BRPI0711464A2 - 1,5-difenilpirazóis ii como inibidores de hsp90 - Google Patents

Abstract

1,5-DIFENILPIRAZóIS II COMO INIBIDORES DE HSP90. A presente invenção refere-se a derivados de 1 ,5-difenilpirazol da fórmula I em que R^ 1^-R^ 6^ tem os significados indicados na reivindicação 1, são inibidores de HSP90, e podem ser utilizados para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças, em que a inibição, regulação e/ou modulação de HSP90 desempenham um papel.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "1,5- DIFENILPIRAZÓIS II COMO INIBIDORES DE HSP90".

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A invenção foi baseada no objetivo de encontrar novos compos- tos tendo valiosas propriedades, em particular aqueles que podem ser utili- zados para a preparação de medicamentos.

A presente invenção refere-se a compostos em que a inibição, regulação e/ou modulação de HSP90 desempenham um papel, além disso às composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, e ao uso dos compostos para o tratamento de doenças nas quais HSP90 desem- penha um papel.

A duplicação correta e conformação de proteínas em células são garantidas por chaperonas moleculares e são críticas para a regulação do equilíbrio entre síntese de proteína e degradação. Chaperonas são importan- tes para a regulação de muitas funções centrais das células, tais como, por exemplo, apoptose e proliferação celular (Jolly e Morimoto, 2000; Smith e outros, 1998; Smith, 2001).

Proteínas de choque térmico (HSPs)

As células de um tecido reagem ao estresse externo, tal como, por exemplo, calor, hipoxia, estresse oxidativo ou substâncias tóxicas, tais como metais pesados ou álcoois, com ativação de várias chaperonas que são conhecidas sob o termo "proteínas de choque térmico" (HSPs).

A ativação de HSPs protege a célula contra o dano iniciado por tais fatores de estresse, acelera a restauração do estado fisiológico e resulta em um estado tolerante ao estresse da célula.

Além disso, este mecanismo protetor originalmente descoberto promovido por HSPs contra estresse externo, também as funções de chape- rona importantes foram da mesma forma descritos com o passar do tempo para HSPs individuais sob condições livres de estresse normais. Desse mo- do, várias HSPs regulam, por exemplo, duplicação correta, localização intra- celular e função ou degradação regulada de várias proteínas biologicamente importantes de células. HSPs formam uma família de gene com produtos de gene indivi- duais cuja expressão celular, função e localização diferem em células dife- rentes. A nomeação e classificação dentro da família são realizadas com base no seu peso molecular, por exemplo HSP27, HSP70, e HSP90.

Algumas doenças humanas são com base na duplicação de pro- teína incorreta (vide revisão, por exemplo, Tytell e outros, 2001; Smith e ou- tros, 1998). O desenvolvimento de terapias que se ocupam do mecanismo da duplicação de proteína dependente de chaperona pode, portanto, ser útil em tais casos. Por exemplo, proteínas incorretamente duplicadas resultam na agregação de proteína com progresso neurodegenerativo no caso da do- ença de Alzheimer, doença do príon ou a síndrome de Huntington. Duplica- ção de proteína incorreta pode da mesma forma resultar na perda da função tipo selvagem, que pode ter a conseqüência de função fisiológica e molecu- lar incorretamente regulada.

HSPs são da mesma forma de grande importância atribuída em doenças de tumor. Há, por exemplo, indicações que a expressão de certas HSPs correlaciona-se com o estágio de progresso de tumores (Martin e ou- tros, 2000; Conroy e outros, 1996; Kawanishi e outros, 1999; Jameel e ou- tros, 1992; Hoang e outros, 2000; Lebeau e outros, 1991).

O fato que HSP90 desempenha um papel em várias séries de reação de sinalização oncogênica central na célula e certos produtos natu- rais tendo atividade de inibição de câncer de HSP90 alvo levou ao conceito que a inibição da função de HSP90 seria sensível no tratamento de doenças de tumor. Um inibidor de HSP90, 17-alilamino-17-desmetoxigeJdanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina, está atualmente passando por ex- periências clínicas.

HSP90

HSP90 representa cerca de 1-2% da massa de proteína celular total. Está normalmente na forma de um dímero na célula e está associada com uma multiplicidade de proteínas, assim chamadas co-chaperonas (vide, por exemplo, Pratt, 1997). HSP90 é essencial para a vitalidade das células (Young e outros, 2001) e desempenha um papel fundamental na resposta ao estresse celular por interação com muitas proteínas cuja duplicação nativa foi modificada por extresse externo, tal como, por exemplo, choque térmico, a fim de restabelecer a duplicação original ou prevenir a agregação das pro- teínas (Smith e outros, 1998).

Há da mesma forma indicações que HSP90 é de importância como tampão contra os efeitos de mutações, presumivelmente através da correção de duplicação de proteína incorreta causada pela mutação (Ruther- ford e Lindquist, 1998).

Além disso, HSP90 da mesma forma tem uma importância regu- ladora. Sob condições fisiológicas, HSP90, junto com seu homólogo no retí- culo endoplásmatico, GRP94, desempenha um papel no equilíbrio celular para garantir a estabilidade da conformação e maturação de várias proteí- w nas-cliente fundamentais. Estas podem ser divididas em três grupos: recep- tores para hormônios esteróides, Ser/Thr ou tirosina cinases (por exemplo

ERBB2, RAF-1, CDK4 e LCK) e uma coleção de várias proteínas, tal como, por exemplo, p53 mutada ou a subunidade catalítica de telomerase hTERT. Cada uma destas proteínas adota um papel fundamental na regulação de processos fisiológicos e bioquímicos das células.

A família de HSP90 preservada em seres humanos consiste em quatro genes, HSP90a citosólica, a isoforma de HSP90p indutível (Hickey e outros, 1989), GRP94 no retículo endoplasmático (Argon e outros, 1999) e HSP75/TRAP1 na matriz mitocondrial (Felts e outros, 2000). É assumido que todos os membros da família têm um modo similar de ação, porém, depen- dendo de sua localização na célula, ligam-se em proteínas-cliente diferentes. Por exemplo, ERBB2 é uma proteína-cliente específica de GRP94 (Argon, 1999), enquanto o receptor tipo 1 do fator de necrose de tumor (TNFR1) ou a proteína de retinoblastoma (Rb) foi constatada ser cliente de TRAP1 (Song e outros, 1995; Chen e outros, 1996).

HSP90 está envolvida em várias interações complexas com um grande número de proteínas cliente e proteínas reguladoras (Smith, 2001). Embora detalhes moleculares precisos não tenham ainda sido clarificados, experiências bioquímicas e investigações com a ajuda de cristalografia de raio X nos recentes anos puderam crescentemente decifrar detalhes das função de chaperona de HSP90 (Prodromou e outros, 1997; Stebbins e ou- tros, 1997). Conseqüentemente, HSP90 é uma chaperona molecular depen- dente de ATP (Prodromou e outros, 1997), com dimerização que é importan- te para hidrólise de ATP. A ligação de ATP resulta na formação de uma es- trutura de dímero toroidal em que os dois domínios N-terminais entram em contato íntimo um com outro e agem como uma mudança na conformação (Prodromou e Pearl, 2000).

Inibidores de HSP90 conhecidos

A primeira classe de inibidores de HSP90 a ser descoberta foi „ ansamicinas de benzoquinona com os compostos herbimicina A e geldana- micina. Originalmente, a reversão do fenótipo maligno em fibroblastos que tinham sido induzidos por transformação com o oncogene v-Src foi detecta- da còm eles (Uehara e outros, 1985).

Posteriormente, uma atividade antitumoural forte foi demonstra- da in vitro (Schulte e outros, 1998) e in vivo em modelos de animais (Supko e outros, 1995).

Precipitação imune e investigações em matrizes de afinidade mostraram em seguida que o mecanismo principal de ação de geldanamici- na envolve ligar-se a HSP90 (Whitesell e outros, 1994; Schulte e Neckers, 1998). Além disso, estudos cristalográficos de raios X mostraram que gelda- namicina compete para o sítio de ligação de ATP e inibe a atividade de AT- Pase intrínseca de HSP90 (Prodromou e outros, 1997; Panaretou e outros, 1998). Isto previne a formação do complexo de HSP90 multimérico, com sua propriedade de funcionamento como chaperona para proteínas-clientes. Como uma conseqüência, proteínas-clientes são degradadas por meio da série de reação de ubiquitina-proteassoma.

O derivado de geldanamicina 17-alilamino-17- desmetoxigeldanamicina (17AAG) mostrou uma propriedade inalterada na inibição de HSP90, a degradação de proteínas-clientes e atividade antitumo- ral em culturas celulares e em modelos dé tumor de xenoenxerto (Schulte e outros, -1998; Kelland e outros, 1999), porém tiveram citotoxicidade de fígado significativamente mais baixa do que geldanamicina (Page e outros, 1997). 17AAG está atualmente passando por experiências clínicas de fase I/II.

Radicicol, um antibiótico macrocíclico, também exibiu revisão do fenótipo maligno induzido por v-Src e v-Ha-Ras de fibroblastos (Kwon e ou- tros, 1992; Zhao e outros, 1995). Radicicol degrada um número grande de proteínas de sinal como conseqüência da inibição de HSP90 (Schulte e ou- tros, 1998). Estudos cristalográficos de raios X também mostraram que radi- cicol também liga-se ao domínio N-terminal de HSP90 e inibe a atividade de ATPase intrínseca (Roe e outros, 1998).

Antibiqticos do tipo cumarina, como são conhecidos, ligam-se ao sítio de ligação de ATP de DNA girase de homólogo de HSP90 em bactérias. A cumarina, Novobiocina, liga-se à extremidade de terminal carbóxi de HSP90, isto é, a um sítio diferente em HSP90 que as benzoquinona- ansamicinas e radicicol, que liga-se à extremidade N-terminal de HSP90 (Marcu e outros, 2000b).

A inibição de HSP90 por novobiocina resulta na degradação de um grande número de proteínas de sinal dependentes de HSP90 (Marcu e outros, 2000a).

A degradação de proteínas de sinal, por exemplo ERBB2, foi demonstrada utilizando PU3, um inibidor de HSP90 derivado das purinas. PU3 causa a interrupção do ciclo celular e diferenciação em linhagens celu- lares de câncer de mama (Chiosis e outros, 2001). HSP90 como alvo terapêutico

Devido à participação de HSP90 na regulação de um grande número de séries de reações de sinalização que têm importância crucial no fenótipo de um tumor, e a descoberta que certos produtos naturais mostram seu efeito biológico através da inibição da atividade de HSP90, HSP90 está sendo testada atualmente como um novo alvo para o desenvolvimento de um tumor agente terapêutico de tumor (Neckers e outros, 1999).

O mecanismo principal de ação de geldanamicina, 17AAG, e radicicol inclui a inibição da ligação de ATP ao sítio de ligação de ATP na extremidade N-terminal da proteína e na inibição resultante da atividade de ATPase intrínseca de HSP90 (vide, por exemplo, Prodromou e outros, 1997; Stebbins e outros, 1997; Panaretou e outros, 1998). Inibição da atividade de ATPase de HSP90 previne o recrutamento de co-chaperonas e favorece a formação de um heterocomplexo de HSP90, que faz as proteínas-clientes sofrerem degradação pela série de reação de ubiquitina-proteassoma (vide, por exemplo, Neckers e outros, 1999; Kelland e outros, 1999). O tratamento de células de tumor com inibidores de HSP90 resulta na degradação seletiva de proteínas importantes tendo importância fundamental para processos tais como proliferação celular, regulação do ciclo celular e apoptose. Estes pro- cessos são freqüentemente desregulados em tumores (vide, por exemplo, Hostein e outros, 2001). Uma razão atrativa para o desenvolvimento de um inibidor de HSP90 é que uma ação terapêutica de tumor forte pode ser al- cançada por degradação simultânea de uma pluralidade de proteínas que estão associadas com o fenótipo transformado.

