BRPI0710687A2 - reator - Google Patents

Abstract

REATOR. A presente invenção refere-se a um reator acionado em torno de seu eixo fixo, de preferência, vertical, de modo oscilante-rotativo, para aplicações, de preferência, biotecnológicas e farmacêuticas. Com suas propriedades intensificadoras de processo para a mistura, a suspensão, o transporte de gás, a transferência de calor, a irradiação e a retenção de partículas, é garantida a aplicabilidade em escala comercial. O reator, que não necessita de uma vedação do eixo, permite uma produção particularmente robusta, no que se refere às exigências de esterilidade, sendo que dispensa limpeza e validação de limpeza se o reator for realizado como reator de uso único.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "REATOR".

A presente invenção refere-se a um reator acionado de modooscilante-rotativo em torno de um eixo vertical estacionário, para aplicaçõesbiotecnológicas e farmacêuticas, com propriedades que intensificam o pro- cesso, para a mistura, a suspensão, o transporte de oxigênio, a transmissãode calor, a irradiação e a retenção de partículas que pode ser usado semvedação do eixo, de preferência, como reator descartável, e, desse modo,garante uma medida máxima de segurança de processo em tecnologia depureza e esterilização.

Na produção farmacêutica fortemente regulamentada, cabe umgrande esforço em tempo, tecnologia e pessoal à obtenção de biorreatorespurificados e esterilizados. Para evitar, com segurança, contaminações cru-zadas na troca de um produto em uma instalação de finalidades múltiplas ouentre duas cargas de produção, além da purificação é necessária uma vali- dação de purificação muito complexa, que, no caso de uma adaptação deprocesso, opcionalmente precisa ser repetida. Isso vale tanto para o Upstre-am-Processing USP, isto é, a produção de produtos biológicos em fermenta-dores, como também para o Downstream-Processing DSP, isto é, a purifica-ção dos produtos de fermentação. No USP e DSP freqüentemente são usa- dos, nesse caso, caldeiras como sistemas de agitação e reação. Precisa-mente na fermentação, um ambiente livre de germes é essencial para umacultivação bem sucedida. Para a esterilização de fermentadores descontí-nuos (Batch) ou semi-contínuos (Fed-Batch) é usada, em geral, a técnica deSIP. Para garantir uma esterilidade de longo prazo na condução contínua de processo, também é usada a técnica da autoclave, que, no entanto, requerum transporte complicado dos reatores para a autoclave e só pode ser usa-da em escala de reator comparativamente pequenas. O risco da contamina-ção durante a fermentação é particularmente crítico na retirada de amostrase em eixos de agitador movidos. Estes últimos estão equipados, em geral, de sistemas de vedação complexos (por exemplo: vedações por anel corre-diço). Tecnologias, que não necessitam dessas penetrações no envoltório defermentação, são preferidas devido à sua maior robustez de processo.A perda de uso dos reatores, determinada pelos procedimentosde preparação, pode situar-se, particularmente, em períodos de uso curtos etroca de produto freqüente, na ordem de tamanho da disponibilidade do rea-tor. No USP da produção biotecnológica, são afetadas as etapas de proces-so da produção de meios e fermentação e no DSP, a solubilização, congela-ção, descongelação, ajuste de pH, precipitação, cristalização, a troca detampão e a inativação de vírus.

Para reação das reações no USP e DSP, freqüentemente preci-sam ser atendidas, simultaneamente, diversas condições de reação. Dessemodo, por exemplo, a fermentação requer, além do abastecimento de oxigê-nio e descarga de CO2, uma suspensão cuidadosa das células, uma misturarápida dos agentes de meio e neutralização, para evitar superconcentrações,bem como também um ajuste de temperatura do líquido de reação. Tambémpode ser exigida uma retenção de partículas, por exemplo, para aplicação deestratégias de perfusão.

Na precipitação e cristalização, é importante, por exemplo, parti-cularmente, uma rápida mistura dos agentes de precipitação, um controle detemperatura eficiente, bem como uma cuidadosa manutenção em suspensãodas partículas formadas.

Em geral, em todas as etapas de processo da produção biotec-nológica, são exigidos gradientes de temperatura pequenos, para não danifi-car os produtos. Essa determinação, com crescente escala do reator, parti-cularmente, em processos de congelação e descongelação, leva a temposde processo consideravelmente prolongados, uma vez que nessas etapasnão podem ser usados elementos de mistura. O transporte de calor para omeio de reação é limitada pela condutibilidade térmica da camada de gelo,bem como por convecção livre no líquido. Mas, tempo de processo prolon-gados, no caso da existência de atividade proteolítica, levam a consideráveisperdas de produto.

Uma esterilização e inativação de vírus cuidadosas de materiaisbásicos e soluções de produto podem ser obtidas por radiação de UVC, comum comprimento de onda de 254 nm. A radiação danifica o DNA e RNA, si-tuados na máxima de absorção, dos vírus e germes e, desse modo, impedesua propagação, enquanto as proteínas, que se encontram na mínima deabsorção da radiação de UVC, são substancialmente conservadas. Umgrande problema é a profundidade de penetração da radiação de UVC emmeios biológicos, freqüentemente limitada a apenas poucos décimos de mi-límetros. O mesmo torna necessária uma troca eficiente da película na zonade radiação ativa, para, por um lado, irradiar todos os vírus com a dose deraios necessária e, por outro lado, minimizar a carga de radiação dos produ-tos.

A exigência de uma camada divisória constantemente renovadatambém é feita na filtração, para enfrentar a formação de camadas de cober-tura, que limitam a passagem transmembranal.

Todas as etapas de processo de tecnologia de processo dotransporte de material e calor, da separação de partículas, da radiação deUV e da mistura ou distribuição de sólidos ou aditivos ou gases, requeremum movimento suficiente do meio de reação. Esse movimento é garantido naindústria farmacêutica nos reatores de aço refinado, normalmente usados,por meio de agitadores dimensionados de modo correspondente ou por in-trodução de gás em bolhas.

Para o abastecimento de oxigênio cuidadoso de culturas de cé-lulas, é usada a introdução de gás na membrana. Como membranas, tubosde silicone permeáveis a gás são enrolados sobre um estator de membranacilíndrico, que são solicitados por um agitador de induzido de transporte ra-dial [WO 2005/111192 A1]. Mais do que uma duplicação da superfície detroca e, com isso, um nítido aumento do transporte de material, pode serobtida por uma disposição paralela dos estatores de membrana.

Outros sistemas de introdução de gás em membranas [WO85/02195 e DE 10 2004 029 709B4 e DE 3428758] baseiam-se na introdu-ção de gás em agitadores ou cestos, que estão revestidos com membranastubulares e são movidos de modo oscilante na solução de fermentação, ousobre pilhas de membranas [US 6.708.957 B2], que são movidas na soluçãode fermentação. Esses sistemas de introdução de gás de membrana, porém,distinguem-se pelo fato de que só podem ser convertidos limitadamente emuma escala industrialmente significativa.

Para poder atender a exigência de uma nova carga rápida e fle-xível da instalação de produção, conceitos de reatores descartáveis vêmdespertando crescente interesse no mercado.

Tecnologias de produtos descartáveis para a filtração são co-nhecidas há muito tempo. Em tempos recentes, também para o tratamentode UVC [WO 02/038191 ,WO 02/0385502, EP 1464342] é obtenível no mer-cado uma tecnologia descartável. Conceitos para trocadores de calor des-cartáveis só estão disponíveis para escalas pequenas [EP 1464342]. Todasas tecnologias são operadas pelo método de passagem, de modo que, alémde um recipiente de carga, é necessário o uso de bombas e tubos, para osquais continua sendo necessário pôr à disposição conceitos de purificação elimpeza.

Atualmente, existem diversos sistemas de mistura, comercial-mente obteníveis, que funcionam na base de uma tecnologia descartável debolsa de matéria sintética. Nos mesmos incluem-se sistemas [Hyclone Labo-ratories, Inc. (http://www.hvclone.com)1. que estão equipados com agitadoresde lâmina ou magnéticos ou órgãos de rebombeamento. Esses sistemasexistem até um volume de 200 litros. [Sartorius AG (http://www.sartorius.de)]oferece um sistema descartável, que funciona até um volume de 500 litros,com um agitador magnético descartável, livremente suspenso, que não temcontato com a bolsa de matéria sintética descartável e, desse modo, tam-bém não apresenta desgaste de material. Sistemas de mistura descartáveisaté um volume de 10 litros estão disponíveis em [ATMI, Inc (http://www. at-milifesciences.com)]. Nesse sistema, o material de mistura é enchido emuma bolsa descartável e misturado sob movimento rotativo. Para volumesmaiores, de até 200 litros, [ATMI Inc] oferece um sistema de agitação debolsa descartável, que se distingue pelo fato de que o órgão de mistura estáinserido virado sobre a bolsa. Nesse caso, a mistura não é obtida por ummovimento rotativo em torno de um eixo fixo, mas por um movimento de agi-tação-tombamento.No documento [EP 1 462 155 A1] é usado um agitador descartá-vel, para mistura e dispersão de materiais por meio de agitador magnético,que está contido em uma caixa de proteção, para evitar uma danificação dabolsa de matéria sintética. A região da unidade de agitador magnético, queentra em contato com o produto, também consiste, nesse caso, em compo-nentes descartáveis.

No documento [EP 1 512 458 A1) é mostrada uma solução, naqual almofadas de matéria sintética infláveis estão integradas na região ex-terna ou interna de um sistema de bolsa descartável. Essas almofadas sãosolicitadas alternadamente com pressão e novamente distendidas. Dessemodo, são induzidos movimentos do líquido, que levam a uma intensificaçãoda mistura e da suspensão no recipiente.

Existe uma pluralidade de patentes para o uso da tecnologiadescartável no setor da técnica de fermentação. Nesse caso, na maioria dossistemas, a mistura e o abastecimento de oxigênio são obtidos por uma in-trodução de gás em bolhas, sem que estejam previstos outros sistemas demistura [US 5.565.015, WO 98/13469, US 6,432,698 B1, WO 2005/049785A1, EP 1 602 715 A2, WO 2005/080544 A2]. Se for necessária uma neces-sidade de oxigênio mais alta da cultura, que não pode ser realizada sozinhapor uma introdução de gás em bolhas, a introdução de gás em bolhas podeser combinada com um sistema de agitação de dispersão [WO 2005/104706A2, WO 2005/108546 A2, WO 2005/118771 A2/ ou ser sobreposta por umacorrente de rebombeamento [WO 2005/067498 A2]. O volume de processomáximo de uma unidade solicitada com gás em bolhas está situada, atual-mente, em até 100 litros. Em sistemas com agitadores convencionais, masque também podem ser realizados como sistemas descartáveis [WO2005/104706 A2, WO 2005/108546 A2] são obtidos volumes de processo deaté 10000 litros.

Na introdução de gás em bolhas, problemas de espuma podemtornar necessário o uso de antiespumantes no DSP e a subseqüente remo-ção complexa dos mesmos. A solicitação das células na ascensão das bo-lhas, na desintegração superficial das bolhas de gás e, particularmente, nadestruição de espuma, é problemática em sistemas de cultura de células,uma vez que as células são danificadas duradouramente pelas altas forçasde cisalhamento introduzidas nesse caso. Isso é tanto mais válido quando aintrodução de gás em bolhas é combinada com um sistema de agitação dedispersão, isto é, que tritura as bolhas de gás. Das células destruídas sãoliberadas proteínas, cuja remoção no acabamento pode levar a considerá-veis perdas de produto. Para conservação de vitalidades celulares aceitá-veis, a introdução de oxigênio nos biorreatores apresentados e, desse modo,também a densidade celular obtenível, precisa ser limitada. A densidade ce-lular limitada reduz, por fim, o rendimento de volume-tempo dos fermentado-res e da instalação total. Como o pressuposto para uma ampliação de escalasegura na maioria dos casos não pode ser considerado como satisfeito, nosreatores descartáveis, solicitados com gás em bolhas, a ampliação de volu-me deve ser obtida por uma combinação em paralelo complexa dos siste-mas. Se, tal como proposto, os fermentadores forem operados com sistemasde agitação convencionais, na verdade, o volume processável aumenta naregião das instalações instaladas fixamente, mas, nesse caso, o risco decontaminação só pode ser controlado com esforço técnico comparável, porexemplo, pelo uso de vedações de anel corrediço metalizado. Mas, a grandecomplexidade técnica e de pessoal dessas instalações, em grande parte a-nula novamente as vantagens do conceito descartável.

