BRPI0710841A2 - compostos derivados de tiazolil dihidroindazóis como inibidores da proteìna quinase, preparações farmacêuticas e o uso das mesmas - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE TIAZOLIL DIHIDROINDAZõIS COMO INIBIDORES DA PROTEìNA QUINASE, PREPARAçõES FARMACêUTICAS E O USO DAS MESMAS. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (1) em que R^ 1^ a R^ 6^ são conforme definidos na reivindicação 1, que são a- propriados para o tratamento de doenças, que são caracterizadas por proliferação celular excessiva ou anormal, assim como seu uso para a fabricação de medicamento com as propriedades acima citadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS DERIVADOS DE TIAZOLiL DI-HIDROINDAZÓIS COMO INIBIDORESDA PROTEÍNA QUINASE, PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS E O USODAS MESMAS".

A presente invenção refere-se a novos tíazolil-di-hidroindazóisda fórmula geral (I)

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onde os radicais R1 a R6 possuem os significados mencionados nas reivindi-cações e no relatório descritivo, seus isômeros, método para a fabricaçãodesses tiazolil-di-hidroindazóis assim como seu uso como medicamento.

Antecedente da Invenção

Uma série de proteína quinases têm se mostrado já como molé-culas-alvo adequadas para a intervenção terapêutica em diferentes indica-ções, por exemplo, câncer, doenças inflamatórias e autoimune s. Como umaelevada porcentagem dos genes até então identificados, que participam noaparecimento do câncer codifica quinases, essas enzimas especialmentepara terapia do câncer representam moléculas-alvo atrativas.

Fosfatidilinositol-3-quinases (PI3-quinases) são uma subfamíliadas lipídio-quinases, que catalizam as transposição de um radical fosfatopara uma posição 3' do anel inositol de fosfoinositídeos. Eles desempenhamum importante papel em inúmeros processos celulares tais como por exem-plo processos de crescimento celular e de diferenciação, no controle de alte-rações citoesqueletais e na regulação de processos de transporte intracelu-lares. Devido à sua especialidade in vitro para determinados substratos defosfoinositídeo as PI3-quinases são divididas em diferentes classes.Descrição Detalhada da InvençãoDescobriu-se de forma surpreendente, que compostos da fórmu-la geral (1), onde os radicais R1 a R6 possuem os significados a seguir men-cionados, agem como inibidores de quinases ciclo celulares. Portanto, oscompostos, de acordo com a invenção, podem ser empregados, por exem-plo, para o tratamento de doenças, que estão associadas à atividade de qui-nases ciclo celulares e são caracterizadas por proliferação celular excessivaou anormal.

A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (1)

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onde

R1 é selecionado do grupo composto de -NHRa1 -NHC(O)Ra,-NHC(O)ORaf -NHC(O)NRaRa e -NHC(O)SRa, e

R2 e R2' respectivamente, independentes entre si, representamhidrogênio ou um radical, selecionados do grupo composto de alquila C1-6,cicloalquila C3-8, arila C6-10, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquilade 3-8 membros, opcionalmente substituído com um ou mais Ra e/ou Rb, ou

R2 e R2' juntamente com o átomo de nitrogênio incluído formamum anel heterocicloalquila ou heteroarila, que pode conter opcionalmente umou mais outros heteroátomos, selecionados do grupo composto de N, O e Se, opcionalmente, substituídos com um ou vários Rb e/ou Rd , e

R3 é um radical selecionado do grupo composto de arila C6-10 eheteroarila de 5-6 membros, opcionalmente substituído com ou vários, iguaisou diferentes Rc e/ou Rb1 e

R4 e R6, respectivamente independentes entre si, contém hidro-gênio ou um radical selecionado do grupo composto de halogênio, -CF3, -OCF3, -CN, -NRcRc, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc e -ORc, ou alquila C1-3, opcio-nalmente substituído com flúor, -CN1 -NRfRf e/ou -ORf1

R5 é alquila C1-3 oudois R5 juntos formam um anel alquila C3-8 ou heterocicloalquila de 3 a 8membros.

η é igual a 0,1 ou 2, ou

R2 com um R5 formam um anel heterocicloalquila de 4 a 8 mem-bros, ou

R2 com um R6 adequado formam um anel heterocicloalquila de 4a 8 membros, e cada Ra independente entre si representa hidrogênio ou umradical substituído com um ou vários, iguais ou diferentes Rb e/ou Rc, sele-cionado do grupo composto de alquila C1-6, cicíoalquila C3-8, cicloalquilalquilaC4-H, arila C6-10. arilalquila C7-16) heteroalquila de 2 a 6 mem-bros, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquilalquila de 4 a 14membros, heteroarila de 5 a 10 membros e heteroarilalquila de 6 a 16 mem-bros, e cada Rb representa um radical adequado respectivamente indepen-dentes entre si, selecionado do grupo composto de =0, -ORc, haloalquiló-XÍC1.3, =S, -SRc, =NRc, =NORc, -NRcRc, Halogênio -CF3, -CN, -NC, -NO2, -N3,-S(O)Rc, -S(O)2Rc1 -S(O)2ORc1-S(O)NRcRc1-S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc1 -OS(O)2Rc1 -OS(O)2ORc1 -OS(O)2NRcRc1 -C(O)Rc1 -C(O)ORc1 -C(O)NRcRc1 -C(O)N(Rd)ORc -CN(Rd)NRcRc1 -OC(O)Rc1 -OC(O)ORc1 -OC(O)NRcRc1 -OCN(Rd)NRcRc1 -N(Rd)C(O)Rc1 -N(Rd)C(S)Rc1 -N(Rd)S(O)2Rc1N(Rd)C(O)ORc1-N(Rd)C(O)NRcRc1 e-N(Rd)CN(Rd)NRcRc , e

cada Rc1 independente entre si, representa um radical substituí-do com ou vários, iguais ou diferentes Rd, selecionado do grupo compostode alquila c1-6, cicíoalquila C3-8, cicloalquilalquila C4-11, arila C6-10, arilalquilaC7-16, heteroalquila de 2 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 8 membros,heterocicloalquilalquila de 4 a 14 membros, heteroarila de 5 a 10 membros eheteroarilalquila de 6 a 16 membros, e

cada Rd1 independente entre si, representa alquila C1-6, cicloal-quila C3-81 cicloalquilalquila C4-11, arila C6-10, arilalquila C7-16, heteroalquila de2 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquilalquilade 4 a 14 membros, heteroarila de 5 a 10 membros e heteroarilalquila de 6 a16 membros, opcionalmente na forma de seus tautômeros, seus racematos,seus enantiômeros, seus diastereômeros e suas misturas, assim como op-cionalmente de seus sais de adição ácida farmacologicamente seguros namedida em que não estão incluídos os seguintes compostos:N-[1-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3-piridin-2-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-gf]benztiazol-7-il]-acetamida,

N-[1-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-g]benztiazol-7-il]-acetamida,

N-{1-(4-(benzilamino-metil)-2-cloro-fenil]-3-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-fif]benztiazol-7-il}-acetamida e

N-(1-{2-cloro-4-[(1-ciclopentil-piperidin-4-ilamino)-metil]-fenil}-3-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-g]benztiazol-7-il)-acetamida.

Um aspecto da invenção são compostos da fórmula geral (1 A),

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onde os substituintes sao conforme acima mencionados.

Um aspecto da invenção são compostos da fórmula geral (1) ou(1 a), onde

R3 representa heterorila de 5 a 6 membros, opcinalmente substi-tuído com um ou vários, iguais ou diferentes R"c e/ou R"b.

Um aspecto da invenção são compostos da fórmula geral (1) ou(1 A), onde R3 representa piridila não-subs tituída, especialmente piridin-3-ila.

Um aspecto da invenção são compostos da fórmula geral (1) ou(1 A), onde R1 é selecionado do grupo composto de -NHC(O)R"a, -NHC(O)ORa e-NHC(O)NRaRa.(A) Aspectos referentes a R1

(A 1) Um aspecto da invenção são compostos da fórmula geral(1) ou (1 A), onde R1 representa -NHC(O)CH2CH3.

(A 2) Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmulageral (1) ou (1 A), onde R1 -NHC(O)OCH3 ou -NHC(O)OCH2CH3.

(A 3) Um aspecto da invenção são compostos da fórmula geral(1) ou (1 A), onde R1 representa-NHC(O)CH3, e

R2 e R2 respectivamente independente entre si, representamhidrogênio ou um radical, selecionado do grupo composto de alquila C3.6,cicloalquila C3.8, arila C6-Io, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalqui-la de 3 a 8 membros, opcionalmente substituídos com um ou vários Ra e/ouRb,ou

R2 e R2' juntos formam um anel heterocicloalquila ou anel hete-roarila, que pode conter opcionalmente um ou vários outros heteroátomos,selecionado do grupo compostos de N e S e, opcionalmente, ser substituídocom um ou vários Rb e/ou Rd, eonde

Cada Rb representa um radical adequado e, respectivamenteindependente entre si, selecionado do grupo composto de =0, -ORc1 haloal-quilóxi Ci-3, =S, -SR0, =NRc1 =NORc, -NRcRc1 Halogênio -CF3l -CN, -NC1-NO2l -N3, -S(O)Rc1 -S(O)2Rc, -S(O)2OR01 -S(O)NRcRc1 -S(O)2NRcRc1-OS(O)Rc1 -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc1 -OS(O)2NRcRc1 -C(O)Rc1 -C(O)ORc1-C(O)NRcRc1 -C(O)N(Rd)ORc -CN(Rd)NRcRc1 -OC(O)Rc1 -OC(O)ORc1-OC(O)NRcRc1 -OCN(Rd)NRcRc1 -N(Rd)C(O)Rc1 -N(Rd)C(S)Rc1 -N(Rd)S(O)2Rc1-N(Rd)C(O)ORc, -N(Rd)C(O)NRcRc, e -N(Rd)CN(Rd)NRcRc , e

cada Rd1 independente entre si, representa alquila C1-6, cicloalquilalquilaC4-11, arilalquila C7.i6, heteroalquila de 2 a 6 membros, heterocicloalquila de3 a 8 membros, heterocicloalquilalquila de 4 a 14 membros, heteroarila de 5a 10 membros e heteroarilalquila de 6 a 16 membros.

