BRPI0710710A2 - amino-pirimidina 2,6-substituìda 4-monossubstituìda como antagonistas de receptor d2 de prostaglandina - Google Patents

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BRPI0710710A2
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David Stefany
Keith John Harris
Timothy Alan Gillespy
Charles J Gardner
Joacy C Aguiar
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Sanofi Aventis
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Abstract

<B>AMINO-PIRIMIDINA 2,6-SUBSTITUIDA 4-MONOSSUBSTITUIDA COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR D2 DE PROSTAGLANDINA.<D> A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (1), em que R^ 1^ e R^ 2^ são conforme definido aqui ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um prá-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal, hidrato ou solvato do pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um ou mais compostos da invenção em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável, um método de tratamento de um paciente sofrendo de um distúrbio PGD2-mediado incluindo, mas não limitado a, doença alérgica (tal como rinite alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite atópica, asma brónquica e alergia a alimento), mastocitose sistêmica, distúrbios acompanhados por ativação sistêmica de mastócitos, choque anafilático, bronco-constricção, bronquite, urticária, eczema, doenças acompanhadas por coceira (tal como dermatite atópica e urticária), doenças (tais como catarata, descolamento de retina, inflamação, infecção e distúrbios do sono) as quais são geradas secundariamente como um resultado de comportamento acompanhado de coceira (tal como arranhão e pulsação), inflamação, doenças pulmonares obstrutivas crónicas, lesão por reperfusão isquêmica, acidente cérebro-vascular, artrite reumatóide crónica, pleurisia, colite ulcerativa e similares através de administração, ao referido paciente, de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AMINO-PIRIMIDINA 2,6-SUBWTUÍDA 4-MONOSSUBSTITUÍDA COMO ANTA-GONISTAS DE RECEPTOR D2 DE PROSTAGLANDINA".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção é dirigida a compostos de diamino-pirimidina 2,6-
substituída 4-monossubstituída, seu preparo, composições farmacêuticascontendo esses compostos e seu uso farmacêutico no tratamento de esta-dos doentios capazes de serem modulados através da inibição do receptorD2 de prostaglandina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Foi mostrado que estímulo com alérgeno local em pacientes comrinite alérgica, asma brônquica, conjuntivite alérgica e dermatite tópica resul-ta em rápida elevação dos níveis de prostaglandina D2 ("PGD2") em fluidosde lavagem nasal e brônquica, lágrimas e fluidos da câmara da pele. PGD2tem muitas ações inflamatórias, tais como aumento da permeabilidade vas-cular na conjuntiva e pele, aumento da resistência das vias aéreas nasais,estreitamento das vias aéreas e infiltração de eosinófilo na conjuntiva e tra-quéia.
PGD2 é o principal produto de ciclooxigenase de ácido araqui-dônico produzido a partir de mastócitos quando de estímulo imunológico[Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II,prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells withanti-IgE, J. Immunol. 129, 1627-1631, 1982]. Mastócitos ativados, uma fonteprincipal de PGD2, são um dos componentes-chave ao acionar a respostaalérgica em condições tais como asma, rinite alérgica, conjuntivite alérgica,dermatite alérgica e outras doenças [Brightling CE, Bradding P, Pavord ID,Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin ExpAllergy 33, 550-556, 2003].
Muitas das ações de PGD2 são mediadas através de sua açãosobre o receptor de prostaglandina do tipo D ("DP"), um receptor proteína G-acoplado expresso sobre músculo liso e epitélio.
Em asma, o epitélio respiratório foi, há muito, reconhecido comouma fonte-chave de citocinas e quimiocinas inflamatórias que acionam apre§oessão da doença [Holgate S, Lacquie P, Wilson S, Roche W1 Davies D1-Bronchial Epithelium as a Key Regulator of Airway Allergen Sensitzation andRemodeling in Asthma, Am J Respir Crit Care Med. 162, 113-117, 2000]. Emum modelo experimental de asma com murinos, o receptor DP é dramatica-mente super-regulado sobre o epitélio das vias aéreas quando de estimula-ção com antígeno [Matsuoka T1 Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y1 Murata T1Kabashima K1 Sugimoto Y1 Kobayashi T1 Ushikubi F1 Aze Y1 Eguchi N1 UradeY1 Yoshida N1 Quimura K1 Mizoguchi A, Honda Y1 Nagai H1 Narumiya S1prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017,2000]. Em camundongos knock-out, carecendo do receptor DP1 há uma re-dução acentuada na hiperatividade das vias aéreas e inflamação crônica[Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Su-gimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y1 Yoshida N1Quimura K1 Mizoguchi A1 Honda Y1 Nagai H1 Narumiya S1 Prostaglandin D2as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000]; duas dascaracterísticas cardinais de asma humana.
Acredita-se também que o receptor DP esteja envolvido em rinitealérgica humana, uma doença alérgica freqüente que é caracterizada pelossintomas de nariz escorrendo, coceira, rinorréia e congestão nasal. A admi-nistração local de PGD2 ao nariz causa um aumento dose-dependente nacongestão nasal [Doyle WJ, Boehm S, Skoner DP, Physiologic responses tointranasal dose-response challenges with histamine, methacholine, brady-quinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, JAllergy Clin Immunol. 86(6 Pt 1), 924-35, 1990].
Foi mostrado que antagonistas do receptor DP reduzem a infla-mação das vias aéreas em um modelo experimental de asma com porcos-da-índia [Arimura A, Yâsui K, Quishino J, Asanuma F, Hasegawa H, KakudoS, Ohtani M, Arita H (2001), Prevention of allergic inflammation by a novelprostaglandin receptor antagonist, S-5751, J Pharmacol Exp Ther. 298(2),411-9, 2001]. PGD2, portanto, parece atuar sobre o receptor DP e exerceum papel importante na estimulação de determinadas características-chavede asma alérgica.
Foi mostrado que antagonistas de DP são eficazes no aliviadossintomas de rinite alérgica em múltiplas espécies e, mais especificamente,foi mostrado que inibem a congestão nasal antígeno-induzida, o sintomamais manifestado de rinite alérgica [Jones, T. R., Savoie1 C., Robichaud1 A.,Sturino1 C., Scheigetz1 J., Lachance1 N., Roy1 B., Boyd1 M., Abraham, W.,Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models ofallergic rhinitis, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 167, A218, 2003; e Arimura A1Yasui K, Quishino J, Asanuma F1 Hasegawa Ht Kakudo S1 Ohtani M, Arita HPrevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antago-nist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411 -9, 2001],
Antagonistas de DP são também eficazes em modelos experi-mentais de conjuntivite alérgica e dermatite alérgica [Arimura A, Yasui K,Quishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Preven-tion of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411 -9, 2001; e Torisu K, Kobayashi K,Iwahashi M, Nakai Y, Onoda T, Nagase T, Sugimoto I, Okada Y1 MatsumotoR, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new class of po-tent, selective, and orally active prostaglandin D2 receptor antagonists, Bio-org. & Med. Chem. 12, 5361 -5378, 2004].SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é dirigida a um composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>em que:
R1 é 2,4-dicloro-fenila ou 4-trifluorometóxi-fenila equando R1 é 2,4-dicloro-fenila, então, R2 é 3-carbóxi-pirrolidinila,3,5-di(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-fenila, 3-amino-piperidin-1 -ila, 4-amino-piperidin-1 -ila, 4-acetamida-piperidin-1 -ila, 1 -metil-2-carbóxi-2,3-diidro-1 H-indol-5-ila,3-(1 -/erc-butil-sulfonilaminocarbonil-1 -metil-etil)-fef^i-· 3-(1 -dimetilamino-sul-fonilaminocarbonil-1 -metil-etil)-fenila, 3-(1 -tiomorfolin-4-ilcarbonil-1 -metil-etil)-fenila, 3-(1 -aminocarbonil-1 -metil-etil)-fenila, 3-(1 -dimetilaminocarbonil-1 -me-til-etil)-fenila, 3-carboximetil-piperidin-1-ila, 3-metil-sulfonilaminocarbonil-pi-peridin-1 -ila, 3-etil-sulfonilaminocarbonil-piperidin-1 -ila, 3-terc-butil-sulfonila-minocarbonil-piperidin-1 -ila, 3-trifluorometil-sulfonilaminocarbonil-piperidin-1 -ila, 3-[(1 H-tetrazol-5-il)-aminocarbonil]-piperidin-1 -ila, 3-aminocarbonil-piperi-din-1 -ila, 3-dimetilaminocarbonil-piperidin-1 -ila, 3-dimetilamino-sulfonilamino-carbonil-pieridin-1 -ila ou 2-carbóxi-2,3-diidro-benzofuran-5-ila e
quando R1 é 4-trifluorometóxi-fenila, então, R2 é 3-(1 -metil-1 -carbóxi-etil)-piperidinila, 3-carbóxi-piperidinila, 3-metil-sulfonilaminocarbonil-piperidin-1 -ila, 5-carbóxi-tiofen-2-ila,
ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável domesmo, um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal,hidrato ou solvato do pró-fármaco fármaco, em mistura com um veículo far-maceuticamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção é uma composição farma-cêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um oumais compostos de acordo com a invenção ou um sal, hidrato ou solvatofarmaceuticamente aceitável do mesmo, um pró-fármaco farmaceuticamenteaceitável do mesmo ou um sal, hidrato ou solvato do pró-fármaco fármaco,em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratamentode um paciente sofrendo de um distúrbio PGD2-mediado incluindo, mas não-limitado a, doença alérgica (tal como rinite alérgica, conjuntivite alérgica,dermatite atópica, asma brônquica e alergia a alimento), mastocitose sistê-mica, distúrbios acompanhados por ativação sistêmica de mastóciíüs, cho-que anafilático, bronco-constricção, bronquite, urticária, eczema, doençasacompanhadas por coceira (tal como dermatite atópica e urticária), doenças(tais como catarata, descolamento de retina, inflamação, infecção e distúr-bios do sono) as quais são geradas secundariamente como um resultado decomportamento acompanhado de coceira (tal como arranhão e pulsação),inflamação, doenças pulmonar©® obstrutivas crônicas, lesão por reperfusão-isquêmica, acidente cérebro-vascular, artrite reumatóide crônica, pleurisia,colite ulcerativa e similares através de administração, ao referido paciente,de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de acordocom a invenção ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo ou umsal, hidrato ou solvato do pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definição dos Termos
Conforme usado acima e por toda a descrição da invenção, ostermos a seguir, a menos que de outro modo indicado, deverão ser entendi-dos como tendo os seguintes significados:
"Compostos da presente invenção" e expressões equivalentesse destinam a abranger compostos de fórmula (I), conforme descrito aqui,expressão a qual inclui os sais, os solvatos, por exemplo, hidratos, os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis e os sais, solvatos e hidratos dospró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis onde o contexto assim permite.Similarmente, referência a intermediários, quer eles sejam em si reivindica-dos ou não, se destina a abranger seus sais e solvatos, onde o contexto as-sim permite.
"Paciente" inclui seres humanos e outros mamíferos."Sais farmaceuticamente aceitáveis" se referem a sais de adiçãode ácido inorgânicos e orgânicos não-tóxicos e sais de adição de base decompostos da presente invenção. Esses sais podem ser preparados in situdurante o isolamento e purificação finais dos compostos.
"Quantidade farmaceuticamente aceitável" significa uma quanti-dade de composto ou compostos de acordo côítí â presente invenção eficazpara produzir o efeito terapêutico desejado descrito aqui, tal como um efeitode alívio de alergia ou alívio de inflamação.
"Pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis", conforme usadoaqui, se refere àqueles pró-fármacos dos compostos da presente invençãoos quais são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para usoem contatQ^Hn os tecidos de pacientes sem toxicidade, irritação, respostaalérgica indevida comensurável com uma proporção benefício/risco razoávele eficazes para seu uso pretendido dos compostos da invenção. O termo"pró-fármaco" se refere a compostos que são transformados in vivo paraproporcionar um composto precursor da presente invenção, por exemplo,através de hidrólise no sangue. Grupos funcionais que podem ser rapida-mente transformados, através de clivagem metabólica, in vivo formam umaclasse de grupos reativos com o grupo carboxila dos compostos da presenteinvenção. Eles incluem, mas não estão limitados a, grupos tais como alcano-íla (tais como acetila, propanoíla, butanoíla e similares), aroíla não substituí-da e substituída (tais como benzoíla e benzoíla substituída), alcoxicarbonila(tal como etoxicarbonila), trialquil-silila (tais como trimetil- e trietil-silila) e mo-noésteres formados com ácidos dicarboxílicos (tal como succinila). Em virtu-de da facilidade com a qual os grupos metabolicamente cliváveis dos com-postos da presente invenção são clivados in vivo, os compostos trazendotais grupos atuam como pró-fármacos. Os compostos trazendo os gruposmetabolicamente cliváveis têm a vantagem de que eles podem exibir biodis-ponibilidade aperfeiçoada como um resultado de solubilidade e/ou taxa deabsorção intensificada conferida ao compostos precursor em virtude da pre-sença do grupo metabolicamente clivável. Uma discussão completa é forne-cida em Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods inEnzymology; K. Widder e colaboradores, Ed., Academic Press, 42, 309-396(1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen eH. Bandaged, ed., Capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8 , 1-38, (1992);J. Pharm. Sci., 77,285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya e colaborado-res, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi e V.Stella, 14 A.C.S. Symposium Series e Bioreversible Carriers in Drug Design,E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and PergamonPress, 1987, os quais são incorporados aqui por referência.
"Pró-fármaco de éster" significa um composto que é conversívelin vivo por meios metabólicos (por exemplo, através de hidrólise) a um com-posto da invenção. Por exemplo, um éster de um composto da invenção-^-»contendo um grupo hidróxi pode ser conversível através de hidrólise in vivo àmolécula precursora. Alternativamente, um éster de um composto da inven-ção contendo um grupo carbóxi pode ser conversível, através de hidrólise invivo, à molécula precursor. Pró-fármacos de éster exemplificativos são:
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etii éster de ácido (1-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidin-3-il)-acético; e
<formula>formula see original document page 8</formula>
etil éster de ácido 5-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-1 -metil-2,3-diidro-1 H-indola-2-carboxílico.
Esteres adequados de compostos da invenção contendo umgrupo hidróxi são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malona-tos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, meti- *leno-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-para-toluoiltartratos,metano-sulfonatos, etano-sulfonatos, benzeno-sulfonatos, para-tolueno-sulfonatos, çicloexil-sulfamatos e quinatos.
Esteres adequados de compostos da invenção contendo umgrupo carbóxi são, por exemplo, aqueles descritos por F. J. Leinweber, DrugMetab. Res., 1987,18, página 379.