Outros sistemas descartáveis põem à disposição a quantidadede introdução de gás necessária da cultura por meio de introdução de gásem membrana ou superfície. Nesse caso, a superfície de troca necessáriapara o transporte de gás é posta à disposição através de uma membranapermeável para os gases a ser transmitidos ou por uma área divisória livrepara um espaço de gás. Não como não ocorre nenhuma solicitação com gásdireta dos meios de cultura celular, a solicitação das partículas nesses reato-res pode ser classificada como menor.

No documento [US 5.057.429] é descrito um sistema, no qualuma bolsa plana, semipermeável, enchida com suspensão de células, situa-da internamente, está envolta por uma outra bolsa, que está enchida comsolução nutriente e enriquecida com oxigênio. O transporte de nutrientes eoxigênio é intensificado através de um movimento de tombamento das bol-sas. O volume de processo máximo de uma unidade situa-se apenas empoucos litros. A introdução de oxigênio é consideravelmente limitada pelapequena solubilidade de oxigênio no meio carregado e a superfície compara-tivamente pequena da membrana. Em comparação com dispositivos de in-trodução de gás de membrana convencionais [WO 2005/111192 A1], comsuperfície de troca específica na ordem de tamanho de 30 m2/m3 em reato-res de 100 litros, nessa disposição só são realizáveis, no máximo, 10% des-sa superfície de troca. Nos dois casos, além disso, a superfície de troca dis-ponível é reduzida proporcionalmente com a ampliação de escala.

Outros sistemas de introdução de gás de superfície também tra-balham com uma bolsa plana, que está fixada sobre um aparelho de agita-ção. A bolsa está enchida apenas parcialmente, de modo que resulta umasuperfície livre, com um espaço de gás situado acima da mesma. Por ummovimento oscilante ou movimento rotativo excêntrico, o meio de cultura émisturado, os nutrientes alimentados são distribuídos, a sedimentação dascélulas é impedida e a superfície é movida [US 6,190,913 B1, WO 00/66706,US 6.544.788 B2]. Nessa tecnologia, a cultura é abastecida com oxigênioatravés da superfície livre. O movimento está sempre adaptado de tal modoque a corrente é cuidadosa e as células não estão expostas a nenhum cisa-Ihamento forte demais. O volume de processo máximo de uma unidade si-tua-se, atualmente, em 580 litros. Embora essa tecnologia ponha à disposi-ção um mecanismo de introdução de gás cuidadoso, o mesmo é, no entanto,limitado na conversão para a escala industrial. A altura da bolsa precisa sermantida aproximadamente constante, de modo que uma ampliação de volu-me à superfície constante para relação de volume pode dar-se apenas nasduas direções espaciais horizontais. A ampliação de escala, portanto, sópode ser obtida através de uma combinação em paralelo, tecnicamentecomplexa.

As tecnologias disponíveis no mercado usam para a congelaçãoreatores de aço refinado grandes, que são abastecidos com líquidos de re-frigeração, ou bolsas de matéria sintética planas, pequenas, que são conge-ladas secundariamente através de superfícies termicamente condutoras oupor meio de ar frio de convecção. Nos dois casos, não existe nenhuma pos-sibilidade de mover o produto durante o processo de congelação, o que re-tarda consideravelmente o processo de refrigeração e congelação. Os reci-pientes metálicos são caros e no armazenamento intermediário necessitamde grandes áreas de armazenamento. A descongelação é demorada, umavez que o movimento do líquido entre bloco de gelo e parede de recipiente,igualmente à congelação, só se dá por convecção livre. Para descongelaçãodas bolsas de matéria sintética, as mesmas são cortadas em estado conge-lado e, subseqüentemente enchidas em um reator de agitação. O procedi-mento do corte requer um esforço de pessoal e contribui para sujar o ambi-ente de trabalho. O processo de descongelação requer dispêndio de tempo,porque os blocos de gelo que flutuam sobre a superfície quase não conse-guem ser alcançados devido à hidrodinâmica existente no reator. Perdas deproduto no decorrer das longas fases de descongelação são, portanto, inevi-táveis.

No uso de todos os reatores aqui apresentados, é preciso sujei-tar-se a consideráveis perdas na eficiência e conversão de escala. Indepen-dentemente da eficiência deficiente, não pode ser garantida, em muitos ca-sos, uma utilidade econômica, sem uma conversão de escala suficiente.Uma ampliação de escala só pode ser obtida, nesse caso, à custa do au-mento da complexidade e da redução da utilidade econômica, tal como, porexemplo, pela combinação em paralelo de diversos reatores ou pelo uso a-dicional de soluções tecnicamente complexas (por exemplo, vedações deanel corrediço embutidas na bolsa de matéria sintética).

Um reator que pode ser aumentado em escala até a escalagrande industrial de 1m3-10m3, que garante o máximo de esterilidade, com-parável à autoclavagem, evitando vedações do eixo e o problema da Iimpe-za, que permite, simultaneamente, movimento do líquido simultaneamenteintenso e cuidadoso e pode ser instalado com pouca complexidade técnica ede pessoal, é, portanto, uma lacuna clara no leque de tecnologias atualmen-te disponível.

Era tarefa da presente invenção produzir um reator, particular-mente, para aplicações farmacêuticas, que também em grandes escalas dereator apresenta propriedades de reação muito boas para realização de rea-ções biológicas, bioquímicas e/ou químicas no que se refere à mistura, àdistribuição, à suspensão, à solubilização, ao transporte de material e decalor, a filtração e a irradiação ou a combinações dos mesmos, e que, depreferência, é fácil de ser manuseado, satisfaz as altas exigências de limpe-za e tecnologia de esterilidade da indústria farmacêutica, e contribuir paraaumento da robustez do processo, bem como para o aumento do rendimen-to de volume-tempo.

A tarefa foi solucionada por um reator, que compreende um reci-piente de reator e uma unidade de acionamento, caracterizado pelo fato deque o conteúdo do reator, que pode ser recebido pelo recipiente de reator,pode ser posto em movimento oscilante-rotativo pela unidade de acionamen-to, em torno do eixo do reator estacionário, de preferência, vertical, sendoque a introdução de energia no conteúdo do reator é possibilitada por umaforma de corpo apropriada do reator ou do recipiente de reator e/ou por pe-ças de montagem interna, instaladas estaticamente no reator ou no recipien-te de reator. O reator é realizado, de preferência, como reator descartável.

Pelas peças de montagem interna, processos de distribuiçãoe/ou reações de mistura podem ser realizados de maneira simples e com amesma intensidade como em um recipiente de agitação convencional. Nes-se conceito, pode ser totalmente dispensada uma passagem de eixo. As pe-ças de montagem interna, por sua vez, podem ser abastecidas através dolado afastado do produto de correntes de material ou energia, que são intro-duzidas no meio ou descarregadas do mesmo por difusão, convecção, con-dução térmica e/ou radiação. Desse modo, podem ser realizadas de modocuidadoso, pela primeira vez, em um reator descartável, adicionalmente àmistura, numerosas operações básicas de tecnologia de processo, tais comoa distribuição de gás, a introdução de oxigênio por meio de introdução degás em membranas, o transporte de calor, a irradiação e/ou a retenção departículas, e com uma eficiência comparável a de um recipiente de agitação.As reações e os processos de transporte dão-se, nesse caso, diretamentenas peças de montagem interna. Desse modo, os locais de maior densidadede energia hidrodinâmica e maior disponibilidade de reação são idênticos ou, em reações dentro das membranas, pelo menos localmente próximas. Nãosão necessárias instalações adicionais (por exemplo, agitadores ou bombas)para transporte dos fluidos para o local da reação. Como é introduzida nolíquido apenas a quantidade de energia que é efetivamente necessária paraa realização da reação, conseqüentemente, essas reações podem ser reali- zadas com cisalhamento particularmente pequeno.

Este último aspecto é de importância decisiva, particularmente,em culturas sensíveis a cisalhamento, com células animais ou vegetais, que,por exemplo, precisam ser abastecidas de oxigênio durante uma fermenta-ção. Devido às altas forças de cisalhamento, freqüentemente não pode ser usada aqui uma introdução de gás em bolhas, de modo que, em geral, é u-sada a introdução de gás por membrana, de cisalhamento pequeno. Quandoos elementos de mistura estáticos são realizados no reator de acordo com ainvenção como módulos tubulares, tal como descrito abaixo, pode ser garan-tida uma introdução de oxigênio ou remoção de CO2 muito alta, com uma superfície de troca ou tubular específica, nitidamente aumentada, de mais de30 m2/m3 em um reator descartável, sem elementos de vedação rotativos,também em escalas de reator grandes.

O reator apresenta, particularmente, uma relação de altura paradiâmetro médio de 0,2-2,0, de preferência, 0,6-1,2 e, de modo particularmen- te preferido, 0,8-1,0. Desse modo, por exemplo, momentos de tombamento,causados por massas centrífugas, podem ser reduzidos e, apesar de umanecessidade de área de montagem, também realizável, sem problemas, emescala grande, é garantida uma possibilidade de manejo por cima. Em rela-ção aos reatores estreitos introduzidos na biotecnologia, por uma configura- ção de reator larga desse tipo, é criada a possibilidade de dispensar cons-truções altas, caras, para alojar os reatores, em favor de uma montagem eminstalações em forma de galpão, mais baratas.De preferência, estão previstas peças de montagem interna, ins-taladas no recipiente de reator, que põem à disposição superfícies funciona-lizadas, movidas de modo oscilante em relação à unidade de acionamento,para a realização de reações físicas, biológicas, bioquímicas e/ou químicasem e/ou dentro de membranas. As superfícies funcionalizadas podem estarprevistas, particularmente, para a introdução de gás através de membranassemipermeáveis, para a distribuição de gás, para a distribuição de líquido,para a irradiação, para a filtração, para a absorção, para a adsorção, para aanálise, bem como para a refrigeração e/ou para o aquecimento.

A invenção refere-se, ainda, a um módulo de introdução de gás,apropriado para um reator desse tipo, particularmente, um distribuidor degás ou um módulo de membrana, que são, particularmente, uma parte doreator de acordo com a invenção e, a seguir, são descritos, a título de exem-plo, no estado montado. O módulo de membrana, formado, de preferência,como módulo tubular apresenta membranas, particularmente, tubulares,permeáveis, particularmente, dispostas de modo substancialmente vertical,pelas quais os gases, tais como oxigênio e dióxido podem penetrar, mas nãolíquido, de modo que o reator pode ser abastecido de oxigênio e/ou outrosgases, com baixo cisalhamento. As membranas podem estar dispostas demodo fixo ou móvel no reator e, de modo particularmente preferido, são for-madas de tal modo que podem ser movidas em relação ao fluido inerte, demodo que podem ser induzidas, não apenas uma introdução de gás, distri-buição de gás, mas, adicionalmente, também uma corrente mista. Particu-larmente, estão previstos diversos grupos de membranas ou tubos de mem-brana, dispostos um ao lado do outro, que oferecem uma superfície de trocanecessária para a introdução de gás por membrana. Por exemplo, o módulode membrana, formado como módulo tubular, e as membranas planas estãorealizadas de modo substancialmente imóvel, pelo menos em relação aoreator, e só o reator é acionado pela unidade de acionamento, de modo queo módulo de introdução de gás, caso necessário, pode ser previsto sem dis-pêndio construtivo, particularmente, como agregado adicional, a ser opcio-nalmente anexado.Em uma modalidade preferida, as membranas estão realizadasde modo microporoso e permitem a distribuição uniforme, de baixo cisalha-mento, de bolhas de gás, particularmente, de microbolhas, sobre a secçãotransversal do reator ou no volume do reator sem ajuda de elementos deagitação adicionais. De preferência, as membranas microporosas são reali-zadas com larguras de poros de 0,05-500 μm, que podem ser postas à dis-posição por embutição no fundo dos reatores. Desse modo simples é impe-dida, com sucesso, uma coalescência das bolhas. Membranas abaixo de 0,5μm são particularmente preferidas, porque são produzidas bolhas de gásparticularmente finas e, possivelmente, pode ser dispensada uma barreiraestéril adicional.

