BRPI0711538A2 - compostos farmacêuticos - Google Patents

compostos farmacêuticos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0711538A2
BRPI0711538A2 BRPI0711538-5A BRPI0711538A BRPI0711538A2 BR PI0711538 A2 BRPI0711538 A2 BR PI0711538A2 BR PI0711538 A BRPI0711538 A BR PI0711538A BR PI0711538 A2 BRPI0711538 A2 BR PI0711538A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
diol
nitrobenzene
oxadiazol
trifluoromethyl
pyridin
Prior art date
Application number
BRPI0711538-5A
Other languages
English (en)
Inventor
David Alexander Learmonth
Laszlo Erno Kiss
Pedro Nuno Leal Palma
Humberto Dos Santos Ferreira
Silva Patricio Manuel Vieira Araujo Soares Da
Original Assignee
Bial Portela & Ca Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bial Portela & Ca Sa filed Critical Bial Portela & Ca Sa
Publication of BRPI0711538A2 publication Critical patent/BRPI0711538A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

COMPOSTOS FARMACêUTICOS. A presente invenção refere-se a novos derivados de nitrocatecol substituidos, seu uso no tratamento de alguns distúrbios do sistema nervoso central e periférico e composições farmacêuticas contendo-os.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS FARMACÊUTICOS".
A presente invenção refere-se a novos derivados de nitrocatecol substituídos, sua utilização no tratamento de alguns distúrbios do sistema nervoso central e periférico e com composições farmacêuticas contendo-os.
Apesar de ser utilizada na prática clínica há várias décadas, a levodopa (L-DOPA) continua a ser o fármaco padrão-ouro para o tratamento sintomático da doença de Parkinson. Isto tem ajudado a manter um grande interesse no desenvolvimento de inibidores da enzima catecol-O- metiltransferase (COMT) com base na hipótese de que a inibição desta en- zima pode proporcionar melhoras clínicas em doentes afetados pela doença de Parkinson submetidos a tratamento com L-DOPA e um inibidor da amino- ácido-descarboxilase (AADC) periférica.
A razão para a utilização de inibidores da COMT como adjuntos da terapia com L-DOPA/AADC baseia-se na sua aptidão para diminuir a O- metilação metabólica da L-DOPA em 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD). A duração da melhora clínica induzida pela L-DOPA é curta como um resultado da meia-vida curta da L-DOPA in vivo o que contrasta com a meia-vida longa da 3-OMD. Adicionalmente, a 3-OMD compete com a L-DOPA para o transporte através da barreira sangue-cérebro (BBB), o que significa que apenas uma quantidade muito limitada de uma dose administrada por via oral de L-DOPA chega de fato atualmente ao local de ação, isto é, o cérebro. De uma manei- ra geral, apenas após alguns anos do início da terapia com L-DOPA com o regime de dosagem comum, a melhora clínica induzido pela L-DOPA decai no final de cada ciclo de dosagem, dando origem ao chamado padrão de "desgaste" de flutuações motoras. Foi assinalada uma relação próxima entre o fenômeno de "desgaste" e a acumulação de 3-OMD (Tohgi, H., e outros, Neurosci. Letters, 132:19-22, 1992). Foi especulado que isto pode resultar da penetração cerebral enfraquecida da L-DOPA devido à competição com a 3-OMD no sistema de transporte através da BBB (Reches, A. e outros, Neu- rology, 32:887-888, 1982) ou apenas porque existe menos L-DOPA disponí- vel para chegar ao cérebro (Nutt, J.G., Fellman, J.H., Clin. Neuropharmacol., 7:35-49, 1984). Na realidade, a inibição da COMT protege a L-DOPA da de- gradação metabólica na periferia por O-metilação, pelo que com doses repe- tidas de L-DOPA é possível aumentar a concentração média de L-DOPA no plasma. Além de reduzir a competição no transporte para o cérebro, existe uma percentagem significativamente maior da dose de L-DOPA administra- da por via oral que é capaz de chegar ao sítio de ação. Deste modo, a inibi- ção da COMT serve para aumentar a biodisponibilidade de L-DOPA e a du- ração da ação antiparkinsoniana é prolongada com doses únicas de L-DOPA (Nutt, J.G., Lancet, 351:1221-1222, 1998).
Os inibidores mais potentes da COMT descritos até agora são a 3,4-diidróxi-4'-metil-5-nitrobenzofenona (Tolcapona, patente Australiana AU- B-69764/87) e (E)-2-ciano-N,N-dietil-3-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)acrilamida (Entacapona, patente Alemã DE 3740383 A1) as quais têm todas constantes de inibição na faixa nanomolar baixa. Apesar de partilharem praticamente o mesmo farmacóforo, a tolcapona difere dà entacapona pelo fato de entrar facilmente no sistema nervoso central (SNC) e de ser capaz de inibir a COMT cerebral, assim como a COMT periférica. Poderia ser especulado que inibição central pode ser menos importante se a ação mais significativa de inibição da COMT for a de prevenir a degradação da L-DOPA na periferia. Na realidade, a utilização de inibidores da COMT que não penetrem no cé- rebro em doses clinicamente relevantes pode evitar efeitos colaterais indese- jados potenciais desses agentes no SNC.
Outro assunto grave que surgiu desde que esses inibidores da COMT foram introduzidos na prática clínica refere-se ao potencial desses xenobióticos à base de nitrocatecol em provocar danos hepáticos graves (hepatotoxicidade). Na realidade, pouco depois do seu lançamento, a tolca- pona foi retirada do mercado depois de terem sido relatados vários casos de hepatotoxicidade, incluindo três mortes lamentáveis de hepatite fulminante fatal. Hoje em dia a tolcapona apenas pode ser utilizada em doentes Parkin- sonianos que não reajam a outros tratamentos e rigorosamente apenas com monitoramento regular do funcionamento do fígado, o que é dispendioso e inconveniente para o doente. Apesar das causas mecanísticas eficazes da toxicidade hepática associada à tolcapona não serem totalmente compreen- didas, estudos in vitro demonstraram que a tolcapona pode ser reduzida me· tabolicamente a intermediários reativos e foi especulado que estes podem formar adutos covalentes com proteínas hepáticas que originam lesão hepa- tocelular (Smith, K.S. e outros, Chem. Res. Toxicol., 16:123-128, 2003).
A Entacapona, por outro lado, apesar de partilhar do mesmo farmacóforo nitrocatecol com a tolcapona não está associada com a toxici- dade hepática e é geralmente vista como um fármaco seguro. Infelizmente, no entanto a entacapona é i um inibidor da COMT significativamente menos potente do que a tolcapona e tem uma meia-vida in vivo muito mais curta. Isto significa que a entacapona tem uma duração muito limitada do efeito e, conseqüentemente, o fármaco tem de ser administrado em doses muito ele- vadas com cada dose de L-DOPA tomada pelo doente. Deste modo, a eficá- cia clínica da entacapona tem sido questionada - na realidade um estudo recente (Parashos, S.A. e outros, Clin. Neuropharmacol., 27(3): 119-123, 2004) revelou que a razão principal para a descontinuação do tratamento com entacapona em doentes que sofrem de doença de Parkinson foi a per- cepção de falta de eficácia.
Então, há ainda uma necessidade de inibidores da COMT exi- bindo propriedades equilibradas de bioatividade, biodisponibilidade e segu- rança, com uma duração de ação longa.
Foi agora surpreendentemente constatado pela requerente que compostos de fórmula geral I são inibidores da COMT que são dotados com tais propriedades e exibem uma duração de ação excepcionalmente longa.
Compostos da invenção de preferência têm a fórmula geral I conforme definido abaixo.
<formula>formula see original document page 4</formula> onde R1 e R2 são independentemente um do outro hidrogênio ou um grupo que é hidrolisável em condições fisiológicas, alcanoíla ou aroíla inferior op- cionalmente substituída; X representa um grupo metileno; Y representa um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ? representa o número 0, 1, 2 ou 3 em representa o número 0 ou 1; R3 representa um grupo piridina de acordo com a fórmula A, B ou C, o qual está ligado como indicado pela ligação sem marca:
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde R4, R5, Re e R7 independentemente uns dos outros representam um grupo hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 tioalquila, C1-C6 alcóxi, C6-C12 arilóxi ou um C6-C12tioarila, grupo C1-C6 alcanoíia ou C7-C13 aroíla, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C3-C12 cicloalquilamino, C3-C12 heterociclo- alquilamino, C1-C6 alquilsulfonila, C6-C12arilsulfonila, halogênio, C1-C6 haloal- quila, trifluormetila, ciano, nitro ou um grupo heteroarila; ou dois ou mais dos resíduos R4, R5, R6 e R7 tomados em conjunto representam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou heteroaromáticos e onde P repre- senta uma unidade central, a qual é de um modo preferido uma unidade pla- nar e que é de um modo ainda mais preferido selecionada dos regioisôme- ros de 1,3,4-oxadiazol-2,5-diíla, 1,2,4-oxadiazol-3,5-diíla, 4-metil-4H-1,2,4- triazol-3,5-diíla, 1,3,5-triazin-2,4-diíla, 1,2,4-triazin-3,5-diíla, 2H-tetrazol-2,5- diíla, 1,2,3-tiadiazol-4,5-diíla, 1-alquil-3-(alcoxicarbonil)-1H-pirrol-2,5-diíla, onde alquila é representada por metila, etila, n-propila e n-butila e onde alcó- xi é representado por metóxi, etóxi, n-propóxi e isopropóxi, 1 -alquil-1 H-pirrol- 2,5-diíla, onde alquila é representada por metila, etila, n-propila e n-butila, tiazol-2,4-diíla, 1 -H-pirazol-1,5-diíla, pirimidin-2,4-diíla, oxazol-2,4-diíla, car- bonila, 1H-imidazol-1,5-diíla, isoxazol-3,5-diíla, furan-2,4-diíla, 3-alcoxicar- bonilfuran-2,4-diíla, onde alcóxi é representado por metóxi, etóxi, n-propóxi e isopropóxi, benzeno-1,3-diíla e (Z)-1-cianoeten-1,2-diíla.
Na definição acima, os regioisômeros da unidade central incluem ambos regioisômeros que podem ser obtidos por permuta da porção nitroca- tecol e da porção-(X)n-(Y)m-R3.
De um modo preferido, resíduos C1-C6 alquila representam meti- la, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pentila ou hexila.
De um modo preferido, resíduos C1-C6 tioalquila representam tiometila, tioe- tila, tio-n-propila, tio-isopropila, tio-n-butila, tio-n-pentila e tio-n-heóxi. De um modo preferido, resíduos C1-C6 alcóxi representam metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi. De um modo preferido, resí- duos C6-C12 arilóxi representam fenóxi ou naftóxi que pode ser opcionalmen- te substituído. De um modo preferido, resíduos C6-C12 tioarila representam tiofenila e tionaftila que podem ser opcionalmente substituídos. De um modo preferido, resíduos C1-C6 alcanoíla representam metanoíla, etanoíla, propa- noíla ou butanoíla. De um modo preferido, resíduos C7-C13 aroíla represen- tam benzoíla e naftoíla. De um modo preferido, resíduos C1-C6 alquilamino representam metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino e n-buti- lamino. De um modo preferido, resíduos C1-C6 dialquilamino representam dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-n-butilamino, diisopropilamino, metiletilamino, metilpropilamino e etilpropilamino. De um modo preferido, resíduos C3-C12 cicloalquilamino representam pirrolidino, piperidino, cicloexi- lamino e dicicloexilamino. De um modo preferido, resíduos C3-C12 heteroci- cloalquilamino representam morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, 3,5-dimetilmor- folino, piperazino, N-metilpiperazino e N-etilpiperazino. De um modo preferi- do, resíduos C1-C6 alquilsulfonila ou C6-C12 arilsulfonila representam metilsu- fonila, etilsulfonila, fenilsulfonila e tolilsulfonila. De um modo preferido, resí- duos halogênio representam cloro, bromo, iodo e flúor. De um modo preferi- do, C1-C6 haloalquila representa clorometila, fluormetila, diclorometila, diflu- ormetila, triclorometila e trifluormetila. De um modo preferido, os resíduos heteroarila representam piridila, pirimidila, isoxazolila, oxazolila, isoxadiazoli- la, oxadiazolila, triazolila e tetrazolila. Nos casos em que dois ou mais dos resíduos R4, R5, R6 e R7 tomados em conjunto representam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou heteroaromáticos, resíduos com- binados preferidos são indolizinila, isoindolila, indolila, indazolila, purinila, quinolizinila, naftiridinila, isoquinolila e quinolila.
Foi surpreendentemente constatado pela requerente que com- postos de fórmula geral I aumentam notavelmente a biodisponibilidade de L- DOPA1 aumentam a aplicação de L-DOPA ao cérebro e aumentam signifi- cantemente os níveis de dopamina no cérebro durante períodos prolonga- dos. Compostos de fórmula geral I não apenas inibem COMT, então preve- nindo colapso de L-DOPA, mas também têm o efeito adicional de aumento da biodisponibilidade de L-DOPA. Esses efeitos sobre níveis de L-DOPA após a administração de compostos de fórmula geral I são notavelmente maiores do que aqueles observados como tolcapona, o único inibidor de COMT até agora conhecido ser dotado com uma duração de ação razoa- velmente longa.
Além disso, mesmo após tempos de início longos (por exemplo, 24 horas após administração), compostos de fórmula geral I produzem au- mentos em aplicação de L-DOPA ao cérebro similar àqueles observados em pontos de tempo mais curtos (por exemplo, 2 e 7 horas), que contrasta com aqueles observados com tolcapona. Isto resulta em uma aplicação mais es- tável de L-DOPA ao cérebro após administração de compostos de fórmula geral I, enquanto tolcapona é propensa a produzir oscilações notáveis na aplicação ao cérebro de L-DOPA, que provoca efeitos colaterais indesejados em pacientes Parkinsonianos.
Então compostos de fórmula geral I podem por conseguinte ser dotados com vantagens terapêuticas devido à elevação sustentada e cons- tante de níveis de L-DOPA enquanto o uso de tolcapona induz discinesias em pacientes devido a oscilações abruptas em níveis de L-DOPA.
