BRPI0710675A2 - uso de inibidores de c-src em combinação com um composto pirimidilaminobenzamida para o tratamento de leucemia - Google Patents
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Abstract
USO DE INIBIDORES DE c-SRC EM COMBINAçãO COM UM COMPOSTO PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA PARA O TRATAMENTO DE LEUCEMIA A presente invenção refere-se a uma combinação que compre- ende (a) pelo menos um composto que diminui a atividade de c-Src e (b) um composto pirim idilam inobenzam ida; a com posições farmacêuticas que compreendem essas combinações; e a um método de tratamento de umanimal de sangue quente que apresenta leucemia, especialmente leucemia mielógena crónica, método este que compreende administrar ao animal pelo menos um composto que inibe a atividade de um membro da família Src quinase, a família Btk quinase, a família Tec quinase ou um inibidor de Raf quinase, em particular que inibe a atividade de proteína c-Src tirosina quinase ou que inibe simultaneamente a atividade de proteína c-Src tirosina quinase e a atividade de Bcr-Abl tirosina quinase, em combinação com um composto pirimidilaminobenzamida, em particular 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2- pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)fenil] benzamida.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE INI-BIDORES DE c-SRC EM COMBINAÇÃO COM UM COMPOSTO PIRIMIDI-LAMINOBENZAMIDA PARA O TRATAMENTO DE LEUCEMIA".
A presente invenção refere-se a um método de tratamento deum animal de sangue quente, especialmente um ser humano, que apresentaleucemia, método este que compreende administrar ao animal (a) pelo me-nos um composto que inibe a atividade de proteína c-Src tirosina quinase e(b) composto pirimidilaminobenzamida em uma quantidade que é conjunta eterapeuticamente eficaz contra leucemia; uma combinação que compreende(a) pelo menos um composto que diminui a atividade de c-Src e (b) umcomposto pirimidilaminobenzamida e opcionalmente pelo menos um veículofarmaceuticamente aceitável para uso simultâneo, separado ou seqüencial;uma composição farmacêutica que compreende tal combinação; o uso deum composto que inibe a atividade de proteína c-Src tirosina quinase ou ouso da combinação de (a) e (b) para a preparação de um medicamento parao retardamento de progressão ou tratamento de leucemia; e para uma em-balagem comercial ou produto que compreende tal combinação de (a) e (b)juntamente com instruções para uso desta, no tratamento e leucemia.
Proteína tirosina quinase catalisa a fosforilação de resíduos es-pecíficos de tirosina. Um membro dessa classe de enzimas é a proteínac-Src tirosina quinase. Surpreendentemente, verificou-se agora que (a) com-postos que inibem a atividade de proteína c-Src tirosina quinase, especial-mente os compostos descritos mais adiante, em combinação com (b) umcomposto pirimidilaminobenzamida são eficazes contra leucemia. Além dis-so, foi surpreendentemente verificado que o efeito no tratamento de leuce-mia de uma combinação que compreende (a) pelo menos um composto quediminui a atividade de c-Src e (b) um composto pirimidilaminobenzamida émaior que os efeitos que podem ser obtidos com um outro tipo de parceirode combinação isolado, isto é, maior que os efeitos de uma monoterapiausando apenas um dos parceiros de combinação (a) e (b) conforme definidoneste relatório.
Portanto, em uma primeira modalidade, a presente invençãorefere-se a uma combinação que compreende (a) pelo menos um compostoque diminui a atividade de c-Src e (b) um composto pirimidilaminobenzami-da, em que os ingredientes ativos estão presentes em cada caso na formalivre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente,pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável; para uso simultâneo,separado ou seqüencial.
Em um sentido mais amplo, a presente invenção refere-se a ummétodo de tratamento de um animal de sangue quente que apresenta leu-cemia, em particular, método este que compreende administrar ao animalpelo menos um composto que inibe a atividade de um membro da famíliaSrc quinase, em particular src, yes, hck, fyn, lyn, Ick, blk, fgr ou Yrk, a ativi-dade de um membro da família Btk ou Tec quinase ou um inibidor Raf qui-nase, por exemplo, BAY 43-9006, em uma quantidade que é terapeutica-mente eficaz contra leucemia em combinação com um inibidor de Bcr-Abl,em particular um composto pirimidilaminobenzamida tal como 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-fenil] benzamida.
O termo leucemia conforme usado neste relatório inclui, masnão se limita ao mesmo, Leucemia Mielógena Crônica (CML) e LeucemiaLinfócita Aguda (ALL), especialmente leucemia linfócita aguda positiva docromossomo Philadelphia (Ph+ ALL). Preferencialmente, a variante de leu-cemia que deve ser tratada pelos métodos descritos neste relatório é CML.
O termo "método de tratamento" conforme usado neste relatórioinclui um tratamento que efetua o retardamento de progressão de leucemia.O termo "retardamento de progressão" conforme usado neste relatório signi-fica, em particular, a administração de um medicamento para pacientes queestão em um pré-estágio ou em uma fase prematura de leucemia, em queos pacientes, por exemplo, uma pré-forma ou uma forma prematura de leu-cemia é diagnosticada ou cujos pacientes estão em uma condição, porexemplo, uma condição resultante de um acidente, sob a qual é provávelque uma doença correspondente desenvolverá.
