BRPI0710732A2 - canabidióis anormais como agentes para redução da pressão intraocular - Google Patents

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BRPI0710732A2
BRPI0710732A2 BRPI0710732-3A BRPI0710732A BRPI0710732A2 BR PI0710732 A2 BRPI0710732 A2 BR PI0710732A2 BR PI0710732 A BRPI0710732 A BR PI0710732A BR PI0710732 A2 BRPI0710732 A2 BR PI0710732A2
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Fliri Hans
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Abstract

CANABIDIóIS ANORMAIS COMO AGENTES PARA REDUçãO DA PRESSãO INTRAOCULAR. A presente invenção refere-se a um método de tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular que compreende aplicar ao olho de uma pessoa em necessidade do mesmo em uma quantidade suficiente para tratar glaucoma ou hipertensão ocular de um composto da fórmula (I), em que Y, O, Z, R, R^ 1^ e R^ 2^ são como definidos na especificação. A presente invenção também compreende composições farmaceuticas, por exemplo, compo- sições oftálmicas, incluindo o referido composto.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CANABIDIÓIS ANORMAIS COMO AGENTES PARA REDUÇÃO DA PRESSÃO INTRAO- CULAR".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
1. Campo da invenção
A presente invenção refere-se ao uso de Canabidióis anormais para reduzir a pressão intraocular de mamíferos e desse modo são úteis no tratamento de glaucoma.
2. Antecedentes da Técnica Relacionada
Agentes hipotensivos oculares são úteis no tratamento de várias condições hipertensivas oculares, tais como episódios hipertensivos ocula- res pós-cirúrgicos e pós-trabeculectomia a laser, glaucoma, e como adjuntos pré-cirúrgicos.
Glaucoma é uma doença do olho caracterizada por pressão in- traocular aumentada. Com base em sua sua etiologia, glaucoma foi classifi- cado como primário ou secundário. Por exemplo, glaucoma primário em a- dultos (glaucoma congênito) pode ser de ângulo aberto ou fechamento de ângulo agudo ou crônico. Glaucoma secundário resulta de doenças oculares preexistentes tais como uveíte, tumor intraocular ou uma catarata aumenta- da.
As causas subjacentes de glaucoma primário não são ainda co- nhecidas. A tensão intraocular aumentada é devido à obstrução do escoa- mento de humor aquoso. Em glaucoma de ângulo aberto crônico, a câmara anterior e suas estruturas anatômicas parecem normais, porém a drenagem do humor aquoso é impedida. Em fechamento de ângulo agudo ou crônico, a câmara anterior é rasa, o ângulo de filtração é estreito, e a íris pode obs- truir a rede trabecular à entrada do canal de Schlemm. A dilatação da pupila pode pressionar a raiz da íris para a frente contra o ângulo, e pode produzir bloqueio pupilar e desse modo precipitar um ataque agudo. Olhos com ân- gulos da câmara anterior estreitos são predispostos aos ataques de glauco- ma de fechamento de ângulo agudo de vários graus de severidade.
Glaucoma secundário é causado por qualquer interferência com o fluxo de humor aquoso da câmara posterior na câmara anterior e subse- qüentemente, no canal de Schlemm. Doença inflamatória do segmento ante- rior pode prevenir escapamento aquoso causando-se sinequia posterior completa em bomba de íris, e pode obstruir o canal de drenagem com exu- datos. Outras causas comuns são tumores intraoculares, cataratas aumen- tadas, oclusão da veia retinal central, trauma ao olho, procedimentos opera- tórios e hemorragia intraocular.
Considerando todos os tipos ao mesmo tempo, glaucoma ocorre èm cerca de 2% de todas as pessoas durante a idade de 40 e pode ser as- sintótico durante anos antes da progressão à perda rápida de visão. Em ca- sos onde cirurgia não é indicada, antagonistas de α-adrenorreceptor tópicos foram tradicionalmente os fármacos de escolha para tratamento de glaucoma.
Certos Canabidióis Anormais são descritos em Howlett e outro, "International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors", Pharmacological Reviews 54: 161-202, 2002.
Referência é feita aos Pedidos de Patente dos Estados Unidos Publicados Números 2005/0282902, 2005/0282912 e 2005/0282913 para Chen e outro que foram publicados em 22 de Dezembro de 2005 e são aqui incorporados por referência a eles. (June Chen é um co-inventor de cada dos referidos pedidos de patente publicados e do presente pedido de patente.)
Sumário da invenção
Foi descoberto que Canabidióis Anormais são potentes agentes hipotensivos oculares. Foi também descoberto que Canabidióis Anormais e homólogos e derivados destes, são especialmente úteis no tratamento de glaucoma e surpreendentemente, não causam nenhuma ou hiperemia de superfície ocular significantemente inferior do que os outros compostos que são úteis na redução de pressão intraocular, por exemplo, PGF2a e ésteres de alquila inferior destes.
A presente invenção refere-se aos métodos de tratamento de hipertensão oeular e glaucoma que compreendem administrar uma quanti- dade eficaz de um composto representado por <formula>formula see original document page 4</formula>
Em que Y é selecionado do grupo consistindo em ceto e hidroxi- la;
Y1 é selecionado do grupo consistindo em hidroxila, ceto, halo- gênio e C1-5alquila;
Z é N ou C;
Q é selecionado do grupo consistindo em fenila, fenila substituí- da por halogênio, radicais heterocíclicos de 5 ou 6 membros, em que o hete- roátomo é nitrogênio, oxigênio ou enxofre,
<formula>formula see original document page 4</formula>
Em que W é uma ligação direta ou C(R11)(R12);
uma linha pontilhada representa a presença ou ausência de uma ligação dupla;
a linha ondulada representa um ligação direta;
Q e Y podem formar um anel condensado em que Y é -C(O)- NR3- e Q é -C(Q')- em que Q' é R3 ou o referido C é um átomo de espiro e Q', juntamente com o referido C, representam um anel carbocíclico ou hete- rocíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono e o referido heteroátomo é Ν, O ou S;
Ré selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, e C1-5 alquila;
R1 é selecionado do grupo consistindo em H e halogênio; R2 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-5 alquila, halo- gênio, XC 1-5 alquila, C 1-5 alquilOR13, C1-5 alquilN(R13)2,
N(R13)2, XC 1-5 alquilN(R13)2 e XC 1-5 alquilOR13; em que
X é O ou S(O)n;
η é O ou um número inteiro de 1 a 2;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H, hidroxila, oxo, C1-5 alquila, C1-5 alquilOR13 e C1-5 alquilN(R13)2;
R4 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-5 alquenila, C1-5 alquila, C1-5 alquilOR13 e C1-5 alquilN(R13)2;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 são independentemente selecio- nados do grupo consistindo em H, C1-5 alquila, C1-5 alquilOR13 e OR13; e
R13 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-5 alquila e C3-8 alquila cíclica, ou dois grupos R13, juntamente com N, podem formar um anel cíclico tal como um anel de piperidina ou morfolina; e contanto que R8 e R12 possam, juntos, formar um anel cíclico, e R3 e R5 possam, juntos, representar O, e
quando Q for mentadieno, R1 e R2 serão H e Y será hidroxila, R poderá não ser H ou alquila.
Preferivelmente, o composto de fórmula I é
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que Y é selecionado do grupo consistindo em ceto e hidroxila;
Z é N ou C;
Q é selecionado do grupo consistindo <formula>formula see original document page 6</formula>
em que W é uma ligação direta ou C(R11)(R12)1- uma linha pontilhada representa a presença ou ausência de uma ligação dupla;
em que R é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, por exemplo, bromo ou cloro; e C1-5 alquila; R1 é selecionado do grupo con- sistindo em H, halogênio, por exemplo, bromo ou cloro;
R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-5 alquila, halogênio, XC1-5 alquila, C1-5 alquilOR13, C1-5 alquilN(R13)2, N(R13)2, XC1-5 alquilN(R13)2 e XC1-5 alquilOR13;
Xé O ou S(O)n;
η é 0 ou um número inteiro de 1 a 2;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H, hidroxila, C1-5 alqui- la, C1-5 alquilOR13 e C1-5 alquilN(R13)2;
R4 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-5 alquenila, por exemplo, isopropenila, C1-5 alquila, C1-5 alquilOR13 e C1-5 alquilN(R13)2;
R5, R6, R71 R8, R9, R10, R11, R12 são independentemente selecio- nados do grupo consistindo em H, C1-5 alquila, C1-5 alquilOR13 e OR13; e
R13 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-5 alquila e C3-8 alquila cíclica, ou dois grupos R13, juntamente com N, podem formar um anel cíclico tal como um anel de piperidina ou morfolina; e contanto que quais- quer dos referidos grupos alquila possam ser substituídos com um heteroá- tomo contendo radical, em que o referido heteroátomo é R8 e R12 que po- dem, juntos, formar um anel cíclico;
e R3 e R5 podem, juntos, representar O, e quando Q for mentadieno, R1 e R2 serão HeY será hidroxila, R poderá não ser H ou alquila.
Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se às compo- sições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (Γ), em mistura com um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, não tóxico. Tais composições farma- cêuticas podem ser soluções oftálmicas que são úteis no tratamento de hi- pertensão ocular e/ou glaucoma. Finalmente, a presente invenção fornece certos novos compostos que são úteis no tratamento de hipertensão ocular e/ou glaucoma.
Breve descrição das figuras
Figura 1 mostra o efeito de canabidiol anormal sobre pressão intraocular.
Figura 2 mostra o efeito do composto do Exemplo 4 sobre pres- são intraocular.
Figura 3 mostra o efeito do composto do Exemplo 3 sobre pres- são intraocular.
Figura 4 mostra o efeito do composto do Exemplo 6 sobre pres- são intraocular.
Figura 5 mostra o efeito do composto do Exemplo 5 sobre pres- são intraocular.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção refere-se ao uso de Canabidióis anormais como hipotensivos oculares. Estes agentes terapêuticos são representados por compostos tendo a fórmula I ou ΙΓ, acima.
Em uma modalidade da invenção, o composto é selecionado do grupo consistindo em canabidióis anormais e análogos destes representa- dos pela fórmula II.
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que Q é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 8</formula>
Um grupo particularmente preferido representado por Q é men- tadieno ou
<formula>formula see original document page 8</formula>
Nesta classe de compostos, preferivelmente, R é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, bromo e cloro e R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila e cloro.
Compostos deste tipo podem ser preparadas por condensação de um alceno cíclico ou álcool cíclico com um benzeno-1,3-diol adequada- mente substituído. A reação é catalizada por um ácido tal como diidrato de ácido oxálico ou ácido p-toluenossulfônico. A reação é realizada em um sol- vente ou mistura de solventes tais como tolueno, éter dietílico ou diclorome- tano. A mistura dos dois isômeros é obtida e o produto desejado é separado por cromatografia. O esquema de reação é ilustrado abaixo.
<formula>formula see original document page 8</formula> <formula>formula see original document page 9</formula>
A síntese dos materiais de partida é bem conhecida.
O mecanismo da reação é o resultado da formação de uma car- bocação por eliminação de OH ou um material de partida contendo um gru- po funcional tal como acetato, que pode também ser eliminado para fornecer a carbocação, pode ser utilizado.
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em outra modalidade da invenção o composto é tetraidropiridina representado pela fórmula III.
<formula>formula see original document page 9</formula>
Estes compostos de tetraidropiridina podem ser sintetizados de acordo com o seguinte esquema de reação em que Me é metila, Bu é butila e iPr é isopropila. <formula>formula see original document page 10</formula>
Em uma outra modalidade da invenção, o composto é uma pipe- ridinadiona representado pela fórmula IV
<formula>formula see original document page 10</formula>
Estes compostos podem ser sintetizados de acordo com o se- guinte esquema de reação em que Et é etila, THF é tetraidrofurano e DMF é formamida de dimetila.
<formula>formula see original document page 10</formula> Onde L é um grupo de partida tal como bromo, iodo ou tosila.
Compostos da fórmula I' em que Y e Y1 são ceto, são conheci- dos como piperidina-2,4-dionas e podem ser sintetizados como descrito por H. Nishino, e outro, Teterahedron 2005, 11107-11124. Os cicloexano-1,3- dionas correspondentes podem ser preparados como descrito em EP 291114 e EP 310186. Compostos de fórmula Γ em que Y e ceto e Y1 é hi- droxila são conhecidos como 4-hidroxipiridin-2-onas podem ser preparados como descrito por Castillo, e outro em Buli. Soe. Chim. Fr. 1982,257-261.
Os compostos em que Y=Y1 = hidroxila podem ser preparados por desidrogenação dos cicloexano-1,3-dionas correspondentes pelo méto- do descrito por E.D. Berymann, e outro, JACS, 1953, 3226. Compostos de fórmula Γ em que ambos de Z é Ν, Y é oxo e Y1 é hidroxila podem ser pre- parados como descrito em WO 2005/007632 e J. Het. Chem. 1989, 169-176.
Em todas as fórmulas acima, bem como naquelas fornecidas posteriormente, as linhas retas representam ligações. Onde não existe ne- nhum símbolo para os átomos entre as ligações, o radical contendo carbono apropriado deve ser inferido.
Composições farmacêuticas podem ser preparadas por combi- nação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um com- posto de acordo com a presente invenção, como um ingrediente ativo, com excipientes farmacêuticos oftalmicamente aceitáveis convencionais, e por preparação de formas de dosagem unitária adequadas para uso ocular tópi- co. A quantidade terapeuticamente eficiente tipicamente é entre cerca de 0,0001 e cerca de 5% (peso/volume), preferivelmente cerca de 0,001 a cer- ca de 1,0% (peso/volume) em formulações líquidas.
Para aplicação oftálmica, preferivelmente soluções são prepara- das utilizando-se uma solução salina fisiológica como um veículo principal. O pH de tais soluções oftálmicas deve preferivelmente ser mantido entre 4,5 e 8,0 com um sistema de tampão apropriado, um pH neutro sendo preferido porém não ser essencial. As formulações podem também conter conservan- tes, estabilizantes e tensoativos farmaceuticamente aceitáveis, convencionais. Conservantes preferidos que podem ser utilizados nas composi- ções farmacêuticas da presente invenção incluem, porém não são limitados a, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fenilmercúrico. Um tensoativo preferido é, por exemplo, Tween 80.
Igualmente, vários veículos preferidos podem ser utilizados nas preparações oftálmicas da presente invenção. Estes veículos incluem, porém não são limitados a, álcool polivinílico, povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâ- meros, carboximetil celulose, hidroxietil celulose e água purificada.
Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados como neces- sário ou conveniente. Eles incluem, porém não são limitados a, sais, particu- larmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou qual- quer outro ajustador de tonicidade oftalmicamente aceitável adequado.
Vários tampões e métodos para ajuste de pH podem ser utiliza- dos contanto que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Conseqüentemente, tampões incluem tampões de acetato, tampões de ci- trato, tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem ser utilizados para ajustar o pH destas formulações como necessário.
Em uma veia similar, um antíoxidante oftalmicamente aceitável para uso na presente invenção inclui, porém não é limitado a, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxi- tolueno butilado.
Outros componentes excipientes que podem ser incluídos nas preparações oftálmicas são agentes de quelação. O agente de quelação preferido é edentato dissódico, embora outros agentes de quelação possam também ser utilizados em vez de ou em conjunção com ele.
Os ingredientes são geralmente utilizados nas seguintes quanti- dades:
Ingrediente Quantidade (% peso/volume)
ingrediente ativo cerca de 0,001-5
conservante 0-0,10
veículo 0-40
ajustador de tonicidade 1-10
tampão 0,01-10 ajustador de pH q.s. PH 4,5-7,5 antioxidante como necessário tensoativo como necessário água purificada como necessário para preparar 100%
A dose real dos compostos ativos da presente invenção depen- de do composto específico, e da condição a ser tratada; da seleção da dose apropriada inclui-se bem no conhecimento do técnico versado.
As formulações oftáImicas da presente invenção são convenien- temente empacotadas em formas adequadas para aplicação mensurada, tal como em recipientes equipados com um gotejador, para facilitar a aplicação ao olho. Recipientes adequados para aplicação gota a gota são geralmente feitos de material plástico não tóxico, inerte adequado, e geralmente contêm entre cerca de 0,5 e cerca de 15 ml de solução. Um pacote pode conter uma ou mais doses únicas.
