BRPI0711384A2 - derivados bicìclicos como inibidores de cetp - Google Patents

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BRPI0711384A2
BRPI0711384A2 BRPI0711384-6A BRPI0711384A BRPI0711384A2 BR PI0711384 A2 BRPI0711384 A2 BR PI0711384A2 BR PI0711384 A BRPI0711384 A BR PI0711384A BR PI0711384 A2 BRPI0711384 A2 BR PI0711384A2
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BR
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alkyl
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unsubstituted
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cycloalkyl
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BRPI0711384-6A
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Masashi Kishida
Naoko Matsuura
Hidetomo Imase
Yuki Iwaki
Ichiro Umemura
Osamu Ohmori
Eiji Kawahara
Original Assignee
Novartis Ag
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Abstract

DERIVADOS BICìCLICOS COMO INIBIDORES DE CETP. A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula (I): ou uma composição farmacêutica do mesmo, com todas as variáveis sendo definidas no texto. A presente invenção ainda se refere ao uso dos compostos aqui para o tratamento de ou retardo de progressão para superar doenças nas quais CETP está envolvido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS
BICÍCLICOS COMO INIBIDORES DE CETP".
A presente invenção refere-se a novos compostos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que:
o anel A, o qual é anelado ao anel B1 representa um radical a- romático carbocíclico não-substituído ou substituído; ou uma porção hetero- cíclica não-substituída ou substituída;
em que Ar representa um radical aromático carbocíclico não- substituído ou substituído;
R1 é o elemento -C( = 0)-R3, -C( = 0)-0-R3, -C( = (D)-NR4R5, -S(O)m-Rs, -S(O)m-N(R4)(Rs), m sendo, em cada caso, o número inteiro O, 1 ou 2 ou Ri é Z,
R2 é selecionado do grupo consistindo em -CN, -OR3, -COR3, -C( = 0)-0-R3, -C( = 0)-NR4R5i -N(R4)(R5), -S(O)mR3, -S(O)m-N(R4)(R5) e -NR3-S(O)m-N(R4)(R5), m sendo, em cada caso, o número inteiro O, 1 ou 2 ou R2 é Z;
em que, em cada caso, independentemente uns dos outros,
Z é selecionado do grupo consistindo em (i) cicloalquila monocí- clica não-substituída ou substituída ou cicloalquenila monocíclica não- substituída ou substituída, (ii) um radical aromático carbocíclico não- substituído ou substituído ou um radical heterocíclico não-substituído ou substituído;
R3, independentemente, representa hidrogênio, alquila, haloal- quila, cicloalquila não-substituída ou substituída, cicloalquenila não- substituída ou substituída, na porção cicloalquila, cicloalquil-alquila não- substituída ou substituída, na porção cicloalquenila, cicloalquenil-alquila não- substituída ou substituída, um radical aromático carbocíclico não-substituído ou substituído, um radical heterocíclico não-substituído ou substituído ou, na porção arila, aralquila não-substituída ou substituída;
R4 e R5, independentemente um do outro, representam hidrogê- nio, alquila, alquila a qual é substituída por um ou mais substituintes selecio- nados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -N(R4)(R5), -C( = O)-O-R3, -C( = O)-NR4R5, -S(O)m-R3, -S(O)m-N(R4)(R5), cicloalquila não-substituída ou substituída, cicloalquenila não-substituída ou substituída e um radical hete- rocíclico não-substituído ou substituído;
ou R4 e R5, independentemente um do outro, representam ciclo- alquila não-substituída ou substituída, cicloalquenila não-substituída ou substituída ou um radical aromático carbocíclico não-substituído ou substitu- ído, de um radical heterocíclico não-substituído ou substituído;
R4 e R5 juntos são alquileno não-substituído ou substituído ou alquileno não-substituído ou substituído que é interrompido por O, NR3' ou S; R3' sendo R3 ou -C( = O)-OR3; e
em que, no caso em que radicais R4 e R5 se referem a R1, R4 e R5 representam hidrogênio;
m é o número inteiro 0, 1 ou 2;
X é CR6 ou N e Y é N; ou X é N e Y é CR6;
R6 é hidrogênio, halogênio, NO2, CN, OH, alquila, alcóxi-alquila, hidróxi-alquila, halo-alquila, alcóxi, alcóxi-alcóxi, haloalcóxi, -C( = O)-R3, -C( = OJ-O-R3, -N(R4)(R5), -C( = 0)-NR4R5, -S(O)m-R3, -S(O)m-N(R4)(R5), -NR3- S(O)m-N(R4)(R5), m sendo, em cada caso, o número inteiro 0,1 ou 2; alcano- íla, cicloalquila não-substituída ou substituída, cicloalquenila não-substituída ou substituída; na porção arila, aralquila não-substituída ou substituída e, na porção heterociclila, heterociclil-alquila não-substituída ou substituída; e
em que cicloalquila substituída ou cicloalquenila substituída, ca- da uma das quais é substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, de alcóxi, de -C( = 0)-0-R3, de -C( = O)- NR4R5, de -N(R4)(R5), de cicloalquil-alquila, de um radical aromático carbo- cíclico não-substituído ou substituído, de um radical heterocíclico não- substituído ou substituído, de porção arila não-substituída ou aralquila subs- tituída e de, porção heterociclila, heterociclil-alquila não-substituída ou subs- tituída; e
em que um radical aromático carbocíclico ou um radical aromá- tico heterocíclico ou um radical heterocíclico, na porção arila não-substituída ou aralquila substituída, na porção heterociclila não-substituída ou heteroci- clil-alquila substituída ou os anéis A ou Ar, independentemente uns dos ou- tros, são não-substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, NO2, CN, OH, alquila, alcóxi- alquila, hidróxi-alquila, halo-alquila, alcóxi, alcóxi-alcóxi, haloalcóxi, -C( = O)- R3, -C( = 0)-0-R3, -N(R4)(R5), -C( = 0)-NR4R5, -S(O)m-R3, -S(O)m-N(R4)(R5), -NR3-S(O)m-N(R4)(R5) e alcanoíla, m sendo, em cada caso, o número inteiro O, 1 ou 2; e cicloalquila não-substituída ou substituída, cicloalquenila não- substituída ou substituída; na porção arila, aralquila não-substituída ou subs- tituída e, na porção heterociclila, heterociclil-alquila não-substituída ou subs- tituída;
na forma livre ou na forma de sal,
para um processo de preparo desses compostos, para o uso desses compostos e para preparados farmacêuticos contendo tal composto (I) na forma livre ou na forma de um sal, especialmente um sal farmaceuti- camente aceitável.
Em uma modalidade, a presente invenção se refere a novos compostos da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que o anel A, o qual é anelado ao anel B, representa um ra- dical aromático carbocíclico não-substituído ou substituído ou um radical a- romático heterocíclico não-substituído ou substituído; em que Ar representa um radical aromático carbocíclico não- substituído ou substituído;
R1 é o elemento -C( = 0)-R3, -C( = 0)-0-R3, -C( = 0)-NR4R5, -S(0)m-R3, -S(O)m-N(R4)(R5)1 m sendo, em cada caso, o número inteiro O, 1 ou 2 ou Ri é Z,
Z é selecionado do grupo consistindo em (i) cicloalquila monocí- clica não-substituída ou substituída ou cicloalquenila monocíclica não- substituída ou substituída, (ii) um radical aromático carbocíclico não- substituído ou substituído ou um radical heterocíclico não-substituído ou substituído;
R2 é selecionado do grupo consistindo em -C( = 0)R3, -C( = O)- O-R3, -N(R4)(R5), -S(O)m-N(R4)(R5) e -NR3-S(O)m-N(R4)(R5), m sendo, em cada caso, o número inteiro O, 1 ou 2;
R3, independentemente, representa hidrogênio, alquila, haloal- quila, cicloalquila não-substituída ou substituída, cicloalquenila não- substituída ou substituída, na porção cicloalquila, cicloalquil-alquila não- substituída ou substituída, na porção cicloalquenila, cicloalquenil-alquila não- substituída ou substituída, um radical aromático carbocíclico não-substituído ou substituído, um radical heterocíclico não-substituído ou substituído ou, na porção arila, aralquila não-substituída ou substituída;
R4 e R5, independentemente um do outro, representam hidrogê- nio, alquila, o qual é substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em cicloalquila não-substituída ou substituída, cicloal- quenila não-substituída ou substituída e um radical heterocíclico não- substituído ou substituído;
R7 e R8, independentemente um do outro, representam cicloal- quila não-substituída ou substituída, cicloalquenila não-substituída ou substi- tuída ou um radical aromático carbocíclico não-substituído ou substituído, de um radical heterocíclico não-substituído ou substituído; ou
R4 e R5 juntos são alquileno não-substituído ou substituído ou alquileno não-substituído ou substituído que é interrompido por O, NR3' ou S; R3' sendo R3 ou -C( = O)-0R3; e m é o número inteiro 0, 1 ou 2;
X é CR6 ouNeYéN; ouXéNeYé CR6;
R6 é hidrogênio, halogênio, NO2, CN, OH, alquila, alcóxi-alquila, hidróxi-alquila, halo-alquila, alcóxi, alcóxi-alcóxi, haloalcóxi, -C(=O)-R3, -C( = O-O-R3, -N(R4)(R5), -C(=O)-NR4R5, -S(O)m-R3, -S(O)m-N(R4)(R5)1 -NR3- S(O)m-N(R4)(R5), m sendo, em cada caso, o número inteiro O, 1 ou 2; alcano- íla, cicloalquila não-substituída ou substituída, cicloalquenila não-substituída ou substituída; na porção arila, aralquila não-substituída ou substituída e, na porção heterociclila, heterociclil-alquila não-substituída ou substituída; e
em que cicloalquila substituída ou cicloalquenila substituída ou alquileno substituído, cada um dos quais é substituído por um ou mais subs- tituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alcóxi, -C(=O)-O-R3, -C(=O)-N(alquil)(alquila), -N(alquil)(alquila), H2N-C(=O)--, H2N-C(=O)- alquila—, formila, formil-alquila-, cicloalquil-alquila, um radical aromático car- bocíclico, um radical heterocíclico, aralquila e heterociclil-alquila; e
em que um radical aromático carbocíclico ou um radical aromá- tico heterocíclico ou um radical heterocíclico, na porção arila não-substituída ou aralquila substituída, na porção heterociclila não-substituída ou heteroci- clil-alquila substituída ou os anéis A ou Ar, independentemente uns dos ou- tros, são não-substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, NO2, CN, OH, alquila, alcóxi- alquila, hidróxi-alquila, halo-alquila, alcóxi, alcóxi-alcóxi, haloalcóxi, -C( = O)- R3, -C(=O)-O-R3, -N(R4)(R5), -C(=O)-NR4R5, -S(O)m-R3, -S(O)m-N(R4)(R5), -NR3-S(O)m-N(R4)(R5) e alcanoíla, m sendo, em cada caso, o número inteiro O, 1 ou 2; e cicloalquila não-substituída ou substituída, cicloalquenila não- substituída ou substituída; na porção arila, aralquila não-substituída ou subs- tituída e, na porção heterociclila, heterociclil-alquila não-substituída ou subs- tituída;
na forma livre ou na forma de sal ou um sal do mesmo. Os compostos (I) podem estar presentes como sais, em particu- lar sais farmaceuticamente aceitáveis. Se os compostos (I) têm, por exem- plo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais da adição de áci- do. Os compostos (I) tendo pelo menos um grupo ácido podem também for- mar sais com bases. Sais os quais são inadequados para uso farmacêutico, mas os quais podem ser empregados, por exemplo, para isolamento ou puri- ficação de compostos livres (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são também incluídos. Em vista da relação estreita entre o novo composto na forma livre e na forma de sais, no texto precedente e abaixo, o composto livre ou seus sais podem, correspondente e vantajosamente, também ser entendidos como significando os sais correspondentes ou o composto livre.
Sais são, especialmente, os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I) ou geralmente sais dos intermediários mencio- nados aqui. Onde sais não são excluídos por razões químicas, aqueles ver- sados na técnica compreenderão prontamente. Eles podem ser formados onde grupos de formação de sal, tais como grupos ácidos ou básicos, estão presentes, os quais podem existir em uma forma dissociada, pelo menos parcialmente, por exemplo, em uma faixa de pH de 4 a 10 em soluções a- quosas ou podem ser isolados, especialmente na forma sólida, especialmen- te cristalina.
Tais sais são formados, por exemplo, como sais da adição de base, de preferência com bases orgânicas ou inorgânicas, dos compostos da fórmula (I) ou dos intermediários mencionados aqui com um grupo ácido carboxílico, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. íons de metal adequados a partir de bases inorgânicas são, por exemplo, metais alcalinos ou alcalinos terrosos, tais como sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Bases orgânicas adequadas são, por exemplo, sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminas terciá- rias, por exemplo trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina ou bases heterocícli- cas, por exemplo, N-etil-piperidina ou N,N'-dimetilpiperazina.
Na presença de radicais positivamente carregados, tais como amino, sais podem também ser formados com ácidos. Tais sais são forma- dos, por exemplo, como sais da adição de ácido, de preferência com sais orgânicos ou inorgânicos. Sais inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogênio, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fos- fórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácido carboxílico, fos- fônico, sulfônico ou sulfâmico, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maléico, ácido hidróxi maléi- co, ácido metil maléico, ácido benzóico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido etano-1,2-di-sulfônico, ácido benzeno-sulfônico, ácido 2-naftaleno- sulfônico, ácido 1,5-naftaleno-di-sulfônico, ácido N-ciclohexil-sulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, um composto da fórmula (I) ou os intermediários mencio- nados aqui podem também formar sais internos.
Para fins de isolamento ou purificação de compostos da fórmula (I) ou em geral para os intermediários mencionados aqui, também é possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou perclora- tos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres da fórmula (I) são empregados (onde aplicável, compreen- didos em preparados farmacêuticos) e esses são, portanto, preferidos pelo menos no caso de compostos da fórmula (I).
Em vista da relação estreita entre os compostos e intermediários na forma livre e na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos compostos ou sais dos mesmos, qualquer referência a "composto", "ma- teriais de partida" e "intermediários" aqui antes e aqui depois, especialmente o(s) composto(s) da fórmula (I), deve ser entendida como referência também a um ou mais sais do(s) mesmo(s) ou uma mistura do composto livre corres- pondente, intermediário ou material de partida e um ou mais sais dos mes- mos, cada um dos quais se destina a incluir também qualquer solvato, pre- cursor metabólico, tal como éster ou amida do composto de fórmula (I) ou um sal de qualquer um ou mais desses, conforme apropriado e expediente e se não explicitamente mencionado de outro modo. Diferentes formas de cris- tal podem ser obteníveis e, assim, também estão incluídas. Para fins de interpretação do presente relatório descritivo, as definições a seguir se aplicarão e sempre que apropriado, os termos usados no singular também incluirão o plural e vice-versa. As definições gerais usa- das acima e abaixo, a menos que diferentemente definido, têm os seguintes significados:
Se não de outro modo definido, alquila, sendo um radical ou par- te de um radical, é especialmente C1-C7-alquila, de preferência C1-C4-alquila. Alquila é de cadeia reta ou ramificada (uma ou, se desejado e possível, mais vezes), a qual tem até 20 átomos de carbono e, mais preferivelmente, C1-C7- alquila. O termo "inferior" ou "C1-C7-" define uma porção com até e incluindo no máximo 7, especialmente até e incluindo no máximo 4 átomos de carbo- no, a referida porção sendo ramificada (uma ou mais vezes) ou de cadeia reta e ligada via um carbono terminal ou não terminal. Inferior ou C1-C7- alquila, por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n-heptila ou, de preferência, C1- C4-alquila, especialmente metila, etila, n-propila, sec-propila, n-butila, isobuti- la, sec-butila, terc-butila.
Arila não-substituída ou substituída (um radical aromático carbo- cíclico) é, de preferência, uma porção arila mono- ou policíclica, especial- mente monocíclica, bicíclica ou tricíclica com 6 a 22 átomos de carbono, es- pecialmente fenila ou naftila e é substituída ou não-substituída por um ou mais, especialmente uma a três porções, de preferência independentemente selecionadas do grupo consistindo em C1-C7-alquila, especialmente metila, C1-C7-alquenila, C1-C7-alquinila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, halo, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, especi- almente metóxi, fenilóxi, naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alcóxi, C1-C7- alcanoilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alcanoilóxi, amino, N-mono- ou N,N-di-(C1- C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, C1-C7- alcanoíla e/ou fenil- ou naftil-C1-C7-alcanoil)-amino, carbóxi, C1-C7-alcoxi- carbonila, fenoxicarbonila, naftiloxicarbonila, fenil-C1-C7-alquiloxicarbonila, naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N.N-di(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, cia- no, sulfo, sulfamoíla, N-mono- ou Ν,Ν-di(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil- C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)-amino-sulfonila, nitro e heterociclila, especialmente morfilinila. Substituintes arila mais preferidos são seleciona- dos do grupo consistindo em Ci-C7-alquila, especialmente metila, halo, es- pecialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, C1-C7-alcóxi, especialmente metóxi, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)- aminocarbonila, carbóxi, ciano e heterociclila, especialmente morfilinila. Um radical aromático carbocíclico é, em particular, fenila, bifenilila ou naftila. Bi- fenilila é, por exemplo, 4-bifenilila e também uma 2- ou 3-bifenilila. Naftila é 1 - ou 2-naftila.
Um radical heterocíclico é, em particular, uma heteroarila a qual é um sistema de anel policíclico fundido ou monocíclico ou bicíclico de 5-14 elementos, tendo 1 a 8 heteroátomos selecionados de Ν, O ou S. De prefe- rência, a heteroarila é um sistema de anel de 5-10 elementos. Um grupo he- terocíclico com radical aromático pode ser mono-, bi-, tri- ou policíclico, de preferência mono-, bi- ou tricíclico, mais preferivelmente mono- ou bicíclico. Um radical heterocíclico pode também ser uma heteroarila parcial ou com- pletamente saturada.
Um radical heterocíclico é, em particular, um anel heterocíclico não-substituído ou substituído de 5- a 6-elementos tendo 1, 2, 3 ou 4 hetero- átomos selecionados do grupo consistindo em N, S e O.
Um radical heterocíclico é, em particular, um anel heterocíclico benzofundido não-substituído ou substituído tendo 1 ou 2 heteroátomos se- lecionados do grupo consistindo em N, S e O e o anel heterocíclico sendo saturado ou tendo 1 ou 2 ligações duplas.
Grupos heteroarila típicos incluem 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolila, 2-, 4- ou 5-imidazolila, 3-, 4- ou 5- pirazolila, 2-, 4- ou 5- tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 3- ou 5-1,2,4-triazolila, 4- ou 5-1,2, 3-triazolila, tetrazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 3- ou 4-piridazinila, 3-, 4- ou 5-pirazinila, 2-pirazinila, 2-, 4- ou 5-perimidinila.
Um radical aromático heterocíclico é também um grupo no qual o anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, anéis heterociclila ou cicloalifáticos, onde o radical ou ponto de fixação é sobre o anel heteroa- romático. Exemplos não limitativos incluem, mas não estão limitados a, 1-, 2- ,3-, 5-, 6-, 7- ou 8- indolizinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-isoindolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- purinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- ou 9-quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-ftalazinila, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-naftiridinila, 2-, 3- , 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- cinolinila, 2-, 4-, 6- ou 7-pteridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-4aH- carbazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-carbazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-carbolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ou 10-fenantridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-acridinila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-pirimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- ou 10-fenatrolinila, 1-, 2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8- ou 9-fenazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ou 10-fenotiazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ou 10- fenoxazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou I-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ou 10- benzisoqui- nolinila, 2-, 3-, 4- ou tieno[2,3-b]furanila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 - ou 11- 7H-pirazino[2,3-c]carbazolila,2-, 3-, 5-, 6- ou 7-2H- furo[3,2-b]-piranila, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- ou 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1-, 3- ou 5-1 H-pirazolo[4,3-d]- oxazolila, 2-, 4- ou 54H-imidazo[4,5-d] tiazolila, 3-, 5- ou 8-pirazino[2,3- d]piridazinila, 2-, 3-, 5- ou 6- imidazo[2,1-b] tiazolila, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- ou 9- furo[3,4-c]cinolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 ou 11-4H-pirido[2,3- c]carbazolila, 2-, 3-, 6- ou 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila, 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5- , 6- ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzimidazolila, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9- benzoxapinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-benzoxazinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- ou 11-1H- pirrol[1,2-b][2]benzazapinila. Grupos fundidos heteroarila típicos incluem, mas não estão limitados a, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5- , 6- ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzimidazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila.
Um radical monocíclico apropriado de 5 ou 6 elementos tem até quatro heteroátomos idênticos ou diferentes, tais como átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, de preferência um, dois, três ou quatro átomos de nitro- gênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. Radicais heteroarila apropriados de 5 elementos são, por exemplo, radicais arila monoaza-, dia- za-, triaza-, tetraaza-, monooxa- ou monotia-cíclicos, tais como pirrolila, pira- zolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furila e tienila, enquanto radicais a- propriados de 6-elementos são, em particular, piridila e pirimidila. Radicais aromáticos apropriados são radicais os quais podem ser mono-substituídos ou poli-substituídos, por exemplo, di- ou tri-substituídos, por exemplo, por radicais idênticos ou diferentes.
Pirrolila é, por exemplo, 2- ou 3-pirrolila. Pirazolila é 3- ou 4-pira- zolila. Imidazolila é 2- ou 4-imidazolila. Triazolila é, por exemplo, 1,3,5-1 H- triazol-2-ila ou 1,3,4-triazol-2-ila. Tetrazolila é, por exemplo, 1,2,3,4-tetrazol- 5-ila. Furila é 2- ou 3-furila e tienila é 2- ou 3-tienila, enquanto que uma piridi- la adequada é 2-, 3- ou 4-piridila.
Preferidas são 1,2,3,4-tetrazol-5-ila ou 1,3,4-triazol-2-ila.
Um anel heterocíclico benzofundido tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S e O e o anel heterocíclico sendo saturado ou tendo 1 ou 2 ligações duplas é, por exemplo, indol, quinolina, indolina ou tetrahidroisoquinolina.
Um anel heterocíclico de 5 a 6 elementos tendo 1, 2 ou 3 hete- roátomos selecionados do grupo consistindo em N, S e O é, em particular, um tetrazol substituído, triazol substituído, tal como metiltriazol, uma pirimi- dina substituída ou um pirazol substituído, tal como metilpirazol. Outros compreendem uma piridina substituída, triazina substituída, imidazol, oxazol, tiazol. Um substituinte preferido é alquila, tal como metila.
Um sistema de anel fundido monocíclico ou bicíclico de 5 a 14 elementos, tendo 1 a 8 heteroátomos selecionados de Ν, O ou S, é também total ou parcialmente saturado.