Em detalhes, a presente invenção refere-se a compostos que inibem, regulam e/ou modulam HSP90, às composições que compreendem este compostos, e a métodos para o uso destes para o tratamento de doen- ças induzidas por HSP90, tais como doenças de tumor, doenças virais, tais como, por exemplo, hepatite B (Waxman, 2002); supressão imune em trans- plantes (Bijlmakers, 2000 e Yorgin, 2000); doenças induzidas por inflamação (Bucci, 2000), tais como artrite reumatóide, asma, esclerose múltipla, diabe- tes tipo I, lúpus eritematoso, psoríase e doença intestinal inflamatória; fibrose cística (Fuller, 2000); doenças associadas com angiogênese (Hur, 2002 e Kurebayashi, 2001), tais como, por exemplo, retinopatia diabética, hemanqi- omas, endometriose e angiogênese de tumor; doenças infecciosas; doenças auto-imunes; isquemia; promoção da regeneração do nervo (Rosen e outros, WO 02/09696; Degranco e outros, WO 99/51223; Gold, US 6.210.974 B1); doenças fibrogenéticas, tais como, por exemplo, dermatosclerose, polimiosi- te, lúpus sistêmico, cirrose do fígado, formação de quelóide, nefrite interstici- ale fibrose pulmonar (StrehIow1WO 02/02123).

A invenção da mesma forma se refere ao uso dos compostos de acordo cõm a invenção para a proteção de células normais contra toxicidade causada por quimioterapia, e ao uso em doenças onde a duplicação de pro- teína incorreta ou agregação é um fator causai principal, tal como, por e- xemplo, encefalopatia espongiforme, doença de Creutzfeldt-Jakob, de Hun- tington ou Alzheimer (Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt e outros, Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer e outros, J. Biol.

Chem., 276, 45160, 2001). WO 01/72779 descreve compostos de purina e o uso destes para o tratamento de doenças induzidas por GRP94 (homólogo ou parálogo de HSP90), tais como doenças de tumor, onde o tecido cance- roso inclui um sarcoma ou carcinoma selecionado a partir do grupo qúe con- siste em fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sar- coma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, Iinfangios- sarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pan- creático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer prostático, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, siringocar- cinoma, carcinoma de célula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinomas, carcinoma da medula espinhal, carcinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma de dueto de bílis, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilm, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de pequenas células, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, as- trocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, he- mangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, mela- noma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrõm e doença da cadeia pesada.

WO 01/72779 além disso descreve o uso dos compostos men- cionados aqui para o tratamento de doenças virais onde o patógeno viral é selecionado a partir da grupo que consiste em hepatite tipo A, hepatite tipo B, hepatite tipo C, gripe, varicela, adenovírus, herpes simples tipo I (HSV-I), herpes simples tipo II (HSV-II), peste de gado, rinovírus, ecovírus, rotavírus, vírus sincicial respiratório (RSV), papilomavírus, papovavírus, citomegaloví- rus, equinovíruSj arbovírus, huntavírus, vírus de Coxsackie, vírus da caxum- ba, vírus do sarampo, vírus da rubéola, vírus da pólio, vírus da imuinodefici- ência humana tipo I (HIV-1) e vírus da imunodeficiência humana tipo Il (HIV- II).

WO 01/72779 além disso descreve o uso dos compostos men- cionados aqui para modulação de GRP94, onde a atividade de GRP94 bio- lógica modulada causa uma reação imune em um indivíduo, transporte de proteína a partir do retículo endoplasmático, recuperação de estresse hipôxi- co/anôxico, recuperação de desnutrição, recuperação de estresse por calor, ou combinações destes, e/ou onde o distúrbio é um tipo de câncer, uma do- ença infecciosa, um distúrbio associado com transporte de proteína rompida do retículo endoplasmático, um distúrbio associado com isquemi- a/reperfusão, ou combinações destes, onde o distúrbio associado com is- quemia/reperfusão é uma conseqüência de ataque cardíaco, assistolia e ar- ritmia ventrícular atrasada, operação do coração, operação de desvio cardi- opulmonar, transplante de órgão, trauna da medula espinhal, trauma na ca- beça, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembóli- co, acidente vascular cerebral hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipoto- nia, hipoglicemia, estado epiléptico, uma convulsão epiléptica, ansiedade, esquizofrenia, um distúrbio neurodegenerativo, uma doença de Alzheimer, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou estresse neo- natal.

Finalmente, WO 01/72779 descreve o uso de uma quantidade eficaz de um modulador de proteína GRP94 para a preparação de um medi- camento para mudar uma reação celular subseqüente a um estado isquêmi- co em um sítio de tecido em um indivíduo, por tratamento das células no sí- tio do tecido com o modulador de proteína GRP94 para que a atividade de GRP94 em células seja aumentada a uma tal extensão que uma reação ce- lular subseqüente a um estado isquêmico é mudada, onde a condição is- quêmica subseqüente é preferivelmente a conseqüência de ataque cardíaco, assistolia e arritmia ventricular atrasada, operação de coração, operação de desvio cardiopulmonar, transplante de órgão, trauma da medula espinhal, trauma de cabeçar acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, acidente vascular cerebral hemorrágico, vasoespasmo ce- rebral, hipotonia, hipoglicemia, estado epiléptico, uma convulsão epiléptica, ansiedade, esquizofrenia, um distúrbio neurodegenerativo, doença de Al- zheimer, doença de Huntington1 esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou es- tresse neonatal, ou onde o sítio de tecido é o tecido doador para um trans- plante.

A. Kamal e outros, em Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 Ns 6 junho de 2004, descrevem aplicações terapêuticas e diagnosticas de ati- vação de HSP90, inter alia para o tratamento de doenças do sistema nervo- so central e de doenças cardiovasçulares.

A identificação de compostos pequenos que especificamente inibem, regulam e/ou modulam HSP90 é, portanto, desejável e um objetivo da presente invenção.

Foi constatado que os compostos de acordo com a invenção e sais destes têm muitas propriedades farmacológicas valiosas enquanto sen- do bem tolerados. Em particular, eles exibem propriedades inibidoras de HSP90.

A presente invenção se refere, portanto, a compostos de acordo com a invenção como medicamentos e/ou compostos ativos de medicamen- to no tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e ao uso de compos- tos de acordo com a invenção para a preparação de um farmacêutico para o tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e também a um processo para o tratamento das referidas doenças que compreendem a administração de um ou mais compostos de acordo com a invenção a um paciente em ne- cessidade de uma tal administração.

O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, uma espécie primata, particularmente seres huma- nos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cachorros, gatos, etc. Modelos animais são de interesse para investi- gações experimentais, onde eles fornecem um modelo para o tratamento de uma doença humana.

TÉCNICA ANTERIOR WO 00/53169 descreve inibição de HSP90 com coumarina ou um derivado de cumarina.

WO 03/041643 A2 descreve derivados de zearalanol de inibição

de HSP90.

Outros derivados de pirazol de inibição de HSP90 que são subs-

tituídos na posição 3 ou 5 por um radical aromático são descritos em WO 2004/050087 A1 e WO 2004/056782 A1.

WO 03/055860 A1 descreve 3,4-diarilpirazóis como inibidores de HSP90. (

Derivados de purina tendo propriedades de inibição de HSP90

são descritos em WO 02/36075 A2. Outras literaturas:

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SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção se refere a compostos da fórmula I

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que

R1 denota OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzl, OAc, p- metoxibenzilóxi, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, Hall CF3 ou CH3,

R2 denota CONAf(CH2)0Ar], CONA[(CH2)0Het'], S02NA[(CH2)oAr'] ou SO2NAf(CH2)0Het'],

R3 denota H, Hall CN, NO2, A, Alq, (CH2)nAr1 (CH2)nHet', COOH1 COOA, COOAr, COOHet', CONH2, CONHA, CONAA11 CONHAr1 CONAAr1 CON(Ar)2l CONHHet11 CON(Het1)2, NH2, NHA1 NHAr1 NHHet', NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCO- NHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet', SO2NAHet', S02NA-benzila, SO2N(Ar)2 ou SO2N(Het')2,

R4, R51 R6 cada qual, independentemente um do outro, denota H1 Hal, CN, NO2, A, Alq, (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, COO- Het', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het')2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NHCONH2, NACOA', NHCO(CH2)nAr1 NHCOHet11 NHCOOA1 NHCOOAr1 NHCOOHet11 NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet1, OH, OA, O(CH2)0Het, O(CH2)0NH2, O(CH2)0CN, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA;, SO2NHA,1 SO2NAAr, SO2NHHet', SO2N(Ar)2 ou SO2N(Het')2,

R4 e R5 juntos da mesma forma denotam OCH2O1 OCH2CH2O1 -CH=CH-CH=CH-, NH-CH=CH ou CH=CH-NH,

Y denota OH ou SH,

A, A' cada qual, independentemente um do outro, denota alqipiila não ramificada ou ramificada tendo 1-10 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH1 NR8 e/ou por grupos -CH=CH- e/ou além desses 1r5 átomos de H podem ser substitu- idos por F1 Cl, Br e/ou R7,

Alq ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C, A e A' juntos da mesma forma denotam uma cadeia de alquileno tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C1 em que um grupo CH2 pode ser substituí- do por O, S, SO, SO2, NH1 NR8, NCOR8 ou NCOOR8,

Alq denota alquenila tendo 2-6 átomos de C, R7 denota COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 ou OR9, R7' denota CN, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 ou OR9,

R8 denota cicloalquila tendo 3-7 átomos de C, cicloalquilalquileno tendo 4-10 átomos de C, Alq ou alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-6 átomos de

C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO1 SO2, NH e/ou além desses 1 -5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl,

R9, R10 cada qual, independentemente um do outro, denota H ou alquila tendo 1-5 átomos de C, em que 1-3 CH2 grupos podem ser substituí- dos por O, S, SO, SO2, NH1 NMe ou NEt e/ou além desses 1-5 átomos de Ή podem ser substituídos por F e/ou Cl1

R9 e R10 juntos da mesma forma denotam uma cadeia de alqui- leno tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, em que um grupo CH2 pode ser substituído por O, S1 SO1 SO2, NH, NR8, NCOR8 ou NCOOR8,

Ar denota fenila, naftila ou bifenila, cada das quais é não substi- tuída ou mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, XR7, Y, CN, fenila, OA1 O- XR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 e/ou NR9SO2R101 Ar' denota fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubs- tituída por XR7',

Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insatura- do ou aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por Hal, A, XR71 Y, CN, Ar, OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR101 NR9CONR9R10, NR9SO2R101 =S, =NR11, =NR11R7 e/ou =O (oxigênio de carbonila),

Het1 denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insatu- rado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, XR7, XR4, Y, CN1 Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R101 SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 e/ou =O (oxigênio de car- bonila),

e/ou em que um nitrogênio de anel pode ser substituído por -O",

X denota alquileno não ramificado ou ramificado tendo 1-10 á- tomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NR8 e/ou por -CH=CH- grupos e/ou além desses 1-5 átomos de H podem ser substituído por F, Cl, Br e/ou R7,

R1, denota H ou A,

Hal denota F, Cl, Br ou I,

m denota O, 1 ou 2,

n denota O, 1, 2, 3 ou 4,

o denota 1, 2 ou 3,

e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.