Especialmente soluções livres de conservante são freqüente- mente formuladas em recipientes não relacráveis contendo até cerca de dez, preferivelmente até cerca de cinco doses únicas, onde uma dose única típica é de uma a cerca de 8 gotas, preferivelmente uma a cerca de 3 gotas. O volume de uma gota geralmente é cerca de 20-35 μl.
Os compostos descritos aqui para uso nò método desta inven- ção, isto é, o tratamento de glaucoma ou pressão intraocular elevada, po- dem também ser utilizados em combinação com outros fármacos úteis para o tratamento de glaucoma ou pressão intraocular elevada.
Para o tratamento de glaucoma ou pressão intraocular elevada, tra- tamento de combinação com as seguintes classes de fármacos são con- templados:
β-Bloqueadores (ou antaqonistas β-adrenérgicos) incluindo carteolol, levo- bunolol, metipranolol, hemiidrato de timolol, maleato de timolol, antagonistas β1-seletivos tais como betaxolol, e similares, ou sais farmaceuticamente a- ceitáveis ou pró-fármacos destes;
Aqonistas Adrenérgicos incluindo
aqonistas adrenérgicos não seletivos tais como borato de epinefrina, clori- drato de epinefrina, e dipivefrin, e similares, ou sais farmaceuticamente acei- táveis ou pró-fármacos destes; e
agonistas adrenérgicos ocg-seletivos tais como apraclonidina, brimonidina, e similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes;
Inibidores de Anidrase Carbônica incluindo acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, brinzolamida, dorzolamida, e similares, ou sais farmaceuti- camente aceitáveis ou pró-fármacos destes;
Agonistas colinérgicos incluindo
agonistas colinérgicos de ação direta tais como carbacol, cloridrato de pilo- carpina, nitrato de pilocarpina, pilocarpina, e similares, ou sais farmaceuti- camente aceitáveis ou pró-fármacos destes;
inibidores de colinesterase tais como demecário, ecotiofato, fisostigmina, e similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes;
Antagonistas de Glutamato tais como memantina, amantadina, rimantadina, nitroglicerina, dextrofano, detrometorfano, CGS-19755, diidropiridinas, vera- pamil, emopamil, benzotiazepinas, bepridil, difenilbutilpiperidinas, difenilpipe- razinas, ΗΌΈ 166 e fármacos relacionados, fluspirileno, eliprodil, ifenprodil, CP-101,606, tibalosina, 2309BT, e 840S, flunarizina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, barnidipina, lidoflazina, Iactato de prenilamina, amilorida, e simi- lares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes;
Prostamidas tais como bimatoprost, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes; e
Prostaglandinas incluindo travoprost, UFO-21, cloprostenol, fluprostenol, 13,14-diidro-cloprostenol, isopropil unoprostona, Iatanoproste similares.
A invenção é também ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitantes.
Exemplo 1
Pressão intraocular
Pressão intraocular foi medida por pneumatonometria de apla- nação em animais conscientes. O composto teste foi administrado topica- mente a um olho ao mesmo tempo gue veículo foi fornecido ao outro olho igual em um modelo mascarado. Cachorros Beagle normotensivos oculares (machos e fêmeas) foram dosados uma vez diariamente durante cinco dias. Macacos Cynomolgus hipertensivos oculares unilateralmente induzidos por laser (fêmeas) foram dosados uma vez diariamente durante 4 dias. Meste em pares de estudante foi utilizado para comparações estatísticas. Diferen- ças foram consideradas estatisticamente significantes se o P-valor for menor do que 0,05.
Os resultados são mostrados nas Figuras.
As figuras mostram a mudança de IOP de referência de macaco dosado com 0,1% do composto ativo versuso tempo.
Exemplo 2
Determinação de Atividade de Canabidiol Anormal
Atividade de receptor de Canabidiol anormal pode ser avaliada de acordo com o procedimento descrito em (Wagner JA e outro, Hypertensi- on 33 [part II], 429 (1999); Járai Z e outro, PNAS 96, 14136 (1999), que é por meio destç . ^urado por referência em sua totalidade.
Detalhes Experimentais para Síntese de Canabidióis Anormais Rotina Geral
<formula>formula see original document page 15</formula>
Exemplo 3
Síntese de 5-metil- 4-(6-lsopropenil-3-metilcicloex-2-enil)-benzeno (4R)-1-Metil-4-isopropenilcicloex-2-eno-1-ol (300 mg, 2 mmols) foi dissolvido em tolueno (20 ml) e 5-metilresorcinol (248 mg, 2 mmols) foi adicionado em éter dietílico (5 ml). Diidrato de ácido oxálico (252 mg, 2 mmols) foi adicionado e a mistura reacional aquecida com agitação a 80°C durante 5 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar e diluída com éter dietílico (30 ml). A solução de éter foi lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um óleo marrom (800 mg). O produto foi purificado utilizando-se uma coluna de sílica eluída com acetato de etila : isoexano 1 : 9 passando para acetato de etila : isoexano 2:8. O produto foi isolado como uma goma amarela (106 mg)
Exemplo 4
4-(6-lsopropenil-3-metilcicloex-2-enil)benzeno-1.3-diol
O composto designado é preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 3 exceto que resorcinol é substituído por 5- metilresorcinol.
1H RMN (300 mHz, CDCI3) 6,2 (Μ, 2H), 6,1 (S, 1H), 5,55 (M, 1H), 4,7 (M, 1H), 4,55 (S, 1H), 4,5 (M, 1H), 3,35 (M, 1H), 2,5 (M, 1H), 2,2 (M1 2H), 2,15 (S, 3H), 1,85 (Μ, 2H), 1,8 (S, 3H), 1,6 (S, 3H).
Também preparado de uma maneira similar foram:
Exemplo 5
5-Cloro-4-(6-lsoprenil-3-metilcicloex-2-enil)benzeno-1,3-diol
1H RMN (300 mHz, CDCI3) 6,4 (Μ, 1H), 6,3 (Μ, 1H), 6,25 (S, 1H), 5,6 (M1 1H), 4,7 (brS, 1H), 4,65 (Μ, 1H), 4,4 (Μ, 1H), 4,0 (Μ, 1H), 2,5 (M, 1H), 2,25 (Μ, 1H), 2,15 (Μ, 1H), 1,85 (Μ, 2H), 1,8 (S, 3H), 1,6 (S, 3H) Exemplo 6
4-(6-Isoprenil-3-metilcicloex-2-enil)-5-metoxibenzeno-1,3-diol
1H RMN (300 mHz, CDCI3) 6,15 (brS, 1H), 6,0 (Μ, 2H), 5,6 (M, 1H), 4,65 (brS, 1H), 4,5 (Μ, 1H), 4,35 (M, 1H), 3,95 (Μ, 1H), 3,7 (S, 3H), 2,4 (M, 1H), 2,25 (1 Η, M), 2,1 (M, 1H), 1,8 (Μ, 2H), 1,8 (S, 3H), 1,65 (S, 3H)
Exemplo 7
2-(6-lsopropenil-3-metilcicloex-2-enil)-5-metoxibenzeno-1.3-diol
1H RMN (300 mHz, CDCI3) 6,0 (brS, 2H), 5,55 (Μ, 1H), 4,7 (M, 1H), 4,6 (Μ, 1H), 3,8 (Μ, 1H), 3,75 (S, 3H), 2,4 (Μ, 1H), 2,2 (Μ, 1H), 2,1 (M, 1H), 1,8 (S, 3H), 1,8 (Μ, 2H)
Exemplo 8
Síntese de 6-Cloro-4-(6-lsopropenil-3-metilcicloex-2-enil)benzeno-1,3-diol
4-Clororersorcinol (350 mg, 2,4 mmols) foi dissolvido em tolueno (30 ml) e éter dietílico (20 ml) e ácido p-toluenossulfônico (91 mg, 0,48 mmol) foi adicionado.