Preferido é um anel heterocíclico de heteroarila parcial ou total- mente saturado de 5 a 6 elementos tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecio- nados do grupo consistindo em N, S e O, por exemplo, um radical pirrolidina, pirrolidina, um radical dihidro- ou um radical tetrahidro-tienila, um radical di- hidro- ou um tetrahidro-furano, um radical dihidro- ou tetrahidro-piridina, um radical imidazolina ou imidazolidina, um radical pirazolina ou pirazolidina, um radical tiazolina ou tiazolidina, um radical oxazolina ou oxazolidina, um radi- cal dihidro- ou tetrahidro-piridina ou piperidina ou um radical dihidro- ou te- trahidro-pirano. Um radical heterocíclico de 5- a 6-elementos é, por exemplo, ligado via o átomo de N, especialmente um radical pirrolidin-1-ila.
Um radical heterocíclico é substituído ou não-substituído por um ou mais, por exemplo, dois ou três, substituintes. Preferidos são radicais C- substituídos correspondentes.
Cicloalquila é, por exemplo, C3-C7-cicloalquila e é, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila. Ciclopentila e ciclohexila são preferidas.
Cicloalquenila é, por exemplo, C3-C7-cicloalquenila e é, por e- xemplo, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila e ciclohep- tenila. Ciclopentenila e ciclohexenila são preferidas.
Halo ou halogênio é, de preferência, flúor, cloro, bromo ou iodo, mais preferível mente flúor, cloro ou bromo.
Halo-alquila é, por exemplo, halo-C1-C7alquila e é, em particular, halo-Ci-C4alquila, tal como trifluorometila, 1,1,2-triflúor-2-cloroetila ou cloro- metila. Halo-C1-C7alquila preferida é trifluorometila.
Aralquila é, por exemplo, aril-alquila carbocíclica, de preferência, fenil-C1-C4-alquila, tais como benzila ou 2-fenetila.
Alcóxi é, por exemplo, C1-C7-alcóxi e é, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, n-butilóxi, isobutilóxi, sec-butilóxi, terc-butilóxi e também inclui radicais pentilóxi, hexilóxi e heptilóxi correspondentes. Cr C4alcóxi é preferido.
Alcanoíla é, por exemplo, C2-C7-alcanoíla e é, por exemplo, ace- tila, propionila, butirila, isobutirila ou pivaloíla. C2-C5-Alcanoíla é preferida, especialmente acetila.
Alquileno substituído é C2-C7-alquileno substituído ou C2-C7- alquileno substituído, o qual é ainda interrompido por O, N ou S. O referido alquileno pode ser substituído, por exemplo, por C1-C7-alquila, por C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquila, por carbóxi, por C1-C7-alcóxi-carbonila, por C3-C7- cicloalquila ou por C3-C7-cicloalquila, a qual é anelada ou presa ao referido alquileno na forma espiro.
Alcoxialquila pode ser linear ou ramificada. O grupo alcóxi, de preferência, compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 átomos de C e o gru- po alquila, de preferência, compreende 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metoximetila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 4-metoxibutila, 5-metoxipentila, 6-metoxihexila, etoximetila, 2-etoxietila, 3-etoxipropila, 4-etoxibutila, 5-etóxi- pentila, 6-etoxihexila, propiloximetila, butiloximetila, 2-propiloxietila e 2-butilo- xietila.
Modalidades Preferidas de Acordo com a Invenção
Os grupos de modalidades preferidas da invenção mencionados abaixo não devem ser considerados como exclusivos, antes, por exemplo, de forma a substituir expressões gerais ou símbolos por definições mais es- pecíficas, partes desses grupos de compostos podem ser trocadas ou alte- radas usando as definições fornecidas acima ou omitidas, conforme apropri- ado, e cada uma das definições mais específicas, independente umas das outras, pode ser introduzida independentemente de ou junto com uma ou mais de outras definições específicas para outras expressões ou símbolos mais gerais.
Um anel preferido A é o benzoanel o qual é substituído ou não- substituído por um ou mais, tais como dois ou três substituintes. Substituin- tes preferidos sob o anel A são selecionados do grupo consistindo em C1-C7- alquila, especialmente metila, halo, especialmente flúor, cloro, bromo ou io- do, C1-C7-alcóxi, especialmente metóxi, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)- amino, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, carbóxi, ciano e heterociclila, especialmente morfilinila. A maioria dos substituintes preferidos sob o Anel A são selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, OMe, Me, CN1 CO2H, NMe2, C(=O)NMe2 e morfolina.
Outro anel A preferido é um anel de quinolina o qual é substituí- do ou não-substituído por um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-C7-alquila, especialmente metila, halo, especialmente flú- or, cloro, bromo ou iodo, C1-C7-alcóxi, especialmente metóxi, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)- aminocarbonila, carbóxi, ciano e heterociclila, especialmente morfilinila. A maioria dos substituintes preferidos sob o Anel A são selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, OMe, Me, CN, CO2H, NMe2, C(=0)NMe2 e morfolina, etc.
não-substituído por um ou mais, tais como dois ou três substituintes. Um substituinte preferido sob o Anel A é C1-C7-alquila, tal como metila.
Ar preferido é fenila substituída por um ou dois substituintes. Substituintes preferidos são halogênio e haloalquila, tais como Cl e CF3, Exemplos particularmente preferidos para R1 são:
Outro anel A preferido é o anel de pirrol o qual é substituído ou
<formula>formula see original document page 15</formula>
Mais preferivelmente, R1 é 2-C1-C7-alquil-2H-tetrazol-5-ila. Exemplos particularmente preferidos para R2 são: <formula>formula see original document page 16</formula>
X preferido é Ν.
Y preferido é CH.
Conforme usado aqui, os termos "um", "uma", "o", "a" e termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no con- texto das reivindicações) devem ser construídos como o singular e o plural, a menos que de outro modo indicado aqui ou claramente contradito pelo con- texto. Menção de faixas de valores aqui se destina meramente a servir como um método abreviado de referência individualmente a cada valor distinto que cai dentro da faixa. A menos que de outro modo indicado aqui, cada valor individual é incorporado no relatório descritivo como se ele fosse individual- mente mencionado aqui. Todos os métodos descritos aqui podem ser reali- zados em qualquer ordem adequada, a menos que de outro modo indicado aqui ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. O uso de qual- quer e todos os exemplos ou linguagem exemplificativa (por exemplo, "tal como") proporcionado aqui se destina meramente a esclarecer melhor a in- venção e não impõe uma limitação sobre o escopo da invenção de outro modo reivindicada. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deverá ser construída como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial para a prática da invenção.
Investigações farmacológicas extensivas mostraram que inibido- res da proteína de transferência de colesteril éster, em particular os compos- tos I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, têm seletivida- de pronunciada na inibição de CETP (proteína de transferência de colesteril éster). CETP está envolvida no metabolismo de qualquer lipoproteína em organismos vivos e tem um papel principal no sistema inverso de transferên- cia de colesterol. Isto é, CETP tem atraído atenção como um mecanismo para prevenção do acúmulo de colesterol em células periféricas e prevenção de arteriosclerose. Na verdade, com relação ao HDL tendo um papel impor- tante nesse sistema inverso de transferência de colesterol, uma série de pesquisas epidemiológicas mostrou que uma diminuição no CE (colesteril éster) de HDL no sangue é um dos fatores de risco de doenças da artéria coronária. Foi também esclarecido que a atividade de CETP varia depen- dendo da espécie animal, em que arteriosclerose em virtude de carregamen- to de colesterol dificilmente é induzida em animais com menor atividade e, inversamente, facilmente induzida em animais com mais atividade e que hi- per-HDL-emia e hipo-LDL (lipoproteína de baixa densidade)-emia são indu- zidas no caso de deficiência de CETP, assim, tornando o desenvolvimento de arteriosclerose difícil o que, por sua vez, levou ao reconhecimento do sig- nificado do HDL no sangue, bem como do significado de CETP que media a transferência de CE em HDL na LDL no sangue. Embora muitas tentativas tenham sido feitas em anos recentes para desenvolver um fármaco que iniba tal atividade de CETP, um composto tendo uma atividade satisfatória ainda não foi desenvolvido.
Os efeitos inibitórios de CETP dos compostos da presente in- venção podem ser demonstrados através de modelos de teste conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, seguindo os modelos de tes- te:
(1) Preparo de pro-apolipoproteína Al (pro-apoAI) humana
O cDNA de pro-apoAI (número de acesso ao NCBI: NM_000039) humana é clonada a partir de cDNA de fígado humano Quick- Clone™ (Clontech, CA) e inserido em um vetor pET28a (Novagen, Alema- nha) para expressão de bactérias. A proteína expressa como uma proteína de fusão com 6xHis-tag no N-término em BL-21 Gold (DE3) (Strategene, CA) é purificada usando HiTrap Chelating (GE Healthcare, CT).
(2) Preparo de microemulsão doadora
Microemulsão contendo Pro-apoAI como uma partícula doadora é preparada de acordo com relatos anteriores (J. Biol. Chem., 280: 14918- 22). Trioleato de glicerila (62,5 ng, Sigma, MO), 3-sn-fosfatidil colina (583 ng, Wako Pure Chemical Industries, Japão) e colesteril BODIPY® FL C12 (250 ng, Invitrogen, CA) são dissolvidos em 1 mL de clorofórmio. A fase aquosa é evaporada, então, o solvente residual é removido in vácuo durante mais de uma hora. A mistura lipídica seca é dissolvida em 500 μΙ_ do tampão de en- saio (Tris-HCI a 50 mM (pH de 7,4) contendo NaCI a 150 mM e EDTA a 2 mM) e submetida a ultra-som a 50°C com uma micropipeta (MICROSON™ ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix, Farmingdale, NY), um supri- mento de energia de 006 durante 2 min. Após ultra-som, a camada aquosa é esfriada para 40°C, adicionada a 100 pg de pro-apoAI humana e submetida a ultra-som com um poder de produção de 004 durante 5 minutos a 40°C. A camada aquosa, microemulsão BODIPY-CE como uma molécula doadora é armazenada a 4°C após filtração através de um filtro de PVDF de 0,45 μm.
(3) Ensaio de atividade de CETP in vitro em plasma humano
Amostras de plasma humano em EDTA de homens saudáveis são adquiridas do New Drug Development Research Center, Inc. Solução doado- ra é preparada através da diluição de microemulsão doadora com tampão de ensaio. Plasma humano (50 μL), tampão de ensaio (35 μL) e composto de teste dissolvidos em sulfóxido de dimetila (1 μL) são adicionados a cada ca- vidade de uma lâmina com fundo plano preto de meia área com 96 cavida- des. A reação é iniciada através da adição de doador aquoso (14 (L) em ca- da cavidade. As intensidades de fluorescência são medidas a cada 30 min a 37°C com um comprimento de onda de excitação de 485 nm e comprimento de onda de emissão de 535 nm. A atividade de CETP (Fl/min) é definida como as alterações na intensidade de fluorescência de 30 a 90 min. O valor de IC50 é obtido através da equação logística (Y = parte inferior + (Parte superior - parte inferior)/(1+(x/IC50) declínio de Hill) usando o software Ori- gin, versão 7.5 SR3. Os compostos da fórmula exibem atividade inibitória com um valor de IC50 na faixa de aproximadamente 0,001 a 100 (M, especi- almente 0,01 a 10 (m,
(4) Efeitos sobre os níveis de HDL no plasma em hâmster:
Os efeitos de compostos sobre o nível de HDL-colesterol são investigados através do método reportado anteriormente, com algumas mo- dificações (Eur, J. Phamacol, 466 (2003) 147-154). Em resumo, hâmsters Syrian machos (SLC, Shizuoka, Japão) são alimentados com uma dieta com colesterol elevado durante duas semanas. Então, os animais são dosados uma única vez com o composto suspenso em solução de carboximetil celu- lose. Os níveis de HDL-colesterol são medidos usando um kit comercialmen- te disponível (Wako Pure Chemical, Japão). Após a precipitação de lipopro- teínas contendo apolipoproteína B (apoB) com polietileno glicol 6000 a 13%, os compostos elevam mais de 5% do nível de HDL-colesterol comparado com o controle.
Os compostos da presente invenção ou um sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos tem atividade inibitória de CETP superior em mamíferos (por exemplo, ser humano, macaco, bovino, cavalo, cão, gato, coelho e semelhantes) e podem ser usados como inibidores de atividade de CETP. Além disso, utilizando a atividade inibitória de CETP superior de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, os compostos da presente invenção são úteis como agentes farma- cêuticos eficazes para a profilaxia ou tratamento de ou retardo de progres- são de doenças nas quais CETP está envolvido (por exemplo, hiperlipidemi- a, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiper- trigliceridemia, hipercolesterolemia familial, distúrbio cardiovascular, doença cardíaca coronariana, doença da artéria coronária, doença vascular da coro- nária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, enfarte cardíaco, tal como enfarte do miocárdio, derrame, doença vascular periférica, lesão por reperfusão, restenose por angioplastia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes, tal como diabetes mellitus do tipo II, complicações vas- culares diabéticas, obesidade ou endotoxemia, etc.), particularmente como agentes profiláticos ou terapêuticos para hiperlipidemia ou doenças arterios- cleróticas e também para o tratamento de infecção (ou embrionamento de ovo) de esquistossoma.
Um outro aspecto da presente invenção é o uso de um inibidor de CETP para a profilaxia ou tratamento de ou retardo de progressão de uma doença selecionada do grupo consistindo em doença cardíaca corona- riana, doença da artéria coronária, doença vascular da coronária, enfarte do miocárdio, derrame, doença vascular periférica, diabetes tal como diabetes mellitus do tipo II, insuficiência cardíaca congestiva e lesão por reperfusão.
A presente invenção, de preferência, se refere a um composto da fórmula (I A) ou (I B):
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que X é N e Y é CH ou N;
R1 é um anel heterocíclico selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 21</formula>
sendo, em cada caso, N não-substituído ou C-substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em, C1-C7-alquila, C3-C7- cicloalquil-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, hidroxil-C1-C7-alquila-, C1-C7-alcóxi-C1- C7-alquila-, (R4)(R5)N-C1-C7alquila-, -N(R4)(R5) e fenil-C1-C7-alquila-;
R2 é selecionado do grupo consistindo em -C(=O)R3, -C(=O)-O- R3, -N(R4)(R5)1 -S(O)m-N(R4)(R5) e -NR3-S(O)m-N(R4)(R5), m sendo, em cada caso, o número inteiro 0, 1 ou 2; ou R2 é Z;
Z é selecionado do grupo consistindo em (i) C3-C7-cicloalquila não-substituída ou substituída ou C3-C7-cicloalquenila não-substituída ou substituída e (ii) fenila carbocíclica não-substituída ou substituída, um radical naftila ou bifenilila ou pirrolila não-substituída ou substituída, pirazolila, imi- dazolila, triazolila, tetrazolila, furila, tienila, piridila, pirimidila, pirrolinila, pirro- lidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, homopiperidinila, homopiperazi- nila, dihidro- ou uma tetrahidro-tienila, dihidro- ou uma tetrahidro-furanila, dihidro- ou tetrahidro-piridinila, imidazolinila ou imidazolidinila, pirazolinila ou pirazolidinila, tiazolinila ou tiazolidinila, oxazolinila ou oxazolidinila, dihidro- ou tetrahidro-piridinila ou piperidinila ou dihidro- ou tetrahidro-piranila;
R3, independentemente, representa hidrogênio, C1-C7-alquila, halo-CrC7-alquila, C3-C7-cicloalquila não-substituída ou substituída, C3-C7- cicloalquenila não-substituída ou substituída, na porção cicloalquila, C3-C7- cicloalquil-C1-C7-alquila não-substituída ou substituída, na porção cicloalqui- la, C3-C7-cicloalquil-C2-C7-alquenila não-substituída ou substituída, fenila ou naftila não-substituída ou substituída, um radical aromático heterocíclico não-substituído ou substituído ou, na porção arila, fenil-C1-C7-alquila não- substituída ou substituída;
R4 e R5, independentemente um do outro, representam C1-C7- alquila, C3-C7-cicloalquila, a referida C1-C7-alquila é substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em cicloalquila não- substituída ou substituída, cicloalquenila não-substituída ou substituída e um radical heterocíclico não-substituído ou substituído;
em que cicloalquila substituída ou cicloalquenila substituída ou alquileno substituído, cada um dos quais é substituído por um ou dois substi- tuintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alcóxi, -C(=0)-0-R3, -C(=0)-N(alquil)(alquila), -N(alquil)(alquila), H2N-C(=0)--, H2N-C(=0)-alquila--, formila, formil-alquila—, cicloalquil-alquila, um radical aromático carbocíclico, um radical heterocíclico, aralquila e heterociclil-alquila; ou
R9 e R10, independentemente um do outro, é hidrogênio, halogê- nio, NO2, CN, OH1 C1-C7-alquila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, piri- dil-C1-C7-alquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenil-C1-C7-alcóxi, naftil-C1-C7-alcóxi, piridil-C1-C7-alcóxi, C3-C7-Cicloalquil-C1- C7-alcóxi, halo-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, carbóxi, C1-C7-alcóxi-carbonila, C1-C7-alquil-S(O)m-, fenil-C1-C7-alquil-S(O)m, naftil-C1- C7-alquil-S(O)m, piridil-C1-C7-alquil-S(O)m, halo-C1-C7-alcóxi e C2-C7- alcanoil(óxi); m sendo, em cada caso, o número inteiro O, 1 ou 2, C3-C7- cicloalquila, C3-C7-cicloalquenila; na porção fenila, fenil-C1-C7-alquila não- substituída ou substituída e, na porção piridila, piridil-C1-C7-alquila não- substituída ou substituída; e
em que um radical cicloalquila, radical cicloalquenila, um radical aromático carbocíclico, um radical heterocíclico ou um radical aromático he- terocíclico correspondente é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, alquila ou alcóxi; em que p é 0 ou 1 ou 2 ou 3; em que n é 0 ou 1 ou 2 ou 3; Rn é C1-C7-alquila;
o substituinte preso em Z é, independentemente uns dos outros, hidrogênio ou um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, OH, NH2, carbonila (=O), C1-C7-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C7-alquila-, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila-, C3-C7-cicloalqui- lóxi-C1-C7-alquila-, fenil-C1-C7-alcóxi-, C3-C7-cicloalquil-C1-C7-alcóxi-, halo- C1-C7-alquila-, C1-C7-alcóxi-, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-, carbóxi-, C1-C7- alcóxi-carbonila-, C1-C7-alquil-S(O)m-, fenil-C1-C7-alquil-S(O)m-, halo-C1-C7- alcóxi- e C2-C7-alcanoíla-, C1-C7-alcóxi-C3-C7-cicloalquila-, fenil-C-i-C7-alcóxi- C3-C7-cicloalquila-, hidróxi-C3-C7-cicloalquila-, hidróxi-C-i-C7-alquil-C3-C7- cicloalquila-, formil-C3-C7-cicloalquila-, formil-C1-C7-alquil-C3-C7-cicloalquila-, carbóxi-C3-C7-cicloalquila-, carbóxi-C1-C7-alquil-C3-C7-cicloalquila-, H2NC(=0)-C3-C7-cicloalquila-, H2NC(=O)-C1-C7-alquil-C3-C7-cicloalquila-; ou um sal do mesmo.
A presente invenção, mais preferivelmente, se refere a um com- posto da formula (IC):
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que X é N e Y é CH ou N;
R1 é 2-C1-C7-alquil-2H-tetrazol-5-ila;
o elemento -N(R4)(R5) é pirrolidina-1-ila a qual é substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-C7- alquila-, C3-C7-cicloalquila-, C3-C7-cicloalquil-metila-, C1-C7-alcóxi-metila-, hidróxi-C1-C2-alquil-C3-C7-cicloalquila-, formil-C3-C7-cicloalquila-, formil-C1- C2-alquil-C3-C7-cicloalquila-, H02C-C3-C7-cicloalquila-, HO2C-C1-C2-alquil-C3- C7-cicloalquila-, H2NC(=O)-C3-C7-cicloalquil- ou H2NC(=O)-C1-C2-alquil-C3- C7-cicloalquila-;
R9 é um ou dois substituintes selecionados de hidrogênio, -CN, C1-C7-alquila-, C1-C7-alcoxi, (C1-C7-alquil)(C1-C7-alquil-)amina-, halo-C1-C7- alquila ou halogênio;
R12 e R13, independentemente um do outro, são halo-C1-C7- alquila ou também halogênio; em que ? é 0 ou 1 ou 2; ou
R4 é (C1-C4) alquila- ou (C3-C5) cicloalquila-; e
R5 é (C3-C7) cicloalquil-(C1-C2) alquila- a qual é opcionalmente substituída por um a dois substituintes selecionados de hidroxila, alcóxi, HO2C-, HO2C-(C1-C3) alquila-, hidróxi-(C1-C3) alquila-, (C1-C6) alcóxi- carbonil- ou (C1-C6) alcóxi-carbonil-(C1-C3) alquila-;
ou um sal do mesmo.
Em uma modalidade, a presente invenção se refere ao compos- to da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que p é 0 ou 1 ou 2;
Ra é halogênio ou (C1-C4)-alcóxi ou halo-(C1-C4) alquila; R12 e Ri3 são independentemente halogênio ou halo-(C1-C4) al- quila;
R2 é fórmula (III):
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R6 é (C1-C4) alquila- ou (C3-C5) cicloalquila-; Rb é -(CH2)n-Rc; n é 0 ou 1 ou 2 ou 3, Rc é carbóxi, hidróxi, (C1-C4)-alcóxi ou (C1-C4)- alcoxicarbonila; ou um sal do mesmo. De preferência, η é O, Rc é hidróxi ou (C1-C4)-alcóxi. Também de preferência, n é 1 ou 2 ou 3, Rc é carbóxi, hidró- xi, (C1-C4)-alcóxi ou (C1-C4)-alcoxicarbonila.
Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao compos- to da fórmula (II): <formula>formula see original document page 25</formula>
em que ρ é O ou 1 ou 2;
Ra é halogênio ou (C1-C4)-alcóxi ou halo-(C1-C4) alquila;
R-12 e R-13 são independentemente halogênio ou Halo-(C1-C4) alquila;
R2 é fórmula (ΝΙΑ):
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R6 é (C1-C4) alquila- ou (C3-C5) cicloalquila-; Rb é -(CH2)n-Rc; η é 0 ou 1 ou 2 ou 3, Rc é carbóxi, hidróxi, (C1-C4)-alcóxi ou (C1- C4)-alcoxicarbonila; ou um sal do mesmo. De preferência, η é O, Rc é hidróxi ou (C1-C4)-aleóxi. Também de preferência, η é 1 ou 2 ou 3, Re é carbóxi, hidróxi, (C1-C4)-alcóxi ou (C1-C4)-alcoxicarbonila.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao compos- to da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 25</formula> em que ρ é O ou 1 ou 2 ou 3;
Ra é halogênio ou (C1-C4)-alcóxi ou halo-(C1-C4) alquila;
R12 e Ri3 são independentemente halogênio ou halo-(CrC4) al- quila;
R2 é fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 26</formula>
(IV)
em que Rb é -(CH2)n-Rc; η é 0 ou 1 ou 2 ou 3; Rc é carboxila, hidróxi, formi- la, (C1-C4)-alcóxi, H2NC(=0)-, (C1-C4)-alcoxicarbonila ou halo-(C1-C4)- alcoxicarbonila; ou um sal do mesmo.
Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao compos- to da fórmula (II), em que R2 é da fórmula (IVA):
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que Rb é -(CH2)n-Rc; η é 0 ou 1 ou 2 ou 3; Rc é carboxila, hidróxi, formi- la, (C1-C4)-alcóxi, H2NC(=0)-, (C1-C4)-alcoxicarbonila ou halo-(C1-C4)- alcoxicarbonila; ou um sal do mesmo.
to da fórmula (II), em que R2 é da fórmula (IVA), ρ é 1 ou 2; Ra é halogênio; R12 e Ri3 são halo-(C1-C4) alquila; Rb é -(CH2)n-Rc, em que η é 0 ou 1; Rc é carboxila ou (C1-C4)-alcoxicarbonila ou halo-(C1-C4)-alcoxicarbonila; ou um sal farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao compos- to da formula (II): <formula>formula see original document page 27</formula>
em que ρ é O ou 1 ou 2;
Ra é halogênio ou (C1-C4)-alcóxi ou halo-(C1-C4) alquila;
R7 e R8 são independentemente halogênio ou halo-(C1-C4) alquila;
R2 é selecionado da fórmula (III) ou (IV):
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que Rb é -(CH2)n-C(O)-O-Rc; η é 1 ou 2 ou 3, Rc é hidrogênio, H2N--, (C1-C4)-alquila ou halo-(C1-C4) alquila.
Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao compos- to da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que ρ é O ou 1 ou 2;
Ra é halogênio ou (C1-C4)-alcóxi ou halo-(C1-C4) alquila;
R7 e R8 são independentemente halogênio ou halo-(C1-C4) alquila; R2 é selecionado da fórmula (III) ou (IV):
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que Rb é -(CH2)n-C(O)-O-Rc; n é O ou 1 ou 2 ou 3, Rc é hidrogênio, H2N--, (C1-C4)-alquila ou halo-(C1-C4) alquila.
Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se, em particular, a novos compostos mostrados nos exemplos e aos modos de preparo des- critos no mesmo.
Abreviações:
Ac: acetila, AcOEt: acetato de etila, AIBN: 2,2'-azobisisobutironitrila, BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio, BPO:peróxido de benzoíla, n-BuLi: n-butil lítio, DCC: Ν,Ν'-diciclohexil carbo- diimida, DHP: 3,4-dihidro-2H-pirano, DIPEA: Ν,Ν-diisopropiletilamina, DMAP: 4-N,N-dimetilaminopiridina, mCPBA: ácido m-cloro perbenzóico, EtOH: eta- nol, EDC: N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, HATU: Hex: n- hexano, KOf-Bu: terc-butóxido de potássio, LiAIH4: hidreto de lítio alumínio, MeOH: metanol, Ms: metanossulfonila, NaBH4: tetraborohidreto de sódio, NBS: N-bromossuccinimida, POCI3: oxicloreto de fósforo (III), sat.: saturado, TEA: trietilamina, THF: tetrahidrofurano, Ms: metanossulfonila, DMF: N,N- dimetilformamida, TFA: ácido trifluoro acético, UPLC: cromatografia de líqui- do de ultra desempenho.
A invenção se refere a processos para o preparo dos compostos de acordo com a invenção. O preparo de compostos da fórmula (I) ou sais do mesmo compreende, por exemplo, os esquemas gerais a seguir: Esquema 1
<formula>formula see original document page 29</formula>
Os intermediários 1-1, 1-2 e 1-3 utilizados na presente invenção podem ser adquiridos ou preparados conforme mostrado no Esquema 1. Aril aminas 1-1 apropriadamente substituídas, em que o anel A é conforme defi- nido aqui ou nas reivindicações, podem ser tratadas com anidrido acético (AC2O) ou cloreto de acetila (AcCl) e uma quantidade catalítica de 4-N,N- dimetilaminopiridina (DMAP) em CH2Cb para proporcionar os intermediários 1-2 correspondentes, ciclização do tipo Vilsmeier dos intermediários 1-2 a- través de tratamento com cloreto de fosforila (POCl3) em DMF pode propor- cionar os intermediários 1-3 correspondentes [veja, por exemplo: Meth-Cohn e outros, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1520 (1981)].
Esquema 2
<formula>formula see original document page 29</formula>
Os intermediários 2-1, 2-2, 2-3 e 2-4 utilizados na presente in- venção podem ser adquiridos ou preparados conforme mostrado no Esque- ma 2. Brometo de arila 2-1 apropriadamente substituído, em que o anel A é conforme definido aqui ou nas reivindicações, pode ser tratado com um rea- gente oxidativo, tal como ácido m-cloroperbenzóico (m-CPBA) ou semelhan- te em um solvente apropriado, tal como CH2CI2 ou semelhante para propor- cionar os intermediários 2-2 correspondentes. Cloração dos intermediários 2- 2 através de tratamento com cloreto de fosforila (POCI3) pode proporcionar os intermediários 2-3 correspondentes [veja, por exemplo: Grig-Alexa e ou- tros, Synlett 11, 2000 (2004) ]. Formilação dos intermediários 2-3 pode ser realizada com n-BuLi e DMF para proporcionar os intermediários 2-4 corres- pondentes. Alternativamente, formilação pode ser realizada com monóxido de carbono e formiato de sódio ou hidrogênio na presença de um catalisador de paládio [veja, por exemplo: Okano e outros, Buli. Chem. Soe. Jap. 67, 2329 (1994)].
Esquema 3
<formula>formula see original document page 30</formula>
L: grupo de saída
Os intermediários 3-1 da presente invenção, em que o anel A é conforme definido aqui ou nas reivindicações, podem ser adquiridos ou pre- parados de acordo com o procedimento esboçado no Esquemas 1 e 2. Rea- ção de acoplamento entre cloretos de arila 3-1 apropriadamente substituídos e aminas apropriadamente substituídas [(R4)(Rs)NH] ou H-Z, em que o anel A, R4, R5 e Z são conforme definido aqui ou nas reivindicações, na presença de uma base apropriada, tal como trietilamina (TEA), carbonato de potássio (K2CO3) ou semelhante em um solvente apropriado, tal como tetrahidrofura- no (THF), tolueno, tolueno/água pode proporcionar os intermediários 3-2 cor- respondentes, em que o anel A, R2, Z, R4 e R5 são conforme definido aqui ou nas reivindicações. Alternativamente, os intermediários 3-2 podem ser pre- parados através de tratamento de 3-1 com uma amina apropriada [R4-NH2 ou R5-NH2] seguido por alquilação com um reagente apropriado [R5-L ou R4- L (L: grupo de saída, tal como halogênio, -OMs1 etc.)]· Redução de aldeídos 3-2 com um reagente de redução, tal como borohidreto de sódio ou seme- lhante em metanol ou etanol ou semelhante pode proporcionar os álcoois 3- 4 correspondentes. Alternativamente, o cloreto 3-1 pode ser reduzido com um reagente de redução, tal como borohidreto de sódio ou semelhante, se- guido por aminação com uma amina apropriadamente substituída [(R4)(R5)NH] ou H-Z para proporcionar os álcoois 3-4 correspondentes.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 31</formula>
Os intermediários 4-1, 4-2 e 4-3 utilizados na presente invenção, em que o anel A é conforme definido aqui ou nas reivindicações, podem ser adquiridos ou preparados conforme mostrado no Esquema 4 [veja, por e- xemplo: Katou e outros, Heterocycles, 52, 911 (2000)].
Esquema 5
<formula>formula see original document page 31</formula>
Os intermediários 5-1 da presente invenção, em que o anel A e Y são conforme definido aqui ou nas reivindicações, podem ser adquiridos ou preparados de acordo com o procedimento esboçado no Esquema 4. A reação de acoplamento entre cloretos de arila 5-1 apropriadamente substitu- ídos e aminas apropriadamente substituídas [(R4)(R5)NH] ou H-Z, em que o anel A, R4lR5 e Z são conforme definido aqui ou nas reivindicações, na pre- sença de uma base apropriada, tal como trietilamina (TEA), carbonato de potássio (K2CO3) ou semelhante em um solvente apropriado, tal como tetra- hidrofurano (THF), tolueno, tolueno/água pode proporcionar os intermediá- rios 5-2 correspondentes, em que o anel A, R2 e Y são conforme definido aqui ou nas reivindicações. Alternativamente, intermediários 5-2 podem ser preparados através de tratamento de 5-1 com uma amina apropriada [R4- NH2 ou Re-NH2], seguido por alquilação com um reagente apropriado [R5-L ou R4-L (L: grupo de saída, tal como halogênio, -OMs, etc.)]. Halogenação de intermediários 5-2 com reagentes de halogenação, tal como N- bromossuccinimida ou semelhante na presença de uma quantidade catalítica de 2,2'-azobisisobutironitrila (AIBN) ou peróxido de benzoíla (BPO) em CCI4 pode proporcionar os haletos de benzila 5-3 correspondentes.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 32</formula>
Compostos 6-3 da presente invenção, em que o anel A, Ar, R1, R2, X e Y são conforme definido aqui ou nas reivindicações podem ser pre- parados de acordo com o procedimento esboçado no Esquema 6. intermedi- ários 6-1 e 6-2 (L: grupo de saída, tal como halogênio, -OMs, etc.) da pre- sente invenção, em que o anel A, R2, X e Y são conforme definido aqui ou nas reivindicações, podem ser preparados de acordo com os procedimentos esboçado no Esquemas 3 e no Esquema 5, respectivamente. O álcool 6-1 apropriadamente substituído pode ser tratado com cloreto de tionila ou clore- to de metanossulfonila ou semelhante, com ou sem uma base, tal como trie- tilamina e N,N-diisopropiletilamina ou semelhante, em um solvente tal como THF ou tolueno para proporcionar os intermediários 6-2 correspondentes. Alternativamente, os intermediários 6-2 podem ser preparados através de tratamento de 6-1 com tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina em um sol- vente apropriado, tal como diclorometano ou semelhante. O grupo de saída preferido é brometo ou cloreto, mas pode também ser iodeto, mesilato, tosi- lato ou semelhante. Os intermediários 6-2 podem ser tratados com uma a- mina apropriada [(Ar-CH2-)(Ri)NH], em que Ar e Ri são conforme definido aqui ou nas reivindicações e uma base, tal como terc-butóxido de potássio ou semelhante em solventes tais como DMF ou THF ou semelhante para proporcionar os produtos de acoplamento 6-3 correspondentes.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 33</formula>
Compostos 7-3 da presente invenção, em que o anel A, Ar, R1, R2, X e Y são conforme definido aqui ou nas reivindicações, podem ser pre- parados de acordo com o procedimento esboçado no Esquema 7. intermedi- ários 7-1 da presente invenção, em que o anel A, R2, X e Y são conforme definido aqui ou nas reivindicações, podem ser preparados de acordo com o procedimento esboçado no Esquema 3. O aldeído 7-1 apropriadamente substituído pode ser tratado com aril-metilamina substituída na presença de um reagente de redução, tal como borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio ou semelhante e um ácido, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético ou semelhante em metanol, etanol, CH2CI2, 1,2-dicloroetano ou semelhante para proporcionar os intermediários 7-2 correspondentes. Alternativamente, os intermediários 7-2 podem ser preparados através de tratamento com benzilamina e uma quantidade catalí- tica de ácido, tal como ácido p-toluenossulfônico ou semelhante em tolueno para proporcionar a imina correspondente, seguido por redução da imina resultante usando um reagente de redução, tal como borohidreto de sódio. Compostos 7-2 podem ser convertidos em compostos 7-3 através de trata- mento com R1-L apropriado, tal como cloreto de acila, cloreto de alcoxicar- bonila, cloropiridina substituída, cloropirimidina substituída ou semelhante em um solvente apropriado, tal como tolueno, THF, DMF ou semelhante, na presença de uma base apropriada, tal como carbonato de potássio, trietila- mina, hidreto de sódio, potássio bis(trimetil-silil)amida ou semelhante.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 34</formula>
Compostos 8-2 da presente invenção, em que o anel A , Ar, R1, X e Y são conforme definido aqui ou nas reivindicações e em que o -(ligante)-CO2H é descrito em R2 [ex. -N(C1-C4-alquil)(C1-C4-alquil-C3-C7- cicloalquil-C1-C3-alquil-C02H)] podem ser preparados de acordo com o pro- cedimento esboçado no Esquema 8.
Compostos 8-1 da presente invenção, em que o anel A, Ar, R1, X e Y são conforme definido aqui ou nas reivindicações e em que W2 é C1-C6 alquila podem ser preparados de acordo com o procedimento esboçado no Esquemas 6 ou 7. intermediários 8-1 podem ser tratados com uma base, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou seme- lhante em um solvente apropriado, tal como metanol, etanol, THF ou seme- lhante para proporcionar os ácidos carboxílicos 8-2 correspondentes. Esquema 9
<formula>formula see original document page 35</formula>
Compostos 9-2, 9-3 e 9-4 da presente invenção, em que o anel A, Ar, R1, R2, X e Y são conforme definido aqui ou nas reivindicações, podem ser preparados de acordo com o procedimento esboçado no Esquema 9. Com- postos 9-1 da presente invenção em que o anel A, Ar, R1, R2, X e Y são con- forme definido aqui ou nas reivindicações e em que o halogênio é, de prefe- rência, iodo ou bromo, podem ser preparados de acordo com os procedimen- tos esboçados no Esquemas 6 ou 7. Compostos 9-1 podem ser tratados com CuCN em DMF em temperatura elevada para proporcionar os compostos 9-2 correspondentes. Alternativamente, as nitrilas 9-2 podem ser preparadas atra- vés de reação de acoplamento entre os compostos 9-1 e KCN na presença de Cul e um sal de paládio(ll) ou na presença de determinados complexos de cobre ou níquel. Ácidos carboxílicos 9-3 podem ser preparados através de tratamento de 9-2 com hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou semelhante em um solvente apropriado, tal como metanol, etanol, THF ou semelhante. Clora- ção de ácidos carboxílicos 9-3 pode ser realizada com cloreto de oxalila e uma quantidade catalítica de DMF em um solvente apropriado, tal como CH2Cl2 ou com cloreto de tionila em um solvente apropriado, tal como tolueno. Subseqüente aminação com uma amina, tal como dimetílamina em THF ou semelhante, proporciona as amidas 9-4. Alternativamente, as amidas 9-4 po- dem ser preparadas através de aminação com uma amina na presença de um reagente de acoplamento, tal como DCC, EDC, BOP, HATU ou semelhante em um solvente apropriado, tal como CH2CI2, THF ou semelhante. Esquema 10
<formula>formula see original document page 36</formula>
Compostos 10-2 ou 10-4 da presente invenção, em que Ar, R1, R2, X e Y são conforme definido aqui ou nas reivindicações e em que R é alquila, alcóxi, dialquilamina ou amina, podem ser preparados de acordo com o procedimento esboçado no Esquema 10. Compostos 10-1 ou 10-3 da presente invenção, em que Ar, R1, R2, X e Y são conforme definido aqui ou nas reivindicações e em que o halogênio é, de preferência, iodo ou bromo, podem ser preparados de acordo com os procedimentos esboçados no Es- quemas 6 ou 7. A reação de acoplamento entre compostos 10-1 ou 10-3 e um álcool apropriado, amina ou reagente de alquila de Grignard pode ser realizada na presença de uma base, tal como NaOt-Bu, KOt-Bu ou seme- lhante, catalisador de paládio ou níquel e um ligante, tal como 2-(di-t- butilfosfino)bifenila ou semelhante em um solvente apropriado, tal como to- lueno, THF, dioxano ou semelhante, uma temperatura elevada para propor- cionar os produtos de acoplamento correspondentes 10-2 ou 10-4. Esquema 11
<formula>formula see original document page 37</formula>
Compostos 11-2, 11-3, 11-4 e 11-5 da presente invenção, em que Ar, R1, R4, R5, X e Y são conforme definido aqui ou nas reivindicações e p é um número inteiro conforme definido aqui ou nas reivindicações, podem ser preparados de acordo com o procedimento esboçado no Esquema 11.
Compostos 11-1 da presente invenção em que Ar, R1, R4, R5, X e Y são conforme definido aqui ou nas reivindicações e ρ é um número intei- ro conforme definido aqui ou nas reivindicações, podem ser preparados de acordo com os procedimentos esboçados nos Esquemas 6 ou 7.
Desproteção de compostos 11-1 (Pro: grupo de proteção apro- priado para álcool, tais como benzila, tetrahidropiranila ou semelhante) de acordo com os métodos descritos em Peter G. M Wuts e Theodora W. Gree- ne "Protective Groups in Organic Synthesis". 4â Ed., Wiley e referências ci- tadas no mesmo pode proporcionar álcoois 11-2.
Compostos 11-2 podem ser convertidos a aldeídos 11-3 ou ácidos carboxílicos 11 -4 através de oxidação com um reagente oxidativo, tais como PCC, PDC, KMnO4 ou através de oxidação de Swern1 oxidação de Dess- Martin, oxidação com TEMPO ou semelhante em um solvente apropriado.
Aldeídos 11-3 também podem ser convertidos a ácidos carboxí- licos 11-4 através de oxidação com um reagente oxidativo, tal como KMn04 ou via oxidação com clorito de sódio (ex. NaCI02/NaH2P04/2-metil-2- buteno), oxidação com TEMPO ou semelhante em um solvente apropriado. Tratamento de ácidos carbóxilicosl 1-4 com NH4CI na presença de um rea- gente de acoplamento, tais como DCC, EDC, BOP, HATU ou semelhante e uma base, tal como trietilamina ou semelhante em um solvente apropriado, tal como CH2CI2, THF ou semelhante pode proporcionar amidas 11-5.
Alternativamente, ácidos carboxílicos 11-4 podem ser converti- dos em cloretos ácidos através de reação com cloreto de tíonila, cloreto de oxalila ou semelhante em um solvente apropriado, tal como tolueno, CH2CI2 ou semelhante, seguido por reação com amônia em um solvente apropriado, tal como THF, CH2CI2 ou semelhante para proporcionar as amidas 11-5.
Em vista da relação estreita entre o novo composto na forma livre e na forma de sais, no texto precedente e abaixo, o composto livre ou seus sais podem, correspondente e vantajosamente, também ser entendidos como significando os sais correspondentes ou o composto livre.
Dependendo da escolha do material de partida e procedimentos, novos compostos podem estar presentes na forma de um dos possíveis i- sômeros ou como misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros ópti- cos puros, tais como antípodas ou como misturas isoméricas, tais como ra- cematos, misturas diastereoisoméricas ou misturas de racemato, dependen- do do número de átomos de carbono assimétricos.
A invenção também se refere àquelas modalidades do processo de acordo com o qual um composto obtenível como um intermediário em qualquer etapa do processo é usado como um material de partida e as eta- pas que faltam são realizadas ou um material de partida para um derivado e/ou sal e/ou seus racematos ou antípodas é usado ou, em particular, for- mados sob as condições de reação.
No processo da presente invenção, são usados, de preferência, materiais de partida os quais levam aos compostos descritos como particular- mente úteis. A invenção, da mesma forma, se refere a novos materiais de parti- da os quais foram especificamente desenvolvidos para o preparo dos compos- tos de acordo com a invenção, a seu uso e a processos para seu preparo.
A invenção, da mesma forma, se refere a uma combinação de um composto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (II), respectivamente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um outro princípio ativo.
A combinação pode ser feita, por exemplo, com os seguintes princípios ativos, selecionados do grupo consistindo em:
(i) um inibidor de reductase de HMG-Co-A ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo,
(ii) um antagonista do receptor de angiotensina Il ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
(iii) um inibidor da enzima de conversão de angiotensina (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
(iv) um bloqueador do canal de cálcio ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo,
(v) um inibidor de sintase de aldosterona ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo,
(vi) um antagonista de aldosterona ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo,
(vii) um inibidor duplo da enzima de conversão de angiotensi- na/endopeptidase neutra (ACE/NEP) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
(viii) um antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
(ix) um inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo,
(x) um diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
(xi) um mímico de ApoA-I e
(Xii) um inibidor de DGAT. Um antagonista do receptor de angiotensina Il ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo deve ser entendido como sendo um in- grediente ativo o qual se liga ao subtipo de receptor ATi de angiotensina II,
mas não resulta em ativação do receptor. Como uma conseqüência da inibi- ção do receptor AT1, mas não resultam em ativação do receptor. Como uma conseqüentemente da inibição do receptor ATi1 esses antagonistas podem, por exemplo, ser empregados como anti-hipertensivos ou para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.
A classe de antagonistas do receptor AT1 compreende compos- tos tendo diferentes características estruturais, essencialmente preferidos são aqueles não-peptídicos. Por exemplo, menção pode ser feita a compos- tos os quais são selecionados do grupo consistindo em valsartan, losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, o composto com a designação E-1477 da seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 40</formula>
o composto com a designação SC-52458 da seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 40</formula>
e o composto com a designação ZD-8731 da seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 41</formula>
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Antagonistas de receptor ATi preferidos são aqueles agentes os quais têm sido comercializados; mais preferidos são valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Inibidores de reductase de HMG-Co-A (também denominados inibidores de reductase de co-enzima a-hidróxi-a-metilglutarila) são entendi- dos como sendo aqueles agentes ativos que podem ser usados para diminu- ir os níveis de lipídio, incluindo colesterol no sangue.
A classe de inibidores de reductase de HMG-Co-A compreende compostos tendo diferentes características estruturais. Por exemplo, menção pode ser feita a compostos que são selecionados do grupo consistindo em atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, dihidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, simvastatina e velostatina ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Inibidores de reductase de HMG-Co-A são aqueles agentes os quais têm sido comercializados; mais preferidos são fluvastatina e pitavastatina ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A interrupção da degradação enzimatica de angiotensina I em angiotensina II com os assim denominados inibidores de ACE (também denominados inibidores da enzima de conversão de angiotensina) é uma variante com sucesso para a regulação de pressão sangüínea e, assim, também se torna disponível como um método terapêutico para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva. A classe de inibidores de ACE compreende compostos tendo diferentes características estruturais. Por exemplo, menção pode ser feita a compostos os quais são selecionados do grupo consistindo em alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril e trandolapril ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Inibidores de ACE preferidos são aqueles agentes que têm sido comercializados, mais preferidos são benazepril e enalapril.
A classe de CCBs compreende, essencialmente, dihidropiridinas (DHPs) e não-DHPs, tais como CCBs do tipo diltiazem e do tipo verapamil.
Um CCB útil na referida combinação é, de preferência, um representante de DHP selecionado do grupo consistindo em amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e nivaldipina e é, de preferência, um representante de não-DHP selecionado do grupo consistindo em flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil e verapamil e, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Todos esses CCBs são terapeuticamente usados, por exemplo, como fármacos anti-hipertensivos, antiangina pectoris ou antiarrítmicos. CCBs preferidos compreendem amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e verapamil ou, por exemplo, dependendo do CCB específico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Especialmente preferida como DHP é amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o besilato, do mesmo. Um representante especialmente pre- ferido de não-DHPs é verapamil ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o cloridrato, do mesmo.
