BRPI0710583A2 - tiazolil-diidroquinazaolinas - Google Patents

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BRPI0710583A2
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Trixi Brandl
Udo Maier
Christoph Hoenke
Anne T Joergensen
Alexander Pautsch
Steffen Breitfelder
Matthias Grauert
Matthias Hoffmann
Stefan Scheuerer
Klaus Erb
Michael Pieper
Ingo Pragst
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

TIAZOLIL-DI-HIDROQUINAZOLINAS, SEUS USOS, BEM COMO FORMULAçãO FARMACêUTICA E COMBINAçõES DE MEDICAMENTOS COMPREENDENDO-AS. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral; em que os radicais R^ 1^, R^ 2^, R^ a^ e R^ b^ são definidos como nas reivindicações e na descrição, e aos tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros e misturas destes, opcionalmente os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e hidratos destes. A invenção da mesma forma refere-se aos métodos para a produção das referidas tiazoliídi-hidroquinazolinas e seu uso como fármacos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TIAZOLIL-DI- HIDROQUINAZOLINAS, SEUS USOS, BEM COMO FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA E COMBINAÇÕES DE MEDICAMENTOS COMPREENDENDO-AS"
A presente invenção refere-se a novas tiazolil-di-hidro-quina- zolinas de fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que os grupos A, R1, R2, Ra e Rb têm os significados dados nas reivindi- cações e especificação, aos tautômeros, racematos, enantiômeros, diaste- reômeros e às misturas destes, e opcionalmente aos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e hidratos destes, e processos para preparar estas tiazolil-di-hidro-quinazolinas e o uso destes como composi- ções farmacêuticas.
ANTECEDENTE À INVENÇÃO
Fosfatidilinositol-3-cinases (PI3-cinases) é uma subfamília das lipídio cinases que catalisa a transferência de um grupo fosfato para a posi- ção 3' do anel de inositol de fosfoinositídeos.
Eles têm um papel nos numerosos processos celulares, tais como, por exemplo, processos de diferenciação e crescimento celular, no controle de alterações citoesqueléticas e na regulação de processos de transporte intracelular (Vanhaesebroeck e outros Annu Rev Biochem. 2001; 70:535-602).
PI3-cinases podem desempenhar um papel nos numerosos tu- mores, tais como, por exemplo, câncer de mama, carcinoma ovariano ou pancreático, em tipos de tumor tais como, carcinomas do cólon, mama ou pulmões, porém particularmente em doenças autoimunes tais como, doença de Crohn ou artrite reumatoide, por exemplo, ou no sistema cardiovascular, por e- xemplo, no desenvolvimento de hipertrofia cardíaca (Oudit e outros Circulation. 28 de outubro de 2003; 108(17):2147-52). Os moduladores de PI3-quinase podem representar um método possível de terapia anti-inflamatória com efei- tos colaterais comparativamente menores (Ward e Finan, Curr Opina Phar- macol. Agosto de 2003;3(4):426-34).
Os inibidores de PI3-quinase para tratar doenças inflamatórias, são conhecidos na literatura. Desse modo, WO 03/072557 descreve deriva- dos de 5-feniltiazol, WO 04/029055 descreve azolpirimidinas aneladas e WO 04/007491 descreve derivados de benzeno ligados à azolidinona-vinila. Além disso, as duas especificações WO 04/052373 e WO 04/056820 descrevem derivados de benzoxazina e benzoxazin-3-ona.
O objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos que em virtude de sua atividade farmacêutica como moduladores de PI3- quinase, podem ser utilizados terapeuticamente para o tratamento de doen- ças inflamatórias ou alérgicas. Os exemplos destes incluem enfermidades respiratórias inflamatórias e alérgicas, enfermidades de pele inflamatórias e alérgicas, doenças oculares inflamatórias, doenças da mucosa nasal, doen- ças inflamatórias ou alérgicas que envolvem reações autoimunes ou infla- mação renal.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Surpreendentemente, foi constatado que o problema anterior é resolvido por meio de compostos de fórmula (I), em que A e os grupos R1, R2, Ra e Rb têm os significados dados em seguida.
Foi constatado, em particular, que os compostos de fórmula (I) agem como inibidores de PI3-quinase, particularmente como inibidores de PI3-quinase gama. Desse modo, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados por exemplo, para o tratamento de enfermidades respi- ratórias.
A presente invenção refere-se portanto aos compostos de fór- mula geral (I), <formula>formula see original document page 4</formula>
em que
A denota N ou CH
Ra denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8- cicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril- C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-ciclo- alquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila, espiro, C3-C8-hetero- cicloalquila e C3-C8-heterocicloalquil-C1-C4-alquila, Rb denota hidrogênio, OH ou NH2
ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre CrC8-alquila, C3- Cs-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6- haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8- cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-Ciclooalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril- C1-C4-alquila, espiro, C3-C8-heterocicloalquila, CONH2, C6-C14-aril-NH, C3- C8-heterocicloalquil-NH- e O-C1-C3-alquila,
R1 denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre CrC8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8- alquinila e C6-C14-aril-C1-C5-alquil-; ou
R2 denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8- cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-CrC5-alquila, C5-C10 -heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C6-alquila, C9-C13-espiro, C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8 -heterocicloalquil-C1-C6-alquil- e C6-C14-aril-CrC6-alquil-; ou
R1 e R2 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membros opcionalmente substituído que consiste em átomos de carbono e opcional- mente 1 a 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitro- gênio, ou
R1 e R2 juntos formam um anel espirocíclico de nove a treze membros opcionalmente substituído, ou
a (A18)
R2 denota um grupo selecionado dentre as fórmulas gerais (A1) a (A18)
<formula>formula see original document page 5</formula> <formula>formula see original document page 6</formula>
em que
X e Y podem ser ligados aos mesmos ou diferentes átomos de G, e
X denota uma ligação ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno,
ou
X junto com R1, R3 ou R4 podem formar uma ponte de C1-C7- alquileno;
Y denota uma ligação ou C1-C4-alquileno opcionalmente substituido;
Q denota um grupo opcionalmente substituído selecionado den- tre C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno, ou
Q junto com R11 R3 ou R4 podem formar uma ponte de C1-C7- alquileno;
R3, R4, R5 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hi- drogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C8- alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, NR7R8, NR7R8-C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1- C4-alcoxi-C1-C4-alquila, C6-C14-arila e C5-C10-heteroarila; ou em cada caso, dois dos substituintes
R3, R4, R5 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete mem- bros opcionalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e op- cionalmente 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio;
G denota um sistema de anel saturado, parcialmente saturado ou insaturado que consiste em 3 - 10 átomos de C, em que opcionalmente até 6 átomos de C são substituídos por heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R6 que pode ser idêntico ou diferente, denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre =0, C1-C8-alquila, C2- C6-alquenila C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C5-Ci0- heteroarila e C3-C8-heterocicloalquila, ou
um grupo selecionado dentre NR7R8, OR7, -CO-C1-C3-alquil- NR7R8, -O-C1-C3-alquil-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-C1-C3-alquil- NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -O (CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2) NR8 R9, CN, -C1-C3-alquil-C6-C14-arila, -NH-CO-NH-C1-C3-alquila e halogênio; η denota 1, 2 ou 3,
R7, R8, R9 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hi- drogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C8- alquila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C3-alquila, C6-Ci4-arila, C1-C4-alquil-C6-C14-arila, C6-C14- aril-C1-C4-alquila, C3-C8-heterocicloalquila, C1-C5-alquil-C3-C8-heterocicloal- quila, C3-C8-heterocicloalquil-C1-C4-alquila, C1-C4-alquil(CO)- e C1-C4-alquil- O(CO)-; ou em cada caso, dois dos substituintes
R7, R8, R9 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete mem- bros opcionalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e op- cionalmente 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio;
opcionalmente na forma dos tautômeros, dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereômeros e das misturas destes, bem como opcio- nalmente os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solva- tos e hidratos destes, com a condição que os seguintes compostos são ex- cluídos:
a) 8-fenil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-ureia
b) 1-metil-3-(8-fenil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-ureia
c) 1,1 -dimetil-3-(8-fenil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)- ureia
d) 1-(2-dimetilamino-etil)-3-(8-fenil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h] qui- nazolin-2-il)-ureia
e) (8-fenil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-amida de á- cido 4-metil-piperazina-1 -carboxílico
f) (8-fenil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-amida de áci- do piperidina-1 -carboxílico
g) (8-fenil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-amida de á- cido pirrolidina-1-carboxílico
h) 1-metil-3-(8-o-tolil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)- ureia
i) (8-o-tolil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-ureia
j) 1,1 -dimetil-3-(8-o-tolil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)- uréia e
k) [8-(2-metóxi-fenil)-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]- ureia e
l) (8-fenil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-amida de áci- do morfolina-4-carboxílico.
São preferidos os compostos de fórmula (I), em que
X, Y, Q e G podem ter o significado especificado e
A denota N,
Ra denota hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C8-al- quila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalque- nila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-hetero- arila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10 -heteroaril-C1-C4-alquila, espiro, C3-C8-heterocicloalquila e C3-C8-heterociclo- alquil-C1-C4-alquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre C1-C6 -alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquinil-NR5R6, C3-C8-cicloalqui- la, C1-C6-haloalquila, halogênio, OH, C1-C4-alcoxi, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10 (CO)NR11R12, O(CO)NR10 R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10 R11, NR10SO2NR11R12 e NR10SO2R11;
ou Ra é opcionalmente substituído por um grupo fórmula geral (B) <formula>formula see original document page 9</formula>
em que,
R13 a R16 que podem ser idênticos ou diferentes, representam hidrogênio ou C1-C6-alquila, ou dois dos substituintes
R13 a R16 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete mem- bros opcionalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e op- cionalmente 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio;
R105 R11, R12 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila e C1-C6-haloalquila; ou
em cada caso, dois dos grupos
R10, R11, R12 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membros, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 - 2 hete- roátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio;
Rb denota hidrogênio, OH ou NH2 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre CrC8-alquila, C3-C8 -cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6- haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8- cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-Ci-C4-alquila, C5-C10-heteroaril- C1-C4-alquila, espiro, C3-C8-heterocicloalquila, CONH2, C6-C14-aril-NH, C3-C8 -heterocicloalquil-NH- e O-C1-C3-alquila, que pode ser opcionalmente substi- tuído por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, se- lecionados dentre C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8- cicloalquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, OH, OMe, CN, NH2, NHMe e NMe2;
R1 denota hidrogênio ou um grupo selecionado dentre CrC8- alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila e C6-C14-aril-C1-C5 -alquila que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, CO- OH, NH2, OH1 CN1 C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)-alquila e -(CO)O-alquila,
R2 denota hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C8 alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-lialo- alquila, C6-C14-arila, C6-14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-ciclo- . alquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C6 -alquila, C9-C13-espiro, C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8-heterocicloalquil-C1-C6 -alquil- e C6-C14-aril-C1-C6-alquila que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecio- nados dentre halogênio, NH2, OH, CN, C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)-alquila, =0, COOH e -(CO)O-alquila, ou
R1 e R2 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membros que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 a 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio que podem opcional- mente ser substituídos por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)-C1-C4-alquila, e -(CO)O-C1-C4-alquila, ou
R1 e R2 juntos formam um anel espirocíclico de nove a treze membros opcionalmente substituído, ou
R2 denota um grupo selecionado dentre as fórmulas gerais (A1)
<formula>formula see original document page 10</formula> <formula>formula see original document page 11</formula>
em que e
R35 R4, R5 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C8-alquila, C3-C8-C1cloalquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1 -C4- alquila, NR7R8, NR7R8-C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila, C6-C14-arila e C5-C10-heteroarila que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-C1-C4-alquila e MeO, ou em cada caso, dois dos substituintes
R3, R4, R5 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membros, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 - 2 hete- roátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio; que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-C1-C4-alquila e MeO,
R6 que pode ser idêntico ou diferente, denota hidrogênio ou um grupo, selecionado dentre C1-C8-alquila, C2-C6-alquenila C3-C8-cicloal- quila, C2-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila e C3-C8-heterociclo- alquila que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre NH2, NHMe, NMe2, OH, OMe, CN1 -C1-C3-alquil-C6-C14-arila, -NH-CO-NH-C1-C3-alquila, C1-C6-alquila e -(CO)O-C1-C6-alquila ou
um grupo selecionado dentre =O, NR7R8, OR7, -CO-C1-C3-alquil- NR7R8, -O-C1-C3-alquil-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-C1-C3-alquil- NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8,(CO)OR7, -O (CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2) NR8R9, CN e halogênio;
n denota 1, 2 ou 3,
R7, R8, R9 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C 6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C3-al- quila, C6-C14-arila, C1-C4-alquil-C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C4-alquila, C3-C8- heterocicloalquila, C1-C5-alquil-C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8-heterocicloal- quil-C1-C4-alquila, C1-C4-alquil(CO)- e C1-C4-alquil-O(CO) que pode ser opci- onalmente substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, C1-C6-alquila e (CO)O C1-C6-alquila, ou em cada caso, dois dos subs- titui ntes
R7, R8, R9 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete mem- bros, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 - 2 heteroáto- mos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio; que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais dos grupos que podem ser idên- ticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, OMe, NH- Me, NMe2, C1-C6-alquila e (CO)O C1-C6-alquila.
Da mesma forma preferidos são os compostos de fórmula (I), em que Α, Ra e R1 a R16 podem ter o significado especificado e
Rb denota hidrogênio.
Da mesma forma preferidos são os compostos de fórmula (I), em que
R1 a R16 pode ter o significado especificado e
Ra denota C6-C14-arila ou C1-C6-alquila em que Ra pode opcio- nalmente ser substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênti- cos ou diferentes, selecionados dentre C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6- alquinila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, OH, C1-C4-alcóxi, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR1oCOR11, NR10 (CO)NR11R12, O(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 e NR10SO2R11; e
Rb denota hidrogênio.
Da mesma forma preferidos são os compostos de fórmula (I),
em que
A, Ra e Rb podem ter o significado especificado e
R1 denota hidrogênio, C1-C5-alquila ou C3-C8-cicloalquila,
R2 denota hidrogênio, C1-C5-alquila ou C3-C8-cicloalquila, fenila,
ou
R1 e R2 juntos formam um anel de cinco ou seis membros op- cionalmente substituído que consiste em átomos de carbono e opcionalmen- te 1 a 2 átomos de nitrogênio, ou
R1 e R2 juntos formam um anel espiroçíclico de nove a treze membros opcionalmente substituído, ou
R1, R2 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam um gru- po selecionado dentre as fórmulas gerais (A1)-A(17), em que
X denota uma ligação ou um C1-C3-alquileno opcionalmente substituído, ou
X junto com R1, R3 ou R4 podem formar uma ponte de C1-7 al- quileno;
Q denota um C1-C3-alquileno opcionalmente substituído,
Q junto com R1, R3 ou R4 podem formar uma ponte de C1-C7- alquileno;
R3, R4, R5 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hi- drogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C4 -alquila, C1-C4-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C8-heterocicloalquila, -C1-C3-al- quil-C3-C6-cicloalquila, fenila e C5-C10-heteroarila ou em cada caso, dois dos substituintes
R3, R4, R5 juntos formam um anel de cinco ou seis membros opcionalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e opcional- mente 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio e nitrogênio.
Particularmente preferidos são os compostos de fórmula (I), em que
A, Ra e Rb podem ter o significado especificado e
R1 denota H, Me,
R2 denota hidrogênio ou um grupo de fórmulas gerais (A18), em que
X denota uma ligação ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno, ou
X junto com R1 pode formar uma ponte de C1-7-alquileno;
Y denota uma ligação ou metileno, etileno;
XeY podem ser ligados aos mesmos ou diferentes átomos de
G, e
G denota um sistema de anel saturado, parcialmente saturado ou insaturado que consiste em 3 - 10 átomos de C, em que opcionalmente até 6 átomos de C são substituídos por heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R6 que pode ser idêntico ou diferente, denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre =O, C1-C4-alquila, C2-C6- alquenila, C3-C6-cicloalquila, C6-C14-arila, C5-C6-heterocicloalquila, e C5-C6- heteroarila ou
um grupo selecionado dentre NR7R8, OR7, -O-C1-C3-alquil-NR7 R8, CONR7R81 CO-C1-C3-alquil-NR7R8, NR7COR8, NR7(CO)OR8, -CO-C1-C3 -alquil-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R91 NR7(CO)OR81 (CO)OR7, COR7, (SO2) R7, -C1-C3-alquil-C6-C14-arila, -NH-CO-NH-C1-C3-alquila e CN,
η denota 1 ou 2
R7, R8, R9 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hi- drogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C5- alquila, C1-C4-alquil-C3-C6-arila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C5-alquil-C3-C8- heterocicloalquila e C3-C6-cicloalquila, ou em cada caso, dois dos substituintes
R7, R8, R9 juntos formam um anel de cinco ou seis membros opcionalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e opcional- mente 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio e nitrogênio.
A invenção também se refere a compostos de fórmula (I) para uso como composições farmacêuticas.
A invenção também se refere ao uso dos compostos de fórmula (I) para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doen- ças em cuja patologia, uma atividade de PI3-cinases é comprometida, em que doses terapeuticamente eficazes dos compostos de fórmula (I) podem conferir um benefício terapêutico.
A invenção também se refere ao uso dos compostos de fórmula (I), para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doen- ças inflamatórias e alérgicas das vias aéreas.
A invenção também se refere ao uso dos compostos de fórmula (I), para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que é selecionada dentre bronquite crônica, bronquite causada por infecções bacterianas ou virais ou fungos ou helmintos, bronquite alérgica, bronquite tóxica, bronquite obstrutiva crônica (COPD), asma (intrínseca ou alérgica), asma pediátrica, bronquiectasias, alveolite alérgica, rinite alérgica ou não-alérgica, sinusite crônica, fibrose cística ou mucoviscidose, deficiên- cia de alfal -antitripsina, tosse, enfisema pulmonar, doenças pulmonares in- tersticiais, alveolite, vias aéreas hiper-reativas, pólipos nasais, edema pul- monar, pneumonite de várias causas, tais como, induzida por radiação ou causada por aspiração ou infecção, colagenoses tais como, lúpus eritema- toide, escleroderma sistêmico, sarcoidose e a doença de Boeck.
A invenção também se refere ao uso dos compostos de fórmula (I), para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doen- ças inflamatórias e alérgicas da pele.
A invenção também se refere ao uso dos compostos de fórmula (I), para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que é selecionada dentre psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia areata (perda de cabelo circular), eritema exsudativo multi- forme (Síndrome de Stevens-Johnson), dermatite herpetiforme, escleroder- mia, vitiligo, erupção cutânea de urtiga (urticária), lúpus eritematoide, pio- derma folicular e de superfície, acne endógena e exógena, acne rosácea e outras enfermidades de pele inflamatórias e alérgicas ou proliferativas.
A invenção também se refere ao uso dos compostos de fórmula (I), para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de infla- maçãodoolho.
A invenção também se refere ao uso dos compostos de fórmula (I), para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento uma do- ença que é selecionada dentre conjuntivites de vários tipos, tais como, por exemplo, causadas por infecções fúngicas ou bacterianas, conjutivite alérgi- ca, conjutivite irritável, conjutivite causada por fármacos, ceratite e uveíte.
A invenção também se refere ao uso dos compostos de fórmula (I), para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doen- ças da mucosa nasal.
A invenção também se refere ao uso dos compostos de fórmula (I), para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que é selecionada dentre rinite alérgica, sinusite alérgica e pólipos nasais.
A invenção também se refere ao uso dos compostos de fórmula (I), para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de condi- ções inflamatórias ou alérgicas que envolvem reações autoimunes.
A invenção também se refere ao uso dos compostos de fórmula (I), para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que é selecionada dentre doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoide sistêmico, hepatite crônica, esclerose múltipla, artrite reumática, artrite psoriática, osteoartrite, espondilite reumatoide.
A invenção também se refere ao uso dos compostos de fórmula (I), para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de infla- mação renal.
A invenção também se refere ao uso dos compostos de fórmula (I), para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que é selecionada dentre glomerulonefrite, nefrite intersticial e sín- drome nefrótica idiopática.
De importância particular de acordo com a invenção, é uma formulação farmacêutica que contém um composto de fórmula (I).
É preferida uma formulação farmacêutica inalada que contém um composto de fórmula (I).
