ES2262355T3 - Composiciones y procedimientos de administracion mucosal. - Google Patents

Abstract

Unidad de dosificación que comprende una película formadora de un revestimiento de la superficie de una mucosa, en la que la película formadora de un revestimiento de la superficie de una mucosa comprende un hidrocoloide soluble en agua, una dosis eficaz de un agente activo, en la que el agente activo está encapsulado en un polímero que es química o físicamente distinto del hidrocoloide.

Description

Composiciones y procedimientos de administración mucosal.

Descripción técnica

La presente invención se refiere a un dispositivo y a un procedimiento para la administración de agentes en una configuración de película que se disuelve.

Antecedentes de la invención

Muchas formas de dosificación farmacéutica se administran oralmente en forma de artículos conformados sólidos, tales como comprimidos, pastillas, comprimidos oblongos y cápsulas, que retienen su forma bajo presión moderada. Generalmente, estas formas de dosificación se diseñan para ser tragadas totalmente, o para ser masticadas, para administrar la medicación con cantidades adecuadas de líquido. Algunos pacientes, particularmente los pacientes pediátricos y geriátricos, tienen dificultad para tragar o masticar formas de dosificación sólidas. Ciertos pacientes, tales como los niños o los animales, se resisten a tomar la medicación, y pueden intentar esconder una pastilla sólida para escupirla más tarde. Además, muchos pacientes pediátricos y geriátricos no están dispuestos a tomar una forma de dosificación sólida debido a que el agente activo es difícil de tragar o es retenido en la faringe o en la garganta incluso cuando se consumen líquidos con la unidad de dosificación. Además, la disponibilidad de los líquidos en el momento de la administración de las medicaciones puede estar limitada para ciertos pacientes y puede estar restringida para ciertas enfermedades y/o tratamientos. Los comprimidos masticables proporcionan algunas ventajas sobre los comprimidos convencionales. Sin embargo, no son adecuados para niños que tienen aparatos de ortodoncia, y el sabor de la medicación puede ser desagradable y difícil de enmascarar en un comprimido masticable. Al mismo tiempo, se puede requerir agua para la administración de comprimidos masticables.

Además, las formas de dosificación oral estándares, tales como comprimidos, pastillas, comprimidos oblongos, y las cápsulas, están diseñadas para un tiempo corto de permanencia en la boca. La absorción del agente a partir de estas formas de dosificación se produce en el tubo digestivo (GI), después de que el agente se haya separado de la forma de dosificación y se haya disuelto en los fluidos gástricos. Para algunos agentes activos, es deseable lograr la absorción a través de los tejidos de las mucosas orales, a fin de acelerar el comienzo del efecto terapéutico.

Muchos agentes activos se absorben muy mal, incluso después de ser dispersados en el estómago, debido a la baja solubilidad o a la velocidad lenta de disolución en los fluidos gástricos. Los comprimidos se pueden formular para que se disuelvan rápidamente. Estos comprimidos se colocan habitualmente en la lengua y se desintegran rápidamente en la cavidad oral. Sin embargo, estas unidades de dosificación no se fijan a una superficie de la mucosa, y se pueden mover en la boca. En consecuencia, no superan el riesgo asociado con el atragantamiento o el reflejo nauseoso que se produce con sujetos que tienen un control limitado de sus reflejos de tragar. Sin embargo, una vez colocados en la boca, estos comprimidos se disuelven rápidamente en la saliva para proporcionar una formulación líquida que se traga a continuación. Los comprimidos que se disuelven rápidamente se pueden formar a partir de una matriz soporte en partículas que contiene el agente terapéutico, en los que la matriz soporte en partículas en una proteína (documentos US nº 5.807.576, US nº 5.635.210, US nº 5.595.761). Como alternativa, el comprimido se puede conformar a partir de un estratificado con varias capas y un revestimiento externo (documento JP 100535518). Los comprimidos se han conformado asimismo a partir de matrices formadas por cizallamiento, las cuales son azúcar sustancialmente amorfo formado cuando un azúcar cristalino se somete a calor y cizallamiento (documentos WO 95/07194; WO 95/35293). Otros procedimientos para formar comprimidos que se disuelven rápidamente incluyen procedimientos de granulación en húmedo (documento EP 0627218) y procedimientos de granulación en seco (documento EP 0124027A1), y técnicas de liofilización (documento EP 0084705A2). Generalmente, los comprimidos que se disuelven rápidamente se forman usando procedimientos de fabricación complejos de múltiples etapas. Además, estos comprimidos pueden presentar una mala resistencia mecánica, son frágiles y friables, y presentan una capacidad de retención insuficiente de los ingredientes activos (documento US nº 5.720.974), y pueden ser difíciles de almacenar y de manipular.

Los compuestos terapéuticos se proporcionan a menudo como polvos o gránulos que pueden ser difíciles de tragar, y que provocan sensaciones desagradables en la boca. Además, muchos comprimidos que se disuelven rápidamente contienen partículas (>25 micrómetros) que dejan un sabor "arenoso" y desagradable en la boca. En los ancianos, los polvos pueden provocar atragantamiento y desagrado asociados con la retención de los gránulos en las dentaduras. Los polvos y los gránulos se envasan generalmente en un saco cerrado herméticamente, el cual requiere que se rompa antes del uso. Esto provoca problemas para pacientes geriátricos y para los que sufren artritis en los dedos, así como para los niños. En consecuencia, los problemas de derrame de los contenidos se multiplican en este grupo de pacientes. Además, estas preparaciones orales se deben tomar con agua que, para ciertos pacientes, puede ser inconveniente y puede provocar una reducción del cumplimiento del protocolo por parte del paciente.

Los jarabes o suspensiones líquidos son una alternativa a las formas de dosificación sólidas, y se consideran deseables para pacientes pediátricos y geriátricos que tengan problemas a la hora de tragar los comprimidos. Sin embargo, estas formas de dosificación a menudo son difíciles de medir exactamente y de administrar fácilmente. Las formulaciones líquidas se deterioran rápidamente con la exposición al calor o a la atmósfera, y en consecuencia tienen un período de caducidad relativamente corto. Además, las formulaciones líquidas requieren un volumen relativamente grande, y son voluminosas para almacenarlas.

Además de las formas de dosificación sólidas y líquidas, se han desarrollado sistemas de administración bucales/orales que se disuelven rápidamente. Estos sistemas son habitualmente preparaciones liofilizadas que son de fabricación más costosa en comparación con los comprimidos (documento US nº 5.648.093). Además, las preparaciones liofilizadas son frágiles y quebradizas cuando se manipulan, y se deben de mantener en condiciones secas para evitar la desintegración. La inestabilidad de las preparaciones liofilizadas se ha reducido en cierto modo mediante la adición de manitol (documento US nº 4.946.684). El documento WO 9820862 da a conocer una película que se forma según un procedimiento que no utiliza la liofilización, y que evita problemas descritos en la técnica, tales como rigidez de las películas, reblandecimiento retrasado y mala solubilidad en la boca (documentos US nº 4.876.092; EP 0200508; EP 0381194; CA-PS 1-26331; DE 2449865.5; DE 3630603; EP 0452446 y EP 0219762). Sin embargo, la película descrita en el documento WO 9820862 descansa en el uso de al menos dos tensioactivos no iónicos diferentes para lograr la humectabilidad inmediata.

Es deseable que una unidad de dosificación proporcione un medio no invasivo, eficaz y económico para administrar un agente activo a un sitio diana. Cuando el sitio diana es el plasma, surgen problemas adicionales que se refieren a la velocidad de administración del agente activo al sitio, según se mide mediante la biodisponibilidad. Para muchos tipos de agente activo, es deseable el comienzo rápido del efecto terapéutico. Las dosis orales tradicionales, tales como los comprimidos, están limitadas en el tiempo de comienzo por la velocidad de absorción en el tubo digestivo. Se han desarrollado formulaciones que, cuando se aplican a la boca, conducen a un comienzo más rápido que el de las dosis orales tradicionales, debido a que están dirigidas a la mucosa oral. Estas formulaciones incluyen unidades de dosificación que contienen 75%-90% de polietilenglicol que se funde a la temperatura corporal, en la boca (documentos US nº 5.004.601 y nº 5.135.752). Otras formulaciones incluyen formas líquidas, tabletas o comprimidos que se administran sublingualmente, o mediante una matriz edulcorada sobre un palito (documento nº 5.770.606, Streisand et al., y Zhang et al., Christie et al., Sasaki et al.). Mientras que las referencias anteriores apuntan a la vía de administración, no apuntan a los problemas de biodisponibilidad que surgen de una mala solubilidad o de una velocidad lenta de disolución.