Em uma modalidade preferida do módulo de introdução de gásestão previstos um primeiro perfil de retenção e um segundo perfil de reten-ção, entre os quais pode ser disposta, guiada para lá e para cá, uma mem-brana alongada, particularmente, tubular. Nesse caso, a membrana podeestar disposta em forma de zíguezague ou em forma de meandro. Dessemodo, com ajuda de uma única membrana, pode ser posta à disposição umasuperfície particularmente grande, para introdução de gás no conteúdo doreator.

De preferência, a membrana do módulo de introdução de gásapresenta uma folha de membrana, que é comparativamente fina, com rela-ção à espessura total da membrana. A folha de membrana está unido, depreferência, de modo plano, com um material de poros abertos, tal como, porexemplo, espuma. Particularmente, o material de poros abertos está envol-vido, pelo menos em grande parte, por pelo menos uma folha de membrana.O material de poros abertos possibilita um transporte de gás de convecção,uniforme, pela membrana, de modo que, substancialmente, toda a folha demembrana pode ser solicitado com gás. Como a folha de membrana estáunido com o material de poros aberto, simultaneamente é evitado que a fo-lha de membrana possa inflar-se a pressões elevadas. Desse modo, umamembrana desenvolvida desse modo do módulo de introdução de gás podeser pode ser operada, sem problemas, também a pressões elevadas, demodo que com uso de material comparativamente pequeno pode ser posta àdisposição uma corrente de volume alta para a introdução de gás no conteú-do do reator.

Em uma modalidade particularmente preferida, o módulo de in- trodução de gás é, pelo menos parcialmente, uma parte do recipiente de rea-tor do reator de acordo com a invenção. Para esse fim, o recipiente de reatorpode apresentar pelo menos duas, particularmente, exatamente duas, partesparciais, enquanto o módulo de introdução de gás apresenta um quadro,com cuja ajuda as membranas podem ser fixadas. As partes parciais podemser unidas com o quadro, por exemplo, por colagem, para, junto com o qua-dro do módulo de introdução de gás, poder formar o recipiente de reator doreator. Por exemplo, estão previstas duas partes parciais em forma cilíndricade duas metades, que podem ser coladas com o quadro, em dois lados fron-tais, afastados um do outro, de um quadro formado de modo substancial- mente retangular. Os lados do quadro voltados para o conteúdo do reatorformam uma parte da superfície externa do recipiente de reator. Através doslados do quadro voltados para fora do conteúdo do reator, as membranas domódulo de introdução de gás podem ser abastecidas com gás, por exemplo,oxigênio, sem que, para isso, precisem ser previstos tubos de passagem,que precisariam ser guiados através das partes parciais.

De preferência, o recipiente de reator está revestido em um ladointerno, pelo menos parcialmente, com uma membrana permeável, para in-trodução de gás no reator, para aperfeiçoar a introdução de gás e evitar á-reas sem corrente de água ou camadas de borda Iaminares da corrente. Pa-ra esse fim, é particularmente suficiente formar apenas o lado voltado para oconteúdo do reator por uma folha de membrana.

Outras áreas de aplicação para reatores de baixo cisalhamentosão a precipitação ou a cristalização de proteínas. Essas etapas de trabalhoapresentam-se, em parte, em combinação com a troca de calor, por exem-pio, no fracionamento de plasma e plasma de sangue animal e humano e apurificação de proteínas. Nos dois processos é exigida uma distribuição detamanhos de partículas estreita e deslocada para diâmetros de partículas asmaiores possíveis, para evitar problemas de entupimento e perdas de produ-to na separação de partículas subseqüente. Quando as peças de montageminternas são usadas como camadas de distribuição para a distribuição maisuniforme de agentes de precipitação no espaço do reator, podem ser evita-das, extensivamente, concentrações excessivas, que contribuem para umaformação de germes e, desse modo, para produção de partículas muito pe-quenas. Além disso, podem ser evitados nos reatores de precipitação osórgãos de agitação dispostos excentricamente, de transporte axial, em geralpreferidos, que possuem um efeito particularmente intenso de cisalhamentosobre as partículas. No lado em contato com o produto, os reatores são pro-duzidos de materiais resistentes a solventes e substâncias dissolvidas, co-nhecidos do técnico.

A estabilidade em relação a substâncias dissolvidas também éuma exigência importante na solubilização de proteínas. As substânciasquímicas utilizadas para esse fim, possuem, em parte, a desvantagem deatacar as superfícies de aço fino dos reatores comuns. O novo conceito dereator de acordo com a invenção oferece a alternativa de um amplo leque demateriais inertes disponíveis, conhecidos do técnico.

Uma outra reação, que pode ser realizada nos novos reatores demistura é a irradiação do conteúdo do reator, para fins da esterilização e ina-tivação de vírus. A irradiação dá-se dentro do reator descartável, por exem-plo, por meio de irradiadores de UV, que estão posicionados na parede derecipiente e/ou nos elementos de montagem interna. Paredes de apoio ebolsas são de materiais transparentes, translúcidos para raios UV, conheci-dos do técnico, as paredes de apoio podem ser produzidas, de preferência,de vidro de quartzo, PMMA ou resina de policarbonato do tipo Makrolon e abolsa, dependendo do caso de aplicação, por exemplo, fluorelastômeros,PMMA ou Makrolon. Um problema na irradiação com UV de meios biológi-cos é a profundidade de penetração, freqüente e extremamente limitada,que, dependendo da turvação, podem penetrar por poucos décimos de milí-metro do meio. Pelo bom movimento de mistura e a troca intensiva, perma-nente, das camadas de contato no lado do meio, é obtido que também aszonas do reator afastadas da camada de contato são atingidas pela radia-ção, sem que os produtos sejam inadmissivelmente danificados, no caso deum tempo de permanência longo demais nas zonas reativas. Desse modo, aesterilização e inativação, com altos graus de redução de germes e peque-nas perdas de produto, também podem, pela primeira vez, ser realizadas,sob condições estéreis, em reatores de grande capacidade, descartáveis.

Outras reações, que podem ser realizadas nesse reator, são re-ações físicas, biológicas, bioquímicas e químicas, que se desenvolvem pelomenos nas membranas funcionalizadas e, em parte, no interior das mesmas,tais como, por exemplo, mas não limitadas a reações enzimáticas, proces-sos de adsorção de membrana ou extrações reativas.

Uma outra reação, que pode ser realizada com os reatores demistura, é a congelação e o degelo, que é necessário em diversos pontos deum processo biofarmacêutico, por exemplo, para evitar perdas de produto,devido a uma decomposição temporal, na expectativa de uma análise deliberação. Com o novo reator de mistura, preparações de produto inteiraspodem ser congeladas, armazenadas com economia de espaço e degeladasno mesmo reator. Processos de congelação e degelo dão-se no estado mo-vido e, desse modo, para intensificação e encurtamento de tempo dos pro-cessos, permitem o uso de diferentes de temperatura mais elevadas entremeio de aquecimento e solução de produto. Uma divisão em diversas bol-sas, bem como a remoção manual das bolsas por corte e a solução do am-biente de trabalho causado por isso, são suprimidos.

Pelas peças de montagem interna que intensificam o processo,os limites de aplicação de tecnologias de produtos descartáveis existentessão consideravelmente ampliados, de modo que os novos reatores tambémpodem ser usados em escalas substancialmente maiores do que os disponí-veis até agora.

O reator está realizado, particularmente, como reator descartá-vel, que depois do uso concluído pode ser descartado. Para esse fim, o reci-piente de reator pode ser produzido de um material polimérico estável, depreferência, de camadas múltiplas, ou de um aplicado sobre estruturas derede estabilizantes e que auxilia a operação básica de tecnologia de proces-so pretendida. De preferência, o recipiente de reator está unido a uma car-caça adaptada, pelo menos em parte, à forma do envoltório do reator. Paraesse fim, o recipiente de reator, de preferência, realizado de modo flexívele/ou elástico, pode estar inserido e/ou suspenso com união de ajuste deforma e/ou de ajuste de fricção no recipiente. De preferência, o recipiente dereação está unido, adicionalmente ou alternativamente, de modo desprendí-vel, particularmente, por subpressão, com a carcaça. Por exemplo, pode es-tar prevista uma cava, encostada no recipiente de reator, na qual pode seraplicada uma subpressão, para fixar o recipiente de reator.

De modo particularmente preferido, o recipiente e o reator apre-sentam, pelo menos parcialmente, uma secção transversal, angular, de pre-ferência, de dois a oito ângulos, de modo particularmente preferido, três aquatro ângulos, e com fundo plano (45), piramidal (41) ou tetraédrico.

Nesse caso, a forma da secção transversal também pode modfi-icar-se sobre a altura da carcaça, em direção axial. Desse modo, a carcaçapode estar realizada na região superior em forma cilíndrica ou quadrada e,em sua região inferior, retangular, quadrada, piramidal, tetraédrica etc. Porum movimento de rotação do recipiente de reator (46) formado desse modopodem ser produzidas correntes de líquido (50). Além disso, o recipiente po-de formar dentro de uma parede externa do recipiente peças de montageminterna, pelas quais o reator pode ser alojado à prova de deslizamento eque, simultaneamente agem como interrupção de corrente, para aperfeiçoara mistura do conteúdo do reator. A carcaça pode ser posta em movimentooscilante-rotativo pela unidade de acionamento em torno do eixo do reatorestacionário, de preferência, vertical, de modo que um acoplamento diretoda unidade de acionamento com o próprio recipiente de reator não é neces-sário. Desse modo, a maioria dos componentes pode ser usada novamente,de modo que apenas o reator descartável, opcionalmente, especialmenteformado, precise ser descartado, que, em princípio, não necessita de ele-mentos de mistura adicionais, para obter uma mistura de baixo cisalhamen-to. De preferência, a carcaça está apoiada de modo rotativo, móvel em dire-ção substancialmente vertical, particularmente, suspensa. A carcaça pode,com isso, ser inserida, por exemplo, por cima, com ajuda de um guindaste,ou por baixo, por meio de uma plataforma de elevação, de modo simples,em um suporte ou um mancai axial, de modo que para diversos tipos de car-caça ou recipiente de reator, pode ser usada a mesma unidade de aciona-mento e/ou a mesma técnica de medição.

De preferência, o reator está de tal modo acoplado forçadamen-te à unidade de acionamento, que a aceleração e a redução da rotação doreator dão-se com uma aceleração ou retardamento anular, substancialmen-te constante. Com isso, a velocidade de rotação do reator se modifica emcada fase de movimento da oscilação rotativa, linearmente com o tempo.Módulos de controle intermediários não são necessários nesse movimentode reator simples, de modo que, por exemplo, de acordo com uma modali-dade preferida para a realização do movimento do reator oscilante pode serusada uma engrenagem pendular. Desse modo pode ser reduzida drastica-mente, por exemplo, a liberação de raios eletromagnéticos, que, por exem-plo, podem causar defeitos em sensores. Particularmente, pela aceleraçãoangular em cada fase do movimento do reator oscilante-rotativo, valores depico momentâneos das forças de cisalhamento hidrodinâmicas sobre partí-cuias suspensas (por exemplo, células animais), podem ser mantidos com-parativamente menores do que em outras formas de movimento do reator.

