BRPI0710517A2 - método para preparar 4-[17 beta-metóxi-17alfa-metoximetil-3-oxoestra-4,9-diean- 11beta-il]benzaldeìdo (e)-oxima (asoprisnil) - Google Patents
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Abstract
<B>MéTODO PARA PREPARAR 4-[17BETA-METóXI-ALFA-METOXIMETIL-3-OXOESTRA-4,9-DIE N-11-BETA-ILIBENZALDEIDO (E)-OXIMA (ASOPRISNIL).<D> A presente invenção refere-se a um método para preparação confiável e reprodutível de 4-[17beta-metóxi-17alfa-metoximetil-3-oxoestra4,9-dien-11beta-il]be nzaldeido (E)-oxima (asoprisnil) em escala-piloto e industrial. Asoprisnil, o qual é preparado por este método, é distinguido por uma estabilidade física muito boa e é, portanto, particularmente adequado para a fabricação de formas farmacêuticas sólidas (comprimidos, comprimidos revestidos, etc.).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOPARA PREPARAR 4-[17BETA-METÓXI-17ALFA-METOXIMETIL-3-OXOESTRA-4,9-DIEN-11 BETA-IL]BENZALDEÍDO (E)-OXIMA (ASOPRIS-NIL)".
A presente invenção refere-se a um método para preparaçãoconfiável e reprodutível de 4-[17β-metóxi-17βδ-metoximetil-3-oxoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldeído (E)-oxima (asoprisnil) em escala-piloto e industrial.
Asoprisnil, o qual é preparado por este método, é distinguido poruma estabilidade física muito boa e é, portanto, particularmente adequadopara a fabricação de formas farmacêuticas sólidas (comprimidos, comprimi-dos revestidos, etc.) que resistem até a condições aceleradas de ICH (40°C,75% r.h.).
A preparação de asoprisnil em escala laboratorial está descrita,por exemplo, em DE 43 32 283 A1; detalhes adicionais sobre asoprisnil po-dem ser encontrados em EP 0571 15, DE 35 04 42, DE 100 56 675 A1 e DE100 56 676 A1.
Intermediários para preparar asoprisnil, por exemplo, a prepara-ção de 3,3- dimetoxiestra-5(10),9(11)-dieno-17-ona (cetal de nordienodiona),estão descritos na patente francesa 151 4 086 e em uma publicação em"Pharmazie 39, No. 7 (1984)" (B. Menzenbach, M. Hubner, R. Sahm, K.Ponsold: "Synthese potentieller Metaboliten der STS 557 (Dienogest)"), apreparação de 3,3,17p-trimetóxi-17a-metoximetil-estra-5(10):9(11)-dieno(trimetoxidieno) a partir de cetal de nordienodiona em EP 0 648 779, EP 0648 778, EP 0 411 733, DD 289539, DE 100 56675 e a preparação de aldeí-do de dienona e asoprisnil em DE 43 32 283. EP 129 26 07 descreve novasformas sólidas de asoprisnil, em particular uma forma amorfa ou altamentecristalina estável e de alta pureza (não-solvato/anidrato), um método para apreparação e o uso em composições farmacêuticas. As formas sólidas sãodistinguidas em particular pela alta estabilidade.
Esses métodos de preparação descrevem o princípio da prepa-ração dos vários intermediários e do produto alvo, o ingrediente ativo 4-[17β-metóxi-17α-metoximetil-3-oxoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldeído (E)-oxima(asoprisnil) em escala laboratorial. Detalhes das condições de reação parapreparar asoprisnil em escala-piloto ou em escala industrial não estão des-critos na literatura.
De acordo com detalhes descritos na literatura, não é possívelpreparar os intermediários individuais em escala industrial de tal maneiraque o asoprisnil medicinalmente ativo e seus precursores possam ser obti-dos a partir disso com confiança e reprodutibilidade e que tenham os parâ-metros analíticos exigidos pelas autoridades ou pela legislação de acordocom as Diretrizes ICH Q6A, 2000, tal como o perfil de subprodutos, o conte-údo de ingrediente ativo, a pureza química e física e a estabilidade. Assim,embora a forma sólida amorfa descrita em EP 129 26 07 mostre boa estabi-lidade como ingrediente ativo puro, na forma farmacêutica sólida há umarecristalização parcial a completa sob condições aceleradas de ICH (40°C,75% r.h.). A adequabilidade do asoprisnil obtenível por esse método parauma forma farmacêutica sólida é, conseqüentemente, baixa.
Portanto, é um objetivo da presente invenção fornecer um méto-do produtivo e confiável para a preparação de asoprisnil com o qual o ingre-diente ativo possa ser preparado de forma reprodutível com alta pureza erendimento em escala-piloto e industrial. Por pureza entende-se a purezafísica e química do ingrediente ativo.
Esse objetivo é alcançado pelo presente método multiestágiospara a preparação de asoprisnil. Ele consiste nos seguintes estágios (videfigura 1):
17p-Hidroxiestra-4,9-dien-3-ona (hidroxiestradienona)
3,3-Dimetoxiestra-5(10),9(11)-dien-17-ona (cetal de nordienodi-ona)
3,3,17p-Trimetóxi- 17a-metoximetil-estra-5(10),9(11 )-dieno (tri-metoxidieno)
4-[17β-Μείόχί-17cc(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-il]-benzaldeído (aldeído de dienona)
11 -[4-(Hidroxiiminometil)-fenil-17p-metóxi-17a-metoximetil-estra-4,9-dien-3-ona (asoprisnil)
No primeiro estágio do método (vide a figura 2), a síntese de 3,3-dimetoxiestra-5(10),9(11)-dien-17-ona (cetal de nordienodiona) a partir de17p-hidroxiestra-4,9-dien-3-ona (hidroxiestradienona), o cetal de nordienodi-ona é obtido
• pela oxidação de 17p-hidroxiestra-4,9-dien-3-ona (hidroxiestra-dienona) a estra-4,9-dieno-3,17-diona (nordienodiona) e subseqüente cetali-zação seletiva para 3,3-dimetoxiestra-5(10),9(11)-dien-17-ona (cetal de nor-dienodiona) ou
• pela cetalização de hidroxiestradienona para 17p-hidróxi-3,3-dimetoxiestra- 5(10),9(11)-dieno (hidróxi cetal) e subseqüente oxidação paracetal de nordienodiona.
O segundo estágio do método, a preparação de 3,3,17-trimetóxi-17a-metoximetil-estra-5(10),9(11)-dieno (trimetoxidieno) a partir de cetal denordienodiona ocorre em três etapas através dos estágios 3,3-dimetoxiestra-5(10),9(11)-dieno-17p-espiro-1',2'-oxirano (nordienoespirano) e 3,3-dimetoxiestra-5(10),9(11 )-dien-17β-οΙ (éter de nordieno).
Em um terceiro estágio, trimetoxidieno é convertido no 5a, 10a-epóxido (enepóxido) correspondente e, em uma reação Grignard subse-qüente catalisada por Cu(I) com 4-bromobenzaldeído dimetil cetal, converti-do para o assim chamado dimetóxi acetal (3,3,17p-trimetóxi-11β-[4-(dimetoximetil)fenil]-17a-metóxi-metilestr-9-en-5a-ol). A reação de dimetóxiacetal com ácidos tais como, por exemplo, com 85 a 95% de ácido acéticoforte, fornece 4-[17p-metóxi-17a- metoximetil-3-oxoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldeído (aldeído de dienona).