Un dispositivo de administración que resolviese las limitaciones anteriores representaría una mejora deseable sobre los sistemas de administración existentes.

Sumario de la invención

Se proporciona una nueva unidad de dosificación y su procedimiento de fabricación y utilización. En una forma de realización, la invención proporciona una unidad de dosificación que comprende una película formadora de un revestimiento de la superficie de la mucosa, en la que la película formadora del revestimiento de la superficie de la mucosa comprende un hidrocoloide soluble en agua, y una dosis eficaz de un agente activo, en la que el agente activo está encapsulado en un polímero que es química o físicamente distinto del hidrocoloide.

En una forma de realización de la invención, el hidrocoloide comprende un polímero seleccionado de entre el grupo constituido por un biopolímero natural, seminatural y sintético, ejemplificado mediante un polisacárido y un polipéptido. Además del hidrocoloide, la película puede incluir además uno o más de un agente emulsionante, un plastificante, un agente modificador del sabor, una carga inerte soluble en agua, un agente conservante, un agente tamponante, un agente colorante, un potenciador de la permeación, y un agente estabilizante. La película puede incluir además un agente activo seleccionado del grupo que consiste en un agente terapéutico, un suplemento dietético y un auxiliar higiénico. Las formas de realización de la invención utilizan cantidades eficaces de citrato de sildenafilo, nicotina, hidromorfona, oxibutinina o estradiol, como agentes activos, en la unidad de dosificación. El agente activo puede estar encapsulado en un segundo polímero que tienen propiedades de disolución que son diferentes de las del hidrocoloide. En la película se puede incluir más de un agente activo. En una forma de realización de la invención, el emulsionante puede tener una concentración de 0,1 a 10% en peso. La carga inerte soluble en agua puede incluir un intervalo de concentración de 0,5 a 50%, y el conservante puede incluir un intervalo de concentración de 0,01-10%. En la unidad de dosificación se puede incluir un promotor de la adhesión a la mucosa, tal como un copolímero de injerto de almidón.

En las formas de realización de la invención, la unidad de dosificación puede incluir además cualquiera de las siguientes características: un espesor de película seca comprendido en el intervalo de 1 a 20 mil, más particularmente inferior a 10 mil, un valor de pegajosidad en seco inferior a 3,5 g, más particularmente inferior a 2 g, un valor de pegajosidad en húmedo superior a 35 g, una resistencia a la tracción superior a 1500 psi, un módulo en el intervalo de 35.000-300.000 psi, una resistencia a la propagación del desgarro en el intervalo de 0,001 N-1 N, un tiempo de desintegración en un intervalo comprendido entre 1 y 300 segundos, un tiempo de disolución en un intervalo de 10 a 600 segundos, y un porcentaje de alargamiento inferior a 20%.

En formas de realización de la invención, se proporcionan procedimientos para la obtención de una unidad de dosificación, que incluyen, en una forma de realización, disolver un hidrocoloide en un disolvente para formar una preparación sustancialmente homogénea; añadir a la preparación del hidrocoloide un agente activo y al menos un reactivo seleccionado del grupo que consiste en un emulsionante, un plastificante, un modificador del sabor, una carga inerte soluble en agua, un agente colorante, un conservante, un potenciador de la permeación, un estabilizante y un agente tamponante, para formar una mezcla que se puede revestir; y formar una película formadora de un revestimiento de la superficie de la mucosa a partir de la mezcla, para el envasado como una unidad de dosificación. El procedimiento puede incluir además la etapa de revestir la mezcla sobre una película soporte. En una forma de realización adicional, los reactivos que incluyen un hidrocoloide, un agente activo, y al menos un reactivo seleccionado del grupo que consiste en un emulsionante, un plastificante, un modificador del sabor, una carga inerte soluble en agua, un agente colorante, un conservante, un potenciador de la permeación, un estabilizante y un agente tamponante, se pueden combinar en cualquier orden en una vasija que tenga una fuente de calor y un dispositivo mecánico de mezclamiento, mezclándose los ingredientes combinados durante y después de la adición de los ingredientes a la vasija, aplicándose una cantidad eficaz de calor para fundir una parte sustancial de la mezcla. Después, a la mezcla se le puede dar forma de una película en un procedimiento de extrusión en seco.

En una forma de realización de la invención, se proporciona un procedimiento para la administración de un agente activo a un sujeto, que incluye obtener una película formadora de un revestimiento de la superficie de la mucosa, a base de hidrocoloide soluble en agua, incluyendo dicha película una dosis eficaz de un agente activo, y colocar la película, en la película formadora de un revestimiento de la superficie de la mucosa, en el sujeto, para liberar el agente activo.

En una forma de realización adicional de la invención, se proporciona una unidad de dosificación que incluye un hidrocoloide soluble en agua y una dosis eficaz de citrato de sildenafilo en una película de contacto de la superficie de la mucosa. Más particularmente, se forma una dosis eficaz de citrato de sildenafilo en una dispersión sólida con xilitol, para tratar la disfunción eréctil. La dispersión de sildenafilo/xilitol se puede mezclar con al menos un reactivo seleccionado del grupo que consiste en un emulsionante, un plastificante, un modificador del sabor, un agente colorante, un conservante, un potenciador de la permeación, un estabilizante y un agente tamponante. La dispersión sólida de sildenafilo y xilitol puede producirse a una relación de 9 partes de sildenafilo a una parte de xilitol. Según formas de realización de la invención dirigidas a una unidad de dosificación y a un procedimiento de obtención de una unidad de dosificación adecuada para la disfunción eréctil, la solubilidad en agua de sildenafilo en la dispersión sólida es al menos 20 mg/ml, más particularmente de aproximadamente 50 mg/ml. Más particularmente, la película puede ser capaz de disolverse completamente en la superficie de la mucosa oral en 10-600 segundos.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra sitios posibles de aplicación en la cavidad oral de la unidad de dosificación de la invención. (1) es el labio superior; (2) es la encía; (3) es la bóveda del paladar; (4) es el carrillo; (5) es la lengua; (6) es la sublingual; (7) es el labio inferior.

La Figura 2 ilustra un procedimiento de fabricación para la unidad de dosificación: (8) es el tanque de mezclamiento y desgasificación; (9) es la ranura de revestimiento con un controlador de espesor; (10) es la cinta que proporciona el soporte de poliéster; (11) es el horno de secado con un controlador de la aireación; (12) es la película intraoral; (13) es el corte de la matriz; y (14) es la dosis unitaria intraoral.

La Figura 3 muestra ejemplos de dispositivos de envasado y para el sistema de administración intraoral: (15) es un saquito individual cerrado herméticamente por calor; (16) es una tarjeta de blister de múltiples unidades; (17) es un paquete de dispensación de múltiples unidades, 17(a) es el cierre del recipiente, y 17(b) es la tapa de cierre; (18) es un cilindro dispensador de tipo rollo de múltiples unidades; (19) es una tira de película perforada; y (20) es una película de una dosis única.

La Figura 4 demuestra el tiempo de desintegración y de disolución del sistema de administración intraoral como función del espesor. - -\medbullet- - es el tiempo de desintegración, y - -\medcirc- - es el tiempo de disolución.

La Figura 5 muestra los perfiles de liberación de - -\ding{116}- - nicotina, - -\nabla- - oxibutinina, - -\medbullet- - hidromorfona, y - -\medcirc- - estradiol.

La Figura 6 muestra la farmacocinética en seis sujetos después de la administración de una formulación de sildenafilo en forma de película de disolución, y después de la administración del comprimido comercial que contiene la misma dosis de sildenafilo. Película de sildenafilo - -\medcirc- -, viagra - -\nabla- -.