É da mesma forma preferida uma formulação farmacêutica o- ralmente administrada que contém um composto de fórmula (I). Termos e definições utilizadas
Por grupos alquila, bem como grupos alquila que são parte de outros grupos, entende-se grupos alquila ramificados e não-ramificados com 1 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 1 - 6, particular e preferivelmente 1 - 4 átomos de carbono, entende-se por exemplo: metila, etila, propila, buti- la, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e decila. A menos que declarado de outra maneira, os termos acima, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e decila, incluem todas as possíveis formas isoméricas. Por exemplo, o termo propila inclui os dois grupos isoméricos, n-propila e iso-propila, o termo butila inclui n-butila, iso-butila, sec-butila e terc-butila, o termo pentila inclui isopentila, neopentila, etc.
Nos grupos alquila supracitados, a menos que de outra maneira especificado, um ou mais átomos de hidrogênio pode(m) ser substituído(s) por outros grupos. Por exemplo, estes grupos alquila podem ser substituídos pelos átomos de halogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo. Os substituintes, flú- or ou cloro são preferidos. É da mesma forma possível para todos os átomos de hidrogênio do grupo alquila, ser substituídos.
Por ponte de alquila, entende-se, a menos que declarado de outra maneira, grupos alquila de ligação dupla ramificados e não-ramifiçados com 4 a 7 átomos de carbono, por exemplo, pontes de n-butileno, iso- butileno, sec-butileno e terc-butileno, pentileno, iso-pentileno, neopentileno, etc. São particularmente preferidas pontes de n-butileno ou n-pentileno. Nas pontes de alquila supracitadas, 1 a 2 átomos de C podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados dentre oxigênio ou enxofre.
Pelo termo "C1-C6-alquileno" (incluindo aqueles que fazem parte de outros grupos) entende-se grupos alquileno ramificados e não-ramifi- cados com 1 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C1-4-alquileno" entende- se grupos alquileno ramificados e não-ramificados com 1 a 4 átomos de car- bono. São preferidos grupos alquileno com 1 a 4 átomos de carbono. Exem- plos incluem: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpro- pileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno ou hexileno. A menos que declarado de outra maneira, as definições propileno, butileno, pentileno e hexileno incluem todas as possíveis formas isoméricas dos grupos em questão com o mesmo número de carbonos. Desse modo, por exemplo, propila inclui também 1-metiletileno, e butileno inclui 1-metilpropileno, 1,1-di- metiletileno, 1,2-dimetiletileno.
Exemplos de grupos alquenila (incluindo aqueles que fazem parte de outros grupos) são grupos alquenila ramificados e não-ramificados com 2 a 10 átomos de carbono, preferível mente 2 - 6 átomos de carbono, particular e preferivelmente 2 - 3 átomos de carbono, contanto que eles te- nham pelo menos uma ligação dupla. Exemplos incluem: etenila, propenila, butenila, pentenila, etc. A menos que declarado de outra maneira, os termos supracitados, propenila, butenila, etc. incluem todas as possíveis formas i- soméricas. Por exemplo, o termo butileno inclui n-butenila, 1-metilpropenila, 2-metilpropenila, 1,1-dimetiletenila, 1,2-dimetiletenila, etc.
Nos grupos alquenila supracitados, a menos que de outra ma- neira declarado, opcionalmente um ou mais átomos de hidrogênio pode(m) opcionalmente ser substituído(s) por outros grupos. Por exemplo, estes gru- pos alquila podem ser substituídos pelos átomos de halogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo. Os substituintes, flúor e cloro, são preferidos. Particularmen- te preferido é o substituinte, cloro. Opcionalmente, todos os átomos de hi- drogênio do grupo alquenila podem ser substituídos.
Pelo termo "C2-6-alquenileno" (incluindo aqueles que fazem parte de outros grupos), entende-se grupos alquenileno ramificados e não-ramifi- cados com 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C2-4-alquenileno" enten- de-se grupos alquileno ramificados e não-ramificados com 2 a 4 átomos de carbono. Grupos alquenileno com 2 a 4 átomos de carbono são preferidos. Exemplos incluem: etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1-metil- propenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dime- tilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1,2-dimetilpropenileno, 1,3-dimetilpro- penileno ou hexenileno. A menos que declarado de outra maneira, as defini- ções, propenileno, butenileno, pentenileno e hexenileno, incluem todas as possíveis formas isoméricas dos grupos em questão com o mesmo número de carbonos. Desse modo, por exemplo, propenila inclui também 1-metilete- nileno, e butenileno inclui 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dime- tiletenileno.
Exemplos de grupos alquinila (incluindo aqueles que fazem par- te de outros grupos) são grupos alquinila ramificados e não-ramificados com 2 a 10 átomos de carbono, contanto que eles tenham pelo menos uma liga- ção tripla, por exemplo, etinila, propargila, butinila, pentinila, hexinila, etc., preferivelmente etinila ou propinila.
São preferidos grupos alquinila com 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem: etinila, propinila, butinila, pentinila, ou hexinila. A menos que declarado de outra maneira, as definições, propinila, butinila, pentinila e hexinila incluem todas as possíveis formas isoméricas dos grupos em ques- tão. Desse modo, por exemplo, propinila inclui 1-propinila e 2-propinila, buti- nila inclui 1-, 2- e 3-butinila, 1-metil-1-propinila, 1-metil-2-propinila, etc.
Nos grupos alquinila supracitados, um ou mais átomos de hi- drogênio pode(m) opcionalmente ser substituído(s) por outros grupos a me- nos que declarado de outra maneira. Por exemplo, estes grupos alquila po- dem ser substituídos pelo átomos de halogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo. Os substituintes flúor e cloro, são preferidos. Opcionalmente, todos os áto- mos de hidrogênio do grupo alquinila, podem ser substituídos.
Pelo termo "C2-6-alquinileno" (incluindo aqueles que fazem parte de outros grupos) entende-se grupos alquinileno ramificados e não-ramifi- cados com 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C2-4-alquinileno" entende-se grupos alquileno ramificados e não-ramificados com 2 a 4 átomos de carbono. São preferidos, grupos alquinileno com 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem: etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1 -dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1,2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno ou hexini- leno. A menos que declarado de outra maneira, as definições, propinileno, butinileno, pentinileno e hexinileno incluem todas as possíveis formas isomé- ricas dos grupos em questão com o mesmo número de carbonos. Desse modo, por exemplo, propinila inclui também 1-metiletinileno, e butinileno in- clui 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno.
Por grupos cicloalquila (incluindo aqueles que fazem parte de outros grupos) entende-se grupos cicloalquila saturados com 3 - 8 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila ou ciclo-octila, preferivelmente ciclo- propila, ciclopentila ou ciclo-hexila, ao mesmo tempo que cada um dos gru- pos cicloalquila supracitados, pode opcionalmente levar um ou mais substitu- inte(s) ou ser anelados a um anel de benzeno. Além disso, os grupos ciclo- alquila podem formar, além de grupos monocíclicos, sistemas de anel bicícli- cos, ligados com ponte ou espirocíclicos.
Por cicloalquenila (incluindo aqueles que fazem parte de outros grupos) entende-se grupos alquila cíclicos com 5 a 8, preferivelmente 5 ou 6 átomos de carbono, que contêm uma ou duas ligações duplas. Exemplos incluem: ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptenila, ciclo-heptadienila, ciclo-octenila ou ciclo-octadienila. Além disso, os grupos cicloalquenila podem formar, além de grupos monocíclicos, sistemas de anel bicíclicos, ligados com ponte ou espirocíclicos.
Por cicloalquinila (incluindo aqueles que fazem parte de outros grupos) entende-se grupos alquila cíclicos com 5 a 8, preferivelmente 5 ou 6 átomos de carbono que contêm uma ou duas ligações triplas. Exemplos des- tes incluem: ciclopentinila, ciclopentadi-inila, ciclo-hexinila, ciclo-hexadi-inila, ciclo-heptinila, ciclo-heptadi-inila, ciclo-octinila ou ciclo-octadi-inila. Além dis- so, os grupos cicloalquinila podem formar, além de sistemas de anel mono- cíclicos, sistemas de anel bicíclicos, ligados com ponte ou espirocíclicos.
Por haloalquila (incluindo aqueles que fazem parte de outros grupos) entende-se grupos alquila ramificados e não-ramificados com 1 a 6 átomos de carbono, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituí- dos por um átomo de halogênio selecionado dentre flúor, cloro ou bromo, preferivelmente flúor e cloro. Pelo termo "C1-4-haloalquila" entende-se cor- respondentemente, grupos alquila ramificados e não-ramificados com 1 a 4 átomos de carbono, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituí- dos como descrito acima. C1-4-haloalquila é preferido. Exemplos destes in- cluem: CH2F1 CHF2, CF3.
O termo arila denota um sistema de anel aromático com 6 a 14 átomos de carbono, preferivelmente 6 ou 10 átomos de carbono, por exem- plo, fenila ou naftila, preferivelmente fenila, que, a menos que de outra ma- neira descrito, pode ter um ou mais substituinte(s), por exemplo. Além disso, cada um dos sistemas de arila supracitados pode opcionalmente ser anelado a um grupo heterocicloalquila ou um grupo cicloalquila. Exemplos incluem: 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalina e 3,4-di-hidro-1 H-quinolin-2-ona.
Por grupos heterocicloalquila entende-se, a menos que de outra maneira descrito nas definições, heterociclos de 5, 6 ou 7 membros, satura- dos ou insaturados, ligados com ponte, mono- ou bicíclicos, em que até qua- tro átomos de C podem ser substituídos por um ou mais heteroátomos sele- cionados dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre, por exemplo, tetra- hidrofurano, tetra-hidrofuranona, γ-butirolactona, α-pirano, γ-pirano, dioxola- no, tetra-hidropirano, dioxano, di-hidrtiofeno, tiolano, ditiolano, pirrolina, pirro- lidina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, tetrazol, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolina, tio- morfolina, diazepano, oxazina, tetra-hidro-oxazinila, isotiazol, pirazolidina, preferivelmente, pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou tetra-hidro- oxazinila, ao mesmo tempo que o heterociclo pode opcionalmente ser substi- tuído, preferivelmente por flúor ou metila. O anel pode ser ligado à molécula através de um átomo de carbono ou se disponível, através de um átomo de nitrogênio.
A menos que de outra maneira mencionado, um anel heterocí- clico pode ser fornecido com um grupo ceto. Exemplos destes incluem.
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Exemplos de heteroanéis bicíclicos de 5-10 membros incluem pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, benzimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzotiazol, benziso- tiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina,
<formula>formula see original document page 22</formula>
Exemplos de heteroarila incluem anéis de heteroarila de 5-10 membros mono- ou bicíclicos, em que, até três átomos de C podem ser substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre, ao mesmo tempo que estes podem conter tantas liga- ções duplas conjugadas que um sistema aromático é formado. Cada um dos heterociclos supracitados pode opcionalmente da mesma forma ser anelado a um anel de benzeno. Exemplos preferidos de grupos heterarila anelados são: benzimidazol, indol e pirimidopirimidina. Além disso, cada um dos hete- rociclos supracitados, pode opcionalmente ser anelado a um grupo heteroci- cloalquila ou um grupo cicloalquila.
Os anéis de heteroarila podem, por exemplo, a menos que de outra maneira descrito, transportar um ou mais substituinte(s), preferivelmen- te halogênio ou metila.
O anel pode ser ligado à molécula através de um átomo de car- bono ou se presente, através de um átomo de nitrogênio. Os seguintes são exemplos de grupos aromáticos heterocíclicos de cinco ou seis membros:
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Exemplos de anéis de heteroarila bicíclicos de 5-10 membros incluem pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, iso- quinolina, benzimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimídina, pteridina, pirimidopirimidina.
Pelo termo anéis espiro heterocíclicos ("espiro"), entende-se anéis espirocíclicos de 5-13 membros, preferivelmente 9-10 membros, que podem opcionalmente conter um, dois ou três heteroátomos, selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, ao mesmo tempo que o anel pode ser conectado à molécula por meio de um átomo de carbono ou, se presente, por meio de um átomo de nitrogênio. A menos que de outra maneira decla- rado, um anel espirocíclico pode ser fornecido com um grupo ceto. Exemplos incluem:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Pelo termo "opcionalmente substituído", entende-se, a menos que declarado de outra maneira, dentro do escopo da invenção, o grupo su- pracitado, opcionalmente substituído por um grupo molecular inferior. Exem- plos de grupos moleculares inferiores considerados quimicamente significan- tes, são grupos que consistem em 1-200 átomos. Preferivelmente, tais gru- pos não têm efeito negativo sobre a eficácia farmacológica dos compostos. Por exemplo, os grupos podem compreender:
• Cadeias de carbono lineares ou ramificadas, opcionalmente interrompidas por heteroátomos, opcionalmente substituídos por anéis, hete- roátomos ou outros grupos funcionais comuns.
• Sistemas de anel aromáticos ou não aromáticos que consis- tem em átomos de carbono e opcionalmente heteroátomos que podem ser sucessivamente substituídos por grupos funcionais.
• Vários sistemas de anéis aromáticos ou não aromáticos que consistem em átomos de carbono e opcionalmente heteroátomos que po- dem ser ligados por uma ou mais cadeias de carbono, opcionalmente inter- rompidas por heteroátomos, opcionalmente substituídos por heteroátomos ou outros grupos funcionais comuns.
"=O" denota um átomo de oxigênio ligado por uma ligação dupla.
O termo halogênio geralmente denota flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os compostos de acordo com a invenção podem ocorrer na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros individu- ais, diastereômeros ou racematos, na forma dos tautômeros, bem como, na forma das bases livres ou os sais de adição de ácido correspondentes com ácidos farmacologicamente aceitáveis - tais como, por exemplo, sais de adi- ção de ácido com ácidos hidroálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromí- drico, ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico ou metanossulfônico.
Onde um hífen aberto em um lado "-" é utilizado na fórmula es- trutural de um substituinte, este hífen deve ser entendido como o ponto de ligação ao resto da molécula. O substituinte substitui os grupos correspon- dentes, R21 R6, etc.. Se nenhum hífen aberto em um lado é utilizado na fór- mula estrutural de um substituinte, o ponto de ligação ao resto da molécula está claro a partir da própria fórmula estrutural.
O substituinte Ra pode ser hidrogênio ou um grupo opcionalmen- te substituído selecionado dentre CrC8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-al- quinila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14- arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4- alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila, espiro, C3-C8-heterocicloalquila e C3-C8-heterocicloalquil-C1-C4-alquila, preferivelmente fenila, em que Ra pode ser preferivelmente substituído por um grupo sele- cionado dentre C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8 -ciclo- alquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, OH, C1-C4-alcóxi, CN, NO2, NR10R11, OR101 COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO) NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11 R12 e NR10SO2R11, preferivelmente C1-C6-haloalquila, halogênio e CONR10R11, particular e preferivelmente CF3, F, Cl, Br e CONHCH3.
Particular e preferivelmente Ra denota fenila, opcionalmente substituída por um ou mais dos grupos selecionados dentre CF3, F1 Cl, Br e CONHCH3. Da mesma forma, particular e preferivelmente, Ra denota butila.
Os substituintes R10, R11, R12, que podem ser idênticos ou dife- rentes, podem denotar hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C6- alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila e C1-C6 haloalqui- la; ou em cada caso, dois dos grupos
R10, R11, R12 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membros, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 - 2 hete- roátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio.
O substituinte Rb pode representar hidrogênio, OH ou NH2 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C8-alquila, C3- C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6- haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8- cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril- C1-C4-alquila, espiro, C3-C8-heterocicloalquila, CONH2, C6-C14-aril-NH, C3- C8-heterocicloalquil-NH- e 0-C1-C3-alquila, que é preferivelmente não- substituído ou substituído por um ou mais dos grupos, que podem ser idênti- cos ou diferentes, selecionados dentre C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6- alquinila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, OH, OMe, CN, NH2, NHMe e NMe2.
Preferivelmente, Rb denota hidrogênio OH ou NH2, ou um grupo selecionado dentre C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8- cicloalquila, C6-C14-arila, haloalquila, C5-C10-heteroarila e C6-C14-aril-NH que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre C1-C6-alquila, C2-C6- alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, OH, OMe, CN, NH2, NHMe, NMe2.
Particulare preferivelmente, Rb denota hidrogênio.
O substituinte R1 pode representar hidrogênio ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado dentre C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila e C6-C14-aril-C1-C5-alquila. Preferivelmente, R1 denota hidrogênio, C1-C5-alquila ou C3-C8-cicloalquila. Particular e prefe- rivelmente, o substituinte R1 denota hidrogênio ou um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, ciclopropila, ciclobutila e piperidina; particular e preferivelmente, R1 denota hidrogênio ou metila.
O substituinte R1 pode ser preferivelmente, substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, COOH, NH2, OH, CN, C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)alquila e -(C0)0-C1-C4-alquila.
O substituinte R2 pode representar hidrogênio ou um grupo op- cionalmente substituído selecionado dentre C1-C8 alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14- aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8- cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C6-alquila, espiro, C3-C8- heterocicloalquila, C3-C8-heterocicloalquil-C1-C6-alquil- e C6-C14-aril-C1-C6- alquil-. Preferivelmente, R2 denota hidrogênio ou um grupo selecionado den- tre C1-C5-alquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C3- C8-heterocicloalquil-C1-C6-alquil- e C5-C10-heteroaril-C1-C6-alquil-. Particular e preferivelmente, R2 denota hidrogênio ou um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, butila, pentila, C3-C6-cicloalquila e fenila, particular e preferivelmente, hidrogênio ou metila.
O substituinte R2 pode ser preferivelmente, substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre =O halogênio, NH2, OH, CN, C1-C6-alquila, OMe1 -NH(CO)alquila e - (CO)O-C1-C4-alquila.
Os substituintes R1 e R2 podem juntos formar um anel de cinco-, seis- ou sete membros opcionalmente substituído que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 a 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxi- gênio, enxofre e nitrogênio, preferivelmente, nitrogênio. Particular e preferi- velmente, o grupo que NR1R2 denota um opcionalmente substituído pirrolidi- nila ou grupo morfolina.
O anel formado a partir dos substituintes R1 e R2 podem ser pre- ferivelmente substituídos, por um ou mais dos grupos que podem ser idênti- cos ou diferentes, selecionados dentre heterocicloalquila, halogênio, NH2, OH, CN1 C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)alquila e -(CO)O-C1-C4-alquila.
Os substituintes R1 e R2 podem formar juntos um anel espirocí- clico de nove a treze membros opcionalmente substituído, preferivelmente,
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou , que é preferivelmente substituído
por um grupo selecionado dentre metila, etila, OH, =O e fenila.
O substituinte R2 pode denotar um grupo selecionado dentre as fórmulas gerais além disso (A1) a (A18)
<formula>formula see original document page 27</formula> <formula>formula see original document page 28</formula>
preferivelmente, (Α1), (Α2), (Α3), (Α6), (Α8), (Α10), (Α11), (Α17) e (Α18).
XeY podem ser ligados aos mesmos ou diferentes átomos de G.
X pode denotar uma ligação ou um grupo opcionalmente substi- tuído selecionado dentre C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7- alquinileno, preferivelmente, uma ligação, metileno e etileno.
X pode formar junto com R1, R3 ou R4, uma ponte de C1-C7- alquileno, preferivelmente, pode formar um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros com R1, R3 ou R4, particular e preferivelmente, pode formar um anel de piperidinona ou pirrolidinona com R3 ou R4 que pode opcionalmente ser substituído. O substituinte R1 e X juntos preferivelmente, formam um grupo pirrolidina ou piperidina.
Y pode representar uma ligação ou C1-C4-alquileno opcional- mente substituído, preferivelmente, uma ligação, metileno ou etileno.
Q pode denotar um grupo opcionalmente substituído seleciona- do dentre C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno; preferivel- mente, C1-C3-alquileno opcionalmente substituído, particular e preferivel- mente, etila e propila. Q junto com R1, R3 ou R4 podem formar uma ponte de C1-C7- alquileno. R1 e Q preferivelmente, formam um grupo pirrolidina ou piperidina.
Os substituintes R3, R4, R5 que podem ser idênticos ou diferen- tes, podem denotar hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído sele- cionado dentre C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4- alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, NR7R8, NR7R8-C1- C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila, C6-C14-arila e C5-C10- heteroarila; preferivelmente, hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substi- tuído selecionado dentre C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi e C3-C6-cicloalquila, par- ticular e preferivelmente, hidrogênio, metila, metóxi, etóxi, propilóxi, butilóxi, ciclopropila e ciclopentila.
