BRPI0710559A2 - antagonistas de receptores de il-8 - Google Patents

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Jakob Busch-Petersen
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Smithkline Beecham Corp
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Abstract

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE IL-8. A presente invenção se refere a compostos inéditos e a composições deles, úteis no tratamento de estados mórbidos mediados pela quimiocina, interleucina-8 (IL-8).

Description

"ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE IL-8"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a compostos de difenil uréia sulfonamida substituídosinéditos, a composições farmacêuticas, a processos para a sua preparação e ao seu uso notratamento de doenças mediadas por IL-8, GROa, GR0β, GROy, NAP-2, e ENA-78.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Muitos diferentes nomes foram aplicados a interleucina-8 (IL-8) tais como proteína-1 de ativação/atraente de neutrófilos (NAP-1), fator quimiotático de neutrófilos derivado demonócitos (MDNCF), fator ativador de neutrófilos (NAF), e fator quimiotático de linfócitos decélulas Τ. A interleucina-8 é um quimioatraente para neutrófilos, basófilos e um subconjuntode células T. Ela é produzida por uma maioria de células nucleadas incluindo macrófagos,fibroblastos células endoteliais e epiteliais expostas a TNF1 IL-1ct, IL-IyS ou LPS1 e pelos neu-trófilos propriamente ditos quando expostos a LPS ou a fatores quimiotáticos tais comoFMLP. M. Baggiolini et al., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder et al, J. Immunol.139, 3474 (1987) e J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter, et al., Science 243, 1467 (1989) eJ. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella et al., J. Immunol. 148. 3216 (1992).
GROa, GROβ, GROy e NAP-2 também pertencem à família de quimiocinas. Talcomo IL-8, estas quimiocinas também receberam denominações diferentes. Refere-se aGROa, β, γ, por exemplo, como MGSAa, β e γ respectivamente (Atividade Estimuladora deCrescimento de Melanoma), veja Richmond et al., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) eChang et al., J. Immunol 148, 451 (1992). Todas as quimiocinas da família a que possuem omotivo ELR precedendo diretamente o motivo CXC se ligam ao receptor B de IL-8 (CXCR2).
IL-8, GRa, GROβ, GROy, NAP-2, e ENA-78 estimulam uma série de funções em vi-tro. Todas elas mostraram ter propriedades quimioatraentes para neutrófilos, ao passo queIL-8 e GRct demonstraram uma atividade de linfócitos T e quimiotática basofílica. Além dis-so, IL-8 pode induzir a liberação de histamina de basófilos tanto de indivíduos normais comode atópicos. GRct e IL-8 podem ainda induzir a liberação da enzima Iisozomal e uma explo-são respiratória de neutrófilos. IL-8 também demonstrou aumentar a expressão superficialde Mac-1 (CD11b/CD18) em neutrófilos sem síntese de proteína de novo. Isto pode contri-buir para uma maior adesão dos neutrófilos às células vasculares endoteliais. Muitas doen-ças conhecidas são caracterizadas por uma infiltração maciça de neutrófilos. Como IL-8,GRct, GRO/?, GROy e NAP-2 promovem o acúmulo e a ativação de neutrófilos, estas quimi-ocinas foram implicadas em uma ampla faixa de distúrbios inflamatórios agudos e crônicosincluindo psoríase e artrite reumatóide, Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller etal., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9. 617 (1991);Seitz et al., J. Clin. Invest. 87. 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Pis. 146, 427(1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993). Além disso, as quimiocinas ELR (as que con-têm o motivo ELR de aminoácidos antes do motivo CXC) foram também implicadas em an-giostasia, Strieter et al., Science 258, 1798 (1992).
In vitro, IL-8, GRa1 GROp, GRy e NAP-2 induzem alteração do formato de neutrófi-los, quimiotaxia, liberação de grânulos e explosão respiratória, por ligação e ativação dereceptores da família ligada a proteína G de sete transmembranas, especialmente por seligar a receptores de IL-8, principalmente ao receptor β de IL-8 (CXCR2). Thomas et al., J.Biol. Chem. 266, 14839 (1991); e Holmes et al., Science 253, 1278 (1991). O desenvolvi-mento de antagonistas de pequena molécula não peptídica para membros desta família dereceptores tem precedente. Para uma resenha, veja R. Freidinger em: Progress in Drug Re- search, Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basiléia, 1993. Portanto o receptor de IL-8representa um alvo promissor para o desenvolvimento de agentes antiinflamatórios inéditos.
Dois receptores de IL-8 humano de alta afinidade (77% de afinidade) forma caracte-rizados: IL-8Ra, que se liga somente a IL-8 com alta afinidade, e IL-8Rβ que tem uma altaafinidade para IL-8 assim como para GRa, GROβ, GROβ e NAP-2. Veja Holmes et al., aci- ma; Murphy et al., Science 253, 1280 (1991); Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992);LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); e Gaile et al., J. Biol. Chem. 268. 7283(1993).
Continua a haver a necessidade de tratamento, neste campo, para composto quesejam capazes de se ligar ao receptor a ou β de IL-8. Portanto, as condições associadascom um aumento na produção de IL-8 (que é responsável por quimiotaxia de neutrófilos ede subconjuntos de células T no sítio inflamatório) se beneficiaria com compostos que fos-sem inibidores da ligação ao receptor de IL-8.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção compreende antagonistas de receptores de IL-8 inéditos re- presentados pela fórmula (I) e composições que compreendem os compostos da presenteinvenção e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção compreende antagonistas de receptores de IL-8 inéditos re-presentados pela Fórmula (I) e combinação que compreende os compostos da presenteinvenção e um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
A presente invenção compreende ainda um método de tratamento de uma doençamediada por uma quimiocina em que a quimiocina é uma que se liga a um receptor a ou βde IL-8 e compreendendo o método a administração de uma quantidade efetiva de um com-posto da Fórmula (I) ou de um sal seu farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também se refere a um método de inibição da ligação de IL-8 aos seus receptores em um mamífero, especialmente em um ser humano que tenha neces-sidade dela, e que compreende a administração de uma quantidade efetiva de um compostoda Fórmula (I).DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos da Fórmula (I) úteis na presente invenção são.representados pela
estrutura:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
X é selecionado do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-3, alcóxi C1-1 ciano,CF3, e OCF3;
R2 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila C3-1 fenila e heteroarila, emque as frações fenila ou heteroarila são opcionalmente substituídas, uma ou duas vezes,independentemente, por um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila C1-1halogênio, CF3, OCF3, fenilóxi e benzilóxi; ou fenila substituído por metilenodióxi ou por meti-lenodióxi (di-halo-substituído);
R1 é selecionado do grupo que consiste nos seguintes sistemas de anéis (a-f):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
R3 é selecionado, independentemente, a cada ocorrência, do grupo que consisteem hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-7, cicloalquil(C3-7)-alquila C1-3, fenila, efenil-alquila C1-3, em que as frações alquila, cicloalquila ou fenila são opcionalmente substitu-ídas, uma ou duas vezes, independentemente, por um substituinte selecionado do grupoque consiste em alquila C1-3, halogênio, OH, CF3, e OCF3;Y é um di-radical alquila C1-4 ligado ao sistema de anel em duas posições;
Zl é selecionado do grupo que consiste em C=O1 C=NOH e CHNR8;
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-5, cicloalquila C3-5e cicloalquil(C3-5)-alquila C1-5;
m é um número inteiro tendo um valor de 1, 2 ou 3; e
η é um número inteiro tendo um valor de 1, 2 ou 3
ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
Conforme usado no presente documento, "alquila" se refere a um grupo hidrocar-boneto saturado linear ou ramificado contendo o número especificado de átomos de carbo-no, alquila C1-6, por exemplo, significa uma cadeia alquila de cadeia reta ou ramificada tendopelo menos 1 e no máximo 6 átomos de carbono. A cadeia alquílica pode ser "opcionalmen-te substituída" conforme será definido abaixo, exemplos de tais grupos incluem metila, etila,n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentilaou hexila e semelhantes.
Conforme empregado no presente, "cicloalquila" se refere a um anel hidrocarbonetomonocíclico saturado contendo o número especificado de átomos de carbono, cicloalquilaC3-7, por exemplo, significa um anel de hidrocarboneto monocíclico de 3 a 7 átomos de car-bono. exemplos de tais grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ci-cloheptila e semelhantes.
Conforme empregado no presente, "heteroarila" se refere a um anel aromático mo-nocíclico de 5-6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênioe enxofre. Exemplos de tais anéis aromáticos monocíclicos incluem pirrolila, piranila, pirazo-lila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, piridila, e semelhantes.
Conforme empregado no presente, "halogênio" ou "halo" se refere a F, Cl, Br ou I.
Conforme empregado no presente, "alcóxi C1-3" se refere a uma fração alcóxi decadeia reta ou ramificada contendo 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de alcóxi incluídosno presente documento são metóxi, etóxi, propóxi e prop-2-óxi e semelhantes.
Conforme empregado no presente, "opcionalmente substituído," a não ser que sejaespecificamente definido, significa, substituído, independentemente, a cada ocorrência, umaa três vezes, por tais grupos como halogênio, alquila C1-3, alcóxi C1-3, OH, heterociclila, eheteroarila, de modo tal que os substituintes opcionais possam ser ainda mais substituídos,exceto OH e halogênio, uma a três vezes, independentemente, por halogênio ou alquila C1-2.
Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais átomos de carbonoassimétricos e podem existir nas formas racêmicas e opticamente ativas. Todos estes com-postos e os seus diastereoisômeros são considerados como incidindo no âmbito da presen-te invenção.
É adequado que X seja selecionado do grupo que consiste em halogênio, alquilaC1-3, alcóxi C1-3, ciano, CF3, e OCF3.
Em uma modalidade, X é halogênio.
Em uma outra modalidade, X é selecionado do grupo que consiste em F, Cl e Br.
Em uma outra modalidade, X é Cl.
É adequado que R2 seja selecionado do grupo que consiste em cicloalquila C3-6,fenila e heteroarila, em que as frações fenila ou heteroarila são opcionalmente substituídas,uma ou duas vezes, independentemente, por a substituinte selecionado do grupo que con-siste em alquila C1-3, halogênio, CF3, OCF3, fenilóxi e benzilóxi; ou fenila substituído por me-tilenodióxi ou por metilenodióxi (di-halo-substituído)-.
Em uma modalidade, R2 representa fenila, opcionalmente substituído, independen-temente, uma ou duas vezes, por um substituinte selecionado do grupo que consiste emalquila C1-3, halogênio, OCF3 ou fenilóxi.
Em uma outra modalidade, R2 representa piridila, opcionalmente substituído umavez por halogênio.
Em uma modalidade, R2 representa piridila, opcionalmente substituído uma vez porcloro.
Em uma outra modalidade, R2 representa fenila substituído por diflúor-metileno-dióxi.
Em uma outra modalidade, R2 representa cicloalquila C3-6.
Em uma outra modalidade, R2 representa halometilfenila, tri-halometiloxifenila, di-halofenila, etilfenila ou feniloxifenila.
Em uma outra modalidade, R2 representa 3-flúor-2-metilfenila, 2-triflúor-metiloxifenila, 2-cloro-3-fluorfenila, 2-etilfenila ou 2-feniloxifenila.
Em uma outra modalidade, R2 representa 3-flúor-2-metilfenila ou 2-cloro-3-fluorfenila.
Em uma outra modalidade, R2 representa halopiridila.
Em uma outra modalidade, R2 representa 2-cloro-3-piridila.
É adequado que R1 seja selecionado do grupo que consiste nos seguintes siste-mas de anéis (a-f)<formula>formula see original document page 7</formula>
em que:
R3 é selecionado, independentemente, a cada ocorrência, do grupo que consisteem hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-7, cicloalquil(C3-7)-alquila C1-3, fenila efenil-alquila C1-3, em que as frações alquila, cicloalquila ou fenila são opcionalmente substitu-idas, uma ou duas vezes, independentemente, por um substituinte selecionado do grupoque consiste em alquila C1-3, halogênio, OH, CF3, e OCF3;
Y é um diradical alquila C1-4 ligado ao sistema de anéis em duas posições;
Zl é selecionado do grupo que consiste em C=O, C=NOH e CHNR8;
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-5 cicloalquila C3-5e cicloalquil(C3-5)-alquila C1-5;
m é um número inteiro que tem um valor de 1, 2 ou 3; e
η é um número inteiro tendo um valor de 1, 2 ou 3.
Em uma modalidade, Y é um di-radical alquila C1-2
Em uma outra modalidade, Y representa -CH2-.
Em uma outra modalidade, Y representa -C2H4-.
Em uma modalidade, R3 no sistema de anéis R1 a), b) e e) é selecionado do grupoque consiste em hidrogênio e alquila C1-4.
Em uma outra modalidade, R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,metila, etila, propila e butila.
Em uma outra modalidade, R3 é ciclopropila, ciclopropilmetila, ou fenilmetila.
Em uma modalidade, R1 é selecionado do grupo que consiste em:
octaidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridila;
1 -azabiciclo[2.2.2]octano-3-aminila;
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonila;
8-azabiciclo[3.2.1 Joctila;3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1 ]octila;
3-(hidroxiimino)-8-azabiciclo[3.2.1]octila;
3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octila;
3-(alquilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octila;
5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazinila;
3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octila;
1,8-diaza-espiro[4.5]decila; e
2.5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptila;
opcionalmente substituído, no valor R3, por um substituinte selecionado do grupoque consiste em alquila C1-6 alcóxi C1-6 cicloalquila C3-7, cicloalquil(C3-7)-alquila C1-3, e aril-alquila C1-3; e
opcionalmente substituído no valor R8 por um substituinte selecionado do grupoque consiste em alquila C1-5, cicloalquila C3-5 e cicloalquil(C3-5)-alquila C1-5.