Descripción detallada de la invención

La administración de agentes activos en forma sólida vía la boca provoca problemas a pacientes que se pueden atragantar con la unidad de dosificación. Este efecto está provocado, al menos en parte, por la movilidad de la unidad de dosificación en la boca. Se ha desarrollado una nueva clase de unidades de dosificación que no son móviles en la boca, debido a que, al entrar en contacto con la superficie húmeda de la mucosa, la película se convierte en un revestimiento que se adhiere a la superficie de la mucosa y se desintegra a continuación y disuelve durante un marco de tiempo controlado en el diseño de la dosis. La unidad de dosificación, en una forma de realización de la invención, está en forma de una película envasada convenientemente, flexible, no pegajosa, seca. Una vez retirada del envase y colocada en la superficie de la mucosa, la película formadora del revestimiento sobre la superficie de la mucosa se hidrata de forma sustancialmente inmediata para formar un revestimiento sobre la superficie húmeda de la membrana mucosa, y después se desintegra y se disuelve para liberar el agente activo a partir de la película.

La unidad de dosificación puede liberar el agente activo durante un período de tiempo que está determinado por un número de diferentes factores. Estos factores incluyen las dimensiones de la película, la concentración del agente activo, la solubilidad del agente en la superficie de la mucosa, y cómo el agente se dispersa a través de la película. El espesor de la película es un factor a la hora de determinar la velocidad de la disolución. Una película gruesa se disolverá más lentamente que una película delgada de otro modo similar. Puede ser deseable una película gruesa por su capacidad de retener los agentes activos que se requieren en dosis elevadas. Aunque la superficie de una película se puede ajustar hasta aproximadamente 5 centímetros cuadrados, puede ser asimismo deseable aumentar el espesor a fin de lograr dosis eficaces del agente activo. El agente activo puede formar una dispersión sólida con una carga inerte soluble en agua, a fin de incrementar la solubilidad del agente cuando es liberado a partir de la película, potenciando de ese modo la biodisponibilidad del agente activo. Esto se ejemplifica en la presente memoria mediante sildenafilo, que se incorpora en una película con una carga inerte soluble en agua, por ejemplo xilitol, que se ha encontrado en la presente memoria que potencia la biodisponibilidad de este agente. En la película se pueden incluir agentes solubilizantes que son bien conocidos en la técnica. El grado de captación del agente activo a partir de la unidad de dosificación en la superficie de la mucosa se puede controlar mediante la velocidad de disolución de la película. Una película que se disuelve liberará el agente activo y éste, a su vez, provocará que el agente activo sea tragado y absorbido en el tubo digestivo GI. Por el contrario, la liberación lenta del agente activo en la superficie de la mucosa dará lugar a una mayor captación mediante la superficie de la mucosa. Un parámetro adicional que controla la liberación de un agente activo en la superficie de la mucosa es la manera en la que se dispersa el agente en la película. Por ejemplo, el agente se puede dispersar como partículas coloidales, o se puede microencapsular en la película, o como alternativa se puede mezclar con la película como reactivo durante el moldeo.

La unidad de dosificación de la invención se puede utilizar como un vehículo para administrar una amplia variedad de agentes activos. Por ejemplo, el agente activo puede ser una pequeña molécula, una proteína, un ácido nucleico que comprende moléculas antisentido u otras moléculas biológicas o sintéticas.

La expresión "formadora de revestimiento de la superficie de la mucosa", como se aplica a una película tal como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones siguientes, excepto que se especifique de otro modo, hace referencia a una película que reviste por contacto a la superficie de la mucosa, y no se puede recuperar después manualmente o no se puede mover del sitio de contacto, y se desintegra y disuelve a continuación para liberar el agente activo. Se debe señalar que, para los fines de la descripción de la invención y de las reivindicaciones, "superficie de la mucosa" se refiere a cualquier superficie húmeda del cuerpo. Esto incluye las superficies identificadas en la Figura 1. Incluye además una superficie de una herida, en la que el fluido linfático baña la superficie del tejido.

Las formas de realización de la presente invención incluyen un procedimiento, una composición y un procedimiento de utilización de una película que se disuelve rápidamente para la administración local y sistémica de agentes farmacéuticos a una superficie de una mucosa en un sujeto. En el texto que sigue, se puede hacer referencia específica a la cavidad oral a título de ejemplo. Sin embargo, no se pretende limitar el alcance de la invención a la cavidad oral. La unidad de dosificación de la invención se puede aplicar a cualquier superficie de la mucosa que se considere apropiada para la administración sistémica o local de un agente activo, incluyendo las superficies vaginal, rectal u ocular. Para los fines de la administración oral, las películas se pueden aplicar a las superficies lingual, sublingual, bucal, gingival y palatal (Figura 1).

Para la administración vaginal de tales agentes como agentes anticonceptivos que incluyen nonoxinol, o antiinfecciosos que incluyen agentes antifúngicos, agentes antibacterianos y agentes antivíricos, o agentes de fragancia o de higiene, la película no debe ser pegajosa cuando se retira del envase, sino debe tener propiedades mucoadhesivas cuando se aplique a la vagina. Aunque se han usados películas que contienen agentes activos para uso en la vagina, parece que tienen algunos inconvenientes significativos, más particularmente la falta de propiedades adhesivas en la superficie de la mucosa. Esto hace a estas películas de administración poco prácticas (documentos US nº 5.380.529; nº 5.595.980 y nº 5.529.782).

Las formas de realización de la invención proporcionan formas mejoradas de dosificación para administrar agentes activos que son apropiadas para todos los grupos de edades, y que el médico, los padres, los pacientes y los familiares pueden administrar fácilmente. Estas formas de dosificación son de preparación económica y tienen un período de caducidad prolongado. Son fáciles de manipular y no son pegajosas antes de la administración, para evitar la desintegración antes del uso, y están envasadas convenientemente para un período de caducidad, para una facilidad de almacenamiento y distribución. La forma de dosificación se puede administrar al sujeto colocando la película sobre la superficie mucosa, en cuyo momento la película se convierte en un revestimiento mucoadhesivo, caracterizado por la propiedad de que ya no puede existir de forma independiente y a continuación se dispersa en disolución.

Las formas de realización de la invención proporcionan un sistema de administración de agentes activos y de otros agentes activos que se disolverán y liberarán completamente sus contenidos en la superficie húmeda de la mucosa - por ejemplo, en la cavidad oral. La liberación del agente activo se produce sin masticación o sin la necesidad de ingerir agua. Haciendo referencia particular a la cavidad oral, una forma de realización de la invención proporciona agentes activos que permanecen en la cavidad oral para el tratamiento o modificación del entorno oral; por ejemplo, para el tratamiento de la enfermedad periodontal o para el control de la halitosis. Además, las formas de realización de la invención proporcionan adicionalmente mejoras que incluyen: propiedades organolépticas mejoradas (olor y sabor), y una textura y sensación de las formas de dosificación destinadas a ser colocadas en la cavidad oral; una forma de dosificación que se "funde" en la boca y deja una sensación placentera suave tras la disolución; y una retención prolongada del agente activo en la boca tras la disolución de la forma de dosificación que se disuelve rápidamente, durante el tiempo de permanencia del agente activo que es aclarado de la boca por la producción de saliva y su ingestión subsiguiente. Dependiendo del programa óptimo para una aplicación específica de la invención, el tiempo de desintegración y el tiempo de disolución se pueden controlar dentro de un intervalo prescrito ajustando la formulación y el espesor de la película. En algunos casos, es deseable que la liberación del agente se produzca tras la disolución de la película. Para estas aplicaciones, el agente activo se puede encapsular en un material con propiedades de disolución que sean diferentes de las del hidrocoloide. El encapsulamiento del agente activo se puede utilizar asimismo para lograr el enmascaramiento del sabor de agentes activos que son amargos. En algunos casos, se pueden incluir en la película dos o más agentes activos diferentes. Un ejemplo en el que los agentes activos múltiples se administran frecuentemente son las medicaciones frías, que a menudo contienen varios agentes activos.

"Disolución de revestimiento" se define en la presente memoria y en las reivindicaciones como una mezcla viscosa y homogénea de hidrocoloides, agentes activos y otros aditivos, en un disolvente. La disolución de revestimiento se trata según el procedimiento de la invención para la formación de una película.

"Sujeto" se define en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas como una especie humana o animal.

"Espesor" se define en la presente memoria y en las reivindicaciones mediante medidas en mil (un mil = una milésima de pulgada), determinado cuándo una película se coloca entre dos portaobjetos microscópicos.