A invenção se refere aos compostos da fórmula I e sais destes e a um processo para a preparação de compostos da fórmula I e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros destes, incluindo misturas destes, caracterizados pelo fato de que

a) um composto da fórmula II

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R1, R2 e R3 têm os significados indicados na reivindicação 1,

e X denota H ou metila,

é reagido com um composto da fórmula III

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R4, R5 e R6 têm os significados indicados na reivindicação 1, o composto resultante no qual X denota metila é subseqüentemente, se de- sejado, convertido em um composto da fórmula I no qual X denota H por cli- vagem de éter,

e/ou pelo fato de que um ou mais radicais R11R21 R31 R4 e/ou R5 em um com- posto da fórmula I e/são convertidos em um ou mais radicais R11R21 R31 R4 e/ou R5 por exemplo,

i) reduzindo-se um grupo nitro em um grupo amino,

ii) hidrolisando-se um grupo éster para um grupo carboxila,

iii) convertendo-se um grupo amino em uma amina alquilada por aminação redutiva,

iv) convertendo-se um grupo carboxila em um grupo sulfonami- docarbonila,

v) convertendo-se um cloreto ácido em uma amida, e/ou

uma base ou ácido da fórmula I é convertido em um de seus sais.

A invenção da mesma forma se refere aos estereoisômeros (i- sômeros E,Z) e aos hidratos e solvatos destes compostos. Solvatos dos compostos são empregados para significar aduções de moléculas solventes inertes sobre os compostos que formam-se devido à força atrativa mútua.

Solvatos são, por exemplo, mono ou diidratos ou alcoolatos.

Derivados farmaceuticamente utilizáveis são empregados para significar, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e da mesma forma denominados compostos de pró-fármaco.

Derivados de pró-fármaco são empregados para significar com- postos da fórmula I que foram modificados com, por exemplo, grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados no or- ganismo para produzir os compostos eficazes de acordo com a invenção.

Estes da mesma forma incluem derivados de polímero biodegra- dáveis dos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por exem- plo, em Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de um medicamento ou ingrediente ativo farmacêutico que causa uma resposta biológica ou médica que é buscado ou desejada, por exemplo, por um inves- tigador ou médico em um tecido, sistema, animal ou seres humano.

Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade que, comparada com um indivíduo correspondente que não recebeu esta quantidade, tem a seguinte conseqüência:

tratamento de cicatrização melhorado, cicatrização, prevenção ou eliminação de uma doença, um quadro de doença, um estado de doença, uma reclamação, um distúrbio ou de efeitos colaterais ou da mesma forma a redução no progresso de uma doença, uma reclamação ou um distúrbio.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" da mesma forma abrange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.

A invenção da mesma forma se refere a misturas dos compostos da fórmula I de acordo com a invenção, por exemplo misturas de dois diaste- reômêros, por-exemplo na relação 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.

Estas são particularmente preferivelmente misturas de compos- tos estereoisoméricos.

Para todos os radicais que ocorrem mais de uma vez, seus sig- nificados são independentes um do outro.

Acima e abaixo, os radicais e parâmetros R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados indicados para a fórmula I, a menos que expressamente indi- cados de outra maneira.

A ou A' preferivelmente denota alquila, é não ramificada (linear) ou ramificada, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A ou A' parti- cularmente preferivelmente denota metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, além desses também pentila, 1 -, 2- ou 3- metilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-, 2-, 3- ou 4-metilpentila, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2- etilbutila, 1 -etil-1 -metilpropila, 1 -etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2- trimetilpropila. A ou A1 muito particularmente preferivelmente denota alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferivelmente etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, penta- fluoroetila ou 1,1,1 -trifluoroetila.

A ou A1 da mesma forma denota cicloalquila. Cicloalquila preferi- velmente denota ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou ciclohep- tila.

A ou A' da mesma forma denota Alq. Alq denota alquenila tendo 2-6 átomos de C, tais como, por exemplo, vinila ou propenila. Cicloalquilal- quileno denota, por exemplo, ciclopropilmetila ou ciclopentilmetila.

Ac denota acetila, Bzl denota benzila, Ms denota -SO2CH3.

TBTU denota tetrafluoroborato O-(1H-benzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-letrametiluronio.

Selecionar fluor/F-TEDA-BF4/1(1 -clorometil-4-flúor-1,4- diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetra-fluoroborato)) =

<formula>formula see original document page 22</formula>

PdCI2(dppf) denota [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropa- ládio (II):

<formula>formula see original document page 22</formula>

R1 preferivelmente denota OH, OCH3 ou SH, particularmente preferivelmente OH ou OCH3, além desses também OCF3, OCHF2.

R2 preferivelmente denota CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr']ou S02NA[(CH2)oHet'],

onde A denota alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C .

R2 particularmente preferivelmente denota CON(CH3)CH2Ar1 CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' ou SO2N(CH3)CH2Het'.

R3 particularmente preferivelmente denota H. R4, R51 R6 preferivelmente cada qual, independentemente um do outro, denotam H, Hal, CN, A, O(CH2)0Het', O(CH2)0CN, (CH2)0NH2, (CH2)0NHA ou (CH2)0NAA'.

R4 e R5 preferivelmente denotam H. R6 preferivelmente denota H, Hal, CN, A, O(CH2)0Het',

O(CH2)0CN, (CH2)0NH2, (CH2)0NHA òu (CH2)0NAATmuito particularmente preferivelmente CH3, F ou Cl.

R7 preferivelmente denota CN; CONR9R10, tal comò, por exem- plo, CONH2; NR9R10, tal como, por exemplo, amino, metilamino ou dimetila- mino; ou OR9, tal como, por exemplo, hidroxila ou metóxi.

R7 preferivelmente denota CN, CONR9R10, NR3R10 ou OR9.

R9, R10 preferivelmente cada qual, independentemente um do outro, denotam H ou alquila tendo 1-5 átomos de C, em que 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl. X preferivelmente denota alquileno tendo 1-6 átomos de C, em

que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, NH, e/ou 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl; muito particularmente preferivelmente alquileno tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, OCH2, OCH2CH2, OCH2CH2CH2 ou NHCH2CH2. R8 preferivelmente denota ciclopentila, ciclohexila, metila, etila, propila ou butila.

Ar denota, por exemplo, fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p- etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc- butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p- aminofenila, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenila, o-, m- ou p-(N- metilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou p- metoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-(N-etilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenila, o-, m- ou p- fluorofenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p- clorofenila, o-, m- ou p- (metilsulfonamido)fenila, o-, m- ou p-(metilsulfonil)fenila, o-, m- ou p- cianofenila, o-, m- ou p-ureidofenila, o-, m- ou p-formilfenila, o-, m- ou p- acetilfenila, o-, m- ou p-aminossulfonilfenila, o-, m- ou p-carboxifenila, o-, m- ou p-carboximetilfenila, o-, m- ou p-carboximetoxifenila, também preferivel- mente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4- ou 2,5-dinitrofenila, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenila, 3-nitro-4-clorofenila, 3-amino- 4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6- clorofenila, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenila, 2,3-diaminofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6- trimetoxifenila, 2-hidróxi-3,5-diclorofenila, p-iodofenila, 3,6-dicloro-4- aminofenila, 4-flúor-3-clorofenila, 2-flúor-4-bromofenila, 2,5-difluoro-4- bramofenila, 3-bromo-6-metoxifenila, 3-cloro-6-metoxifenila, 3-clorò-4- acetamidofenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-amino-6-metilfenila, 3-cloro-4- acetamidofenila ou 2,5-dimetil-4-clorofenila.

Ar preferivelmente denota fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, XR7, fenila, S(O)mA, OA, OXR7 e/ou CONR9R10.

Ar' preferivelmente denota fenila que é monossubstituída por XR7', tal como, por exemplo, fenila que é monossubstituída por 2- dimetilaminoetóxi, 2-metilaminoetóxi, 2-aminoetóxi, 2-hidroxietóxi, 2- isopropilaminoetóxi, carbamoilmetóxi ou 2-cianoetóxi.

Independente de outras substituições, Het denota, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5- tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além desses preferivelmente 1,2,3-triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2-ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- indazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3- oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, também preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, / 2,1,3- benzotiadiazol-4- ou -5-ila ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila.

Os radicais heterocíclicos podem ser parcialmente ou comple- tamente hidrogenados.

Het pode desse modo denotar, por exemplo, 2,3-diidro-2-, -3-, - 4- ou -5-furila, 2,5-diidro~-2-, -3-, -4- ou 5-furila, tetraidro-2- ou -3-furila, 1,3- dioxolan-4-ila, tetraidro-2- ou -3-tienila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5- pirrolila, 2,5-diidro-1-, -2"-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, tetrai- dro-1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetrai- dro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-diidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4- tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetraidro-2-, -3- ou -4-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexaidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexaidro-1-, -2-, -4- ou -5- pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, - 7- ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetraidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8- isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-diidro-2H-benzo-1,4-oxazinila, também preferivelmente 2,3-metilenodioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3- etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, 3,4-(diflúor-metilenodióxi)fenila, 2,3- diidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila ou da mesma forma 3,4-diidro-2H-1,5,-benzodioxepin-6- ou -7-ila, além desses preferivel- mente 2,3-diidrobenzofuranila ou 2,3-diidro-2-oxofuranila.

Independente de outras substituições, Het' denota, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5- tiazolila, 3-, A- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além desses preferivelmente 1,2,3-triazoM-, -A- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-l-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- indazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3- oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinoliniía, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, também preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3- benzotiadiazol-4- ou -5-ila ou 2,1,3-benzoxadiazòl-5-ila.

Os radicais heterocíclicos podem da mesma forma ser parcial- mente ou completamente hidrogenados.

Het pode desse modo denotar, por exemplo, 2,3-diidro-2-, -3-, - 4- ou -5-furila, 2,5-diidro-2-, -3-, -4- ou 5-furila, tetraidro-2- ou -3-furila, 1,3- dioxolan-4-ila, tetraidro-2- ou -3-tienila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5- pirrolila, 2,5-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, tetrai- dro-1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetrai- dro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-diidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4- tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetraidro-2-, -3- ou -4-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -A- ou -5-ila, hexaidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexaidro-1-, -2-, -A- ou -5- pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4-tetraidro-1-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, - 7- ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetraidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8- isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-diidro-2H-benzo-1,4-oxazinila, também preferivelmente 2,3-metilenodioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3- etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, 3,4-(diflúor-metilenodióxi)fenila, 2,3- diidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila ou da mesma forma 3,4-díidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, além desses preferível- mente 2,3-diidrobenzofuranila ou 2,3-diidro-2-oxofuranila.

Het' preferivelmente denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insaturado ou aromático tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por A, Hal, OH e/ou OA e em que um nitrogênio de anel pode ser substituído por -O".

