BRPI0713977A2 - derivados de indozal para o tratamento de doenças induzidas por hsp90 - Google Patents

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Hans-Michael Eggenweiler
Michael Wolf
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Abstract

DERIVADOS DE INDAZOL PARA O TRATAMENTO DE DOENçAS INDUZIDAS POR HSP90. A presente invenção refere-se a novos derivados de indazol da fórmula (I), em que R1-R3 têm os significados indicados na reivindicação (1), são inibidores de HSP90 e podem ser utilizados para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças em que a inibição, regulação ou modulação de HSP90 desempenham(m) um papel.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE INDAZOL PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS INDUZIDAS POR HSP90".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A invenção foi baseada no objetivo de encontrar novos compos- tos tendo valiosas propriedades, em particular aqueles que podem ser utili- zados para a preparação de medicamentos.
A presente invenção refere-se a compostos em que a inibição, regulação e/ou modulação de HSP90 desempenham um papel, também às composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, e ao uso dos compostos para o tratamento de doenças nas quais HSP90 desempe- nha um papel.
A duplicação correta e conformação de proteínas em células são garantidas por chaperones moleculares e são críticas para a regulação do equilíbrio entre síntese de proteína e degradação. Chaperones são importan- tes para a regulação de muitas funções centrais das células, tais como, por exemplo, apoptose e proliferação celular (Jolly e Morimoto, 2000; Smith e outro, 1998; Smith, 2001). Proteínas de choque de calor (HSPs)
As células de um tecido reagem ao estresse externo, tal como, por exemplo, calor, hipoxia, estresse oxidativo ou substâncias tóxicas, tais como metais pesados ou álcoois, com ativação de várias chaperones que são conhecidas sob o termo "proteínas de choque de calor" (HSPs).
A ativação de HSPs protege a célula contra o dano iniciado por tais fatores de estresse, acelera a restauração do estado fisiológico e resulta em um estado tolerante ao estresse da célula.
Além disso, este mecanismo protetor originalmente descoberto promovido por HSPs contra estresse externa, também as funções de chape- rone importantes foram da mesma forma descritos com o passar do tempo para HSPs individuais sob condições livres de estresse normais. Desse mo- do, várias HSPs regulam, por exemplo, duplicação correta, localização intra- celular e função ou degradação regulada de várias proteínas biologicamente importantes de células.
HSPs formam uma família de gene com produtos de gene indivi- duais cuja expressão celular, função e localização diferem em células dife- rentes. A nomeação e classificação dentro da família são realizadas com base no seu peso molecular, por exemplo HSP27, HSP70 e HSP90.
Algumas doenças humanas são com base na duplicação de pro- teína incorreta (vide revisão, por exemplo, Tytell e outro, 2001; Smith e ou- tro, 1998). O desenvolvimento de terapias que se ocupam do mecanismo da duplicação de proteína dependente de chaperone pode, portanto, ser útil em tais casos. Por exemplo, proteínas incorretamente duplicadas resulta na a- gregação de proteína com progresso neurodegenerativo no caso da doença de Alzheimer, doença do príon ou a síndrome de Huntington. Duplicação de proteína incorreta pode da mesma forma resultar na perda da função tipo selvagem, que pode ter a conseqüência de função fisiológica e molecular incorretamente regulada.
HSPs são da mesma forma grande importância atribuída em do- enças de tumor. Há, por exemplo, indicações que a expressão de certas HSPs correlaciona-se com o estágio de progresso de tumores (Martin et ou- tro, 2000; Conroy e outro, 1996; Kawanishi e outro, 1999; Jameel e outro, .1992; Hoang e outro, 2000; Lebeau e outro, 1991).
O fato que HSP90 desempenha um papel em várias séries de reação de sinalização oncogênica central na célula e certos produtos natu- rais tendo atividade de inibição de câncer, HSP90 alvo levou ao conceito que a inibição da função de HSP90 seria sensível no tratamento de doenças de tumor. Um inibidor de HSP90, 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina, está atualmente passando por ex- periências clínicas. HSP90
HSP90 representa aproximadamente 1-2% da massa de proteí- na celular total. Está normalmente na forma de um dímero na célula e está associada com uma multiplicidade de proteínas, assim chamadas co- chaperones (vide, por exemplo, Pratt, 1997). HSP90 é essencial para a vita- Iidade das células (Young e outro, 2001) e desempenha um papel funda- mental na resposta ao estresse celular por interação com muitas proteínas cuja duplicação nativa foi modificado por extresse externo, tal como, por e- xemplo, choque de calor, a fim de restabelecer a duplicação original ou pre- venir a agregação das proteínas (Smith e outro, 1998).
Há da mesma forma indicações que HSP90 é de importância como tampão contra os efeitos de mutações, presumivelmente através da correção de duplicação de proteína incorreta causada pela mutação (Ruther- ford e Lindquist, 1998).
Além disso, HSP90 da mesma forma tem uma importância regu- ladora. Sob condições fisiológicas, HSP90, junto com seu homólogo no retí- culo endoplásmatico, GRP94, desempenha um papel no equilíbrio celular para garantir a estabilidade da conformação e maturação de várias proteínas fundamentais clientes. Estas podem ser divididas em três grupos: receptores para hormônios esteróides, Ser/Thr ou tirosina cinases (por exemplo ERBB2, RAF-1, CDK4 e LCK) e uma coleção de várias proteínas, tal como, por e- xemplo, p53 mutada ou a subunidade catalítica de telomerase hTERT. Cada uma destas proteínas adota um papel fundamental na regulação de proces- sos fisiológicos e bioquímicos das células.
A família de HSP90 preservada em humanos consiste em quatro genes, HSP90a citosólica, a isoforma de HSP90P indutível (Hickey e outro, 1989), GRP94 no retículo endoplasmático (Argon e outro, 1999) e HSP75/TRAP1 na matriz mitocondrial (Felts e outro, 2000). É assumido que todos os membros da família têm um modo similar de ação, porém, depen- dendo de sua localização na célula, ligam-se em proteínas clientes diferen- tes. Por exemplo, ERBB2 é uma proteína cliente específica de GRP94 (Ar- gon, 1999), enquanto o receptor tipo 1 do fator de necrose de tumor (TN- FR1) ou a proteína de retinoblastoma (Rb) foi constatado ser cliente de TRAP1 (Song e outro, 1995; Chen e outro, 1996).
HSP90 está envolvida em várias interações complexas com um grande número de proteínas cliente e proteínas reguladoras (Smith, 2001). Embora detalhes moleculares precisos não tenham ainda sido clarificados, experiências bioquímicas e investigações com a ajuda de cristalografia de raio X nos recentes anos puderam crescentemente decifrar detalhes das função de chaperone de HSP90 (Prodromou e outro, 1997; Stebbins e outro,1997). Conseqüentemente, HSP90 é uma chaperone molecular dependente de ATP (Prodromou e outro, 1997), com dimerização que é importante para hidrólise de ATP. A ligação de ATP resulta na formação de uma estrutura de dímero toroidal em que os dois domínios N-terminais entram em contato ín- timo um com outro e age como uma mudança na conformação (Prodromou e Pearl, 2000).
lnibidores de HSP90 conhecidos
A primeira classe de inibidores de HSP90 a ser descobertos foi ansamicinas de benzoquinona com os compostos herbimicina A e geldana- micina. Originalmente, a reversão do fenótipo maligno em fibroblastos que tinham sido induzidos por transformação com o oncogene v-Src foi detecta- da com eles (Uehara e outro, 1985).
Posteriormente, uma atividade antitumoural forte foi demonstra- da in vitro (Schulte e outro, 1998) e in vivo em modelos de animais (Supko e outro, 1995).
Precipitação imune e investigações em matrizes de afinidade mostraram em seguida que o mecanismo principal de ação de geldanamici- na envolve ligar-se a HSP90 (Whitesell e outro, 1994; Schulte e Neckers,1998). Além disso, estudos cristalográficos de raios X mostraram que gelda- namicina compete para o sítio de ligação de ATP e inibe a atividade de AT- Pase intrínseca de HSP90 (Prodromou e outro, 1997; Panaretou e outro,1998). Isto previne a formação do complexo de HSP90 multimérico, com sua propriedade de funcionamento como chaperone para proteínas clientes. Como uma conseqüência, proteínas clientes são degradadas por meio da série de reação de ubiquitina-proteassoma.
O derivado de geldanamicina 17-alilamino-17-desmetoxigeldana- micina (17AAG) mostrou uma propriedade inalterada na inibição de HSP90, a degradação de proteínas clientes e atividade antitumoral em culturas celu- lares e em modelos de tumor de xenoenxerto (Schulte e outro, 1998; Kelland e outro, 1999), porém tiveram citotoxicidade de fígado significativamente mais baixa do que geldanamicina (Page e outro, 1997). 17AAG está atual- mente passando por experiências clínicas de fase l/ll.
Radicicol, um antibiótico macrocíclico, também exibiu revisão do fenótipo maligno induzido por v-Src e v-Ha-Ras de fibroblastos (Kwon e ou- tro, 1992; Zhao e outro, 1995). Radicicol degrada um número grande de pro- teínas de sinal como conseqüência da inibição de HSP90 (Schulte e outro, .1998). Estudos cristalográficos de raios X também mostraram que radicicol também liga-se ao domínio N-terminal de HSP90 e inibe a atividade de AT- Pase intrínseca (Roe e outro, 1998).
Antibióticos do tipo cumarina, como são conhecidos, liga-se ao sítio de ligação de ATP de DNA girase de homólogo de HSP90 em bactérias. A cumarina, Novobiocina, liga-se à extremidade de terminal carbóxi de HSP90, isto é, a um sítio diferente em HSP90 que as benzoquinona-ansa- micinas e radicicol, que liga-se à extremidade N-terminal de HSP90 (Marcu e outro, 2000b).
A inibição de HSP90 por novobiocina resulta na degradação de um grande número de proteínas de sinal dependentes de HSP90 (Marcu e outro, 2000a).
A degradação de proteínas de sinal, por exemplo ERBB2, foi demonstrada utilizando PU3, um inibidor de HSP90 derivado das purinas. PU3 causa a interrupção do ciclocelular e diferenciação em linhagens celula- res de câncer de mama (Chiosis e outro, 2001). HSP90 como alvo terapêutico
Devido à participação de HSP90 na regulação de um grande número de séries de reações de sinalização que têm importância crucial no fenótipo de um tumor, e a descoberta que certos produtos naturais mostram seu efeito biológico através da inibição da atividade de HSP90, HSP90 está sendo testada atualmente como um novo alvo para o desenvolvimento de um tumor agente terapêutico de tumor (Neckers e outro, 1999).