"Potenciador de la permeación", como se define en la presente memoria y en las reivindicaciones, es una molécula natural o sintética que facilita la absorción de un agente activo a través de una superficie de la mucosa.

"Inhibidor de enzima", como se define en la presente memoria y en las reivindicaciones, es una molécula natural o sintética que inhibe el metabolismo enzimático de un agente activo en la saliva o en el tejido de la mucosa.

"Contenido de agua" se define en la presente memoria y en las reivindicaciones como % del contenido de agua residual por dosis unitaria, según se mide de acuerdo con el procedimiento de Karl Fisher, y se expresa como porcentaje del peso seco de la película.

La "velocidad de hidratación", como se define en la presente memoria y en las reivindicaciones, es la velocidad de absorción del agua a 25ºC y 75% de humedad relativa en 24 horas.

"Porcentaje de hinchamiento" se define en la presente memoria como porcentaje del volumen inicial que aumenta antes de la disolución. En una forma de realización de la invención, el porcentaje de hinchamiento es inferior a 10% en 60 segundos.

Los agentes modificadores del sabor comprenden agentes aromatizantes, agentes edulcorantes y agentes enmascarantes del sabor, y están ejemplificados por: aceites esenciales o extractos solubles en agua de mentol, gaulteria, menta piperita, menta dulce, hierbabuena, vainillina, cereza, chocolate, canela, clavo, limón, naranja, frambuesa, rosa, especia, violeta, hierba, fruta, fresa, uva, piña, melocotón, kiwi, papaya, mango, coco, manzana, café, ciruela, sandía, frutos secos, durión, té verde, pomelo, plátano, mantequilla, camomila, azúcar, dextrosa, lactosa, manitol, sacarosa, xilitol, malitol, acesulfamo potásico, talín, glicirricina, sucralosa, aspartamo, sacarina, sacarina sódica, ciclamato sódico y miel.

Los agentes emulsionantes comprenden solubilizantes y agentes humectantes, y se ejemplifican mediante poli(alcohol vinílico), ésteres de sorbitano, ciclodextrinas, benzoato de bencilo, monoestearato de glicerilo, éteres alquílicos de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, poloxámero, derivados de aceite de ricino polioxietilenados, aceites vegetales hidrogenados, sales biliares, polisorbatos y etanol. Los plastificantes pueden comprender glicerina, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol, triacetina, citrato de trietilo (TEC), citrato de acetiltrietilo (ATEC), y otros ésteres de citrato.

Los agentes activos (para aplicaciones humanas y veterinarias) incluyen agentes terapéuticos, suplementos nutricionales y auxiliares para la higiene. Los agentes terapéuticos están ejemplificados mediante analgésicos, bloqueadores de receptores a-adrenérgicos, medicación contra la enfermedad de Alzheimer, medicamentos contra la angina de pecho, antiansiedad, antiarrítmicos, antiartríticos, antibióticos, anticoagulantes/trombolíticos, anticonvulsionantes/anti-Parkinson, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreicos, antiepilépticos, antifúngicos, contra la gota, medicación contra la dirofilariasis para perros, antihistaminas, antihipertensivos, antiinflamatorios, antiinfecciosos, antimigrañas, antináuseas/antieméticos, agentes activos antineoplásicos/antitumorales, antipruríticos, antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, antivíricos, dilatadores bronquiales/antiasmáticos, antagonistas del calcio, agentes cardíacos, cardiotónicos, activos del sistema nervioso central, anticonceptivos, vasodilatadores coronarios, remedios contra la tos/resfriado, suplementos dietéticos, incluyendo vitaminas y minerales, diuréticos, agentes activos para la fertilidad, agentes para el control de pulgas para animales (Ivermectina), antagonistas de receptores de H_{2}, ingredientes activos de hierbas, hormonas, hipoglicémicos, hipolipidémicos, relajantes musculares, estimuladores de la ovulación, agentes activos peptídicos, agentes activos polipeptídicos, proteínas tales como insulina, calcitonina, LHRH, y similares, sedantes e hipnóticos, agentes activos contra la disfunción sexual, adyuvantes del sueño, adyuvantes contra el tabaquismo, esteroides y compuestos esteroideos, tranquilizantes, laxantes, agentes contra la caries, agentes antiplaca, indicadores de diagnóstico, y anestésicos locales. También se incluyen agentes activos para el tratamiento de osteoporosis, sustitución con hormonas, el tratamiento de la enfermedad periodontal, antisépticos, corticosteroides, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes antivíricos y vacunas.

Las cargas inertes solubles en agua incluyen manitol, xilitol, sacarosa, lactosa, maltodextrina, dextrano, dextrina, almidones modificados, dextrosa, sorbitol, y dextratos. Las cargas inertes solubles en agua se pueden usar en formas de realización de la invención como vehículos inertes, para formar una dispersión muy soluble en agua con los agentes activos.

Los agentes tamponantes incluyen acidulantes y agentes alcalinizantes, ejemplificados mediante el ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, así como citrato de sodio, bicarbonato y carbonato de sodio, fosfato de sodio o de potasio, y óxido de magnesio.

Los agentes colorantes pueden incluir agentes colorantes FD & C, agentes colorantes naturales, y concentrados de jugos naturales, pigmentos tales como óxido de titanio, dióxido de silicio y óxido de cinc.

Los estabilizantes, como se usan en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, comprenden antioxidantes, agentes quelantes, e inhibidores enzimáticos como se ejemplifican mediante ácido ascórbico, vitamina E, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), galato de propilo, tiodipropionato de dilaurilo, ácido tiodipropiónico, goma de guayaco, ácido cítrico, ácido edético y sus sales, y glutationa.

Los conservantes que comprenden en la presente memoria agentes antimicrobianos y compuestos no orgánicos se ejemplifican mediante benzoato de sodio, parabenos y derivados, ácido sórbico y sus sales, ácidos propiónico y sus sales, dióxido de azufre y sulfitos, ácido acético y acetatos, nitritos y nitratos.

Las propiedades mecánicas de la película se determinan mediante la resistencia a la tracción, el módulo, el porcentaje de alargamiento (procedimiento de ensayo estándar ASTM D882 para las propiedades de tracción de lámina de plástico delgada) y mediante la resistencia a la propagación del desgarro (ASTM D1938, procedimiento de ensayo estándar para la resistencia a la propagación del desgarro de una película de plástico y una lámina delgada mediante el procedimiento de desgarro único). Las propiedades mecánicas se miden en la presente memoria usando protocolos estándares como se describen en Annual Book of ASTM Standars. American National Standars Institute, NY
1995.

La "resistencia a la tracción" (psi) es la propiedad de la película que requiere una carga para provocar el fallo de deformación por carga de la película.

El "% de alargamiento" se mide cuando la película hace un chasquido a medida que se aplica suficiente fuerza para exceder el límite elástico.

El "estudio de liberación" es el porcentaje de agentes activos liberados a partir de la película en función del tiempo, en una vasija y en un medio de disolución adecuados, en condiciones específicas de temperatura y de pH.

"Pegajosidad en seco" es el valor cuantitativo de la pegajosidad (gramos) de la película seca mediante Texture Analyzers (Modelo TA.XT2i con una sonda cilíndrica de acero inoxidable de 6 mm de diámetro), de Texture Technologies Corp. La pegajosidad después de la adición de 10 ml de agua sobre la misma área superficial se define como la pegajosidad en húmedo (gramo) para estimular la adhesión de la película al contacto con una superficie húmeda de la mucosa. En una forma de realización de la invención, la pegajosidad en seco está comprendida entre 0,2 y 3,5 gramos, con un intervalo preferido de 0,4 a 2,0 gramos, y la pegajosidad en húmedo está comprendida en el intervalo de 35 a 150 gramos, con un intervalo preferido de 40 a 100 gramos.

La "resistencia a la propagación del desgarro" se define en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas como la fuerza (N) media necesaria para propagar un desgarro a lo largo de una película o de una lámina a una velocidad específica de extensión como se define en ASTM D1938, y se interpreta a partir del diagrama de carga y tiempo. En una forma de realización preferida de la invención, la resistencia al desgarro está comprendida entre 0,001 N y 1 N, con un intervalo preferido de 0,01-1 N.