Dois dos substituintes R3, R4, R5 podem formar juntos um anel de cinco, seis ou sete membros opcionalmente substituído, preferivelmente, um anel de 5 ou 6 membros, que consiste em átomos de carbono e opcio- nalmente 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e ni- trogênio; preferivelmente, de oxigênio ou nitrogênio. Preferivelmente, o gru- po NR3R4 denota pirrolidina, piperidina ou morfolina.
Os substituintes R3, R45 R5 ou o anel formado deles podem ser preferivelmente substituídos, por um ou mais dos grupos que podem ser i- dênticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-C1-C4-alquila e MeO.
A pode representar N ou CH, preferivelmente, N.
G pode representar um sistema de anel saturado, parcial- mente saturado ou insaturado que consiste em 3 - 10 átomos de C, em que opcionalmente até 4 átomos de C são substituídos por heteroátomos sele- cionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Preferivelmente, G pode re- presentar um sistema de anel saturado, parcialmente saturado ou insaturado que consiste em 3-8 átomos de C, particular e preferivelmente, 5 - 6 átomos de C, em que opcionalmente até 6 átomos de C, particular e preferivelmente, até 4 átomos de C são substituídos por heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Preferivelmente, G denota um sistema de a- nel que consiste em um ou dois anéis de 5 - 6 membros, particular e preferi- velmente, selecionado dentre furano, ciclo-hexila, ciclopropila, fenila, pirroli- dina, piperidina, tetra-hidroquinolina, tetra-hidroisoquinolina, indol, di- hidrisoindol, piperazina, pirrol, pirazol, piridina, imidazolidina, imidazol, tiofe- no, tiazol, triazol, oxazol, oxadiazol, tetrazol, morfolina, benzimidazol, benzo- pirrol, benzodioxol, e di-hidr-benzo[1,4]dioxina, particular e preferivelmente, furano, ciclo-hexila, ciclopropila, fenila, pirrolidina, piperidina, tetra-hidro- quinolina, tetra-hidroisoquinolina, di-hidrisoindol, pirrol, pirazol, piridina, imi- dazolidina, imidazol, tiofeno, tiazol, oxazol, oxadiazol, tetrazol, morfolina, benzimidazol, benzodioxol e di-hidr-benzo[1,4]dioxina.
O substituinte R6, que pode ser idêntico ou diferente pode deno- tar hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído, selecionado dentre C1-C8-alquila, C2-C6-alquenila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C6-C14- arila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-heterocicloalquila, preferivelmente, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C4-alquila, C3-C6- cicloalquila, C6-C14-arila, C5-C6-heterocicloalquila, e C5-C6-heteroarila, parti- cular e preferivelmente, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C5-C6-heterocicloalquila, C5-C6-heteroarila e fenila, ou
denota um grupo selecionado dentre =O, NR7R8, OR7, -CO-C1-C3 -alquil-NR7R8, -0-C1-C3-alquil-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, NR7(CO) OR8, -CO-C1-C3-alquil-NR7(CO)OR8, O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7 (CO) OR8, (CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7 (SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN e halogênio;
preferivelmente, denota um grupo selecionado dentre =0, NR7R8, OR7, -CO-C1-C3-alquil-NR7R8, CONR7R8, NR7(CO)OR8, NR7COR8, - CO-C1-C3-alquil-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7 e CN, particular e preferivelmente, =O, OMe, -NMe-CO-NH- C1-C3-alquila, -NH-CO-C1-C4-alquila, -NH-COO-C1-C4-alquila, -COO-C1-C4- alquila e C1-C4-alquila.
Particular e preferivelmente, o substituinte R6 pode denotar hi- drogênio ou um grupo selecionado dentre =0, OH, CN, CF3, NH2, OCF3, NHCOMe, NHCO-butila, NHCO-ciclopentila, NHCOciclopropila, NHCO-morfo- lina, NHCO-NHMe, NHCO-NHpropila, NHCO-NMeMe, NHCO-NMepropila, NHCOpropila, NHCO-pirrolidina, NHSO2-Me, CONH2, CONH, COOH, CONH- Me, CONHpropiIa1 CONMe2, CONMe-butila, CONMe, CONH-ciclo-hexila, CO- NH-ciclopropila, COO-butila, SO2Me, NHSO2-NMeMe, NMe2, NMeCOMe, NMeCOObutiIa, NMeMe, fenila, metila, etila, propila, butila, metóxi, fenila, oxazolidina, morfolina, imidazol, imidazolidina, pirazol, piperazina, piperidina, pirimidina, pirrolidina, pirrolidina-CO, ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila.
O substituinte R6, pode ser preferivelmente, substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre =0, NH2, NHMe, NMe2, OH, OMe, CN, -C1-C3-alquil-C6-C14-arila, -NH- CO-NH-C1-C3-alquila e -(CO)O-CrC4-alquila.
n denota 1, 2 ou 3, preferivelmente, 1 ou 2, particular e preferivelmente, 1.
Os substituintes R7, R8, R9, que podem ser idênticos ou diferen- tes, podem denotar hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído sele- cionado dentre C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, C1-C4-al- quil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C3-alquila, C6-C14-arila, C1-Oral- quil-C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C4-alquila, C3-C8-heterocicloalquila, C1-C5- alquil-C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8-heterocicloalquil-C1-C4-alquila, C1-C4- alquil(CO)- e C1-C4-alquil-0(C0)-; preferivelmente, C1-C4-alquila, C1-C2-halo- alquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-CrC3-alquila, fenila, C1-C4-alquil-C6-C14-arila, C3-C8-heterocicloalquila, C1-C5-alquil-C3-C8-hetero- cicloalquila, C1-C4-alquil(CO)- e C1-C4-alquil-O(CO), particular e preferivel- mente, C1-C5-alquila, C1-C4-alquil-C6-C14-arila, C3-C6-heterocicloalquila e C1- C5-alquil-C3-C8-heterocicloalquila,
ou em cada caso, dois dos substituintes R7, R8, R9 juntos for- mam um anel de cinco, seis ou sete membros opcionalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio; preferivelmente, um anel de cinco ou seis membros opcionalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) den- tre oxigênio e nitrogênio; particular e preferivelmente, nitrogênio, Os substituintes R7, R8, R9 ou o sistema de anel formado deles, podem ser preferivelmente substituídos, por um ou mais dos grupos, que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, C1-C6-alquila e (CO)O C1-C6-alquila.
PROCESSOS DE PREPARAÇÃO
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com os seguintes esquemas de síntese (Diagrama 1 - 5), em que os substituintes de fórmula geral (I), têm os significados acima mencionados. Estes processos entende-se como uma ilustração da invenção, sem restrin- gi-lo ao seu conteúdo.
Diagrama 1s
<formula>formula see original document page 32</formula>
Por desprotonação do composto intermediário (IV) com uma base adequada por exemplo, selecionada a partir de, porém não restrita ao, grupo que compreende metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametilsilazi- da de lítio, hidreto de sódio, é convertido com um reagente de acilação ade- quado (V) no composto intermediário (VI). Rb tem o significado determinado aqui anteriormente. Rz é um grupo de saída adequado por exemplo, sele- cionado a partir de, porém não restrito ao, grupo que compreendem halogê- nio, S-alquila, S-arila, O-alquilsulfonila, O-arilsulfonila, O-alquila, imidazol, O- hetarila, O-acila, O-arila, em que O-arila pode ser opcionalmente substituída por grupos atraentes de elétron adequados (por exemplo, nitro). Reagindo- se com uma amidina adequada (VII) ou um dos sais destes, o composto in- termediário (VIII) é obtido. Ra tem os significados determinados aqui anteri- ormente. O composto desse modo obtido é convertido em seguida no amino- tiazol livre (IX) clivando-se o grupo acetila (por exemplo, por saponificação ácida ou básica ou reação com hidrato de hidrazina). A reação para obter as ureias de fórmula geral (I) ou (Ia) é em seguida realizada utilizando-se um dos seguintes métodos: Reação direta com um isocianato adequado (XIII) conduz diretamente aos compostos de fórmula (Ia). Reação com um reagen- te adequado (XIV) conduz aos compostos de fórmula (I), em que Rx denota um grupo de saída adequado selecionado a partir de, por exemplo, porém não restrito ao grupo que compreende halogênio, S-alquila, S-arila, O- alquilsulfonila, O-arilsulfonila, O-alquila, imizazol, O-hetarila, O-acila, O-arila, em que O-arila pode opcionalmente ser substituída por grupos atraentes de elétron adequados (por exemplo, nitro). Outra possibilidade é reagir o amino- tiazol (IX) com um reagente de fórmula geral (X), para obter um composto intermediário ativado (XI). Rx e Ry são grupos de saída idênticos ou ade- quados selecionados a partir de, por exemplo, porém não restritos ao grupo que compreende, halogênio, S-alquila, S-arila, O-alquilsulfonila, O- arilsulfonila, O-alquila, imizazol, O-hetarila, O-acila, O-arila, em que O-arila pode opcionalmente ser substituída por grupos atraentes de elétron adequa- dos (por exemplo, nitro). Dependendo da natureza do grupo de saída e da temperatura, o composto intermediário (XI) está opcionalmente em equilíbrio com o isocianato (XII), que pode ser formado por eliminação do grupo de saída Ry a partir de (XI). A outra reação do composto intermediário (XI), (XII) ou uma mistura dos dois com aminas adequadas de fórmula geral (XV) con- duz aos compostos desejados de fórmula geral (I). R1 e R2 têm os significa- dos determinados aqui anteriormente. Diagrama 2:
<formula>formula see original document page 34</formula> Reagindo-se o composto intermediário (XI) com um reagente de fórmula geral (XVI), o composto intermediário (XVII) é obtido. PG1 é um gru- po de proteção de nitrogênio adequado selecionado a partir de, por exemplo, porém não restrito ao grupo que compreende alquilcarbonil-(carbamato), ftalimidas, benzila (opcionalmente substituído por exemplo, P-metoxibenzila). O reagente (XVI) pode ser utilizado a partir de um dos dois possíveis enantir ômeros ou como um racemato. Depois que o grupo de proteção PG1 foi cli- vado, o composto intermediário (XVIII) é obtido. Reagindo-se este composto intermediário com reagentes do tipo (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) ou (XXIV) conduz aos compostos (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) ou (Ig). R5 e R6 têm os significados descritos aqui anteriormente. Rx e Rv são grupos de saída ade- quados selecionados a partir de, por exemplo, porém não restritos ao grupo que compreende, halogênio, S-alquila, S-arila, O-alquilsulfonila, O- arilsulfonila, O-alquila, imizazol, O-hetarila, O-acila, O-arila, em que O-arila pode opcionalmente ser substituída por grupos atraentes de elétron adequa- dos (por exemplo, nitro). Alternativamente, os compostos de fórmula geral (Ig) pode ser obtido da mesma forma, analogamente ao método descrito no Diagrama 1, reagindo-se o composto intermediário (XVIII) com o reagente de fórmula (X), descrito reagindo-se o composto intermediário prévia e subse- quentemente (XXV) obtido com aminas adequadas de fórmula (XXV). R3 e R4 aqui também têm os significados descritos aqui anteriormente.
Diagrama 3:
<formula>formula see original document page 35</formula>
Reagindo-se o composto intermediário (XI) com o aminoácido (XXVI) o ácido carboxílico (XXVII) pode ser obtido, o qual depois da ativação adequada por métodos conhecidos da literatura pode ser reagido com ami- nas de fórmula (XXV) descrito aqui anteriormente. Compostos de fórmula geral (Ih) é obtido. R3 e R4 têm os significados descritos aqui anteriormente.
Diagrama 4:
<formula>formula see original document page 36</formula>
Reagindo-se o composto intermediário (XI) com um reagente de fórmula (XXVIII), compostos de fórmula geral (XXIX) são obtidos. PG1 é um grupo de proteção de nitrogênio adequado selecionado a partir de, por e- xemplo, porém não restrito ao grupo que compreende alquilcarbonil- (carbamatos), ftalimidas, benzila (opcionalmente substituída por exemplo, P- metoxibenzila). Depois que o grupo de proteção PG1 foi clivado, o composto intermediário (XXX) pode ser obtido. Compostos de fórmula geral (li) e (Ij) podem ser obtidos reagindo-se este composto intermediário (XXX) com os reagentes de fórmula (XXIII) ou (XXIV) descrito aqui anteriormente. Alterna- tivamente, os compostos de fórmula geral (Ij) podem ser obtidos da mesma forma, analogamente ao método descrito no Diagrama 1, reagindo-se o composto intermediário (XXX) com o reagente de fórmula (X) descrito aqui anteriormente e reagindo-se o composto intermediário subseqüentemente (XXXI) obtido com aminas adequadas de fórmula (XXV). R3 e R4 aqui tam- bém têm os significados descritos aqui anteriormente. R5 e R6 têm os signifi- cados descritos aqui anteriormente.
Diagrama 5:
<formula>formula see original document page 37</formula>
Reagindo-se o composto intermediário (XI) com o aminoácido (XXXII), o ácido carboxílico (XXXIII) pode ser obtido, o qual depois da ativa- ção adequada, pode ser reagido por métodos conhecidos da literatura com aminas de fórmula (XXV) descritas acima. Compostos de fórmula geral (Ik) são obtidos bem como subprodutos de fórmula geral (XXXIV). Os últimos podem ser separados a partir dos produtos desejados por métodos cromato- gráficos. R3 e R4 têm os significados descritos aqui anteriormente.
Os novos compostos de fórmula geral (I) podem ser analoga- mente preparados para os seguintes Exemplos. Os Exemplos descritos a - baixo são planejados como uma ilustração da invenção sem restringi-los.
Síntese dos Reagentes:
2-cloro-3-flúor-benzamidina (VII.1):
<formula>formula see original document page 37</formula> 320 ml (0,32 mmol) de uma solução a 1 molar de hexametil dis- silazida de lítio (LiHMDS) em hexano, são colocados em 800 ml de dietil éter e combinados em temperatura ambiente com 25,0 g (0,161) de 2-cloro-3- flúor-benzonitrilo. A mistura é agitada durante 2 h em temperatura ambiente e depois de resfriar a 0°C, é combinada com 280 ml ácido clorídrico normal 3. O precipitado formado é filtrado por sucção, lavado com água e seco. Rendimento: 16,5 g (49% de teoria),
cloridrato de 3-isopropil-benzilamina (XV.1):
<formula>formula see original document page 38</formula>
3-isopropil-benzonitrilo:
<formula>formula see original document page 38</formula>
5,15 g (25,87 mmols) de m-bromo-isopropil-benzeno e 2,69 g (30,04 mmols) de cianeto de cobre, são agitados em 2,50 ml de piridina du- rante 24 horas a 180°C. Em seguida, 15 ml de água, 15 ml de tolueno e 15 ml de solução de amônia conc. são adicionados, em seguida a mistura é extraída. A fase orgânica é seca e evaporada até a secura.
Rendimento: 5,00 g (100% de teórico)
cloridrato de 3-isopropil-benzilamina (XV.1):
5,00 g (34,43 mmols) de 3-isopropil-benzonitrilo e 5,00 g de ní- quel de Raney são hidrogenados em 500 ml de solução de amônia metanóli- ca durante 8 horas em temperatura ambiente sob uma pressão de 3,51 kg/cm2 (50 psi). Depois que o catalisador foi filtrado, a mistura é evaporado e o resíduo é precipitado como o cloridrato.
Rendimento: 2,90 g (45% de teórico)
Síntese do reagente (XV.2) <formula>formula see original document page 39</formula>
1-(2-cloro-etil)-3-(3-ciano-fenil)-ureia:
<formula>formula see original document page 39</formula>
65,00 g (550 mmols) de 3-amino-benzonitrilo são dissolvidos em 450 ml de dioxano, 56 ml (660 mmols) de 1-cloro-2-isocianato-etano dissol- vido em 60 ml de dioxano são adicionados gota a gota. A mistura reacional é agitada durante 3 horas a 60°C e durante 16 horas em temperatura ambien- te. Em seguida, o precipitado é filtrado por sucção, lavado com dietil éter e seco.
Rendimento: 110,00 g (90% de teórico)
pf: 138°-139°C
3-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-benzonitrilo:
<formula>formula see original document page 39</formula>
110,00 g (490 mmols) de 1-(2-cloro-etil)-3-(3-ciano-fenil)-ureia são dissolvidos em 2000 ml de etanol a 50°C, e uma solução de 42,00 g (640 mmols) de hidróxido de potássio em 390 ml de etanol é adicionada den- tro de 1,5 hora. A mistura reacional é agitada durante 16 horas em tempera- tura ambiente, em seguida o precipitado formado é filtrado por sucção, lava- do com água e seco.
Rendimento: 68,00 g (75% de teórico)
pf: 149°-150°C
cloridrato de 1-(3-aminometil-fenil)-imidazolidin-2-ona (XV.2):
40,00 g (210 mmols) de 3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-benzonitrilo são suspensos em 1500 ml de metanol, 53 ml de ácido clorídrico a 37% são adicionados. A mistura é hidrogenada durante 20 horas em temperatura am- biente sob uma pressão de 700 Kpa (7 bar) com 4,00 g de paládio/carvão. O catalisador é filtrado, o filtrado é concentrado e o precipitado formado é fil- trado por sucção, lavado com acetona e seco.
Rendimento: 42,00 g (88% de teórico)
pf: 238°-239°C
Síntese do reagente (XV.3)
<formula>formula see original document page 40</formula>
(3-amino-benzil)-carbamato de terc-butila:
<formula>formula see original document page 40</formula>
9,35 g (76,49 mmols) de 3-aminometil-fenilamina são dissolvi- dos em 200 ml de diclorometano e 100 ml de tetra-hidrofurano, uma solução de 17,03 g (78,02 mmols) de Boc-anidrido em 200 ml de diclorometano é adicionada gota a gota. A mistura é agitada durante 2,5 horas em temperatu- ra ambiente, em seguida evaporada. O resíduo é precipitado como o clori- drato.
Rendimento: 17,48 g (88% de teórico) 3-(4-cloro-butirilamino)-benzil]-carbamato de terc-butila:
<formula>formula see original document page 41</formula>
1,00 g (4,46 mmols) de (3-amino-benzil)-carbamato de terc- butila é liberado como a base, em seguida colocado em 40 ml clorofórmio, 1,20 ml (8,66 mmols) de trietilamina e 0,50 ml (4,46 mmols) de cloreto de 4- clorobutirila, são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente, em seguida com clorofórmio e água e solução de carbonato de sódio. A fase orgânica é seca e evaporada até a secura.
Rendimento: 1,20 g (95% de teórico)
[3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzil]-carbamato de terc-butila:
<formula>formula see original document page 41</formula>
1,20 g (3,67 mmols) de 3-(4-cloro-butirilamino)-benzil]-carbama- to de terc-butila e 0,950 g (8,47 mmols) de terc-butóxido de potássio, são colocados em 40 ml de tetra-hidrofurano a 0°C e agitados durante 3 horas em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional é adicionada em água e extraída com diclorometano. A fase orgânica é seca e evaporada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia.
Rendimento: 0,500 g (47% de teórico)
cloridrato de 1-(3-aminometil-fenil)-pirrolidin-2-ona (XV.3):
500 mg (1,72 mmol) de [3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzil]-carba- mato de terc-butila, são colocados em 2 ml de diclorometano, 4,00 ml (8 mmols) de ácido clorídrico etéreo a 2 molares, são adicionado. A mistura é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente, em seguida evaporada. O resíduo é cristalizado com acetona/etanol e dietil éter. Rendimento: 220 mg (56% de d. Th) Síntese do reagente (XV.4)
<formula>formula see original document page 42</formula>
[3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-fenil]-carbamato de 2-cloro-etila:
<formula>formula see original document page 42</formula>
900 mg (3,48 mmols) de 3-amino-benzil)-carbamato de terc- butila são liberados como a base, em seguida colocados em 40 ml de tetra- hidrofurano, e 1,11 ml (8 mmols) de trietilamina e 0,75 ml (6,82 mmols) de 2- cloroetilcloroformiato, são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente, em seguida com diclorometano e água.
A fase orgânica é separada, utilizando-se um cartucho de separação de fase e evaporada até a secura.
Rendimento: 1,20 g (100% de teórico)
[3-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-benzil]-carbamato de terc-butila:
<formula>formula see original document page 42</formula>
1,20 g (3,65 mmols) de [3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-fenil]- carbamato de 2-cloro-etila e 0,850 g (7,58 mmols) de terc-butóxido de potás- sio são colocados a 0°C em 30 ml de tetra-hidrofurano, e a mistura é agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional é adicionada em água e extraída com diclorometano. A fase orgânica é seca e evaporada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia.