Em uma outra modalidade, R1 é selecionado do grupo que consiste em:
2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ila;
1,8-diaza-espiro[4.5]decan-8-ila;
3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ila;
5.6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ila;
3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano;
3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ila;
3-(hidroxiimino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila;
3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-8-ila;
8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-aminila;
3.7-diazabiciclo[3.3.1 ]nonan-3-ila;1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-aminila; e
octaídro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ila; opcionalmente substituído, no valor R3, porum substituinte selecionado do grupo que consiste em metila, etila, propila, butila, C2H4OH1C3H6OH1 ciclopropila, ciclopropilmetila, e fenilmetila; e no valor R8 por um substituinte sele-cionado do grupo que consiste em metila, etila, propila, butila, ciclopropila e ciclopropilmetila.
Em uma modalidade, R1 é octaidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridila.
Em uma outra modalidade, R1 é 5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazinila.Em uma outra modalidade, R1 é 3,8-diazabiciclo[3.2.1 Joctila ou 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptila.
Compostos ilustrativos da Fórmula (I) incluem:
N-{4-cloro-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-(2-cloro-3-fluorfeníl)-N'-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]sulfonil}fenil)uréia;
N-{4-cloro-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1^[(fenilmetil)óxi]fenil}uréia;
N-[4-cloro-3-(1,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-NX3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-{4-cloro-3-[(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-{4-cloro-3-[(1S,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-[4-cloro-3-(5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-[4-cloro-3-(1,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia
N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1S,4S)-5-(2-hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]sulfonil}fenil)uréia;
N-{4-cloro-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;
N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}f^N'-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}uréia;
N-(4-cloro-3^[(1S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-(4-cloro-3-{[(1R,5S)-3-(etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-(4-cloro-34[(1R,5S)-3-(ciclopropilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-NX3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-(4-cloro-2-hidróxi-34[(1R,5S)-3-(hidroxiimino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-(4-cloro-3-{[(1R,5S)-3-(etílamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;
N-(3-{[(1R,5S)-3-(butilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-(3-{[(1R,5S)-3-(butilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-(4-cloro-2-hidróxi-34[(1R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-(propilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-[4-cloro-3-({(1R,5S)-3-[(ciclopropilmetil)amino]-8-azabiciclo[3.2J]oct-8-il}sulfon2-hidroxifenil]-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-{4-cloro-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-[4-cloro-3-(5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;
N-(4-cloro-3-{[(1S^S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[3-(fenilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]sulfonil}fenil)uréia;
N-(3-{[(1R,5S)-3-(butilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;
N-{4-cloro-3-[(1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;
N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)uréia;
N-(4-cloro-2-h id róxi-3-{[(1R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;
N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5R)-3-(fenilmetíl)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;
N-[4-cloro-3-(5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-Netilfenil)uréia;
N-{4-cloro-3-[(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-etilfenil)uréia;
N-[4-cloro-3-(1,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-{2-[(trifluormetil)óxi]fenil}uréia;
6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidróxi-N-[(3-endo)-8-meti-
8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]benzeno-sulfonamida;
N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-4-il)uréia;
N-{4-cloro-3-[(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-etilfenil)uréia;
N-[4-cloro-3-(1,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-NX2-etilfenil)uréia;
N-{4-cloro-3-[(1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifeni]}-N'-(2-etilfenil)uréia;
N-[4-cloro-3-[(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-{2-cloro-3-fluorfenil}uréía;
N-[(1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorfenil)amino]carbonil}airiino)-2-hidroxibenzeno-sulfonanriida;
N-{4-cloro-3-[(1S,5S)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-[(1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloro-2-hidróxi-3-[({[2-(fenilóxi)fenicarbonil)amino]benzeno-sulfonamida;
N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxibenzeno-sulfonamida;
N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5R)-8-(fenilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-{4-cloro-3-[(1R,5S)-3 J-diazabiciclo[3.3.1]non-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;
6-cloro-3-({[(3-flúor-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidróxi-N-[(3-endo)-8-m8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]benzeno-sulfonamida;
N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-[4-cloro-2-hidróxi-3-(octaidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ilsulfonil)fenil]uréia;
N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(octaidro-5H^irrolo[3.2.-c]piridin-5-ilsulfonil)fenil]-^metilfenil)uréia;
N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(octaidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ilsulfonil)fenil]-N42^piridinil)uréia
N-(4-cloro-34[(1S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}uréia;
N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-6-cloro-3-({[(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-4-il)amino]carbonil} amino)-2-hidroxibenzeno-sulfonamida; e
N-[(1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloro-3-({[(3-flúor-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxibenzeno-sulfonamida;
ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra modalidade, a presente invenção envolve compostos que incluem:
N-{4-cloro-3-[(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-{2-cloro-3-fluorfenil}uréia;
N-{4-cloro-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}fenil)uréia;
N44-cloro-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}uréia;
N-[4-cloro-3-(1,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-{4-cloro-3-[(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-{4-cloro-3-[(1S,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-[4-cloro-3-(5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-Ncloro-3-fluorfenil)uréia;
N-[4-cloro-3-(1,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1S,4S)-5-(2-hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]sulfonil}fenil)uréia;
N-{4-cloro-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;
N-(4-cloro-2-hidróxi-34[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}feniN'-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}uréia;
N-(4-cloro-34[(1S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-(4-cloro-3-{[(1R,5S)-3-(etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-(4-cloro-34[(1R,5S)-3-(ciclopropilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-NX3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-(hidroxiimino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-(4-cloro-3-{[(1R,5S)-3-(etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;
N-(3-{[(1R,5S)-3-(butilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia; eN-(4-cloro-2-hidróxi-34[(1R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-
flúor-2-metilfenil)uréia;
ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra modalidade, a presente invenção envolve compostos selecionadosdo grupo que consiste em:N-{4-cloro-3-[(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-{2-
cloro-3-fluorfenil}uréia;
N-(4-cloro-3-{[(1S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-(4-cloro-3-{[(1R,5S)-3-(etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-(4-cloro-3-{[(1R,5S)-3-(ciclopropilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(3-flúor-2-
metilfenil)uréia;
N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-(hidroxiimino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-(4-cloro-3-{[(1R,5S)-3-(etilamíno)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;
N-(3-{[(1R,5S)-3-(butilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia; eN-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-
flúor-2-metilfenil)uréia;
ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
A presente invenção propõe um método de se sintetizar um composto da Fórmula(I) compreendendo as etapas:
a) de se hidrolisar um benzoxazol de acordo com a fórmula (II)<formula>formula see original document page 14</formula>
para formar um aminofenol de acordo com a fórmula (III):
b) expor-se o aminofenol a um isocianato ou precursor de isocianato para formarum produto final de acordo com a fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 14</formula>
A presente invenção também propõe intermediários inéditos de acordo com a: fór-mula (II):
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou (III):<formula>formula see original document page 15</formula>
Os compostos das Fórmula (I) podem ser obtidos aplicando-se os procedimentossintéticos, alguns dos quais são ilustrados no Esquema 1 abaixo. A síntese proposta nestesEsquemas é aplicável para a produção de compostos das Fórmulas (I) que tem uma varie-dade de diferentes grupos R1, R2 e X que se faz reagir, empregando-se substituintes opcio-nais que são adequadamente protegidos, para se obter uma compatibilidade com as rea-ções apresentadas no presente documento.
A desproteção subseqüente nestes casos então produz compostos da natureza di-vulgada em linhas gerais. Uma vez estabelecido o núcleo de uréia, outros compostos destasfórmulas podem ser preparados aplicando-se técnicas padrão para a interconversão dosgrupos funcionais, prática bem conhecida na técnica
<formula>formula see original document page 15</formula>
a) R1-H, Et3N; b) i) H2SO4/1 ,4-dioxano aq.; c) R2C=N=0 ou R2CON3
Esquema 1
Nos exemplos em que R1 não contém nenhum grupo funcional amina ou uma fra-ção ou frações amina terciária ou aromática, os compostos da fórmula 1 podem ser prepa-rados de acordo com o Esquema 1. Faz-se reagir o cloreto de sulfonila I (preparado de a-cordo com WO 01/68033A2, incorporada ao presente documento a título de referência namedida em que é necessária para a síntese do Esquema 1, compostos 1) com uma aminaadequada (R1-H) na presença de uma base tal como Et3N para formar sulfonamida 2. Ahidrólise da fração benzoxazol resulta no aminofenol 3, que, por sua vez, é exposto a umisocianato ou a um precursor adequado de isocianato que pode ser transportado no isocia-nato em situ. a reação produz a uréia final 4. Os compostos 2 e 3 representam os intermedi-ários inéditos no Esquema 1.
Nos casos em que R1 contém amina primária ou secundária protegida por boc, oscompostos podem ser preparados do modo descrito no Esquema 2. A formação de sulfo-namida e a hidrólise é conduzida do modo descrito acima. No entanto como a última resulta-rá na remoção do grupo boc, ele tem que ser reintroduzido o que pode ser conseguido emcondições adequadas tais como de compostos 3a que resultam em anidrido de Boc e hidró-xido de sódio. Depois da formação de uréia, o grupo Boc é então removido para formar oproduto desejado 5 em condições ácidas, tais como ácido clorídrico a 4N em 1,4 dioxano.Finalmente, as aminas relutantes podem ainda ser mais elaboradas em uma operação co-nhecida dos versados na técnica como aminação redutora para formar amina secundária outerciária 6. Os compostos 4a e 5 representam intermediários inéditos no Esquema 2.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 16</formula>
a) R1-H, Et3N; b) i) H2SO4/1,4-dioxano aq. ii) NaOH, BoC2O; c) R2C=N=0 ou R2CON3 d) HCl a 4N,1,4 dioxano; e) NaBH(OAc)3, aldeído ou cetona
Finalmente, nos casos em que R1 contém uma cetona (isto é, Z1 = C=O), o com-posto pode também ser elaborado por meio de aminação redutora por exposição a uma a-mina na presença de um agente redutor, tal como triacetóxi-boridreto de sódio, conformerepresentado no Esquema 3.<formula>formula see original document page 17</formula>
Esquema 3
EXEMPLOS SINTÉTICOS
Os exemplos abaixo ilustram a invenção, estes exemplos não se destinam a limitaro âmbito da presente invenção, mas sim proporcionar instruções ao artesão versado na téc-nica para preparar e usar os compostos, composições e métodos da presente invenção.Embora sejam descritas modalidades da presente invenção, os versados na técnica obser-varão que diversas alterações e modificações podem ser introduzidas sem que haja desviodo espírito e âmbito da presente invenção.
Todas as referências a éter são a éter dietílico; salmoura se refere a uma soluçãoaquosa saturada de NaCI1 DCM se refere a diclorometano, THF se refere a tetraidrofurano,EtOAc se refere a acetato de etila, Hex e Hx se refere a hexano, IMS se refere a álcool meti-lado industrial, TBME se refere a éter ferc-butil metílico, DMF se refere a dimetil formamida,BOC e Boc se refere a ferc-butilóxi-carbonila. A não ser que seja indicado em contrário, to-das as temperaturas são expressas em 0C (graus centígrados). Todas as reações são con-duzidas sob uma atmosfera inerte à temperatura ambiente a não ser que seja declarado emcontrário.
Os espectros de RMN 1H foram registrados em um espectrômetro Jcol Delta2 (300MHz). Desvios químicos são expressos em partes por milhão (ppm, unidades δ). Os pa-drões de divisão descrevem multiplicidades aparentes e são designados s (singleto), d (du-pleto), t (tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), m (multipleto), br (largo).
A não ser que seja declarado em contrário "flash" e "cromatografia de coluna" serefere a cromatografia de coluna flash sobre sílica usando o sistema de solventes declarado.
Os dados de LC-EM foram obtidos ou em um LC PE Sciex Single QuadrupoleLC/MS API-150 combinado com um sistema Shimadzu LC (SCL-IOA Controller e detetorduplo de UV) ou em um ZQ Waters de micromassa combinado com um módulo de separa-ção Waters 2695.
Material de partida 1:
N-(3,4-diclorofeníl)-2,2-dimetilpropanamida:
Dissolveu-se 3,4-dicloroanilina (150 g) em 1,0 L de TBME e resfriou-se a soluçãoaté 10°C. Acrescentou-se hidróxido de sódio (140,7 g de uma solução aquosa a 30%) comagitação mecânica. Acrescentou-se gota a gota cloreto de pivaloíla (125,9 ml_) mantendo-sesa temperatura interna abaixo de 35°C. Depois da adição, a temperatura de reação foi man-tida a 30-35°C durante outros 30 minutos. Deixou-se então a mistura de reação se resfriaraté a temperatura ambiente e manteve-se subseqüentemente a 0-5°C durante 1 hora. Fil-trou-se o precipitado resultante e lavou-se com 600 mL de água/MeOH (90/10) e em segui-da com 900 mL de água. Secou-se o sólido resultante em um forno de vácuo a 55°C durante4 dias. Rendimento: 162 g. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,46(s, 1H), 8,04 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,65(dd, J= 9,0. 2,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 9,0 Hz1 1H), 1,22 (9H, s).