(B) Aspectos referentes a R2 e R2

(B 1) Um aspecto da invenção são compostos da fórmula (1) ou(1 A), onde R2 e R2 , respectivamente independentes entre si, representamalquila C1-6.

(B2) Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmulageral (1) ou (1 A), onde R2 e R2', respectivamente independentes entre si,representam metila ou etila.

(B3) Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmulageral (1) ou (1 A), onde R2 representa cicloalquila C3-8.

(B4) Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmulageral (1) ou (1 A), onde R2 representa ciclopropila R2.

(B5) Um aspecto da invenção são compostos da fórmula geral(1) ou (1 A), onde R2 com R2 juntos formam com um átomo de nitrogênioincluído, uma heterocicloalquila de 3 a 8 membros, que pode conter opcio-nalmente um ou vários outros heteroátomos, selecionado do grupo compos-to de Ν, O e S.

(B6) Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmulageral (1) ou (1 A), onde R2 com R2, junto com o átomo dê nitrogênio incluídoforma azetidina, pirrolidina ou piperidina.

(B7) Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmulageral (1) ou (1A), onde R2 e R2 junto com o átomo de nitrogênio incluídoforma tiazolidina, tiomorfolina, morfolina ou piperazina.

(C) Aspectos referentes a R4

(C1) Um aspecto da invenção são compostos da fórmula geral(1) ou (1 A), onde R4 representa hidrogênio.

(C2) Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmulageral (1) ou (1 A), onde R4 representa flúor ou cloro.

(D )Aspectos referentes a R5

(D1) Um aspecto da invenção são compostos da fórmula geral(1) ou (1 A), onde R5 representa hidrogênio.

(D2) Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmulageral (1) ou (1 A), onde dois R5 formam ciclopropila.

Todos os aspectos acima referidos (A 1) a (A 4) para R1, (B1) a(B10) para R2 e R2' (C1) e (C2) para R4 e (D1) a (D4) para R5 podem sercombinados aleatoriamente entre si.A tabela a seguir representa combinações preferidas de diferen-tes aspectos dos compostos da fórmula (1), de acordo com a invenção:

<table>table see original document page 8</column></row><table><table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table>

Um aspecto da invenção são compostos da fórmula geral (1) ou(1 A), ou seus sais farmacologicamente compatíveis, como medicamentos.

Um aspecto da invenção são compostos da fórmula geral (1) ou(1 A), ou seus sais farmacologicamente compatíveis, para a fabricação deum medicamento com ação anti-profilativa.

Um aspecto da invenção é uma preparação farmacêutica, con-tendo como substância ativa um ou vários compostos da fórmula geral (1) ou(1 A), de acordo com uma das reivindicações de 1 a 5 ou seus sais farmaco-logicamente compatíveis, opcionalmente em combinação com substânciasauxiliares e/ou veículo usuais.

Um aspecto da invenção é o uso de compostos da fórmula geral(1) ou (1 A), para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de câncer.

Um aspecto da invenção é uma preparação farmacêutica com-preendendo um composto da fórmula geral (1) ou (1 A), e pelo menos umaoutra substância ativa citoestática ou citotóxica, diferente da fórmula (1) ou(1 A), opcionalmente na forma de seus tautômeros, seus racematos, seusenantiômeros, seus diastereômeros e suas misturas, assim como opcional-mente seus sais farmacologicamente compatíveis.Definições

Conforme aqui empregadas, são pertinentes as seguintes defini-ções, salvo definições diferentemente descritas.

Entende-se por substituintes alquila respectivamente radicais dehidrocarboneto (radical alquila) alifáticos saturados, insaturados, de cadeialinear ou ramificados e abrange tanto radicais alquila saturados como tam-bém radicais alquenila e alquinila insaturados. Substituintes alquenila sãorespectivamente radicais alquila de cadeia linear ou ramificados, insatura-dos, que apresentam pelo menos uma ligação dupla. Entende-se por substi-tuintes alquinila, respectivamente, radicais alquila insaturados de cadeia li-near ou ramificados, que apresentam pelo menos uma tripla ligação.

Através da expressão heteroalquila são representados radicais,que divergem de alquila anteriormente definido, em termos de significado,pelo fato de nas cadeias de hidrocarboneto um ou vários dos grupos -CH3,independentes entre si, serem substituídos com os grupos -OH, -SH ou -NH2, um ou vários dos grupos -CH2, independentes entre si, serem substitu-idos com os grupos -O-, -S-, ou -NH-, um ou vários dos grupos

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serem substituídos com o grupo

<formula>formula see original document page 12</formula>

um ou vários dos grupos =CH- serem substituídos com o grupo =N-, um ouvários dos grupos =CHh serem substituídos com o grupo =NH1 ou um ou vá-rios dos grupos =CH serem substituídos com o grupo =N, sendo que no totalsomente podem estar presentes no máximo três heteroátomos em um hete-roalquila, entre dois átomos de oxigênio e entre dois átomos de enxofre ouentre cada um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre deve estar presen-te pelo menos um átomo de carbono e o radical deve apresentar no totalestabilidade química.

Da definição indireta/ derivação de alquila resulta imediatamenteque heteroalquila é composto dos subgrupos cadeias de hidrocarboneto sa-turadas com heteroátomo(s), heteroalquenila e heteroalquinila, sendo quepode ser feita uma outra subdivisão em cadeia linear (não-ramificada) e ra-mificada. Se um heteroalquila for substituída, a substituição, independenteentre si, pode então ser feita respectivamente uma ou diversas vezes, emtodos os átomos de oxigênio, enxofre, nitrogênio e/ou carbono carregadosde hidrogênio. Heteroalquila propriamente dita pode ser ligada como substi-tuinte à molécula tanto através de um átomo de carbono como também atra-vés de um heteroátomo.

A seguir são relacionados representantes a título de exemplo:

dimetilaminometila; dimétilaminoetila (1-dimetilaminoetila; 2-dimetil-aminoetila); dimetilaminopropil (1-dimetilaminopropila, 2-dimetilaminopropila, 3-dimetilaminopropila); dietilaminometila; dietilaminoetil(1-dietilaminoetil, 2-dietilaminoetil); dietilaminopropil (1-dietilaminopropila, 2-dietilamino-propila, 3-dietilaminopropila); di-isopropilaminoetil (1-di-isopropilaminoetila, 2-di-isopropilaminoetila); Bis-2-metoxietilamino; [2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-metila; 3-[2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-propila; hidroximetila; 2-hidróxi-etila; 3-hidroxipropila; metóxi; etóxi; propóxi;metoximetila; 2-metoxietila etc.

Halogenoalquila refere-se a radicais alquila, nos quais um ouvários átomos de hidrogênio são substituídos com átomos de halogênio. Ha-logenioalquila compreende tanto radicais alquila saturados como radicaisalquenila e alquinila insaturados, como por exemplo -CF3, -CHF2, -CH2F1 -CF2CF3,-CHFCF3,-CH2CF3,-CF2CH3,-CHFCH3,-CF2CF2CF3,-CF2CH2CH3,-CF=CF2l -CCl=CH2l -CBr=CH2, -Cl=CH2l -C≡C-CF3, -CHFCH2CH3 e -CHFCH2CF3.

Halogênio refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e/ou iodo.

Entende-se por cicloalquila um anel mono ou bicíclico, sendoque o sistema de anel pode ser um anel saturado mas também um anel não-aromático , insaturado, que pode conter opcionalmente duplas ligações, co-mo por exemplo ciclopropila, ciclopropenila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclo-pentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, norbornila e norbornenila.

Cicloalquilalquila compreende um grupo alquila não-cíclico , noqual um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, normalmente aum átomo Terminal C , é substituído com um grupo cicloalquila.

Arila refere-se a anéis aromáticos monocíclicos ou bicíclicos com6 a 10 átomos de carbono, como por exemplo fenila e naftila.

Arilalquila compreende um grupo alquila não-cíclico , no qual umátomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, normalmente a um á-tomo Terminal C , é substituído com um grupo arila.

Entende-se por heteroarila anéis aromáticos mono ou bicíclicos,que contêm no lugar de um ou vários átomos de carbono, um ou vários hete-roátomos, iguais ou diferentes, como por exemplo átomos de nitrogênio, en-xofre, ou de oxigênio. Podemos citar a título de exemplo furila, tienila, pirroli-la, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, triazolila,tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridila, pirimidila, pirídazinila, pirazinila etriazinila. Exemplos de radicais heteroarila bicíclicos são indolila, isoindolila,benzofurila, benzotienila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzisoxazolila, ben-zisotiazolila, benzimidazolila, indazolila, isoquinolinila, quinolinila, quinoxalini-la, cinolinila, ftalazinila, quinazoliriila e benzotriazinila, indolizinila, oxazolopi-ridila, imidazopiridila, naftiridinila, indolinila, isocromanila, cromanila, tetra-hidroisocinolinila, isoindolinila, isobenzotetra-hidrofurila, isobenzotetra-hidrotienila, isobenzotienila, benzoxazolila, piridopiridila, benzotetra-hidrofurila, benzotetra-hidrotienila, purinila, benzodioxolila, triazinila, fenoxa-zinila, fenotiazinila, pteridinila, benzotiazolila, imidazopiridila, imidazotiazolila,di-hidrobenzisoxazinila, benzisoxazinila, benzoxazinila, di-hidrobenzisotiazinila, benzopiranila, benzotiopiranila, coumarinila, isocouma-rinila, cromonila, cromanonila, piridil-N-óxido de tetra-hidroquinoliriila, di-hidroquinolinila, di-hidroquinolinonila, di-hidroisoquinolinonila, di-hidrocoumarinila, di-hidroisocoumarinila, isoindolinonila, benzodioxanila,benzoxazolinonila, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido,pirazinil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, indolinil-N-óxido, iso-quinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, ímidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, benzimi-dazolil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido,triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, benzotiopiranil-S-oxido e benzotiopiranil-S,S-dioxido.

Heteroarilalquila compreende um grupo alquila não-cíclico , noqual um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, normalmente aum átomo Terminal C , é substituído com um grupo heteroarila.