Rendimento: 0,250 g (23% de teórico) cloridrato de 3-(3-aminometil-fenil)-oxazolidin-2-ona (XV.4):
380 mg (1,30 mmol) de [3-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-benzil]-carba- mato de terc-butila são colocados em 2 ml de diclorometano, 4,00 ml (8 mmols) de ácido clorídrico etéreo a 2 molares, são adicionados. A mistura é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente, em seguida evaporada.
O resíduo é liofilizado.
Rendimento: 300 mg (100% de teórico)
Síntese do reagente (XV.5)
<formula>formula see original document page 43</formula>
3-dimetilaminometil-benzonitrilo:
<formula>formula see original document page 43</formula>
5,00 g (37,37 mmols) de 3-cianobenzaldeído e 20,00 ml (40 mmols) de dimetilamina (solução a 2 molares em tetra-hidrofurano) são co- locados em 150 ml de tetra-hidrofurano e resfriados a 0°C. 12,40 g (81,73 mmols) de triacetoxiboroidreto de sódio são adicionados, em seguida a mis- 15 tura é agitada durante 2 horas a 0°C e 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional é combinada com 25 ml de solução de carbonato de po- tássio a 15% e agitada durante 0,5 hora. Depois da adição de acetato de etila, a mistura é extraída. A fase orgânica é lavada com solução de carbo- nato de potássio, seca e evaporada até a secura.
Rendimento: 7,00 g (94% de teórico)
3-dimetilaminometil-benzilamina (XV.5):
7,00 g (34,95 mmols) de 3-dimetilaminometil-benzonitrilo são colocados em 100 ml de solução de amônia metanólica e hidrogenados com 1,40 g níquel de Raney em temperatura ambiente sob uma pressão de 300 KPa (3 bar). O catalisador é filtrado por sucção, o filtrado é evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia.
Rendimento: 2,40 g (42% de teórico)
Síntese do reagente (XV.6)
<formula>formula see original document page 44</formula>
7,8-di-hidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-ona:
<formula>formula see original document page 44</formula>
50,00 g (450 mmols) de histamina são dissolvidos em 1500 ml de dimetilformamida, 73,87 g (450 mmols) de carbonildi-imidazol, são adi- cionados. A mistura reacional é agitada durante 5 horas a 70°C, e durante 16 horas em temperatura ambiente. Em seguida, é evaporada, e o resíduo é extraído quente a partir de acetonitrilo.
Rendimento: 53,73 g (87% de teórico)
2-etil-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo[1,5-c]pirimidín-2-io; brometo:
<formula>formula see original document page 44</formula>
1,00 g (7 mmols) de 7,8-di-hidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5- ona e 1,57 ml (21 mmols) de brometo de etila são agitados em 12 ml de ace- tonitrilo durante 16 horas a 80°C. Após o resfriamento, a suspensão é filtrada por sucção, lavada e seca.
Rendimento: 1,40 g (78% de teórico)
oxalato de 2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (XV.6):
<formula>formula see original document page 44</formula>
1,16 g (5 mmols) de 2-etil-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo[1,5-c] pirimidín-2-io; brometo, é refluxado em 7 ml (14 mmols) de ácido clorídrico a 2 molares durante 16 horas com agitação. Em seguida, a mistura é evapora- da, o resíduo é recristalizado a partir de acetonitrilo / etanol. Os muitos cris- tais higroscópicos obtidos são tornados neutros e evaporados. O resíduo é precipitado como o oxalato e recristalizado a partir de etanol.
Rendimento: 1,00 g (93% de teórico)
Síntese do reagente (XV.7)
<formula>formula see original document page 45</formula>
5-oxo-2-propil-5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo[1,5-c]pirimidín-2-io; brometo:
<formula>formula see original document page 45</formula>
2,00 g (15 mmols) de 7,8-di-hidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5- ona e 6,83 mmols) (75 mmols) de propilbrometo são agitados em 20 ml de acetonitrilo durante 72 horas a 85°C. Após o resfriamento, a suspensão é filtrada por sucção, lavada e seca. Rendimento: 3,48 g
2-(1-propil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (XV.7):
100 mg (0,384 mmol) de 5-oxo-2-propil-5,6,7,8-tetra-hidro- imidazo[1,5-c]pirimidín-2-io; brometo, são refluxados em 192 μl (1,15 mmol) de ácido clorídrico de 6 molares durante 16 horas com agitação. Em segui- da, a solução é liofilizada.
Rendimento: 81,30 mg (64% de teórico)
Síntese do reagente (XV.8)
<formula>formula see original document page 45</formula> bromidrato de 2-(4-etil-tiazol-2-il)-etilamina (XV.8):
2,00 g (9,50 mmols) de N(3-amino-3-tioxopropil)carbamato de terc-butila e 1,58 g (10,45 mmols) de 1-bromo-2-butanona, são refluxados em 40 ml de etanol durante 16 horas com agitação. A mistura reacional é evaporada, o resíduo é purificado por cromatografia.
Rendimento: 2,00 g (89% de teórico)
Síntese do reagente (XV.9)
<formula>formula see original document page 46</formula>
[2-(2-hidróxi-butilcarbamoil)-etil]-carbamato de benzila:
<formula>formula see original document page 46</formula>
23,20 g (103,93 mmols) de ácido 3-benziloxicarbonilamino-pro- piônico, 14,10 g (104,35 mmols) de 1-hidroxibenzotriazol, 18,80 ml (135,07 mmols) de trietilamina e 21,00 g (135,27 mmols) de cloridrato de (etil-3-(3- dimetilamino)-propilcarbondi-imida (EDAC) são colocado em 150 ml de diclo- rometano, resfriados a 0°C e agitados durante 0,75 hora a esta temperatura. Em seguida, 10,50 g (114,26 mmols) de 1-amino-2-butanol são adicionados, a mistura é agitada durante 2,5 horas a 0°-5°C. A mistura reacional é extraí- da com água e solução de carbonato de sódio a 1 molar, a fase orgânica é seca e evaporada até a secura. O resíduo é extraído novamente com diclo- rometano e solução de carbonato de sódio.
Rendimento: 12,30 g (40% de teórico)
[2-(2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbamato de benzila:
<formula>formula see original document page 46</formula> 2,20 ml (26,05 mmols) de cloreto de oxalila são colocados em 10 ml de diclorometano, a solução é resfriada a -53°C. 2,45 ml (34,49 mmols) de dimetilsulfóxido em 5 ml de diclorometano são adicionados lentamente gota a gota, a mistura é agitada durante 0,25 hora, em seguida uma solução de 6,30 g (21,40 mmols) de [2-(2-hidróxi-butilcarbamoil)-etil]-carbamato de benzila em 30 ml de diclorometano, são adicionados. A mistura é agitada durante 1,5 hora a -60°C, em seguida 12,60 ml de trietilamina, são adiciona- dos gota a gota. A suspensão é agitada durante 1 hora a -50°C, em seguida dentro de 16 horas permitida chegar à temperatura ambiente. A mistura rea- cional é diluída com diclorometano e extraída com ácido clorídrico a 1 molar, solução de carbonato de sódio a 1 molar e água. A fase orgânica é seca e evaporada até a secura.
Rendimento: 5,82 g (93% de teórico)
[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbamato de benzila:
<formula>formula see original document page 47</formula>
23,07 g (49,60 mmols) de PS-trifenilfosfina são suspensos em 200 ml de diclorometano, 12,65 g (49,82 mmols) de iodo são adicionado. A mistura é agitada durante 0,1 hora em temperatura ambiente, em seguida 13,80 ml (99,28 mmols) de trietilamina, são adicionados gota a gota. 5,80 g (19,84 mmols) de [2-(2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbamato de benzila dissol- vidos em 150 ml de diclorometano, são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 72 horas em temperatura ambiente, em seguida o precipita- do é filtrado. O filtrado é extraído com água, a fase orgânica é seca e evapo- rada até a secura.
Rendimento: 3,35 g (31 % de teórico)
2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (XV.9):
2,86 g (10,43 mmols) de [2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbamato de benzila são colocado em 130 ml de metanol, 0,910 mg de paládio/carvão a 10%, são adicionados em seguida a mistura é hidrogenada durante 5 horas em temperatura ambiente sob uma pressão de 0,98 kg/cm2 (14 psi). Em se- guida, o catalisador é filtrado por sucção e a solução é evaporada.
Rendimento: 1,45 g (99% de teórico)
Síntese do reagente (XV.10)
<formula>formula see original document page 48</formula>
[3-oxo-3-(N'-propionil-hidrazino)-propil]-carbamato de terc-butila:
<formula>formula see original document page 48</formula>
25,00 g (132 mmols) de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propi- ônico, 11,45 g (130 mmols) de hidrazida de ácido etanoico, 50,91 g (159 mmols) de tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilu- rônio (TBTU) e 50 ml de di-isopropiletilamina são agitadas em 500 ml de te- tra-hidrofurano/diclorometano durante 24 horas em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura é evaporada, o resíduo é extraído com acetato de etila e solução hidrogenocarbonato de potássio a 10%. A fase orgânica é seca e evaporada até a secura. O resíduo é cristalizado a partir de isopropi- léter.
Rendimento: 3,20 g (9% de teórico)
[2-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbamato de terc-butila:
<formula>formula see original document page 48</formula>
11,49 g (24,70 mmols) de PS-trifenilfosfina são colocados em 240 ml de diclorometano, 6,27g (24,70 mmols) de iodo, são adicionados. A mistura é agitada durante 0,1 hora em temperatura ambiente, em seguida 7,00 ml (50,50 mmols) de trietilamina, são adicionados gota a gota. 3,20 g (12,34 mmols) de [3-oxo-3-(N'-propionil-hidrazino)-propil]-carbamato de terc- butila dissolvidos em 150 ml de diclorometano, são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 24 horas em temperatura ambiente, em seguida o precipitado é filtrado. O filtrado é evaporado e purificado por cromatografia.
Rendimento: 2,95 g (99% de teórico)
2-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina (XV.10):
2,95 g (12,23 mmols) de [2-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]- carbamato de terc-butila e 10 ml de ácido trifluoroacético, são agitados em 100 ml de diclorometano durante 24 horas em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura é evaporada, o resíduo é tornado básico e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é seca e evaporada até a secura.
Rendimento: 0,410 g (24% de teórico)
Síntese do reagente (XV.11)
<formula>formula see original document page 49</formula>
[2-(2-hidróxi-3-metil-butilcarbamoil)-etil]-carbamato de benzila:
<formula>formula see original document page 49</formula>
46,00 g (206,07 mmols) de ácido 3-benziloxicarbonilamino-pro- piônico, 51,37 g (267,95 mmols) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida, 27,85 g (206,07 mmols) de hidroxibenzotriazol (HOBT) e 37,14 ml (267,95 mmols) de trietilamina, são colocados em 700 ml de diclo- rometano, a mistura é agitada durante 0,5 hora a 0°, em seguida 23,70 g (229,73 mmols) de 1-amino-3-metil-butan-2-ol são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Em seguida, é extraída com solução de carbonato de potássio e diclorometano. A fase orgânica é lavada com solução de hidróxido de sódio a 1 molar, seca e eva- porada até a secura. O resíduo é extraído com dietil éter, em seguida recris- talizado com acetonitrilo.
Rendimento: 32,40 g (51% de teórico)
[2-(3-metil-2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbamato de benzila:
<formula>formula see original document page 50</formula>
10,81 ml (126,08 mmols) de cloreto de oxalila são colocados em 300 ml de diclorometano e resfriados a -70°C. 11,94 ml (168,11 mmols) de dimetilsulfóxido são adicionados lentamente gota a gota. A mistura é agitada durante 0,1 hora, em seguida 32,40 g (105,07 mmols) de [2-(2-hidróxi-3- metil-butilcarbamoil)-etil]-carbamato de benzila em 70 ml de diclorometano, são adicionados. A mistura é agitada durante 1 hora, em seguida 62,48 ml (450,72 mmols) de trietilamina, são adicionados gota a gota. A mistura rea- cional é agitada durante 1,5 hora a -70°C, em seguida lentamente permitida chegar à temperatura ambiente. É diluída com diclorometano e lavada com ácido clorídrico a 1 molar, solução de carbonato de sódio saturada, água e solução de cloreto de sódio saturada. A fase orgânica é seca e evaporada até a secura.
Rendimento: 30,80 g (96% de teórico)
[2-(5-isopropil-oxazol-2-il)-etil]-carbamato de benzila:
<formula>formula see original document page 50</formula>
100,00 g (215 mmols) de PS-trifenilfosfina são suspensos em 1000 ml de diclorometano, 59,92 g (236,06 mmols) de iodo são adicionados. A mistura é agitada durante 0,1 hora em temperatura ambiente, em seguida 65,32 ml (470,24 mmols) de trietilamina, são adicionados gota a gota. 28,80 g (94,91 mmols) de [2-(3-metil-2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbamato de ben- zila dissolvidos em 200 ml de diclorometano, são adicionado. A mistura rea- cional é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Se a reação estiver incompleta, um adicional de 0,1 eq. de trifenilfosfina e 0,1 eq. de iodo, são adicionados. A mistura é agitada durante 16 horas em temperatura am- biente, em seguida o precipitado é filtrado. O filtrado é evaporado, o resíduo é extraído com água e clorofórmio, a fase orgânica é seca e evaporada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia.
Rendimento: 12,50 g (46% de teórico)
2-(5-isopropil-oxazol-2-il)-etilamina (XV.11):
6,50 g (22,54 mmols) de [2-(5-isopropil-oxazol-2-il)-etil]-carba- mato de benzila em 130 ml de metanol, 3,50 g de 10% de paládio/carvão, são adicionados, em seguida a mistura é hidrogenada durante 5 horas em temperatura ambiente sob uma pressão de 0,98 kg/cm2 (14 psi). Em segui- da, o catalisador é removido por filtragem por sucção e a solução é evapora- da. O resíduo é extraído com diclorometano e solução de carbonato de po- tássio, a fase orgânica é seca e evaporada até a secura.
Rendimento: 3,20 g (92% de teórico)
Síntese do reagente (XV.12)
<formula>formula see original document page 51</formula>
[3-(N'-isobutiril-hidrazino)-3-oxo-propil]-carbamato de terc-butila:
<formula>formula see original document page 51</formula>
25,00 g (132 mmols) de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propi- ônico, 13,50 g (132 mmols) de hidrazida de ácido isobutírico, 50,91 g (159 mmols) de tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrame- tilurônio (TBTU) e 50 ml de di-isopropiletilamina são agitados em 500 ml de tetra-hidrofurano/diclorometano durante 24 horas em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura é evaporada, o resíduo é extraído com acetato de etila e solução hidrogenocarbonato de potássio a 10%. A fase orgânica é seca e evaporada até a secura. O resíduo é cristalizado a partir de tolue- no/isopropiléter.
Rendimento: 16,55 g (46% de teórico)
[2-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbamato de terc-butila:
<formula>formula see original document page 52</formula>
20,00 g (43,00 mmols) de PS-trifenilfosfina são colocados em 240 ml de diclorometano, 10,88g (42,87 mmols) de iodo, são adicionados. A mistura é agitada durante 0,1 hora em temperatura ambiente, em seguida 12,10 ml (87,29 mmols) de trietilamina, são adicionados gota a gota. 5,83 g (21,33 mmols) de [3-(N'-isobutiril-hidrazino)-3-oxo-propil]-carbamato de terc- butila dissolvidos em 150 ml de diclorometano, são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 24 horas em temperatura ambiente, em seguida o precipitado é filtrado. O filtrado é evaporado e purificada por cromatografia.
Rendimento: 5,40 g (99% de teórico)
2-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina (XV.12):
4,00 g (15,67 mmols) de [2-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)- etil]-carbamato de terc-butila e 20 ml de ácido trifluoroacético são agitados em 200 ml de diclorometano durante 24 horas em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura é evaporada, o resíduo é tornado básico e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é seca e evaporada até a secura.
Rendimento: 1,440 g (59% de teórico)
Síntese do reagente (XV.13)
<formula>formula see original document page 52</formula> 3-terc-butoxicarbonilamino-propionato de metila:
<formula>formula see original document page 53</formula>
9,90 g (70,93 mmols) de cloridrato de β-alaninametiléster são colocados em 200 ml de acetonitrilo, 10 ml (72,14 mmols) de trietilamina, são adicionados. A mistura é agitada durante 0,3 hora em temperatura am- biente, e primeiro 15,48 g (70,93 mmols) de Boc-anidrido, em seguida 1,65 g (7,09 mmols) de cloreto de Zirkon(IV), são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, em seguida evaporada. O resíduo é extraído com acetato de etila e água. A fase orgânica é seca e evaporada até a secura.
Rendimento: 12,50 g (87% de teórico)
N-hidróxi-propionamidina:
<formula>formula see original document page 53</formula>
8,00 g (57,88 mmol) de carbonato de potássio são dissolvidos em 25ml de água, 80 ml de etanol, 4,00 g (57,56 mmols) de hidroxilamina e 4,11 ml (57,56 mmols) de propionitrilo, são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 18 horas em temperatura ambiente, em seguida evapora- da, e reevaporada com tolueno. O resíduo é combinado com etanol, filtrado por sucção e o filtrado é evaporado até a secura.
Rendimento: 3,70 g (73% de teórico)
[2-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbamato de terc-butila:
<formula>formula see original document page 53</formula>
2,00 g (22,70 mmols) de N-hidróxi-propionamidina são coloca- dos em 10 ml de dimetilformamida e peneira molecular. 0,999 g (24,97 mmols) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) é adicionado. A mistura é agitada durante 0,1 hora a 50°C, em seguida 5,00 g (24,60 mmols) de 3-terc- butoxicarbonilamino-propionato de metila em 20 ml de dimetilformamida, são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 3 horas a 50°C. Depois de resfriar, 15 ml de água são adicionados, e a mistura é filtrada por sucção através de Celite. As 2 fases do filtrado são separadas e a fase orgânica é evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia.
Rendimento: 2,05 g (37% de teórico)
cloridrato de 2-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (XV.13):
2,05 g (8,50 mmols) de [2-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carba- mato de terc-butila são colocados em 20 ml de diclorometano e 40 ml de ácido clorídrico etéreo a 1 molar, são adicionados. A mistura reacional é agi- tada durante 16 horas em temperatura ambiente e 4 horas a 40°C. Depois da adição de um adicional de 10 ml de ácido clorídrico etéreo, a agitação é continuada durante 72 horas em temperatura ambiente. A suspensão é eva- porada.
Rendimento: 1,50 g (99% de teórico)
Síntese do reagente (XV.14)
<formula>formula see original document page 54</formula>
N-hidróxi-isobutiramidina:
<formula>formula see original document page 54</formula>
6,00 g (43,41 mmols) de carbonato de potássio são dissolvidos em 19 ml de água, 60 ml de etanol, 3,00 g (43,17 mmols) de hidroxilamina e 3,95 ml (43,44 mmols) de isobutironitrilo, são adicionados. A mistura reacio- nal é agitada durante 18 horas em temperatura ambiente, em seguida eva- porada, e reevaporada com tolueno. O resíduo é misturado com etanol, fil- trado por sucção e o filtrado é evaporado até a secura. Rendimento: 3,70 g (84% de teórico)
[2-(3-isopropil-[1 (2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbamato de terc-butila:
<formula>formula see original document page 55</formula>
2,20 g (21,54 mmols) de N-hidróxi-isobutiramidina são coloca- dos em 10 ml de dimetilformamida e peneira molecular. 0,948 g (23,69 mmols) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) é adicionado. A mistura é agitada durante 0,1 hora a 50°C, em seguida 6,20 g (30,51 mmols) de 3-terc- butoxicarbonilamino-propionato de metila em 20 ml de dimetilformamida, são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 3 horas a 50°C. Depois de resfriar, 15 ml de água são adicionados e a mistura é filtrada por sucção através de Celite. As 2 fases do filtrado são separadas, a fase aquosa é ex- traída com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas são evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia.
Rendimento: 0,900 g (16% de teórico)
cloridrato de 2-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (XV.14):
900 mg (3,53 mmols) de [2-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- etil]-carbamato de terc-butila são colocados em 10 ml de diclorometano, 20 ml de ácido clorídrico etéreo a 1 molar, são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Depois de outra adi- ção de 10 ml de ácido clorídrico etéreo, a mistura é agitada durante outras 72 horas em temperatura ambiente e 4 horas a 40°C. A suspensão é evapo- rada. O resíduo é dissolvido em acetona, misturado com dietil éter e filtrado por sucção.