O mecanismo principal de ação de geldanamicina, 17AAG, e radicicol inclui a inibição da ligação de ATP ao sítio de ligação de ATP na extremidade N-terminal da proteína e na inibição resultante da atividade de ATPase intrínseca de HSP90 (vide, por exemplo, Prodromou e outro, 1997; Stebbins e outro, 1997; Panaretou e outro, 1998). Inibição da atividade de ATPase de HSP90 previne o recrutamento de co-chaperones e favorece a formação de um heterocomplexo de HSP90, que faz as proteínas clientes sofrerem degradação pela série de reação de ubiquitina-proteassoma (vide, por exemplo, Neckers e outro, 1999; Kelland e outro, 1999). O tratamento de células de tumor com inibidores de HSP90 resulta na degradação seletiva de proteínas importantes tendo importância fundamental para processos tal como proliferação celular, regulação do ciclocelular e apoptose. Estes pro- cessos são freqüentemente desregulados em tumores (vide, por exemplo, Hostein e outro, 2001).
Uma razão atrativa para o desenvolvimento de um inibidor de HSP90 é que uma ação terapêutica de tumor forte pode ser alcançada por degradação simultânea de uma pluralidade de proteínas que estão associa- das com o fenótipo transformado.
Em detalhes, a presente invenção se refere a compostos que inibem, regulam e/ou modulam HSP90, às composições que compreendem este compostos, e a métodos para o uso destes para o tratamento de doen- ças induzidas por HSP90, tais como doenças de tumor, doenças virais, tais como, por exemplo, hepatite B (Waxman, 2002); supressão imune em trans- plantes (Bijlmakers, 2000 e Yorgin, 2000); doenças induzidas por inflamação (Bucci, 2000), tais como artrite reumatóide, asma, esclerose múltipla, diabe- tes tipo I, lúpus eritematoso, psoríase e doença intestinal inflamatória; fibrose cística (Fuller, 2000); doenças associadas com angiogênese (Hur, 2002 e Kurebayashi, 2001), tal como, por exemplo, retinopatia diabética, hemangi- omas, endometriose e angiogênese de tumor; doenças infecciosas; doenças auto-imunes; isquemia; promoção da regeneração do nervo (Rosen e outro, WO 02/09696; Degranco e outro, WO 99/51223; Gold, US 6.210.974 B1); doenças fibrogenéticas, tal como, por exemplo, dermatosclerose, polimiosite, lúpus sistêmico, cirrose do fígado, formação de quelóide, nefrite intersticial e fibrose pulmonar (Strehlow, WO 02/02123). A invenção da mesma forma se refere ao uso dos compostos de acordo com a invenção para a proteção de células normais contra toxicidade causada por quimioterapia, e ao uso em doenças onde a duplicação de pro- teína incorreta ou agregação é um fator causai principal, tal como, por e- xemplo, encefalopatia espongiforme, doença de Creutzfeldt-Jakob, de Hun- tington ou Alzheimer (Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt e outro, Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer e outro, J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001).
WO 01/72779 descreve compostos de purina e o uso destes pa- ra o tratamento de doenças induzidas por GRP94 (homólogo ou parálogo de HSP90), tais como doenças de tumor onde o tecido canceroso inclui uma sarcoma ou carcinoma selecionado a partir do grupo que consiste em fibros- sarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogê- nico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, Iin- fangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, Ieios- sarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pancreático, cân- cer de mama, câncer ovariano, câncer prostático, carcinoma de célula es- camosa, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, siringocarcinoma, carcinoma de célula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papila- res, cistadenocarcinomas, carcinoma da medula espinhal, carcinoma bron- cogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma de dueto de bílis, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilm, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de pe- quena célula, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblas- toma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neu- roblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, macroglo- bulinemia de Waldenstrõm e doença da cadeia pesada.
WO 01/72779 além disso descreve o uso dos compostos men- cionados aqui para o tratamento de doenças virais onde o patógeno viral é selecionado a partir do grupo que consiste em hepatite tipo A, hepatite tipo B, hepatite tipo C1 gripe, varicela, adenovírus, herpes simples tipo I (HSV-I), herpes simples tipo Il (HSV-II), peste de gado, rinovírus, ecovírus, rotavírus, vírus sincicial respiratório (RSV)1 papilomavírus, papovavírus, citomegaloví- rus, equinovírus, arbovírus, huntavírus, vírus de Coxsackie, vírus da caxum- ba, vírus do sarampo, vírus da rubéola, vírus da pólio, vírus da imunodefici- ência humana tipo I (HIV-I) e vírus da imunodeficiência humana tipo Il (HIV- ll).
WO 01/72779 além disso descreve o uso dos compostos men- cionados aqui para modulação de GRP94 onde a atividade de GRP94 bioló- gica modulada causa uma reação imune em um indivíduo, transporte de pro- teína a partir do retículo endoplasmático, recuperação de estresse hipôxi- co/anôxico, recuperação de desnutrição, recuperação de estresse por calor, ou combinações dos mesmos, e/ou onde o distúrbio é um tipo de câncer, uma doença infecciosa, um distúrbio associado com transporte de proteína rompida do retículo endoplasmático, um distúrbio associado com isquemia/ reperfusão, ou combinações dos mesmos, onde o distúrbio associado com isquemia/reperfusão é uma conseqüência de ataque cardíaco, assistolia e arritmia ventricular atrasada, operação do coração, operação de bypass car- diopulmonar, transplante de órgão, trauma da medula espinhal, trauma na cabeça, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembó- lico, acidente vascular cerebral hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipoto- nia, hipoglicemia, estado epiléptico, uma convulsão epiléptica, ansiedade, esquizofrenia, um distúrbio neurodegenerativo, uma doença de Alzheimer, doença de Huntington, esclerose lateral amíotrófica (ALS) ou estresse neo- natal.
Finalmente, WO 01/72779 descreve o uso de uma quantidade eficaz de um modulador de proteína GRP94 para a preparação de um medi- camento para mudar uma reação celular subseqüente a um estado isquêmi- co em um sítio de tecido em um indivíduo, por tratamento das células no sí- tio do tecido com o modulador de proteína GRP94 para que a atividade de GRP94 em células seja aumentada a uma tal extensão que uma reação ce- lular subseqüente a um estado isquêmico é mudada, onde a condição is- quêmica subseqüente é preferivelmente a conseqüência de ataque cardíaco, assistolia e arritmia ventricular atrasada, operação de coração, operação de bypass cardiopulmonar, transplante de órgão, trauma da medula espinhal, trauma de cabeça, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, acidente vascular cerebral hemorrágico, vasoespasmo ce- rebral, hipotonia, hipoglicemia, estado de mal epiléptico, uma convulsão epi- léptica, ansiedade, esquizofrenia, um distúrbio neurodegenerativo, doença de Alzheimer, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou estresse neonatal, ou onde o sítio de tecido é o tecido doador para um trans- plante.
A. Kamal e outro, em Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 Ns 6 Junho de 2004, descreve aplicações terapêuticas e diagnosticas de ativação de HSP90, inter alia para o tratamento de doenças do sistema nervoso cen- tral e de doenças cardiovasculares.
A identificação de compostos pequenos que especificamente inibem, regulam e/ou modulam HSP90 é, portanto, desejável e um objetivo da presente invenção.
Foi constatado que os compostos de acordo com a invenção e sais dos mesmos têm muitas propriedades farmacológicas valiosas enquan- to sendo bem tolerados. Em particular, eles exibem propriedades inibidoras de HSP90.
A presente invenção se refere, portanto, a compostos de acordo com a invenção como medicamentos e/ou ingredientes ativos de medica- mento no tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e ao uso de com- postos de acordo com a invenção para a preparação de um farmacêutico para o tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e também a um pro- cesso para o tratamento das referidas doenças que compreendem a admi- nistração de um ou mais compostos de acordo com a invenção a um pacien- te em necessidade de uma tal administração.
O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, uma espécie primata, particularmente humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, va- cas, cachorros, gatos, etc. Modelos animais são de interesse para investiga- ções experimentais, onde eles fornecem um modelo para o tratamento de uma doença humana. TÉCNICA ANTERIOR
WO 00/53169 descreve inibição de HSP90 utilizando cumarina ou um derivado de cumarina.
WO 03/041643 A2 descreve derivados de zearalanol de inibição de HSP90. Outros derivados de indazol de inibição de HSP90 são conheci- dos por WO 06/010595 e WO 02/083648. Outra literatura:
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A invenção refere-se aos compostos da fórmula I <formula>formula see original document page 18</formula>
em que
R1 denota Η, OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzI1 OAc, p-meto- xibenzilóxi, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, Hal1 CF3 ou CH3l
R2 denota Alq, (CH2)nHet, CN, NO2, NH2, OH, OA, O(CH2)nAr1 O(CH2)nHet1 SH, COA, CO(CH2)nAr, CO(CH2)nHet, S(O)mA1 S(O)m(CH2)nAr, S(O)m(CH2)nHet, NHA, NHAr, NHHet1 NAA', COOH, COOA1 CONH2, CONHA, CONAA', CONH(CH2)nAr, CONA(CH2)nAr, CONH(CH2)nHet, CONA(CH2)nHet, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NH(CH2)nAr, SO2NA(CH2)nAr, SO2NH(CH2)nHet, SO2NA(CH2)nHet, NHCOA, NACOA', NHCO(CH2)nAr, NACO(CH2)nAr, NHCO(CH2)nHet, NACO(CH2)nHet, NHSO2A', NASO2A, NHSO2(CH2)nAr1 NASO2(CH2)nAr, NHSO2(CH2)nHet, NASO2(CH2)nHet, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet, NHCONHA, NHCO- NHArou NHCONHHet,
R3 denota H, Hal, A, AOH, COOA, CONH2, CONHA1 CONAA', CONHAr, CONH(CH2)Ar, CONAAr, CONA(CH2)Ar, CONHHet, CONH(CH2)Het, CONAHet, CONA(CH2)Het, (CH2)nCOOA, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONAA', (CH2)nNHCONH2l (CH2)nNHCONHA1 (CH2)nNHCONAA', (CH2)nNHCOA, (CH2)nNHCOAr, (CH2)nNHSO2A, (CH2)nNHSO2Ar, (CH2)nNASO2Ar, (CH2)nNHSO2CH2Ar, (CH2)nNASO2CH2Ar, (CH2)nAr, (CH2)nHet, NHAr ou NHHet,
Ar denota fenila, naftila ou bifenila, cada uma das quais é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por A, OA, OH, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, COOH, COOA, CONR4R5, SO2NR4R5, NR4R5, OCONR4R5, NR4COR5, NR4SO2R5, NR4CONR4R5, (CH2)nNHSO2A, O(CH2)pCN, SO2Het1, O(CH2)PNR4R5 e/ou (CH2)mHet1l
A, A' cada qual, independentemente um do outro, denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-10 átomos de C, em que 1 - 3 grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NMe ou Net e/ou, além disso, 1 - 5 átomos de H podem ser substituí- dos por F e/ou Cl,
ou denota Alq ou alquila cíclica tendo 3 - 8 átomos de C, Alq denota alquenila ou alquinila tendo 2 - 6 átomos de C, Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insaturado ou aromático tendo 1 a 4 N, átomos de O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou trissubstituída por A, OA, OH, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, COOA, CONR4R5, SO2NR4R5, NR4R5, OCONR4R5, NR4COR5, NR4SO2R5, NR4CONR4R5, =S, =NH, =NA e/ou =O (oxigênio de carbonila), Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado tendo 1 a 3 átomos de N e/ou O, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por A, OA, OH e/ou =O (oxigênio de carbonila), R4, R5 cada qual, independentemente um do outro, denota H ou alquila tendo 1 - 6 átomos de C nos quais 1 - 3 grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NMe ou NEt e/ou, além dis- so, 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, Hal denota F, Cl, Br ou I,
m denota O, 1 ou 2,
η denota O, 1, 2, 3 ou 4,
ρ denota 1, 2, 3 ou 4,
e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
A invenção refere-se aos compostos da fórmula I e sais dos mesmos, e a um processo para a preparação de compostos da fórmula I e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais e estereoisômeros dos mesmos, caracterizado pelo fato de que
a) um composto da fórmula Il
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R11 R2 e R3 têm os significados indicados na reivindicação 1, e L denota F, Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente modificado,
é reagido com hidrazina ou hidrato de hidrazina, um ou mais radical(is) R1, R2 e/ou R3 são subseqüentemente, se desejado, convertido em um ou mais radical(is) R1, R2 e/ou R3 por exemplo,
i) reduzindo-se um grupo nitro a um grupo amino,
ii) hidrolizando-se um grupo éster para um grupo carboxila,
iii) convertendo-se um grupo amino em uma amina alquilada por aminação redutiva,
iv) convertendo-se um grupo carboxila ou um éster em uma amida,
v) acilando-se um grupo amino,
e/ou
uma base ou ácido da fórmula I é convertido em um de seus sais.
