BRPI0711065A2 - composições lìquidas que compreendem fenilefrina e acetaminofeno e seu uso para tratamento de doenças respiratórias - Google Patents

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BRPI0711065A2
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Susan Elaine Criss
Douglas William Gledhill
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Abstract

COMPOSIçõES LìQUIDAS QUE COMPREENDEM FENILEFRINA E ACETAMINOFENO E SEU USO PARA TRATAMENTO DE DOENçAS RESPIRATóRIAS.A presente invenção refere-se a composições que incluem feni- lefrina, seus sais e misturas dos mesmos, em combinação com acetaminofeno; e, opcionalmente, em combinação com ativos farmacêuticos adicionais. As composições tendo um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5 e podem ser substancialmente isentas de aldeidos. A invenção também fornece um método para estabilização da fenilefrina. São descritos, também, métodos para tratamento de doença respiratória através da administração de uma composição que compreende fenilefrina, seus sais e misturas dos mesmos, em combinação com acetaminofeno; e, opcionalmente, em combinação com ativos farmacêuticos adicionais, em que a composição tem um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5 e pode ser substancialmente isenta de aldeidos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES LÍQUIDAS QUE COMPREENDEM FENILEFRINA E AC ETAMINO-FENO E SEU USO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RESPIRATÓRIAS"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a composições líquidas úteis pa-ra tratamento de doenças respiratórias como resfriados, gripes, alergias,sinusite e rinite. Mais especificamente, a invenção refere-se a composiçõeslíquidas que compreendem fenilefrina, suas formas isentas e com adição desal, e misturas das mesmas, sendo que as composições têm um pH definido.
Antecedentes da Invenção
As doenças respiratórias abrangem uma ampla gama de doen-ças, incluindo infecções virais como resfriados e gripes, bem como alergias,sinusite, rinite e similares. As doenças respiratórias podem apresentar umavariedade de sintomas, como corrimento nasal, congestão nasal ou torácica,tosse, espirros, pressão, dor de cabeça, dores, febre ou dor de garganta. Osativos farmacêuticos tipicamente usados para tratar estes sintomas geral-mente se incluem em uma das classificações farmacêuticas a seguir: agen-tes anti-histamínicos, descongestionantes, antitussivos, expectorantes, de-mulcentes, anestésicos, analgésicos, antipirético e antiinflamatórios. Essesprodutos para tratamento de sintomas respiratórios associados a doençasrespiratórias são fabricados em diversas formas de produtos, sendo as maiscomuns, xarope líquido e elixir para deglutição, pastilhas para boca e pasti-lhas para garganta, comprimidos, pílulas, cápsulas e pastilhas preenchidascom líquido, comprimidos efervescentes e pós secos para dissolução, bemcomo inalantes, cremes de uso tópico e loções que liberam agentes voláteisque são inalados pelo nariz para o trato respiratório. As composições bucaissão, tipicamente, engolidas imediatamente ou dissolvidas lentamente naboca.
Os produtos para alívio de múltiplos sintomas podem incluir vá-rios ativos farmacêuticos como pseudoefedrina, fenilefrina e fenilpropanol-amina (descongestionantes), guaifenesina (um expectorante), clorfenirami-na, difenidramina e doxilamina (anti-histamínicos), dextrometorfano (supres-sor de tosse), acetaminofeno, ibuprefeno e aspirina (analgésicos).
Devido a estes ativos terem propriedades e estabilidades dife-rentes, é um desafio formular composições como um todo contendo ativos,em que todos os ativos sejam estáveis e efetivos. Em particular, a estabili-dade de certos ativos farmacêuticos tem sido um problema contínuo, espe-cialmente quando formulado em combinação com outros ativos. Freqüente-mente, por exemplo, soluções líquidas perdem a cor, um ou mais ativos pre-cipitam para fora da solução ou são degradados. Como ilustração, sendoI que a fenilefrina é desejável como um ativo farmacêutico, um dos problemasmais comuns associados com a formulação e uso da fenilefrina é a degra-dação. A fenilefrina pode se degradar na presença de oxigênio, aldeídos,certos ácidos, incluindo ácido cítrico, e metais. A degradação da fenilefrina,mesmo em formas de dose sólida, também foi relatada.
Dessa forma, há uma necessidade contínua para composiçõesestáveis e efetivas, úteis para o tratamento de doenças respiratórias e sin-tomas associados.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a composições que compreen-dem fenilefrina, suas formas isentas e com adição de sal, e misturas dasmesmas, além de acetaminofeno. As composições têm, de preferência, umpH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5. As composições podem ser substancial-mente isentas de aldeído para adicional estabilidade otimizada. As composi-ções podem estar sob a forma de, por exemplo, líquido, elixires, cápsulaspreenchidas com líquido, pastilhas preenchidas com líquido, composiçõespara dissolução e inalantes, mas estão de preferência sob formas líquidaspara administração oral. A invenção também refere-se a um método paraestabilização da fenilefrina. A invenção refere-se, também, a métodos detratamento de doenças respiratórias e sintomas das mesmas, que compre-endem administração por via oral de uma composição, conforme descrito napresente invenção.Estes e outros aspecto da presente invenção são aqui descri-tos em maiores detalhes.