O termo "compostos que inibem a atividade de proteína c-Src ti-rosina quinase" conforme usado neste relatório significa tais compostos queapresentam uma CI5o na faixa de 1 a 3.000 nM, preferencialmente, na faixade 1 a 500 nM, no teste de proliferação usando células 32 D transfectadaspor bcr-Abl descritas daqui por diante. O termo inclui, mas não se limita aomesmo, compostos que pertencem às classes estruturais de pirrolopirimidi-nas, especialmente pirrol[2,3-d]pirimidinas, purinas, pirazopirimidinas, espe-cialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas, pirazopirimidinas, especialmente pira-zo[3,4-d]pirimidinas e piridopirimidinas, especialmente pirido[2,3-d]pirimi-dinas. Preferencialmente, o termo refere-se àqueles compostos descritos inWO 96/10028, WO 97/28161, WO97/32879 e WO97/49706 e, mais prefe-rencialmente, aos compostos simples de fórmulas I a VIII, mais preferenci-almente ao composto de fórmula I e V, em particular, o composto de fórmulaI.
<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>
Os compostos que são genérica e especificamente descritos noWO 96/10028, WO 97/28161, W097/32879 e W097/49706, em cada caso,em particular nas reivindicações do composto e os produtos finais dos e-xemplos de trabalho, são por meio deste incorporados ao presente pedidode patente como referência a essas publicações. Os compostos podem serpreparados e administrados conforme descritos nos documentos citados,respectivamente. O composto de fórmula I pode ser preparado e formuladoconforme descritos no WO 96/10028. O composto de fórmula Il e sua prepa-ração são descritos no Exemplo 111c3 de WO 97/16452. O composto defórmula IV pode ser preparado em analogia a este. Ambos os últimos com-postos podem ser formulados conforme descritos no WO 97/16452. O com-posto de fórmula Ill é discutido por R. Gamse e outros, in J. Bone Miner.Res. 14 (Supl. 1), 1999, S487. O composto de fórmula V é também conhe-cido como PP1. A preparação de PP1 e descrita por T. Schindler, F. Sicherie outros, in Molecular Cell, 1999 (3), 639, 647. Os compostos de fórmula VI,Vll e Vlll são descritos nos seguintes documentos e na literatura citada aqui:J.M. Hamby e outros, J. Med. Chem. 40, 1997, 2296-2303; R.L. Panek eoutros, J. PharmacoL Exp. Ther. 283, 1997, 1433-1444; e S.R. Klutchko eoutros, J. Med. Chem. 41, 1998, 3276-3292.
Outros inibidores de src incluem SKI606, também conhecidocomo bosutinib, de Wyeth, e o composto dasatinib, também conhecido co-mo Spyrcel de Bristol-Myers Squibb, o qual é descrito no WO 00/62778 eUS 6.596.746.
A presente invenção refere-se a compostos pirimidilaminoben-zamida de fórmula IX:
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em que:
R1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, aciló-xi-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila infe-rior, ou fenil-alquila inferior;
R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituído por umou mais radicais idênticos ou diferentes R3, cicloalquila, benzicicloalquila,heterociclila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila mono ou bicíclico quecompreende zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio no anel e zero ouum átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos em ca-da caso são não-substituídos ou mono ou polissubstituídos;e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcoxicarbonila inferi-or, carbamoíla, carbamoíla N-mono ou Ν,Ν-dissubstituída, amino, aminomono ou dissubstituído, cicloalquila, heterociclila, um grupo arila, ou um gru-po heteroarila mono ou bicíclico que compreende zero, um, dois ou três á-tomos de nitrogênio no anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou umátomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não-substituído ou monoou políssubstituído;
ou em que R1 e R2 juntamente representam alquileno com quatro, cinco ouseis átomos de carbono, opcionalmente mono ou dissubstituídos por alquilainferior, cicloalquila, heterociclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, aminomono ou dissubstituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila; benzalquilenocom quatro ou cinco átomos de carbono; oxaalquileno com um oxigênio etrês ou quatro átomos de carbono; ou azaalquileno com um nitrogênio e trêsou quatro átomos de carbono em que nitrogênio é não-substituído ou substi-tuído por alquila inferior, fenil-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquilainferior, carbóxi-alquila inferior, carbamoil-alquila inferior, carbamoíla N-mono ou Ν,Ν-dissubstituída-alquila inferior, cicloalquila, alcoxicarbonila infe-rior, carbóxi, fenila, fenila substituída, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila;R4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto paraa preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doen-ças dependentes de quinase.
Os termos gerais usados acima e daqui por diante preferencial-mente, apresentam dentro do contexto dessa descrição os seguintes signifi-cados, a não ser que de outra maneira indicado:
O prefixo "inferior" denota um radical que apresenta até e, inclu-indo um máximo de 7, especialmente até e, incluindo um máximo de 4 áto-mos de carbono, os radicais em questão sendo lineares ou ramificados comramificações simples ou múltiplas.
Onde a forma plural é usada para compostos, sais, e similares,esta é levada a significar também um composto simples, sal, ou similares.
Quaisquer átomos de carbono assimétrico poderão estar pre-sentes na configuração (R), (S) ou (R,S), preferencialmente, na configura-ção (R) ou (S). Os compostos poderão assim estar presente, como misturasde isômeros ou como isômeros puros, preferencialmente, como enantiôme-ros-diastereoisômeros puros.
A invenção refere-se também a possíveis tautômeros dos com-postos de fórmula IX.Alquila inferior é preferencialmente alquila com, a partir de e,incluindo 1 até e, incluindo 7, preferencialmente, de e, incluindo 1 a e inclu-indo 4, e é linear ou ramificado; preferencialmente, alquila inferior é butila,tais como n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, propila, tais como n-propila ou isopropila, etila ou metila. Preferencialmente, alquila inferior é me-tila, propila ou terc-butila.