A biodisponibilidade, bioatividade, perfil de segurança e outras propriedades relacionadas conhecidas na técnica (por exemplo, permeabili- dade da barreira sangue-cérebro) podem ser rotineiramente otimizadas pela pessoa versada na técnica com base no ensinamento do presente pedido através da variação dos substituintes R1-R7 de fórmula geral I a fim de obter uma mistura de propriedades equilibrada desejável.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo uma 4- metil-4H-1,2,4-triazol-3,5-diíla como unidade central incluem 5-(4-metil-5-(4- (trifluormetil)piridin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2- cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2- diol, 5-(4-metil-5-(2-metil-6-(trifluormetil)piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-ni- trobenzeno-1,2-diol, 5-(4-metil-5-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(4-metil-5-(6-metil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2,6-dimetil-4-(trifluormetil) piridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3 il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(3,5- dicloropiridin-4-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(4- metil-5-(6-metil-2-fenil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-tria- zol-3-il)-3-nitrobenzeno-1;,2-diol, 5-(5-(2-cloro-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(4-metil-5-(2-(trifluormetil) piri- din-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2 5-dicloro-4,6-di- metilpiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(4-me- til-5-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-fluorpiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-fluorpiridin-4-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(6-fluorpiridin-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-nitrobenzeno- 1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-6-metilpiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-5-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo uma 1,3,5-triazin-2,4-diíla como unidade central incluem 3-nitro-5-(4-(4-(trifluor- metil)piridin-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)benzeno-1,2-diol, 5-(4-(2-metil-6-(trifluorme- til) piridin-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-3-nitrobenzeno-,2-diol, 3-nitro-5-(4-(6-(trifluor- metil)piridin-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)benzeno-1,2-diol, 5-(4-(6-metil-4-(trifluorme- til)piridin-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(4-(2,6-dimetil-4-(tri- fluormetil)piridin-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(4-(6-metil- 2-fenil-4-(trifiuorometil)piridin-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(4-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)benzeno-1,2-diol, 3-ni- tro-5-(4-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)benzeno-1,2-diol.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo uma 1,2,4-triazin-3,5-diNa como uma unidade central incluem 3-nitro-5-(3-(4- (trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-triazin-5-il)benzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-metil-6-(tri- fluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-triazin-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(3- (6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-triazin-5-il)benzeno-1,2-diol, 5-(3-(6-metil-4- (trifluormetil)piridin-3-il)-1 ,2,4-triazin-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(3-(2,6- dimetil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-triazin-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5- (3-(6-metil-2-fenil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-triazin-5-il)-3-nitrobenzeno- 1,2-diol, 3-nitro-5-(3-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-triazin-5-il)benzeno-1,2- diol, 3-nitro-5-(3-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-triazin-5-il)benzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-fluorpiridin-4-il)-1,2,4-triazin-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(3-(6-fiuo- ropiridin-2-il)-1,2,4-triazin-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo uma 1,2,4-oxadiazol-3,5-diíla como unidade central incluem 3-nitro-5-(3-(4-(tri- fluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-cloro-4,6- dimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-metil- 6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-ni- tro-5-(3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 5- (3-(6-metil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2- diol, 5-(3-(2,6-dimetil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5-(3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitroben- zeno-1,2-diol, 5-(3-(6-metil-2-fenil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-bromo-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxa- diazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-cloro-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(3-(2-(trifluormetil)piridin-3- il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 5-(3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3- il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(3-(5-(trifluormetil) pi- ridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-fluorpiridin-3-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-fluorpiridin-4-il)-1,2,4-oxadia- zol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(3-(6-fluorpiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)- 3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)- 3-nitrobenzeno-1,2-diol,5-(3-(2-bromo-6-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5- il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol,5-(3-(2-bromo-5-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol,3-nitro-5-(5-(4-(trifluormetil)piridin-3- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-metil-6-(trifluormetil)pi- ridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(6-(trifluor- metil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzeno-1,2-diol, 5-(5-(6-metil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenzeno- 1,2-diol, 5-(5-(2,6-dimetil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-ni- trobenzeno-1,2-diol,5-(5-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitro- benzerio-1,2-diol,5-(5-(6-metil-2-fenil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadia- zol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol,5-(5-(2-cloro-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(2-(trifluormetil) piri- din-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiri- din-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(5-(trifluor- metil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-fluorpiridin-3- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-fluorpiridin-4-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol,5-(5-(6-fluorpiridin-2-il)-1,2,4-oxadia- zol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadia- zol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol,5-(5-(2-bromo-6-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxa- diazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol,5-(5-(2-bromo-5-cloro-4,6-dimetilpiridin-3- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo uma 1,3,4-oxadiazol-2,5-diíla como unidade central incluem 3-nitro-5-(5-(4-(tri- fluormetil)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzeno-1,2-diol,5-(5-(2-cloro-4,6- dimetilpiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol,5-(5-(2-metil- 6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol,3-nitro- 5-(5-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzeno-1,2-diol,5-(5-(6- metil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2,6-dimetil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-nitroben- zeno-1,2-diol,5-(5-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-nitrobenze- no-1,2-diol, 5-(5-(6-metil-2-fenil-4-(trifluormetil)piridiri-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-1,3,4-oxadia- zol-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(2-(trifluormetil)piridin-3- il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3- il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(5-(trifluormetil) pi- ridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-fluorpiridin-3-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-fluorpiridin-4-il)-1,3,4-oxadia- zol-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(6-fluorpiridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-íl)- 3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)-1,3 ,4-oxadiazol-2-il)- 3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-6-metilpiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-5-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo uma por- ção (Z)-1-cianoeten-1,2-diíla como unidade central incluem (Z)-3-(3,4-di- idróxi-5-nitrofenil)-2-(4-(trifluormetil)piridin-3-il)acrilonitrila, (Z)-2-(2-cloro-4,6- dimetilpiridin-3-il)-3-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)acrilonitrila, (Z)-3-(3,4-diidróxi-5- nitrofenil)-2-(2-metil-6-(trifluormetil)píridin-3-il)acrilonitrila, (Z)-3-(3,4-diidróxi- 5-nitrofenil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)acrilonitrila, (Z)-3-(3,4-diidróxi-5-nitro- fenil)-2-(6-metil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)acrilonitrila, (Z)-3-(3,4-diidróxi-5-ni- trofenil)-2-(2,6-dimetil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)acrilonitrila, (Z)-2-(3,5-dicloro- piridin-4-il)-3-(3)4-diidróxi-5-nitrofenil)acrilonitrila, (Z)-3-(3,4-diidróxi-5-nitrofe- nil)-2-(6-metil-2-fenil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)acrilonitrila, (Z)-2-(2-bromo-4, 5,6-trimetilpiridin-3-il)-3-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)acrilonitrila, (Z)-2-(2-cloro-4, 5,6-trimetilpiridin-3-il)-3-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)acrilonitrila, (Z)-3-(3,4-diidró- xi-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)acrilonitrila, (Z)-2-(2,5-dicloro-4,6- dimetilpiridin-3-il)-3-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)acrilonitrila, (Z)-3-(3,4-diidróxi-5- nitrofenil)-2-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)acrilonitrila, (Z)-3-(3,4-diidróxi-5-nitrofe- nil)-2-(2-fluorpiridin-3-il)acrilonitrila, (Z)-3-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(2-fluor- piridin-4-il)acrilonitrila, (Z)-3-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(6-fluorpiridin-2-il)acri- lonitrila, (Z)-2-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)-3-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)acrilonitri- la, (Z)-2-(2-bromo-6-metilpiridin-3-il)-3-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)acrilonitrila, (Z)-2-(2-bromo-5-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-3-(3,4-diidróxi-5- nitrofenil)acrilonitrila.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo como unidade central uma porção furan-2,4-diíla ou uma porção 3-alcoxicar- bonilfuran-2,4-diíla, em que alcóxi é representado por metóxi, etóxi, n-pro- póxi e isopropóxi, incluem 4-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(4-(trifluormetil) piri- din-3-il)furan-3-carboxilato de etila, 2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-4-(3,4- diidróxi-5-nitrofenil)furan-3-carboxilato de etila, 4-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2- (2-metil-6-(trifluormetil)piridin-3-il)furan-3-carboxilato de etila, 4-(3,4-diidróxi- 5-nitrofenil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)furan-3-carboxilato de etila, etil 4- (3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(6-metil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)furan-3 carboxi- lato, 4-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(2,6-dimetil-4-(trifluor-metil)piridin-3-i 3-carboxilato de etila, 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil) fu- ran-3-carboxilato de etila, 5-(5-(6-metil-2-fenil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)furan- 3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)furan-3-il)- 3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)furan-3-il)-3-ni- trobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)furan-3-il)benze- no-1,2-diol, 5-(5-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)furan-3-il)-3-nitrobenzeno- 1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(5-(trifluor-methil)piridin-3-il)furan-3-il)benzeno-1,2-diol, etil 4-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(2-fluorpiridin-3-il)furan-3-carboxilato, etil 4- (3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(2-fluorpiridin-4-il)furan-3-carboxilato, etil 4-(3,4- diidróxi-5-nitrofenil)-2-(6-fluorpiridin-2-il)furan-3-carboxilato, etil 2-(2-cloro-6- metilpiridin-3-il)-4-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)furan-3-carboxilato, etil 2-(2-bro- mo-6-metilpiridin-3-il)-4-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)furan-3-carboxilato, etil 2-(2- bromo-5-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-4-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)furan-3-carbo- xilato.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo como uma unidade central uma porção 1H-imidazol-1,5-diíla incluem 3-nitro-5-(1- (4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1 H-imidazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 5-(1 -(2-cloro-4,6- dimetilpiridin-3-il)-1 H-imidazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(1 -(2-metil-6-(tri- fluormetil)piridin-3-il)-1 H-imidazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(1 -(6- (trifluormetil)piridin-3-il)-1 H-imidazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 5-(1 -(3,5-dicloropi- ridin-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(1-(2-(trifluorme- til) piridin-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(1-(5-(trifluormetil) piridin-3-il)-1 H-imidazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 5-(1-(2-fluorpiridin-3-il)-1H-imi- dazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(1-(6-fluorpiridin-2-il)-1H-imidazol-5-il)- 3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(1-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-5-il)-3-ni- trobenzeno-1,2-diol, 5-(1 -(2-bromo-6-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-5-il)-3-nitro- benzeno-1,2-diol.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo como unidade central uma porção isoxazol-3,5-diíla incluem 3-nitro-5-(5-(4- (trifluormetil)piridin-3-il)isoxazol-3-il)benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-4,6-dime- tilpiridin-3-il)isoxazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-metil-6-(trifluorme- til)piridin-3-il)isoxazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(6-(trifluorme- til)piridin-3-il)isoxazol-3-il)benzeno-1,2-diol, 5-(5-(6-metil-4-(trifluormetil)piri- din-3-il)isoxazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2,6-dimetil-4-(trifluormetil) piridin-3-il)isoxazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(3,5-dicloropiridin-4-il) isoxazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(6-metil-2-fenil-4-(trifluormetil)piri- din-3-il)isoxazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-4,5,6-trimetilpiri- din-3-il)isoxazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-4,5,6-trimetilpiri- din-3-il)isoxazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(2-(trifluormetil)piri- din-3-il)isoxazol-3-il)benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il) isoxazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(5-(trifluormetil)piridin-3-il) isoxazol-3-il)benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-fluorpiridin-3-il)isoxazol-3-il)-3-nitroben- zeno-1,2-diol, 5-(5-(2-fluorpiridin-4-il)isoxazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5- (5-(6-fluorpiridin-2-il)isoxazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-6-me- tilpiridin-3-il)isoxazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-6-metilpiri- din-3-il)isoxazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-5-cloro-4,6-dime- tilpiridin-3-il)isoxazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo como unidade central uma porção carbonila incluem (3,4-diidróxi-5-nitrofenil)(4- (trifluormetil)piridin-3-il)metanona, (2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)(3,4-diidróxi- 5-nitrofenil)metanona, (3,4-diidróxi-5-nitrofenil)(2-metil-6-(trifluormetil)piridin- 3-il)metanona, (3,4-diidróxi-5-nitrofenil)(6-(trifluormetil)piridin-3-il)metanona, (3,4-diidróxi-5-nitrofenil)(6-metil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)metanona, (3,4-di- idróxi-5-nitrofenil)(2,6-dimetil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)metanona, (3,5-diclo- ropiridin-4-il)(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)metanona, (3,4-diidróxi-5-nitrofenil)(6-me- til-2-fenil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)metanona, (2-bromo-4,5,6-trimetilpiridin-3- il)(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)metanona, (2-cloro-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)(3,4-di- idróxi-5-nitrofenil)metanona, (3,4-diidróxi-5-nitrofenil)(2-(trifluormetil)piridin-3- il)metanona, (2,5-dicloro-4,6-dimetillpiridin-3-il)(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)meta- nona, (3,4-diidróxi-5-nitrofenil)(5-(trifluormetil)piridin-3-il)metanon (3,4-di- idróxi-5-nitrofenil)(2-fluorpiridin-3-il)metanona, (3,4-diidróxi-5-nitrofenil)(2-fluor- piridin-4-il)metanona, (3,4-diidróxi-5-nitrofenil)(6-fluorpiridin-2-il)metanona, (2-cloro-6-metilpiridin-3-il)(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)metanona, (2-bromo-6-me- tilpiridin-3-il)(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)metanona, (2-bromo-5-cloro-4,6-dime- tilpiridin-3-il)(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)metanona.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo como unidade central uma porção oxazol-2,4-diíla incluem 3-nitro-5-(2-(4-(trifluor- metil)piridin-3-il)oxazol-4-il)benzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin- 3-il)oxazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-metil-6-(trifluormetil)piridin-3- il)oxazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il) oxazol-4-il)benzeno-1,2-diol, 5-(2-(6-metil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)oxazol-4- il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(2,6-dimetil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)oxazol- 4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(3,5-dicloropiridin-4-il)oxazol-4-il)-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5-(2-(6-metil-2-fenil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)oxazol-4-il)-3- nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-bromo-4,5 ,6-trimetilpiridin-3-il)oxazol-4-il)-3- nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-cloro-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)oxazol-4-il)-3-ni- trobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)oxazol-4-il)benze- no-1,2-diol, 5-(2-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)oxazol-4-il)-3-nitrobenzeno- 1,2-diol, 3-nitro-5-(2-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)oxazol-4-il)benzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-fluorpiridin-3-il)oxazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-fluorpiri- din-4-il)oxazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(6-fluorpiridin-2-il)oxazol-4- il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)oxazol-4-il)-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-bromo-6-metilpiridin-3-il)oxazol-4-il)-3-nitrobenze- no-1,2-diol, 5-(2-(2-bromo-5-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)oxazol-4-il)-3-nitro- benzeno-1,2-diol.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo como unidade central uma porção benzeno-1,3-diíla incluem 5-nitro-3'-(4-(tri- fluormetil)piridin-3-il)bifenil-3,4-diol, 5-nitro-3'-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)bife- nil-3,4-diol, S^ÍS.õ-dicloropiridin^-iO-õ-nitrobifenil-S^-diol, 5-nitro-3'-(2-(trifluor- metil)piridin-3-il)bifenil-3,4-diol, 5-nitro-3'-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)bifenil-3,4- diol.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo como unidade central uma porção 1 -H-pirazol-1,5-diíla incluem 3-nitro-5-(1-(4-(tri- fluormetil)piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(1 -(6-(trifluor- metil)piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 5-(1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)- 1 H-pirazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(1 -(2-(trifluormetil)piridin-3- il)-1 H-pirazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(1 -(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-1 H- pirazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 5-(1 -(2-fluorpiridin-4-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-nitro- benzeno-1,2-diol.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo como unidade central uma porção pirimidin-2,4-diíla incluem 3-nitro-5-(2-(4-(tri- fluormetil)piridin-3-il)pirimidin-4-il)benzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-cloro-4,6-dimetil- piridin-3-il)pirimidin-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-metil-6-(trifluormetil) piridin-3-il)pirimidin-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(2-(6-(trifluormetil) piridin-3-il)pirimidin-4-il)benzeno-1,2-diol, 5-(2-(6-metil-4-(trifluormetil)piridin- 3-il)pirimidin-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(2,6-dimetil-4-(trifluormetil)piri- din-3-il)pirimidin-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(3,5-dicloropiridin-4-il)piri- midin-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(6-metil-2-fenil-4-(trifluormetil)piridin- 3-il)pirimidin-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-bromo-4,5,6-trimetilpiridin- 3-il)pirimidin-4-il)-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-cloro-4,5 ,6-trimetilpiridin- 3-il)pirimidin-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(2-(2-(trifluormetil)piridin- 3-il)pirimidin-4-il)benzeno-1,2-diol, 5-(2-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)piri- midin-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(2-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)piri- midin-4-il)benzeno-1,2-diol.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo como unidade central uma porção 1 -pirrol-2,5-diíla incluem 5-(3,4-diidróxi-5-ni- trofenil)-1 -metil-2-(4-(trifluormeti)piridin-3-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila, 2-(2- cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1-metil-1H-pirrol-3-car- boxilato de etila, 5-(1-metil-5-(2-metil-6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirrol-2-il)-3- nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1-etil-2-(6-(trifluormetil) piri- din-3-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila, 5-(1-metil-5-(6-metil-4-(trifluormetil) piridin-3-il)-1H-pirrol-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2,6-dimetil-4-(trifluor- metil)piridin-3-il)-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(3,5-di- cloropiridin-4-il)-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(1-metil-5-(6- metil-2-fenil-4-(triflúor-metil)piridin-3-il)-1H-pirrol-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-nitrobenzeno- 1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5-(1 -metil-5-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirrol-2-il)-3-ni- trobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1-metil-1 H-pirrol- 2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(1 -metil-5-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirrol- 2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-fluorpiridin-3-il)-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3- nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-fluor-piridin-4-il)-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(6-fluorpiridin-2-il)-1 -metil-1H- pirrol-3-carboxilato de etila, 5-(5-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)-1-metil-1H-pirrol- 2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-6-metilpiridin-3-il)-1-metil-1H-pir- rol-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-5-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)- 1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo como unidade central uma porção 2H-tetrazol-2,5-diíla incluem 3-nitro-5-(2-(4- (trifiuorometil)piridin-3-il)-2H-tetrazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(2-(6-(tri- fiuorometil)piridin-3-il)-2H-tetrazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 5-(2-(3,5-dicloropiri- din-4-il)-2H-tetrazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(2-(2-(trifluormetil) piridin-3-il)-2H-tetrazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(2-(5-(trifluormetil)piri- din-3-il)-2H-tetrazol-5-il)benzeno-1,2-diol.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo como unidade central uma porção 1,2,3-tiadiazol-4,5-diíla incluem 3-nitro-5-(5-(4- (trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-4,6-di- metilpiridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-metil-6- (trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5- (5-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)benzeno-1,2-diol, 5-(5-(6-metil- 4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2,6- dimetil·4-(trifluormetil)pίridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)-3-nitrobenzen 5-(5-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5- (6-metil-2-fenil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)-3-nitrobenzeno- 1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)-3- nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4- il)benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4- il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,3-tia- diazol-4-il)benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-fluorpiridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)-3-ni- trobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-fluorpiridin-4-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)-3-nitrobenze- no-1,2-diol, 5-(5-(6-fluorpiridin-2-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1 ,2- diol, 5-(5-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)-3-nitrobenzerio-1,2- diol, 5-(5-(2-bromo-6-metilpiridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2- diol, 5-(5-(2-bromo-5-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)-3-nitro- benzeno-1,2-diol.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) acima tendo como unidade central uma porção 1,3-tiazol-2,4-diíla incluem 3-nitro-5-(2-(4-(tri- fluormetil)piridin-3-il)tiazol-4-il)benzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-cloro-4,6-dimetilpiri- din-3-il)tiazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-metil-6-(trifluormetil)piridin- 3-il)tiazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il) tiazol-4-il)benzeno-1,2-diol, 5-(2-(6-metil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-4-il)- 3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(2,6-dimetil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-4-il)- 3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(3,5-dicloropiridin-4-il)tiazol-4-il)-3-nitrobenze- no-1,2-diol, 5-(2-(6-metil-2-fenil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-4-il)-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-bromo-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)tiazol-4-il)-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-cloro-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)tiazol-4-il)-3-nitroben- zeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-4-il)benzeno-1,2- diol, 5-(2-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)tiazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(2-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-4-il)benzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-fluor- piridin-3-il)tiazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-fluorpiridin-4-il)tiazol-4- il)-3-nitrobenzeno-1,2-díol, 5-(2-(6-fluorpiridin-2-il)tiazol-4-il)-3-nitrobenzeno- 1,2-diol, 5-(2-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)tiazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5- (2-(2-bromo-6-metilpiridin-3-il)tiazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(2-(2-bro- mo-5-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)tiazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
Conforme aqui usado, o termo 'composto da invenção' ou 'com- postos da invenção' inclui um composto de fórmula geral I conforme acima definido e inclui qualquer um dos compostos preferidos listados acima.
