BRPI0711606A2 - formulações de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada - Google Patents
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Abstract
FORMULAçõES DE HIDROCLORETO DE DULOXETINA DE LIBERAçãO RETARDADA. Formulações de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada e descrição de métodos para fabricação destes. Uma particular formulação inclui um núcleo inerte, uma camada de droga composta de hidrocloreto de duloxetina, uma camada de separação e uma camada entérica composta de pelo menos um copolimero de ácido metacrilico e hidroxipropil metil celulose ftálico.
Description
FORMULAÇÕES DE HIDROCLORETO DE DULOXETINA DE LIBERAÇÃO RETARDADA
REFERÊNCIAS CRUZADAS PARA APLICAÇÕES RELATIVAS
Esta aplicação reivindica os benefícios de aplicação provisória de U. S. número 60/802,849, depositada em 22 de maio de 2006, que são aqui incorporadas por referência.
CAMPO DE APLICAÇÃO
A invenção relata formulações de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada e métodos para fabricação destes.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
Hidrocloreto de duloxetina é uma serotonina seletiva e inibidor de re- aborção de norepinefrina ('SSRI"), tendo o nome químico (+)-(S)-N-metil-Y-(1- naftiloxi)-2-hidrocloreto de tiofenopropilamina, uma forma molecular de C18H19NOS-HCL, e um peso molecular de 333,88. A estrutura química de hidrocloreto de duloxetina pode ser representada pela Fórmula I
Fórmula I
Hidrocloreto de duloxetina foi divulgado na Publicação Européia Número 273658, e é correntemente comercializada por Eli Lilly para o tratamento da maioria das desordens depressivas sob o nome de marca CYMBALTA @ com 20, 30 e 60 mg em cápsulas de retardo de liberação com cobertura entérica. Tabletes de CYMBALTA @ informa que contém hidrocloreto de duloxetina e os ingredientes inativos "FD&C Blue N. 2", gelatina, hipromelose, metil celulose de hidroxipropíl de acetato sucinato, sulfato de sódio lauril, sacarose, esferas de açúcar, talco, dióxido de titânio, citrato de trietil e opcionalmente oxido de ferro amarelo. Patente U. S. número 5,508,276 ("a patente 276") descreve uma formulação de duloxetina de liberação retardada na forma de pílula entérica de duloxetina. A descrita camada de cobertura entérica contém um polímero entérico tendo só um pequeno número de grupos de ácido carboxílico por unidades repetidas. Metil celulose de hidroxipropíl de acetato sucinato ("HPMCAS") é descrito como o polímero entérico preferido. Quando HPMCAS é aplicado na forma de uma suspensão, a patente 276 descreve que ele é recomendado para resfriar a suspensão abaixo de 20° C antes da aplicação, tão bem como para uso em tubos com diâmetro pequeno e para resfriar os tubos e bocais do spray seco. Quando HPMCAS é aplicado na forma de uma solução aquosa, a patente 276 descreve que o HPMCAS pode ser neutralizado, por exemplo, com amônia para facilitar sua dissolução. A patente 278 também descreve que duloxetina foi descoberta para reagir com muitas coberturas entéricas para formar uma cobertura de solução lenta ou insolúvel.
Estes podem conduzir para uma desvantagem do perfil de liberação da droga e/ou baixa biodisponibilidade. A patente 276 também descreve que as formulações farmacêuticas entéricas são manufaturadas de tal maneira que o produto passe sem alteração através do estômago do paciente e entre no intestino fino. Isto é realizado por envolver o ingrediente ativo na parte interna do tablete ou pílula em um filme ou envelope, a "camada entérica'", a qual é insolúvel em meio ácido, tal como o estômago, mas é solúvel no meio próximo do neutro tal como o intestino fino.
Formulações de liberação retardada são vantajosas, como elas previnem a exposição de um ingrediente farmaceuticamente ativo de ácido sensível ("APT") para o meio ácido do estômago do paciente, previnem degradação do API e/ou irritação do estômago do paciente. Então, adicional formulação de liberação retardada de hidrocloreto de duloxetina pode ser vantajosa. A presente invenção fornece desta maneira a formulação de liberação retardada de hidrocloreto de duloxetina.
RESUMO DA INVENÇÃO
A invenção compreende uma formulação de liberação retardada de hidrocloreto de duloxetina contendo um núcleo inerte, uma camada da droga composta de hidrocloreto de duloxetina, uma camada de separação, uma camada entérica composta de pelo menos um copolímero de ácido metacrílico ou um hidroxipropil metil celulose itálico, e opcionalmente, uma camada de acabamento. Preferencialmente, o núcleo inerte inclui pelo menos uma das esferas de açúcar ou pílulas de celulose micro cristalina.