Uma classe especialmente útil de ésteres de compostos da in-venção contendo um grupo hidróxi pode ser formada a partir de porções áci-das selecionadas daquelas descritas por Bundgaard e colaboradores, J.Med. Chem., 1989, 32, páginas 2503-2507 e incluem (amímrnetiO-benzoa-tos substituídos, por exemplo, dialquilamino-metilbenzoatos, nos quais osdois grupos alquila podem ser unidos juntos e/ou interrompidos por um áto- mo de oxigênio ou por um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído,por exemplo, um átomo de nitrogênio alquilado, mais especialmente (morfo-lino-metil)benzoatos, por exemplo, 4-(morfolinometil)-benzoatos e (4-alquil-piperazin-1-il)benzoatos, por exemplo, 3- ou 4-(4-alquilpiperazin-1-il)benzoa-tos.
"Solvato" significa uma associação física de um composto dapresente invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Essa associa-ção física inclui ligação de hidrogênio. Em determinados casos, o solvatoserá capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas desolvente são incorporadas na matriz de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange solvatos em fase em solução e isoláveis. Solvatos representativosincluem hidratos, etanolatos e metanolatos.
Alguns dos compostos da presente invenção são básicos e taiscompostos são úteis na forma da base livre ou na forma de um sal de adiçãode ácido farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Sais de adição de ácido são uma forma mais conveniente parauso; e, na prática, uso da forma de sal leva, quase que inerentemente, aouso da forma de base livre. Os ácidos os quais podem ser usados para pre-parar os sais de adição de ácido incluem, de preferência, aqueles os quaisproduzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos ânions são não-tóxicos para o paciente em do-ses farmacêuticas dos sais, de modo que os efeitos inibitórios benéficos ine-rentes à base livre não são invalidados pelos efeitos colaterais atribuíveisaos ânions. Embora sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos corfí-postos básicos sejam preferidos, todos os sais de adição de ácido são úteis como fontes da forma de base, mesmo se o sal em particular, per se, é de-sejado apenas como um produto intermediário como, por exemplo, quando osal é formado apenas para fins de purificação e identificação ou quando eleé usado como um intermediário no preparo de um sal farmaceuticamenteaceitável através de procedimentos de^e^ea de íons. Em particular, sais deadição de ácido podem ser preparados através de reação, separadamente,do composto purificado em sua forma de base livre com um ácido orgânicoou inorgânico adequado e isolamento do sal assim formado. Sais farmaceu-ticamente aceitáveis, dentro do escopo da invenção, incluem aqueles deri-vados de ácidos minerais e ácidos orgânicos. Sais de adição de ácido e-xemplificativos incluem os sais hídrobrometo, cloridrato, sulfato, bissulfato,fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, quinatos, estea-rato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fu-marato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato,sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, metileno-bis-p-hidroxinaf-toatos, gentisatos, isetionato, di-para-toluoiltartratos, etano-sulfonatos, ben-zeno-sulfonatos, cicloexil-sulfamatos e lauril-sulfonato. Vide, por exemplo,S.M. Berge e colaboradores, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66. 1-19(1977), que é incorporado aqui por referência.
Onde o composto da invenção é substituído por uma porção áci-da, sais de adição de base podem ser formados e são simplesmente umaforma mais conveniente para uso; e, na prática, uso da forma de sal leva,inerentemente, ao uso da forma de ácido livre. As bases as quais podem serusadas para preparar os sais de adição de ácido incluem, de preferência,aquelas as quais produzem, quando combinadas com o ácido livre, sais far-maceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos cátions são não-tóxicos para opaciente em doses farmacêuticas dos sais, de modo que os efeitos inibitó-rios inerentes à base livre não são invalidados pelos efeitos colaterais atribu-íveis aos cátions. Sais de adição de base também podem ser preparadosatravés de reação, separadamente, do composto purificado em sua forma deácido com uma base orgânica ou inorgânica derivada dè sais de metal alca-lino-terroso ou alcalino e isolamento do sal assim formado. Sais de adiçãode base incluem sais de metal e amina farmaceuticamente aceitáveis. Saisde metal adequados incluem os sais de sódio, potássio, cálcio, bário, zinco,magnésio e alumínio. Sais particulares são os sais de sódio e potássio. Saisde adição de base inorgânicos adequados são preparados a partir de basesde metal as quais4p*gfeem hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio, hidróxido de lítio, hidró-xido de magnésio, hidróxido de zinco e similares. Sais de adição de base deamina adequados são preparados a partir de aminas os quais têm basicida-de suficiente para formar um sal estável e, de preferência, incluem aquelasaminas as quais são freqüentemente usadas em química medicinal em virtu-de de sua baixa toxicidade e aceitabilidade para uso médico. Amônia, etile-nodiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenzi-letilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetila-mina, dietilamina, piperazina, tris(hidróximetil)-aminometano, hidróxido detetrametilamônio, trietilamina, dibenzilamina, efenamina, dehidroabietilamina,N-etilpiperidina, benzilamina, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina,dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por exemplo,lisina e arginina e dicicloexilamina.
Assim como são úteis em si como compostos ativos, sais decompostos da invenção são úteis para fins de purificação dos compostos,por exemplo, explorando as diferenças de solubilidade entre os sais e oscompostos precursores, subprodutos e/ou materiais de partida através demétodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica.
Será apreciado que os compostos da presente invenção podemconter centros assimétricos. Esses centros assimétricos podem estar, inde-pendentemente, na configuração R ou S. Será evidente para aqueles versa-dos na técnica que determinados compostos da invenção podem tambémexibir isomerismo geométrico. Deve ser entendido que a presente invençãoinclui isômeros geométricos individuais e estereoisômeros e misturas dosmesmos, incluindo misturas racêmicas, de compostos da invenção aqui aci-ma. Tais isômeros podem ser separados de suas misturas aplicando ou a-daptando métodos conhecidos, por exemplo, técnicas cromatográficas etécnicas de recristalização ou eles são separadamente preparados a partirdos isômeros apropriados de seus intermediários. Adicionalmente, em situa-ções onde tautômeros dos compostos da invenção são possíveis, a presenteinvenção se destina a incluir todas as formas tautoméricas dos compostos.
Modalidades Particulares da Invenção
Uma modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), o qual é:
Ácido 1 -{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-pirrolidina-3-carboxílico,
Ácido 2-(1-{2-Metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-piri-midin-4-il}-piperidin-3-il)-2-metil-propiônico,
2-[3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirim(din-4-il}-5-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-fenil]-propan-2-ol,
[6-(3-Amino-piperidin-1-il)-2-metóxi-pirimidin-4-il]-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina,
[6-(4-Amino-piperidin-1-il)-2-metóxi-pirimidin-4-il]-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina,
N-(1 -{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidin-4-il)-acetamida,
Ácido 5-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-1 -metil-2,3-diidro-1 H-indola-2-carboxílico,
[2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propionil]-amida de ácido 2-metil-propana-2-sulfônico,
[2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propionil]-amida de ácido N,N-dimetilamida-2-sulfônico,
2-(3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-1 -tiomorfolin-4-il-propan-1 -ona,
2-(3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fenil)-isobutiramida,
2-(3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N,N-dimetil-Ísdbutiramida,
ácido (1-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidin-3-il)-acético,
ácido 1-{2-Metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-pirimi-din-4-il}-piperidina-3-carboxílico,N-(1 -{2-Metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}.-piperidina-3-carbonil)-metano-sulfonamida, - - ^^
N-(1-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxl·^^peridina-3-carbonil)-metano-sulfonamida,
(1 -{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-piriiTiidin-4-il}-pipe-ridina-3-carbonil)-amida de ácido etano-sulfônico,
(1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-pipe-ridina-3-carbonil)-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfônico,
N-(1-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-mperidina-3-carbonil)-C,C,C-trifluoro-metano-sulfonamida,
(1 H-tetrazol-5-il)-amida de ácido 1-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etila-mino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidina-3-carboxílico,
amida de ácido 1-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pi-rímidin-4-il}-piperidina-3-carboxílico,
dimetilamida de ácido 1-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-me-tóxi-pirimidin-4-il}-piperidina-3-carboxílico,
1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-pipe-ridina-3-carboxamida de ácido N,N-Dimetilamida-2-sulfônico,
ácido 5-{2-Metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-pirimi-din-4-il}-tiofeno-2-carboxílico ou
ácido 5-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-2,3-diidro-benzofuran-2-carboxílico,
ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável domesmo, um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal,
hidrato ou solvato do pró-fármaco fármaco, em mistura com um veículo far-maceuticamente aceitável.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I) ou um pró-fármaco de éster do mesmo o qual é:
Ácido 1-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-pirrolidina-3-carboxílico,
ácido 2-(1-{2-Metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-piri-midin-4-il}-piperidin-3-il)-2-metil-propiônico,2-[3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-5-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-fenil]-propan-2-ol,
[6-(3-Amino-piperidin-1 -il)-2-metóxi-pirimidin-4-il]-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina,
[6-(4-Amino-piperidin-1 -il)-2-metóxi-pirimidin-4-il]-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina,
N-(1 -{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidin-4-il)-acetamida,
Ácido 5-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-1 -metil-2,3-diidro-1 H-indola-2-carboxílico,
[2-(346-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propioniÍ]-amida de ácido 2-Metil-propano-2-sulfônico,
[2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propionil]-amida de ácido N,N-dimetilamida-2-sulfônico,
2-(3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi^irimidin-4-il}-fenil)-2-metil-1 -tiomorfolin-4-il-propan-1 -ona,
2-(346-[2-(2,4-Didoro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fenil)-isobutiramida,
2-(3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N,N-dimetil-isobutiramida,
ácido (1^6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidin-3-il)-acético,
ácido 1-{2-Metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-pirimi-din-4-il}-piperidina-3-carboxílico,
N-(1-{2-Metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-piperidina-3-carbonil)-metano-sulfonamida,
Etil éster de ácido 5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-1-metil-2,3-diidro-1 H-indola-2-carboxílico,
etil éster de ácido (1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidin-3-il)-acético,
N-(1-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-pi-peridina-3-carbonil)-metano-sulfonamida,(1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-pi-peridina-3-carbonil)-amida d^-ácido etano-sulfônico,
(1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-pi-peridina-3-carbonil)-amida de ácido 2-Metil-propano-2-sulfônico,
N-(1-{6-[2-(2,4-Picloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidina-3-carbonil)-C,C,C-trifluoro-metano-sulfonamida,
(1 H-tetrazol-5-il)-amida de ácido 1-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etila-mino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidina-3-carboxílico,
amida de ácido 1-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pi-rimidin-4-il}-piperidina-3-carboxílico,
dimetilamida de ácido 1-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-me-tóxi-pirimidin-4-il}-piperidina-3-Garboxílico,
1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-pipendina-3-carboxamida de ácido N,N-Dimetilamida-2-sulfônico,
Ácido 5-{2-Metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-pirimi-din-4-il}-tiofeno-2-carboxílico ou
Ácido 5-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-2,3-diidro-benzofuran-2-carboxílico,
ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável dosmesmos.
Os compostos da presente invenção e os intermediários e mate-riais de partida usados em seu preparo são nomeados de acordo com asregras de nomenclatura da IUPAC na qual os grupos característicos têm pri-oridade decrescente para citação conforme o grupo principal como segue:ácidos, ésteres, amidas, etc. Contudo, é entendido que, para um compostoem particular com referência a uma Fórmula estrutural e um nome de no-menclatura, se a Fórmula estrutural e o nome de nomenclatura são inconsis-tentes um com o outro, a Fórmula estrutural torfia a precedência com relaçãoao nome de nomenclatura.
Os compostos da invenção exibem atividade antagonística doreceptor D2 de prostaglandina e são úteis como agentes de atuação farma-cológica. Conseqüentemente, eles são incorporados em composições far-macêuticas e usados no tratamento de pacientes sofrendo de determinadosdistúrbios-médicos.
Compostos dentro do escopo da presente invenção são antago-nistas do receptor D2 de prostaglandina, de acordo com testes descritos naliteratura e descritos na seção testagem farmacológica aqui depois e resul-tados dos testes os quais acredita-se que se correlacionem com a atividadefarmacológica em seres humanos e outros mamíferos. Assim, em uma outramodalidade, a presente invenção proporciona compostos da invenção ecomposições contendo compostos da invenção para uso no tratamento deum paciente sofrendo de, ou sujeito a, condições as quais podem ser alivia-das através da administração de um antagonista de PGD2. Por exemplo,compostos da presente invenção poderiam, portanto, ser úteis no tratamentode uma variedade de distúrbios PGD2-mediados incluindo, mas não limitadoa, doença alérgica (tais como rinite alérgica, conjuntivite alérgica, dermatitetópica, asma brônquica e alergia a alimento), mastocitose sistêmica, distúr-bios acompanhados por ativação sistêmica de mastócitos, choque anafiláti-co, bronco-constricção, bronquite, urticária, eczema, doenças acompanha-das por coceira (tais como dermatite atópica e urticária), doenças (tais comocatarata, deslocamento da retina, inflamação, infecção e distúrbios do sono)as quais são geradas secundariamente como um resultado de comporta-mento acompanhado por coceira (tal como arranhão e pulsação), inflama-ção, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, lesão por reperfusão isquê-mica, acidente cérebro-vascular, artrite reumatóide crônica, pleurisia, coliteulcerativa e similares.
Compostos da presente invenção são ainda úteis em tratamen-tos envolvendo uma terapia combinada com:
(i) anti-histaminas, tais como fexofenadina, Ioratadina e citiri-zina, para ò tratamento de rinite alérgica;
(ii) antagonistas de leucotrieno, tais como montelukast e zafir-lukast, para o tratamento de rinite alérgica, COPD, dermati-te alérgica, conjuntivite alérgica, etc. - por favor refira-seespecificamente às reivindicações no WO 01/78697 A2;(iii) beta agonistas, tais como albuterol, salbuterol e terbutalina,para o tratamento de asma, COPD, dermatite alérgica, ccm^-juntivite alérgica, etc;
(iv) anti-histaminas, tais como fexofenadina, Ioratadina e citiri-zina, para o tratamento de asma, COPD, dermatite alérgi-ca, conjuntivite alérgica, etc;
(v) Inibidores de PDE4 (Fosfodiesterase 4), tais como roflumi-Iast e cilomilast, para o tratamento de asma, COPD, der-matite alérgica, conjuntivite alérgica,, etc; ou
(vi) Antagonistas de TP (receptor A2 de Tromboxano) ou Cr-Th2 (molécula homóloga ao receptor quimioatraente ex-pressão sobre células Th2), tais como Ramatrobran (BAY-u3405), para o tratamento de COPD, dermatite alérgica,conjuntivite alérgica, etc.
Uma modalidade especial dos métodos terapêuticos da presenteinvenção é o tratamento de rinite alérgica.
Outra modalidade especial dos métodos terapêuticos da presen-te invenção é o tratamento de asma brônquica.