Heterocicloalquila refere-se a anéis mono, bicíclicos ou bicíclicosligados em ponte, não-aromático s, saturados ou insaturados, que contém 3a 12a átomos de carbono, que carregam no lugar de um ou vários átomosde carbono, heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exem-plos de radicais heterocicloalquila são tetra-hidrofurila, pirrolidinila, pirrolinila,imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperidinila, piperazini-la, indolinila, isoindolinila, morfolinila, tiomorfolinila, homomorfolinila, homopi-peridinila, homopiperazinila, homotiomorfolinila, tiomorfolinil-S-óxido, tiomor-folinil-S,S-dióxÍdo, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotienila, homotiomorfolinil-S,S-dióxido, oxazolidinonila, di-hidropirazolila, di-hidropirrolila, di-hidropirazinila,di-hidropiridila, di-hidropirimidinila, di-hidrofurila, di-hidropiranila, tetra-hidrotienil-S-óxido, tetra-hidrotienil-S,S-dióxido, homotiomorolinil-S-óxido, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 Jheptano1 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano, 3,8-diaza-biciclo [3.2.1]octano, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, 3,9-diaza-biciclo[4.2.1]nonano e 2,6-diaza-biciclo[3.2.2]nonano.

Heterocicloalquilalquila refere-se a um grupo alquila não-cíclico ,no qual um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, normalmen-te a um átomo Terminal C , é substituído com um grupo heterocicloalquila.

Os exemplos a seguir ilustram a presente invenção, os quaisnão possuem caráter restritivo quanto ao escopo da invenção.Métodos analíticosMétodo AM1:

HPLC: Agilent 1100 Series; MS: 1100 Series LC/MSD (API-ES (+/- 3000V,Quadrupol, G1946D); Modo: Scan pos 100-1000, neg 100-1000Coluna: Waters; Part N0 186000594; XTerra MS C18 2,5pm; coluna2,1x50mm

Solvente: A: H2O dessalinizada com adição de 0,1% de ácido fórmico

B: Acetonitrila grau HPLC com adição de 0,1% de ácido fórmicoDetecção: largura do pico >0,1 min (2 s); 190 - 450 nm

UV 254 nm-(largura da banda 8, sem referência)UV 230 nm (largura da banda 8, sem referência)Injeção: 1 μΙ_ injeção padrãoFluxo: 0,6 mL/minTemperatura da coluna: 35 0C

Gradiente de bomba: 0,0 - 0,5 min 5% de B

0,5 -1,5 min 5%-> 50% de B

1,5-4,0 min 50%->95% de B

4,0 - 6,0 min 95% de B

6,0- 6,5 min 95%-> 5% de B

1,5 min após corrida 5% de B

Método AM2HPLC: Agilent Series 1100 (G1379A/G1310A reconvertido paraG1311A/G1313A/G1316A/ G1948D/G1315B/G1946D) Modo: Scan pos 100-1000, neg 100-1000Coluna: Agilent Zorbax SB-C8, 2,1x50 mm, 3,5 pmSolvente: A: H2O dessalinizada com adição de 0,1 % de ácido fórmicoB: Acetonitrila grau HPLC com adição de 0,1% de ácido fórmicoDetecção: largura do pico >0,1 min (2s); 190-450nmUV 254 nm (largura da banda 8, sem referência)UV 230 nm (largura da banda 8, sem referência)Injeção: 2,5 μL injeção padrãoFluxo: 0,6 mL/minTemperatura da coluna: 35°CGradiente de bomba: 0-3,0 min 10% -> 90% de B3,0-4,0 min 90% de B4,0-5,Omin 90%->10% de B

Método AM3

HPLC: Agilent Series 1100 (G1312A/G1315A/G1316A/G1367A) Agilent MSD

SL ESI Modo: Scan pos 150-750

Coluna: Agilent Zorbax SB-C8, 2,1x50 mm, 3,5 pm

Solvente: A: H2O dessalinizado com adição de 0,1 % de ácido fórmico

B: Acetonitrila grau HPLC com adição de 0,1 % de ácido fórmicoDetecção: largura de pico >0,01 min (0,2 s); 190 - 450nm

UV 254 nm (largura da banda 16, sem referência)UV 230 nm (largura da banda 8, sem referência)UV 214 nm (largura da banda 8, sem referência)Injeção: 3,0 pL injeção de sobreposiçãoFluxo: 1,1 mL/minTemperatura da coluna: 45 0C

Gradiente da bomba: 0 - 1,75 min 15% -> 95% de B

1,75 -1,90 min 95% de B1,90-1,92 min 950%->15% de B

Método AM4<table>table see original document page 17</column></row><table>

Método AM5

<table>table see original document page 17</column></row><table>Solvente: A: H2O (Água purificada da millipore) com adição de 0,1% deácido fórmico

B: Acetonitrila (grau HPLC)

Detecção: MS: Positiva e negativa

Faixa de massa: 120-900 m/z

Fragmentação: 120

Ganho de EMV: 1

Limite: 150

Tamanho de etapa: 0,25

UV: 254 nm

Largura da banda: 1

Referência: ausente

Espectro:

(LCMS1: 2)

Amplitude: 250 - 400 nm

Amplitude da etapa: 1,00 nm

Limite: 4,00 mAU

Tamanho de pico: < 0,01 min (LCMS1: >0,05 min)

Fenda: 1 nm (LCMS1: 2 nm)

Injeção: Inj. Vol.: 5 µL

Modo inj.: lavagem da agulha

Separação: Fluxo: 1,10mL/min

Temperatura de coluna.: 40 °C

Gradiente: 0,00 min 5 % solvente B

0,00-2,50 min 5 % -> 95% solvente B

2,50-2,80 min min 95% solvente B

2,81- 3,10 95% ->5% solvente B

Método AM6

HPLC: Waters Alliance 2695

Coluna: Waters, Xterra MS C18, 2,5µm, 4,6x30 mm, Part. N0186000600

Solvente A: H2O dessalinizado com adição de 0,1% de ácido fórmico

B: Acetonitrila grau HPLC com adição de 0,08 % de ácido fórmico

Fluxo: 1 rriL/minTemperatura da coluna:Gradiente:

<table>table see original document page 19</column></row><table>

Abreviaturas ütilizadas

<table>table see original document page 19</column></row><table>

Síntese dos reagentesH-1) di-hidrocloreto de(2-clor-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)hidrazina

<formula>formula see original document page 19</formula>

H-1 a) 4-brom-3-clorobenzilbrometo<formula>formula see original document page 20</formula>

Uma suspensão de N-bromossuccinimi da (16,4 g, 87,4 mmols),4-brom-clortolueno (18,2 g, 87,4 mmols) e α,α'-azoisobutironitrila (0,67 g, 4mmols) em 90 mL diclorometano é aquecida no micro-ondas por 1 minuto a100° C e em seguida resfriada durante a noite a -20° G. O precipitado brancoformado é filtrado e o produto filtrado é concentrado. O resíduo é agitadocom 100 mL de dietil éter, filtrado, concentrado e mais Uma vez filtrado.Rendimento: 24,1gH-1 b) 1-brom-2-clor-4-morfolin-4-ilmetil-benzol

<formula>formula see original document page 20</formula>

Uma solução de H-1a (24,1 g, 84,7 mmols) é adicionada bemlentamente em gotas a uma solução de morfolina (23.1 mL, 262 mmols) em250 mL de tetra-hidrofurano a 0 °C. A mistura de reação é agitada durante anoite sob temperatura ambiente, filtrada e concentrada. O resíduo é em se-qüência misturado com 250 mL de diclormetano, 100 mL de água em segui-da com 200 mL, ácido clorídrico aquoso a 1 M. Após resfriamento em banhode gelo o precipitado formado é filtrado e duas vezes lavado com água gela-da e em seguida com diclormetano.Rendimento: 12,9 g

Em seguida esse composto intermediário é misturado com 100mL de água e ajustado ao pH 9 com uma solução de carbonato de potássioaquoso. A fase aquosa é três vezes extraída por agitação com 150 mL decetato de etila a cada vez. As fases orgânicas unidas são secas através desulfato de magnésio, filtradas e concentradas.Rendimento: 11,2 gH-1c) N-(2-clor-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzofenon-hidrazona<formula>formula see original document page 21</formula>

Sob atmosfera de argônio é adicionada uma solução de H-1b(11,2 g, 38,5 mmols) a uma mistura de benzofenona-hidrazona (7,72 g, 38,5mmols), terc-butóxido de sódio (5,73 g, 57,8 mmols), acetato de paládio(II)(0,13 g, 0,58 mmol) e rac-BINAP (0,49 g, 0,77 mmol), em 500 mL de tolueno.A mistura de reação é agitada por 3 h por e sob refluxo em seguida mistura-da com 10 g de celite, filtrada sobre um leito celite e concentrada. O resíduoé misturado com 50 mL de l-propanol e deixado em descanso durante a noi-te. O precipitado formado é filtrado.Rendimento: 10,9 g.

30 mL de 1-propanol e 30 mL 37% de ácido clorídrico são adi-cionados a H-1c (10,8 g, 26,6 mmols) e a mistura de reação aquecida por1,5 min a 130°C no micro-ondas. O produto desejado se cristaliza após umtempo.

Rendimento: 6,69 g.

H-2) di-hidrocloreto de (4-[1-N,N-dimetilamino-ciclopropil-1-il]-fenil)-hidrazina

<formula>formula see original document page 21</formula>

H-2a) ácido 1-(4-bromfenil)-1-ciclopropilcarboxílico

<formula>formula see original document page 21</formula>

É adicionado em gotas bromo (1,5 mL, 30 mmols) a uma solu-ção de ácido 1-fenil-1-ciclopropilcarboxílico (5 g, 30 mmols) e acetato de só-dio (2,7 g, 33 mmols) em 30 mL de ácido acético a 5°C. Em seguida é a-quecido a 50°C e agitado por 2 dias. A mistura de reação é diluída com 100mL de água, e o precipitado formado filtrado assim como lavado com 50%de ácido acético. Rendimento: 5,7 gH-2b) terc-butiléster de ácido 1-(4-bromofenil)-1-ciclopropilcarbâmico

<formula>formula see original document page 22</formula>

Sob atmosfera de argonio uma suspensao de H-2a (5,7 g, 24mmol), N-etildi-isopropilamina (5,3 mL, 31 mmols), ferc-butanol (55 mL, 0,59mol), difenilfosforilazida (6,1 mL, 28 mmols) e peneira molecular ativada (4Â) em 120 mL de tolueno são aquecidos por 5 h sob refluxo. A mistura dereação é concentrada e o resíduo misturado com 100 mL de acetato de etilae extraída por agitação com 50 mL de solução de ácido cítrico a 5%, soluçãode carbonato de hidrogênio e sódio saturada e solução de cloreto de sódiosaturada. A fase orgânica é seca através de sulfato de magnésio e concen-trada. Rendimento 7,7 g.

