BRPI0710484A2

BRPI0710484A2 - compostos orgánicos

Info

Publication number: BRPI0710484A2
Application number: BRPI0710484-7A
Authority: BR
Inventors: Robin Alec Fairhurst; Roger John Taylor
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-04-21
Filing date: 2007-04-19
Publication date: 2011-08-16
Also published as: AU2007241340A1; WO2007121917A3; EP2018382A2; CN101421271A; RU2008145714A; US20090281127A1; KR20080110837A; CA2648810A1; GB0607945D0; JP2009534335A; WO2007121917A2; MX2008013522A

Abstract

<B>COMPOSTOS ORGáNICOS<D>. Um composto da fórmula (1) e sua preparação e uso como produtos farmacêuticos em que R^ 1^, R^ 2^ e R^ 3^ são como definidos aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS ORGÂNICOS".

Esta invenção refere-se a compostos orgânicos, sua preparaçãoe uso como farmacêuticos.

Um aspecto da invenção fornece compostos da fórmula (I) ouestereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes,

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que R1, R2 e R3 são definidos abaixo

<table>table see original document page 2</column></row><table><table>table see original document page 3</column></row><table><table>table see original document page 4</column></row><table>

Sais e isômeros

Os compostos representados pela fórmula (I) são capazes deformar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido far-maceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente a-ceitáveis do composto da fórmula I incluem aqueles de ácidos inorgânicos,por exemplo, ácidos hidroálicos tais como ácido fluorídrico, ácido clorídrico,ácido bromídrico ou ácido hidroiódico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácidofosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos monocarboxílicos alifáti-cos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido pro-piônico e ácido butírico, ácidos hidróxi alifáticos tal como ácido láctico, ácidocítrico, ácido tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílicos tal como ácidomaléico ou ácido sucínico, ácidos carboxílicos aromáticos tais como ácidobenzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difeniiacético, ácido para-bifenil ben-zóico ou ácido trifenilacético, ácidos hidróxi aromáticos tais como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carbo-xílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, ácidos cinâmicos tal comoácido 3-(2-naftalenil)propenóico, ácido para-metoxicinâmico ou ácido para-metilcinâmico, e ácidos sulfônicos tal como ácido metanossulfônico ou ácidobenzenossulfônico. Estes sais podem ser preparados a partir de compostosda fórmula I por procedimentos de formação de sal conhecidos.

Estereoisômeros são aqueles compostos onde há um átomo decarbono assimétrico. Os compostos existem em formas isoméricas otica-mente ativas individuais ou como misturas destes, por exemplo, como mistu-ras diastereoméricas. A presente invenção abrange ambos os isômeros R eS oticamente ativos individuais, bem como misturas destes. Isômeros indivi-duais podem ser separados por métodos bem conhecidos por aqueles ver-sados na técnica, por exemplo, cromatografia líquida de alto desempenhoquiral (HPLC).

Tautômeros são um de dois ou mais isômeros estruturais queexistem em equilíbrio e são facilmente convertidos a partir de uma formaisomérica em outra.

Os compostos da invenção podem existir igualmente em formassolvatadas e não solvatadas. O termo 'solvato' é aqui utilizado para descre-ver um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e umaou mais moléculas solventes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo,etanol. O termo 'hidrato' é empregado quando o referido solvente for água.

SÍNTESE

Outra modalidade da presente invenção, fornece um processopara a preparação de compostos da fórmula (I), na forma de sal farmaceuti-camente aceitável ou livre, que compreende as etapas de:(i) reagir um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 6</formula>

em que

R11 e R2 são como definidos de acordo com a reivindicação 1;

Z é H ou um grupo protetor; e

X é um grupo de saída,

com um composto da fórmula (III)

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que

R3 é como definido de acordo com a reivindicação 1; eremover quaisquer grupos protetores e recuperar o compostoresultante da fórmula (I), na forma de sal farmaceuticamente aceitável oulivre.

O composto da fórmula (III) pode ser preparado reagindo-se umcomposto da fórmula (IV)

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que

R1 e Z são como definidos de acordo com a reivindicação 1; eL representa um grupo de saída ou um derivado protegido destecom uma 2,6-dialopurina, por exemplo, 2,6-dicloropurina,para fornecer um composto da fórmula (V)<formula>formula see original document page 7</formula>

em que

R1 e Z são definidos de acordo com a reivindicação 1; e

X e X2 são halogênio.

Composto da fórmula (V) pode ser reagido com R2NH2 sob con-dições convencionais para fornecer o composto da fórmula (II).

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados, por exem-plo, utilizando-se as reações e técnicas descritas abaixo e nos exemplos. Oscompostos da fórmula (I) podem ser preparados pelos processos descritosno pedido de patente PCT/EP2005/011344. As reações podem ser realiza-das em um solvente apropriado aos reagentes e materiais empregados eadequados para as transformações a ser realizadas. Será entendido por a-queles versados na técnica da síntese orgânica que a funcionalidade pre-sente na molécula deveria ser consistente com as transformações propos-tas. Isto, às vezes, requererá um julgamento para modificar a ordem das e-tapas sintéticas ou selecionar um esquema de processo particular em outropara obter um composto desejado da invenção.

Os vários substituintes nos intermediários sintéticos e produtosfinais mostrados nos seguintes esquemas de reação podem estar presentesem suas formas completamente elaboradas, com grupos protetores adequa-dos onde requerido como entendido por alguém versado na técnica, ou emformas de precursor que podem ser elaboradas depois em suas formas fi-nais por métodos familiares a alguém versado na técnica. Os substituintespodem da mesma forma ser adicionados em vários estágios através da se-qüência sintética ou depois da conclusão da seqüência sintética. Em muitoscasos, manipulações de grupo funcional geralmente utilizadas podem serutilizadas para transformar um intermediário em outro intermediário, ou umcomposto da fórmula (I) em outro composto da fórmula (I). Exemplos de taismanipulações são conversão de um éster ou uma cetona a um álcool; con-versão de um éster para uma cetona; interconversões de ésteres, ácidos eamidas; alquilação, acilação e sulfonilação de álcoois e aminas; e muitosoutros. Substituintes podem da mesma forma ser adicionados utilizando-sereações comuns, tal como alquilação, acilação, halogenação ou oxidação.Tais manipulações são bem conhecidas na técnica, e muitos trabalhos dereferência resumem os procedimentos e métodos para tais manipulações.Algum trabalho de referência que produz exemplos e referências à literaturaprimária de síntese orgânica para muitas manipulações de grupo funcional,bem como outras transformações geralmente utilizadas na técnica de sínte-se orgânica são a March's Organic Chemistry, 5a Edição, Wiley and Chiches-ter, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH(1989); Comprehensive Organic Funetionai Group Transformations, Katritzkye outro (editors de série), Pergamon (1995); e Comprehensive Organic Syn-thesis, Trost e Fleming (editores de serie), Pergamon (1991). Da mesmaforma será reconhecido que outra consideração principal no planejamentode qualquer rotina sintética neste campo é a escolha judiciosa do grupo pro-tetor utilizado para proteção dos grupos funcionais reativos presentes noscompostos descritos nesta invenção. Grupos protetores múltiplos dentro damesma molécula podem ser escolhidos tal que cada um destes grupos pro-tetores pode ser removido sem remoção de outros grupos protetores namesma molécula, ou vários grupos protetores podem ser removidos utilizan-do-se a mesma etapa de reação, dependendo do resultado desejado. Umrelato autorizado que descreve muitas alternativas ao médico treinado é Pro-teetive Groups In Organie Synthesis, Greene e Wuts, Eds., Wiley e Sons(1999).