Material de partida 2:
cloreto de 6-cloro-2-(1,1-dimetiletil)-1,3-benzoxazol-7-sulfonila:Dissolveu-se N-(3,4-diclorofenil)-2,2-dimetil-propanamida (121 g) em 720 mL THF eresfriou-se a solução até -50°C. Acrescentou-se butil lítio (433 mL, 2,5N em hex) mantendo-se a temperatura interna entre -45°C e -35°C. (temperatura final: -35°C) e manteve-se a -25°C durante 40 minutos. Uma verificação com HPLC da mistura de reação revelou querestaram 5-10% do material de partida. 25 mL adicionais de butil lítio foram acrescentados a-30°C e a reação foi mantida a uma temperatura de -30 a - 25°C durante outros 30 minutos(HPLC: nenhuma alteração significativa). Resfriou-se a mistura de reação até -45°C e borbu-Ihou-se SO2 através da solução até parecer ter sido atingida a saturação. Subseqiientemen-te, manteve-se a mistura de reação a uma temperatura de - 10 a O0C durante 45 minutos.Borbulhou-se argônio (2 volumes duplos de balão) pela solução quando então se resfriou amistura de reação até -5°C. Acrescentou-se cloreto de sulfurila (57,8 mL) mantendo-se atemperatura abaixo de 22°C. Manteve-se a mistura de reação a 10-15°C durante 1 hora(HPLC: completa). Acrescentou-se EtOAc e concentrou-se a mistura, lavou-se com água,bicarbonato de sódio em solução aquosa saturada e salmoura, secou-se sobre MgSO4 efez-se evaporar o solvente a vácuo. O material bruto foi cristalizado e triturado com hexanoquente. Rendimento: 87,2 g. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,60(d, J= 8,4Hz, 1H), 7,34(d, J= 8,4Hz,1H), 1,43(9H, s).
Intermediário 1: (Procedimento Geral A)
Dissolveu-se cloreto de 6-cloro-2-(1,1-dimetiletil)-1,3-benzoxazol-7-sulfonila (25 g)em 100 mL de DCM e resfriou-se a solução até O0C. Acrescentou-se trietilamina (23 mL) eem seguida (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1,1-dimetiletila (16,8 g)dissolvido em 25 mL de DCM. Agitou-se a mistura de reação a uma temperatura de O0C àambiente durante 14 horas. Diluiu-se a mistura com EtOAc1 lavou-se com bicarbonato desódio em solução aquosa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4lfiltrada e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificado por filtração atravésde uma rolha de gel de sílica, eluindo-se com EtOAc/Hex a 1/1, obtendo-se 22,1 g de produ-to puro + 14,0 g de material impuro. LC-EM (m/z, ES+, M+H): 470,2.
Intermediário 2: (Procedimento geral B)
Dissolveu-se o intermediário 1 (1,43 g) em dioxano (5 mL) e acrescentou-se ácidosulfúrico em solução aquosa a 50% (v/v) (6 mL). Aqueceu-se a mistura de reação até refluxode um dia para o outro, permitiu-se que se resfriasse até a temperatura ambiente e concen-trou-se. O material restante foi basificado com hidróxido de sódio em solução aquosa a 50%(v/v) e foi resfriado em banho de gelo. Acrescentou-se EtOAc (100 mL) seguido por BOC2O(0,69 g) e agitou-se então a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mis-tura de reação foi então extraída duas vezes com EtOAc e as fases orgânicas combinadasforam secadas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna, eluindo-se com EtOAc/Hex 1/1. Rendimento: 1,1 g. LC-EM (m/z,ES+, M+H-tBu): 347,8.
Intermediário 3: (Procedimento geral C)
Suspendeu-se ácido 2-cloro-3-fluorbenzóico (0,79 g) em cloreto de oxalila (10 mL) eaqueceu-se até refluxo durante 2 horas. Resfriou-se então a mistura de reação à temperatu-ra ambiente e concentrou-se até secar. O material resultante foi dissolvido em acetona (10mL) e resfriado até O0C. Azida sódica (0,8 g) dissolvida em água (5 mL) foi acrescentadagota a gota e a mistura resultante foi agitada a O0C durante 30 minutos e extraída com DCM.A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. Ren-dimento: 0,6 g. O produto foi usado sem outra caracterização ou purificação.
Intermediário 4: (Procedimento geral D)
<formula>formula see original document page 20</formula>
O intermediário 2 (1,1 g) foi dissolvido em DMF e acrescentou-se o intermediário 3dissolvido em DMF (volume total de DMF: 15 mL). Agitou-se a mistura de reação à tempera-tura ambiente de um dia para o outro. TLC indicou que permaneceu um pouco do intermedi-ário 2 que não reagiu e por este motivo acrescentaram-se 0,64 g adicionais do intermediário3 e continuou-se com a agitação à temperatura ambiente durante 24 horas. Extraiu-se entãoas mistura de reação com EtOAc e lavou-se a fase orgânica com água, salmoura, secou-sesobre Na2SO4 e concentrou-se. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna,eluindo-se com EtO Ac/Hex 1/1. Rendimento: 1,3 g. LC-EM (m/z, ES+, M+FRBu): 519.0,
Exemplo 1: (Procedimento geral E)
N-{4-cloro-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia
<formula>formula see original document page 20</formula>
O intermediário 4 (1,3 g) foi dissolvido em HCI a 4N em 1,4-dioxano (10 mL). Agi-tou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrou-se. O ma-terial bruto foi cristalizado a partir de MeOH/EtOAc, filtrado, lavado com EtOAc e em seguidacom hexano. O material foi então secado em um dessecador a vácuo. Rendimento: 0,8 g.
LC-EM (m/z, ES+, M+H): 475,0.Exemplo 2: (Procedimento geral F)
N-(4-cloro-3-{[(1S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2J]hept-2-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia
<formula>formula see original document page 21</formula>
Suspendeu-se o Exemplo 1 (200 mg) em DCM (80 mL), acrescentou-se aldeído ci-clopropano carboxílico (55 mg) e agitou-se a mistura durante 10 minutos antes de se acres-centar NaBH(OAc)3 (0,37 g). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de umdia para o outro. Extinguiu-se a reação acrescentando-se uma solução aquosa saturada debicarbonato de sódio, agitando-se em seguida durante 30 minutos. A mistura foi então extra-ída com DCM e a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna, eluindo-se com MeOH a 10%em DCM. Rendimento:160 mg. EM (m/z, ES+, M+H): 527,96.
Intermediário 5:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Dissolveu-se cloreto de 6-cloro-2-(1,1-dimetiletil)-1,3-benzoxazol-7-sulfonila (457mg) em 2,5 mL de DCM e resfriou-se a solução até O0C. Acrescentou-se trietilamina (0,41mL) e em seguida 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2-a]pirazina (201 mg) dissolvida em 2,5 mL deDCM. Agitou-se a mistura de reação a uma temperatura de O0C à ambiente de um dia para ooutro. Extinguiu-se a reação com água e extraiu-se com DCM (3x10 mL). As fases orgâni-cas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi removido a vácuo. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo-se com um gradiente de 0 a20% MeOH em DCM, obtendo-se 409 mg do produto. Rf: 0,57 (MeOH a 10% em DCM). In-termediário 6: (Procedimento geral G)<formula>formula see original document page 22</formula>
O intermediário 5 (409 mg) foi dissolvido em 5 mL de IMS e 5 mL de HCl conc. foiacrescentado, sendo então a mistura de reação aquecida a 60°C durante 3 dias. A reaçãofoi basificada até um pH 6 usando-se uma solução aquosa saturada de hidróxido de sódio efoi extraída com EtOAc (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobreNa2SO4, filtradas e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificado por cro-matografia de coluna, eluindo-se com um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM1 obten-do-se 308 mg do produto. Rf: 0,4 (MeOH a 10% em DCM). MS (m/z, ES+, M+H): 328,98.
Intermediário 7:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Acrescentou-se trifosgênio (7,7 g) em DCM (40 mL) a 3-amino-2-cloropiridina (10 g)em DCM (200 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 mL) a 0°C. Deixou-se a so-lução se agitando durante 1 hora. O produto foi então extraído com DCM (2 χ 50 mL), seca-do sobre Na2SO4 e o solvente foi removido a vácuo, obtendo-se um sólido esbranquiçado. Atrituração com hexano seguida por filtração dos sólidos e a remoção do solvente do eluenteresultou em um óleo incolor. Depois de se ter enxaguado o produto com argônio e de se tercolocado o mesmo no refrigerador, apareceu um sólido cristalino branco (6 g). 1H-NMR(CDCl3) δ 8,22 (br s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H).
Exemplo 3: (Procedimento geral H)
N-[4-cloro-3-(5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia<formula>formula see original document page 23</formula>
Dissolveu-se ο Intermediário 6 (50 mg) em 2 ml_ de DCM e acrescentou-se o inter-mediário 7 (30 mg). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 3 dias.Extinguiu-se a reação então com MeOH e removeu-se o solvente a vácuo. O produto brutofoi purificado por cromatografia de coluna, eluindo-se com um gradiente de 0 a 20% de Me-OH em DCM e triturou-se em seguida com MeOH contendo algumas gotas de DCM1 obten-do-se 30 mg do produto. Rf: 0,13 (MeOH a 5% em DCM). EM (m/z, ES+, M+H): 482,90.
Intermediário 8:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Dois lotes de 2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-4-amina (1 g e 3,58 g) foram tratados comtrifosgênio (566 mg e 2,04 mg) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL e 80 mL) emDCM (20 mL e 80 mL) de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 9, ob-tendo-se 3,27 g do produto desejado depois de se ter combinado os dois lotes. 1H-NMR(CDCI3) δ 7,05 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,82 (d, 1H).
Intermediário 9:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Dissolveu-se 3-flúor-2-metilanilina (7,4 g) em DCM (220 mL) à temperatura ambien-te sob uma atmosfera de argônio. Depois de se ter resfriado até O°C, acrescentou-se umasolução aquosa saturada de NaHCO3 (220 mL) e em seguida trifosgênio (5,85 g). Deixou-sea reação se agitar a O0C durante 1 hora. Depois deste tempo, extraiu-se o produto com DCM(2 χ 50 mL). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre MgSO4 e removeu-se osolvente a vácuo, obtendo-se um óleo amarelo. A adição de hexano permitiu a precipitaçãode um sal branco que foi filtrado fora. A remoção deste hexano a vácuo produziu um óleoamarelo (7,69 g, 86%). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,09 (dd, 1H), 6,92-6,85 (m, 2H), 2,24 (s, 3H).Intermediário 10:
<formula>formula see original document page 24</formula>
Cloreto de 6-cloro-2-(1,1-dimetiletil)-1,3-benzoxazol-7-sulfonila (3,06 g) foi dissolvi-do em 70 mL de THF e a solução foi resfriada até O0C. Trietilamina (2,77 mL) foi acrescen-tada e em seguida 3-(benzil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (2,41 g), preparado de acordocom EP266576 (A2,A3)). Agitou-se a mistura de reação a uma temperatura de 0°C à tempe-ratura ambiente durante 14 horas. A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc (3 χ100 mL), lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. As fa-ses orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi removidoa vácuo. O produto bruto foi triturado com hexano obtendo-se um sólido esbranquiçado.Rendimento: 4,17g. Rf: 0,88 (MeOH a 10% em DCM).
Intermediário 11:
<formula>formula see original document page 24</formula>
O intermediário 10 (4.17 g) foi dissolvido em 42 mL de etanol e acrescentaram-se42 mL de HCI concentrado, aquecendo-se então a mistura de reação a 70°C durante 3 dias.A reação foi basificada até pH 7 usando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2M eNH4HCO3. Todo o solvente foi removido a vácuo e o sólido resultante foi lavado com EtOAcaté que TLC mostrou que todo o produto tinha sido extraído. O solvente foi removido a vá-cuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo-se com um gradien-te de 2 a 9% de MeOH em DCM1 obtendo-se 3,13 g do produto. Rf: 0,75 (MeOH a 10% emDCM)
Intermediário 12:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Dissolveu-se o intermediário 11 (1,09 g) em 5 mL de EtOAc, acrescentou-sePd(OH)2 (250 mg) e a mistura foi agitada em atmosfera de H2 (pressão próxima à atmosféri-ca) durante 1,5 dias. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o solvente foi remo-vido a vácuo. O produto foi isolado por cromatografia de coluna eluindo-se com um gradien-te de 0 a 100% de MeOH em DCM, obtendo-se 34 mg do produto, (material de partida recu-perado: 522 mg). Rf: 0,75 (MeOH a 10% em DCM)
Intermediário 13:
<formula>formula see original document page 25</formula>
O intermediário 12 (198 mg) foi dissolvido em THF (5 mL) e a mistura foi resfriadaaté 0°C. Acrescentou-se trietilamina (191 μΙ) e em seguida (Boc)2O (135 mg). Agitou-se amistura de reação a 0°C à temperatura ambiente de um dia para o outro. Extinguiu-se a rea-ção com água e extraiu-se o produto com EtOAc (3x10 mL). As fases orgânicas combina-das foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi removido a vácuo. O produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo-se com um gradiente de 9 a 100%de EtOAc em hexano. Rendimento: 168 mg. Rf: 0,5 (EtOAc/Hex a 1/1).