Rendimento: 530 mg (78% de teórico)
Síntese do reagente (XV.15) <formula>formula see original document page 56</formula>
3-terc-butoxicarbonilamino-propionato de etila:
<formula>formula see original document page 56</formula>
5,00 g (32,55 mmols) de cloridrato de etil éster de β-alanina são colocados em 100 ml de acetonitrilo, 4,75 ml (34,27 mmols) de trietilamina, são adicionados. A mistura é agitada durante 0,3 hora em temperatura am- biente, e primeiro 7,30 g (33,45 mmols) de Boc-anidrido, em seguida 0,759 g (3,26 mmols) de cloreto de zircônio(IV), são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, em seguida evaporada. O resíduo é extraído com acetato de etila e água. A fase orgânica é seca e evaporada até a secura.
Rendimento: 7,50 g (100% de teórico)
N-hidróxi-ciclopropanocarboxamidina:
<formula>formula see original document page 56</formula>
6,00 g (43,41 mmols) de carbonato de potássio são dissolvidos em 19 ml de água, 60 ml de etanol, 3,00 g (43,17 mmols) de hidroxilamina e 3,25 ml (43,25 mmols) de ciclopropilcianeto, são adicionados. A mistura rea- cional é agitada durante 18 horas em temperatura ambiente, em seguida é evaporada e reevaporada com tolueno. O resíduo é misturado com etanol, filtrado por sucção e o filtrado é evaporado até a secura.
Rendimento: 3,47 g (80% de teórico)
[2-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbamato de terc-butila: <formula>formula see original document page 57</formula>
3,10 g (30,96 mmols) de N-hidróxi-ciclopropanocarboxamidina são colocados em 10 ml de dimetilformamida e peneira molecular. 1,32 g (34,06 mmols) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) é adicionado. A mistura é agitada durante 0,1 hora a 50°C, em seguida 7,40 g (34,06 mmols) de 3-terc-butoxicarbonilamino-propionato de etila em 20 ml de dimetilforma- mida, são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 3 horas a 50°C. Depois de resfriar, 15 ml de água são adicionados, a mistura é filtrada por sucção através de Celite. As 2 fases do filtrado são separadas, a fase aquosa é extraída com acetato de etila, a fase orgânica combinada é evapo- rada. O resíduo é purificado por cromatografia.
Rendimento: 4,00g (51% de teórico)
cloridrato de 2-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (XV.15):
4,00 g (15,79 mmols) de [2-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- etil]-carbamato de terc-butila são colocados em 40 ml de diclorometano, 80 ml de ácido clorídrico etéreo a 1 molar, são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 3 horas em temperatura de refluxo e durante 72 horas em temperatura ambiente, em seguida evaporada. O resíduo é dissolvido em acetona, misturado com dietil éter e filtrada por sucção.
Rendimento: 1,30 g (43% de teórico)
SÍNTESE DOS COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS
Síntese do composto intermediário (IV)
<formula>formula see original document page 57</formula>
112 g (1,0 mol) de 1,3-ciclo-hexanodiona são suspensos em 700 mL de água gelada e 51,6 mL (1,0 mol) de bromo, são adicionados gota a gota a O°C dentro de 45 minutos. A suspensão é agitada durante 3,5 horas no max. 10°C. Em seguida, é filtrada por sucção e o sólido é agitado em 800 mL de água, filtrado por sucção, lavado com 3L de água e seco. O sólido obtido é recristalizado a partir de etanol. Rendimento: 37 g (m.p.: 159 - 160°C)
15,5 g (0,2 mol) de tioureia são colocados em 200 ml de etanol em temperatura ambiente. Nesta suspensão são adicionados batelada a ba- telada 37,1 g (0,2 mol) do intermediário descrito acima, em seguida a mistu- ra é enxaguada com 60 mL de etanol. A solução que forma-se gradualmente é refluxada durante 2 horas com agitação e em seguida evaporada. O resí- duo é extraído com água e dietil éter, a fase aquosa é tornada básica com solução de carbonato de sódio. O sólido resultante é filtrado por sucção, la- vado com água, em seguida agitado com metanol e evaporado até a secura.
Rendimento: 22 g (m.p.: 265 - 268°C)
230 mL (2,4 mois) de anidrido acético são colocados em tempe- ratura ambiente, 22 g (0,13 mol) do intermediário descrito acima são adicio- nados e a mistura é refluxada durante 3 horas com agitação. A suspensão entra parcialmente na solução. Após o resfriamento, com banho de gelo/sal comum, o sólido é filtrado por sucção, cozido 2x em 150 mL de acetona, fil- trado por sucção e seco.
Rendimento: 25 g (m.p.: 268 - 272°C) do composto intermediário (IV)
Síntese do composto intermediário (VI.1)
<formula>formula see original document page 58</formula>
20 g (0,37 mol) de metóxido de sódio são suspensos em 50 mL de dimetilformamida, uma suspensão de 21 g do composto intermediário (IV) em 100 mL de dimetilformamida é adicionada gota a gota. A mistura é agita- da durante outros 15 minutos, em seguida resfriada a 0°C. Uma mistura de 29,9 mL (0,37 mol) de formiato de etila (Va) e 60 mL de benzeno, é adicio- nada gota a gota, e a mistura reacional é diluída com outros 100 mL de ben- zeno. Gradualmente, um precipitado é formado e a agitação é continuada a 0°C durante 3,5 horas. A suspensão é hidrolizada com 370 mL de ácido clo- rídrico a 1 molar, o sólido precipitado é filtrado por sucção. As duas fases do líquido-mãe são separadas, a fase aquosa é extraída com diclorometano. A fase orgânica resultante é seca e evaporada até a secura. O sólido e o resí- duo da extração são recristalizados a partir de acetonitrilo.
Rendimento: 20 g do composto intermediário (VI.1)
Síntese do composto intermediário (VIII.1)
<formula>formula see original document page 59</formula>
4,00 g (16,79 mmols) de composto intermediário (VI.1) são co- locados em 10 ml de piridina, 3,95 g (20 mmols) de 2-bromo-benzamidina, são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 4 horas a 160°C. Depois de resfriar, a mistura é precipitada com etanol e água. O precipitado formado é filtrado por sucção e seco.
Rendimento: 3,50 g (52% de teórico) de composto intermediário (VIII.1)
Os intermediários (VIII.2) a (VIII.6) podem ser da mesma forma obtidos analogamente, reagindo-se o intermediário (VI.1) com as amidinas apropriadas (VII.2 - VII.6).
<formula>formula see original document page 59</formula> <formula>formula see original document page 60</formula>
Síntese do composto intermediário (IX.1)
<formula>formula see original document page 60</formula>
3,50 g (9 mmols) do composto intermediário (VIII.1) são refluxa- dos em 10 ml de ácido clorídrico conc., e 10 ml de água durante 2 horas com agitação. Em seguida, o precipitado formado é filtrado por sucção e seco.
Rendimento: 2,40 g (77% de teórico) do composto intermediário (IX.1)
Os intermediários (IX.2) a (IX.6) podem ser da mesma forma analogamente preparados por saponificação dos intermediários (VIII.2) a (VIII.6).
<formula>formula see original document page 60</formula> <formula>formula see original document page 61</formula>
Síntese do composto intermediário (XI.1)
<formula>formula see original document page 61</formula>
2,40 g (7 mmols) do composto intermediário (IX.1) e 0,73 ml (6,72 mmols) de etilclorotiolformiato são agitadas em 2 ml de piridina durante 4 horas a 60°C. Em seguida, a mistura reacional é extraída com água e di- clorometano, a fase orgânica é tratada com carvão ativado, seca e evapora- da até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia.
Rendimento: 1,50 g (50% de teórico) do composto intermediário (XI.1)
Os intermediários (XI.2) a (XI.6) podem ser da mesma forma analogamente preparados reagindo-se os intermediários (IX.2) a (IX.6) com etilclorotiolformiato (X,1). <formula>formula see original document page 62</formula>
Síntese do composto intermediário (XVII.1)
<formula>formula see original document page 62</formula>
2,42 g (6 mmols de composto intermediário (XI.2), 1,12 g (6 mmols) de (3S)-(+)-3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina, 2,05 ml (12 mmols) de di-isopropiletilamina e 10 μl de trietilamina, são agitados em 30 ml de etanol durante 3 horas a 80°C. Em seguida, a mistura é agitada com di- clorometano, água e carbonato de sódio, a fase orgânica é separada utili- zando-se um cartucho de separação de fase e evaporada até a secura. O resíduo é agitada com dietil éter e filtrada por sucção. Rendimento: 2,54 g (80% de teórico) do composto intermediário (XVII.1)
O composto intermediário (XVII.2) pode ser da mesma forma obtido analogamente.
<formula>formula see original document page 63</formula>
Síntese do composto intermediário (XVIII.1)
<formula>formula see original document page 63</formula>
2,60 g (4,92 mmols) do composto intermediário (XVII.1) são agi- tados em 30 ml de ácido clorídrico etéreo a 2 molares durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional é evaporada até a secura.
Rendimento: 2,60 g (100% de teórico) do composto intermediário (XVIII.1)
O composto intermediário pode ser obtido analogamente da mesma forma (XVIII.2).
<formula>formula see original document page 63</formula>
Síntese do composto intermediário (XXVII.1) <formula>formula see original document page 64</formula>
3,00 g (7,45 mmols) de composto intermediário (XI.2), 1,41 g (7,50 mmols) de cloridrato de ácido 3-aminometil-benzoico e 5,13 ml (30 mmols) de trietilamina são agitados em 25 ml de tetra-hidrofurano durante 7 horas a 80°C. A suspensão resultante é misturada com dietil éter, o precipi- tado formado é filtrado por sucção. Isto é agitado com solução de carbonato de hidrogênio de sódio diluída e filtrada por sucção.
Rendimento: 3,30 g (90% de teórico) do composto intermediário (XXVII.1)
Síntese do composto intermediário (XXV.1)
<formula>formula see original document page 64</formula>
800 mg (1,73 mmol) do composto intermediário (XVIII.1) e 195,49 μl (1,80 mmol) de etilclorotiolformiato são agitados em 5 ml de piridi- na durante 48 horas a 60°C. Em seguida, a mistura reacional é evaporada, o resíduo é extraído com água e diclorometano. A fase orgânica é seca e eva- porada até a secura. O produto é cristalizado com dietil éter.
Rendimento: 510 mg (57% de teórico) do composto intermediário (XXV.1)
HPLC-MS: método A, RT = 2,82 min, MH+ = 515/517
Síntese do composto intermediário (XXIX.1) <formula>formula see original document page 65</formula>
2,25 g (5,79 mmols) do composto intermediário (XI.2), 1,50 g (6,75 mmols) de (3-aminometil-fenil)-carbamato de terc-butila e 3,74 ml (27 mmols) de trietilamina são agitadas em 20 ml de etanol durante 16 horas a 80°C. Em seguida, a mistura reacional é evaporada, o resíduo é extraído com água e diclorometano. A fase orgânica é seca e evaporada até a secu- ra. O resíduo é cristalizado a partir de etanol e dietil éter.
Rendimento: 2,63 g (81% de teórico) do composto intermediário (XXIX.1)
Síntese do composto intermediário (XXX.1) = Exemplo 5
<formula>formula see original document page 65</formula>
2,63 g (4,67 mmols) do composto intermediário (XXIX.1) são suspensos em 20 ml de ácido clorídrico etéreo, em seguida agitados durante 16 horas em temperatura ambiente. Em seguida, o precipitado é filtrado por sucção e seco.
Rendimento: 2,50 g (100% de teórico) do composto intermediário (XXX.1)
Síntese do composto intermediário (XXXIII.1)
<formula>formula see original document page 65</formula>
(XXXIII.1) 2,00 g (5,14 mmols) do composto intermediário (XI.2), 600 mg (6,74 mmols) de β-alanina e 0,80 ml (5,77 mmols) de trietilamina são agita- dos em 10 ml de etanol durante 16 horas a 80°C. O precipitado formado é filtrado por sucção, o líquido-mãe evaporado. O resíduo é cristalizado com dimetilformamida, água e ácido trifluoroacético.
Rendimento: 1,00 g (45% de teórico) do composto intermediário (XXXIII.1)
Síntese do composto intermediário (XXXI.1)
<formula>formula see original document page 66</formula>
600 mg (1,20 mmol) do composto intermediário (XXX.1) e 135,76 μl (1,25 mmol) de etilclorotiolformiato são agitados em 12 ml de piri- dina durante 16 horas em temperatura ambiente. Quando a reação ainda estiver incompleta, um adicional de 0,2 eq. de etilclorotiolformiato é adicio- nado, e a mistura é agitada durante 3 horas a 60°C. Em seguida, a mistura reacional é extraída com água e diclorometano. A fase orgânica é seca e evaporada até a secura. O resíduo é cristalizado com dietil éter.
Rendimento: 540 mg (82% de teórico) do composto intermediário (XXXI.1)
SÍNTESE DOS COMPOSTOS DE FÓRMULA (I)
Métodos A e B:
Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Auto-amostrador Waters 2700, de- tectar de disposição de Diodo Waters 996/2996 (faixa de comprimento de onda 210-400 nm).
Fase estacionária (temperatura de coluna: constante a 25°C):
Método A: coluna XTerra®, MS Ci8 2,5 pm, 4,6 mm χ 30 mm.
Método B: coluna Merck Chromolith® SpeedROD RP-18e, 4,6 mm χ 50 mm.
Fase móvel: L1: água com 0,10% de TFA; L2: acetonitrilo com 0,10% de TFA
taxas de fluxo: Método A: 1,00 mL/minuto
Método B: 2,00 mL/minuto
tempo (min) % de L1 % de L2
<table>table see original document page 67</column></row><table>
Métodos CeD:
Waters ZMD, Alliance 2790/2795 HPLC, Auto-amostrador Waters 2700, de- tectar de disposição de Diodo Waters 996/2996 (faixa de comprimento de onda 210-500 nm).
Fase estacionária (temperatura de coluna: constante a 40°C): coluna X-Terra MS Ci8 4,6 x 50mm, 3,5μm.
Fase móvel: L1: água com 0,10% de TFA; 12: acetonitrilo com 0,10% de TFA
taxas de fluxo: 1,00 mUminuto
tempo (min) % de L1 % de L2
<table>table see original document page 67</column></row><table>
O símbolo X utilizado na Tabela A na fórmula estrutural do subs- tituinte deve ser entendido como sendo o ponto de ligação ao resto da molé- cula. O substituinte substitui os grupos Ra e Rb de acordo com a disposição das colunas.
Exemplos
Síntese do Exemplo 17:
70 mg (0,156 mmol) de composto intermediário (XI.1), 40,82 mg (0,172 mmol) de 2-(4-etil-tiazol-2-il)-etilamina-bromidrato e 0,10 ml (0,721 mmol) de trietilamina são agitados em 1 ml de etanol durante 16 horas a 80°C. A mistura reacional é evaporada, o resíduo é purificado por cromato- grafia. As frações correspondentes são liofilizadas.
Rendimento: 73,7 mg (87% de teórico)
Exemplos 1,6-16,18-153 e 264 podem ser da mesma forma obtidos ana- logamente reagindo-se os produtos intermediários apropriados (XI.1) - (XI.6) em cada caso com as aminas apropriadas (qualquer uma conhecida da lite- ratura ou descrita sob "Synthesis of the Reagents").
Síntese do Exemplo 154:
20,15 mg (0,050 mmol) do composto intermediário (XI.2) e 22,77 mg (0,225 mmol) de trietilamina, são colocados em 1 ml de etanol, 9,62 mg (0,075 mmol) de (1-metil-piperidin-4-il)-metilamina em 1 ml de eta- nol, são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 16 horas a 70°C. Em seguida, é evaporada, o resíduo é purificado por cromatografia (LCMS).
As frações correspondentes são liofilizadas.
Rendimento: 24,80 mg (85% de teórico)
Exemplos 155 - 223 podem ser da mesma forma obtidos analo- gamente reagindo-se os produtos intermediários apropriados (XI.1) - (XI.6) com as aminas apropriadas (qualquer uma conhecida da literatura ou descri- ta sob "Synthesis of the reagentes").
Síntese do Exemplo 225:
60 mg (0,129 mmol) do composto intermediário (XVIII.1) e 100 μl (0,573 mmol) de di-isopropiletilamina são colocados em 1 ml de dimetil- formamida, 22,96 μl (0,200 mmol) de cloreto de 4-morfolino-carbonila, são adicionados. A mistura é agitada durante 16 horas em temperatura ambien- te, em seguida purificada por cromatografia (HPLC). As frações correspon- dentes são liofilizadas.
Rendimento: 47 mg (67% de teórico)
Exemplos 224 e 226 - 237 podem ser da mesma forma obtidos analogamente reagindo-se os produtos intermediários (XVIII.1) com os res- pectivos cloretos de ácido carboxílico apropriados, cloretos de ácido sulfôni- co, cloretos de carbamoíla, cloreto de sulfamoíla ou cloroformiatos. Além disso, os Exemplos 279 e 280 podem ser analogamente preparados a partir do composto intermediário (XXX.1).
Síntese do Exemplo 238:
19,62 μl (0,180 mmol) de ácido isovalérico são colocados em 5 ml de diclorometano, 100 μl (0,585 mmol) de di-isopropiletilamina e 64,87 mg (0,200 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (TBTU), são adicionados. A mistura é agitada durante 0,5 hora em temperatura ambiente, em seguida 80 mg (0,173 mmol) do compos- to intermediário (XVIII.1) são adicionados. A mistura reacional é agitada du- rante 16 horas em temperatura ambiente, em seguida agitada com dicloro- metano, água e carbonato de potássio. A fase orgânica é separada utilizan- do-se um cartucho de separação de fase e evaporada até a secura. O resí- duo é cristalizado com dietil éter.
Rendimento: 51 mg (58% de teórico)
O Exemplo 239 pode ser da mesma forma preparado analoga- mente reagindo-se os produtos intermediários (XVIII.1) com o ácido carboxí- lico apropriado.
Síntese do Exemplo 241:
80 mg (0,173 mmol) do composto intermediário (XVIII.2) e 150 μl (0,860 mmol) de di-isopropiletilamina são colocados em 1,50 ml de dime- tilformamida, 26,19 μl (0,200 mmol) de cloreto de isobutirila são adicionados ao mesmo tempo que resfriando. A mistura é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia (HPLC). As frações correspondentes são liofilizadas.
Rendimento: 58 mg (68% de teórico)
Exemplos 240 e 242 - 249 podem da mesma forma ser obtidos analogamente reagindo-se o composto intermediário (XVIII.2) com os clore- tos de ácido carboxílico apropriados respectivos, cloreto de ácido sulfônico, cloreto de carbamoíla, cloreto de sulfamoíla ou cloroformiatos.
Síntese do Exemplo 250 :
19,62 μl (0,180 mmol) de ácido isovalérico são colocados em 5 ml de diclorometano, 100 μl (0,585 mmol) de di-isopropiletilamina e 64,87 mg (0,200 mmol) de tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (TBTU) são adicionados. A mistura é agitada durante 0,5 hora em temperatura ambiente, em seguida 80 mg (0,173 mmol) do compos- to intermediário (XVIil.2) são adicionados. A mistura reacional é agitada du- rante 16 horas em temperatura ambiente, em seguida agitada com dicloro- metano, água e carbonato de potássio. A fase orgânica é separada utilizan- do um cartucho de separação de fase e evaporada até a secura. O resíduo é cristalizado com dietil éter.
Rendimento: 62 mg (70% de teórico)
pf: 203°-204°C
Exemplo 251 pode da mesma forma ser analogamente prepara- do reagindo-se o composto intermediário (XVIII.2) com o ácido carboxílico apropriado.
Síntese do Exemplo 252:
100 mg (0,203 mmol) do composto intermediário (XXVII.1) são colocados em 4 ml de diclorometano, 100 μl (0,585 mmol) de di-isopropile- tilamina e 75 mg (0,231 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1- il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) são adicionados. A mistura é agitada durante 0,5 hora em temperatura ambiente, em seguida 24,84 μl (0,250 mmol) de isobutilamina são adicionados. A mistura reacional é agitada du- rante 16 horas em temperatura ambiente, em seguida agitada com dicloro- metano, água e carbonato de potássio. A fase orgânica é separada utilizan- do um cartucho de separação de fase e evaporada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia (HPLC), frações correspondentes são liofilizadas.
Rendimento: 53 mg (48% de teórico)
Exemplos 253 - 259 podem da mesma forma ser obtidos analo- gamente reagindo-se o composto intermediário (XXVII.1) com as aminas apropriadas.