De acordo com uma outra característica da invenção, é propor-cionado um método para o tratamento de um paciente humano ou animalsofrendo de ou sujeito à condições as quais podem ser aliviadas através daadministração de um antagonista do receptor D2 de prostaglandina, por e-xemplo, condições conforme aqui antes descrito, o qual compreende a ad-ministração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de compostos da inven-ção ou uma composição contendo um composto da invenção. "Quantidadeeficaz" se destina a descrever uma quantidade de composto da presenteinvenção eficaz como um antagonista do receptor D2 de prostaglandina e,assim, produz o efeito terapêutico desejado.
Referências aqui a tratamento deverão ser entendidas como in-cluindo terapia profilática, bem como tratamento de condições estabelecidas.
A presente invenção também inclui, dentro de seu escopo, com-posições farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos dainvenção em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Na prática, o composto da presente invençêe^ode ser adminis-trado em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável a seres hu-manos e outros animais através de administração tópica ou sistêmica, inclu-indo oral, por inalação, retal, nasal, bucal, sublingual, vaginal, colônica, pa-renteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, in-tratecal e epidural), intracisternal e intraperitoneal. Será apreciado que a viapreferida pode variar, por exemplo, com a condição do recipiente.
"Formas de dosagemjarmaceuticamente aceitáveis" se refere àformas de dosagem do composto da invenção e incluem, por exemplo, com-primidos, drágeas, pós, elixires, xaropes, preparados líquidos, incluindo sus-pensões, sprays, comprimidos inalantes, pastilhas, emulsões, soluções, grâ-nulos, cápsulas e supositórios, bem como preparados líquidos para injeções,incluindo preparados lipossômicos. Técnicas e formulações podem ser ge-ralmente encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pu-blishing Co., Easton, PA, última edição.
Um aspecto particular da invenção proporciona um composto deacordo com a presente invenção a ser administrado na forma de uma com-posição farmacêutica. Composições farmacêuticas, de acordo com a presen-te invenção, compreendem compostos da presente invenção e veículos far-maceuticamente aceitáveis.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem pelo menos umcomponente selecionado do grupo compreendendo veículos, diluentes, ad-juvantes, revestimentos, excipientes ou carreadores farmaceuticamente a-ceitáveis, tais como agentes conservantes, enchedores, agentes de desinte-gração, agentes de umedecimento, agentes de emulsificação, agentes paraestabilização de emulsão, agentes de suspensão, agentes isotônicos, agen-tes adoçantes, agentes de flavorização, agentes de perfume, agentes dècoloração, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, outros agentesterapêuticos, agentes de lubrificação, agentes para retardo ou promoção deadsorção e agentes de distribuição, dependendo da natureza do modo deadministração e das formas de dosagem.Agentes de suspensão exemplificativos incluem álcoois isoeste-arílicos etoxilados, poliaxietileno so^üele sorbitan ésteres, celulose micro-cristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, Ágar-ágar e tragacanta oumisturas dessas substâncias.
Agentes antibacterianos e antifúngicos exemplificativos para a
prevenção da ação de microorganismos incluem parabenos, clorobutanol,fenol, ácido sórbico e similares.
Agentes isotônicos exemplificativos incluem açúcares, cloreto desódio e similares.
Agentes para retardo de adsorção exemplificativos para prolon-
gar a absorção incluem monoestearato de alumínio e gelatina.
Agentes para promoção de adsorção exemplificativos para in-tensificar a absorção incluem sulfóxido de dimetila e análogos relacionados.
Diluentes, solventes, veículos, agentes de solubilização, emulsi-ficantes e estabilizantes de emulsão exemplificativos incluem água, cloro-fórmio, sacarose, etanol, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato deetila, álcool benzílico, álcool tetraidrofurfurílico, benzoato de benzila, polióis,propileno glicol, 1,3-butileno glicol, glicerol, polietileno glicóis, dimetilforma-mida, Tween® 60, Span® 60, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, mono-estearato de glicerila e Iauril sulfato de sódio, ésteres de ácido graxo de sor-bitan, óleos vegetais (tais como óleo de semente de algodão, óleo de amen-doim, óleo de germe de milho, óleo de oliva, óleo de mamona e óleo de ger-gelim) e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila e similares oumisturas adequadas dessas substâncias.
Excipientes exemplificativos incluem lactose, açúcar de leite,
citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de dicálcio.
Agentes de desintegração exemplificativos incluem amido, áci-dos algínicos e determinados silicatos complexos.
Lubrificantes exemplificativos incluem estearato de magnésio,lauril sulfato de sódio, talco, bem como polietileno glicóis de elevado pesomolecular.
A escolha do veículo farmaceuticamente aceitável é geralmentedeterminada de acordo com as propriedades químicas do composto ativo,taisxomo soliMtelede, o modo de administração em particular e as restri-ções a serem observadas na prática farmacêutica.
Composições farmacêuticas da presente invenção adequadaspara administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas,tal como uma forma de dosagem sólida, tais como cápsulas, pequenas cáp-sulas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminadado ingrediente ativo ou como um pó ou grânulos; como uma forma de dosa-gem líquida, tal como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquo-so ou um líquido não-aquoso ou como uma emulsão líquida óleo-em-águaou uma emulsão líquida água-em-óleo. O ingrediente ativo pode também serapresentado como um bolo, colutório ou pasta.
"Forma de dosagem sólida" significa que a forma de dosagemdo composto da invenção está na forma sólida, por exemplo, cápsulas, com-primidos, pílulas, pós, drágeas ou grânulos. Em tais formas de dosagem só-lidas, o composto da invenção é misturado com pelo menos um excipientecomum inerte (ou veículo), tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio ou(a) enchedores ou extensores, como por exemplo amidos, lactose, sacarose,glicose, manitol e ácido silícico, (b) aglutinantes, como por exemplo carbóxi-metil celulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, (c)umectantes, como por exemplo glicerol, (d) agentes de desintegração, comopor exemplo Ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca,ácido algínico, determinados silicatos complexos e Na2C03, (e) retardantesde solução, como por exemplo parafina, (f) aceleradores de absorção, comopor exemplo compostos de amônio quaternário, (g) agentes umidificantes,como por exemplo álcool cetílico e monoestearato de glicerol, (h) absorven-tes, como por exemplo caulim e bentonita, (i) lubrificantes, como por exem-plo talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sóli-dos, lauril sulfato de sódio, (j) agentes de opacificação, (k) agentes de tam-ponamento e agentes os quais liberam o(s) composto(s) da invenção emuma determinada parte do trato intestinal de uma maneira retardada.
Um comprimido pode ser feito através de compressão ou mol-dagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimi-dos prensados podem ser preparados através de compressão, em uma má-quina adequada, do ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, tal comoum pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, Iubrifican-te, diluente inerte, conservante, agente tensoativo ou de dispersão. Excipien-tes tais como lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicál-cio e agentes de desintegração, tais como amido, ácidos algínicos e deter-minados silicatos complexos combinados com lubrificantes, tais como estea-rato de magnésio, Iauril sulfato de sódio e talco, podem ser usados. Umamistura dos compostos em pó umedecidos com um diluente líquido inertepode ser moldada em uma máquina adequada para fazer comprimidos mol-dados. Os comprimidos podem, opcionalmente, ser revestidos ou graduadose podem ser formulados de modo a proporcionar liberação lenta ou controla-da do ingrediente ativo dos mesmos. Composições sólidas podem tambémser empregadas como enchedores em cápsulas de gelatina enchidas molese duras usando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite, bem comopolietileno glicóis de elevado peso molecular e similares.
Se desejado, e para uma distribuição mais eficaz, os compostospodem ser microencapsulados em ou presos a, sistemas de distribuição comliberação lenta ou objetivada, tais como matrizes poliméricas biocompatíveisbiodegradáveis (por exemplo, (poli)d,l-lactídeo co-glicolídeo), Iipossomas emicroesferas e subcutânea ou intramuscularmente injetados através de umatécnica denominada depósito subcutâneo ou intramuscular para proporcio-nar liberação lenta contínua do(s) composto(s) durante um período de 2 se-manas ou mais. Os compostos podem ser esterilizados, por exemplo, pormeio de filtração através de um filtro que retém bactérias ou através de in-corporação de agentes de esterilização na forma de composições sólidasestéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou algum outro meio in-jetável estéril imediatamente antes de uso.
"Forma de dosagem líquida" significa a dose do composto ativoa ser administrada ao paciente em sua forma líquida, por exemplo, emul-sões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitá-veis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem con-ter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como-swà'entes, a-gentes de solubilização e emulsificantes.
Quando suspensões aquosas são usadas, elas podem conteragentes de emulsificação ou agentes os quais facilitam a suspensão.
Composições farmacêuticas adequadas para administração tó-pica significam formulações que estão em uma forma adequada para seradministrada topicamente a um paciente. A formulação pode ser apresenta-da como uma pomada tópica, Ungiientosi. pós, sprays e inalantes, géis (ba-seados em água ou álcool), cremes, conforme é geralmente conhecido natécnica, ou incorporada em uma base de matriz para aplicação em um em-plastro, o que permitiria uma liberação controlada de composto através dabarreira transdérmica. Quando formulados em uma pomada, os ingredientesativos podem ser empregados com uma base para pomada miscível em á-gua ou parafínica. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formu-lados em um creme com uma base para creme óleo-em-água. Formulaçõesadequadas para administração tópica no olho incluem gotas para os olhosem que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequa-do, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. Formula-ções adequadas para administração tópica na boca incluem comprimidoscompreendendo o ingrediente ativo em uma base flavorizada, usualmentesacarose e acácia ou tragacanta; pastilhas compreendendo o ingredienteativo em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acáciae lavagens bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquidoadequado.
A fase oleosa da composição farmacêutica em emulsão podeser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Em-bora a fase possa compreender meramente um emulsificante (de outro mo-do conhecido como um emulgente), desejavelmente, ela compreende umamistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo oucom uma gordura e um óleo. Em uma modalidade particular, um emulsifican-te hidrofílico é incluído junto com um emulsificante lipofílico que atua comoum estabilizante. Juntos, o(s) emulsificante(s), com ou sem estabilizante(s),compõe(m) a cera de emulsificação e a ce^junto com o óleo e gorduracompõem a base para pomada de emulsificação a qual forma a fase disper-sa oleosa das formulações em creme.
Se desejado, a fase aquosa da base para creme pode incluir,por exemplo, pelo menos 30% peso/peso de um álcool poliídrico, isto é, umálcool tendo dois ou mais grupos hidróxi, tais como propileno glicol, butano1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) emisturas dos mesmos, As formulações tópicas podem, desejavelmente, in-cluir um composto que intensifica a absorção ou penetração do ingredienteativo através da pele ou outras áreas afetadas.
A escolha de óleos ou gorduras adequadas para uma composi-ção é baseada na obtenção das propriedades desejadas. Assim, um cremeseria, de preferência, um produto não gorduroso, que não mancha e lavávelcom consistência adequada para evitar vazamento de tubos ou outros reci-pientes. Alquil ésteres mono- ou dibásicos de cadeia reta ou ramificada, taiscomo miristato de diisopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, es-tearato de butila, palmitato de 2-etilhexila ou uma mistura de ésteres comcadeia ramificada conhecida como Crodamol CAP podem ser usados. Essespodem ser usados sozinhos ou em combinação, dependendo das proprieda-des requeridas. Alternativamente, lipídios de elevado ponto de fusão, taiscomo parafina macia branca e/ou parafina líquida ou outros óleos mineraispodem ser usados.
Composições farmacêuticas adequadas para administraçõesretais ou vaginais significam formulações que estão em uma forma adequa-da a ser administrada retal ou vaginalmente a um paciente a um paciente econtendo pelo menos um composto da invenção. Supositórios são uma for-ma particular para tais formulações que podem ser preparadas através demistura dos compostos da presente invenção com excipientes ou veículosnão-irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ouuma cera para supositório, a qual é sólida em temperaturas comuns, maslíquidos na temperatura corporal e, portanto, derreterão no reto ou cavidadevaginal e liberarão o componente ativo.
Composição4#£macêutica administrada através de injeção podeser através de injeção transmuscular, intravenosa, intraperitoneal e/ou sub-cutânea. As composições da presente invenção são formuladas em soluçõeslíquidas, em particular em tampões fisiologicamente compatíveis, tais comosolução de Hank ou solução de Ringer. Além disso, as composições podemser formuladas na forma sólida e redissolvidas ou suspensas imediatamenteantes de uso. Formas Iiofilizadas são também incluídas. As formulações sãoestéreis e incluem emulsões, suspensões, soluções para injeção aquosa enão-aquosa, as quais podem conter agentes de suspensão e agentes deespessamento e antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, os quaistornam a formulação isotônica e têm um pH adequadamente ajustado, com osangue do recipiente pretendido.
A composição farmacêutica da presente invenção adequada pa-ra administração nasal ou através de inalação significa composições queestão em uma forma adequada para ser administrada nasalmente ou atravésde inalação a um paciente. A composição pode conter um veículo e em umaforma em pó, tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 1 a500 mícrons (incluindo tamanhos de partícula em uma faixa entre 20 e 500mícrons em incrementos de 5 mícrons, tal como 30 mícrons, 35 mícrons,etc.), composições adequadas em que o veículo é um líquido, para adminis-tração, por exemplo, como um spray nasal ou como gotas nasais, incluemsoluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Composições adequadaspara administração por aerossol podem ser preparadas de acordo com mé-todos convencionais e podem ser distribuídas com outros agentes terapêuti-cos. Inaladores de dose medida são úteis para administração de composi-ções de acordo com a invenção para terapia por inalação.
Níveis reais de dosagem do(s) íhgrediente(s) ativo(s) nas com-posições da invenção podem ser variados a fim de obter uma quantidadedo(s) ingrediente(s) ativo(s) que é eficaz para obter uma resposta terapêuti-ca desejada para uma composição e método de administração em particularpara um paciente. Um nível de dosagem selecionado para qualquer pacienteem particular, portanto, depende de uma variedade de fatores, incluindo oefeitc4«£apêutico desejado, via de administração, a duração de tratamento —desejada a etiologia e gravidade da doença, a condição do paciente, peso,sexo, dieta e idade, o tipo de potência de cada ingrediente ativo, taxas deabsorção, metabolismo e/ou excreção e outros fatores.