Descrição Detalhada da Invenção
Todos os pesos, medições e concentrações da presente in-venção foram medidos a 25°C na composição, inteiramente, exceto ondeespecificado em contrário.
Exceto onde são apresentados exemplos específicos de valo-res reais medidos, os valores numéricos aqui mencionados devem ser con-siderados como sendo qualificados pela expressão "cerca de".
Vários documentos incluindo, por exemplo, publicações e pa-tentes, são citados ao longo desta descrição. Todos estes documentos es-tão aqui incorporados, por referência.
Todas as porcentagens e razões são calculadas em peso, ex-ceto onde indicado em contrário. Todas as porcentagens e razões são cal-culadas com base na composição total, exceto onde indicado em contrário.
Os nomes aqui mencionados podem ser nomes comerciais pa-ra componentes, incluindo vários ingredientes utilizados na presente inven-ção. Os inventores da presente invenção não têm a intenção de se limitar amateriais com certos nomes comerciais. Os materiais equivalentes (por e-xemplo, aqueles obtidos a partir de uma fonte diferente, com um nome ounúmero de referência diferente) àqueles mencionados pelo nome comercial,podem servir como substitutos e serem utilizados nas descrições da presen-te invenção.
Na descrição da invenção, várias modalidades ou característi-cas individuais são descritas. Como será aparente para o versado na técni-ca, todas as combinações de tais modalidades e características são possí-veis e podem resultar em realizações preferenciais da presente invenção.
Enquanto várias modalidades e características individuais dapresente invenção tenham sido ilustradas e descritas, várias outras altera-ções e modificações podem ser feitas sem que se desvie do caráter e âmbi-to da invenção. Como também será aparente, todas as combinações dasmodalidades e características ensinadas na descrição anteriormente men-cionada são possíveis e podem resultar em realizações preferenciais da invenção.
Composições da Presente Invenção
As presentes composições são aqui definidas em diversas mo-dalidades, todas relacionadas a descobertas feitas pelos presentes invento-res. Em particular, os inventores descobriram que as composições da pre-sente invenção são fabricadas de forma estável, através da combinação defenilefrina e acetaminofeno em uma formulação com um pH definido. Osbenefícios adicionais de estabilidade podem ser alcançados se as composi-ções são substancialmente isentas de aldeídos.
Fenilefrina e Acetaminofeno
Em uma modalidade, as composições líquidas da presente in-venção compreendem fenilefrina; suas formas isentas e com adição de sal,e misturas das mesmas, além de acetaminofeno.
Sais ilustrativos de fenilefrina incluem cloridrato de fenilefrina ehidrobrometo de fenilefrina. Por uma questão de simplicidade da presenteinvenção, fenilefrina e suas formas isentas e com adição de sal, e misturasdas mesmas, podem ser coletivamente mencionadas como "fenilefrina".
Em uma modalidade, as composições da presente invençãopodem compreender uma quantidade de fenilefrina na faixa de cerca de0,0001 mg a cerca de 20 mg de fenilefrina, alternativamente de cerca de0,01 a cerca de 15 mg, e, alternativamente, de cerca de 5 mg a cerca de 10mg de fenilefrina, todas por dose da composição. Por meio de exemplo não-limitador, uma modalidade da presente invenção pode compreender cercade 10 mg de fenilefrina, por dose. Outra modalidade da presente invençãopode compreender cerca de 5 mg de fenilefrina, por dose.
Alternativa ou adicionalmente, em uma modalidade da presen-te invenção, as composições da presente invenção podem compreenderuma quantidade de fenilefrina na faixa de cerca de 0,0001% a cerca de 1%,alternativamente de cerca de 0,001% a cerca de 0,5%, e, alternativamente,de cerca de 0,01% a cerca de 0,25%, todas em peso da composição.
Em uma modalidade, as composições da presente invençãopodem compreender uma quantidade de acetaminofeno na faixa de cercade 150 a cerca de 1.000 mg, alternativamente de cerca de 200 a cerca de750 mg e, alternativamente, de cerca de 500 a cerca de 650 mg de aceta-minofeno, todas por dose da composição.
Alternativa ou adicionalmente, em uma modalidade da presen-te invenção, as composições da invenção podem compreender uma quanti-dade de acetaminofeno na faixa de cerca de 0,01% a cerca de 10%, alterna-tivamente de cerca de 1% a cerca de 7%, e, alternativamente, de cerca de2% a cerca de 5%, todas em peso da composição.Ativos Farmacêuticos Adicionais
As composições da presente invenção também podem com-preender um ativo farmacêutico adicional. Os ativos farmacêuticos e formasfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são prontamente conhecidaspelos versados na técnica e, como tal, os ativos não estão ligados às descri-ções aqui fornecidas. Como exemplos ilustrativos, ativos farmacêuticos po-dem incluir, mas não se limitam a, antitussivos, anti-histamínicos, anti-histamínicos não-sedativos, descongestionantes, expectorantes, analgési-cos, agentes antiinflamatórios antipiréticos, anestésicos locais, agentes anti-inflamatórios, demulcentes e misturas dos mesmos.