Intermediário 14:<formula>formula see original document page 26</formula>
Cloreto de 6-cloro-2-(1,1-dimetiletil)-1,3-benzoxazol-7-sulfonila (1,0 g) foi dissolvidoem 10 mL de DCM e a solução foi resfriada até O0C. 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina(0,90 g) foi acrescentada gota a gota e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambien-te durante 3 horas. Extinguiu-se a reação com água e extraiu-se com DCM (x 2). As fasesorgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi removido avácuo. O produto bruto foi purificado por filtração através de uma rolha de gel de sílica elu-indo-se com um gradiente de 0 a 100% de MeOH em DCM, obtendo-se 1,20 g. Rf: 0,26(MeOH a 10% em DCM).
Intermediário 15: (Procedimento geral I)
<formula>formula see original document page 26</formula>
Dissolveu-se o intermediário 14 (0,6 g) em 3 mL de THF, acrescentaram-se 4 mLde HCI concentrado e aqueceu-se a mistura de reação a 90°C de um dia para o outro. Amistura de reação foi vertida em água gelada, acrescentou-se EtOAc e basificou-se a mistu-ra até um pH 122 por adição de NaOH a 2N. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, fil-trada e o solvente foi removido a vácuo. Ar éter, obtendõ-se um sólido cinza. Decantou-sefora o éter e secou-se o sólido. Rendimento: 0,35 g. LC-EM (m/z, ES+, M+H): 346,07.
Intermediário 16:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Dissolveu-se N-Boc-tropinona (4,5 g) e benzilamina (3,27 mL) em 50 mL de DCM eresfriou-se a mistura até O0C. Acrescentou-se triacetoxiboridreto de sódio (6,35 g) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Extinguiu-se a rea-ção com água (50 mL) e extraiu-se com DCM (3 χ 20 mL). As fases orgânicas combinadasforam secadas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna, eluindo-se com um gradiente de 0 a 50% de MeOHem DCM, obtendo-se 5,08 g do produto. Rf: 0,43 (MeOH a 10% em DCM).
Intermediário 17:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Carregou-se uma autoclave com o intermediário 16 (5 g) e Pd(OH)2 (500 mg) dis-solvido/suspenso em MeOH (60 mL) e submetida a uma atmosfera de 70 psi (482,63 kPa)de hidrogênio. A autoclave foi primeiro aquecida a IOO°C durante 2 horas e em seguida àtemperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através decelite que foi lavada com MeOH (2 χ 100 mL). As soluções de metanol foram combinadas eo solvente foi removido a vácuo. Rendimento: 3,7 g. Rf: 0,30 (MeOH a 20% em DCM).
Intermediário 18:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Submeteu-se o intermediário 1 (4,2 g) e o intermediário 17 (3,7 g) às condições doprocedimento geral (A)1 obtendo-se 4,76 g do produto desejado. Rf: 0,60 (EtOAc/Hex a 1/1).
Intermediário 19: (Procedimento geral J)
<formula>formula see original document page 27</formula>
Dissolveu-se o intermediário 18 (4.76 g) em 50 mL IMS, acrescentou-se HCI con-centrado (50 mL) e aqueceu-se a mistura até 70°C de um dia para o outro. O solvente foiremovido a vácuo e o material restante foi basificado até um pH 14 com hidróxido de sódio a2M. Acrescentou-se EtOAc (10 mL) seguido por (Boc)2O (2,29 g). A mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e o solven-te foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo-se com um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM, obtendo-se 3,79 g do produto. Rf: 0,63(MeOH a 5% em DCM).
Intermediário 20:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Dissolveram-se o intermediário 19 (500 mg) e o intermediário 3 (346 mg) em DCM(6 mL), agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Osolvente foi removido a vácuo e o produto bruto foi triturado com éter contendo uma peque-na quantidade de MeOH, obtendo-se 610 mg de um sólido esbranquiçado. Rf: 0,50 (EtO-Ac/Hex a 1/2).
Tabela 1. Exemplos preparados de acordo com os procedimentos gerais descritosacima
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O Exemplo 31 foi preparado tratando-se o exemplo 27 (435 mg) com cloridrato dehidroxilamina (69 mg) em IMS (5 mL) com refluxo durante 1 hora. Em seguida acrescenta-ram-se 69 mg adicionais de cloridrato de hidroxilamina e fez-se refluir a mistura durante 1hora, resfriando-se então à temperatura ambiente e removendo-se o solvente a vácuo. A-crescentou-se EtOAc1 filtrou-se o material insolúvel e fez-se evaporar o solvente a vácuo,obtendo-se 523 mg do produto. Triturou-se uma alíquota com EtOAc/Hex obtendo-se ~100% de material puro (33 mg).
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de 1,1-dimetiletila foi preparado de a-cordo com WOOO/76997, incorporada ao presente documento a título de referência na me-dida em que é necessário para se sintetizar 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de1,1-dimetiletila.
(+/-)-cis-1,1-dimetiletil-octaidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-1-carboxilato foi preparadode acordo com Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15(4), 977, incorporado ao presente docu-mento a título de referência na medida em que é necessário para se sintetizar (+/-)-cis-1,1-dimetiletil-octaidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridino-1 -carboxilato.
MÉTODO DE TRATAMENTO
Compostos da Fórmula (I), ou um sal seu farmaceuticamente aceitável podem serusados na fabricação de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico dequalquer estado mórbido em um ser humano ou de outro mamífero, doença esta que é exa-cerbada ou produzida pela produção excessiva ou não regulada da citocina IL-8 por umacélula de tal mamífero, tal como, sem limitação, por monócitos e/ou macrófagos, ou por ou-tras quimiocinas que se ligam ao receptor a ou β de IL-8, a que se refere no presente docu-mento como receptor do tipo I ou do tipo II.
Conseqüentemente, a presente invenção propõe um método de tratamento de umadoença mediada por quimiocina, em que a quimiocina é uma que se liga a um receptor a ouβ de IL-8 e compreendendo o método a administração de uma quantidade efetiva de umcomposto da Fórmula (I) ou de um sal seu farmaceuticamente aceitável. Mais especifica-mente, as quimiocinas são IL-8, GROa, GRO0, GROy, NAP-2 ou ENA-78.
Os compostos da Fórmula (I) são administrados em uma quantidade suficiente parainibir as função de citocina, mais especificamente de IL-8, GROa, GRO/?, GROy, NAP-2 ouENA-78, de tal modo que ela sejam biologicamente reguladas para baixo para níveis nor-mais de função fisiológica, ou em alguns casos a níveis subnormais, de modo a melhorar oestado mórbido. Os níveis anormais de IL-8, GROa, GROβ GROy, NAP-2 ou ENA-78, porexemplo, dentro do contexto da presente invenção, constituem: (i) níveis de IL-8 livre acimasuperior ou igual a 1 picograma por mL; (ii) qualquer IL-8, GROa, GROβ, GROy, NAP-2 ouENA-78 associado a célula acima de níveis fisiológicos normais; ou (iii) a presença de IL-8,GROa, GROβ, GROy, NAP-2 ou ENA-78 acima de níveis basais em células ou tecidos emque é produzido IL-8, GROa, GROβ GROy, NAP-2 ou ENA-78 respectivamente.
Existem muitos estados mórbidos em que uma produção excessiva ou não regula-da de IL-8 está implicada na exacerbação e/ou provocação da doença. Doenças mediadaspor quimiocinas incluem psoríase, dermatite atópica, osteoartrite, artrite reumatóide, asma,doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome de aflição respiratória em adultos, doençainflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, acidente vascular, choque sépti-co, choque endotóxico, sépsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, lesão de reperfu-são cardíaca e renal, glomerulonefrite, trombose, reação enxerto contra hospedeiro, doençade Alzheimer, rejeições de aloenxertos, malária, restenose, angiogênese, aterosclerose,osteoporose, gengivite, doenças virais tais como rinovírus ou liberação indesejável de célu-las tronco hematopoiéticas.
Estas doenças são principalmente caracterizadas por uma infiltração maciça deneutrófilos, infiltração de células T, ou crescimento neovascular, e são associadas com umaprodução aumentada de IL-8, GROa, GRO/?, GROy, NAP-2 ou ENA-78 que é responsávelpela quimiotaxia de neutrófilos para o sítio inflamatório ou o crescimento direcional de célu-las endoteliais. Ao contrário de outras citocinas inflamatórias (IL-1, TNF e IL-6), IL-8, GROct,GROß, GROy, NAP-2 ou ENA-78 têm a propriedade específica de promover a quimiotaxiade neutrófilos, a liberação de enzimas incluindo, sem limitação, liberação de elastase, assimcomo a produção e ativação de superóxidos. As σ-quimiocinas, mas especificamente, GRO-a, GROß, GROy, NAP-2 ou ENA-78, atuando através do receptor do tipo I ou do tipo Il de IL-8, podem promover a neovascularização de tumores pela promoção do crescimento direcio-nal de células endoteliais. Portanto, a inibição da quimiotaxia ou ativação induzida por IL-8levaria a uma redução direta na infiltração de neutrófilos.
Uma evidência recente também implica o papel de quimiocinas no tratamento de in-fecções por HIV, Littleman et al, Nature 381, pp. 661 (1996) e Koup et al, Nature 381, pp.667(1996).
A evidência da presente invenção também indica o uso de inibidores de IL-8 no tra-tamento de aterosclerose. A primeira referência, Boisvert et al., J. Clin. Invest. 1998,101:353-363 mostra, através do transplante d medula óssea, que a ausência de receptoresde IL-8 nas células tronco (e, portanto, nos monócitos/macrófagos) leva a uma redução nodesenvolvimento de placas ateroscleróticas em camundongos deficientes em receptor deLDL. Referências adicionais que dão respaldo a tal fato são: Apostolopoulos, et al., Arterios-cler. Thromb. Vasc. Biol. 1996. 16: 1007-1012; Liu, et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.1997, 17:317-323; Rus, et al., Atherosclerosis. 1996, 127:263-271.; Wang et al., J. Biol.Chem. 1996, 271:8837-8842; Yue. et al. Eur. J. Pharmacol. 1993. 240:81-84: Koch, et al.Am. J. Pathol. 1993, 142: 1423-1431.; Lee, et al., Immunol. Lett. 1996, 53, 109-113.; eTerkeltaub et al., Arterioscler. Thromb. 1994, 14:47-53.
A presente invenção também propõe um meio de se tratar lesões do SNC por com-postos antagonistas de receptor de quimiocina da Fórmula (I). Tal tratamento é proposto emum ambiente agudo, assim como para a prevenção de lesão naqueles indivíduos considera-dos suscetíveis a lesão.
As lesões ao SNC conforme definido no presente documento incluem tanto traumaa cabeça aberto ou penetrante, tais como por cirurgia, ou uma lesão de trauma com a cabe-ça fechada, tal como por uma lesão à região da cabeça. Também são incluídos na definiçãoo acidente vascular isquêmico, especialmente à área do cérebro.
O acidente vascular isquêmica pode ser definido como um distúrbio neurológico fo-cai que resulta de um suprimento insuficiente de sangue a uma área específica do cérebro,geralmente como conseqüência de um êmbolo, trombos ou uma oclusão ateromatosa dovaso sangüíneo. O papel das citocinas inflamatórias nesta área vem emergindo e a presenteinvenção proporciona meios para o tratamento potencial destas lesões. Relativamente pou-co tratamento, para uma lesão aguda tal como estas tem sido disponível.
TNF-σ é uma citocina com ações proinflamatórias, incluindo a expressão de molé-culas de adesão a leucócitos endoteliais. Os leucócitos se infiltram nas lesões isquêmicascerebrais e os compostos que inibissem ou reduzissem os níveis de TNF seriam, portanto,úteis para o tratamento de lesão isquêmica cerebral. Veja Liu et al, Stroke. Vol. 25., No. 7,pp. 1481-88 (1994) cujo conteúdo é incorporado ao presente documento a título de referên-cia.
Modelos de lesões à cabeça fechada e tratamento com agentes mistos 5-LO/COsão discutidos em Shohami et al, J. of Vaisc & Clinicai Physiology e Pharmacology. Vol. 3,No. 2, pp. 99-107 (1992) cujo conteúdo é incorporado ao presente documento a título dereferência. Foi descoberto que o tratamento que reduzia a formação de edema melhorava oresultado funcional dos animais tratados.
Os compostos da Fórmula (I) são administrados em uma quantidade suficiente paraa inibição de IL-8, a ligação aos receptores a ou /? de IL-8, de ligação a estes receptores,conforme é evidenciado por uma redução na quimiotaxia e ativação de neutrófilos. A desco-berta de que os compostos da Fórmula (I) são inibidores da ligação de IL-8 é baseada nosefeitos dos compostos da Fórmula (I) nos ensaios de ligação a receptor in vitro que são des-critos no presente documento. Os compostos da Fórmula (I) mostraram se inibidores de re-ceptores do tipo Il de IL-8.
Conforme empregado no presente, o termo "doença ou estado mórbido mediadopor IL-8" se refere a toda e qualquer estado mórbido em que IL-8, GROo1 GRO/?, GROy,NAP-2 ou ENA-78 representa um papel, ou por produção de IL-8, GROa, GRO/?, GROy,NAP-2 ou ENA-78 propriamente ditos, ou pelo fato de que IL-8, GROa, GRO0, GROy, NAP-2 ou ENA-78 fazem com que outra monocina seja liberada, tal como, sem limitação, IL-1, IL-6 ou TNF. Um estado mórbido, por exemplo, em que IL-1 é um componente principal, e cujaprodução ou ação é exacerbada ou secretada em resposta a IL-8, seria, portanto, conside-rado como um estado mórbido mediado por IL-8.