A dose total diária dos compostos da presente invenção adminis-trada a um paciente em uma única ou em doses divididas pode estar emquantidades, por exemplo, de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de pesocorporal diariamente e, de preferência, 0,01 a 10 mg/kg/dia. Por exemplo,em um adulto, as doses são geralmente de cerca de 0,01 a cerca de 100, depreferência cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia porinalação, de cerca de 0,01 a cerca de 100, de preferência, 0,1 a 70, maisespecialmente 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal por dia através de adminis-tração oral e de cerca de 0,1 a cerca de 50, de preferência 0,01 a 10 mg/kgde peso corporal por dia através de administração intravenosa. O percentualde ingrediente ativo em uma composição pode ser variado, embora ele cons-titua uma proporção de modo que uma dosagem adequada seja obtida.Composições em dosagem unitária podem conter tais quantidades de taissubmúltiplos das mesmas a serem usadas para compor a dose diária. Obvi-amente, várias formas de dosagem unitária podem ser administradas emtorno do mesmo tempo. Uma dosagem pode ser administrada tão freqüen-temente quanto necessário de forma a obter o efeito terapêutico desejado.Alguns pacientes podem responder rapidamente a uma dose maior ou me-nor e podem encontrar doses de manutenção muito mais fracas adequadas.Para outros pacientes, pode ser necessário ter tratamentos a longo prazo nataxa de 1 a 4 doses por dia de acordo com os requisitos fisiológicos de cadapaciente em particular. Isto é, para outros pacientes, será necessário pres-crever não mais do que oma ou duas doses por dia.
As formulações podem ser preparadas em uma forma de dosa-gem unitária através de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técni-ca de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de manter em associação oingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes aces-sórios. Em geral, as formulações são preparadas mantendo em associaçãouniforme e íntima o ingrediente ativo com veículos líquidos-ou veículosdos finamente divididos ou ambos e, então, se necessário, formatação doproduto.
As formulações podem ser apresentadas em recipientes comdoses múltiplas ou doses unitárias, por exemplo, ampolas e frascos vedadoscom rolhas elastoméricas e podem ser armazenadas em uma condição se-ca-congelada (liofilizada) requerendo apenas a adição de um veículo líquidoestéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes de uso. Solu-ções e suspensões para injeção extemporânea podem ser preparadas a par-tir de composições estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamentedescrito.
Compostos da invenção podem ser preparados aplicando ouadaptando métodos conhecidos pelo qual entenda-se métodos usados atéagora ou descritos na literatura, por exemplo, aqueles descritos por R.C. La-rock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
De acordo com uma outra característica da invenção, sais deadição de ácido dos compostos da presente invenção podem ser preparadosatravés de reação da base livre com o ácido apropriado, aplicando ou adap-tando métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição de ácido doscompostos da presente invenção podem ser preparados através de dissolu-ção da base livre em água ou solução alcoólica aquosa ou outros solventesadequados contendo o ácido apropriado e isolamento do sal através de eva-poração da solução ou através de reação da base livre e ácido em um sol-vente orgânico, caso no qual o sal se separa diretamente ou pode ser obtidoatravés de concentração da solução.
Os sais de adição de ácido dos compostos da presente invençãopodem ser regenerados a partir dos sais aplicando ou adaptando métodosconhecidos. Por exemplo, compostos precursores da invenção podem serregenerados a partir dos seus sais de adição de ácido através de tratamentocom um álcali, por exemplo, solução aquosa de bicarbonato de sódio ou so-lução aquosa de amônia.Os compostos da presente invenção podem ser regenerados apartir dos seus sais de adição de base aplicando ou aeteptando métodos co-nhecidos. Por exemplo, compostos precursores da invenção podem ser re-generados a partir de seus sais de adição de base através de tratamentocom um ácido, por exemplo, ácido clorídrico.
Compostos da presente invenção podem, convenientemente, serpreparados ou formados durante o processo da invenção como solvatos (porexemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser,convenientemente, preparados, através de recristalização a partir de umamistura de solvente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos tais comodioxano, THF ou MeOH.
De acordo com uma outra característica da invenção, sais deadição de base dos compostos da presente invenção podem ser preparadosatravés de reação com a base apropriada, aplicando ou adaptando métodosconhecidos. Por exemplo, os sais de adição de base dos compostos da pre-sente invenção podem ser preparados através de dissolução do ácido livreem água ou solução alcoólica aquosa ou outros solventes adequados con-tendo a base apropriada e isolamento do sal através de evaporação da solu-ção ou através de reação do ácido e base livre em um solvente orgânico,caso no qual o sal se separa diretamente ou pode ser obtido através de con-centração da solução.
Os materiais de partida e intermediários podem ser preparadosatravés dos métodos descritos pedidos no presente pedido ou adaptandométodos conhecidos.
Os compostos da invenção, seus métodos de preparo e sua ati-vidade biológica aparecerão mais claramente a partir de exame dos EXEM-PLOS a seguir que são apresentados como uma ilustração apenas e nãodevem ser considerados como limitando o escopo da invenção. Compostosda invenção são identificados, por exemplo, através dos seguintes métodosanalíticos.
Experimentos de Cromatografia de Líquido de Alta Pressão -Espectrometria de Massa (LCMS) para determinar os tempos de retenção(Rt) e íons de massa associados são realizados usando um dos seguintesmétodos.
Os Espectros de Massa (MS) são registrados usando um Mi-cromass LCT. O método é ionização por eletropulverização positiva, explo-rando massa m/z de 100 a 1000. Cromatografia de líquido é realizada sobreum Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasser; fase estacioná-ria: coluna Phenomenex Synergi 2 □ Hidro-RP 20 X 4,0 mm, fase móvel: A =ácido fórmico a 0,1% (FA) em água, B = FA a 0,1% em MeCN. Volume deinjeção de 5 μΙ_ através do CTC Analytical PAL System. Fluxo é de 1 mL/minuto. Gradiente é 10% de B a 90% de B em 3 minutos e 90% de B a100% de B em 2 minutos. Detectores auxiliares são: detector de UV HewlettPackard 1100 Series, comprimento de onda = 220 nm e detector de tempe-ratura Sedere SEDEX 75 Evaporative Light Scattering (ELS) = 46 °C, pres-são de N2 = 0,4 mPa (4 bar).
Os espectros de ressonância magnética nuclear a 300MHz 1H(RMN) são registrados em temperatura ambiente usando um espectrômetroVarian Mercury (300 MHz) com uma sonda ASW de 5 mm. Na RMN os des-vios químicos (δ) são indicados em partes por milhão (ppm) com referênciaao tetrametil-silano (TMS) como o padrão interno.
Conforme usado nos EXEMPLOS e preparados que seguem,bem como no resto do pedido, os termos usados aqui terão os significadosindicados: "kg" se refere a quilogramas, "g" se refere a gramas, "mg" se refe-re a miligramas, "μρ" se refere a microgramas, "mol" se refere a moles,"mmol" se refere a milimoles, "M" se refere a molar, "mM" se refere a milimo-lar, "μΜ" se refere a micromolar, "nM" se refere a nanomolar, "L" se refere alitros, "mL" ou "ml" se refere a mililitros, "μι" se refere a microlitros, "eC" serefere a graus Celsius, "mp" ou "m.p." se refere a ponto de fusão, "bp" ou"b.p." se refere a ponto de ebulição, "mm of Hg" se "refere a pressão em mi-límetros de mercúrio, "cm" se refere a centímetros, "nm" se refere a nanôme-tros, "abs." se refere a absoluto, "cone." se refere a concentrado, "c" se refe-re a concentração em g/mL, "rt" se refere a temperatura ambiente, "TLC" serefere a cromatografia em camada fina, "HPLC" se refere a cromatografia delíquido de alta pressão, "i.p." se refere a intraperitonealmente, "i.v." se referea intravenosamente, "s" = simples, "d" = dupla; "t" = tripla; "q" = quarteto; "m"= múltipla, "dd" = dupla de duplas; "br" = amplo, "LC" = cromatografia de lí-quido, "MS" = espectrometria de massa, "ESI/MS" = ionização por eletropul-verização / espectrometria de massa, "Rt" = tempo de retenção, "M" = íonmolecular, "PSI" = libras por polegada quadrada, "DMSO" = sulfóxido de di-metila, "DMF" = Ν,Ν-dimetilformamida, "CDI" = 1,1'-carbonildiimidazola,"DCM" ou "CH2CI2" = diclorometano, "HCI" = ácido clorídrico, "SPA" = Ensaiode proximidade por cintilação, "ATTC" = American Type Culture Collection,"FBS" = Soro bovino fetal, "MEM" = Meio mínimo essencial, "CPM" = Conta-gens por minuto, "EtOAc" = acetato de etila, "PBS"= Solução salina tampo-nada com fosfato, "TMD" = domínio transmembrana, "IBMX" = 3-isobutil-1-metilxantina, "cAMP" = monofosfato de adenosina cíclico, "lUPAC" = Interna-tional Union of Pure and Applied Chemistry, "MHz" = megahertz, "PEG" =polietileno glicol, "MeOH " = metanol, "N" = normalidade, "THF" = tetrahidro-furano, "h" = horas, "min" = minuto(s), "MeNH2" = metil amina, "N2" = gásnitrogênio, "O.D." = diâmetro externo, "MeCN" ou "CH3CN" = acetonitrilo,"Et2O" = etil éter, "Prep LC" = cromatografia de líquido "rápida" preparatória ,"SPE" = extração em fase sólida, "K2CO3" = carbonato de potássio,"Na2CO3" = carbonato de sódio, "pmol" = picomolar, "heptano" = n-heptano,resina "HMBA-AM" = resina de amino metil ácido 4-hidróximetilbenzóico,"PdCI2(dppf)2" = complexo de DCM/dicloreto de 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno-paládio (II), = aproximadamente e "IC50" = concentra-ção do composto que produz 505 de inibição no ensaio SPA cAMP em célu-las LS174 T humanas.EXEMPLOSExemplo 1:
ácido 1-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenir)-etilamino1-2-metil-pirimidin-4-il}-pirrolidina-3-carboxílico<formula>formula see original document page 30</formula>
Etapa 1: uma solução de 4,6-dicloro-2-metóxipirimidina (0,7 g),
2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamina (0,74 g) e Na2CO3 (0,88 g) em EtOH (25 mL) éaquecida para 80 0C durante 3 horas e entornada em água (400 mL). O sóli-do resultante é filtrado e seco a ar para proporcionar (~6-cloro-2-metóxi-pirimidin-4-ilH2-(2,4-dicloro-fenil)-etil1-amina.
Etapa 2: em um tubo são combinados (6-cioro-2-metóxi-piri-midin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-feni!)-etil]-amina (300 mg), cloridrato de ácido 3-pir-rolidina carboxílico (341 mg), K2CO3 (373 mg) e 1-metil-2-pirrolidinona (5 mL).O tubo é vedado e aquecido para 140°C e agitado durante 16 horas. A mis-tura é deixada resfriar para a temperatura ambiente, diluída com água (60mL) e acidificada usando HCI a 3M e extraída duas vezes com acetato deetila (60 mL). Os extratos orgânicos são combinados e secos sobre sulfatode magnésio, concentrados e purificados através de cromatografia sílica-gel(40 g) eluindo com MeOH a 0 a 20% em diclorometano para proporcionarácido 1-(6-f2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metil-pirimidin-4-il)-pirrolidina-3-carboxílico (190 mg) como um sólido. LCMS Rt = 2,22 minutos, MS: 411(M+H). 1H RMN [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 7,57 (1H, s); 7,36 (2H, s); 6,77 (1H,s); 5,01 (1H, s); 3,72 (3H, s); 3,5 (6H, m); 3,12 (1H, m); 2,91 (2H, t); 2,09(2H, m). IC50 = 9 nM.
Exemplo 2:
ácido 2-(1-{2-Metóxi-6-r2-(4-trifluorometóxi-fenin-etilamino1-pirimidin-4-il}-piperidin-3-il)-2-metil-propiônico
<formula>formula see original document page 30</formula>Etapa 1: uma mistura de etil éster de ácido pirid-3-ilacético (12,6 g) eródio sob alumina (12,6 g ) em etanol (200 mL) é colocada sob-um mistura-dor de Parr a 60QC e 60 PSI durante 16 horas. A suspensão é filtrada atra-vés de uma almofada de Celite. A almofada é lavada com etanol e o filtradoé concentrado para um volume de aproximadamente 50 mL e água (600 mL)é adicionada. A solução é extraída com EtOAc (3 X 100 mL). A camada or-gânica combinada é lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e evapo-rada in vácuo. O resíduo é dissolvido em THF (150 mL) e trietilamina (10,7mL) é adicionada. A solução é esfriada para OeC e cloroformato de benzila(11 mL) é adicionado gota a gota. A solução é agitada a O6C durante duashoras. A solução é concentrada para um volume de aproximadamente 50 mLe água (600 mL) é adicionada. A solução é extraída com EtOAc (2 X 150mL). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca (Na2SO.*),filtrada e evaporada in vácuo para proporcionar benzil éster de ácido 3-etóxicarbonilmetil-piperidina-1 -carboxílico (21.5 g), o qual é usado para apróxima etapa sem outra purificação. MS: 306 (M+H); 1H RMN (300 MHz,DMSO-de) δ 7,3 (m, 5H); 5,05 (s, 2H); 3,8-4,1 (m, 4H); 2,5-2,6 (m, 1H); 1,5-1,7 (m, 4H); 1-1,4 (m, 4H).
Etapa 2: a uma suspensão a 1M de íerc-butóxido de potássio emTHF (200 mL) a -780C é adicionada uma solução de benzil éster de ácido 3-etoxicarbonil-metil-piperidina-1-carboxílico (21,5 g) em THF (25 mL) gota agota durante dez minutos. Iodeto de metila (6,85 mL) é adicionado em umaporção. A suspensão é agitada a -780C durante uma hora, a ^O9C duranteuma hora e deixada esfriar para a temperatura ambiente durante a noite. Asuspensão é entornada em água (800 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 150mL). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca (Na2SO4),filtrada e evaporada in vácuo. O resíduo é purificado através de cromatogra-fia sílica-gel eluindo com heptano a 100% a EtOAc a 30% em heptano paraproporcionar benzil éster de ácido 3-(1 -etóxicarbonil-1 -metil-etil)-piperidina-1 -carboxílico (151.1 g). MS: 334 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 7,3(m, 5H); 5,05 (s, 2H); 3,8-4,1 (q, 2H); 2,5-2,6 (m, 1H); 1,5-1,7 (m, 4H); 1-1,4(m, 4H); 1 (s, 6H).Etapa 3: uma suspensão de benzil éster de ácido 3-(1-etoxicar-bonil-1 -metil-etil)-piperidina-1 -carboxílico e paládio a 10% sobre car-
bono (500 mg) em ácido acético glacial (2 mL) / metanol (200 mL) é coloca-da sobre um misturador de Parr a 50 PSI durante 90 minutos em temperatu-ra ambiente. A suspensão é filtrada através de uma almofada de Celite. Aalmofada é lavada com metanol e o filtrado é concentrado para um volumede aproximadamente 50 mL. A solução de metanol é diluída com THF (50mL) e solução aquosa de hidróxido de potássio a 2N (50 mL). A solução éagitada em temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada para umvolume de 70-80 mL in vácuo. A solução é resfriada para 59C e HCI concen-trado aquoso (8,5 mL) é lentamente adicionado. A solução é extraída comEtOAc (3 X 100 mL). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura,seca (Na2SCU), filtrada e evaporada in vácuo para proporcionar ácido 2-metil-2-piperidin-3-il-propiônico (1,1 g), o qual é usado para a próxima etapasem outra purificação. MS: 172 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,5(m, 1H); 1,5-1,7 (m, 4H); 1-1,4 (m, 5H); 1 (s, 6H).Etapa 4:
Método A. Uma solução de (4-trifluorometóxi-fenil)-acetonitrilo(5,05 g) em MeOH (75 mL) é saturada com gás amônia e tratada com Níquelde Raney em água (2 mL, 50%). A suspensão é colocada sobre um mistura-dor de Parr a 50 PSI e 50SC durante 3 horas e filtrada através de celite. Ofiltrado é evaporado e o óleo residual é dividido entre água e acetato de etila.A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resí-duo é dissolvido em MeOH e uma solução tratada com ácido clorídrico con-centrado (1 mL) adicionada. A solução é evaporada in vácuo para um sólido,o qual é triturado com éter e seco a ar para proporcionar cloridrato de 2-(4-trifluorometóxi-feniD-etilamina (5.15 g). MS: 206 (M+H), 1H RMN (CDCI3): δ8,2 (2H, m); 7,4 (2H, d, J= 5 Hz); 7,3 (2H, d, J= 5 Hz); 3-3",T(2H, m); 2,9-3(2H, m).