Um inibidor de sintase de aldosterona é uma enzima que converte corticosterona em aldosterona através de hidroxilação de corticosterona em 18-OH-corticosterona e 18-OH-corticosterona em aldosterona. A classe de inibidores de sintase de aldosterona é conhecida como sendo aplicada ao tratamento de hipertensão e aldosteronismo primário, compreendendo inibidores de sintase de aldosterona esteroidais e não-esteroidais, os últimos sendo mais preferidos.
Preferência é dada a inibidores de sintase de aldosterona co- mercialmente disponíveis ou aqueles inibidores de sintase de aldosterona que foram aprovados pelas autoridades de saúde.
A classe de inibidores de sintase de aldosterona compreende compostos tendo diferentes características estruturais. Por exemplo, menção pode ser feita a compostos os quais são selecionados do grupo consistindo nos inibidores de aromatase não esteroidais anastrozol, fadrozol (incluindo o (+)-enantiômero do mesmo), bem como o inibidor de aromatase esteroidal exemestano ou, em cada caso onde aplicável, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O inibidor não esteroidal de sintase de aldosterona mais preferido é o (+)-enantiômero do cloridrato de fadrozol (Patentes US 4617307 e 4889861) da fórmula:
<formula>formula see original document page 43</formula>
Um antagonista de aldosterona esteroidal preferido é eplerenona da fórmula:
<formula>formula see original document page 43</formula>
espironolactona. Um inibidor duplo da enzima de conversão de angiotensina/endopetidase neutra (ACE/NEP) preferido é, por exemplo, omapatrilato (cf. EP 629627), fasidotril ou fasidotrilato ou, se apropriado, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Um antagonista de endotelina preferido é, por exemplo, bosentan (cf. EP 526708 A), além disso, tezosentan (cf. WO 96/19459) ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Um inibidor de renina é, por exemplo, um inibidor de renina não- peptídico, tal como o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 44</formula>
quimicamente definido como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3- oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propoxi)fenil]-octanamida. Esse representante é especificamente descrito no EP 678503 A. Especialmente preferido é o sal de hemi-fumarato do mesmo.
Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionado do grupo consistindo em clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida e clorothalidon.O mais preferido é hidroclorotiazida.
Um mímico de ApoA-I é, por exemplo, peptídeo D4F, especial- mente da fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F.
Um inibidor de DGAT é por exemplo, um ou mais dos compostos descritos no W02005072740 e pedido provisório U.S. número 60/787859.
De preferência, as quantidades terapeuticamente eficazes dos agentes ativos de acordo com a combinação da presente invenção podem ser administradas simultânea ou seqüencialmente em qualquer ordem, separadamente ou em uma combinação fixa.
A estrutura dos agentes ativos identificados por nomes genéricos ou marcas comerciais pode ser tomada da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bancos de dados, por exemplo, IMS LifeCicIe (por exemplo IMS World Publications). O teor correspondente do mesmo é aqui incorporado por referência. Aqueles versados na técnica estão totalmente capacitados para identificar os agentes ativos e, baseado nessas referências, da mesma forma, capacitados para fabricar e testar as indicações farmacêuticas e propriedades em modelos de teste padrão, in vitro e in vivo.
A invenção refere-se, em particular, a um composto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (II), respectivamente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento do corpo de um ser humano ou animal.
A invenção, da mesma forma, se refere ao uso dos compostos da fórmula I ou de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos desse tipo com propriedades de formação de sal, em particular como substâncias ativas primariamente inibidoras de CETP farmacológicas. A esse respeito, eles podem ser usados, de preferência, na forma de preparados farmaceuti- camente aceitáveis, em um método para o tratamento profilático ou terapêu- tico do corpo de um ser humano ou de um animal, em particular como inibi- dores de CETP.
A invenção, em particular, refere-se ao uso de um composto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (II), respectivamente, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com pelo menos uma composição para o tratamento de doenças cardiovasculares e condi- ções relacionadas e doenças listadas aqui antes ou aqui depois, para a fa- bricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de ou retardo de progressão de doenças nas quais CETP está envolvido (por exemplo, hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercoleste- rolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familial, distúrbio cardiovas- cular, doença cardíaca coronariana, doença da artéria coronária, doença vascular da coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, enfar- te cardíaco, tal como enfarte do miocárdio, derrame, doença vascular perifé- rica, lesão por reperfusão, restenose por angioplastia, hipertensão, insufici- ência cardíaca congestiva, diabetes, tal como diabetes mellitus do tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesidade ou endotoxemia etc.), parti- cularmente como agentes profiláticos ou terapêuticos para hiperlipidemia ou doenças arterioscleróticas.
A presente invenção, da mesma forma, se refere a um método para a profilaxia ou tratamento de ou retardo de progressão de doenças nas quais CETP está envolvido (por exemplo, hiperlipidemia, arteriosclerose, ate- rosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercoleste- rolemia familial, distúrbio cardiovascular, doença cardíaca coronariana, doen- ça da artéria coronária, doença vascular da coronária, angina, isquemia, is- quemia cardíaca, trombose, enfarte cardíaco, tal como enfarte do miocárdio, derrame, doença vascular periférica, lesão por reperfusão, restenose por an- gioplastia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes, tal como diabetes mellitus do tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesidade ou endotoxemia, etc.), particularmente como agentes profiláticos ou terapêuticos para hiperlipidemia ou doenças arterioscleróticas, compreendendo adminis- tração, a um animal, incluindo o homem, que precisa do mesmo, da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (II), respectivamente, ou um sal farmaceuticamente acei- tável da mesma, opcionalmente em combinação com pelo menos uma com- posição para o tratamento de doenças cardiovasculares e condições relacio- nadas e as doenças listadas aqui antes ou aqui depois.
A presente invenção, da mesma forma, se refere a uma compo- sição farmacêutica compreendendo a fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (II), res- pectivamente, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, opcional- mente em combinação com pelo menos uma composição para o tratamento de doenças cardiovasculares e condições relacionadas e das doenças lista- das aqui antes ou aqui depois, para a profilaxia ou tratamento de ou retardo de progressão de doenças nas quais CETP está envolvido (por exemplo, hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercoleste- rolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familial, distúrbio cardiovas- cular, doença cardíaca coronariana, doença da artéria coronária, doença vascular da coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, enfar- te cardíaco, tal como enfarte do miocárdio, derrame, doença vascular perifé- rica, lesão por reperfusão, restenose por angioplastia, hipertensão, insufici- ência cardíaca congestiva, diabetes, tal como diabetes mellitus do tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesidade ou endotoxemia, etc.), parti- cularmente como agentes profiláticos ou terapêuticos para hiperlipidemia ou doenças arterioscleróticas.
As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção as quais contêm o composto de acordo com a invenção ou sais farmaceutica- mente aceitáveis das mesmas são aquelas para administração enteral, tal como oral, além disso, retal e parenteral a (a) um animal de sangue quente, o ingrediente ativo farmacológico estando presente em si ou junto com um veí- culo farmaceuticamente aceitável. A dose diária do ingrediente ativo depende da idade e da condição individual e também da maneira de administração.
A dose do ingrediente ativo depende da espécie de animal de sangue quente, da idade e da condição individual e da maneira de adminis- tração.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção descrita acima; contu- do, eles não se destinam a limitar sua extensão de qualquer maneira. As temperaturas são indicadas em graus Celsius. Exemplos:
Exemplo 1: Síntese de N-[(3-{N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)quinolin-2-il]-N-(ciclopentilmetil)etilamina
<formula>formula see original document page 47</formula> Cloreto de metanossulfonila (MsCI, 15 mg, 0,13 mmol) é adicio-
nado gota a gota a {2-[N-(ciclopentilmetil)-N-etilamino]quinolin-3-il}metanol aquoso (25 mg, 0,088 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (23 mg, 0,18 mmol) em tolueno(1 mL) e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante duas horas. À mistura, HCI aq. a 1N e acetato de etila são adiciona- dos. A camada orgânica é lavada com NaHCCh sat. aq, salmoura, seca so- bre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vácuo. Após N-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina (29 mg, 0,089 mmol) e DMF (1 mL) serem adicionados ao resíduo, a mistura é agitada e, então, terc-butóxido de potássio (11 mg, 0,098 mmol) é adicionado e a mis- tura é ainda agitada durante uma hora. Após a adição de HCI aq. a 1N, a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentra- da. A mistura resultante é purificada através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar N-[(3-{N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2- metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)quinolin-2-il]-N-(ciclopentilmetil)etilamina.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3),δ (ppm): 1,03-1,10 (m, 2H), 1,08 (t, 3H), 1,37-1,60 (m, 6H), 2,03-2,20 (m, 1H), 3,18 (q, 2H), 3,23 (d, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 592 [M+1]+
Exemplo 2: Os compostos a seguir são preparados a partir de {2-[N- (cicloalquilmetil)-N-etilamino]quinolin-3-il}metanol substituído e N-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina seguindo o proce- dimento do exemplo 1.
<formula>formula see original document page 48</formula> <table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table>
Exemplo 3: Os compostos a seguir são preparados a partir de quinolin-3-il-metanol substituído e N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)amina seguindo o procedimento do exemplo 1.
<formula>formula see original document page 54</formula> <table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table>
Exemplo 4: síntese de ácido írans-[4-({N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]- N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)quinolin-2-il]-N-etilamino}metil)ciclo- hexil]acético
A uma mistura de trans-[4-({N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)bem- zil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)quinolin-2-il]-N-etilamino}metil)- ciclohexil]acetato de etila (39 mg, 0,056 mmol) em THF-metanol (2:1, 0,9 mL) é adicionado LiOH a 2N (0,1 mL) e a mistura é agitada a 40°C durante 3 horas. A mistura é diluída com HCI a 1N e acetato de etila e a camada orgâ- nica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e con- centrada para proporcionar ácido íra/7S-[4-({N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)- benzil]-N'-(2-metil-2/-/-tetrazol-5-il)amino}metil)quinolin-2-il]-N-etilamino}me- til)ciclohexil]acético.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3), δ (ppm): 0,80-0,93 (m, 4H), 1,05- 1,80 (m, 9H), 2,16 (2H, d), 3,00-3,55 (br, 4H), 4,21 (s, 3H), 4,72 (brs, 2H), 4,79 (brs, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,73-8,10 (br, 4H).
ESI-MS m/z: 664 [M+1]+
Exemplo 5: Os compostos a seguir são preparados a partir de acetato de trans-[4-({N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino}metil)quinolin-2-il]-N-etilamino}metil)ciclohexil]etila substituído se- guindo o procedimento do exemplo 4.
<formula>formula see original document page 57</formula>
<table>table see original document page 57</column></row><table> Exemplo 6: síntese de 3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)-2-[N'-(ciclopentilmetil)-N'-etilamino]quinolin-7- carbonitrila
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma suspensão de N-[(3-{N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2- metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-7-bromoquinolin-2-il]-N- (ciclopentilmetil)etilamina (140 mg, 0,21 mmol) e CuCN (110 mg, 1,23 mmol) em DMF é agitada a 165°C durante 16 horas. A mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente e, então, diluída com amônia, água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar 3-({N-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-2-[N'- (ciclopentilmetil)-N'-etilamino]quinolin-7-carbonitrila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,03-1,12 (m, 2H), 1,10 (t, 3H), 1,41 -1,60 (m, 6H), 2,11 -2,20 (m, 1H), 3,23 (q, 2H), 3,26 (d, 2H), 4,23 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,18 (s,1H).
ESI-MS m/z: 617 [M+1]+ Exemplo 7: síntese de ácido 3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-2-[N'-(ciclopentilmetil)-N'-etilamino]quinolin-^ carboxílico.
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma suspensão de 3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-2-[N'-(ciclopentilmetil)-N'-etilamino]quinolm carbonitrila (40 mg, 0,06 mmol) e LiOH aq. a 2N (2,0 mL) em EtOH (2 mL) é agitada em refluxo durante duas horas. A mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente e, então, diluída com HCI a 1N e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar ácido 3-({N-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-2-[N'- (ciclopentilmetil)-N'-etilamino]quinolin-7-carboxílico.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,03-1,15 (m, 2H), 1,12 (t, 3H), 1,41-1,60 (m, 6H), 2,12-2,22 (m, 1H), 3,22-3,30 (m, 4H), 4,23 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,66 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 636 [M+1]+ Exemplo 8: síntese de dimetilamida de ácido 3-({N-[3,5- bis(trifluorometil)benzii]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-2-[N'- (ciclopentilmetil)-N'-etilamino]quinolin-7-carboxílico
<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma mistura de ácido 3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2- metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-2-[N'-(ciclopentilmetil)-N'-etilamino]quinolin- 7-carboxílico (30 mg, 0,047 mmol), cloreto de oxalila (10 μl) e uma quantida- de catalítica de DMF em CH2CI2 (2 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada in vácuo. O resíduo é dissolvido com THF e tratado com dimetilamina a 2M em THF e a mistura de THF resultante é agi- tada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura é resfriada brus- camente através de HCI a 1N e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentra- da. O produto bruto é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar dimetilamida de ácido 3-({N-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-2-[N'- (ciclopentilmetil)-N'-etilamino]quinolin-7-carboxílico.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,02-1,11 (m, 2H), 1,09 (t, 3H), 1,65-1,38 (m, 6H), 2,08-2,18 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,00- 3,26 (m, 4H), 4,23 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,89 (s,1 H).
ESI-MS m/z: 663,7 [M+1]+ Exemplo 9: síntese de N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)-7-N",N"-dimetilaminoquinolin-2-il]-N-(ciclopentilme- til)etilamina.
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma suspensão de N-[(3-{N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2- metil-2H-tetrazol-5Ml)amino}metil)-7-bromoquinolin-2-il]-N-(ciclopentilmetil)- etilamina (110 mg, 0,16 mmol), dimetilamina (2M em THF, 0,18 mL, 0,36 mmol), NaOi-Bu (25 mg, 0,26 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,0087 mmol) e 2-(di- t-butilfosfino)bifenila (5 mg, 0,017 mmol) em tolueno (1 mL) é agitada a 100°C durante 4 horas. A mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
O produto bruto é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica- gel para proporcionar N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)-7-N",N"-dimetilaminoquinolin-2-il]-N-(ciclopentilme- til)etilamina.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3),δ (ppm): 1,02-1,11 (m, 2H), 1,04 (t, 3H), 1,37-1,63 (m, 6H), 2,11-2,20 (m, 1H), 3,07 (s, 6H), 3,15 (d, 2H), 3,86 (d, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 635,7 [M+1]+ Exemplo 10: Os compostos a seguir são preparados a partir de N-[(3-{N'- [3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-7- bromoquinolin-2-il]-N-(ciclopentilmetil)etilamina seguindo o procedimento do exemplo 9.
<formula>formula see original document page 62</formula>
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Exemplo 11: síntese de N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(5-bromo- pirimidin-2-il)amino}metil)-7-fluoroquinolin-2-il]-N-(ciclopentilmetil)etilamina.
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma suspensão de N-(3-{N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzilamino]- metil}-7-fluoroquinolin-2-il)-N-(ciclopentilmetil)etilamina (610 mg, 1,2 mmols), 5-bromo-2-cloropirimidina (449 mg, 2,3 mmols) e K2CO3 (321 mg, 2,3 mmols) em tolueno é agitada em refluxo durante 5 dias. A mistura de reação é esfri- ada para a temperatura ambiente e, então, diluída com água e CH2CI2· A camada orgânica é filtrada através de um separador de fases e concentra- da. O produto bruto é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(5-bromo- pirimidin-2-il)amino}metil)-7-fluoroquinolin-2-il]-N-(ciclopentilmetil)etilamina.
Valor de Rf = 0,69 (Hexano/AcOAt = 9/1)
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,04-1,12 (m, 2H), 1,10 (t, 3H), 1,41-1,61 (m, 6H), 2,13-2,20 (m, 1H), 3,21 (dd, 2H), 3,25 (d, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 7,08 (ddd, 1H), 7,48 (ddd, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,42 (s. 2H).
Exemplo 12: Síntese de N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(5-morfolin- 4-il-pirimidin-2-il)amino}metil)-7-fluoroquinolin-2-il]-N- (ciclopentilmetil)etilamina.
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma suspensão de N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(5- bromopirimidin-2-il)amino}metil)-7-fluoroquinolin-2-il]-N-(ciclopentilmetil)etil- amina (420 mg, 0,61 mmols), morfolina (80 μL, 0,93 mmols), NaOt-Bu (94 mg, 0,98 mmols), Pd2(dba)3 (28 mg, 0,031 mmols) e 2-(di-f-butilfosfino)- bifenila (18 mg, 0,060 mmols) em tolueno (4 mL) é agitada a 100°C durante 2,5 horas. A mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente e, então, diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(5-morfolin-4-il-pirimi- din-2-il)amino}metil)-7-fluoroquinolin-2-il]-N-(ciclopentilmetil)etilamina.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3), δ (ppm): 0,87-1,11 (m, 2H), 1,09 (t, 3H), 1,38-1,62 (m, 6H), 2,13-2,20 (m, 1H), 3,07-3,09 (m, 4H), 3,18-3,27 (m, 4H), 3,87-3,90 (m, 4H), 4,81 (s 2H), 4,93 (s, 2H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,18 (s. 2H).
ESI-MS m/z: 691 [M+1]+
Exemplo 13: Os compostos a seguir são preparados a partir de N-(3-{N'-[3,5- bis(trifluorometil)benzilamino]metil}-quinolin-2-il)-N-(ciclopentilmetil)etilamina substituída seguindo o procedimento dos exemplos 11 e 12.
<table>table see original document page 64</column></row><table> <formula>formula see original document page 65</formula>
Exemplo 14: síntese de N-[3-({N'-[3)5-bis(írifluorometil)benzÍI]-N'-[2-(2-hiclro- xietil)-2H-tetrazol-5-il]amino}metil)-5J-difluoroquinolin-2-il]-N-(ciclopentilm til)etilamina
<formula>formula see original document page 65</formula> Etapa 1:
N-{3-[(N'-[3,5-bis(tnfluorometil)benzil]-N'-{2-[2-(tetrahidropiran-2- ilóxi)etil]-2H-tetrazol-5-il}amino)metil]-5J-difluoroquinolin-2-il}-N-(ciclopentil- metil)etilamina é preparada a partir de 2-cloro-5,7-difluoroquinolin-3-carbal- deído, N-(ciclopentilmetil)-N-etilamina e N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-{2- [2-(tetrahidropiran-2-ilóxi)etil]-2H-tetrazol-5-il}amina seguindo o procedimento dos exemplos 1 e 4.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3), δ (ppm): 1,03-1,12 (m, 2H), 1,11 (t, 3H), 1,41-1,79 (m, 12H), 2,12-2,22 (m, 1H), 3,20-3,26 (m, 4H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,97 (ddd, 1H), 4,20 (ddd, 1H), 4,58-4,61 (m, 1H), 4,63-4,69 (m, 4H), 4,80 (s, 2H), 6,75-6,80 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,93 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 742 [M+1]+
Etapa 2:
Solução aquosa de HCI a 5N (0,2 mL) é adicionada gota a gota a uma solução de N-{3-[(N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-{2-[2-(tetrahidropi- ran-2-ilóxi)etil]-2H-tetrazol-5-il}amino)metil]-5,7-difluoroquinolin-2-il}-N-(ciclo- pentilmetil)etilamina (0,25 g, 0,34 mmol) em MeOH/THF (1/4, 2,5 mL) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação é aquecida através da adição de solução aquosa de NaHCO3 e ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar N-[3- ({N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]amino}- metil)-5,7-difluoroquinolin-2-il]-N-(ciclopentilmetil)etilamina.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1,03-1,12 (m, 2H), 1,10 (t, 3H), 1,41-1,62 (m, 6H), 2,12-2,22 (m, 1H), 2,29 (t, 1H), 3,21-3,26 (m, 4H), 4,14-4,16 (m, 2H), 4,62-4,65 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,76-6,81 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,95 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 658 [M+1]+ Exemplo 15: síntese de N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-[2-(2-metoxie- til)-2H-tetrazol-5-il]amino}metil)-57-difluoroquinolin-2-il]-N-(ciclopentilm etilamina
<formula>formula see original document page 67</formula>
NaH (60% em óleo, 5 mg, 0,13 mmol) é adicionado A uma solu- ção de N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N,-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol- 5-il]amino}metil)-5y-difluoroquinolin-2-il]-N-(ciclopentilmetil)etilamina (70 mg, 0,11 mmol) em DMF (0,5 mL) e agitada a 0°C durante 30 min. Mel (10 μL, 0,16 mmol) é adicionado à mistura e a mistura resultante é agitada em tem- peratura ambiente durante duas horas. A mistura de reação é aquecida atra- vés da adição de NH4CI sat. aq. e extraída com CH2CI2, A camada orgânica é filtrada através de um separador de fases e concentrada. O produto bruto é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para propor- cionar N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-[2-(2-metoxietil)-2H-tetrazol- 5-il]amino}metil)-5,7-difluoroquinolin-2-il]-N-(ciclopentilmetíl)etilamina.
Valor de Rf = 0,63 (Hexano/AcOEt = 4/1)
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,04-1,11 (m, 2H), 1,09 (t, 3H), 1,40-1,63 (m, 6H), 2,12-2,20 (m, 1H), 3,24 (t, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 4,63-4,66 (m, 4H), 4,80 (s, 2H), 6,75-6,80 (m, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). Exemplo 16: síntese de N-{3-[(N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-{2-[2- (N^NM-dimetilamino)etil]-2H-tetrazol-5-il}amino)metil]-5,7-difluoroquinolin-2- il}-N-(ciclopentilmetil)etilamina.
<formula>formula see original document page 68</formula>
MsCl (20 mg, 0,17 mmol) é tratado com uma mistura de N-[3- ({N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5H-il]me- til)-5,7-difluoroquinolin-2-il]-N-(ciclopentilmetil)etilamina (70 mg, 0,11 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (25 mg, 0,19 mmol) em tolueno(2 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura é aquecida através de HCI a 1N aq. e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com NaH- CO3 sat. aq e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concen- trada para proporcionar o mesilato bruto. O mesilato resultante é dissolvido com dimetilamina a 2M em THF (1,0 mL) e a mistura é agitada a 70°C du- rante 2 dias. A mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente, diluída com água e CH2Cl2, A camada orgânica é filtrada através de um se- parador de fases e concentrada. O produto bruto é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar N-{3-[(N'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-{2-[2-(N",N"-dimetilamino)etil]-2H-tetrazol-5-il}ami- no)metil]-5,7-difluoroquinolin-2-il}-N-(ciclopentilmetil)etilamina.
Valor de Rf = 0,22 (Hexano/AcOEt = 3/1)
1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1,02-1,13 (m, 2H), 1,10 (t, 3H), 1,39-1,65 (m, 6H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,88-2,98 (m, 2H), 3,21-3,26 (m, 4H), 4,57-4,60 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,75-7,00 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). Exemplo 17: síntese de írans-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-67-difluoroquinolin-2-il]pirrolidin-2- il}ciclohexil)metanol.