Het' particularmente preferivelmente denota piridila, N-oxipiridila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, pirazinila, piridazinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazini- la, benzodioxanila, benzodioxolila, indolila, quinolinila, benzimidazolila, ben- zotiadiazolila ou indazolila, cada uma das quais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por A, Hal, OH e/ou OA.

Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais centros qui- rais e portanto ocorrem em várias formas estereoisoméricas. A fórmula I a- brange todas estas formas.

Conseqüentemente, a invenção se refere, em particular, aos compostos da fórmula I em que pelo menos um dos referidos radicais tem um dos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos dos compostos podem ser expressos pelas seguintes sub-fórmulas Ia a Ir, que adaptam-se à fórmula I e em que os radicais não designados em maio- res detalhes têm o significado indicado para a fórmula I, porém em que

em Ia R1 denota OH ou OCH3,

em Ib R3 denota H,

em Ic R2 denota CONAf(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] ou SO2NA[(CH2)oHet'],

onde A denota alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,

em Id R2 denota CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het',

SO2N(CH3)CH2Ar' ou SO2N(CH3)CH2Het, em Ie R4, R51 R6c,ada qual, independentemente um do outro, denota H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA ou (CH2)oNAA',

em If R4, R5 denotam H, R6 denota Hj Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)0NHA ou (CH2)ONAA11 em Ig X denota alquileno tendo 1-6 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O1 NH, e/ou 1-5 á- tomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl,

em Ih X denota alquileno tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C1 em que um grupo CH2 pode ser substituído por O ou NH,

em Ii Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubs- tituída por Hal, A, XR71 fenila, S(O)mA1 OA, OXR7 e/ou CONR9R10,

em Ij Ar1 denota fenila que é monossubstituída por XR7; errf lk R7'denota CN, CONR9R10, NR9R10OuO; em Il Het1 denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insatura- do ou aromático tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S1 que pode ser insaturado ou mono-, di- ou trissubstituído por A, Hal, OH

e/ou OA e/ou em que um nitrogênio de anel pode ser substituído -por-O";

em Im Het' denota piridila, N-oxipiridila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, pirazinila, piridazinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, ben- zodioxanila, benzodioxolila, indolila, quinolinila, benzimidazolila, benzotiadiazolila ou indazolila, cada das quais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por A, Hal, OH e/ou OA; em In A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-6 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituí- dos por O, S, SO, SO2, NH e/ou por -CH=CH- grupos e/ou além disso 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl e/ou Br, Alq ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C ; em Io R9, R10 cada qual, independentemente um do outro, denotam H ou alquila tendo 1-5 átomos de C, em que 1-5 átomos de H po- dem ser substituídos por F e/ou Cl;

em Ip A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-6 átomos de C, em que 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl e/ou Br,

ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C ; em Iq R1 denota OH ou OCH3,

R2 denota CONAt(CH2)0Ar], CONA[(CH2)0Het'], S02NA[(CH2)oAr'] ou SO2NAI(CH2)0Het'],

onde A denota alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, R3 denota H,

R4, R5, R6 cada qual, independentemente um do outro, denotam H, Hal, CN, A, O(CH2)0Het', O(CH2)0CN, (CH2)0NH2, (CH2)0NHA OU(CH2)0NAA',

X denota alquileno tendo í-6 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, NH, e/ou 1-5 á- tomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubs- tituída por Hal, A, XR7, fenila, S(O)mA, OA, OXR7 e/ou CONR9R10,

Ar1 denota fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubs- tituída por XR7,

R7 denota CN, CONR9R101 NR9R10 ou OR9, R7' denota CN, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 ou OR9,

Het' denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insatura- do ou aromático tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser insaturado ou mono-, di- ou trissubstituído por A, Hal, OH e/ou OA e/ou em que um nitrogênio de anel pode ser substituído por -O',

A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-6 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituí- dos por O, S, SO, SO2, NH e/ou por grupos -CH=CH- e/ou além disso 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl e/ou Br, Alq ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C, R9, R10 cada qual, independentemente um do outro, denota H ou alquila tendo 1-5 átomos de C1 em que 1-5 átomos de H pode ser substituído por F e/ou Cl;

em Ir R1 denota OH ou OCH3,

R2 denota CON(CH3)CH2Ar' CON(CH3)CH2Het',

SO2N(CH3)CH2Ar' ou SO2N(CH3)CH2Het',

R3 denota H,

R4, R5 denota H,

R6 denota H1 Hal, CN, A, O(CH2)0Het1, O(CH2)0CN1 (CH2)0NH2, (CH2)0NHA ou (CH2)0NAA11

X denota alquileno tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C1 em que um grupo CH2 pode ser substituído por G ou NH, Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubs- tituída por Hal1 A, XR7, fenila, S(O)mA, OA, OXR7 e/ou CONR9R10,

Ar' denota fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubs-

tituída por Hal1 A1 XR7, OA, OXR7 e/ou CONR9R10, R7 denota CN, CONR9R10, NR9R10 ou OR91 R7' denota CN, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 ou OR9,

Het, denota piridila, N-oxipiridila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, pirazinila, piridazinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, ben- zodioxanila, benzodioxolila, indolila, quinolinila, benzimidazolila, benzotiadiazolila ou indazolila, cada das quais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por A1 Hal, OH e/ou OA1

A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-6 átomos de C1 em que 1-5 átomos de H pode ser substituído por F, Cl e/ou Br,

ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C1

R9, R10 cada qual, independentemente um do outro, denotam H ou alquila tendo 1-5 átomos de C, em que 1-5 átomos de H po- dem ser substituídos por F e/ou Cl; e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e este- reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.

Os compostos de acordo com a invenção e da mesma forma os materiais de partida para sua preparação são, além disso, preparados por métodos conhecidos por si, como descrito na literatura (por exemplo, nos trabalhos-padrão, tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Che- mie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), por serem precisos sob condições de reação que são conhecidas e adequadas para as referidas reações. Uso pode da mesma forma ser feito aqui de vari- antes conhecidas por si que não são mencionadas aqui em maiores deta- lhes.

Se desejado, os materiais de partida podem da mesma forma ser formados in situ não os isolando a partir da mistura reacionál, porém ao invés de imediatamente convertê-los nos compostos de acordo com a invenção.

Os compostos de partida são geralmente conhecidos. Se eles são novos, entretanto, eles podem ser preparados por métodos conhecidos por si.

Compostos da fórmula I podem ser obtidos preferivelmente rea- gindo-se um composto da fórmula II com uma hidrazida da fórmula III. A rea- ção geralmente produz o derivado de 1,5-difenilpirazol. O derivado de 1,3- difenila pode formar-se como subproduto.

A reação é realizada por métodos que são conhecidos pela pes- soa versada na técnica.

Reação é realizada primeiramente em um solvente adequado.

Exemplos de solventes inertes adequados são hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbo- neto clorado, tal como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbo- no, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopro- panol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; éteres de glicol, tais como monometilã de etileno glicol ou monoetil éter, dimetil éter-de etileno glicol (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como ace- tamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tais como ace- tonitrila; sulfóxidos, tais como dimetil sulfóxido (DMSO); dissulfeto de carbo- no; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético; compostos de nitro, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como acetato de etila, ou misturas dos referidos solventes.

Solventes particularmente preferidos são álcoois, tal como, por exemplo, isopropanol ou etanol.

Dependendo das condições utilizadas, o tempo de reação está entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de -30° e 140°; normalmente entre -10° e110°, em particular entre cerca de 20° e cerca de 100°.

No composto resultante da fórmula I

em que X denota H ou metila, a clivagem de éter é realizada opcionalmente por métodos que são conheci- dos pela pessoa versada na técnica.

A reação é realizada em um solvente adequado, como indicado acima, preferivelmente por adição de tribrometo de boro.

A reação é realizada particularmente preferivelmente em diclo- rometano a uma temperatura de reação entre cerca de -30° e 50°, normal- mente entre -20° e 20°, em particular entre cerca de -15° e cerca de 0o.

Isto produz compostos da fórmula I em que X denota H.

É além disèo possível converter um composto da fórmula I em um outro composto da fórmula I convertendo um ou mais radicais R1, R2, R3, R4 e/ou R5 em um ou mais outros radicais R1, R2, R3, R4 e/ou R5, por exem- plo reduzindo-se grupos nitro em grupos amino, por exemplo, por hidrogena- ção em níquel de Raney ou Pd/carbono em um solvente inerte, tal como me- tanol ou etanol, e/ou convertendo-se um grupo éster em um grupo carboxila e/ou convertendo-se um grupo amino em uma amina alquilada por aminação redutiva e/ou esterificando-se grupos carboxila por reação com álcoois e/ou convertendo-se cloretos ácidos em uma amida ácida por reação com uma amina.

neira convencional utilizando um cloreto ácido ou anidrido ou alquilado utili- zando-se um haleto de alquila não substituído ou substituído, vantajosamen- te em um solvente inerte, tal como diclorometano ou THF, e/ou na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, em temperaturas entre -60 e +30°.

A invenção da mesma forma se refere a compostos intermediá- rios da fórmula I-I

<formula>formula see original document page 33</formula>

em que

R1 denota OCH3, OBzI, OAc, p-metoxibenzilóxi ou I,

R2, R3 denotam H

R4, R5, R6 cada qual, independentemente um do outro, denotam H, Hal, CN, NO2, A, COOH, COOA, NH2, OH, OA ou SO2NH2,

X denota CH3, Bzl, Ac ou p-metoxibenzila,

A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-6 átomos de C, em que 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl,

ou alquila cíclica tendo 3 - 7 átomos de C, e sais destes.

Processos alternativos para a preparação de compostos da fór- mula I:

1. Arilação de pirazóis utilizando iodetos de fenila substituídos <formula>formula see original document page 34</formula>

Literatura:

Fr. Demande, 2840303, 05 de dezembro de 2003; Publicação de Pedido de Patente U.S. 2003236413, 25 de dezembro de 2003;

<formula>formula see original document page 34</formula>

3. Outros processos para a preparação de 1,5-diari!pirazóis são descritos por

a) Zhu, Jiuxiang; Song, Xueqin; Lin, Ho-Pi; Young, Donn C.; Yan, Shunqi; Marquez, Victor E.; Chen, Ching-Shih. College of Pharmacy, Division of Medicinal Chemistry and Pharmacognosy, The Ohio State University, Co- lumbus, OH, USA. Journal of the National Câncer Institute (2002), 94(23), 1745-1757.

b) Pai, Manojit; Madan, Manjula; Padakanti, Srinivas; Pattabira- man, Vijaya R.; Kalleda, Srinivas; Vanguri, Akhila; Mullangi, Ramesh; Ma- midi, Ν. V. S. Rao; Casturi, Seshagiri R.; Malde, Alpeshkumar; Gopalakrish- nan, B.; Yeleswarapu, Koteswar R. Discovery-Chemistry and Discovery- Biology, Dr Reddy1S Laboratories Ltd., Hyderabad, índia. Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(19).

