó como se describió en el Ejemplo 71 usando 2-trifluorometilbenzaldehído en lugar de 2-clorobenzaldehído.
Ejemplo 83
Sal trifluoroacetato de la 3-metoxicarbonil-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(2-trifluorometil)-fenilglicina
Preparada usando 2-amino-3-metoxicarbonil-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida (preparada según el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 9,70 (1 H, d, J 8 Hz, NH); 8,22 (3 H, s a, NH_{3}^{+}); 8,09-7,54 (9 H, Ar CH's & NH); 6,22 (1 H, d, J 7 Hz, \alpha-CH); 4,20-4,09 (2 H, m, CH_{2}N); 3,74 (3 H, s, CO_{2}CH_{3}), 2,80-2,59 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,82-1,69 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 5,03 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 3,15 minutos, 546 (MH)^{+}.
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Ejemplo 84
Sal trifluoroacetato de la 3-metansulfonil-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(2-trifluorometil)-fenilglicina
Preparada usando 2-amino-3-metansulfonil-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida (preparada según el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,09-7,67 (10 H, Ar CH's & 2 x NH); 6,99 (3 H, s a, NH_{3}^{+}); 6,27 (1 H, d, J 7 Hz, \alpha-CH); 4,37-4,24 (2 H, m, CH_{2}N); 3,15 (3 H, s, SO_{2}CH_{3}), 2,86-2,64 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,97-1,84 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,51 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 3,09 minutos, 566 (MH)^{+}.
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Ejemplo 85
Sal trifluoroacetato de la 3-cianotetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(2-trifluorometil)-fenilglicina
Preparada usando 2-amino-3-cianotetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida (preparada según el procedimiento general A).
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 9,61 (1 H, s, NH); 7,91-7,24 (10 H, Ar CH's & NH); 6,80 (3 H, s a, NH_{3}^{+}); 6,04 (1 H, d, J 7 Hz, \alpha-CH); 4,05-3,94 (2 H, m, CH_{2}N); 2,45-2,24 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,66-1,53 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,64 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 3,32 minutos, 513 (MH)^{+}.
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Ejemplo 86
3-Metansulfonil-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(2-metiltiazol-4-ilglicina
Preparada usando el procedimiento del Ejemplo 38 usando 2-amino-3-metansulfonil-tetrahidrobenzo(b)tiofeno (preparado según el procedimiento general A) y el aminoácido protegido N-t-butiloxicarbonil-2-metiltiazol-4-ilglicina. El aminoácido se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 76.
^{1}H NMR (CD_{3}CN): 8,23-7,30 (9 H, m, 5 x Ar, NH, NH_{3}^{+}); 6,00 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH); 4,16 (2 H, s a, ArCH_{2}NH_{2}); 3,02 (3 H, s, SO_{2}CH_{3}), 2,70-2,57 (7 H, m, tiazolilo CH_{3} & CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,85-1,74 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,89 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,71 minutos, 519 (MH)^{+}.
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Ejemplo 87
3-Metansulfonil-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-etiltiazol-4-ilglicina
Preparada usando el procedimiento del Ejemplo 38 usando 2-amino-3-metansulfonil-tetrahidrobenzo(b)tiofeno (preparado según el procedimiento general A) y el aminoácido protegido N-t-butiloxicarbonil-2-etiltiazol-4-ilglicina. El aminoácido se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 74.
^{1}H NMR (CD_{3}CN): 8,45 (1 H, s a, NH); 8,12-7,95 & 7,70-7,54 (2 H & 3 H, 2 x m, Ar CH's); 6,18-6,11 (1 H, m, \alpha-CH); 4,28-4,19 (2 H, m, ArCH_{2}NH_{2}); 3,15 (2 H, q, CH_{2}CH_{3}), 3,10 (3 H, s, SO_{2}Me); 2,78-2,66 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,90-1,79 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,40 (3 H, t, J 7 Hz, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,24 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,86 minutos, 533 (MH)^{+}.
Ejemplo 88
Trifluoroacetato de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-(D/L)-2-cloro-3-piridilglicina
Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 73, sustituyendo 2-cloronicotinaldehído por 2-clorobenzaldehído.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 12,30 (1 H, s, CONH-tiaz); 9,15 (1 H, d, J = 7 Hz, ArCONH); 8,25 (1 H, dd, J = 5 Hz & 2 Hz, PyH); 8,00 (3 H, s a, NH_{3}^{+}); 7,94 (1 H, s, ArH); 7,52 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH); 7,46 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH); 7,52 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH); 7,32 (1 H, m, PyH); 5,92 (1 H, d, J = 7 Hz, \alpha-H); 3,92 (2 H, m, ArCH_{2}NH_{3}); 2,55 (1 H, m, ArCH_{2}CH_{2}); 2,46 (2 H, m, ArCH_{2}CH_{2}); 2,13 (1 H, m, ArCH_{2}CH_{2}) y 1,59 (4 H, m, 2 x ArCH_{2}CH_{2}).
HPLC (realizado en un sistema de gradiente Shimadzu LC10AD, Luna 2, eluyendo con 20% de B hasta 100% de B durante 16 minutos): rt = 5,30 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,98 minutos, 456/457 (MH)^{+}.