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução agitada de írans-N-(2-{(R)-2-[4-(2-benziloxime- til)ciclohexil]pirrolidin-1 -il}-6,7-difluoroquinolin-3-ilmetil)-N-[3,5-bis(trifluorome- til)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina (7,47 g, 9,7 mmols) em CH2CI2 (80 mL) é adicionado gota a gota BBr3 (solução a 1,0 M em CH2CI2, 11,6 mL, 11,6 mmols) a 0°C e agitado em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação é aquecida através da adição de NaHCO3 sat. aq. a 0°C e extraída com acetato de etila e a camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para propor- cionar írans-2-(4-{(R)-1-[3-({[N-3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)-6,7-difluoroquinolin-2-il]pirrolidin-2- il}ciclohexil)metanol.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,73-0,95 (m, 2H), 1,00- 1,13 (m, 2H), 1,21 (t, 1H), 1,34-1,44 (m, 1H), 1,57-1,61 (m, 1H), 1,64-1,79 (m, 6H), 1,83-1,92 (m, 1H), 1,98-2,02 (m, 1H), 3,18-3,24 (m, 1H), 3,39 (t, 2H), 3,48-3,57 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 4,56 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,62-4,70 (m, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,73 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 684 [M+1]+ Exemplo 18: Os compostos a seguir são preparados a partir de trans-N-(2- {(fí)-2-[4-(2-benziloximetil)ciclohexil]pirrolidin-1-il}-quinolin-3-ilmetil)-N- [benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina substituída seguindo o procedimento do exemplo 17.
<table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table>
Exemplo 19: síntese de trans-4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-6,7-difluoroquinolin-2-il]pirrolidin-2- il}ciclohexanocarbaldeido.
<formula>formula see original document page 71</formula>
Periodinato de Dess-Martin (4,07 g, 9,6 mmols) é adicionado a uma suspensão de írans-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2- metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-6,7-difluoroquinolin-2-il]pirrolidin-2-il}ciclo- hexil)metanol (6,25 g, 9,1 mmols) em CH2Cl2 (75 mL) a 0°C e a mistura resul- tante é agitada em temperatura ambiente durante 20 min. A mistura de reação é resfriada bruscamente através da adição de NaHCO3Sat. aq. e extraída com CH2CI2, A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado atra- vés de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar trans-4-{(R)- 1-[3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H-tetra-zol-5-il)amino}metil)- 6,7-difluoroquinolin-2-il]pirrolidin-2-il}ciclohexanocarbaldeído. 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3), δ (ppm): 1,04-1,28 (m, 4H), 1,65-
2,15 (m, 10H), 3,19-3,25 (m, 1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,56 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,66-4,73 (m, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 9,55 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 682 [M+1]+ Exemplo 20: Os compostos a seguir são preparados a partir de 1-[3-({N-[substituída]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-quinolin-2- il]pirrolidin-2-il}ciclohexil)metanol substituído seguindo o procedimento do exemplo 19.
<table>table see original document page 72</column></row><table> Exemplo 21: síntese de ácido frans-4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)- benzil]-N-(2-metit-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-6,7-difluoroquinolin-2-il]pirroli- din-2-il}ciclohexanocarboxílico.
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma mistura de NaCIO2 (2,20 g, 24 mmols) e NaH2PO4 (2,19 g 18 mmols) em água (40 mL) é adicionada gota a gota a uma solução de írans-4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- amino}metil)-6,7-difluoroquinolin-2-il]pirrolidin-2-il}ciclohexanocarbaldeído (4,15 g, 6,1 mmols) em 2-metil-2-buteno (6,4 mL)/t-BuOH (40 mL) a 0°C e a mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reação é aquecida através da adição de NH4Cl sat. aq. a 0°C e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada concentrada. O produto bruto é puri- ficado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar ácido írans-4-{(f?)-1-[3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H-tetra- zol-5-il)amino}metil)-6,7-difluoroquinolin-2-il]pirrolidin-2-il}ciclohexanocarboxí- lico.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1,01-1,14 (m, 2H), 1,22- 1,43 (m, 2H), 1,55-1,80 (m, 5H), 1,85-2,05 (m, 4H), 2,21 (tt, 1H), 3,17-3,24 (m, 1H), 3,49-3,56 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 4,57 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,64-4,70 (m, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,74 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 698 [M+1]+ Exemplo 22: Os compostos a seguir são preparados a partir de trans-(4-{(R)- 1-[3-({N-substituída-benzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)- substituída-2-il]pirrolidin-2-il}ciclohexil)metanol seguindo o procedimento do exemplo 21.
<table>table see original document page 74</column></row><table> Exemplo 23: síntese de amida de ácido trans-4-{(fí)-1-[3-({N-[3,5-bis(trifluo- rometil)benzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-6,7-difluoroquinolin-2- il]pirrolidin-2-il}ciclohexanocarboxílico.
<formula>formula see original document page 75</formula>
N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-substituída-quinolin-2-il]pirrolidin
Uma mistura de ácido fra/is-(4-{(/?)-1-[3-({N-[substituída-benzil]- ciclohexil)acé-tico (135 mg, 0,19 mmol), NH4CI (21 mg, 0,38 mmol), cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCHCI, 56 mg, 0,29 mmol), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt, 26 mg, 0,19 mmol) e trietilamina (0,054 mL, 0,38 mmol) em DMF (1 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após a adição de H2O, a mistura de reação é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vácuo. O resíduo é purificado através de uma coluna croma- tográfica de sílica-gel para proporcionar amida de ácido /rans-4-{(fí)-1-[3-({N- [3,5-bis(tri-fluorometil)benzil]-N-(2-metil-2/-/-tetrazol-5-il)amino}metil)-6,7-di- fluoroquinolin-2-il]pirrolidin-2-il}ciclohexanocarboxílico como um xarope inco- lor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,03-1,16 (m, 2H), 1,24- 1,35 (m, 2H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,63-1,81 (m, 5H), 1,87-1,97 (m, 3H), 1,99- 2,11 (m, 2H), 3,20-3,26 (m, 1H), 3,50-3,58 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 4,58 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,66 (dd, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,14 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,74 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 697 [M+1] Exemplo 24: síntese de írans-2-(4-{(R)-1-[3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2- metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-6,7-difluoroquinolin-2-il]pirrolidin-2- il}ciclohexil)etanol.
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução agitada de frans-N-[2-((R)-2-{4-[2-(benzilóxi)etil]- ciclohexil}pirrolidin-1 -il)-6,7-difluoroquinolin-3-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorome benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina (11,0 g, 14,0 mmols) em CH2CI2 (120 mL) é adicionada gota a gota uma solução de BBr3 (1,0 M CH2CI2, 18,0 mL, 18,0 mmols) a 0°C e agitada em temperatura ambiente durante 10 min. A mistura de reação é aquecida através da adição de NaHCO3 sat. aq., ex- traída com acetato de etila e a camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para propor- cionar írans-2-(4-{(R)-1-[3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol- 5-il)amino}metil)-6,7-difluoroquinolin-2-il]pirrolidin-2-il}ciclohexil)etanol.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,72-0,93 (m, 2H), 1,01- 1,18 (m, 3H), 1,26-1,36 (m, 1H), 1,39-1,44 (m, 2H), 1,47-1,55(m, 1H), 1,63- 1,77 (m, 6H), 1,83-1,90 (m, 1H), 1,97-2,05 (m, 1H), 3,18-3,24 (m, 1H), 3,48- 3,55 (m, 1H), 3,62-3,67 (m, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,24 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,61 - 4,67 (m, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,73 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 698 [M+1] Exemplo 25: Os compostos a seguir são preparados a partir de trans-N-(2- {(R)-2-[4-(2-benziloxietil)ciclohexil]pirrolidin-1 -il}-substituída-3-ilmetil)-N-[subs- tituída](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina seguindo o procedimento do exemplo 24.
<formula>formula see original document page 77</formula>
<table>table see original document page 77</column></row><table> Exemplo 26: síntese de írans-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-67-difluoroquinolin-2-il]pirrolidm il}ciclohexil)acetoaldeído.
<formula>formula see original document page 78</formula>
Periodinato de Dess-Martin (6,40 g, 15 mmols) é adicionado a uma suspensão de frans-2-(4-{(fí)-1-[3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2- metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-6y-difluoroquinolin-2-il]pirrolidin-2-il}ciclo- hexil)etanol (8,80 g, 12,6 mmols) em CH2Cl2 (160 mL) a 0°C e a mistura re- sultante é agitada em temperatura ambiente durante 40 min. A mistura de reação é aquecida através da adição de NaHCOa sat. aq. e extraída com CH2Cl2 duas vezes. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para propor- cionar /rans-(4-{(fí)-1-[3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol- 5-il)amino}metil)-6,7-difluoroquinolin-2-il]pirrolidin-2-il}ciclohexil)acetoaldeído.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 0,80-1,01 (m, 2H), 1,04- 1,16 (m, 2H), 1,55-1,83 (m, 8H), 1,85-1,93 (m, 1H), 1,98-2,04 (m, 1H), 2,24 (dd, 2H), 3,18-3,24 (m, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 4,54 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,63-4,69 (m, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 9,72 (t, 1H).
ESI-MS m/z: 696 [M+1]+ Exemplo 27: Os compostos a seguir são preparados a partir de trans-(4-{(R))- 1-[3-({N-[substituída]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-substituída-2- il]pirrolidin-2-il}ciclohexil)etanol seguindo o procedimento do exemplo 26.
<table>table see original document page 79</column></row><table> Exemplo 28: Síntese de ácido trans-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)- benzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-6,7-difluoroquinolin-2-il]pirroli- din-2-il}ciclohexil) acético.
<formula>formula see original document page 80</formula>
Uma mistura de NaCIO2 (4,60 g, 51 mmols) e NaH2PO4 (4,30 g, 36 mmols) em água (20 mL) é adicionada gota a gota a uma solução de írans-(44(H)-1-[3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- amino}metil)-6,7-difluoroquinolin-2-il]pirrolidin-2-il}ciclohexil)acetoaldeído (7,10 g, 10,2 mmols) em 2-metil-2-buteno (15 mL)/t-BuOH (115 mL) em tem- peratura ambiente e a mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação é aquecida através da adição de NH4CI sat. aq. a 0°C e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada concentrada. O produto bruto é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica- gel para proporcionar ácido trans-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)bem- zil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-6,7-difluoroquinolin-2-il]pirrolidin- 2-il}ciclohexil)acético.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3), δ (ppm): 0,78-1,00 (m, 2H), 1,03- 1,17 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 8H), 1,83-1,93 (m, 1H), 1,96-2,06 (m, 1H), 2,17 (d, 2H), 3,15-3,24 (m, 1H), 3,46-3,54 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,54 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,60-4,68 (m, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 712 [M+1]+ Exemplo 29: Os compostos a seguir são preparados a partir de írans-(4-{(R-1- [3-({N-[substituída]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-substituída-2- il]pirrolidin-2-il}ciclohexil)acetoaldeído seguindo o procedimento do exemplo 28.
<table>table see original document page 81</column></row><table> Exemplo 30: síntese de amida de ácido trans-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis(trifluo-
rometil)benzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-6,7-difluoroquinolin-2- il]pirrolidin-2-il}ciclohexil)acético.
<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma solução de ácido írans-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis(trifluoro- metil)benzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-67-difluoroquinolin pirrolidin-2-il}ciclohexil) acético (85 mg, 0,12 mmol) em DMF (3 mL) são adi- cionados NH4CI (10mg, 0,18 mmol), cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilamino- propil)carbodiimida (EDC HCI 41 mg, 0,18 mmol), 1-hidróxi-7-azabenzo- triazola (HOAt , 24 mg, 0,18 mmol) e uma pequena porção de trietilamina. Após agitação durante duas horas em temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com EtOAc, lavada sucessivamente com água e salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Evaporação do solvente e purificação atra- vés de coluna de sílica gel usando acetato de etila-hexano proporciona ami- da de ácido frans-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)-6,7-difluoroquinolin-2-il]pirrolidin-2-il}ciclohexil) acé- tico.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,79-0,98 (m, 2H), 1,05- 1,14 (m, 2H), 1,.47-1,81 (m, 8H), 1,87-1,93 (m, 1H), 2,02-2,07 (m, 3H), 3,19- 3,27 (m, 1H), 3,50-3,59 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,55 (d, 2H), 4,57-4,68 (m, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,30 (bs, 2H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,73 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 710 [M+1] Exemplo 31: síntese de N-[(3-{N'-[3I5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)quinoxalin-2-il]-N-(ciclopentilmetil)etilamina
<formula>formula see original document page 83</formula>
Terc-butóxido de potássio (11 mg, 0,098 mmol) é adicionado a uma solução de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (46 mg, 0,14 mmol) em DMF (1 ml) a 5°C e a mistura é agitada na mesma temperatura durante 20 min. À mistura, em DMF (1 ml), solução de N-[3- (bromometil)quinoxalin-2-il]-N-(ciclopentilmetil)etilamina (38 mg, 0,11 mmol) é adicionada gota a gota durante 3 min e a mistura é ainda agitada durante 30 min. Após a adição de HCI aq. a 1N, a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A mistura resultante é purificada através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar N-[(3- {N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)qui- noxalin-2-il]-N-(ciclopentilmetil)etilamina.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,03-1,10 (m, 2H), 1,14 (t, 3H), 1,37-1,68 (m, 6H), 2,11-2,21 (m, 1H), 3,31 (q, 2H), 3,31 (d, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,93 (s, 4H), 7,45 (ddd, 1H), 7,57 (ddd, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,75-7,80 (m, 2H).
ESI-MS m/z: 593 [M+1]+ Exemplo 32: síntese de N-(6-(N'-[3,5-bis(trifluorometinbenzil-N'-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]metil}-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N- (ciclopentilmetil)etilamina
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma solução de {5-[N-(ciclopentilmetil)-N-etilamino]-1-metil- 1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-il}metanol (85 mg, 0,30 mmol) em tolueno (1,5 mL) são adicionados diisopropiletilamina (0,062 mL, 0,35 mmol) e cloreto de me- tanossulfonila (0,027 mL, 0,35 mmol) em temperatura ambiente. Após agita- ção durante uma hora, H2O é adicionada. A mistura é extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo. A uma solução de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- amina (106 mg, 0,33 mmol) em DMF (1,5 mL) é adicionado terc-butóxido de potássio (54 mg, 0,44 mmol) a 0°C. Após agitação durante 30 min, a solução do resíduo em DMF (1 mL) é lentamente adicionada e a mistura de reação é agitada durante uma hora. A mistura de reação é aquecida com H2O e a mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada através de coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar N-(6-{N'-[3,5-bis(tri-fluorome- til)benzil-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piri- din-5-il)-N-(ciclopentilmetil)etilamina como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,96-1,12 (m, 5H), 1,34- 1,58 (m, 6H), 1,94-2,13 (m, 1H), 2,95-3,15 (m, 2H), 3,65-3,80 (m, 4H), 4,13- 4,23 (m, 4H), 4,71 (s, 2H), 4,85-5,00 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,41 (S, 1H), 7,68 (S, 2H), 7,75 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 595 [M+1]+ Exemplo 33: N-(6-{N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino}metil-1,3-dimetil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)-N-(ciclopentilmetil)etilamina é preparada a partir de {5-[N-(ciclopentilmetil)etilamino]-1,3-dimetil-1H-pirrol- {3,2-b]piridin-6-il}metanol e N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amina seguindo o procedimento do exemplo 32.
<formula>formula see original document page 85</formula>
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,99 (t, 3H), 1,03-1,12 (m, 2H), 1,34-1,56 (m, 6H), 1,94-2,08 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 3,00-3,09 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 609 {M+1]+
Exemplo 34: Atividade inibitória de compostos
<formula>formula see original document page 85</formula> <table>table see original document page 86</column></row><table>
O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como segue:
Exemplo A: Preparo de {2-[N-(ciclopentilmetil)-N-etilamino]quinolin-3-il]metanol
<formula>formula see original document page 86</formula>
Etapa 1:
Uma suspensão de 2-cloroquinolin-3-carbaldeído (50 mg, 0,26 mmol), N-(ciclopentil-metil)-N-etilamina (50 mg, 0,39 mmol) e carbonato de potássio (54 mg, 0,39 mmol) em tolueno é irradiada em um reator de micro- ondas durante 30 min. A mistura de reação é purificada através de uma co- luna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar 2-[N-(ciclopentilmetil)-N- etilamino]quinolin-3-carbaldeído.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,11-1,23 (m, 2H), 1,21 (t, 3H), 1,45-1,60 (m, 4H), 1,65-1,74 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 3,48 (d, 2H), 3,53 (q, 2H), 7,32 (ddd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,45 (s, 1H), 10,15 (S, 1H).
Etapa 2:
A uma solução de 2-[N-(ciclopentilmetil)-N-etilamino]quinolin-3- carbaldeído (25 mg, 0,088 mmol) em etanol (1 mL) é adicionado borohidreto de sódio (5 mg, 0,13 mmol) e a mistura é agitada durante uma hora. Após a adição de cloreto de amônio sat. e água, a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar {2-[N- (ciclopentilmetil)-N-etilamino]quinolin-3-il}metanol, o qual é usado sem outra purificação.
Exemplo B: Preparo de {2-[N-(ciclohexilmetil)-N-etilamino]-7-fluoroquinolin-3- iljmetanol
<formula>formula see original document page 87</formula>
Etapa 1:
Um reagente Vilsmeier preparado a partir de DMF (23 mL) e clo- reto de fosforila (78,4 mL) a 0-10°C é lentamente adicionado gota a gota a 3- fluoroacetanilida (18,5 g, 0,12 mols) e a mistura resultante é agitada a 100°C durante 14 horas. A mistura é entornada sobre água gelada e extraída com CH2Cl2 duas vezes. A camada orgânica combinada é seca, filtrada e con- centrada. O cristal é coletado e lavado com CH2Cl2 para proporcionar 2- cloro-7-fluoroquinolin-3-carbaldeído como um pó marrom.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,45 (ddd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,76 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
Etapa 2:
Uma suspensão de 2-cloro-7-fluoroquinolin-3-carbaldeído (200 mg, 0,95 mmol), N-(ciclohexilmetil)-N-etilamina (140 mg, 0,99 mmol) e car- bonato de potássio (140 mg, 1,0 mmol) em tolueno (3 mL) é agitada em re- fluxo durante 14 horas. A mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente e, então, diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com HCl a 1N, salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado através de uma coluna cromato- gráfica de sílica-gel para proporcionar 2-[N-(ciclohexilmetil)-N-etilamino]-7- fluoroquinolin-3-carbaldeído.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3), δ (ppm): 0,83-0,93 (m, 2H), 1,08- 1,20 (m, 4H), 1,22 (t, 3H), 1,62-1,81 (m, 5H), 3,40 (d, 2H), 3,52 (q, 2H), 7,08 (ddd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,40 (s, 1H), 10,09 (s, 1H). Etapa 3:
A uma mistura de 2-[N-(ciclohexilmetil)-N-etilamino]-7-fluoroqui- nolin-3-carbaldeído (230 mg, 0,73 mmol) em etanol (2 mL) é adicionado bo- rohidreto de sódio (30 mg, 0,79 mmol) e a mistura é agitada durante duas horas. Após a adição de cloreto de amônio saturado e água, a mistura é ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para pro- porcionar [N-(ciclopentilmetil)-N-etilamino]quinolin-3-il}metanol, o qual é usa- do sem outra purificação.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,85-0,95 (m, 2H), 1,ΙΟ- Ι ,20 (m, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,56-1,71 (m, 4H), 1,73-1,79 (m, 4H), 3,21 (d, 2H), 3,28 (q, 2H), 3,48 (brs, 1H), 4,82 (s, 2H), 7,14 (ddd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,98 (s, 1H).
Exemplo C: Preparo de {2-[N-(ciclopentilmetil)-N-etilamino]-6,7- difluoroquinolin-3-il}metanol
<formula>formula see original document page 88</formula>
Etapa 1:
Cloreto de fosforila (147,1 mL) é cuidadosamente adicionado à DMF (32,5 mL) a 0-15°C para preparar uma solução de reagente de Vils- meier em cloreto de fosforila e a mistura é aquecida para 30°C para propor- cionar uma mistura amarela clara. 3,4-difluoroacetanilida (30 g, 0,12 mois) é adicionada à mistura e a mistura resultante é agitada a 80°C durante 30 min, 90°C durante 30 min, 100°C durante 18 horas e, finalmente, 120°C durante duas horas. A mistura é esfriada para a temperatura ambiente, entornada em água gelada (1500 mL) e extraída com CH2CI2 7 vezes (total de 3000 mL). A camada orgânica combinada é seca sobre sulfato de magnésio, fil- trada e concentrada. O cristal marrom é coletado e lavado com CH2Cfe para proporcionar 2-cloro-6,7-difluoroquinolin-3-carbaldeído como um pó amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7,73 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
Etapa 2:
Uma suspensão de 2-cloro-6,7-difluoroquinolin-3-carbaldeído (0,13 g, 0,56 mmol), N-(ciclopentilmetil)-N-etilamina (0,15 g, 1,2 mmol) e car- bonato de potássio (0,15 g, 1,1 mmol) em tolueno (2,0 mL) é agitada em re- fluxo durante 15 horas. A mistura de reação é purificada através de uma co- luna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar 2-[N-(ciclopentilmetil)-N- etilamino]-6,7-difluoroquinolin-3-carbaldeído.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,11-1,23 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 1,47-1,63 (m, 4H), 1,67-1,76 (m, 2H), 2,33 (sep, 1H), 3,47 (d, 2H), 3,54 (q, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 8,36 (s, 1H), 10,12 (s, 1H).
Etapa 3:
À mistura de 2-[N-(ciclopentilmetil)-N-etilamino]-6,7-difluoroqui- nolin-3-carbaldeído (0,10 g, 0,31 mmol) em etanol (2,0 mL) é adicionado bo- rohidreto de sódio (14 mg, 0,37 mmol) e a mistura é agitada durante duas horas. Após a adição de cloreto de amônio saturado e água, a mistura é ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para pro- porcionar {2-[N-(ciclopentilmetil)-N-etilamino]-6,7-difluoroquinolin-3- iljmetanol, o qual é usado sem outra purificação. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,11-1,20 (m, 2Η), 1,17 (t, 3H), 1,48-1,63 (m, 4H), 1,67-1,76 (m, 2H), 2,13 (sep, 1H), 3,23-3,28 (m, 4H), 3,85 (brs, 1H), 4,83 (brs, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,91 (s, 1H). Exemplo D: Preparo de acetato de frans-[4-({N-etil-N-[3-(hidroximetil)qui- nolin-2-il]amino}metil)ciclohexil]etila.
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma suspensão de 2-cloroquinolin-3-carbaldeído (93 mg, 0,49 mmol), acetato de frans-{4-[(N-etilamino)metil]ciclohexil} etila (165 mg, 0,73 mmol) e carbonato de potássio (134 mg, 0,97 mmol) em tolueno (2 mL) é agitada em refluxo durante 3 dias. A mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente, diluída com água e acetato de etila. A camada orgâ- nica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e con- centrada. O resíduo bruto é dissolvido com etanol (1,5 mL) e tratado com borohidreto de sódio (18 mg, 0,48 mmol). A mistura é agitada em temperatu- ra ambiente durante duas horas. Após a adição de cloreto de amônio sat. e água, a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combi- nada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado através de uma coluna cromato- gráfica de sílica-gel para proporcionar acetato de frans-[4-({N-etil-N-[3- (hidroximetil)quinolin-2-il]amino}metil)ciclohexil] etila .