H-2c) terc-butiléster de ácido N-metil-1-(4-bromofenil)-1-ciclopropilcarbâmico

<formula>formula see original document page 22</formula>

E adicionado hidreto de sodio (60% en oleo mineral, 6,2 g, 0,15mol) a uma solução de H-2b (32 g, 0,1 mol) em 300 mL de DMF sob tempe-ratura ambiente. Após 10 min é aquecida em 40 ºC e 15 min mais tarde éadicionado iodeto de metila (14 mL, 0,23 mol) e agitada ainda por 1 h sob40°C. A mistura de reação é dada em 1,2 L de água gelada, durante 15 minagitada e em seguida três vezes extraída por agitação com 500 mL de ace-tato de etila de cada vez. As fases orgânicas reunidas são secas com sulfa-to de magnésio e concentradas. Rendimento: 38 g (p = 0,85).H-2d) cloridrato de N-metil-1-(4-bromofenil)-1-ciclopropilamina

<formula>formula see original document page 22</formula>

Uma solução de H-2c (34 g, 0,1 mol) em 260 mL de ácido clorí-drico (4 M em dioxano) é agitada por 1 h sob temperatura ambiente e emseguida concentrada. Rendimento: 31 g (p = 0,85).H-2e) cloridrato de /V,A/-dimetH-1-(4-bromfenil)-1-ciclopropilamina

<formula>formula see original document page 23</formula>

É adicionado lentamente formaldeído a 35% em água (40 mL,0,5 mol) a uma solução de H-2d (30 g, 0,1 mol) em 400 mL de dicloreta-no/metanol (1:1) e intensamente agitada por 30 min sob temperatura ambi-ente. Em seguida é adicionado em porções ácido acético (8,6 mL, 0,15 mol)e triacetoxiboroidreto de sódio (32 g, 0,15 mol) e agitado durante a noite sobtemperatura ambiente. A mistura de reação é misturada com 500 mL de so-lução de carbonato de hidrogênio e sódio saturada e novamente agitada por30 min. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com 500 mL dediclormetano. As fases orgânicas reunidas são secas e concentradas, e oresíduo e purificado por cromàtografia em sílica-gel com ciclo-hexano/ácetato de eti|a. Rendimento: 10,2 g.

H-2f) /V-([1-/V,A/-dimetilamino-1ciclopropil-1-il]-fenil)-benzofenona-hidrazona

<formula>formula see original document page 23</formula>

De forma análoga à ilustração de H-1c obtém-se o compostodesejado a partir de H-2e (10 g, 42 mmols), benzofenona-hidrazona (8,3 g,42 mmols), ferc-butoxido de sódio (6,1 g, 64 mmols), acetato de paládio(ll)(0,19 g, 0,85 mmol) erac-BINAP (1,1 g, 1,7 mmol). Rendimento: 9,1 g.

Uma solução de H-2f (8,9 g, 25 mmols) em 30 mL de 1-propanole 31 mL de ácido clorídrico a 37% e agitada por 1 h sob refluxo. A mistura dereação é concentrada, novamente embebida em 1-propanoí e novamenteconcentrada: O resíduo é agitado durante a noite em 150 mL de acetonitrila,e o precipitado formado filtrado. Rendimento: 4,3 g.H-3) Bis-trifluoracetato de [4-(1-pirrolidin-1-il-ciclopropil)-fènil]-hidrazina<formula>formula see original document page 24</formula>

H-3a) Cloridrato de 1-(4-bromofenil)-1-ciclopropilamina

<formula>formula see original document page 24</formula>

É adicionado 47 mL de ácido clorídrico(4 M em dioxano) a uma solução de H-2b (19,5 g, 37,4 mmols) em 50 mL dedioxano e agitada durante a noite sob temperatura ambiente. O precipitadoformado é filtrado, o produto filtrado é concentrado em aproximadamente ametade e novamente filtrado. Os bolos de filtração são reunidos e secos.

Rendimento: 10,1 g (p = 0,90).

H-3b) 4-brom-(1-pirrolidin-1-il-ciclopropil-1-il)-benzol

<formula>formula see original document page 24</formula>

É adicionado 1,4-dibromobutano (0,19 mL, 1,7 mmol) a uma sus-pensão de H-3a (0,5 g, 1,7 mmol), carbonato de potássio (0,73 g, 5,2 mmols)e iodeto de potássio (3 mg, 0,02 mmol) em 10 mL de acetonitrila e em se-guida aquecida por 24 h sob refluxo. A mistura de reação é filtrada, concen-trada e o resíduo purificado por cromatografia por meio de RP-HPLC. Ren-dimento: 0,19 g.

H-3c) di-ferc-butiléster de ácido N,N'-[4-(1-pirrolidin-l-il-ciclopropil)-fenil]-hidrazindicarboxílico

<formula>formula see original document page 24</formula>

É adicionada uma solução de H-3b (0,19 g, 0,7 mmol) em 3 mLde THF seco a uma solução de n-butil-lítio (0,84 mL, 2,5 M em hexano) em 5mL de THF seco a -78 0C sob atmosfera de argônio. Em seguida, é adicio-nada uma solução de di-ferf-butil-azodicarboxilato (0,19 g, 0,84 mmol) em 4mL de THF seco. Após 5 min o banho frio é separado e depois de mais 20minutos a mistura de reação é misturada com 10 mL de água e com20 mL de acetato de etila. As fases são separadas e a fase aquosa é extraí-da com 10 mL de acetato de etila. As fases orgânicas reunidas são secas econcentradas através de sulfato de magnésio. Rendimento: 0,31 g (p = 0,9).

É adicionado ácido trifluoracético (0,1 mL, 2 mmols) a uma solu-ção de H-3c (0,29 g, 0,7 mmol) em 4 mL de diclorometano e agitado por 1 hsob temperatura ambiente. Em seguida a mistura de reação é concentrada.Rendimento: 0,33 g (p = 0,9).

H-4) Bis-trifluoracetato de (4-[1-morfolin-1-il-ciclopropil-1-il]-fenil)-hidrazina

<formula>formula see original document page 25</formula>

H-4a) 4-brom-(1-morfolin-1-il-ciclopropil-1-il)-benzol

<formula>formula see original document page 25</formula>

De forma análoga à representação de H-3b o composto deseja-do é obtido a partir de H-3à (0,5 g, 1,7 mmol), carbonato de potássio (0,73 g,5,2 mmols), iodeto de potássio (3 mg, 0,02 mmol) e Bis(2-brometil)éter. Ren-dimento: 0,32 g.

H-4b) di-terc-butiléster de ácido N,N'-[4-(1-morfolin-4-il-ciclopropil)-fenil]-hidrazindicarboxílico

<formula>formula see original document page 25</formula>

De forma análoga à representação H-3c o composto desejado éobtido a partir de H-4a (0,22 g, 0,76 mmol), n-butil-lítio (0,92 mL, 2,5 M emhexano) e di-ferc-butilazodicarboxilato (0,21 g, 0,92 mmol). Rendimento:0,34 g.De forma análoga à representação H-3 o composto desejado éobtido a partir de H-4b (0,29 g, 0,7 mmol) e ácido trifluoracético (0,1 ml_, 2mmols). Rendimento: 0,36 g (p = 0,9).H-5) (4-imidazol-1 -ilmetil-fenil)-hidrazina

<formula>formula see original document page 26</formula>

H-5a)1-(4-nitro-benzil)-1H-imidazol

<formula>formula see original document page 26</formula>

É adicionado carbonato de potássio (3,1 g, 23 mmols) a umasolução de brometo de 4-nitrobenzila (5 g, 23 mmol) e imidazol (1,6 g,23 mmols) e a mistura de reação agitada sob temperatura ambiente. Apósconversão total conforme HPLC-MS a suspensão é vertida em 800 mL deágua e três vezes extraída com acetato de etila. As fases orgânicas reunidassão lavadas com solução de cloreto de sódio saturada, seca através de sul-fato de sódio e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia emsílica-gel com diclormetano/metanol. Rendimento: 2,1 g.H-5b)4-imidazol-1-ilmetil-fenilamina

<formula>formula see original document page 26</formula>

Uma solução de H-5a (2,1 g, 10 mmols) em 10 mL de etanol, 10mL de acetato de etila e 13 mL de ácido clorídrico a 1 M é misturada em umreator de hidrogenação com paládio (10% em carvão ativado, 0,27 g) e agi-tada durante a noite sob temperatura ambiente e a 340 kPa (3,4 bar) depressão de hidrogênio. A mistura de reação é filtrada,concentrada e três ve-zes codestilada com etanol. Rendimento: 1,8 g.

É adicionada uma solução de nitrito de sódio (0,77 g, 10 mmols)em 5 mL de água a uma solução de H-5b (1,8 g, 10 mmols) em 10 mL deácido clorídrico a 37% a -10°C. Após 20 min de agitação a 0°C uma soluçãode di-hidrato de cloreto de estanho (II) (8,9 g, 39 mmol) em 10 mL de ácidoclorídrico a 37% é novamente adicionada a -10°C. A mistura de reação éaquecida a temperatura ambiente, e ajustada ao pH alcalino com lixívia desoda cáustica a 10 N e extraída com acetato de etila. A fase aquosa é filtra-da e extraída com diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secas econcentradas. Rendimento: 0,32 g.

