BRPI0711502A2 - preparaçãofarmacêutica em forma de folha, uso de uma preaparação farmacêutica, método para o tratamento terapêutico de diabetes e método para a produção de uma forma de dosagem no formato de uma folha - Google Patents

Abstract

PREPARAçãO FARMACêUTICA EM FORMA DE FOLHA, USO DE UMA PREPARAçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA O TRATAMENTO TERAPêUTICO DE DIABETE E MéTODO PARA A PRODUçãO DE UMA FORMA DE DOSAGEM NO FORMATO DE UMA FOLHA A presente invenção está relacionada a formas de dosagem orais de rápida desintegração para a aplicação de combinações de agentes ativos na terapia de diabete, nas quais as formas de dosagem contêm pelo menos dois agentes ativos adequados para o tratamento da diabete do Tipo 2, e onde os agentes ativos antidiabéticos são selecionados a partir do grupo compreendendo sulfonilaureia, glitazonas, glinidos, biguanidos, e agentes de retardo de absorção. Adicionalmente a presente invenção tem como objetivo o uso da combinação de agentes ativos de acordo com a invenção para produzir uma forma de dosagem oral para o tratamento de diabete, e um método para o tratamento terapêutico de diabete, e um método para a produção de uma forma de dosagem no formato de uma folha.

Description

"PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA EM FORMA DE FOLHA, USO DE UMA PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA O TRATAMENTO TERAPÊUTICO DE DIABETE E MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE UMA FORMA DE DOSAGEM NO FORMATO DE UMA FOLHA"

A presente invenção está relacionada a formas de dosagem oral de rápida desintegração para a aplicação de combinações de agentes ativos na terapia da diabete.

A Diabetes mellitus é uma doença metabólica que afeta cerca de seis milhões de pessoas só na Alemanha. A Diabetes mellitus, também comumente conhecida como diabete é considerada como uma elevação patológica em longo prazo do nivel de açúcar no sangue, algo que é causado pela habilidade insuficiente do corpo no que diz respeito à utilização de carboidratos.

Com a Diabetes mellitus, uma distinção é feita entre a diabete do Tipo Iea diabete do Tipo 2; ambas destas manifestações podem ocorrer independentemente do fator idade.

A diabete do Tipo 1, também conhecida como a diabete "juvenil" ou "dependente de insulina", como uma regra geral, já ocorre em crianças e adolescentes, mas também pode se manifestar numa idade mais avançada, no caso em adultos. A diabete dó Tipo 1 está presente em cerca de 10% dos diabéticos e ocorre como um resultado da destruição das células produtoras de insulina pelo sistema de imunidade (doença auto-imune).

Uma vez que na diabete do Tipo 1 o corpo não é mais capaz de produzir insulina, a diabete do Tipo 1 sempre requer um tratamento com insulina e portanto não reage positivamente a uma terapia oral.

A diabete do Tipo 2, também conhecida como "diabete da idade avançada" ou "diabete independente de insulina" e que contabiliza 90% dos casos de diabete, apenas se desenvolve lentamente e como uma regra geral aparece apenas nas pessoas idosas. Todavia, devido a mudança de estilo de vida e de hábitos alimentares, também é, crescentemente, diagnosticada em crianças e em adolescentes acima do peso.

Um precursor da diabete do Tipo 2 é a assim chamada tolerância patológica a glicose, na qual o corpo não é mais capaz de utilizar carboidratos corretamente e a qual é freqüentemente associada a indivíduos acima do peso normal, pressão sangüínea alta, altos níveis de lipídeos no sangue e níveis elevados de ácido úrico, tudo isto sumarizado sob o termo "síndrome metabólica".

Uma das causas principais da diabete do Tipo 2 é a resistência a insulina, por exemplo, a perda da ação da insulina ocorrendo como um resultado de sobre nutrição e de atividade física reduzida.