El "tiempo de desintegración" se define en la presente memoria y en las reivindicaciones como el tiempo (segundos) en el cual una película se rompe cuando entra en contacto con agua o saliva. En una forma de realización de la invención, el tiempo de desintegración está comprendido entre 1 y 300 segundos.

El "tiempo de disolución" se define en la presente memoria y en las reivindicaciones como el tiempo (segundos o minutos) en el que se disuelve en el medio acuoso o en la saliva no menos del 80% de la película ensayada. En una forma de realización de la invención, el tiempo de disolución está comprendido entre 10 y 600 segundos.

"Módulo" es una medida de la rigidez de una película.

Un factor que desempeña un papel significativo a la hora de determinar las propiedades de la composición formadora de revestimiento de la superficie de la mucosa es la viscosidad del hidrocoloide. La viscosidad del hidrocoloide depende de su tamaño molecular, de su derivación, de su hidrofobia e hidrofilia, y de la presencia de otros aditivos en la formulación. En la Tabla 9a y 9b se muestra una comparación de películas formadas a partir de hidrocoloide, hidroximetilcelulosa, que tienen diferentes valores de viscosidad.

En formas de realización de la invención, se proporciona una concentración de hidrocoloide en el intervalo de 5 a 99% del peso seco de la película, más particularmente superior a 10%. Estas películas tienen propiedades de pegajosidad en seco y de pegajosidad en húmedo que mejoran la facilidad de manipulación y de uso. Las propiedades de baja pegajosidad en seco de la película proporcionan una película físicamente atractiva y fácilmente manipulable que no es ni frágil ni pegajosa, y que se puede retirar fácilmente del envase y que se puede situar sobre la superficie de la mucosa. Las propiedades de pegajosidad en húmedo de la película proporcionan la ventaja de pegajosidad de la película humedecida de manera que, cuando la película se coloca sobre la mucosa, permanece unida en ese sitio hasta que se disuelve. Por el contrario, si la pegajosidad en húmedo es demasiado baja, la película se puede mover en la boca y puede ser tragada antes de disolverse, y posiblemente puede dar lugar a atragantamiento. Además, el bajo contenido de humedad y la baja pegajosidad en seco de la película potencian el período de caducidad de la película y la flexibilidad de las formas de dosificación. Estas propiedades hacen a las películas adecuadas para una fácil obtención, acondicionamiento, manipulación y aplicación.

En una forma de realización de la invención, se selecciona un polímero soluble en agua (disolución al 2% de polímero) que tiene una temperatura de gelación superior a 70%. La velocidad de hidratación de un hidrocoloide que tiene estas características es rápida con un porcentaje de absorción de humedad de los polímeros comprendido en el intervalo de 5-20% a 75% de humedad a temperatura ambiente. La velocidad de hidratación se selecciona según la humectabilidad deseada de la película, obviando de ese modo la necesidad de tensioactivos. La pegajosidad en húmedo de la película hidratada está comprendida entre 35 y 150 gramos, más particularmente entre 40 y 100 gramos. El porcentaje de hinchamiento puede ser inferior a 10% en 60 segundos. La película se moldea para que tenga un espesor de 1-20 mil. El contenido de agua de la película oscila desde 0,5 a 10%, con un intervalo preferido de 1 a 5%. En formas de realización de la invención, la película se puede formar usando una mezcla de dos o más tipos del mismo hidrocoloide que difieren sólo en los pesos moleculares y/o en los diferentes grados de sustitución. El tiempo de disolución de la película está comprendido en el intervalo de 10 a 600 segundos, (véase la Figura 4), y el tiempo de desintegración de la película puede ser 1-300 segundos. El agente activo de la película se puede encapsular en un polímero que tenga diferentes propiedades químicas o físicas del hidrocoloide de la película, y que tenga propiedades de disolución diferentes de las del hidrocoloide. En la Tabla 1, 3, 6 y 7 se proporcionan ejemplos de las películas formadas según la invención que tienen propiedades comprendidas en los intervalos anteriores.

La facilidad de manipulación está caracterizada por la pegajosidad en seco de la película, y la flexibilidad viene reflejada por la resistencia a la tracción, el módulo, el % de alargamiento y por la resistencia al desgarro de la película. Por ejemplo, la pegajosidad en seco está comprendida en el intervalo de 0,2 a 3,5 gramos, más particularmente de 0,4 a 2,0 gramos. La resistencia a la tracción puede estar en el intervalo de 1500-10.000 psi, más particularmente 2.000 a 8.000, más particularmente superior a 2.000 psi, el módulo está en el intervalo de 35.000 a 300.000, y el % de alargamiento es inferior a 20%, más particularmente 1 a 10% para una película que tiene un espesor de 2 mil.

En formas de realización de la invención, el hidrocoloide puede ser un polisacárido natural no gelificante (a temperatura ambiente) soluble en agua, o derivados, incluyendo pectina y derivados, goma guar, goma arábiga, goma de tragacanto, goma de xantano, sal sódica de gelano, alginato de propilenglicol, almidones (amilosa, amilopectina), almidones modificados, hidroxietilalmidón, pululano, carboximetilalmidón, goma de ghatti, goma de ocra, goma de karaya, dextranos, dextrinas y maltodextrinas, konjac, acemanano de aloe, goma de algarroba, goma de tara, goma de semilla de membrillo, goma de semilla de fenogreco, escleroglucano, goma arábiga, goma de semilla de psilo, goma de tamarindo, goma de avena, goma de semilla de membrillo, carragenanos, escleroglucano, succinoglucano, arabinogalactano de alerce, goma de semilla de linaza, sulfatos de condroitina, ácido hialurónico, curdlan, quitosano, konjac desacetilado, y goma de rhizobium.

En formas de realización de la invención, el hidrocoloide puede ser un polipéptido o proteína no gelificante soluble en agua, ejemplificado por gelatinas, albúminas, proteínas de la leche, proteína de soja, y proteínas del suero. El hidrocoloide se puede seleccionar adicionalmente de entre un grupo de hidrocoloides sintéticos ejemplificados por cualquiera de los siguientes: polietilenimina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, poli(ácidos acrílicos), poliacrilamidas de bajo peso molecular y sus sales de sodio (carbómeros), polivinilpirrolidona, polietilenglicoles, poli(óxidos de etileno), poli(alcoholes vinílicos), pluronics, tetronics, y otros copolímeros de bloques, polímeros carboxivinílicos, y dióxido de silicio coloidal. Una forma de realización preferida de la invención utiliza una hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un contenido de grupos metoxi de aproximadamente 19-30% y un contenido de grupos hidroxipropilo de 7-12%, y un peso molecular de aproximadamente 50.000-250.000 daltons (Tabla 9).

Además de los hidrocoloides y de los agentes activos, las películas pueden contener cualquiera o todos los ingredientes siguientes: agentes emulsionantes, agentes solubilizantes, agentes humectantes, agentes modificadores del sabor, plastificantes, agentes activos, cargas inertes solubles en agua, conservantes, agentes tamponantes, agentes colorantes, y estabilizantes. En una forma de realización preferida, el porcentaje de concentración de peso seco de al menos un único ingrediente incorporado en una película en cada una de las siguientes categorías es el siguiente: agente emulsionante (0,1-10%), plastificante (0,5%-20%), agentes activos (0,01-75%), agentes modificadores del sabor (0,1-10%), agentes colorantes (0,01-5%), cargas inertes solubles en agua (0,5-50%), conservantes (0,01-10%), agentes tamponantes (0,1-10%) y estabilizantes (0,01-5%).

Los procedimientos para fabricar la unidad de dosificación de la invención incluyen los procedimientos de moldeo con disolvente, como se muestra en la Figura 2, o alternativamente procedimientos de extrusión como se ejemplifica en el Ejemplo 11. El procedimiento de extrusión implica mezclar los ingredientes para formar una película usando fuerza mecánica y calor moderado. De forma significativa, los procedimientos anteriores no residen en una etapa de liofilización. Tampoco los procedimientos anteriores descansan en extremos de calor o de frío durante la fabricación.