Uso Farmacêutico

Compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitá-veis são úteis como farmacêuticos. Em particular, eles ativam a ativação doreceptor de adenosina A2a, isto é, eles agem como agonistas do receptorA2a. Suas propriedades como agonistas de A2A podem ser demonstradasutilizando-se o método descrito por L. J. Murphree e outro, em MolecularPharmacology 61, 455-462 (2002).

Compostos dos Exemplos aqui abaixo têm valores de Ki abaixode 1,0 μΜ no método acima. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 6,10 e 15 têm valores de K1 de 0,004, 0,005, e 0,009 μΜ respectivamente.

Tendo consideração à sua ativação do receptor de adenosinaA2a, compostos da fórmula (I) na forma de sal farmaceuticamente aceitávelou livre, em seguida, alternativamente referidos "agentes da invenção", sãoúteis no tratamento de condições que são mediadas por resposta à ativaçãodo receptor de adenosina A2a, condições alérgicas ou particularmente infla-matórias. Tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ouprofilático.

Desta maneira, agentes da invenção são úteis no tratamento dedoenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas, resultando, por exem-pio, na redução do dano ao tecido, inflamação das vias aéreas, hiper-reatividade bronquial, remodelagem ou progresso da doença. Doenças dasvias aéreas inflamatórias ou obstrutivas e condições as quais a presente in-venção é aplicável incluem lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome da angús-tia respiratória aguda do adulto (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crônica,das vias aéreas ou pulmonar (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquitecrônica ou dispnéia associada a esta, enfisema, bem como exacerbação dehiper-reatividade das vias aéreas conseqüente a outra terapia de fármaco,em particular, outra terapia de fármaco inalado. A invenção é, da mesmaforma, aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou gênese in-cluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, crupal, crônicaou ftinóide. Além disso, doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivasas quais a presente invenção é aplicável incluem bronquiectasia, pneumo-coniose (uma doença inflamatória, geralmente ocupacional, dos pulmões,freqüentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas, seja crônicaou aguda, e ocasionada por inalação repetida de pós) de qualquer tipo ougênese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose,ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.Outras doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas asquais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou gê-nese incluindo igualmente asma intrínseca (não alérgica) asma extrínseca(alérgico), asma suave, asma moderada, asma severa, asma bronquítica,asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida depois deinfecção bacteriana. Tratamento de asma, da mesma forma, deve da mesmaforma ser entendido como tratamento abrangente de indivíduos, por exem-plo, menores que 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas de respiraçãodifícil e diagnosticado ou diagnosticável como "crianças ofegantes", comocategoria de paciente estabilizado de grande preocupação médica e agorafreqüentemente identificado como asmáticos incipientes ou de fase inicial.(Para conveniência, esta condição asmática particular é chamada "síndromeda criança ofegante".)

Eficácia profilática no tratamento de asma será comprovada porfreqüência reduzida ou gravidade de ataque sintomático, por exemplo, deataque broncoconstritor ou asmático agudo, melhoria na função pulmonar ouhiperatividade das vias aéreas melhorada. Pode também ser comprovadopor exigência reduzida para outra, terapia sintomática, isto é, terapia para oupretendida restringir ou abortar ataque sintomático quando ocorre, por e-xemplo anti-inflamatório (por exemplo corticosteróide) ou broncodilatador.Benefício profilático em asma pode, em particular, ser evidente em indiví-duos propensos à "crise matinal". "Crise matinal " é uma síndrome asmáticareconhecida, comum a uma porcentagem substancial de asmáticos e carac-terizada por ataque de asma, por exemplo, entre as horas de cerca de 4 a 6am, isto é, em um tempo normalmente substancialmente distante de qual-quer terapia de asma sintomática previamente administrada.

Considerando-se sua atividade anti-inflamatória, em particularem relação à inibição de ativação de eosinofila, agentes da invenção são damesma forma úteis no tratamento de distúrbios relacionados à eosinofila, porexemplo, eosinofilia, em particular distúrbios relacionados à eosinofila dasvias aéreas (por exemplo, envolvendo infiltração eosinofílica mórbida de te-cidos pulmonares) incluindo hiper-eosinofilia quando afeta as vias aérease/ou pulmões bem como, por exemplo, distúrbios relacionados à eosinofiladas vias aéreas conseqüente ou concomitante à síndrome de Lõffler, pneu-monia eosinofílica, infestação parasitária (em particular, metazoário) (inclu-indo, eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliarterite nodosa(incluindo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico e distúrbiosrelacionados à eosinofila afetando as vias aéreas ocasionados por reação aofármaco.

Agentes da invenção são da mesma forma úteis no tratamentode condições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoríase,dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia em áreas, eritema multi-forme, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, agiite de hipersensibili-dade, urticária, bolo penfigóide, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bo-Ihosa adquirida, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.

Agentes da invenção podem, da mesma forma, ser utilizadospara o tratamento de outras doenças ou condições, em particular doençasou condições tendo um componente inflamatório, por exemplo, tratamentode doenças e condições do olho tal como conjuntivites, ceratoconjuntiviteseca, e conjuntivite primaveral, doenças que afetam o nariz incluindo rinitealérgica, e doença inflamatória em que reações autoimunes são implicadasou que tem um componente autoimune ou etiologia, incluindo distúrbios he-matológicos autoimunes (por exemplo anemia hemolítica, anemia aplásica,anemia eritrocitária pura e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematososistêmico, policondrite, esclerodoma, granulamatose de Wegener, dermato-miosite, hepatite ativa crônica, miastenia grave, síndrome de Steven-John-son, espru idiopática, doença inflamatíória intestinal autoimune (por exem-plo, colite ulcerativa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença deGrave, sarcoidose, alveolite, pneumonite por hipersensibilidade crônica, es-clerose múltipla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior e posterior), cerato-conjuntivite seca e ceratoconjuntivite primaveral, fibrose pulmonar intersticial,artrite psoriática e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por e-xemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia de alteraçãominai).Além disso, agentes da invenção podem da mesma forma serutilizados para o tratamento de fibrose cística, hipertensão pulmonar, fibrosepulmonar, síndrome do intestino inflamatório, cicatrização de ferimento, ne-fropatia diabética como descrito em WO 05/107463, redução de inflamaçãoem tecido transplantado como descrito em US 2005/182018, doenças infla-matórias causadas por organismos patogênicos como descrito em WO03/086408, e condições cardiovasculares como descrito em WO 03/029264.