Sais farmacêuticos e outras formas

Os referidos compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados em sua forma de não sal final. Por outro lado, a presente invenção da mesma forma abrange o uso destes compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados a partir de vários ácidos orgânicos e inorgânicos e bases por procedimentos conhecidos na técnica. Formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de a- cordo com a invenção são preparadas a maior parte através de métodos convencionais. Se o composto de acordo com a invenção contém um grupo carboxila, um de seus sais adequados pode ser formado reagindo-se o com- posto com uma base adequada para produzir o sal de adição de base cor- respondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metal de álcali, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidró- xidos de metal alcalino-terroso, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal de álcali, pòr exemplo etóxido de potássio e pro- póxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanola- mina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos da fórmula I são igualmente incluídos. No caso de certos compostos da fórmula I, sais de adição de ácido podem ser formados tratando-se estes compostos com áci- dos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo ha- letos de hidrogênio, tais como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e sais correspondentes des- tes, tais como sulfato, nitrato ou fosfato e similares, e alquil- e monoarilsulfo- natos, tais como etanossuIfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e sais correspondentes destes, tais como acetato, trifluoroacetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similares. Desta maneira, sais de adição de ácido farmaceuti- camente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção incluem o se- guinte: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenos- sulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, can- forsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropiona- to, digliconato, diidroge/iofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossul- fonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glicoeptanoa- to, gliconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, hepta- noato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2- hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, me- tilbenzoato, monoidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3- fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, porém isto não representa uma restrição.

Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro(lll), ferro(ll), lítio, magnésio, manganês(lll), manganês(ll), potássio, sódio e zinco, porém isto não é pretendido representar uma restrição. Dos sais anteriormente mencionados, preferência é dada a amônio; os sais de metal de álcali sódio e potássio, e os sais de metal alcalino-terroso cálcio e magnésio. Sais dos compostos de acordo com a invenção que são derivados de bases não- tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas pri- márias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, da mesma forma inclu- indo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas permutadoras de íon, por exemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina (benzatina), dicicloexilamina, dietanola- mina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glicamina, glicosamina, histi- dina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D- glicamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris-(hidroximetil)metilamina (trometamina), porém estas não são pretendi- das representar uma restrição.

Compostos da presente invenção que contêm grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternisados utilizando os agentes tais como haletos de (C1-C4)alquila, por exemplo, iodeto, brometo e cloreto de metila, etila, isopropila e terc-butila; sulfatos de di(C1-C4)alquila, por exemplo, sulfato de dimetila, dietila e diamila; haletos de (C10-C18)alquila, por exemplo, iodeto, brometo e cloreto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e haletos de aril(C1-C4)alquila, por exemplo cloreto de benzila e brometo de fenetila. Igualmente, compostos solúveis em água e óleo de acordo com a invenção podem ser preparados utilizando tais sais.

Os sais farmacêuticos anteriormente mencionados que são pre- feridos incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gliconato, hemisuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isotionato, mandelato, me- glumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio,.estearato, sulfa- to, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, porém não é pretendido representar uma restrição.

Sais de adição de ácido de compostos básicos de acordo com a invenção são preparados trazendo-se a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal de uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada trazendo-se a forma de sal em contato com urrfa base e isolando-se a base livre de uma maneira convencional. As formas de base livre diferem-se em um certo res- peito das formas de sal correspondentes destas com respeito a certas pro- priedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; para os pro- pósitos da invenção, entretanto, os sais de outra maneira correspondem as formas de base livre respectivas destes.

Como mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamen- te aceitáveis dos compostos de acordo, com a invenção são formados com metais ou aminas, tais como metais de álcali e metais alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Metais preferidos éão sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminas orgânicas preferidas são Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glicamina e procaína.

Os sais de adição de base de compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados trazendo-se a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal de uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado trazen- do-se a forma de sal em contato com um ácido e isolando-se o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem-se em um certo respeito das formas de sal correspondentes destes com respeito a certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; para o propósito da invenção, entretanto, os sais de outra maneira correspondem as respectivas formas de ácido livre destes.

Se um composto de acordo com a invenção contiver mais do que um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis des- te tipo, a invenção da mesma forma abrange sais múltiplos. Formas de sal múltiplas típicas incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, di- meglumina, difosfato, dissódio e tricloridrato, porém isto não é pretendido a representar uma restrição.

Com respeito a isso declarado acima, pode ser visto que a ex- pressão "sal farmaceuticamente aceitável" na presente conexão é eníprega- da como um ingrediente ativo que compreende um composto de acordo com a invenção na forma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal dá propriedades farmacocinéticas melhoradas no ingrediente ativo compara- do com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo utilizada mais cedo. A forma de sal farmaceuticamente a - ceitável do ingrediente ativo pode da mesma forma fornecer este ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmãcocinética desejada que não teve mais cedo e pode ter uma influência positiva nos farmacodinâmicos deste ingrediente ativo com respeito a sua eficácia terapêutica no corpo.

Devido a sua estrutura molecular, compostos de acordo com a invenção podem ser quirais e podem desta maneira ocorrer em várias for- mas enantioméricas. Eles podem existir portanto, na forma racêmica ou oti- camente ativa.

Visto que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoi- sômeros dos compostos de acordo com a invenção pode diferir, pode ser desejável utilizar os enantiômeros. Nestes casos, o produto final ou ainda os intermediários podem ser separados em compostos enantioméricos por me- didas químicas ou físicas conhecidas à pessoa versada na técnica ou ainda empregados como tal na síntese.

No caso de aminas racêmicas, diastereômeros são formados a partir da mistura por reação com um agente de resolução oticamente ativo. Exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos oticamente ativos, tais como as formas R e S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos adequadamente N-protegidos (por exemplo N-benzoilprolina ou N- benzenossulfonilprolina), ou os vários ácidos canforsulfônicos oticamente ativos. Da mesma forma vantajoso é resolução de enantiômero cromatográ- fica com a ajuda de um agente de resolução oticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de car- boidratos ou polímeros de metacrilato quiralmente derivatisado em sílica gel). Eluentes adequados para este propósito são misturas de solventes a- quosas ou alcoólicas, tais como, por exemplo, hexa- no/isopropanol/acetonitrila, por exemplo na relação 82:15:3.

A invenção além disso refere-se ao uso dos compostos e/ou sais fisiologicamente aceitáveis destes para a preparação de um medicamento (composição farmacêutica), em particular por métodos não químicos. Eles podem ser convertidos em uma forma de dosagem adequada aqui juntamen- te com pelo menos um sólido, líquido e/ou excipiente semi-líquido ou adju- vante e, se desejado, em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos.

A invenção além disso refere-se a medicamentos compreenden- do pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou derivados far- maceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros, incluindo misturas destes em todas as relações, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.

Formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predetermina- da de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Uma tal upidade pode compreender, por exemplo, 0,1 mg a 3 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição de doença tratada, do método de administração e da idade, peso e condição do paciente, ou formulações far- macêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por uni- dade de dosagem. Formulações de unidade de dosagem preferidas são a- quelas quê compreendem uma dose diária ou dose em parte, como indicado acima, ou uma fração correspondente destes de um ingrediente ativo. Além disso, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas utilizan- do um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.

Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para adminis- tração por meio de qualquer método adequado desejado, por exemplo por métodos orais (incluindo bucal ou sublingual), retais, nasais, tópicos (incluin- do bucais, sublinguais ou transdérmicos), vaginais ou parenterais (incluindo subcutâneos, intramusculares, intravenosos ou intradérmicos). Tais formula- ções podem ser preparadas utilizando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica por, por exemplo, combinar o ingrediente ativo com o excipiente ou adjuvante.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exem- k pio, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos de espuma; ou emulsões líquidas de óleo-em-água ou emulsões líquidas de água-em-óleo.

Por exemplo, desse modo no caso de administração oral na for- ma de um comprimido ou cápsula, o componente de ingrediente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte oral, não tóxico e farmaceuticamen- te aceitável, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares. Pós são preparados fragmentando-se o composto em um tamanho fino adequa- do e misturando-se isto com um excipiente farmacêutico fragmentado de uma maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um flavorizante, conservante, disper- sante e tintura podem igualmente estar presentes.

Cápsulas são produzidas preparando-se uma mistura em pó como descrito acima e. carregando cascas de gelatina moldadas com isso. Deslizantes e lubrificantes, tais como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol na forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes da ope- ração de carga. Um desintegrante ou solubilizante, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio podem igualmente ser adicionados para melhorar a disponibilidade do medicamento depois que a cápsula foi tomada.

Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes adequados, lubrificantes e desintegrantes bem como tinturas podem igualmente ser in- corporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçan- tes feitos a partir de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exem- plo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, pqlietileno glicol, ceras, e similares. Os lubrificantes utilizados nestas formas de dosa- gem incluem oleato de sódio, estearàto de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os desin- tegrantes incluem, sem estarem restringidos a isto, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares. Os comprimidos são formulados por exemplo, preparando-se uma mistura em pó, granulando-se ou prensan- do-se a seco a mistura, adicionando um lubrificante e um desintegrante e prensando a mistura total para produzir comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturando-se o composto fragmentado de uma maneira adequa- da com um diluente ou uma base, como descrito acima, e opcionalmente com um aglutinante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um algina- to, gelatina ou polivinil pirrolidona, um retardante de dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou um absorvente, tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato de dicácio. A mistura em pó pode ser granulada umectan- do-se com um aglutinante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, acadia mucilagem ou soluções de celulose ou materiais de polímero e pren- sando através de uma peneira. Como uma alternativa para granulação, a mistura em pó pode set conduzida através de uma máquina de comprimidos, produzindo caroços de forma não uniforme que são quebrados até formar grânulos. Os grânulos podem ser Iubrificados por adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral para prevenir aderência aos mol- des de fundição de comprimido. A mistura Iubrificada é em seguida prensada para produzir comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção podem da mesma forma ser combinados com um excipiente inerte de fluxo livre e em seguida prensados diretamente para produzir comprimidos sem realizar as etapas de granulação ou prensagem a seco diretamente. Uma camada protetora transparente ou opaca consistindo em uma camada de selagem de goma-laca, uma camada de açúcar ou material de polímero e uma camada de brilho de cera pode estar presente. Tinturas podem ser adicionadas a estes revestimentos para ser capaz de diferenciar entre unidades de dosa- gem diferentes.

Líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixi- res, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de forma que uma determinada quantidade compreende uma quantidade pré-especificada dos compostos. Xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto em uma solução aquosa com um flavorizante adequado, enquanto elixires são preparados utilizando um veículo alcoólico não tóxico. Suspensões po- dem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo não toxíco.

Solubilizadores e emulsificadores, tais como, por exemplo, álcoois de isoste- arila etoxilados e éteres de sorbitol de polioxietileno, conservantes, aditivos de sabor, tais como, por exemplo, óleo de hortelã ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais e similares, podem igualmente ser adicionados.

As formulações de unidade de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação po- de da mesma forma ser preparada de uma tal maneira que a liberação é es- tendida ou retardada, tal como, por exemplo, por revestindo-se ou embe- bendo-se material particulado em polímeros, cera e similares.

Os compostos de acordo com a invenção e sais, solvatos e deri- vados fisiologicamente .funcionais destes podem da mesma forma ser admi- nistrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados a partir de vá- rios fosfolipídios, tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfa- tidilcolinas.

Os compostos de acordo com a invenção e os sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais destes podem da mesma forma ser liberados utilizando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos podem da mesma forma ser acoplados a polímeros solúveis como veículos de medi- camento-alvo. Tais polímeros podem abranger polivinilpirrolidona, copolíme- ro de pirano, poliidroxipropilmetacrilamido fenol, poliidroxietilaspartamidofe- nol ou polilisina de oxido polietileno, substituídos por radicais de palmitoil. Os compostos podem, portanto, ser acoplados a uma classe de polímeros bio- degradáveis que são adequados para obter liberação controlada de um me- dicamento, por exemplo ácido polilático, poli-épsilon-caprolactona, ácido po- liidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidroxipiranos, policianoacri- latos e copolímeros de bloco antipáticos ou reticulados de hidrogéis.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração trans- dérmica podem ser administradas como emplastros independentes para contato estendido, íntimo com a epiderme do recipiente. Desse modo, por exemplo o ingrediente ativo pode ser liberado a partir do emplastro por ionto- forese, como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986).

Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como ungüentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.

Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como ungüentos tópicos ou cremes. No caso de formulação para produzir um ungüento, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base de creme parafínica ou miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para produzir um creme com uma base de creme de óleo-em-água ou uma base de água-em-óleo.

Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica ao olho incluem colírios, em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.

Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca abrangem tabletes, pastilhas e antissépticos bucais.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que a substância de veículo é um sólido compreendem um pó grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa 20-500 mícrons, que são administrados da maneira em que rapé é tomado, isto é por inalação rápida por meio das passagens nasais a partir de um recipiente contendo o pó sustentado próximo ao nariz. Formulações adequadas para administra- ção como spray nasal ou gotas para o nariz com um líquido como substância " de veículo abrangem soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem pós finamente particulados ou névoas, que podem ser geradas por vários tipos de dispénsadores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vagi- nal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pas- tas, espumas ou formulações de spray.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração pa- renteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas com- preendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do recipiente a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compre- ender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser admi- nistradas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo am- polas seladas e frasconetes, e armazenadas em estado seco por congela- mento (liofilizada), de forma que apenas a adição do líquido de veículo esté- ril, por exemplo, água para propósitos de injeção, imediatamente antes do uso é necessária.

Soluções de injeção e suspensões preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimi- dos.

É subentendido que além dos constituintes particularmente mencionados, as formulações podem da mesma forma compreender outros agentes habituais na técnica com respeito ao tipo particular de formulação; desse modo, por exemplo, formulações que são adequadas para administra- ção oral podem compreender flavorizantes.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e peso do humano ou animal, da condição de doença precisa que re- quer tratamento, e sua severidade, da natureza da formulação e do método de administração, e é ultimamente determinado pelo doutor do tratamento ou veterinário. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção está geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corpo- ral do recipiente (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Desse modo, a quantidade atual por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg normalmente está entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose indivi- dual por dia ou normalmente em uma série de doses em parte (tal como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de forma que a dose diá- ria total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção por si própria.

Pode ser assumido que doses de similares são adequadas para o tratamen- to de outras condições mencionadas acima.

A invenção refere-se além disso a medicamentos que compre- endem pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações, e pelo menos um outro composto ati- vo de medicamento.

Além disso, ingredientes ativos de medicamento são preferivel- mente agentes quimioterapêuticos, em particular aqueles que inibem angio- gênese e desse modo inibem o crescimento e expansão de células de tu- mor; preferência é dada aqui para inibidores de receptor de VEGF, incluindo robozimas e anti-sentido que são dirigidos a receptores de VEGF, e angios- tatina e endostatina.

Exemplos de agentes antineoplásicos que podem ser utilizados em combinação com os compostos de acordo com a invenção geralmente incluem agentes de alquilação, antimetabólitos; epidofilotoxina; uma enzima antineoplásica; um inibidor de topoisomerase; procarbazina; mitoxantrona ou complexos de coordenação de platina.

Agentes antineoplásicos são preferivelmente selecionados a par- tir das seguintes classes:

antraciclinas, medicamentos de vinca, mitomicinas, bleomicinas, nucleosídeos citotóxicos, epotilonas, discormolidas, pteridinas, diinenos e w pòdofilotoxinas.

Preferência particular é dada nas referidas classes a, por exem- plo, carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, diclorometotrexato, mitomicina C, porfiromicina, 5-fluorouracila, 6- mercaptopurina, gemcitabina, citosinarabinosídeo, podofillotoxina ou deriva- dos de podofilotoxina, tais como, por exemplo, etoposídeo, fosfato de etopo- sídeo ou teniposídeo, melfalana, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesi- na, leurosina, e paclitaxel. Outros agentes antineoplásicos preferidos são selecionados a partir do grupo estramustina, carboplatina, ciclofosfamida, bleomicina, gencitabina, ifosamida, melfalana, hexametilmelamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, decarbazina, L-asparaginase, camptote- cina, CPT-11, topotecana, arabinossilcitosina, bicalutamida, flutamida, leu- prolida, derivados de piridobenzoindol, interferonas e interleucinas.

A invenção da mesma forma refere-se a um grupo (kit) consis- tindo em pacotes separados de

(a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoi- sômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de um outro composto ativo de medi- camento.

O grupo compreende recipientes adequados, tais como caixas, garrafas individuais, bolsas ou ampolas. O grupo pode, por exemplo, com- preender ampolas separadas, cada qual contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações,

e uma quantidade eficaz de um outro composto ativo de medicamento na forma dissolvida ou liofilizada. USO

Os presentes compostos são adequados como compostos ativos "farmacêuticos para mamíferos, em particular para seres humanos, no trata- mento de doenças em que HSP90 desempenha um papel.

A invenção desse modo refere-se ao uso de compostos de acor-

do com a invenção, e'derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças em que a inibição, regulação e/ou modulação de HSP90 desempenha um papel. Preferência é dada aqui para SGK.

A presente invenção abrange o uso de compostos de acordo com a reivindicação 1 e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças de tumor, por exemplo fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condros- sarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarco- ma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leio^sarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pancreático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarci- noma, siringocarcinoma, carcinoma de células sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinomas, carcinoma da medula óssea, carcinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, car- cinoma do dueto de bílis, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embriônico, tumor de Wilm, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmão, car- cinoma de pulmão de células não pequenas, carcinoma de bexiga, carcino- ma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependi- oma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstróm e doença da cadeia pesada;

doenças virais, onde o patógeno viral é selecionado a partir do grupo consistindo em hepatite tipo A, hepatite tipo B, hepatite tipo C, influen- za, varicela, adenovírus, herpes simples tipo I (HSV-I), herpes simples tipo II (HSV-II), peste de gado, rinovírus, ecovírus, rotavírus, vírus sincicial respira- tório (RSV), papilomavírus, papovavírus, citomegalovírus, equinovírus, arbo- vírus, huntavírus, vírus Coxsackie, vírus da caxumba, vírus do sarampo, ví- rus da rubéola, vírus de pólio, vírus da imunodeficiência humana tipo I (HlV- I)e vírus da imunodeficiência humana tipo II (HIV-II);

para supressão imune em transplantes; doenças induzidas por inflamação, tais como artrite reumatóide, asma, esclerose múltipla, diabetes tipo 1, lúpus eritematoso, psoríase e doença inflamatória intestinal; fibrose cística; doenças associadas com angiogênese, tais como, por exemplo, reti- nopatia diabética, hemangioma, endometriose, angiogênese de tumor; do- enças infecciosas; doenças auto-imunes; isquemia; promoção de regenera- ção de nervo; doenças fibrogenéticas, tais como, por exemplo, dermatoscle- rose, polimiosite, lúpus sistêmico, cirrose do fígado, formação de quelóide, nefrite intersticial e fibrose pulmonar.

Os compostos de acordo com a invenção podem inibir, em parti- cular, o crescimento de.câncer, células de tumor e metástase de tumor e são portanto adequados para terapia de tumor.

A presente invenção além disso abrange o uso dos compostos de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos destes para a preparação de um medicamento para a proteção de células normais contra toxicidade causada por quimioterapia, e para o tratamento de doenças em que a dobra de proteína incorreta ou agregação é um fator cau- sai principal, tal como, por exemplo, encefalopatia espongiforme, doença de Creutzfeldt-Jakob, Huntington ou Alzheimer.

A invenção da mesma forma refere-se ao uso dos compostos de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos des- tes para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças do sistema nervoso central, de doenças cardiovasculares e caquexia.

Em uma outra modalidade, a invenção da mesma forma refere- se ao uso dos compostos de acordo com a invenção e/ou sais fisiologica- mente aceitáveis e solvatos destes para a preparação de um medicamento para modulação de HSP90, onde a atividade de HSP90 biológica modulada causa uma reação imune em um indivíduo, transporte de proteína do retículo endoplasmático, recuperação de estresse hipóxico/anóxico, recuperação de desnutrição, recuperação de estresse por calor, ou combinações destes, e/ou onde o distúrbio é um tipo de câncer, uma doença infecciosa, um dis- túrbio associado com transporte de proteína rompido do retículo endoplas- mático, um distúrbio associado com isquemia/reperfusão, ou combinações destes, onde o distúrbio associado com isquemia/reperfusão é uma conse- qüência de parada cardíaca, asistolia e arritmia ventricular atrasada, opera- ção do coração, operação de desvio cardiopulmonar, transplante de órgão, trauma da medula espinhal, trauma de cabeça, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, acidente vascular cerebral he- morrágico, vasoespasmo cerebral, hipotonia, hipoglicemia, estado epiléptico, uma convulsão epiléptica, ansiedade, esquizofrenia, uma doença neurode- generativa, doença de Alzheimer, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou estresse neonatal.

Em uma oijtra modalidade, a invenção da mesma forma refere- se ao uso dos compostos de acordo com a invenção e/ou sais fisiologica- mente aceitáveis e solvatos destes para a preparação de um medicamento para o tratamento de isquemia como uma conseqüência de parada cardíaca, assistolia e arritmia ventricular atrasada, operação de coração, operação de desvio cardiopulmonar, transplante de órgão, trauma da medula espinhal, trauma de cabeça, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, acidente vascular cerebral hemorrágico, vasoespasmo ce- rebral, hipotonia, hipoglicemia, estado epiléptico, uma convulsão epiléptica, ansiedade, esquizofrenia, uma doença neurodegenerativa, doença de Al- zheimer, doença de Huntingtón, esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou es- tresse neonatal.

Método de teste para a avaliação de inibidores de HSP90

A, ligação de geldanamicina ou 17-alilamino-17- demetoxigeldanamicina (17AAG) a HSP90 e inibição competitiva deste pode ser utilizada para determinar a atividade inibitória dos compostos de acordo com a invenção (Carreras e outros 2003, Chiosis e outros 2002).

No caso específico, um teste de ligação de filtro de radioligante é utilizado. O radioligante utilizado aqui é 17-alilaminogeldanamicina rotulada por trítió, [3H]17AAG. Este teste de ligação de filtro permite uma procura al- vejada para inibidores que interferem com o sítio de ligação de ATP. Material

HSP90a humano recombinante ((E. coli expressado, 95% de pureza);

[3H]17AAG (17-alilaminogeldanamicina, [alilamino-2,3-3H. Ativi- dade específica: 1,11x1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717);

Tampão de filtro de HEPES (50 mM de HEPES, pH 7,0, 5 mM de MgCI2, BSA 0,01%)

Multipeneira FB (1 pm) placa de filtro (Millipore, MAFBNOB 50).

Método

As placa de filtro de microtítulo de 96 cavidades são irrigadas e revestidas com 0,1% de polietilenimina.

O teste é realizado sob as seguintes condições: temperatura de Reação 22°C; - tempo de reação: 30 minutos, agitação a 800 rpm volume de teste: 50 μΙ concentrações finais: 50 mM de HEPES HCI1 pH 7,0, 5 mM de MgC12, 0,01% (p/v) BSA

HSP90: 1,5 Mg/ensaio

[3H]17AAG: 0,08 μΜ.