Método B. uma solução de 4- trifluorometóxi benzaldeído (1 g) e
nitrometano (0,96 g) em ácido acético (10,6 mL) é tratada com acetato deamônia (1,01 g) é aquecida sob microondas para 150°C durante 15 minutos.A mistura de reação é diluída com água e extraída três vezes com DCM(50 mL). Os extratos coKMnados são lavados seqüencialmente com hidróxi-do de sódio a 2N, água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concen-trados. O resíduo é submetido à cromatografia em sílica-gel para proporcio-nar 4-trifluorometóxi-(2-nitro-vinil)-benzeno (1,23 g) como um sólido. Umaporção de 4-trifluorometóxi-(2-nitro-vinil)-benzeno (0,504 g) é hidrogenadacom um balão de hidrogênio, Pd/C a 10% (115 mg) em MeOH (22 mL) con-tendo ácido clorídrico concentrado (0,27 mL) em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado para um sólido,o qual é lavado com Et2O a fim de obter cloridrato de 2-(4-trifluorometóxi-fenilVetilamina (0.3 g) como um sólido. LC/MS: MS: 206 (M+H).
Etapa 5: Procedendo de uma maneira similar conforme o exem-plo 1, etapa 1, mas usando 4,6-dicloro-2-metoxipirimidina (0,39 g), cloridratode 2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamina (0,38) e bicarbonato de sódio (0,74 g),é preparada (6-cloro-2-metóxi-pirimidin-4-il)-f2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etil1-amina (0,61 g). MS: 360 (M+H), 1H RMN (CDCI3): δ 7,4 (2H, d, J=7 Hz); 7,3(2H, d, J=7 Hz); 6,2 (1H, s); 3,8 (3H, s); 3,5-3,6 (2H, m); 2,8 (2H, t).
Etapa 6: Uma solução de ácido 2-metil-2-piperidin-3-il-propiónico(0,6 g), (6-cloro-2-metóxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etil]-amina(0,46 g) e K2CO3 (0,46 g) em 1-metilpirrolidin-2-ona (10 mL) é aquecida para1400C durante 16 horas. A solução é esfriada e entornada em água (200mL). A solução aquosa é acidificada para um pH ~ 6 com ácido acético gla-cial e extraída com EtOAc (3 X 100 mL). A camada orgânica combinada élavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada in vácuo. O resí-duo é purificado através de cromatografia em sílica-gel eluindo com MeOH a5% em EtOAc para proporcionar ácido 2-(1 -{2-metóxi-6-f2-(4-trifluorometóxi-fenin-etilamino1-pirimidin-4-ill-piperidin-3-in-2-metil-propiônico (105 mg). MS:483 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-CTe")'δ 7,45 (d, J=3, 2H); 7,3 (d, J=3,2H); 5,5 (s, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,6 (m, 2H); 2,9 (t, 2H); 2,7 (m, 1H); 1,7-1,9 (m,4H); 1,3-1,4 (m, 3H); 1,1 (d, J=3, 6H). IC50 = 2 nM.Exemplo 3:2-f3-(6-f2-(2.4-Dicloro-fenin-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il}-5-(1-hidróxi-1-metil-etiO-fenill-propan-2-ol
<formula>formula see original document page 34</formula>
Etapa 1: Uma solução de isoftalato de dimetil-5-bromo (5 g) emTHF (250 mL) é esfriada para -78°C e uma solução de brometo de metilmagnésio a 3 M em éter (36,6 mL) é adicionada gota a gota, enquanto semantém a temperatura abaixo de -70°C. A solução é agitada a -78°C durante2 horas e deixada em temperatura ambiente durante a noite. A solução édiluída com éter (300 mL) e esfriada para 0°C. HCI aquoso a 1 N (100 mL) éadicionado gota a gota. A camada orgânica combinada é lavada com sal-moura, seca (Na2SO4)1 filtrada e evaporada in vácuo. O resíduo é purificadoatravés de cromatografia em sílica-gel eluindo com EtOAc a 60% em hepta-no para proporcionar 2-f3-bromo-5-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-fenil1-propan-2-ol(4,1 g). MS: 272 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 7,5 (s, 1H); 7,4 (s,2H); 5,15 (s, 2H); 1,4 (s, 12H).
Etapa 2: 2-[3-Bromo-5-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-fenil]-propan-2-ol(1,08 g), 4,4,5,5,4',4,,5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]-dioxaborolanil] (1,12 g),acetato de potássio (0,78 g) e PdCI2(dppf)2 (42 mg) são suspensos em DM-SO (20 mL) e desgasseificados durante 20 minutos. A suspensão é aqueci-da para 90 qC durante 16 horas. A solução é entornada em água (300 mL) eextraída com EtOAc (2 X 150 mL). A camada orgânica combinada é lavadacom salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada in vácuo. O resíduo épurificado através de cromatografia em sílica-gel eluindo com EtOAc a 50%em heptano para proporcionar 2-[3-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-5-(4.4,5.5-tetra-metil-H ,3.21dioxaborolan-2-ilHenil1-propan-2-ol (0,9 g). MS: 285 (M+H); 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,5 (s, 1H); 7,2 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 1,6 (s,12H); 1,4 (s, 12H).Etapa 3: Uma solução de 2-[3-{1 -hidróxi-1 -metil-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-propan-2-ol (0,35 g), (6-cloro-5bme-tóxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (0,2 g), carbonato de césio(0,58 g) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (41 mg) em 20 mL de água/805 mL de dimetóxietano é desgasseificada durante 20 minutos e aquecida para90°C durante 16 horas. A solução é evaporada in vácuo. O resíduo é purifi-cado através de cromatografia eluindo com EtOAc a 70% em heptano paraproporcionar 2-f3-{6-f2-(2.4-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-5-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-fenin-propan-2-ol (0,44 g). MS: 491 (M+H); 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) δ 7,9 (s, 2H), 7,8 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,2-7,3 (m, 2H);6,5 (s, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,85 (m, 2H); 3,1 (t, 2H); 1,6 (s, 12H). IC50 = 730 nM.
Exemplo 4:
[6-(3-Amino-piperidin-1-in-2-metóxi-pirimidin-4-il1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil1-amina
<formula>formula see original document page 35</formula>
Etapa 1: Procedendo de uma maneira similar ao exemplo 1, eta-pa 2, mas substituindo 3-N-Boc-aminopiperidina (450 mg) por cloridrato deácido 3-pirrolidina carboxílico e submetendo o produto de reação à cromato-grafia rápida em coluna sobre sílica-gel (40 g) eluindo com EtOAc em hepta-no a 20 a 50%, é preparado terc-butil éster de ácido (1-l6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-piperidin-3-il)-carbâmico (281 mg). 1HRMN [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 7,57 (1H, s); 7,36 (2H, s); 6,9 (2H, m); 5,29(1H, s); 4 (2H, m); 3,71 (3H, s); 3,41 (5H, m); 2,91 (2H, t); 2,65 (2H, m); 1,82(1H, s); 1,63 (1H, s); 1,39 (9H, s).
Etapa 2: Uma solução de terc-butil éster de ácido (1-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidin-3-il)-carbâmico (234mg) em diclorometano (4 mL) é tratada com ácido triflúor acético (4mL). Amistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e concentradain vácuo. O resíduo é dissolvido em solução satura«<^de bicarbonato de só-dio (25 mL) e extraído duas vezes com acetato de etila (25 ml_). Os extratosorgânicos são combinados, lavados com salmoura (20 mL) e secos sobresulfato de magnésio, concentrados e purificados através de cromatografiaem sílica-gel (12 g) eluindo com MeOH a O a 10% em diclorometano paraproporcionar f6-(3-amino-piperidin-1-il)-2-metóxi-pirimidin-4-il1-í2-(2.4-dicloro-feniO-etill-amina (157 mg) como um sólido. LCMS Rt = 1,77 minutos, MS:396 (M+H). 1H RMN [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 7,59 (1H, s); 7,36 (2H, s); 6,86(2H, m); 5,93 (1H, b); 5,29 (1H, s); 4,16 (2H, d); 3,82 (2H, d); 3,73 (3H, s);3,41 (4H, m); 2,91 (4H, m); 1,91 (1H, m); 1,69 (1H, m); 1,41 (2H, m); 1,23(1H, s). IC50 = 985 nM.
Exemplo 5:
(a) f6-(4-Amino-piperidin-1-il)-2-metóxi-pirimidin-4-il1-f2-(2,4-dicloro-feniP-etill-amina
<formula>formula see original document page 36</formula>
Etapa 1: Procedendo de uma maneira similar ao exemplo 1, eta-pa 2, mas substituindo 4-N-Boc-aminopiperidina (450 mg) por cloridrato deácido 3-pirrolidina carboxílico e submetendo o produto de reação à cromato-grafia rápida em coluna sobre sílica-gel (40 g) eluindo com EtOAc a 0 a 40%em heptano, é preparado terc-butil éster de ácido (1-(6-í2-(2.4-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il)-carbâmico (320 mg).
Etapa 2: Uma solução de terc-butil éster de ácido ((1-{6^[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidin-4-il)-carbâmico (300mg) em DCM (5 mL) é tratada com trietil-silano (194 μί), seguido pela adi-ção de ácido trifluoroacético (106 μί). A mistura é agitada em temperaturaambiente durante 20 horas e concentrada in vácuo. O resíduo é dissolvidoem solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e extraído duas vezescom acetato de etiJa (30 mL). ©seextratos orgânicos são combinados, lava-dos com salmoura (20 mL) e secos sobre sulfato de magnésio e concentra-dos para proporcionar f6-(3-amino-piperidin-1-il)-2-metóxi-pirimidin-4-in-f2-(2.4-dicloro-fenin-etill-amina (230 mg) como um sólido.
(b) N-(1-{6-[2-(2.4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il)-acetamida
<formula>formula see original document page 37</formula>
A uma mistura de [6-(3-amino-piperidin-1-il)-2-metóxi-pirimidin-4-il]-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (190 mg), trietilamina (134 μl, 0,96 mmol)e Ν,Ν-dimetilaminopiridina (6 mg) em tetrahidrofurano (6 mL) é adicionadocloreto de acetila (41 μί, 0,58 mmol). A mistura de reação é agitada durante17 horas, resfriada rapidamente com a adição de água (20 mL) e extraídaduas vezes com acetato de etila (25 mL). Os extratos orgânicos são combi-nados, secos sobre sulfato de magnésio, concentrados e purificados atravésde cromatografia em sílica-gel (12 g) eluindo com MeOH a 0 a 12% emCH2Cl2 para proporcionar N-(1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidin-4-il)-acetamida (48 mg) como um sólido. LCMS Rt =1,9 minutos, MS: 438 (M+H). 1H RMN [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 7,81 (1H, d);7,59 (1H, s); 7,36 (2H, s); 6,79 (2H, m); 5,31 (1H, s); 4,07 (2H, m); 3,78 (1H,d); 3,71 (3H, s); 3,41 (2H, m); 2,91 (4H, m); 1,78 (3H, s); 1,73 (1H, m); 1,25(4H m). IC50 = 26 nM.
Exemplo 6:
ácido 5-{6-[2-(2.4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il)-1-metil-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico<formula>formula see original document page 38</formula>
Etapa 1. A uma mistura de etil-5-bromoindola-2-carboxilato (2,5 g)em DMF (20 mL) é adicionada uma solução de NaH a 60% (485 mg) emDMF (10 mL). A mistura resultante é agitada durante 15 minutos e iodome-tano (0,638 mL) é adicionado através de uma seringa. A mistura de reação édeixada agitar em temperatura ambiente durante 20 horas. Água é adiciona-da (200 mL) e a mistura é extraída duas vezes com acetato de etila (100mL). Os extratos orgânicos são combinados, lavados com água (3 χ 50 mL)e uma vez com salmoura (50 mL) e secos sobre sulfato de magnésio e con-centrados para proporcionar etil éster de ácido 5-bromo-1-metil-1H-indol-2-carboxílico (1,28 g) como um sólido. 1H RMN [300 MHz, CDCI3]: δ 7,79 (1 Η,d); 7,41 (1 Η, dd); 7,27 (1H, t); 7,2 (1H, s); 4,39 (2H, q); 4,05 (3H, s); 1,41(3H, t).
Etapa 2. A uma solução de etil éster de ácido 5-bromo-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico (1,28 g) em ácido trifluoroacético (10 mL), cianoboro-hidreto de sódio é adicionado (680 mg) a O0C. A mistura de reação é deixadaaquecer para a temperatura ambiente, agitada durante 20 horas e resfriadarapidamente com água (100 mL). A mistura é tornada básica com NaOH eextraída com Et20 (3 χ 50 mL). Os extratos orgânicos são combinados, la-vados com salmoura (30 mL), secos sobre sulfato de magnésio, concentra-dos e purificados através de cromatografia em sílica-gel (34 g) eluindo comacetato de etila a 0 a 25% em.heptano para proporcionar etil éster de ácido5-bromo-1 -metil-2.3-diidro-1 H-indol-2-carboxílico (800 mg) como um sólido.1H RMN [300 MHz, CDCI3]: δ 7,19 (1H, d); 7,21 (1H, s); 6,34 (1H, d); 4,25(2H, qd); 4,06 (1H, t); 3,21 (2H, m); 2,82 (3H, s); 1,30 (3H, t).