Da mesma forma, agentes da invenção podem ser utilizados pa-ra avaliar a gravidade de estenose da artéria coronária como descrito emWO 00/078774 e úteis juntamente com agentes de imageamento radioativospara imagear atividade coronária e útil na terapia adjuvante com angioplastiacomo descrito em WO 00/78779.

Agentes da invenção são da mesma forma úteis em combinaçãocom um inibidor de protease para prevenção de isquemia de órgão e lesãopor reperfusão como descrito em WO 05/003150, e em combinação com umantagonista de integrina para tratar agregação de plaqueta como descrito emWO 03/090733.

Agentes da invenção são da mesma forma úteis em cicatrizaçãode ferida promotora em células epiteliais bronquiais como descrito em AJP-Lung 290: 849-855.

Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com a-gentes da invenção incluem diabete, por exemplo, diabetes melito do tipo I(diabetes juvenil) e diabetes melito do tipo II, doenças diarréicas, lesões porisquemia/reperfusão, retinopatia, tal como retinopatia diabética ou retinopatiainduzida por oxigênio hiperbárico, condições caracterizadas por pressão in-traocular elevada ou secreção de humor aquoso ocular, tal como glaucoma,dano ao órgão/ tecido isquêmico de reperfusão, escara, como agentes parapromover sono, como agentes para tratar doenças desmielinizantes, por e-xemplo, esclerose múltipla e como agentes neuroprotetores, por exemplo,lesão hemorrágica cerebral e lesão por reperfusão- isquêmica da medulaespinhal.

A eficácia de agente da invenção na inibição das condições in-flamatórias, por exemplo, em doenças das vias aéreas inflamatórias, podeser demonstrada em um modelo animal, por exemplo, um modelo de ca-mundongo ou rato, de inflamação das vias aéreas ou outras condições in-flamatórias, por exemplo, como descrito por Szarka e outros, J. Immunol.

Methods (1997) 202:49-57; Renzi e outros, Am. fíev. Respir. Dis. (1993)148:932-939; Tsuyuki e outros, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; Cerna-das e outros(1999) Am. J. Respir. Cell Moi Biol. 20:1-8; e Fozard e outro,(2002) European Journal of Pharmacological 438, 183-188.

Os agentes da invenção são, da mesma forma, úteis como a-gentes co-terapêuticos para uso em combinação com outras substâncias defármaco tais como substâncias de fármaco antiinflamatório, broncodilatador,anti-histamínico ou antitussígeno, particularmente no tratamento de doençasdas vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias tais como aquelas aqui acimamencionadas, por exemplo, como potencializadores da atividade terapêuticade tais fármacos ou como um meio de reduzir dosagem requerida ou efeitoscolaterais potenciais de tais fármacos. Agente da invenção pode ser mistu-rado com a outra substância de fármaco em uma composição farmacêuticafixa ou pode ser administrado separadamente, antes de, simultaneamentecom ou depois da outra substância de fármaco.

Desta maneira, a invenção inclui uma combinação de agente dainvenção como aqui acima descrito com uma substância de fármaco antiin-flamatório, broncodilatador, anti-histamínico ou antitussígeno, o referido a-gente da invenção e a referida substância de fármaco estando na mesma ouem diferente composição farmacêutica.

Fármacos antiinflamatórios adequados incluem esteróides, emparticular glicocorticosteróides tal como budesonida, dipropionato de becla-metasona, propionato de fluticasona, furoato de ciclesonida ou mometasona,ou esteróides descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879,WO 02/00679 (especialmente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26,34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO 03/48181,WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO 04/66920;agonistas de receptor de glicocorticóide não esteróides, tais como aquelesdescritos em DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280,WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; antagonistas deLTB4 tal como BIIL 284, CP-195543, DPC11870, etanolamida de LTB4, LY293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247,SC-53228 e aqueles descritos em US 5451700; antagonistas de LTD4 inclu-em montelucaste, pranlucaste, zafirlucaste, acolate, SR2640, Wi-48,252, lCl198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 e L-648051; inibidores de PDE4tal cilomilaste (Ariflo® GIaxoSmithKIine), Roflumilaste (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arof-ylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelClD(TM) CC-10004 (Celge-ne), VM554/UM565 (Vernalis)1 T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa HakkoKogyo), e aqueles descritos em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750,WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204,WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465,WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607e WO 04/037805; antagonistas de receptor de adenosina A2B tais como a -queles descritos em WO 02/42298; e agonistas de adrenoceptor beta-2 talcomo albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenote-rol, procaterol, e especialmente, formoterol, carmoterol e sais farmaceutica-mente aceitáveis destes, e compostos (na forma livre ou de sal ou de solva-to) da fórmula I de WO 0075114, cujo documento está incorporado aqui porreferência, preferivelmente compostos dos Exemplos destes, especialmenteum composto da fórmula,

<formula>formula see original document page 14</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, bem como compostos (na formalivre ou de sal ou de solvato) da fórmula I de WO 04/16601, e da mesmaforma compostos de EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO99/64035, US 2002/0055651, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02 / 70490, WO 02/76933, WO03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO03/93219, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083, WO 04/80964, EP1460064, WO04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, EUA 2004/0242622, US2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140,WO 05/07908, US 2005/5159448, US 2005/171147, WO 05/077361, WO05/084640, WO 05/089760, WO 05/090287, WO 05/090288, WO 05/092860,WO 05/092887, US 2005/182091, US 2005/209227, US 2005/215542, US2005/215590, EP 1574501, US 05/256115, WO 05/102350 e US 05/277632.

Fármacos broncodilatadores adequados incluem agentes antico-linérgicos ou anti-muscarínicos, em particular, brometo de ipratrópio, brome-to de oxitrópio, sal de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, porémda mesma forma aqueles descritos em EP 424021, US 3714357, US5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652,WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966,WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285 e WO 05/077361.

Antiinflamatórios duais adequados e fármacos broncodilatadoresincluem agonista de adrenoceptor beta-2 dual / antagonistas muscarínicostais como aqueles descritos em US 2004/0167167, US 2004/0242622, US2005/182092, WO 04/74246 WO 04/74812, WO 04/089892 e US 05/256114.

Substâncias de fármaco anti-histamínico adequadas incluemcloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina,loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, activasti-na, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina bemcomo aqueles descritos em JP 2004107299, WO 03/099807 e WO04/026841.