Os especialistas antecipam que nos próximos anos os diabéticos que sofrem de diabete do Tipo 2 aumentarão em número ainda mais uma vez que a população se torna mais gorda e fica mais velha e uma geração de adolescentes acima do peso normal atinge a idade adulta. O início da diabete do Tipo 2 tem um progresso insidioso e é freqüentemente diagnosticado já muito tarde. Devido ao desenvolvimento progressivo e contínuo da doença, o tratamento requer um controle regular e pode requerer uma adaptação ao percurso da doença. O objetivo do tratamento é manter a glicose no sangue num nível não diabético uma vez que um nível elevado e crônico de glicose no sangue pode acarretar em danos muito sérios no sistema vascular e no sistema nervoso, assim como danos no coração, nos olhos e nos rins.

Como na diabete do Tipo 2, no começo da doença não há uma deficiência absoluta de insulina mas, apenas uma ação reduzida daquele hormônio, há várias e diferentes proposições no que diz respeito à terapia oral envolvendo agentes ativos diferentes e mecanismos de ações, os quais tem como base o seguinte:

- melhorar a sensibilidade das células do corpo a insulina;

- melhorar a secreção de insulina no pâncreas;

estimular a secreção endógena de insulina especificamente durante as refeições para evitar hiperglicemia pós prandial;

- retardar a absorção de glicose e retardar a degradação de carboidratos.

Uma vez que a diabete do Tipo 2 atinja um estado que requer tratamento, os medicamentos para tratar a diabete do Tipo 2 terão que ser tomado para o resto da vida.

Algo expediente e terapeuticamente indicado no tratamento da diabete do Tipo 2 pode ser a combinação de dois antidiabéticos orais com o objetivo de alcançar um efeito terapêutico melhor ou conseguir uma redução da dose e dai, portanto do perfil de efeito colateral para uma classe de substâncias.

Todavia, a combinação de agentes ativos também requer uma ingestão constante de acordo com uma ingestão planejada com o objetivo de conseguir o efeito terapêutico desejado. Por esta razão é desejável combinar os agentes ativos em uma forma de dosagem uma vez que isto facilita a ingestão para o paciente e minimiza o risco de uma falsa aplicação.

Uma fácil e direta aplicação das formas de dosagem deveriam portanto ser possível, com o objetivo de facilitar a ingestão para o paciente e aumentar a conformidade ao tratamento.

A forma de dosagem deveria, adicionalmente, ser capaz de liberar os agentes ativos rapidamente e também de ser capaz de assegurar um rápido inicio da ação. A desintegração da forma de dosagem e a liberação dos agentes ativos deveriam, portanto, ocorrer já no local da aplicação, no caso das formas de dosagem para uma aplicação oral, por exemplo, já na cavidade bucal. Isto tem uma importância bastante particular quando ao tomar certos agentes ativos imediatamente antes da ingestão de comida ou quando do tratamento de um choque hiperglicêmico.

O objetivo da presente invenção é portanto proporcionar uma forma de dosagem que pode ser efetivamente usada no tratamento da diabete e a qual requer apenas uma baixa dosagem de agentes ativos com o objetivo de manter os efeitos colaterais dos antidiabéticos o mais baixo possível e daí, portanto não interferir com a rotina de vida diária. Adicionalmente, a forma de dosagem deveria exibir uma boa conformidade, algo que significa que a administração ao paciente deveria ser a mais simples possível e o paciente não deveria ter reserva alguma contra a ingestão do medicamento, por exemplo no que diz respeito ao tamanho da forma de dosagem, ou algo similar. A referida forma de dosagem tem, adicionalmente, a intenção de evitar as desvantagens das formas de dosagem conhecidas, particularmente os comprimidos.

Conforme acima explicado, com o objetivo de manter um nível de glicose no sangue constante, é indispensável para os diabéticos tomar as suas medicações regularmente. Adicionalmente, deve ser possível aplicar o medicamento de uma maneira simples de tal maneira que, se necessário for, o medicamento possa ser tomado antes das refeições, também ser tomado em público, uma vez que no caso de certos agentes ativos a partir do grupo dos antidiabéticos, é interessante que os mesmos sejam aplicados antes das refeições. No caso de patoglicemias, também, a aplicação deve ocorrer rapidamente para contrabalançar um choque hiperglicêmico.

As formas de dosagem comumente utilizadas para a administração dos agentes ativos para tratar a diabete são: comprimidos e cápsulas.