A invenção também refere-se aos estereoisômeros (isômeros E, Z) e os hidratos e solvatos destes compostos. Os solvatos dos compostos são empregados para significar aduções de moléculas de solvente inerte sobre os compostos que formam-se devido à sua força atrativa mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono- ou diidratos ou alcoolatos.
Derivados farmaceuticamente utilizáveis são empregados para significar, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção, e da mesma forma denominados compostos de pró-fármaco.
Derivados de pró-fármaco são empregados para significar com- postos da fórmula I que foram modificados com, por exemplo, grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos, e que são rapidamente clivados no organismo para produzir os compostos eficazes de acordo com a invenção.
Estes da mesma forma incluem derivados de polímero biodegra- dáveis dos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por exem- plo, em Int. J. Pharm. 1J5, 61 - 67 (1995).
A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de um medicamento ou ingrediente ativo farmacêutico que causa uma resposta biológica ou médico que é buscado ou desejada, por exemplo, por um inves- tigador ou médico em um tecido, sistema, animal ou humano.
Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade que, comparada com um indivíduo correspondente que não recebeu esta quantidade, tem a seguinte conseqüência:
tratamento de cicatrização melhorado, cicatrização, prevenção ou eliminação de uma doença, um quadro de doença, um estado de doença, uma reclamação, um distúrbio ou de efeitos colaterais ou da mesma forma a redução no progresso de uma doença, uma enfermidade ou um distúrbio.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" da mesma forma abrange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.
A invenção da mesma forma se refere a misturas dos compostos da fórmula I de acordo com a invenção, por exemplo misturas de dois diaste- reômeros, por exemplo na relação 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou1:1000.
Estas são particularmente preferivelmente misturas de compos- tos estereoisoméricos.
Para todos os radicais que ocorrem mais de uma vez, seus sig- nificados são independentes um do outro.
Acima e abaixo, os radicais e parâmetros R1, R2 e R3 têm os significados indicados para a fórmula I, a menos que expressamente indica- dos de outra maneira.
A ou A' preferivelmente denota alquila, é não ramificada (linear) ou ramificada, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A ou A' parti- cularmente preferivelmente denota metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, além disso também pentila, 1, 2 ou 3-me- tilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1, 2, 3 ou 4-metil- pentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2 -, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1-etil-1-metilpropila, 1 -etil-2-metilpropila,1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropila.
A ou A' muito particularmente preferivelmente denota alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferivelmente etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, penta- f Iuoroetila ou 1,1,1 -trif luoroetila.
A, A' da mesma forma cada qual denota, independentemente um do outro, alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-10 átomos de C, nos quais 1 - 3 grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NMe, ou NEt, tal como, por exemplo, 2-metoxietila ou 3-metilaminopropila.
A ou A1 da mesma forma denota alquila cíclica (cicloalquila). Ci- cloalquila preferivelmente denota ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloe- xila ou cicloeptila. Alquila cíclica ainda mais preferivelmente denota ciclopro- pilmetila, ciclopentilmetila ou cicloexilmetila.
A ou A1 da mesma forma denota Alq. Alq denota alquenila tendo2 - 6 átomos de C, tal como, por exemplo, vinila ou propenila. Alq também denota alquinila, tal como, por exemplo, etinila.
R1 preferivelmente denota OH, OCH3 ou SH, particularmente preferivelmente, OH ou OCH3, além disso da mesma forma OCF3, OCHF2.
R2 preferivelmente denota CONH2, CONHA, CONAA', CO- NH(CH2)nAr, CONA(CH2)nAr, CONH(CH2)nHet ou CONA(CH2)nHet, onde A, A' denota alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou alquila cíclica tendo 3 - 8 átomos de C.
R3 preferivelmente denota A ou (CH2)nAr,
onde Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por A, Hal e/ou OA.
R4 ou R5 preferivelmente denota alquila, é não ramificada (linear) ou ramificada, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. R4 ou R5 par- ticularmente preferivelmente denota metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, além disso da mesma forma pentila, 1, 2 ou 3-metilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1, 2, 3 ou4-metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-,2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1 ou 2-etilbutila,1 -etil-1 -metilpropila, 1 -etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropila.
R4 ou R5 particularmente preferivelmente denota alquila tendo 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferivelmente etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, pentafluoroetila ou 1,1,1-trifluoroetila.
R4, R5 da mesma forma cada qual denota, independentemente um do outro, alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C, nos quais 1 - 3 grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NMe ou NEt, tal como, por exemplo, 2-metoxietila ou 3-metilaminopropila.
η preferivelmente denota O ou 1.
Ar denota, por exemplo, fenila, o, m ou p-tolila, o, m ou p- etilfenila, o, m ou p-propilfenila, o, m ou p-isopropilfenila, o, m ou p-terc-bu- tilfenila, o, m ou p-hidroxifenila, o, m ou p-nitrofenila, o, m ou p-aminofenila, o, m ou p-(N-metilamino)fenila, o, m ou p-(N-metilaminocarbonil)fenila, o, m ou p-acetamidofenila, o, m ou p-metoxifenila, o, m ou p-etoxifenila, o, m ou p-etoxicarbonilfenila, o, m ou p-(N,N-dimetilamino)fenila, o, m ou p-(N,N-di- metilaminocarbonil)fenila, o, m ou p-(N-etilamino)fenila, o, m ou p-(N,N-dieti- lamino)fenila, o, m ou p-fluorofenila, o, m ou p-bromofenila, o, m ou p-clo- rofenila, o, m ou p-(metilsulfonamido)fenila, o, m ou p-(metilsulfonil)fenila, o, m ou p-cianofenila, o, m ou p-ureidofenila, o, m ou p-formilfenila, o, m ou p- acetilfenila, o, m ou p-aminossulfonilfenila, o, m ou p-carboxifenila, o, m ou p- carboximetilfenila, o, m ou p-carboximetoxifenila, também preferivelmente .2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou .3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4- ou 2,5- dinitrofenila, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenila, 3-nitro-4-clorofenila, 3-amino-4-cloro-, .2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-clorofe- nila, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenila, 2,3-dia- minofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6-trimeto- xifenila, 2-hidróxi-3,5-diclorofenila, p-iodofenila, 3,6-dicloro-4-aminofenila, 4- flúor-3-clorofenila, 2-flúor-4-bromofenila, 2,5-diflúor-4-bromofenila, 3-bromo- .6-metoxifenila, 3-cloro-6-metoxifenila, 3-cloro-4-acetamidofenila, 3-flúor-4- metoxifenila, 3-amino-6-metilfenila, 3-cloro-4-acetamidofenila ou 2,5-dimetil- .4-clorofenila.
Ar preferivelmente denota fenila que é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por A, OA, OH, CN, NH2, NHA, NA2, NH- COA, Hal, CONH2, CONHA, CONAA', (CH2)nNHSO2A, O(CH2)pCN, SO2HetI, O(CH2)pNH2, O(CH2)pNA2, O(CH2)pNHA e/ou (CH2)mHet1.
Independente de outras substituições, Het denota, por exemplo, 2 ou 3-furila, 2 ou 3-tienila, 1, 2 ou 3-pirrolila, 1, 2, 4 ou 5-imidazolila, 1, 3, 4 ou 5-pirazolila, 2, 4 ou 5-oxazolila, 3, 4 ou 5-isoxazolila, 2, 4 ou 5-tiazolila, 3, 4 ou 5-isotiazolila, 2, 3 ou 4-piridila, 2, 4, 5 ou 6-pirimidinila, ainda mais pre- ferivelmente 1,2,3-triazoM-, A- ou 5-ila, 1,2,4-triazol-1-, 3- ou 5-ila, 1 ou 5- tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou 5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou 5-ila, 1,3,4- tiadiazol-2- ou 5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou 5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou 5-ila, 3 ou 4-piridazinila, pirazinila, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7-indolila, 4 ou 5 isoindolila, 1, 2, 4 ou 5-benzimidazolila, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7-indazolila, 1, 3, 4, 5, 6 ou 7- benzopirazolila, 2, 4, 5, 6 ou 7-benzoxazolila, 3, 4, 5, 6 ou 7-benzisoxazolila, 2, 4, 5, 6 ou 7-benzotiazolila, 2, 4, 5, 6 ou 7-benzisotiazolila, 4, 5, 6 ou 7- benz-2,1,3-oxadiazolila, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-quinolila, 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8- isoquinolila, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-cinolinila, 2, 4, 5, 6, 7 ou 8-quinazolinila, 5 ou 6- quinoxalinila, 2, 3, 5, 6, 7 ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, mais preferivelmente 1,3-benzo dioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou 5-ila ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila.
Os radicais heterocíclicos podem ser da mesma forma parcial- mente ou completamente hidrogenados.
Het pode desse modo, da mesma forma denotar por exemplo, 2.3-diidro-2-, 3-, 4- ou 5-furila, 2,5-diidro-2-, 3-, 4- ou 5-furila, tetraidro-2- ou 3-furila, 1,3-dioxolan-4-ila, tetraidro-2- ou 3-tienila, 2,3-diidro-1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pirrolila, 2,5-diidro-1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pirrolila, 1, 2 ou 3-pirrolidinila, tetrai- dro-1-, 2- ou 4-imidazolila, 2,3-diidro-1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, tetraidro-1-, 3- ou 4-pirazolila, 1,4-diidro-1-, 2-, 3- ou 4-piridila, 1,2,3,4-tetraidro-1, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-piridila, 1, 2, 3 ou 4-piperidinila, 2, 3 ou 4-morfolinila, tetraidro-2-, 3- ou 4-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, 4- ou 5-ila, hexaidro-1-, 3- ou A- piridazinila, hexaidro-1-, 2-, A- ou 5-pirimidinila, 1, 2 ou 3-piperazinila, 1,2, 3.4- tetraidro-1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1,2,3,4-tetraidro-1-,-2-,-3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 2, 3, 5, 6, 7 ou 8-3,4-diidro-2H-benzo-1,4-oxa- zinila, mais preferivelmente 2,3-metilenodioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3- etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, 3,4-(difluorometilenodióxi)fenila, .2,3-diidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila ou da mesma forma 3,4-diidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou 7-ila, ainda mais preferivelmen- te 2,3-dihidrobenzofuranila ou 2,3-diidro-2-oxofuranila.