Conforme empregado no presente, o termo "doença ou estado mórbido mediadopor quimiocina" se refere a todo e qualquer estado mórbido em que a quimiocina que se ligaa um receptor a ou /? de IL-8 representa um papel, tal como, sem limitação, IL-8, GROct,GRO/?, GROy, NAP-2 ou ENA-78. Isto incluiria um estado mórbido em que IL-8 representaum papel, ou na produção de IL-8 propriamente dita, por pelo fato de que IL-8 faz com queuma outra monocina seja liberada, tal como, sem limitação, IL-1, IL-6 ou TNF. Um estadomórbido em que, por exemplo, IL-1 fosse um componente principal e cuja produção ou açãofosse exacerbada ou secretada em resposta a IL-8, seria, portanto, considerado um estadomórbido mediado por IL-8.
Conforme empregado no presente, o termo "citocina" se refere a qualquer polipep-tídeo secretado que afeta as funções de células e consiste em uma molécula que modula asinterações entre as células na resposta imune, inflamatória ou hematopoiética. uma citocinainclui, sem limitação, monocinas e linfocinas, independentemente da natureza das célulasque as produzem. Refere-se geralmente a uma monocina, por exemplo, como sendo produ-zida e secretada por uma células mononuclear, tal como um macrófago e/ou um monócito.Muitas outras células, no entanto, também produzem monocinas, tais como as células ex-terminadoras naturais, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliais, astrócitos docérebro, células estromais da medula óssea, queratinócitos empedrais e linfócitos B. Refere-se em geral às linfocinas como sendo produzidas pelas células linfocíticas. Exemplos decitocinas incluem, sem limitação, lnterleucina-1 (IL-1), lnterleucina-6 (IL-6), lnterleucina-8(IL-8), Fator de Necrose Tumoral-alfa (TNF-σ) e Fator de Necrose Tumoral beta (TNF-/?).
Conforme empregado no presente, o termo "quimiocina" se refere a qualquer poli-peptídeo secretado que afeta as funções de células e consiste em uma molécula que modu-Ia as interações entre as células na resposta imune, inflamatória ou hematopoiética, similarao termo "citocina" acima, uma quimiocina e principalmente secretada através de trans-membranas celulares e produz a quimiotaxia e ativação de leucócitos sangüíneos específi-cos e leucócitos, neutrófilos, monócitos, macrófagos, células T, células B células endoteliaise células da musculatura lisa. Exemplos de quimiocinas incluem, sem limitação, IL-8, GROct,GROβ GROy, NAP-2, ENA-78, IP-10, ΜΙΡ-1σ , MIP-β PF4, e MCP 1, 2, e 3.
Para se usar um composto da Fórmula (I) ou um sal seus farmaceuticamente acei-tável em terapia, normalmente ele será formulado em uma composição farmacêutica de a-cordo com prática farmacêutica padrão, a presente invenção se refere, portanto, a umacomposição farmacêutica que compreende uma quantidade efetiva não tóxica de um com-posto da Fórmula (I) e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da Fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis e composiçõesfarmacêuticas incorporando tais substâncias, podem ser convenientemente administradospor qualquer uma das vias convencionalmente usadas para a administração de medicamen-tos, tal como, por exemplo, por via oral, tópica, parenteral ou por inalação.
Os compostos da Fórmula 91) podem ser administrados em forma de dosagemconvencionais preparadas por combinação de um composto da Fórmula (I) com veículosfarmacêuticos padrão de acordo com procedimentos convencionais. Os compostos da Fór-mula (I) podem também ser administrados em dosagens convencionais em combinação comum segundo composto terapeuticamente ativo conhecido. Estes procedimentos podem en-volver a mistura, a granulação e a compressão ou dissolução dos ingredientes conforme forapropriado para formar a preparação desejada. Deve-se observar que a forma e caráter doveículo ou diluente farmacêutico são ditadas pela quantidade do ingrediente ativo com oqual ele é combinado, a via de administração e outras variáveis bem conhecidas. 0(s) veí-culo(s) deve(m) ser "aceitável(eis)" no sentido de serem compatíveis com os demais ingre-dientes da formulação e não terem efeito nocivo sobre aquele a quem forem administrados.
O veículo farmacêutico empregado pode ser, por exemplo, ou um sólido ou um Ii-quido. Exemplares de veículos sólidos são lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, a-gar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e semelhantes. Exemplares deveículos líquidos são xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, água e semelhantes. De mo-do análogo, o veículo ou diluente pode incluir material retardado no tempo conhecido natécnica, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila isolados ou com umacera.
Uma ampla variedade de formas farmacêuticas pode ser empregada. Assim, se forusado um veículo sólido, o preparado pode ser reduzido a comprimidos, disposto em umacápsula de gelatina dura em forma de pó ou granulada ou na forma de um trocisco ou deuma pastilha, a quantidade de veículo sólido variará amplamente, mas, de preferência, deaproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Quando se emprega um veículo líquido, opreparado se encontrará na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina macia, líqui-do estéril injetável tal como uma ampola ou suspensão líquida não aquosa.
Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados topicamente, o que significapor administração não sistêmica. Isto inclui a aplicação do composto da Fórmula (I) exter-namente à epiderme ou à cavidade bucal e a instilação de tal composto no ouvido, olho enariz, de modo tal que o composto não penetre significativamente na corrente sangüínea.Por outro lado, a administração sistêmica se refere a uma administração oral, intravenosa,intraperitoneal e intramuscular.
As formulações adequadas para a administração tópica incluem preparados líqui-dos ou semilíquidos adequados para penetração através da pele ao sítio de inflamação taiscomo linimentos, loções, cremes, ungüentos ou pastas e gotas adequadas para serem ad-ministradas ao olho, ouvido ou nariz. O ingrediente ativo pode compreender, para a adminis-tração tópica de 0,001% a 10% em peso, de 1% a 2% em peso da Formulação, por exem-plo. Ele pode, no entanto, compreender até 10% em peso, mas compreenderá, de preferên-cia, menos de 5% em peso, de preferência de 0,1% a 1% em peso da Formulação.
As loções de acordo com a presente invenção incluem aquelas que são adequadaspara aplicação à pele ou ao olho. uma loção ocular pode compreender uma solução aquosaestéril contendo opcionalmente um bactericida e pode ser preparada por métodos análogosaos empregados para a preparação de gotas. As loções ou Iinimentos para aplicação à pelepodem também incluir um agente para apressar a secagem e para resfriar a pele, tais comoum álcool ou acetona, e/ou um umectante tal como glicerol ou um óleo tal como óleo de ríci-no ou óleo de amendoim.
Os cremes, ungüentos ou pastas de acordo com a presente invenção são formula-ções semi-sólidas do ingrediente ativo para aplicação externa, eles podem ser preparadosmisturando-se o ingrediente ativo em forma finamente dividida ou em pó, sozinho ou emsolução ou suspensão em um fluido aquoso ou não aquoso com a ajuda de maquinaria a-dequada, com uma base gordurosa ou não gordurosa. A base pode compreender hidrocar-bonetos tais como parafina dura, mole ou líquida, glicerol, cera de abelha, um sabão metáli-co; uma mucilagem; um óleo de origem natural tal como óleo de amêndoas, de ilho, amen-doim, rícino ou de oliva; gordura de lã ou seu derivados ou um ácido graxo tal como ácidoestérico ou oléico juntamente com um álcool tal como propileno glicol ou um macrogel. Aformulação pode incorporar qualquer agente tensoativo adequado tal como um tensoativoaniônico, catiônico ou não iônico tais como éster de sorbitan ou um derivado polioxietilênicoseu. Podem também ser incluídos agentes de suspensão tais como gomas naturais, deriva-dos celulósicos ou materiais inorgânicos tais como sílicas silicáceas, e outros ingredientestais como lanolina.
As gotas de acordo com a presente invenção podem compreender soluções oususpensões estéreis aquosas ou oleosas e podem ser preparadas por dissolução do ingre-diente ativo em uma solução aquosa adequada de um agente bactericida e/ou fungicidae/ou qualquer outro conservante adequado, e incluindo, de preferência, um agente tensoati-vo. A solução resultante pode então ser clarificada por filtração transferida para um recipien-te adequado que é então hermeticamente fechado e esterilizado por autoclave ou manten-do-se a 98-1OO0C durante uma hora e meia. Alternativamente, a solução pode ser esteriliza-da por filtração e transferida para um recipiente por uma técnica asséptica. Exemplos deagentes bactericidas e fungicidas adequados para inclusão nas gotas são nitrato ou acetatofenil mercúrico (a 0,002%), cloreto de benzalcônio (a 0,01%) e acetato de cloro-hexidina (a0,01%). Os solventes adequados para a preparação de uma solução oleosa incluem glicerol,álcool diluído e propileno glicol.
Os compostos da Fórmula (I) podem ser administrados por via parenteral, isto é,por administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, intranasal, intra-retal, intravaginalou intraperitoneal. As formas subcutânea e intramuscular da administração parenteral sãogeralmente as preferidas. As formas de dosagem apropriadas para tal administração podemser preparadas por técnicas convencionais. Os compostos da Fórmula (I) podem também ser administrados por inalação, isto é, por administração de inalação intranasal e oral. Asformas de dosagem apropriadas para tal administração, tais como uma formação em aeros-sol ou em um inalador de dose medida, podem ser preparadas por técnicas convencionais.
Para todos os métodos de uso descritos no presente documento para os compostosda Fórmula (I), o regime de dosagem oral diária será, de preferência, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 80 mg/kg do peso corporal total. O regime de dosagem parenteraldiário variará de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 80 mg/kg do peso corporaltotal. O regime de dosagem tópica diária variará, de preferência, de 0,1 mg a 150 mg, admi-nistrados uma a quatro, de preferência, duas ou três vezes diariamente. O regime diário dedosagem de inalação variará, de preferência, de par 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por dia. Os versados na técnica observarão que a quantidade ótima e o espaçamentode dosagens individuais de um composto da Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamenteaceitável seu serão determinados pela natureza e extensão da condição que estiver sendotratada, da forma, via e sítio de administração, e do paciente específico que estiver sendotratado e que tais variáveis ótimas podem ser determinadas por técnicas convencionais. Os versados na técnica observarão também que o curso ótimo do tratamento, isto é, o númerode doses de um composto da Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu,administradas por dia durante um número definido de dias, pode ser determinado pelos ver-sados na técnica usando-se testes convencionais de determinação do curso de tratamento.
Combinações:
O composto e as formulações farmacêuticas de acordo com a invenção podem serusados em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos ou incluí-los, selecio-nados, por exemplo, dentre agentes antiinflamatórios, agentes anticolinérgicos (especial-mente um antagonista de receptor de M1/M2/M3), agonistas de B2-adreno-receptor, agentesantiinfecciosos, tais como antibióticos, antivirais ou anti-histaminas;. A presente invenção, portanto, propõe, me um outro aspecto, uma combinação que compreende um composto daFórmula (I) ou de um sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamenteaceitável seu com um ou mais de outros agentes terapeuticamente ativos, selecionados, porexemplo, dentre um agente antiinflamatório, tal como um corticosteróide ou um NSAID, umagente anticolinérgico, um agonista de B2-adreno-receptor, um agente antiinfeccioso, tal co- mo um antibiótico ou um antiviral, ou uma anti-histamina. Uma modalidade da invenção a-brange combinações que compreendem um composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato ouderivado fisiologicamente funcional seu farmaceuticamente aceitável com um agonista deβ2-adreno-receptor e/ou um anticolinérgico, e/ou um inibidor de PDE-4, e/ou uma anti-histamina.
Uma modalidade da presente invenção abrange combinações que compreendemum ou dois outros agentes terapêuticos.
Os versados na técnica observarão claramente que, quando apropriado, o(s) ou-tro(s) ingrediente(s) terapêutico(s) pode(m) ser usado(s) na forma de sais, de metal alcalinoou sais de aminas, por exemplo, ou na forma de sais de adição de ácido, ou prodrogas, ouna forma de ésteres, tais como ésteres alquílicos inferiores, ou na forma de solvatos, taiscomo hidrato, para otimizar atividade e/ou a estabilidade e/ou características físicas, tais como solubilidade do ingrediente terapêutico. Será também claro que, sempre que for apro-priado, os ingredientes terapêuticos podem ser usados na forma oticamente pura.
Em uma modalidade a presente invenção abrange uma combinação que compre-ende um composto da invenção com um agonista de β2-adreno-receptor.
Exemplos de agonistas de β2-adreno-receptor incluem salmeterol (que pode ser umracemato ou um enantiômero individual tal como o R-enantiômero), salbutamol (que podeser um racemato ou um enantiômero individual tal como o R-enantiômero), formoterol (quepode ser um racemato ou um enantiômero individual tal como o R,R-enantiômero), salme-famol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reprote-rol, bambuterol, indacaterol, terbutalina e seus sais, o sal xinafoato (1-hidróxi-2-haftaleno-carboxilato) de salmeterol, o sal sulfato ou base livre de salbutamol ou o sal fumarato deformoterol. Em uma modalidade, os agonistas de β2-adreno-receptor são agonistas de β2-adreno-receptor de atuação prolongada, compostos que proporcionam uma bronquiodilata-ção efetiva durante aproximadamente 12 horas ou mais, por exemplo. Outros agonistas deβ2-adreno-receptor incluem os descritos em W02002/066422, W02002/070490,W02002/076933, W02003/024439, W02003/072539, W02003/091204, W02004/016578,W02004/022547, W02004/037807, W02004/037773, W02004/037768, W02004/039762,W02004/039766, W02001/42193 e W02003/042160.