En una forma de realización de la invención, el procedimiento de moldeo con disolvente comprende un hidrocoloide natural o sintético que se disuelve o dispersa completamente en agua o en una disolución alcohólica acuosa bajo mezclado para formar una formulación homogénea. Además del agente activo y del hidrocoloide, se puede añadir cualquiera de los ingredientes enumerados anteriormente, y se puede dispersar o disolver uniformemente en la disolución del hidrocoloide. Los ingredientes activos y los agentes aromatizantes se pueden incorporar antes o después de formar la película. Esta mezcla homogénea (disolución de revestimiento), con un contenido de sólidos de 5-50% y una viscosidad de 500-15000 cps, se desgasificó (8) y se revistió sobre el lado no siliconizado de una película de poliéster (10) con un espesor de película húmeda de 5-50 mil (9), más particularmente un espesor de película húmeda de 5-20 mil, y se secó con aireación a una temperatura entre 40 a 100ºC para evitar desestabilizar los agentes contenidos en la formulación (11). El proceso de fabricación para formar la unidad de dosificación se ilustra en la Figura 2. La película seca formada mediante este procedimiento es una película brillante, independiente, autosoportada, no pegajosa y flexible (12). La película seca se corta entonces en una forma (13) adecuada y con un área superficial para la administración del agente activo al sitio preferido. Por ejemplo, la película moldeada se puede cortar con la matriz en diferentes formas y tamaños usando una matriz giratoria. La película se puede cortar en un tamaño que contenga, por ejemplo, una única unidad de dosificación. Por ejemplo, una unidad de dosificación puede incluir un tamaño de película con un área superficial de 5 cm^{2} que contiene una dosis de agente activo en el intervalo de 20 a 250 mg (14). El tamaño de la película se puede variar según la dosis requerida. La dosis contenida en cada centímetro cuadrado se selecciona según el agente activo. Las películas se envasan entonces en un envase de un único saquito, en una tarjeta de blíster de múltiples unidades o en dispensadores de múltiples unidades (Figura 3).

A diferencia del procedimiento anterior, el procedimiento de extrusión en seco no descansa en la colocación del hidrocoloide en un disolvente. En su lugar, los ingredientes de la unidad de dosificación se mezclan juntos en forma seca, y se calientan. La mezcla caliente se hace pasar entonces a través de una matriz de extrusión para formar una película del espesor seleccionado. La película se puede cortar entonces y envasar.

El procedimiento de extrusión en seco tiene un número de ventajas. En primer lugar, es un proceso económico. En segundo lugar, debido a que no hay ningún horno de secado, la extrusión de la película es más rápida que en el revestimiento con disolvente. En tercer lugar, la extrusión en seco evita la etapa de eliminar el disolvente residual. Generalmente está presente algo de disolvente residual en el proceso de revestimiento con disolvente, y puede afectar a la seguridad o estabilidad de la película. Cuando una película requiere un disolvente orgánico en lugar de agua, puede ser necesario eliminar el disolvente de la película por razones medioambientales. El proceso de extrusión evita la necesidad de recuperar el disolvente, y evita el disolvente residual en la película.

La unidad de dosificación se puede preparar para su uso seleccionando una película que sea capaz de administrar una dosis eficaz y de administrar la película al paciente colocándola sobre una superficie de la mucosa, tal como la mucosa oral (Figura 1), en la que se disuelve en el fluido corporal, por ejemplo saliva (0,5-10 minutos) y es tragada en forma líquida. La Figura 4 representa gráficamente la velocidad de desintegración y de disolución para películas de diferente espesor. La Figura 5 muestra el perfil de liberación de cuatro agentes activos a partir de películas según los Ejemplos 5 a 8. La fracción de la dosis absorbida a través del tejido de la mucosa se puede facilitar mediante el uso de un potenciador de la permeación en la película.

La biodisponibilidad global del agente activo que es absorbido tanto localmente en la membrana mucosa como sistémicamente en el sistema gastrointestinal está mejorada en comparación con la misma dosis del agente activo dada en una forma de dosificación de comprimido o cápsula oral convencional. Esto se ejemplifica en la Figura 6 y en la Tabla 11, que muestran la biodisponibilidad mejorada de la película de sildenafilo con respecto al viagra. Las características de retención oral, las propiedades de sensación bucal, el sabor y el gusto de la película se pueden modificar basándose en el hidrocoloide y en otros excipientes usados para preparar las películas y las medicaciones.

La invención se ilustra pero de ningún modo se limita a los ejemplos proporcionados a continuación. Según los Ejemplos 1 a 8, el hidrocoloide se disolvió en agua con mezclamiento agitado para formar una disolución uniforme y viscosa. A continuación se añadieron secuencialmente a la disolución viscosa los ingredientes adicionales tales como menta piperita, aspartamo, propilglicol, ácido benzoico y ácido cítrico, con mezclamiento agitado, hasta que se dispersaron o disolvieron uniformemente en el hidrocoloide. La mezcla resultante se desgasificó en una cámara de vacío hasta que se eliminaron las burbujas de aire atrapadas. Se midió la viscosidad, el pH y el peso específico. La formulación se revistió entonces sobre el lado no siliconizado de una película de poliéster, a un espesor en húmedo de 10 mil, y se secó en un horno con aire caliente circulante a 50ºC durante 9 minutos. Después de secar, se obtuvo una película brillante, sustancialmente transparente, independiente, autosoportada, no pegajosa y flexible. La película seca se cortó en formas diferentes para medir la pegajosidad en seco, la pegajosidad en húmedo, la resistencia a la tracción, el módulo, el alargamiento, la resistencia al desgarro, el contenido residual de agua, la desintegración y la disolución. La forma de dosificación tenía 25-250 mg con diversas formas, tamaños y espesores.

El Ejemplo 9 muestra cómo varían las propiedades de las unidades de dosificación cuando se utilizan diferentes polímeros de hidroximetilcelulosa. El Ejemplo 10 muestra cómo se puede incrementar la mucoadhesión hasta al menos 84% usando un potenciador ejemplificado por un copolímero de injerto de almidón. Los estudios in vivo de la unidad de dosificación muestran que es bien tolerada por los pacientes (Ejemplo 12), y muestran una biodisponibilidad potenciada (Ejemplo 13).

Ejemplos

Ejemplos 1 a 3

Películas que se disuelven rápidamente, composiciones y propiedades asociadas

Las películas se prepararon según lo siguiente: se preparó una mezcla homogénea de ingredientes en una disolución de revestimiento en las cantidades indicadas en la Tabla 1. Las cantidades se dan como porcentaje en peso de disolución de revestimiento. La mezcla se desgasificó en una cámara de vacío y se revistió sobre el lado no siliconizado de una película de poliéster, y se secó en un horno con aire caliente circulante, para formar una película autosoportada, no pegajosa y flexible. La película se cortó entonces en unidades de dosificación listas para su envasado.

TABLA 1 Formulación de películas que se disuelven rápidamente, usando varios hidrocoloides diferentes

Composición: % de disolución de revestimiento	Ej. 1	Ej. 2	Ej. 3
Pululano (P-20), % en peso		17,5
Methocel E5, % en peso	21,06
POLYOX WSR N-10, % en peso			1,8
PVA (Vinol 125), % en peso		1,5
Goma de celulosa, % en peso			8,1
Propilenglicol, % en peso	1,0		2,5
Aspartamo, % en peso	0,8	0,475	0,46
Menta piperita, % en peso	1,0	1,0	0,6
Ácido cítrico, % en peso	0,7	0,8
Cremphor EL40, % en peso	1,0	1,0
Ácido benzoico, % en peso	0,013	0,1	0,01
Azul \alm{1}1 FD\amp{1}C, % en peso	c.s.
Amarillo \alm{1}5 FD\amp{1}C, % en peso	c.s.
Etanol, % en peso		10,6
Agua, % en peso	74,42	67,025	85,6

TABLA 2 Propiedades de la película formada a partir de la disolución de revestimiento de la Tabla 1

Propiedades de la película seca	Ej. 1	Ej. 2	Ej. 3
Espesor (mil)	2,1	2,5	2,6
Contenido de agua, %	1,7	8,5	8,0
Pegajosidad en seco (g)	0,67	0,55	0,60
Pegajosidad en húmedo (g)	60,16	86,64	72,27

TABLA 2 (continuación)

Propiedades de la película seca	Ej. 1	Ej. 2	Ej. 3
Resistencia a la tracción (psi)	5242	2381	2036
% de alargamiento (s)	2,9	4	2,9
Módulo (psi)	266834	272502	44566
Resistencia al desgarro (N)	0,02	0,16	0,01
Desintegración (s)	12	20	12
Tiempo de disolución (s)	41,1	60	39

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TABLA 3 Porcentajes en peso seco para componentes del Ejemplo 1 según las Tablas 1 y 2

Ingredientes	Porcentaje (p/p)
Methocel E5	82,35
Propilenglicol	3,91
Aspartamo	3,13
Ácido cítrico	2,74
Aceite de menta piperita	3,91
Aceite de ricino hidrogenado PEG-40	3,91
Ácido benzoico	0,5
Azul \alm{1}1 FD\amp{1}C	c.s.
Amarillo \alm{1}5 FD\amp{1}C	c.s.