Etapa 3. Uma mistura de etil éster de ácido 5-bromo-1 -metil-2,3-- diidro-1H-indol-2-carboxílico (800 mg), bis(pinacolato)diboro (1,5 g), "ãOéíatode potássio (1,47 g) e PdCl2(dppf)2 (139 mg) em sulfóxido de dimetila (10mL) é desgasseificada borbulhado nitrogênio durante 5 minutos. A mistura éaquecida para 90°C durante 4 horas. A mistura de reação é esfriada, diluídacom água (75 mL) e acetato de etila (100 mL) é adicionado em carbono des-colorizado. A mistura bifásica é filtrada através de celite e o filtrado é extraí-do duas vezes com EtOAc (50 mL). Os extratos orgânicos são combinados,lavados duas vezes com água (50 mL), uma vez com salmoura (30 mL), se-cos sobre sulfato de magnésio, concentrados e purificados através de cro-matografia em sílica-gel (34 g) eluindo com acetato de etila 0 a 20% em hep-tano para proporcionar etil éster de ácido 1 -metil-5-(4.4,5.5-tetrametil-H .3.21dioxaborolan-2-il)-2,3-diidro-1 H-indol-2-carboxílico (903 mg) como um sólido.1H RMN [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 7,39 (1 Η, d); 7,28 (1H1 s); 6,46 (1H, d); 4,18(3H, m); 3,3 (1H, d); 2,97 (1H, m); 2,79 (3H, s); 1,24 (12H, s); 1,22 (3H, t).
Etapa 4. Uma mistura de (6-cloro-2-metóxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (200 mg), etil éster de ácido 1-metil-5-(4,4,5,5-te-trametil-[1,3l2]dioxaborolan-2-il)-2,3-diidro-1 H-indol-2-carboxílico (300 mg),Cs2CO3 (390 mg) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (35 mg) em água (0,4mL) e etileno glicol dimetil éter (1,6 mL) é desgasseificada borbulhando ni-trogênio durante 5 minutos e aquecida para 90°C durante 19 horas. A mistu-ra de reação é esfriada, diluída com água (50 mL) e extraída duas vezescom acetato de etila (50 mL). Os extratos orgânicos são combinados, secossobre sulfato de magnésio, concentrados e purificados através de cromato-grafia de sílica-gel (40 g) eluindo com acetato de etila em heptano a 0 a 40%para proporcionar etil éster de ácido 5-{6-f2-(2.4-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-ill-1-metil-2.3-diidro-1H-indol-2-carboxílico (110 mg) comoum sólido. LCMS Rt = 5,57 minutos, MS: 501 (M+H). 1H RMN [300 MHz,(CD3)2SO]: δ 7,72 (2H, m); 7,59 (1H, s); 7,37 (3H, s); 6,54 (1H, d); 6,42(1 H,s); 4,30-(THTm); 4,17 (2H, qd); 3,84 (3H, s); 3,54 (2H, b); 3,41 (1H, m); 3,06(1H, m); 2,97 (2H, t); 2,83 (3H, s); 1,23 (3H, t).
Etapa 5. Monohidrato de hidróxido de lítio (1,28 mmol) é adicio-nado a uma solução agitada de etil éster de ácido 5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-1-metil-2,3-diidro-1 H-indol-2-carboxílico(0,43 mmol) em Me0H/H20 (10 mL, 9:1). A mistura de reação é agitada du-rante a noite em temperatura ambiente. A reação é diluíds^om água e osvoláteis são removidos in vácuo. O resíduo aquoso é extraído uma vez comEt2O, acidificado (HCI a 1N) para um pH de 4 e extraído duas vezes comacetato de etila. A camada orgânica combinada é seca (MgSCXt) e concen-trada in vácuo para proporcionar ácido 5-(6-í2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-1-metil-2,3-diidro-1 H-indola-2-carboxílico.
Exemplo 7:
(a) [2-(3-{6-r2-(214-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-feniD-2-metil-propionill-amida de ácido 2-Metil-propano-2-sulfônico
<formula>formula see original document page 40</formula>
Etapa 1: A uma solução de LDA em THF/n-heptano/etilbenzeno(1,8 M1 17 mL) a O0C é adicionada uma solução de ácido 2-(3-bromo-fenil)-propiônico (3 g) em THF (5 mL) gota a gota durante 15 minutos. A mistura éagitada durante 1 hora, seguido pela adição de Iodeto de metila (4,93 g) emTHF (5 mL) gota a gota durante 10 min. A mistura de reação é agitada du-rante 15 horas, resfriada rapidamente com ácido clorídrico a 2N, concentra-da in vácuo e diluída com éter (150 mL). A camada de éter é lavada comácido clorídrico a 2N e extraída três vezes com hidróxido de sódio a 2N (50mL). As camadas de hidróxido de sódio combinadas são acidificadas comácido clorídrico a 6 N para um pH ~ 1 e extraídas três vezes com éter (75mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secassobre sulfato de sódio e concentradas a fim de obter ácido 2-(3-bromo-fenilVyi2-metil-propiônico como um sólido (3,08 g), o qual é usado sem outra purifi-cação. LC/MS: 243 (M+H)
Etapa 2: A uma solução de ácido 2-(3-bromo-fenil)-2-metil-propiônico (2,18 mmols) em éter anídrico (20 mL) é adicionado terc-butil lítio(1,7 M em pentano, 5,4 mL, 9,16 mmols) gota a gota a -78 ºC e essa misturaé agitada durante 30 minutos e tratada ^òiB borato de tributila (2,34 mL, 8,72mmols). A mistura de reação é deixada aquecer para a temperatura ambien-te, agitada durante 15 horas, diluída com éter e resfriada rapidamente com H3PO4 a 1 M. Apos agitação durante 30 minutos, a camada de éter é sepa-rada e extraída com hidróxido de sódio aquoso a 2 N (3 χ 20 mL). Os extra-tos de hidróxido de sódio combinados são acidificados com ácido clorídrico a6 N para um pH ~ 1 e extraídos três vezes com éter (50 mL). Os extratosorgânicos combinados são lavados com salmoura, secos sobre sulfato desódio e concentrados a fim de obter ácido borônico 3-(1-carbóxi-1-metil-etil)-fenila, o qual é usado sem outra purificação.
Etapa 3: Uma solução de (6-cloro-2-metóxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (0,51 mmol) e ácido borônico 3-(1-carbóxi-1-metil-etil)-fenila (0,61 mmol) em MeCN (2,5 mL) e solução aquosa de Na2CO3 (0,4 M, 2,5 mL) é desgasseificada com nitrogênio durante 5 minutos antesda adição de tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (29,5 mg). O vaso de reaçãoé vedado e aquecido sob microondas para 130ºC durante 30 minutos. À mis-tura de reação são adicionados 2 mL de água, o pH é ajustado para ~ 7 u-sando ácido clorídrico aquoso a 2 N e essa mistura é extraída três vezes com EtOAc (30 mL). Os extratos combinados são lavados com salmoura,secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O óleo resultante é submetidoà cromatografia em sílica-gel eluindo com MeOH em DCM a 0 a 7% paraproporcionar ácido 2-(3-(6-[2-(2,4-dicloro-fenin-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-fenil)-2-metil-propiônico (205 mg) como um sólido. LC/MS: Rj = 2,39 minutos, MS: 460,2 (M+H). 1H RMN [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 12,38 (1H, s),7,36 - 8 (7H, m), 6,58 (1H, s), 3,84 (3H, s), 3,58 (2H, m), 2,98 (2H, m), 1,54(6H, s).
Etapa 4: cloridrato de N-(3-dimetilaminopropÜ)-N-etilcarbodiimida(0,23 mmol) é adicionado a uma solução agitada esfriada de ácido 2-(3-{6- [2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propiôni-co (0,22 mmol), íerc-butil-sulfonamida (0,23 mmol) e 4-dimetilaminopiridina(0,22 mmol) em DCM seco sob atmosfera de nitrogênio. O banho de gelo éremovido e a mistura de reação é agitada durante a noite a 60°C. Os voláteissão removidos sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em acetato deetila, lavado com HCl a 0,1 N, salmoura e água, seco sobre sulfato de sódio,filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto é purificadoatravés de cromatografia (coluna empacotada em SiO2) eluindo com EtOAc /DCM para proporcionar [2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-piri-midin-4-il)-fenil)-2-metil-propionin-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfônico(25 mg). LCMS: RT = 2,67 minutos, MS: 579, 581 (M+H). IC50 = 2 nM.
(b) [2-(3-(6-[2-(2.4-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-fenil)-2-metil-propionill-amida de ácido N,N-dimetilamida-2-sulfônico
<formula>formula see original document page 42</formula>
Procedendo de uma maneira similar conforme o exemplo 7(a),etapa 4, mas substituindo Ν,Ν-dimetil sulfamida por terc-butil-sulfonamida, épreparada [2-(3-(6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il-fe-nil)-2-metil-propionil]-amida de ácido N.N-dimetilamida-2-sulfônico (185 mg).LCMS: RT = 2,26 minutos, MS: 566, 568 (M+H).
(c) 2-(3-{6-f2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-1 -tiomorfolin-4-il-propan-1 -ona
<formula>formula see original document page 42</formula>
Procedendo de uma maneira similar conforme o exemplo 7(a),etapa 4, mas substituindo tiomorfolina por íerc-butil-sulfonamida, é prepara-da 2-(3-(6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il)-fenil)-2-me-til-1 -tiomorfolin-4-il-propan-1 -ona (120 mg). LCMS: Rt = 2,68 minutos, MS545, 547 (Μ+Η). IC50 = 383 ηΜ
(d) 2-(3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-ill- -feniO-isobutiramida
<formula>formula see original document page 43</formula>
Procedendo de uma maneira similar conforme o exemplo 7(a),etapa 4, mas substituindo bicarbonato de amônia por terc-butil-sulfonamida,é preparada 2-(3-(6-[2-(214-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il}-feniD-isobutiramida (120 mg). LCMS: Rt = 2,01 minutos, MS: 459, 461(M+H).
<formula>formula see original document page 43</formula>
Procedendo de uma maneira similar conforme o exemplo 7(a),etapa 4, mas substituindo dimetilamina por terc-butil-sulfonamida, é prepara-da 2-(3-(6-f2-(2.4-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N,N-dimetil-isobutiramida (186 mg). LCMS: Rt = 2,44 minutos, MS: 487, 489(M+H).
Exemplo 8:
ácido (1-(6-[2-(2,4-Djgloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-piperidin-3-il-acético<formula>formula see original document page 44</formula>
Etapa 1: Uma solução de (6-cloro-2-metóxi-pirímidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (3 mmoles), etil éster de ácido piperidina acético (7,5mmoles) e K2CO3 (9 mmoles) em 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml_) é agitadadurante a noite a 145 sC. A reação é esfriada para a temperatura ambiente,diluída com água (60 mL) e extraída duas vezes com DCM. A camada aquo-sa é lentamente acidificada com ácido clorídrico a 1N para um pH de 4 en-quanto é vigorosamente agitada e a agitação é continuada durante 1,5 ho-ras. O precipitado formado é filtrado por sucção e seco a ar para proporcio-nar etil éster de ácido (1-(6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-piperidin-3-iD- acético (1,42 g). LCMS: Rt = 2,35 minutos, MS: 467, 469(M+H).
Etapa 2: Monohidrato hidróxido de lítio (54 mg) é adicionado auma solução agitada de etil éster de ácido (1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamin-o]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidin-3-il)- acético (0,2 g) em Me0H/H20 (10mL, 9:1). A mistura de reação é agitada durante a noite em temperatura am-biente. A reação é diluída com água e os voláteis são removidos in vácuo. Oresíduo aquoso é extraído uma vez com Et2O, acidificado (1N, HCI) para umpH de 4 e extraído duas vezes com acetato de etila. A camada orgânicacombinada é seca (MgSO/t) e concentrada in vácuo para proporcionar ácido(1-(6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-piperidin-3-il)-acético (180 mg). LCMS: Rt = 2,08 minutos, MS: 439, 441 (M+H). IC50 = 0,5nM.
Exemplo 9:
ácido 1-{2-Metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenin-etilamino1-pirimi-din-4-il)-piperidina-3-carboxílico<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma solução de (6-cloro-2-metóxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-trifluoro-metóxi-fenil)-etil]-amina (1 g), ácido nipecótico (0,93 g) e K2CO3 (1,19 g) em1-metil-2-pirrolidinona (10 mL) é agitada durante a noite a 145°C. A reação éesfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (60 mL) e extraídaduas vezes com diclorometano. A camada aquosa é lentamente acidificadacom ácido clorídrico a 1N para um pH de 4 enquanto é vigorosamente agita-da e a agitação é continuada durante 1,5 horas. O precipitado formado éfiltrado por sucção e seco a ar para proporcionar ácido 1-{2-metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-piperidina-3-carboxílico como umpó (0,99 g). LCMS: Rt = 2,07 minutos, MS: 441 (M+H). IC50 = 9 nM
Exemplo 10:
N-(1-{2-Metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino1-pirimidin-4-il}-piperidi-na-3-carbonil)-metano-sulfonamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
Cloridrato N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (68 mg) éadicionado a uma solução agitada esfriada de ácido 1-{2-metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-piperidina-3-carboxíliça(150 mg),metanossulfonamida (48,6 mg) e 4-dimetilaminopiridina (50 mg) em DCMseco sob N2. O banho de gelo é removido e a mistura de reação é agitadadurante a noite, enquanto se aquece para a temperatura ambiente. A misturaé concentrada in vácuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etila, lavadocom HCI a 0,1N,saimoüra e águar seco (Na2SO4)1 filtrado e concentrado. Oresíduo é purificado através de cromatografia (coluna empacotada em SiO2)eluindo com EtOAc/DCM pam proporcionar N-(1-(2-Metóxi-6-í2-(4-trifluo-rometóxi-fenil)-etilamino1-pirimidin-4-il)-piperidina-3-carbonil)-metanossulfo-namida (65 mg). LCMS: Rt = 2,09 minutos, MS: 518 (M+H). IC50 = 22 nM.Exemplo 11:
(a) N-(1-(6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-piperidina-3-carbonil)-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
Etapa 1: Em um tubo são combinados (6-cloro-2-metóxi-pirimi-din-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (200 mg), ácido nipecótico (194 mg),K2CO3 (249 mg) e 1-metil-2-pirrolidinona (2,5 mL). O tubo é vedado e aque-cido para 140°C e agitado durante 5 horas. A mistura é deixada esfriar paraa temperatura ambiente, deixada descansar durante 12 horas, diluída comágua (20 mL) e acidificada usando HCl aquoso a 3M. Um precipitado se for-ma e é coletado através de filtração e seco sob vácuo elevado para propor-cionar ácido 1-(6-[2-(214-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-pipe-ridina-3-carboxílico (121 mg) como um sólido. LCMS Rt = 2,15 minutos, MS:425 (M+H).