(4R)-1-Metil-4-isopropenilcicloex-2-eno-1-ol (500 mg, 3 mmols) em tolueno (10 ml) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em tem- peratura ambiente durante 6 horas. Diluída com éter dietílico (30 ml) e lava- da duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso. Secada sobre sulfato de magnésio anidroso e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer uma goma amarela (800 mg). Purificada utilizando-se uma coluna de sílica eluída com acetato de etila : isoexano 9:1 passando para acetato de etila : isoexano 8:2. O produto foi isolado como uma goma amarela (95 mg).
1H RMN (300 mHz, CDCI3) 6,9 (S, 1H), 6,5 (S, 1H), 5,5 (S, 1H), 5,45 (Μ, 1H), 5,35 (S, 1H), 4,7 (Μ, 1H), 4,6 (Μ, 1H), 3,35 (Μ, 1H), 2,2 (M, 3H), 1,8 (Μ, 3H), 1,75 (Μ, 2H), 1,6 (S, 3H).
Exemplo 9
Síntese de 4-Cicloexilbenzeno-1,3-diol
Este composto foi preparado como descrito em JACS, 1953, 2341.
Resorcinol (2,2 g, 0,02 mol) foi misturado com cicloexanol (1 g, 0,01 mol) e cloreto de zinco (II) (0,48 g, 0,0035 mol) e a mistura reacional aquecida para 150° com agitação. Após aquecer 2 horas, a mistura reacio- nal foi deixada resfriar e em seguida dissolvida em acetato de etila. Lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi eva- porado para fornecer um óleo marrom (3,0 g). Resorcinol em excesso foi evaporado aquecendo-se em um forno de Kugelrohr sob pressão reduzida (200°C, 2 mmHg). Purificada utilizando-se uma coluna de sílica eluída com acetato de etila : isoexano 2:8 para fornecer o produto como um óleo amare- lo (0,5 g). Trituração com isoexano forneceu o produto como um sólido branco (0,2 g).
1H RMN (300 mHz, CDCI3) 7,0 (D, 1H J = 8Hz), 6,4 (Μ, 1H), 6,3 (M, 1H), 4,7 (S, 1H), 4,55 (S, 1H), 2,7 (Μ, 1H), 1,8 (Μ, 5H), 1,4 (Μ, 5H) Exemplo 10
Síntese de 4R-lsopropenil-1-metilcicloex-2-enol
A síntese de 4R-lsopropenil-1-metilcicloex-2-enol foi realizada como descrito em WO2004096740. <formula>formula see original document page 18</formula>
Exemplo 11
4-Isopropenil-1-metil-2-morfolin-4-il-cicloexanol
Óxido de (+)-Limoneno (13,2 g, 0,087 mol) foi dissolvido em eta- nol (40 ml) e cloreto de Iftio (5,9 g, 0,14 mol) foi adicionado com agitação. Morfolina (11,4 g, 0,13 mol) foi adicionada e a mistura reacional foi aquecida a 60° durante 48 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo apreendido em diclorometano. Lavado com água. Extraído em 2M de ácido clorídrico e lavado com diclorometano. Basificado para pH 10 por adição de 2M de hidróxido de sódio. Extraído com éter dietílico e lavado com água. Secado sobre sulfato de magnésio anidroso e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para fornecer o produto como um óleo amarelo (10,3 g).
1H RMN (300 mHz, CDCI3) 4,95 (Μ, 1H), 4,85 (Μ, 1H), 3,7 (M, 4H), 2,75 (Μ, 2H), 2,5 (Μ, 4H), 2,1 (Μ, 1H), 1,95 (Μ, 1H), 1,75 (S, 3H), 1,6 (Μ, 4H), 1,2 (S, 3H).
Exemplo 12
4-Isopropenil-1-metil-2-(4-óxi-morfolin-4-il)-cicloexanol
4-lsopropenil-1-metil-2-morfolin-4-il-cicloexanol (17,7 g, 0,074 mol) foi dissolvido em etanol (100 ml) e peróxido de hidrogênio a 35% (37 ml, 0,325 mol) foi adicionado. Aquecido com agitação a 50° durante 6 horas. Paládio a 5% sobre carbono (100 mg) foi adicionado a fim de decompor o excesso de peróxido. Agitado em temperatura ambiente durante 3 horas. (Documentos de teste de peróxido forneceram um resultado negativo.)
Filtrado através de uma almofada de HiFIo para remover o palá- dio sobre carbono e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto como um óleo amarelo (22,2 g).
1H RMN (300 mHz, CDCI3) 5,5 (Μ, 1H), 4,85 (Μ, 1H), 4,5 (M, 2H), 3,7 (Μ, 4H), 3,4 (Μ, 3H), 2,95 (Μ, 1H), 2,65 (Μ, 1H), 2,25 (Μ, 1H), 2,0 (Μ, 1H), 1,85 (Μ, 1H), 1,75 (Μ, 1H), 1,75 (S, 3H), 1,55 (Μ, 1H), 1,55 (S, 3H).
Exemplo 13
4R-lsopropenil-1-metilcicloex-2-enol
4-lsopropenil-1-metil-2-morfolin-4-il-cicloexanol (4,6 g, 0,018 mol) foi dissolvido em tolueno (80 ml) e sílica (1,1 g) foi adicionada. A mistu- ra reacional foi aquecida ao refluxo com agitação. Água gerada na reação foi removida utilizando-se aparato Dean e Stark. Após refluxar durante a noi- te, a sílica foi removida por filtração e o filtrado evaporado sob pressão re- duzida para fornecer um óleo marrom (4,0 g). Dissolvido em diclorometano e lavado com 2M de ácido clorídrico. Lavado com água e secado sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida para fornecer o produto como um óleo marrom (1,3 g).
1H RMN (300 mHz, CDCI3) 5,7 (Μ, 2H), 4,8 (Μ, 2H), 2,7 (Μ, 1H), 1,8 (Μ, 2H), 1,75 (S, 3H), 1,65 (Μ, 2H), 1,3 (S, 3H). Detalhes experimentais para Síntese de Tetraidropiridinas <formula>formula see original document page 20</formula>
Exemplo 14
Preparação de 2-(2,4-Dimetoxifenil)-1,4-dimetil-1,2-diidropiridina.
A uma solução agitada de 2,4-dimetoxibromobenzeno (1) (0,5 g, 2,3 mmols) em éter dietílico (10 ml) resfriada a -78°C sob nitrogênio foi adi- cionada uma solução de n-butil Iftio (1,0 ml, 2,5 mmols de solução a 2,5 M em hexano) gota a gota. A mistura foi agitada a -78°C durante 2 horas e em seguida iodeto de piridínio de 1,4-dimetila (2) (0,54 g, 2,5 mmols) foi adicio- nado como um sólido. A mistura resultante foi deixada aquecer para a tem- peratura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com éter dietílico (2 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magné- sio anidroso, filtrados e evaporados para produzir 2-(2,4-dimetoxifenil)-1,4- dimetil-1,2-diidropiridina (4) (0,5 g, 93%) como um óleo marrom, 1H RMN CDCI3 ??1,7 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,8(s, 6H), 4,45 (dd, 1H, J = 2,7) 4,85 (m, 1H), 5,4 (d, 1H, J = 4), 6,05 (d, 1H, J = 7), 6,45 (d, 1H, J= 3), 6,55 (m, 1H), 7,5 (d, 1H, J- 9).
Procedendo-se de uma maneira similar iniciando de 2,4- dimetoxibromobenzeno (1) e iodeto de piridínio de 1-isopropil-4-meti!a (3), 2- (2,4-dimetoxifenil)-1-isopropil-4-metil-1,2-diidropiridina (5) foi preparado, 1H RMN CDCI3? (d, 6H J= 7), 1,7 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,7 (s, 6H), 4,5 (d, 1H J = 8), 4,8 (m,1H), 5,5 (5,1 HJ= 5), 6,3 (d, 1H J = 7), 6,45 (d, 1H J = 2), 6,55 (m, 1H), 7,55 (d, 1H J = 8).
Exemplo 15
Preparação de 6-(2,4-dimetoxifenil)-1,4-dimetil-1,2,3.6-tetraidro-piridina (6).