H-6) cloridrato de 2-flúor-4-hidrazino-benzonitrila

<formula>formula see original document page 27</formula>

H-6a) 4-amino-2-flúor-benzonitrila

<formula>formula see original document page 27</formula>

Uma solução de 2-flúor-4-nitrobenzonitrila (5 g, 30 mmols) em300 mL de metanol é agitada em um reator de hidrogenação com paládio(5% em carvão ativado, 400 mg) por 2 h a temperatura ambiente e em 200kPa (2 bar) de pressão de hidrogênio. A mistura de reação é filtrada e con-centrada. Rendimento: 4 g.

De forma análoga à representação de H-5 o composto desejadoé obtido a partir de H-6a (4 g, 29 mmols), nitrito de sódio (3,2 g, 46 mmols) edi-hidrato de cloreto de estanho (II) (26 g, 0,12 mol), após mistura com 10mL de uma solução HCI a 2 M em dioxano como di-hidrocloreto. Rendimen-to: 4,3 g (p = 0,7).

H-7) 4-flúor-3-hidrazino-benzonitrila

<formula>formula see original document page 27</formula>

4-flúor-3-nitrobenzonitrila (5 g, 30 mmols) é submetida primeira-mente a uma hidrogenação catalítica com paládio a 5% com carvão ativado(0,4 g) em 300 mL de metanol (2 h sob 200 kPa (2 bar) de pressão de hidro-gênio), sendo que a 3-amino-4-fluorbenzonitrila formada após filtração e e-vaporação do solvente precipita como matéria sólida. Rendimento: 4,1 g.

De forma análoga à representação de H-S o produto desejado H-7 é obtido a partir de 3-amino-4-fluorbenzonitrila (4,1 g, 30 mmols), nitrito desódio (3.1 g, 45 mmols), di-hidrato de cloreto de estanho (II) (27 g, 119mmols) em 130 mL de ácido clorídrico no total (p = 0,32) e 40 mL de água.Rendimento: 4,1g.

Z-I) N-[7-oxo-6-(piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-il]-acetamida

<formula>formula see original document page 28</formula>

A síntese de Z-1 está descrita no documento DE102004048877.

Z-2) Metiléster de ácido [7-oxo-6-(piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-il]-carbâmico

<formula>formula see original document page 28</formula>

Z-2a) Metiléster de ácido [7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benztiazol-2-il]-carbâmico

<formula>formula see original document page 28</formula>

É adicionada uma solução de metilcloroformiato (15 mL, 0,2 mol)em 15 mL de THF seco a uma suspensão de 2-amino-5,6-di-hidro-4-H-benzotiazol-7-ona (30 g, 0,18 mol) em 500 mL de THF seco e em seguidaagitada durante a noite sob refluxo. A mistura de reação é filtrada, o produtofiltrado concentrado, e o resíduo sólido misturado junto com dietil éter, de-pois novamente filtrado e seco . Rendimento: 20 g.

200 mL de LiHMDS (1M em THF) são adicionados em gotas auma solução de Z-2a (15 g, 66 mmols) em 1,2 L de THF seco a -10 °C sobatmosfera de argônio e agitados por 4 h. Em seguida é adicionada à sus-pensão uma solução de 3-piridilcarbonil-N-imidazolida (23 g, 0,13 mol) em85 mL de THF seco. Após 1 h o banho frio é separado e a mistura de reaçãoé agitada durante a noite sob temperatura ambiente. O solvente é decantadoe o resíduo misturado com diclorometano e solução de carbonato de hidro-gênio e sódio saturada. As fases são separadas e a fase aquosa é extraídacom diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secas através de sul-fato de magnésio, concentradas e o resíduo agitado junto com 200 mL dedietiléter. O precipitado é filtrado, tratado em 200 mL de acetonitrila por 1 hcom ultrassom e separado por filtração. Rendimento: 9,3 g.Z-3) N-[1 -(2-clor-4-formil-fenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-7-il]-acetamida

<formula>formula see original document page 29</formula>

Em um reator de hidrogenação sob atmosfera de argônio é adi-cionado trietilamônio "Hipofosfito hidrato" (2,2 mL, 12 mmols) a 10°C a umasuspensão de níquel de Raney (8 g, 93 mmols) em 75 mL de diclorometanoe 75 mL de metanol. Após a atenuação da formação de gases é adicionadoN-[ 1 -(2-clor-4-cianofenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hídro-1 H-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-7-il]-acetamida (PCT/EP05055021) (2,7 g, 5,6 mmols) e agita-do por 3 h sob 55 °C. A mistura de reação é filtrada e o produto filtrado con-centrado. O resíduo é purificado em sílica-gel com diclormetano/metanol.Rendimento: 1,1 g.

Z-4)N-[ 1 -(3-Dimetilamino-4-formil-fenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo[4,3-g]benztiazol-7-il]-acetamida

<formula>formula see original document page 29</formula>

Z-4a) N-[ 1 -(3-clor-4-cianofenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-gf]benzotiazol-7-il]-acetamida<formula>formula see original document page 30</formula>

Uma solução de Z-1 (5.1 g, 16 mmols) e H-6 (4,3 g, 16 mmoIS)em 180 mL de ácido acético é agitada por 14 h sob 50 °C. A mistura de rea-ção é concentrada e em seguida colocada em ácido acético. O precipitadoformado é filtrado. Rendimento: 5,2 g (p = 0,9).Z-4b) N-[1-(4-ciano-3-dimetilamino-fenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-7-il]-acetamida

<formula>formula see original document page 30</formula>

Uma solução de Z-4a (0,2 g, 0,33 mmol) e dimetilamina (0,81mL, 1,6 mmol) em 2 mL de DMSO é aquecida por 15 min sob 130 0C no mi-cro-ondas e em seguida misturada com água. O precipitado formado é fil-trado e purificado por cromatografia em sílica-gel com diclormeta-no/metanol. Rendimento: 82 mg.

É adicionado níquel de Raney (0,2 g, 3,4 mmols) a uma soluçãode Z-4b (100 mg, 0,22 mmol) em 1,5 mL de piridina e 0.7 mL de ácido acéti-co e em seguida agitado por 2 h sob 50 °C. A mistura de reação é filtradacom celite e o produto filtrado concentrado. O resíduo é purificado por cro-matografia por meio de RP-HPLC. Rendimento: 53 mg.Z-5) 1-(2-Clor-4-dimetilaminometilfenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-g]benztiazol-7-ilamina

<formula>formula see original document page 30</formula>

Uma solução de hidreto de alumínio e lítio (1 M em THF, 3 mL) éadicionada a uma solução de 4-(7-amino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-1-il)-3-clor-N,N-dimetilbenzamida(PCT/EP05055021) (0,46 g, 1 mmol) em 25 mL de THF seco sob atmosferade argônio a -78 temperatura ambiente. Em seguida 1 mL de água é adicio-nado em gotas sob resfriamento e agitado por 30 min. O precipitado é filtra-do e o produto filtrado concentrado. Rendimento: 0,34 g.

Z-6)1-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-7-ilamina

<formula>formula see original document page 31</formula>

De forma análoga à representação de Z-5 o produto desejado éobtido a partir de 4-(7-amino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-1-il)-N,N-dimetil-benzamida (PCT/EP05055021) (1,4 g, 3,4mmol) e hidreto de alumínio e lítio (1 M em THF, 6 mL). Rendimento: 1,4 g (p= 0,9).

Z-7)1-(2-Clor-4-piperidin-1 -ilmetilfenil)-3-piridin-3-il-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-g]benztiazol-7-ilamina

<formula>formula see original document page 31</formula>

Z-7a)[4-(7-amino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-1 -il)-3-clorfenil]-piperidin-1-il-metanona

<formula>formula see original document page 31</formula>

É adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,42 mL, 2,4 mmols) auma solução de ácido 4-(7-amino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo[4)3-g]benzotiazol-1-il)-3-clorobenzoico (PCT/EP05055021) (0,25 g, 0,5 mmol) ehexafluorofosfato de 0-(7-azabenztriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio(0,24 g, 0,6 mmol) em 10 mL de diclorometano e agitada por 1 h sob tempe-ratura ambiente. Em seguida é adicionada piperidina (60 μL, 0,6 mmol) eagitada durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura de reação éconcentrada, dissolvida em 2 mL de DMF e purificada por cromatografia pormeio de RP-HPLC. Rendimento: 94 mg.

Complexo Borana-THF (1 M em THF1 1,81 mL) é adicionado auma solução de Z-7a (89 mg, 0,18 mmol) em 8 mL de THF seco sob atmos-fera de argônio e a mistura de reação agitada por 13 h sob 60°C. Em segui-da, são adicionados 5 mL de TMEDA e a mistura de reação concentrada. Oresíduo é dissolvido em 2 mL de DMF, filtrado e purificado por cromatografiapor meio de RP-HPLC. Rendimento: 15 mg.

Z-8) N-[1-(2-flúor-5-formilfenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-7-il]-acetamida

<formula>formula see original document page 32</formula>

Z-8a) N-[ 1 -(5-ciano-2-flúor-fenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo^^-g]benzotiazol-7-il]-acetamida

<formula>formula see original document page 32</formula>

De forma análoga à representação de I-1 o composto desejadoI-9 é obtido a partir de Z-1 (4,7 g, 15 mmols), H-8 (4,1 g, 15,1 mmols) e 170mL de ácido acético. Rendimento: 4,8g (p = 0,8)

Uma solução de Z-8a (400 mg, p = 0,7, 0,65 mmol) em 3 mL depiridina e 1,4 mL de ácido acético é agitada por 30 min sob temperatura am-biente, misturada com níquel de Raney (400 mg, 6,8 mmols) e agitada por 1h a 60°C . Em seguida, é filtrada sobre celite, lavada com piridina e o produ-to filtrado concentrado a vácuo. O resíduo é embebido em DMF e purificadopor meio de cromatografia RP. Rendimento: 122 mg.Exemplo 1.1) N-[ 1 -(4-azetidin-1 -ilmetil-2-clorfenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-7-il]-acetamida

Uma solução de Z-3 (0,1 g, 0,16 mmol) e azetidina (12 μL, 0,18mmol) em 4 mL de diclormetano é agitada por 1,5 h sob temperatura ambi-ente. Em seguida, o triacetoxiboroidreto de sódio (40 mg, 19 mmols) é adi-cionado e agitado por 2 dias sob temperatura ambiente. A mistura de reaçãoé concentrada, o resíduo é dissolvido em 2 mL de DMF e purificado por cro-matografia por meio de RP-HPLC. Rendimento: 28 mg.