Por meio de ilustração adicional, ativos farmacêuticos específi-cos adicionais incluem todas as formas farmaceuticamente aceitáveis dedextrometorfano, efedrina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, ibuprefeno,aspirina, cetoprofeno, guaifenesina, ambroxila, bromexina, difenidramina,clorfeniramina, doxilamina, triprolidina, clemastina, pirilamina, prometazina,cetirizina, loratidina, oxicodona, hidrocodona, naxopreno, bronfeniramina,carbinoxamina, cafeína, benzonatato, feniramina, fentanila, azatedina, des-loratadina, carbamazepina, buprenorfina, hidromorfona, indometacina, oxi-morfona, fenol, codeína, mesalamina, diclofenaco, sulindaco, beclometaso-na, meloxicam, fenoprofeno, mometasona, mentol, benzocaína, dipiridamol,metaescopolamina, formas destas, isentas e com adição de sal, e misturasdas mesmas.
Em uma modalidade adicional, ativos farmacêuticos podem in-cluir, mas não se limitam a, dextrometorfano, doxilamina e guaifenesina.
Em uma modalidade, as composições da presente invençãopodem compreender uma quantidade de ativo farmacêutico adicional na fai-xa de cerca de zero (0) mg a cerca de 1.000 mg de cada um, de ao menosum ativo farmacêutico adicional, alternativamente de cerca de 2,5 mg a cer-ca de 750 mg e, alternativamente, de cerca de 5 mg a cerca de 500 mg decada um, de ao menos um ativo farmacêutico adicional, todos por dose dacomposição.
Em uma modalidade, as composições da presente invençãopodem compreender uma quantidade de ativo farmacêutico adicional na fai-xa de cerca de 0% a cerca de 15%, alternativamente 0,0001% a cerca de10%, alternativamente de cerca de 0,001% a cerca de 7%, e, alternativa-mente, de cerca de 0,01 % a cerca de 5%, todos em peso da composição.PH
Os inventores da presente invenção descobriram que a fenile-frina, presente nas composições líquidas da presente invenção, podem al-cançar estabilidade otimizada, em que as composições têm um pH de cercade 6,5 a cerca de 7,5 e, alternativamente, de cerca de 6,75 a cerca de 7,25.
Estes resultados são surpreendentes à luz da literatura publi-cada, que cita o pH ácido como favorável ou mesmo necessário para estabi-lidade da fenilefrina.
Independente do(s) atual(is) mecanismo(s), os presentes in-ventores descobriram que composições que têm o pH como aqui definido,ajudam muito na estabilização da fenilefrina em combinações fenilefrina-acetaminofeno. Entretanto, também foi apontado pelos inventores que cer-tos ativos farmacêuticos podem reagir negativamente com certos tampõesorgânicos, como tampões citrato. Portanto, caracterizado pelo fato de quecertos tampões são usados, o tampão deve ser usado em baixos teores,utilizando-se apenas o suficiente para atingir e manter o pH desejado.
Portanto, como alguns exemplos não-limitadores, as presentescomposições podem compreender um ou mais tampões para alcançar emanter o pH presentemente definido. O pH pode ser ajustado e mantidodentro da faixa indispensável, por meio de métodos conhecidos e conven-cionais. Os tampões, para uso na presente invenção, são substâncias adi-cionadas a uma composição para modificar e manter o pH da composição.Os tampões orgânicos bem como inorgânicos comestíveis, como tampõesfosfato, podem ser usados para ajustar o pH das composições líquidas dapresente invenção.
Substancialmente Isentas de Aldeídos
As composições da presente invenção podem, também, sersubstancialmente isentas de aldeídos. Para uso na presente invenção, subs-tancialmente isenta de aldeído significa que a composição compreende me-nos que cerca de 0,1%, alternativamente menos que cerca de 0,05%, alter-nativamente menos que cerca de 0,01%, e alternativamente menos que cer-ca de 0,001% total de aldeído, (isto é, compostos contendo ao menos umaporção aldeídica), todos em peso da composição. Como os inventores des-cobriram, formular composições da presente invenção para serem substan-cialmente isentas de aldeídos por fabricação, pode compensar o potencialpara formação de certa quantidade de aldeído na composição durante con-dições de armazenamento.
Aldeídos são compostos bem-conhecidos para os versados natécnica.
Os sabores são bem-conhecidos para uso em produtos parasaúde, para melhorar a aceitação pelo consumidor, e muitos de tais saboressão aldeídicos na estrutura. Por exemplo, compostos que caracterizam sa-bores cereja incluem benzaldeído e p-aldeído de tolila. Entretanto, os inven-tores descobriram que estes mesmos sabores também causam, freqüente-mente, a degradação da fenilefrina usada na presente invenção.
Os presentes inventores descobriram que a remoção substan-cial dos aldeídos, como aqui definidos, estabiliza bastante a composiçãoresultante. Dessa forma, dado o desejo em fornecer composições que sãoesteticamente aceitáveis e estáveis, a presente invenção fornece, ainda,alternativas opcionais para sabores e aromas tipicamente contendo teoressignificativos de aldeídos. Tais alternativas são aqui chamadas de agentesestéticos não-aldeídicos.