Mostrou-se, surpreendentemente, que uma amplitude angularcomparativamente pequena é suficiente para o movimento oscilante-rotativo,para obter uma boa mistura e/ou uma intensificação suficiente de processosde transporte. Particularmente, praticamente não é necessário realizar rota-ções de 3600°, que correspondem a 10 rotações, do reator, de modo quesoluções construtivamente complexas para a ligação do reator oscilante-rotativo no ambiente em repouso (por exemplo, para a alimentação e des-carga de meios e gases, de energia elétrica e de sinais elétricos) pratica-mente não são necessárias. O reator pode realizar um movimento oscilante-rotativo, no qual a amplitude angular α se situa no âmbito de 2°<|α|<3600°,de preferência, 20°<|α|<180°, de modo particularmente preferido, 45°<|α|<90°.Particularmente, pode valer, aproximadamente, |a|=45° ou oc|=90°, sendoque podem estar presentes desvios de ± 5o. Desse modo, na soma, o movi-mento oscilante cobre um ângulo de 2|a|.

Testes mostraram que no aumento da introdução de energia po-dem ser ajustados estados de movimento no reator, nos quais bolhas de gáspodem ser introduzidos no reator. Para as células que não são danificadaspor uma introdução de gás em bolhas, pode ser realizada, desse modo, umadistribuição de gás muito simples, em uma modalidade, de preferência, poli-gonal, de modo particularmente preferido, 2-4 ângulos, do reator de acordocom a invenção, sem peças de montagem interna dispendiosas. Surpreen-dentemente, mostrou-se que uma formação de espuma indesejável, inicial-mente aumenta, com movimento de reator crescente, tal como esperado,mas, para, depois de passar uma altura de espuma máxima, cair novamen-te, para alturas de espuma de poucos centímetros, bem controláveis. A cau-sa desse fenômeno muito espantoso dessa destruição de espuma consisteno fato de que nesses estados de movimento do líquido, não só o gás quese encontra no espaço superior, mas também a própria espuma, são aspira-dos pela superfície. A espuma é novamente dissolvida, de modo cuidadoso,pela aspiração para abaixo da superfície do líquido, sem aplicação de forçasde cisalhamento, isto é, evitando rigorosamente que as bolhas de gás estou-rem. Particularmente, pode ajustar-se uma corrente de ondas, pela qual umaparte do conteúdo do reator, que se encontra na superfície, é transportadapara o interior do conteúdo do reator. Nesse tipod e reator preferido, pode,desse modo, ser extensivamente suprimida uma formação de espuma e,simultaneamente, pode ser realizada uma introdução de gás na superfícieparticularmente, cuidadosa e eficiente. O uso do destruidor de espuma osci-lante, no entanto, não está de modo algum restrito a reatores solicitado comgás na superfície, mas, de acordo com uma modalidade particularmente,preferida, pode ser levado ao uso, vantajosamente, em geral, em reatoressolicitados com gás de bolhas. Portanto, no reator de acordo com a invençãoé ajustável, de preferência, a intensidade do movimento oscilante-rotativo,de tal modo que na superfície do conteúdo do reator pode ser produzidauma corrente de ondas, que transporta uma parte do conteúdo do reator,que se encontra na superfície, para o interior do conteúdo do reator.

Em uma modalidade preferida, o recipiente de reator apresentapelo menos um sensor de fluorescência alongado, que se estende, substan-cialmente, na direção periférica ao eixo do reator, com cuja ajuda pode serdetectado, particularmente, um valor de pH e/ou uma concentração de oxi-gênio do conteúdo do reator. Para uma detecção sem contato, está previstoum aparelho de detecção óptico, distanciado do reator, que emite, por e-xemplo, um raio luminoso, para poder detectar o valor de medição desejávelna reação do sensor de fluorescência ao raio luminoso. Particularmente, arazão de detecção e o movimento oscilante-rotativo são escolhidos de talmodo que o sensor de fluorescência é detectado opticamente em diversasáreas parciais. É possível, portanto, irradiar o sensor de fluorescência emdiferentes pontos, de modo que é impedido um descoramento do sensor defluorescência por fotodegradação (photo-bleaching) e a vida útil aumentanitidamente.

A invenção refere-se, ainda, a um reator solicitado com gás debolhas, com um recipiente de reação, que apresenta uma secção transversalpoligonal, pelo menos na região de uma superfície de líquido de um conteú-do de reator alojado pelo recipiente de reator, que é solicitado através dasuperfície ou das membranas porosas com bolhas de gás e, para fins dadestruição de espuma, é posto em um movimento oscilante-rotativo, de talmodo que espuma sobre a superfície do conteúdo de reator é transportadopara o interior do conteúdo de reator. O reator solicitado com gás em bolhaspode ser formado e desenvolvido, particularmente, tal como descrito acima.O reator solicitado com gás de bolhas está, portanto, formado construtiva-mente de tal modo que, adicionalmente ou alternativamente, ele pode serum destruidor de espuma.

De preferência, está previsto um processo, no qual é usado umreator ou um reator solicitado com gás de bolhas, que pode estar formado edesenvolvido tal como descrito acima. O reator é usado, de modo particu-larmente preferido, para suspensão de substâncias biorreativas. Desse mo-do, pode estar previsto material biológico, tais como células animais e/ouvegetais e/ou microorganismos, que devem ser suspensos em um substratolíquido, para reagir quimicamente substâncias contidas no substrato, particu-larmente, por adição contínua de oxigênio. O movimento oscilante-rotativodo reator ou a introdução de energia pode ser ajustada, particularmente, detal modo que uma formação de espuma sobre a superfície de um conteúdode reator seja minimizada. Para esse fim, já é suficiente mover o reator demodo oscilante-rotativo em uma amplitude angular comparativamente pe-quena |a| de <3600° no sentido dos ponteiros do relógio e contrariamente aomesmo. O reator ou o reator solicitado com gás de bolhas é usado, de prefe-rência, para a destruição de baixo cisalhamento de espuma, que pode for-mar-se na mistura e/ou na introdução de gás. A destruição de espuma dá-se, particularmente, por solubilização da espuma, que pode ser aspiradapela corrente induzida no recipiente de reator para o interior do conteúdo doreator. Isto é, a espuma aspirada pode desmoronar com baixo cisalhamento.

A seguir, a invenção é explicada mais detalhadamente, sob refe-rência aos desenhos anexos, pro meio de exemplos de modalidade preferi-dos, aos quais a invenção não está limitada.

Figura 1a: uma vista lateral esquemática, simplificada, de umreator montado,

Figura 1 b: uma vista em perspectiva, esquemática, do reator dafigura 1a,

Figura 2a: um diagrama esquemático com as oscilações de rota-ção apropriadas para o reator,

Figura 2b: um diagrama esquemático, para comparação da in-trodução de O2 em diversos métodos de introdução de gás,

Figura 3a: uma vista em corte esquemática do reator da figura1a,

Figura 3b: uma vista de cima esquemática do reator da figura 3a,

Figura 3c: uma vista de detalhe cortada, esquemática, do reatorda figura 3a,

Figura 4a: uma vista lateral esquemática, simplificada, do reatormontado, em uma outra modalidade,

Figura 4b: uma vista em perspectiva, esquemática, do reator da

figura 4a,

Figura 5a: uma vista em perspectiva, esquemática, do reator emuma outra modalidade,

Figura 5b: uma vista em perspectiva, esquemática, do reator emuma outra modalidade,

Figura 5c: uma vista em perspectiva, esquemática, do reator dafigura 5a ou figura 5b,

Figura 5d: uma vista de detalhe, em corte, esquemática, do rea-tor da figura 5a, a altas velocidades,

Figura 5e: uma vista de cima, esquemática, do reator da figura5a, a altas velocidades,

Figura 5f: uma vista em corte esquemática do reator da figura5a, em uma outra modalidade,

Figura 5g: uma vista de cima esquemática do reator da figura 5f,Figura 6a: uma vista em corte, esquemática, do reator em esta-do montado, em uma outra modalidade,

Figura 6b: uma vista de cima esquemática do reator da figura 6a,

Figura 7a: uma vista em corte, esquemática, do reator em esta-do montado, em uma outra modalidade,

Figura 7b: uma vista em corte, esquemática, de um tubo de sili-cone apropriado para o reator,

Figura 7c: uma vista em corte esquemática de um módulo comos tubos de silicone da figura 7b,

Figura 7d: uma vista em corte, esquemática, do reator da figura7a, em uma outra modalidade,

Figura 8a: uma vista em corte, esquemática, do reator em esta-do montado, em uma outra modalidade,

Figura 8b: uma vista em corte, esquemática, do reator da figura8a,

Figura 8c: uma vista de cima esquemática do reator da figura 8b,Figura 9a: uma vista em corte, esquemática, do reator em esta-do montado, em uma outra modalidade,

Figura 9b: uma vista em corte, esquemática, do reator da figura9a,

Figura 9c: uma vista de cima esquemática do reator da figura 9b,

Figura 10: uma vista em corte, esquemática, do reator em esta-do montado, em uma outra modalidade,

Figura 11 a: uma vista em corte, esquemática, do reator em es-tado montado, em uma outra modalidade, em um primeiro estado,

Figura 11 b: uma vista em corte, esquemática, do reator da figura11 a, em um segundo estado,

Figura 11c: uma vista em corte, esquemática, do reator da figura11a, em um terceiro estado,

Figura 11 d: uma vista em corte, esquemática, do reator da figura11 a, em um quarto estado,

Figura 11e: uma vista em corte, esquemática, do reator da figura11a, em um quinto estado,

Figura 11f: uma vista em corte, esquemática, do reator da figura11 a, em um sexto estado,

Figura 12a: uma vista em corte, esquemática, do reator em es-tado montado, em uma outra modalidade,

Figura 12b: uma vista de detalhe, em corte, esquemática, doreator da figura 12a, em um primeiro estado,

Figura 12c: uma vista de detalhe, em corte, esquemática, do rea-tor da figura 12a, em um segundo estado,

Figura 13a: uma vista em corte esquemática e uma vista de cimaesquemática do reator em estado montado, em uma outra modalidade,

Figura 13b: uma vista em corte esquemática e uma vista de cimaesquemática do reator em estado montado, em uma outra modalidade,

Figura 14a: uma representação em explosão em perspectiva,esquemática, do reator, em uma outra modalidade,

Figura 14b: uma vista em corte esquemática do reator da figura14a,

Figura 14c: uma vista de cima esquemática do reator da figura

14a,

Figura 15a: uma vista em explosão em perspectiva, esquemáti- ca, do reator da figura 14a, em uma outra modalidade,

Figura 15b: uma vista em corte esquemática do reator da figura

15a,

Figura 15c: uma vista de cima esquemática do reator da figura

15a,

Figura 15d: uma vista em perspectiva esquemática do reator da

figura 15a, antes da montagem,

Figura 15e: uma vista em perspectiva, esquemática, do reator dafigura 15a, depois da montagem,

Figura 16a: uma vista em corte esquemática de uma membranaapropriada para o módulo de introdução de gás,

Figura 16b: uma vista em corte esquemática de uma membranaapropriada para o módulo de introdução de gás, em uma outra modalidade,

Figura 16c: uma vista lateral em corte, esquemática, da mem-brana da figura 16a,

Figura 16d: uma vista em corte esquemática de uma membrana

apropriada para o módulo de introdução de gás, em uma outra modalidade,

Figura 16e: uma vista de cima em corte, esquemática, da mem-brana da figura 16d,

Figura 17a: uma vista em corte esquemática do reator em uma outra modalidade,

Figura 17b: uma vista de cima esquemática do reator da figura

17a,

Figura 17c: uma vista em perspectiva, esquemática, de uma par-te do módulo de introdução de gás para o reator da figura 17a,

Figura 18: uma vista em corte esquemática do reator em uma

outra modalidade,

Figura 19: uma vista de cima esquemática do reator, em umaoutra modalidade, e

Figura 20 um resultado de teste qualitativo, representado es-quematicamente, para produção de espuma em conseqüência da introduçãode bolhas de gás pela superfície do líquido, a simultânea destruição de es-puma, que ocorre em conseqüência da aspiração de espuma no líquido.LISTAGEM DE REFERÊNCIA