A representação dos exemplos 1.2 - 1.8 é feita de forma análo-ga à síntese de 2.1.

<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table>

Exemplo 2.1) N-{1-[4-(1-morfolin-4-il-ciclopropil)-fenil] 3-piridin-3-il-4,5-di- hidro-1H-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-7-il}-acetamida Uma solução de Z-1 (0,13 g, 0,4 mmol) e H-4 (0,18 g, 0,52 mmol) em 5 mL de ácido acético é agitada durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada, o resíduo dissolvido em 2 mL de DMSO e purificado por meio de RP-HPLC. Rendimento: 15 mg. A representação dos exemplos 2.2 - 2.5 é feita de forma análo- ga à síntese de 2.1.

<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>

Exemplo 2.6) N-[ 1 -(2-clor-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro- 1H-pirazolo[4,3-gf]benzotiazol-7-il]-acetamida

Uma solução de Z-1 (4,6 g, 15 mmols) e H-1 (4,7 g, 15 mmols) em 54 mL de etanol é aquecida no micro-ondas em três partes durante 10-12 min sob 120 -135 °C. O precipitado formado é filtrado e lavado com eta- nol. Rendimento: 4,3 g.

A representação do exemplo 2.7 é feita de forma análoga à sín- tese de 2.6.

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Exemplo 3.1) N-[1-(2-clor-4-dimetilaminometil-fenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro1H-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-7-il]-acetamida

São adicinados piridina (0,4 mL, 40 mmols) e cloreto de acetíla(0,32 mL, 4 mmols) a uma solução de Z-5 (0,18 g, 0,4 mmols) em 50 mL dediclormetano e a mistura de reação agitada por 1 h sob temperatura ambien-te. Em seguida 2 mL de metanol são adicionados e a mistura de reação con-15 centrada. O resíduo é dissolvido em 2 mL de DMSO e purificado por croma-tografia por meio de RP-HPLC e em seguida purificado em sílica-gel comdiclorometano/metanol. Rendimento: 35 mg.

A representaçãodo exemplo 3.2 e 3.3 é feita de forma análogo àsíntese de 3.1.

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Exemplo 4) 1-[1-(2-clor-4-dimetilaminometil-fenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-7-il]-3-metil-ureia

<formula>formula see original document page 36</formula>

4-a) metiléster de ácido 3-clor-4-(7-etilsulfanilcarbonilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo[4,3-gf]benzotiazol-1-il)-benzoico

<formula>formula see original document page 36</formula>

Uma solução de S-etiléster de ácido [7-oxo-6-(piridin-3-carbonil)-4,5(6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-il]-tiocarbâmico (PCT/EP05055021) (3,6 g,mmols) e metiléster de ácido 3-clor-4-hidrazino-benzoico (3,7 g, 18mmols) em 100 mL de ácido acético é agitada durante a noite sob 50 °C, emseguida é colocada em água e o precipitado formado é separado por filtra-ção. Rendimento 2,9 g.

4-b) ácido 3-clor-4-(7-etilsulfanilcarbonilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-1-il)-benzoico

<formula>formula see original document page 37</formula>

Uma suspensão de 4-a (5,3 g, 10 mmols) em 20 mL de dioxanoé misturada com hidróxido de lítio (3,2 g, em 50 mL de água). Após clarifica-ção da solução a mistura de reação é agitada por mais 30 min sob tempera-tura ambiente e misturada com ácido clorídrico a 5 ?. O precipitado formadoé filtrado,lavado com água e seco . Rendimento: 3,8 g.4-c) S-etil éster de ácido [1-(2-clor-4-dimetilcarbamoilfenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-gi]benzotiazol-7-il]-tiocarbâmico

<formula>formula see original document page 37</formula>

É colocada dimetilamina (2 M em THF, 0,6 mL) em uma soluçãode 4-b (0,52 g, 1 mmol), tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,38 g, 1,1 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,6 mL, 6,3mmols) em 10 mL de THF e agitada durante a noite sob temperatura ambi-ente. Em seguida a mistura de reação é misturada com água e extraída comacetato de etila. As fases orgânicas reunidas são secas e concentradas.Rendimento: 0,54 g.

4-d) 3-clor-N,N-dimetil-4-[7-(3-metil-ureido)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-1-il]-benzamida

<formula>formula see original document page 37</formula>

Uma solução de 4-c (0,5 g, 0,46 mmol) e metilamina (2 M emTHF, 2 mL) em 40 mL de diclorometano/THF é agitada durante a noite sob80°C. A mistura de reação é concentrada, o resíduo dissolvido em DMF epurificado por crpmatografia por meio de RP-HPLC. Rendimento: 0,10 g.

É adicionado hidreto de alumínio e lítio (1 M em THF, 0,5 mL) auma solução de 4-d (0,1 g, 0,2 mmol) em 10 mL de THF seco sb atmosferade argônio a -78°C. Após retirada do banho frio a mistura de reação é agita-da por 1,5 h sob temperatura ambiente e em seguida misturada com água. Amistura de reação é concentrada, o resíduo dissolvido em DMF e purificadopor cromatografia por meio de RP-HPLC. Rendimento: 30 mg.

HPLC: Rt = 0,59 min

[M+1]+ = 494

Exemplo 5.1 N-{1-[2-flúor-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-7-il}-acetamida

<formula>formula see original document page 38</formula>

Uma suspensão de Z-8 (50 mg, 0,11 mmol) em 1 mL de 1,2-dicloretano é misturada com A/-metilpiperazina (19 mL, 0,17 mmol) e agitadapor 1 h sob temperatura ambiente. Em seguida são adicionados sucessiva-mente 10 µL de ácido acético e triacetoxiboroidreto de sódio (37 mg,0,17 mmol). Após conversão total (HPLC) a mistura de reação é purificadapor cromatografia. Rendimento: 32 mg.Exemplo 5.2

De forma análoga ao exemplo 5.1 são sintetizados os seguintes

<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>

Além disso, podem ser fabricados os seguintes compostos deacordo com os métodos anteriormente descritos.

<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>

O exemplo a seguir descreve a ação biológica dos compostos,de acordo com a invenção, sem restringir a invenção a esse exemplo.HCT116 teste de citoxidade

O teste baseia-se na redução de AIamarBIue (Biosource Int.,USA) em células viventes (metabolicamente ativas) formando um produtofluorometricamente comprovável. Na presença de substâncias tóxicas a cé-lula, o substrato não pode ser mais reduzido, de forma que não é possívelmedir o aumento da fluorescência.

HCT116 (linhagem celular de carcinoma de cólon humano) Célu-Ias são semeadas em placas de microtitulação e incubadas durante a noiteem meio de cultura a 37 °C e 5% de CO2. As substâncias de teste são gra-dativamente diluídas em meio adicionadas às células, de forma que o volu-me total é de 200 pL/poço. Como controle servem células, que são mistura-das com meio, porém não com substância. Após um período de incubaçãode 4 - 6 dias são adicionados 20 pL/poço de AIamarBIue e as células inciba-das por mais 6-8 horas a 37 °C. Para a medição de fluorescência é feitaexcitação em um comprimento de onda de 545 nm e medida a emissão em590 nm.

O cálculo de valores EC50 é feito com auxílio do programa Gra-phPad Prism.

Todos os compostos dos exemplos relacionados 1.1 a 5.2 apre-sentam um EC50 (HCT-116) menor do que 5 μΜ.

As substâncias da presente invenção são inibidores da PI3-quinase. Devido às suas propriedades biológicas, os novos compostos dafórmula geral (1), seus isômeros e seus sais fisiologicamente compatíveissão adequados para o tratamento de doenças, que são caracterizadas porproliferação celular excessiva ou anormal.

Fazem parte de doenças desse tipo por exemplo: infecções vi-rais (por exemplo, HIV e sarcoma de Kaposi); inflamação e doenças autoi-mune s (por exemplo, colite, artrite, mal de Alzheimer, glomerulonefrite ecicatrização de feridas); infecções bacterianas, causadas por fungos e/ouparasitárias; leucemias, linfoma e tumores sólidos; doenças de pele (pEx.psoríase); doenças dos ossos; doenças cardiovasculres (por exemplo res-tenose e hipertrofia). Além disso, elas são úteis para proteger células prolife-rativas (por exemplo, células do cabélo, intestinais, sangüíneas, e progenito-ras) contra danificação do DNA devido a radiação, tratamento UV e/ou tra-tamento citoestático (Davis et a/., 2001)