Ao término da reação, o sobrenadante na placa de filtro é remo- vido por sucção com a ajuda de uma tubulação a vácuo, (Multiscreen Sepa- ration System, Millipore), e o filtro é lavado duas vezes.

As plácas de filtro são em seguida medidas em uma contadora beta (Microbeta, Wallac) com cintilador (Microscint 20, Packard). "% de controle" é determinado a partir dos valores "contas por minutos" e o valor de IC5o de um composto é calculado a partir disso.

Tabela I

Inibição de HSP90 por compostos de acordo com a invenção

<table>table see original document page 51</column></row><table>

Acima e abaixo, todas ás temperaturas são indicadas em °C. Nos següintes exemplos, "preparação convencional" significa: se necessário, água é adicionada, o pH é ajustado, se necessário, entre 2 e 10, dependen- do da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é secada em sul- fato de sódio e evaporada, e o produto é purificado por cromatografia em sílica gel e/ou por cristalisação. Valores de Rf em sílica gel; eluente: acetato de etila/metanol 9:1.

Condições de LC-MS

Sistema Hewlett Packard série HP 1100 tendo as seguintes ca- racterísticas: fonte de íon: eletrovaporização (modo positivo); varredura: 100- 1000 m/e; voltagem de fragmentação: 60 V; temperatura de gás: 300°C, DAD: 220 nm. /

Taxa de fluxo: 2,4 ml/min. O fracionador utilizado reduziu a taxa de fluxo para o MS para 0,75 ml/min. depois do DAD.

Coluna: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6

Solvente: qualidade de LiChrosoIv de Merck KGaA

Solvente A: H20 (0,01 % de TFA)

Solvente B: ACN (0,008% de TFA)

Gradiente:

20% de B 100% de B: 0 minutos a 2,8 minutos

100% de B: 2,8 minutos durante 3,3 minutos

100% de B 20% de B: 3,3 minutos durante 4 minutos

Os tempos de retenção RT [min] e dados de M+H+ indicados nos

seguintes exemplos são os resultados de avaliação das medidas de LC-MS.

Exemplo 1

1.1

70,56 g de iodo e 98,5 g de Selectfluor são adicionados a uma solução de 100g de 2,4-dimetoxiacetofenona em 2,5 1 de acetonitrila, e a mistura é agitada durante 2,5 horas. O solvente é removido, o resíduo é dis- solvido em diclorometano e extraído com uma solução de tiossulfato de só- dio aquosa (5%) e subseqüentemente com água. 134g de 5-iodo-2,4- dimetoxiacetofenona são obtidos a partir da fase orgânica.

1.2

Uma mistura de 60 g de 5-iodo-2,4-dimetoxiacetofenona e 200 ml de dimetil acetal de Ν,Ν-dimetilformamida é refluxada a 170° em um separador de água durante 16 horas. O solvente é destilado. Depois que a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, 100 ml de MTB éter são adi- cionados, e os cristais depositados são separados, produzindo 56 g de 3- dimetilamino-1 -(5-iodo-2,4-dimetoxifenil)propenona ("1a").

<formula>formula see original document page 53</formula>

Uma solução de 10 g de "1a" e 4,39 g de (2-metilfenil)hidrazina em 100 ml de etanol é refluxada durante 2 horas. Remoção do solvente e preparação conventional produz 5-(5-iodo-2,4-dimetoxifenil)-1-(2-metil-fenil)- 1H-pirazol ("1b").

1.4

Reação em uma autoclave a 10070,4-0,6 mPa (4-6 bar)/22 ho- ras:

11,3 g de "1b", 250 ml de metanol, 0,6 I de monóxido de carbo- no, 440 mg de [(RH+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,r-binaftil]paládio(ll) e 4,1 g de trietilamina.

A preparação produz 14,3 g de 5 (5-metoxicarbonil-2,4- dimetoxifenil)-1 -(2-metilfenil)-1 H-pirazol ("1c"). 1.5

Hidrólise de éster de "1c" utilizando solução de hidróxido de só- 2dio a 2N em THF/metanol sob condições padrão produz o composto 5-(Ô- carbóxi-2,4-dimetoxifenil)-1-(2-metilfenil)-1 H-pirazol ("1d").

Hidrólise de éter de "1d" utilizando tribrometo de boro em diclo- rometano sob condições-padrão produz o composto 5-(5-carbóxi-2,4- diidroxifenil)-1 -(2-metilfenil)-1 H-pirazol ("1e"). 1.7

Eterificação de "1e" utilizando tere-butildimetilclorossilano em THF sob condições-padrão produz o composto 5-(5-carbóxi-2,4-di-(terc- butildimetilsililóxi)fenil)-1-(2-metilfenil)-1H-pirazol ("1f")

<formula>formula see original document page 54</formula>

1.8

300 μl de 4-metilmorfolina e 500 mg de TBTU são adicionados em temperatura ambiente em uma solução de 377,2 μl de "1f" em 5 ml de THF, e a mistura é agitada durante 1 hora. 200 μl de 3-metil-N- metilbenzilamina são adicionados, e a mistura é agitada durante um adicio- nal de 16 horas. 150 mg de fluoreto de tetrametilamônio e 120 μΙ de água são adicionados à mistura, que é em seguida agitada durante 30 minutos. A mistura é filtrada, e o líquido-mãe é purificado por òromatografia (cromato- grafia instantânea RP; Isco Companion®), produzindo 86 mg de 5-{5-[N-(3- metilbenzil)-N-metil-aminocarbonil]-2,4-diidroxifenil}-1-(2-metilfenil)-1H- pirazol ("A1"), tempo de retenção [min] 1,724,

<formula>formula see original document page 54</formula>

Os seguintes compostos são obtidos analogamente: <table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table>

Exemplo 2

Esquema de síntese para a preparação de derivados de sulfonamida

<formula>formula see original document page 67</formula>

Preparação de 5-[5-(N-benzil-N-metilaminossulfonil)-2,4-diidroxifenil1-1-(2- Clorofenil)-1H-pirazol("B1") 2.1

18,0 g de 5-(2,4-dimetoxifenil)-1-(2-clorofenil)-1 H-pirazol são a - dicionados a -5o a 30 ml de ácido clorossulfônico, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante um adicional de 3 horas. A mistura é vertida sobre gelo, e os cristais depositados são separados e lavados com água, produzindo 23,6 g de 5-(5-clorossulfonil-2,4-dimetoxifenil)-1-(2-clorofenil)-1H- pirazol ("2a").

1033 mg de "2a" são adicionados a uma solução de 0,35 ml de N-metilbenzilamina em 10 ml de diclorometano seco e 0,65 ml de piridina com resfriamento.

A agitação é continuada durante a noite, aproximadamente me- tade do solvente é removida, e os cristais depositados são separados e Ia- vados com água. A purificação cromatográfica produz 520 mg de 5-[5-{N- benzil-N-metilaminossulfonil)-2,4-dimetoxifenil]-1-(2-clorofenil)-1 H-pirazol ("2b").

190 mg de "2b" são dissolvidos em 5 ml de diclorometano sob uma atmosfera de nitrogênio, e a solução é resfriada a -20° em um banho de gelo seco. 305 mg de tribrometo de boro são adicionados em seguida lenta- mente gota a gota utilizando uma seringa por um septo, e a mistura é agita- da em temperatura ambiente durante um adicional de 16 horas.

A mistura é resfriada a -20°, metanol é adicionado gota a gota e finalmente uma gota de água é adicionada. O solvente é removido em tem- peratura ambiente, e o resíduo é dissolvido em 2 ml de metanol.

A mistura é separada por uma coluna RP-18 de 130 g por meio de um instrumento Conabi-Flash COMPANION, produzindo 80 mg de "B1".

Os monoéteres são formados como subprodutos.

Os seguintes compostos são obtidos analogamente: <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table>

Os seguintes exemplos se referem a composições farmacêuti- cas:

Exemplo A: Frasconetes de injeção

Uma solução de 100 g de um composto ativo de acordo com a invenção e 5 g de hidrogenofosfato de dissódio em 3 I de água bidestilada é ajustada em pH 6,5 utilizando ácido clorídrico a 2 N, filtrada estéril, transferi- da em frasconetes de injeção, liofilizada sob condições estéreis e lacrada sob condições estéreis. Cada frasconete de injeção contém 5 mg de com- posto ativo.

Exemplo B: Supositórios

Uma mistura de 20 g de um composto ativo de acordo com a invenção com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é derretida, vertida em moldes e permitida resfriar. Cada supositórioícontém 20 mg de composto ativo. Exemplo C: Solução

Uma solução é preparada a partir de 1 g de um composto ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PO4 * 2 H2O1 28,48 g de Na2HPO4 "12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pH é ajustado em 6,8, e a solução é preparada em 1 I e esterilizada por irra- diação. Esta solução pode ser utilizada na forma de colírios. Exemplo D: Unqüento

500 mg de um composto ativo de acordo com a invenção são misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas. Exemplo E: Comprimidos

Uma mistura de 1 kg de composto ativo de acordo com a inven- ção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada de uma maneira convencional para pro- duzir comprimidos de um tal modo que cada comprimido contenha 10 mg c|e composto ativo.

Exemplo F: Dráaeas

Os comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E e subseqüentemente revestidos de uma maneira convencional com uma ca- mada de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e tintura.

Exemplo G: Cápsulas

2 kg de composto ativo de acordo com a invenção são introduzi- dos em cápsulas de gelatina duras de uma maneira convencional de um tal modo que cada cápsula contenha 20 mg do composto ativo. Exemplo H: Ampolas

Uma solução de 1 kg de um composto ativo de acordo com a invenção em 60 I de água bidestilada é filtrada estéril, transferida em ampo- las, Iiofilizada sob condições estéreis e lacrada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de composto ativo.