O exemplo mais preferido de um composto de acordo com a fórmula geral I é 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- 3-nitrobenzeno-1,2-diol, daqui em diante chamado composto A.
Em uma modalidade preferida, compostos da fórmula geral I on- de a unidade central consiste em porção 1,2,4-oxadiazo-3,5-diíla podem ser preparados através de um processo onde um composto da fórmula geral IIA, IIB ou IIC,
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R4, R5, R6 e R7 são definidos como na fórmula geral I, é submetido a uma reação de ciclização compreendendo condensação e desidratação com um composto da fórmula geral III,
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que Re e Rg independentemente um do outro representam hidrogênio ou grupos de proteção adequados para grupos hidroxila aromáticos, sob condi- ções adequadas para produzir derivados de oxadiazol, seguido pela remo- ção dos grupos de proteção hidroxila para prover os compostos de fórmula geral I. Grupos de proteção adequados para grupos hidróxi aromáticos são bem-conhecidos na técnica. Exemplos de grupos de proteção adequa- dos para grupos hidróxi aromáticos incluem metila, etila, isopropila, benzila, 4-metoxibenzila, metoximetila, benziloximetila, metoxietoximetila, tetrahidro- piranila, fenacila, alila, trimetilsilila, terc-butildimetilsilila, benziloxicarbonila, terc-butoxicarbonila, éster, sulfonato, carbamato, fosfinato, derivados de ace- tal e cetal.
Em uma modalidade preferida, um dos grupos R8 e Rg é hidro- gênio e o outro é metila. Em uma modalidade particularmente preferida, Rs representa metila e Rg representa hidrogênio.
Em uma modalidade preferida alternativa, os grupos de proteção R8 e R9 estão substituídos por hidrogênio ou por um grupo que é hidrolisável sob condições fisiológicas. Os grupos de proteção R8 e R9 podem ser remo- vidos independentemente um do outro em etapas de reação separadas ou eles podem ser removidos na mesma etapa reacional. De modo semelhante, a inserção de um grupo que é hidrolisável sob condições fisiológicas pode ocorrer quer na mesma etapa quer em uma etapa reacional subseqüente.
Na presente invenção, as condições adequadas para produzir derivados de oxadiazol incluem condições que originam o derivado de oxa- diazol com rendimento e pureza elevados. De um modo preferido, o rendi- mento do derivado de oxadiazol desejado é, pelo menos, de 70%, de um modo mais preferido 75 até 99%, de um modo ainda mais preferido 80 até 97% e de um modo muito preferido 85 até 95%. De um modo preferido, a pureza do derivado de oxadiazol desejado é, pelo menos, de 90%, de um modo mais preferido, pelo menos, de 95%, de um modo ainda mais preferi- do, pelo menos, de 99% e de um modo muito preferido, pelo menos, de 99,5%. Seguindo os ensinamentos da presente invenção o versado na técni- ca pode determinar facilmente as condições reacionais mais adequadas pa- ra otimizar o rendimento e a pureza do oxadiazol. Os parâmetros a serem em consideração pelo versado na técnica incluem, mas não se limitam aos reagentes que efetuam a condensação e agentes de desidratação, escolha dos grupos de proteção R8 e Rg, sistema solvente, temperatura da reação e tempo reacional e solubilidade dos reagentes.
O composto de fórmula geral III requer ativação antes da con- densação com um composto de fórmula IIA-IIC. Reagentes adequados para ativação do composto de fórmula III incluem 1,1-carbonildiimidazol, cloreto de tionila, cloreto de sulfonila, Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzo- triazol e N-(3-dimetilaminopropiO-N'-etilcarbodiimida, fosgênio, PCI3, POCI3, PCI5, anidridos, triclorotriazina e clorodimetoxitriazina e similar. São particu- larmente preferidos 1,1-carbonildiimidazol e cloreto de tionila. Em alguns casos podem ser utilizados os mesmos reagentes para efetuar a etapa de ciclização, que consiste em condensação e desidratação. Os reagentes al- ternativos para efetuar a condensação e/ou desidratação incluem piridina e fluoreto de tetrabutilamônio. De um modo preferido a desidratação pode ser efetuada por aquecimento térmico da mistura reacional conjuntamente com os reagentes supramencionados.
O composto de fórmula geral III pode ser ativado com um exces- so de um reagente tal como cloreto de tionila em um solvente adequado ou sem a necessidade de um solvente adicional. Se preferido, o reagente em excesso pode ser depois eliminado, por exemplo, por destilação, e substituí- do por um solvente e um outro reagente tal como piridina para realizar as etapas de condensação e desidratação. Sistemas solventes preferidos para ativar o composto de fórmula geral III e ciclização com compostos das fór- mulas gerais IIA-IIC são solventes dipolares apróticos incluindo dimetilfor- mamida, sulfóxido de dimetila, dimetilacetamida e N-metilpirrolidinona. São particularmente preferidas sulfóxido de dimetila e dimetilacetamida.
Temperaturas da reação e tempos de reação adequados depen- dem da reatividade dos reagentes utilizados para efetuar a condensação e a desidratação. De um modo preferido, a temperatura da reação está na faixa de 0°C até ao ponto de ebulição do sistema solvente utilizado, de um modo mais preferido, na faixa de 20 até 150°C e, de um modo muito preferido, na faixa de 25 até 120°C. De um modo preferido, o tempo reacional está na fai- xa de 30 minutos até 24 horas, de um modo mais preferido na faixa de 1 ho- ra até 18 horas e de um modo muito preferido 2 até 6 horas. Em uma modalidade preferida alternativa, a reação de conden- sação e a desidratação são realizadas na presença de uma base orgânica ou inorgânica. Bases preferidas adequadas incluem trietilamina, tributilami- na, 2,6-lutidina, N-metilmorfolina, piridina, imidazol, N-metilimidazol e 4- dimetilaminopiridina. Bases particularmente preferidas incluem piridina, N- metilimidazol e 4-dimetilaminopiridina.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, a conden- sação e a desidratação são realizadas em duas etapas de reação separa- das. Nesta modalidade particular pode utilizar-se agentes de condensação e desidratação diferentes e sistemas solventes para otimizar rendimento e pu- reza do produto obtido.
Em uma modalidade preferida alternativa da presente invenção, a condensação e a desidratação são realizadas seqüencialmente no mesmo recipiente sem isolamento de intermediários. Nesta modalidade particular, os reagentes que realizam a condensação e a desidratação podem ser iguais ou diferentes, mas são de um modo preferido idênticos.
A quantidade dos reagentes que realizam a condensação e a desidratação não é crítica. As quantidades típicas de reagentes que realizam a condensação e a desidratação incluem, pelo menos, uma quantidade de 1 mol, de um modo preferido 2,1 mois a 5 mois, de um modo mais preferido 2,2 até 4 mois e de um modo muito preferido 2,3 mois até 3 moles, por mol de derivado de piridina. Nos casos em que os reagentes que realizam a con- densação e a desidratação também servem como solvente ou co-solvente, a quantidade em excesso pode ser muito maior.
Em outro aspecto da invenção, compostos de fórmula IIA, IIB e IIC são preparados através de reação de compostos da fórmula geral IVA, IVB ou IVC,
<formula>formula see original document page 21</formula>
com hidroxilamina na presença de um agente de quelação sob condições de reação adequadas.
Na presente invenção, as condições reacionais adequadas da reação acima incluem condições que originam o derivado de amidoxima com rendimento e pureza elevados. De um modo preferido, o rendimento do deri- vado de amidoxima desejado é pelo menos de 70%, de um modo mais pre- ferido 72 até 95%, de um modo ainda mais preferido 75 até 90% e de um modo muito preferido 78 até 85%. De um modo preferido, a pureza do deri- vado de amidoxima desejado é, pelo menos, de 90%, de um modo mais pre- ferido, pelo menos, de 95%, de um modo ainda mais preferido pelo menos de 96% e de um modo muito preferido, pelo menos, de 97%. Seguindo os ensinamentos da presente invenção o versado na técnica pode determinar rotineiramente as condições reacionais mais adequadas a fim de otimizar o rendimento e a pureza da amidoxima. Os parâmetros a serem levados em consideração pelo versado na técnica incluem, mas não se limitam a, quan- tidade de hidroxilamina, escolha do catalisador, natureza dos substituintes R4-R7, sistema de solvente, temperatura da reação e tempo reacional e so- Iubilidade dos reagentes.
A quantidade preferida de hidroxilamina está na faixa de quanti- dades equimolares até um excesso de 50 vezes de derivado de piridina. De um modo preferido, a quantidade de hidroxilamina está na faixa de um ex- cesso de 1,2 até 20 vezes, de um modo mais preferido um excesso de 1,5 até 10 vezes e de um modo muito preferido um excesso de 3 até 5 vezes.
Os agentes quelantes preferidos incluem 8-hidroxiquinolina, orto- fenantrolina e seus hidratos e derivados. A quantidade preferida de agente quelante está na faixa de 0,1-10% em mol, de um modo mais preferido 0,5- 5% em mol, de um modo mais preferido 0,75-3% em mol e de um modo mui- to preferido 1-1,5% em mol.
O sistema de solvente não está particularmente limitado e inclui água, álcoois tal como metanol, etanol ou isopropanol, éteres tal como THF ou 1,4-dioxano, e solventes dipolares apróticos, tal como sulfóxido de dimeti- la e similar ou misturas destes solventes.
De um modo preferido, a temperatura da reação está na faixa de 0°C até o ponto de ebulição do sistema solvente utilizado, de um modo mais preferido na faixa de 20 até 100°C e de um modo muito preferido na faixa de 40 até 80°C. De um modo preferido, o tempo reacional está na faixa de 30 minutos até 24 horas, de um modo mais preferido na faixa de 1 hora até 18 horas e de um modo muito preferido 2 até 8 horas.
O esquema de reação 1 que segue mostra exemplo de como produzir um composto da fórmula geral IIB a partir de um composto da fór- mula geral IVB:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Esquema 1. Reagentes: 1. Piperidina, etanol, refluxo: ii. SO2Cl2, CCl4, reflu- xo; iii. POCl3, 120°C, 18h; iv. H2NOH a 50%, MeOH-H2O, 1,25% em mol de hidrato de 1,10-fenantrolina.
O esquema de reação 2 que segue mostra um exemplo de como produzir certos compostos da fórmula geral III:
<formula>formula see original document page 23</formula> Esquema 2. Reagentes: i. HN03 a 65%, AcOH; íi. HBr a 48% (Aq.), 140e C; iii. MeOH, HCI(g); iv. BnBr, K2CO3, CH3CN, refluxo; v. NaOH a 3N, Me- 0H/H20.
O esquema de reação 3 que segue mostra um exemplo de como produzir o composto A, através da ativação de um composto de acordo com a fórmula geral Ill seguido por ciclização envolvendo condensação com um composto de acordo com a fórmula IIB, desidratação e desproteção do resí- duo metila protegendo o grupo hidroxila;
<formula>formula see original document page 24</formula>
Esquema 3: Preparação de composto A
Os princípios de reação gerais mostrados acima são exemplifi- cados nos Exemplos 17 e 18.
Compostos da fórmula geral I acima tendo outras unidades cen- trais que não a porção 1,2,4-oxadiazo-3,5-diíla podem ser prontamente pre- parados pela pessoa versada na técnica como é mostrado nos processos empregados nos Exemplos.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um compos- to da invenção para uso como um ingrediente ativo em uma composição farmacêutica.
Uma modalidade adicional da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem estar presentes na composi- ção farmacêutica na forma de sais farmacologicamente aceitáveis ou seus ésteres. Contraíons farmacologicamente aceitáveis adequados são conheci- dos na técnica. Pró-fármacos dos compostos podem ser também usados para alterar o perfil terapêutico do composto ativo.
Para a preparação de composições farmacêuticas ou prepara- ções da invenção, veículos inertes farmacologicamente aceitáveis são mistu- rados com os compostos ativos. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis e cápsulas. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também possam atuar como diluentes, aroma- tizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes ou desintegrantes de comprimidos; ele também pode ser um material de encap- sulação.
De preferência, a preparação farmacêutica está em forma de dosagem unitária, por exemplo, preparação embalada, a embalagem con- tendo quantidades separadas de preparação tal como comprimidos embala- dos, cápsulas e pós em frascos ou ampolas.
Em outra modalidade da presente invenção é provido um méto- do para o tratamento de doenças, os ditos métodos compreendendo a etapa de administração de uma dose eficaz de uma composição farmacêutica da invenção a um indivíduo com necessidade.
Doenças que podem ser tratadas através da administração de uma composição farmacêutica da invenção incluem distúrbios do sistema nervoso central e periférico onde uma redução na O-metilação de catecola- minas pode ser de benefício terapêutico, a saber distúrbios de movimento tal como síndrome das pernas inquietas, doença de Parkinson e distúrbios ou estados patológicos envolvendo Parkinsonismo e sintomas de Parkinson; distúrbios gastrintestinais, estados de formação de edema e hipertensão.
De acordo com outro aspecto da invenção é provido um método de redução da atividade da COMT em um indivíduo, compreendendo a eta- pa de administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I. De preferência a inibição da COMT é reduzida durante 24 a 48 horas.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é provido um método de aumento dos níveis de L-DOPA no cérebro ou plasma de um in- divíduo, compreendendo a etapa de administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I. De preferência, os níveis de L-DOPA são au- mentados durante 24 a 48 horas.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é provido um método de aumento da biodisponibilidade de L-DOPA no cérebro ou plasma de um indivíduo, compreendendo a etapa de administração de uma quanti- dade eficaz de um composto de fórmula I. De preferência a biodisponibilida- de de L-DOPA é aumentada durante 24 a 48 horas.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é provido um método de diminuição dos níveis de 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) no cérebro ou plasma de um indivíduo, compreendendo a etapa de administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I. De preferência, os ní- veis de 3-OMD são diminuídos durante 24 a 48 horas.
De preferência a etapa de administração é de a partir de cerca de duas vezes todos os dias a cerca de uma vez dia sim dia não, de prefe- rência uma vez por dia.
Conforme aqui usado, o termo tratamento e variações tal como "tratar" ou "tratando" refere-se a qualquer regime que possa beneficiar um animal humano ou não-humano. O tratamento pode ser em relação a uma condição existente ou pode ser profilático (tratamento preventivo). Tratamen- to pode incluir efeitos curativos, de alívio ou profiláticos.
As dosagens podem ser variadas dependendo da necessidade do paciente, da severidade da doença, do composto particular sendo em- pregado e da via de administração. Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante todo o dia. Deter- minação da dosagem apropriada para uma situação particular está dentro da habilidade daqueles na técnica médica.
Tais doses podem ser administradas de uma maneira útil em direcionamento dos compostos ativos ao sítio-alvo do indivíduo, a saber o sistema nervoso central e periférico. Vias de administração adequadas in- cluem oralmente, através de implantes, parenteral (incluindo injeções intra- venosa, intraperitoneal, intra-articular e subcutânea), retal, intranasal, tópica, ocular (via colírio), vaginal e transdermalmente.
Os compostos da invenção são de preferência usados para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de um dis- túrbio ou estado patológico de acordo com um regime de dosagem especifi- cado.
Regimes de dosagem adequados compreendem regimes tendo uma periodicidade de dosagem variando de a partir de cerca de duas vezes por dia a cerca de uma vez dia sim dia não.
Conforme aqui usado, o termo periodicidade de dosagem refere- se ao número de doses eficazes de um composto de fórmula geral I dadas no intervalo de tempo especificado.