Acila inferior é preferencialmente, formila ou alquilcarbonila infe-rior, em particular acetila.
Um grupo arila é um radical aromático que está ligado à molécu-la através de uma ligação localizada em um átomo de carbono no anel aro-mático do radical. Em uma modalidade preferida, arila é um radical aromáti-co que apresenta 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenila, naftila,tetraidronaftila, fluorenila ou fenantrenila, e é não-substituída ou substituídapor um ou mais, preferencialmente até três, especialmente um ou dois subs-tituintes, especialmente selecionado de amino, amino mono ou dissubstituí-do, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior,alquinila inferior, fenila, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, nitro, cia-no, carbóxi, carbóxi esterificado, alcanoíla, benzoíla, carbamoíla, carbamoílaN-mono ou Ν,Ν-dissubstituída, amidino, guanidino, ureído, mercapto, sulfo,alquiltio inferior, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio inferior, alquilsulfi-nila inferior, fenilsulfinila, fenil-alquilsulfinila inferior, alquilfenilsulfinila inferior,alquilsulfonila inferior, fenilsulfonila, fenil-alquilsulfonila inferior, alquilfenilsul-fonila inferior, halogênio-alquilmercapto inferior, halogênio-alquilsulfonila in-ferior, tais como especialmente, trifluormetanossulfonila, diidroxibora (-B(OH)2), heterociclila, um grupo heteroarila mono ou bicíclico e dióxi alquile-no inferior ligado sob átomos de C do anel adjacente, tal como dióxid de me-tileno. Arila é mais preferencialmente, fenila, naftila ou tetraidronaftila, a qualem cada caso é não-substituída ou independentemente substituída por umou dois substituintes selecionados do grupo que compreende halogênio, es-pecialmente flúor, cloro, ou bromo; hidróxi; hidróxi eterificado por alquila infe-rior, por exemplo, por metila, por halogênio-alquila inferior, por exemplo, tri-fluormetila, ou por fenila; dióxi alquileno inferior ligado a dois átomos de Cadjacentes, por exemplo, metilenodióxi, alquila inferior, por exemplo, metilaou propila; halogênio-alquila inferior, por exemplo, trifluormetila; hidróxi-alquila inferior, por exemplo, hidroximetila ou 2-hidróxi-2-propila; alcóxi infe-rior-alquila inferior; por exemplo, metoximetila ou 2-metoxietila; alcoxicarbo-nila inferior-alquila inferior, por exemplo, metoxicarbonilmetila; alquinila infe-rior, tal como 1 -propinila; carbóxi esterificado, especialmente alcoxicarbonilainferior, por exemplo, metoxicarbonila, n-propóxi carbonila ou isopropóxicarbonila; carbamoíla N-monossubstituída, em particular carbamoíla monos-substituída por alquila inferior, por exemplo metila, n-propila ou isopropila;amino; alquilamino inferior, por exemplo, metilamino; dialquilamino inferior,por exemplo, dimetoilamino ou dietilamino; alquileno inferior-amino, por e-xemplo, pirrolidino ou piperidino; oxaalquileno inferior-amino, por exemplo,morfolino, azaalquileno inferior-amino, por exemplo, piperazino, acilamino,por exemplo, acetilamino ou benzoilamino; alquilsulfonila inferior, por exem-pio, metilsulfonila; sulfamoíla; ou fenilsulfonila.
Um grupo cicloalquila é preferencialmente, ciclopropila, ciclopen-tila, cicloexila ou cicloeptila, e poderá ser não-substituído ou substituído porum ou mais, especialmente um ou dois, substituintes selecionados do grupodefinido acima como substituintes para arila, mais preferencialmente poralquila inferior, tais como metila, alcóxi inferior, tais como metóxi ou etóxi, ouhidróxi, e adicionalmente por oxo ou fundido a um anel benzo, tal como embenzciclopentila ou benzcicloexila.
Alquila substituída é alquila conforme por último definida, especi-almente alquila inferior, preferencialmente metila; em que um ou mais, es-pecialmente até três, substituintes poderão estar presentes, primeiramentedo grupo selecionado de halogênio, especialmente flúor, amino, N-alquilamino inferior, Ν,Ν-dialquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hi-dróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, e fenil-alcoxicarbonila inferior.Trifluormetila é especialmente preferida.
Amino mono ou dissubstituído é especialmente amino substituídopor um ou dois radicais selecionados independentemente um do outro a par-tir de alquila inferior, tais como metila; hidróxi-alquila inferior, tais como 2-hidroxietila; alcóxi inferior alquila inferior, tais como metóxi etila; fenil-alquilainferior, tal como benzila ou 2-feniletila; alcanoíla inferior, tais como acetila;benzoíla; benzoíla substituída, em que o radical fenila é especialmente subs-tituído por um ou mais, preferencialmente um ou dois, substituintes selecio-nados de nitro, amino, halogênio, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilaminoinferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior, ecarbamoíla; e fenil-alcoxicarbonila inferior, em que o radical fenila é não-substituído ou especialmente substituído por um ou mais, preferencialmente,um ou dois, substituintes selecionados de nitro, amino, halogênio, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alco-xicarbonila inferior, alcanoíla inferior, e carbamoíla; e é preferencialmente N-alquilamino inferior, tais como N-metilamino, hidróxi-alquilamino inferior, taiscomo 2-hidroxietilamino ou 2-hidroxipropila, alcóxi inferior alquila inferior, taiscomo metóxi etila, fenil-alquilamino inferior, tais como benzilamino, N,N-di-alquilamino inferior, N-fenil-alquila inferior-N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilfenilamino inferior, alcanoilamino inferior, tal como acetilamino, ou umsubstituinte selecionado do grupo que compreende benzoilamino e fenil-alcoxicarbonilamino inferior, em que o radical fenila em cada caso é não-substituído ou especialmente substituído por nitro ou amino, ou também porhalogênio, amino, N-alquilamino inferior, Ν,Ν-di-alquiiamino inferior, hidróxi,ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior, carbamoíla ou ami-nocarbonilamino. Amino dissubstituído é também alquileno inferior-amino,por exemplo, pirrolidino, 2-oxopirrolidino ou piperidino; oxaalquileno inferior-amino, por exemplo, morfolino, ou azaalquileno inferior-amino, por exemplo,piperazino ou piperazino N-substituído, tal como N-metilpiperazino ou N-metoxicarbonilpiperazino.