Para ilustrar, os inventores descobriram que sabores e aromastípicos podem ser substituídos por agentes estéticos não-aldeídicos, comocomponentes de sabor que são selecionados do grupo consistindo em éste-res, cetonas e álcoois, e também adoçantes, e misturas dos mesmos, paraformular sabores que têm cheiro e sabor semelhante à cereja ou outros sa-bores desejados.
Ainda, como exemplos, as presentes composições podemcompreender um agente estético não-aldeídico como um éster selecionadodo grupo consistindo em butirato de etila, acetato de benzila, butirato debenzila, isovalerato de alila, caproato de alila, butirato de etil-2-metila, glici-dato de etil metil fenila e misturas dos mesmos. A utilização destes ésterespode prontamente gerar sabores semelhantes à cereja e sabores de frutasvermelhas.
O corpo do sabor e aroma também pode ser importante parapoder torná-lo com este forte caráter. O uso de cetonas, como iononas, sãoúteis para este propósito. Para ilustrar, oxanona (4-(p-hidroxifenil)-2-butanona, cetona da framboesa) junto com quantidades-traço de iononaspodem fornecer corpo para o sabor e aroma.
Ainda como um exemplo, compostos como cis-3-hexenol e a-cetato de trans-2-hexenila podem adicionar sabor e aroma. Furanol e maltolpodem adicionar uma nuance de sabor semelhante à bala.
Além disso, as composições da presente invenção podem, op-cionalmente, compreender concentrados de suco com pouco aldeído, porexemplo, incluindo, mas não se limitando a pêssego, cítricos e abricó, comoagentes flavorizantes.
As composições da presente invenção podem, opcionalmente,conter de cerca de 0,0001% a cerca de 5%, alternativamente de cerca de0,01% a cerca de 2%, e, alternativamente, de cerca de 0,025% a cerca de1,5% de agentes estéticos não-aldeídicos, todos em peso da composição.Outros Componentes Opcionais das Presentes Composições
Qualquer um ou todos os componentes tipicamente associadosa doenças respiratórias e produtos para tratamento de sintomas podem serusados conforme necessário ou como componentes opcionais da presenteinvenção. Por exemplo, componentes exemplificadores são descritos na pa-tente U.S. N0 5.196.436.
Adoçantes
As composições líquidas da presente invenção podem, opcio-nalmente, compreender açúcar e/ou outros adoçantes para fornecer doçurae mascaramento de sabor de ativo(s) farmacêutico(s), bem como para for-necer algum corpo e espessura. A sacarose, ou açúcar de mesa, freqüen-temente na forma líquida, pode ser usado. Entretanto, a sacarose pode hi-drolisar para seus açúcares constituintes, denominados glicose e frutose. Aglicose é um aldeído, e portanto pode ser menos desejável para uso na pre-sente invenção. Entretanto, os presentes inventores descobriram na presen-te invenção que o efeito da glicose na fenilefrina é menor do que aquelessabores e aromas tradicionais contendo aldeído. Apesar de tudo, a estabili-dade aprimorada pode ser alcançada quando baixos teores de açúcar sãousados, em adição à inclusão de um agente estético não-aldeídico, se umagente estético é usado, de forma que a composição permaneça substanci-almente isenta de aldeído, conforme descrito na presente invenção. Altograu de açúcares relativamente puros, tendo passado por menos hidrólisepara monossacarídeos, também contribui para teores menores de aldeídos.O xarope de milho, incluindo alto grau de frutose, também pode ser útil, a-pesar de ser menos desejável porque o xarope de milho contém aldeídos.
Por exemplo, as composições da presente invenção podemconter açúcar, como sacarose, em uma solução líquida na faixa de cerca de10% a cerca de 70% de solução de açúcar em peso da composição, e, al-ternativamente, de cerca de 15% a cerca de 60% de solução de açúcar empeso da composição, sendo que a solução de açúcar pode compreender decerca de 50% a cerca de 70% de açúcar, em peso, da solução de açúcar.
Alternativa ou adicionalmente, se for desejável adoçar mais, ál-coois de açúcar como glicerina, sorbitol, maltitol e manitol podem ser usadospara fornecer doçura e corpo.Se tais soluções alcoólicas de açúcar são usadas, elas podemser usadas na faixa de cerca de 0% a cerca de 30% de solução alcoólica deaçúcar em peso da composição, e, alternativamente, de cerca de 10% acerca de 25% de solução alcoólica de açúcar em peso da composição, sen-do que a solução alcoólica de açúcar pode compreender de cerca de 60% acerca de 100% de solução alcoólica de açúcar, em peso, de solução alcoóli-ca de açúcar. Por exemplo, uma solução alcoólica de açúcar a 70%, em pe-so, pode ser usada a 20% em peso da composição, resultando em 14% desolução alcoólica de açúcar em peso da composição.