Outras combinações úteis de agentes da invenção com fárma-cos antiinflamatórios são aquelas com antagonistas de receptores de quimi-ocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7,CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, parti-cularmente antagonistas de CCR-5 tais como antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas de Takeda tais co-mo cloreto de N-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-cicloepten-8-il]car-bonil]amino]fenil]-metil]tetraidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK-770), eantagonistas de CCR-5 descritos em US 6166037 (particularmente reivindi-cações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente reivindicação 8), WO00/66559 (particularmente reivindicação 9), WO 04/018425 e WO04/026873.

De acordo com o anterior, a invenção da mesma forma forneceum método para o tratamento de uma condição mediada byresponsive à ati-vação do receptor de adenosina A2a, por exemplo, uma condição inflamató-ria ou alérgica, particularmente uma doença das vias aéreas inflamatória ouobstrutiva, que compreende administrar a um indivíduo, particularmente, umindivíduo humano, em necessidade deste um composto da fórmula I na for-ma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Em outro as-pecto, a invenção fornece um composto da fórmula II, na forma livre ou naforma de um sal farmaceuticamente aceitável, para uso na fabricação de ummedicamento para o tratamento de uma condição mediada byresponsive àativação do receptor de adenosina A2a, particularmente uma doença dasvias aéreas inflamatória ou obstrutiva.

Formulação e Administração

Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquerrotina apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de umcomprimido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo, intravenosamente;por inalação, por exemplo, no tratamento de doença das vias aéreas infla-matória ou obstrutiva; intranasalmente, por exemplo, no tratamento de rinitealérgica; topicamente à pele, por exemplo, no tratamento de dermatite atópi-ca; ou retalmente, por exemplo, no tratamento de doença inflamatória intes-tinal.

Em um outro aspecto, a invenção da mesma forma fornece umacomposição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) naforma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, opcional-mente juntamente com um diluente farmaceuticamente aceitável ou veículopara este. A composição pode conter um agente co-terapêutico tal como umfármaco antiinflamatório, broncodilatador, anti-histamínico ou antitussígenocomo aqui acima descrito. Tais composições podem ser preparadas utilizan-do-se diluentes convencionais ou excipients e técnicas conhecidas na artegalênica. Desse modo, formas de dosagem orais podem incluir comprimidose cápsulas. Formulações para administração tópica podem tomar a forma decremes, ungüentos, géis ou sistemas de liberação transdérmicos, por exem-plo, emplastros. Composições para inalação podem compreender aerossolou outras formulações atomizáveis ou formulações em pó seco.

Quando a composição compreende uma formulação de aeros-sol, preferivelmente contém, por exemplo, um propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA) tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e podeconter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica tal como etanol (até20% em peso), e/ou um ou mais tensoativos tal como ácido oléico ou triolea-to de sorbitano, e/ou um ou mais agentes de volume tal como lactose.Quando a composição compreender uma formulação em pó seco, preferi-velmente contém, por exemplo, o composto da fórmula Il tendo um diâmetrode partícula até 10 mícrons, opcionalmente juntamente com um diluente ouveículo, tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejado eum composto que ajuda a proteger contra a deterioração de desempenho deproduto devido à umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Quando acomposição compreende uma formulação nebulizada, preferivelmente con-tém, por exemplo, o composto da fórmula (I) dissolvido, ou suspenso, em umveículo contendo água, um co-solvente tal como etanol ou propileno glicol eum estabilizador que pode ser um tensoativo.

A invenção inclui (A) um composto da fórmula (I) na forma inalá-vel, por exemplo, em um aerossol ou outra composição atomizável ou emparticulado inalável, por exemplo, forma micronizada, (B) um medicamentoinalável compreendendo um composto da fórmula (I) na forma inalável; (C)um produto farmacêutico compreendendo um composto da fórmula (I) emforma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dis-positivo de inalação contendo um composto da fórmula (I) na forma inalável.

Dosagens de compostos da fórmula (I) empregadas na práticada presente invenção variará, claro dependendo, por exemplo, da condiçãoparticular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Emgeral, dosagens diárias adequadas para administração por inalação são daordem de 0,005 a 10 mg, enquanto para doses diárias adequadas de admi-nistração oral são da ordem de 0,05 a 100 m.

A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos da fórmula (I).<formula>formula see original document page 18</formula>são mostrados na Tabela 1 abaixo.TABELA 1

<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table>

Preparação de compostos intermediários

Abreviações utilizadas são como segue: CDI é 1,1 '-carbonil-diimidazol, DCM é diclorometano, DIPEA é diisopropiletilamina, DMAP é 4-dimetilaminopiridina, DMF é dimetil-formamida, DMSO é dimetilsulfóxido,LCMS é espectroscopia de massa cromatográfica líquida, TEA é trietilamina,TFA é ácido trifluoroacético, THF é tetraidrofurano, EtOH é etanol, IPA é iso-propilálcool e TLC é cromatografia de camada fina.

Intermediário A

Trifluoroacetato de (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ami-da de ácido (R)-3-amino-pirrolidina-1-carboxílico:A1: (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-amida de ácido imidazol-1-carboxílico:

Uma suspensão compreendendo CDI (2,29 g, 14 mmols) e trieti-lamina (3,8 ml, 27 mmols) em DCM seco (20 ml) é tratada porção a porçãodurante 5 minutos com diidrocloreto de 3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4- ilamina (preparado utilizando-se o procedimento descrito em pedido de pa-tente internacional WO 01/94368) (2,88 g, 13 mmols). A mistura reacional éagitada em temperatura ambiente durante 4,5 horas para produzir o compos-to título como uma solução a 0,43 M em DCM.

A2: Trifluoroacetato de terc-butil éster de ácido (R)-1-(3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2]bipiridinil-4-ilcarbamoil)-pirrolidin-3-il]-carbâmico:

Em uma solução de terc-butil éster de ácido (R)-Pirrolidin-3-il-carbâmico (1,2 g, 6,45 mmols) em tolueno/isopropanol (30 ml de mistura de2:1) é adicionado (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-amida de ácidoimidazol-1-carboxílico (A1) (25 ml de uma solução de 0,43 M, 10,75 mmols). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante três dias e,em seguida, o solvente é removido em vácuo. Purificação por cromatografiade coluna de fase reversa C-18 eluíndo com acetonitrila: água: TFA (0,1%)(gradiente de 0 a 100% de acetonitrila) produzindo o composto título. MS(ES+) m/e 390,3 (MH+). A3: Trifluoroacetato de (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida de á-cido (R)-3-amino-pirrolidina-1 -carboxílico:

Uma solução de trifluoroacetato de terc-butil éster de ácido (R)-1 -(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2] bipiridinil-4-ilcarbamoil)-pirrolidin-3-il]-carbâmico(2,13 g, 4,24 mmols) em DCM (10 ml) é tratada com TFA (4 ml). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante noite e, em seguida, osolvente foi removido. O cru resultante é purificado por cromatografia de co-luna de fase reversa C-18 eluindo com acetonitrila: água: TFA (0,1%) (gradi-ente de O a 100% de acetonitrila) para produzir o composto título.