Halogênio é especialmente flúor, cloro, bromo, ou iodo, especi-almente flúor, cloro, ou bromo.
Hidróxi eterificado é especialmente C8-C2oalquilóxi, tais como n-decilóxi, alcóxi inferior (preferido), tais como metóxi, etóxi, isopropilóxi, outerc-butilóxi, fenil-alcóxi inferior, tais como benzilóxi, fenilóxi, halogênio-alcóxiinferior, tais como trifluormetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi ou 1,1,2,2-tetrafluoretóxi,ou alcóxi inferior que é substituído por heteroarila mono ou bicíclica quecompreende um ou dois átomos de nitrogênio, preferencialmente alcóxi infe-rior que é substituído por imidazolila, tais como 1H-imidazol-1-ila, pirrolila,benzimidazolila, tais como 1-benzimidazolila, piridila, especialmente 2-, 3- ou4-piridila, pirimidinila, especialmente 2-pirimidinila, pirazinila, isoquinolinila,especialmente 3-isoquinolinila, quinolinila, indolila ou tiazolila.
Hidróxi esterificado é especialmente alcanoilóxi inferior, benzoi-lóxi, alcoxicarbonilóxi inferior, tal como terc-butoxicarbonilóxi, ou fenil-alcoxicarbonilóxi inferior, tal como benziloxicarbonilóxi.
Carbóxi esterificado é especialmente alcoxicarbonila inferior, taiscomo terc-butoxicarbonila, isopropoxicarbonila, metoxicarbonila ou etoxicar-bonila, fenil-alcoxicarbonila inferior, ou feniloxicarbonila.
Alcanoíla é primeiramente alquilcarbonila, especialmente alca-noíla inferior, por exemplo, acetila.
Carbamoíla N-mono ou Ν,Ν-dissubstituída é especialmentesubstituída por um ou dois substituintes independentemente selecionadosde alquila inferior, fenil-alquila inferior e hidróxi-alquila inferior, ou alquilenoinferior, oxa-alquileno inferior ou aza-alquileno inferior, opcionalmente substi-tuído no átomo de nitrogênio terminal.
Um grupo heteroarila mono ou bicíclico que compreende zero,um, dois ou três átomos de nitrogênio no anel e zero ou um átomo de oxigê-nio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não-substituído ou mono ou polissubstituído, refere-se a uma porção heterocíclí-ca que é insaturada no anel que liga o radical heteroarila ao restante da mo-lécula na fórmula IX e é preferencialmente um anel, onde no anel de ligação,mas opcionalmente também em qualquer anel recozido, pelo menos um á-tomo de carbono é substituído por um heteroátomo selecionado do grupoque consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que a ligação do anelpreferencialmente apresenta 5 a 12, mais preferencialmente, 5 ou 6 átomosno anel; e que poderão ser não-substituídos ou substituídos por um ou mais,especialmente um ou dois, substituintes selecionados do grupo definido a-cima como substituintes para arila, mais preferencialmente, por alquila infe-rior, tais como metila, alcóxi inferior, tais como metóxi ou etóxi, ou hidróxi.Preferencialmente, o grupo heteroarila mono ou bicíclico é selecionado de2H-pirrolila, pirrolila, imidazolila, benzimidazolila, pirazolila, indazolila, purini-la, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila,quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila, quinazolinila, quinolinila, pteridi-nila, indolizinila, 3H-indolila, indolila, isoindolila, oxazolila, isoxazolila, tiazoli-la, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, furazanila, benzo[d]pirazolila, tienila efuranila. Mais preferencialmente, o grupo heteroarila mono ou bicíclico é se-lecionado do grupo que consiste em pirrolila, imidazolila, tais como 1H-imidazol-1-ila, benzimidazolila, tais como 1-benzimidazolila, indazolila, espe-cialmente 5-indazolila, piridila, especialmente 2-, 3- ou 4-piridila, pirimidinila,especialmente 2-pirimidinila, pirazinila, isoquinolinila, especialmente 3-iso-quinolinila, quinolinila, especialmente 4- ou 8-quinolinila, indolila, especial-mente 3-indolila, tiazolila, benzo[d]pirazolila, tienila, e furanila. Em uma mo-dalidade preferida da invenção o radical piridila é substituído por hidróxi naposição orto para o átomo de nitrogênio e, portanto, existe pelo menos par-cialmente na forma do tautômero correspondente que é piridin-(1H)2-ona.Em uma outra modalidade preferida, o radical pirimidinila é substituído porhidróxi tanto na posição 2 quanto na posição 4 e, portanto, existem diversasformas tautoméricas, por exemplo, como pirimidino-(1 H, 3H)2,4-diona.