1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 0,86-1,02 (m, 4H), 1,14 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,48-1,53 (m, 1H), 1,65-1,87 (m, 5H), 2,13 (d, 2H), 3,21 (d, 2H), 3,25 (q, 2H), 3,87 (brs, 1H), 4,85 (s, 2H), 7,39 (ddd, 1H), 7,60 (ddd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,99 (s, 1H).
Exemplo E: Preparo de (R)-2-ciclohexilpirrolidina
(R)-2-ciclohexilpirrolidina é preparada usando os mesmos pro- cedimentos para (S)-2-ciclopentilpirrolidina. ((S)-(+)-fenilglicinol é usado ao invés de (R)-(-)-fenilglicinol , veja J. Org. Chem., 1992, 57, 1656-1662) con- forme mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 91</formula>
Exemplo F: Preparo de etil[(tetrahidropiran-4-il)metil)]amina.
<formula>formula see original document page 91</formula>
Etapa 1:
PS-DIEA (Argonaut Technologies, 1,35 g, 4,5 mmols) é adicio- nado a uma mistura de C-(tetrahidropiran-4-il)metilamina (345 mg, 3,0 mmols) em CH2CI2 (20 ml) em temperatura ambiente. Anidrido acético (367 mg, 3,6 mmols) é adicionado à mistura. Após agitação em temperatura am- biente durante 18 horas, poliestireno isocianato de metila (Novabiochem, 1,84 g, 3,0 mmols) e poliestireno N-(2-aminoetil)aminometila (Novabiochem, 1,07g, 3,0 mmols) são adicionados. Após agitação em temperatura ambiente durante 4 horas, as resinas são removidas através de filtração e as resinas são lavadas com diclorometano. O filtrado e lavado são combinados e o sol- vente é removido através de evaporação in vácuo para proporcionar N- (tetrahidropiran-4-ilmetil)acetamida.
ESI-MS m/z: 158 [M+1]+
Tempo de retenção por UPLC: 0,94 min.
Etapa 2:
Solução de complexo de borano a 1M/THF em THF (10,2 ml, 10,2 mmols) é adicionada a uma solução de N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)ace- tamida (235 mg, 1,50 mmol) em THF (15 ml) em temperatura ambiente sob atmosfera gasosa de nitrogênio. Após agitação durante 2 dias, metanol (5 ml) é adicionado à mistura de reação em temperatura ambiente. Após agita- ção durante uma hora, HCI a 1N (50 ml) é adicionado à mistura e a parte do THF é removido através de evaporação in vácuo. A mistura é lavada com éter e NaOH a 5 N é adicionado À mistura. O produto é extraído com CH2Cl2 e fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para proporcionar N-etil-N-[(tetrahidropiran-4-il)metil)]amina.
ESI-MS m/z: 144 [M+1]+
Tempo de retenção por HPLC: 0,58 min.
Exemplo G: Preparo de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amina
<Método 1>
<formula>formula see original document page 92</formula>
Etapa 1:
Iodeto de metila (45 mL, 1,2 eq., 0,72 mol) é adicionado à mistur ra de 5-aminotetrazol (51,1g, 0,60 mol) e Cs2CO3 (235,0 g, 1,2 eq., 0,72 mol) em acetonitrila (500 mL) e a mistura resultante é agitada a 50°C durante 18 horas. A mistura (a 50°C) é filtrada e o resíduo é lavado com acetonitrila quente (50°C). O filtrado é concentrado para proporcionar uma mistura de 5- amino'2-metiltetrazol e 5-amino-1-metiltetrazol desejados.
Etapa 2:
A mistura bruta de 5-amino-2-metiltetrazol e 5-amino-1-metilte- trazol é tratada com 3,5-bis(trifluorometil)benzaldeído (48 mL, 71 g, 0,29 mol) em tolueno (780 mL) e a mistura é agitada em- refluxo,durante 5 horas. A mistura resultante é filtrada para remover (5-amino-1-metiltetrazol) sólida insolúvel e o resíduo é lavado com tolueno quente. O filtrado é concentrado para proporcionar 2-metil-N-[3,5-bis(trifluorometil)fenilmetileno]-2H-tetrazol- 5-amina bruta (70,1 g).
Etapa 3:
NaBH4 (8,2 g, 0,22 mol) é adicionado aos poucos lentamente a uma solução em EtOH (700 mL) de 2-metil-N-[3,5-bis(trifluorometir)fenil- metileno]-2/-/-tetrazol-5-amina bruta a 0°C e a mistura é agitada em tempera- tura ambiente durante uma hora. Após a adição de NH4CI sat. aq. e água a 0°C, a mistura é concentrada para remover 300 mL de EtOH e extraída com CH2CI2 (300 mL χ 4 vezes). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para propor- cionar N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2/-/-tetrazol-5-il)amina como um sólido cristalino branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,61 (s, 3H), 4,66 (d, 2H), 5,03 (t, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,83 (s, 1H).
<Método 2>
<formula>formula see original document page 93</formula>
Etapa 1:
Uma mistura 5-amino-2-metiltetrazol (5,00 g, 50 mmols) e 3,5- bis(trifluorometil)benzaldeído (19,5 g, 81 mmols) em tolueno (100 mL) é agitada em refluxo durante 3 horas. A mistura resultante é concentrada para proporcio- nar 2-metil-N-[3,5-bis(trifluorometil)fenilmetileno]-2H-tetrazol-5-amina bruta.
Etapa 2:
NaBH4 (1,2 g, 64 mmols) é adicionado aos poucos lentamente a uma solução em EtOH (100 mL) de 2-metil-N-[3,5-bis(trifluorometil)fenilmeti- leno]-2H-tetrazol-5-amina bruta a 0°C e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Após a adição de NH4CI sat. aq. e água a 0°C, a mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amina como um sólido cristalino branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,61 (s, 3Η), 4,66 (d, 2H), 5,03 (t, 1 Η), 7,79 (s, 1H), 7,83 (s, 1H).
Exemplo H: Preparo de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-{2-[2-(tetrahidropi- ran-2-ilóxi)etil]-2H-tetrazol-5-il}amina
Etapa 1:
Uma mistura de 5-aminotetrazol (10,0 g, 0,12 mol), bromoaceta- to de etila (20,0 g, 0,12 mol) e Cs2CO3 (40,0 g, 0,13 mol) em acetonitrila (220 mL) é agitada em refluxo durante 5 horas. A mistura é esfriada para 50°C e filtrada. O filtrado resultante é concentrado para proporcionar o produto de acoplamento bruto. A mistura do produto bruto e 3,5-bis(trifluorometil)- benzaldeído (25,0 g, 0,10 mol) em tolueno (220 mL) é agitada em refluxo durante 5 horas. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura resul- tante é concentrada. NaBH4 (4,4 g, 0,12 mol) é adicionado aos poucos len- tamente a uma solução em EtOH (220 mL) da mistura resultante e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Após a adição de NH4Cl sat. aq. e água, a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgâni- ca combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, fil- trada e concentrada. O produto bruto é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar 2-(5-{N-[3,5-bis(trifluorometil)- benzil]amino}tetrazol-2-il)etanol.
1H-RMN (400 MHz1 CDCl3), δ (ppm): 2,43-2,55 (m, 1H), 4,08- 4,12 (m, 2H), 4,55-4,58 (m, 2H), 4,67 (d, 2H), 5,07-5,12 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,84 (s, 2H). Etapa 2:
Uma mistura de 2-(5-{N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]amino}tetra- zol-2-il)etanol (0,68 g, 1,9 mmol), 3,4-dihidro'-2H-pirano (DHP, 0,35 g, 4,2 mmols) e uma quantidade catalítica de p-tolueno sulfonato de piridínio (PPTS, 0,050 g, 0,20 mmol) em CH2-Cl2 (10 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura resultante é aquecida através da adi- ção de NaHCO3 sat. aq. e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica- gel paraN proporcionar N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-{2-[2-(tetrahidropiran- 2-ilóxi)etil]-2H-tetrazol-5-il}amina.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,42-1,76 (m, 6H), 3,43- 3,48 (m, 1H), 3,68 (ddd, 1H), 3,89-3,95 (m, 1H), 4,12-4,18 (m, 1H), 4,57-4,58 (m, 1H), 4,61 (t, 2H), 4,67 (d, 2H), 4;89-4,97 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,84. (s, 2H).
Exemplo I: Preparo de trans-(R)-2-[(4-benziloximetil)ciclohexil]pírrolidina
<formula>formula see original document page 95</formula> Etapa 1:
Uma mistura de ciclohexanona de 4-etoxicarbonila (175 g, 1,03 mol), etilenoglicol (70 mL) e ácido p-tolueno-sulfônico (2,1 g) em tolueno(700 mL) é agitada em refluxo durante 6 horas com remoção contínua de água usando um aparelho de Dean-Stark. Após esfriar para a temperatura ambi- ente, NaHCO3Sat. aq. (1500 mL) e EtOAc (800 mL) são adicionados à mis- tura de reação. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sul- fato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar etil éster de ácido 1,4-dioxa-spiro[4,5]decano-8-carboxílico bruto (220 g) como um óleo amarelo, o qual é usado sem outra purificação.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,24 (t, 3H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,75-1,86 (m, 4H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,29-2,35 (m, 1H), 3,94 (s, 4H), 4,12 (q,2H). Etapa 2:
A uma mistura de hidreto de lítio alumínio (50,5 g, 1,06 mol) em THF (800 mL) é cuidadosamente adicionado etil éster de ácido 1,4-dioxa- spiro[4,5]decano-8-carboxílico bruto (220 g ) em THF (700 mL) a 0°C duran- te 2,5 horas sob atmosfera de argônio. Após agitação uma hora em tempera- tura ambiente, Na2SO4-IOH2O (175 g) é adicionado a 0°C e a mistura é agi- tada durante 10 min. A matéria insolúvel é filtrada e o filtrado é concentrado in vácuo para proporcionar (1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-il)metanol bruto como um óleo incolor, o qual é usado sem outra purificação.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3),δ (ppm): 1,22-1,33 (m, 2H), 1,45-1,60 (m, 3H), 1,75-1,83 (m, 4H), 3,49 (d, 2H), 3,91-3,98 (m, 4H).
Etapa 3:
A uma mistura de NaH (60% em óleo, 60,9 g, 1,52 mol) em DMF(1500 mL) é cuidadosamente adicionado (1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8- il)metanol bruto (150 g) em DMF(50 mL) a 10°C sob atmosfera de argônio e a mistura é agitada durante uma hora na mesma temperatura. À mistura é adicionado brometo de benzila (181 mL) a 10°C e agitação é contínua duran- te 3 horas em temperatura ambiente. Após a adição de H2O (70 mL) durante 10 min, a mistura é entornada em uma mistura de H2O (4500 mL) e EtOAc (2000 mL). A camada de água é extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e con- centrada sob pressão reduzida para proporcionar 8-benziloximetil-1,4-dioxa- spiro[4,5]decanol bruto como um óleo amarelo. O produto bruto é usado sem outra purificação.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,22-1,33 (m, 2H), 1,50- 1,59 (m, 2H), 1,62-1,74 (m, 1H), 1,73-1,86 (m, 4H), 3,31 (d, 2H), 3,90-3,97 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 7,26-7,35 (m, 5H).
Etapa 4:
A uma mistura de 8-benziloximetil-1,4-dioxa-spiro[4,5]decanol bruto (297 g) em THF (600 mL) é adicionado HCI a 3N (900 mL) em tempe- ratura ambiente e a mistura é agitada durante a noite. Após a adição de NaHCO3Sat. aq., a mistura é extraída com EtOAc. A camada de água é ex- traída com EtOAc e a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. A mis- tura bruta é purificada através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar 4-benziloximetilciclohexanona.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3),δ (ppm): 1,41-1,53 (m, 2H), 2,03-2,18 (m, 3H), 2,28-2,43 (m, 4H), 3,39 (d, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,26-7,38 (m, 5H).
Etapa 5:
4-Benziloximetilciclohexanona (168 g, 0,77 mol) é dissolvida em etanol (2000 mL) e, então, ortoformiato de trietila (350 mL) e ácido p-tolueno- sulfônico (13,3 g) são adicionados. A mistura resultante é agitada em refluxo durante 6 horas. Após a adição de trietilamina (10,5 mL) em temperatura ambiente, a mistura é concentrada (500 mL). Após a adição de NaHCO3Sat. aq., a mistura resultante é extraída com EtOAc. A camada aquosa é extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta é purificada através de uma coluna cromatográfica curta de sílica-gel para proporcionar(4,4-dietoxiciclohexilmetoximetil)benzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,12-1,19 (m, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,31-1,42 (m, 2H), 1,62-1,75 (m, 3H), 1,97-2,04 (m, 2H), 3,31 (d, 2H), 3,41 (q, 2H), 4,50 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,25-7,37 (m, 5H).
Etapa 6:
A uma mistura de tetracloreto de estanho (199 g, 0,77 mol) em CH2Cl2 (1800 mL) são adicionados (4,4-dietoxiciclohexilmetoximetil)benzeno (225 g) e 1,2-bis(trimetil-silóxi)ciclobuteno (176 g, 0,77 mol) em CH2Cl2 (900 mL) a -56 a -47°C durante 40 min. A mistura é agitada durante 15 min a - 50°C. A mistura de reação esfriada é entornada em água (5000 mL) e a ca- mada de água é extraída com CH2Cl2, A camada orgânica combinada é la- vada com NaHCO3 sat. aq. e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta é purificada através de uma coluna cromatográfica curta de sílica-gel para proporcionar 4-[4- (benziloximetil)ciclohexil]-4-oxobutirato de etila (cis/trans = 1/1) como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, mistura cis:trans a 1:1), δ (ppm): 0,97-1,08 (m, 1H), 1,24 (t, 3H), 1,33-1,44 (m, 2H), 1,55-1,67 (m, 3H), 1,77- 1,98 (m, 3H), 2,34 (tt, 0,5H), 2,51-2,58 (m, 0,5H), 2,57 (t, 2H), 2,74 (t, 1H), 2,75 (t, 1H), 3,29 (d, 1H), 3,32 (d, 1H), 4,12 (q, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 7,25-7,37 (m, 5H).
Etapa 7:
Hidróxido de potássio (17,0 g, 0,30 mol) é adicionada solução em EtOH (300 mL) de 4-[4-(benziloximetil)ciclohexil]-4-oxobutirato de etila (cis/trans = 1/1, 33,0 g, 0,10 mol) e a mistura é agitada a 85°C durante duas horas. Após esfriar para 0°C, HCl a 5N é adicionado à mistura (para atingir um pH de 2-3), a mistura é concentrada para remover etanol. A mistura bruta é extraída com EtOAc. A camada aquosa é extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada é lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar ácido 4-[4- (benziloximetil)ciclohexil]-4-oxobutírico bruto (cis/trans = aproximadamente 1/6). A mistura de éter-hexano (aproximadamente 1:4, 120 mL) é adicionada ao sólido resultante e submetida a ultra-som. O cristal é coletado através de filtração, lavado com uma pequena quantidade de éter-hexano (1:4) e seco para proporcionar ácido frans-4-[4-(benziloximetil)ciclohexil]-4-oxobutírico como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3), δ (ppm): 0,97-1,09 (m, 2H), 1,31- 1,43 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 1H), 1,89-1,98 (m, 4H), 2,34 (tt, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 3,29 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,26-7,38 (m, 5H).
Etapa 8:
A uma solução agitada de (S)-(+)-fenilglicinol (6,85 g, 50 mmols) em tolueno (150 mL) é adicionado ácido frans-4-[4-(benziloximetil)ciclohexil]- 4-oxobutírico (15,2 g, 50 mmols) e a mistura resultante é aquecida até reflu- xo durante 4 horas com remoção contínua de água usando um aparelho de Dean-stark. A mistura resultante é concentrada e o resíduo resultante é puri- ficado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar frans-(3S,7aS)-7a-[4-(benziloximetil)ciclohexil]-3-feniltetrahidropirrol[2,1- b]oxazol-5-ona.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,73-0,89 (m, 2H), 1,08- 1,21 (m, 2H), 1,51 <tt, 1H), 1,53-1,63 (m, 1H), 1,83-2,97 (m, 4H), 1,98 (tt, 1H), 2,43 (ddd, 1H), 2,58 (ddd, 1H), 2,75 (dt, 1H), 3,23 (d, 2H), 4,07 (dd, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,64 (t, 1H), 5,19 (t, 1H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,24-7,38 (m, 8H).
Etapa 9:
A uma mistura gelada (O0C) de AICI3 anidro (4,70 g, 35 mmols) em THF (120 mL) é lentamente adicionado hidreto de lítio alumínio (4,34 g, 115 mmols) e a mistura resultante é agitada na mesma temperatura durante 30 min. À mistura resultante gelada (-78°C) é adicionada uma solução em THF de írans-(3S,7aS)-7a-[4-(benziloximetil)ciclohexil]-3-feniltetrahidropirrol- [2,1-b]oxazol-5-ona (15,5 g, 38 mmols) em THF (80 mL) durante 30 min. A mistura resultante é agitada na mesma temperatura durante 1,5 horas e, en- tão, aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante mais 15 min. A mistura resultante é esfriada para 0°C, adicionando cuidadosamente Na2SO4-10H2O (5,0 g) e agitada durante mais 30 min em temperatura ambi- ente. A matéria insolúvel é filtrada e o filtrado é concentrado in vácuo para proporcionar írans-(S)-2-{(R)-2-[4-benziloximetil)ciclohexil]pirrolidin-1 -il}-2- feniletanol bruto, o qual é usado sem outra purificação.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,95 -1,16 (m, 4H), 1,40 - 1,66 (m, 6Η), 1,67 -1,76 (m, 1Η), 1,77 -1,85 (m, 1Η), 1,86-1,94 (m, 2Η), 2,20- 2,28 (m, ΤΗ), 2,58-2,66 (m, 1Η), 2,87-2,93 (m, 1Η), 3,31 (dd, 2Η), 3,59-3,65 (m, 1Η), 3,96-4,04 (m, 2Η), 4,51 (s, 2Η), 7,15-7,17 (m, 2Η), 7,25-7,49 (m, 8Η).
Etapa 10:
A uma mistura agitada de formiato de amônio anídrico (6,87 g, 0,11 mol) e trans-(S)-2-{(R)-2-[4-benziloximetil)ciclohexil]pirrolidin-1-il}-2- feniletanol (10,7 g, 0,027 mol) em MeOH (135 mL) é adicionado paládio so- bre carbono a 10% (0,54 g) e a mistura resultante é agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante duas horas. Formiato de amônio anídrico (3,45 g) e paládio sobre carbono a 10% (0,54 g) são adicio- nados e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante mais 3 horas. A mistura de reação é filtrada e o filtrado é concentrado. O resíduo bruto (18,26 g) é dissolvido com HCI a 1N e extra- ido com éter para remover o álcool fenetílico. A camada aquosa é neutrali- zada através da adição de NaOH a 2N e extraída com CH2Cl2, A camada de CH2CIl2 combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar frans-(fl)-2-[4-benziloximetil)ciclohe- xil]pirrolidina bruta (6,54 g).
A uma mistura de trans-(R)-2-[4-benziloximetil)ciclohexil]pirroli- dina bruta em EtOH (20 mL), ácido L-tartárico (3,59 g, 0,024 mol) é adicio- nado. A mistura é aquecida para 60°C até que a mistura se torne clara, en- tão, a mistura é esfriada lentamente para a temperatura ambiente. O precipi- tado resultante é filtrado e enxaguado com EtOH adicional para proporcionar sal de ácido frans-(R)-2-[4-(benziloximetil)ciclohexil]pirrolidina tartárico puro como cristais acinzentados. O sal de ácido tartárico é dissolvido em NaOH aq. a 1N e extraído com CH2Cl2. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para proporcionar trans-(R)-2-[4- (benziloximetil)ciclohexil]pirrolidina pura.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,89-1,06 (m, 4H), 1,11- 1,20 (m, 1H), 1,24-1,34 (m, 1H), 1,46-1,78 (m, 4H), 1,80-1,89 (m, 3H), 1,95- 2,00 (m, 1H), 2,62 (dt, 1H), 2,81 (ddd, 1H), 2,99 (ddd, 1H), 3,27 (d, 2H), 4,49 (s,2Η), 7,22-7,36 (m, 5Η).
Exemplo J: Preparo de írans-N-(2-{(R)-2-[4-(2-benziloximetil)ciclohexil]pirro- lidin-1-il}-6,7-difluoroquinolin-3-ilmetil)-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil- 2H-tetrazol-5-il)amina
Etapa 1:
Uma suspensão de 2-cloro-6,7-difluoroquínolin-3-carbaldeído (4,97 g, 18 mmols), írans-(R)-2-[(4-benziloximetil)ciclohexil]pirrolidina (5,39 g, 20 mmols) e carbonato de potássio (2,97 g, 21 mois) em tolueno(100 ml_) e água (10 mL) é agitada em refluxo durante 3 horas. A mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente e, então, diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água, ácido cítrico aq., salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para propor- cionar 2-{(/?)-2-[4-(benziloximetil)ciclohexil]pirrolidin-1-il}-6,7-difluoroquinolin- 3-carbaldeído como um xarope amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,81-1,04 (m, 2H), 1,08- 1,21 (m, 2H), 1,55-1,74 (m, 3H), 1,76-1,90 (m, 4H), 1,91-2,07 (m, 3H), 3,18- 3,24 (m, 1H), 3,25 (d, 2H), 3,69 (dt, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,66-4,74 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 5H), 7,40-7,47 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 10,13 (s, 1H). Etapa 2:
2-{(fí)-2-[4-(benziloximetil)ciclohexil]pirrolidin-1-il}-6,7- difluoroquinolin-3-carbaldeído (7,25 g, 16 mmols) é dissolvido com etanol (80 mL) e tratado com borohidreto de sódio (0,30 g, 7,9 mmols) a 0°C e a mistu- ra resultante é agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Após a adição de água e acetato de etila, a mistura é parcialmente concentrada pa- ra remover o etanol. A mistura é extraída com EtOAc e a camada orgânica é lavada com salmoura, NH4CI sat. aq., seca sobre sulfato de magnésio, filtra- da e concentrada. O produto bruto é purificado através de uma coluna cro- matográfica de sílica-gel para proporcionar (2-{R)-2-[4-(benziloximetil)ciclohe- xil]pirrolidin-1 -il}-6,7-difluoroquinolin-3-il)metanol como um xarope amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,74-0,97 (m, 2H), 1,00- 1,14 (m, 2H), 1,49-1,63 (m, 2H), 1,69-1,84 (m, 6H), 1,88-2,05 (m, 2H), 2,44 (dd, 1H), 3,21 (d, 2H), 3,27-3,33 (m, 1H), 3,60 (dt, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,62- 4,66 (m, 1H), 4,73 (dd, 1H), 4,87 (dd, 1H), 7,22-7,34 (m, 5H), 7,37 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H).