O procedimento reduz a formação de subprodutos e assim as-segura e reprodutibilidade e a validabilidade de cada etapa individual nesseestágio do método. O produto resultante tem uma pureza que é provada pe-las avaliações analíticas individuais especificadas (pureza por HPLC, conte-údo de UV) e cuja preparação reduz confiavelmente e reprodutivelmente asquantidades de impurezas, tais como, por exemplo, subprodutos da reaçãoGrignard (produtos de Wurtz), 11 α-aldeído e 5a-OH- aldeído.
Para o estágio final, a síntese de 4-[17beta-metóxi-17alfa-metoximetil-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-il]benzaldeído (E) oxima - asospris-nil - aldeído de dienona é reagido com cloridrato de hidroxiamina em solven-tes orgânicos, tais como, por exemplo, piridina ou cloreto de metileno, comodescrito em DE 43 32 283.
O produto é subseqüentemente processado e purificado por mé-todos conhecidos por alguém versado na técnica, tais como, cromatografia,cristalização ou filtração fracionada, e submetido à secagem por atomização.Em relação a isso, é particularmente importante preparar micropartículasamorfas de asoprisnil as quais têm uma alta e, em particular, reprodutívelpureza física e estabilidade na forma farmacêutica sólida. Sabe-se que exis-te um alto risco de recristalização na preparação de formas amorfas purasde ingredientes ativos por secagem por atomização, cuja recristalização po-de ocorrer no ingrediente ativo sozinho ou através do contato com excipien-tes da forma farmacêutica Nürnberg, Acta Pharmaceutica Technologica, 26,1980).
Tanto a forma cristalina como a amorfa de asoprisnil descritasem EP 129 26 07 satisfazem as exigências a serem atingidas pela estabili-dade como ingrediente ativo e para processamento farmacêutico. Entretanto,as micropartículas de asoprisnil podem, adicionalmente, mostrar estabilidadesuficiente como ingrediente ativo (Substância Farmacológica) na forma far-macêutica sólida em si sob condições aceleradas de ICH. Isso cria exigên-cias especiais sobre a pureza física, que em estruturas amorfas tem um efei-to direto sobre a estabilidade dessas em relação a recristalização. Portanto,é indispensável que nenhuma recristalização detectável dessas micropartí-culas ocorra durante o armazenamento da forma farmacêutica sólida sobcondições normais (25-C, 60% r.h.) e sob condições aceleradas (40eC, 75%r.h.). A preparação confiável e, em particular, reprodutível dessas micropartí-culas traz necessidades especiais sobre a purificação e secagem de aso-prisnil.
O método de acordo com a invenção, portanto, também incluiuma etapa de secagem de asoprisnil na qual uma contaminação das micro-partículas com núcleos de semente é consideravelmente reduzida atravésde um procedimento adequado.
Em qualquer sistema de secagem por atomização, as partículassecas são depositadas em maior ou menor quantidade sobre as superfíciesinternas quentes do equipamento, por exemplo, sobre a parede da torre.Surpreendentemente, foi descoberto que eventos de umidificação que resul-tam de gotas incompletamente vaporizadas, que estão associadas com umaumento apenas breve e localizado na concentração de etanol na camadada partícula, causam a formação dos assim chamados cristais de sementeem poucos segundos. Por cristais de semente entendem-se cristalitos ouaglomerados cristalinos microscópicos ou submicroscópicos que são termo-dinamicamente estáveis e são o ponto de partida para processos de recrista-lização (I. Gutzow, J. Schnelzer1 1The Vitreous State', Springer Verlag 1995,Capítulo 9, página 221).
No presente método de acordo com a invenção, o processo desecagem por atomização é caracterizado em que as maiores gotas no conede pulverização produzidas pelo equipamento de atomização são vaporiza-das tão rapidamente que mesmo eventos de umidificação isolados sobre assuperfícies do equipamento com as quais o produto entra em contato sãomuito substancialmente diminuídas ou, melhor, eliminadas. Esse efeito umi-dificador é reduzido ou até mesmo eliminado em um grau claramente maiselevado do o usual em secagem por atomização convencional.
A distribuição por tamanho das gotas geradas na unidade deatomização depende do equipamento de atomização (bico de pressão, discorotativo, bico de duplo fluido), da geometria destes e dos parâmetros de a-tomização. O bico de duplo fluido gera, por exemplo, pela comparação comoutros equipamentos de atomização, uma faixa muito fina, mas muito amplade tamanhos de gotas. O disco rotativo, ao contrário, uma faixa mais gros-seira, mas por outro lado, mais estreita de tamanhos de gotas. A distribuiçãode tamanho de partícula das partículas secas é determinada pela variaçãodos tamanhos das gotas.
Para o uso de asoprisnil como substância farmacológica, porexemplo, em formas orais de baixa dose, é crucial gerar uma distribuição detamanho de partícula particular. Por um lado, a uniformidade do conteúdo(CUT - Uniformidade de Conteúdo) e, por outro lado, especialmente parasubstâncias hidrofóbicas de pouca solubilidade como asoprisnil, a cinéticade dissolução do ingrediente ativo da forma farmacêutica, devem ser garan-tidas. Tradicionalmente, uma tecnologia com a qual o ingrediente ativo secoé micronizado subseqüentemente é geralmente comum. Isso acontece emmoinhos de jato e significa uma etapa adicional no método associada comaltos riscos para a estabilidade dos sólidos e para a pureza das fases. Essaentrada de alta energia freqüentemente leva a transformações de fase ou ageração de centros de semente para transformações de fase.
Sabe-se que substâncias amorfas como asoprisnil freqüente-mente secam a partir de soluções para formar uma película sólida sobre asuperfície das gotas. Apenas subseqüentemente e de forma distintamentemais lenta, os conteúdos líquidos do glóbulo vaporizam por um orifício deruptura ou por difusão. Os tamanhos medidos das partículas são, portanto,insubstancialmente menores do que as gotas a partir das quais elas sãoformadas. Essa segunda fase de secagem retarda ainda mais a cinética desecagem de gotas grandes. Se uma gota poderá ou não ser completamentevaporizada e seca em uma partícula durante a secagem por atomização,dependerá não apenas do seu tamanho, mas também das condições geo-métricas e aerodinâmicas na torre de secagem, por exemplo, do comprimen-to do caminho de vôo disponível e da velocidade (Nürnberg, Acta Pharma-ceutica Technologica, 26, 1980; Bauckhage, Chem. Ing. Technik 62 (1990),No. 8; Zbicinski, Chemical Engineering Journal 86, 2002, pp. 207-216).
Uma configuração mais vantajosa do método de acordo com ainvenção consiste, portanto, na obtenção do ingrediente ativo asoprisnil apósa secagem por atomização na forma de micropartículas amorfas com umadistribuição de tamanho de partícula particular em uma etapa do métodosem micronização subseqüente.
Modalidades particularmente preferidas do método de acordocom a invenção estão descritas abaixo, consistindo nos seguintes estágios:hidroxiestradienona cetal de nordienodiona -> trimetoxidieno aldeídode dienona asoprisnil (vide figura 1).
O material de partida de hidroxiestradienona do método de acor-do com a invenção pode ser obtido por métodos conhecidos por alguém ver-sado na técnica (Menzenbach, Bernd; Huebner, Michael1 Zeitschrift fur Che-mie (1986), 26(10), 371ff).