Os níveis de doçura também podem ser suplementados com ouso de um adoçante artificial. Alguns exemplos não-limitadores de adoçan-tes artificiais são selecionados a partir de sacarina sódica, acessulfame depotássio, sucralose, aspartame, glicirrizinato de monoamônio, neoesperidinadiidrocalcona, taumatina, neotame, ciclamato e misturas dos mesmos. Ge-ralmente, tais adoçantes artificiais são sólidos quando usados em composi-ções adoçantes, como aquelas da presente invenção.
Sendo que um adoçante artificial é utilizado nas presentescomposições da invenção, as composições podem compreender de cercade 0,0001% a cerca de 5% de adoçante artificial, alternativamente de cercade 0,0425% a cerca de 3,5% de adoçante artificial e, alternativamente, decerca de 0,05% a cerca de 2,0% de adoçante artificial, todos em peso dacomposição.Solventes
Os presentes componentes líquidos tipicamente compreendemum solvente. Em uma modalidade, o solvente é solúvel em água ou miscívelem água. Para uso na presente invenção, "solvente" significa uma substân-cia usada para dissolver a fenilefrina, outro(s) ativo(s) farmacêutico(s) e ou-tros componentes da(s) composição(ões). "Solvente total" significa a quanti-dade total de todas estas tais substâncias. Geralmente, a água em uma so-lução líquida de açúcar não está incluída no cálculo de "solvente total".
Alguns exemplos não-limitadores de solventes podem ser sele-cionados a partir de água, propileno glicol, etanol, polietileno glicol, glicerol,sorbitol, e misturas dos mesmos.
Em uma modalidade, o solvente é selecionado a partir de á-gua, propileno glicol, etanol e misturas dos mesmos. Há também misturasde solventes que podem ser úteis para certas formas de produto da presen-te invenção. Por exemplo, em que um elixir, cápsula preenchida com líquidoou pastilha preenchida com líquido, o solvente pode, opcionalmente, seruma mistura de propileno glicol, etanol e água.
O teor de cada solvente que constitui a mistura depende da so-lubilidade do(s) ativo(s) e dos benefícios estéticos procurados pelo formula-dor. Por exemplo, para as composições da presente invenção, a composi-ção pode, opcionalmente, compreender de cerca de 30% a cerca de 90%,alternativamente de cerca de 35% a cerca de 80%, alternativamente de cer-ca de 40% a cerca de 70% do total de solventes, todos em peso da compo-sição. Os exemplos que ficam na faixa de solventes totais fornecidos acimanão incluem a presença de água em uma solução de açúcar, se uma solu-ção líquida de açúcar é usada na composição.Agentes Quelantes de Metal
As presentes composições podem, opcionalmente, compreen-der um agente quelante de metal. Descobriu-se que quantidades traço deíons de metal pesado podem catalisar auto-reações de oxidação que podemcomprometer a estabilidade da composição final.
As composições podem portanto, opcionalmente, incluir umagente quelante. Os agentes quelantes são bem-conhecidos para os versa-dos na técnica. Alguns exemplos não-limitadores de agentes quelantes in-cluem, mas não se limitam a, sais de dissódio e sais de cálcio de ácido eti-Ienodiamino tetraacético (EDTA), EDTA tetrassódico, hexametafostato desódio (SHMP), ácido cítrico, ácido fosfórico, di(hidroxietil)glicina, 8-hidróxiquinolina e misturas dos mesmos. Agentes quelantes de metal trivalentecomo galactomanan complexado com ferro pode também ser útil.
Onde as composições da presente invenção compreendem umagente quelante, as composições podem, opcionalmente, compreender decerca de 0,0001% a cerca de 1% do agente quelante, alternativamente, decerca de 0,001% a cerca de 0,5%, e, alternativamente, de cerca de 0,01% acerca de 0,3% do agente quelante, todos em peso da composição.Agentes Redutores
As presentes composições podem também, opcionalmente,compreender um agente redutor. A inclusão de um agente redutor pode terum efeito estabilizante químico benéfico nos ativos farmacêuticos usados napresente invenção. Portanto, os agentes redutores úteis na composição de-pendem do ativo selecionado e de sua solubilidade.
Para uso na presente invenção, o agente redutor é uma subs-tância que tem um potencial de óxi-redução mais baixo do que o ativo far-macêutico ou outro adjuvante, cuja intenção é proteger contra oxidação.Dessa forma, os agentes redutores são mais prontamente oxidados do queos ativos farmacêuticos ou outros adjuvantes e são efetivos na presença deagentes oxidantes.
Os agentes redutores têm um "valor potencial do eletrodo". Ovalor potencial do eletrodo é definido pela equação de Nernst e medido u-sando-se células de referência de padrão eletroquímico. Os valores resul-tantes são, portanto, chamados de "Padrão Potencial do Eletrodo", ou E0,como medido em volts (V). A comparação do Padrão Potencial do Eletrodopara diferentes substâncias pode ser usado para avaliar a efetividade deagentes redutores diferentes.