Etapa 3:
Cloreto de metanossulfonila (1,52 mL, 20 mmols) é adicionado gota a gota a uma mistura de (2-{(R)-2-[4-(benziloximetil)ciclohexil]pirrolidin- 20 1-il}-6,7-difluoroquinolin-3-il)metanol (7,03 g, 15 mmols) e N,N-diisopropiletil- amina (DIPEA, 3,41 mL, 15 mmols) em tolueno (75 mL) a 0°C. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. À mistura, água e acetato de etila são adicionados e a camada orgânica é lavada com NaHCO3 sat. aq, salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e con- centrada in vácuo. O resíduo é dissolvido com tolueno e concentrado in vá- cuo para proporcionar 2-{(R)-2-[4-(benziloximetil)ciclohexil]pirrolidin-1 -il}-3- (clorometil)-6,7-difluoroquinolina bruta.
A uma mistura de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amina (5,88 g, 18 mmols) em DMF (60 mL) é adicionado terc- butóxido de potássio (2,03 g, 18 mmols) a 0°C e a mistura resultante é agi- tada durante 30 min na mesma temperatura. 2-{(R)-2-[4-(benziloximetil)ciclo- hexil]pirrolidin-1-il}-3-(clorometil)-6,7-difluoroquinolina bruta dissolvida em DMF (30 mL) é adicionada gota a gota à mistura a 0°C e a mistura resultante é agitada durante uma hora na mesma temperatura. Terc-butóxido de potás- sio (1,70 g, 14 mmols) é adicionado à mistura de reação e a mistura é agita- da mais uma hora em temperatura ambiente. Após a adição água, a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A mistura resultante é purificada através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar trans-N-(2-{(R)-2-[4-(2-benziloximetil)ciclohexil]pirrolidin-1- il}-6,7-difluoroquinolin-3-ilmetil)-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H- tetrazol-5-il)amina como um sólido amorfo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,74-0,95 (m, 2H), 0,99- 1,12 (m, 2H), 1,48-1,59 (m, 2H), 1,64-1,83 (m, 6H), 1,84-1,90 (m, 1H), 1,96- 2,04 (m, 1H), 3,16-3,22 (m, 1H), 3,22 (d, 2H), 3,49-3,55 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,55 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,60-4,65 (m, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,25-7,33 (m, 5H), 7,47 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,72 (s, 1H). Exemplo Κ: Preparo de trans-{ft)-2-[4-(2-benziloxietil)ciclohexil]pirrolidina
<formula>formula see original document page 104</formula>
Etapa 1:
Trietilfosfonoacetato (146 mL, 0,74 mol) é adicionado a uma suspensão de NaH (60% em óleo, 29,5 g, 0,74 mol) em THF (2500 mL) a 0- 5°C e a mistura é agitada durante 30 min na mesma temperatura. À mistura é adicionado gota a gota 1,4-ciclohexanodiono monoetileno acetal (100 g, 0,64 mol) em THF (700 mL) a 0-5°C e agitação é continuada durante uma hora na mesma temperatura. Após a adição de H2O (1500 mL), a mistura é extraída com EtOAc (3000 mL). A camada aquosa é extraída com EtOAc (1500 mL χ 2) e camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para propor- cionar 8-etoxicarbonilmetilideno-1,4-dioxaspiro[4,5]decano (172,9 g) como
<formula>formula see original document page 104</formula> um óleo incolor. O produto bruto é usado sem outra purificação.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1,28 (t, 3H), 1,74-1,80 (m, 4H), 2,38 (ddd, 2H), 3,00 (ddd, 2H), 3,98 (s, 4H), 4,15 (q, 2H), 5,67 (s, 1H).
Etapa 2:
Uma suspensão de 8-etoxicarbonilmetilideno-1,4-dioxaspiro[4,5]- decano (bruto, 172,9 g) Pd-C a 10% (53,2% úmido, 6,5 g) em EtOAc/MeOH (1250 mL e 400 mL) é agitada sob uma atmosfera de H2 em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação é filtrada e o filtrado é con- centrado in vácuo para proporcionar 8-etoxicarbonilmetil-1,4- dioxaspiro[4,5]decano bruto. O produto bruto é usado sem outra purificação.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1,25 (t, 3H), 1,27-1,37 (m, 2H), 1,57 (ddd, 2H), 1,70-1,78 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,22 (d, 2H), 3,91- 3,95 (m,4H), 4,13 (q, 2H).
Etapa 3:
A uma mistura de hidreto de lítio alumínio (42,5 g, 1,12 mol) em THF (1200 mL) é cuidadosamente adicionada solução de 8-etoxicarbonilme- til-1,4-dioxaspiro[4,5]decano bruto (174,7g) em THF (640 mL) a 0°C sob uma atmosfera de argônio. Após agitação durante 10 min em temperatura ambi- ente, Na2SO4-10H2O (360,9 g) é adicionado a 0°C e a mistura é agitada du- rante mais 3 horas. A matéria insolúvel é filtrada e lavada com EtOAc e o filtrado é concentrado in vácuo para proporcionar 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec- 8-il)etanol bruto (139,5 g). O produto bruto é usado sem outra purificação.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1,22-1,36 (m, 4H), 1,44- 1,58 (m, 4H), 1,70-1,78 (m, 4H), 3,69 (dt, 2H), 3,94 (s, 4H).
Etapa 4:
A uma mistura de NaH (60% em óleo, 43,6 g, 1,09 mol) em DMF (900 mL) é cuidadosamente adicionado 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)etanol bruto (139,5 g) em DMF (300 mL) a 0-5°C e a mistura é agitada durante 30 min na mesma temperatura. À mistura é adicionado gota a gota brometo de benzila (129,6 mL, 1,09 mol) a 0-5°C e agitação é continuada durante uma hora na mesma temperatura. Após a adição de H2O (1000 mL), a mistura é extraída com EtOAc-Hexano (3:1, 1200 mL). A camada aquosa é extraída com EtOAc-Hexano (3:1, 1200 mL x 2) e a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 8-[2-(benzilóxi)etil]-1,4-dioxaspiro[4,5]- decano bruto. O produto bruto é usado sem outra purificação.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,25 (m, 2H), 1,52 (m, 5H), 1,74 (m, 4H), 3,50 (t, 2H), 3,93 (s, 4H), 4,49 (s, 2H), 7,34 (m, 5H). Etapa 5:
A uma mistura de 8-[2-(benzilóxi)etil]-1,4-dioxaspiro[4,5]decano bruto (227,8 g) em THF (500 mL) é adicionado HCl a 5N (600 mL) em tem- peratura ambiente e a mistura é agitada durante 10 horas na mesma tempe- ratura. Após a adição de NaHCO3 aq. (300 g em 500 mL de água), a mistura é extraída com EtOAc (1500 mL). A camada aquosa é extraída com EtOAc (1000 mL x 2) e a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta é purificada através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar 4-(2-benziloxietil)ciclohexanona.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,35-1,46 (m, 2H), 1,63 (dt, 2H), 1,87-2,00 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 2H), 2,28-2,42 (m, 4H), 3,54 (t, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,27-7,36 (m, 5H). Etapa 6:
4-(2-benziloxietil)ciclohexanona (133,0 g, 0,57 mol) é dissolvida em etanol (1200 mL) e, então, ortoformiato de trietila (296 mL) e monohidra- to de ácido p-tolueno-sulfônico (10,9 g, 0,057 mol) são adicionados. A mistu- ra resultante é agitada em refluxo durante duas horas. Após a adição de trie- tilamina (8,8 mL, 0,063 mol) em temperatura ambiente, a mistura é concen- trada. Após a adição de NaHCO3 sat. aq. (500 mL), a mistura resultante é extraída com EtOAc (1000 mL). A camada aquosa é extraída com EtOAc (1000 mL x 2) e a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. A mistura 30 bruta é purificada através de uma coluna cromatográfica curta de sílica-gel para proporcionar [2-(4,4-dietoxiciclohexil)etoximetil]benzeno como um óleo amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,12-1,17 (m, 2Η), 1,16 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,36 (ddd, 2H), 1,42-1,48 (m, 1H), 1,52-1,64 (m, 4H), 1,93- 2,01 (m, 2H), 3,40 (q, 2H), 3,49 (q, 2H), 3,50 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,25-7,38 (m, 5H).
Etapa 7:
A uma mistura de tetracloreto de estanho (131 mL, 1,23 mol) em CH2CI2 (2600 mL) é adicionado [2-(4,4-dietoxiciclohexil)etoximetil]benzeno (344 g, 1,12 mol) e 1,2-bis(trimetil-silóxi)ciclobuteno (317 mL, 1,23 mol) em CH2CI2 (1500 mL) a -70°C. A mistura é agitada durante duas horas a -40°C. A mistura de reação gelada é entornada em água (1000 mL) e extraída com CH2CI2(1000 mL). A camada orgânica combinada é lavada com NaHCO3 sat. aq. e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta é purificada através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar 4-{[4-(2-benzilóxi)etil]ciclohexil}-4-oxobutirato de etila (cis/trans = 1/1) como um óleo amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3, eis : trans = 1/1), δ (ppm): 0,90-1,02 (m, 1H), 1,25 (t, 3H), 1,33-1,44 (m, 2H), 1,50-1,67 (m, 5H), 1,79-1,94 (m, 3H), 2,33 (tt, 0,5H), 2,47-2,53 (m, 0,5H), 2,56 (t, 1H), 2,57 (t, 1H), 2,74 (t, 2H), 3,47 (t, 1H), 3,50 (t, 1H), 4,12 (q, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 7,25-7,37 (m, 5H).
Etapa 8:
Hidróxido de potássio (192 g, 3 mois) é adicionado a uma solu- ção em EtOH (2000 mL) de 4-{[4-(2-benzilóxi)etil]ciclohexil}-4-oxobutirato de etila (346,2 g, 1,0 mol) e a mistura resultante é agitada em refluxo durante 3 horas. Após a adição de HCI a 5N (para atingir um pH de 2) a 0°C, a mistura é extraída com EtOAc (4000 mL). A camada de água é extraída com EtOAc (1000 mL) e a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido marrom. O sólido é suspenso em Et2O-hexano (1:4) e coletado através de filtração para proporcionar ácido trans-4-{[4-(2-benzilóxi)etil]ciclo- hexil}-4-oxobutírico como um sólido amarelo-claro,
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,90-1,02 (m, 2H), 1,22- 1,45 (m, 3H), 1,54 (dt, 2H), 1,80-1,94 (m, 4H), 2,32 (tt, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,76 (t, 2Η), 3,50 (t, 2Η), 4,49 (s, 2Η), 7,26-7,36 (m, 5Η).
Etapa 9:
A uma solução agitada de (S)-(+)-fenilglicinol (16,4 g, 0,12 mol) em tolueno(450 mL) é adicionado ácido frans-4-{[4-(2-benzilóxi)etil]ciclo- hexil}-4-oxobutírico (38,0 g, 0,12 mol). A mistura resultante é aquecida em refluxo durante 5 horas com remoção contínua de água usando um aparelho de Dean-stark. A mistura é concentrada e o resíduo resultante é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar írans- (3S,7aS)-7a-[4-(benziloxietil)ciclohexil]-3-feniltetrahidropirrol[2,1-b]oxazol-5- ona como um sólido incolor.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3), δ (ppm): 0,67-0,84 (m, 2H), 1,06- 1,21 (m, 2H), 1,30-1,52 (m, 4H), 1,73-1,93 (m, 4H), 1,96 (dt, 1H), 2,43 (ddd, 1H), 2,58 (ddd, 1H), 2,75 (dt, 1H), 3,47 (t, 2H), 4,06 (dd, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,64 (t, 1H), 5,19 (t, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,24-7,36 (m, 8H).
Etapa 10:
A uma mistura gelada (O0C) de AICI3 anidro (6,30 g, 47 mmols) em THF (300 mL) é lentamente adicionado hidreto de lítio alumínio (5,95 g, 157 mmols) e a mistura resultante é agitada na mesma temperatura durante 10 min. À mistura resultante agitada e resfriada (-65°C) em THF é adiciona- da trans-(3S,7aS)-7a-[4-(benziloxietil)ciclohexil]-3-feniltetrahidropirrol[2,1 -b]- oxazol-5-ona (22,0 g, 52 mmols) dissolvida em THF (150 mL) durante 30 min. A mistura resultante é agitada na mesma temperatura durante duas ho- ras e, então, aquecida para a temperatura ambiente e agitada mais uma ho- ra. A mistura resultante é esfriada para 0°C, aquecida através da adição cui- dadosa de Na2SO4-IOH2O e agitada durante mais 30 min em temperatura ambiente. A matéria insolúvel é filtrada e o filtrado é concentrado in vácuo para proporcionar trans-(S)-2-{(/?)-2-[4-(benziloxietil)ciclohexil]pirrolidin-1-il}- 2-feniletanol bruto, o qual é usado sem outra purificação.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,94-1,13 (m, 4H), 1,35- 1,88 (m, 12H), 2,20-2,29 (m, 1H), 2,58-2,63 (m, 1H), 2,86-2,94 (m, 1H), 3,52 (t, 2H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,95-4,04 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,28-7,52 (m, 8H). Etapa 11:
A uma mistura agitada de formiato de amônio anídrico (15,8 g, 0,25 mol) e fra/7s-(S)-2-{(R)-2-[4-(benziloxietil)ciclohexil]pirrolidin-1-il}-2-fenil- etanol (20,5 g, 0,050 mol) em MeOH (200 mL) é adicionado paládio sobre carbono a 10% (1,00 g) e a mistura resultante é agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante duas horas e, então, a 35°C durante 3 horas. A mistura de reação é filtrada e o filtrado é concentrado. O resíduo bruto é dissolvido com HCI a 1N e extraído com éter para remover o álcool fenetílico. A camada aquosa é neutralizada através da adição de NaOH a 2,5N e extraída com CH2Cfe. A camada orgânica combinada é lava- da com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar frans-(fl)-2-[4-(benziloxietil)ciclohexil]pirrolidina bruta.
A uma mistura de frans-(fl)-2-[4-(benziloxietil)ciclohexil]pirroli- dina bruta em EtOH (65 mL), ácido L-tartárico (7,60 g, 0,050 mol) é adicio- nado. A mistura resultante é aquecida para 60°C, então, esfriada lentamente para a temperatura ambiente. O precipitado é filtrado e enxaguado com EtOH adicional para proporcionar o sal de ácido trans-(R)-2-[4- (benziloxietil)ciclohexil]pirrolidina tartárico como um cristal acinzentado. O sal de ácido tartárico é dissolvido em NaOH a 1N aq. e extraído com CH2CI2 e a camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para proporcionar trans-(fí)-2-[4-(benziloxietil)ciclohexil]pirrolidina pura.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,86-1,05 (m, 4H), 1,09- 1,19 (m, 1H), 1,21-1,43 (m, 2H), 1,51 (dt, 2H), 1,60-1,94 (m, 7H), 2,62 (dt, 1H), 2,80 (ddd, 1H), 2,99 (ddd, 1H), 3,50 (t, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,22-7,36 (m, 5H). Exemplo L: Preparo de frans-N-[2-((R)-2-{4-[2-(benzilóxi)etil]ciclohexil}- pirrolidin-1-il)-6,7-difluoroquinolin-3-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzi metil-2H-tetrazol-5-il)amina.
<formula>formula see original document page 110</formula>
Etapa 1:
Uma suspensão de 2-cloro-6,7-difluoroquinolin-3-carbaldeído (8,30 g, 36 mmols), írans-(H)-2-[4-(benziloxietil)ciclohexil]pirrolidina (10,5 g, 36 mmols) e carbonato de potássio (7,60 g, 55 mmols) em tolueno (90 mL) e água (12 mL) é agitada em refluxo durante 4 horas. A mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente e, então, diluída com HCl aq, a 1N. e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com NaHCO3Sat. aq., salmou- ra, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar 2-((fí)-2-{4-[2-(benzilóxi)etil]ciclohexil}pirrolidin-1-il)-6,7-difluoroquinolin-3- carbaldeído como um xarope amarelo, o qual é usado sem outra purificação.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,77-1,00 (m, 2H), 1,07- 1,20 (m, 2H), 1,30-1,43 (m, 1H), 1,49 (dt, 2H), 1,51-1,88 (m, 6H), 1,91-2,04 (m, 3Η), 3,18-3,24 (m, 1Η), 3,48 (t, 2Η), 3,69 (dt, 1Η), 4,49 (s, 2Η), 4,66-4,73 (m, 1 Η), 7,24-7,35 (m, 5Η), 7,40-7,47 (m, 2Η), 8,31 (s, 1Η), 10,12 (s, 1Η).
Etapa 2:
2-((R)-2-{4-[2-(benzilóxi)etil]ciclohexil}pirrolidin-1-il)-6,7-difluoro- quinolin-3-carbaldeído bruto é dissolvido com etanol-THF (120 mL/20 mL) e tratado com borohidreto de sódio (1,33 g, 36 mmols) a 5°C e a mistura re- sultante é agitada na mesma temperatura durante 30 min. Após a adição de NH4CI sat. aq. e acetato de etila, a mistura é parcialmente concentrada para remover o etanol. A mistura é extraída com EtOAc e a camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentra- da. O produto bruto é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar [2-((f?)-2-{4-[2-(benzilóxi)etil]ciclohexil}pirrolidin- 1-il)-6,7-difluoroquinolin-3-il]metanol como um xarope amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,74-0,92 (m, 2H), 0,98- 1,13 (m, 2H), 1,26-1,39 (m, 1H), 1,45 (dt, 2H), 1,55-1,82 (m, 7H), 1,90-2,04 (m, 2H), 2,44-2,49 (m, 1H), 3,26-3,33 (m, 1H), 3,45 (t, 2H), 3,60 (dt, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,61-4,67 (m, 1H), 4,72 (dd, 1H), 4,87 (d, 1H), 7,23-7,33 (m, 5H), 7,37 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H).
Etapa 3:
Cloreto de metanossulfonila (5,5 mL, 71 mmols) é adicionado gota a gota a uma mistura de [2-((R)-2-{4-[2-(benzilóxi)etil]ciclohexil}pirrolidin-1-il)- 6,7-difluoroquinolin-3-il]metanol (13,7 g, 28,5 mmols) e Ν,Ν-diisopropiletil- amina (DIPEA, 12,4 mL, 71 mmols) em tolueno (150 mL) a 5°C e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante duas horas. À mistura, água e acetato de etila são adicionados e a camada orgânica é lavada com NaHCO3 sat. aq, salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concen- trada in vácuo para proporcionar 2-((R)-2-{4-[2-(benzilóxi)etil]ciclo-hexil}pirro- lidin-1-il)-3-(clorometil)-6,7-difluoroquinolina bruta. À mistura de 2-((R)-2-{4-[2- (benzilóxi)etil]ciclohexil}pirrolidin-1-il)-3-(clorometil)-6,7-difluoro-quinolina e N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina (13,9 g, 43 mmols) em DMF(120 mL) é adicionado terc-butóxido de potássio (4,80 g, 43 mmols) a 5°C. A mistura resultante é agitada durante uma hora na mesma temperatura. Após a adição de NH4CI sat. aq., a mistura é extraída com aceta- to de etila. A camada orgânica combinada é lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A mistura resultante é puri- ficada através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar trans-N-[2-((R)-2-{4-[2-(benzilóxi)etil]ciclohexil}pirrolidin-1-il)-6,7-difluoroquino- lin-3-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina como um sólido amorfo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,69-0,93 (m, 2H), 0,97- 1,11 (m, 2H), 1,25-1,38 (m, 1H), 1,43-1,54 (m, 3H), 1,60-1,76 (m, 6H), 1,82- 1,93 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 3,18-3,24 (m, 1H), 3,46 (t, 2H), 3,45-3,54 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,54 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,58-4,66 (m, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,26-7,34 (m, 5H), 7,47 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).
Exemplo M: Preparo de N-[3-(bromometil)quinoxalin-2-il]-N- (ciclopentilmetil)etilamina
<formula>formula see original document page 112</formula>
Etapa 1:
Uma suspensão de 2-cloro-3-metilquinoxalina (500 mg, 2,8 mmols), N-(ciclopentilmetil)-N-etilamina (900 mg, 7,1 mmols), carbonato de potássio (970 mg, 7,0 mmols) em tolueno (2,5 mL) é agitada a 150°C duran- te 14 horas. A mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente, diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com sal- moura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado através de HPLC de fase reversa (TFA a 0,1% em acetoni- trilo) para proporcionar N-(3-metilquinoxalin-2-il)-N-(ciclopentilmetil)etilamina.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,15-1,20 (m, 2H), 1,19 (t, 3H), 1,45-1,73 (m, 8H), 2,21 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,37 (d, 2H), 3,39 (q, 2H), 7,47 (ddd, 1H), 7,55 (ddd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H). Etapa 2:
Uma mistura de N-(3-metilquinoxalin-2-il)-N-(ciclopentilmetil)etil- amina (160 mg, 0,59 mmo), N-bromossuccinimida (130 mg, 0,73 mmo) e 2,2'-azobisisobutironitrila (10 mg) em CCI4 é agitada em refluxo durante uma hora. A mistura de reação é purificada através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar N-[3-(bromometil)quinoxalin-2-il]-N-(ciclopen- tilmetil)etilamina.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,10-1,25 (m, 2H), 1,22 (t, 3H), 1,45-1,73 (m, 8H), 2,22 (m, 1H), 3,42 (d, 2H), 3,49 (q, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,51 (ddd, 1H), 7,62 (ddd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H). Exemplo N: Preparo de {5-[N-(ciclopentilmetil)-N-etilamino]-1-metil-7H- pirrol[3,2-b]piridin-6-il}metanol
<formula>formula see original document page 113</formula>
Etapa 1:
Uma mistura de 2-cloro-6-metil-5-nitronicotinonitrila (997 mg, 5,05 mmols), N-(ciclopentilmeti)-N-etilamina (770 mg, 6,05 mmols) e K2CO3 (1,7 g, 12,3 mmols) em tolueno (20 mL) é aquecida a 110°C. Após agitação durante 3 horas, a mistura de reação é filtrada para remover o precipitado resultante. O filtrado é diluído com EtOAc e lavado com H2O e salmoura. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo. O resíduo é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar 2-[N-(ciclopentilmetil)-N-etilamino]-6-metil-5-nitronicotino- nitrila como um óleo laranja. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,30 (t, 3Η), 1,22-1,33 (m, 2H), 1,55-1,64 (m, 2H), 1,65-1,76 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,32 (ddt, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,77 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 8,54 (s, 1H).