De preferência, a periodicidade de dosagem é selecionada de duas vezes por dia, uma vez por dia e uma vez dia sim dia não.
No caso de uma periodicidade de dosagem de duas vezes por dia, as doses podem ser administradas em intervalos de dosagem de 8 a 16 horas, onde os dois intervalos de dosagem individuais devem acumular para cerca de 24 horas. Pontos de partida não-limitantes adequados para interva- los de dosagem compreendem a manhã, meio do dia, meio-dia, tarde, noite e meia-noite. Por exemplo, um regime de dosagem de duas vezes por dia de acordo com a invenção pode requerer a administração de uma dose de 8:00 de manhã e outra dose às 17:00 à tarde (neste caso, os intervalos de dosa- gem são 11 horas e 13 horas e até cerca de 24 horas). De preferência, o intervalo de tempo entre as duas doses é cerca de 1 hora.
No caso de uma periodicidade de dose de uma vez por dia, as doses podem ser administradas em intervalos de dosagem de cerca de 24 horas. Pontos de partida não-limitantes adequados para intervalos de dosa- gem compreendem a manhã, meio do dia, meio-dia, tarde, noite e meia- noite. Por exemplo, um regime de dosagem de uma vez por dia de acordo com a invenção pode requerer a administração de uma dose às 8:00 de ma- nhã e outra dose às 8:00 na próxima manhã (neste caso, o intervalo de do- sagem é cerca de 24 horas).
No caso de uma periodicidade de uma vez dia sim dia não, as doses podem ser administradas em intervalos de dosagem de 18 a 30 horas, onde os dois intervalos de dosagem individuais devem acumular para cerca de 48 horas. Pontos de partida não-limitantes adequados para intervalos de dosagem compreendem a manhã, meio do dia, meio-dia, tarde, noite e meia- noite. Por exemplo, um regime de dosagem diário uma vez dia sim dia não de acordo com a invenção pode requerer a administração de uma dose às 8:00 de manhã no primeiro dia e outra dose às 13:00 à tarde do segundo dia (neste caso, os intervalos de dosagem são 29 horas e 19 horas e somam até 48 horas). De preferência, o intervalo de tempo entre duas doses é cerca de 24 horas.
Na presente invenção, doses diárias eficazes de compostos de fórmula geral I estão na faixa de 1-1000 mg/dia, com mais preferência 2 a 500 mg/dia, com mais preferência ainda 3 a 250 mg/dia e com mais prefe- rência 5-100 mg/dia.
É preferido que unidades de dosagem individuais de compostos de fórmula geral I estejam na faixa de 1-500 mg, com mais preferência 2 a 300 mg/dia, com mais preferência ainda 3 a 100 mg/dia e com mais prefe- rência 5-50 mg, onde a dose diária pode diferir dependendo do tempo de administração. Por exemplo, em um regime de dosagem de duas vezes por dia, é possível administrar uma dose contendo 11/24 da dose diária de um composto de fórmula geral I às 8:00 de manhã e outra dose contendo 13/24 da dose diária de um composto de fórmula geral I às 17:00 à tarde.
Conforme aqui usado, o termo "unidade de dosagem" refere-se à formulação farmacêutica individual, por exemplo, um comprimido contendo o composto de fórmula geral I a ser administrado a um paciente naquele momento do regime de dosagem.
De preferência o indivíduo sendo tratado com o composto de fórmula geral I está também recebendo terapia com L-DOPA e/ou inibidor de descarboxilase de L-amino ácido aromático (AADC), tal como inibidor de DOPA descarboxilase. Inibidores adequados são carbidopa e benserazida.
Os compostos da fórmula geral I, L-DOPA e AADC podem ser administrados separadamente ou em qualquer combinação. Eles podem ser administrados concomitantemente (por exemplo, simultaneamente) ou se- quencialmente e com a mesma periodicidade de dosagem ou diferente. Por exemplo, os compostos da fórmula geral I podem ser concomitantemente ou seqüencialmente administrados com L-DOPA. No caso de administração concomitante é também possível combinar ambos ingredientes ativos em uma formulação farmacêutica.
Uma modalidade adicional da presente invenção refere-se ao uso dos compostos da invenção ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de um estado patológico ou doença em um a- nimal humano ou não-humano.
Uma modalidade adicional da presente invenção refere-se ao uso de compostos da invenção ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de tais estados patológicos ou doenças.
É também possível usar pró-fármacos de compostos da inven- ção a fim de alterar o perfil terapêutico do composto ativo.
A presente invenção refere-se também a uma embalagem com- preendendo uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula geral I em combinação com instruções para administrar a dita composição com um regime de dosagem tendo uma periodicidade de dosa- gem variando de a partir de cerca de duas vezes por dia a cerca de uma vez dia sim dia não, de preferência uma vez por dia.
A embalagem pode também incluir L-DOPA e/ou um inibidor de AADC tal como benserazida ou carbidopa. Características preferidas de cada modalidade ou aspecto da invenção são também aplicáveis a cada outra modalidade ou aspecto da invenção mutatis mutandis, a menos que o contexto demande de outro mo- do. Por exemplo, onde uma composição da invenção for administrada de preferência uma vez por dia, a etapa de administração em um método de tratamento pode ser também de preferência uma vez por dia.
A atividade da COMT evidenciada aptidão para metilar adrenali- na em metanofrina, como descrito anteriormente (Vieira-Coelho, M.A., Soa- res-da-Silva, P., Brain Res, 1999, 821, 69-78). Uma montagem experimental é descrita abaixo: pré-incubou-se alíquotas de 0,5 mL de homogenatos de fígado durante 20 min com 0,4 mL de tampão de fosfato (5 mM); em segui- da, incubou-se a mistura reacional durante 10 min com adrenalina (500 μΜ; 0,1 mL) na presença de uma concentração de saturação de S-adenosil-L- metionina, o doador de metila (250 μΜ). O meio de incubação também con- tinha pargilina (100 μΜ), MgCI2 (100 μΜ) e EGTA (1 mM). A pré-incubação e incubação foram realizadas a 37°C protegidas da luz com agitação contínua e sem oxigenação. No final do período de incubação transferiu-se os tubos para gelo e parou-se a reação através da adição de 200 μL de ácido percló- rico a 2 M. Centrifugou-se depois as amostras (200xg, 4 min, 4°C) e utilizou- se alíquotas de 500 μΙ do sobrenadante filtradas através de tubos de filtro Spin-X de 0,22 μηι de tamanho de poro (Costar) para o ensaio da metanofri- na por cromatografia líquida de alta pressão com detecção eletroquímica.
Nas experiências planejadas para avaliar os efeitos dos compos- tos de ensaio sobre a COMT do fígado, administrou-se os compostos de en- saio (em carboximetilcelulose a 5%) por sonda esofágica a camundongos mantidos em jejum de um dia para o outro. Posteriormente, em intervalos definidos, retirou-se fígados e utilizou-se para determinar a atividade da COMT como se descreve acima.
Toxidez celular é evidenciada através do método descrito por Pedrosa e Soares-da-Silva (Br. J. Pharmacol., 137, 1 1305-1313, 2002). Uma montagem experimental é descrita abaixo: células de neuroblastoma de camundongo Neuro 2A foram semeadas em placas de 96 cavidades em 200 μL por cavidade de meio de cultura para ligação celular (CMA), sob uma atmosfera de C02/ar (5%/95%) umidificado a 37°C. Controles do sistema de teste antes das incubações consistiam em um controle morfológico (micros- copia de luz) das células culturadas: ligação, espalhamento e densidade.
Cinco dias após semeadura (24 horas após as células se tornarem confluen- tes), os compostos de teste foram incubados por 24 horas com células cultu- radas. Culturas sem nenhum artigo de teste ou etanol foram administradas em paralelo como controles positivos e negativos. Todas as incubações con- tinham a mesma porcentagem de solvente necessária para o composto de teste.
Viabilidade celular é evidenciada pela medição da viabilidade usando calceína-AM (Molecular Probes, Eugene, OR, USA). A calceína-AM permeável à membrana, um corante não-fluorescente, é absorvida e conver- tida através de esterases intracelulares em calceína impermeável à mem- brana, que emite fluorescência verde. Uma montagem experimental é descri- ta abaixo: após tratamento com artigo de teste ou veículo por 24 horas, as células são lavadas duas vezes com meio de Hank (composição do meio, em mM: NaCI 137, KCI 5, MgSO4 0,8, Na2HPO4 0,33, KH2PO4 0,44, CaCI2 0,25, MgCI2 1,0, Tris HCI 0,15 e butirato de sódio 1,0, pH = 7,4) e carregadas com 2 μΜ calceína-AM em meio de Hank, em temperatura ambiente por 30 minutos. Fluorescência é medida em comprimentos de onda de excitação a 485 nm e emissão a 530 nm em uma leitora multiplaca. Para determinar tin- gimento mínimo para calceína-AM (calceínamin), oito cavidades foram trata- das com etanol 30 minutos antes da adição de calceína-AM. A viabilidade percentual é então calculada como [(calceínaamostra - calceínamin) / (calceína- controie - calceínamin)] χ 100. Conclusão
Os compostos da invenção são candidatos promissores para terapia de fármaco como é evidenciado pelo seu potencial em agir como ini- bidores da COMT exibindo propriedades equilibradas de bioatividade, bio- disponibilidade e segurança durante um longo período de tempo. Breve descrição das figuras 1 a 3 Figura 1. Efeito do composto A e tolcapona (ambos a 3 mg/kg) sobre atividade da COMT do fígado em 0,5, 1, 3, 6, 9 e 24 horas após a ad- ministração de qualquer inibidor dq COMT. Símbolos representam médias ± DP de 5 experimentos por grupo. Significantemente diferente dos valores de controles correspondentes (*P<0,05).
Figura 2. Efeito do composto A e tolcapona (ambos a 3 mg/kg) sobre níveis no plasma de L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) em ratos tratados com L-DOPA (12 mg/kg) mais benserazida (3 mg/kg) em 2, 7 e 24 horas após a administração de qualquer inibidor da COMT, Colunas repre- sentam médias ± DP de 5 experimentos por grupo. Significantemente dife- rente de valores de controles correspondentes (*P<0,05).
Figura 3. Efeito do composto A e tolcapona (ambos a 3 mg/kg) sobre níveis cerebrais de L-DOPA, 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD), dopamina, DOPAC e HVA em ratos tratados com L-DOPA (12 mg/kg) mais benserazida (3 mg/kg) em 2, 7 e 24 horas após administração de qualquer inibidor da COMT. Colunas representam médias ± DP de 5 experimentos por grupo. Significantemente diferente de valores de controles correspondentes (*P<0,05).
Materiais e Métodos
Ensaio da atividade da COMT
Utilizou-se em todas as experiências fígados de ratos Wistar machos com 60 dias de idade com 240-260 g de peso (Harlan-lnterfauna Ibérica, Barcelona, Espanha) mantidos dois por gaiola sob condições ambi- entais controladas (ciclo de 12 h luz/escuro e temperatura ambiente 24°C). Após decapitação, retirou-se imediatamente os órgãos e homogeneizou-se em tampão de fosfato a 5 mM de pH 7,8. Avaliou-se a atividade da COMT através da capacidade para metilar adrenalina em metanofrina. Pré-incubou- se alíquotas de 0,5 mL de homogenatos de fígado durante 20 min com 0,4 mL de tampão de fosfato (5 mM); em seguida, incubou-se a mistura reacio- nal durante 15 min com epinefrina (2000 μΜ; 0,1 mL) na presença de uma concentração de saturação de S-adenosil-L-metionina (500 μΜ), o doador de metila; o meio de incubação também continha pargilina (100 μΜ), MgCl2 (100 μΜ) e EGTA (1 mM). A pré-incubação a e incubação foram realizadas a 37°C protegidas da luz com agitação contínua e sem oxigenação.
Nas experiências planejadas para avaliar a biodisponibilidade oral das substâncias de teste, os compostos foram administrados por tubo gástrico a ratos em jejum de um dia para o outro. Posteriormente, em inter- valos definidos, os animais foram mortos por decapitação e os fígados reti- rados e utilizados para determinar a atividade da COMT conforme acima descrito. No final do período de incubação (5 min) transferiu-se os tubos pa- ra gelo e parou-se a reação através da adição de 200 μl de ácido perclórico a 2 M. Centrifugou-se em seguida as amostras (200xg, 4 min, 4°C) e utilizou- se alíquotas de 500 μL do sobrenadante, filtradas através de tubos de filtra- ção Spin-X com 0,22 μm de tamanho de poro (Costar) para o ensaio da me· tanofrina. O ensaio da metanofrina foi realizado por meio de cromatografia líquida de alta pressão com detecção eletroquímica. Os limites inferiores pa- ra detecção da metanofrina variaram de 350 até 500 fmol (0,5 até 1,0 pmol/mg de proteína/h).
Níveis de L-DOPA e seus derivados em cérebro inteiro e plasma
A ratos mantidos em jejum de um dia para o outro administrou- se por via oral tolcapona e compostos da fórmula geral I (todos a 3 mg/kg) ou veículo (carboximetilcelulose a 0,5%, 4 mL/kg). Uma, 6 ou 23 h mais tar- de administrou-se aos ratos L-DOPA (12 mg/kg) com benserazida (3 mg/kg) por via oral ou veículo (carboximetilcelulose a 0,5%, 4 mL/kg). Uma hora mais tarde anestesiou-se aos ratos com pentobarbitona de sódio (60 mg/kg, i.p.), colheu-se sangue através da veia cava e retirou-se rapidamente todo o cérebro. Cérebros foram armazenados em ácido perclórico a 0,2M para en- saio subsequente de L-DOPA, 3-O-metil-L-DOPA, dopamina, DOPAC e HVA. Centrifugou-se as amostras de sangue durante 15 min a 3.000 g (4°C) e conservou-se as amostras de plasma a -80°C até o ensaio de L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA. Todas as intervenções com animais foram realizadas de acordo com a Directiva Européia número 86/609 e com as regras do "Guide for the Care and Use of Laboratory Animais", 7- edição, 1996, Institute for Laboratory Animal Research (ILAR), Washington, DC. Ensaio de L-DOPA e dos derivados de catecol
A L-DOPA1 3-0-metil-L-D0PA, dopamina e metabólitos (DOPAC e HVA) em amostras de dialisato foram ensaiados por HPLC com detecção eletroquímica, como descrito anteriormente (Soares-da-Silva e outros, Brain Res. 2000;863:293-297). Resumidamente, injetou-se alíquotas de 20 μL no cromatógrafo. O sistema cromatográfico era constituído por uma bomba (Gilson 307) e uma coluna ODS2 5 μηη em aço inoxidável (Biophase; Bioa- nalytical Systems, West Lafayette, IN) de 25 cm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro; injetou-se as amostras por meio de um injetor automático de amostras (Gilson 231) ligado a um diluidor Gilson (Gilson 401). A fase móvel era uma solução desgaseificada de ácido cítrico a 0,1 mM; octilsulfato de sódio a 0,5 mM; acetato de sódio a 0,1 M; Na2EDTA a 0,17 mM; dibutilamina a 1 mM e metanol (10% v/v), ajustada a pH 3,5 com PCA a 2 M e bombeada a uma taxa de 1,0 mL min"1. A detecção foi realizada eletroquimicamente com um eletrodo de carbono de vidro, um eletrodo de referência de Ag/AgCL e um detector amperométrico (Gilson 142); a célula do detector foi operada a 0,75 V. A corrente produzida foi monitorada utilizando o software HPLC Gil- son Unipoint. O limite inferior de detecção de dopamina, DOPAC e HVA va- riou de 350 a 1000 fmol.
Resultados Biológicos
O composto A foi verificado ser um inibidor potente da COMT do fígado, o efeito inibidor máximo sendo atingido dentro de 6 horas após sua administração oral (Figura 1). O efeito inibidor máximo de tolcapona foi ob- servado dentro de 30 minutos após administração (Figura 1). Nove horas após administração, tolcapona produz efeitos inibidores mínimos, enquanto o composto A é ainda capaz de inibir atividade da COMT em 90% de níveis controle (Figura 1). Conforme mostrado na figura 1, 24 horas após adminis- tração, o composto A mantém a inibição da COMT no fígado a 60% de ní- veis controle, enquanto tolcapona já está quase destituída de propriedades inibidoras da COMT neste momento.
A figura 2 mostra níveis de L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA (3- OMD) em plasma de ratos tratados com L-DOPA mais benserazida em 2, 7 e 24 horas após a administração de tolcapona e composto A (ambos a 3 mg/kg). L-DOPA mais benserazida foram administradas 1 hora antes da co- leta das amostras de sangue. Este ponto no tempo foi escolhido porque ele representava o tmax para L-DOPA. Como pode ser observado, composto A produziu aumentos significantes em L-DOPA no plasma acompanhados por diminuição notável em 3-O-metil-L-DOPA em circulação, isto sendo idêntico em todos os tempos de pré-tratamento com composto A (1,7 e 24 h). Níveis no plasma de L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA não foram afetados quando tol- capona foi administrada 24 h antes. Mudanças significantes em níveis no plasma de L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA por tolcapona foram apenas obser- vadas em 2 e 7 horas após administração do composto.