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TABLA 4 Valores medios para parámetros según el Ejemplo 1 en la Tabla 1

Propiedades	Valor	\pm SD (n)
Peso (g/dosis de película)	0,028	0,001 (4)
Espesor (mil)	2,1	0,12 (3)
pH	3,07	(1)
Densidad (g/cm^{2})	1,0485	0,009 (3)
% de contenido de agua	1,7	0,24 (2)
Pegajosidad en seco (g)	0,674	0,110 (6)
Pegajosidad en húmedo (g)	60,169	11,680 (6)

TABLA 4 (continuación)

Propiedades	Valor	\pm SD (n)
Resistencia a la tracción (psi)	5242	379 (5)
% de alargamiento (s)	2,9	0,4 (5)
Módulo (psi)	266834	7910 (5)
Resistencia a la propagación del desgarro (N)	0,02	0,00 (4)
Tiempo de desintegración (s)	12	1 (3)
Tiempo de disolución (s)	41	5 (3)

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Ejemplos 4 a 8

Película intraoral que se disuelve rápidamente, a base de hidroxipropilmetilcelulosa, que contiene agentes terapéuticos

Las películas se prepararon según los Ejemplos 1 a 3. Los agentes terapéuticos se añadieron a la mezcla homogénea (disolución de revestimiento) antes de formar la película.

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TABLA 5

Composición (disolución de revestimiento)	Ej. 4	Ej. 5	Ej. 6	Ej. 7	Ej. 8
Nicotina		1,4
Hidromorfona			2,92
Oxibutinina				3,71
Estradiol					1,49
Menta piperita	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Methocel E5 (HPMC)	21,06	21,06	21,06	21,06	21,06
Propilenglicol	1,0	1,0	1,01	1,0	1,0
Aspartamo	0,8	0,8	0,8	0,8	0,8
Ácido cítrico	0,7	0,7	0,7	0,7	0,7
Cremphor EL40	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Ácido benzoico	0,013	0,013	0,013	0,013	0,013
Azul \alm{1}1 FD\amp{1}C	c.s.
Amarillo \alm{1}5 FD\amp{1}C	c.s.
Agua	74,43	73,03	71,51	70,72	72,94

TABLA 6 Propiedades de la película formada según la formulación en la Tabla 5

Propiedades	Ej. 4	Ej. 5	Ej. 6	Ej. 7	Ej. 8
Espesor (mil)	3,0	2,9	2,9	3,2	2,7
Densidad (g/cm^{3})	1,18	1,19	1,13	1,20	1,16
Contenido de agua (%)	1,8	2,93	2,42	2,32	2,31
Pegajosidad en seco (g)	0,67	0,608	0,619	1,215	0,671
Pegajosidad en húmedo (g)	49,08	54,81	84,34	88,85	39,91
Resistencia a la tracción (psi)	4393	3373	4138	3549	3688
% de alargamiento (s)	8,3	8,3	7,6	8,1	7,5
Módulo (psi)	45.969	48.168	42.110	41.745	53.334
Resistencia al desgarro (N)	0,03	0,02	0,01	0,03	0,01
Desintegración (s)	43,0	34,3	27,3	36,0	55,7
Tiempo de disolución (s)	73,7	64,3	58,0	65,7	111,3

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TABLA 7 Composición de la película de sildenafilo (% en base seca)

Composición	Porcentaje
Citrato de sildenafilo	28,93
Xilitol	3,21
Methocel E15	4,59
Propilenglicol	3,67
Asparmato	0,46
Ácido benzoico	0,0045
Aceite de menta piperita	0,46
EDTA de sodio	0,0045
Polyoxamer L-44	2,3
Agua	55
Polipro 5000	0,92

TABLA 8 Propiedades de la película formada según la formulación en la Tabla 7

Propiedades	Ej. 9
Espesor	3,2 \pm 0,1
Densidad (g/cm^{3})	1,230
Pegajosidad en seco (g)	1,21 \pm 0,19
Pegajosidad en húmedo (g)	23,79 \pm 3,45
Resistencia a la tracción (psi)	421 \pm 49
% de alargamiento	4,0 \pm 0,7
Módulo (psi)	31822 \pm 6137
Resistencia al desgarro (N)	0,04 \pm 00
Desintegración (s)	8,3 \pm 1,5
Disolución (s)	23,7 \pm 1,5

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Ejemplo 9

Comparación de las propiedades de las unidades de dosificación usando diferentes polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa

Las propiedades de una unidad de dosificación según la invención se pueden modificar variando los componentes individuales. Por ejemplo, la disolución de la película se puede prolongar usando hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) con un peso molecular mayor, según se muestra a continuación en la Tabla 9.

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TABLA 9a Propiedades de polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa comerciales seleccionados

Propiedades	Tipo Methocel (Dow Pharmaceuticals)
	E3	E5	K3	E15	A15	E50	F50
% de metoxilo	29	29	22	29	30	29	28
% de hidroxipropilo	8,5	8,5	8,1	8,5	0	8,5	5,0
Viscosidad al 2% (cps)	2-4	4-6	2-4	12-18	12-18	40-60	40-60
* Cada valor es la media \pm SD, n=6

1

Ejemplo 10

Potenciación de la mucoadhesión

La potenciación de la mucoadhesión fue aplicable de forma similar a las películas de espesor variable. Se prepararon las formulaciones siguientes:

TABLA 10

Composición/resultados del ensayo	Ejemplo 1	Ejemplo 10a	Ejemplo 10b
Composición del ejemplo 1	100%	99,9%	95%
Copolímero de injerto de almidón \bullet	0	0,1%	5%
Medida media de la mucoadhesión (g) \bullet\bullet	17,5	26,6	32,3
Desviación estándar	7,8	4,7	4,0
Incremento de la mucoadhesión, %	Valor base	52%	84,6%
\bullet{}\hskip0,15cm \begin{minipage}[t]{155mm} Los copolímeros de injerto de almidón se prepararon mediante polimerización en agua usando almidón de maíz Amioca:ácido acrílico 1:3 (administrado por NSCC), y se describen con mayor detalle en la patente US n^{o} 4.690.996 y en Block and Graft Copolymerization, vol. 1, R.J. Ceresa, ed. John Wiley and Sons 1973, las cuales son incorporadas a la presente memoria en su totalidad como referencia. \end{minipage}
\bullet\bullet \begin{minipage}[t]{155mm} La mucoadhesión se evaluó usando un instrumento de tensión (por ejemplo Texture Analyzer) que mide la fuerza de desunión del producto de la invención a partir de un material de tejido de mucosa simulado. El material similar a la mucosa se preparó a partir de una mezcla de 3,25% de goma de gelano y 1,6% de mucina en agua. El producto que se debe analizar estudiar se puso en contacto con la superficie de la mucosa simulada, durante 5 segundos, y se despegó. La fuerza de desunión se midió como el valor de la mucoadhesión, en gramos fuerza (g o gf). Las condiciones del ensayo usadas fueron las siguientes: velocidad de aplicación = 3 mm/s, velocidad de despegue = 2 mm/s, fuerza aplicada antes del despegue = 150 g, tiempo de contacto = 5 s, superficie de contacto = 122,7 mm^{2}. \end{minipage}

Ejemplo 11

Preparación de una película utilizando técnicas de extrusión en seco

Se mezclaron 77,8 g de poli(óxido de etileno) (Polyox®WSR N-10) usando fuerza mecánica, y se añadieron los ingredientes adicionales durante el mezclado, según lo siguiente: 5,5 g de estradiol, 3,7 g de menta piperita, 3,7 g de propilenglicol, 3,0 g de aspartamo, 2,6 g de ácido cítrico, 3,7 g de Cremphor EL 40, y 0,05 g de ácido benzoico. La temperatura se mantuvo a aproximadamente 70ºC.