Heterociclila é especialmente um sistema heterocíclico de cinco,seis ou sete membros com um ou dois heteroátomos selecionados do grupoque compreende nitrogênio, oxigênio, e enxofre, os quais poderão serinsaturados ou total ou parcialmente saturados, e é não-substituídos ousubstituídos especialmente por alquila inferior, tais como metila, fenil-alquilainferior, tais como benzila, oxo, ou heteroarila, tais como 2-piperazinila;heterociclila é especialmente 2 ou 3-pirrolidinila, 2-oxo-5-pirrolidinila, piperi-dinila, N-benzil-4-piperidinila, N-alquila inferior-4-piperidinila, N-alquilainferior-piperazinila, morfolinila, por exemplo, 2 ou 3-morfolinila, 2-oxo-1H-azepin-3-ila, 2-tetraidrofuranila, ou 2-metil-1,3-dioxolan-2-ila.
Sais são especialmente os sais de compostos de fórmula IXfarmaceuticamente aceitáveis.Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição deácidos, preferencialmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compos-tos de fórmula IX com um átomo básico de nitrogênio, especialmente, ossais farmaceutícamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, porexemplo, ácidos halogenos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ouácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos car-boxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo ácido acético,ácido propiônico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, áci-do glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido sucínico, ácido adípico, áci-do pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico,ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico,ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido cicloexano-carboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico,ácido 4-aminossalicílico, ácido itálico, ácido fenilacético, ácido mandélico,ácido cinâmico, ácido metanossulfônico ou etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfôni-co, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido 2, 3ou 4-metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácidododecilsulfúrico, ácido N-cicloexilsulfâmico, ácido N-metil-sulfâmico, N-etil-sulfâmico ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, talcomo ácido ascórbico.
Na presença de radicais negativamente carregados, tal comocarbóxi ou sulfo, sais poderão também ser formados com bases, por exem-plo, sais de metal ou amônio, tais como sais de metais alcalinos ou metaisalcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio,ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tal comomonoaminas terciárias, por exemplo trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, oubases heterocíclicas, por exemplo N-etil-piperidina ou Ν,Ν'-dimetilpiperazina.
Quando um grupo básico, e um grupo ácido estão presentes namesma molécula, um composto de fórmula IX poderá também formar saisinternos.
Para propósitos de isolamento ou purificação é também possívelusar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou perclora-tos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis oucompostos livres são empregados (onde aplicável na forma de preparaçõesfarmacêuticas), e esses são, portanto, preferidos.
Em vista da estreita relação entre os novos compostos em formalivre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem serusados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificaçãodos novos compostos, qualquer referência aos compostos livres previamen-te mencionados e a seguir deve ser entendido como se referindo tambémaos sais correspondentes, conforme apropriados e expedientes.
Compostos dentro do escopo de fórmula IX e o processo parasua fabricação são descritos no WO 04/005281 publicado em 15 de janeirode 2004, o qual é incorporado aqui no presente pedido de patente como re-ferência. Um composto preferido é 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]ami-no]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)fenil] benzamida, (compostoX) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
O termo "compostos que diminuem a atividade de c-Src" con-forme usado neste relatório inclui, mas sem se limitar aos mesmos, compos-tos que inibem a atividade de proteína c-Src tirosina quinase conforme defi-nidos acima e a inibidores de interação de SH2 tais como aqueles descritosno W097/07131 e W097/08193. Preferencialmente, na presente invençãocompostos que diminuem a atividade de c-Src são inibidores de interaçãode SH2 ou, mais preferencialmente, compostos que inibem a atividade deproteína c-Src tirosina quinase conforme definidos acima.
Entender-se-á que referências a compostos farmacologicamenteativos mencionados neste relatório significam também incluir os sais farma-ceuticamente aceitáveis. Se compostos que inibem a atividade da proteínac-Src tirosina quinase ou um parceiro de combinação (a) ou (b) apresentam,por exemplo, pelo menos um centro básico, os compostos podem formarsais de adição de ácidos. Os parceiros de combinação (a) e (b) que apre-sentam um grupo ácido (por exemplo, COOH) podem também formar saiscom bases. Os compostos farmacologicamente ativos mencionados nesterelatório poderão também ser usados na forma de um hidrato ou incluir ou-tros solventes usados para cristalização.
Adicionalmente, a presente invenção refere-se a um método detratamento de um animal de sangue quente que apresenta leucemia, méto-do este que compreende administrar ao animal pelo menos um compostoque inibe a atividade da proteína c-Src tirosina quinase e a atividade de Bcr-Abl tirosina quinase, em uma quantidade que é terapeuticamente eficaz con-tra leucemia, nesse método os compostos podem também estar presentesna forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Preferencialmente, talcomposto é um composto de fórmula V.
Uma combinação que compreende (a) pelo menos um compostoque diminui a atividade de c-Src e (b) pirimidilaminobenzamida, em que osingredients ativos estão presentes em cada caso na forma livre ou na formade um sal farmaceuticamente aceitável, e, opcionalmente pelo menos umveículo farmaceuticamente aceitável será referido a seguir como uma COM-
BINAÇÃO DA INVENÇÃO.
A natureza de doenças proliferativas tal como leucemia é multi-fatorial. Sob certas circunstâncias, fármacos com diferentes mecanismos deação poderão ser combinados. Contudo, somente considerando qualquercombinação de fármacos que apresentam diferente modo de ação não ne-cessariamente leva a combinações com efeitos vantajosos.