A figura 3 mostra níveis de L-DOPA, 3-O-metil-L-DOPA, DO- PAC, dopamina e HVA no cérebro de ratos tratados com L-DOPA mais ben- serazida em 2, 7 e 24 horas após a administração de tolcapona e composto A (3 mg/kg). L-DOPA mais benserazida foram administradas 1 hora antes da coleta das amostras de cérebro. Este ponto no tempo foi escolhido porque ele representava o Tmax para L-DOPA. Como pode ser observado, composto A produziu aumentos significantes em L-DOPA, dopamina e DOPAC no cé- rebro acompanhados por diminuição notável em 3-O-metil-L-DOPA no cére- bro, isto sendo idêntico em todos os tempos de pré-tratamento com compos- to A (1, 7 e 24 h). Níveis de L-DOPA, dopamina, DOPAC e 3-O-metil-L- DOPA não foram afetados quando tolcapona foi administrada 24 h antes. Mudanças significantes em níveis cerebrais de dopamina, DOPAC e 3-O- metil-L-DOPA por tolcapona foram apenas observadas em 2 e 7 horas após administração do composto.
A invenção será agora descrita com referência aos exemplos que seguem, que não pretendem limitar o escopo do pedido.
Exemplo 1
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção 1,3,4-oxadiazol-2,5-diíla como unidade central, preparou-se 3- nitro-5-[5-(2-trifluormetil-piridin-3-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzeno-1,2-diol através do procedimento seguinte: a) Uma mistura de ácido 3,4-dimetóxi-5-nitrobenzóico (0,53 g, 2,34 mmols) e 1,1-carbonildiimidazol (0,42 g, 2,59 mmols) foi aquecida em tetraidrofurano (10 mL) em refluxo por três horas e então esfriada até tempe- ratura ambiente. Hidrazida do ácido 2-trifluormetil-nicotínico (0,53 g, 2,57 mmols) foi adicionada em uma porção e a mistura amarelada foi agitada em refluxo da noite para o dia e então deixada esfriar até temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água fria (100 mL) e o precipitado copioso foi filtra- do, lavado com água e seco para dar N'-(3,4-dimetóxi-5-nitro-benzoil)- hidrazida do ácido 2-trifluormetil-nicotínico (0,71 g, 73%).
b) Uma suspensão de N'-(3,4-dimetóxi-5-nitro-benzoil)-hidrazida do ácido 2-trifluormetil-nicotínico (0,60 g, 1,44 mmol) em oxicloreto fosforoso (10 mL) foi agitada a 130- C por três horas, se tornando uma solução amare- lo pálido. A mistura foi deixada esfriar até temperatura ambiente e então ver- tida em água gelada (200 mL). O precipitado branco foi filtrado, lavado com água e seco para dar 2-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-5-(2-(trifluormetil)piridin-3- il)-1,3,4-oxadiazol, 0,48 g (84%).
c) Uma suspensão de 2-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-5-(2-trifluor- metil)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (0,289 g, 0,73 mmol) em uma mistura de 48% de ácido bromídrico (5 mL) e brometo de hidrogênio a 30% em ácido acético (5 mL) foi aquecida a 1409 C da noite para o dia e então deixada es- friar até temperatura ambiente. Após evaporação até secar sob pressão re- duzida, tolueno (10 mL) foi adicionado ao resíduo e reevaporado sob pres- são reduzida. O sólido resultante foi recristalizado a partir de isopropanol para dar 3-nitro-5-[5-(2-trifluormetil-piridin-3-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzeno- 1,2-diol como um sólido amarelo, 0,183 g (68%). Exemplo 2
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção pirimidin-2,4-diíla como unidade central 3-nitro-5-(2-(2- (trifluormetil)piridin-3-il)pirimidin-4-il)benzeno-1,2-diol foi preparado através do procedimento que segue:
a) Uma suspensão agitada de 1-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-3-di- metilamino-propen-1-ona (0,28 g, 1,0 mmol), 2-(trifluormetil)nicotinamida (0,283 g, 1,5 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,17 g, 1,5 mmol) em etanol absoluto (5 mL) foi aquecida até 80-C em um tubo vedado por uma hora e então deixada esfriar até temperatura ambiente. A mistura foi vertida em á- gua fria (100 mL) e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco para dar 4-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)pirimi- dina, 0,296 g (73%).
b) Uma suspensão de 4-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluor- metil)piridin-3-il)pirimidina (0,239 g, 0,59 mmol) em ácido bromídrico a 48% (5 mL) foi agitada a 140-C por quatro horas e então deixada esfriar até tem- peratura ambiente. A mistura foi vertida em água gelada (100 mL) e o filtrado resultante foi filtrado, lavado com água e seco para dar 3-nitro-5-(2-(2- (trifluormetil)piridin-3-il)pirimidin-4-il)benzeno-1,2-diol, 0,201 g (90%).
Exemplo 3
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção benzeno-1,3-diíla como unidade central 5-nitro-3'-(6-(trifluor- metil)piridin-2-il)bifenil-3,4-diol foi preparado através do procedimento que segue:
a) A uma solução agitada de ácido 4-benzilóxi-3-metoxifenilbo- rônico (1,0 g, 3,87 mmols) e 2-(3-bromofenil)-6-(trifluormetil)piridina (1,063 g, 3,52 mmols) em tolueno (10 mL) e etanol (1 mL) em temperatura ambiente sob argônio foi adicionada solução de carbonato de sódio aquosa a 2N (5,41 mL, 10,82 mmols) seguido por tetracis(trifenilfosfino)paládio (0,22 g, 0,19 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90-C por duas horas e então deixada esfriar até temperatura ambiente. As fases foram separadas e a fa- se aquosa foi extraída com tolueno (5 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, então secas em sulfato de sódio anidro e filtradas. Evaporação do solvente deu um óleo marrom que foi cromatogra- fado em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila, 9:1) para dar 2-(4'- (benzilóxi)-3'-metoxibifenil-3-il)-6-(trifluormetil)piridina como um óleo transpa- rente, 1,072 g (70%).
b) A uma solução de 2-(4'-(benzilóxi)-3'-metoxibifenil-3-il)-6-(tri- fluormetil)piridina (1,061 g, 2,44 mmols) em diclorometano (20 mL) esfriada em um banho de água gelada foi adicionada uma solução a 30% de brometo de hidrogênio em ácido acético (4 mL, 20 mmols) em gotas. A solução resul- tante foi deixada agitar em temperatura ambiente por seis horas então verti- da em água gelada (100 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, então secas em sulfato de sódio anidro e filtradas. Evaporação do solvente deixou um óleo marrom que foi cromato- grafado em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila, 4:1) para dar 3- metóxi-3'-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)bifenil-4-ol como um óleo transparente, 0,547 g (65%).
c) A uma solução de 3-metóxi-3'-(6-(trifluormetil)piridin-2-il) bife- nil-4-ol (0,476 g, 1,38 mmol) em ácido acético (10 mL) em temperatura am- biente foi adicionado ácido cítrico a 60% (0,12 mL, 1,52 mmol) em gotas. A mistura resultante foi deixada agitar por trinta minutos então vertida em água gelada (100 mL) e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco. Após cromatografia em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila, 2:1), 3-metóxi-5-nitro-3'-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)bifenil-4-ol foi obtido como um sólido amarelo, 0,323 g (60%).
d) A uma solução agitada de 3-metóxi-5-nitro-3'-(6-(trifluorme- tóxi)piridin-2-il)bifenil-4-ol (0,288 g, 0,738 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 mL) esfriada em um banho gelado foi adicionado cloreto de alumínio (0,123 g, 0,922 mmol) em uma porção seguido por piridina 0,233 g, 2,95 mmols) em gotas. A suspensão vermelha resultante foi agitada a 80Q C por duas horas, então esfriada até temperatura ambiente e vertida em ácido clorídrico aquo- so a 2N (100 mL). O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para dar 5-nitro-3'-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)bifenil-3,4-diol, 0,164 g (59%).
Exemplo 4
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção carbonila como unidade central, preparou-se (3,4-diidróxi-5- nitro-fenil)(2-trifluormetil)piridin-3-il)-metanona através do procedimento que segue:
a) A uma solução de 4-benzilóxi-3-metóxi-bromobenzeno (2,0 g, 6,82 mmols) em tetraidrofurano (50 mL) a-78°C sob argônio adicionou-se solução de butil-lítio a 2 N em hexanos (3,75 mL, 7,5 mmols) em gotas. Dei- xou-se agitar a mistura resultante durante uma hora, após o que se adicio- nou em gotas uma solução de N-metóxi-N-metil-2-trifluormetil-nicotinamida (1,76 g, 7,5 mmols) em tetraidrof urano (20 mL). Deixou-se depois a mistura atingir a temperatura ambiente ao longo de duas horas, verteu-se em segui- da em ácido clorídrico aquoso a 2 N frio (150 mL). Extraiu-se a mistura com éter dietílico e lavou-se as camadas orgânicas combinadas com água e sal- moura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. A evaporação do solvente deixou um óleo marrom que foi cromatografado sobre sílica-gel (é- ter de petróleo/acetato de etila, 2:1) para dar (4-benzilóxi-3-metóxi-fenil)-(2- trifluormetil-piridin-3-il)-metanona, 1,72 g (65%).
b) A uma solução agitada de (4-benzilóxi-3-metóxi-fenil)-(2- trifluormetil-piridin-3-il)-metanona (0,913 g, 2,36 mmols) em diclorometano, esfriada em um banho de água gelada, adicionou-se uma solução a 30% de brometo de hidrogênio em ácido acético (3,54 mL, 17,7 mmols) em gotas. Deixou-se agitar a solução resultante em temperatura ambiente de um dia para o outro, verteu-se em seguida em água gelada (100 mL). Separou-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (10 mL). Lavou-se as camadas orgânicas combinadascom água e salmoura, secou-se em seguida sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. Evaporação do solvente deixou um óleo marrom que foi cromatografado sobre sílica-gel (éter de petró- leo/acetato de etila, 1:1) para dar (4-hidróxi-3-metóxi-fenil)(2-trifluormetil- piridin-3-il)-metanona como um sólido incolor, 0,561 g (80%).
c) A uma solução de (4-hidróxi-3-metóxi-fenil)(2-(trifluormetil) pi- ridin-3-il)-metanona (0,472 g, 1,59 mmol) em ácido acético (10 mL) em tem- peratura ambiente adicionou-se ácido nítrico a 60% (0,14 mL, 1,75 mmol), em gotas. Deixou-se agitar a mistura resultante durante trinta minutos, ver- teu-se então em água gelada (100 mL) e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. A recristalização de etanol deu (4-hidróxi-3- metóxi-5-nitro-fenil)(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-metanona como um sólido amarelo, 0,315 g (58%). d) A uma solução agitada de (4-hidróxi-3-metóxi-5-nitro-fenil)(2- (trifluormetil)piridin-3-il)-metanona (0,287 g, 0,84 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 mL) esfriada em um banho de água gelada, adicionou-se cloreto de alu- mínio (0,14 g, 1,05 mmol) em uma porção seguido de piridina (0,26 g, 3,35 mmols), em gotas. Agitou-se a 80°C durante duas horas a suspensão ver- melha resultante, depois esfriou-se para temperatura ambiente e verteu-se em ácido clorídrico aquoso 2 N frio (100 mL). Filtrou-se o precipitado, lavou- se com água e secou-se para dar (3,4-diidróxi-5-nitrofenil)(2-(trifluormetil) piridin-3-il)-metanona, 0,182 g, (66%).
Exemplo 5
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção (Z)-1-cianoeten-1,2-diíla como unidade central preparou-se (Z)- 3-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)acrilonitrila através do procedimento que segue:
a) Agitou-se em refluxo durante quarenta e oito horas uma sus- pensão de vanilina (1,0 g, 6,57 mmols), (2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)aceto- nitrila (1,222 g, 6,57 mmols) e piperidina (0,71 mL, 7,23 mmols) em etanol absoluto (10 mL) e deixou-se depois esfriar até temperatura ambiente. Fil- trou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. Recristaliza- ção de isopropanol deu (Z)-3-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-2-(6-(trifluormetil)piri- din-3-il)acrilonitrila como cristais brancos, 0,904 g (43%).
b) A uma solução de (Z)-3-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-2-(6-(trifluor- metil)piridin-3-il)acrilonitrila (0,858 g, 2,68 mmols) em ácido acético (20 mL), adicionou-se ácido nítrico a 60% (0,23 mL, 2,95 mmols) em gotas. Deixou-se a mistura resultante agitar em temperatura ambiente durante trinta minutos, verteu-se então em água gelada (100 mL). Filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com água e secou-se. Recristalização a partir de isopropanol deu (Z)-3-(4-hidróxi-3-metóxi-5-nitrofenil)-2-(6-(trifluormetil-piridin-3-il)-acrilonitri como um sólido amarelo, 0,597 g, (61%).
c) A uma solução agitada de (Z)-3-(4-hidróxi-3-metóxi-5- nitrofenil)-2-(6-(trifluormetil-piridin-3-il)-acrilonitrila (0,526 g, 1,44 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 mL) esfriada em um banho de água gelada adicionou-se cloreto de alumínio (0,24 g, 1,80 mmol) em uma porção seguido de piridina (0,46 g, 5,77 mmols) em gotas. Agitou-se a 80°C durante duas horas a sus- pensão vermelha resultante, depois resfriou-se em temperatura ambiente e verteu-se em ácido clorídrico aquoso 2 N frio (100 mL). Filtrou-se o precipi- tado, lavou-se com água e secou-se para dar (Z)-3-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)- 2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-acrilonitrila, 0,308 g (61%). Exemplo 6
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção 1H-imidazol-1,5-diíla como unidade central preparou-se 3-nitro- 5-(1-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)-1H-imidazol-5-il)benzeno-1,2-diol através do procedimento que segue:
a) A uma solução agitada de 5-(trifluormetil)piridin-2-amina (0,405 g, 2,5 mmols) em uma mistura de etanol (12,5 mL) e ácido acético (0,25 mL) em temperatura ambiente adicionou-se 3,4-dimetóxi-5-nitroben- zaldeído (0,53 g, 2,5 mmols). Aqueceu-se a reação em temperatura de reflu- xo durante duas horas e evaporou-se então o etanol. Dissolveu-se o resíduo oleoso em uma mistura de metanol (17 mL) e 1,2-dimetoxietano (7,5 mL), após o que se adicionou 1-(isocianometilsulfonil)-metilbenzeno (TOSMIC) (0,73 g, 3,75 mmols) e carbonato de potássio (0,69 g, 5 mmols) em uma porção. Agitou-se a mistura resultante em temperatura de refluxo durante 3 horas. Evaporou-se a reação até secagem e então absorvida em diclorome- tano (50 mL). Lavou-se a fase orgânica com água (50 mL) e secou-se em seguida sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se para dei- xar um óleo marromo. A cromatografia em coluna em sílica-gel (éter de pe- tróleo-acetato de etila 9:1) deu 2-(5-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-1H-imidazol-1- il)-5-(trifluormetil)piridina, 0,542 g (55%).
b) Aqueceu-se 2-(5-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1 -il)-5- (trifluormetil)piridina (0,394 g, 1 mmol) a 140°C em brometo de hidrogênio aquoso a 48% (6 mL) durante 2,5 horas. Esfriou-se a solução homogênea escura em temperatura ambiente e eliminou-se os voláteis por evaporação para deixar um sólido cristalino marrom pálido que se secou sobre P2O5 sob vácuo. A trituração do sólido resultante com éter dietílico deu 3-nitro-(5-(1-(5- (trifluormetil)piridin-2-il)-1H-imidazol-5-il)benzeno-1,2-diol como um sólido cristalino amarelo, 0,263 g (72%).