Intermediário C

(3.4,5.6-tetraidro-2H-í1.2'1 bipiridinil-4-il)-amida de ácido Imidazo-le-1-carboxílico:

Uma solução agitada de CDI (1,1 g, 6,77 mmols) em DCM (100ml) é tratada com 3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-ilamina (WO9965895 EP 21973) (1 g, 5,64 mmols em 50 ml de DCM) adicionada gota agota durante 30 minutos. A mistura reacional é agitada em temperatura am-biente durante 15 minutos para produzir o composto título como uma solu-ção de 10 mg/ml em DCM. O composto é utilizado em solução em reaçõessubseqüentes. Esta solução consiste no intermediário de imidazol-uréia (C)juntamente com quantidades variáveis do isocianato correspondente e imi-dazol. Esta solução é utilizada nas etapas subseqüentes desde que o inter-mediário de imidazol-uréia e intermediário de isocianato sejam igualmenteadequados como precursores para uréias.

Intermediário J

N-((1S,2R.3S.4R)-4-r2-Cloro-6-(2.2-difenil-etilamino)-purin-9-ill-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida:

Jl: (1 S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol:

2,6-Dicloropurina (10 g, 52,90 mmols), (1S,4R)-cis 4-acetóxi-2-ciclopenten-1-ol (10 g 70,40 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)(3,20 g, 3,50 mmols) e trifenilfosfina suportada por polímero (3 mmol/g,11,60 g, 35,00 mmols) são colocados em um frasco secado no forno sobuma atmosfera de argônio. THF desoxigenado seco (80 ml) é adicionado e amistura reacional é suavemente agitada durante 5 minutos. Trietilamina (20ml) é adicionada e a mistura reacional é agitada a 50°C. A reação é mostrouestar completa por LCMS depois de 1 hora. A mistura reacional é permitidaresfriar, filtrada e o solvente é removido em vácuo. O composto título é obti-do depois da purificação por cromatografia de coluna flash (sílica, diclorome-tano / metanol 25:1). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8,30 (s, 1H), 6,40 (m, 1H),5,90 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), MS(ES+) m/e 271 (MH+).J2: Etil éster de (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enila de ácidocarbônico:

(1S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (9,5 g, 35,05mmols) é colocado em um frasco secado no forno sob uma atmosfera deargônio. THF seco (200 mL) é adicionado seguido por piridina seca (5,54 g,70,1 mmols). Cloroformato de etila (15,21 g, 140,2 mmols) é adicionado len-tamente de forma que a temperatura não suba acima de 40°C e a misturareacional é agitada em temperatura ambiente. A reação mostrou estar com-pleta por LCMS depois de 1 hora. O solvente é removido em vácuo e o resí-duo é dividido entre diclorometano (200 mL) e água (200 mL). A camadaorgânica é lavada com água (150 ml) e salmoura (150 ml), secada em Mg-SO4, filtrada e o solvente é removido em vácuo. O composto título é obtidodepois da cristalização a partir de metanol. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8,20(s, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,25(q, 2H),3,20 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,35(t, 3H), MS (ES+) m/e 343 (MH+).

J3: Di-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina:

Etil éster de (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil és-ter de ácido carbônico (2,5 g, 7,29 mmols), iminodicarboxilato de di-t-butila(1,74 g, 8,02 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,33 g, 0,36mmol) e trifenilfosfina (0,29 g, 1,09 mmol) são colocados em um frasco se-cado no forno sob uma atmosfera de argônio. THF desoxigenado seco (30ml) é adicionado e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente. Areação mostrou estar completa por LCMS depois de 3 horas. O solvente éremovido em vácuo e o composto título é obtido depois da purificação porcromatografia de coluna flash (sílica, acetato de etila / isoexano 4:1) 1H RMN(CDCI3, 400 MHz); 8,70 (s, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 5,80 (m, 1H),5,40 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,55 (s, 18H), MS (ES+) m/e 470(MH+).

J4: (1S,2R,3S,5R)-3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol:

O composto título é preparado a partir de di-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina utilizando um procedimento análogoaquele uso para preparar (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[bis-(4-metóxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediá-rio na preparação de Intermediário ZA). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8,35 (s,1H), 4,80 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,75 (m, 1H),3,10 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,55 (s, 18H), MS (ES+) m/e 504(MH+).

J5: Trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol:

Uma solução de (1S,2R,3S,5R)-3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (0,550 g, 1,09 mmol) em DCM (4 ml) é trata-da com TFA (2 ml) e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Osolvente é removido em vácuo para proporcionar o produto título que é utili-zado na próxima etapa sem outra purificação.

MS (ES+) m/e 304 (MH+).

J6: N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil]-propio-namida:

Uma solução de trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (0,304 g, 1,00 mmol) em THF (10ml) é tratada com DIPEA (0,387 g, 3,00 mmols) seguida por cloreto de pro-pionila (0,093 g, 1,00 mmol). A mistura reacional é agitada em temperaturaambiente durante 2 horas. O solvente é removido em vácuo e o compostotítulo é obtido depois da purificação por cromatografia de coluna de fase re-versa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA). MS(ES+) m/e 360 (MH+).

J7: N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidró-xi-ciclopentil}-propionamida

N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopen-til]-propionamida (160 mg, 0,44 mmol) é dissolvido em THF (5 ml) sob umaatmosfera de argônio. Diisopropilamina (69 mg, 0,53 mmol) é adicionadaseguida por 2,2-difeniletilamina (96 mg, 0,49 mmol) e a mistura reacional éagitada a 50°C. A reação mostrou estar completa por LCMS depois de 2 ho-ras. O solvente é removido em vácuo e o composto título é obtido depois dapurificação por cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, Ο-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA). 1H RMN (MeOD, 400 MHz);8,00 (s, 1H), 7,40-7,15 (m, 10H), 4,75 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H),4,20 (m, 3H), 3,95 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,40(q, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,20 (t,3H), MS (ES+) m/e 521 (MH+).

O composto final do Intermediário J pode da mesma forma serpreparado utilizando o seguinte processo:

JJ1: {2-Cloro-9-[(1R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-di-fenil-etil)-amina:

(1 S,2R,3S,5R)-3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclo-pentano-1,2-diol (13,0 g, 27,66 mmols) é dissolvido em THF (250 ml) sobuma atmosfera de argônio. Diisopropilamina (4,28 g, 33,19 mmols) é adicio-nada seguido por 2,2-difeniletilamina (6,0 g, 30,43 mmols) e a mistura rea-cional é agitada a 50°C. A reação mostrou estar completa por LCMS depoisde 18 horas. O solvente é removido em vácuo e a mistura reacional é dividi-da entre diclorometano (250 ml) e 0,1 M de HCI (250 ml). A camada orgânicaé lavada com água (200 ml) e salmoura (200 ml), secada em MgSO4, filtradae o solvente é removido em vácuo para produzir o composto título. 1H RMN(CDCI3, 400 MHz); 8,05 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 10H), 6,00 (m, 1H), 5,70 (m,2H), 5,60 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,65 (m, 1H),3,05 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,40 (s, 18H), MS (ES+) m/e 631(MH+).