Outros exemplos de agonistas de β2-adreno-receptor incluem:
3-(4-{[6-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]óxi}butil)benzeno-sulfonamida;
3-(3-{[7-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]óxi}propil)benzeno-sulfonamida;
4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobenzil)óxi]etóxi} hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butóxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-[2-hidróxi-5-[(1R)-1-hidróxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidróxi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]formamida;
N-2{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidróxi-2-(8-hidróxiquinolinon-5-il)etilamina; e
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-e-til]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona.
O agonista de β2-adrenoreceptor pode se encontrar na forma de um sal formadocom um ácido farmaceuticamente aceitável selecionado dentre ácido sulfúrico, clorídrico,fumárico, hidroxinaftóico (1- ou 3-hidróxi-2-naftóico, por exemplo), cinâmico, cinâmico substi-tuído, trifenilacético, sulfâmico, sulfanílico, naftaleno-acrílico, benzóico, 4-metoxibenzóico, 2-ou 4-hidroxibenzóico, 4-clorobenzóico e 4-fenilbenzóico. Agentes antiinflamatórios incluemcorticosteróides. Exemplos de corticosteróides que podem ser usados em combinação comos compostos da presente invenção são aqueles corticosteróides orais e inalados e suaspro-drogas que têm atividade antiinflamatória.
Exemplos incluem metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato defluticasona, éster S-fluormetílico do ácido 6a,9a-diflúor-11yS-hidróxi-16a-metil-17ff-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)óxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióico, éster S-fluormetílico doácido 6ff,9ff-diflúor-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióico (furoato de fluticasona), éster S-(2-oxo-tetraidro-furan-3S-il) do ácido6a,9CT-diflúor-11^-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17ff-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17^-carbotióico, éster S-cianometílico do ácido 6a,9a-diflúor-11yff-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetrameticiclopropilcarbonil)óxi-androsta-1,4-dieno-17)S-carbotióico e éster S-fluormetílico do ácido 6a,9a-diflúor-11)S-hidróxi-16ff-metil-17a-(1-metil-ciclopropil-carbonil)óxi-S-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióíco, ésteres de beclometasona (o éster17-propionato ou o éster 17,21-dipropionato, por exemplo), budesonide, flunisolide, ésteresde mometasona (furoato de mometasona, por exemplo), acetoneto de triamcinolona, rofle-ponide, ciclesonide (16a,17-[[(R)-ciclohexilmetileno]bis(óxi)]-11β,21-diídróxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541, e ST-126. Em uma modalidade oscorticosteróides incluem propionato de fluticasona, éster S-fluormetílico do ácido 6a,9a-difluor-11β-hidróxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)óxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17β-carbotióico, éster S-fluormetílico do ácido 6a,9a-diflúor-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11yff-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17βcarbotióico, éster S-cianometílico do ácido 6a,9tf-diflúor-11yff-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetrameticiclo-propil-carbonil)óxi-androsta-1,4-dieno-17βcarbotióico e éster S-fluormetílico do ácido 6σ,9σ-diflúor-11yS-hidróxi-16a-metil-17a-(1- meticiclopropilcarbonil)óxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17y5-carbotióico. Em uma modalidade o corticosteróide é éster S-fluormetílico do ácido6a,9ff-diflúor-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11yff-hidróxi-16o-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióico.Exemplos de corticosteróides também incluem os divulgados em WO2002/088167,WO2002/100879, WO2002/12265, WO2002/12266, W02005/005451, W02005/005452,WO2006/072599 e WO2006/072600.
Compostos não esteróides que tem um agonismo glicocorticóide que podem possu-ir uma seletividade para a transrepressão em relação à transativação e que podem ser úteisem terapia de combinação incluem os que incidem no âmbito dos pedidos de patentes pu-blicadas e patentes abaixo: WO2003/082827, WO1998/54159, WO2004/005229,WO2004/009017, WO2004/018429, WO2003/104195, WO2003/082787, WO2003/082280,WO2003/059899, WO2003/101932, WO2002/02565, WO2001/16128, WO2000/66590,WO2003/086294, WO2004/026248, WO2003/061651, WO2003/08277, WO2006/000401,WO2006/000398 e WO2006/015870.
Compostos não esteróides que tem um agonismo glicocorticóide que podem possu-ir uma seletividade para a transrepressão em relação à transativação e que podem ser úteisem terapia de combinação incluem os que incidem no âmbito das patentes abaixo:WO2003/082827, WO1998/54159, WO2004/005229, WO2004/009017, WO2004/018429,WO2003/104195, WO2003/082787, WO2003/082280, WO2003/059899, WO2003/101932,WO2002/02565, WO2001/16128, WO2000/66590, WO2003/086294, WO2004/026248,WO2003/061651 e WO2003/08277.
Exemplos de agentes antiinflamatórios incluem drogas antiinflamatórias não este-róides (NSAIDs).
Exemplos de NSAIDs incluem cromoglicato de sódio, nedocromil sódico, inibidoresde fosfodiesterase (PDE) (teofilina, por exemplo, inibidores de PDE-4 ou inibidores mistosde PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrieno, inibidores de síntese de Ieucotrienos (monte-lucast, por exemplo), inibidores de iNOS, inibidores de triptase e elastase, antagonistas debeta-2-integrinas e agonistas e antagonistas de receptor de adenosina (agonistas de adeno-sina 2a, por exemplo), antagonistas de citocina (antagonistas de quimiocina, por exemplo,tais como um antagonista de CCR3), ou inibidores da síntese de citocinas, ou inibidores de5-lipoxigenase. Em uma modalidade, a presente invenção abrange inibidores de iNOS (oxi-do nítrico sintase induzível) para administração oral. Exemplos de inibidores de Inos incluemos descritos em WO1993/13055, WO1998/30537, WO2002/50021, WO1995/34534 eWO1999/62875. Exemplos de inibidores de CCR3 incluem os descritos em WO2002/26722.
Em uma modalidade a presente invenção propõe o uso dos compostos da Fórmula(I) em combinação com um inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE4), no caso de uma formula-ção adaptada para inalação, por exemplo. O inibidor de PDE4 útil neste aspecto da inven-ção pode ser qualquer composto que é conhecido como atuando como um inibidor de PDE4ou que venha ser descoberto como atuando como um inibidor de PDE4, tal como um inibi-dor de PDE4B e/ou de PDE4D.Os compostos inibidores de PDE4 incluem ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico, 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropil-metóxi-4-diflúor-metóxi-fenil)ciclohexan-1 -ona e cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropil-metóxi-4-diflúor-metóxi-fenil)ciclohexan-1-ol]. Além disso, o ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico (também conhecido como cilomilast) e seus sais, éste-res, prodrogas ou formas físicas, que é descrito na patente U.S. No. 5.552.438 concedidaem 3 de setembro de 1996; esta patente e os compostos que ela divulga são integralmenteincorporados ao presente documento a título de referência.
Outros compostos inibidores de PDE4 incluem AWD-12-281 (N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-1-[4-fluorfenil)metil]-5-hidróxi-a-oxo-1H-indol-3-acetamida) de Elbion (Hofgen, N. etal. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Set. 6-10, Edinburgo) 1998, Abst P.98; No de referên-cia CAS 247584020-9); um derivado de 9-benziladenina denominado NCS-613 (INSERM);D-4418 de Chiroscience e Schering-Plough; um inibidor de benzodiazepina PDE4 identifica-do como CI-1018 (PD-168787) e atribuído a Pfizer; um derivado de benzodioxol divulgadopor Kyowa Hakko em W099/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells,LJ. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Set. 19-23, Genebra) 1998] 1998, 12 (Sup-pl. 28): Abst P2393); roflumilast (3-(ciclopropil-metóxi)-N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(difluormetóxi)benzamida) (veja EP 0 706 513 Bl atribuída a Byk Gulden Lomberg, veja, porexemplo, o Exemplo 5 dela); uma ftalazinona (WO 1999/47505) de Byk-Gulden; Pumafentri-na, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexaidro-8-metóxi-2-metilbenzo[c][1,6] naftiri-din-6-il]-N,N-diisopropil-benzamida, que é um inibidor misto de PDE3/PDE4 que foi prepara-do e foi objeto de publicação por Byk-Gulden, atualmente Altana; arofilina em estágio dedesenvolvimento por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; ou T-440 (TanabeSeiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162), e T2585. Outros compos-tos inibidores de PDE4 são divulgados nos pedidos de patentes internacionais publicadasW02004/024728, W02004/056823, W02004/103998 (Exemplo 399 ou 544 nela divulgado,por exemplo), W02005/058892, W02005/090348, W02005/090353, e W02005/090354,todos em nome de Glaxo Group Limited.
Exemplos de agentes anticolinérgicos são aqueles compostos que agem como an-tagonistas nos receptores muscarínicos, mais especificamente aqueles compostos que sãoantagonistas dos receptores de M1 ou de M3, antagonistas duplos de M1ZM3 ou de M2/M3,receptores ou panantagonistas dos receptores de M1ZM2ZM3. Compostos exemplares paraadministração por inalação incluem ipratrópio (na forma de brometo, por exemplo, CAS22254-24-6, comercializado com a denominação Atrovent), oxitrópio (na forma de brometo,por exemplo, CAS 30286-75-0) e tiotrópio (na forma de brometo, por exemplo, CAS 136310-93-5, comercializado com a denominação de Spiriva). Também são interessantes revatropa-to (na forma de bromidrato, por exemplo, CAS 262586-79-8) e LAS-34273 que é divulgadoem W02001/04118. Compostos exemplares para a administração oral incluem pirenzepina(CAS 28797-61-7), darifenacina (CAS 133099-04-4, ou CAS 133099-07-7 para o bromidratocomercializado com a denominação Enablex), oxibutinina (CAS 5633-20-5, comercializadocom a denominação Ditropan), terodilina (CAS 15793-40-5), tolterodina (CAS 124937-51-5,ou CAS 124937-52-6 para o tartarato, comercializado com a denominação Detrol), otilônio(em forma de brometo, por exemplo, CAS 26095-59-0, comercializado com a denominaçãoSpasmomen), cloreto de tróspio (CAS 10405-02-4) e solifenacin (CAS 242478-37-1, ou CAS242478-38-2 para o succinato também conhecido como YM-905 e comercializado com adenominação Vesicare).
Compostos adicionais são divulgados em WO 2005/037280, WO 2005/046586 eWO 2005/104745, incorporadas ao presente documento a título de referência. As combina-ções da presente invenção incluem, mas sem limitação:
iodeto de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1 Joctano;
brometo de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano; e
brometo de (1 R,5S)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.
Outros agentes anticolinérgicos incluem compostos que são divulgados no pedidode patente US 60/487981, integralmente incorporado ao presente documento a título de re-ferência. Eles incluem, por exemplo:
iodeto de (endo)-3-(2-metóxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrila;
(endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano;3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida;
ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propiônico;
iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-1 -ol;
N-benzil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida;
iodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
1 -benzi l-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-uréia;
1 -etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-uréia;N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-acetamida;N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzamida;3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitrila;iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-
biciclo[3.2.1]octano;
N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 Joct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzeno-sulfonamida;
[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-uréia;N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 Joct-3-il)-2,2-difenil-propil]-metano-sulfonamida; e/ou
brometo de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia- biciclo[3.2.1]octano.
Outros compostos incluem:iodeto de (endo)-3-(2-metóxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 Joctano;
brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonía-biciclo[3.2.1 Joctano;
iodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 Joctano;
iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 Joctano; e/ou
brometo de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-bicíclo[3.2.1 Joctano.
Em uma modalidade a presente invenção propõe uma combinação compreendendoum composto da Fórmula (I) ou um sal seu farmaceuticamente aceitável com um antagonis-ta de H1. Exemplos antagonistas de H1 incluem, sem limitação, amelexanox, astemizol,azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina, chlor-feniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, cyproheptadina, carbinoxamina, descarboeto-xiloratadina, doxilamina, dimetilindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidro-xizina, cetotifen, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberasti-na, meclizina, norastemizol, olopatadina, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina,tripelennamina, temelastina, trimeprazina e triprolidina, especialmente cetirizina, levocetirizi-na, efletirizina e fexofenadina. Em uma outra modalidade, a invenção propõe uma combina-ção que compreende um composto da Fórmula (I), ou um sal seu farmaceuticamente acei-tável com um antagonista de H3 (e/ou agonista inverso). Exemplos de antagonistas de H3incluem, por exemplo, os compostos divulgados em W02004/035556 e emW02006/045416. Outros antagonistas de receptor de histamina que podem ser usados emcombinação com os compostos da presente invenção incluem antagonistas (e/ou agonistasinversos) do receptor de H4, os compostos divulgados em Jablonowski et al., J. Med. Chem.46:3957-3960 (2003), por exemplo.