Exemplo 7
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção isoxazo-3,5-diíla como unidade central preparou-se 3-nitro-5-(4- (2-(trifluormetil)piridin-3-il)isoxazol-3-il)benzeno-1,2-diol através do procedi- mento que segue:
a) A uma suspensão agitada de (E)-3-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)- 1-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)prop-2-em-1-ona (1,146 g, 3 mmols) em etanol (15 mL) adicionou-se solução aquosa de hidroxilamina a 50% (0,74 mL, 4,5 mmols) e aqueceu-se a mistura para 80°C. Depois de agitar durante 1 hora, começou a separar-se um precipitado fino da mistura reacional. Depois de esfriar até temperatura ambiente filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com etanol e secou-se sob vácuo para dar 3-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-4-(2- (trifluormetil)piridin-3-il)-4,5-diidroisoxazol-5-ol, 0,904 g (73%).
b) Aqueceu-se 3-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-4-(2-(trifluormetil) pi- ridin-3-il)-4,5-diidroisoxazol-5-ol (2,06 g, 5 mmols) em 20 mL de acetato de etila para 70°C. À pasta fluida resultante adicionou-se ácido trifluoracético (0,74 g, 6,5 mmols) em gotas. Após 10 minutos, evaporou-se a reação até secagem e recristalizou-se o resíduo a partir de isopropanol para dar 3-(3,4- dimetóxi-5-nitrofenil)-4-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)isoxazol, 1,224 g (62%).
c) 3-(3,4-Dimetóxi-5-nitrofenil)-4-(2-trifluormetil)piridin-3-il)isoxa- zol (0,79 g, 2 mmols) foi absorvido em diclorometano (15 mL) e esfriou-se a suspensão amarelada para -78°C sob argônio, após o que se adicionou tri- brometo de boro (4,5 g, 18 mmols) em gotas. Deixou-se aquecer a mistura reacional avermelhada para temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas, verteu-se em seguida cuidadosamente em água gelada (100 mL) e deixou-se agitar durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. A trituração com etanol em e- bulição deu 3-nitro-5-(4-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)isoxazol-3-il)benzeno-1,2- diol como um sólido amarelo, 0,47 g (64%).
Exemplo 8 Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção furan-2,4-diíla como unidade central, preparou-se 4-(3,4-diidróxi- 5-nitrofenil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)furan-3-carboxilato de etila através do procedimento que segue:
a) A uma solução agitada de 3-oxo-3-(2-(trifluormetil)piridin-3- il)propanoato (1,305 g, 5 mmols) em piridina (25 mL) adicionou-se 2-bromo- 1-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)etanona (1,67 g, 5,5 mmols). Aqueceu-se a mistu- ra reacional para 70°C e agitou-se durante 5 horas, depois esfriou-se para temperatura ambiente e verteu-se em HCI aquoso a 6 N (100 mL). Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. Recris- talizou-se o sólido a partir de diclorometano/isopropanol para dar 4-(3,4- dimetóxi-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)furan-3-carboxilato, 1,00 g, (43%).
b) 4-(3,4-Dimetóxi-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)furan- 3-carboxilato (466 mg, 1 mmol) foi absorvido em diclorometano (8 mL). Es- friou-se a suspensão amarelada para -78°C sob argônio e adicionou-se tri- brometo de boro (0,85 mL, 9 mmols) em gotas. Deixou-se aquecer a mistura reacional avermelhada até a temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas e verteu-se depois cuidadosamente em água gelada (100 mL) e agi- tou-se durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. A recristalização do sólido a parti de etanol deu 4-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)furan-3-carboxila- to de etila como um sólido amarelo, 0,298 g (68%).
Exemplo 9
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção oxazol-2,4-diíla como unidade central preparou-se 3-nitro-5-(2- (2-(trifluormetil)piridin-3-il)oxazol-4-il)benzeno-1,2-diol através do procedi- mento que segue:
a) A uma solução de acetato de 2-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-2- oxoetila (4,24 g, 15 mmols) em xileno (30 mL) adicionou-se 2-(trifluormetil) nicotinamida (3,135 g, 16,5 mmols) e eterato de trifluoreto de boro (0,18 mL, 15 mmols). A solução amarela resultante foi aquecida até refluxo durante 18 horas e depois esfriada até temperatura ambiente. Depois da evaporação do solvente, partilhou-se o resíduo entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura e se- cou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Obteve- se 4-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)oxazol como atra- vés de cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila 2:1) como um sólido amarelo-pálido, 2,488 g (42%).
b) 4-(3,4-Dimetóxi-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)oxazol (1,185 g, 3 mmols) foi absorvido em diclorometano (25 mL). Esfriou-se a suspensão amarelada para -78°C sob argônio e adicionou-se tribrometo de boro (2,55 mL, 27 mmols) em gotas. Deixou-se a mistura reacional vermelha aquecer até temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Verteu-se depois cuidadosamente em água gelada (100 mL) e agitou-se durante 1 ho- ra. Filtrou-se o precipitado amarelo resultante, lavou-se com água e secou- se sobre P2O5 sob vácuo. Recristalizou-se o sólido a partir de etanol para dar 3-nitro-5-(2,(2-(trifluormetil)piridin-3-il)oxazol-4-il)benzeno-1,2-diol como um sólido amarelo, 0,627 g (57%).
Exemplo 10
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção 1,2,4-triazin-3,5-diíla como unidade central 3-nitro-5-(3-(2- (trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-triazin-5-il)benzeno-1,2-diol foi preparado atra- vés do procedimento que segue:
a) A uma solução agitada de (Z)-2-(trifluormetil)nicotinoidra- zonamida (1,02 g, 5 mmols) em etanol (30 mL) adicionou-se 2-(3,4-dimetóxi- 5-nitrofenil)-2-oxoacetaldeído (1,19 g, 5 mmols). Aqueceu-se a mistura rea- cional para refluxo durante 5 horas. Esfriou-se então até a temperatura am- biente a mistura e eliminou-se o solvente por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (30 mL) e lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Recris- talizou-se o produto em bruto de isopropanol para dar 5-(3,4-dimetóxi-5- nitrofenil)-3-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-triazina, 1,628 g (80%).
b) 5-(3,4-Dimetóxi-5-nitrofenil)-3-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4- triazina (1,221 g, 3 mmols) foi absorvido em diclorometano (25 mL). Esfriou- se-se a solução amarelada para -78°C sob argônio e adicionou-se tribrometo de boro (2,55 mL, 27 mmols) em gotas. Deixou-se aquecer a mistura reacio- nal vermelha até a temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Ver- teu-se depois cuidadosamente em água gelada (1OO mL) e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com água e secou-se so- bre P2O5 sob vácuo. Recristalizou-se o sólido de diclorometano-etanol para dar 3-nitro-5-(3-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-triazin-5-il)benzeno-1,2-diol como um sólido amarelo, 0,807 g (71%). Exemplo 11
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção 1,3,5-triazin-2,4-diíla como unidade central preparou-se 3-nitro- 5-(4-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)benzeno-1,2-diol através do procedimento que segue: a) A uma solução de (£)-N-((dimetilamino)metileno)-3,4-dimetó-
xi-5-nitrobenzamida (1,12 g, 4 mmols) etanol (30 mL) adicionou-se 2-(trifluor- metil)nicotinimidamida (0,756 g, 4 mmols). Aqueceu-se a mistura reacional para refluxo durante 5 horas. Esfriou-se para temperatura ambiente a mistu- ra e eliminou-se o solvente por evaporação. Dissolveu-se então o resíduo em uma mistura de diclorometano/isopropanol (50 mL, 70:30) e lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou- se e evaporou-se. Recristalizou-se o produto em bruto de etanol para 2-(3,4- dimetóxi-5-nitrofenil)-4-(2-(tifluormetil)piridin-3-il)-1,3,5-triazina, 1,221 g (75%).
b) Uma porção de 2-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-4-(2-(trifluormetil) piridin-3-il)-1,3,5-triazina (1,221 g, 3 mmols) foi absorvida em diclorometano (25 mL). Esfriou-se a solução amarelada até -78°C sob argônio e adicionou- se tribrometo de boro (2,55 mL, 27 mmols) em gotas. Deixou-se aquecer a mistura reacional vermelha até a temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Verteu-se depois a mistura cuidadosamente em água gelada (100 mL) e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. A recristalização a partir de uma mistura de diclorometano-etanol deu 3-nitro-5-(4-(2-(trifluormetil)piridin- 3-il)-1,3,5-triazin-2-il)benzeno-2-diol como um sólido amarelo, 0,966 g (85%). Exemplo 12
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção pirrol-2,5-diíla como unidade central preparou-se 5-(3,4-diidróxi- 5-nitrofenil)-1-metil-2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-1 H-pirrol-3-carboxilato de etila através do procedimento que segue:
a) A uma solução agitada de metilamina (0,63 mL, solução a 33% de EtOH, 5 mmols) em uma mistura de etanol (25 mL) e ácido acético (0,5 mL) em temperatura ambiente adicionou-se 3-oxo-3-(2-(trifluormetil) pi- ridin-3-il)propanoato de etil (1,305 g, 5 mmols). Aqueceu-se a mistura rea- cional em refluxo durante duas horas após o que se eliminou o solvente por evaporação sob vácuo. A uma solução do produto bruto em dimetilformami- da (25 mL) adicionou-se carbonato de potássio (2,07 g, 15 mmols) em uma porção seguido de 1-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-2-bromo-etanona (2,51 g, 5,50 mmols) e agitou-se a mistura em seguida a 100°C. Uma vez que não se detectou material de partida por TLC, deixou-se esfriar a mistura reacio- nal até temperatura ambiente e verteu-se em ácido clorídrico aquoso a 1 N gelado (100 mL). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. Cromatografou-se o resíduo em sílica-gel. Combinou-se as fra- ções homogêneas e evaporou-se para dar o 5-(3,4-bis(benzilóxi)-5- nitrofenil)-1-metil-2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-1 H-pirrol-3-carboxilato de etila, 2,492 g (79%).
b) Esfriou-se até -78°C uma solução de 5-(3,4-bis(benzilóxi)-5- nitrofenil)-1 -metil-2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (0,189 g, 0,30 mmol) em diclorometano (10 mL) sob agitação e tratou-se sob argônio com tribrometo de boro (0,30 g, 1,21 mmol). Deixou-se em seguida agitar a suspensão púrpura escura resultante em temperatura ambiente du- rante uma hora antes de esfriar novamente até -78°C. Extingui-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar em temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resí- duo com ácido clorídrico a 2 N (5 mL) durante trinta minutos. Filtrou-se o só- lido resultante, lavou-se com água (25 mL) e depois com isopropanol (5 mL) frio para dar 5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1-metil-2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)- 1H-pirrol-3-carboxilato de etila como um sólido amarelo, 0,126 g (93%).
Exemplo 13
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção 2H-tetrazol-2,5-diíla como unidade central preparou-se 3-nitro-5- (2-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)-2H-tetrazol-5-il)benzeno-1,2-diol através do procedimento que segue:
a) Agitou-se a 85°C durante 20 horas uma mistura de 3,4-bis- benzilóxi-5-nitro-benzonitrila (0,54 g, 1,50 mmol), azida de sódio (0,15 g, 2,25 mmols) e cloreto de amônio (0,12 g, 2,25 mmols) em dimetilformamida (3 mL). Depois de esfriar até temperatura ambiente, verteu-se a mistura rea- cional em água (30 mL) e acidificou-se com ácido clorídrico diluído. Reco- lheu-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se para produ- zir 5-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-2H-tetrazol, 0,53 g (87%).
b) Adicionou-se 2-cloro-5-trifluormetil)piridina (0,181 g, 1,00 mmol) a uma suspensão em agitação de 5-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-2H- tetrazol (0,4 g, 1,00 mmol) e carbonato de potássio (0,14 g, 1 mmol) em ace- tonitrila (10 mL). Agitou-se a mistura reacional em temperatura ambiente até término, diluiu-se em seguida com diclorometano e lavou-se com água. Se- parou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou- se e evaporou-se até secagem para deixar um resíduo em bruto que foi re- cristalizado de uma mistura de diclorometano/isopropanol para proporcionar 2-(5-(3,4-bis-benzilóxi)-5-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il)-5-(trifluormetil)piridina, 0,389 g (71%).
c) Esfriou-se até -78°C uma solução de 2-(5-(3,4-bis(benzilóxi)- 5-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il)-5-(trifluormeti)piridina (0,274 g, 0,5 mmol) em diclorometano (15 mL) com agitação sob argônio e tratou-se com tribrometo de boro (1,00 g, 4,00 mmols) em gotas. Deixou-se em seguida a suspensão púrpura-escura resultante agitar em temperatura ambiente durante uma hora antes de esfriar novamente para -78°C. Extinguiu-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar em temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico a 2 N (5 mL) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resul- tante, lavou-se com água (25 mL) e depois com isopropanol frio (5 mL) para dar 3-nitro-5-(2-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)-2H-tetrazol-5-il)benzeno-1,2-diol como um sólido amarelo, 0,165 g, (90%).
Exemplo 14
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção 1,3-tiazol-2,4-diíla como unidade central preparou-se 3-nitro-5- (2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-4-il)benzeno-1,2-diol através do procedi- mento que segue:
a) Refluxou-se de um dia para o outro uma mistura de 2- (trifluormetil)piridino-3-carbotioamida (0,227 g, 1,10 mmol) e 1-[3,4-bis(benzi- lóxi)-5-nitrofenil]-2-bromoetanona (0,50 g, 1,10 mmol) em etanol absoluto (5 mL). Depois de esfriar até temperatura ambiente, verteu-se a mistura rea- cional em água (50 mL). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água (25 mL) e secou-se. Recristalização de diclorometano/isopropanol deu 4-(3,4-bis(benzilóxi)-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol, 0,539 g (87%).
b) Esfriou-se até -78°C uma solução de 4-(3,4-bis(benzilóxi)-5- nitrofenil)-2-(2-trifluormetil)piridin-3-il)tiazol (0,146 g, 0,26 mmol) em dicloro- metano (10 mL) e tratou-se sob argônio, com tribrometo de boro (0,26 g, 1,03 mmol). Deixou-se em seguida a suspensão púrpura escura resultante agitar em temperatura ambiente durante uma hora antes de esfriar nova- mente até -78°C. Extingui-se a mistura através da adição cuidadosa de me- tanol. Depois de agitar em temperatura ambiente durante trinta minutos, e- vaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico a 2 N (5 mL) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água (25 mL) e depois com isopropanol frio (5 mL) para dar 3-nitro-(5-(2,(2- (trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-4-il)benzeno-1,2-diol como um sólido amarelo, 0,087 g (87%).
Exemplo 15
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção 1,2,4-triazol-3,5-diíla como unidade central preparou-se 5-(4- metil-5-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-4H-1,2,4triazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol através do procedimento que segue:
a) A uma solução agitada de cloreto de 3,4-dimetóxi-5-nitro- benzoíla (0,50 g, 2,04 mmols) em diclorometano (10 mL) a 0°C, adicionou-se em gotas metilamina (1,02 ml_, 2,04 mmols, 2 M em THF). Agitou-se a mistu- ra reacional em temperatura ambiente até todo o material de partida ter de- saparecido, diluiu-se em seguida com diclorometano e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e eva- porou-se até secagem para deixar um resíduo bruto que foi recristalizado a partir de uma mistura de diclorometano/isopropanol para proporcionar 3,4- dimetóxi-N-metil-5-nitro-benzamida, 0,44 g (89%).
b) A uma suspensão agitada de 3,4-dimetóxi-N-metil-5-nitro- benzamida (0,40 g, 1,66 mmol) em tolueno (10 mL) adicionou-se pentaclore- to de fósforo (0,28 g, 1,83 mmol) em porções. Uma vez concluída a adição, aqueceu-se a mistura reacional a refluxo até desaparecimento total do mate- rial de partida. A evaporação até secagem resultou num sólido bruto que foi lavado com éter dietílico, dando cloreto de 3,4-dimetóxi-N-metil-5-nitro- benzimidoíla, 0,37 g (85%).
c) Agitou-se a 85°C durante 20 horas uma mistura de 2- (trifluormetil)nicotinonitrila (0,43 g, 2,50 mmols), azida de sódio (0,24 g, 3,75 mmols) e cloreto de amônio (0,20 g, 3,75 mmols) em dimetilformamida (2,5 mL). Depois de esfriar temperatura ambiente, verteu-se a mistura reacional em água (20 mL) e acidificou-se com ácido clorídrico diluído. Recolheu-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se para dar 3-(2H-te- trazol-5-il)-2-(trifluormetil)piridina, 0,484 g (90%).
d) Adicionou-se cloreto de 3,4-dimetóxi-N-metil-5-nitro-benzi- midoíla (0,28 g, 1,08 mmol) a uma solução agitada de 3-(2H-tetrazol-5-il)-2- trifluormetil)piridina (0,215 g, 1 mmol) em piridina seca (3 mL), preaquecida até 50°C. Aqueceu-se cuidadosamente a mistura resultante para 75-90°C e manteve-se a esta temperatura até terminar evolução de nitrogênio. Verteu- se então a mistura em água (30 mL) e extraiu-se com diclorometano (25 mL). Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio ani- dro, filtrou-se e evaporou-se até secagem. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia para dar 3-(5-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il]-2-(trifluormetil)piridina, 0,241 g (59%).
e) A uma suspensão agitada de 3-(5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)- 4-metil-4H-1)2,4-triazol-3-il)-2-(trifluormetil)piridina (0,192 g, 0,47 mmol) em diclorometano (20 mL) a-78°C sob argônio adicionou-se tribrometo de boro (0,47 g, 1,88 mmol) em gotas. Deixou-se em seguida a suspensão púrpura resultante agitar à temperatura ambiente durante sete horas antes de esfriar em um banho de água gelada. Extinguiu-se cuidadosamente a mistura atra- vés da adição de metanol. Depois de agitar em temperatura ambiente duran- te trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico a 2 N (5 mL) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água (25 mL) e depois com isopropanol frio (5 mL) para dar, depois de secar, 5-(4-metil-5-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 3-nitrobenzeno-1,2-diol como um sólido laranja, 0,154 g (86%).