Síntese do Exemplo 260:
75 mg (0,146 mmol) do composto intermediário (XXV.1), 30 ml (0,350 mmol) de isopropilamina, 51,29 μl (0,300 mmol) de di-isopropiletila- mina e 10 μΙ de trietilamina são agitados em 1 ml de etanol durante 3 horas a 80°C. Em seguida, a mistura reacional é agitada com diclorometano e á- gua, a fase orgânica é separada utilizando um cartucho de separação de fase e evaporada. O resíduo é cristalizado com dietil éter.
Rendimento: 53 mg (71% de teórico)
pf: 198-199°C
HPLC-MS: método A, RT = 2,54 min, MH+ = 512
Exemplos 261 - 263 e 265 podem ser da mesma forma obtidos analogamente reagindo-se o composto intermediário (XXV.1) com as aminas apropriadas.
Síntese do Exemplo 266:
10 mg (0,100 mmol) de ácido ciclopropilacético são colocados em 1 ml de dimetilformamida, 37 mg (0,113 mmol) de tetrafluoroborato de O- (1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) e 90 ml (0,516 mmol) de di-isopropiletilamina são adicionados. A mistura é agitada durante 0,5 hora em temperatura ambiente, em seguida combinada com 60 mg (0,141 mmol) do composto intermediário (XVIII.1). A mistura reacional é agi- tada durante 24 horas em temperatura ambiente, em seguida com solução de carbonato de potássio e diclorometano. A fase orgânica é seca e evapo- rada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia (HPLC). As fra- ções correspondentes são liofilizadas.
Rendimento: 35,5 mg (70% de teórico)
HPLC-MS: método A, RT = 2,65 min, MH+ = 509
Exemplos 267 - 273 podem ser da mesma forma obtidos analo- gamente reagindo-se os produtos intermediários do composto intermediário (XVIII.1) com os respectivos ácidos carboxílicos apropriados.
Síntese do Exemplo 274:
14,43 mg (0,240 mmol) de ácido acético, 92,59 mg (0,288 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilu- rônio (TBTU) e 213,90 μl (1,25 mmol) de di-isopropiletilamina são colocados em 2 ml de dimetilformamida, e a mistura é agitada durante 0,5 hora em temperatura ambiente. 120 mg (0,240 mmol) do composto intermediário (XXX. 1) são adicionados e a mistura é agitada durante 16 horas em tempe- ratura ambiente. Em seguida, a mistura reacional é purificada por cromato- grafia (HPLC). As frações correspondentes são liofilizadas.
Rendimento: 77 mg (63% de teórico)
Exemplos 275 - 278 podem ser da mesma forma obtidos analo- gamente reagindo-se o composto intermediário (XXX.1) com os respectivos ácidos carboxílicos apropriados.
Síntese do Exemplo 281:
70 mg (0,163 mmol) do composto intermediário (XXXIII.1), 62,74 mg (0,195 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (TBTU) e 144,96 μl de di-isopropiletilamina são suspensos em 2 ml de dimetilformamida, e a mistura é agitada durante 0,5 hora em temperatura ambiente. 10,59 mg (0,179 mmol) de isopropilamina são adicio- nados e a mistura é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional é purificada por cromatografia (HPLC). As fra- ções correspondentes são liofilizadas.
Rendimento: 22 mg (29% de teórico)
Exemplos 282 - 293 podem ser da mesma forma obtidos analo- gamente reagindo-se o composto intermediário (XXXIII.1) com as aminas apropriadas.
Síntese do Exemplo 294:
80 mg (0,145 mmol) do composto intermediário (XXXI.1) e 200 μl (0,400 mmol) de solução de dimetilamina a 2 molares em tetra-hidro- furano, são agitados em 1 ml de etanol durante 3 horas a 80°C. Em seguida, a mistura é evaporada, o resíduo é extraído com água e diclorometano. A fase orgânica é seca e evaporada até a secura. O produto é cristalizado com dietil éter.
Rendimento: 50 mg (64% de teórico)
Exemplos 295 - 299 podem ser da mesma forma obtidos analogamente rea- gindo-se o composto intermediário (XXXI.1) com as aminas apropriadas.
Síntese do Exemplo 3
20 mg (0,032 mmol) de composto do Exemplo 133 são agitados em 20 ml de ácido clorídrico etéreo durante 16 horas em temperatura ambi- ente. Em seguida, o precipitado é filtrado por sucção e seco.
Rendimento: 10 mg (56% de teórico)
PF: 240°C
Analogamente, os Exemplos 2 e 4 podem ser obtidos a partir dos compostos de Exemplo 132 e 135, respectivamente.
Os seguintes compostos são analogamente preparados:
Tabela A
<formula>formula see original document page 73</formula>
<table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table> <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table> <table>table see original document page 124</column></row><table> Teste Biológico
Os compostos de fórmula (I) mencionados por meio de exemplo são caracterizados por uma afinidade por PI3-quinase, isto é, no teste por um valor de IC50 abaixo de 800 nmol/litro.
Para determinar a atividade inibidora dos compostos em PI3Ky, um ensaio de quinase in-vitro foi utilizado. A expressão e purificação de Gp1Y2-His e p101-GST/p110y a partir de células Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) já foi descrito (Maier e outros J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317). Alternativamente, o seguinte método foi utilizado para determinar a ativida- de:
10 μl do composto a ser testado foram colocados em placas de filtro de PVDF de 96 cavidades (0,45 μΜ) e incubados durante 20 minutos com 30 μl vesículas de lipídio (PIP2 (0,7 μg/poço), fosfatidiletanolamina (7,5 μg/poço)) fosfatidilserina (7,5 μg/poço)) esfingomielina (0,7 μg/poço) e fosfa- tidilcolina (3,2 μg/poço)), que continham 1-3 ng de PI3K e 20-60 ng de G 1 2-His. A reação foi começada pela adição de 10 μl de tampão de rea- ção (Hepes a 40 mM, pH 7,5, NaCl a 100 mM, EGTA a 1 mM, - gIicerofosfato a 1 mM, DTT a 1mM, MgCI2 a 7 mM e 0,1% de BSA; ATP a 1 μΜ e 0,2 μCi de [-33PJ-ATP) e incubados durante 120 minutos em tempe- ratura ambiente. A solução de reação foi sugada através dos filtros pela apli- cação de um vácuo e lavada com 200 μl de PBS. Depois que as placas fo- ram secas a 50°C, a radioatividade que permanece nas placas foi determi- nada depois da adição de 50 μl de líquido de cintilação utilizando-se um dis- positivo de medição Top-Count.
Faixas de Indicações
Foi constatado que os compostos de fórmula (I) são caracteri- zados por uma variedade de possíveis aplicações no campo terapêutico. Menção particular deve ser feita àquelas aplicações para as quais os com- postos de fórmula (I) de acordo com a invenção são preferivelmente utiliza- dos em virtude de sua atividade farmacêutica como moduladores de PI3- quinase.
Em geral, estas são doenças em cuja patologia, PI3-cinases estão comprometidas, particularmente doenças inflamatórias e alérgicas. Menção particular deve ser feita às enfermidades respiratórias inflamatórias e alérgicas, doenças inflamatórias do trato gastrointestinal, doenças inflama- tórias do aparelho motor, doenças de pele inflamatórias e alérgicas, doenças oculares inflamatórias, doenças da mucosa nasal, doenças inflamatórias ou alérgicas que envolvem reações autoimunes ou inflamação dos rins. O tra- tamento pode ser sintomático, adaptável, curativo ou preventivo.
Enfermidades respiratórias que merecem menção especial seri- am enfermidades respiratórias crônicas e/ou obstrutivas. Os compostos de fórmula 1 de acordo com a invenção podem, em virtude de suas proprieda- des farmacológicas, causar uma redução em:
• Lesão de tecido
• Inflamação das vias aéreas
• hiper-reatividade bronquial
• o processo de reconstrução do pulmão como um resultado de inflamação • piora da doença (progressão).
Os compostos de acordo com a invenção são particularmente preferidos para preparar um medicamento para o tratamento de bronquites crônicas, bronquites agudas, bronquites causadas por infecção bacteriana ou viral ou fungos ou helmintos, bronquites alérgicas, bronquites tóxicas, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma (intrínseca ou alérgica), asma pediátrica, bronquiectasia, alveolite alérgica, rinite alérgica ou não a- lérgica, sinusite crônica, fibrose cística ou mucoviscidose, deficiência de alfa- 1-antitripsina, tosse, enfisema pulmonar, doenças pulmonares intersticiais tais como, por exemplo, fibrose pulmonar, asbestose e silicose e alveolite; vias aéreas hiper-reativas, pólipo nasal, edema pulmonar, tais como, por exemplo, edema pulmonar tóxico e ARDS / IRDS, pneumonite de origens diferentes, por exemplo, induzida por radiação ou causada por aspiração ou pneumonite infecciosa, colagenoses tais como, lúpus eritematoides, esclero- dermia sistêmica, sarcoidose ou doença de Boeck.
Os compostos de fórmula (I) são da mesma forma adequados para o tratamento de doenças da pele, tais como, por exemplo, Psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia areata (perda de cabelo circular), eritema exsudativo multiforme (Síndrome de Stevens-Johnson), dermatite herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, erupção cutânea de urtiga (urticária), lúpus eritematoide, pioderma folicular e de superfície, acne endó- gena e exógena, acne rosácea e outras doenças de pele inflamatórias ou alérgicas ou proliferativas.
Além disso, os compostos de fórmula (I) são adequados para uso terapêutico em casos de enfermidades inflamatórias ou alérgicas que envolvem reações autoimunes, tais como, por exemplo, doenças inflamató- rias intestinais, por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerativa; doenças do tipo artrite, tal como, por exemplo,
artrite reumática ou psoriática, osteoartrite, espondilite reumatoide e condi- ções artríticas ou esclerose múltipla.
As seguintes doenças inflamatórias ou alérgicas gerais podem ser da mesma forma mencionadas, as quais podem ser tratadas com medi- camentos que contêm compostos de fórmula (I):
• inflamação do olho, tais como, por exemplo, conjutivite de vários tipos, por exemplo, causada por infecções com fungos ou bactérias, conjun- tivites alérgicas, conjuntivites irritáveis, conjuntivites induzidas por fármaco, ceratite, uveíte
• doenças da mucosa nasal, tais como, por exemplo, rinite alérgi- ca/sinusite ou pólipos nasais
• condições inflamatórias ou alérgicas, tais como, por exemplo, lúpus eritematoide sistêmico, hepatite crônica, inflamações de rim, tais co- mo, glomerulonefrite, nefrite intersticial ou síndrome nefrótica idiopática.
Outras doenças que podem ser tratadas com um fármaco que contém compostos de fórmula (I) com base em sua atividade farmacológica incluem síndrome de choque tóxico ou séptico, aterosclerose, infecções do ouvido médio (otite média), hipertrofia do coração, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, lesão de reperfusão isquêmica ou doenças neu- rodegenerativas tais como, doença de Parkinson ou Alzheimer. COMBINAÇÕES
Os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com outras substâncias ativas de fórmula (I). Se desejado, os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados da mesma forma em com- binação com W, onde W denota uma substância farmacologicamente ativa e (por exemplo) é selecionado dentre os betamiméticos, anticolinérgicos, corti- costeroides, inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, agonistas de dopamina, anti-histaminas de H1, antagonistas de PAF e inibi- dores de PI3-quinase, preferivelmente, inibidores de PI3- Quinase. Além disso, combinações duplas ou triplas de W podem ser combinadas com os compostos de fórmula (I). Combinações de W poderiam ser, por exemplo:
-W denota um betamimético, combinado com uma substância ativa selecionada dentre os anticolinérgicos, corticosteroides, inibidores de PDE4, inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4,
-W denota um anticolinérgico, combinado com uma substância ativa selecionada dentre os betamiméticos, corticosteroides, inibidores de PDE4, inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4,
-W denota um corticosteroide, combinado com uma substância ativa selecionada dentre os inibidores de PDE4, inibidores de EGFR e anta- gonistas de LTD4,
W denota um inibidor de PDE4, combinado com uma substância ativa selecionada dentre os inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4,
W denota um inibidor de EGFR, combinado com um an- tagonista de LTD4.
Os compostos utilizados como betamiméticos são preferivel- mente, compostos selecionados dentre albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clembuterol, fenoterol, formoterol, hexopre- nalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, melua- drina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimite- rol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tia- ramida, tolubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 e -3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-buti benzil-sulfonamida -5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolina-2-ona
4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonii}etil]-amino}etil]-2(3H)- benzotiazolona
-1 -(2-flúor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol
- 1 -[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2- butilamino]etanol
-1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)- 2-metil-2-propilamino]etanol
- 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2- propilamino]etanol
- 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil- 2-propilamino]etanol
- 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4- triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol
- 5-hidróxi-8-(1 -hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona
- 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 6-hidróxi-8-{ 1 -hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-acetato de etil)-1,1-dimetil-etilamino]- etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(ácido 4-fenóxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]- etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
-6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
-8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
-8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona - ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin- 8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico
- 8-{2-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
-1 -(4-etóxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereômeros des- tes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologica- mente aceitáveis, solvatos ou hidratos destes. De acordo com a invenção, os sais de adição de ácido dos betamiméticos são preferivelmente seleciona- dos, dentre o cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidroxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Os anticolinérgicos utilizados são preferivelmente, compostos selecionados dentre os sais de tiotrópio, preferivelmente, o sal de brometo, sais de oxitrópio, preferivelmente, o sal de brometo, sais de flutrópio, preferi- velmente, o sal de brometo, sais de ipratrópio, preferivelmente, o sal de brometo, sais de glicopirrônio, preferivelmente, o sal de brometo, sais de tróspio, preferivelmente, o sal de cloreto, tolterodina. Nos sais supracitados, os cátions são os componentes farmacologicamente ativos. Como ânions os sais supracitados podem preferivelmente conter, o cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumara- to, tartarato, oxalato, succinato, benzoato ou p-toluenossulfonato, ao mesmo tempo que cloreto, brometo, iodeto, sulfato, metanossulfonato ou p- toluenossulfonato são preferidos como contraíons. De todos os sais, são particularmente preferidos os cloretos, brometos, iodetos e metanossulfonatos.
Outros compostos especificados são:
- metobrometo de 2,2-difenilpropionato de tropenol
- metobrometo de 2,2-difenilpropionato de escopina
- metobrometo de 2-flúor-2,2-difenilacetato de escopina
- metobrometo de 2-flúor-2,2-difenilacetato de tropenol - metobrometo de 3,3',4,4'-tetrafluorobenzilato de tropenol
- metobrometo de 3,3,,4,4'-tetrafluorobenzilato de escopina
- metobrometo de 4,4'-difluorobenzilato de tropenol
- metobrometo de 4,4'-difluorobenzilato de escopina
- metobrometo de 3,3'-difluorobenzilato de tropenol
- metobrometo de 3,3'-difluorobenzilato de escopina
- metobrometo de 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato de tropenol
- metobrometo de 9-flúor-fluoreno-9-carboxilato de tropenol
- metobrometo 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato de escopina
- metobrometo de 9-flúor-fluoreno-9-carboxilato de escopina
- metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de tropenol
- metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de escopina
- metobrometo de benzilato de ciclopropiltropina
- metobrometo de 2,2-difenilpropionato de ciclopropiltropina
- metobrometo de 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato de ciclopropiltropina
- metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de ciclopropiltropina
- metobrometo de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de ciclopropiltropina
- metobrometo de 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato de ciclopropiltropina
- metobrometo de 4,4'-difluorobenzilato de metila de ciclopropiltropina
- metobrometo de 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato de tropenol
- metobrometo de 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato de escopina
- metobrometo de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de tropenol
- metobrometo de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de escopina
- metobrometo de 9-etil-xanteno-9-carboxilato de tropenol
- metobrometo de 9-difluorometil-xanteno-9-carboxilato de tropenol
- metobrometo de 9-hidroximetil-xanteno-9-carboxilato de escopina
Como corticosteroides, é preferível utilizar compostos selecio- nados dentre prednisolona, prednisona, propionato de butixocorte, flunisoli- da, beclometasona, triancinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclosonida, rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazacorte, RPR- 106541, NS-126, ST-26 e
- 6,9-diflúor-17-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4- dieno-17-carbotionato de (S)-fluorometila
- 6,9-diflúor-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-17-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17- carbotionato de (S)-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-il),
- etiprednol-dicloroacetato
opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais e derivados destes, os solvatos e/ou hidratos destes. Qualquer referência aos esteroides incluem uma refe- rência a quaisquer sais ou derivados, hidratos ou solvatos destes, que po- dem existir. Exemplos de possíveis sais e derivados dos esteroides podem ser: sais de metal de álcali, tais como, por exemplo, sais de sódio ou potás- sio, sulfobenzoatos, fosfato, isonicotinatos, acetatos, propionatos, di- hidrgenofosfato, palmitatos, pivalatos ou furoatos.
Inibidores de PDE4 que podem ser utilizados são preferivelmen- te, compostos selecionados dentre emprofilina, teofilina, roflumilaste, ariflo (cilomilaste), tofimilaste, pumafentrina, lirimilaste, arofilina, atizoram, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW- 842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V- 11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 e N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometóxi-3-ciclopropilmetoxiben- zamida
(-) p-[(4aR*,10bS*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexa-hidro-8-metóxi-2- metilbenzo [s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-di-isopropilbenzamida
- (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona
- 3-(ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1 -(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureído] ben- zil)-2-pirrolidona
cis[ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclo-hexano-1 - carboxílico]
- 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)ciclo- hexan-1 -ona
- cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1-ol]
- [4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato de (R)-(+)-etila
- [4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato de (S)-(-)- etila - 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3)4-c]-1,2,4- triazolo[4,3-a] piridina
- 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(terc-butil)-9/-/-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo [4,3-a]piridina opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou di- astereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis destes, os solvatos e/ou hidratos destes. De acordo com a invenção, os sais de adição de ácido dos betamiméticos são preferivelmente selecionados dentre o cloridrato, bromidrato, iodidrato, hi- drossulfato, hidrofosfato, hidrometanossuifonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidroxalato, hidros- succinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Os antagonistas de LTD4 utilizados são preferivelmente, com- postos selecionados dentre montelucaste, pranlucaste, zafirlucaste, MCC- 847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L- 733321 e
- ácido 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-diflúor-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2- propil)fenil)tio)metilciclopropano-acético,
- ácido 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3- (2-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacético
- ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologi- camente aceitáveis, hidratos e/ou solvatos destes. De acordo com a inven- ção, os sais de adição de ácido dos betamiméticos são preferivelmente sele- cionados, dentre o cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfa- to, hidrometanossuifonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidroci- trato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidroxalato, hidrossuccinato, hidrobenzo- ato e hidro-p-toluenossulfonato. Por sais ou derivados os quais os antagonis- tas de LTD4 podem opcionalmente ser capazes de formar, entende-se, por exemplo: sais de metal de álcali, tais como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sais de metal alcalinoterroso, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotina- tos, acetatos, propionatos, di-hidrgenofosfato, palmitatos, pivalatos ou furoa- tos.