Etapa 2: Cloridrato N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida(71 mg) é adicionado a uma solução agitada esfriada de ácido 1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidina-3-carboxílico (150mg), metanossulfonamida (43,6 mg) e 4-dimetilaminopiridina (52 mg) emdiclorometano seco sob N2. O banho de gelo é removido e a mistura de rea-ção é agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura é concen-trada in vácuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etila, lavado com HCl a0,1 N1 salmoura e água, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. O bruto é pu-rificado através de cromatografia (coluna empacotada em SiO2) eluindo comEtOAc/DCM para proporcionar N-(1-(6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino1-2-me-tóxi-pirimidin-4-il)-piperidina-3-carbonil)-metanossulfonamida (145 mg). LCMS:Rt = 1,88 minutos, MS: 502, 504 (M+H). IC50 = 1 nM.(b) (1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il)-pipe-ridina-3-carbonil)-amida de ácido Etanossulfônico
<formula>formula see original document page 47</formula>
Procedendo de uma maneira similar conforme o exemplo 11 (a),etapa 2, mas substituindo etanossulfonamida por metanossulfonamida, épreparada (1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperi-dina-3-carbonil)-amida de ácido etano-sulfônico (125 mg). LCMS: Rt = 2,12minutos, MS: 516, 518 (M+H).
(c) (1-(6-[2-(2.4-dicloro-fenin-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-pipe-ridina-3-carbonil)-amida de ácido 2-Metil-propano-2-sulfônico
<formula>formula see original document page 47</formula>
Procedendo de uma maneira similar conforme o exemplo 11 (a),etapa 2, mas substituindo terc-butil-sulfonamida por metanossulfonamida, épreparado (1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-pipe-ridina-3-carbonil)-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfônico (132 mg).
(d) N-(1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenin-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}piperidina-3-carbonin-C,C,C-triflúor-metanossulfonamida<formula>formula see original document page 48</formula>
Procedendo de uma maneira similar conforme o exemplo 11 (a),etapa 2, mas substituindo trifluorometil sulfonamida por metanossulfonami-da, é preparado N-(1-{6-f2-(2.4-dicloro-fenin-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-ilj-piperidina-3-carbonil)-C,C,C-triflúor-metanossulfonamida (257 mg). LCMS:Rt = 2,3 minutos, MS: 556, 558 (M+H). IC50 = 18 nM.(e) (1 H-tetrazol-5-iO-amida de ácido 1-(6-r2-(2.4-Dicloro-fenil)-etila-mino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Procedendo de uma maneira similar conforme o exemplo 11 (a),etapa 2, mas substituindo 1 H-tetrazol-5-ilamina por metanossulfonamida, épreparado (1 H-tetrazol-5-il)-amida de ácido 1 -(6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etila-minol-2-metóxi-pirimidin-4-il)-piperidina-3-carboxílico (15 mg). LCMS: Rt =1,81 minutos, MS: 492, 494 (M+H). IC50 = 4,4 nM.(f) amida de ácido 1-{6-f2-(2,4-Dicloro-fenilVetilaminol-2-metóxi-pirimidin-4-il)-piperidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,23mmol) é adicionado a uma solução agitada ,esfriada de ácido 1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-iI}-piperidina-3-carboxílic^ (0,22mmol), etanossulfonamida (0,23 mmol) e 4-dimetilaminopifidina (0,22 mmol)em diclorometano seco sob N2. O banho de gelo é removido e a mistura dereação é agitada durante a noite a 60°C. A mistura é concentrada in vácuo.
O resíduo é dissolvido em acetato de etila, lavado com HCI a 0,1 N, salmourae água, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resí-duo bruto foi purificado através de cromatografia (coluna empacotada emSiO2) eluindo com EtOAc/DCM para proporcionar amida de ácido 1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenin-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-piperidina-3-carboxílico(75 mgs). LCMS: Rt = 1,77 minutos, MS: 424, 426 (M+H).
(g) dimetilamida de ácido 1-{6-[2-(2.4-Dicloro-fenil)-etilamino1-2-me-tóxi-pirimidin-4-ill-piperidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 49</formula>
Procedendo de uma maneira similar conforme o exemplo 11 (a),etapa 2, mas substituindo dimetilamina por metanossulfonamida, é prepara-do dimetilamida de ácido 1-(642-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-piri-midin-4-il)-piperidina-3-carboxílico (65 mg). LCMS: Rt = 1,88 minutos, MS:452, 454 (M+H).
(h) 1-(6-[2-(214-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-piperi-dina-3-carboxamida de ácido N.N-Dimetilamida-2-sulfônico
<formula>formula see original document page 49</formula>
Procedendo de uma maneira similar conforme o exemplo 11(a),etapa 2, mas substituindo Ν,Ν-dimetil-sulfamida por metanossulfonamida, épreparado 1-(6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-piperi-dina-3-carboxamida de ácido N,N-dimetilamida-2-sulfônico (241 mgs).LCMS: Rt = 2,5 minutos,MS:.5»1 ,,533 (M+H)= I-Ceo = 14 nM.Exemplo 12:
ácido 5-{2-Metóxi-6-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-etilide-no-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 50</formula>
Etapa 1: ácido 5-(Dihidróxibutil)-2-tiofenocarboxílico (527 mg) e2,2-dimetil-propano-1,3-diol (361 mg) são agitados em temperatura ambienteem THF (10 mL) durante 19 horas e concentrados in vácuo para proporcionarácido 5-(5,5-dimetil-[1.3.2]dioxaborinan-2-il)-etilideno-2-carboxílico (748 mg)como um sólido. LCMS: Rt = 1,15 minutos; 1H RMN [300 MHz, (CD3)2SO]: δ13,15 (1 Η, s); 7,7 (1H, m); 7,45 (1H, m); 3,75 (4H, s); 0,95 (6H, s).
Etapa 2: Uma mistura de (6-cloro-2-metóxi-pirimidin-4-il)-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etil]-amina (267 mg), ácido 5-(5,5-dimetil-[1,3,2] dioxa-borinan-2-il)-tiofeno-2-carboxílico (277 mg), fluoreto de césio (351 mg) e te-traquis(trifenilfosfina) paládio (71 mg) em água (1,6 mL) e etileno glicol dime-til éter (6,4 mL) é desgasseificada borbulhando nitrogênio durante 5 minutose é aquecida a 85 eC durante 16 horas. A mistura de reação é esfriada, dilu-ída com água (150 mL) e salmoura (25 mL) e extraída duas vezes com EtO-Ac (100 mL) e os extratos são concentrados in vácuo. O resíduo é submeti-do à cromatografia rápida em coluna de sílica (10 g) eluindo com MeOH emEtOAc a 0 a 5%. O sólido cristalino resultante é triturado com DCM (5 mL) eéter (5 mL) e seco para proporcionar ácido 5-{2-metóxi-6-f2-(4-trifluorome-tóxi-fenin-etilamino1-pirimidin-4-ilj-tiofeno-2-carboxílico (42 mg) como um só-lido. MS: 440; LCMS: Rt = 3,48 minutos; 1H RMN [300 MHz, (CD3)2SO]: δ7,7 (3H, m); 7,35 (2H, m); 7,25 (2H, m), 6,6 (1H, s); 3,85 (3H, s); 2,55 (2H;m); 1,9 (2H, t, J=7Hz). IC50 = 2 nM.
Exemplo 13:
Cloridrato de ácido 5-(6-f2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il}-2.3-diidro-benzofuran-2-carboxílico<formula>formula see original document page 51</formula>
Etapa 1: A uma solução de ácido 2,3-diidro-benzofuran-2-carboxílico (510 mg) em ácido acético glacial (4 mL) é adicionado bromo(497 mg) gota a gota. Após 16 horas, a reação é resfriada rapidamente comágua (100 mL) e bissulfato de sódio (1 g) adicionado e extraída duas vezes com EtOAc (100 mL). Os extratos são concentrados in vácuo e secos sobvácuo elevado para proporcionar ácido 5-bromo-2,3-diidro-benzofuran-2-carboxílico (811 mg) como um sólido. MS: 241 (M+H), 1H RMN [300 MHz1(CD3)2SO]: δ 13,05 (1H, s); 7,4 (1H, s); 7,25 (1H, d); 6,8 (1H, m); 5,25 (1H,q), 3,55 (1H, dd); 3,25(1 H, m).
Etapa 2: Uma mistura de ácido 5-bromo-2,3-diidro-benzofuran-2-carboxílico (0,74 g), b/'s(pinacolato)diboro (1,51 g), acetato de potássio (1,47g, 15 mmoles) e PdCI2(dppf)2 (115 mg, 0,14 mmol) em sulfóxido de dimetila(10 mL) é desgasseificada borbulhando nitrogênio durante 5 minutos. A mis-tura é aquecida para 90 0C durante 16 horas. A mistura de reação é esfriada, diluída com água (200 mL) e salmoura (25 mL) e filtrada através de celite,seguido por água (200 mL) e EtOAc (200 mL). O filtrado é extraído duas ve-zes com EtOAc (200 mL) e os extratos são concentrados in vácuo. O resí-duo é submetido à cromatografia rápida em coluna de sílica (4 g) eluindocom EtOAc em heptano a 80 a 100% para proporcionar ácido 5-(4.4.5,5-tetrametil-[1.3,2]dioxaborolan-2-il)-2.3-diidro-benzofuran-2-carboxílico (715 mg)como um óleo. MS: 289 (M-H)1 1H RMN [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 13,05 (1H,s); 7,5 (2H, m); 6,8 (1H, m); 5,2 (1H, m); 3,6 (1H, m); 3,3 (1H, m); 1,05 (12H,s).
Etapa 3: Uma mistura de (6-cloro-2-metóxi-pirimidin-4-il)-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (212 mg), ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxabo-rolan-2-il)-2,3-diidro-benzofuran-2-carboxílico (124 mg), carbonato de césio(414 mg) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (49 mg) em água (1,2 mL) e etile-no glicol dimetil éter (4,8 mL) é desgasseificada borbulhando nitrogênio du-Eante 5 minutos e é aquecida para 70 eC durante 64 horas. A mistura de rea-ção é esfriada, diluída com água (150 mL) e salmoura (25 mL) e extraídaduas vezes com EtOAc (150 mL) e os extratos são concentrados in vácuo. Oresíduo é submetido à cromatografia rápida em coluna de sílica (4 g) eluindocom MeOH em EtOAc a 0 a 25% para proporcionar ácido 5-(6-[2-(2.4-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-2,3-diidro-benzofuran-2-carboxílico (80 mg) como um óleo. MS: 460; LCMS: Rj = 2,81 minutos.
Etapa 4: Uma porção de ácido 5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-2,3-diidro-benzofuran-2-carboxílico é sub-metida à cromatografia rápida em coluna de sílica (5 g) eluindo com MeOHem EtOAc a 0 a 25%. O produto é dissolvido em MeOH e tratado com clore-to de hidrogênio a 0,5 M em MeOH e concentrado in vácuo. O produto é dis-solvido em THF (3 mL) e éter (10 mL) é adicionado. O precipitado é removi-do e seco para proporcionar cloridrato de ácido 5-(6-f2-(2.4-dicloro-fenil)-etilamino1-2-metóxi-pirimidin-4-il)-2.3-diidro-benzofuran-2-carboxílico (20 mg)como um sólido. LCMS: Rt = 2,79 minutos; MS: 460, IC5o = 2 nM.TESTAGEM FARMACOLÓGICA
Os efeitos inibidores dos compostos de acordo com a invençãosão avaliados no ensaio funcional de DP humana. Um ensaio de cAMP éempregado usando a linhagem de célula humana LS174T, a qual expressa oreceptor de DP endógena. O protocolo é similar àquele descrito anteriormen-te (Wright DH, Ford-Hutchinson AW, Chadee K, Metters KM. The humanprostanoid DP receptor stimulates mucin secretion in LS174T cells, Br JPharmacoL 131 (8):1537-45 (2000)).
Protocolo para ensaio SPA cAMP em células LS174 T huma-nas
Materiais
• PGD2 (Cayman Chemical Cat#12010)• IBMX (Sigma Cat# 5879)• Sistema de ensaios de seleção direta cAMP SPA (Amer-sham código RPA 559)• Lâminas para células com 96- cavidades (Wallac Cat# 1450-516)
• Contador de cintilação Wallac 1450 Microplate Trilux (Perki-nElmer)
• Vedantes para lâmina
• Tubos de Eppendorf
• Solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco (PBS)
(Invitrogen Cat#14040-133)
• Água destilada
• turbilhonamento
• agitador magnético e barras de agitação
Preparo de Reaqente:
Todos os reagentes deverão ser deixados equilibrar para a tem-peratura ambiente antes de reconstituição.
1X tampão de ensaio
Transferir os conteúdos da garrafa para um cilindro graduado de500 ml_ através de lavagem repetida com água destilada. Ajustar o volumefinal para 500 mL com água destilada e misturar totalmenteReagentes de Lise 1 e 2
Dissolver cada um dos reagentes de Iise 1 e 2 em 200 mL detampão de ensaio, respectivamente. Deixar em temperatura ambiente duran-te 20 minutos para dissolver.
Glóbulos de SPA anti-coelho
Adicionar 30 mL de tampão de Iise 2 à garrafa. Agitar ligeiramen-te a garrafa durante 5 minutos.
Anti-soro
Adicionar 15 mL de tampão de Iise 2 a cada frasco e misturarligeiramente até que os conteúdos estejam completamente dissolvidos.
Rastreador (I125-CAMP)
Adicionar 14 mL de tampão de Iise 2 e misturar ligeiramente atéque os conteúdos estejam completamente dissolvidos.
Preparo de imuno-reaqentePadrão
1) Adicionar volumes iguais de rastreador, anti-soro e reagen-te SPA anti-coelho à garrafa, assegurando que um volumesuficiente dessa mistura é preparado para o número dese-jado de cavidades (150 μL/cavidade).
2) Misturar totalmente
3) Essa solução de imunorreagente deverá ser recentementepreparada antes de cada ensaio e não reutilizada.
1) Adicionar 1 ml de tampão de Iise 1 e misturar ligeiramenteaté que os conteúdos estejam completamente dissolvidos.
2) A solução final contém cAMP em uma concentração de 512pmoles/mL.
3) Rotular 7 tubos de polipropileno ou poliestireno, 0,2 pmoles,0,4 pmoles, 0,8 pmoles, 1,6 pmoles, 3,2 pmoles, 6,4 pmolese 12,8 pmoles.
4) Pipetear 500 μL de tampão de Iise 1 em todos os tubos.
5) No tubo de 12,8 pmoles, pipetear 500 μL de padrão de esto-que (512 pmoles/mL) e misturar totalmente. Transferir 500μl do tubo de 12,8 pmoles para o tubo de 6,4 pmoles e mis-turar totalmente. Repetir essa diluição duplicada sucessiva-mente com os tubos restantes.