JJ2: (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol:

Uma solução de {2-Cloro-9-[(1R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina (2,9 g, 4,6 mmols) em THF (60ml) é tratada com N-óxido de 4-metil morfolina (1,1 g, 9,3 mmols) e tetróxidode ósmio (4% de solução em água) (6 ml) e a mistura é agitada em tempera-tura ambiente durante 48 horas. O solvente é removido sob pressão reduzi-da e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindocom um sistema de gradiente de metanol: diclorometano (0:100 em volume)gradualmente mudando para metanol: diclorometano (4:96 em volume) paraproporcionar o composto título. LCMS (eletrovaporização): m/z [MH+] 665,34JJ3: Trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etila-mino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol:

{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol (10,3 g, 15,50 mmols) é dissolvido emdiclorometano (50 ml). TFA (25 ml) é adicionado e a mistura reacional é agi-tada em temperatura ambiente. A reação mostrou estar completa por LCMSdepois de 2 horas. O solvente é removido em vácuo para produzir o compos-to título. 1H RMN (MeOD, 400 MHz);7,90(s 1H),7,30-7,10 (m, 0H), 4,65(m,1H), 4,50 (m,1H), 4,40 (m, 1H), 4,20(m, 1H),4,10 (m,2H), 3,50 (m,1H),2,75 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), MS (ES+) m/e 465 (MH+).JJ4: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-idróxi-ciclopentil}-propionamida:

Trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (9,50 g, 16,42 mmols) e dii-sopropiletilamina (6,36 g, 49,27 mmols) são colocados em um frasco comTHF seco (150 ml). Cloreto de propionila (1,52 g, 16,42 mmols) é adicionadogota a gota e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente. A rea-ção mostrou estar completa por LCMS depois de 1 hora. O solvente é remo-vido em vácuo e o resíduo é dividido entre diclorometano (250 ml) e água(250 ml). A camada orgânica é lavada com água (200 ml) e salmoura (200ml), secada em MgSO4, filtrada e o solvente é removido em vácuo. O sólidoé recristalizado a partir de 1,2-dicloroetano para produzir o composto título.1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8,00 (s, 1H), 7,40-7,15 (m, 10H), 4,75 (m, 1H),4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (m, 3H), 3,95 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,40(q,2H), 2,10 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), MS (ES+) m/e 521 (MH+).Intermediário K

{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclobutanocarboxílico:

Uma solução de cloridrato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (100 mg, 0,2 mmol)em THF seco (1 ml) é tratado com diisopropiletilamina (0,17 ml, 1mmol) ecloreto de ácido ciclobutanocarboxílico (0,023 ml, 0,2 mmol) e a mistura éagitada em temperatura ambiente durante 48 horas. O solvente é removidosob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de fase re-versa eluindo com um sistema de gradiente de acetonitrila (0,1% de TFA):água (0,1% de TFA) (0:100 em volume) gradualmente mudando para a ace-tonitrila (0,1% de TFA): água (0,1% de TFA) (100:0 em volume) para propor-cionar o composto título (51 mg). LCMS (eletrovaporização): m/z [MH+]547,26. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8,00 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 8H), 7,20-7,15 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 2,85 (m,1H), 2,30 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,90 (m, 1H)

Intermediário L

Benzil éster de ácido {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-carbâmico:L1: Preparação do intermediário L1:

<formula>formula see original document page 27</formula>

Uma solução resfriada (0 °C) de carbamato de benzila (4,0 g, 27mmols) em THF (100 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é tratada comiodeto de potássio (3,2 g de uma dispersão em óleo de 35% p/p, 28 mmols)porção a porção durante 10 minutos. A mistura reacional é permitida aque-cer em temperatura ambiente durante 30 minutos depois de que cloroforma-to de benzila de tempo (5,0 g, 29 mmols) é adicionado. Depois de agitar emtemperatura ambiente durante 2 horas, a reação é extinguida com água (20ml). O THF é removido em vácuo e a mistura resultante é dividida em EtOAce 2M de HCl. A porção orgânica é separada e lavada com salmoura, secada(MgSO4) e concentrada em vácuo. O óleo resultante é purificado por croma-tografia em sílica eluindo com 1:3 EtOAc/iso-hexano para produzir um produ-to que é recristalizado a partir de DCM/iso-hexano para proporcionar o pro-duto título.L2: Preparação do intermediário 12:

Uma solução compreendendo etil éster de (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster de ácido carbônico (J2) (2,0 g, 5,83mmols), Intermediário L1 (2,2 g, 7,58 mmols) e trifenil fosfina (229 mg, 0,9mmol) em THF (20 ml) é agitado em temperatura ambiente durante 30 minu-tos. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (238 mg, 0,3 mmol) é adicionadoe a mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora.O solvente é removido em vácuo e o produto cru é purificado por cromato-grafia em sílica eluindo com MeOH/DCM (gradiente de 0 a 1% MeOH) paraproduzir o composto título.

L3: Preparação do intermediário L3:

Este composto é analogamente preparado em 2-cloro-9-[(1 R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina(JJ1) substituindo-se (1 S,2R,3S,5R)-3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário J4) com Intermediário L2.L4: Preparação do intermediário L4:

Este composto é analogamente preparado em (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol (JJ2) substituindo-se {2-Cloro-9-[(1R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina com Intermediário L3.

L5: Terc-butil éster de ácido {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-Benziloxicarbo-nilamino-2,3-diidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirroH-din-3-il}-carbâmico:

Uma suspensão do Intermediário L4 (1,03 g, 1,4 mmol) e (3R)-(+)-3-(Boc-amino)pirrolidina (1,03 g, 5,5 mmols) em acetonitrila (2 ml) é tra-tada com iodeto de sódio (aproximadamente 2 mg) e, em seguida, aquecidautilizando radiação por microondas em um reator de microondas PersonalChemistry Emrys™ Optimizer a 160°C. Depois de 1 hora, o solvente é remo-vido em vácuo e o resíduo cru é dividido entre DCM e 0,2 M de HCI. A ca-mada orgânica é separada e a porção aquosa é extraída com DCM. Os ex-tratos orgânicos combinados são lavados com solução de bicarbonato desódio saturada, água, salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuopara proporcionar o composto título como um óleo marrom. MS (ES+) m/e745 (MH+).