Ejemplo 89
Trifluoroacetato de 3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-(D/L)-2-cloro-3-piridilglicina
Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 73, sustituyendo 2-cloronicotinaldehído por 2-clorobenzaldehído y usando 2-amino-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofeno, preparado como se describió en el Ejemplo 38 (procedimiento general A) en lugar de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiazol.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 12,22 (1 H, s, CONH-tiofeno); 9,36 (1 H, d, J = 7 Hz, ArCONH); 8,45 (1 H, dd, J = 5 Hz & 2 Hz, PyH); 8,16 (3 H, s a, NH_{3}^{+}); 8,01 (1 H, s, ArH); 7,95 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH); 7,68-7,60 (2 H, m, ArH); 7,56 (1 H, d, J = 7,5 Hz, ArH); 7,53-7,46 (1 H, m, PyH); 6,24 (1 H, d, J = 7 Hz, \alpha-H); 4,09 (2 H, m a, ArCH_{2}NH_{3}); 2,73 (1 H, m, ArCH_{2}CH_{2}); 2,60 (2 H, m, ArCH_{2}CH_{2}); 2,27 (1 H, m, ArCH_{2}CH_{2}) y 1,76 (4 H, m, 2 x ArCH_{2}CH_{2}).
HPLC (realizado en un sistema de gradiente Shimadzu LC10AD, Luna 2, eluyendo con 20% de B hasta 100% de B durante 16 minutos): rt = 6,44 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,26 minutos, 480/482 (MH)^{+}.
Ejemplo 90
Trifluoroacetato de 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-(D/L)-2-cloro-3-piridilglicina
Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 73, sustituyendo 2-cloronicotinaldehído por 2-clorobenzaldehído y usando 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-3-carboxilato de etilo, preparado como se describió en el Ejemplo 38 (procedimiento general A) en lugar de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiazol.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 11,63 (1 H, s, CONH-tiofeno); 9,63 (1 H, d, J = 8 Hz, ArCONH); 8,42 (1 H, dd, J = 5 Hz & 2 Hz, PyH); 8,13 (3 H, s a, NH_{3}^{+}); 7,98 (1 H, s, ArH); 7,89 (1 H, dd, J = 8 Hz, ArH); 7,64 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH); 7,56 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH); 7,53-7,44 (1 H, m, PyH); 6,20 (1 H, d, J = 8 Hz, \alpha-H); 4,13 (2 H, q, J = 7,5 Hz, CO_{2}CH_{2}CH_{3}); 4,08 (2 H, m a, ArCH_{2}NH_{3}); 2,70 (1 H, m, ArCH_{2}CH_{2}); 2,59 (2 H, m, ArCH_{2}CH_{2}); 2,24 (1 H, m, ArCH_{2}CH_{2}) y 1,69 (4 H, m, 2 x ArCH_{2}CH_{2}) y 1,16 (3 H, J = 7,5 Hz, CO_{2}CH_{2}CH_{3}).
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HPLC (realizado en un sistema de gradiente Shimadzu LC10AD, Luna 2, eluyendo con 20% de B hasta 100% de B durante 16 minutos): rt = 8,16 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,58 minutos, 527/529 (MH)^{+}.
Ejemplo 91
Trifluoroacetato de 3-aminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-(D/L)-2-cloro-3-piridilglicina
Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 73, sustituyendo 2-cloronicotinaldehído por 2-clorobenzaldehído y usando 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-3-carboxamida, preparada como se describió en el Ejemplo 38 (procedimiento general A) en lugar de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiazol.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 12,66 (1 H, s, CONH-tiofeno); 8,61 (1 H, d, J = 7 Hz, ArCONH); 8,42 (1 H, dd, J = 5 Hz & 2 Hz, PyH); 8,35 (1 H, s a, ArH); 8,05 (1 H, dd, J = 2 & 8 Hz, ArH); 7,91 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH); 7,90 (3 H, s a, NH_{3}^{+}); 7,66 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH); 7,59 (1 H, m, ArH); 7,43 (1 H, dd, J = 5 & 8 Hz, PyH); 6,50 (2 H, s a, CONH_{2}); 6,33 (1 H, d, J = 8 Hz, \alpha-H); 4,31 (2 H, s a, ArCH_{2}NH_{3}); 2,75 (6 H, m, ArCH_{2}CH_{2}) y 2,25 (2 H, m, ArCH_{2}CH_{2}).
HPLC (realizado en un sistema de gradiente Shimadzu LC10AD, Luna 2, eluyendo con 20% de B hasta 100% de B durante 16 minutos): rt = 6,47 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,10 minutos, 498/500 (MH)^{+}.
Ejemplo 92
Trifluoroacetato de 3-metilsulfonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-(D/L)-2-cloro-3-piridilglicina
Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 73, sustituyendo 2-cloronicotinaldehído por 2-clorobenzaldehído y usando 2-amino-3-metilsulfonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofeno, preparado como se describió en el Ejemplo 38 (procedimiento general A) en lugar de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiazol.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 11,08 (1 H parcialmente intercambiado, s, CONH-tiofeno); 8,57 (1 H parcialmente intercambiado, m, ArCONH); 8,33 (1 H, dd, J = 5 Hz & 2 Hz, PyH); 8,13 (1 H, s, ArH); 7,95 (1 H, dd, J = 2 & 8 Hz, ArH); 7,87 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH); 7,57 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH); 7,50 (3 H, s a, NH_{3}^{+}); 7,49 (1 H, m, ArH); 7,34 (1 H, dd, J = 2 & 5 Hz, PyH); 6,22 (1 H, m, \alpha-H); 4,14 (2 H, s a, ArCH_{2}NH_{3}); 2,99 (3 H, s, SO_{2}Me); 2,63 (4 H, m, ArCH_{2}CH_{2}) y 1,75 (2 H, m, ArCH_{2}CH_{2}).
HPLC (realizado en un sistema de gradiente Shimadzu LC10AD, Luna 2, eluyendo con 20% de B hasta 100% de B durante 16 minutos): rt = 6,82 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,20 minutos, 533/535 (MH)^{+}.
Ejemplo 93
Trifluoroacetato de 7-oxo-tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparado según el procedimiento del Ejemplo 16 usando 2-amino-7-oxotetrahidrobenzotiazol, sintetizado como se describe a continuación.