Het preferivelmente denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insaturado ou aromático tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por A, Hal, CO- A, OH, OA, =NH, =NA e/ou =O (oxigênio de carbonila). Het particularmente preferivelmente denota piridila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, pirazinila, piridazinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, benzodioxanila, benzodioxolila, indolila, quinolinila, benzimidazolila, benzotiadiazolila, indazolila, diidrobenzimidazoli- la, diidroindolila ou tetraidropiranila cada um dos quais é não substituído ou mono -, di- ou trissubstituído por A, Hal, OH, OA, COA e/ou =O (oxigênio de carbonila).
Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado tendo 1 a 3 átomos de N e/ou O, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou tris- substituídos por A, OA, OH e/ou =O (oxigênio de carbonila), preferivelmente morfolinila, piperazinila ou 1,3-oxazinanila, cada um dos quais pode ser mo- no- ou dissubstituído por A e/ou =O (oxigênio de carbonila).
Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais centros qui- rais e portanto ocorrem em várias formas estereoisoméricas. A fórmula I a- brange todas estas formas.
Conseqüentemente, a invenção refere-se, em particular, aos compostos da fórmula I, em que pelo menos um dos referidos radicais tem um dos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser expressados pelas seguintes sub-fórmulas Ia para li, que conforma-se à fórmula I e, em que os radicais não designados em mais detalhes, têm o significado indicado para a fórmula I, porém em que em Ia R1 denota OH ou OCH3;
em Ib R2 denota CONH2, CONHA, CONAA', CONH(CH2)nAr, CONA(CH2)nAr, CONH(CH2)nHet ou CONA(CH2)nHet, onde A, A' denota alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou al- quila cíclica tendo 3 - 8 átomos de C; em Ic R3 denota A ou (CH2)nAr,
onde Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por A, Hal e/ou OA;
em Id Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por A, OA, OH, CN, NH2, NHA, NA2, NH- COA, Hal1 CONH2, CONHA, CONAA', (CH2)nNHSO2A, O(CH2)pCN, SO2Het1, O(CH2)pNH2, O(CH2)pNA2, O(CH2)pNHA e/ou (CH2)mHet1;
em Ie A, A'cada qual, independentemente um do outro, denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C, nos quais1 ou 2 grupos CH2 podem ser substituídos por O, NH, NMe ou Net e/ou, além disso, que 1 - 5 átomos de H podem ser substitu- ídos por F e/ou Cl, ou denota alquila cíclica tendo 3 - 8 átomos de C;
em If A, A' cada qual, independentemente um do outro, denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C, nos quais1 grupo CH2 pode ser substituído por O e/ou, além disso, 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou denota alquila cíclica tendo 3 - 8 átomos de C;
em Ig Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insatura- do ou aromático tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por A, Hal, OH, OA, COA, =NH, =NA e/ou =O (oxigênio de carbonila); em Ih Het denota piridila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, pirazinila, piridazinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, benzodioxanila, benzodioxolila, indolila, quinolinila, benzimidazolila, benzotiadia- zolila, indazolila, diidrobenzimidazolila, diidroindolila ou tetraidro- piranila, cada um dos quais é não substituído ou mono-, di- ou
trissubstituído por A, Hal, OH, OA, COA e/ou =O (oxigênio de carbonila de carro); em Ii R1 denota OH ou OCH3,
R2 denota CONH2, CONHA, CONAA', CONH(CH2)nAr, CONA(CH2)nAr, CONH(CH2)nHet ou CONA(CH2)nHet, onde A, A' denota alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou al- quila cíclica tendo 3 - 8 átomos de C,
R3 denota A ou (CH2)nAr,
onde Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por A, Hal e/ou OA,
Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por A, OA, OH, CN, NH2, NHA, NA2, NHCOA, Hal, CO- NH2, CONHA, CONAA', (CH2)nNHSO2A, O(CH2)pCN, SO2Het1, O(CH2)pNH2, O(CH2)pNA2, O(CH2)pNHA e/ou (CH2)mHet1,
A, A' cada qual, independentemente um do outro, denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C, nos quais 1 grupo CH2 pode ser substituído por O e/ou, além disso, 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl,
ou denota alquila cíclica tendo 3 - 8 átomos de C; e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
Os compostos de acordo com a invenção e da mesma forma os materiais de partida para sua preparação são, além disso, preparados por métodos conhecidos de por si, como descrito na literatura (por exemplo, nos trabalhos padrões, tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Che- mie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), por ser precisos sob condições de reação que são conhecidas e adequadas pa- ra as referidas reações. Uso pode da mesma forma ser feito aqui de varian- tes conhecidas de por si que não são mencionadas aqui em maiores deta- lhes.
Se desejado, os materiais de partida podem da mesma forma ser formados in situ não os isolando a partir da mistura reacional, porém ao invés de imediatamente convertê-los nos compostos de acordo com a inven- ção.
Os compostos de partida são geralmente conhecidos. Se eles são novos, entretanto, eles podem ser preparados por métodos conhecidos de por si.
Compostos da fórmula I podem ser obtidos preferivelmente rea- gindo-se um composto da fórmula Il com hidrazina e hidrato de hidrazina.
Nos compostos da fórmula II, L preferivelmente denota F, Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente modificado, tal como, por exemplo, um éster ativado, uma imidazolida ou alquilsulfonilóxi tendo 1 - 6 átomos de C (preferivelmente metilsulfonilóxi ou trifluorometilsulfonilóxi) ou arilsulfonilóxi tendo 6-10 átomos de C (preferivelmente fenil- ou p-tolilsulfonilóxi). Nos compostos da fórmula II1L preferivelmente denota F.
A reação é realizada por métodos que são conhecidos pela pes- soa versada na técnica.
A reação é inicialmente realizada em um solvente inerte ade- quado.
Exemplos de solventes adequados são hidrocarbonetos, tal co- mo hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tal como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tal como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tal como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; glicol éteres, tal como monometil ou monoetil éter de etileno glicol, dimetil éter de etileno glicol (diglima); cetonas, tal como acetona ou butanona; amidas, tal como acetamida, dimetilacetami- da ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tal como acetonitrila; sulfóxidos, tal como dimetil sulfóxido (DMSO); dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tal como ácido fórmico ou ácido acético; compostos de nitro, tal como nitro- metano ou nitrobenzeno; ésteres, tal como acetato de etila, ou misturas dos referidos solventes.
O solvente é particularmente preferivelmente 1,4-dioxano ou n- butanol.
Dependendo das condições utilizadas, o tempo de reação está entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de 0o e 150°, normalmente entre 15° e 120°, particular preferivelmente entre 50° e 100°.
Se desejado, um ou mais radical(is) R11 R2 e/ou R3 nos compos- tos resultantes é(são) subseqüentemente convertido(s) em um ou mais radi- cais) R11 R2 e/ou R3, por exemplo, reduzindo-se grupos nitro para grupos amino, por exemplo por hidrogenação em níquel de Raney ou Pd/carbono em um solvente inerte, tal como metanol ou etanol, ou hidrolizando-se um grupo éster para um grupo carboxila, ou convertendo-se um grupo amino em uma amina alquilada por aminação redutiva, ou convertendo-se um grupo carboxila ou um éster em uma amida.
Além disso, os grupos amino livres podem ser acilados de uma maneira convencional utilizando um anidrido ou cloreto ácido ou alquilado utilizando um haleto de alquila não substituído ou substituído, vantajosamen- te em um solvente inerte, tal como diclorometano ou THF, e/ou na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, em temperaturas entre 60° e +30°.
Sais farmacêuticos e outras formas
Os referidos compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados em sua forma de não sal final. Por outro lado, a presente invenção da mesma forma abrange o uso destes compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis que podem ser derivados a partir de vários ácidos orgânicos e inorgânicos e bases por procedimentos conhecidos na técnica. Formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de a- cordo com a invenção são preparadas a maior parte por métodos conven- cionais. Se o composto de acordo com a invenção contém um grupo carboxi- la, um de seus sais adequados pode ser formado reagindo-se o composto com uma base adequada para produzir o sal de adição de base correspon- dente. Tais bases são, por exemplo hidróxidos de metal de álcali, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino-terroso, tal como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; al- cóxidos de metal de álcali, por exemplo etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N- metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos da fórmula I são igual- mente incluídos. No caso de certos compostos da fórmula I, sais de adição de ácido podem ser formados tratando-se estes compostos com ácidos or- gânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou io- deto de hidrogênio, outros ácidos minerais e sais correspondentes dos mesmos, tal como sulfato, nitrato ou fosfato e similares, e alquil e monoaril- sulfonatos, tal como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfona- to, e outros ácidos orgânicos e sais correspondentes dos mesmos, tal como acetato, trifluoroacetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, sali- cilato, ascorbato e similares. Desta maneira, sais de adição de ácido farma- ceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, ben- zenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropi- onato, digliconato, diidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanos- sulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glicoepta- noato, gliconato, glutamato, gIicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodrato, 2-hidro- xietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, mala- to, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilben- zoato, monoidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxala- to, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, porém isto não representa uma restrição.
Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro(lll), ferro(ll), lítio, magnésio, manganês(lll), manganês(ll), potássio, sódio e zinco, porém isto não é pretendido representar uma restrição. Dos sais anteriormente mencionados, preferência é dada a amônio; os sais de metal de álcali de sódio e potássio, e os sais de metal alcalino-terroso de cálcio e magnésio. Sais dos compostos de acordo com a invenção que são derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, da mesma forma incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resi- nas permutadoras de íon, por exemplo arginina, betaína, cafeína, cloropro- caína, colina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina (benzatina), dicicloexilamina, die- tanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanola- mina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glicamina, glicosami- na, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N- metil-D-glicamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tri- propilamina e tris-(hidroximetil)metilamina (trometamina), porém isto não é pretendido representar uma restrição.
Compostos da presente invenção que contém grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados utilizando os agentes tais como haletos de (C1-C4)alquila, por exemplo, iodeto, brometo e cloreto de metila, etila, isopropila e terc-butila, e; sulfatos de di(C1-C4)alquila, por exemplo, sul- fato de dimetila, dietila e diamila; haletos de (C10-C18)alquila, por exemplo, iodeto, brometo e cloreto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e haletos de aril(C1-C4)alquÍla, por exemplo cloreto de benzila e brometo de fenetila. Igualmente, compostos solúveis e, água e óleo de acordo com a invenção podem ser preparados utilizando tais sais.