Comprimidos ou cápsulas são relativamente fáceis de tomar, mas o inicio da ação é geralmente retardado e os agentes ativos, quando absorvidos através do trato gastrintestinal, são sujeitos ao "efeito de primeira passagem", assim sendo necessitando concentrações iniciais muito altas dos agentes ativos no comprimido ou na cápsula.

Freqüentemente, os pacientes só são capazes de tomar o comprimido com um liquido, algo que acarreta em uma certa redução na sua liberdade de movimento. Apenas com dificuldade, por exemplo, é possível tomar um comprimido enquanto o indivíduo estiver dirigindo um automóvel ou durante uma reunião imediatamente antes de uma refeição.

Foi descoberto que o objetivo acima é resolvido por meio de formas de dosagem no formato de uma folha de uma película de um polímero hidrofílico o qual é desintegrada na cavidade bucal, a referida forma de dosagem contendo pelo menos dois agentes ativos os quais são adequados para o tratamento da diabete do Tipo 2.

Adicionalmente aos agentes ativos conhecidos, os seus ácidos livres ou bases, ou os seus sais terapeuticamente ativos também são adequados como agentes ativos.

Pela combinação dos agentes ativos na forma de dosagem de acordo com a invenção, é mais fácil para o paciente tomar ambos os agentes ativos. A absorção dos agentes ativos via a mucosa oral, quando comparada a outras formas de dosagem per oral, fornece, por exemplo, as vantagens que, também, os pacientes que tem dificuldade em engolir ou os pacientes que recusam tomar os comprimidos, podem ser administrados via a rota oral. Adicionalmente, o risco de erros de medicação é reduzido uma vez que o paciente tem que tomar apenas um medicamento para ambos os agentes ativos. Isto melhora a conformidade com o tratamento e o sucesso da terapia.

Adicionalmente, uma vez que os agentes ativos ou pelo menos parte dos agentes ativos podem ser absorvidas diretamente via a membrana da mucosa, o tempo até que o inicio da ação ocorre pode ser marcadamente reduzido, de tal maneira que glinidos ou agentes de retardamento de absorção possam ser aplicados de acordo com os requerimentos da aplicação.

Especialmente devido a combinação dos agentes ativos em uma forma de administração para o tratamento da diabete, no qual um dos agentes ativos é um agente ativo de rápida ação, tal como um glinido, ou um retardador de absorção, e o segundo agente ativo é um agente ativo tendo uma meia vida mais longa para um aumento em longo prazo da secreção de insulina, é possível conseguir vantagens especiais. Por exemplo, se tal combinação é tomada antes das refeições, o nível de açúcar no sangue pode ser regulado de tal maneira que o nível não sai da taxa normal, mesmo imediatamente enquanto uma refeição está sendo consumida e logo após, e por isto uma hiperglicemia pós prandial é evitada.

Adicionalmente, uma combinação de agentes ativos pode conter agentes ativos com mecanismos diferentes de ação tendo um efeito de sinergia, de tal maneira que como um resultado das diferentes atividades fisiológicas quantidades mais baixas de agentes ativos podem ser dosadas quando da checagem de açúcar no sangue, do que seria o caso com as composições com componente simples.

Mesmo quando os agentes ativos são combinados, uma ingestão consistente e uma boa conformidade no que diz respeito ao medicamento são pré-requisitos para assegurar uma eficácia otimizada.

A administração destas combinações de agentes ativos nas forma de dosagem no formato de uma folha (tablete) não apenas faz com que a ingestão seja mais fácil mas também faz uma exata adaptação dos componentes de agentes ativos, uns com os outros, de tal maneira que dosagens falsas por causa do fator de esquecimento da ingestão ou por causa de uma ingestão dupla de apenas um agente ativo, e conseqüentemente uma regulação insuficiente do nivel de açúcar no sangue, algo que pode dar inicio a um estado de hiper ou de hipo glicemia, não ocorre.

Uma outra vantagem da administração trans mucosa de certos agentes ativos é o fato que a rota gastrintestinal é evasiva e o efeito de "primeira passagem" seguida da administração per oral, isto é, o metabolismo de uma porção significativa do agente ativo durante a primeira passagem no fígado é portanto evitada, de tal maneira que o agente ativo é utilizado de uma maneira maior.