Todo mais surpreendente é o achado experimental de que aadministração de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, resulta não apenasem um efeito benéfico, especialmente um efeito terapêutico sinérgico, porexemplo, com referência a retardamento, que detém ou reverte o progressode leucemia ou uma duração mais longa de resposta do fármaco, mas tam-bém em efeitos benéficos adicionalmente surpreendentes, por exemplo,menos efeitos colaterais, uma qualidade de vida aperfeiçoada e uma morta-lidade e morbidez reduzidas, comparadas com uma monoterapia em que seaplica apenas um dos ingredientes farmaceuticamente ativos usados na
COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
Um benefício adicional é que doses menores dos ingredientesativos da COMBINAÇAO DA INVENÇÃO podem ser usadas, por exemplo,os quais as dosagens precisam não apenas freqüentemente ser menores,mas podem ser também aplicadas menos freqüentemente, ou podem serusadas a fim de diminuir a incidência de efeitos colaterais. Isso é de acordocom os desejos e exigências dos pacientes que devem ser tratados.
A utilidade da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para o tratamentode leucemia pode ser demonstrada, por exemplo, no teste de proliferaçãousando células 32D transfectadas por bcr-Abl como segue:
O teste de proliferação usando células 32D transfectadas porbcr-Abl com uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é realizado conforme des-crito acima com as seguintes alterações. Dois parceiros de combinação sãomisturados em razões fixas. Diluições limiares em série dessa mistura ou osparceiros de combinação isolados são adicionados às células semeadas emplacas de cultura de tecido de 96 cavidades conforme descritas acima. Osefeitos sobre proliferação de células 32D-bcr-Abl de uma COMBINAÇÃO DAINVENÇÃO são avaliados e comparados com os efeitos dos únicos parcei-ros de combinação usando CaIcuSyn, um software analisador de efeito dedose para fármacos simples e múltiplos (distribuído por Biosoft, Cambridgé).
Um benefício particular da presente invenção é o fato que a Ieu-cernia que pode ser tratada com um composto que inibe a atividade de pro-teína c-Src tirosina quinase ou com a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podeser tal leucemia que é resistente a monoterapia que emprega N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina (STI571) como agente ativo único, por exemplo, leucemia desses pa-cientes que inicialmente tinham respondido a STI571 e em seguida reincidi-do. Muito especialmente, compostos que inibem a atividade de proteína c-Src tirosina quinase e COMBINAÇÕES DA INVENÇÃO podem ser usadospara o tratamento de pacientes no estágio avançado (fase de crise blástica)de CML. STI571 pode também ser administrado como comercializado sob amarca registrada GLIVEC®ou GLEEVEC®.
Aquele versado na técnica pertinente é totalmente habilitado aselecionar adicionalmente modelos de teste relevantes para demonstrar osefeitos benéficos mencionados acima e daqui por diante sobre leucemia deuma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO. A atividade farmacológica de umaCOMBINAÇÃO DA INVENÇÃO poderá, por exemplo, ser demonstrada emum estudo clínico adequado. Estudos clínicos adequados são, por exemplo,estudos abertos não-randomizados de aumento progressivo de dose, empacientes com leucemia avançada. Tais estudos demonstram em particularo sinergismo observado com as COMBINAÇÕES DA INVENÇÃO. Os efeitosbenéficos sobre leucemia podem ser determinados diretamente por meiodos resultados desses estudos ou por alterações no projeto de estudo quesão conhecidos como tais para aquele versado na técnica. Por exemplo, oparceiro de combinação (b) pode ser administrado com uma dose fixa e adose do parceiro de combinação (a) é escalada até a Dosagem Máxima To-lerada ser alcançada. Alternativamente, um estudo duplo-cego controladopor placebo pode ser conduzido a fim de demonstrar os benefícios daCOMBINAÇÃO DA INVENÇÃO mencionados neste relatório.
Em uma modalidade da invenção, o composto que inibe a ativi-dade de proteína c-Src tirosina quinase é selecionada de pirrolpirimidinas,especialmente pirrol[2,3-d]pirimidinas, purinas, pirazopirimidinas, especial-mente pirazo[3,4-d]pirimidinas, pirazopirimidinas, especialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas e piridopirimidinas, especialmente pirido[2,3-d]pirimidinas. Par-ticularmente preferidos são os compostos de fórmula I, II, III, IV, V, VI, Vll eVIII, especialmente, o composto de fórmula I e fórmula V.
Especialmente preferida é uma combinação que compreendeum composto de fórmula I e composto X ou os sais farmaceuticamente acei-táveis destes. Além disso, especialmente preferida é uma combinação quecompreende um composto de fórmula V e composto X ou os sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes.
A invenção refere-se também ao uso da COMBINAÇÃO DA IN-VENÇÃO para o tratamento de leucemia e para a preparação de um medi-camento para o tratamento de leucemia.
A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode ser uma preparaçãocombinada ou uma composição farmacêutica.O termo "uma preparação combinada", conforme usado neste re-latório define especialmente um "kit de partes" no sentido que os parceiros decombinação (a) e (b) conforme definidos acima podem ser dosados indepen-dentemente ou por uso de diferentes combinações fixas com quantidades dis-tinguidas dos parceiros de combinação (a) e (b), isto é, simultaneamente ousob diferentes pontos de tempo. As partes do kit de partes podem em segui-da, por exemplo, ser administradas simultânea ou cronologicamente alterna-das, isto é, sob diferentes pontos de tempo e com intervalos de tempo iguaisou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Muito preferencialmente, osintervalos de tempo são escolhidos de tal modo que o efeito sobre a doençatratada no uso combinado das partes seja maior que o efeito que seria obtidopor uso de apenas qualquer um dos parceiros de combinação (a) e (b). A ra-zão das quantidades totais do parceiro de combinação (a) para o parceiro decombinação (b) que deve ser administrado na preparação combinada podeser variada, por exemplo, a fim de agüentar as necessidades de uma subpo-pulação de pacientes que deve ser tratada ou as necessidades do único paci-ente que diferentes necessidades podem ser devido à doença particular, ida-de, sexo, peso corporal, etc. dos pacientes. Preferencialmente, há pelo menosum efeito benéfico, por exemplo, uma acentuação mútua do efeito dos parcei-ros de combinação (a) e (b), em particular, um sinergismo, por exemplo, umefeito mais aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos colaterais, umefeito terapêutico combinado em uma dosagem não-eficaz de um ou ambosdos parceiros de combinação (a) e (b), e muito preferencialmente, um fortesinergismo dos parceiros de combinação (a) e (b).