1. Cetal de nordienodiona1.1. Cetal de nordienodiona através de nordienodiona (hidroxiestradienona-> nordienodiona -> cetal de nordienodiona)
Oxidação de hidroxiestradienona com ácido crômico
A realização de oxidações com ácido crômico na síntese de in-gredientes ativos esteróides é um estágio de síntese que é amplamente u-sado e descrito em detalhes na literatura especializada. Álcoois esteroidaissão oxidados a cetonas usando uma mistura de ácido crômico e ácido sulfú-rico (reagente de Jones, J. Chem. SOC. 1946, 39 e J. Chem. Soe. 1953,2548). Essa oxidação com ácido crômico é realizada em vários solventes,tais como acetona, DMF, diclorometano e clorofórmio. DMF e clorofórmiopodem, em muitos casos, ser substituídos por acetona, que é menos fisiolo-gicamente e ecologicamente condenável. As desvantagens dessa substitui-ção de DMF e clorofórmio por acetona são a conversão incompleta e não-reprodutível do material de partida. Por exemplo, hidroxiestradienona não-reagida pode ser removida apenas com grande dificuldade e é, portanto"transferida" como impureza durante a síntese do ingrediente ativo, assimprejudicando grandemente a qualidade do produto sintetizado.
A oxidação completa e reprodutível com ácido crômico de hidro-xiestradienona é realizada de acordo com a invenção em acetona, pelo con-trole da reação como uma reação em duas fases entre fases líquidas. Paraesse fim, uma certa quantidade de água é adicionada a uma solução de hi-droxiestradienona em acetona de tal maneira que o conteúdo de água dafase orgânica passa por um mínimo no equilíbrio de distribuição da águaentre a fase orgânica e a fase aquosa de ácido crômico. Esse mínimo surgeatravés da ocorrência surpreendente de uma alteração de fase na fase inor-gânica de ácido crômico, que extrai água da fase inorgânica apesar de umaumento no conteúdo total de água da solução de reação. O resultado dissoé que
1. a solubilidade da fase orgânica para o esteróide é melhorada,
2. o sedimento de cromo não pode capturar nenhum material departida por que sua viscosidade pode ser instantaneamente reduzida e
3. assim, uma área de transferência de massa muito grande po-de ser criada pelo agitador.
Esse mínimo é influenciado pela temperatura e condições deconcentração no ácido crômico/sulfúrico. O melhor desses parâmetros podeser determinado experimentalmente por alguém versado na técnica.
A reação completa e, em particular, reprodutível é obtida pelaadição de água, preferivelmente 2 a 10% em peso com base na acetona, auma solução de hidroxiestradienona em acetona, de tal maneira que umaconcentração de água definida no sistema (água adicionada mais água doácido crômico/sulfúrico), preferivelmente de 10 a 15% em peso, é ajustada,com a concentração de esteróide não excedendo 8 g/l de acetona. A mono-cetalização seletiva subseqüente da dicetona nordienodiona é realizada deacordo com a invenção com ácidos de Lewis de acordo com as seguintesvariantes:
1. Cetalização seletiva com tetracloreto de silício e metanol
a) o tetracloreto de silício é colocado em uma mistura de solven-tes de metanol e n-hexano, com a adição ocorrendo em uma faixa de tempe-ratura entre -5 a 15°C, preferivelmente 2 a 10°C;
b) a adição rápida de nordienodiona ocorre na faixa de tempera-tura já mencionada entre -5 a 15°C, preferivelmente 2°C a 10°C;
c) agitação durante a cristalização, onde a solução obtida em b)é preferivelmente agitada de 5°C a 15°C, particularmente preferivelmente10°C, por 60 a 100 minutos, e então a -8°C a 0°C para completar a cristali-zação;
d) os cristais resultantes são isolados usando um dispositivo deseparação de sólido/líquido e são então lavados alternadamente com meta-nol e hexano ou metanol/amônia aquosa
e) secagem do cetal de nordienodiona resultanteou
2. Cetalização seletiva com cloreto de acetila e metanol usandouma solução do produto bruto a partir da oxidação com ácido crômico.
As variantes descritas de um procedimento específico para acetalização seletiva de nordienodiona são distinguidas pela formação desubprodutos ser grandemente reduzida. Os ditos métodos fornecem um pro-duto que torna as avaliações analíticas individuais especificadas confiavel-mente e reprodutivelmente possíveis e satisfazem as demandas de alta qua-lidade.
1.2. Cetal de Nordienodiona através de hidróxi cetal
Nessa variante, primeiramente 17p-hidroxiestra-4,9-dien-3-ona(hidroxiestradienona) é cetalizada para dar o intermediário 17p-hidróxi-3,3-dimetoxiestra-5(10),9(11)-dieno (hidróxi cetal). Isso é seguido pela oxidaçãopara um cetal de nordienodiona pela oxidação de Oppenhauer:
hidroxiestradienona -> hidróxi cetal cetal de nordienodiona
A purificação ocorre pelos métodos usuais conhecidos por al-guém versado na técnica, por exemplo, por cromatografia ou filtração fracio-nada. Exemplos disso que podem ser mencionados são os seguintes solven-tes tais como metanol, heptano, cicloexano, éter metil-terc-butílico assimcomo combinações desses e misturas de solventes tais como, por exemplo,éter metil-terc-butílico /heptano, cicloexano/ éter metil-terc-butílico, isopropa-nol/água. Cicloexano/ éter metil-terc-butílico são particularmente adequados.
O material de suporte usado para uma purificação por cromato-grafia é, por exemplo, óxido de alumínio.
A cetalização com ortoformatos de trialquila em metanol é des-crita em detalhes para ingredientes ativos esteroidais na literatura especiali-zada (Byer, Walter, Lehrbuch der organischen Chemie, 2Γ Edição, S. HirzelVerlag Stuttgart1 ρ. 216).
Esteróides que têm uma função ceto na posição 3 são converti-dos nos dimetil cetais correspondentes pelo uso de ortoformato de trimetilaem misturas de solventes que contendo metanol. Nos métodos de cetaliza-ção convencionais, o ácido sulfúrico ou derivados de ácido sulfúrico tais co-mo, por exemplo, ácidos p-toluenossulfônicos são adicionados como catali-sadores. Uma desvantagem do procedimento mencionado é que esses cata-lisadores devem ser subseqüentemente removidos por extração. Os cetaissão instáveis sob essas condições ácidas aquosas.
A cetalização é, portanto, realizada de acordo com a invençãosobre um comutador de íons ativado por ácido. O comutador de íons podeser colocado diretamente na solução de reação. A vantagem disso é que ocomutador de íons pode ser facilmente removido novamente por filtração.Uma variante adicional da configuração da cetalização consiste, de acordocom a invenção, em passar a solução de reação por um comutador de íonsativado por ácido no assim chamado método de bypass. Isso significa que aremoção do comutador de íons não será mais necessária.
A oxidação de esteróides de Oppenhauer é igualmente descritaem detalhes na literatura especializada (Byer, Walter, Lehrbuch der organis-chen Chemie, 2Γ Edição, S. Hirzel Verlag Stuttgart, p. 216). Esteróides comuma função 17-hidróxi são oxidados para as 17-cetonas correspondentespelo uso de alcoolatos de alumínio e cicloexanona. Entretanto, não é possí-vel executar a reação hidróxi cetal -> cetal de nordienodiona quantitativa-mente usando alcoolatos de alumínio convencionais tais como, por exemplo,triisopropóxido de alumínio. Por essa razão, a reação é realizada de acordocom a invenção com trifluoroacetato de diisopropóxido de alumínio (DIPAT)como catalisador na presença de cicloexanona. O hidróxi cetal é virtualmen-te completamente reagido através do uso de DIPAT.