L6: Benzil éster de ácido {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-carbâmico:

Uma solução de terc-butil éster de ácido {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-benziloxicarbonilamino-2,3-diidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (Intermediário L5) (1,24 g, 1,7 mmol)em MeOH (3 ml) é tratada com 4M de HCI em dioxano (5 ml) e agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas. O solvente é removido em vácuo epurificação é realizada por cromatografia de coluna de fase reversa (Isolu-te™ C18, 0-100% de acetonitrila em água -0,1% de HCI). As frações sãocoletadas e o MeCN é removido em vácuo. A porção aquosa restante é basi-ficada com solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com DCM.O orgânico combinado extraído é secado (MgSO4) e concentrado em vácuopara proporcionar o produto título. MS (ES+) m/e 649 (MH+).

Intermediário V

2-(1-Isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamina:

Este composto é preparado a partir de iodeto de 2-isopropil-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-c]pirimidin-2-io pelo procedimento de RahulJain e Louis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363. 1H RMN (MeOD, 400MHz); 7,60 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,90(t, 2H), 2,70(t, 2H),1,45(d, 6H).

Preparação de Exemplos:

Exemplo 1

N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((R)-3-metanos-sulfonilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-2,3-diidroxi-ciclopentil}-propionaminda:

Etapa 1: trifluoroacetato de terc-butil éster de ácido {(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-Diidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico:

Uma mistura reacional compreendendo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida(Intermediário J) (2,5 g, 4,80 mmols) e (3R)-(+)-(3-Boc-amino)pirrolidina (2,5g, 13,6 mmols) em DMSO (8 ml) é aquecida a 100°C durante a noite. A mis-tura resultante é purificada por cromatografia de coluna de fase reversa (Iso-lute™ C18, 0-100% de MeOH em água. 0,1% de TFA) para produzir o pro-duto título.

Etapa 2: N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida:

Trifluoroacetato de terc-butil éster de ácido {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (3,22 g, 4,80 mmols) é dissolvido em 1,25M de HCI em MeOH (60 ml, 75 mmols) e deixada agitar em temperatura am-biente durante a noite. O solvente é removido em vácuo e o produto cru édissolvido em um volume mínimo de solução de carbonato de sódio saturada/ EtOH e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™C18, 0-100% de MeOH em água) para produzir o produto título.

Etapa 3: N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((R)-3-metanosulfo-nilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida:

Uma solução compreendendo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-ami-no-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (0,03 g, 0,04 mmol) em DCM (1 ml) é tratada com TEA (0,012ml, 0,088 mmol)) seguido por cloreto de sulfonil metano (0,03 ml, 0,04mmol). Depois que a mistura reacional é permitida repousar em temperaturaambiente durante a noite e o solvente é removido em vácuo. Purificação porcromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetoni-trila e, água -0,1% de TFA) produz o produto título.

Exemplo 2

Trifluoroacetato de {(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ci-clobutanocarboxílico:

Etapa 1: Trifluoroacetato de {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-1-benzil-pirrolidin-3-ilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida deácido ciclobutanocarboxílico:

Uma solução compreendendo {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido de ciclo-butanocarboxílico (Intermediário K) (80 mg, 0,15 mmol) em NMP/MeCN (0,5ml de uma mistura de 1:1) é tratada com (R)-1-benil-3-aminopirrolidina (129mg, 0,73 mmol) seguido por iodeto de sódio (22 mg, 0,15 mmol). A misturareacional é aquecida utilizando-se radiação por microondas em um reator demicroondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 200°C durante 135minutos. O solvente é removido em vácuo e a purificação por cromatografiade coluna de fase reversa C-18 com acetonitrila: água: TFA (0,1%) (gradien-te de 0 a 100% de acetonitrila) produz o composto título.Etapa 2: Trifluoroacetato de {(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácidociclobutanocarboxílico:

Uma solução de trifluoroacetato de {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-1-benzil-pirrolidin-3-ilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido de ciclobutanocarboxílico (52 mg, 0,06 mmol) emEtOH (2 ml) é tratada com hidróxido de paládio (20% em carbono) (47 mg,90% em mol) seguido por formato de amônio (20 mg, 0,32 mmol) e aquecidoem refluxo durante 4 horas. O solvente é removido em vácuo e purificaçãopor cromatografia de coluna de fase reversa C-18 com acetonitrila: água:TFA (0,1 %) (gradiente de 0 a 100% acetonitrila) produz o composto título.

Exemplo 3

Trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida:

O composto título é analogamente preparado ao Exemplo 2substituindo {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclobutanocarboxílico (Intermediário K)com N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-idróxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J).

Exemplo 4

Trifluoroacetato de (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ami-da de ácido (R)-3-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidróxi-4-propionilamino-ciclopen-til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-pirrolidina-1-carboxílico:Em uma solução compreendendo trifluoroacetato de Ν-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 3) (0,693 g, 1,01 mmol) emiso-propanol (5 ml) é adicionado TEA (0,282 ml, 2,02 mmol) seguido por áci-do imidazol-1-carboxílico (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-amida (In-termediário C) (30 ml de uma 10 mg/ml de solução de em DCM, 1,11 mmol).Depois que a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durantea noite, o solvente é removido em vácuo e a purificação do cru por cromato-grafia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrila emágua -0,1 % TFA) produz o produto título.Exemplo 5

Trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-ciclopentilamino-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida:

Este composto é analogamente preparado em trifluoroacetato de{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-1 -benzil-pirrolidin-3-ilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclobutanocar-boxílico (Exemplo 2 etapa 1) substituindo {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclobuta-nocarboxílico (Intermediário K) com N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediá-rio J) e substituindo ®-1-benil-3-aminopirrolidina com ciclopentilamina.Exemplo 6

Cloridrato de {(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((S)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclobu-tanecarboxílico:

Etapa 1: Trifluoroacetato de terc-butil éster de ácido (S)-3-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-

4-(Ciclobutanocarbonil-amino)-2,3-diidróxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-pirrolidina-1-carboxílico:

Uma mistura reacional compreendendo {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de áci-do ciclobutanocarboxílico (Intermediário K) (120 mg, 0,22 mmol), (S)-3-amino-1N-Boc-pirrolidina (408 mg, 2,2 mmol), iodeto de sódio (33 mg, 0,22mmol) e NMP/MeCN (0,5 ml de uma mistura de 1:1) é aquecida utilizandoradiação por microondas em um reator de microondas Personal ChemistryEmrys™ Optimizer a 160°C durante 195 minutos. Purificação por cromato-grafia de coluna de fase reversa C-18 com acetonitrila: água: TFA (0,1%)(gradiente de 0 a 100% de acetonitrila) produz o composto título.

Etapa 2: Cloridrato de {(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((S)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclobu-tanocarboxílico:

Trifluoroacetato de terc-butil éster de ácido (S)-3-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(ciclobutanocarbonil-amino)-2,3-diidróxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-pirrolidina-1-carboxílico (55 mg, 0,07 mmol) édissolvido em 1,25 M de HCl em MeOH (1 ml) e permitida repousar em tem-peratura ambiente 2 dias. O solvente é removido em vácuo para proporcio-nar o composto título.