Os sais farmacêuticos anteriormente mencionados que são pre- feridos incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gliconato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isotionato, mandelato, me- glumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfa- to, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, porém não são pretendidos representar uma restrição.
Sais de adição de ácido de compostos básicos de acordo com a invenção são preparados trazendo-se a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal de uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada trazendo-se a forma de sal em contato com uma base e isolando-se a base livre de uma maneira convencional. As formas de base livre diferem-se em um certo res- peito das formas de sal correspondentes destas com respeito a certas pro- priedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os pro- pósitos da invenção, entretanto, os sais de outra maneira correspondem às formas de base livre respectivas destes.
Como mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamen- te aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção são formados com metais ou aminas, tal como metais de álcali e metais alcalinos-terrosos ou aminas orgânicas. Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminas orgânicas preferidas são Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodíamina, N-metil-D-glicamina e procaína.
Os sais de adição de base de compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados trazendo-se a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal de uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado trazen- do-se a forma de sal em contato com um ácido e isolando-se o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem-se em um certo respeito das formas de sal correspondentes destes com respeito a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para o pro- pósito da invenção, entretanto, os sais de outra maneira correspondem às respectivas formas de ácido livre dos mesmos.
Se um composto de acordo com a invenção contiver mais do que um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis des- te tipo, a invenção da mesma forma abrange sais múltiplos. Formas de sal múltiplas típicas incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, di- meglumina, difosfato, dissódio e tricloridrato, porém estas não são pretendi- das representar uma restrição.
Com respeito a isso declarado acima, pode ser visto que a ex- pressão "sal farmaceuticamente aceitável" na presente conexão é emprega- do um ingrediente ativo que compreende um composto de acordo com a in- venção na forma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal dá propriedades farmacocinéticas melhoradas no ingrediente ativo comparado com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do in- grediente ativo utilizada mais cedo. A forma de sal farmaceuticamente acei- tável do ingrediente ativo pode da mesma forma fornecer este ingrediente ativo pela primeira vez uma propriedade farmacocinética desejada que não teve mais cedo e pode ter uma influência positiva nos farmacodinâmicos deste ingrediente ativo com respeito a sua eficácia terapêutica no corpo.
Devido a sua estrutura molecular, compostos de acordo com a invenção podem ser quirais e podem desta maneira ocorrer em várias for- mas enantioméricas. Eles podem existir, portanto, na forma racêmica ou oti- camente ativa.
Visto que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoi- sômeros dos compostos de acordo com a invenção pode diferir-se, pode ser desejável utilizar os enantiômeros. Nestes casos, o produto final ou ainda os intermediários podem ser separados em compostos enantioméricos por me- didas químicas ou físicas conhecidas pela pessoa versada na técnica ou ainda empregados como tal na síntese.
No caso de aminas racêmicas, diastereômeros são formados a partir da mistura por reação com um agente de resolução oticamente ativos. Exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos oticamente ativos, tal como as formas R e S de ácido tartárico, ácido diacetilatartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos adequadamente N-protegidos (por exemplo N-benzoilprolina ou N-benzenos- sulfonilprolina), ou os vários ácidos canforsulfônicos oticamente ativos. Da mesma forma vantajoso é a resolução de enantiômero cromatográfico com a ajuda de um agente de resolução oticamente ativo (por exemplo, dinitroben- zoilfenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de carboidratos ou polímeros de metacrilato quiralmente derivatizado em sílica-gel). Eluentes adequados para este propósito são misturas de solventes aquosas ou alcoó- licas, tal como, por exemplo, hexano/isopropanol/acetonitrila, por exemplo na relação 82:15:3.
A invenção além disso refere-se ao uso dos compostos e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medica- mento (composição farmacêutica), em particular por métodos não químicos. Eles podem ser convertidos em uma forma de dosagem adequada aqui jun- tamente com pelo menos um sólido, líquido e/ou excipiente semilíquido ou adjuvante, se desejado, em combinação com um ou mais outros ingredien- tes ativos.
A invenção além disso refere-se aos medicamentos compreen- dendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros, incluindo mistu- ras dos mesmos em todas as relações, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
Formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predetermina- da de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Uma tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,1 mg a 3 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição de doença tratada, do método de administração e da idade, peso e condição do paciente, ou formulações far- macêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por uni- dade de dosagem. Formulações de unidade de dosagem preferidas são a- quelas que compreendem uma dose diária ou dose em parte, como indicado acima, ou uma fração correspondente dos mesmos de um ingrediente ativo. Além disso, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas utilizando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para adminis- tração por meio de qualquer método adequado desejado, por exemplo por métodos orais (incluindo bucal ou sublingual), retais, nasais, tópicos (incluin- do bucais, sublinguais ou transdérmicos), vaginais ou parenterais (incluindo subcutâneos, intramusculares, intravenosos ou intradérmicos). Tais formula- ções podem ser preparadas utilizando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica por, por exemplo, combinar o ingrediente ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s). Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tal como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em lí- quidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos de es- puma; ou emulsões líquidas de óleo-em-água ou emulsões líquidas de água- em-óleo.
Por exemplo, desse modo, no caso de administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de ingrediente ativo po- de ser combinado com um excipiente inerte oral, não tóxico e farmaceutica- mente aceitável, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares. Pós são preparados através de fragmentando-se o composto em um tama- nho fino adequado e misturando-se isto com um excipiente farmacêutico fragmentado de uma maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um flavorizante, con- servante, dispersante e tintura pode igualmente estar presente.
Cápsulas são produzidas preparando-se uma mistura em pó como descrito acima e carregando cascas de gelatina moldadas com isso. Deslizantes e lubrificantes, tal como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol na forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes da ope- ração de carga. Um desintegrante ou solubilizante, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, podem igualmente ser adicionados para melhorar a disponibilidade do medicamento depois que a cápsula foi tomada.
Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes adequados, lubrificantes e desintegrantes, bem como tinturas podem igualmente ser in- corporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçan- tes feitos a partir de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exem- plo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e similares. Os lubrificantes utilizados nestas formas de dosa- gem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os desin- tegrantes incluem, sem estar restringido a isto, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares. Os comprimidos são formulados por exemplo, preparando-se uma mistura em pó, granulando-se ou prensando- se a seco a mistura, adicionando um lubrificante e um desintegrante e pren- sando-se a mistura total para produzir os comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturando-se o composto fragmentado de uma maneira adequa- da com um diluente ou uma base, como descrito acima, e opcionalmente com um aglutinante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um algina- to, gelatina ou polivinil pirrolidona, um retardante de dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou um absorvente, tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato de dicálcio. A mistura em pó pode ser granulada umectan- do-se com um aglutinante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acadia ou soluções de celulose ou materiais de polímero e prensando-se através de uma peneira. Como uma alternativa para granula- ção, a mistura em pó pode ser conduzida através de uma máquina de com- primidos, produzindo caroços de forma não uniforme que são quebrados até formar grânulos. Os grânulos podem ser Iubrificados por adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral para prevenir aderência aos moldes de fundição de comprimido. A mistura Iubrificada é, em seguida, prensada para produzir comprimidos. Os compostos de acordo com a inven- ção podem da mesma forma ser combinados com um excipiente inerte de fluxo livre e em seguida prensados diretamente para produzir comprimidos sem realizar a etapas de prensagem a seco ou granulação diretamente. Uma camada protetora transparente ou opaca consistindo em uma camada de selagem de goma-laca, uma camada de açúcar ou material de polímero e uma camada de brilho de cera pode estar presente. Tinturas podem ser adi- cionadas a estes revestimentos para ser capazes de diferenciar-se entre unidades de dosagem diferentes.
Líquidos orais, tal como, por exemplo, solução, xaropes e elixi- res, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de forma que uma determinada quantidade compreende uma quantidade pré-especificada dos compostos. Xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto em uma solução aquosa com um flavorizante adequado, enquanto elixires são preparados utilizando um veículo alcoólico não tóxico. Suspensões po- dem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo não tóxico. Solubilizadores e emulsificadores, tal como, por exemplo, álcoois de isostea- rila etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos de sabor, tais como, por exemplo, óleo de hortelã ou adoçantes naturais ou sa- carina, ou outros adoçantes artificiais e similares, podem igualmente ser adi- cionados.
As formulações de unidade de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação po- de da mesma forma ser preparada de uma tal maneira que a liberação é es- tendida ou retardada, tal como, por exemplo, por revestindo-se ou embe- bendo-se material particulado em polímeros, cera e similares.
Os compostos de acordo com a invenção e sais, solvatos e deri- vados fisiologicamente funcionais dos mesmos podem da mesma forma ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tal como, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados a par- tir de vários fosfolipídios, tal como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos de acordo com a invenção e os sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais destes podem da mesma forma ser liberados utilizando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos podem da mesma forma ser acoplados a polímeros solúveis como veículos de medi- camento alvo. Tais polímeros podem abranger polivinilpirrolidona, copolíme- ro de pirano, poliidroxipropilmetacrilamido fenol, poliidroxietilaspartamidofe- nol ou polilisina de óxido de polietileno, substituídos por radicais de palmitoí- la. Os compostos podem, portanto, ser acoplados a uma classe de políme- ros biodegradáveis que são adequados para obter liberação controlada de um medicamento, por exemplo ácido poliláctico, poli-epsilon-caprolactona, ácido poliidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidroxipiranos, polici- anoacrilatos e copolímeros de bloco antipáticos ou reticulados de hidrogéis.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes pa- ra contato estendido, íntimo com a epiderme do recipiente. Desse modo, por exemplo o ingrediente ativo pode ser liberado a partir do emplastro por ionto- forese, como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6),318 (1986).
Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como ungüentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como ungüentos tópicos ou cremes. No caso de formulação para produzir um ungüento, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base de creme parafínico ou miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para produzir um creme com uma base de creme de óleo-em-água ou uma base de água-em-óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica ao olho incluem colírios, em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca abrangem pastilhas em forma de tabletes, pastilhas e antissépticos bucais.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que a substância de veículo é um sólido compreendem um pó grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa 20-500 mícrons, que são administrados da maneira em que rapé é tomado, isto é, por inalação rápida por meio das passagens nasais a partir de um recipiente contendo o pó sustentado próximo ao nariz. Formulações adequadas para administra- ção como spray nasal ou gotas para o nariz com um líquido como substância de veículo abrangem soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem pós finamente particulados ou névoas, que podem ser geradas por vários tipos de dispensadores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vagi- nal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pas- tas, espumas ou formulações de spray.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração pa- renteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas com- preendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos por meios dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do recipiente a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compre- ender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser admi- nistradas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo am- polas seladas e frasconetes, e armazenadas em estado secado por conge- lamento (IiofiIizada)1 de forma que apenas a adição do líquido de veículo es- téril, por exemplo, água para propósitos de injeção, imediatamente antes do uso é necessário.
Soluções de injeção e suspensões preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimi- dos.