Os agentes redutores úteis na presente invenção podem, op-cionalmente, ter valores E0 maiores que cerca de -0,119V e, alternativamen-te, de cerca de -0,119V a +0,250V. Os agentes redutores ilustrativos sãoselecionados a partir de sais de metabissulfito e bissulfito, incluindo seussais de sais de sódio e potássio, ditiotreitol, tiouréia, tiossulfato de sódio,ácido tioglicólico, terc-butil hidroquinona (TBHQ)1 acetilcisteína, hidroquino-na, sais destes e misturas dos mesmos.
Onde um agente redutor é utilizado, as presentes composiçõespodem compreender de cerca de 0,001% a 1%, alternativamente de cercade 0,01% a cerca de 0,5%, e, alternativamente, de cerca de 0,05% a cercade 0,1% de um agente redutor, todos em peso da composição.Sais
As presentes composições podem, opcionalmente, compreen-der um sal, como um sal de cloreto, que se descobriu, ainda, que fornecebenefícios de estabilidade potencial. Alguns exemplos não-limitadores inclu-em cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de amônio e misturas dosmesmos.
Onde a composição compreende um sal, a composição pode,opcionalmente, compreender de cerca de 0,0001% a cerca de 2%, alternati-vamente de cerca de 0,25% a cerca de 1% do sal, todos em peso da com-posição. Tais sais podem retardar a dissociação de um ativo farmacêuticodo sal cloridrato, de um ativo farmacêutico. Por exemplo, tendo um sal decloreto presente, este retarda a dissociação de fenilefrina a partir do cloridra-to de fenilefrina.
Métodos da Presente Invenção
Em uma outra modalidade, a presente invenção é encaminha-da para métodos de tratamento de uma doença respiratória que compreen-de administrar por via oral uma composição, conforme descrito na presenteinvenção, para um mamífero precisando de tal tratamento. Para uso na pre-sente invenção, o termo "doença respiratória" abrange uma ampla gama dedoenças respiratórias, incluindo infecções virais como gripe e resfriado co-mum, bem como alergia, sinusite, rinite e similares. Ainda para uso da pre-sente invenção, "tratamento" com relação a doenças respiratórias significaque a administração da composição mencionada evita, alivia, melhora, inibeou suaviza um ou mais sintomas da doença respiratória ou a própria doençarespiratória, ou qualquer benefício similar em relação à doença respiratóriaem um sujeito mamífero precisando do mesmo, de preferência em sereshumanos. Como tal, isto inclui, por exemplo: evitar uma doença respiratóriaou seus sintomas associados que ocorrem em um mamífero, por exemplo,quando o mamífero é predisposto a adquirir a doença respiratória, mas ain-da não foi diagnosticado com a doença; inibir a doença respiratória ou seussintomas associados; e/ou aliviar, reverter ou curar a doença respiratória ouseus sintomas associados. Enquanto os métodos da presente invenção sãoencaminhados para prevenção de uma doença respiratória, entende-se queo termo "evitar" não exige que a doença respiratória seja completamenteimpedida. Preferencialmente, para uso na presente invenção, o termo "evi-tar" ou similares refere-se à capacidade do versado na técnica de identificara suscetibilidade para doenças respiratórias (como, por exemplo, em sereshumanos durante os meses de inverno), de forma que a administração dascomposições mencionadas possa ocorrer antes do princípio dos sintomasassociados com a doença.
A doença respiratória pode apresentar qualquer um dos diver-sos sintomas, como corrimento nasal, congestão nasal ou torácica, tosse,espirros, pressão, dor de cabeça, dores, febre ou dor de garganta. O mamí-fero tratado pode ser um ser humano.
Para uso na presente invenção, o termo "administrar por viaoral" com relação ao mamífero significa que o mamífero ingere ou é enca-minhado a ingerir, uma ou mais das presentes composições. Onde o serhumano é encaminhado a ingerir a composição, pode ser que tal direçãoinstrua e/ou informe ao ser humano que o uso da composição pode fornecere/ou fornecerá alívio para a doença respiratória (por exemplo alívio sintomá-tico, se temporário ou permanente), por exemplo, alívio da congestão. Porexemplo, tal instrução pode ser instrução oral (por exemplo, através de ins-trução oral, por exemplo, de um médico, farmacêutico ou outro profissionalde saúde), meios de comunicação como rádio ou televisão (isto é, propa-ganda), ou instrução escrita (por exemplo, através de instrução escrita, porexemplo, de um médico, farmacêutico ou outro profissional de saúde (porexemplo, prescrição), profissional de vendas ou da organização (por exem-plo, através de folhetos de marketing, panfletos ou outros instrumentos ins-trutivos), meios de comunicação escrita (por exemplo, internet, correio ele-trônico ou outros meios relacionados ao computador) e/ou embalagem as-sociada à composição (por exemplo, uma etiqueta presente em um recipien-te contendo a composição). Para uso na presente invenção, "escrita" signifi-ca através de palavras, figuras, símbolos e/ou outras referências visíveis outáteis, como Braile. Tal informação não precisa utilizar as palavras usadasda presente invenção, por exemplo, "respiratória", "doença" ou "mamífero",mas de preferência, usar palavras, figuras, símbolos e similares que transmi-tam um significado igual ou similar aos que estão contemplados dentro doescopo desta invenção.