2-Amino-7-oxotetrahidrobenzotiazol
Se agregó una pequeña porción de benzoilperóxido a una mezcla de 1,3-ciclohexanediona (2,24 g, 20 mmol), N-Bromosuccinimida (3,56 g, 20 mmol) y tiourea (1,52 g, 20 mmol) en benceno (100 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la solución, se concentró bajo presión reducida y se redisolvió en solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml). Se extrajo la solución acuosa con acetato de etilo (3 veces 100 ml) y se concentraron los extractos orgánicos combinados bajo presión reducida. Se purificó la cetona por medio de cromatografía en columna de resolución rápida usando metanol/diclorometano 1/9 como eluyente para dar un polvo amarillo (747 mg, 22%).
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 8,25 (2 H, s, NH_{2}); 2,88-2,80 (2 H, m, COCH_{2}); 2,58-2,49 (2 H, m, NCCH_{2}); 2,20-2,08 (2 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
Trifluoroacetato de 7-oxo-tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 7,90-7,74 (2 H, m, Ar); 7,67-7,14 (7 H, m, Ar); 5,79 (1 H, s, CH); 4,10 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,89-2,70 (2 H, m, SCOCH_{2}); 2,61-2,40 (2 H, m, NCH_{2}CH_{2}); 2,12-1,97 (2 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,36 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,50 minutos, 435 (M+H)^{+}.
Ejemplo 94
5-(Hidroximetil)benzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 1 usando 2-amino-5-etoxicarbonil-benzotiazol, sintetizado como se describe a continuación. El grupo 5-etoxicarbonilo se redujo dando el grupo 5-hidroximetilo usando hidruro de diisobutilaluminio en THF seco previo a la etapa final de desprotección.
2-Amino-5-etoxicarbonilbenzotiazol
Se agitó una solución de etil-2-aminobenzoato (4,13 ml, 27,7 mmol) y tiocianato de sodio (2,25 g, 27,7 mmol) en metanol (50 ml) a -5ºC. Se agregó bromo (0,712 ml, 13,9 mmol) y se agitó la solución a -5ºC durante 2 horas. Se repartió la reacción entre acetato de etilo (250 ml) y agua (250 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna de resolución rápida usando acetato de etilo/hexano 3/7 como eluyente para dar el aminobenzotiazol como un sólido incoloro (1,25 g, 20%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,48 (1 H, d, J = 7,5 Hz, Ar); 7,24 (1 H, s, Ar); 6,76 (1 H, d, J = 7,5 Hz, Ar); 4,21 (2 H, q, J = 7,2 Hz, OCH_{2}CH_{3}); 3,86 (2 H, s a, NH_{2}); 1,25 (3 H, t, J = 7,2 Hz, OCH_{2}CH_{3}).
5-(Hidroximetil)benzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 8,15-7,56 (12 H, m, Ar); 5,97 (1 H, s, CH); 4,30 (2 H, s, CH_{2}OH); 4,19 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,38 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,50 minutos, 447 (M+H)^{+}.
Ejemplo 95
6-(Hidroximetil)benzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-DL-fenilglicina
Preparada usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 91 sustituyendo etil-4-aminobenzoato en lugar de etil-3-aminobenzoato.
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 7,97-7,87 (2 H, m, Ar); 7,81(1 H, s, Ar); 7,70-7,31 (9 H, m, Ar); 5,90 (1 H, s, CH); 4,68 (2 H, s, CH_{2}OH); 4,17 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,29 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,58 minutos, 447 (M+H)^{+}.
Ejemplo 96
N-Metil-tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-DL-fenilglicina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 16 usando 2-metilamino-tetrahidrobenzotiazol, sintetizado como se describe a continuación.
2-Metilamino-tetrahidrobenzotiazol
Se calentó a reflujo durante 6 horas una mezcla de 2-clorociclohexanona (1,14 ml, 10 mmol) y metiltiourea (902 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml). Se enfrió la solución hasta temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en columna de resolución rápida usando acetato de etilo/hexano 1/2 para dar el tiazol como un sólido incoloro (1,07 g, 63%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 5,98 (1 H, s a, NH); 2,98(3 H, s, HNCH_{3}); 2,68-2,53 (4 H, m, 2 x CH_{2}cHex); 1,92-1,80 (4 H, m, 2 x CH_{2}cHex).
N-Metil-tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-DL-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 7,93-7,81 (2 H, m, Ar); 7,62-7,26 (7 H, m, Ar); 6,27 (1 H, s, CH); 4,08 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,51 (3 H, s a, HNCH_{3}); 2,66-2,50 (4 H, m, 2 x CH_{2}cHex); 1,85-1,68 (4 H, m, 2 x CH_{2}cHex).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,22 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,55 minutos, 435 (MH)^{+}.
Ejemplo 97
Tetrahydrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-3-(metilsulfonil)fenilglicina
Preparado como se describió en el Ejemplo 73 usando 3-metiltiobenzaldehído en lugar de 2-clorobenzaldehído. Se oxidó el grupo 3-metiltio dando el grupo 3-metilsulfonilo usando ácido metacloroperbenzoico antes del final de la etapa de acoplamiento.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,07 (1 H, s, Ar); 7,90-7,7 (4 H, m, Ar); 7,62-7,42 (3 H, m, Ar); 5,91 (1 H, s, CHPh); 4,09 (1 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,05 (3 H, s, SO_{2}CH_{3}); 2,60 (2 H, sa, CH_{2}); 2,51 (2H, sa, CH_{2}); 1,75 (4 H, sa, CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,685 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,98 minutos, 499 (MH)^{+}.