O produto da reação cetal de nordienodiona resulta em um pro-duto bruto. Entretanto, é possível com métodos convencionais tais como, porexemplo, recristalização, se obter uma pureza de pouco menos do que 90%.Por essa razão, o cetal de nordinodiona preparado é dissolvido, de acordocom a invenção, em éter metil-butílico terciário, filtrado através de oxido dealumínio e então eluído com uma mistura de cicloexano e éter metil butílicoterciário. O produto é obtido com uma pureza de mais do que 95%.2. Trimetoxidieno através de nordienoespirano e éter de nordieno
Nordienoespirano é preparado a partir de cetal de nordienodio-na, de acordo com DE 100 56 675, com iodeto de trimetilssulfônio e butóxidoterciário de potássio em DMF. Nordienoespirano é então convertido usandometanolato de sódio em metanol para éter de nordieno. Uma pré-condiçãopara sua conversão posterior para trimetoxidieno de acordo com a seguinteseqüência
cetal de nordienodiona nordienoespirano éter de nordieno trimetoxi-dieno
é que o éter de nordieno seja isolado e purificado de uma maneira complica-da.
No processamento posterior em solução, para a conversão sertão quantitativa quanto possível, é necessário remover os resíduos de águae metanol que se originam dos precursores da solução de éter de nordienotão completamente quanto possível.
A conversão virtualmente completa para trimetoxidieno é obtida,de acordo com a invenção por
a) realizar no estágio de nordienoespirano a reação em DMF,em uma fase inicial com a adição dos reagentes em uma faixa de temperatu-ra de 0 a 25°C, preferivelmente entre 0 a 20°C e em uma fase pós-reaçãoentre 20 a 40°C, preferivelmente entre 30 a 35°C;
b) o produto de reação obtido na etapa a) não sendo isolado,mas sendo empregado como solução de nordienoespirano em solventes,preferivelmente em hexano, DMF ou em THF;
c) para a conversão do nordienoespirano da etapa b) em éter denordieno, trocar o solvente, preferivelmente durante a reação com metanola-to de sódio, particularmente preferivelmente por destilação azeotrópica e,assim obtendo as temperaturas de reação necessárias de 709C ou mais;
d) no estágio de trimetoxidieno, cristalizar a partir do metanol porresfriar uma solução de esteróide, preferivelmente uma solução com 40 a50% em peso de esteróide, para 20 a 35°C, preferivelmente 25°C, por cercade 1 a 2 horas e então resfriar adicionalmente para -5°C a -15°C, preferivel-mente -10°C.
Já que os conteúdos de água e solvente no material de partidapara a conversão de cetal de nordienodiona em nordienoespirano têm umafunção substancial, uma conversão virtualmente completa é obtida nesseestágio pela limitação das quantidades de metanol e água, que são conside-ráveis como um resultado da preparação, no cetal de nordienodiona. Isso égarantido quando o conteúdo de água é menor do que 1%, preferivelmentemenor do que 0,6% e o conteúdo de metanol é menor do que 1%, preferi-velmente menor do que 0,8%, no cetal de nordienodiona.
Trocar o solvente na conversão de nordienoespirano em éter denordieno, por exemplo, de hexano para metanol, preferivelmente por destila-ção azeotrópica, permite que síntese continue sem grandes perdas e isola-mento intermediário complicado do nordienoespirano.
Já que os conteúdos de água e solvente no material de partidapara a conversão de éter de nordieno em trimetoxidieno têm uma funçãoigualmente importante da mesma forma que na conversão acima menciona-da de cetal de nordienodiona em nordienoespirano, nesse caso também aconversão completa para trimetoxidieno é garantida pela redução das quan-tidades de água e metanol derivadas do estágio de éter de nordieno, preferi-velmente por destilação azeotrópica, para menos de 0,8% de água, particu-larmente preferivelmente menos de 0,4% de água. A remoção de éter denordieno não-reagido não é possível posteriormente.
O controle da temperatura específica tem o efeito de reduzir cla-ramente a formação de subprodutos apesar de que, ao mesmo tempo, aconversão é virtualmente completa e rápida. Em particular, a formação dosepímeros 17a de nordienoespirano e a formação de 16-metiltrimetoxidieno égrandemente minimizada.
O controle específico da cristalização garante uma redução mui-to boa na quantidade de subprodutos nos cristais. Em particular, éter de nor-dieno não-reagido e subprodutos tais como, por exemplo, o composto 17-oxetano do cetal de nordieno permanecem em solução. O produto resultantepode ser facilmente filtrado, lavado e seco.
3. Aldeído de dienona através de enepóxido e dimetóxi acetal
Trimetoxidieno é dissolvido em diclorometano e piridina. Hexa-fluoroacetona é adicionada como catalisador à epoxidação subseqüente.Uma solução de peróxido de hidrogênio é adicionada de forma controladaem 25 a 35°C. Após a conversão ter ocorrido, as fases são separadas. Afase orgânica, após a remoção dos peróxidos por lavagem com água, solu-ção de bicarbonato de sódio e solução de tiossulfato de sódio, é trocada pa-ra THF por destilação. O dimetóxi acetal é preparado por uma reação Grig-nard a partir de enepóxido e magnésio em THF com bromobenzaldeído di-metil acetal. Bromobenzaldeído dimetil acetal é obtido pela acetalização de4-bromo-benzaldeído com ortoformato de trimetila em solvente orgânico talcomo, por exemplo, metanol e THF na presença de um catalisador ácido,por exemplo, derivados de ácido sulfúrico (por exemplo, ácido p-toluenossulfônico). Para isso, a reação é realizada como descrito em 1.2.com um comutador de íon ativado por ácido, com a cetalização ocorrendopor um método de bypass de acordo com a invenção em uma variante prefe-rida do método. Como o versado na técnica está ciente, ativação das aparasde magnésio para a reação Grignard, por exemplo, com dibromoetano ouDIBAH, pode ser necessária em algumas circunstâncias. Uma quantidadecatalítica de cloreto de cobre (I) é adicionada à solução de Grignard, quepode ser controlada antes do uso, por exemplo, uma temperatura de 10 a209C, sob condições inertes e com agitação. Subseqüentemente, preferivel-mente dentro de menos do que 60 minutos, uma solução de 17a- (metoxi-metil)-3,3-17p-trimetóxi-5a,10a-epoxiestr-9(11)-eno e THF é adicionada àsolução de Grignard agitada a -10°C até 55°C, de forma máxima 45°C, esubseqüentemente uma pós-reação é realizada na mesma temperatura má-xima. O processamento ocorre por métodos conhecidos pela pessoa versa-da na técnica.4. Asoprisnil4.1. Síntese
O estágio para a preparação de asoprisnil como produto bruto écomposto, de acordo com a invenção, das seguintes etapas individuais:
a) uma suspensão ou solução de aldeído de dienona, por exem-plo, em piridina ou cloreto de metileno, é misturada com uma solução de hi-droxicloreto de hidroxiamina em piridina;
b) a solução de reação obtida na etapa a) é colocada a umatemperatura de 0 a 30°C, preferivelmente 20 a 25°C, em um solvente, prefe-rivelmente acetato de etila, cloreto de metileno ou tolueno, que é controladaem uma temperatura de 5 a 15°C, com agitação, e acidificada com ácidohidroclórico ou ácido sulfúrico;
c) o processamento ocorre por
• cristalização pela adição de éter metil butílico terciário à solu- ção obtendo assim um solvato de éter metil butílico terciário com 12 a 20%de éter metil butílico terciário e subseqüente secagem ou
• filtração, preferivelmente através de gel de sílica, trocando parametanol por destilação, precipitação com água e secagem do sólido obtidodessa maneira.
4.2. Processamento
O processamento do asoprisnil obtido a partir do método sintéti-co descrito acima ocorre pela purificação por HPLC e subseqüente secagempor atomização, cujo procedimento está descrito abaixo.
A purificação por HPLC pode ser executada por métodos conhe- cidos pela pessoa versada na técnica.