A administração pode ser feita conforme necessário ou comodesejado, por exemplo, uma vez por mês, uma vez por semana ou diaria-mente, incluindo várias vezes ao dia, por exemplo, ao menos uma vez aodia, duas ou três vezes ao dia ou quatro vezes ao dia ou mais.
A quantidade de composição administrada pode ser dependen-te de uma variedade de fatores, incluindo a qualidade geral da saúde domamífero, tipo de mamífero, idade, gênero ou gravidade dos sintomas.
Em uma modalidade da presente invenção, a composição lí-quida bucal é administrada ao mamífero em um volume total de dosagem,por dose, de cerca de 5 ml a cerca de 50 ml da composição líquida oral, al-ternativamente de cerca de 10 ml a cerca de 30 ml da composição líquidaoral.
Exemplos
Os exemplos a seguir descrevem e demonstram mais detalha-damente as modalidades que estão no âmbito da presente invenção. Elassão fornecidas com o propósito de ilustração e não devem ser interpretadascomo limitações à presente invenção.
As composições abaixo pode ser fabricadas pelos exemplos demétodos não-limitadores. Primeiro, propileno glicol, polietileno glicol e/ousorbitol são adicionados a um recipiente limpo. O acetaminofeno e qualquer(quaisquer) ativo(s) farmacêutico(s) opcional(is) adicional(is), como dextro-metorfano e sabor e aroma são adicionados e agitados até serem dissolvi-dos. Em um recipiente separado, a água é adicionada para dissolver fenile-frina, cor, agentes tampões e adoçantes, seguido de adição de glicerina. Asolução aquosa é adicionada à solução de propileno glicol/polietileno gli-col/sorbitol. A solução resultante pode ser misturada com açúcar líquido eágua adicional para chegar (isto é, q.s.) ao volume de 100% e a composiçãoé misturada até se tornar homogênea.Exemplo 1
Abaixo são ilustrados alguns exemplos não-limitadores decomposições da presente invenção. Todos os exemplos abaixo teriam umpH de cerca de 7,1.
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Propileno Glicol disponível junto a Dow Química Corp. Plaqremine, LA, EUADextrometorfano HBr disponível junto a Hoffman-LaRoche, Branchburg, NJ,EUA
Acetaminofeno disponível junto a Mallinckrodt, Raleigh, NC, EUAGlicerina disponível junto a the Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH,
EUA
Citrato de sódio disponível junto a Hoffman-LaRoche, Branchburg, NJ, EUAÁcido cítrico disponível junto a ADM, Cork, IrlandaFenilefrina HCL disponível junto a Iwaki, Ku Tóquio, JapãoSacarina sódica disponível junto ao Grupo PMC Specialties, Inc., Cincinnati,OH, EUA
Açúcar líquido disponível junto a Imperial Sugar, Port Wentworth, CA, EUA
Todos os documentos citados na Descrição Detalhada da In-venção estão, em sua parte relevante, aqui incorporados a título de referên-cia; a menção a qualquer documento não deve ser interpretada como ad-missão de que este represente técnica anterior com respeito à presente in-venção. Até o ponto em que qualquer significado ou definição de um termoneste documento escrito entre em conflito com qualquer significado ou defi-nição do termo em um documento incorporado por referência, o significadoou definição atribuída ao termo neste documento escrito deve dominar.
Enquanto modalidades específicas da presente invenção te-nham sido ilustradas e descritas, será evidente para os versados na técnicaque várias outras alterações e modificações possam ser feitas sem que sedesvie do caráter e âmbito da invenção. Pretende-se, portanto, cobrir nasreivindicações anexas todas estas alterações e modificações que estão den-tro do escopo desta invenção.