1 potencial

2 transporte de O2 em estatores tubulares + agitadores de induzi-do

3 transporte de O2 em módulos de membrana

4 conteúdo do reator

5 reator

6 carcaça movida

7 porta

8 mancai

9 armação

10 mesa de acionamento

11 movimento de líquido oscilante

12 eixo de acionamento de carcaça movida

14 acionamento

15 oscilação de rotação

16 ângulo do movimento oscilante

17 Iarguradereator

18 trocador de calor

20 fundo

21 fundo abaulado

24 bocal de ligação excêntrico

25 solda da passagem axial

26 bocal de ligação central

27 passagem axial

28 bocal de ligação com prolongamento

30 alimentação e descarga do meio de aquecimento

32 alojamento do trocador de calor

34 cavidade do fundo

36 abertura horizontal no fundo

38 ligação de tubo central (bolsa)

40 fundo abaulado (bolsa)41 fundo piramidal (bolsa)

42 tubo de descarga (bolsa)

43 reator retangular

44 válvula de colheita (bolsa)

45 bolhas de gás

46 movimento acelerado

47 turbilhão de corrente

48 movimento relativo do líquido

49 espuma

50 turbilhão secundário radial

52 pá de agitação, elementos de filme

54 elemento de fixação superior

56 elemento de fixação inferior

58 apoio do fundo

59 pino para transmissão do torque a 58

60 distribuidor, em baixo

62 distribuidor, em cima

64 tirante de ancoragem

65 elemento de ligação

66 pé de sucção

68 tirante de ancoragem do dispositivo de aperto

69 tirante de ancoragem da contraligação

70 dispositivo de retenção

72 módulo de tubo

74 tubo de silicone

76 dispositivo de retenção e abastecimento

78 massa de enchimento

79 corpo básico

80 suporte do módulo

82 linha de fixação de alimentação de gás

84 linha de fixação de descarga de gás

86 espaço de distribuição da alimentação de gás88 espaço de distribuição da descarga de gás

90 tirante de ancoragem e linha de abastecimento da alimentaçãode gás

92 tirante de ancoragem e linha de abastecimento da descarga degás

94 acréscimo da corrente de gás

96 descarga da corrente de gás

97 largura da bolsa lateral

98 profundidade da bolsa lateral

99 elemento de apoio lateral

100 embutição na cabeça ou no fundo

102 elemento de apoio cilíndrico

103 bolsa lateral

104 ângulo de colocação do elemento de apoio à horizontal

105 ângulo da bolsa lateral

106 embutição cônica

107 ângulo de estreitamento do elemento de apoio

108 elemento de apoio cônico

110 embutição piramidal

112 elemento de apoio piramidal

114 elemento de apoio cônico translúcido para raios

116 fonte de raios

117 envoltório de irradiação

118 embutição cônica translúcida para raios

120 alimentação de meio de aquecimento

122 linha de alimentação do meio de aquecimento

124 canal distribuidor

126 tubo de descarga

127 elemento de apoio aquecível

128 envoltório de aquecimento

129 dispositivo de inversão

130 canal coletor132 linha de descarga do meio de aquecimento

134 descarga do meio de aquecimento

136 anel de suporte com olhais

138 fluido congelado

140 cabos transportadores

142 fundo intermediário

144 passagem

146 elemento de apoio prolongado

147 transporte

148 elemento de apoio distribuidor de líquido

149 anel em O

150 camada de filtração

151 elemento adicional cilíndrico

152 eixo de tempo

15 154 velocidade na direção à esquerda

155 velocidade na direção à direita

156 perfil de velocidade sinusoidal

157 perfil de velocidade linear

158 perfil de velocidade escalonado

20 160 intervalo de tempo por ciclo de movimento

162 amplitude

170 formação de espuma a ser esperada no sistema solicitado com

gás na superfície, sem destruição de espuma

175 formação de espuma em conseqüência de solicitação com gásna superfície, a uma destruição de espuma que ocorre simulta-neamente

180 primeiro ponto de inversão

185 segundo ponto de inversão

190 máximo

200 metade da bolsa

201 armação

202 ranhura na carcaça movida203 borda de união circundante da metade de bolsa 204 bolsa apoiada pelo quadro 205 distância entre quadro e elemento de pá 250 tampa 300 folha de membrana 301 camada porosa 302 tubo de membrana extrudada em faixas paralelas 303 espaço de distribuição 304 espaço coletor 305 nervuras de união entre tubos de membrana 320 elemento para passagem de corrente de membranas planas 321 suporte inferior 322 suporte superior 330 elemento para passagem de corrente de membranas tubulares 340 pilha de membranas 342 elemento de limitação 343 elemento distanciador 350 elemento de membrana aberto em forma de meandro 360 elemento de membrana integrado na parede da bolsa 401 camada de sensor 1 402 camada de sensor 2 420 suporte para condutores luminosos 411 condutores luminosos para a camada de sensor 1 412 condutores luminosos para a camada de sensor 2 Nas figuras 1a e 1b está representado um recipiente de reator

do reator de acordo com a invenção, designado como reator 5, sem peçasde montagem interna, que intensificam o processo. O meio 4, uma soluçãode substrato ou tampão, uma solução de fermentação ou uma solução deproduto, está contido no reator, que no uso particularmente preferido como reator descartável é produzido de filmes de matéria sintética estáveis, depreferência de camadas múltiplas, conhecidos do técnico, para aperfeiçoar aestabilidade. A massa do reator 5 enchido, que, por razões de resistência, sópodem receber cargas de tração e cisalhamento limitadas, é recebida emdireção vertical do fundo 20 de um recipiente circundante e na direção lateralatravés do envoltório 6 do mesmo. Para a instalação simples do reator 5, oenvoltório pode ser aberto através de uma porta 7. Durante o processo, ofundo 20, apoiado de modo rotativo sobre o mancai 8, é posto em rotação 15oscilante através da mesa de acionamento 10. A posição do eixo de acio-namento é, de preferência, estacionária, para evitar forças transversais, cau-sadas pela excentricidade, sobre o reator 5, ou sobre a instalação, que con-siste em envoltório 6, fundo 20 e mesa de acionamento 10. Forças transver-sais causam problemas consideráveis na transferência de escala. O ângulodo eixo de acionamento pode ser escolhido, à vontade, entre 0 e 90° à hori-zontal. Ângulos de 90° à horizontal pertencem às modalidades particular-mente preferidas, porque, devido a isso, é possibilitado um apoio comparati-vamente simples do reator e da unidade de acionamento. Nessa espécie deapoio, a região superior do reator 5 fica extensivamente sem carga e permiteum acesso fácil ao espaço interno do reator por linhas de ligação e senso-res. Por uma adaptação de tamanho, fácil de ser realizada, de envoltório 6 ereator, também reatores menores podem ser operados sobre o mesmo fun-do 20, o que aumenta a flexibilidade da produção, particularmente, no casode trocas de produto freqüentes.

A figura 2a mostra oscilações de rotação 15 apropriadas, porexemplo, com traçado retangular 158, linear 157 ou sinusoidal 156 da velo-cidade angular sobre o tempo. A duração de período 160 e amplitude 162 daoscilação de rotação 15 orientam-se pela geometria e tamanho do reator 5 edas peças de montagem interna do mesmo e da introdução de energia me-cânica, que é necessária para realização da etapa de processo. Pode serinduzido um movimento de baixo cisalhamento quando as perdas de circula-ção de corrente dos elementos de montagem interna e, com isso, a veloci-dade relativa entre os elementos de montagem interna e o fluido, são manti-das as mais constantes possíveis. Para obter isso, o fluido é vantajosamenteacelerado com um impulso de velocidade sinusoidal 156 do elemento demontagem interna, primeiramente em uma direção e, depois retardado, parana passagem neutra da velocidade de rotação, finalmente, ser acelerado eretardado na direção contrária. Desde que o torque do acionamento usadopermita altas acelerações angulares do reator, podem ser realizados impul-sos 158 aproximadamente retangulares. Mas, os mesmos levam a uma Iar-gura consideravelmente maior da distribuição de velocidade no reator e,desse modo, a uma introdução de energia mecânica comparável, a um au-mento da solicitação de cisalhamento de partículas suspensas. Esse modode acionamento, em geral, deve ser evitado na cultura de células animais,sensíveis a cisalhamento. Na suspensão de partículas sedimentadas ou namistura de aditivos, por outro lado, esses efeitos de mistura podem ser per-feitamente desejáveis.

Na introdução de gás por membrana, podem ser garantidas su-perfícies de troca específicas, altas, de, nitidamente, mais de 30 m2/m3 emum reator descartável, sem elementos de vedação rotativos e, isso também,em escalas de reator muito grandes. Na figura 2b está mostrada uma aplica-ção cuidadosa da introdução de gás por membrana 3, sob uso de módulostubulares 72, em relação a um sistema de estator de membrana 2, insufladocom um elemento de agitação, de acordo com o estado da técnica. Paraprodução desse diagrama, o coeficiente de transporte de oxigênio volumétri-co ka para ka foi medido com o método dinâmico e inscrito como ordenada.Sobre a abscissa está inscrito o chamado diâmetro de floco comparativo,determinado de acordo com o método descrito por Henzler e Biedermann(Henzler, H.-J., Biedermann, A., Beansupruchung von Patikeln in Rührreak-toren, Chemie-Ingenieur-Technik 68(1996) 1546ff). O diâmetro do floco com-parativo é uma medida para o cisalhamento hidrodinâmico de partículas pe-quenas, suspensas, sendo que diâmetros de floco comparativos indicamforças de cisalhamento grandes e vice-versa. De acordo com esse exame, opotencial 1 do aumento de potência do valor de ka, a uma solicitação de par-tículas igual, perfaz mais do que o décuplo, quando para células de culturasensíveis a base é de 150 micrômetros para o diâmetro de floco comparativona região de corrente turbulenta. Esse potencial 1 enorme possibilita umamargem na extrapolação e na formação de dispositivos de introdução de gáseconômicos. Alternativamente a módulos tubulares 72, com os quais podemser realizadas superfícies de troca específicas, grandes, em biorreatores,também podem ser usados elementos mais baratos, que permitem passa-gem de corrente, de membranas planas 320 ou de membranas tubulares330, extrudadas paralelamente, com superfície de troca específicas ligeira-mente reduzidas, na ordem de tamanho de cerca de 10 m2/m3.

No caso da produção de bolhas de gás grossas ou finas atravésde membranas, pode ser usado, por exemplo, o movimento oscilante deembutições 150, realizadas de modo microporoso, para distribuir as bolhasde gás uniformemente sobre a secção transversal do reator no líquido 11.