Uma solução de asoprisnil em álcool, preferivelmente alcoóisinferiores tais como etanol, metanol e isopropanol, é pulverizada com umregime específico de temperatura em um sistema de secagem por atomiza-ção como descrito no WO 01/90137. Esse regime é tal que a temperatura de30 saída do gás de secagem é mantida em 40°C a 90°C, preferivelmente 75°Ca 90°C. Além disso, a razão de massa entre o gás do atomizador empregadoe a solução atomizada é 1,5 a 10, preferivelmente entre 2,5 a 5, e a razão demassa entre o gás de secagem empregado e a solução atomizada empre-gada é pelo menos 10, preferivelmente pelo menos 20. Além disso, as partí-culas de asoprisnil secas são separadas do gás de secagem sobre um filtroe depositadas virtualmente completamente em um frasco coletor. Foi desco-berto que a deposição, em outras circunstâncias usual, de partículas secaspor atomização através de um ciclone leva, surpreendentemente, a produtosclaramente mais instáveis no caso de asoprisnil. A deposição das partículasde asoprisnil secadas por atomização sobre um filtro é, portanto, uma moda-lidade particularmente vantajosa da invenção. O uso de superfícies filtrantesnovas, não-utilizadas para cada corrida de produção é uma configuraçãovantajosa adicional da invenção, já que um produto com as propriedades deestabilidade desejadas é preparado desse modo. Mesmo poucas ppm departículas de asoprisnil cristalinas levam a uma desestabilização significativado produto amorfo. Foi revelado que apesar da intensa purificação com ossolventes usuais tal como etanol ou metanol, de forma surpreendente, pe-quenos resíduos de substâncias cristalinas permanecem no material sobre ofiltro, o que contamina o produto amorfo com sementes de cristalização. Asecagem por atomização é seguida por uma pós-secagem. Nesse procedi-mento, as micropartículas são tratadas a vácuo de < 10 kPa (100 mbar), pre-ferivelmente menos do que 1 kPa (10 mbar) e em uma temperatura menordo que 909C, preferivelmente menor do que 50eC e/ou com fluxação com umgás secante livre de solvente por um período prolongado até que o conteúdode álcool seja menor do que 1%, preferivelmente menor do que 0,5%, a fimde estabilizar ainda mais a estrutura amorfa. O procedimento descrito resulta em micropartículas de asoprisnilamorfas fisicamente puras e estáveis.
O termo "pureza física" refere-se aqui, de acordo com a literatura(A. Burger, Pharmazie in unserer Zeit 26, 1997, 93), a uma substância qui-micamente pura que compreende essencialmente impurezas da mesmasubstância química, mas em um estado sólido diferente (polimorfo, amorfo,pseudopolimorfo) apenas em pequenas quantidades. Dependendo do tipoda substância, essas impurezas físicas podem ser medidas quantitativamen-te por termomicroscopia, calorimetria exploratória diferencial (DSC), difrac-tometria com raio X para pós e outros métodos.
Conseqüentemente, a presente invenção refere-se a um métodopara a preparação confiável e reprodutível, processamento e purificação deasoprisnil amorfo, o qual pode ser realizado em escala industrial. O métodode acordo com a invenção torna possível preparar asoprisnil em escala-piloto e/ou industrial com alta pureza, com um rendimento total de asoprisnilbruto, isto é ainda não purificado, de 58% (bruto). Levando em consideraçãoo conteúdo de ingrediente ativo no produto final de asoprisnil, é obtido umrendimento de 47% (líquido).
Métodos previamente descritos para preparar asoprisnil em es-cala laboratorial, como publicado em DE 433 2283, WO 02/38582 e WO02/38581, descrevem rendimentos entre 5 e 23%. A comparação dos rendi-mentos obtidos é possível apenas com ressalvas, por que a síntese começacom materiais de partida diferentes e/ou ocorre por vias diferentes. Compa-rado com os métodos descritos em DE 433 2283 e WO 02/38582, que co-meçam em um ponto substancialmente mais tardio, ou seja, 3,3- dimetóxi-5cc,10a-epoxiéster-9(11)-en-17-ona, e comparado com o método descrito emWO 02/38581, que começa a partir de um material de partida também maistardio - 3,3-dimetoxiestra-5(10),9(11)-dien-17-ona-, o método de acordo coma invenção, começando a partir de 17p-hidroxiestra-4,9-dien-3-ona (hidroxi-estradienona) através dos seguintes estágios
3,3-Dimetoxiestra-5(10),9(11)-dieno-17-ona (cetal de nordieno-diona)
3,3,17β-Τrimetoxi-17α-metoximetil-estra-5(10),9(11 )-dieno (tri-metoxidieno)
4-[17p-Metóxi-17a(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-il]-benzaldeído (aldeído de dienona)
11 β-[4-(Hidroxiiminometil)-fenil-17p-metóxi-17a-metoximetil-estra-4,9-dien-3-ona (asoprisnil)
obtém um aumento distinguido no rendimento para 47 a 58%. O método deacordo com a invenção surpreendentemente obtém uma melhora no rendi-mento apesar da conversão de quantidades maiores, isto é, em escala-pilotoou industrial, do que descrito nos métodos laboratoriais publicados anterior-mente. Uma vantagem adicional do método de acordo com a invenção é quecada estágio individual do método pode ser executado de forma confiável ereprodutível em escala-piloto e industrial.
O método de acordo com a invenção para preparar asoprisnilpode ser executado de acordo com os seguintes exemplos, estes servindopara explicação detalhada sem restringir a invenção.
O método pode ser executado por empregar os reatores agita-dos, aparelhos de destilação, cristalizadores, centrífugas e secadoras usuaisna prática de química orientada em batelada.
1. Cetal
1.1. Cetal de nordienodiona através de nordienodiona
Variante A
12 kg de hidroxiestradienona são dissolvidos em 180 I de aceto-na e então 7,5 I de água são adicionados. Ácido crômico/sulfúrico para oxi-dação é preparado a partir de 50 I de água, 18 kg de trióxido de cromo e 12 Ide ácido sulfúrico. A 15°C, 17,5 I desse ácido crômico/sulfúrico com 260 a270 mg de trióxido de cromo/ml são adicionados ao longo de uma hora eentão a reação é continuada a 22 a 25 0C por 1 hora. O processamento o-corre pelos métodos usuais conhecidos do versado na técnica (redução deCr6+ com bissulfito, concentração e cristalização a partir de misturas de ace-tona/água).
33 I de metanol e 46 I de n-hexano são controlados em umatemperatura de 2 a 10°C. A ele são adicionados primeiramente 1,2 kg deSiCI4 e a seguir 10 kg de nordienodiona com agitação. Após a cristalizaçãocomeçar, a mistura é agitada a 5 a 15°C por 1 hora a 1,5 hora e então resfri-ada para 0 a -8°C e filtrada com sucção. Se a cristalização não começar es-pontaneamente, também é possível semear de uma maneira tradicional. Oscristais são lavados em uma frita com hexano e metanol amoniacal. A seca-gem resulta em 80- 109% do esperado. As qualidades que podem ser obti-das de forma confiável são descritas na especificação e são obtidas com ométodo de acordo com a invenção incluindo pureza de 95 A% (HPLC), pro-porção de nordienodiona não- reagida = 0,2 A%, maior subproduto inespecí-fico = 1,0 A%.
Variante B
100 g de hidroxiestradienona são introduzidos em 400 ml de a-cetona e 20 ml de água. Uma solução de ácido crômico/sulfúrico preparadaa partir de 101 ml de água, 35,6 g de trióxido de cromo e 32 ml de ácido sul-fúrico é adicionada de forma controlada em uma temperatura interna de12°C de tal forma que % é adicionado em duas horas e o restante em mais 2horas. Após agitar por 30 minutos, o ácido crômico em excesso é decompos-to por adicionar 26 ml de isopropanol. A mudança para água é então realiza-da por destilação a vácuo em uma temperatura interna de 60°C. Cerca de400 ml de água são necessários para isso. O intermediário precipitado (nor-dienodiona) é filtrado com sucção e lavado com água até ficar neutro.