É subentendido que, além disso os constituintes particularmente mencionados, as formulações podem da mesma forma compreender outros agentes habituais na técnica com respeito ao tipo particular de formulação; desse modo, por exemplo, formulações que são adequadas para administra- ção oral podem compreender flavorizantes.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e peso do humano ou animal, da condição de doença precisa que re- quer tratamento, e sua severidade, da natureza da formulação e do método de administração, e é finalmente determinada pelo doutor do tratamento ou veterinário. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção está geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corpo- ral do recipiente (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Desse modo, a quantidade atual por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg normalmente está entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose indivi- dual por dia ou normalmente em uma série de doses em parte (tal como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de forma que a dose diá- ria total seja mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção por si própria. Pode ser assumido que doses de similares são adequadas para o tratamen- to de outras condições mencionadas acima.
A invenção refere-se além disso a medicamentos que compre- endem pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, in- cluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e pelo menos um outro composto ingrediente ativo de medicamento.
Além disso, ingredientes ativos de medicamento são preferivel- mente agentes quimioterapêuticos, em particular aqueles que inibem angio- gênese e desse modo inibem o crescimento e expansão de células de tu- mor; preferência é dada aqui aos inibidores de receptor de VEGF, incluindo ribozimas e antisentido que são dirigidos a receptores de VEGF, e angiosta- tina e endostatina.
Exemplos de agentes antineoplásicos que podem ser utilizados em combinação com os compostos de acordo com a invenção geralmente incluem agentes de alquilação, antimetabólitos; epidofilotoxina; uma enzima antineoplásica; um inibidor de topoisomerase; procarbazina; mitoxantrona ou complexos de coordenação de platina.
Agentes antineoplásicos são preferivelmente selecionados a par- tir das seguintes classes:
antraciclinas, medicamentos de vinca, mitomicinas, bleomicinas, nucleosí- deos citotóxicos, epotilonas, discormolidas, pteridinas, diinenos e podofiloto- xinas. Preferência particular é dada nas referidas classes à, por exemplo, carminomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, di- clorometotrexato, mitomicina C, porfiromicina, 5-fluorouracila, 6-mercap- topurina, gencitabina, citosinarabinosídeo, podofilotoxina ou derivados de podofilotoxina, tal como, por exemplo, etoposídeo, fosfato de etoposídeo ou teniposídeo, melfalana, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina, Ieuro- sina, e paclitaxel. Outros agentes antineoplásicos preferidos são seleciona- dos a partir do grupo, carboplatina, ciclofosfamida, bleomicina, gencitabina, ifosamida, melfalana, hexametilmelamina, tiotepa, citarabin, idatrexato, tri- metrexato, dacarbazina, L-asparaginase, camptotecina, CPT-11, topotecana, arabinosil itosina, bicalutamida, flutamida, leuprolida, derivados de pirido- benzoindol, interferonas e interleucinas.
A invenção da mesma forma refere-se a um conjunto (kit) con- sistindo em pacotes separados de
(a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, sol- vatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações,
e
(b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de medicamento.
O conjunto compreende recipientes adequados, tais como cai- xas, frascos individuais, bolsas ou ampolas. O conjunto pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada qual contendo uma quantidade efi- caz de um composto de acordo com a invenção e/ou derivados farmaceuti- camente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações, e uma quantidade eficaz de um outro ingredi- ente ativo de medicamento na forma dissolvida ou liofilizada. USO Os presentes compostos são adequados como ingredientes ati- vos farmacêuticos para mamíferos, em particular para humanos, no trata- mento de doenças em que HSP90 desempenha um papel.
A invenção desse modo refere-se ao uso de compostos de acor- do com a invenção, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para a preparação de um medicamento para o tratamento de do- enças em que a inibição, regulação e/ou modulação de HSP90 desempe- nha^) um papel.
A presente invenção abrange o uso dos compostos de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos para a pre- paração de um medicamento para o tratamento de doenças de tumor, tais como, por exemplo, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condros- sarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarco- ma, Iinfangiossarcoma1 linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pancreático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarci- noma, siringocarcinoma, carcinoma de células sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinomas, carcinoma da medula óssea, carcinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, car- cinoma do dueto de bílis, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embriônico, tumor de Wilm, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carci- noma pulmonar de célula pequena, carcinoma de bexiga, carcinoma epiteli- al, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, me- ningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mi- eloma múltiplo, macroglobulinaemia de Waldenstròm e doença da cadeia pesada;
doenças virais, onde o patógeno viral é selecionado a partir do grupo consistindo em hepatite tipo A, hepatite tipo B, hepatite tipo C, influen- za, varicela, adenovírus, herpes simples tipo I (HSV-I), herpes simples tipo Il (HSV-II), peste de gado, rinovírus, ecovírus, rotavírus, vírus sincicial respira- tório (RSV), papilomavírus, papovavírus, citomegalovírus, equinovírus, arbo- vírus, huntavirus, vírus Coxsackie, vírus da caxumba, vírus do sarampo, ví- rus da rubéola, vírus de pólio, vírus da imunodeficiência humana tipo I (HIV- I) e vírus da imunodeficiência humana tipo Il (HIV-II);
para supressão imune em transplantes; doenças induzidas por inflamação, tais como artrite reumatóide, asma, esclerose múltipla, diabetes tipo 1, lúpus eritematoso, psoríase e doença inflamatória intestinal; fibrose cística; doenças associadas com angiogênese, tal como, por exemplo, reti- nopatia diabética, hemangioma, endometriose, angiogênese de tumor; do- enças infecciosas; doenças auto-imunes; isquemia; promoção de regenera- ção de nervo; doenças fibrogenéticas, tais como, por exemplo, dermatoscle- rose, polimiosite, lúpus sistêmico, cirrose do fígado, formação de quelóide, nefrite intersticial e fibrose pulmonar;
Os compostos de acordo com a invenção podem inibir, em parti- cular, o crescimento de câncer, células de tumor e metástase de tumor e são, portanto, adequados para terapia de tumor.
A presente invenção além disso abrange o uso dos compostos de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para a proteção de cé- lulas normais contra toxicidade causada por quimioterapia, e para o trata- mento de doenças em que dobra de proteína incorreta ou agregação é um fator causai principal, tal como, por exemplo, encefalopatia espongiforme, doença de Creutzfeldt-Jakob, de Huntington ou de Alzheimer.
A invenção da mesma forma refere-se ao uso dos compostos de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento de doen- ças do sistema nervoso central, de doenças cardiovasculares e caquexia.
Em uma outra modalidade, a invenção da mesma forma refere- se ao uso dos compostos de acordo com a invenção e/ou sais fisiologica- mente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medica- mento para modulação de HSP90, onde a atividade de HSP90 biológica mo- dulada causa uma reação imune em um indivíduo, transporte de proteína do retículo endoplasmático, recuperação de estresse hipóxico/anóxico, recupe- ração de desnutrição, recuperação de estresse por calor, ou combinações dos mesmos, e/ou onde o distúrbio é um tipo de câncer, uma doença infec- ciosa, um distúrbio associado com transporte de proteína rompida do retículo endoplasmático, um distúrbio associado com isquemia/reperfusão, ou com- binações dos mesmos, onde o distúrbio associado com isquemia/reperfusão é uma conseqüência de parada cardíaca, assistolia e arritmia ventricular a- trasada, operação do coração, operação de bypass cardiopulmonar, trans- plante de órgão, trauma da medula espinhal, trauma de cabeça, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, acidente vas- cular cerebral hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipotonia, hipoglicemia, estado de mal epiléptico, uma convulsão epiléptica, ansiedade, esquizofreni- a, uma doença neurodegenerativa, doença de Alzheimer, doença de Hun- tington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou estresse neonatal.
Em uma outra modalidade, a invenção da mesma forma refere- se ao uso dos compostos de acordo com a invenção e/ou sais fisiologica- mente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medica- mento para o tratamento de isquemia como uma conseqüência de parada cardíaca, assistolia e arritmia ventricular atrasada, operação de coração, operação de bypass cardiopulmonar, transplante de órgão, trauma da medu- la espinhal, trauma de cabeça, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, acidente vascular cerebral hemorrágico, vasoes- pasmo cerebral, hipotonia, hipoglicemia, estado de mal epiléptico, uma con- vulsão epiléptica, ansiedade, esquizofrenia, uma doença neurodegenerativa, doença de Alzheimer, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou estresse neonatal.
Método teste para a medida de inibidores de HSP90
A ligação de geldanamicina ou 17-alilamino-17-demetoxigelda- namicina (17AAG) a HSP90 e inibição competitiva deste, pode ser utilizada para determinar a atividade inibidora dos compostos de acordo com a inven- ção (Carreras e outros 2003, Chiosis e outro, 2002). No caso específico, um teste de ligação de filtro de radioligando é utilizado. O radioligando utilizado aqui é 17-alilaminogeldanamicina rotula- da por trítio, [3H]17AAG. Este teste de ligação de filtro permite para uma procura alvideda por inibidores que interferem com o sítio de ligação de ATP. Material
HSP90oc humana recombinante (E. coli expresso, 95% de pure- za);
[3H]17AAG (17-alilaminogeldanamicina, [alilamino-2,3-3H. Ativi- dade específica: 1,11x1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717);
Tampão de filtro de HEPES (50 mM de HEPES, pH 7,0, 5 mM de MgCI2, BSA 0,01%)
Multipeneira FB (1 pm) placa de filtro (Millipore, MAFBNOB 50).
Método
As placas de filtro de microtítulo de 96 cavidades são irrigadas e revestidas com 0,1% de polietilenimina.
O teste é realizado sob as seguintes condições: Temperatura de reação 22°C Tempo de reação: 30 minutos, agitação a 800 rpm Volume Teste: 50 μΙ Concentrações finais:
.50 mM de HEPES HCI, pH 7,0, 5 mM de MgCI2, 0,01% (p/v)
BSA
HSP90: 1,5 μg/ensaio [3H]17AAG: 0,08 μΜ.
Ao término da reação, o sobrenadante na placa de filtro é remo- vido por sucção com a ajuda de uma tubulação a vácuo, (Multiscreen Sepa- ration System, Millipore), e o filtro é lavado duas vezes.
As placas de filtro são em seguida medidas em uma contadora beta (Microbeta, Wallac) com cintilador (Microscint 20, Packard).
"% de controle" é determinado a partir dos valores de "contagens por minutos" e o valor de IC50 de um composto é calculado a partir disso. Tabela I
Inibição de HSP90 por alguns compostos representativos da fórmula I de acordo com a invenção
<table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table>
IC50: 10 nM 1 μΜ = A 1 μΜ 10 μΜ = B > 10 mM =C
Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em °C. Nos seguintes exemplos, "preparação convencional" significa: se necessário, água é adicionada, o pH é ajustado, se necessário, em valores entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com ace- tato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada, e o produto é purificado por croma- tografia em sílica-gel e/ou por cristalisação. Valores de Rf em sílica-gel; elu- ente: acetato de etila/metanol 9:1. Condições de LC-MS e HPLC
Os dados de M+H+ dados nos seguintes exemplos são os resul- tados da medida das medidas de LC-MS:
Sistema Hewlett Packard série HP 1100 tendo as seguintes ca- racterísticas: fonte de íon: eletrovaporização (modo positivo); varredura: 100- .1000 m/e; voltagem de fragmentação: 60 V; temperatura de gás: 300°C, DAD: 220 nm.