Em uma modalidade, a presente invenção propõe uma combinação que compreen-de um composto da Fórmula (I) ou um sal seu farmaceuticamente aceitável com um antago-nista de receptor de CCR5 tal como 4,4-diflúor-N-((1S)-3-{3-[3-metil-5-(1-metiletil)-4H-1,2,4-tríazol-4-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)ciclohexano-carboxamida:
Em uma modalidade, a invenção propõe uma combinação que compreende umcomposto da Fórmula (I) ou um sal seu farmaceuticamente aceitável com um antagonista dereceptor de CXCR3 tal como N-((1R)-1-{3-[4-(etilóxi)fenil]-4-oxo-3,4-diidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}etil)-N-(3-piridinilmetil)-2-{4-[(trifluormetil)óxi]fenil} acetamida:
A invenção propõe, portanto, em um outro aspecto, uma combinação que compre-ende um composto da Fórmula (I) e/ou um sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcio-nal seu farmaceuticamente aceitável com um inibidor de PDE4.
A invenção propõe, portanto, em um outro aspecto, uma combinação que compre-ende um composto da Fórmula (I) e/ou um sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcio-nal seu farmaceuticamente aceitável com um agonista de /2-adreno-receptor.A invenção propõe, portanto, em um outro aspecto, uma combinação que compre-ende um composto da Fórmula (I) e/ou um sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcio-nal seu farmaceuticamente aceitável com um corticosteróide.
A invenção propõe, portanto, em um outro aspecto, uma combinação que compre- ende um composto da Fórmula (I) e/ou um sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcio-nal seu farmaceuticamente aceitável com um agonista não esteróide de GR.
A invenção propõe, portanto, em um outro aspecto, uma combinação que compre-ende um composto da Fórmula (I) e/ou um sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcio-nal seu farmaceuticamente aceitável com um anticolinérgico.
A invenção propõe, portanto, em um outro aspecto, uma combinação que compre-ende um composto da Fórmula (I) e/ou um sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcio-nal seu farmaceuticamente aceitável com uma anti-histamina.
A invenção propõe, portanto, em um outro aspecto, uma combinação que compre-ende um composto da Fórmula (I) e/ou um sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcio- nal seu farmaceuticamente aceitável com um inibidor de PDE4 e um agonista de /É?2-adreno-receptor.
A invenção propõe, portanto, em um outro aspecto, uma combinação que compre-ende um composto da Fórmula (I) e/ou um sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcio-nal seu farmaceuticamente aceitável com um anticolinérgico e um inibidor de PDE-4. As combinações a que se refere acima podem ser convenientemente apresentadaspara uso na forma de uma formulação farmacêutica e, portanto, formulações farmacêuticasque compreendem uma combinação conforme definida acima em conjunto com um diluenteou veículo farmaceuticamente aceitável representam um outro aspecto da presente inven-ção.
Os compostos individuais de tais combinações podem ser administrados ou em se-qüência ou simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas. Emuma modalidade, os compostos individuais serão administrados simultaneamente em umaformulação farmacêutica combinada. As doses apropriadas de agentes terapêuticos conhe-cidos serão facilmente determinadas pelos versados na técnica.
A presente invenção propõe, portanto, em um outro aspecto, uma composição far-macêutica que compreende uma combinação de um composto da invenção com um outroagente terapeuticamente ativo.
A presente invenção propõe, portanto, em um outro aspecto, uma composição far-macêutica que compreende uma combinação de um composto da invenção com um inibidor de PDE4.
A presente invenção propõe, portanto, em um outro aspecto, uma composição far-macêutica que compreende uma combinação de um composto da invenção com um agonis-ta de /ß2-adreno-receptor.
A presente invenção propõe, portanto, em um outro aspecto, uma composição far-macêutica que compreende uma combinação de um composto da invenção com um corti-costeróide.
A presente invenção propõe, portanto, em um outro aspecto, uma composição far-
macêutica que compreende uma combinação de um composto da invenção com um agonis-ta de GR não esteróide.
A presente invenção propõe, portanto, em um outro aspecto, uma composição far-macêutica que compreende uma combinação de um composto da invenção com um antico-linérgico.
A presente invenção propõe, portanto, em um outro aspecto, uma composição far-macêutica que compreende uma combinação de um composto da invenção com uma anti-histamina.
A presente invenção propõe, portanto, em um outro aspecto, uma composição far-macêutica que compreende uma combinação de um composto da invenção juntamente comantagonista de receptor de CXCR3.
A presente invenção propõe, portanto, em um outro aspecto, uma composição far-macêutica que compreende uma combinação de um composto da invenção juntamente comum antagonista de receptor de CCR5.
A presente invenção será agora descrita, fazendo-se referência aos exemplos bio-
lógicos abaixo que são simplesmente ilustrativo e não devem ser considerados como umalimitação ao âmbito da presente invenção.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
Os efeitos inibidores de quimiocinas IL-8, e GRO-σ dos compostos da presente in-venção são determinados pelos seguintes ensaios:
Ensaios de Ligação a Receptor:
[125I] IL-8 (recombinante humana) foi obtida de GE Healthcare, com 2000 C1/mmolde atividade específica. Todas as demais substâncias químicas eram de categoria analítica.Altos níveis de receptores CXCR1 recombinantes humanos (do tipo a de IL-8) e CXCR2 (dotipo β de IL-8) foram individualmente expressos em células não aderentes ovarianas dehamster chinês (CHO) conforme já descrito (Holmes, et al., Science, 1991, 253, 1278). Asmembranas foram preparadas de acordo com um protocolo já descrito, Haour, et al, J. Biol.Chem. 249 pp 2195-2205 (1974)), exceto que o tampão de homogeneização foi modificadopara Tris-HCL a 40mM (pH 7,5), MgSO4 a 1mM, EGTA a 0,5mM (ácido etileno-glicol-bis(2-aminoetileter)-N,N,N',N'-tetra-acético), PMSF a 1mM (fluoreto de σ-tolueno-sulfonila), Ieu-peptina a 2,5 mg/L e aprotinina a 0,1 mg/mL. As células foram homogeneizadas e centrifu-gadas a 2.000 rpm durante 10 minutos. O sobrenadante foi centrifugado a 100.000 x g du-rante 1 hora. Descartou-se o sobrenadante e as membranas foram armazenadas a -80°C. Aconcentração protéica das membranas foi determinada usando-se o reagente BioRad deacordo com o protocolo dos fabricantes usando-se como padrão albumina sérica bovina(BSA). Todas as ligações a IL-8 foram conduzidas usando-se Ensaios de Proximidade deCintilação (SPA) usando-se microesferas de aglutinina de germe de trigo em um formato deplaca de 96 poços. CH0-CXCR1 ou CH0-CXCR2 de membranas foram pré-incubadas comas microesferas no tampão de ligação durante 30 minutos, a 4°C. O tampão continha tam-pão bis-trispropano a 20 mM, pH 8,0 contendo MgSO4 a 1mM, EDTA a 0,1 mM e NaCI a 25mM. Os compostos foram diluídos em DMSO a 20 X a diluição final (concentração final docomposto entre 1 nM e 30 μΜ e concentração final de DMSO de 5%). O ensaio foi conduzi-do em placas de 96 poços (optiplaca 96, Packard) à temperatura ambiente, em 0,1 mL detampão de ligação com membranas e CHAPS (3-[3-colamidopropil)dimetil amônio]-1-propano-sulfonato) a 0,04%, BSA a 0,0025% e[125l] IL-8 a 0,23 nM. As placas foram agitadassobre uma plataforma durante 1 hora, no fim da incubação as placas foram giradas a 2.000rpm durante 5 minutos e contadas em um contador Top Count. O receptor IL-8Ra recombi-nante, CXCR1 ou receptor do Tipo I, é também denominado no presente documento recep-tor não permissivo e o receptor IL-8R/? recombinante, CXCR2 ou receptor do Tipo Il é de-nominado receptor permissivo.
Os compostos exemplificados da Fórmula (I), Exemplos 1 a 53, apresentaram umaatividade inibidora positiva neste ensaio a níveis de IC50 < 30 μΜ, e seriam consideradosativos.
Ensaio de CD11b de Sangue Integral Humano
Os compostos indicados foram testados para a sua capacidade de inibir a expres-são induzida por GROada integrina CD11b nos neutrófilos em sangue integral humano.
Extraiu-se sangue (9 mL) usando-se uma linha de borboleta e uma seringa de 10mL contendo 0,2 mL de Heparina Sódica operacional. O sangue foi mantido a 37°C até sercolocado em gelo na etapa 5 abaixo. As soluções mestras do composto foram então diluídasaté 12 vezes a concentração final máxima, 120 μΜ. Foram então conduzidas diluições emsérie de meio Iog em veículo. Dez microlitros das diluições do composto ou do veículo foramentão acrescentados a tubos de polipropileno de 12 χ 75 adequados. Acrescentaram-se cemmicrolitros de sangue integral por tubo e incubaram-se durante 10 minutos, em um banho-maria a 37°C com uma agitação inicial (suave) e novamente aos 5 minutos. A solução mes-tra de GROct foi diluída a 1:166,66 em BSA a 0,1%-DPBS até uma concentração de "12 x"de 120 nM e 10/vL da diluição de GROa ou de BSA a 0,1%-DPBSforam acrescentados aostubos apropriados de modo que a concentração final de GROa fosse igual a 10 nm. Os tu-bos foram incubados durante 10 minutos a 37°C com uma leve agitação manual e novamen-te aos 5 minutos. As amostras foram então colocadas sobre gelo e 250 /vL de diluição ope-racional CeIIFix gelada foram acrescentados seguida por um minuto de incubação sobregelo. Tubos Eppendorf de 1,5 mL foram preparados durante a incubação de GROo acres-centando-se os anticorpos adequados, cada tubo recebeu 10μL de CDHb-FITC e 5 μΐ deCD16-PE, exceto pelo isótipo controle que recebeu 10 uL de lgG2a-FITC em vez de CD11b.A adição de 50 μL do sangue fixado proveniente de cada tubo foi feita ao tubo Eppendorfadequado. Deixou-se que as amostras fossem incubadas durante 20 minutos a 4°C no escu-ro. As adições de misturas de sangue/anticorpo a 500 μL de fixado frio DPBS foram efetua-das ao tubo de poliestireno de 12 χ 75 adequadamente rotulado. A mistura resultante foimantida sobre gelo. O lote mestre de LDS (10 μL) foi acrescentado e a mistura foi incubadadurante 10 minutos a 4°C antes de análise de fluxo. As amostras foram mantidas em umambiente escuro. A adição de LDS foi retardada à medida que as amostras eram coletadasno citômetro de fluxo de modo tal que todas as amostras fossem testadas -10-20 minutosdepois da adição de LDS.
A taxa de fluxo média foi usada para a coleta de fluxo e o limiar de FL3 foi elevadopara se eliminar as hemácias da análise usando-se o sinal de LDS. A compensação de corfoi adequadamente ajustada usando-se amostras sem rótulo e amostras de uma cor parasubtrair o extravasamento de LDS em PE e o extravasamento de PE em FITC e de FITC emPE. Para o citômetro BD LSR1 LDS=FL3, PE=FL2, FITC=FLI. Foi coletado um mínimo de2000-3000 eventos que satisfizessem a porta de granulócitos por SSC vs. FSC e foram po-sitivos para CD16 pelo sinal de FL2.
Os compostos exemplificados da Fórmula (I), Exemplos 1-3, 12, 17, 18, 23, 26 e 45apresentaram uma atividade inibidora positiva neste ensaio a valores de IC50 de < 5 μΜ, eseriam considerados ativos. Os compostos dos Exemplos 1-3, 12, 17, 18, 23, 26 e 45, testa-dos pelo ensaio acima tinham um IC50 de aproximadamente 3 μΜ a aproximadamente 0,7μΜ.
Mobilização de Cálcio em células CHO-K1 expressando de modo estável CXCR2 e
Gol6:
Células CHO-K1 expressando de modo estável CXCR2 e Gal6 foram cultivadas atéuma confluência de 80% em DMEM/FI2 (HAMs) a 1:1, em peso/10% de FCS (inativadas porcalor), em peso/2 mM de L-glutamina, em peso/0,4 mg/ml de G418 sendo mantidas a 37°Cem um incubador de CO2 a 5%. Vinte e quatro horas antes do ensaio, coletaram-se as célu-las e dispuseram-se em placas, 40.000 células por poço, em uma placa de 96 poços, pare-des negras, fundo transparente (Packard View) e devolvidas ao incubador de CO2. No dia doensaio, os compostos foram diluídos em série em 100% de DMSO até 300 X a concentraçãodesejada do ensaio. O meio de cultura é aspirado das células e substituído com 100 μΥ. demeio de carga (EMEM com sais de Earl em peso/L-Glutamina, 0,1% de BSA1 (BovuminarCohen Fraction V de Serologicals Corp.), 4 μΜ de corante indicador fluorescente éster Fluo-4-acetoximetílico (Fluo-4 AM1 de Molecular Probes), e 2,5 mM de probenecida) e as célulasforam incubadas durante 1 hora a 37°C em incubador de CO2. O meio de carga foi aspiradoe substituído com 100 de EMEM com sais de Earl em peso/L-glutamina, 0,1% de gelati-na, e 2,5 mM de probenecida e as células foram incubadas durante outros 10 minutos. Ocomposto diluído em série (3 μΙ_) em DMSO a 300X foi transferido para uma placa de 96poços contendo 297 microlitros de KRH (120 mM de NaCI, 4,6 mM de KCI, 1,03 mM deKH2PO4, 25 mM de NaHCO3, 1,0 mM de CaCI2, 1,1 mM de MgCI2, 11 mM de glicose, 20 mMde HEPES (pH 7,4)) em peso/2,5 mM de probenecida e 0,1% de gelatina (composto agora a3X). Aspirou-se o meio das células, lavaram-se as células 3 vezes com KRH em peso/2,5mM de probenecida, em peso/0,1% de gelatina. KRH (100 μL) em peso/2,5 mM probenecidacom 0,1% gelatina foi acrescentado aos poços e em seguida 50 μ1_ de 3X composto emKRH em peso/2,5 mM de probenecida e 0,1% de gelatina forma acrescentados aos poços (ocomposto agora a 1X) e as células foram incubadas a 37°C em incubador de CO2 durante10 minutos. As placas foram colocadas sobre FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader,Molecular Devices, Sunnyvale CA) para análise, conforme já descrito (Sarau et al., 1999). Aporcentagem de mobilização máxima de Ca2+ induzida por IL-8 humana por 1,0 nM de IL-8,uma concentração EC80, para CXCR2, foi determinada para cada concentração de compos-to e IC50 calculada como a concentração de composto de teste que inibe 50% da respostasmáxima induzida por 1,0 nM de IL-8. Os Exemplos 1-53 apresentaram uma atividade inibido-ra positiva neste ensaio a valores de IC50 de <10 μΜ, e seriam considerados ativos. OScompostos testados pelo ensaio acima tinham um IC50 de aproximadamente 9000 nM a a-proximadamente 13 nM.