A nordienodiona é então dissolvida em 170 ml de cloreto de me·tileno e agitada com 3,6 g de kieselguhr por 20 minutos. O kieselguhr é fil-trado e o filtrado é lavado 2 χ com 50 ml de água a cada vez para removeros sais de cromo. A fase orgânica é trocada para metanol por destilação avácuo e concentrada para 300 ml. 440 ml de hexano são adicionados emuma temperatura interna de 20°C. A suspensão é resfriada para 5°C. Nodecorrer de um minuto, 26 ml de cloreto de acetila são adicionados e entãolavados com 37 ml de metanol. O material de partida se dissolve, e o produ-to precipita. Se necessário, semeação com cetal de nordienodiona ocorreapós 3 minutos.
Após a cristalização ter começado, a mistura é agitada por 80minutos, e então controlada para 5°C e tornada alcalina por adicionar 37 mlde solução de hidróxido de sódio de 50% de força. O produto (cetal de nor-dienodiona) é isolado e lavado com uma mistura de 320 ml de metanol e 13ml de amônia aquosa e então com 35 ml hexano. Ele é seco por sucção sobatmosfera de nitrogênio e seco a vácuo. Rendimento: 82,4 g de cetal de nor-dienodiona.
1.2. Cetal de nordienodiona através de hidróxi cetal66,7 kg de hidroxiestradienona são dissolvidos em 500 I de tolu-eno e 400 ml de metanol. Filtração através de 3,4 kg de carbono ativado éexecutada onde apropriado. A adição de 51 I de ortoformato de trimetila emais 70 I de metanol é seguida por circulação por bomba por 33,4 kg de co-mutador de íons a 30°C até que a conversão para hidróxi cetal esteja com-pleta. A adição de 20 I de piridina e 400 I de solução de carbonato de sódio éseguida por agitação e separação das fases. A fase aquosa é reextraída vá-rias vezes com 135 I de tolueno. As fases orgânicas combinadas são con-centradas para 300 I e trocadas para 300 I de tolueno por destilação.
40 kg de isopropóxido de alumínio e 180 I de heptano são intro-duzidos em um segundo frasco de reação. 14,7 I de ácido trifluoroacéticosão adicionados de forma controlada em uma temperatura de 50°C. A adi-ção de 6,7 I de piridina é seguida por remoção de heptano por destilaçãopara 95 1. Após resfriar < 25°C, a solução orgânica de hidróxi cetal é adicio-nada durante agitação. A adição de um total de 76 I de ciclohexanona, medi-da em parte, é seguida de agitação por até 6 horas, até que a conversão secomplete. A adição de 570 I de uma solução de hidróxido de sódio é seguidapor agitação e separação das fases. A fase orgânica é reextraída várias ve-zes com 70 I de tolueno. As fases orgânicas combinadas são lavadas váriasvezes com 70 I de água. A mistura é concentrada para 270 I e trocada paraágua por destilação. Isso resulta em 270 I de uma suspensão de produtobruto e água. O produto bruto é isolado e dissolvido em 270 I de éter metilterc-butílico. A solução é lavada com 70 I de água. A fase aquosa é reextraí-da com 70 I de éter metil terc-butílico. As fases orgânicas combinadas sãofiltradas e concentradas para 135 I. Após adição de 540 I de cicloexano, asolução é filtrada através de 134 kg de óxido de alumínio. O óxido de alumí-nio é lavado com uma mistura de um total de 270 I de cicloexano e 100 I deéter metil terc-butílico. As frações contendo o produto são concentradas etrocadas para 200 I de heptano por destilação. A solução de heptano é res-friada para -15°C, ao que cristaliza. O produto é isolado e lavado com 35 I deheptano e 35 I de água. O produto cetal de nordienodiona é seco no máximoa 40°C até que a perda na secagem seja ≤ 0,5%.2. Trimetoxidieno através de nordienoespirano e éter de nordieno
65,6 kg de cetal de nordienodiona e 50 kg de iodeto de trimetils-sulfônio são suspensos em 150 I de dimetilformamida (DMF) e resfriados a15°C. Uma solução de 30 kg de terc-butóxido potássio em 65 I de DMF éadicionada de forma controlada a 20°C. A mistura é agitada a 30°C por 30minutos e a conversão é verificada por TLC. 200 I de água e 410 I de hexanosão adicionados de 30 a 40°C para transferir esse produto de reação paradentro da fase de hexano. A fase aquosa de DMF é reextraída quatro vezescom 50 I de hexano a cada vez. A fase orgânica combinada é lavada duasvezes com 85 I de água. A fase aquosa é reextraída com 50 I de hexano.Subseqüentemente concentrada a vácuo para um volume de 150 I e mistu-rada com 130 I de metanol. Cerca de 250 I de solução de metanolato de só-dio (30%) são adicionados à solução metanólica, o destilado é retirado sobpressão atmosférica até no mínimo 70°C são atingidos. A mistura é entãoaquecida sob refluxo por 1,5 hora até a conversão estar completa. A destila-ção é mantida a vácuo com adição continua de 215 I de água. O éter de nor-dieno obtido desta forma é colocado em 330 I éter metil butílico terciário(MtBE), a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída duas vezescom 100 I de éter metil butílico terciário a cada vez. As fases orgânicas com-binadas são extraídas duas vezes com 100 I de água. As fases aquosas fo-ram reextraídas com 60 I de MtBE. Isso é seguido por concentração a vácuoe, em um volume de 165 1, água e metanol são removidos azeotropicamen-te da fase orgânica com a adição de 165 I de éter metil butílico terciário paramanter este volume. 27,2 I de iodeto de metila e 10 I de MtBE são adiciona-dos a isto. A seguir, 70,5 kg de éter butílico terciário de potássio em 300 I deMtBE são adicionados de forma controlada a 35°C. A reação é continuadapor 1 a 2 horas, e a conversão é verificada. Após a adição de 245 I de água,a fase orgânica é separada e lavada com 65 I de água. A fase aquosa é re-extraída com 65 I de MtBE. Isso é seguido por concentração para cerca de80 I em vácuo. Destilação para trocar para metanol e concentração para umvolume de 140 I são seguidos por agitação a 25°C por I a 2 horas. A misturaé então resfriada para menos do que -10°C e agitada por mais 2 horas. Oproduto é subseqüentemente isolado e lavado com 15 I de metanol gelado.O trimetoxidieno é seco a vácuo a 40°C.
3. Aldeido de dienona através de enepóxido e dimetóxi acetal3.1. Enepóxido
10,6 I de hexafluoroacetona são adicionados a uma solução de80,6 kg de trimetóxi dieno, 755 I de cloreto de metileno e 11 I de piridina. 81 Ide uma solução de peróxido de hidrogênio de 35% de força são gradualmen-te adicionados a esta solução enquanto é agitada em uma temperatura de30 a 40°C. Após a adição, a mistura é agitada a 30 a 40°C por 30 min e en-tão uma verificação da conversão é realizada. A fase orgânica é separada elavada duas vezes com 175 I de solução aquosa de bicarbonato de sódio. Afase orgânica é subseqüentemente lavada com 250 I de solução de tiossulfa-to de sódio. Finalmente, a fase orgânica é lavada três a quatro vezes com160 I de água. A fase orgânica lavada desta maneira é concentrada a vácuoe em uma temperatura de 30°C e trocada para THF por destilação para queo volume final seja 170 1.