A uma solução agitada de 2-(2,4-dimetoxifenil)-1,4-dimetil-1,2- diidropiridina (4) (0,48 g, 2,06 mmols) em metanol (5 ml) em temperatura ambiente foi adicionado boroidreto de sódio (98 mg, 2,51 mmols), evolução de gás começou imediatamente, a mistura resultante foi agitada durante 3 horas. Neste tempo o solvente foi evaporado e o resíduo suspenso em água (5 ml) e extraído com acetato de etila (2x10 ml). O extrato orgânico foi em seguida extraído com 2M de ácido clorídrico (2x15 ml). A camada aquosa foi basificada com 2M de hidróxido de sódio e extraída com acetato de etila 2 χ 20 ml), o extrato orgânico foi secado sobre sulfato de magnésio anidro- so, filtrado e evaporado para produzir 6-(2,4-dimetoxifenil)-1,4-dimetil- 1,2,3,6-tetraidropiridina (6) (350 mg, 73%) como um óleo amarelo, 1H RMN CDCI3 δ ?1,55 (s, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,8 (s, 6H), 4,1 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,5 (m, 2H), 7,3 (d, 1H J = 4).
Procedendo-se de uma maneira similar iniciando de 2-(2,4- dimetoxifenil)-1-isopropil-4-metil-1,2-diidropiridina (5), 6-(2,4-dimetoxifenil)-1 - isopropil-4-metil-1,2,3,6-tetraidropiridina (7) foi preparado, 1H RMN CDCI3 δ 0,95 (d, 3H J= 6), 1,05 (d, 3H J= 6), 1,7 (s, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,0 (m,1H), 3,8 (s, 6H), 4,6 (s, 1H), 5,2 (s, 1 H), 6,45 (d, 1H J = 3), 6,5 (dd, TH J =3,8), 7,4 (d, 1H J = 8).
Exemplo 16
Preparação de 4-(1,4-Dimetil-1,2,5,6-tetraidropiridin-2-il)-benzeno-1,3-diol (8) A uma solução agitada de 6-(2,4-dimetoxifenil)-1,4-dimetil- 1,2,3,6-tetraidro-piridina (6) (300 mg, 1,27 mmol) em diclorometano (20 ml) resfriada a 0°C sob nitrogênio foi adicionado tribrometo de boro (3,1 ml, 3,18 mmols de 1,0 m de solução em diclorometano), a solução escura resultante foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora.
A solução foi vertida em gelo e basificada com bicarbonato de sódio. As ca- madas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e evaporadas para uma goma (200 mg). O ma- terial foi purificado sobre um cartucho de sílica de 10 g eluindo com meta- nol/diclorometano/amônia (7:92:1) para produzir 4-(1,4-dimetil-1,2,5,6- tetraidropiridin-2-il)-benzeno-1,3-diol (8) (93 mg, 35%) como uma goma, 1H RMN D6-acetona ?? 1,67 (s, 3H), 1,97 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,74 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,2 (d, 1H J =2), 6,27 (dd, 1H J =2,8), 6,82 (d, 1H J = 8), 9,4 (bs, 2H).
Procedendo-se de uma maneira similar iniciando de 6-(2,4- dimetoxifenil)-1-isopropil-4-metil-1,2,3,6-tetraidropiridina (7), 4-(1-isopropil-4- metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-il)-benzeno-1,3-diol (9) foi preparado, RMN D6-acetona δ 0,81 (d, 3H J = 7), 0,98 (d, 3H J = 7), 1,52 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 6,05 (d, 1H J = 3), 6,11 (dd, J= 3,8), 6,68 (d, J= 8), 9,6 (bs, 2H). Exemplo 17
Preparação de iodeto de piridínio de 1-isopropil-4-metila (3).
A uma solução agitada de 4-picolina (2,5 g, 26,8 mmols) em a- cetonitrila (50 ml) foi adicionado iodeto de isopropila (9,1 g, 53,6 mmols) go- ta a gota, a mistura resultante foi aquecida a 90Ό durante 24 horas. Após resfriamento o solvente foi evaporado para fornecer um sólido vermelho que em trituração com acetato de etila produziu iodeto de piridínio de 1-isopropil- 4-metila (6,01 g, 85%) como um sólido creme, 1H RMN D6-DMSO δ?1,6 (d, 6H, J = 7), 2,6 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 8,0 (d, 2H J = 6), 9,05 (d, 2H J = 6). Preparação de Piperidina-2,4-dionas
<formula>formula see original document page 23</formula>
Exemplo 18
Preparação de 3-(3-Clorofenilamino)propionato de etila
3-Cloroanilina (3,8 g, 0,03 mol) foi dissolvido em etanol (5 ml) e acrilato de etila (3,3 g, 0,033 mol) foi adicionado em etanol (5 ml). Ácido clo- rídrico concentrado (1ml) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 48 horas. Evaporada para um volume baixo e dissolveu- se o resíduo em diclorometano e água. Basificada para o pH 9 com amônia aquosa e separada. Evaporou-se o diclorometano sob pressão reduzida pa- ra fornecer o produto bruto como um óleo amarelo (5,4 g). Purificado utili- zando-se uma coluna de sílica eluída com isoexano : acetato de etila 9: 1 para fornecer o produto requerido (3,5 g, 51%) como um óleo incolor.
1H RMN CDCI3 δ 1,30 (t, 3H, J = 6,5Hz), 2,65 (t, 2H, J = 6Hz), 3,45 (q, 2H J = 6Hz), 4,20 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 6,50 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,10 (m, 1H).
Exemplo 19
Preparação de Éster etílico de ácido N-(3-clorofeníl)-N-(2-etoxicarbonil- etil)-malonâmico
3-(3-Clorofenilamino)propionato de etila (3,5 g, 0,0154 mol) foi dissolvido em diclorometano (40 ml) e cloreto de malonil de etila (2,55 g, 0,017 moles) foi adicionado gota a gota em diclorometano (10 ml) com agi- tação e resfriado a fim de manter a temperatura reacional abaixo de 20°. Trietilamina (1,72 g, 0,017 mol) foi adicionada gota a gota em diclorometano (10 ml). A temperatura reacional foi mantida abaixo de 20° por resfriamento com banho gelado. A mistura reacional foi deixada aquecer para a tempera- tura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Lavada com 2M de ácido clorídrico, água e solução de bicarbonato de sódio. Seca- da sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e evaporada para fornecer o produto requerido como um óleo laranja. (4,5 g, 86%)
1H RMN CDCI3 δ 1,25 (m, 6H), 2,65 (t, 2H, J = 7Hz), 3,20 (s, 2H), 4,10 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,40 (m, 2H).
Exemplo 20
Preparação de carboxilato de 1-(3-clorofenil)piperidina-2,4-diona de etila
Sódio (0,7 g, 0,029 mol) foi dissolvido em etanol (90 ml) e éster etílico de ácido N-(3-Clorofenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-malonâmico (4,5 g, 0,0132 mol) foi adicionado em etanol (30 ml). A mistura reacional foi aqueci- da ao refluxo durante a noite. O etanol foi evaporado e o resíduo dissolvido em água. Lavado com éter dietílico e acidificado para pH 2 com ácido sulfú- rico concentrado. Extraído com diclorometano e os extratos de diclorometa- no combinados foram combinados. Lavados com água e secados sobre sul- fato de magnésio anidroso. Filtrados e evaporados para fornecer o produto como um óleo laranja (2,8 g, 72%)
1H RMN CDCI3 δ 1,40 (t, 3H, J = 5Hz), 2,85 (t, 2H, J = 6Hz), 3,85 (t, 2H J = 6Hz), 4,40 (q, 2H, J = 5Hz), 7,20 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,35 (m, 1H).
Exemplo 21
Preparação de 1-(3-Clorofenil)piperidina-2,4-diona
Carboxilato de 1-(3-clorofenil)piperidina-2,4-diona de etila (2,8 g, 0,0095 mol) foi dissolvido em acetonitrila (100 ml)/água (10 ml) e refluxado durante 2 horas. Evaporado para um volume baixo e dissolvido em dicloro- metano. Lavado com água e secado sobre sulfato de magnésio anidroso. Filtrado e evaporado para fornecer o produto como um óleo laranja (2,2 g). Purificado utilizando-se uma coluna de sílica eluída com diclorometano : a- cetato de etila 9: 1 para fornecer o produto requerido como uma goma ama- rela pálida (1,2 g, 59%).