Na figura 3a é mostrada exemplificadamente, mas sem limitar ainvenção, de que modo o fundo 20, apoiado de modo rotativo sobre o man-cai 8, pode ser acionado através de uma roda dentada 12, com ajuda de umacionamento elétrico 14 instalado na mesa de acionamento 10. Possibilida-des de acionamento alternativas a acionamentos elétricos 14, podem serpostos à disposição através de forças magnéticas, forças de indução, pneu-mática ou hidráulica. Para aquecimento do meio 4, o fundo 20 pode ser do-tado de um espaço oco 32, no qual pode ser instalado um trocador de calor18 elétrico (por exemplo, uma esteira de aquecimento) ou passado por ummeio de aquecimento. Para aperfeiçoamento da passagem de calor, reco-menda-se encher o espaço oco 32 com um meio de transferência de calor,com boa condutibilidade térmica, por exemplo, óleo ou água. O abasteci-mento do trocador de calor dá-se através da linha central 30, que é ligadaatravés de tubos ou cabos no abastecimento de energia, isto é, em uma cir-culação de aquecimento ou na eletricidade. Uma adição ou remoção ao oudo reator 5 pode dar-se através de passagens centrais 26 ou excêntricas 24,28 pela parte superior do reator 5. Com ajuda da lança 28, a adição ao rea-tor 5 também pode dar-se na profundidade. Na adição excêntrica, a lança 28age como resistência à corrente sobre o meio 4 circundante, de modo queno ponto de introdução pode ser produzida uma afluência de líquido que fa-vorece a mistura, de acordo com a intensidade selecionada da oscilação derotação 15. As passagens 24, 26, 28 são sistemas de retirada de amostras,comercialmente disponíveis, igualmente apropriados, e sensores para a me-dição da temperatura, do teor de gás, das concentrações de íons, das pro-priedades ópticas, da concentração de partículas e da vitalidade das células,que, para fins do controle do processo, devem ser postos em contato com omeio 4 ou com o espaço de gás. A introdução dos sistemas previamenteesterilizados termicamente ou quimicamente, e calibrados, pode dar-se noinício do processo, sob uma bancada de trabalho de segurança. Os senso-res são normalmente fixados sobre o bocal com uma união por parafuso evedados nos flancos internos das passagens por meio de um anel em O.São preferidos, ainda, sensores na base de corantes reativos, fluorescentes,que são simplesmente montados sobre a parede do reator, para interagircom o meio. A excitação e medição das camadas podem dar-se pelo exteri-or, de modo não invasivo, o que elimina o risco de tecnologia de esterilidadede uma itnrodução de sensor. A capacidade de carga dos reatores produzi-dos de matéria sintética pode ser aumentada na região das passagens pormeio de reforços soldados ou colados 25 (veja também a figura 3c). É con-veniente limitar o ângulo etnre os dois pontos de inversão da oscilação derotação 15. Desse modo, é evitada uma carga de rotação grande demaisdas linhas de abastecimento flexíveis, ligada no reator 5, tais como, por e-xemplo, tubos flexíveis ou cabos elétricos. O ângulo 16 de até 3600° tecni-camente ainda é controlável. Mas, surpreendentemente, também mostrou-seque os reatores podem ser operados também a ângulos 16 substancialmen-te menores, comparavelmente, com baixo cisalhamento e com boa insufla-ção de superfície hidrodinâmica dos elementos de montagem interna, previs-tos para a intensificação do processo. A transferência de escala pode dar-se,dependendo da tarefa, por conservação a nível constante da introdução deenergia mecância P/V ou das solicitações de partículas ou do trecho percor-rido pelas peças de montagem interna de corrente. Daí que se conclui que,dependendo do critério usado, a velocidade angular e/ou o ângulo 16 diminuina extrapolação (scale-up), com tamanho de reator crescente 17.

Uma modalidade favorável, que não limita a invenção, do reatordescartável está representada nas figuras 4a e b. Esses reatores descartá-veis possuem um fundo 40 abaulado e uma descarga 38 central. Desse mo-do, é obtido que, depois da abertura de uma válvula 44, é obtida uma retira-da completa do meio 4 através da tubulação flexível 42. A tubulação flexível42 é colocada da cavidade cônica 34, através de uma fenda de fundo 36 dofundo 21 realizado de modo abaulado, para fora.

Um método particularmente simples, e, não obstante, eficiente,para transmissão das oscilações de rotação 15 das paredes de reator sobreo meio 4 pode dar-se sem peças de montagem interna de tecnologia de cor-rente, já pela escolha de uma geometria de reator apropriada. Se, tal comomostram as figuras 5 a-c, for usado, em vez de um reator com secção trans-versal cilíndrica 5, um reator retangular 43, com fundo plano (vide figura 5a)ou piramidal 41 (vide figura 5b), são obtidas as correntes secundárias 50mostradas na figura 5c. As mesmas são uma reação ao movimento relativo48 causado pela inércia de massa do meio 4, que age contra o movimentode rotação 46 acelerado do reator retangular 43. Com ajuda dessas corren-tes secundárias 50, podem ser excitados processos de mistura. Pelo movi-mento da superfície do líquido, o reator também é apropriado para a introdu-ção de oxigênio pela introdução de gás na superfície. Como na ampliação deescala a altura do reator deve ser mantida constante, esse método de intro-dução de gás, dependendo do número de células desejado, serve, no entan-to, apenas para volumes de reator pequenos, devido à considerável neces-sidade de área de colocação. Um aperfeiçoamento da introdução de oxigê-nio, desde que isso seja tolerado pelas células, é obtido por introdução degás em bolhas, que se dá nesse reator através de determinados movimen-tos, dependendo da escala de reator, sendo que as bolhas de gás são puxa-das para baixo da superfície do líquido. Dependendo da escolha do meio defermentação, pela introdução das bolhas de gás pode ser produzido um pro-blema de espuma maior ou menor. Nesse caso, deve ser expressamenteimpedido que a espuma seja guiada por tubulações de gás de descarga parafiltros de esterilização anexados e os mesmos serem umedecidos e, comisso, causar um risco de contaminação ou um problema de entupimento. Porum movimento de eixo, ajustado de modo apropriado, a espuma 49 formadasobre a superfície pode ser aspirada para o interior do meio 4 através deturbilhões de corrente, de modo que um estouro das bolhas de gás 45 é ex-tensivamente evitado (figura 5d). A espuma 49 pode, desse modo, ser aspi-rada com baixo cisalhamento, em uma medida tal que a espessura de es-puma é muito pequena ou até mesmo, pelo menos parcialmente, a superfí-cie está livre de espuma (figl 5e). Isso é ilustrado, exemplificadamente, nafigura 20, na qual está inscrita a altura de espuma h formada no recipientede reator 5, em relação ao diâmetro médio D, na região da superfície do con-teúdo do reator 4, sendo que o diâmetro médio resulta de uma secção trans-versai comparativa, redonda, com a mesma área como a secção transversalefetiva do recipiente de reator 5 na região da superfície do conteúdo do rea-tor 4. A altura de espuma h referida ao diâmetro médio D está inscrita nadependência da introdução de energia mecânica P, com relação ao volumeV do conteúdo do reator 4. É mostrado esquematicamente, como a altura daespuma, com relação ao diâmetro do reator h/D no reator de acordo com ainvenção (curva 175) inicialmente aumenta fortemente, em conseqüência daintrodução das bolhas de gás, com um movimento do líquido crescente, cau-sado pelo aumento da introdução de energia mecânica P/V, para, no entan-to, cair novamente, a um aumento adicional da introdução de energia. Emrelação a um reator solicitado com gás na superfície, sem propriedades des-truidoras de espuma (curva 170), no qual pode ser presumido um aumentocontinuado das alturas de espuma, com crescente introdução de energia,resulta, desse modo, um espectro de uso substancialmente ampliado. Noreator de acordo com a invenção ocorrem movimentos de corrente com umefeito destruidor de espuma, de modo que a formação de espuma 175, de-pois da passagem por uma máxima 190, disposta entre um primeiro pontode inversão 180 e um segundo ponto de inversão 185, diminui novamente.Portanto, o reator 5 pelo menos solicitado com gás na superfície pode seroperado, de preferência, a uma introdução de energia mecânica específicaP/V, que é escolhida de modo maior com relação ao segundo ponto de in-versão 185, de modo que é possível um bom rendimento de mistura, a umaformação de espuma surpreendentemente pequena.No exemplo de modalidade do reator, representado na figura 5f,a carcaça 6 está suspensa de modo rotativo através de um mancai 8 acio-nado pelo acionamento 14. O reator descartável retangular 43, dotado deuma tampa 250 grande, apresenta um fundo piramidal 41, em cujo lado infe-rior está prevista uma descarga 42. Ao lado da descarga 42, estão previstossensores de fluorescência 401, 402, que se estendem na direção periférica,que podem medir o valor de pH ou a concentração de O2. Para cada sensor401, 402 está previsto, em cada caso, um condutor luminoso 411, 412, parailuminar os sensores 401, 402 com luz, para uma medição. Como no exem-pio de modalidade representa, os sensores 401, 402 estão dispostos no fun-do, na proximidade da descarga, é recomendável realizar os sensores 401,402 como camadas de sensor em forma semi-anular (figura 5g).

Uma considerável intensificação do movimento de mistura épossível com ajuda com peças de montagem interna. A figura 6a e a figura6b mostram, exemplificadamente, um reator cilíndrico 5, com um agitador depás embutido. O agitador de pás pode ser formado por elementos de filmede pá de agitação 52, que no momento do uso do reator, são engastadosentre os dois elementos de fixação 54 e 56. Os elementos de filme de pá deagitação, distribuídos uniformemente sobre a periferia, entre 1 e 50, de pre-ferência, 1 a 8, de modo particularmente preferido, 1 a 4, estão fixados naspeças de montagem interna centrais 60 e 62. O apoio do fundo 60 está uni-do fixamente por tecnologia de solda ou colagem, através do anel de apoio58, com o fundo do reator 5. Com ajuda do pino de acionamento 59, inseridono fundo 20 rotativo, que, dependendo do torque de acionamento, pode es-tar configurado, por exemplo, como roda dentada ou simples cabeça de cha-ve, as forças de acionamento são transmitidas ao apoio do fundo, semtransmitir forças de torção sobre a parede sensível do reator 5 em reatoresdescartáveis. O engaste dos elementos de filme de pá de agitação 52, emreatores descartáveis, dá-se no estado do reator 5 enchido com meio 4, noqual o tirante de ancoragem 64, unido com o apoio de cabeça 62, é apertadoà prova de torção no dispositivo de retenção 70, por exemplo, por meio deuma união por parafusos 66 e 68 fixados por contraporca. Os torques sãotransmitidos através do dispositivo de retenção 70 ao envoltório 6 do recipi-ente de apoio. Nesse caso, é evitada uma transmissão de força sobre asparedes do reator 5. No uso como reator descartável, o enchimento do rea-tor 5 é um pressuposto para a fixação dos elementos de folha de pá de agi-tação 52, se, por razões de simplificação, deve ser dispensada uma fixaçãoadicional entre o apoio de fundo 60 e o pino de acionamento 59.

As figuras 7a a c mostram no exemplo do reator cilíndrico 5, semlimitar a invenção, que, para aperfeiçoamento da introdução de oxigênio,módulos tubulares 72 podem ser instalados de modo comparativamentesimples no reator 5, tal como o dispositivo de mistura mostrado nas figuras6a a c. O módulo 72, tal como mostra a figura 7b, consiste em tubos de sili-cone 74, que estão colados em um corpo básico 79 com uma massa de en-chimento de silicone 78, aprovada pelo FDA. O corpo básico 79 pode serunido à prova de gás com o suporte de módulo 80, por exemplo, por uniõesde parafuso ou, tal como representado, de engate, sendo que a massa deenchimento de silicone 78 funciona, simultaneamente, como superfície devedação. Os dois canais do suporte de módulo 80 abastecem os tubos desilicone 74 instalados, de preferência, em camadas múltiplas, em duas faixasparalelas, com gás 94 que contém oxigênio ou cuidam da descarga da cor-rente de gás 96 consumida. Os dois canais do suporte de módulo 80 sãounidos através de elementos de união 82 e 84 com o elemento distribuidor76, que para o abastecimento de diversos módulos põe à disposição um es-paço de distribuição 82 para a alimentação de gás e um espaço de distribui-ção 88 para o gás de descarga. Os dois espaços de distribuição 82 e 88 sãoabastecimentos através das tubulações coaxiais 90, para a alimentação degás e 92 para a descarga de gás. A fixação dos tubos de silicone 74 instala-dos em forma de laço sobre o fundo do reator, dá-se com ajuda de um ele-mento de fixação 56 instalado no interior do laço. A fixação dos tubos de sili-cone dá-se, tal como no reator de mistura na figura 6, no recipiente enchidocom meio 4. Do contrário, deve ser providenciada uma união estática, entreapoio de fundo 60 e pino de acionamento 59. O módulo de introdução degás 72 pode estar fixado no fundo 20, através de um apoio de fundo 58, porsucção, particularmente, pneumaticamente, por uma subpressão aplicada,com o que pode ser obtida uma estabilidade suficiente, para garantir um mo-vimento relativo dos tubos de silicone 74 em relação ao meio 4. Para essefim, o apoio de fundo 58 pode encostar-se em um pé de sucção 66, sendo que o pé de sucção 66 pode estar formado como uma cavidade da carcaça6, que pode ser ligada com uma fonte de subpressão.