Os inibidores de EGFR que podem ser utilizados são preferi- velmente, compostos selecionados dentre cetuximabe, trastuzumabe, ABX- EGF, Mab ICR-62 e
- 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il] ami- no}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il] amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il] amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7- ciclopentilóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2 oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo- 2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2 oxo-morfolin-4-il)-1-oxo- 2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofurano-3-il)óxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)- 1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1- oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1-οχο-2-bu- ten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1-οχο-2-bu- ten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2- buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetra-hidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1 - oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il] amino}-7-((R)-tetra-hidrofurano-3-ilóxi)-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 - il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofurano-3-ilóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 - oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 - il]amino}-7-[(R)-(tetra-hidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 - il}amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilóxi]-6-[(vinilcarbo- nil)amino]-quinazolina
- 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim
3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-etóxi-quinolina
4-{[3-cloro-4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanossulfonil-etil) amino]metil}-furan-2-il)quinazolina
4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2- buten-1-il]amino}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il] ami- no}-7-[(tetra-hidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-il}amino)-7-[(tetra-hidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten- 1 -il]amino}-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7- metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7- [(R)-(tetra-hidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-6- [(S)-(tetra-hidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-moi1olin-4-il)-piperidin-1-il]- etóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1 -(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor4enil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclo-hexan- 1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-qui zolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ila óxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-ila óxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1 -(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-ilóxi]-7- metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-((S)-tetra-hidrofurano-3-ilóxi)-7-hidróxi-qui- nazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)- quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-64trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclo- hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo- hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclo- hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetila etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metanossulfo- nilamino-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}- 7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-aminocarboni!metil^iperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-44N-[(tetra-hidropiran-4-il)carbo metil-amino}-ciclo-hexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil- amino}-ciclo-hexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil- amino}-ciclo-hexan-1 -ilóxi)-7-metóxi -quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-ciclo-hexan-1 - ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7- etóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2- metóxi-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1 -(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-(2- metóxi-etóxi)-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenii)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi- quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1 -il)carbonil]-N-metil- amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1 -il)carbonil]- N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo- hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4- ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-44lúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}- 7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil^iperidin-4-ilóxi)-7-metóxi nazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi) - quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]- ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi- quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metó- xi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin- 4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5- il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(N-metil-N-2-metoxietil-amino) carbo- nil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazo- lina - 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonii]-piperidin-4-iló 7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-pipe- ridin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)- ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclo-hexan- 1 -ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúoMenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-ami- no)-ciclo-hexan-1 -ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)- 7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil- amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7- [(S)-(tetra-hidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-me- tóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-ciano^iperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quina- zolina
opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diaste- reômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido far- macologicamente aceitáveis, solvatos ou hidrato destes. De acordo com a invenção, os sais de adição de ácido preferidos dos betamiméticos são sele- cionados dentre o cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfa- to, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidroci- trato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidroxalato, hidrossuccinato, hidrobenzo- ato e hidro-p-toluenossulfonato.
Os agonistas de dopamina utilizados são preferivelmente, com- postos selecionados dentre bromocriptina, cabergolina, alfa-di-hidrergocripti- na, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida e viozana, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereô- meros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farma- cologicamente aceitáveis, solvatos ou hidrato destes. De acordo com a in- venção, os sais de adição de ácido preferidos dos betamiméticos são sele- cionados dentre o cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossuIfato, hidrofosfa- to, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidroci- trato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidroben- zoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Anti-histaminas de H1 que podem ser utilizadas são preferivel- mente compostos selecionados dentre epinastina, cetirizina, azelastina, fe- xofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilami- na, clorofenoxamina, dimenidrinato, difenidramina, prometazina, ebastina, desloratidina e meclozina, opcionalmente na forma dos racematos, enantiô- meros, diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos ou hidratos destes. De acordo com a invenção, os sais de adição de ácido preferidos dos betami- méticos são selecionados dentre o cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidros- sulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hi- droacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidroxalato, hidrossuc- cinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Os antagonistas de PAF utilizados são preferivelmente, com- postos selecionados dentre:
- 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1 -il]-6H-tieno-[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina
- 6-(2-clorofenil)-8,9-di-hidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo- penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina,
"opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereômeros des- tes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologica- mente aceitáveis, solvatos ou hidratos destes. De acordo com a invenção, os sais de adição de ácido preferidos dos betamiméticos são selecionados den- tre o cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometa- nossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofu- marato, hidrotartarato, hidroxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p- toluenossulfonato.
Os inibidores de PI3-quinase-ô utilizados são preferivelmente, compostos selecionados dentre:
IC87114, 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-6,7-dimetóxi-3H-quinazo- lin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-6-bromo-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4- ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-7-flúor-3H-quinazolin-4-ona; 2- (6-aminopurin-9-ilmetil)-6-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-amino- purin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-5-flúor-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin- o-ilmetil)-5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-il- metil)-3-(2-clorofenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)- 8-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-bife- nil-2-il-5-cloro-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o- tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-fluorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilme- til)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-(2-fluorofenil)-3H -quinazolin-4-ona; 3-bifenil-2-il-5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quina- zolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-metoxifenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quina- zolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-flúor-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazo- lin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6,7-dimetóxi-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-qui- nazolin-4-ona; 6-bromo-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-qui- nazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-8-trifluorometil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H -quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-benzo[g] 6-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H- 8-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H- 3-(2-clorofenil)-7-flúor-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H- 3-(2-clorofenil)-7-nitro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H- quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6-hidróxi-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H- quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H- quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-metil-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H- quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6,7-diflúor-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H- quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6-flúor-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H- quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-isopropilfenil)-5-metil-3H- quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4- ona; 3-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4- ona;2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-ami- nopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-(2-metóxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino- 9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-ciclo- propilmetil-5-metil-2-(9H^urin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6- aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopropilmetil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2- amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-ciclopropilmetil-5-metil-3H-quinazolin-4- ona; 5-metil-3-fenetil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2- amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 3- ciclopentil-5-metil-2-(9H^urin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona;2-(6-amino- nopurin-9-ilmetil)-3-ciclopentil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-cloropiridin- 3-il)-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-amino- purin-9-ilmetil)-3-(2-cloropiridin-3-il)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; ácido 3-me- til-4-[5-metil-4-oxo-2-(9H^urin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]-benzoico; 3-ciclopropil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6- aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-(4- nitrobenzil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-ciclo-hexil-5- metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9- ilmetil)-3-ciclo-hexil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsul- fanilmetil)-3-ciclo-hexil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-(E-2-fenilciclo- propil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5- flúor-2-[(9H-purin-6-ilamino)metil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin- 6-ilamino)metil]-3-(2-clorofenil)-5-flúor-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[(9H- purin-6-ilamino)metil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6- ilamino)metil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-flúor-9H-purin-6- ilamino)metil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; (2-clorofenil)-dimetila- mino-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 5-(2-benziloxietóxi)-3- (2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 6-aminopu- rina-9-carboxilato de 3-(2-clorofenil)-5-flúor-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2- ilmetila; N-[3-(2-clorofenil)-5-flúor-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-ilmetil]-2- (9H-purin-6-ilsulfanil)-acetamida; 2-[1-(2-flúor-9H-purin-6-ilamino)etil]-5-metil- 3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-3-o-tolil- 3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-dimetilaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-qui- nazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-purin-7-ilmetil)-3-o-tolil- 3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-purin-9-ilmetil)-3-o- tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(amino-dimetilaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o- tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o- tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(4-amino-1,3,5-triazin-2-ilsulfanilmetil)-5-metil-3- o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(7-metil-7H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o- tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-ilsulfanil- metil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-purin-7-iImetil-3-o-tolil-3H-qui- nazolin-4-ona; 5-metil-2-purin-9-ilmetil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil- 2-(9-metil-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2,6-dia- mino-pirimidin-4-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil- 2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-iisulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazo- lin-4-ona; 5-metil-2-(2-metilsulfanil-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-qui- nazolin-4-ona; 2-(2-hidróxi-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-qui- nazolin-4-ona; 5-metil-2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H- quinazolin-4-ona; 5-metil-3-o-tolil-2-(H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3H-qui- nazolin-4-ona; 2-(2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quina- zolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-7-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(7-amino-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quina^ zolin-4-ona; 2-(7-amino-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-1 -il-metil)-5-metil-3-o-to- lil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-amino-9H-purin-2-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil- 3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-6-etilamino-pirimidin-4-ilsulfanilmetil)-5-me- til-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(3-amino-5-metilsulfanil-1,2,4-triazol-1 -il- metil)-5-metil-3-o-tolil-3Hquinazolin-4-ona; 2-(5-amino-3-metilsulfanil-1,2,4- triazol-1-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(6-metilami- nopurin-9-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-benzilaminopurin-9-ilme- til)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2,6-diaminopurin-9-ilmetil)-5-me- til-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil- 3H-quinazolin-4-ona; 3-isobutil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-qui- nazolin-4-ona; N-{2-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazo- lin-3-il]-fenil}-acetamida; 5-metil-3-(E-2-metil-ciclo-hexil)-2-(9H-purin-6-ilsul- fanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; ácido 2-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfa- nilmetil)-4H-quinazolin-3-il]-benzoico; 3-{2-[(2-dimetilaminoetil)metilamino] fenil}-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quin-azolin-4-ona; 3-(2-cloro- fenil)-5-metóxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-cloro- fenil)-5-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-qum 4-ona; 3-benzil-5-metóxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2- (6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-benziloxifenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-on 2-(6- aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-hidroxifenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1-(2- amino-9H^urin-6-iiamino)etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil- 2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1 -(2-flúor- 9H-purin-6-ilamino)propil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1-(2-amino -9H-purin-6-ilamino)propil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-benzi- lóxi-1-(9H^urin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-ami- nopurin-9-ilmetil)-5-metil-342-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etóxi)-feni zolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-(3-dimetilamino-propóxi)-fenil)-5- metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-(2-prop-2- iniloxifenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-(1-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-4- oxo-4H-quinazolin-3-il]-fenóxi}-acetamida; 5-cloro-3-(3,5-d iflúor-fenil)-2-[1 - (9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-fenil-2-[1-(9H-purin-6- ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-flúor-3-fenil-2-[1-(9 H-purin-6-ilamino)- propil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,6-diflúor-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6- ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-flúor-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)- etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3,5-diflúor-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilami- no)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-flúor-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H- quinazolin-4-ona; 3-(2,3-diflúor-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]- 3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quina- zolin-4-ona; 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quina- zolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4- ona; 2-[(2-amino-9H^urin-6-ilamino)-metil]-3-(3,5-diflúor-fenil)-5-metil-3H- quinazolin-4-ona; 3-{2-[(2]-dietilamino-etil)-metil-amino]-fenil)-5-metil-2-[(9H- purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-flúor-fenil)-2-[(9H- purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-2-[(9H-purin-6-ilamino)- metil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-2-[(9H-purin-6- ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-flúor-3-(3-flúor-fenil)-2-[1 -(9H-purin-6- ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-5- cloro-3-(3-flúor-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; θ os sais farmaceuticamente acei- táveis e solvatos destes.
FORMULAÇÕES
Os compostos de acordo çom a invenção podem ser adminis- trados por via oral, transdérmica, inalativa, parenteral ou sublingual. Os com- postos de acordo com a invenção estão presentes como ingredientes ativos em preparações convencionais, por exemplo, em composições que consis- tem essencialmente em um veículo farmacêutico inerte e uma dose eficaz da substância ativa, tais como, por exemplo, comprimidos, comprimidos reves- tidos, cápsulas, pastilhas, pós, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, supositórios, sistemas transdérmicos, etc. Uma dose eficaz dos compostos de acordo com a invenção está entre 0,1 e 5000, preferivelmente, entre 1 e 500, mais preferivelmente, entre 5-300 mg/dose para administração oral, e entre 0,001 e 50, preferivelmente, entre 0,1 e 10 mg/dose para administra- ção intravenosa, subcutânea ou intramuscular. Exemplos de formulações inaláveis incluem pós inaláveis, aerossóis com medidor de dose com prope- Iente ou soluções inaláveis sem propelente. Dentro do escopo da presente invenção, o termo soluções inaláveis sem propelente também inclui concen- trados ou soluções inaláveis prontas para o uso estéreis. Para uso por inala- ção, é preferível utilizar pós, soluções etanólicas ou aquosas. Para inalação, de acordo com a invenção, soluções que contêm 0,01 a 1,0, preferivelmente, 0,1 a 0,5% de substância ativa, são adequadas. É da mesma forma possível utilizar os compostos de acordo com a invenção como uma solução para infusão, preferivelmente, em uma solução salina fisiológica ou solução salina de nutriente.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados em suas próprias ou junto com outras substâncias ativas de acordo com a invenção, opcionalmente da mesma forma, junto com outras substâncias farmacologicamente ativas. Por exemplo, formulações adequadas incluem comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, xaropes, emulsões ou pós dispersíveis. Os comprimidos correspondentes podem ser obtidos por e- xemplo, misturando-se a(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conheci- dos, por exemplo, diluentes inertes, tais como, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes tais como, amido de milho ou ácido al- gínico, aglutinantes tais como, amido ou gelatina, lubrificantes tais como, estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para retardar a liberação, tais como, carboximetil celulose, ftalato de acetato de celulose, ou acetato de polivinila. Os comprimidos podem da mesma forma compreender várias ca- madas.
Comprimidos revestidos podem ser consequentemente prepa- rados revestindo-se núcleos produzidos analogamente aos comprimidos com substâncias normalmente utilizadas para revestimentos de comprimido, por exemplo, colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obter liberação retardada ou prevenir incompatibilidades, o núcleo pode consistir da mesma forma em várias camadas. Similarmente, o revestimento de comprimido pode consistir em várias camadas para obter liberação retardada, utilizando-se possivelmente os excipientes menciona- dos acima para os comprimidos.
Xaropes que contêm as substâncias ativas ou combinações destes de acordo com a invenção podem adicionalmente conter um adoçan- te tal como, sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um realçador de sabor, por exemplo, um aromatizante tal como, vanilina ou extrato de laranja. Eles podem conter da mesma forma adjuvantes de suspensão ou espessantes tais como, carboximetil celulose de sódio, agentes umectantes tais como, por exemplo, produtos de condensação de álcoóis graxos com óxido de eti- leno, ou conservantes tais como, p-hidroxibenzoatos.
Soluções para injeção são preparadas do modo habitual, por exemplo, com a adição de conservantes tais como, p-hidroxibenzoatos, ou estabilizadores tais como, sais de metal de álcali de ácido tetra-acético de etilenodiamina, e transferidas em frasconetes de injeção ou ampolas.
Cápsulas que contêm uma ou mais substâncias ativas ou com- binações de substâncias ativas podem ser preparadas por exemplo mistu- rando-se as substâncias ativas com veículos inertes tais como Iactose ou sorbitol e empacotando-os em cápsulas de gelatina.
Supositórios adequados podem ser feitos por exemplo, mistu- rando-se com veículos fornecidos para este propósito, tais como, gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os derivados destes.
Os pós inaláveis que podem ser utilizados de acordo com a in- venção, podem conter a substância ativa de acordo com a invenção sozinha ou na mistura com excipientes fisiologicamente aceitáveis adequados.
Se as substâncias ativas de acordo com a invenção estão pre- sentes na mistura com excipientes fisiologicamente aceitáveis, os seguintes excipientes fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados para preparar estes pós inaláveis de acordo com a invenção: monossacarídeos (por exem- plo, glicose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo, lactose, sacarose, maltose), oligo- e polissacarídeos (por exemplo, dextranas), poliálcoois (por exemplo, Sorbitol, manitol, xilitol), sais (por exemplo, Cloreto de sódio, car- bonato de cálcio) ou misturas destes excipientes. Preferivelmente, mono- ou dissacarídeos são utilizados, ao mesmo tempo que o uso de lactose ou gli- cose é preferido, particularmente, porém não exclusivamente, na forma de seus hidratos. Com a finalidade da invenção, lactose é o excipiente particu- larmente preferido, ao mesmo tempo, mono-hidrato de lactose é mais parti- cularmente preferido.
Dentro do escopo dos pós inaláveis de acordo com a invenção, os excipientes têm um tamanho de partícula médio máximo de até 250 μm, preferivelmente, entre 10 e 150 μm, preferivelmente, entre 15 e 80 μm. Em alguns casos, pode parecer apropriado adicionar frações de excipiente mais finas com um tamanho de partícula médio de 1 a 9 μm ao excipiente men- cionado acima. Estes excipientes mais finos são selecionados da mesma forma a partir do grupo de possíveis excipientes listados aqui anteriormente. Finalmente para preparar os pós inaláveis de acordo com a invenção, subs- tâncias ativas micronizadas de acordo com a invenção, preferivelmente, com um tamanho de partícula médio de 0,5 a 10 μm, mais preferivelmente, de 1 a 5 μm, são adicionadas à mistura de excipiente. Processos para produzir os pós inaláveis de acordo com a invenção, moendo-se e micronizando-se e finalmente misturando-se juntos os ingredientes, são conhecidos a partir da técnica anterior.
Os pós inaláveis de acordo com a invenção podem ser adminis- trados utilizando-se inaladores conhecidos da técnica anterior.
Aerossóis de inalação que contêm gás propelente de acordo com a invenção podem conter substâncias ativas de acordo com a invenção, dissolvidas no gás propelente ou na forma dispersa. Os gases propelentes que podem ser utilizados para preparar os aerossóis de inalação são conhe- cidos da técnica anterior. Gases propelentes adequados são selecionados dentre hidrocarbonetos tais como, n-propano, n-butano ou isobutano e halo- hidrocarbonetos, tais como, derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobutano. Os gases propelentes supracitados podem ser utilizados sozinhos ou na mistura. Gases propelentes particular- mente preferidos são derivados de alcano halogenados selecionados a partir de TG134a e TG227 e misturas destes.
Os aerossóis de inalação impulsionados por propelente podem da mesma forma conter outros ingredientes tais como, cossolventes, estabi- lizadores, tensoativos, antioxidantes, lubrificantes e ajustadores de pH. To- dos estes ingredientes são conhecidos na técnica.
Os aerossóis de inalação impulsionados por propelente de a- cordo com a invenção acima mencionados podem ser administrados utili- zando-se inaladores conhecidos na técnica (MDIs = inaladores com medidor de dose).
Além disso, as substâncias ativas de acordo com a invenção podem ser administradas na forma de suspensões e soluções inaláveis sem propelente. O solvente utilizado pode ser uma solução aquosa ou alcoólica, preferivelmente, etanólica. O solvente pode ser água sozinha ou uma mistu- ra de água e etanol. A proporção relativa de etanol comparada com água não é limitada, porém a máxima é preferivelmente, até 70 por cento em vo- lume, mais particularmente até 60 por cento em volume e preferivelmente, até 30 por cento em volume. O resto do volume é composto de água. As so- luções ou suspensões que contêm a substância ativa de acordo com a in- venção são ajustadas a um pH de 2 a 7, preferivelmente, 2 a 5, utilizando-se ácidos adequados. O pH pode ser ajustado utilizando-se ácidos seleciona- dos a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos inorgâ- nicos particularmente adequados incluem, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgâ- nicos particularmente adequados incluem, ácido ascórbico, ácido cítrico, áci- do málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido propiônico, etc. Ácidos inorgânicos preferidos são ácidos clorídricos e sulfúricos. É da mesma forma possível utilizar os ácidos que já formaram um sal de adição de ácido com uma das substâncias ativas. Dos ácidos orgânicos, ácido ascórbico, ácido fumárico e ácido cítrico são preferidos. Se desejado, as misturas dos ácidos acima po- dem ser utilizadas, particularmente no caso de ácidos que têm outras propri- edades além das suas qualidades de acidificação, por exemplo, como aro- matizantes, antioxidantes ou agentes de complexação, tais como, ácido cítri- co ou ácido ascórbico, por exemplo. De acordo com a invenção, é particu- larmente preferido utilizar ácido clorídrico para ajustar o pH.
A adição de ácido edítico (EDTA) ou um dos sais conhecidos destes, edetato de sódio, como estabilizador ou agente de complexação, opcionalmente pode ser omitida nestas formulações. Outras modalidades podem conter este composto ou estes compostos. Em uma modalidade pre- ferida, o teor com base em edetato de sódio é menos do que 100 mg/100 ml, preferivelmente, menos do que 50 mg/100 ml, mais preferivelmente, menos do que 20 mg/100 ml. Geralmente, soluções inaláveis nas quais o teor de edetato de sódio é de 0 a 10 mg/100 ml, são preferidas.
Cossolventes e/ou outros excipientes podem ser adicionados às soluções inaláveis sem propelente. Cossolventes preferidos são aqueles que contêm grupos hidroxila ou outros grupos polares, por exemplo, álcoois - particularmente álcool isopropílico, glicóis - particularmente propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, glicoléter, glicerol, álcoois de polioxietile- no e ésteres de ácido graxo de polioxietileno. Os termos, excipientes e aditi- vos neste contexto denotam qualquer substância farmacologicamente acei- tável que não seja uma substância ativa, porém que possa ser formulada com a substância ativa ou substâncias no solvente farmacologicamente a- dequado para melhorar as propriedades qualitativas da formulação de subs- tância ativa. Preferivelmente, estas substâncias não têm efeito farmacológico ou, com relação à terapia desejada, nenhum efeito farmacológico apreciável ou pelo menos indesejável. Por exemplo, os excipientes e aditivos incluem tensoativo tais como, lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, tais como, polissorbatos, polivinilpirrolidona, outros estabilizadores, agentes de complexação, antioxidantes e/ou conservantes que garantem ou prolongam a vida de prateleira da formulação farmacêutica acabada, aromatizantes, vitaminas e/ou outros aditivos conhecidos na técnica. Os aditivos também incluem sais farmacologicamente aceitáveis tais como, cloreto de sódio co- mo agentes isotônicos.