Ejemplo 98
Trifluoroacetato de la 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)-tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-3- (metansulfonil)fenilglicina
Preparado como se describió en el Ejemplo 93 usando 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-3-carboxilato de etilo en lugar de 2-amino-tetrahidrobenzotiazol.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,09 (1 H, s, Ar); 8,0-7,86 (3 H, m, Ar); 7,83-7,77 (1 H, m, Ar); 7,66-7,48 (3 H, m, Ar); 6,08 (1 H, s, CHPh); 4,16 (2 H, m, CH_{2}CH_{3}); 4,11 (1 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,08 (3 H, s, SO_{2}CH_{3}); 2,68 (2 H, sa, CH_{2}); 2,57 (2H, sa, CH_{2}); 1,70 (4 H, sa, CH_{2}CH_{2}); 1,21 (3 H, t, J = 7 Hz, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,733 (96%).
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,604 minutos, 570 (MH)^{+}.
Ejemplo 99
Trifluoroacetato de la 3-aminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)-tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2clorofenilglicina
Preparado como se describió en el Ejemplo 73 usando 2-amino-3-aminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofeno en lugar de 2-amino-tetrahidrobenzotiazol.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,14 (2 H, s, Ar); 7,80-7,56 (4 H, m, Ar); 7,56-7,45 (2 H, m, Ar); 6,43 (1 H, s, CHPh); 4,32 (1 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,87 (2 H, sa, CH_{2}); 2,82 (2H, sa, CH_{2}); 1,97 (4 H, pent, J = 3 Hz, CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,138 (99%).
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,25 minutos, 497/499 (MH)^{+}.
Ejemplo 100
Sal clorhidrato de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-etiltiazol-4-ilglicina-3-aminocarbonil-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2- amida
Preparada usando el procedimiento del Ejemplo 38 usando 2-amino-3-ciano-tetrahidrobenzo(b)tiofeno (preparado según el procedimiento general A) y el aminoácido protegido N-t-butiloxicarbonil-2-etiltiazol-4-ilglicina. El aminoácido se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 74. El grupo 3-ciano se hidrolizó a 3-aminocarbonilo usando HCl/éter dietílico en la etapa final de desprotección.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,18 (1 H, s, Ar); 8,13 (1 H, d, J = 7,5 Hz, Ar); 7,82 (1 H, s, Ar); 7,77 (1 H, d, J = 7,5 Hz, Ar); 7,69 (1 H, t, J = 7,5 Hz, Ar); 6,26 (1 H, s, CHPh); 4,31 (1 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,27 (2 H, q, J = 7,5 Hz, CH_{2}CH_{3}); 2,82 (2H, sa, CH_{2}); 2,77 (2 H, sa, CH_{2}); 1,93 (4 H, da, CH_{2}CH_{2}); 1,52 (3 H, t, J = 7,5 Hz, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,82 (95%).
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,73 minutos, 498 (MH)^{+}.
\newpage
Ejemplo 101
Sal TFA de la tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(trifluorometoxi)fenilglicina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 73, sustituyendo 2-trifluorometoxibenzaldehído por 2-clorobenzaldehído.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,9 (2 H, m, Ar); 7,71-7,37 (6 H, m, Ar); 6,29 (1 H, s, CHPh); 4,20 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,72 (2 H, sa, CH_{2}); 2,63 (2H, sa, CH_{2}); 1,88 (4 H, s, 2 x CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,11 (99%).
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,88 minutos, 506 (MH)^{+}.
Ejemplo 102
Sal TFA de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(trifluorometoxi)fenilglicina1(3-metoxicarbonil)-tetrahidrotiofen-2-amida
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 73, sustituyendo 2-trifluorometoxibenzaldehído por 2-clorobenzaldehído y 2-amino-3-metoxicarbonil-tetrahidrobenzotiofeno en lugar de 2-aminotetrahidrobenzotiazol.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,05 (1 H, s, Ar); 8,00 (1 H, s, Ar); 7,7-7,4 (6 H, m, Ar); 6,3 (1 H, s, CHPh); 4,21 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,77 (3 H, s, CO_{2}CH_{3}); 2,77 (2 H, sa, CH_{2}); 2,67 (2H, sa, CH_{2}); 1,84 (4 H, s, 2 x CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 5,027 (100%).
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 3,13 minutos, 562 (MH)^{+}.
Ejemplo 103
Sal trifluoroacetato de la 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-benciltiazol-4-ilglicina
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 8,90 (1 H, d, J 6 z, NH); 8,05 (3 H, s a, NH_{3}^{+}); 7,91-7,10 (11 H, NH & Ar); 5,91 (1 H, d, J 6 Hz, \alpha-CH); 4,20 (2 H, s, CH_{2}Ph); 4,01-3,90 (2 H, m, CH_{2}N); 1,71-1,59 (4, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). Los picos debidos a protones de CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2} están ocultos por el pico de agua (de d_{6} DMSO) alrededor de 2,4 ppm.
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,34 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,39 minutos, 518 (MH)^{+}.
Se ha descubierto que los compuestos ejemplificados anteriormente en este documento son inhibidores de triptasa mediante el método de Tapparelli y col., (1993) J. Biol. Chem., 268, 4734 a 4741, y que son selectivos para triptasa sobre otras serina proteasas probadas.
Los siguientes compuestos se sintetizan de maneras similares a aquellas ilustradas por los Ejemplos 1-103.
Sal trifluoroacetato de la 3-metansulfonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-clorofenilglicina.
Sal trifluoroacetato de la 3-aminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)-tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2clorofenilglicina (Ejemplo 99).
Sal trifluoroacetato de la 3-(pirid-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)-tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2clorofenilglicina.
Sal trifluoroacetato de 3-metansulfonil-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-etiltiazol-4-ilglicina (Ejemplo 87).
Sal trifluoroacetato de 3-aminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-etiltiazol-4-ilglicina (Ejemplo 100).
Sal trifluoroacetato de 3-(pirid-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-etiltiazol-4-ilglicina.
Sal trifluoroacetato de 3-metansulfonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-cloro-3-piridilglicina (Ejemplo 92).