Taxa de fluxo: 2,4 ml/min. O fracionador utilizado reduziu a taxa de fluxo para a MS depois do DAD para 0,75 ml/min.
Coluna: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6 Solvente: qualidade de LiChrosoIv de Merck KGaA Solvente A: H20 (0,01% de TFA) Solvente B: ACN (0,008% de TFA)
Os tempos de retenção TA [min] determinados nos seguintes exemplos são os resultados de medida das medidas de HPLC: Gradiente P:
.5,5 min; taxa de fluxo: 2,75 ml/min de 99:1 a 0:100 água/aceto- nitrila
Água + TFA (0,01% em vol.); acetonitrila + TFA (0,01% em vol.) Coluna: Chromolit SpeedROD RP 18e 50-4,6 Comprimento de onda: 220 nm Gradiente N:
.5,5 min; taxa de fluxo: 2,75 ml/min de 90:10 a 0:100 água/aceto- nitrila
Água + TFA (0,01% em vol.); acetonitrila + TFA (0,01% em vol.) Coluna: Chromolit SpeedROD RP 18e 50-4,6 Comprimento de onda: 220 nm
Exemplo 1
.1.1 50 ml de DMF são adicionados sob argônio a 6,0 g de ácido 4-flúor-2-hidróxi-benzóico e 4,52 g de hidrogenocarbonato de potássio, e a mistura é agitada durante 10 minutos. 3,05 ml de iodometano são adiciona- dos gota a gota, e a mistura é agitada a 40° durante 3 horas. A mistura é vertida em 150 ml de água e submetida a preparação convencional, produ- zindo 6,48 g de 4-flúor-2-hidroxibenzoato de metila ("1a").
.1.2 5 ml de diclorometano são adicionados sob argônio a 1,06 g de cloreto de alumínio, e a mistura é resfriada a 0o com agitação. 940 μΙ de cloreto de fenilacetila são adicionados gota a gota, seguidos por uma solu- ção de 695 mg de "1a" em 5 ml de diclorometano. A mistura é agitada a O0 durante 10 minutos, em seguida em TA durante 16 horas.
A mistura é resfriada a O01 hidrolizada utilizando 1 N de HCI e submetida a preparação convencional. Para purificação, o resíduo é croma- tografado em uma coluna em sílica-gel de 40 g, produzindo 323 mg de 4- flúor-2-hidróxi-5-fenilacetilbenzoato de metila ("1b") <formula>formula see original document page 49</formula>
.1.3 270 μΙ de hidróxido de hidrazínio são adicionados a uma solução de 323 mg de "1b" em 5 ml de 1,4-dioxano, e a mistura é aquecida sob refluxo durante 30 minutos. O solvente é removido, e a mistura é subme- tida a preparação convencional, produzindo 280 mg de 3-benzil-6-hidróxi-1H- indazol-5-carboxilato de metila ("A1") <formula>formula see original document page 49</formula>
.1.4 595 μΙ de 2 N de NaOH são adicionados a uma suspensão de 112 mg de "A1" em 1,5 ml de metanol, e a mistura é agitada a 60° duran- te 3 horas. A mistura é resfriada, 0,7 ml de 2 N de HCI é adicionado, a mistu- ra é diluída com água, o precipitado é removido, e a mistura é submetida a preparação convencional, produzindo 75 mg de ácido 3-benzil-6-hidróxi-1 H- indazol-5-carboxílico ("A2"). Exemplo 2
.2.1 1,5 ml de amônia (7 M em metanol) é adicionado sob argô- nio a 30 mg de "A1", e a mistura é agitada no microondas a 10071000 kPa (10 bar) durante 40 minutos. 0,5 ml de solução de amônia (32%) e 5,06 mg de cloreto magnésio são adicionados, e a mistura é agitada a 12071700 kPa (17 bar) durante um adicional de 40 minutos. A mistura é submetida a prepa- ração convencional, e o resíduo é cromatografado em uma coluna em sílica- gel RP18, produzindo 2,7 mg de 5-aminocarbonil-3-benzil-6-hidróxi-1H- indazol ("A3").
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Exemplo 3
.3.1 0,5 ml de DMF é adicionado sob argônio a 20 mg de "A2", 19 μΙ de /V-metil-/V-propilamina, 57 mg de EDCI [ AAetiI-A/, W-(dimetilamino- propil) carbodiimida] χ HCI e 25 mg de HOBt (1-hidroxibenzotriazol) χ H2O, e 101,4 μΙ de A/-etildiisopropilamina são adicionados gota a gota. A mistura é agitada em TA durante 45 horas.
A mistura é submetida a preparação convencional, e o resíduo é cromatografado em uma coluna sílica-gel RP18, produzindo 9,6 mg de 5-(A/- propil-/V-metilaminocarbonil)-3-benzil-6-hidróxi-1/-/-indazol ("A4").
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Os seguintes compostos são analogamente obtidos <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> Exemplo 4
.4.1 12 ml de diclorometano são adicionados sob argônio a 3,25 g de cloreto de alumínio, e a mistura é resfriada a -55°C com agitação. Uma solução de 2,5 g de 2-bromo-5-fluoroanisol e 2,47 g de cloreto de m- tolilacetila em 8 ml de diclorometano é adicionada gota a gota a esta tempe- ratura. A mistura é agitada durante um adicional de 10 minutos, permitida aquecer lentamente a O0C e subseqüentemente hidrolisada utilizando 1 N de HCI. A mistura é agitada durante um adicional de 15 minutos, diluída com diclorometano e submetida a preparação convencional. O resíduo obtido é digerido com éter de petróleo/éter dietílico (8:2), filtrado com sucção e enxa-
guado com éter de petróleo. A secagem produz 1,85 g de "4a"
<formula>formula see original document page 52</formula>
"4a"
.4.2 0,74 ml de hidróxido de hidrazínio é adicionado a uma sus- pensão de 1,85 g de "4a" em 10 ml de dioxano, e a mistura é aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. A mistura é resfriada, acetato de etila e 1 N de Hcl são adicionados, e a mistura é submetida a preparação convencional. O re- síduo é cromatografado em sílica-gel, produzindo 1,24 g de 5-bromo-6-
metóxi-3-(3-metilbenzil)-1 H-indazol ("4b")
<formula>formula see original document page 52</formula>
"4b"
N-NH
.4.3 1,24 g de "4b" são dissolvidos em 12 ml de diclorometano sob argônio e resfriados a 0°C. 3,45 ml de tribrometo de boro são adiciona- dos gota a gota, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante um adicional de 16 horas. A mistura é submetida a preparação convencional, e o resíduo é, para outra purificação, cromatografado em uma coluna em sílica- gel RP18 de 120 g, produzindo 578 mg de 5-bromo-6-hidróxi-3-(3-metilben- zil)-1 H-indazol ("4c").
.4.4 Reação em um autoclave a 1007400-600 kPa (4-6 bar)/22 horas:
.578 mg de "4c", 25 ml de metanol, 300 mg de trietilamina, 25 ml de tolueno são inicialmente introduzidos e desgaseificados. 15 mg de (1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaládio(ll) são em seguida adicionados. O autoclave é descomprimido, CO é injetado a 400 kPa (4 bar), e o autoclave é aquecido a 100°.
Remoção dos solventes produz 5-metoxicarbonil-6-hidróxi-3-(3- metilbenzil)-1 H-indazol ("4d").
.4.5 4,23 ml de 2 N de NaOH são adicionados a uma solução de 523 mg de "4d" em 10 ml de dioxano, e a mistura é aquecida sob refluxo durante 1,5 hora. A mistura é submetida a preparação convencional, produ- zindo 386 mg de 5-carbóxi-6-hidróxi-3-(3-metilbenzil)-1 H-indazol ("4e").
.4.6 0,1 ml de cloreto de tionila é adicionado a uma suspensão de 200 mg de "4e" em 4 ml de THF1 e a mistura é agitada durante uma hora adicional. 3 ml de tolueno são adicionados, e os solventes são removidos a 30°, produzindo 5- clorocarbonil-6-hidróxi-3-(3-metilbenzil)-1 H-indazol ("4f") <formula>formula see original document page 53</formula>
.4.7 Uma solução de 52 mg de "4f" em 1 ml de THF é adiciona- da gota a gota a uma solução de 18,65 mg de N-metilbutilamina e 88,2 μΙ de N-etildiisopropilamina em 2 ml de THF. A mistura é agitada durante uma 1 hora adicional e submetida a preparação convencional. Para purificação adi- cional, o resíduo é cromatografado em uma coluna em sílica-gel RP18, pro- duzindo 18,8 mg de 5-(/V-butil-/V-metilaminocarbonil)-3-(3-metilfenil)-6-hidró- xi-1 H-indazol ("A25") <formula>formula see original document page 54</formula>
<table>table see original document page 54</column></row><table>
Os compostos seguintes são analogamente obtidos
<table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> Os seguintes exemplos referem-se às composições farmacêuti- cas:
Exemplo A: Frasconetes de injeção
Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção e 5 g de hidrogenofosfato de dissódio em 3 I de água biodestilada, é ajustada em pH 6,5 utilizando 2 N de ácido clorídrico, filtrada estéril, trans- ferida em frasconetes de injeção, Iiofilizada sob condições estéreis e lacrada sob condições estéreis. Cada frasconete de injeção contém 5 mg de ingredi- ente ativo. Exemplo B: Supositórios
Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção com 100 g de Iecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, é derretida, vertida em moldes e permitida resfriar. Cada supositório contém20 mg de ingrediente ativo. Exemplo C: Solução
Uma solução é preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PO4' 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água biodestilada. O pH é ajustado em 6,8, e a solução é preparada em 1 I e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser utilizada na forma de colírios. Exemplo D: Ungüento500 mg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas. Exemplo E: Comprimidos Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo de acordo com a in-
venção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de fécula de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada de uma maneira convencional para produzir comprimidos de um tal modo que cada comprimido contenha 10 mg de ingrediente ativo. Exemplo F: Drágeas
Comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E e subseqüentemente revestidos de uma maneira convencional com uma ca- mada de sacarose, fécula de batata, talco, tragacanto e tintura. Exemplo G: Cápsulas2 kg de ingrediente ativo são introduzidos de acordo com a in- venção em cápsulas de gelatina duras de uma maneira convencional de um tal modo que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo. Exemplo H: Ampolas
Uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção em 60 I de água biodestilada é filtrada estéril, transferida em ampo- las, Iiofilizada sob condições estéreis e lacrada sob condições estéreis. Cada é ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.