La mezcla se dejó mezclar a 70ºC hasta que se hizo uniforme. Entonces se hizo pasar a través de una matriz de extrusión para formar una película de 5 mils de espesor. La película se cortó entonces en formas de dosificación listas para su acondicionamiento.

Ejemplo 12

Estudio clínico de irritación aguda en humanos

Se realizó un estudio clínico inicial de irritación de muestras de placebo formuladas según el Ejemplo 1. Se aplicaron seis películas a base de HPMC en cada uno de 12 sujetos, en una hora. El sitio de aplicación y las mucosas orales se evaluaron para determinar cualquier irritación aguda antes de cada aplicación, inmediatamente después de cada aplicación, una hora y 24 horas después de la última aplicación. En una escala de 0 a 4 se puntuaron las indicaciones siguientes: eritema, edema, ampollas, maceración y descarga. No hubo ninguna irritación medible para cualquiera de los sitios examinados y para cualquiera de las indicaciones durante cada aplicación, o una hora y 24 horas después de la última aplicación.

Se pidió a cada sujeto que evaluase la sensación bucal, el sabor del producto, la sensibilidad y el tiempo de disolución para cada aplicación. Los doce sujetos no experimentaron ninguna sensibilidad para cada aplicación. Todos los sujetos que describieron a las películas les adjudicaron una sensación bucal muy suave, e indicaron el sabor de frescura de la película administrada en la cavidad oral para cada aplicación. Todos los sujetos sintieron que el tiempo de disolución de la película era muy corto (<2 minutos).

La mayoría de los sujetos señalaron una preferencia por la película en comparación con los comprimidos o las cápsulas. Todos los sujetos indicaron que preferían la película frente a las disoluciones o jarabes.

Ejemplo 13

Estudio de farmacocinética humana que muestra un aumento de la biodisponibilidad de un agente activo administrado mediante una unidad de dosificación en forma de una película

Una película que se disuelve adecuada para la administración vía la mucosa oral y que contiene el agente activo, citrato de sildenafilo, formulado según la Tabla 7. En la Tabla 8 se describen las propiedades de la unidad de dosificación.

Se realizó un estudio cruzado de dos vías que compara sildenafilo intraoral, aplicado sublingualmente, con un comprimido comercial (Viagra®) a la misma dosis. Los niveles medios de plasma y análisis farmacocinético se presentan en la Figura 6 y en la Tabla 11. La Figura 6 y la Tabla 11 muestran que la biodisponibilidad de la dosis equivalente a partir de la película que se disuelve es de aproximadamente 25% mayor que la biodisponibilidad del comprimido.

TABLA 11 Comparación de parámetros farmacocinéticos de la película de sildenafilo y de la película de viagra

Parámetros	Película de	Película de	Relación S/V	Poder
	Sildenafilo (S)	Viagra (V)		estadístico
AUC*(0-t)	365,5	293,1	1,247	0,86
AUC (infinito)	378	310,4	1,218	0,88
Cmax	109,9	106,8	1,029	0,15
Tmax	1	1	1	0,08
Ke	0,354	0,285	1,245	0,32
T	1,99	2,56	0,775	0,23
* Área bajo la curva

Claims (29)

1. Unidad de dosificación que comprende una película formadora de un revestimiento de la superficie de una mucosa, en la que la película formadora de un revestimiento de la superficie de una mucosa comprende un hidrocoloide soluble en agua, una dosis eficaz de un agente activo, en la que el agente activo está encapsulado en un polímero que es química o físicamente distinto del hidrocoloide.

2. Unidad de dosificación según la reivindicación 1, en la que la película muestra un valor de pegajosidad en seco inferior a 3,5 g.

3. Unidad de dosificación según la reivindicación 1 ó 2, en la que la película muestra un valor de pegajosidad en seco inferior a 2,0 g.

4. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el hidrocoloide soluble en agua muestra una velocidad de hidratación en 24 horas de 5 a 20% a una humedad de 75% a temperatura ambiente.

5. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el hidrocoloide soluble en agua es un polímero seleccionado de entre el grupo constituido por un biopolímero natural, seminatural y sintético.

6. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el hidrocoloide soluble en agua se selecciona de entre el grupo constituido por un polisacárido y un polipéptido.

7. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el hidrocoloide soluble en agua comprende un polímero de hidroxipropilmetilcelulosa.

8. Unidad de dosificación según la reivindicación 7, en la que el polímero de hidroxipropilmetilcelulosa tiene un peso molecular inferior a 200.000 daltons.

9. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la película comprende además al menos uno de entre un emulsionante, un plastificante, un agente modificador del sabor, una carga inerte soluble en agua, un conservante, un agente colorante, un estabilizante y un agente tamponante.

10. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la película comprende además un emulsionante presente a una concentración comprendida en el intervalo de 0,1 a 10% en peso de la unidad de dosificación.

11. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la película comprende además un agente modificador del sabor que comprende al menos uno de entre un agente edulcorante, un agente aromatizante y un agente enmascarante del sabor.

12. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la película comprende además una carga inerte soluble en agua presente a una concentración comprendida en el intervalo de 0,5 a 50% en peso de la unidad de dosificación.

13. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la película comprende además un conservante presente a una concentración comprendida en el intervalo de 0,01 a 10% en peso de la unidad de dosificación.

14. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente activo está presente a una concentración comprendida en el intervalo de 0,01 a 75% en peso de la unidad de dosificación.

15. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente activo es seleccionado de entre el grupo constituido por un agente terapéutico, un suplemento dietético y un auxiliar para la higiene.

16. Unidad de dosificación según la reivindicación 15, en la que el agente terapéutico es citrato de sildenafilo.

17. Unidad de dosificación según la reivindicación 15, en la que el agente terapéutico es seleccionado de entre el grupo constituido por nicotina, hidromorfona, oxibutinina y estradiol.

18. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la película presenta un espesor de película seca comprendido en el intervalo de 25 a 500 \mum.

19. Unidad de dosificación según la reivindicación 18, en la que la película presenta un espesor de película seca inferior a 250 \mum.

20. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la película muestra un tiempo de disolución comprendido en el intervalo de 10 a 600 segundos con la aplicación a una superficie de la mucosa oral.

21. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la película muestra además un tiempo de desintegración en el intervalo de 1 a 300 segundos en la aplicación a una superficie de la mucosa oral.

22. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la unidad de dosificación comprende al menos dos agentes activos.

23. Utilización de una película que comprende una dispersión sólida de una dosis eficaz de sildenafilo y xilitol en un hidrocoloide soluble en agua, para la producción de un medicamento destinado a la aplicación a una superficie de la mucosa oral para el tratamiento de la disfunción eréctil.

24. Utilización de una película según la reivindicación 23, en la que la película se disuelve de manera sustancialmente completa en la superficie de la mucosa oral en 10 a 600 segundos.

25. Utilización de una película según la reivindicación 24, en la que la película se disuelve de manera sustancialmente completa en 200 segundos.

26. Procedimiento para la obtención de una unidad de dosificación para la administración mucosal, adecuado para tratar la disfunción eréctil, que comprende las etapas siguientes:

(a)

combinar, en cualquier orden, en una vasija que presenta una fuente de calor y un dispositivo de mezclamiento mecánico, un hidrocoloide, una dispersión sólida de sildenafilo y xilitol, y al menos un reactivo seleccionado de entre el grupo constituido por un emulsionante, un plastificante, un modificador del sabor, un agente colorante, un conservante, un potenciador de la permeación, un estabilizante, y un agente tamponante;

(b)

mezclar los ingredientes combinados durante y después de la adición de los ingredientes a la vasija, y aplicar una cantidad eficaz de calor para fundir una parte sustancial de la mezcla; y

(c)

conformar la mezcla en una película.

27. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que la relación de sildenafilo a xilitol es 9/1.

28. Procedimiento según las reivindicaciones 26 ó 27, en el que la solubilidad en agua del sildenafilo es de al menos 20 mg/ml.

29. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en el que la solubilidad en agua del sildenafilo es de aproximadamente 50 mg/ml.