Podem ser tratadas, por exemplo, as seguintes doenças cance-rígenas com compostos de acordo com a invenção, sem porém ser restrito aelas: tumores cerebrais tais como, por exemplo, neurinoma do acústico, as-trocitoma, tais como, astrocitoma pilocítico, astrocitoma fibrilar, astrocitomaprotoplasmático, astrocitoma gemistocístico, astrocitoma anaplástico e glio-bastoma, linfoma cerebral, metástases cerebrais, tumor da hipófise tais co-mo prolactinoma, HGH (hormônio do crescimento humano) tumor producen-te e tumor producente ACTH (hormônio adrenocorticotrópico), craniofaringe-oma, blastoma medular, meningeoma e oligodendroglioma; tumores dosnervos (neoplasmas), tais como tumores dos sistema nervoso vegetativocomo Neuroblastoma do sistema simpático, ganglioneuroma, paraganglioma(feocromocitoma) e tumores do glômus carotídeo, tumores no sistema ner-voso periférico tais como neuroma de amputação, neurofibroma, neurinoma(neurilemoma, Schwannoma) e schwannoma maligno, assim como tumoresno sistema nervoso central como tumores cerebrais e da medula espinhal;câncer intestinal como por exemplo carcinoma do reto, carcinoma do cólon,carcinoma anal, tumor do intestino delgado e tumor do duodeno; tumor dapálpebra como basalioma ou carcinoma das células basais; câncer do pân-creas ou carcinoma pancreático; câncer de bexiga ou carcinoma de bexiga;câncer de pulmão (carcinoma brônquico) como por exemplo carcinomabrônquico de pequenas células (carcinoma microcelular) carcinoma brônqui-co de células não-pequenas como carcinoma escamoso celular, adenocarci-noma e carcinoma brônquico de grandes células; câncer de mama como porexemplo carcinoma de mama como carcinoma ductal invasivo, carcinomacoloide, carcinoma Iobular invasivo, carcinoma tubular, carcinoma adenocís-tico e carcinoma papilar; Iinfomas Não-Hodgkin (NHL) como por exemplolinfoma Burkitt, Iinfomas Não-Hodgkin de baixa malignidade(NHL) e Mucosisfungoides; câncer de útero ou câncer do endométrio ou Corpuscarcinorriâ;síndrome CUP (Câncer de origem desconhecida); câncer de ovário ou carci-noma ovariano como câncer mucinoso, endometrial ou seroso; câncer devesícula; câncer do canal biliar como por exemplo tumor de Klatskin; câncerde testículo como por exemplo seminoma eu não-seminoma; Iinfoma (linfo-sarcoma) como por exemplo Iinfoma maligno, Morbus Hodgkin, Iinfoma Não-Hodgkin (NHL) tal como leucemia linfática crônica, leucemia de célula capi-lar, imunocitoma, plasmocitoma (mieloma múltiplo), imunoblastoma, IinfomaBurkitt, fungoides micose zonas T, Iinfoblastoma anaplástico de grandes cé-lulas e linfoblastoma; câncer de Iaringe como por exemplo tumores das cor-das vocais, tumores de Iaringe subglótico, glótico e supraglótico; câncer ós-seo como por exemplo osteocondroma, condroma, condroblastoma, con-dromixoidfibroma, Osteoma, osteoma osteoide, Osteoblastoma, granulomaeosinófilo, tumor de célula gigante, condrossarcoma, osteosarcoma, sarco-ma Ewing, retículo-sarcoma, plasmocitoma, tumor de célula gigante, displa-sia firbrosa, cisto ósseo juvenil e cisto ósseo aneurismático; tumores de ca-beça-pescoço como por exemplo tumores dos lábios, língua, soalho da bo-ca, poço bucal, gengiva, palato, glândulas salivares, faringe, fossas nasais,cavidades nasais acessórias, Iaringe e ouvido médio; câncer de fígado comopor exemplo o carcinoma de células hepáticas carcinoma hepatocelular(HCC); leucemia como, por exemplo, leucemia aguda como leucemia linfáti-ca/linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloica aguda (AML); leucemia crô-nica como leucemia linfática crônica (CLL), leucemia mieloica crônica (CML);câncer de estômago ou carcinoma estomacal como, por exemplo, adenocar-cinoma papilar, tubular e mucinoso, carcinoma de célula em anel de sinete,carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células pequenas e carcinomaindiferenciado; melanoma como por exemplo melanoma superficialmenteinvasivo, nodoso, lentigo-maligna e acral-lentiginoso; câncer de rim como,por exemplo, carcinoma de células renais ou hipernefroma ou tumor Grawitz;câncer de esôfago ou carcinoma do esôfago; câncer penial; câncer de prós-tata; câncer de faringe ou carcinoma de faringe como por exemplo carcino-ma de nasofaringe, carcinoma de orofaringe e carcinoma de hipofaringe;Retinoblastoma; câncer vaginal ou carcinoma vaginal; carcinoma de célulaescamosa, adenocarcinoma, carcinoma in situ, melanoma maligno e sarco-ma; carcinoma da glândula tireoide como, por exemplo, carcinoma da glân-dula tireoíde folicular, papilar e medular, assim como carcinoma anaplástico;espinalioma, carcinoma de células basilares e carcinoma de células esca-mosas da pele; timoma, câncer de uretra e câncer de vulva.

Os novos compostos podem ser empregados para prevenção,tratamento a curto e a longo prazo das doenças acima mencionadas, e op-cionalmente em combinação com outros compostos "estado da técnica", taiscomo outras substâncias antitumorais, citotóxicas, inibidores de proliferaçãocelular, substâncias antiangiogênicas, esteroides ou anticorpos.

Os compostos da fórmula geral (1) podem ser empregados iso-ladamente ou em combinação com outras substâncias ativas de acordo coma invenção, opcionalmente também em combinação com outras substânciasativas farmacologicamente ativas.Quimioterápicos, que podem ser administrados em combinaçãocom os compostos, de acordo com a invenção, compreendem, sem restriçãoa eles, hormônios, hormonoanálogos e anti-hormônios (por exemplo, Tamo-xifeno, Toremifeno, Raloxifeno, Fulvestrante1 acetato de megestrol, Flutami-da, Nilutamida, Bicalutamida, Aminoglutetimida, acetato de ciproterona, Fi-nasterida, acetato de buserelina, Fludrocortinsona, Fluoximesterona, Medro-xiprogesterona, Octreotid), inibidores de Aromatase (por exemplo, Anastro-zol, Letrozol, Liarozol1 Vorozol, Exemestano, Atamestano), antagonistas eagonistas de LHRH (por exemplo, acetato de goserelina, Luprolide), inibido-res de fatores de crescimento (fatores de crescimento como, por exemplo,"fator de crescimento derivado de plaquetas" e "fator de crescimento de he-patócitos", inibidores são por exemplo anticorpos de "fator de crescimento",anticorpos -"receptor do fator de crescimento" e inibidores de tirosinequina-se, como por exemplo "'Gefitinib., Imatinib, Lapatinib, Erbitux® e Trastuzu-mab); Antimetabólitos (por exemplo Antifolato como Metotrexato, Raltitre-xed, Pirimidina-análogos como 5-fluorouracila, Capecitabina e Gemcitabina,Purina- e Adenosina-análogos como Mercaptopurina, Tioguanina, Cladribinae Pentostatina, Citarabina1FIudarabina); antibióticos antitumorais (por e-xemplo, Antraciclinos como Doxorubicina, Daunorubícina, Epirubicina e Ida-rubicina, Mitomicina-C, Bleomicina, Dactinomicina1 Plicamicina1 Estreptozo-cina); derivados de platina (por exemplo, Cisplatina, Oxaliplatina1 Carboplati-na); agentes de alquilação (por exemplo, Estramustina, Mecloretamina, Mel-falana, Clorambucila1 Busulfana, Dacarbazina, Ciclofosfamida, Ifosfamida,Temozolomida1 Nitroureias como por exemplo, Carmustina e Lomustina, Tio-tepa); agentes antimitóticos (por exemplo, Vinca-alcaloide como por exem-plo, Vinblastina, Vindesina, Vinorelbina e Vincristina; e Taxano como Paclita-xel, Docetaxel); inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinacomo por exemplo Etoposida e Etopofos, Teniposida, Amsacrina, Topoteca-no, Irinotecana, Mitoxantrona) ou diferentes quimioterápicos tais como Ami-fostina, Anagrelida. Clodronato, Filgrastina, Interferon alfa, Leucovorina, Ri-tuximab, Procarbazina, Levamisol, Mesna, Mitotano1 Pamidronato e Porfi-mer.Formas de aplicação adequadas são por exemplo tabletes, cáp-sulas, supositórios, soluções, - especialmente soluções para injeção (s.c.,i.v., i.m.) e infusão - sucos, emulsões ou pós dispersíveis.neste caso, a por-centagem do(s) composto(s) farmacêutico(s) situa-se respectivamente nafaixa 0,1-90 % em peso, preferivelmente de 0,5-50 % em peso do com-posto total, ou seja, em quantidades que sejam suficientes para atingir a fai-xa de dosagem indicada. As doses mencionadas podem ser fornecidas vá-rias vezes ao dia, caso necessário.

Tabletes correspondentes podem ser obtidos por mistura da oudas substâncias ativas com substâncias auxiliares conhecidas,como por e-xemplo agentes de diluição inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato decálcio ou lactose, agentes intumescedores, como por exemplo amido de mi-lho ou ácido aiginico, agentes ligantes, como amido ou gelatina, agenteslubrificantes, como estereato de magnésio ou talco, e/ou agentes para a ob-tenção do efeito de depósito, como carboximetilcelulose, ftalato de acetatode celulose, ou acetato polivinílico. Os tabletes também podem ser compos-tos de várias camadas.

Correspondentemente drágeas podem ser fabricadas por reves-timento de núcleos fabricados de forma análoga aos tabletes com agentesutilizados normalmente em revestimentos de drágeas, como por exemploKollidon ou Goma Laca, Goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar.Para obter um efeito de depósito ou para evitar incompatibilidades o núcleopode ser composto de várias camadas! Do mesmo modo, o invólucro dadrágea também pode ser composto de várias camadas para obter um efeitode depósito, podendo ser empregadas as substâncias auxiliares acima men-cionadas no caso dos tabletes.

Sucos das substâncias ativas, de acordo com a invenção, oucombinações de substância ativa podem conter adicionalmente um agenteadoçante, como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar assim como um a-gente melhorador do sabor, por exemplo aromatizantes, como baunilha ouextrato de laranja. Eles podem conter também substâncias auxiliares ou es-pessantes, como carboximetilcelulose de sódio, agentes molhantes, por e-xemplo produtos de condensação de álcoois graxos com óxido de etileno, ousubstâncias protetoras, como p-hidroxibenzoato.

Soluções de injeção e de infusão são fabricadas de modo usual,por exemplo, sob adição de isotônicos, agentes conservantes, tais como p-hidroxibenzoato, ou estabilizadores, tais como sais alcalinos do ácido etile-nodiamintetra-acético, opcionalmente sob utilização de emulsificadores e/oudispersantes, sendo que, por exemplo, no uso de água como agente diluentesolventes orgânicos podem ser utilizados opcionalmente como intermediado-res solventes ou agentes solventes auxiliares, fabricados e preenchidos emfrascos de injeção ou ampolas ou frascos de infusão.

As cápsulas contendo uma ou várias substâncias ativas ou com-binações de substância ativa podem ser fabricadas por exemplo misturando-se as substâncias ativas com veículos inertes, como lactose ou sorbitol eencapsulando-se em cápsulas de gelatina.

Supositórios adequados podem ser fabricados por exemplo pelamistura com agentes veículos destinados a essa finalidade, tais como gordu-ras neutras ou polietilenoglicol ou seus derivados.