Exemplo 7

(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2'] trifluoroacetato de bipiridinil-4-il)-amida de de ácido (S)-3-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(Ciclobutanocarbonil-amino)-2,3-diidróxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-pirrolidi-na-1-carboxílico:

Cloridrato de {(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((S)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclobu-tanocarboxílico (Exemplo 27) (20 mg, 0,03 mmol) e TEA (9 μl, 0,06 mmol)em IPA (0,5 ml) é tratado com (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-amida de ácido imidazol-1-carboxílico (Intermediário C) (1,41 ml de uma so-lução de 10 mg/ml em DCM) e agitado em temperatura ambiente duranteuma noite. O solvente é removido em vácuo e purificação por cromatografiade coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrila em água -0,1% de TFA) produz o composto título.

Exemplo 8

Cloridrato de N-((1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-ill-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentiacetamida:Etapa 1: Trifluoroacetato de benzil éster de ácido (1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-carbâmico:

Uma solução compreendendo benzil éster de ácido {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-carbâmico (Intermediário L) (0,1 g, 0,15 mmol), piridina-3-isocianato (0,02 g, 0,17 mmol) e TEA (0,017 g, 0,17 mmol) em THF (2 ml) éagitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido emvácuo e a purificação é realizada por cromatografia de coluna de fase rever-sa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrila água -0,1% de TFA). As fraçõessão coletadas e o MeCN é removido em vácuo. A porção aquosa restante ébasificada com solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída comDCM. O orgânico combinado extraído é secado (MgSO4 e concentrado emvácuo para proporcionar o produto título. MS (ES+) m/e 769 (MH+).

Etapa 2: 1 -{(R)-1 -[9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-diidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-uréia:

Em uma solução de trifluoroacetato de benzil éster de ácido((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pir-rolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-carbâmico (35 mg, 46 μιηοΙ) emetanol (1 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado 10% de pa-ládio em carbono (10 mg). A mistura reacional é purgada com Argônio e co-locada durante a noite sob uma atmosfera positiva de hidrogênio depois detempo no qual, a mistura é filtrada através de celite e o catalisador lavadocom etanol. As porções orgânicas são combinadas e concentradas em vá-cuo para produzir o composto título. MS (ES+) m/e 635 (MH+).

Etapa 3: Cloridrato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-aceta-mida:

Uma solução de 1-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-diidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-iuréia (11 mg, 17 μηιοΙ) e DIPEA (7 mg, 54 mmols) em THF (0,5 ml) e NMP(0,1 ml) é tratada com cloreto de acetila (1,5 mg, 19 umols) em THF (0,15ml). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos o solven-te é removido em vácuo e o produto cru é dissolvido em MeOH. Solução debicarbonato de sódio saturada é adicionada e a mistura reacional é deixadadurante a noite. A mistura reacional é purificada por cromatografia de colunade fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrila em água -0,1% deHCl) para proporcionar o produto título. MS (ES+) m/e 678 (MH+)Exemplo 9 e 10

Estes compostos isto é,((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-amida de ácido ciclopropano-carboxílico (Exemplo 9) e((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-amida de ácido ciclobutano-carboxílico (Exemplo 10)são analogamente preparados em cloridrato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-acetamida (Exemplo 8) substituindo-se cloreto de acetilacom o cloreto ácido apropriado.Exemplo 11

N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-2,2-dimetil-propionamida:Etapa 1: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2)3-diidróxi-ciclopentil}-2,2-dimetil-propionamida:

Este composto é analogamente preparado em N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-pro-pionamida (JJ4) substituindo cloreto de propionila com cloreto de trimetilace-tila.

Etapa 2: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-2,2-dimetil-propionamida:

Uma solução de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-2,2-dimetil-propionamida (20 mg,0,04 mmol) e em NMP/MeCN (0,5 ml de uma mistura de 1:1) é tratada comiodeto de sódio (6 mg, 0,04 mmol) e (R)-pirrolidin-3-ilamina (34 mg, 0,4mmol). A mistura reacional é aquecida utilizando radiação por microondasem um reator de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a200°C durante 30 minutos. O solvente é removido em vácuo e purificaçãopor cromatografia de coluna de fase reversa C-18 com acetonitrila: água:TFA (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrila) pruduz o composto título.

Exemplos 12-14

Estes compostos isto é,Trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-pipe-ridin-1 -il-etilamino)^urin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-2,2-dimetil-propionami-da (Exemplo 12),

N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-2,2-dimetil-propionamida (E-xemplo 13) e

{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1 -il-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (Exemplo14) são preparados analogamente ao Exemplo 11 substituindo (R)-pirrolidin-3-ilamina com a amina apropriada.

Exemplo 15

Trifluoroacetato de (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ami-da ácido (R)-3-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(ciclobutanocarbonil-amino)-2,3-diidróxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-pirrolidina-1-carboxílico:

Este composto é analogamente preparado em trifluoroacetato de{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-1 -benzil-pirrolidin-3-ilamino)-6-(2,2-difenil-etilami-no)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclobutanocarboxílico(Exemplo 2 etapa 1) substituindo (R)-1-benil-3-aminopirrolidina com (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-amida de ácido (R)-3-amino-pirrolidina-1-carboxílico (Intermediário A).

Claims

1. Composto da fórmula (I)<formula>formula see original document page 37</formula>na forma livre ou de sal,em que R1, R2 e R3 são<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><formula>formula see original document page 39</formula>

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, para uso como um farmacêu-tico.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em combinaçãocom uma substância de fármaco antiinflamatório, broncodilatador, anti-histamínico ou antitussígeno, o referido composto e a referida substância defármaco estando na mesma ou em diferente composição farmacêutica.

4. Composição farmacêutica compreendendo como ingredienteativo um composto de acordo com a reivindicação 1, opcionalmente junta-mente com um diluente farmaceuticamente aceitável ou veículo.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4,compreendendo uma substância de fármaco antiinflamatório, broncodilata-dor, anti-histamínico ou antitussígeno.

6. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 1, para afabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição mediadapor ativação do receptor de adenosina A2a.

7. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 1, para afabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença das viasaéreas inflamatória ou obstrutiva.

8. Método de preparar um composto da fórmula (I), como defini-do de acordo com a reivindicação 1 na forma livre ou de sal que compreen-de:(i) reagir um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 40</formula>em queR1, e R2 são como definidos de acordo com a reivindicação 1;Z é H ou um grupo protetor; eX é um grupo de saída,com um composto da fórmula (III)<formula>formula see original document page 40</formula>(III)R3 é como definido de acordo com a reivindicação 1; e(ii) remover quaisquer grupos protetores e recuperar o com-posto resultante da fórmula (I), na forma de sal farmaceuticamente aceitávelou livre.