É um objetivo desta invenção proporcionar uma composiçãofarmacêutica que compreende uma quantidade que é conjunta e terapeuti-camente eficaz contra leucemia, a qual compreende a COMBINAÇÃO DAINVENÇÃO. Nessa composição, os parceiros de combinação (a) e (b) po-dem ser administrados juntamente, um após o outro ou separadamente emuma forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosagemunitária separadas. A forma de dosagem unitária poderá também ser umacombinação fixa.As composições farmacêuticas para administração separadados parceiros de combinação (a) e (b) e para a administração em uma com-binação fixa, isto é, uma única composição galênica que compreende pelomenos dois parceiros de combinação (a) e (b), de acordo com a invençãopodem ser preparadas de uma maneira conhecida intrinsecamente, e sãoaquelas adequadas para administração entérica, tais como oral ou retal, eparenteral a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo homem, asquais compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me-nos um parceiro de combinação farmacologicamente ativo isolado ou emcombinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, espe-cialmente adequados para aplicação entérica ou parenteral.
Nova composição farmacêutica contém, por exemplo, de apro-ximadamente 10% a aproximadamente 100%, preferencialmente, de apro-ximadamente 20% a aproximadamente 60%, dos ingredientes ativos. Prepa-rações farmacêuticas para a terapia de combinação de administração enté-rica ou parenteral são, por exemplo, aquelas em formas de dosagemunitária, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsu-las ou supositórios, e além disso, ampolas. Se não indicadas de outra ma-neira, essas são preparadas de maneira conhecida intrinsecamente, por e-xemplo, por meios de processos convencionais de mistura, granulação, re-vestimento com açúcar, dissolução ou liofilização. Avaliar-se-á que o teor daunidade de um parceiro de combinação contido em uma dose individual decada forma de dosagem necessita não ela própria constituir uma quantidadeeficaz uma vez que a quantidade eficaz necessária pode ser obtida por meiode administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cadaum dos parceiros de combinação da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO poderáser administrada simultânea ou seqüencialmente e em qualquer ordem, e oscomponentes poderão ser administrados separadamente ou como umacombinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento de leucemia de a-cordo com a presente invenção poderá compreender (i) administração doparceiro de combinação (a) em forma livre ou sal farmaceuticamente aceitá-vel e (ii) administração de um parceiro de combinação (b) em forma livre ousal farmaceuticamente aceitável, simultânea ou seqüencialmente em qual-quer ordem, em quantidades conjunta e terapeuticamente eficazes, prefe-rencialmente em quantidades sinergicamente eficazes, por exemplo, emdosagens diárias que correspondem às quantidades descritas neste relató-rio. Os parceiros de combinação individuais da COMBINAÇÃO DA INVEN-ÇÃO podem ser administrados separadamente sob diferentes tempos du-rante o curso de terapia ou simultaneamente em formas de combinação di-vididas ou únicas. Além disso, o termo administrar também abrange o usode um pró-fármaco de um parceiro de combinação que converte in vivo emparceiro de combinação como tal. A presente invenção é, portanto, entendi-da abranger todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternado e otermo "administrar" deve ser interpretado, conseqüentemente.
A dosagem eficaz de cada um dos parceiros de combinaçãoempregado na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO poderá variar dependendo docomposto particular ou da composição farmacêutica empregada, do modode administração, da condição que é tratada, da gravidade da condição queé tratada. Desse modo, o regime de dosagem da COMBINAÇÃO DA IN-VENÇÃO é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindoa via de administração e a função renal e hepática do paciente. Um médico,clínico ou veterinário versado na técnica pode prontamente determinar eprescrever a quantidade eficaz dos únicos ingredientes ativos exigidos paraimpedir, agir contra ou deter o progresso da condição. Precisão ótima naobtenção de concentração dos ingredientes ativos dentro da faixa que pro-duz eficácia sem toxicidade exige um regime baseado na cinética da dispo-nibilidade dos ingredientes ativos a sítios-alvo.
O composto de fórmula IX pode ser administrado por qualquervia, incluindo oral, parenteralmente, por exemplo, intraperitoneal, intraveno-sa, intramuscular, subcutanêa, intratumoral, ou retal, ou entericamente. Pre-ferencialmente, o composto de fórmula I é administrado oralmente, prefe-rencialmente, sob uma dosagem diária de 1-300 mg/kg de peso corporal ou,para a maioria de primatas grandes, uma dosagem diária de 50-5.000, pre-ferencialmente, 500-3.000 mg. Uma dosagem diária oral preferida é 1-75mg/kg de peso corporal ou, para a maioria de primatas grandes, uma dosa-gem diária de 10-2.000 mg, administrada como uma única dose ou dosesdivididas para múltiplas, tais como dosagem diária de duas vezes.