Adicionalmente, como a perda de agente ativo causada pelo efeito de primeira passagem não ocorre, a dosagem de certos agentes ativos pode freqüentemente ser rebaixada, correspondentemente, algo que similarmente acarreta no paciente sendo menos atarefado e compromissado levando-o a um melhor estado de bem estar como uma conseqüência de UDEs mais baixas.

Pela variação da razão dos agentes ativos, uns com os outros, é, adicionalmente, possível adaptar as dosagens as suas respectivas necessidades. Assim sendo, as formas de dosagem de acordo com a invenção podem conter combinações de agentes ativos que são adaptadas ao paciente, dependendo se o paciente responder melhor aos inibidores de absorção de carboidrato ou ao aumento de secreção de insulina.

Por causa do simples e baixo custo de fabricação dos tabletes, é possível proporcionar um número maior de medicamentos contendo concentrações de agentes ativos diferentes.

Se o tablete é feito de um material laminado, é possível, por exemplo, alterar a espessura da camada de uma camada contendo um agente ativo, ou alterar a concentração do agente ativo.

Por um outro lado, os produtos farmacêuticos podem ser produzidos os quais têm conteúdos de agentes ativos diferentes mas a mesma razão de agente ativo simplesmente por meio de um corte na superfície da forma de dosagem em diferentes tamanhos.

Adicionalmente, por causa do seu formato achatado, os tabletes da invenção, os quais contém combinações de agentes ativos, podem ser facilmente transportados, por exemplo em uma carteira, e encontram-se disponíveis imediatamente, mesmo quando em viagens; os mesmos são fáceis de tomar e os mesmos têm um efeito rápido, ambos no tratamento de diabete e nos casos de uma ocorrência repentina de hipo glicemia.

Os polímeros que incham ou que são solúveis em água adequados para a produção destas formas de dosagens que formam uma película de polímero inchável ou solúvel em água. Os polímeros da matriz da forma de dosagem são selecionados a partir do grupo compreendendo: dextran, polissacarídeos, inclusive os amidos e os derivados de amido, os derivados de celulose, tais como celulose de carbóximetila, celulose de etila ou celulose de propila, celulose de hidróxipropilametila, celulose de hidróxiproprila, celulose de carbóximetila de sódio (por exemplo, Walocel) , celulose de metila, celulose de hidróxietila e celulose de hidróxipropilaetila, os álcoois de polivinila, os glicóis de polietileno, os ácidos poliacrilicos, os poliacrilatos, os polivinilapirrolidonos, os alginatos, os pectinas, as gelatinas, o ácido alginico, colágeno, chitosan, arabinogalactano, galactomanano, Agar Agar, agarose, gomas naturais de carrageenan, tragacanth, dióxido de silicone altamente disperso, bentonita, assim como os derivados dos polímeros hidrofílicos acima mencionados ou as combinações de dois ou mais destes polímeros. Como uma alternativa, a película de polímero pode ser fabricada de um copolímero enxertado de álcool de polivinila - glicol de polietileno.

A proporção do polímero em uma forma de dosagem de acordo com a invenção é preferivelmente de 5 a 95% em wt., mais pref erivelmente de 15 a 75% em wt., com relação à massa seca da forma de dosagem.

As preparações farmacêuticas inventivas no formato de uma folha as quais tem como base polímeros hidrofílicos e as quais são usadas para o tratamento de diabete do Tipo 2 contém uma combinação de agentes ativos de pelo menos dois agentes ativos os quais são adequados para a terapia oral da diabete do Tipo 2.

Em uma realização preferida, a preparação farmacêutica contém de dois a quatro, preferivelmente de dois a três, e mais preferivelmente dois, agentes ativos, com os agentes ativos sendo selecionados a partir do grupo que compreende os sulfonilaureia, glitazonas, glinidos, biguanidos e agentes de retardamento da absorção. Preferivelmente, os agentes ativos contidos na preparação de agentes ativos pertencem a classes diferentes de agente ativo com mecanismos de ação diferentes. É adicionalmente preferido que um dos agentes ativos seja um agente ativo o qual rapidamente reduza o nivel de açúcar no sangue enquanto o segundo agente ativo desenvolve uma ação em longo prazo.