Claims (33)

1. Compostos da fórmula I <formula>formula see original document page 80</formula> em que R1 denota OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzl, OAc, p- metoxibenzilóxi, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, Hal, CF3 ou CH3, R2 denota CONA[(CH2)0Ar], CONAI(CH2)0Hef], S02NA[(CH2)0Ar] ou SO2NAt(CH2)oHet'], R3 denota H, Hal, CN, NO2, A, Alq, (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het')2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHGOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCO- NHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet', SO2NAHet', S02NA-benzila, SO2N(Ar)2 ou SO2N(Het')2, R4, R5, R6 cada qual, independentemente um do outro, denotam H, Hal, CN, NO2, A, Alq, (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, CO- OHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het')2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NHCONH2, NACOA', NHCO(CH2)nAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHÁ, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, O(CH2)0Het', O(CH2)0NH2, O(CH2)0CN, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet', SO2N(Ar)2 ou SO2N(Het')2, R4 e R5 juntos também denotam OCH2O, OCH2CH2O, -CH=CH- CH=CH-, NH-CH=CH ou CH=CH-NH, Y denota OH ou SH, A, A' cada qual, independentemente um do outro, denotam alqui- la não ramificada ou ramificada tendo 1-10 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NR8 e/ou por grupos -CH=CH- e/ou além disso 1-5 átomos de H podem ser substituí- dos por F, Cl, Br e/ou R7, Alq ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C, A e A' juntos também denotam uma cadeia de alquileno tendo 2, -3, 4, 5 ou 6 átomos de C1 nos quais um grupo CH2 pode ser substituído por O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 ou NCOOR8, Alq denota alquenila tendo 2 - 6 átomos de C, R7 denota COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOjOR9 ou OR9, R7 denota CN, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 ou OR9, R8 denota cicloalquila tendo 3 - 7 átomos de C, cicloalquilalqui- leno tendo 4-10 átomos de C, Alq ou alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH e/ou além disso, 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, R9, R10 cada qual, independentemente um do outro, denotam H ou alquila tendo 1 - 5 átomos de C, nos quais 1 - 3 grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NMe ou NEt e/ou além disso, 1 - 5 áto- mos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, R9 e R10 juntos também denotam uma cadeia de alquileno tendo -2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, nos quais um grupo CH2 pode ser substituído por O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 ou NCOOR8, Ar denota fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, XR71 Y, CN, fenila, OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 e/ou NR9SO2R10, Ar denota fenila, que é mono-, di- ou trissubstituída por XR7, Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insatura- do ou aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, XR71 Y, CN, Ar, OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 e/ou =O (oxigênio de carbonila), Het' denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insatura- do ou aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por Hal, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 e/ou =O (oxigênio de car- bonila), e/ou em que um nitrogênio de anel pode ser substituído por -O, X denota alquileno não ramificado ou ramificado tendo 1-10 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 pode(m) ser substituí- do(s) por O, S, SO1 SO2, NH1 NR8 e/ou por grupos -CH=CH- e/ou além dis- so, 1-5 átomos de H pode(m) ser substituído(s) por F, Cl, Br e/ou R7, R11 denota H ou A, Hal denota F, Cl, Br ou I, m denota O, 1 ou 2, η denota O, 1, 2, 3 ou 4, o denota 1, 2 ou 3, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas destes em todas as relações.

2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 denota OH ou OCH3, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.

3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R3 denota H, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.

4. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 - 3, em que R2 denota CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHef], SO2NAt(CH2)OAr']ou SO2NA[(CH2)oHet'], onde A denota alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C1 e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.

5. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 - 4, em que R2 denota CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' ou SO2N(CH3)CH2Het', e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as-rela- ções.

6. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 - 5, em que R4, R5, R6 cada qual, independentemente um do outro, denotam H, Hal, CN, A, O(CH2)0Het', O(CH2)oCN, (CH2)0NH2, (CH2)oNHA ou (CH2)oNAA', e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.

7. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 - 6, em que R4, R5 denotam H, R6 denota H, Hal, CN, A, O(CH2)0Het', O(CH2)oCN, (CH2)0NH2, (CH2)0NHA ou (CH2)0NAA', e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.

8. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 -7, em que X denota alquileno tendo 1 - 6 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, NH, e/ou 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.

9. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 -8, em qüe X denota alquileno tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, nos quais um grupo CH2 pode ser substituído por O ou NH, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.

10. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 - 9, em que Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubs- tituída por Hal, A, XR7, fenila, S(O)mA, OA, OXR7 e/ou CONR9R10, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.

11. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 -10, em que Ar denota fenila que é monossubstituída por XR7, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.

12. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 -11,em que R7 denota CN, CONR9R10, NR9R10 ou OR9, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.

13. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 -12, em que Het' denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insatu- rado ou aromático tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por A, Hal, OH e/ou OA e/ou, em que um nitrogênio de anel pode ser substituído por -O", e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.

14. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 -13, em que Het' denota piridila, N-oxipiridila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirimidinila,- pirazolila, tiazolila, pirazinila, piridazinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, benzodioxanila, benzodioxo- lila, indolila, quinolinila, benzimidazolila, benzotiadiazolila ou indazolila, cada um dos quais é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por A, Hal, OH e/ou OA, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.

15. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 -14, em que A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH e/ou por grupos -CH=CH- e/ou além disso, 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl e/ou Br, Alq ou alquila cíclica tendo 3 - 7 átomos de C, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.

16. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 -15, em que R9, R10 cada qual, independentemente um do outro, denotam H ou alquila tendo 1 - 5 átomos de C, nos quais 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.

17. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações -1-16, em que A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C, nos quais 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl e/ou Br, ou alquila cíclica tendo 3 - 7 átomos de C, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dós mesmos em todas as rela- ções.

18. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 -17, em que R1 denota OH ou OCH3, R2 denota CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)0Het'], S02NA[(CH2)oAr'] ou S02NA[(CH2)oHet'], onde A denota alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, R3 denota H, R4, R5, R6 cada qual, independentemente um do outro, denota Hal, CN, A, O(CH2)0Het', O(CH2)0CN, (CH2)0NH2, (CH2)0NHA ou (CH2)0NAA', X denota alquileno tendo 1 - 6 átomos de C, em que, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, NH, e/ou 1 - 5 átomos de H po- dem ser substituídos por F e/ou Cl, Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubs- tituída por Hal, A, XR7, fenila, S(O)mA, OA, OXR7 e/ou CONR9R10, Ar' denota fenila que é mono-, di- ou trissubstituída por XR7, R7 denota CN, CONR9R101 NR9R10 ou OR9, R7' denota CN, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 ou OR9, Het1 denota um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insatura- do ou aromático tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por A, Hal, OH e/ou OA e/ou, em que um nitrogênio de anel pode ser substituído por -O", A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C, em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH e/ou por grupos -CH=CH- e/ou além disso, 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl e/ou Br, Alq ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C, R9, R10 cada qual, independentemente um do outro, denotam H ou alquila tendo 1 - 5 átomos de C, nos quais 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- , reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.

19. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações -1-18, em que R1 denota OH ou OCH3, R2 denota CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar1 ou SO2N(CH3)CH2Het', R3 denota H, R4, R5 denotam H, R6 denota H, Hal, CN, A, O(CH2)0Het', O(CH2)0CN, (CH2)0NH2, (CH2)0NHA ou (CH2)0NAA', X denota alquileno tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, nos quais um grupo CH2 pode ser substituído por O ou NH, Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubs- tituída por Hal, A, XR71 fenila, S(O)mA1 OA1OXR7 e/ou CONR9R101 Ar denota fenila que é mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, XR7, OA, OXR7 e/ou CONR9R10, R7 denota CN1 CONR9R10, NR9R10 ou OR91 R7' denota CN, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 ou OR9, Het' denota piridila, N-oxipiridila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, pirazinila, piridazinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, benzodioxanila, benzodioxo- lila, indolila, quinolinila, benzimidazolila, benzotiadiazolila ou indazolila, cada um dos quais é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por, A, Hal, OH e/ou OA, A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C, nos quais 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl e/ou Br, ou alquila cíclica tendo 3 - 7 átomos de C, R91 R10 cada qual, independentemente um do outro, denotam H ou alquila tendo 1 - 5 átomos de C, nos quais 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F Vou Cl, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.

20. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, selecionados a partir do grupo <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

21. Compostos, selecionados a partir do grupo <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

22. Processo, para a preparação de compostos da fórmula I, como definidos nas reivindicações 1 - 20, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais e estereoisômeros dos rhesmos, caracterizado pelo fato de que a) um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 104</formula> em que R1, R2 e R3 têm os significados indicados na reivindicação 1, e X denota H ou metila, é reagido com um composto da fórmute III <formula>formula see original document page 104</formula> em que R41 R5 e R6 têrq os significados indicados na reivindicação 1, o composto resultante em que X denota metila, é subseqüentemente, se de- sejado, convertido em um composto da fórmula I, em que X denota H por clivagem de éter, e/ou em que um ou mais radicais R1,R2, R3, R4 e/ou R5 em um composto da fórmula I são convertidos em um ou mais radicais R11R2, R3, R4 e/ou R5 por exemplo, i) reduzindo-se um grupo nitro em um grupo amino, ii) hidrolizando-se um grupo éster em um grupo carboxila, iii) convertendo-se um grupo amino em uma amina alquilada por aminação redutiva, iv) convertendo-se um grupo carboxila em um grupo sulfonami- docarbonila, v) convertendo-se um cloreto ácido em uma amida, { e/ou uma base ou ácido da fórmula I é convertida em um de seus sais.

23. Medicamentos que compreendem pelo menos um composto da fórmula I ou um composto como definido na reivindicação 21 e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.

24. Uso de compostos, de acordo com as reivindicações 1-21, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para a pre- paração de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em que a inibição, regulação e/ou modulação de HSP90 desempenham um papel.

25. Uso, de acordo com a reivindicação 24 de compostos como definidos nas reivindicações 1 - 21, e derivados farmaceuticamente utilizá- veis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mes- mos em todas as relações, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças de tumor, doenças virais, para supres- são imune em transplantes, doenças induzidas por inflamação, fibrose císti- ca, doenças associadas com angiogênese, doenças infecciosas, doenças auto-imunes, isquemia, doenças fibrogenéticas, para a promoção de regeneração de nervo, por inibir o crescimento de câncer, células de tumor e metasta- ses de tumor, para a proteção de células normais contra toxicidade causada por quimioterapia, para o tratamento de doenças, em que a agregação ou duplica- ção de proteína incorreta é um fator causai principal.

26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, onde as doenças de tumor são fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfan- giossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, cânçer pan- creático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer prostático, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, siringocar- cinoma, carcinoma de células sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcino- mas papilares, cistadenocarcinomas, carcinoma de medula óssea, carcino- ma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma das vias biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilm, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de pequenas células, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, as- trocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, he- mangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, mela- noma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrõm e doença da cadeia pesada.

27. Uso, de acordo com a reivindicação 25, onde o patógeno viral das doenças virais é selecionado a partir do grupo que consiste em he- patite tipo A, hepatite tipo B, hepatite tipo C, gripe, varicela, adçjiovírus, her- pes simples tipo I (HSV-I), herpes simples tipo Il (HSV-II), peste de gado, rinovírus, ecovírus, rotavírus, vírus sincicial respiratório (RSV), papilomaví- rus, papovavírus, citomegalovírus, equinovírus, arbovírus, huntavírus, vírus Coxsackie, vírus da caxumba, vírus do sarampo, vírus da rubéola, vírus da pólio, vírus da imunodeficiência humana tipo I (HIV-I) e vírus da imunodefici- ência humana tipo Il (HIV-II).

28. Uso, de acordo com a reivindicação 25, onde as doenças induzidas por inflamação são artrite reumatóide, asma, esclerose múltipla, diabetes tipo 1, lúpus eritematoso, psoríase e doença inflamatória intestinal.

29. Uso, de acordo com a reivindicação 25, onde as doenças com relação à angiogênese são retinopatia diabética, hemangiomas, endo- metriose e angiogênese de tumor.

30. Uso, de acordo com a reivindicação 25, onde as doenças fibrogenéticas são dermatosclerose, polimiosite, lúpus sistêmico, cirrose do fígado, formação de quelóide, nefrite intersticial e fibrose pulmonar.

31. Uso, de acordo com a reivindicação 25, onde as doenças, nas quais a agregação ou duplicação de proteína incorreta é um fator causai principal, são encefalopatia enpongiforme, doença de Creutzfeldt-Jakob, de Huntington ou de Alzheimer.

32. Medicamentos que compreendem pelo menos um composto como definido nas reivindicações 1-21, e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e pelo menos um outro composto ativo de medicamento.

33. Conjunto (kif) que consiste em pacotes separados de (a) uma quantidade eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1-21, e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de um outro composto ativo de medi- camento.