Claims (16)

1. Composição líquida caracterizada pelo fato de que compre-ende um ativo farmacêutico selecionado do grupo consistindo em fenilefrina,suas formas isentas e com adição de sal, e misturas das mesmas; e aceta-minofeno, em que a dita composição tem um pH de 6,5 a 7,5.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a ditacomposição é substancialmente isenta de aldeídos.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, compre-endendo um ativo farmacêutico adicional; em que o dito ativo farmacêuticoadicional é selecionado do grupo que consiste em antitussivos, anti-histamínicos, anti-histamínicos não-sedativos, descongestionantes, expecto-rantes, analgésicos, agentes antiinflamatórios antipiréticos, anestésicos lo-cais, agentes antiinflamatórios, demulcentes e misturas dos mesmos, depreferência, em que o dito ativo farmacêutico adicional é selecionado dogrupo que consiste em formas farmaceuticamente aceitáveis de dextrome-torfano, efedrina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, ibuprefeno, aspirina,cetoprofeno, guaifenesina, ambroxila, bromexina, difenidramina, clorfenira-mina, doxilamina* triprolidina, clemastina, pirilamina, prometazina, cetirizina,loratidina, oxicodona, hidrocodona, naproxeno, bronfeniramina, carbinoxa-mina, cafeína, benzonatato, feniramina, fentanila, azatedina, desloratadina,carbamazepina, buprenorfina, hidromorfona, indometacina, oximorfona, fe-nol, codeína, mesalamina, diclofenaco, sulindaco, beclometasona, meloxi-cam, fenoproteno, mometasona, mentol, benzocaína, dipiridamol, metesco-polamina e misturas dos mesmos.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, compreendendo adicionalmente um agente quelante, emque o dito agente quelante é selecionado do grupo que consiste em: ácidoetilenodiaminotetracético (EDTA), EDTA dissódio e de sais de cálcio, EDTAtetrassódico, hexametafosfato de sódio (SHMP), ácido cítrico, ácido fosfóri-co, di(hidroxietil)glicina, 8-hidróxi quinolina, sais e misturas dos mesmos; eem que a dita composição compreende de 0,0001% a 1% do dito agentequelante, em peso, da dita composição, de preferência, de 0,01% a 0,3% dodito agente quelante, em peso, da dita composição.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, compreendendo adicionalmente solventes, em que pelomenos um solvente é selecionado do grupo que consiste em: água, propile-no glicol, etanol, polietileno glicol, glicerol, sorbitol e misturas dos mesmos;em que a dita composição compreende de 30% a 90% de solvente total, empeso, da dita composição, de preferência, de 35% a 80% de solvente total,em peso, da dita composição, de preferência, de 40% a 70% de solventetotal, em peso, da dita composição.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, compreendendo adicionalmente um agente redutor, emque o dito agente redutor é selecionado do grupo que consiste em metabis-sulfito e bissulfito, ditiotritol, tiouréia, tiossulfato de sódio, ácido tioglicólico,terc-butil hidroquinona, acetilcisteína, hidroquinona, sais destes e misturasdos mesmos.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, compreendendo adicionalmente um agente estético não-aldeídico com 0,025% a 5% do dito agente estético não-aldeídico, em peso,da dita composição.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, em que compreende adicionalmente um adoçante; emque o dito adoçante compreende sacarose ou um adoçante artificial; em queo dito adoçante compreende de 0,0001% a 5% do dito adoçante artificial,em peso, da dita composição; e em que o dito adoçante artificial é selecio-nado do grupo que consiste em: sacarina sódica, acessulfame de potássio,sucralose, aspartame, glicirrizinato de monoamônio, neoesperidina diidro-calcona, taumatina, neotame, ciclamatos e misturas dos mesmos.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, compreendendo adicionalmente um sal selecionado dogrupo consistindo em cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de amô-nio e misturas dos mesmos; e em que a dita composição compreende de-0,0001% a 2% do dito sal, em peso, da dita composição, de preferência, de-0,25% a 1% do dito sal, em peso, da dita composição.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, compreendendo de 0,0001% a 1% de fenilefrina, em pe-so da composição, que compreende de 0,01% a 10% de acetaminofeno, em peso da composição.
11. Método para tratamento de uma doença respiratória, com-preendendo a etapa de administração por via oral a um mamífero precisan-do de tal tratamento, de uma composição líquida que compreende um ativofarmacêutico selecionado do grupo consistindo em fenilefrina, suas formas isentas e com adição de sal, e misturas das mesmas; e acetaminofeno, em que a dita composição tem um pH de 6,5 a 7,5.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a com-posição é substancialmente isenta de aldeído.
13. Método de acordo com a reivindicação 11 ou 12, compre- endendo adicionalmente um ativo farmacêutico adicional selecionado dogrupo consistindo em antitussivos, anti-histamínicos, anti-histamínicos não-sedativos, descongestionantes, expectorantes, analgésicos, agentes antiin-flamatórios antipiréticos, anestésicos locais, agentes antiinflamatórios, de-mulcentes e misturas dos mesmos; de preferência, em que o dito ativo far- macêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em formas farma-ceuticamente aceitáveis de dextrometorfano, efedrina, pseudoefedrina, fe-nilpropanolamina, ibuprefeno, aspirina, cetoprofeno, guaifenesina, ambroxi-la, bromexina, difenidramina, clorfeniramina, doxilamina, triprolidina, clemas-tina, pirilamina, prometazina, cetirizina, loratidina, oxicodona, hidrocodona, naxopreno, bronfeniramina, carbinoxamina, cafeína, benzonatato, fenirami-na, fentanila, azatedina, desloratadina, carbamazepina, buprenorfina, hidro-morfona, indometacina, oximorfona, fenol, codeína, mesalamina, diclofena-co, sulindaco, beclometazona, meloxicam, fenoproteno, mometasona, men-tol, benzocaína, dipiridamol, metescopolamina, e suas formas isentas e com adição de sal, e misturas dos mesmos.
14. Método de acordo com as reivindicações 11, 12, ou 13,compreendendo adicionalmente um agente selecionado do grupo consistin-do em: agentes redutores, agentes quelantes e misturas dos mesmos.
15. Método de acordo com as reivindicações 11, 12, 13 ou 14,compreendendo administrar de 5 ml a 50 ml da dita composição, por dose; eem que a dita composição é administrada ao menos uma vez ao dia.
16. Método para estabilização da fenilefrina, compreendendo aetapa de combinação da fenilefrina com acetaminofeno em uma composi-ção tendo um pH de 6,5 a 7,5.
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