Uma realização preferida da preparação farmacêutica contém uma combinação de agentes ativos de dois agentes ativos nos quais os referidos agentes ativos são selecionados a partir do grupo compreendendo pioglitazona, rosiglitazona, nateglinidos, repaglinidos, glibenclamido, glibornurido, glimepirido, gliquidona e tolbutamido.

Uma outra combinação de agentes ativos contém nateglinidos e metaformina.

0 conteúdo de agente ativo dos antidiabéticos é entre 2% e 80%, preferivelmente entre 5% e 70% e mais preferivelmente entre 10% e 30%, em relação ao peso total do tablete.

Para melhorar as propriedades físicas químicas, por exemplo para reduzir fragilidade ou a quebra, umedecedores tais como glicerina, glicol de propileno, sorbitol, manitol, glicol de polietileno, éster de poli glicerol e os similares podem ser adicionados a esta película.

Em uma realização adicional, os antioxidantes, por exemplo, vitamina C (ácido ascórbico), palmitato de ascorbila, a vitamina E (acetato de tocoferol), os derivados de ácido hidróxibenzóico podem ser adicionados ao tablete, com o objetivo de estabilizar a película e os agentes ativos. Adicionalmente, os comutadores de íon acídicos e básicos podem ser usados como estabilizadores.

Em realizações adicionais, ingredientes adicionais tais como tinturas, pigmentos, sabores, substâncias de sabor naturais e/ ou sintéticas, adoçantes, sistemas abafadores, podem ser adicionados à película. Em particular, os sabores e as substâncias de sabor podem mascarar o gosto ou o cheiro inerente freqüentemente ruim dos agentes ativos e/ ou dar a forma de dosagem um sabor agradável, de tal maneira que a pré-disposição do paciente para tomar a medicação seja consideravelmente melhorada. Para mascarar o sabor, também é possível para o(s) agente(s) ativo(s) de a preparação ser ligado a um comutador de íon acídico ou básico.

Por um lado, a adição de sistemas abafadores serve para estabilizar a película e os agentes ativos contra influências externas e durante o armazenamento; por iam outro lado, o pH da forma de dosagem pode, portanto, ser ajustado até um valor de pH fisiologicamente aceitável, de tal maneira que a irritação da membrana da mucosa é evitada. Através do uso de um sistema de abafamento, também é possível aperfeiçoar a solubilidade dos agentes ativos acídicos ou básicos na matriz.

As formas de dosagem de acordo com a invenção são configuradas de tal maneira para serem finas, por exemplo, no formato de um tablete. A espessura da forma de dosagem é preferivelmente 0.1 a 5 mm, mais preferivelmente 0.5 a 1.0 mm. O limite mais baixo para a espessura da forma de dosagem é de cerca de 50 μηπ. A área de superfície da forma de dosagem é entre 0.09 cm2 e 12 cm2, preferivelmente entre 1 cm2 e 8 cm2, e mais preferivelmente entre 3 cm2 e 6 cm2 .

Em uma realização adicional, os tabletes da presente invenção contêm um desintegrante ou um agente temporizador, por exemplo uma mistura de bicarbonato - ácido ou um aerosil, sendo ativado pelo contato com um líquido e acelerando a desintegração do tablete depois da aplicação do mesmo, e daí portanto também acelerando a liberação do agente ativo. Em uma outra realização preferida, o tablete está presente como uma espuma de tal maneira que a liberação do agente ativo ocorre ainda mais rápido por causa da superfície ampliada. Nesta realização, as cavidades da espuma podem conter um ou mais dos agentes ativos em uma forma líquida.

Para aperfeiçoar a absorção dos agentes ativos via a membrana mucosa, os intensificadores de permeação, tais como substâncias a partir do grupo dos álcoois grassos, ácidos grassos, éteres de álcool de polioxietileno grassos, ésteres de ácidos de polioxietileno grassos, ésteres de álcool grasso e ésteres de ácido grasso, particularmente monolaurato de sorbitan ou ésteres de ácidos grassos de cadeia longa com metila, álcool de etila ou de isopropila, ou ésteres de álcoois grassos com ácido acídico ou ácido lático, ou substâncias tais como DMSO (Sulfóxido de dimetila) e ácido oléico de diethanolamino também podem ser incorporados na película. A quantidade constituinte destas substâncias é de 0.1 a 25% em wt., preferivelmente de 1 a 10% em wt, em cada um dos casos com relação ao peso total da matriz dos agentes ativos.