Sal trifluoroacetato de 3-aminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-cloro-3-piridilglicina (Ejemplo 91).
Sal trifluoroacetato de 3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-cloro-3-piridilglicina (Ejemplo 89).
Sal trifluoroacetato de 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-cloro-3-piridilglicina.
Sal trifluoroacetato de 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-cloro-3-piridilglicina (Ejemplo 90).
Sal trifluoroacetato de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-clorofenilglicina (Ejemplo 88).
Sal trifluoroacetato de la 3-metansulfonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-benciltiazol-4-ilglicina.
Sal trifluoroacetato de 3-aminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-benciltiazol-4-ilglicina.
Sal trifluoroacetato de 3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-benciltiazol-4-ilglicina.
Sal trifluoroacetato de 3-(pirid-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-benciltiazol-4-ilglicina.
Sal trifluoroacetato de 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-benziltiazol-4-ilglicina.
Sal trifluoroacetato de la 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-benciltiazol-4-ilglicina (Ejemplo 103).
Sal trifluoroacetato de la 3-metansulfonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-6-metilpiridin-2-ilglicina.
Sal trifluoroacetato de la 3-aminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-6-metilpiridin-2-ilglicina.
Sal trifluoroacetato de la 3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-6-metilpiririn-2-ilglicina.
Sal trifluoroacetato de la 3-(pirid-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-6-metilpiridin-2-ilglicina.
Sal trifluoroacetato de la 3-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-6-metilpiridin-2-ilglicina.
Sal trifluoroacetato de la 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-6-metilpiridin-2-ilglicina.

Claims (40)

  1. Un compuesto inhibidor de triptasa de fórmula (I).
    54
    donde:
    R_{5} representa amino, hidroxi, aminometilo, hidroximetilo o hidrógeno;
    R_{6a} representa hidrógeno o metilo;
    X-X es -CONR_{1a}-;
    R_{1a} representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o fenilalquilo(C_{1-6});
    L es CONR_{1d}(CH_{2})_{m} en el que m es 0 ó 1 y R_{1d} es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o fenilalquilo(C_{1-6});
    Cy es un grupo homo o heterocíclico, mono o policíclico, saturado o insaturado, que contiene de preferencia 5 a 10 átomos de anillo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R_{3a}- o R_{3i}X_{i}-;
    cada R_{3a} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})aminoalquilo, hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, alcoxialquilo, alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, aminoalquilo(C_{1-6}), CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, aminoacetilo, alcano(C_{1-6})ilamino, hidroxialcano(C_{1-6})ilamino, aminoalcano(C_{1-6})ilamino, alquil(C_{1-6})amino-alcano(C_{1-6})ilamino, dialquil(C_{1-6})amino-alcano(C_{1-6})
    ilamino, alcoxi(C_{1-6})carbonilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo, imidazolilo, hidrazido, alquil(C_{1-6})imidazolilo, alquil(C_{1-6})sulfonamido, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}), o haloalquilo(C_{1-6});
    X_{i} es un enlace, O, NR_{1p}, CH_{2}, CO, CONR_{1p}, R_{1p}CO, SO_{2}, R_{1p}SO_{2} o SO_{2}R_{1p};
    R_{3i} es fenilo o piridilo;
    R_{1p} es como se definió para R_{1a};
    Lp se selecciona de
    55
    56
    57
    58
    en el que R_{3} es un resto aminoácido, N-alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, N,N-dialquil(C_{1-6})aminocarbonilo, N-alquil(C_{1-6})aminoalcanoílo, N-alquil(C_{1-6})amino-alcanonilo(C_{1-6}); N-alcano(C_{1-6})ilaminoalcanoílo(C_{1-6}), C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}), hidroxialcano(C_{2-6})ilamino-alcanoílo(C_{1-6}), dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo, hidrógeno, hidroxilo, alcoxi
    (C_{1-6}), alcanoíloxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alquenil(C_{3-6})oxicarbonilo, alcanoílo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), amido(CONH_{2}), aminoalcanoílo(C_{1-6}), aminocarbonil(C_{1-5})alcanoílo, hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, hidroxialcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilalquilo(C_{1-5}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alcano(C_{1-6})ilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo o hidrazido;
    R_{3y} representa R_{3} o un grupo de fórmula
    R_{k}-G_{2}-X_{a}-
    en la que G_{2} está ausente o representa alcanediílo(C_{1-3}), X_{a} está ausente o representa O, S, SO, SO_{2}, NR_{L}, CO, OCO, COO, CONR_{L}, NR_{L}CO, SO_{2}NR_{L} o NR_{L}SO_{2};
    R_{k} representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido por R_{3}; y R_{L} representa hidrógeno o alquilo(C_{1-6});
    R_{3Z} es oxo o es como se definió para R_{3y}, X_{Za} es CH_{2} y X_{Z} es O, S o NR_{Z} en el que R_{Z} tiene un valor seleccionado independiente de un valor para R_{3y};
    o una sal fisiológicamente tolerable del mismo.
  2. 2. Un compuesto según la Reivindicación 1, en el que cada R_{3a} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})aminoalquilo, hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, alcoxialquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, aminoalquilo(C_{1-6}), CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, aminoacetilo, alcano(C_{1-6})ilamino, alcoxi(C_{1-6})carbonilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo, imidazolilo, hidrazido, alquil(C_{1-6})imidazolilo, alquil(C_{1-6})sulfonamido, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6});
    Xi es un enlace, O, NH o CH_{2}; y R_{3i} es fenilo opcionalmente sustituido por R_{3a}; y
    Lp se selecciona de
    59
    60
    61
    R_{3} es un resto aminoácido, N-alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, N,N-dialquil(C_{1-6})aminocarbonilo, N-alquil(C_{1-6})aminoalcanoílo, N-alquil(C_{1-6})amino-alcanonilo(C_{1-6}); N-alcano(C_{1-6})ilaminoalcanoílo(C_{1-6}), C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}), hidroxialcano(C_{2-6})ilamino alcanoílo(C_{1-6}), dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo, hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alcanoíloxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alquenil(C_{3-6})oxicarbonilo, alcanoílo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), amido(CONH_{2}), aminoalcanoílo(C_{1-6}), aminocarbonil(C_{1-5})alcanoílo, hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, hidroxialcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilalquilo(C_{1-5}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alcano(C_{1-6})ilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo o hidrazido; y
    R_{3y} representa R_{3} o un grupo de fórmula
    R_{k}-G_{2}-X_{a}-
    en la que G_{2} representa un enlace o alcanediílo(C_{1-3}), X_{a} representa un enlace, CO, OCO, COO o NHCO y R_{k} representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido por R_{3}.