Claims (23)

1. Compostos da fórmula I <formula>formula see original document page 71</formula> em que R1 denota H, OH1 OCH3l OCF3, OCHF2, OBzI1 OAc1 p-me- toxibenzilóxi, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, Hal, CF3 ou CH3, R2 denota Alq, (CH2)nHet1 CN1 NO2l NH2l OH1 OA1 O(CH2)nAr1 O(CH2)nHet1 SH1 COA1 CO(CH2)nAr, CO(CH2)nHet1 S(O)mA1 S(O)m(CH2)nAr1 S(O)m(CH2)nHet1 NHA, NHAr1 NHHet1 NAA', COOH, COOA, CONH2, CONHA1 CONAA', CONH(CH2)nAr1 CONA(CH2)nAr1 CONH(CH2)nHet1 CONA(CH2)nHet1 SO2NH2l SO2NHA1 SO2NAA11 SO2NH(CH2)nAr1 SO2NA(CH2)nAr1 SO2NH(CH2)nHet1 SO2NA(CH2)nHet, NHCOA1 NACOA', NHCO(CH2)nAr1 NACO(CH2)nAr1 NHCO(CH2)nHet1 NACO(CH2)nHet1 NHSO2A1 NASO2A1 NHSO2(CH2)nAr1 NASO2(CH2)nAr1 NHSO2(CH2)nHet1 NASO2(CH2)nHet1 NHCOOA1 NHCOOAr1 NHCOOHet1 NHCONHA, NHCONHAr ou NHCON- HHet, R3 denota H, Hal, A1 AOH, COOA, CONH2, CONHA1 CONAA', CONHAr, CONH(CH2)Ar, CONAAr1 CONA(CH2)Ar1 CONHHet1 CONH(CH2)Het, CONAHet, CONA(CH2)Het, (CH2)nCOOA, (CH2)nCONHA1 (CH2)nCONAA', (CH2)nNHCONH2l (CH2)nNHCONHA1 (CH2)nNHCONAA', (CH2)nNHCOA1 (CH2)nNHCOAr1 (CH2)nNHSO2A1 (CH2)nNHSO2Ar1 (CH2)nNASO2Ar1 (CH2)nNHSO2CH2Ar1 (CH2)nNASO2CH2Ar1 (CH2)nAr1 (CH2)nHet1 NHArou NHHet1 Ar denota fenila, naftila ou bifenila cada um dos quais é não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído por A1 OA1 OH1 SH, S(O)mA, Hal, NO2l CN1 COA1 COOH1 COOA1 CONR4R51 SO2NR4R51 NR4R51 OCONR4R51 NR4COR5, NR4SO2R5, NR4CONR4R5, (CH2)nNHSO2A1 O(CH2)pCN, SO2Het1, O(CH2)pNR4R5 e/ou (CH2)mHet1, A, A' cada qual, independentemente um do outro, denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-10 átomos de C1 nos quais 1 - 3 gru- pos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH1 NMe ou Net e/ou, além disso, 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou denota Alq ou alquila cíclica tendo 3 - 8 átomos de C, Alq denota alquenila ou alquinila tendo 2 - 6 átomos de C, Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insatu- rado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por A, OA, OH, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, COOA, CONR4R5, SO2NR4R5, NR4R5, OCONR4R5, NR4COR5, NR4SO2R51 NR4CONR4R5, =S1 =NH1 =NA e/ou =O (oxigênio de carbonila), Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado tendo 1 a 3 átomos de N e/ou O, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou tris- substituídos por A, OA, OH e/ou =O (oxigênio de carbonila), R4, R5 cada qual, independentemente um do outro, denota H ou alquila tendo 1 - 6 átomos de C, nos quais 1 - 3 grupos CH2 podem ser subs- tituídos por O, S, SO, SO2, NH, NMe ou NEt e/ou, além disso, 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, Hal denota F, Cl, Br ou I, m denota O, 1 ou 2, η denota O, 1, 2, 3 ou 4, ρ denota 1, 2, 3 ou 4, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1 da fórmula I, em que R1 denota OH ou OCH3, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautô- meros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 denota CONH2, CONHA, CONAA', CONH(CH2)rAr, CONA(CH2)nAr, CONH(CH2)nHet ou CONA(CH2)nHet, onde A, A' denota alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou al- quila cíclica tendo 3 - 8 átomos de C, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
4. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 - 3, em que R3 denota A ou (CH2)nAr, onde Ar denota fenila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por A, Hal e/ou OA, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautô- meros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
5. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 - 4, em que Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por A, OA, OH, CN, NH2, NHA1 NA2, NHCOA, Hal, CONH2, CONHA, CONAA', (CH2)nNHSO2A, O(CH2)pCN, SO2Het1, O(CH2)pNH2, O(CH2)pNA2, O(CH2)pNHA e/ou (CH2)mHet1, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautô- meros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
6. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 - 5, em que A, A' cada qual, independentemente um do outro, denota alquila não-ramifiçada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C, nos quais 1 ou 2 gru- pos CH2 podem ser substituídos por O, NH, NMe ou NEt e/ou, além disso, 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou denota alquila cíclica tendo 3 - 8 átomos de C, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautô- meros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
7. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 -6 em que A, A' cada qual, independentemente um do outro, denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C, nos quais 1 grupo CH2 pode ser substituído por O e/ou, além disso, 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou denota alquila cíclica tendo 3 - 8 átomos de C, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautô- meros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
8. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 -7, em que Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insatura- do ou aromático tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S, que podem ser não- substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por A, Hal, OH, OA, COA, =NH, =NA e/ou =O (oxigênio de carbonila), e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautô- meros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
9. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 - 8, em que Het denota piridila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, pirazinila, piridazinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, benzodioxanila, benzodioxolila, indolila, quinolinila, benzimidazolila, benzotiadiazolila, indazolila, diidrobenzimidazoli- la, diidroindolila ou tetraidropiranila, cada um dos quais são não substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por A, Hal, OH, OA, COA e/ou =O (oxigênio de carbonila), e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautô- meros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
10. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações .1 - 9, em que R1 denota OH ou OCH3l R2 denota CONH2, CONHA, CONAA', CONH(CH2)nAr1 CONA(CH2)nAr1 CONH(CH2)nHet ou CONA(CH2)nHet1 onde A, A' denota alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou al- quila cíclica tendo 3 - 8 átomos de C1 R3 denota A ou (CH2)nAr1 onde Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por A, Hal e/ou OA, Ar denota fenila que é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por A1 OA1 OH1 CN1 NH2, NHA1 NA2l NHCOA, Hal, CONH2, CONHA, CONAA', (CH2)nNHSO2A, O(CH2)pCN, SO2Het1, O(CH2)pNH2l O(CH2)pNA2l O(CH2)pNHA e/ou (CH2)mHet1l A, A' cada qual, independentemente um do outro, denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C1 nos quais 1 grupo CH2 pode ser substituído por O e/ou, além disso, 1 - 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou denota alquila cíclica tendo 3 - 8 átomos de C, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautô- meros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
11. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, selecionados a partir do grupo <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
12. Processo, para a preparação de compostos da fórmula I co- mo definido nas reivindicações 1-11 e derivados farmaceuticamente utilizá- veis, solvatos, sais e estereoisômeros dos mesmos, caracterizados pelo fato de que a) um composto da fórmula Il <formula>formula see original document page 90</formula> em que R1, R2 e R3 têm os significados indicados na reivindicação 1, e L denota F, Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente modificado, é reagido com hidrazina ou hidrato de hidrazina, um ou mais radical(is) R1, R2 e/ou R3 são subseqüentemente, se desejado, convertidos em um ou mais radical(is) R1, R2 e/ou R3 por exemplo, i) reduzindo-se um grupo nitro a um grupo amino, ii) hidrolizando-se um grupo éster para um grupo carboxila, iii) convertendo-se um grupo amino em uma amina alquilada por aminação redutiva, iv) convertendo-se um grupo carboxila ou um éster em uma amida, v) acilando-se um grupo amino, e/ou uma base ou ácido da fórmula I é convertido em um de seus sais.
13. Medicamentos, que compreendem pelo menos um composto fórmula I como definido na reivindicação 1-11 e/ou derivados farmaceuti- camente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros, incluindo misturas dos mes- mos em todas as relações, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
14. Uso, de compostos fórmula I como definido na reivindicação1 - 11, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisôme- ros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de do- enças, em que a inibição, regulação e/ou modulação de HSP90 desempe- nha um papel.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14 de compostos fórmu- la I como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, in- cluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças de tumor, do- enças virais, para imunossupressão em transplantes, doenças induzidas por inflamação, fibrose cística, doenças associadas com angiogênese, doenças infecciosas, doenças auto-imunes, isquemia, doenças fibrogenéticas, para a promoção de regeneração de nervo, para inibir o crescimento de câncer, células de tumor e metásta- ses de tumor, para a proteção de células normais contra toxicidade causada por quimioterapia, para o tratamento de doenças, em que a agregação ou duplica- ção de proteína incorreta é um fator causai principal.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, onde as doenças de tumor são fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, Iinfan- giossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pan- creático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, siringo- carcinoma, carcinoma de células sebáceas, carcinoma papilar, adenocarci- nomas papilares, cistadenocarcinomas, carcinoma de medula óssea, carci- noma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma das vias biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilm, câncer cervical, tumor de testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de pequenas células, carcinoma de bexiga, carcinoma de epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinea- loma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningio- ma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrõm e doença da cadeia pesada.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 15, onde o patógeno viral das doenças virais é selecionado a partir do grupo que consiste em he- patite tipo A, hepatite tipo B, hepatite tipo C, influenza, varicela, adenovírus, herpes simples tipo I (HSV-I), herpes simples tipo Il (HSV-II), peste de gado, rinovírus, ecovírus, rotavírus, vírus sincicial respiratório (RSV), papilomaví- rus, papovavírus, citomegalovírus, equinovírus, arbovírus, huntavírus, vírus de Coxsackie1 vírus da caxumba, vírus do sarampo, vírus da rubéola, vírus da pólio, vírus da imunodeficiência humana tipo I (HIV-I) e vírus da imunode- ficiência humana tipo Il (HIV-II).
18. Uso, de acordo com a reivindicação 15, onde as doenças induzidas por inflamação são artrite reumatóide, asma, esclerose múltipla, diabetes tipo 1, lúpus eritematoso, psoríase e doença inflamatória intestinal.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 15, onde as doenças com relação a angiogênese são retinopatia diabética, hemangiomas, endo- metriose e angiogênese de tumor.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 15, onde as doenças fibrogenéticas são dermatosclerose, polimiosite, lúpus sistêmico, cirrose do fígado, formação de quelóide, nefrite intersticial e fibrose pulmonar.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 15, onde as doenças, em que agregação ou duplicação de proteína incorreta é um fator causai principal é encefalopatia enpongiforme, doença de Creutzfeldt-Jakob, Hun- tington ou Alzheimer.
22. Medicamentos, que compreendem pelo menos um composto fórmula I como definido na reivindicação 1-11 e/ou derivados farmaceuti- camente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo mis- turas dos mesmos em todas as relações, e pelo menos um outro ingrediente ativo de medicamento.
23. Conjunto (kit), que consiste em pacotes separados de (a) uma quantidade eficaz de um composto fórmula I como definido na reivindicação 1-11 e/ou derivados farmaceuti- camente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mes- mos, incluindo misturas destes em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de medicamento
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