Adicionalmente, a composição do tablete pode conter compostos que atrasam a liberação do agente ativo (por exemplo, micro encapsulamento).

Em uma realização adicional, o tablete tem propriedades muco adesivas, de tal maneira que o mesmo adere à membrana da mucosa até que o mesmo seja completamente dissolvido.

Adicionalmente, esta realização torna mais fácil supervisar a administração do medicamento uma vez que o tablete, o qual adere à membrana da mucosa, não pode ser cuspido.

Em uma outra realização preferida, pelo menos um dos agentes ativos é ligado a um comutador de íons, de tal maneira que o polímero hidrofílico desintegra rapidamente na cavidade bucal, ao passo que o agente ativo é atrasado ou ocorre quando o pH tenha mudado, por exemplo, no trato gastrintestinal. Desta maneira, os agentes ativos tendo um mecanismo diferente de ação e de absorção podem ser administrados em uma forma de dosagem, na qual pelo menos um dos agentes ativos de liberação é tanto absorvido no local da aplicação, por exemplo via a membrana da mucosa, ou o mesmo é transportado mais adiante e é absorvido em uma outra localização.

O tablete também pode ser fabricado como um material laminado com camadas diferentes, com os agentes ativos sendo contidos em camadas discretas as quais são espacialmente separadas e diferem, uma a partir da outra, em termos das suas composições. Desta maneira, os agentes ativos podem ser liberados em locais diferentes de ação, mas também com um atraso se os tempos de desintegração das várias camadas do tablete diferem, um a partir do outro.

De uma maneira similar, os agentes ativos podem ser arranjados no interior das camadas que desintegram em taxas diferentes de tal maneira que a preparação como um todo, mostra um efeito de atraso.

Em uma realização adicional, apenas uma das camadas externas pode ser aderida à mucosa para promover a aderência da forma de dosagem sobre a membrana da mucosa e para facilitar a absorção do agente ativo via a membrana da mucosa pelo estabelecimento de um contato direto.

A desintegração da forma de dosagem inventiva em um meio aquoso preferivelmente ocorre na taxa de 1 s a 5 min, mais preferivelmente em uma taxa de 5 s a 1 min, e mais preferivelmente na taxa de 10 s a 30 s. As formas de dosagem de acordo com a invenção são vantajosamente adequadas para a administração de medicamentos na cavidade bucal ou para a administração retal, vaginal ou intranasal. As formas podem ser usadas na medicina humana assim como na medicina veterinária.

Adicionalmente, a presente invenção está relacionada ao uso de uma combinação de agentes ativos de acordo com a invenção para a produção de uma forma de dosagem oral para o tratamento de diabete, a referida forma de dosagem preferivelmente sendo formulada como um tablete.

Adicionalmente, a presente invenção está relacionada a um método para o tratamento terapêutico de um indivíduo sofrendo a partir de diabete, a qual administração de uma combinação de agentes ativos antidiabéticos acima descrita é realizada por meio de uma forma de dosagem aplicável oralmente com uma absorção trans mucosa.

Finalmente a presente invenção também está relacionada a um método para a produção de uma forma de dosagem no formato de uma folha, compreendendo as seguintes etapas:

preparar uma solução contendo pelo menos um polímero e pelo menos dois dos agentes ativos antidiabéticos;

revestir por espalhamento a solução sobre um substrato de revestimento, e

- solidificar a solução revestida por espalhamento por meio da secagem e retirada do solvente.

Claims (22)

1. Preparação farmacêutica em forma de folha à base de polímeros hidrofílicos, a qual se desintegra rapidamente quando em contato com umidade e a qual é usada para tratar diabete do Tipo 2, caracterizada pelo fato que a forma de dosagem contém uma combinação de agentes ativos de pelo menos dois agentes ativos os quais são adequados para o tratamento oral da diabete do Tipo 2.

2. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que os agentes ativos são selecionados a partir do grupo o qual compreende sulfonilureas, glitazonas, glinidos, biguanidos e agentes de retardamento de absorção.

3. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato que a combinação de agentes ativos contém dois agentes ativos, com os referidos agentes ativos sendo selecionados a partir do grupo que compreende pioglitazona, rosiglitazona, nateglinidos, repaglinidos, glibenclamido, blibornurido, glimepirido, gliquidona e tolbutamido.

4. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que a combinação de agentes ativos contém nateglinido e metaformina.

5. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que o polímero hidrofílico é selecionado a partir do grupo que compreende: dextran, polissacarídeos, inclusive amidos e derivados de amido, derivados de celulose, tais como celulose de carbóximetila, celulose de etila ou celulose de propila, celulose de hidróxipropilametila, celulose de hidróxiproprila, celulose de carbóximetila de sódio (por exemplo, Walocel), celulose de metila, celulose de hidróxietila e celulose de hidróxipropilaetila, álcoois de polivinila, glicóis de polietileno, ácidos poliacrílicos, poliacrilatos, polivinilapirrolidonos, alginatos, pectinas, gelatinas, ácido alginico, colágeno, chitosan, arabinogalactano, galactomanano, Agar Agar, agarose, gomas naturais de carrageenan, tragacanth, dióxido de silicone altamente disperso, bentonita, assim como os derivados dos polímeros hidrofílicos acima mencionados ou as combinações de dois ou mais destes polímeros.

6. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que a película de polímero é fabricada de um copolímero enxertado de álcool de polivinila - glicol de polietileno.

7. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que a preparação contém um umedecedor selecionado a partir do grupo que compreende: glicerina, glicol de propileno, sorbitol, manitol, glicol de polietileno, e éster de poli glicerol.

8. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que a preparação contém um antioxidante selecionado a partir do grupo que compreende: vitamina C (ácido ascórbico), palmitato de ascorbila, vitamina E (acetato de tocoferol) e derivados de ácido hidróxibenzóico.

9. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que o agente ativo da preparação é ligado a um comutador de íon acídico ou básico para mascarar o sabor.

10. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que a preparação contém tinturas e/ ou pigmentos.

11. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que a preparação contém substâncias de sabor naturais e/ou sintéticas.

12. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que a preparação contém um desintegrante ou um agente temporizador.

13. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que o valor do pH da preparação foi ajustado por meio de um sistema abafador.

14. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que o polímero hidrofílico desintegra em menos que 5 minutos, preferivelmente em menos que 3 minutos, mais preferivelmente em menos que 1 minuto e ainda mais preferivelmente em menos que 30 segundos, depois da aplicação na cavidade bucal.

15. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que o polímero hidrofílico desintegra rapidamente na cavidade bucal ao passo que o agente ativo permanece ligado a um comutador de íon o qual libera o referido agente ativo apenas no trato gastrintestinal.

16. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que os agentes ativos são contidos em camadas discretas as quais são espacialmente separadas, umas a partir das outras, e as quais diferem, umas a partir das outras, em termos das suas composições.

17. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que a preparação encontra-se presente como uma espuma e pelo menos um dos agentes ativos encontra-se presente em uma forma liquida no interior das cavidades da referida espuma.

18. Uso de uma preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser para a administração retal, vaginal ou intranasal de agentes farmaceuticamente ativos em seres humanos e em animais.

19. Uso de uma combinação de agentes ativos de pelo menos dois agentes ativos antidiabéticos para a produção de uma forma de dosagem oral de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de desordens que causam dor.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato que o produto farmacêutico é formulado como um tablete.

21. Método para o tratamento terapêutico de diabete em um indivíduo sofrendo a partir de diabete do Tipo 2, caracterizado pelo fato que a administração da combinação de agentes ativos de dois antidiabéticos é realizada por meio de uma forma de dosagem, aplicável oralmente com uma absorção trans mucosa.

22. Método para a produção de uma forma de dosagem no formato de uma folha de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 20, caracterizado pelo fato de: - preparar uma solução contendo pelo menos um polímero e pelo menos dois dos agentes ativos antidiabéticos; - revestir por espalhamento a solução sobre um substrato de revestimento, e - solidificar a solução revestida por espalhamento por meio da secagem e retirada do solvente.