  3. 3. Un compuesto según la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en el que R_{5} es hidrógeno.
  4. 4. Un compuesto según la Reivindicación 3, en el que R_{5} es hidrógeno.
  5. 5. Un compuesto según la Reivindicación 4, en el que R_{6a} es hidrógeno.
  6. 6. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que X-X es CONH.
  7. 7. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que el átomo de carbono alfa (*) tiene la conformación que resultaría de la construcción a partir de un D-\alpha-aminoácido NH_{2}-CH(Cy)-COOH donde el NH_{2} representa parte de X-X.
  8. 8. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en el que Cy representa un grupo cicloalquilo, piperidinilo, fenilo, 3,4-metilendioxifenilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, naftilo, indolilo, indanilo, 3,4.dihidrobenzofurilo, benzofurilo o benzo[b]tienilo, opcionalmente sustituidos con R_{3a} o R_{3i}X_{i}.
  9. 9. Un compuesto según la Reivindicación 8, en el que Cy representa ciclohexilo, piperidin-4-ilo, fenilo, 3,4-metilendioxifenilo, fur-2-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, indol-5-ilo, indan-5-ilo, 3,4-dihidrobenzofur-5-ilo, benzofur-2-ilo o benzo[b]tien-2-ilo, opcionalmente sustituido con R_{3a} o R_{3i}X_{i}.
  10. 10. Un compuesto según la Reivindicación 8 o la Reivindicación 9, en el que R_{3a} es hidrógeno; hidroxilo; metoxi; etoxi; isopropoxi; metilo; etilo; isopropilo; acetilo; propanoílo; isopropanoílo; metilaminometilo; dimetilaminometilo; hidroximetilo; carboxi; metoximetilo; metoxicarbonilo; etoxicarbonilo; metilaminocarbonilo; dimetilaminocarbonilo; aminometilo; CONH_{2}; CH_{2}CONH_{2}; aminoacetilo; formilamino; acetilamino; hidroxiacetilamino; dimetilaminoacetilamino; metoxicarbonilamino; etoxicarbonilamino; t-butoxicarbonilamino; amino; fluoro; cloro; bromo; ciano; nitro; tiol; metiltio; metilsulfonilo; etilsulfonilo; metilsulfenilo; imidazol-4-ilo; hidrazido; 2-metilimidazol-4-ilo; metilsulfonilamido; etilsulfonilamido; metilaminosulfonilo; etilaminosulfonilo; aminosulfonilo; trifluorometoxi o trifluorometilo; y R_{3i}X_{i} es fenilo, fenoxi, fenilamino o bencilo.
  11. 11. Un compuesto según la Reivindicación 10, en el que Cy se selecciona de ciclohexilo, piperidin-4-ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 1-propanoilpiperidin-4-ilo, 1-isobutirilpiperidin-4-ilo, 1-aminoacetilpiperidin-4-ilo, fenilo, 2-aminofenilo, 4-aminofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,6-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-hidroxifenilo, 3-aminometilfenilo, 4-aminometilfenilo, 4-(H_{2}NCO)fenilo, 4-hidroximetilfenilo, 3-hidroximetilfenilo, 2-hidroximetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 2-clorofenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-fenilfenilo, 4-fenoxifenilo, 5-metilfur-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 2-formilaminotiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-5-ilo, 2-formilaminotiazol-5-ilo, 2-feniltiazol-4-ilo, 4-aminopirid-3-ilo, 6-metilpirid-2-ilo, 3-aminopirid-4-ilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, benzofur-2-ilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, indan-5-ilo, 2-metiltiofenilo, 3-metiltiofenilo, 3-metilsulfinilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 3-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3-bromofenilo, 3-cianofenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 2-etoxicarbonilfenilo, 2-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 6-aminopirid-3-ilo, 2-etiltiazol-4-ilo, 2-benciltiazol-4-ilo, 2-metilsulfonamidotiazol-4-ilo, 2-cloropirid-3-ilo, 2-hidroxiacetilaminotiazol-4-ilo, 2-N,N-dimetilaminoacetilaminotiazol-4-ilo, 2-triofluorometoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-cloropirid-2-ilo, 3-metilpirid-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo, pirimidin-2-ilo y pirimidin-3-ilo.
  12. 12. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, en el que Cy es un grupo de fórmula
    \vskip1.000000\baselineskip
    62 
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    en el que uno de X^{a} y X^{b} es N y el otro es NH o S, y cada uno de R_{3r} y R_{3s} es como se definió para R_{3a}.
  13. 13. Un compuesto según la Reivindicación 12, en el que X^{a} es S y X^{b} es N.
  14. 14. Un compuesto según la Reivindicación 12 o la Reivindicación 13, en el que R_{3s} es hidrógeno y R_{3r} es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), amino, alcano(C_{1-6})ilamino, hidroxialcano(C_{1-6})ilamino, N,N-dialquil(C_{1-6})aminoalcanoilamino, alquil(C_{1-6})sulfonilamino, fenilo o bencilo.