3.2. Dimetóxi acetal
O reagente Grignard é preparado a partir de 13 kg de aparas demagnésio, 280 I de THF, 7,3 kg de DIBAH e 106 I de bromobenzaldeído di-metil acetal. Bromobenzaldeído dimetil acetal é preparado por acetalizaçãode 4-bromo-benzaldeído com ortoformato de trimetila em metanol na pre-sença de catalisadores ácidos, preferivelmente comutador de íon ácido, pre-ferivelmente em um método de bypass. Após a adição de cerca de 0,5 kg decloreto de cobre (I), a solução de enepóxido é adicionada, a mistura é agita-da a 40°C até a conversão estar completa. O reagente Grignard em excessoé destruído por adicionar em 490 I de solução de cloreto de amônio no má-ximo a 10°C. Após a adição de 142 I de ácido acético diluído, a fase orgâni-ca é lavada 3 a 4 vezes com 122 I de solução de cloreto de amônio. As fasesaquosas são reextraídas de três a quatro vezes com 90 I de acetato de etila.As fases orgânicas combinadas são lavadas com 170 I de solução de cloretode sódio e concentradas a 220 I a vácuo a 40°C.
3.3. Aldeído de dienona
A solução de dimetóxi acetal é misturada com 312 I de ácido a-cético concentrado, e 35 I de água e aquecida 90°C por cerca de 30 minu-tos. Após resfriar, 680 I de água são adicionados de forma controlada. Oproduto bruto é isolado, agitado e lavado várias vezes com 170 1, 170 I e110 I e 340 I de éter MtB em temperaturas de até 50°C. Aldeído de dienonaé seco a vácuo de 30°C a 40°C.
4. Asoprisnil
4.1. Síntese
Variante A
15 kg de aldeído de dienona são suspensos em 38 I de piridina.A isto são adicionados 42 I de uma solução preparada de cloridrato de hidro-xiamina /piridina. Após uma verificação bem-sucedida da conversão e adiçãoa 88 I de acetato de etila, HCI a 6N é adicionado enquanto o pH (2 a 4) émonitorado. Após separação de fase e extração da fase orgânica com água,a fase orgânica de acetato de etila é concentrada, destilada com tolueno esubseqüentemente misturada com 50 I de éter metil butílico terciário. A cris-20 talização resulta no produto-alvo. A seguir, ele é seco.
As seguintes purezas foram obtidas com o método de acordocom a invenção após exame por HPLC:Oxima = 92,9 área%Aldeído = 0,08 área%25 Z-Oxima = 3,1 A%
Dioxima = 3,1 A%
Variante B
50 kg de aldeído de dienona são dissolvidos em 250 I de cloretode metileno. Uma solução de 8,86 kg de cloridrato de hidroxiamina em 130 I30 de piridina é adicionada a 20°C no decorrer de I a 2 h. Após uma verificaçãobem-sucedida de conversão, cerca de 280 I de ácido sulfúrico são adiciona-dos de forma controlada a < 10°C. A 10°C, as fases são separadas, e a faseaquosa é reextraída duas vezes com 120 I de cloreto de metileno. A faseorgânica é lavada três vezes com 200 I de água, a qual é reextraída com 110I de cloreto de metileno. A fase orgânica é concentrada a 200 I a vácuo efiltrada através de sílica-gel. A fase orgânica é lavada com cerca de 100 I deuma solução de bicarbonato de sódio. A destilação é executada a vácuo pa-ra alterar para um volume final de 200 I de metanol. A solução do produtometanólico é adicionada a 510 I de água, em que o produto bruto precipita.Asoprisnil (bruto) é isolado e seco a vácuo a 30 a 40°C.
O produto bruto é purificado por cromatografia líquida de altaeficiência (HPLC) preparativa. Para este propósito, o asoprisnil (bruto) é dis-solvido em diclorometano e aplicado a sílica-gel. A substância é então eluídacom uma mistura de tolueno/acetona. Uma fração misturada é obtida alémda fração pura e pode ser recromatografada para aumentar o rendimento. Afração pura é concentrada e isolada na próxima etapa do processo.4.2. Processamento e purificaçãoExemplo 1
5.1 kg de asoprisnil são dissolvidos em 57 I de etanol (DAB) poraquecer a 60°C. A solução clara é bombeada com pulsão mínima por umabomba de medição a 6 l/h para o bico de duplo fluido (d = 0,8 mm) de umsecador por atomização, cilindro com d = 800 χ 620 mm, cone da base de60°, em operação de aquecimento e pulverização de gás de co-corrente. Asolução de asoprisnil é mantida em uma temperatura de 65°C durante esteprocesso. O gás de atomização é ajustado no bico para 12 Nm3 N2/h. A pas-sagem do gás de aquecimento é de 85 m3/h. A temperatura de entrada dogás de aquecimento é ajustada para que a temperatura de entrada na seca-dora seja 78°C a 85°C. As micropartículas secas são depositadas sobre fil-tros têxteis novos com membrana de PTFE de I m2. Para este propósito, asuperfície do filtro é periodicamente pulsada livremente com nitrogênio emcontracorrente. Após o processo de secagem por atomização, o pó de aso-prisnil é submetido a um processo pós-secagem. Para este propósito, a câ-mara de secagem é alternativamente submetida a um vácuo de 0,5 kPa (5mbar) e fluxação com nitrogênio aquecido a 45°C. As fases de vácuo e flu-xação duram cada 45 minutos. O tempo de secagem é de 12 h, e a tempera-tura atingida do produto final é de 35°C. As micropartículas de asoprisnil ob-tidas desta forma são analisadas e mostram as seguintes características:
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Exemplo 2
Comprimidos de 25 mg revestidos com película em embalagensdo tipo blíster com excipientes farmaceuticamente usuais e com 16% de in-grediente ativo de acordo com o exemplo 1, o qual mostra por DSC comuma taxa de aquecimento de 5 K/min uma entalpia de fusão de 4,1 J/g e portermomicroscopia um número cristalitos de 1187 por mg, são armazenadosa 40°C, 75% de umidade relativa (r.h.) como especificado nas diretrizes doICH.
Análise de estabilidade com XRPD
Após 9 meses a 40°C, 75% r.h.: amorfo
Claims (26)
1. Método para preparar asoprisnil em escala-piloto e industrialatravés dos estágios-17β-Hidroxiestra-4,9-dien-3-οna (hidroxiestradienona)-3,3-Dimetoxiestra-5(10),9(11)-dien-17-ona (cetal de nordienodi-ona)-3,3,17β-Trimetóxi- 17a-metoximetil-estra-5(10),9(11)-dieno (tri-metoxidieno)-4-[17β-Metóxi-17a(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11β-il]-benzaldeído (aldeído de dienona)-11 -[4-(Hidroxiiminometil)-fenil-17β-metóxi-17a-metoximetil-estra--4,9-dien-3-ona (asoprisnil)compreendendo as seguintes etapas:a) síntese de cetal de nordienodiona a partir de hidroxiestradie-nona. pela oxidação de 17β-hidroxiestra-4,9-dien-3-ona (hidroxiestra-dienona) a estra-4,9-dieno-3,17-diona (nordienodiona) e subseqüente cetali-zação seletiva para 3,3-dimetoxiestra-5(10),9(11)-dien-17-ona (cetal de nor-dienodiona) ou• pela cetalização de hidroxiestradienona para 17p-hidróxi-3,3-dimetoxiestra-5(10),9(11)-dieno (hidróxi cetal) e subseqüente oxidação paracetal de nordienodiona.b) síntese de trimetoxidieno a partir de cetal de nordienodionaem três etapas através dos estágios 3,3-dimetóxi-17a-metoximetil-estrap--5(10),9(11)-dieno-17p-espiro-1',2'-oxirano (nordienoespirano) e 3,3- dimetoxiestra-5(10),9(11)-dien-17β-ol (éter de nordieno), não-isolando nordi-enoespirano e éter de nordieno,c) síntese de 3,3,17β-trimetóxi-11β-[4-(dimetoximetil)fenil]-17a-metoximetilestr-9-en-5a-ol) (dimetóxi acetal) a partir de trimetoxidieno atra-vés de 17a-(metoximetil)-3,3,17p-trimetóxi-5a,10a-epoxiestr-9(11)-eno (ene-póxido) em uma reação Grignard catalisada por Cu(I) com bromobenzaldeí-do dimetil acetald) síntese de dienona aldeído pela reação com ácidose) síntese de asoprisnil a partir de dienona aldeído com uma so-lução de cloridrato de hidroxiamina,f) purificação por cromatografia,g) secagem.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, onde a hidroxiestra-dienona é convertida em cetal de nordienodiona por cetalização com ácidode Lewis e por oxidação com ácido crômico ou oxidação de Oppenauer.