6) Transformar em alíquotas de 50 μL em duplicata a partir decada diluição serial e padrão de estoque para dar origem a 8níveis de padrão de cAMP oscilando de 0,2-25,6 pmoles depadrão
Tampão de diluição de composto
Adicionar 50 μL de IBMX a 1 mM em 100 mL de PBS, para fazeruma concentração final de 100 μΜ e submeter a ultra-som a 30°C durante20 minutos.
Preparode PGD2
Dissolver 1 mg de PGD2 (FW, 352.5) em 284 μL de DMSO parafazer uma solução de estoque a 10 mM e armazenar a 20°C. Antes de cadaensaio, ela é recentemente preparada. Adicionar 3 μΙ de solução de estoque a10 mM a 20 mL de DMSO misturar totalmente e transferir 10 mL para 40 mLde PBS.
Diluição de composto
A diluição de composto é realizada em um Biomex 2000 (Beck-man) usando 11 pontos de DP do método 1_cAMP.
5 μL de cada composto do estoque a 10 mM são transferidospara as cavidades de uma lâmina com 96 cavidades, respectivamente, con-forme abaixo.
<table>table see original document page 55</column></row><table>
Encher a lâmina com 45 μL de DMSO1 exceto a coluna 7, a qualé enchida com 28 μL de DMSO. Pipetear a coluna 1 totalmente e transferir12 μL para a coluna 7 em paralelo. Realizar diluição serial a 1:10 da coluna1 para a coluna 6 e da coluna 7 para a coluna 11 transferindo 5 μL para 45μL de DMSO para fazer as seguintes concentrações:
<table>table see original document page 55</column></row><table>Encher uma nova lâmina com 96 cavidades com 247,5 μΙ_ detampão ^e-diluição de composto. Transferir 2,5 μΙ_ de compostos serialmen-te diluídos da lâmina acima para a nova lâmina (diluição a 1:100) como se-gue:
<table>table see original document page 56</column></row><table>
Crescimento de célula
1. LS174 T é sempre crescida em MEM (ATCC Cat# 30-2003),FBS a 10% (ATCC Cat# 30-2020) e L-glutamina a 2 mM adi-cional, a 37 0C e 5% de CO2,
2. Aquecer tripsina a 0,05% e Versine (Invitrogen Cat# 25300-054) em um banho de água a 37 0C .
3. Remover o meio de crescimento das células. As células nofrasco T165 são lavadas duas vezes com 4 mL de tripsina,seguido por incubação a 37°C e 5% de CO2 durante 3 minu-tos.
4. Adicionar 10 mL de meio e pipetear totalmente para separaras células4e contar as células.
5. Manter a densidade celular a 2,25 x 105 células/ml e cultivar200 μL de células/cavidade (45.000 células/ cavidade) emlâminas com 96 cavidades durante 1 dia antes do ensaio.
Procedimento do ensaioDia 1Cultivar 45.000 célula/ cavidade em 200 μL de meio em lâminascom 96 cavidades. Incubar a lâmina de células a 37 0C, 5% de CO2 e dade de 95% durante a noite.
Dia 2
1. Realizar diluição de composto.
2. Preparar tampão de ensaio, tampão de Iise 1 & 2, PGD2 epadrão.
3. Aspirar o meio das células e adicionar 100 μL de solução decomposto usando o protocolo para cAMP DP Zymark Sciclo-ne-ALH/FD.
4. Incubar as células a 37°C, 5% de CO2 e umidade de 95%durante 15 minutos.
5. Adicionar 5 μL de PGD2 a 300 nM (concentração final de20X 15 nM) em cada cavidade usando o protocolo paracAMP DP Zymark PGD2 e incubar as células a 37 0C, 5% deCO2 e umidade de 95% durante 15 minutos adicionais.
6. Aspirar o meio das células e adicionar 50 μl. de tampão delise 1 usando o protocolo para Iise de cAMP DP Zymark e in-cubar em temperatura ambiente com agitação durante 30minutos.
7. Adicionar 150 μL de imuno-reagente às cavidades (um vo-lume total de 200 μL/cavidade).
8. Vedar as lâminas e agitar durante 2 minutos, colocar na câ-mara do contador de cintilação μ para lâmina de microtitula-ção Wallac durante 16 horas.
Dia 3
Contar a quantidade de [125I] cAMP durante 2 minutos em um contador decintilação 1450 Trilux.
Processamento de dados
Ajustar a curva padrão de cAMP versus CPM.Tabela 1. Dados típicos de ensaio para o padrão
<table>table see original document page 58</column></row><table>
As concentrações de cAMP (pmol/mL) de amostras desconheci-das são calculadas a partir de uma curva padrão de cAMP versus CPM. Ainibição % é calculada usando a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 58</formula>
pmol de controle (células + PGD2 apenas)
A presente invenção pode ser concretizada em outras formasespecíficas sem se desviar do espírito ou atributos essenciais da mesma.

Claims (16)

1. Composto da formulai}:<formula>formula see original document page 59</formula>em que:R1 é 2,4-dicloro-fenila ou 4-trifluorometóxi-fenila equando R1 é 2,4-dicloro-fenila, então, R2 é 3-carbóxi-pirrolidinila,-3,5-di-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-fenila, 3-amino-piperidin-1 -ila, 4-amino-piperidin--1 -ila, 4-acetamida-piperidin-1 -ila, 1 -metil-2-carbóxi-2,3-diidro-1 H-indol-5-ila,-3-(1 -terc-butil-sulfonilaminocarbonil-1 -metil-etil)-fenila, 3-(1 -dimetilamino-sul-fonilaminocarbonil-1 -metil-etil)-fenila, 3-(1 -tiomorfolin-4-ilcarbonil-1 -metil-etil)-fenila, 3-(1-aminocarbonil-1-metil-etil)-fenila, 3-(1-dimetilaminocarbonil-1-me-til-etil)-fenila, 3-carboximetil-piperidin-1 -ila, 3-metil-sulfonilaminocarbonil-pipe-ridin-1 -ila, 3-etil-sulfonilaminocarbonil-piperidin-1 -ila, 3-íerc-butil-sulfonilami-nocarbonil-piperidin-1 -ila, 3-trifluorometil-sulfonilaminocarbonil-piperidin-1 -ila,-3-[(1 H-tetrazol-5-il)-aminocarbonil]-piperidin-1 -ila, 3-aminocarbonil-piperidin--1 -ila, 3-dimetilaminocarbonil-piperidin-1-ila, 3-dimetilamino-sulfonilaminocar-bonil-pieridin-1-ila ou 2-carbóxi-2,3-diidro-benzofuran-5-ila equando R1 é 4-trifluorometóxi-fenila, então, R2 é 3-(1 -metil-1 -carbóxi-etil)-piperidinila, 3-carbóxí-piperidinila, 3-metil-sulfonilaminocarbonil-piperidin-1 -ila, 5-carbóxi-tiofen-2-ila,ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável domesmo, um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal,hidrato ou solvato do pró-fármaco fármaco, em mistura com um veículo far-maceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual éácido 1 -{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-pirrolidina-3-carboxílico,ácido 2-(1-{2-Metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-piri-midin-4-il}-piperidin-3-il)-2-metil-propiônico,-2-[3-[6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-5-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-fenil]-propan-2-ol,[6-(3-amino-piperidin-lHl)-2-metóxi-pirimidin-4-il]-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina,[6-(4-amino-piperidin-1-íl)-2-metóxi-pirimidin-4-il]-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina,N-(1 -{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidin-4-il)-acetamida,ácido 5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}--1 -metil-2,3-diidro-1 H-indol-2-carboxílico,[2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenii)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fe-nil)-2-metil-propionil]-amida de ácido 2-metil-propana-2-sulfônico,[2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fe-nil)-2-metil-propionil]-amida de ácido N,N-dimetilamida-2-sulfônico,-2-(3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fe-nil)-2-metil-1 -tiomorfolin-4-il-propan-1 -ona,-2-(3-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fe-nil)-isobutiramida,-2-(346-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fe-nil)-N,N-dimetil-isobutiramida,ácido (1-{6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidin-3-il)-acético,ácido 1-{2-metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-pirimidin--4-il}-piperidina-3-carboxílico,N-(142-metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-il}-piperidina-3-carbonil)-metanossulfonamida,N-(1-{6-[2-(2,4<NcloiO-íènil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-piperidina-3-carbonil)-metanossulfonamida,(1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-pipe-ridina-3-carbonil)-amida de ácido etano-sulfônico,(1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-pipe-ridina-3-carbonil)-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfônico,N-(1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-pi-peridina-3-carbonil)-C,C,C-triflúor-metanossulfonamida,(1 H-tetrazol-5-il)-amida de ácido 1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etila-mino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidina-3-carboxílico,amida de ácido 1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-piri-midin-4-il}-piperidina-3-carboxílico,dimetilamida de ácido 1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-me-tóxi-pirimidin-4-il}-piperidina-3-carboxílico, 1 -{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-pipe-ridina-3-carboxamida de ácido N,N-dimetilamida-2-sulfônico,ácido 542-metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-pirimi-din-4-il}-tiofeno-2-carboxílico ouácido 5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}--2,3-diidro-benzofuran-2-carboxílico.
3. Composto ou o pró-fármaco de éster de acordo com a reivin-dicação 1, o qual éácido 1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-pirrolidina-3-carboxílico, ácido 2-(1 -{2-metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-piri-midin-4-il}-piperidin-3-il)-2-metil-propiônico,-2-[3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-5-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-fenil]-propan-2-ol,[6-(3-amino-piperidin-1-il)-2-metóxi-pirimidin-4-il]-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina,[6-(4-amino-piperidin-1-il)-2-metóxi-pirimidin-4-il]-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amina,N-(1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidin-4-il)-acetamida,ácido 5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}--1 -metil-2,3-diidro-1 H-indol-2-carboxílico,[2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propionil]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfônico,[2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-propionil]-amida de ácido N,N-dimetilamida-2-sulfônico,2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fenil)-2-metil-1 -tiomorfolin-4-il-propan-1 -ona,2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fenil)-isobutiramida,2-(3-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-fenil)-N,N-dimetil-isobutiramida,ácido (1 -{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidin-3-il)-acético,ácido 1-{2-metóxi-642-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-pirimi-din-4-il}-piperidina-3-carboxílico,N-(1-{2-metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-piperidina-3-carbonil)-metanossulfonamida,etil éster de ácido 5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-1 -metil-2,3-diidro-1 H-indol-2-carboxílico,etil éster de ácido (1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidin-3-il)-acético,N-(1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi^irimidin-4-il}-pi-peridina-3-carbonil)-metanossulfonamida,(1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-pipe-ridina-3-carbonil)-amida de ácido etano-sulfônico,(1-{6-[2-(2)4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidina-3-carbonil)-amida de ácido 2-Metil-propano-2-sulfônico,N-(1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-pi-peridina-3-carbonil)-C,C,C-triflúor-metanossulfonamida,(1 H-tetrazol-5-il)-amida de ácido 1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etila-mino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}-piperidina-3-carboxílico,amida de ácido 1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-piri-midin-4-il}-piperidina-3-carboxílico,dimetilamida de ácido 1-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-me-tóxi-pirimidin-4-il}-piperidina-3-carboxílico,-1-{6-[2-(2,4-diclorG)--fenil)-etilaiTN^^ ..2-metóxi-pirimidindina-3-carboxamida de ácido N,N-dimetilamida-2-sulfônico,ácido 5-{2-metóxi-6-[2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etilamino]-pirimi- din-4-il}-tiofeno-2-carboxílico ouácido 546-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-metóxi-pirimidin-4-il}--2,3-diidro-benzofuran-2-carboxílico,ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável domesmo.
4. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadefarmaceuticamente aceitável do composto como definido na reivindicação 1ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, umpró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal, hidrato ousolvato do pró-fármaco farmaceuticamente aceitável em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
5. Método para tratamento de uma doença alérgica, mastocitosesistêmica, distúrbios acompanhados por ativação sistêmica de mastócitos,choque anafilático, bronco-constricção, bronquite, urticária, eczema, doençasacompanhadas por coceira, doenças as quais são geradas secundariamente como um resultado de comportamento acompanhado por coceira, inflamação,doenças pulmonares obstrutivas crônicas, lesão por reperfusão isquêmica,acidente cérebro-vascular, artrite reumatóide crônica, pleurisia, colite ulcerati-va, em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo administração,ao paciente, de uma quantidade farmaceuticamente aceitável do composto como definido na reivindicação 1 ou um sal, hidrato ou solvato farmaceutica-mente aceitável do mesmo, um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável domesmo ou um sal, hidrato ou solvato do pró-fármaco farmaceuticamente a-ceitável em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que a doença a qual é gerada secundariamente acompanhado de coceira é catarata, desco-lamento da retina, inflamação, infecção ou distúrbio do sono.
7. Método de acordo com a reivindicação 5, em que a doençaalérgica é rinite alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite atópica, asma brôn-quica ou alergia a alim©e4£ys,
8. Método de acordo com a reivindicação 5, em que a doençaacompanhada por coceira é dermatite atópica ou urticária.
9. Método de acordo com a reivindicação 5, em que a doençaque é gerada secundariamente como um resultado de comportamento a -companhado por coceira é catarata, descolamento da retina, inflamação,infecção ou distúrbio do sono.
10. Método de acordo com a reivindicação 5, o qual é para o tra-tamento de asma brônquica.
11. Método de acordo com a reivindicação 5, o qual é para o tra-tamento de rinite alérgica.
12. Método de acordo com a reivindicação 5, o qual é para o tra-tamento de dermatite alérgica.
13. Método de acordo com a reivindicação 5, o qual é para o tra-tamento de conjuntivite alérgica.
14. Método de acordo com a reivindicação 5, o qual é para o tra-tamento de doença pulmonar obstrutiva crônica.
15. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadefarmaceuticamente aceitável do composto como definido na reivindicação 1ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, umpró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal, hidrato ousolvato do pró-fármaco farmaceuticamente aceitável em mistura com umveículo farmaceuticamente aceitável e um composto selecionado do grupoconsistindo de uma anti-histamina, um antagonista de Ieucotrieno1 um betaagonista, um inibidor de PDE4, um antagonista de TP e um antagonista deCrTh2, em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêuticarcíe acordo com a reivindicação 15,em que a anti-histamina é fexofenadina, Ioratadina ou citirizina, o antagonis-ta de leucotrieno é montelukast ou zafirlukast, o beta agonista é albuterol,salbuterol ou terbutalina, o inibidor de PDE4 é roflumilast ou cilomilast, o an-tagonista de TP é Ramatroban e o antagonista de CrTh2 é Ramatroban.
BRPI0710710-2A 2006-04-12 2007-04-12 amino-pirimidina 2,6-substituìda 4-monossubstituìda como antagonistas de receptor d2 de prostaglandina BRPI0710710A2 (pt)

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