  15. 15. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14, en el que Cy es pirid-2-ilo, pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo u oxazol-4-ilo, opcionalmente sustituidos con R_{3a} o R_{3xi}.
  16. 16. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 15, en el que Cy es un grupo cicloalquilo, piperidinilo, fenilo, 3,4-metilendioxifenilo, furilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, benzofurilo o benzo[b]tienilo, opcionalmente sustituidos con R_{3a} o R_{3i}X_{i} en el que X_{i} es un enlace, O, NH o CH_{2}, R_{3i} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{3a} y cada R_{3a} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})aminoalquilo, hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, alcoxi(C_{1-6})alquilo, alcoxi(C_{1-6})carbonilo alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, aminoalquilo(C_{1-6}), CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, aminoacetilo, alcano(C_{1-6})ilamino, alcoxi(C_{1-6})carbonilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo, imidazolilo, hidrazido, alquil(C_{1-6})imidazolilo, alquil(C_{1-6})sulfonamido, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}), o haloalquilo(C_{1-6}).
  17. 17. Un compuesto según la Reivindicación 16, en el que Cy es un grupo ciclohexilo, piperidin-4-ilo, fenilo, 3,4-metilendioxifenilo, fur-2-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, imidazol-4-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, benzofur-2-ilo o benzo[b]tien-2-ilo, opcionalmente sustituido con R_{3a} o R_{3i}X_{i}.
  18. 18. Un compuesto según la Reivindicación 16 o la Reivindicación 17, en el que R_{3a} es hidrógeno; hidroxilo; metoxi; etoxi; isopropoxi; metilo; etilo; isopropilo; acetilo; propanoílo; isopropanoílo; metilaminometilo; dimetilaminometilo; hidroximetilo; carboxi; metoximetilo; metoxicarbonilo; etoxicarbonilo; metilaminocarbonilo; dimetilaminocarbonilo; aminometilo; CONH_{2}; CH_{2}CONH_{2}; aminoacetilo; formilamino; acetilamino; metoxicarbonilamino; etoxicarbonilamino; t-butoxicarbonilamino; amino; fluoro; cloro; ciano; nitro; tiol; metiltio; metilsulfonilo; etilsulfonilo; metilsulfenilo; imidazol-4-ilo; hidrazido; 2-metilimidazol-4-ilo; metilsulfonilamido; etilsulfonilamido; metilaminosulfonilo; etilaminosulfonilo; aminosulfonilo; trifluorometoxi o trifluorometilo; y R_{3i}X_{i} es fenilo, fenoxi, fenilamino o bencilo.
  19. 19. Un compuesto según la Reivindicación 18, en el que Cy es ciclohexilo, piperidin-4-ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 1-propanoilpiperidin-4-ilo, 1-isobutirilpiperidin-4-ilo, 1-aminoacetilpiperidin-4-ilo, fenilo, 4-aminofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,6-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-hidroxifenilo, 3-aminometilfenilo, 4-aminometilfenilo, 4-(H_{2}NCO)fenilo, 4-hidroximetilfenilo, 3-hidroximetilfenilo, 2-hidroximetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 2-clorofenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-fenilfenilo, 4-fenoxifenilo, 5-metilfur-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 2-formilaminotiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-5-ilo, 2-formilaminotiazol-5-ilo, 2-feniltiazol-4-ilo, 4-aminopirid-3-ilo, 6-metilpirid-2-ilo, 3-aminopirid-4-ilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, benzofur-2-ilo o 3-metilbenzotien-2-ilo.
  20. 20. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 19, en el que L representa CO, CONH, CONCH_{3} o CONHCH_{2}.
  21. 21. Un compuesto según la Reivindicación 20, en el que L es CONH, CONCH_{3}.
  22. 22. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 21, en el que R_{3} se selecciona de N-acetilalaninoílo, serinoílo, treoninoílo, aspartoílo, glutamoílo, N,N-dimetilaminocarbonilo; N,N-dietilaminocarbonilo; N-(1,3-dimetil)butilaminocarbonilo; N-metil-N-etilaminocarbonilo; N-metilacetilo; 2-N-acetilaminoacetilo; 2-N-acetilaminopropanoílo; 2-N-(2-metilpropanoil)aminoacetilo; 2-amino-3-hidroxipropanoílo; 2-amino-3-hidroxibutanoílo; 2-hidroxiacetilaminoacetilo; dimetilaminosulfonilo; hidrógeno; hidroxilo; metoxi; acetoxi; metilo; etilo; propilo; 2-propilo; 2,2-dimetiletilo; alilo; propinilo; aliloxicarbonilo; acetilo, propionilo; isobutirilo; aminometilo; CONH_{2}; aminoacetilo; aminopropionilo; 2-aminopropionilo; aminocarbonilacetilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; carboxi; 2-hidroxiacetilo; 2-hidroxipropanoílo; metoxiacetilo; metoximetilo; metoxicarbonilmetilo; metoxicarbonilo; etoxicarbonilo; formilamino; acetilamino; amino; cloro; ciano; nitro; tiol; metiltio; metilsulfonilo; etilsulfonilo; metilsulfenilo; e hidrazido.
  23. 23. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 22, en el que R_{3} se selecciona de N-acetilalaninoílo, serinoílo, treoninoílo, aspartoílo, glutamoílo, N-(1,3-dimetil)butilaminocarbonilo; N-metil-N-etilaminocarbonilo; N-metilacetilo; 2-N-acetilaminoacetilo; 2-N-acetilaminopropanoílo; 2-N-(2-metilpropanoil)aminoacetilo; 2-amino-3-hidroxipropanoílo; 2-amino-3-hidroxibutanoílo; 2-hidroxiacetilaminoacetilo; dimetilaminosulfonilo; hidrógeno; hidroxilo; metoxi; acetoxi; metilo; etilo; propilo; 2-propilo; 2,2-dimetiletilo; alilo; propinilo; aliloxicarbonilo; acetilo, propionilo; isobutirilo; aminometilo; CONH_{2}; aminoacetilo; aminopropionilo; 2-aminopropionilo; aminocarbonilacetilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; carboxi; 2-hidroxiacetilo; 2-hidroxipropanoílo; metoximetilo; metoxicarbonilmetilo; metoxicarbonilo; etoxicarbonilo; formilamino; acetilamino; amino; cloro; ciano; nitro; tiol; metiltio; metilsulfonilo; etilsulfonilo; metilsulfenilo; e hidrazido.