Como substâncias auxiliares podemos mencionar por exemploágua, solventes orgânicos farmaceuticamente seguros, como parafina (porexemplo, frações de petróleo), óleos de origem vegetal (por exemplo, óleode amendoim ou de sésamo), álcoois mono ou polifuncionais (por exemplo,etanol ou glicerina), substâncias-veículo como por exemplo, pós de pedranaturais (por exemplo, caolina, óxido de alumínio, talco, cera) pós de pedrasintéticos (por exemplo, ácido silícico altamente disperso e silicato), açúcar(por exemplo, açúcar de cana, lactose e glicose) agentes emulsificadores(por exemplo, Lignina, lixívias de sulfito residual, metilcelulose, amido e poli-vinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco,ácido esteárico e lauril sulfato de sódio).

A aplicação é feita de modo usual, preferivelmente por via oralou transdérmica, especialmente preferível por via oral. No caso da aplicaçãooral os tabletes podem conter naturalmente, afora as substâncias-veículomencionadas, também aditivos, como por exemplo citrato de sódio, carbona-to de cálcio e fosfato de dicálcio juntamente com diferentes substâncias su-plementares, como amido, preferivelmente amido de batata, gelatina e simi-lares. Além disso, podem ser utilizados conjuntamente lubrificantes, comoestearato de magnésio, Iauril sulfato de sódio e talco para produção de table-tes. No caso de suspensões aquosas as substâncias ativas, afora as subs-tâncias auxiliares acima citadas, também podem ser misturadas com diferen-tes melhoradores de sabor ou corantes.

No caso da aplicação parental podem ser utilizadas soluçõesdas substâncias ativas sob uso de materiais-veículo fluidos adequados.

A dosagem para a aplicação intravenosa fica em 1 - 1000 mgpor hora, preferivelmente entre 5 - 500 mg por hora.

Apesar disso, pode ser eventualmente necessário desviar dasquantidades citadas, na verdade em função do peso corporal ou do tipo deaplicação, do comportamento individual perante o medicamento, do tipo desua formulação e do momento ou intervalo, no qual é feita a administração.Assim, é possível em alguns casos ser suficiente pouco menos da quantida-de mínima citada, enquanto em outros casos o limite acima mencionadoprecisa ser ultrapassado. No caso da aplicação de quantidades maiores re-comenda-se dividi-las em várias doses individuais ao longo do dia.

Os exemplos a seguir de formulação ilustram a presente inven-ção sem restringi-la, porém, em seu escopo:

Exemplos de formulação farmacêutica

A) Tabletes__por TableteSubstância ativa conf.fórmula (1) 100 mgLactose 140 mgAmido de milho 240 mgPolivinilpirrolidona 15 mgMestearato de magnésio 5 mg500 mg

A substância finamente moída, Iactose e uma parte do amido demilho são misturados entre si. A mistura é peneirada, depois umedecida comuma solução de polivinilpirrolidona em água, amassada, granulada por viaúmida e seca . O granulado, o resíduo do amido de milho e o estearato demagnésio são peneirados e misturados entre si. A mistura é prensada for-mando tabletes de formato e tamanho adequados.

B) tablets

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A substância finamente moída, lactose, uma parte do amido demilho, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturados entre si. Amistura é peneirada, e com o resíduo do amido de milho e água é processa-da formando granulado, que é seco e peneirado. A ela é adicionado o car-boximetilamido de sódio e o estearato de magnésio, misturado e a mistura éprensada formando tabletes de formato e tamanho adequados.

C) Solução ampola

<table>table see original document page 48</column></row><table>

A substância ativa é dissolvida em água com pH próprio ou op-cionalmente com pH 5,5 - 6,5 e misturada com cloreto de sódio como isotô-nico. A solução obtida é filtrada livre de pirogênio e o produto filtrado coloca-do em ampolas sob condições assépticas, que em seguida serão esteriliza-das e fechadas hermeticamente. As ampolas contém 5 mg, 25 mg e 50 mgde substância ativa.

Claims (11)

1. Compostos caracterizados pelo fato de que apresentam a fór-mula geral (1).<formula>formula see original document page 49</formula>em que,R1 selecionado do grupo composto de -NHRa, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NHC(O)NRaRa e -NHC(O)SRa, eR2 e R2' respectiva e independentes entre si, representam hidro-gênio ou um radical, selecionado do grupo composto de alquila C1-6, cicloal-quila C3-8, arila C6-10, hèteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 3a 8 membros, opcionalmente substituídas com um ou vários Ra e/ou Rb, ouR2 e R2' junto com um átomo de nitrogênio incluído formam umanel heterocicloalquila ou um anel heteroarila, que pode conter opcionalmen-te um ou vários outros heteroátomos, selecionado do grupo composto de N,O e Se que pode ser opcionalmente substituído com um ou vários Rb e/ouRd, eR3 representa um radical selecionado do grupo composto de ari-la C6-10 e heteroarila 5 a 6 membros, opcionalmente substituída com um ouvários, iguais ou diferentes Rc e/ou Rb, eR4 e R61 respectivamente independentes entre si, representamhidrogênio ou um radical selecionado do grupo composto de halogênio, -CF3, -OCF3, -CN, -NRcRc, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2R0 e -ORc, ou alquila C1-3,opcionalmente substituída com flúor, -CN, -NRfRf e/ou -ORf, eR representa arila C1-3, ou dois R5 junto com um átomo de car-bono incluído formam anel cicloalquila C3-8 ou um anel heterocicloalquila de-3 a 8 membros, eη é igual a O, 1 ou 2, ou R2 com um R5 e com um átomo de ni-trogênio e de carbono incluído formam um anel heterocicloalquila de 4 a 8membros, ouR2 junto com um R6 adequado e os átomos de nitrogênio e decarbono incluídos formam um anel heterocicloalquila de 4 a 8 membros, ecada Ra independentemente entre si, representa hidrogênio ou um radical,opcionalmente substituído com um ou vários, iguais ou diferentes Rb e/ou Rcselecionado do grupo composto de alquila C1-6, cicloalquila C3-8, cicloalqui-lalquila C4-11, arila C6-10, arilalquila C7-16, heteroalquila de 2 a 6 membros,heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquilalquila de 4 a 14 mem-bros, heteroarila de 5 a 10 membros e heteroarilalquila de 6 a 16 membros,ecada Rb representa um radical adequado, respectivamente independentesentre si, selecionado do grupo composto de =0, -OR0, haloalquilóxi C1-3, =S,-SRc, =NRc1 =NORc, -NRcRc, Halogênio, -CF3, -CN, -NC, -NO2, -N3l -S(O)Rc1-S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rcj -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc1 -C(O)ORc1 -C(O)NRcRc, -C(O)N(Rd)ORc -CN(Rd)NRcRc, -OC(O)Rc1 -OC(O)ORc1 -OC(O)NRcRc1 -OCN(Rd)NRcRc, -N(Rd)C(O)Rc, -N(Rd)C(S)Rc, -N(Rd)S(O)2Rc,N(Rd)C(O)ORc1-N(Rd)C(O)NRcRc1 e-N(Rd)CN(Rd)NRcRc, ecada Rc, independentemente entre si, representa hidrogênio ou um radicalsubstituído com um ou vários, iguais ou diferentes Rd selecionado do grupocomposto de alquila C1-6, cicloalquila C3-8, cicloalquilalquila C4-11, arila C6-10,arilalquila C7-16, heteroalquila de 2 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 8membros, heterocicloalquilalquila de 4 a 14 membros, heteroarila de 5 a 10membros eheteroarilalquila de 6 a 16 membros, ecada Rd, independentemente entre si, representa hidrogênio, alquila C1-6,cicloalquila C3-8, cicloalquilalquila C4-11, arila C6-10, arilalquila C7-16, heteroal-quila de 2 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloal-quilalquila de 4 a 14 membros, heteroarila de 5 a 10 membros e heteroarilal-quila de 6 a 16 membros, opcionalmente na forma de seus tautômeros, seusracematos, seus enatiômeros, seus diastereômeros e suas misturas, assimcomo opcionalmente de seus sais farmacologicamente assimiláveis na me-dida em que não estão incluídos os seguintes compostos:N-[1-(4-morfolin-ilmetil-fenil)-3-piridin-2-il-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-7-il]-acetamida,N-[1-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1H-pirazotog]benzotiazol-7-il]-acetamida,N-{1-[4-(benzilamino-metil)-2-clorofenil]-3-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-7-il}-acetamida eN-(1-{2-cloro-4-[(1-ciclopentil-piperidin-4-ilamino)-metil]-fenil}-3-pirazin-2-il--4,5-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-g]benzotiazol-7-il)-acetamida.

2. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam afórmula geral(1A),<formula>formula see original document page 51</formula>em que os substituintes estão como definidos na reivindicação 1.

3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zados pelo fato de queR3 representa uma heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmentesubstituído com um ou vários, iguais ou diferentes R0 e/ou Rb.

4. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, caracterizados pelo fato de queR3 representa uma piridila não-subs tituída.

5. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4, caracterizados pelo fato deR3 representa uma piridin-3-ila não-subs tituída.

6. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, caracterizados pelo fato de queR1 é selecionado do -grupo composto de -NHC(O)Ra1 -NHC(O)ORa e -NHC(O)NRaRa.

7. Compostos, ou seus sais farmacologicamente aceitáveis, deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fatode que são medicamentos.

8. Compostos, ou seus sais farmacologicamente aceitáveis, deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fatode que são para a fabricação de um medicamento com ação antiproliferativa.

9. Preparações farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de quecontêm, como substância ativa, um ou vários compostos da fórmula geral(1), como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 ou seussais farmacologicamente assimiláveis, opcionalmente em combinação comsubstâncias auxiliares e/ou veículos usuais.

10. Uso de preparações da fórmula geral (1), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 6, caraterizado pelo fato de que é paraa fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de cân-cer.

11. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula geral (1), como: definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 6 e pelo menos uma outra substância ativa cito-estática ou citotóxica, diferente da fórmula (1), opcionalmente em forma deseus tautômeros, de seus racematos, de seus enatiômeros, de seus diaste-reômeros e de suas misturas, assim como opcionalmente de seus sais far-macologicamente assimiláveis.