Os excipientes preferidos incluem antioxidantes tais como ácido ascórbico, por exemplo, contanto que já não tenha sido utilizado para ajustar o pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas similares e provitaminas que ocorrem no corpo humano.
Conservantes podem ser utilizados para proteger a formulação de contaminação com patógenos. Conservantes adequados são aqueles que são conhecidos na técnica, cloreto de piridínio, particularmente cetila, cloreto de benzalcônio ou ácido benzoico ou benzoatos tais como, benzoato de sódio na concentração conhecida da técnica anterior. Os conservantes mencionados acima estão preferivelmente, presentes em concentrações de até 50 mg/100 ml, mais preferivelmente, entre 5 e 20 mg/100 ml.
Formulações preferidas contêm, além da água solvente e da substância ativa de acordo com a invenção, apenas cloreto de benzalcônio e edetato de sódio. Em outra modalidade preferida, nenhum edetato de sódio está presente.
Um dose diária terapeuticamente eficaz está entre 1 e 2000 mg, preferivelmente, 10-500 mg por adulto.
Os Exemplos que seguem ilustram a presente invenção sem restringir seu escopo:
Exemplos de formulações farmacêuticas
A) Comprimidos por comprimido
<table>table see original document page 151</column></row><table>
A substância ativa finamente moída, Iactose e um pouco do a- mido de milho são misturados juntos. A mistura é peneirada, em seguida umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, misturada, granulada ao mesmo tempo que umedecida e seca. O granulado, o resto do amido de milho e o estearato de magnésio são peneirados e são misturados juntos. A mistura é prensada para formar comprimidos de uma forma e ta- manho adequados.
B) Comprimidos por comprimido
<table>table see original document page 151</column></row><table>
A substância ativa finamente moída, um pouco do amido de mi- lho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturados jun- tos, a mistura é peneirada e processada com o amido de milho restante e água para formar um granulado que é seco e peneirado. O carboximetila amido de sódio e o estearato de magnésio são adicionados e misturados, e a mistura é prensada para formar comprimidos de um tamanho adequado.
C) Comprimidos revestidos por comprimido revestido
<table>table see original document page 152</column></row><table>
A substância ativa, amido de milho, Iactose e polivinilpirrolidona são misturados completamente e umedecidos com água. A massa úmida é empurrada através de uma tela com um tamanho de malha de 1 mm, seca a cerca de 45°C e os grânulos são em seguida passados através da mesma tela. Depois que o estearato de magnésio foi misturado, os núcleos de com- primido convexos com um diâmetro de 6 mm são prensados em uma máqui- na de produção de comprimidos. Os núcleos do comprimido desse modo produzidos são revestidos de uma maneira conhecida com um revestimento que consiste essencialmente em açúcar e talco. Os comprimidos revestidos acabados são polidos com cera.
<table>table see original document page 152</column></row><table>
A substância e amido de milho são misturados e umedecidos com água. A massa úmida é peneirada e seca. Os grânulos secos são pe- neirados e misturados com estearato de magnésio. A mistura acabada é embalada em cápsulas de gelatina duras de tamanho 1. Ε) Solução de ampola
<table>table see original document page 153</column></row><table>
A substância ativa é dissolvida em água a seu próprio pH ou opcionalmente em pH 5,5 a 6,5, e cloreto de sódio é adicionado para torná-la isotônica. A solução obtida é filtrada livre de pirogênios, e o filtrado é transfe- rido sob condições assépticas em ampolas, que são em seguida esteriliza- das e seladas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de subs- tância ativa.
F) Supositórios
<table>table see original document page 153</column></row><table>
A gordura dura é fundida. A 40°C, a substância ativa moída é homogeneamente dispersa. Resfriada a 38°C e derramada em moldes de supositório ligeiramente resfriados.
G) Suspensão oral
<table>table see original document page 153</column></row><table>
Água destilada é aquecida a 70°C. Hidroxietil-celulose é dissol- vida nisso com agitação. Depois da adição de solução de sorbitol e glicerol, a mistura é resfriada em temperatura ambiente. Em temperatura ambiente, ácido sórbico, aromatizante e substância são adicionadas. Para eliminar ar da suspensão, é evacuada com agitação e 50 mg de substância ativa. Η) Aerossol com medidor de dose (suspensão)
<table>table see original document page 154</column></row><table>
A suspensão é transferida em um recipiente de aerossol con- vencional com uma válvula de dosagem. Preferivelmente, 50 μl de suspen- são são liberados por por spray. A substância ativa pode ser da mesma for- ma dosada em doses mais altas, se desejado.
I) Aerossol com medidor de dose (solução)
<table>table see original document page 154</column></row><table>
A solução é produzida do modo habitual misturando-se os in- gredientes individuais.
J) Pó inalável
<table>table see original document page 154</column></row><table>
O pó para inalação é produzido do modo habitual misturando-se os ingredientes individuais.

Claims (24)

1. Compostos caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral (I), <formula>formula see original document page 155</formula> em que A denota N ou CH; Ra denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8- cicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril- C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-ciclo- alquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila, espiro, C3-C8-lietero- cicloalquila e C3-C8-heterocicloalquil-C1-C4-alquila, Rb denota hidrogênio, OH ou NH2 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C8-alquila, C3- C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6- haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C1o-heteroarila, C3-C8- cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C1o-heteroaril- C1-C4-alquila, espiro, C3-C8-heterocicloalquila, CONH2, C6-C14-aril-NH, C3- C8-heterocicloalquil-NH- e 0-C1-C3-alquila, R1 denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8- alquinila e C6-C14-aril-C1-C5-alquil-; ou R2 denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8- cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, Ce-Cu-aril-C1-C5-alquila, C5-C10- heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C6-alquila, espiro, C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8 -hete- rocicloalquil-C1-C6-alquil- e Ce-Cu-aril-CrCe-alquil-; ou R1 e R2 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membros opcionalmente substituído que consiste em átomos de carbono e opcional- mente 1 a 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitro- gênio. ou R1 e R2 juntos formam um anel espirocíclico de nove a treze membros opcionalmente substituído, ou R2 denota um grupo selecionado dentre as fórmulas gerais (A1) a (A18) <formula>formula see original document page 156</formula> <formula>formula see original document page 157</formula> em que X e Y podem ser ligados aos mesmos ou diferentes átomos de G, e X denota uma ligação ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno, ou X junto com R1, R3 ou R4 podem formar uma ponte de C1-C7- alquileno; Y denota uma ligação ou C1-C4-alquileno opcionalmente substi- tuido; Q denota um grupo opcionalmente substituído selecionado den- tre C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno, ou Q junto com R1, R3 ou R4 podem formar uma ponte de C1-C7- alquileno; R3, R4, R51 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hi- drogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C8- alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, NR7R8, NR7R8-C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4 -alcóxi-C1-C4-alquila, C6-C14-arila e C5-C10-heteroarila; ou em cada caso, dois dos substituintes R3, R4, R5, juntos formam um anel de cinco, seis ou sete mem- bros opcionalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e op- cionalmente 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio; G denota um sistema de anel saturado, parcialmente saturado ou insaturado que consiste em 3 - 10 átomos de C, em que opcionalmente até 6 átomos de C são substituídos por heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre; R6 que pode ser idêntico ou diferente, denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre =O1 Ci-C8-alquila, C2-C6 -alquenila C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C6-Ci4-arila, C5-Ci0-hetero- arila e C3-C8-heterocicloalquila, ou um grupo selecionado dentre NR7R8, OR7, -CO-CrC3-alquil-NR7 R8, -0-CrC3-alquil-NR7R8, CONR7R81 NR7COR8, -CO-CrC3-alquil-NR7(CO) OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R91 NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R71 (SO2)R7, (SO2)NR7R81 NR7(SO2)R81 NR7(SO2)NR8R9, CN, -CrC3-alquil-C6-Ci4-arila, -NH-CO-NH-CrC3-alquila e halogênio; η denota 1, 2 ou 3, R7, R8, R9, que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hi- drogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre CrC8- alquila, C3-C8-cicloalquila, Ci-C6-haloalquila, CrC4-alquil-C3-C 8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-CrC3-alquila, C6-Ci4-arila, CrC4-alquil-C6-Ci4-arila, C6-Ci4- aril-Ci-C4-alquila, C3-C8-heterocicloalquila, CrC5-alquil-C3-C8-heterocicloal- quila, C3-C8-heterocicloalquil-Ci-C4-alquila, CrC4-alquil(CO)- e Ci-C4-alquil- O(CO)-; ou em cada caso, dois dos substituintes R7, R8, R9 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete mem- bros opcionalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e op- cionalmente 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio; opcionalmente na forma dos tautômeros, dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereômeros e das misturas destes, bem como opcio- nalmente os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solva- tos e hidratos destes, com a condição que os seguintes compostos são ex- cluídos: a) 8-fenil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-ureia b) l-metil-3-(8-fenil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)- uréia c) 1,1 -dimetil-3-(8-fenil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-ureia d) 1 -(2-dimetilamino-etil)-3-(8-fenil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h] qui- nazolin-2-il)-ureia e) (8-fenil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-amida de á- cido 4-metil-piperazina-1 -carboxílico f) (8-fenil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-amida de áci- do piperidina-1-carboxílico g) (8-fenil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-amida de á- cido pirrolidina-1 -carboxílico h) 1-metil-3-(8-o-tolil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)- uréia i) (8-o-tolil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-ureia j) 1,1 -dimetil-3-(8-o-tolil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)- ureia e k) [8-(2-metóxi-fenil)-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]- uréia e l) (8-fenil-4,5-di-hidro-tiazolo[4,5 h]quinazolin-2-il)-amida de áci- do morfolina-4-carboxílico
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que X, Y, Q e G podem ter o significado especificado e A denota N, Ra denota hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1- C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8- cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5- C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-C1-cloalquenil-C1-C4- alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila, espiro, C3-C8-heterocicloalquila e C3- C8-heterocicloalquil-C1-C4-alquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecio- nados dentre C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquinil- NR5R6, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, OH, C1-C4-alcóxi, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R101 SOR10, SO2 NR10R11, NR10SO2NR11R12 e NR10SO2R11; ou Ra é opcionalmente substituído por um grupo da fórmula ge- ral (B) <formula>formula see original document page 160</formula> (B) em que, R13 a R16, que podem ser idênticos ou diferentes, representam hidrogênio ou C1-C6-alquila, ou dois dos substituintes R13 a R16 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membros opcionalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio; R10, R11, R12, que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila e C1-C6 haloalquila; ou em cada caso, dois dos grupos R10, R11, R12 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membros, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 - 2 hete- roátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio; Rb denota hidrogênio, OH ou NH2 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre Cr C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8- cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-CrCõ-alquila, C5- C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4- alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila, espiro, C3-C8-heterocicloalquila, CO- NH2, C6-C14-aril-NH, C3-C8-heterocicloalquil-NH- e 0-C1-C3-alquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalqui- la, C1-C6-haloalquila, halogênio, OH, OMe, CN, NH2, NHMe e NMe2; R1 denota hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C8 - alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila e C6-C14-aril-C1- C5-alquila que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais dos gru- pos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, COOH, NH2, OH, CN, C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)-alquila e -(CO)O-alquila, R2 denota hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1- C8 alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6- haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8- cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C 10-heteroaril- C1-C6-alquila, espiro, C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8-heterocicloalquil-C1-C6- alquil- e C6-C14-aril-C1-C6-alquila que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)-alquila, =O, COOH e -(CO)O-alquila, ou R1 e R2 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membros que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 a 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio que podem opcional- mente ser substituídos por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)-C1-C4-alquila, e -(CO)O-C1-C4-alquila, ou R1 e R2 juntos formam um anel espirocíclico de nove a treze membros opcionalmente substituído, ou R2 denota um grupo selecionado dentre as fórmulas gerais (A1) a (A18) <formula>formula see original document page 162</formula> em que R3, R4, R5, que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hi- drogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4- alquila, NR7R81 NR7R8-C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila, C6-C14-arila e C5-C1 ο-heteroarila que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-C1-C4-alquila e MeO, ou em cada caso, dois dos substituintes R3, R4, R5 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete mem- bros, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 - 2 heteroáto- mos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio; que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais dos grupos que podem ser idên- ticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, NR9R10, - NH(CO)-C1-C4-alquila e MeO, R65 que pode ser idêntico ou diferente, denota hidrogênio ou um grupo, selecionado dentre C1-C8-alquila, C2-C6-alquenila C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila e C3-C8-heterocicloalquila que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais dos grupos que po- dem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre NH2, NHMe, NMe2, OH, OMe, CN1 -C1-C3-alquil-C6-C14-arila, -NH-CO-NH-C1-C3-alquila, C1-C6- alquila e -(C0)0-C1-C6-alquila ou um grupo selecionado dentre =0, NR7R8, OR7, -CO-C1-C3-alquil- NR7R8, -0-C1-C3-alquil-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-C1-C3-alquil- NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR81(CO)OR7, - O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN e halogênio; η denota 1, 2 ou 3, R7, R8, R9, que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hi- drogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C3- alquila, C6-C14-arila, C1-C4-alquil-C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C4-alquila, C3- C8-heterocicloalquila, C1-C5-alquil-C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8-heteroci- cloalquil-C1-C4-alquila, C1-C4-alquil(CO)- e C1-C4-alquil-0(C0) que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênti- cos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, OMe, NH- Me, NMe2, C1-C6-alquila e (CO)O C1-C6-alquila, ou em cada caso, dois dos substituintes R7, R8, R9, juntos formam um anel de cinco, seis ou sete mem- bros, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 - 2 heteroáto- mos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio; que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais dos grupos que podem ser idên- ticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, OMe, NH- Me, NMe2, C1-C6-alquila e (CO)O C1-C6-alquila.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zados pelo fato de que A, Ra e R1 a R16 podem ter o significado especificado e Rb denota hidrogênio.
4. Compostos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zados pelo fato de que A, R1 a R16 podem ter o significado especificado, Ra denota C6-C14-arila ou C1-C6-alquila em que Ra pode opcionalmente ser substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloal- quila, C1-C6-haloalquila, halogênio, OH, C1-C4-alcóxi, CN, NO2, NR10R11, OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR1oCOR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO) NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 e NR10SO2R11; e Rb denota hidrogênio.
5. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações - 1 a 4, caracterizados pelo fato de que A, Ra e Rb podem ter o significado especificado e R1 denota hidrogênio, C1-C5-alquila ou C3-C8-cicloalquila, R2 denota hidrogênio, C1-C5-alquila ou C3-C8-cicloalquila, fenila, ou R1 e R2 juntos formam um anel de cinco ou seis membros op- cionalmente substituído que consiste em átomos de carbono e opcionalmen- te 1 a 2 átomos de nitrogênio, ou R1 e R2 juntos formam um anel espirocíclico de nove a treze membros opcionalmente substituído, ou R1, R2, que podem ser idênticos ou diferentes, denotam um gru- po selecionado dentre as fórmulas gerais (A1)-A(17), em que X denota uma ligação ou um C1-C3-alquileno opcionalmente substituído, ou X junto com R1, R3 ou R4 podem formar um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros; Q denota um C1-C3-alquileno opcionalmente substituído, Q junto com R1, R3 ou R4 podem formar uma ponte de C1-C7- alquileno; R3, R4, R5 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hi- drogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C4- alquila, C1-C4-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C8-heterocicloalquila, -C1-C3- alquil-C3-C6-cicloalquila, fenila e C5-C10-heteroarila ou em cada caso, dois dos substituintes R3, R4, R5, juntos formam um anel de cinco ou seis membros opcionalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e opcional- mente 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio e nitrogênio.
6. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações - 1 a 4, caracterizados pelo fato de que A, Ra e Rb podem ter o significado especificado e R1 denota H, Me, R2 denota hidrogênio ou um grupo de fórmulas gerais (A18), em que X denota uma ligação ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno, ou X junto com R1 pode formar uma ponte de C1-7 alquileno Y denota uma ligação ou metileno, etileno; X e Y podem ser ligados aos mesmos ou diferentes átomos de G, e G denota um sistema de anel saturado, parcialmente saturado ou insaturado que consiste em 3 - 10 átomos de C, em que opcionalmente até 6 átomos de C são substituídos por heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre; R6 que pode ser idêntico ou diferente, denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre =O, C1-C4-alquila, C2- C6-alquenila, C3-C6-cicloalquila, C6-C14-arila, C5-C6-heterocicloalquila, e C5- C6-heteroarila ou um grupo selecionado dentre NR7R8, OR7, -0-C1-C3-alquil- NR7R8, CONR7R8, CO-C1-C3-alquil-NR7R8, NR7COR8, NR7(CO)OR8, -CO-C1- C3-alquil-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7, -C1-C3-alquil-C6-C14-arila, -NH-CO-NH-C1-C3-alquila e CN η denota 1 ou 2 R75 R8, R9, que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hi- drogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C5- alquila, C1-C4-alquil-C6-C14-arila, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C5-alquil-C3-C8- heterocicloalquil- e C3-C6-cicloalquila, ou em cada caso, dois dos substituintes R7, R8, R9 juntos formam um anel de cinco ou seis membros op- cionalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e opcional- mente 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio e nitrogênio.
7. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações - 1 a 6, caracterizados pelo fato de que são para uso como composições far- macêuticas.
8. Uso, dos compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças, cuja patologia en- volve uma atividade de PI3-cinases, em que doses terapeuticamente efica- zes dos compostos de fórmula (I) podem fornecer um benefício terapêutico.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que as referidas doenças são doenças inflamatórias e alérgicas das vias aéreas.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada dentre bronquites crônicas, bron- quites agudas, bronquites causadas por infecção bacteriana ou viral ou fun- gos ou helmintos, bronquites alérgicas, bronquites tóxicas, bronquites obs- trutivas crônicas (COPD), asma (intrínseca ou alérgica), asma pediátrica, bronquiectasia, alveolite alérgica, rinite alérgica ou não alérgica, sinusite crônica, fibrose cística ou mucoviscidose, deficiência de alfa-1-antitripsina, tosse, enfisema pulmonar, doenças pulmonares intersticiais, alveolite, vias aéreas hiper-reativas, pólipos nasais, edema pulmonar, pneumonite de ori- gens diferentes, por exemplo, induzida por radiação ou causada por aspira- ção, ou pneumonite infecciosa, colagenoses tais como, lúpus eritematoide, esclerodermia sistêmica, sarcoidose e doença de Boeck.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fa- to de que se refere a doenças inflamatórias e alérgicas da pele.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 11, caracterizado pelo fato de que se refere a uma doença selecionada dentre psoríase, der- matite de contato, dermatite atópica, alopecia areata (perda de cabelo circu- lar), eritema exsudativo multiforme (Síndrome de Stevens-Johnson), dermati- te herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, erupção cutânea de urtiga (urticária), lúpus eritematoide, piodermia folicular e de superfície, acne endógena e e- xógena, acne rosácea e outras doenças de pele inflamatórias e alérgicas ou proliferativas.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fa- to de que se refere à inflamação do olho.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 13, caracterizado pelo fato de que se refere a uma doença selecionada dentre inflamação da conjuntiva (conjuntivites) de vários tipos, tais como, por exemplo, causada por infecção com fungos ou bactérias, conjutivite alérgica, conjutivite irritável, conjutivite induzida por fármaco, ceratite e uveíte.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fa- to de que se refere a doenças da mucosa nasal.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 15, caracterizado pelo fato de que se refere a uma doença selecionada dentre rinite alérgica, sinusite alérgica e pólipos nasais.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fa- to de que se refere às condições inflamatórias ou alérgicas que envolvem reações autoimunes.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 17, caracterizado pelo fato de que se refere a uma doença selecionada dentre a doença de Crohn, colites ulcerativas, lúpus eritematoide sistêmico, hepatite crônica, esclerose múltipla, artrite reumática, artrite psoriática, osteoartrite, espondili- te reumatoide.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fa- to de que se refere às inflamações de rim.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 19, caracterizado pelo fato de que se refere a uma doença selecionada dentre glomerulonefri- te, nefrite intersticial e síndrome nefrótica idiopática.
21. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
22. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de ser administrada inalativamente e de conter um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
23. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de ser administrada oralmente e de conter um com- posto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
24. Combinações de medicamento caracterizadas pelo fato de que contêm, além de um ou mais compostos de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, como uma substância ativa adi- cional, um ou mais compostos que é(são) selecionado(s) a partir das catego- rias dos betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, outros inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, agonistas de dopami- na, anti-histaminas de H1, antagonistas de PAF e inibidores de PI3-quinase ou combinações duplas ou triplas destes.
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