Nas figuras 8a a c está representado um conceito de reator al-ternativo, particularmente vantajoso em relação ao reator de mistura nas fi-guras 6a a c, no exemplo de um reator cilíndrico 5, sendo que a invençãonão está limitada a esse reator. A transmissão da oscilação de rotação 15 aomeio 4 dá-se, nesse caso, não mais através de elementos de filme de pá deagitação 52, que devem ser fixados de modo muito esticado, mas por meiode embutições 100 em forma de bolsa, soldadas ou coladas, que, tal comorepresentado, podem ser usadas, de preferência, no fundo, mas também na cabeça (não representada na figura) ou nos lados (vide figura 13) do reator5. Nas embutições 100 podem ser introduzidos os elementos de apoio 102estáticos, que estão montados sobre o fundo 20. A fixação das embutições100 nos elementos de mistura pode dar-se, desse modo, também com reato-res vazios 5, por simples levantamento. O reator e a armação de reator, que consistem em envoltório 6 e fundo 20 podem, com isso, ser consideravel-mente simplificados, uma vez que a um número suficiente de embutiçõesuma transmissão de força pode dar-se diretamente ao reator 5, sem proble-mas de tecnologia de resistência. Uma fixação do apoio de fundo é suprimi-da. Um dispositivo de retenção 70, analogamente à figura 6a, só se torna necessário quando as embutições 100 e o elemento de apoio 102 devem serusados na cabeça das bolsas. Para aperfeiçoamento da mistura axial, o ân-gulo 104 dos elementos de apoio pode ser modificado. Uma mistura axialmelhor é obtida com ângulos de colocação 104 < 90°, de preferência, 30° a70°, de modo particularmente preferido, 45° a 60° à horizontal. Quando a distância para a parede do reator deve ser mantida constante, a ângulos decolocação de <90°, é escolhido um perfil curvo para o elemento de apoio102.Na figura 9 é mostrada a modalidade cônica dos elementos deapoio, a ser preferida, particularmente, para uma montagem simples. Nessecaso, a forma dos elementos de apoio pode ser piramidal 110 ou cônica 108.Como os elementos de apoio cônicos 108 e as embutições 106 são maisfáceis de ser produzidas, os mesmos servem como solução preferida. Ângu-los 107 entre 0o e 45° levam a soluções tecnicamente convenientes, sendoque o âmbito entre 2 e 15° deve ser visto como modalidade particularmentepreferida.

Com a ajuda da disposição da figura 10, no exemplo de um rea-tor 5 cilíndrico, mas não limitando a invenção a esse reator, como por meiode uma radiação de UVC pode ser realizada uma esterilização ou inativaçãode vírus de um meio 4 em um reator 5. Nesse caso, tanto o reator 5 como asembutições 106, como também os elementos de apoio 117 e o envoltório deirradiação 114, são produzidos de materiais permeáveis para raios de UVC.Como material para as bolsas são de interesse filmes permeáveis para raiosde UVC, conhecidos do técnico. Uma determinada absorção pela matériasintética pode ser compensada, sem problemas, pela área de irradiação mui-to grande, realizável nesse reator. Os elementos de apoio 117 transparentese o envoltório de irradiação 114 transparente, de paredes duplas, isoladopara o exterior contra raios, que podem ser produzidos de materiais translú-cidos para raios UV, estáveis, conhecidos do técnico, de preferência, de vi-dro de quartzo, makrolon ou PMMA, podem ser equipados a partir do espaçointerno com fontes de raios de UVC, que são abastecidos, por exemplo, a -través do fundo 20 com energia elétrica.

Nas figuras 11a a e são apresentadas modalidades preferidasno exemplo de um reator 43 retangular, mas não limitando a invenção a es-se reator, e processos de um novo conceitos de congelação e degelo des-cartável. A parte de acionamento e abastecimento de energia do novo reatoré mostrada pela figuras 11a. O meio de aquecimento 120 é alimentado atra-vés da união flexível 122, próxima ao centro, em um canal de distribuição124 do fundo 20 movido e, subseqüentemente nos elementos de apoio 127e envoltório de recipiente 128 com passagem de corrente. O dispositivo deinversão 129 cilíndrico, instalado no envoltório de recipiente 128, cuida deuma solicitação com corrente controlada, dirigida para cima, da área do en-voltório de aquecimento 128 à disposição para a troca de calor. A descargado meio de aquecimento, que corre para baixo na contracorrente do envoltó-rio de aquecimento 128 dá-se no lado externo do envoltório de aquecimento128. O mesmo está unido com o canal coletor 130, através do qual tambémsão descarregadas as correntes de meio de aquecimento retirados dos ele-mentos de apoio 127, através dos tubos de descarga 126. O canal coletor130 está ligado, próximo ao centro, na tubulação de descarga 132 flexível,através da qual o meio de aquecimento 134 caloricamente modificado e re-conduzido, por exemplo, a uma circulação de aquecimento.

Na figura 10b é mostrado o reator 43 retangular com embutições106 para o alojamento dos elementos de apoio 127. O reator 43 possui naregião da cabeça um anel de suporte 136 estável, colado ou soldado, noqual estão fixados diversos olhais para o alojamento de dispositivos de tra-ção 140 (vide figura 11c). Com ajuda do anel de suporte 136 e do dispositivode tração 140, o reator 43 retangular com o produto congelado pode ser reti-rado para armazenamento intermediário ou ser colocado de volta no reatorpara degelo. Para evitar uma danificação nas superfícies internas das embu-tições 106, particularmente, na introdução dos produtos congelados em reci-pientes maiores, recomenda-se a inserção mostrada na figura 11d de umaconstrução de suporte. A mesma consiste em um fundo intermediário 142,produzido de materiais de paredes finas, com boa condutibilidade de calor, eem elementos intermediários 148 cônicos, de paredes as mais finas possí-veis, com boa condutibilidade de calor, que estão colocados entre as embu-tições 106 e os elementos de apoio 127 aquecidos. No centro da placa defundo encontra-se um elemento de apoio 146 prolongado, com um olhai desuporte, com cuja ajuda o reator pode ser retirado, por exemplo, depois doprocesso de congelação por meio de um dispositivo de tração (vide figura11e). Para uso da construção de suporte, é necessário realizar o reator 43com uma passagem 144 no centro, em vez de uma embutição 106. A formaretangular do reator 43 favorece um armazenamento com economia de es-paço e pertence, portanto, à modalidade particularmente, preferida. A cons-trução de suporte possibilita, além disso, um transporte sem danificação (vi-de figura 11d) dos reatores 43 sobre uma base de transporte 147, por exem-plo, para um armazém de armazenamento e um empilhamento simples esem risco dos reatores 43 sobre fundos de estantes.

Nas figuras 12a a c está representada uma modalidade do reatorde mistura, que não limita a invenção, com propriedades intensificadoras deprocesso para a retenção das partículas. As embutições 150, produzidas,por exemplo, de tecidos, não tecidos, filmes perfurados, camadas porosase/ou membranas de filtro, são puxados sobre elementos de apoio 148 distri-buidores de líquido, por exemplo, peneiras de fenda ou chapas perfuradas. Avedação na região dos elementos adicionais 151 cilíndricos, produzidos demateriais não permeáveis, da embutição, pode dar-se por meio de anel emO 149. A retirada do produto de filtração pode dar-se pelo fundo 20. O dis-positivo, em configuração semelhante, também é apropriado para a distribui-ção de líquido, a introdução de gás em bolhas e a realização de etapas deprocesso reativas em e/ou dentro de membranas 150 permeáveis, semiper-meáveis ou impermeáveis.

Nas figuras 13a e b são mostrados reatores 5 preferidos, quenão limitam a invenção, com bolsas 103 laterais, integradas na parede dereator. Nessa forma, o reator pode transmitir o movimento de rotação aoconteúdo do reator, apoiado pelos elementos de apoio 99 laterais na paredeexterna 6, analogamente a sistemas de agitação convencionais. Elementosde apoio 99 e bolsas 103 também podem ser usados para a intensificaçãodo processo, tal como nos exemplos precedentes. O número, a largura 97 eprofundidade 98, bem como as propriedades de material desejadas (translú-cido para raios, filtrante, permeável para gás ou calor) e, desse modo, o ma-terial das bolsas laterais 103 e dos elementos 99 laterais são fixados pelascondições marginais exigidas, por exemplo, na área de troca exigida. Emtarefas de mistura simples, 1 a 8 bolsas parecem suficientes, analogamentea sistemas de agitação próximos à parede, sendo que 2 bolsas, devido àcomplexidade de instalação comparativamente pequena, deve ser visto co-mo número preferido. A profundidade 98 das bolsas 103 situa-se, analoga-mente a sistemas de agitação, de preferência, entre 0,02 - 0,4, de preferên-cia, em 0,05 - 0,2, de modo particularmente preferido, em 0,1 - 0,15 vez odiâmetro do reator. A forma preferida das bolsas vai de cubóide, sobre trun-cada, até a forma de telhado. Os ângulos de abertura 97 preferidos das bol-sas 103 para o elemento de apoio 99 podem variar, nesse caso, entre O0 e45°, sendo que os ângulos de abertura entre 2° e 20° estão entre os ângulospreferidos. Pelo ângulo de colocação 105 das bolsas 103 à vertical, pode serinfluenciada a intensidade da mistura axial. Ângulos de colocação favoráveissituam-se entre 0° e 75° e, de modo particularmente, preferido, entre 0° e45°.

No exemplo de modalidade do reator, representado na figura14a, o recipiente de reator 5 formado como bolsa descartável apresenta du-as metades de bolsa 200, que podem estar coladas com um quadro 201 dis-posto entre as metades de bolsa 200. Como as metades de bolsa 200 estãorealizadas de modo flexível, e o quadro 201, de modo rígido, é convenienteque a carcaça 6 apresente ranhuras 202, nas quais a parte sobressalenteentre as metades de bolsa 200 do quadro 201 pode ser inserida (figura 14c).Um movimento da carcaça 6 pode ser transmitido diretamente ao recipientede reator 5, sem que possa ocorrer um movimento relativo, sujeito à fricção,significativo. Além disso, entre o perfil de retenção superior e um perfil deretenção inferior do quadro 201 pode estar previsto um agitador de pá 52,particularmente, em forma de filme ou mais estável, opcionalmente, produzi-do do material do quadro 201 (figura 14b). A distância 205 entre o agitadorde pá 52 e as partes verticais do quadro 201 está escolhida, particularmente,de tal modo que se formam fendas, que aumentam, adicionalmente, um tur-bilhonamento do meio 4. A distância 205 vai, de preferência, de 0 até 30%do diâmetro do reator.

No exemplo de modalidade representado na figura 15a do rea-tor, em comparação com o exemplo de modalidade representado na figura14a, está previsto, em vez do agitador de pá 52, um módulo de introduçãode gás formado como módulo tubular 72, sendo que o quadro 201 pode serparte do módulo tubular 72, por exemplo, para esticar a membrana formadacomo tubos de silicone 74 permeáveis. A adição de corrente de gás 94 e/oua descarga de corrente de gás 96 podem estar fechadas de modo estérilantes da montagem no recipiente de reator 5 (figura 15d) e, depois da mon-5 tagem (figura 15e), ser facilmente ligadas a um abastecimento de gás. Astubulações de abastecimento da adição de corrente de gás 94 e/ou da des-carga da corrente de gás 96 podem, em cada caso, estar dispostas total-mente dentro de uma metade de bolsa 200 associada às mesmas, para nãoprejudicar a ligação das metades de bolsa 200 com o quadro 201 (figura15c). Desse modo, é possível limitar o número das ligações que levam parafora do reator descartável e, para um manuseio cuidadoso, posicionar astubulações de ligação na proximidade do eixo vertical.