1H RMN CDCI3 5 2,80 (t, 2H, J = 6Hz), 3,55 (s, 2H), 4,05 (t, 2H, J = 6Hz), 7,20 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,40 (m, 1H)
Também preparados de uma maneira similar foram:
1-Fenilpiperidina-2,4-diona
1H RMN CDCI3, ppm) δ 2,80 (t, 2H, J = 6Hz), 3,6 (s, 2H), 4,05 (t, 2H, J = 6Hz), 7,30 (m, 3H), 7,45 (m, 2H).
1-(3-Metilfenil)piperidina-2,4-diona
1H RMN (CDCI3, ppm) δ 2,40 (s, 3H), 2,80 (t, 2H, J = 6,5Hz), 3,6 (s, 2H), 4,05 (t, 2H, J = 6,5Hz), 7,30 (m, 3H), 7,45 (m, 2H).
1-(4-Fluorofenil)piperidina-2,4-diona
1H RMN CDCI3, ppm) δ 2,80 (t, 2H, J = 6Hz), 3,55 (s, 2H), 4,0 (t, 2H, J = 6Hz), 7,1 (m, 2H), 7,25 (m, 2H).
1-(3,5-Difluorofenil)piperidina-2,4-diona
1H RMN (CDCI3, ppm) δ 2,80 (t, 2H, J = 6Hz), 3,58 (s, 2H), 4,04 (t, 2H, J = 6Hz), 6,68 - 6,83 (m, 1H), 6,84 - 6,99 (m, 2H). 1-(3,5-Diclorofenil)piperidina-2,4-diona
1H RMN (CDCI3, ppm) δ 2,80 (t, 2H, J = 6Hz), 3,58 (s, 2H), 4,02 (t, 2H, J = 6Hz), 7,20 - 7,36 (m, 3H). 1-(4-Metilpirid-2-il)piperidina-2,4-diona
1H RMN (CDCI3, ppm) δ 2,41 (s, 3H), 2,75 (t, 2H, J = 6Hz), 3,62 (s, 2H), 4,44 (t, 2H, J = 6Hz), 6,94 - 7,02 (m, 1H), 7,72 - 7,79 (m, 1H), 8,25 - 8,36 (m,1H).
Preparação de Cicloexano-1,3-dionas
<formula>formula see original document page 25</formula>
Esquema
Exemplo 22
Preparação de 4-(4-Fluorofenil)cicloexano-1,3-diona
Sódio (0,3 g, 0,013 mol) foi dissolvido em etanol (50 ml) e 4- fluorofenilacetona (2,0 g, 0,013 mol) foi adicionado em etanol (10 ml). Acrila- to de etila (1,3 g, 0,013 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi aqueci- da ao refluxo durante a noite. A mistura reacional foi deixada resfriar e eva- porada sob pressão reduzida para fornecer uma goma marrom. Dissolvida em água e lavada com éter dietílico. A camada aquosa foi acidificada para pH 2 com ácido clorídrico concentrado e extraída com diclorometano. Os extratos foram combinados e lavados com água. Secados sobre sulfato de magnésio anidroso e filtrados. O filtrado foi evaporado para fornecer um óleo laranja (1,7 g). Este foi purificado utilizando-se uma coluna de sílica eluída com diclorometano : acetato de etila 8:2 e em seguida diclorometano : ace- tato de etila 2: 1 para fornecer uma goma incolor (0,428 g). Esta foi triturada com éter dietílico/isoexano para fornecer 4-(4-Fluorofenil)cicloexano-1,3- diona (0,28 g) como um sólido branco.
1H RMN (CD3OD, ppm) δ 2,1 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 2H).
Também preparados de uma maneira similar: 4-Fenilcicloexano-1,3-diona
1H RMN (CD3OD, ppm) 5 2,15 (m, 1H), 2,3 (m, 3H), 3,7 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H). Preparação de Piridazin-3-onas
Esquema
<formula>formula see original document page 26</formula>
Exemplo 23
Dimetiléster de ácido 3-oxo-2-fenilhidrazono)pentanodióico
A uma mistura de anilina (1,86 g, 20 mmols) em ácido clorídrico concentrado (10 ml) e água (20 ml) a uma temperatura abaixo de 5°C foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (1,38 g, 20 mmol) em água (15 ml) gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos e em seguida foi vertida em uma solução de dimetilacetonadicarboxilato (3,48 g, 20 mmol) e acetato de sódio (12 g, 0,146mol) em etanol (12 ml) e água (40 ml) causando uma precipitação imediata. A suspensão foi agitada durante 1 hora e em seguida extraída com acetato de etila (3 χ 125 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e evaporados para produzir éster dimetílico de ácido 3-oxo-2- feni- lhidrazono)pentanodióico como um óleo vermelho (5,58 g, quantitativo) con- sistindo em uma mistura de isômeros Ee Z em torno da hidrazona.
1H RMN CDCI3 δ (singletos, 8H), 7,1 - 7,5 (m, 5H), 12,8 (s,1H).
Exemplo 24
4-Hidróxi-6-oxo-1 -fenil-1,6-diidropiridazina-3-carboxilato de metila
Éster dimetílico de ácido 3-oxo-2-fenilhidrazono)pentanodióico (12,5 mmol) foi dissolvido em diclorobenzeno e aquecido ao refluxo durante 24 horas e em seguida deixado resfriar para a temperatura ambiente. O sol- vente foi evaporado e o resíduo triturado com éter para fornecer 4-hidróxi-6- oxo-1-fenil- 1,6-diidropiridazina-3-carboxilato de metila como um sólido bege (2,4 g, 78%).
1H RMN CDCI3 δ 4,0 (s, 3H), 6,4 (s, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 5H), 10,3(s,1H).
Exemplo 25
Ácido 4-hidróxi-6-oxo-1 -fenil-1,6-diidropiridazina-3-carboxílico 4-Hidróxi-6-oxo-1-fenil-1,6-diidropiridazina-3-carboxilato de meti- la (0,8 g, 3,24 mmol) foi suspenso em solução de hidróxido de sódio (20 ml de 2,0 M) e aquecido ao refluxo durante 1 hora. A mistura foi deixada resfri- ar para a temperatura ambiente, acidificada com 2M de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila (3x15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e evaporados para produzir ácido 4-hidróxi-6-oxo-1-fenil-1,6-diidropiridazina-3-carbòxílico como um sólido amarelo (0,6 g, 80%). 1H RMN CDCI3 δ 6,3 (s, 1Η), 7,35 - 7,7 (m, 5Η).
Exemplo 26
5-Hidróxi-2-fenil-2H-piridazin-3-ona
Ácido 4-hidróxi-6-oxo-1 -fenil-1,6-diidropiridazina-3-carboxílico (400 mg, 1,72 mmol) foi aquecido a 270°C em um microondas durante 3 mi- nutos. A mistura escura resultante foi extraída em bicarbonato de sódio sa- turado (15 ml). A solução de bicarbonato de sódio foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída com acetato de etila (3x15 ml). Os extra- tos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidro- so, filtrados e evaporados para um sólido bruto (300 mg). Este foi purificado sobre um cartucho SPE de 10 g eluindo com diclorometano/ acetato de etila (80:20 a 60:40) para produzir 5-hidróxi-2-fenil-2H-piridazin-3-ona (60 mg) como um sólido bege.
1H RMN D6 DMSO δ 6,05 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,4 - 7,6 (m, 5H), 7,85 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 11,6 (s, 1H).
Os seguintes compostos são também ativos no método da pre- sente invenção:
2-(4-Clorofenil)-5-hidróxi-2H-piridazin-3-ona 5-Hidróxi-2-(3-trifluorometilfenil)-2H-piridazin-3-ona
A seguinte síntese é descrita em J. Het. Chem. 1989, 26, 169 - 176.