Compostos que inibem a atividade de proteína c-Src tirosinaquinase, por exemplo, o composto de fórmula I, é preferencialmente admi-nistrado oralmente a um ser humano em uma dosagem na faixa na faixa deaproximadamente 100 a 2.000 mg/dia, mais preferencialmente de 500 a1.500 mg/dia, por exemplo, 1.000 mg/dia.
Se BAY 43-9006 é empregado como um parceiro de combina-ção, é preferencialmente administrado oralmente sob doses de até 800 mgduas vezes diariamente.
Além disso, a presente invenção proporciona uma embalagemcomercial que compreende como ingredientes ativos COMBINAÇÃO DA
INVENÇÃO, juntamente com instruções para uso simultâneo, separado ouseqüencial deste no tratamento de leucemia.
A presente invenção refere-se a:
1. Combinação que compreende (a) pelo menos um compostoque diminui a atividade de proteína c-Src tirosina quinase e (b) um compostopirimidilaminobenzamida de fórmula IX, em que os ingredientes ativos estãopresentes em cada caso em forma livre ou na forma de um sal farmaceuti-calmente aceitável, e opcionalmente, pelo menos um veículo farmaceutica-mente aceitável; para uso simultâneo separado ou seqüencial.
2. Combinação sob 1, em que o composto que inibe a atividade de proteína c-Src tirosina quinase é selecionado de um composto de fórmulaI e um composto de fórmula V.
3. Combinação sob 1 ou 2, em que o composto (b) é 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluor-metil)fenil] benzamida, composto X.
4. Combinação conforme mencionada acima, para uso no tra-tamento terapêutico ou tratamento diagnóstico do animal ou corpo humano.
5. Uso da combinação sob 1 a 3, para a produção de um medi-camento para o tratamento de leucemia.
6. Método de tratamento de um animal de sangue quente queapresenta leucemia, compreendendo administrar ao animal (a) pelo menosum composto que diminui a atividade de c-Src e (b) um composto pirimidi-laminobenzamida de fórmula (IX) em uma quantidade que é conjunta e tera-peuticamente eficaz contra leucemia.
7. Método sob 6, no qual o composto que inibe a atividade daproteína c-Src tirosina quinase é selecionado de um composto de fórmula I eum composto de fórmula V.
8. Método sob 6 ou 7, no qual a leucemia é resistente a monote-rapia que emprega N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidino-amina como agente ativo único.
9. Método sob 6 ou 7, no qual a leucemia é leucemia mielógenacrônica.
10. Composição farmacêutica que compreende uma quantidadeque é conjunta e terapeuticamente eficaz contra leucemia de uma combina-ção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e pelo menosum veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Embalagem comercial que compreende pelo menos um ini- bidor de atividade de proteína c-Src tirosina quinase juntamente com instru-ções para uso deste no tratamento de leucemia.
12. Embalagem comercial que compreende (a) pelo menos umcomposto que diminui a atividade de proteína c-Src tirosina quinase e (b) umcomposto pirimidilaminobenzamida de fórmula (IX), juntamente com instru- ções para uso simultâneo, separado ou seqüencial deste no tratamento deleucemia.
13. Combinação sob 1, na qual o inibidor src é selecionado debosutinib e dasatinib.
Claims (13)
1. Combinação que compreende (a) pelo menos um compostoque diminui a atividade de proteína c-Src tirosina quinase e (b) um compostopirimidilaminobenzamida de fórmula IX, em que os ingredientes ativos estãopresentes em cada caso em forma livre ou na forma de um sal farmaceuti-camente aceitável, e opcionalmente, pelo menos um veículo farmaceutica-mente aceitável; para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
2. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, na qual ocomposto que inibe a atividade de proteína c-Src tirosina quinase é selecio-nado de um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 24</formula>e um composto de fórmula V<formula>formula see original document page 24</formula>
3. Combinação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, na qual ocomposto (b) é 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)fenil] benzamida, composto X.
4. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, para uso no tratamento terapêutico ou diagnóstico do animal ou corpohumano.
5. Uso de uma combinação, como definida em qualquer umadas reivindicações 1 a 3, para a produção de um medicamento para o tra-tamento de leucemia.
6. Método de tratamento de um animal de sangue quente queapresenta leucemia, compreendendo administrar ao animal (a) pelo menosum composto que diminui a atividade de c-Src e (b) um composto pirimidi-laminobenzamida de fórmula (IX) em uma quantidade que é conjunta e tera-peuticamente eficaz contra leucemia.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, no qual o compostoque inibe a atividade de proteína c-Src tirosina quinase é selecionado de umcomposto de fórmula I<formula>formula see original document page 25</formula>e um composto de fórmula V<formula>formula see original document page 25</formula>
8. Método, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, no qual a leu-cemia é resistente a monoterapia que emprega N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidino-amina como agenteativo único.
9. Método, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, no qual a leu-cemia é leucemia mielógena crônica.
10. Composição farmacêutica que compreende uma quantidadeque é conjunta e terapeuticamente eficaz contra leucemia de uma combina-ção como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Embalagem comercial que compreende pelo menos um ini-bidor de atividade de proteína c-Src tirosina quinase juntamente com instru-ções para uso deste, no tratamento de leucemia.
12. Embalagem comercial que compreende (a) pelo menos um composto que diminui a atividade de proteína c-Src tirosina quinase e (b) umcomposto pirimidilaminobenzamida de fórmula (IX), juntamente com instru-ções para uso simultâneo, separado ou seqüencial deste, no tratamento deleucemia.
13. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, na qual oinibidor src é selecionado de bosutinib e dasatinib.
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