Na modalidade alternativa representada na figura 16a da mem-brana 74 está previsto um envoltório de membrana 300, que está unido demodo plano com uma camada porosa 301, sendo que a camada porosa po-de apresentar um material de poros abertos, tal como, por exemplo, espuma.Para solicitar a membrana 74 com uma pressão de gás, a adição de correntede gás 94 e/ou a descarga da corrente de gás 96 chegam do lado frontal damembrana 72 (figura 16a) e/ou do lado longitudinal da membrana (figura16b), através da folha de membrana 300, para dentro da camada porosa301, de modo que os envoltórios de membrana 300 podem ser unidos unsaos outros nas regiões sobrepostas e a camada porosa pode ser totalmenteenvolvida (figura 16c). Desse modo, pode ser posta à disposição uma mem-brana 72 plana, que não se infla sob pressão e como elemento de membra-na plana 320 pode ser parte de uma pilha de membranas 340, sendo que,de preferência, todos os elementos de membrana planos 320 da pilha demembranas estão unidos com exatamente uma adição de corrente de gás94 e/ou exatamente uma descarga de corrente de gás 96 (figura 17c). Oselementos de membrana plana 320 podem estar distanciados uns dos outrosatravés de elementos distanciadores 343 e como parte da pilha de membra-nas 340 ser parte do módulo de introdução de gás 72 (figura 17a). Por ele-mentos de limitação 342, a pilha de membranas 340 pode ser fixada de mo-do variável em um dispositivo de retenção superior 321 e/ou um dispositivode retenção inferior 322.

Na modalidade representada na figura 18 do reator, a membranaplana 72 está realizada de modo particularmente, longo e guiada em forma de meandro, em vaivém, entre o dispositivo de retenção inferior 321 e o dis-positivo de retenção superior 322, de modo que resulta um elemento demembrana 350 esticado em forma de meandro.

O reator representado na figura 19 apresenta um recipiente dereator 5 formado como bolsa descartável, que se encosta estreitamente em uma parede interna de uma carcaça 6 movida. Na parede de bolsa do reci-piente de reator 5 está integrado um elemento de membrana 360, de modoque o lado interno do recipiente de reator 5 esteja revestido, pelo menos par-cialmente, com o elemento de membrana 360, para poder solicitar o meio 4com gás também radialmente do exterior. A adição da corrente de gás 94 e/ou a descarga da corrente de gás 96 para os elementos de membrana 360podem estar guiadas sobre o quadro 201, de modo que outras membranas72 possam ser unidas, sem problemas, com o quadro 201, para introduçãode gás no meio 4.

Pelas peças de montagem interna que intensificam o processo e, desse modo, as reações físicas, biológicas, bioquímicas e químicas, quepodem ser realizadas dentro de e em membranas, por exemplo, para a in-trodução de gás, a distribuição de gás, a distribuição de líquido, a retençãode partículas, a irradiação e/ou a alimentação e descarga de calor, os limitesde aplicação de tecnologias de produtos descartáveis são consideravelmen- te ampliados, de modo que os novos reatores também possam ser usadosem escalas substancialmente maiores do que as disponíveis até agora.

Claims (28)

1. Reator, que compreende um recipiente de reator (5) e uma uni-dade de acionamento (14), caracterizado pelo fato de que o conteúdo do rea-tor (4) é posto em movimento oscilante-rotativo em torno do eixo do reatorfixo, de preferência, vertical, pela unidade de acionamento (14), sendo que aentrada de energia mecânica no conteúdo do reator (4) é possibilitada poruma forma de invólucro apropriada do reator e/ou pelo recipiente de reator (5)e/ou por peças de montagem interna, instaladas estaticamente no reator e/ouno recipiente de reator (5).

2. Reator de acordo com a reivindicação 1, que compreende umrecipiente de reator e uma unidade de acionamento, caracterizado pelo fatode que o conteúdo do reator é posto em movimento oscilante-rotativo em tor-no do eixo do reator fixo, de preferência, vertical, pela unidade de acionamen-to, sendo que a entrada de energia no conteúdo do reator é possibilitada poruma forma de invólucro apropriada do reator e/ou pelo recipiente de reatore/ou por peças de montagem interna, instaladas estaticamente no reator e/ouno recipiente de reator.

3. Reator de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que o movimento em um reator (43) não redondo, de preferência,retangular, com uma base plana (45) ou piramidal (41) gera correntes secun-dárias (50) por um movimento rotativo (46).

4. Reator de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracteri-zado pelo fato de que em um recipiente de reator (43) com uma secção trans-versal angular, de preferência, biangular a octogonal, de modo particularmen-te preferido, triangular a quadrangular, e com uma base plana (45), piramidal(41) ou tetraédrica, correntes de líquido (50) podem ser geradas por um mo-vimento rotativo (46).

5. Reator de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracteri-zado pelo fato de que o recipiente de reator (5) apresenta uma relação de al-tura para diâmetro médio de 0,2 a 2,0, de preferência, 0,6 a 1,2, de modo par-ticularmente preferido, 0,8 a 1,0.

6. Reator de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracte-rizado pelo fato de que estão previstas peças de montagem interna, instala-das no recipiente de reator (5), que põem à disposição superfícies funcionali-zadas, que oscilam em relação à unidade de acionamento, para a realizaçãode reações físicas, biológicas, bioquímicas e/ou químicas em e/ou dentro demembranas, por exemplo, para a introdução de gás por meio de membranas,para a distribuição de gás, para a distribuição de líquido, para a irradiação,para a filtração, para a absorção, para a adsorção, para a análise, bem comopara o resfriamento e/ou o aquecimento.

7. Reator de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, que con-tém um recipiente com elementos de aperto, uma armação inferior, um agita-dor de lâmina, formado por elementos de lâmina de agitador (52), que, nomomento do uso do reator, são apertados entre os dois elementos de aperto(54) e (56), pelo menos um mancai de base (60), que está unido fixamentecom a base do reator (5) por solda ou união adesiva através do anel de apoio(58), uma espiga de acionamento (59), que está inserida na base rotativa (20),sendo que a espiga de acionamento, dependendo do torque de acionamento,pode estar configurada como uma roda dentada ou cabeça de chaveta sim-ples, um tirante (64) ligado ao mancai de cabeça (62) e um dispositivo de re-tenção (70).

8. Reator de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, que con-tém um recipiente com elementos de aperto, uma armação inferior, um agita-dor de lâmina, formado por elementos da folha de lâmina de agitador (52),que, no momento do uso do reator, são apertados entre os dois elementos deaperto (54) e (56) pelo menos um mancai de base (60), que está unido fixa-mente com a base do reator (5) por solda união adesiva através do anel deapoio (58), uma espiga de acionamento (59) inserida na base rotativa (20),sendo que a espiga de acionamento, dependendo do torque de acionamento,pode estar configurada como uma roda dentada ou cabeça de chaveta sim-ples, um tirante (64), ligado ao mancai de cabeça (62) e um dispositivo de re-tenção (70).

9. Reator de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracteri-zado pelo fato de que as substâncias a serem misturadas são simultaneamen-te irradiadas com UV por outras peças de montagem interna, e/ou tratadaspor gás, com oxigênio, e/ou filtradas, e/ou o calor é descarregado.

10. Reator de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracte-rizado pelo fato de que o reator é um reator de uso único.

11. Reator de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelofato de que o recipiente de reator (5) é produzido de um material poliméricoestável, de preferência, de camadas múltiplas, ou material polimérico aplicadoa estruturas de rede estabilizadoras.

12. Reator de acordo com uma das reivindicações 10 e 11, carac-terizado pelo fato de que ele é produzido de filmes plásticos estáveis, de pre-ferência, de camadas múltiplas.

13. Reator de acordo com uma das reivindicações 10 a 12, carac-terizado pelo fato de que o recipiente de reator (5) está ligado em uma carca-ça (6), que está adaptada, pelo menos em parte, à forma de invólucro do reci-piente de reator (5), sendo que a carcaça (6) pode ser posta em movimentooscilante-rotativo em torno do eixo do reator (5) fixo, de preferência, vertical,pela unidade de acionamento (14).

14. Reator de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de que o recipiente de reator (5) está ligado de modo removível à carcaça(6), de preferência, por pressão reduzida.

15. Reator de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizadopelo fato de que a carcaça (6) está montada rotativamente, de modo a sermóvel em uma direção essencialmente vertical, particularmente suspensa.

16. Reator de acordo com uma das reivindicações 1 a 15, carac-terizado pelo fato de que o reator (5) está ligado positivamente com a unidadede acionamento (14), de tal modo que a aceleração e a frenagem da rotaçãodo reator ocorra a uma aceleração ou desaceleração angular essencialmenteconstante.

17. Reator de acordo com uma das reivindicações 1 a 16, carac-terizado pelo fato de que o movimento oscilante-rotativo do reator (5) tem umaamplitude angular α no âmbito de 2° ≤|α|≤3600°, de preferência, 20°≤|α|≤180°, de modo particularmente preferido, 45° ≤|α|≤90°.

18. Reator de acordo com uma das reivindicações 1 a 17, carac-terizado pelo fato de que está previsto um módulo de introdução de gás (72),com membranas (74) permeáveis, particularmente tubulares, essencialmentedispostas verticalmente, para introdução de gás no reator (5).

19. Reator de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato de que o recipiente de reator (5) apresenta pelo menos duas, particular-mente, exatamente duas, peças parciais (200), e o módulo de introdução degás (72) apresenta uma armação (201) para fixação das membranas (74),sendo que as peças parciais (200) estão ligadas, em cada caso, na armação(201), particularmente, por união adesiva.

20. Reator de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizadopelo fato de que a membrana (74) apresenta uma folha de membrana ligado aum material de poros abertos, particularmente, espuma.

21. Reator de acordo com uma das reivindicações 18 a 20, carac-terizado pelo fato de que o módulo de introdução de gás (72) tem um primeiroperfil de retenção (321) e um segundo perfil de retenção (322) e pelo menosuma membrana alongada (74) está prevista, que está disposta de modo a serconduzida em vaivém entre o primeiro perfil de retenção (321) e o segundoperfil de retenção (322), particularmente, em um formato de ziguezague oumeandro.

22. Reator de acordo com uma das reivindicações 1 a 21, carac-terizado pelo fato de que o reator (5) está revestido em um lado interno, pelomenos em parte, com uma membrana permeável (360), para introdução degás no reator (5).

23. Reator de acordo com uma das reivindicações 1 a 22, carac-terizado pelo fato de que o recipiente de reator (5) apresenta um sensor defluorescência (401, 402) alongado, que se estende, essencialmente, na dire-ção periférica do eixo do reator, particularmente, para detecção de um pHe/ou uma concentração de oxigênio, e um aparelho de detecção óptico (411, 412) está previsto a uma distância do recipiente de reator (5), sendo que, par-ticularmente, a razão de detecção e o movimento oscilante-rotativo são sele-cionados de tal modo que o sensor de fluorescência (401, 402) seja óptica-mente detectado em diversas superfícies parciais.

24. Reator de acordo com uma das reivindicações 1 a 23, carac-terizado pelo fato de que o movimento oscilante-rotativo, particularmente, ovalor de aceleração do movimento oscilante-rotativo, pode ser ajustado de talmodo que na superfície do conteúdo do reator (4) pode ser gerada uma cor-rente de onda, que transporta uma parte do conteúdo do reator (4), situado nasuperfície, para o interior do conteúdo do reator (4).

25. Reator solicitado com bolhas de gás, particularmente de acor-do com uma das reivindicações 1 a 24, com um recipiente de reator (5), quetem uma secção transversal poligonal, pelo menos na região de uma superfí-cie líquido do conteúdo do reator (4) alojado pelo recipiente de reator (5), sen-do que o conteúdo do reator é solicitado com bolhas de gás através da super-fície ou membranas porosas, e para fins da destruição da espuma é posto emum movimento oscilante-rotativo, de tal modo que a espuma (49) na superfíciedo conteúdo do reator (4) seja transportada para o interior do conteúdo doreator (4).

26. Processo para mistura e/ou dispersão de materiais, sob usode um reator como definido em uma das reivindicações 1 a 25, particularmen-te para fins da destruição da espuma, de preferência, com cisalhamento redu-zido.

27. Processo para mistura de materiais, sob uso de um reatorcomo definido em uma das reivindicações 1 a 26.

28. Uso de um reator como definido em uma das reivindicações 1a 27, como destruidor de espuma, particularmente, para solubilização comcisalhamento reduzido de espuma (49) formada no recipiente de reator (5).