Esquema
<formula>formula see original document page 28</formula> Exemplo 27
2-(3,5-DifluorofenilV5-hidroxipiridazin-3-ona
4-Bromo-2-(3,5-difluorofenil)-5-hidroxipiridazin-3-ona (0,6 g, 1,98 mmol) foi dissolvido em etanol (50 ml) e 1M de hidróxido de sódio (4 ml) foi adicionado. Paládio a 10% sobre carbono (0,15 g) foi adicionado e o frasco foi colocado sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) com agitação. A mis- tura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Filtrou- se o catalisador utilizando-se Hyflo e evaporado até a secura. Adicionados 2M de ácido clorídrico e extraídos em acetato de etila. Lavados com água e secados sobre sulfato de magnésio anidroso. Filtrou-se e evaporou-se o fil- trado para fornecer um sólido branco. Triturado com éter dietílico para for- necer o produto como um sólido branco. (0,32 g, 72%)
1H RMN DMSOd6 δ 12,2 (br s, 1H), 7,9 (d, 1H, J = 3Hz), 7,3 (m, 5H), 6,1 (d, 1H, J = 3Hz).
Também preparados de uma maneira similar: 2-(2,5-Difluorofenil)-5-hidroxipiridazin-3-ona
1H RMN DMSOd6 δ 11,8 (br s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,4 (m, 4H), 6,1 (d, 1H, J = 2,5Hz)
Exemplo 28
4-Bromo-2-(3,5-difluorofenil)-5-hidroxipiridazin-3-ona
4,5-Dibromo-2-(3,5-difluorofenil)piridazin-3-ona (1,5 g, 0,0041 mol) foi suspenso em etanol (50 ml) e hidróxido de potássio (0,8 g, 0,0123 mol) foi adicionado em água (8 ml). Refluxado durante 4 horas com agita- ção. Evaporado para um volume baixo e diluído com água. Acidificado para pH 2 com ácido clorídrico concentrado e extraído com acetato de etila. La- vado com água e secado com sulfato de magnésio anidroso. Filtrou-se e evaporou-se o filtrado para fornecer um sólido laranja. Triturado com éter dietílico e secado em um dessecador para fornecer o produto como um sóli- do creme. (0,7 g, 56%)
1H RMN DMSOd6 δ 12,5 (br s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,35 (m, 3Η) ; 19F RMN δ 110
Também preparados de uma maneira similar 4-Bromo-2-(2,5-difluorofenil)-5-hidroxipiridazin-3-ona 1H RMN DMS0d6 δ 7,9 (s, 1H), 7,5 (m, 3H) ; 19F RMN δ 117, 126
4-Bromo-2-(2,5-diclorofenil)-5-hidroxipiridazin-3-ona
1H RMN DMS0d6 δ 7,9 (s, 1H), 7,8 (d, 1H, J = 2,5Hz), 7,7 (d, 1H, J = 8,5Hz), 7,6 (d,d, 1H, J = 2,5, 8,5Hz)
Exemplo 29
4,5-Dibromo-2-(3,5-difluorofenil)piridazin-3-ona
Ácido mucobrômico (2,8 g, 0,011 mol) foi dissolvido em etanol (75 ml) e cloridrato de hidrazina de 3,5-difluorofenila (1,8 g, 0,01 mol) foi a- dicionado. Após 30 minutos, trietilamina (1,4 ml, 0,01 mol) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. E- vaporada para um volume baixo e o resíduo foi suspenso em ácido acético glacial (80 ml). Refluxada com agitação durante a noite para fornecer uma solução marrom. Evaporada até a secura e triturada com metanol para for- necer o produto requerido como um sólido marrom pálido. (3,4 g, 93%) 1H RMN DMSOd6 δ 8,3 (s, 1H), 7,4 (m, 3H); 19F RMN δ 109 Também preparados de uma maneira similar: 4,5-Dibromo-2-(2,5-diclorofenil)piridazin-3-ona
1H RMN DMSOd6 δ 7,9 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,4 (m, 2H) 4,5-D»bromo-2-(3,5-diclorofenil)piridazin-3-ona
1H RMN DMSOdO δ 8,35 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,7(m,2H) 4,5-Dibromo-2-(2,5-difluorofenil)piridazin-3-ona
1H RMN DMSOd6 δ 8,35 (s, 1H), 7,5 (m, 3H) <formula>formula see original document page 31</formula>
Exemplo 30
2-(3,5-Diclorofenil)-5-hidroxipiridazin-3-ona
2-(3,5-Diclorofenil)-5-metoxipiridazin-3-ona (0,25 g, 0,92 mmol) foi suspenso em etanol (40 ml) e hidróxido de potássio (0,12 g, 1,8 mmol) foi adicionado em água (5 ml). Refluxado durante a noite com agitação para fornecer uma solução amarela. Evaporado até a secura e adicionou-se 2M de ácido clorídrico. Extraído com acetato de etila (x 2) e lavado com água e secado sobre sulfato de magnésio anidroso. Filtrado e evaporado para for- necer um sólido amarelo. Triturado com diclorometano para fornecer um sólido amarelo pálido. (0,1 g, 42%)
1H RMN DMSOd6 δ 7,75 (d, 1H, J = 3Hz), 7,6 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 6,25 (d, 1H, J = 3Hz)
Também preparados de uma maneira similar: 2-(2,5-Diclorofenil)-5-hidroxipiridazin-3-ona
1H RMN DMSOd6 δ 10,9 (br s, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 3Hz), 7,4 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 6,2 (d, 1H, J = 3Hz)
Exemplo 31
2-(3,5-Diclorofenil)-5-metoxipiridazin-3-ona
4-Bromo-2-(3,5-diclorofenil)-5-metoxipiridazin-3-ona (2,5 g, 0,0071 mol) foi dissolvido em THF (250 ml) e resfriado para -50° sob nitro- gênio. 1,6M de n-Butil lítio (6,7 ml, 0,011 mol) foi adicionado gota a gota com agitação. Deixado aquecer para -20° durante 1 hora. Adicionado 1 equiva- lente de 1,6M de n-Butil lítio (4,4 ml, 0,0071 mol) gota a gota. Agitado a -20° durante 30 minutos. Vertido em solução de cloreto de amônio e agitado du- rante 15 minutos. Extraído com EtOAc (x 2) e lavado com água. Secado so- bre sulfato de magnésio anidroso, filtrado e evaporado para fornecer um.só- lido marrom (3,0 g). Purificado utilizando-se MPLC (sílica, eluída com diclo- rometano: EtOAc 9:1) para fornecer um sólido amarelo (0,25 g, 13%). Não puro utilizado diretamente na próxima reação.
1H RMN DMSOd6 δ 7,7 (d,1H,J = 3Hz), 7,6 (d,2H,J = 2Hz), 7,5 (d,1H,J = 2Hz), 6,2 (d,1H,J = 3Hz)
Também preparados de uma maneira similar: 2-(2,5-Diclorofenil)-5-metoxipiridazin-3-ona
1H RMN DMSOd6 δ 7,95 (d,1H,J = 3Hz), 7,75 (d,1H,J = 2,5Hz), 7,7 (d,1H,J = 8Hz), 7,6 (d,d,1H,J = 2,5, 8Hz), 6,45 (d,1H,J = 3Hz)
Exemplo 32
4-Bromo-2-(3,5-diclorofenil)-5-metoxipiridazin-3-ona
Sódio (0,28 g, 0,012 mol) foi dissolvido em metanol (100 ml) e uma suspensão de 4,5-Dibromo-2-(3,5-diclorofenil)piridazin-3-ona (4,0 g, 0,01 mol) em metanol (60 ml) foi adicionada. Refluxada durante a noite. E- vaporada até a secura e adicionada água. Filtrou-se o sólido e secou-se em um dessecador. Triturado com éter e secado em um dessecador (3,1 g, 89%).
1H RMN DMSOd6 δ 8,35 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 4,15 (s,3H)
Também preparados de uma maneira similar:
4-Bromo-2-(2,5-díclorofenil)-5-metoxipiridazin-3-ona 1H RMN DMSOd6 δ 8,35 (s, 1H), 7,8 (d, 1H, J = 2,5Hz), 7,7 (d, 1H, J = 8,5Hz), 7,65 (d de d, 1H, J = 2,5, 8 Hz), 4,15 (s, 3H) Esquema
<formula>formula see original document page 33</formula>
Exemplo 33
4-Cloro-2-fenil-5-hidroxipiridazin-3-ona
4,5-Dicloro-2-fenilpiridazin-3-ona (2,4 g, 0,01 mol) foi suspenso em etanol (50 ml) e hidróxido de potássio (2,0 g, 0,03 mol) foi adicionado em água (20 ml). Refluxado durante 4 horas. Evaporado até a secura e adicio- nada água. Acidificado para pH 2 com ácido clorídrico concentrado. Filtrou- se o produto como um sólido cor de camurça e secado em um dessecador (2,1 g). Tomou-se 0,5 g e dissolveu-se em metanol, filtrado e evaporado. Triturado com éter para fornecer o produto como um sólido creme (0,4 g, 76%).