Exemplo 16
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção 1,2,3-tiadiazol-4,5-diíla como unidade central preparou-se 3- nitro-5-(5-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)benzeno-1,2-diol a - través do procedimento que segue:
a) Refluxou-se uma mistura de 1-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)- 2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)etanona (0,485 g, 0,93 mmol), carbazato de etila (0,11 g, 1,06 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (4 mg) em tolueno (10 mL) até terminar a destilação azeotrópica de água. Esfriou-se a mistura reacional até temperatura ambiente, evaporou-se os solventes até secagem e triturou- se o sólido bruto com éter dietílico (15 mL), filtrou-se e secou-se para produ- zir (Z)-etil 2-(1-(3,4-bis(benzilóxi)-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-3- il)etilideno)hidrazinocarboxilato, 0,475 g (84%).
b) Refluxou-se uma mistura de (Z)-etil 2-(1-(3,4-bis(benzilóxi)-5- nitrofenil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)etilideno)hidrazinocarboxilato (0,388 g, 0,64 mmol) em cloreto de tionila (2 mL) até não se detectar mais material de partida. Eliminou-se o excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cro- matografia em sílica-gel utilizando uma mistura de diclorometano/etanol co- mo eluente. Combinou-se frações homogêneas e evaporou-se para dar 4- (3,4-bis(benzilóxi)-5-nitrofenil)-5-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol, 0,184 g (51%).
c) Esfriou-se para -78°C 4-(3,4-bis(benzilóxi)-5-nitrofenil)-5-(2- (trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol (0,147 g, 0,26 mmol) em diclorometa- no (10 mL) com agitação e tratou-se sob argônio com tribrometo de boro (0,26 g, 1,03 mmol). Deixou-se em seguida a suspensão púrpura escura re- sultante agitar em temperatura ambiente durante uma hora antes de esfriar novamente até -40°C. Extingui-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar em temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico a 2 N (5 mL) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água (25 mL) e depois com isopropanol frio (5 mL) para dar 3-nitro-5-(5-(2- (trifluormetil-piridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol como um sólido amarelo, 0,089 g (89%). Exemplo 17
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção 1,2,4-oxadiazol-3,5-diíla como unidade central preparou-se 3- nitro-5-(3-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzeno-1,2-diol através do procedimento que segue:
a) A uma solução agitada de ácido 3,4-bis(benzilóxi)-5-nitro- benzóico (0,759 g, 2 mmols) em dimetilformamida (10 mL) em temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,34 g, 2,10 mmols) em uma porção. Deixou-se a mistura amarela resultante agitar durante noventa minu- tos após o que se adicionou (Z)-N'-hidróxi-2-(trifluormetil)nicotinamida (0,41 g, 2 mmols) em uma porção. Agitou-se a mistura resultante em temperatura ambiente durante duas horas e verteu-se então em água (100 mL). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. Após recristalização a partir de diclorometano/isopropanol obteve-se (Z)-N'-(3,4-bis(benzilóxi)-5- nitrobenzoilóxi)-2-(trifluormetil)nicotinamida como um sólido amarelo-claro, 0,88 g (78%). b) A uma solução agitada do sólido obtido acima (0,26 g, 0,46 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) em temperatura ambiente sob argônio a- dicionou-se uma solução a 1 N de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidro- furano (0,7 mL, 0,7 mmol). Deixou-se agitar a solução amarela-transparente resultante em temperatura ambiente durante quatro horas. Adicionou-se mais fluoreto de tetrabutilamônio (0,7 mmol) e deixou-se agitar a mistura re- acional durante quinze horas em temperatura ambiente e depois dez horas a 55°C. Depois de esfriar até temperatura ambiente, verteu-se a mistura rea- cional em água (150 mL). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. Cromatografou-se o produto bruto em sílica-gel utilizando diclorometano como eluente. Combinou-se as frações homogêneas e evapo- rou-se para proporcionar 5-(3,4-bis(benzilóxi)-5-nitrofenil)-3-(2-(trifluormetil) piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol como um sólido esbranquiçado, 0,21 g (82%).
c) Uma solução de 5-(3,4-bis(benzilóxi)-5-nitrofenil]-3-(2-(tri- fluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (0,099 g, 0,18 mmol) em diclorometano (5 mL) foi esfriada até 0°C com agitação sob argônio e tratada com tribrome- to de boro (0,18 g, 0,74 mmols) em gotas. Deixou-se em seguida agitar a suspensão púrpura escura resultante em temperatura ambiente durante uma hora antes de esfriar novamente até -78°C. Extingui-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar em temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico a 2 N (5 mL) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resul- tante, lavou-se com água (25 mL) e depois com isopropanol frio (5 mL) para dar 3-nitro-5-(3-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzeno-1,2- diol como um sólido amarelo, 0,058 g (88%).
Exemplo 18
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) tendo uma porção 1,2,4-oxadiazol-3,5-diíla como unidade central 5-[3-(2,5-dicloro- 4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol foi prepa- rado através do procedimento que segue:
a) Uma suspensão agitada de ácido 4-hidróxi-3-metóxi-5-ni- trobenzóico (2,00 g, 9,38 mmols) em cloreto de tionila (8,2 mL) foi aquecida a 809 C por duas horas. O excesso de cloreto de tionila foi removido sob vá- cuo. O sólido amarelo resultante foi dissolvido em DMA (15,4 mL), então (Z)- 2,5-dicloro-N'-hidróxi-4,6-dimetilnicotinimidamida (2,636 g, 11,26 mmols) e piridina (6,2 mL) foram adicionadas. A solução vermelha foi aquecida até 120Q C por 2,5 horas. A mistura de reação foi esfriada até temperatura ambi- ente e vertida em uma mistura de HCI (10 ml) e gelo (80 g), então agitada por trinta minutos. O precipitado amarelo foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo. Recristalização a partir de mistura de diclorometano-isopropanol deu 2,42 g (62%) de 4-(3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 5-il)-2-metóxi-6-nitrofenol como cristalino amarelo.
b) A uma solução gelada de 4-(3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3- il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metóxi-6-nitrofenol (2,40 g, 5,84 mmols) em NMP (19 mL) foi adicionado cloreto de alumínio (0,977 g, 7,33 mmols) seguido pela adição de piridina (1,93 mL). A mistura de reação foi aquecida até 60°C por 1 hora. Ela foi esfriada até temperatura ambiente e vertida em solução de HCI a 2N (cerca de 40 mL). O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo. Recristalização a partir de ácido acético deu 1,88 g (81%) de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenze- no-1,2-diol.
Exemplo 19
Formulações farmacêuticas são preparadas como segue:
Cápsula:
CompostoA 15,0%
Monoidrato de Iactose 43,0%
Celulosemicrocristalina 30,0%
Povidona 4,0%
Croscarmelose de sódio 5,0%
Talco 2,0%
Estearato de magnésio 1,0%
Cápsula:
CompostoA 15,0%
Celulose microcristalina 72,5% 5
Etilcelulose 5,0%
Amido glicolato de sódio 6,0%
Dióxido de silício coloidal 0,5%
Estearato de magnésio 1,0%
Comprimido:
Composto A 20,0%
Celulose microcristalina 25,0%
Fosfato de cálcio, diidrato básico 40,0% Povidona 6,0%
Croscarmelose de sódio 6,0%
Talco 2,0%
Estearato de magnésio 1,0%
Exemplo 20
Pacientes são tratados com comprimidos contendo 50 mg de composto A para pacientes que são sofrendo de doença de Parkinson e que estão sob terapia de L-DOPA. Uma melhora significante no quadro clínico é evidenciada.

Claims (50)

1. Composto de fórmula: <formula>formula see original document page 55</formula> em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo que é hidrolisável sob condições fisiológicas, alcanoíla ou aroíla inferi- or opcionalmente substituída; X representa um grupo de metileno; Y repre- senta um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; n representa o número -0, 1, 2 ou 3 e m representa o número 0 ou 1; R3 representa um grupo piridi- na de acordo com a fórmula A, B ou C, o qual está ligado como indicado pe- la ligação sem marca: <formula>formula see original document page 55</formula> onde R4, R5, R6 e R7 independentemente uns dos outros representam um grupo hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 tioalquila, C1-C6 alcóxi, C6-C12 arilóxi ou um C6-C12tioarila, grupo C1-C6 alcanoíla ou C7-C13 aroíla, amino, CrC6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C3-C12 cicloalquilamino, C3-C12 heterociclo- alquilamino, C1-C6 alquilsulfonila, C6-C12 arilsulfonila, halogênio, C1-C6 halo- alquila, trifluormetila, ciano, nitro ou um grupo heteroarila; ou dois ou mais dos resíduos R4, R5, Re e R7 tomados em conjunto representam anéis alifáti- cos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou heteroaromáticos e onde P representa uma unidade central, a qual é de um modo preferido uma unida- de planar e que é de um modo ainda mais preferido selecionada dos regioi- sômeros de 1,3,4-oxadiazol-2,5-diíla, 1,2,4-oxadiazol-3,5-diíla, 4-metil-4H- -1,2,4-triazol-3,5-diíla, 1,3,5-triazin-2,4-diíla, 1,2,4-triazin-3,5-diíla, 2H-tetrazol- -2,5-diíla, 1,2,3-tiadiazol-4,5-diíla, 1 -alquil-3-(alcoxicarbonil)-1H-pirrol-2,5-di- íla, onde alquila é representada por metila, etila, n-propila e n-butila e onde alcóxi é representado por metóxi, etóxi, n-propóxi e isopropóxi, 1 -alquil-1 H- pirrol-2,5-diíla, onde alquila é representada por metila, etila, n-propila e n- butila, tiazol-2,4-diíla, 1 -H-pirazol-1,5-diíla, pirimidin-2,4-diíla, oxazol-2,4- diíla, carbonila, 1 H-imidazol-1,5-diíla, isoxazol-3,5-diíla, furan-2,4-diíla, 3-al- coxicarbonilfuran-2,4-diíla, onde alcóxi é representado por metóxi, etóxi, n- propóxi e isopropóxi, benzeno-1,3-diíla e (Z)-1-cianoeten-1,2-diíla; ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I.
2. Composto, sal ou éster de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula I é selecionado de 3-nitro-5-(3-(4-(trifluor- metil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-cloro-4,6-dime- tilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-metil-6-(tri- fluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5- (3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 5-(3-(6- metil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, -5-(3-(2,6-dimetil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenze- no-1,2-diol, 5-(3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenzeno- -1,2-diol, 5-(3-(6-metil-2-fenil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3- nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-bromo-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol- -5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-cloro-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxa- diazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(3-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)- -1,2,4-oxadiazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 5-(3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)- -1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(3-(5-(trifluormetil)piri- din-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-fluorpiridin-3-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-fluorpiridin-4-il)-1,2,4-oxadia- zol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(3-(6-fluorpiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)- -3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)- -3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-bromo-6-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5- il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(3-(2-bromo-5-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(4-(trifluormetil)piridin-3- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)- -1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-metil-6-(trifluormetil) pi- ridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(6-(trifluor- metil) piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzeno-1,2-diol, 5-(5-(6-metil-4-(tri- fluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2,6-di- metil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, -5-(5-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5- (6-metil-2-fenil-4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenze- no-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-ni- trobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(2-(trifluormetil)piridin-3-il)-1,2,4-oxa- diazol-3-il)benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-ii)-1,2,4-oxa- diazol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-1, -2,4-oxadiazol-3-il)benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-fluorpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol- -3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-fluorpiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3- nitrobenzeno-1,2-diol, 5-(5-(6-fluorpiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitroben- zeno-1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitroben- zeno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-6-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-5-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadia- zol-3-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
3. Composto, sal ou éster de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula I é 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
4. Composto, sal ou éster de acordo com a reivindicação 1, para uso como um ingrediente ativo em uma composição farmacêutica.
5. Composição farmacêutica compreendendo um composto, sal ou éster como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, compreendendo ainda L-DOPA.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5 ou -6, compreendendo ainda um inibidor de L-aminoácido descarboxilase aro- mático.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que o inibidor de DOPA descarboxilase é um inibidor de DOPA descar- boxilase selecionado de benserazida ou carbidopa.
9. Uso de um composto, sal, éster ou composição como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a preparação de uma com- posição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central e periférico.
10. Uso de um composto, sal, éster ou composição como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para o tratamento de um dis- túrbio do sistema nervoso central e periférico.
11. Uso de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que o distúr- bio do sistema nervoso central e periférico é um distúrbio de movimento, um distúrbio gastrointestinal, um estado de formação de edema ou hipertensão.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que o distúrbio de movimento é síndrome das pernas inquietas, doença de Parkinson ou um estado patológico envolvendo Parkinsonismo.
13. Método de tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central e periférico compreendendo a etapa de administração de uma dose eficaz de uma composição farmacêutica como definido em qualquer uma das reivindicações 5 a 8, a um indivíduo com necessidade dele.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que o distúr- bio do sistema nervoso central e periférico é um distúrbio do movimento, um distúrbio gastrointestinal, um estado de formação de edema ou hipertensão.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o distúr- bio do movimento é doença de Parkinson ou um estado patológico envol- vendo Parkinsonismo.
16. Método de redução da atividade da COMT em um indivíduo compreendendo a etapa de administração de uma quantidade eficaz e um composto, sal éster ou composição como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 4 a um indivíduo com necessidade dele.
17. Método de aumento dos níveis de L-DOPA no cérebro ou plasma de um indivíduo compreendendo a etapa de administração de uma quantidade eficaz de um composto, sal, éster ou composição como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, a um indivíduo com necessidade dele.
18. Método de aumento da biodisponibilidade de L-DOPA no cérebro ou plasma de um indivíduo compreendendo a etapa de administra- ção de uma quantidade eficaz de um composto, sal, éster ou composição como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, a um indivíduo com necessidade dele.
19. Método de diminuição dos níveis de 3-O-metil-L-DOPA (3- OMD) no cérebro ou plasma de um indivíduo compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto, sal, éster ou composi- ção como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, a um indivíduo com necessidade dele.
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 19 em que a composição farmacêutica ou o composto é administrado de duas vezes por dia a uma vez dia sim dia não.
21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 19, em que a composição farmacêutica é administrada uma vez por dia.
22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 21, em que o indivíduo está também recebendo terapia com L-DOPA.
23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 22, em que o indivíduo está também recebendo terapia com um inibidor de L-aminoácido descarboxilase aromático.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que o inibidor de L-amino ácido descarboxilase aromático é um inibidor de DOPA descar- boxilase selecionado de benserazida e carbidopa.
25. Processo para a preparação de compostos de acordo com a fórmula geral I como definido na reivindicação 1, em que P representa um grupo 1,2,4-oxadiazolila, o dito processo compreendendo etapas em que um composto de fórmula VA, VB ou VC <formula>formula see original document page 59</formula> em que R4, R5, R6 e R7 são definidos como na fórmula geral I na reivindica- ção 1, é submetido à ciclização com um composto de fórmula Ill sob condi- ções adequadas para produzir derivados de oxadiazol de fórmula VIIA, VIIB ou VIC, <formula>formula see original document page 60</formula> opcionalmente seguido pela remoção dos grupos de proteção Re e/ou R9.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que o com- posto de fórmula Ill é ativado pela reação com cloreto de tionila ou 1,1- carbonildiimidazol.
27. Processo de acordo com a reivindicação 25 ou 26, em que a etapa de ciclização consistindo em condensação e desidratação é conduzida seqüencialmente em uma reação de um recipiente.
28. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 27, em que a etapa de ciclização é realizada na presença de uma base orgânica adequada.
29. Processo de acordo com a reivindicação 28, em que a etapa de ciclização é realizada na presença de piridina.
30. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 29 em que os grupos Re e Rg são independentemente um do outro ou em conjunto removidos e substituídos com hidrogênio ou um grupo que é hidrolisável sob condições fisiológicas.
31. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 30 em que R8 e R9 do composto de fórmula III independentemente um do outro representam metila ou hidrogênio.
32. Processo de acordo com a reivindicação 31, em que o grupo metila é removido reagindo com cloreto de alumínio e piridina em N-metilpir- rolidinona.
33. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações -25 a 32, em que a condensação e a desidratação são realizadas em um sol- vente aprótico dipolar.
34. Processo de acordo com a reivindicação 33, em que a con- densação e a desidratação são realizadas em dimetilacetamida, N- metilpirrolidona ou sulfóxido de dimetila.
35. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações -25 a 34, em que o composto de fórmula VA, VB ou VC é obtido através da reação de compostos VIIIA, VIIIB ou VIIIC, respectivamente, <formula>formula see original document page 61</formula> em que R4, R5, Ree R7 são definidos como na fórmula geral I na reivindica- ção 1, com hidroxilamina na presença de um agente de quelação sob condi- ções adequadas para produzir derivados de amidoxima.
36. Processo de acordo com a reivindicação 35, em que o agen- te de quelação é selecionado do grupo consistindo em 8-hidroxiquinolina, orto-fenantrolina e seus hidratos ou derivados.
37. Uso de um composto de fórmula I como definido na reivindi- cação 1, ou um seu sal ou éster farmacologicamente aceitável, para a prepa- ração de um medicamento para administração de acordo com um regime de dosagem tendo uma periodicidade de dosagem variando de a partir de cerca de duas vezes por dia a cerca de uma vez dia sim dia não, para a prevenção ou tratamento de distúrbios associados ao sistema nervoso central e perifé- rico.
38. Uso de acordo com a reivindicação 37, em que o regime de dosagem é uma vez por dia.
39. Uso de acordo com a reivindicação 37, em que o regime de dosagem é uma vez dia sim dia não.
40. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a -39, em que o distúrbio do sistema nervoso central e periférico é um distúrbio de movimento, um distúrbio gastrointestinal, um estado de formação de e- dema ou hipertensão.
41. Método de acordo com a reivindicação 40, em que o distúr- bio de movimento é síndrome da perna inquieta, doença de Parkinson ou um estado patológico envolvendo Parkinsonismo.
42. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a -41, em que o distúrbio associado com sistema nervoso central e periférico é tratável por uma terapia de L-DOPA/AADC.
43. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a -42, em que o composto de fórmula I é 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
44. Embalagem compreendendo uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I como definido na reivindicação 1, ou um seu sal ou éster farmacologicamente aceitável, em combinação com instruções para administrar a dita composição com um regime de dosagem tendo uma periodicidade de dosagem variando de a partir de cerca de duas vezes por dia a cerca de uma vez dia sim dia não.
45. Embalagem de acordo com a reivindicação 44, em que o regime de dosagem é uma vez por dia.
46. Embalagem de acordo com a reivindicação 44, em que o regime de dosagem é uma vez dia sim dia não.
47. Embalagem de acordo com qualquer uma das reivindicações -44 a 46, em que o distúrbio associado com sistema nervoso central e perifé- rico é um distúrbio de movimento, um distúrbio gastrointestinal, um estado de formação de edema ou hipertensão.
48. Embalagem de acordo com a reivindicação 47, em que o distúrbio de movimento é síndrome da perna inquieta, doença de Parkinson ou um estado patológico envolvendo Parkinsonismo.
49. Embalagem de acordo com qualquer uma das reivindicações -44 a 48, em que a embalagem compreende ainda uma composição farma- cêutica compreendendo L-DOPA e/ou AADC.
50. Embalagem de acordo com qualquer uma das reivindicações -44 a 49, em que o composto de fórmula I é 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpi- ridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
BRPI0711538-5A 2006-04-10 2007-04-10 compostos farmacêuticos BRPI0711538A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06007534A EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2006-04-10 Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
EP06007534.8 2006-04-10
PCT/PT2007/000016 WO2007117165A1 (en) 2006-04-10 2007-04-10 New pharmaceutical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0711538A2 true BRPI0711538A2 (pt) 2011-11-01

Family

ID=37188829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0711538-5A BRPI0711538A2 (pt) 2006-04-10 2007-04-10 compostos farmacêuticos

Country Status (15)

Country Link
US (2) US8536203B2 (pt)
EP (3) EP1845097A1 (pt)
JP (1) JP5442434B2 (pt)
KR (1) KR20080108327A (pt)
CN (1) CN101454285B (pt)
AR (1) AR060421A1 (pt)
AU (1) AU2007235755A1 (pt)
BR (1) BRPI0711538A2 (pt)
CA (1) CA2648914C (pt)
ES (1) ES2565019T3 (pt)
MX (1) MX2008013020A (pt)
NO (1) NO20084712L (pt)
RU (1) RU2008143670A (pt)
WO (1) WO2007117165A1 (pt)
ZA (1) ZA200809479B (pt)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
PL1907382T3 (pl) 2005-07-26 2016-01-29 Bial Portela & Ca Sa Pochodne nitrokatecholowe jako inhibitory COMT
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
EP2109364A4 (en) 2006-12-15 2010-04-14 Abbott Lab NOVEL OXADIAZONE COMPOUNDS
BRPI0721213B1 (pt) 2007-01-31 2021-11-09 Bial - Portela & Ca, S.A. Uso de nitrocatecóis substituídos, e embalagem
KR20100090261A (ko) * 2007-10-24 2010-08-13 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 신규 전구체
US7923462B2 (en) * 2007-12-25 2011-04-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Catechol derivative, pharmaceutical composition containing the same, use of the catechol derivative, and use of the pharmaceutical composition
MX2010009043A (es) * 2008-02-28 2010-10-25 Bial Portela & Ca Sa Composicion farmaceutica para farmacos poco solubles.
WO2009116882A1 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Portela & Ca., S.A. Crystal forms of 5- [3- (2, 5-dichloro-4, 6-dimethyl-1-oxy-pyridine-3-yl) [1,2,3] oxadiazol-5-yl] -3-nit robenzene-1, 2-diol
ES2723729T3 (es) * 2008-07-29 2019-08-30 Bial Portela & Ca Sa Régimen de administración de nitrocatecoles
PT2413912T (pt) * 2009-04-01 2019-06-11 Bial Portela & Ca Sa Formulações farmacêuticas compreendendo derivados de nitrocatecol e métodos para as produzir
BRPI1016132B8 (pt) * 2009-04-01 2021-05-25 Bial Portela & Ca Sa composição, formulação farmacêutica, processo de obtenção de uma formulação farmacêutica estável
JP5529639B2 (ja) * 2009-06-18 2014-06-25 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤
US8598235B2 (en) 2009-12-04 2013-12-03 Jon E. Grant Treating impulse control disorders with catechol-O-methyl-transferase inhibitors
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP6456143B2 (ja) * 2011-12-13 2019-01-23 ノヴィファーマ，エス．アー． カテコール−ｏ−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物
TWI638802B (zh) 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
RU2017120184A (ru) 2014-11-28 2018-12-28 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Лекарства для замедления течения болезни паркинсона
US10532976B2 (en) * 2015-06-23 2020-01-14 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
EP3303283B1 (en) * 2015-06-23 2021-04-21 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Fto inhibitors
DE102016009081A1 (de) * 2016-07-26 2018-02-01 Man Truck & Bus Ag Verfahren und Vorrichtung zur Steuerung oder Regelung einer Fahrerhaus-Lagerung
CN108314631A (zh) * 2018-04-19 2018-07-24 中国科学院昆明植物研究所 二芳基乙烯类化合物及其药物组合物和其应用
WO2020072886A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of comt inhibitors
CN112375014A (zh) * 2020-12-17 2021-02-19 重庆柳江医药科技有限公司 一种奥匹卡朋工艺杂质及制备方法和用途
CN116283664B (zh) * 2023-01-12 2025-05-16 中国药科大学 一种硝基儿茶酚衍生物、包含其的药物组合物及其应用
EP4727649A1 (en) 2023-06-19 2026-04-22 Medichem, S.A. Process for preparing opicapone

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1532178A (en) * 1921-07-25 1925-04-07 Louis A Godbold Lubricator
FR1260080A (fr) 1960-03-22 1961-05-05 Materiel De Forage Soc De Fab Trépan à molettes étanche
US3647809A (en) * 1968-04-26 1972-03-07 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives
US4022901A (en) * 1975-03-05 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles
US4264573A (en) 1979-05-21 1981-04-28 Rowell Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation for slow release via controlled surface erosion
JPS599374B2 (ja) * 1979-10-11 1984-03-02 株式会社小松製作所 ブルド−ザ作業における自動減速装置
US4386668A (en) 1980-09-19 1983-06-07 Hughes Tool Company Sealed lubricated and air cooled rock bit bearing
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
YU213587A (en) 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
DE3840954A1 (de) 1988-12-05 1990-06-07 Shell Int Research Herstellung von 2-chlornicotinsaeureestern
US5206372A (en) 1990-06-05 1993-04-27 Shell Research Limited Preparation of 2-chloropyridine derivatives
ES2066092T3 (es) * 1990-11-29 1995-03-01 Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co Coadyuvante para la formacion directa de comprimidos.
EP0619814A1 (en) 1991-12-31 1994-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
FR2730322B1 (fr) 1995-02-02 1997-04-30 Imago Monture de lunettes metallique
DE19628617A1 (de) 1996-07-16 1998-01-22 Basf Ag Direkttablettierhilfsmittel
US6206110B1 (en) * 1996-09-09 2001-03-27 Smith International, Inc. Protected lubricant reservoir with pressure control for sealed bearing earth boring drill bit
JP2002526482A (ja) * 1998-09-18 2002-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
GB2344819A (en) * 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI109453B (fi) 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
KR100875222B1 (ko) 1999-08-19 2008-12-19 아스트라제네카 아베 헤테로폴리사이클릭 화합물 및 간접 글루타메이트 수용체길항제로서의 그들의 용도
US6660753B2 (en) * 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
FI20000635A0 (fi) 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
SE0001438D0 (sv) * 2000-04-18 2000-04-18 Axon Chemicals Bv New chemical compounds and their use in therapy
DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
GB2363792A (en) * 2000-06-21 2002-01-09 Portela & Ca Sa Nitrocatechols
EP1329825A4 (en) 2000-08-24 2006-03-22 Sagawa Express Co Ltd CARD PAYMENT PROCEDURE FOR SERVICE FEES RELATING TO PHYSICAL DISTRIBUTION OR TRANSPORT
CN1166626C (zh) * 2000-08-30 2004-09-15 李凌松 三或四取代苯基化合物、其制备方法及应用
JP2004532611A (ja) 2000-11-28 2004-10-28 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド サイトカイン受容体ｚｃｙｔｏｒ１９
US20040097555A1 (en) * 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
WO2002051442A1 (en) 2000-12-26 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Concomitant drugs
DE10107528B4 (de) 2001-02-17 2006-05-11 Chiroblock Gmbh Verfahren zur Herstellung der Enantiomere der 2-substituierten beta-Aminosäuren
MXPA03007513A (es) 2001-02-21 2004-07-30 Nps Pharma Inc Compuestos heteropoliciclicos y su uso como antagonistas del receptor metabotropico de glutamato.
WO2002096867A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Lg Biomedical Institute Inhibitors of protein kinase for the treatment of disease
JP2005504014A (ja) 2001-06-08 2005-02-10 サイトビア インコーポレイテッド カスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子としての置換された３−アリール−５−アリール−［１，２，４］−オキサジアゾール類および類似体、並びにその使用法
PT1408964E (pt) * 2001-07-26 2007-05-31 Merck Patent Gmbh Utilização de 2-5-(4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil-cromano e de seus sais fisiologicamente aceitáveis.
JP4379853B2 (ja) 2001-10-05 2009-12-09 惠民製藥股▲分▼有限公司 直接錠剤化用調合物および補助剤の調合方法
PE20040142A1 (es) * 2002-08-03 2004-03-22 Clariant Gmbh Colector para menas del tipo de sulfuros
CN100364531C (zh) * 2002-12-18 2008-01-30 西托维亚公司 3,5－二取代－[1,2,4]－二唑及类似物和其用途
WO2005006945A2 (en) * 2003-07-03 2005-01-27 The Salk Institute For Biological Studies Methods for treating neural disorders and compounds useful therefor
WO2005013982A1 (en) 2003-08-06 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
DE10338174A1 (de) 2003-08-20 2005-03-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermale Arzneimittelzubereitungen mit Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit
US7300406B2 (en) 2003-09-30 2007-11-27 Carter Vandette B Medical examination apparatus
GB0325956D0 (en) * 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
WO2005105780A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
GB0510143D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
US20060173074A1 (en) 2004-11-10 2006-08-03 Juha Ellmen Treatment of restless legs syndrome
WO2006061697A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Themis Laboratories Private Limited Sulfonylurea compositions and a process for its preparation
WO2006071184A1 (en) 2004-12-28 2006-07-06 Astrazeneca Ab Aryl sulphonamide modulators
US20080051441A1 (en) * 2004-12-28 2008-02-28 Astrazeneca Ab Aryl Sulphonamide Modulators
US8017631B2 (en) 2005-04-26 2011-09-13 Neurosearch A/S Oxadiazole derivatives and their medical use
US20060257473A1 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Porranee Puranajoti Extended release tablet
GB0510139D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
US7553964B2 (en) * 2005-06-03 2009-06-30 Abbott Laboratories Cyclobutyl amine derivatives
JP2007024970A (ja) 2005-07-12 2007-02-01 Miyakawa:Kk 液晶表示装置の開口効率を上昇させるための樹脂レンズ製造法及びその製造装置
US20090000437A1 (en) 2005-07-14 2009-01-01 Provo Craft And Novelty, Inc. Methods for Cutting
PL1907382T3 (pl) 2005-07-26 2016-01-29 Bial Portela & Ca Sa Pochodne nitrokatecholowe jako inhibitory COMT
FR2889525A1 (fr) * 2005-08-04 2007-02-09 Palumed Sa Nouveaux derives de polyquinoleines et leur utilisation therapeutique.
US20070048384A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Joerg Rosenberg Pharmaceutical compositions
EP1954137A4 (en) * 2005-11-18 2008-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv 2-KETO-OXAZOLE AS MODULATORS OF FATTY ACID AMIDHYDROLASE
WO2007063946A1 (ja) * 2005-11-30 2007-06-07 Fujifilm Ri Pharma Co., Ltd. アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患の診断薬及び治療薬
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
PE20080906A1 (es) 2006-08-17 2008-07-05 Kemia Inc Derivados heteroarilo como inhibidores de citocina
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) * 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
BRPI0721213B1 (pt) * 2007-01-31 2021-11-09 Bial - Portela & Ca, S.A. Uso de nitrocatecóis substituídos, e embalagem
KR101669432B1 (ko) 2007-08-27 2016-10-26 다트 뉴로사이언스 (케이만) 엘티디. 치료적 이속사졸 화합물
MX2010009043A (es) * 2008-02-28 2010-10-25 Bial Portela & Ca Sa Composicion farmaceutica para farmacos poco solubles.
WO2009116882A1 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Portela & Ca., S.A. Crystal forms of 5- [3- (2, 5-dichloro-4, 6-dimethyl-1-oxy-pyridine-3-yl) [1,2,3] oxadiazol-5-yl] -3-nit robenzene-1, 2-diol
ES2723729T3 (es) 2008-07-29 2019-08-30 Bial Portela & Ca Sa Régimen de administración de nitrocatecoles
BRPI1016132B8 (pt) 2009-04-01 2021-05-25 Bial Portela & Ca Sa composição, formulação farmacêutica, processo de obtenção de uma formulação farmacêutica estável
PT2413912T (pt) 2009-04-01 2019-06-11 Bial Portela & Ca Sa Formulações farmacêuticas compreendendo derivados de nitrocatecol e métodos para as produzir
EA026419B1 (ru) 2010-03-04 2017-04-28 Орион Корпорейшн Применение леводопы, карбидопы и энтакапона для лечения болезни паркинсона
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP6456143B2 (ja) 2011-12-13 2019-01-23 ノヴィファーマ，エス．アー． カテコール−ｏ−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US9446012B2 (en) 2016-09-20
CN101454285A (zh) 2009-06-10
CA2648914A1 (en) 2007-10-18
CA2648914C (en) 2016-08-02
WO2007117165A1 (en) 2007-10-18
EP2027091B1 (en) 2016-01-06
ES2565019T3 (es) 2016-03-30
ZA200809479B (en) 2009-10-28
JP5442434B2 (ja) 2014-03-12
RU2008143670A (ru) 2010-05-20
EP1845097A1 (en) 2007-10-17
AU2007235755A1 (en) 2007-10-18
EP2617713A1 (en) 2013-07-24
MX2008013020A (es) 2008-12-18
US20100168113A1 (en) 2010-07-01
EP2027091A1 (en) 2009-02-25
KR20080108327A (ko) 2008-12-12
CN101454285B (zh) 2012-06-27
JP2009533423A (ja) 2009-09-17
US8536203B2 (en) 2013-09-17
US20140024682A1 (en) 2014-01-23
AR060421A1 (es) 2008-06-18
NO20084712L (no) 2008-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0711538A2 (pt) compostos farmacêuticos
ES2545178T3 (es) Derivados de nitrocatecol como inhibidores de la COMT
CN101248064B (zh) 作为comt抑制剂的硝基儿茶酚衍生物
Ferreira et al. Learmonth et al.
RU2441001C2 (ru) Производные нитрокатехола в качестве ингибиторов сомт
HK1131150A (en) New pharmaceutical compounds
HK1120266B (en) Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors
MX2008001094A (en) Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE 6A. ANUIDADE(S).

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2226 DE 03/09/2013.