  24. 24. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 23, en el que L representa CONR_{1d} y Lp representa
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    63 
    \vskip1.000000\baselineskip
  25. 25. Un compuesto según la Reivindicación 24, en el que R_{3} se selecciona independientemente de hidrógeno; amino; hidroxi, alquilo(C_{1-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alcano(C_{1-6})iloxi, alcoxi(C_{1-5})carboniloalquilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}) y ciano.
  26. 26. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 24, en el que L representa CONR_{1d} y Lp representa
    \vskip1.000000\baselineskip
    64 
    \vskip1.000000\baselineskip
    R_{3y} representa R_{3} o un grupo de fórmula
    R_{k}-G_{2}-X_{a}-
    en la que G_{2} representa un enlace o alcanediílo(C_{1-3}), X_{a} representa un enlace, CO, OCO, COO, o NHCO, y R_{k} representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido por R_{3}.
    \newpage
  27. 27. Un compuesto según la Reivindicación 26, en el que Lp se selecciona de
    65 
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    68 
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    69
    en el que (i) cuando R_{3} está presente como un sustituyente en la posición 3- de un grupo 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno, representa un grupo carboxi; un grupo alcoxicarbonilo(C_{1-6}); o un grupo alquilaminocarbonilo(C_{1-6}); y (ii) cuando R_{3} está presente como un sustituyente en un grupo fenilo o piridilo, es un átomo de hidrógeno.
  28. 28. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 24, en el que L representa CONR_{1d} y Lp representa
    70
  29. 29. Un compuesto según la Reivindicación 28, en el que el grupo heterocíclico está sustituido por uno o dos grupos R_{3}.
  30. 30. Un compuesto según la Reivindicación 29, en el que cada grupo R_{3} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1-6}) y alcoxi(C_{1-6}).
  31. 31. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 24, en el que L representa CONR_{1d} y Lp representa
    71 
    \vskip1.000000\baselineskip
    72
    en el que R_{3y}, R_{3z}, X_{z} y X_{za} son como se definieron anteriormente.
  32. 32. Un compuesto según la Reivindicación 31, en el que R_{3y} es alcoxi(C_{1-6})carbonilo, N,N-dialquilaminocarbonilo o ciano; R_{3z} es hidrógeno; X_{z} es O, S o NR_{z}, R_{z} es hidrógeno, alcanoílo(C_{1-6}), aminoalcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}), o benciloxicarbonilo; y X_{za} es CH_{2}.
  33. 33. Un compuesto según la Reivindicación 32, en el que Lp es 3-etoxicarbonil-tetrahidro-4H-ciclohepta(b)tien-2-ilo, 3-etoxicarbonil-4,5-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piranilo, 3-etoxicarbonil-4,5-dihidro-5H-tieno[2,3-c]tiopiranilo, 3-dimetilaminocarbonil-6-benciloxicarboniltetrahidrotieno[2,3-b]piridin-2-ilo, 3-dimetilaminocarboniltetrahidrotieno[2,
    3-b]piridin-2-ilo, 3-dimetilaminocarbonil-6-acetiltetrahidrotieno[2,3-b]piridin-2-ilo, 3-dimetilaminocarbonil-6-aminoacetiltetrahidrotieno[2,3-b]piridin-2-ilo, 3-dimetilaminocarbonil-6-metoxiacetil-tetrahidrotieno[2,3-b]piridin-2-ilo o 3-etoxicarbonil-tetrahidro-4,7-metanobenzo(b)-tiofen-2-ilo.
  34. 34. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, en el que L es CONH y Lp es
    73
    74
    en las que R_{3y} se selecciona de N,N-di-alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo, alquenil(C_{3-6})oxicarbonilo, alcanoílo(C_{1-6}), hidroxialcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo, y R_{k}-G_{2}-X_{a} en el que X_{a} es CO, OCO, NR_{L}CO, (donde R_{L} es alquilo(C_{1-6})), SO_{2} o NR_{L}SO_{2} y R_{k} y G_{2} son como se definieron anteriormente, o X_{a} y G_{2} están ambos ausentes y R_{k} es pirid-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo, pirimidin-2-ilo o pirimidin-4-ilo.
  35. 35. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 34 junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  36. 36. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 34 para uso en terapia.
  37. 37. El uso de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 34 en la fabricación de un medicamento para uso en un procedimiento de tratamiento de un cuerpo humano o no humano para combatir una afección que responde a un inhibidor de triptasa.
  38. 38. El uso según la Reivindicación 37, en el que dicha afección se selecciona de asma, rinitis alérgica, eccema, soriasis, dermatitis atópica, urticaria, artritis reumatoide, conjuntivitis, enfermedad intestinal inflamatoria, inflamación neurogénica, aterosclerosis y cáncer.
  39. 39. El uso según la Reivindicación 38, en el que dicha afección es asma.
  40. 40. Un compuesto de fórmula (IX)
    (IX)Z_{2}-CH(Cy)-L-Lp
    en la que Cy, L y Lp son como se definieron en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 34 y Z_{2} es NH_{2} o una sal del mismo pero excluyendo los compuestos 4-metil-tiazol-2-amida de fenilglicina y 5-metiltiazol-2-ilmetilamida de fenilglicina.
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