Etapa 2:
A uma mistura de 2-[N-(ciclopentilmetil)-N-etilamino]-6-metil-5- nitronicotinonitrila (1,22 g, 4,23 mmols) em DMF (10 mL) é adicionado dietil acetal N,N-dimetilformamida (1,09 mL, 6,35 mmols). Após agitação a 85°C durante 30 min, a mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente e, então, H2O é adicionada. A mistura é extraída com EtOAc, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo. O sólido resultante é enxaguado com MeOH para proporcionar um sólido laranja. O sólido é dissolvido em MeOH (200 mL) e EtOAc (200 mL) e tratado com complexo de etilenodiami- na/paládio ativado (Pd/C(en), 470 mg). A mistura é agitada sob uma atmos- fera de H2 durante 2,5 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é filtrada e o filtrado é concentrado in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc/Hexano e passado através de uma almofada de sílica-gel. A mistura resultante é concentrada in vácuo e o resíduo é dissolvido em DMF (10 mL). A essa mistura, NaH (0,54 g, 13,5 mmols) é adicionado a 0°C e, após 30 minutos, iodometano (0,28 mL, 4,50 mmols) é adicionado. Após agitação durante uma hora, a reação é aquecida com H2O. A mistura é extraída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo. O resíduo é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar 5-[N-(ciclopentilmetil)-N- etilamino]-1-metil-7H-pirrol[3,2-b]piridina-6-carbonitrila como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,19 (t, 3H), 1,16-1,26 (m, 2H), 1,44-1,55 (m, 2H), 1,56-1,66 (m, 2H), 1,67-1,75 (m, 2H), 2,24 (ddt, 1H), 3,46 (d, 2H), 3,58 (dd, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,76 (s,1H).
Etapa 3:
Uma solução de 5-[N-(ciclopentilmetil)-N-etilamino]-1-metil-1H- pirrol[3,2-b]piridina-6-carbonitrila (0,30 g, 1,06 mmol) em metoxietanol (6 mL) é tratada com NaOH a 5N aq. (6 mL). A mistura de reação é agitada a 130°C durante 60 horas. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura é aci- dificada com HCI a 1N. A mistura é extraída com CH2CI2, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo. A uma solução do resíduo obtido em THF (5 mL) são adicionados trietilamina (0,14 mL, 1,00 mmol) e cloroformiato de etila (0,10 mL, 1,00 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante uma hora, o precipitado resultante é removido através de filtração e o filtrado é concentrado in vácuo. A uma solução do resíduo em EtOH (3 mL) é adi- cionado borohidreto de sódio (41 mg, 1,08 mmol) a 0°C. Após agitação du- rante uma hora, a reação é aquecida com H2O. A mistura é extraída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo. O resíduo é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar {5-[N-(ciclopentilmetil)-N- etilamino]-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-il}metanol como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,08 (t, 3H), 1,14-1,23 (m, 2H), 1,42-1,50 (m, 2H), 1,71-1,79 (m, 2H), 2,01-2,10 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,87 (s, 2H), 5,98 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,42 (s, 1H).
Exemplo O: Preparo de {5-[N-(ciclopentilmetil)etilamino]-1,3-dimetil-7H- pirrol[3,2-b]piridin-6-il}metanol
<formula>formula see original document page 115</formula>
Etapa 1:
A uma mistura de 5-[N-(ciclopentilmetil)-N-etilamino]-1-metil-7H- pirrol[3,2-b]piridina-6-carbonitrila (105 mg, 0,37 mmol) em DMF (2 mL) é adi- cionada N-bromossuccinimida (NBS, 66 mg, 0,37 mmol) a 0°C. Após agita- ção durante 30 min, H2O é adicionada e a mistura de reação é extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada através de coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar 3-bromo-5-[N-(ciclopentilmetil)-N-etilamino]-1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridina-6- carbonitrila como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm):1,26 (t, 3H), 1,20-1,30 (m, 2H), 1,48-1,54 (m, 2H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,68-1,79 (m, 2H), 2,31 (ddt, 1H), 3,57 (d, 2H), 3,68 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,73 (s, 1H).
Etapa 2:
Uma mistura de 3-bromo-5-[N-(ciclopentilmetil)-N-etilamino]-1- metil-1H-pirrol[3,2-b]piridina-6-carbonitrila (1,05 g, 2,91 mmols) e complexo de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (ll)/diclorometano (Pd- CI2(dppf)-CH2Cl2, 0,24 g, 0,29 mmol) em THF (20 mL) é tratada com brometo de metilmagnésio (0,93 M em THF, 7,8 mL) a 0°C. A mistura de reação é agitada a 75°C durante 22 horas. Após esfriar para a temperatura ambiente, H2O é adicionada e a mistura de reação é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com NaHCO3 sat. e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é purificado através de uma coluna cromatográfica de sílica-gel para proporcionar 5-[N-(ciclopentilmetil)-N-etilamino]-1,3-dimetil- 1H-pirrol[3,2-b]piridina-6-carbonitrila como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm):1,23 (t, 3H), 1,19-1,29 (m, 2H), 1,46-1,52 (m, 2H), 1,58-1,65 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 2H), 2,22-2,33 (m, 4H), 3,49 (d, 2H), 3,60 (dd, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,68 (s, 1H).
Etapa 3:
{5-[N-(ciclopentilmetil)etilamino]-1,3-dimetil-1H-pirrol[3,2-b]piri- din-6-il}metanol é preparado a partir de 5-[N-(ciclopentilmetil)-N-etilamino]- 1,3-dimetil- 1H-pirrol[3,2-b]piridina-6-carbonitrila seguindo o procedimento do exemplo N (etapa 3).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,09 (t, 3H), 1,13-1,23 (m, 2H), 1,42-1,51 (m, 2H), 1,51-1,63 (m, 2H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,99-2,10 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,12-3,19 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,32 (s,1H). Condição geral de UPLC (cromatografia de líquido de ultra de- sempenho).
Coluna: Waters ACQUITY UPLC BEH C18, 1,7 μΜ
Fase móvel: CH3CN/H2O (TFA a 0,1%)

Claims (14)

1. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 118</formula> em que: o anel A, o qual é anelado ao anel B, representa um radical a- romático carbocíclico não-substituído ou substituído ou um radical aromático heterocíclico não-substituído ou substituído; em que Ar representa um radical aromático carbocíclico não- substituído ou substituído; R1 é o elemento -C(=0)-R3, -C(=0)-0-R3, -C(=0)-N R4R5, -S(0)m-R3, -S(O)m-N(R4)(Rs), nri sendo, em cada caso, o número inteiro O, 1 ou 2 ou R1 é Z, Z é selecionado do grupo consistindo em (i) cicloalquila monocí- clica não-substituída ou substituída ou cicloalquenila monocíclica não- substituída ou substituída, (ii) um radical aromático carbocíclico não- substituído ou substituído ou um radical heterocíclico não-substituído ou substituído; R2 é selecionado do grupo consistindo em -C(=0)R3, -C(=0)-0- R3, -N(R4)(R5), -S(O)m-N(R4)(R5) e -NR3-S(O)m-N(R4)(R5), m sendo, em cada caso, o número inteiro 0,1 ou 2; R3, independentemente, representa hidrogênio, alquila, haloal- quila, cicloalquila não-substituída ou substituída, cicloalquenila não- substituída ou substituída, na porção cicloalquila, cicloalquil-alquila não- substituída ou substituída, na porção cicloalquenila, cicloalquenil-alquila não- substituída ou substituída, um radical aromático carbocíclico não-substituído ou substituído, um radical heterocíclico não-substituído ou substituído ou, na porção arila, aralquila não-substituída ou substituída; R4 e R5, independentemente um do outro, representam hidrogê- nio, alquila ou cicloalquila, a referida alquila é substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em cicloalquila não- substituída ou substituída, cicloalquenila não-substituída ou substituída e um radical heterocíclico não-substituído ou substituído; R7 e R8, independentemente um do outro, representam cicloal- quila não-substituída ou substituída, cicloalquenila não-substituída ou substi- tuída ou um radical aromático carbocíclico não-substituído ou substituído, de um radical heterocíclico não-substituído ou substituído; ou R4 e R5 juntos são alquileno não-substituído ou substituído ou alquileno não-substituído ou substituído que é interrompido por O, NR3' ou S; R3' sendo R3 ou -C(=0)-0R3; e m é o número inteiro 0, 1 ou 2; X é CR6 ou N e Y é N; ou X é N e Y é CR6; R6 é hidrogênio, halogênio, NO2, CN1 OH, alquila, alcóxi-alquila, hidróxi-alquila, halo-alquila, alcóxi, alcóxi-alcóxi, haloalcóxi, -C(=0)-R3, -C(=0)-0-R3, -N(R4)(R5), -C(=0)-NR4R5j -S(O)m-R3, -S(O)m-N(R4)(R5), -NR3- S(O)m-N(R4)(R5), m sendo, em cada caso, o número inteiro O, 1 ou 2; alcano- íla, cicloalquila não-substituída ou substituída, cicloalquenila não-substituída ou substituída; na porção arila, aralquila não-substituída ou substituída e, na porção heterociclila, heterociclil-alquila não-substituída ou substituída; e em que cicloalquila substituída ou cicloalquenila substituída ou alquileno substituído, cada um dos quais é substituído por um ou mais subs- tituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alcóxi, -C(=0)-0-R3, -C(=0)-N(alquil)(alquila), -N(alquil)(alquila), H2N-C(=0)~, H2N-C(=0)-alqui- la--, formila, formil-alquila-, cicloalquil-alquila, um radical aromático carbocí- clico, um radical heterocíclico, aralquila e heterociclil-alquila; e em que um radical aromático carbocíclico ou um radical aromáti- co heterocíclico ou um radical heterocíclico, na porção arila não-substituída ou aralquila substituída, na porção heterociclila não-substituída ou heterociclil- alquila substituída ou os anéis A ou Ar, independentemente uns dos outros, são não-substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, NO2, CN, OH, alquila, alcóxi-alquila, hidróxi-alquila, halo-alquila, alcóxi, alcóxi-alcóxi, haloalcóxi, -C(=0)-R3, -C(MD)-O-R3f -N(R4)(R5), -C(=0)-NR4R5, -S(O)m-R3, -S(O)m-N(R4)(R5), -NR3- S(O)m-N(R4)(R5) e alcanoíla, m sendo, em cada caso, o número inteiro O, 1 ou -2; e cicloalquila não-substituída ou substituída, cicloalquenila não-substituída ou substituída; na porção arila, aralquila não-substituída ou substituída e, na porção heterociclila, heterociclil-alquila não-substituída ou substituída; na forma livre ou na forma de sal ou um sal do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, de fórmula (I A) ou(IB): <formula>formula see original document page 120</formula> ou em que: X é N e Y é CH ou N; R1 é um anel heterocíclico selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 120</formula> sendo, em cada caso, não-substituído ou N ou C-substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em, C1-C7-alquila, C3-C7- cicloalquil-C1-C7alquila, C1-C7-alcóxi, hidroxil-C1-C7-alquila-, C1-C7-alcóxi-C1- C7-alquila-, (R4)(R5)N-C1-C7-alquila-, -N(R4)(R5) e fenil-C1-C7-alquila-; R2 é selecionado do grupo consistindo em -C(=0)R3, -C(=0)-0- R3, -N(R4)(R5), -S(O)m-N(R4)(R5) e -NR3-S(O)m-N(R4)(R5), m sendo, em cada caso, o número inteiro O, 1 ou 2; ou R2 é Z; Z é selecionado do grupo consistindo em (i) C3-C7-cicloalquila não-substituída ou substituída ou C3-C7-Cicloajquenila não-substituída ou substituída e (ii) fenila carbocíclica não-substituída ou substituída, um radical naftila ou bifenilila ou pirrolila não-substituída ou substituída, pirazolila, imi- dazolila, triazolila, tetrazolila, furila, tienila, piridila, pirimidila, pirrolinila, pirro- lidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, homopiperidinila, homopiperazi- nila, dihidro- ou uma tetrahidro-tienila, dihidro- ou uma tetrahidro-furanila, dihidro- ou tetrahidro-piridinila, imidazolinila ou imidazolidinila, pirazolinila ou pirazolidinila, tiazolinila ou tiazolidinila, oxazolinila ou oxazolidinila, dihidro- ou tetrahidro-piridinila ou piperidinila ou dihidro- ou tetrahidro-piranila; R3, independentemente, representa hidrogênio, C3-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, C3-C7-cicloalquila não-substituída ou substituída, C3-C7- cicloalquenila não-substituída ou substituída, na porção cicloalquila, C3-C7- cicloalquil-CrC7-alquila não-substituída ou substituída, na porção cicloalqui- la, C3-C7-cicloalquil-C2-C7-alquenila não-substituída ou substituída, fenila ou naftila não-substituída ou substituída, um radical aromático heterocíclico não-substituído ou substituído ou, na porção arila, fenil-Ci-C7-alquila não- substituída ou substituída; R4 e Rs, independentemente um do outro, representam C3-C7- alquila, C3-C7-ciçloalquila, a referida C3-C7-alquila é substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em cicloalquila não- substituída ou substituída, cicloalquenila não-substituída ou substituída e um radical heterocíclico não-substituído ou substituído; em que cicloalquila substituída ou cicloalquenila substituída ou alquileno substituído, cada um dos quais é substituído por um ou dois substi- tuintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alcóxi, -C(=0)-0-R3, -C(=0)-N(alquil)(alquila), -N(alquil)(alquila), H2N-C(=0)--, H2N-C(=0)-alqui- la--, formila, formil-alquila--, cicloalquil-alquila, um radical aromático carbocí- clico, um radical heterocíclico, aralquila e heterociclil-alquila; ou R9 e R10, independentemente uns dos outros, é hidrogênio, ha- logênio, NO2, CN, OH, C3-C7-alquila, fenil-C3-C7-alquila, naftil-C3-C7-alquila, piridil-C1-C7-alquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C3-C7- alquila, fenil-C1-C7-alcóxi, naftil-C1-C7-alcóxi, piridil-C1-C7-alcóxi, C3-C7- cicloalquil-C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alcóxi, carbóxi, C1-C7-alcóxi-carbonila, C1-C7-alquil-S(0)m-, fenil-C1-C7-alquil- S(O)m, naftil-C1-C7-alquil-S(0)m, piridil-C1-C7-alquil-S(0)m, halo-C1-C7-alcóxi e C2-C7-alcanoil(óxi); m sendo, em cada caso, o número inteiro O, 1 ou 2, C3- C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquenila; na porção fenila, fenil-C1-C7-alquila não- substituída ou substituída e, na porção piridila, piridil-C1-C7-alquila não- substituída ou substituída; e em que um radical cicloalquila, radical cicloalquenila, um radical aromático carbocíclico, um radical heterocíclico ou um radical aromático he- terocíclico correspondente é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, alquila ou alcóxi; em que ρ é 0 ou 1 ou 2 ou 3; em que η é 0 ou 1 ou 2 ou 3; R11 é C1-C7-alquila; O substituinte preso em Z é, independentemente uns dos outros, hidrogênio ou um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, OH, NH2, carbonila (=0), C1-C7-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3- C7-cicloalquil-C1-C7-alquila-, C1-C7alcoxi-C1 -C7-alquila-, C3-C7-cicloalquilóxi- C1-C7-alquila-, fenil-C1-C7-alcóxi-, C3-C7-cicloalquil-Ci-C7-alcóxi-, halo-Ci-C7- alquila-, C1-C7-alcóxi-, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-, carbóxi-, C1-C7-alcóxi- carbo-nila-, C1-C7-alquil-S(0)m-, fenil-C1-C7-alquil-S(0)m-, halo-C1-C7-alcóxi- e C2-C7-alcanoíla-, CrC7-alcóxi-C3-C7-cicloalquila-, fenil-C1-C7-alcóxi-C3-C7- cicloalquila-, hidróxi-C3-C7-cicloalquila-, hidróxi-C1-C7-alquil-C3-C7-cicloalquila-, formil-C3-C7-cicloalquila-, formil-CrC7-alquil-C3-C7-cicloalquila-, carbóxi-C3- C7-cicloalquila-, carbóxi-C1-C7-alquil-C3-C7-cicloalquila-, H2NC(=0)-C3-C7- cicloalquila-, H2NC(=0)-C1-C7-alquil-C3-C7-cicloalquila-; ou um sal do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, de fórmula (IC): <formula>formula see original document page 122</formula> em que: X é N e Y é CH ou N; R1 é 2-C1-C7-alquil-2H-tetrazol-5-ila; o elemento -N(R4)(R5) é pirrolidina-1-ila a qual é substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-C7- alquila-, C3-C7-cicloalquila-, C3-C7-cicloalquil-metila-, C1-C7-alcóxi-metila-, hidróxi-C1-C2-alquil-C3-C7-cicloalquila-, formil-C3-C7-cicloalquila-, formil-C1- C2-alquil-C3-C7-cicloalquila-, H02C-C3-C7-cicloalquila-, HO2C-C1-C2-alquil-C3- Cy-cicloalquila-, H2NC(=0)-C3-C7-cicloalquila- ou H2NC(=0)-CrC2-alquH-C3- C7-cicloalquila-; Rg é um ou dois substituintes selecionados de hidrogênio, -CN, C1-C7-alquila-, C1-C7-alcóxi, (C1-C7-alquil)(C1-C7-alquil-)amina-, halo-C1-C7- alquila ou halogênio; R12 e R13, independentemente um do outro, são halo-C1-C7- alquila ou também halogênio; em que ρ é O ou 1 ou 2; ou R4 é (C1-C4) alquila- ou (C3-C5) cicloalquila-; e R5 é (C3-C7) cicloalquil-(C1-C2) alquila- a qual é opcionalmente substituída por um a dois substituintes selecionados de hidroxila, alcóxi, HO2C-, HO2C-(C1-C3) alquila-, hidróxi-(C1-C3) alquila-, (C1-C6) alcóxi- carbonila- ou (C1-C6) alcóxi-carbonil-(C1-C3) alquila-; ou um sal do mesmo.
4. Composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 123</formula> em que: ρ é O ou 1 ou 2; Ra é halogênio ou (C1-C4)-alcóxi ou halo-(C1-C4) alquila; R12 e R13 são independentemente halogênio ou halo-(CrC4) al- quila; R2 é formula (III): <formula>formula see original document page 124</formula> em que R6 é (C1-C4) alquila- ou (C3-C5) cicloalquila-; Rb é -(CH2) n-Rc; n é 0 ou 1 ou 2 ou 3, Rc é carbóxi, hidróxi, (C1-C4)-alcóxi ou (C1- C4)-alcoxicarbonila; ou um sal do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4 de fórmula (II): <formula>formula see original document page 124</formula> em que: p é 0 ou 1 ou 2; Ra é halogênio ou (C1-C4)-alcóxi ou halo-(C1-C4) alquila; R12 e R13 são independentemente halogênio ou halo-(C1-C4) al- quila; R2 é formula (IIIA): <formula>formula see original document page 124</formula> em que R6 é (C1-C4) alquila- ou (C3-C5) cicloalquila-; Rb é -(CH2)n-Rc; η é O ou 1 ou 2 ou 3, Rc é carbóxi, hidróxi, (C1C4)-alcóxi ou (C1- C4)-alcoxicarbonila; ou um sal do mesmo.
6. Composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 125</formula> em que: p é 0 ou 1 ou 2 ou 3; Ra é halogênio ou (C1-C4)-alcóxi ou halo-(C1-C4) alquila; R12 e R13 são independentemente halogênio ou halo-(C1-C4) al- quila; R2 é forfnula (IV): <formula>formula see original document page 125</formula> em que Rb é -(CH2)n-Rc; n é O ou 1 ou 2 ou 3; Rc é carboxila, hidróxi, formila, (C1-C4)-alcóxi, H2NC(=O)-, H2NC(=O)- (C1-C4) alquila, (C1- C4)-alcoxicarbonila ou halo-(C1-C4)-alcoxicarbonila; ou um sal do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R2 é for- mula (IVA): <formula>formula see original document page 125</formula> em que Rb é -(CH2)n-Rc; n é 0 ou 1 ou 2 ou 3; Re é carboxila, hidróxi, formila, (C1-C4)-alcóxi, H2NC(=O)-, H2NC(=O)- (C1-C4) alquila, (C1- C4)-alcoxicarbonila ou halo-(C1-C4)-alcoxicarbonila; ou um sal do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que ρ é 1 ou -2; Ra é halogênio; Ri2 e Ri3 são halo-(C1-C4) alquila; Rb é -(CH2)n-Rc, em que n é 0 ou 1; Rc é carboxila ou (C1-C4)-alcoxicarbonila ou halo-(C1-C4)- alcoxicarbonila; ou um sal farmaceuticamente aceitável.
9. Composto selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 126</formula> <table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 127</column></row><table> <formula>formula see original document page 128</formula> <table>table see original document page 128</column></row><table> <formula>formula see original document page 129</formula> <table>table see original document page 129</column></row><table> <formula>formula see original document page 129</formula> <table>table see original document page 129</column></row><table> <table>table see original document page 130</column></row><table> ou, em cada caso, um sal do mesmo.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento do corpo de um ser humano ou animal.
11. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis do mesmo ou um veículo farmaceuticamente aceitável.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com princípios ativos selecionados do grupo consistindo em: (i) um inibidor de reductase de HMG-Co-A ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, (ii) um antagonista do receptor de angiotensina Il ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, (iii) um inibidor da enzima de conversão de angiotensina (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (iv) um bloqueador do canal de cálcio ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, (v) um inibidor de sintase de aldosterona ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, (vi) um antagonista de aldosterona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (vii) um inibidor duplo da enzima de conversão de angiotensi- na/endopeptidase neutra (ACE/NEP) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (viii) um antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ix) um inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (x) um diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (xi) um mímico de ApoA-I e (xii) um inibidor de DGAT.
13. Uso de um composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 11, para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de ou retardo de progressão para superar doenças nas quais CETP está envolvido (por exemplo, hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, do- ença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipopro- teinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familial, distúrbio cardiovascular, doença cardíaca coronariana, doença da artéria coro- nária, doença vascular da coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, enfarte cardíaco, tal como enfarte do miocárdio, derrame, doença vascular periférica, lesão por reperfusão, restenose por angioplastia, hiperten- são, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes (tal como diabetes mellitus do tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesidade ou endotoxemia, etc.), particularmente como agentes profiláticos ou terapêuticos para hiperlipidemia ou doenças arterioscleróticase também para o tratamento de infecção (ou em- brionamento de ovo) de esquistossoma.
14. Método para a profilaxia ou tratamento de ou retardo de pro- gressão para superar doenças nas quais CETP está envolvido (por exemplo, hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, disli- pidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familial, distúrbio cardiovascular, doen- ça cardíaca coronariana, doença da artéria coronária, doença vascular da coro- nária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, enfarte cardíaco, tal co- mo enfarte do miocárdio, derrame, doença vascular periférica, lesão por reper- fusão, restenose por angioplastia, hipertensão, insufi-ciência cardíaca congesti- va, diabetes, tal como diabetes mellitus do tipo II, complicações vasculares dia- béticas, obesidade ou endotoxemia, etc.), particularmente como agentes profi- láticos ou terapêuticos para hiperlipidemia ou doenças arterioscleróticase tam- bém para o tratamento de infecção (ou embrionamento de ovo) de esquistos- soma compreendendo administração, a um mamífero, incluindo o homem, de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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