1H RMN DMSOd6 δ 7,9, (s, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,4 (m, 1H)
Exemplo 34
4,5-Dicloro-2-fenilpiridazin-3-ona
Ácido mucoclórico (9,3 g, 0,055 mol) foi dissolvido em etanol (60 ml) e fenil hidrazina (5,4 g, 0,05 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporada para um vo- lume baixo e o resíduo foi suspenso em ácido acético glacial (60 ml). Reflu- xado com agitação durante 3 horas.
Evaporado até a secura e triturado com metanol para fornecer o produto requerido como um sólido marrom pálido. (11,0 g, 91%)
1H RMN DMSOd6 δ 7,95 (s, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,4 (m, 1H)
Os seguintes compostos foram também descobertos ser efica- zes no tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular de acordo com o mé- todo da presente invenção. <formula>formula see original document page 34</formula>
R = H; 2-C02H, 5-CI
H Nishino e outro Tetrahedron, 2005, 11107-11124
H Nishino e outro Heterociclic Comm. 2005, 11, 379-384
Bekhli e outro Chem. Heterocielic Compds. Engl. Trans. 1970, 6, 814 Cicloexano-1,3-dionas
<formula>formula see original document page 34</formula>
R = H, 4-OMe Veja EP 291114 (R = H, 4-OMe), US 4546104, US
4795488 (R = 2-F)
Bergmann e outro J. Am. Chem. Soe. 1953, 3226
R = 3,4-DiOMe Veja Synthesis 1980, 394-397
R = 4-Cl Veja J. Med. Chem. 1981, 1006-1010
Piridazin-3-onas
<formula>formula see original document page 34</formula>
Nissan, EP 210647 Pharmacia, WO2005007632
R2 = H, Cl
<formula>formula see original document page 34</formula> Nissan, EP 210647 Pharmacia, WO2005007632 R2 = Η, Cl
<formula>formula see original document page 35</formula>
i) R3, R4, R5, R6, R7 = H
ii) R3 = CF3, R4-R7 = H
iii) R4 = CF3, R3, R5-R7 = H
iv) R5 = Cl, R3, R4, R6, R7 = H
i) Maier e outro Helv. Chim. Acta. 1954, 37, 523
ii), iii), iv) J. Het. Chem. 1989, 26, 169-176; J. Het. Chem. 1990, 27, 471-477
i) R3, R4, R5, R6, R7 = H
iii) R4 = CF3, R3, R5-R7 = H
ii) R4 = CF3, R3, R5-R7 = H; iv) R5 = Cl, R3, R4, R6, R7 = H
R2 = OMe Chem. Pharm. Buli. 1971, 1635 1972, 747
R2 = SEt Collect. Czech. Chem. Comm. 1980, 45, 127.
É evidente para alguém versado na técnica que diferentes com- posições farmacêuticas podem ser preparadas e utilizadas com substanci- almente os mesmos resultados. Isto é, outros Canabidióis Anormais eficaz- mente reduzirão a pressão intraocular em animais e serão inclusos no esco- po da presente invenção. Também, os novos compostos da presente inven- ção podem ser utilizados em um método de fornecer neuroproteção ao olho de um mamífero de uma maneira similar aos Canabidióis Anormais de Pedi- do de Patente dos Estados Unidos Publicado 2005/0282912.

Claims (14)

1. Composto para tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular, ca- racterizado pelo fato de que compreende um composto que apresenta a fórmula I <formula>formula see original document page 36</formula> na qual Y é selecionado do grupo consistindo em O e OH; Z é N ou C; Qé <formula>formula see original document page 36</formula> em que W é uma ligação direta ou C(R11)(R12); uma linha pontilhada representa a presença ou ausência de uma ligação dupla; a linha ondulada representa uma ligação direta; R é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio e C1-5 alquila; R1 é selecionado do grupo consistindo em H e halogênio; R2 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-Salquila, halo- gênio, XC 1-5 alquila, C1-5 alquiiOR13, C1-5 alquilN(R13)2, N(R13)2, X C1-5 al- quilN(R13)2 e XC 1-5 alquilOR13; X é O ou S(O)n; η é O ou um número inteiro de 1 a 2; R3 é selecionado do grupo consistindo em H, hidroxila C1-5 alqui- la, C1-SaIquiIOR13 e C1-S alquilN(R13)2; R4 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-5 alquenila, C2-5 alquila, C1-5 alquilOR13 e C1-5 alquilN(R13)2; R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 são independentemente selecio- nados do grupo consistindo em H, C1-5 alquila, C1-5 alquilOR13 e OR13; e R13 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-5 alquila e C3-8 alquila cíclica, ou dois grupos R13, juntamente com N ou O, podem formar um anel cíclico tal como um anel de piperidina ou morfolina; e contanto que qualquer um dos referidos grupos alquila possam ser substituídos com um heteroátomo contendo radical, em que o referido heteroátomo é selecionado do grupo consistindo em halogênio, oxigênio, nitrogênio e enxofre, R8 e R12 podem, juntos, formar um anel cíclico, e R3 e R5 podem, juntos, representar O, e quando Q for mentadieno, R1 e R2 serão HeY será hidroxila, R poderá ser diferente de H ou alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula II <formula>formula see original document page 37</formula> em que Q é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 37</formula> em que Y1 é R3 e R5, ou O, ou OH.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, meti- la, bromo e etila e R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila e cloro.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Q é <formula>formula see original document page 38</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é um composto que apresenta fórmula <formula>formula see original document page 38</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é um composto que apresenta a fór- mula IV <formula>formula see original document page 38</formula>
7. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, meti- la, bromo e cloro; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, me· tila e cloro, R2 é hidrogênio, R3 é metila, R5 R6, R71-R8t R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R4 é isopropenila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado do grupo consistindo em -5-cloro-4-(6-isopropenil-3-metilcicloex-2-enil)benzeno-1,3-diol, 4-(1 -isopropil- -4-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-il)-5-metilbenzeno-1,3-diol, 1 -ciclohexil-6- metilpiperidina-2,4-diona e 5-cloro-4-ciclohexilbenzeno-1,3-diol.
9. Composição farmacêutica na forma de solução oftálmica, ca- racterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
10. Produto farmacêutico, caracterizado pelo fato de que com- preende um recipiente adaptado para dispensar seus conteúdos em forma mensurada; e uma solução oftálmica inclusa, como definida na reivindicação 9.
11. Método para tratamento de glaucoma ou hipertensão intrao- cular, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar ao olho de um in- divíduo uma quantidade suficiente para tratar hipertensão ocular ou glauco- ma de um fármaco como definido na reivindicação 1.
12. Método para tratamento de glaucoma ou hipertensão intrao- cular, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar ao olho de um in- divíduo uma quantidade suficiente para tratar hipertensão ocular de uma combinação de fármacos que inclui um primeiro fármaco que é um compos- to como definido na reivindicação 1 e um segundo fármaco selecionado do grupo que consiste em β-bloqueadores, agonistas adrenérgicos, inibidores de anidrase carbônica, agonistas colinérgicos, inibidores de colinesterase, antagonistas de glutamato, prostamidas e prostaglandinas.
13. Uso de um fármaco que é um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de glau- coma ou hipertensão ocular em um indivíduo em necessidade do mesmo, o uso compreendendo a aplicação ao olho do indivíduo de uma quantidade suficiente para tratar hipertensão ocular ou glaucoma de um fármaco que é um composto como definido na reivindicação 1.
14. Uso de um fármaco que é um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular em um indivíduo em necessidade do mesmo, o uso compreendendo a aplicação ao olho do indivíduo de uma quantidade suficiente para tratar hipertensão ocu- lar ou glaucoma de um fármaco que é um composto como definido na rei- vindicação 1.
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