3. Método de acordo com a Reivindicação 2, onde a hidroxies-tradienona é primeiro oxidada e depois cetalizada ou é primeiro cetalizada edepois oxidada.
4. Método de acordo com a Reivindicação 3, realizando a oxida-ção com ácido crômico primeiro e subseqüentemente uma cetalização sele-tiva ou a cetalização primeiro e subseqüentemente uma oxidação de Oppe-nauer.
5. Método de acordo com a Reivindicação 3, onde a oxidaçãocom ácido crômico é realizada como uma reação em duas fases entre duasfases líquidas.
6. Método de acordo com a Reivindicação 5, onde água, preferi-velmente 2 a 10% em peso, com base na acetona, é adicionada a uma solu-ção de hidroxiestradienona em acetona, de tal maneira que uma concentra-ção de água definida no sistema, preferivelmente de 10 a 15% em peso, éajustada, com a concentração de esteróide não excedendo 8 g/l de acetona
7. Método de acordo com a Reivindicações 3 e 4, onde a cetali-zação é realizada primeiro, preferivelmente em um comutador de íon ácido.
8. Método de acordo com a Reivindicação 7, onde a cetalizaçãoocorre em um método de bypass.
9. Método de acordo com a Reivindicações 3 e 4, onde a oxida-ção de Oppenauer ocorre com catalise por trifluoroacetato de diisopropóxidode alumínio (DIPAT).
10. Método de acordo com a Reivindicação 1, o cetal de nordie-nodiona é convertido completamente para trimetoxidieno através dos está-gios de nordienoespirano e éter de nordieno em três etapas, caracterizadaspora) executar no estágio de nordienoespirano a reação em DMF1em uma fase inicial com a adição dos reagentes em uma faixa de temperatu-ra de 0 a 25°C, preferivelmente entre O a 20°C e em uma fase pós-reaçãoentre 20 a 40°C, preferivelmente entre 30 a 35°C;b) o produto de reação obtido na etapa a) não sendo isolado,mas sendo empregado como solução de nordienoespirano em solventes,preferivelmente em hexano, DMF ou em THF;c) para a conversão do nordienoespirano da etapa b) em éter denordieno, trocar o solvente, preferivelmente durante a reação com metanola-to de sódio, particularmente preferivelmente por destilação azeotrópica e,assim obtendo as temperaturas de reação necessárias de 709C ou mais;d) no estágio de trimetoxidieno, cristalizar a partir do metanol porresfriar uma solução de esteróide, preferivelmente uma solução com 40 a-50% em peso de esteróide, a 20 a 35°C, preferivelmente 25°C, por cerca de-1 a 2 horas e então resfriar adicionalmente para -5eC a -15°C, preferivelmen-te -10°C.
11. Método de acordo com a Reivindicação 1, onde a secagemna etapa g) ocorre de tal forma que contaminação das micropartículas deasoprisnil secas com núcleos de semente no equipamento de secagem égrandemente reduzida.
12. Método de acordo com a Reivindicação 11, onde a secagemocorre preferivelmente por secagem por atomização, caracterizada pelo fatode que uma estreita faixa de tamanhos de partículas é obtida através dascondições geométricas e aerodinâmicas no equipamento de atomização, eeventos de umidificação por gotas de atomização sobre as superfícies doequipamento com as quais o produto entra em contato são evitadas.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes de 11 a 12, no qual a estreita faixa de tamanhos de partícula égerada por uma alta eficiência de atomização da unidade de atomização pormanter uma razão de massa entre o gás do atomizador empregado e a solu-ção atomizada de 1,5 a 10, preferivelmente entre 2,5 a 5, e uma razão demassa entre o gás de secagem empregado e a solução atomizada empre-gada de pelo menos 10, preferivelmente pelo menos 20 e com uma tempera-tura de secagem de 40°C a 90°C, preferivelmente 75°C a 90°C.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, onde uma altaeficiência de atomização da unidade de pulverização é produzida por umaalta velocidade de rotação de um disco rotativo ou alta passagem de gás deatomização através de um bico de duplo fluido.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-11 a 14 anteriores tal que as micropartículas de asoprisnil secas por atomi-zação são submetidas a um pós-secagem que ocorre a vácuo e/ou com flu-xação das micropartículas de asoprisnil com um gás de secagem livre desolvente abaixo de 90°C, preferivelmente abaixo de 50°C, por pelo menos 12h.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes de 11 a 15, onde a deposição das micropartículas de asoprisnilapós a secagem por atomização sobre um filtro de produto, preferivelmenteusando superfícies de filtro novas, não-utilizadas.
17. Micropartículas de asoprisnil amorfas, fisicamente puras ob-teníveis por um método como definido em qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes de 1 a 16.
18. Micropartículas de asoprisnil de acordo com a Reivindicação-17 tendo um tamanho de partícula médio dso de menos do que 2,5 μιτι, pre-ferivelmente 2,1 μιτι, e um tamanho de partícula máximo dioo de menos doque 25 μηι, preferivelmente 11 μηη.
19. Micropartículas de asoprisnil de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes 17 e 18 anteriores, caracterizadas pelo fatode que a entalpia de fusão a 194,7°C ± 2°C, determinada por DSC com umataxa de aquecimento de 5 K/min, é menor do que 20 J/g, preferivelmentemenor do que 5 J/g, preferivelmente menor do que 1 J/g.
20. Micropartículas de asoprisnil de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes de 17 a 19, caracterizadas pelo fato de quequando elas são aquecidas a 20 K/min a 170°C e então resfriadas a 20K/min para 90°C, o número de cristalitos visíveis por termomicroscopia émenor do que 10 000 por mg, preferivelmente menor do que 4000 por mg,particularmente preferivelmente menor do que 1000 per mg.
21. Micropartículas de asoprisnil de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes de 17 a 20, para a fabricação de medica-mentos.
22. Uso das micropartículas de asoprisnil como definidas na rei-vindicação 21 para a fabricação de um medicamento para tratamento distúr-bios ginecológicos dependentes de hormônio, especialmente para o trata-mento de endometriose, fibróide ou outras disfunções ginecológicas.
23. Uso das micropartículas de asoprisnil como definidas emqualquer uma das reivindicações precedentes de 17 a 20, em terapia de re-posição hormonal (HRT) e para controle de fertilidade feminina.
24. Composição farmacêutica que compreende micropartículasde asoprisnil como definidos em qualquer uma das reivindicações preceden-tes de 17 a 20, junto com excipientes e/ou veículos farmaceuticamente acei-táveis.
25. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a composição é uma forma farmacêutica sólida.
26. Forma farmacêutica sólida como definida na reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a administração ocorre oralmente.
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