A descrição acima descreve totalmente a invenção incluindo suas modalidades pre-feridas. As modificações e aperfeiçoamentos das modalidades especificamente descritas nopresente documento incidem no âmbito das reivindicações apensas. Sem outra elaboração,acredita-se que os versados na técnica, fazendo uso da descrição precedente, utilizam apresente invenção até a sua exaustão. Portanto, os exemplos no presente documento de-vem ser considerados como simplesmente ilustrativos e não como uma limitação do âmbitoda presente invenção de qualquer modo. As modalidades da invenção para a qual se reivin-dica uma propriedade exclusiva ou privilégio são reivindicadas conforme definido a seguir.

Claims (29)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a Fórmula (I):<formula>formula see original document page 59</formula>em queX é selecionado do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-3, ciano,CF3, e OCF3;R2 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila C3-1 fenila e heteroarila,sendo as frações fenila ou heteroarila opcionalmente substituídas, uma ou duas vezes, in-dependentemente, por um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6,halogênio, CF3, OCF3, fenilóxi e benzilóxi; ou entãoR2 representa fenila substituído por metilenodióxi ou por metilenodióxi (di-halo-substituído);R1 é selecionado do grupo que consiste nos seguintes sistemas de anéis (a-f):<formula>formula see original document page 59</formula>em que R3 é selecionado, independentemente, a cada ocorrência, do grupo queconsiste em hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-61 cicloalquila C3-7, cicloalquila(C3-7)-alquila C1--3, fenila e fenil-alquila C1-3, em que as frações alquila, cicloalquila ou fenila são opcionalmen-te substituídas, uma ou duas vezes, independentemente, por um substituinte selecionado dogrupo que consiste em alquila C1-6, halogênio, OH, CF3, e OCF3;Y é um di-radical alquila Cm ligado ao sistema de anéis em duas posições;Zl é selecionado do grupo que consiste em C=O1 C=NOH e CHNR8;R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-5, cicloalquila C3-5e cicloalquil(C3-5)-alquila C1-5;m é um número inteiro tendo um valor de 1, 2 ou 3; eη é um número inteiro tendo um valor de 1, 2 ou 3;ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queX é halogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de queX é Cl.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR2 é fenila, opcionalmente substituído, independentemente, uma ou duas vezes, por umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em alquila C1-3, halogênio, OCF3 e fenilóxi.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de queR2 é selecionado do grupo que consiste em 3-flúor-2-metilfenila, 2-triflúor-metilóxi-fenila, 2-cloro-3-fluorfenila, 2-etilfenila ou 2-fenoxifenila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de queR2 é 3-flúor-2-metilfenila, ou 2-cloro-3-fluorfenila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR2 é piridila, opcionalmente substituído uma vez por halogênio.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de queR2 é 2-cloro-3-piridila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é selecionado do grupo que consiste em:octaidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridila;-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-aminila;-3.7-diazabíciclo[3.3.1]nonila;-8-azabiciclo[3.2.1]octila;-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1 ]octila;-3-(hidroxiimino)-8-azabiciclo[3.2.1]octila;-3.8-diazabiciclo[3.2.1 .]octila;-3-(alquilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octila;-5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazinila;-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octila;-l,8-diaza-espiro[4.5]decila; e-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptila;opcionalmente substituído, no valor R3, por alquila C1-6, alcóxi C1-6 cicloalquila C3-7,cicloalquila(C3-7)-alquila C1-3, e fenil-alquila C1-3; e opcionalmente substituído no valor R8 poralquila C1-5, cicloalquila C3-5 ou cicloalquil(C3-5)-alquila C-5.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato deque R1 é selecionado do grupo que consiste em:-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ila;-l,8-diaza-espiro[4.5]decan-8-ila;-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ila;-5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ila;-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano;-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ila;-3-(hidroxiimino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila;-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila;-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-aminila;-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila;-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-aminila; eoctaidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ila; opcionalmente substituído, no valor R3, porum substituinte selecionado do grupo que consiste em metila, etila, propila, butila, C2H4OH1C5H6OH1 ciclopropila, ciclopropilmetila, e fenilmetila; e opcionalmente substituído no valor R8por um substituinte selecionado do grupo que consiste em metila, etila, propila, butila, ciclo-propila e ciclopropilmetila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque é selecionado do grupo que consiste em:N-{4-cloro-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]sulfonil}fenil)uréia;N-{4-cloro-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}uréia;N-[4-cloro-3-(1,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-{4-cloro-3-[(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-{4-cloro-3-[(1S,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-[4-cloro-3-(5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-[4-cloro-3-(1,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1S,4S)-5-(2-hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]sulfonil}fenil)uréia;N-{4-cloro-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}fenil)-N'-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}uréia;N-(4-cloro-34[(1S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-(4-cloro-3-{[(1R,5S)-3-(etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-(4-cloro-34[(1R,5S)-3-(ciclopropil-amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-(hidroxiimino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- il] sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-(4-cloro-3-{[(1R,5S)-3-(etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)- N'-(2-cloro-3-fluorfeníl)uréia;N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;N-(3-{[(1R,5S)-3-(butilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-hidroxifenil)- N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-(3-{[(1R,5S)-3-(butilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-hidroxifenil)- N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1 R,5S)-3-(propilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- il] sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-[4-cloro-3-({(1R,5S)-3-[(ciclopropilmetil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8il}sulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-{4-cloro-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-[4-cloro-3-(5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;N-(4-cloro-34[(1S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-^hidroxifenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[3-(fenilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 )oct-8-il]sulfonil}fenil)uréia;N-(3-{[(1R,5S)-3-(butilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-hidroxifenil)- N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;N-{4-cloro-3-[(1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;N-(2-cloro-3-fluorfenil)-NX4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- il]sulfonil}fenil)uréia;N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5R)-3-(fenilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;N-[4-cloro-3-(5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilsulfonil)-2-hidroxifenietilfenil)uréia;N-{4-cloro-3-[(1 R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-etilfenil)uréia;N-[4-cloro-3-(1,8-diaza-espíro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-{2-[(trifluormetil)óxi]fenil}uréia;6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidróxi-N-[(3-endo)-8-m8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]benzeno-sulfonamida;N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-4-il)uréia;N-{4-cloro-3-[(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-etilfenil)uréia;N-[4-cloro-3-(1,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilsulfoN-{4-cloro-3-[(1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-etilfenil)uréia;N-{4-cloro-3-[(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-{2-cloro-3-fluorfenil}uréia;N-[(1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidróxi-benzeno-sulfonamida;N-{4-cloro-3-[(1S,5S)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-[(1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloro-2-hidróxi-3-[({[2-(fenilóxi)fenil]amino}carbonil)amino]benzeno-sulfonamida;N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxibenzeno-sulfonamida;N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5R)-8-(fenilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-{4-cloro-3-[(1R,5S)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;-6-cloro-3-({[(3-flúor-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidróxi-N-[(3-endo)-8--8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]benzeno-sulfonamida;N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-[4-cloro-2-hidróxi-3-(octaidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ilsulfonil)fenil]uréia;N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(octaidro-5H-pirrolo[3.2-c]piridin-5-ilsulfonil)fenil]-N'-^metilfenil)uréia;N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(octaidro-5H^irrolo[3.2-c]pi^-3-piridinil)uréia;N-(4-cloro-3-{[(1S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}-2^hidroxifenil)-N'-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}uréia;N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-6-cloro-3-({[(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-4-il)amino]carbonil}amino)-2-hidroxibenzeno-sulfonamida; eN-[(1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloro-3-({[(3-flúor-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxibenzeno-sulfonamida;ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato deque é selecionado do grupo que consiste em:N-{4-cloro-3-[(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-{2-cloro-3-fluorfenil}uréia;N-{4-cloro-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}fenil)uréia;N-{4-cloro-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}uréia;N-[4-cloro-3-(1,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréiaN-{4-cloro-3-[(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-{4-cloro-3-[(1S^R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-[4-cloro-3-(5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-[4-cloro-3-(1,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1S,4S)-5-(2-hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]sulfonil}fenil)uréia;N-{4-cloro-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfoniN'-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}uréia;N-(4-cloro-3-{[(1S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfeníl)uréia;N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-(4-cloro-3-{[(1R,5S)-3-(etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-(4-cloro-3-{[(1R,5S)-3-(ciclopropil-amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréiaN-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-(hidroxiimino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-(4-cloro-3-{[(1R,5S)-3-(etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;N-(3-{[(1R.5S)-3-(butilarriino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia; eN-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato deque é selecionado do grupo que consiste em:N-{4-cloro-3-[(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-{2-cloro-3-fluorfenil}uréia;N-(4-cloro-3-{[(1S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabic^hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-(4-cloro-34[(1R,5S)-3-(etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-(4-cloro-3-{[(1R,5S)-3-(ciclopropil-amino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(1R,5S)-3-(hidroxiirnino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-(4-cloro-3-{[(1R,5S)-3-(etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;N-(3-{[(1R,5S)-3-(butilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia; eN-(4-cloro-2-hidróxi-34[(1R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
14. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreendeum composto de acordo com a reivindicação 1 ou 11 e um veículo ou diluente farmaceuti-camente aceitável.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 11, CARACTERIZADO pelo fatode que é para uso como uma substância terapêutica ativa.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 11, CARACTERIZADO pelo fatode que é para uso no tratamento de uma doença mediada por quimiocina, em que a quimio-cina se liga a um receptor a ou β de IL-8 em um mamífero.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 11, CARACTERIZADO pelo fatode que é para uso no tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste emasma, doença obstrutiva pulmonar crônica, ou síndrome de aflição respiratória de adulto.
18. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 11,CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para uso no tra-tamento de doença mediada por quimiocina.
19. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 11,CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para uso no tra-tamento de doença mediada por quimiocina, sendo a doença selecionada do grupo que con-siste em asma, doença pulmonar obstrutiva, ou aflição respiratória em adultos.
20. Método de tratamento de uma doença mediada por quimiocina, em que a qui-miocina se liga a um receptor a ou β de IL-8 em um mamífero, CARACTERIZADO o métodopelo fato de que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade efetiva deum composto de acordo com a reivindicação 1 ou 11.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de queo mamífero é afligido com uma doença mediada por quimiocina selecionada do grupo queconsiste em psoríase, dermatite atópica, osteoartrite, artrite reumatóide, asma, doença pul-monar obstrutiva crônica, síndrome de aflição respiratória em adultos, doença inflamatóriado intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, acidente vascular, choque séptico, choqueendotóxico, sépsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, lesão de reperfusão cardíacae renal, glomerulonefrite, trombose, reação enxerto contra hospedeiro, doença de Alzhei-mer, rejeições de aloenxertos, malária, restenose, angiogênese, aterosclerose, osteoporose,gengivite, doenças virais tais como rinovírus ou liberação indesejável de células tronco he-matopoiéticas.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de queo mamífero é afligido com asma, doença pulmonar obstrutiva crônica ou aflição respiratóriode adultos.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de queo mamífero é afligido com doença pulmonar obstrutiva crônica.
24. Combinação farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreendeum composto de acordo com a reivindicação 1 ou 11 e um ou mais ingredientes terapêuticosadicionais.
25. Combinação, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fatode que o ingrediente terapêutico adicional é um antagonista de receptor CXCR3 ou um an-tagonista de receptor CCR5.
26. Método de síntese de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 11,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas:a) de se hidrolisar um benzoxazol de acordo com a fórmula (II):<formula>formula see original document page 67</formula>para formar um aminofenol de acordo com a fórmula (III):<formula>formula see original document page 68</formula>eb) de se expor o aminofenol a um isocianato ou a um precursor de isocianato paraformar um produto final de acordo com a fórmula (IV):<formula>formula see original document page 68</formula>
27. Intermediário, CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula (II):<formula>formula see original document page 68</formula>
28. Método de síntese de um composto, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que a fração R1 é protegida por um grupo instável a ácidoé removido e subseqüentemente reintroduzido.
29. Intermediário, CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula (V)<formula>formula see original document page 69</formula>
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