Preferencialmente, a camada da droga também contém um ou mais excipiente farmaceuticamente aceitável. Mais preferencialmente, os excipientes são selecionados de agentes de ligação, de glidantes e de cobertura e agentes anti-estático. Mais preferencialmente, os excipientes são selecionados de sacarose, povidone, dióxido de silicone coloidal, hipromelose e talco. Uma particularmente preferida camada da droga compreende hidrocloreto de duloxetina, sacarose, povidone, dióxido de silicone coloidal, hipromelose. A camada da droga é preferencialmente presente em uma quantidade de cerca de 40% a 90% por peso da formulação. Mais preferencialmente, a camada da droga está presente em uma quantidade de cerca de 50% a 75% por peso da formulação.
A camada de separação preferencialmente inclui um agente de cobertura e, opcionalmente, um ou mais excipiente farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente, os excipientes são selecionados de agentes diluentes, antiaderente e de aumento de volume. Mais preferencialmente, os excipientes são selecionados de sacarose, talco, povidone e dióxido de silicone coloidal. Uma particularmente preferida camada de separação incluir hipromelose, dióxido de titânio, oxido de ferro, sacarose e talco. A camada de separação está preferencialmente presente em uma quantidade de cerca de 8& a 60% por peso da formulação. Mais preferencialmente, a camada de separação está presente em uma quantidade de cerca de 15% a 45% por peso da formulação.
Em adição para os copolímeros de ácido metacrílico e/ou de hidroxipropil metil celulose ftálico, a camada entérica preferencialmente também inclui um ou mais excipiente farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente, os excipientes são selecionados de glidantes e plasticidantes. Mais preferencialmente, os excipientes são selecionados de talco e citrato de trietil. A camada entérica é preferencialmente presente em uma quantidade de cerca de 5% a 40% por peso da formulação. Mais preferencialmente, a camada entérica está presente na quantidade de cerca de 10% a 30% por peso da formulação.
A camada de acabamento opcional pode incluir um agente de cobertura e, opcionalmente, um ou mais adicional excipiente farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente, os excipientes são selecionados de agentes de aumento de volume, glidantes e de coloração.
Preferencialmente, os excipientes são selecionados de talco, dióxido de silicone coloidal e dióxido de titânio. Uma particular preferencial camada de acabamento inclui hipromelose, talco, dióxido de silicone coloidal, dióxido de titânio. A camada de acabamento está preferencialmente presente em uma quantidade de cerca de 1% a 15% por peso da formulação. Mais preferencialmente, a camada de acabamento está presente em uma quantidade de cerca de 2% a 10% por peso da formulação.
A invenção também inclui um processo para preparar a formulação de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada da invenção. O processo preferencialmente inclui cobrir o núcleo em passos sucessivos com a camada de droga incluindo hidrocloreto de duloxetina; uma camada de separação, uma camada entérica incluindo pelo menos um copolímero de ácido metacrílico ou um hidroxipropil metil celulose ftálico, e então, opcionalmente, uma camada de acabamento.
Mais preferencialmente, camada de droga, camada de separação, camada entérica e opcional camada de acabamento são aplicadas de uma solução e/ou suspensão dos componentes de cada camada. Mais preferencialmente, cada camada é aplicada por colocação de spray no núcleo ou camada formada previamente com uma apropriada solução e/ou suspensão que formará a camada desejada.
Por exemplo, a formulação de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada de acordo com a invenção pode ser formada por cobrir um núcleo inerte em sucessivos passos com a solução de hidrocloreto de duloxetina para formar a camada de droga, uma suspensão de componentes que formarão a camada de separação, a suspensão de pelo menos um dos copolímeros de ácido metacrílico e hidroxipropil metil celulose ftálico para formar a camada entérica e opcionalmente, uma suspensão de componentes que formarão a camada de acabamento, caracterizada por o núcleo ser preferencialmente secado entre cada passo de cobertura.
Uma formulação de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada de acordo com a invenção pode ser preparada em um processo preferencial que compreende cobrir o núcleo inerte com uma solução composta de hidrocloreto de duloxetina e opcionalmente um ou mais excipientes, tal como sacarose, povidone, dióxido de silicone coloidal e hipromelose, em um solvente ou mistura de solventes, tais como água, etanol e misturas destes, onde o solvente é preferencialmente uma mistura de 80:20 de água e etanol e preferencialmente o núcleo seco. A hidrocloreto de duloxetina que cobriu o núcleo e então coberta com uma suspensão composta de um agente de cobertura e opcionalmente, um ou mais adicional excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como diluentes, antiaderente ou agente de aumento de volume, onde a suspensão mais preferencialmente compreende hipromelose, dióxido de titânio, oxido de ferro, sacarose e talco em água, desta maneira formando uma camada de separação, a qual é então preferencialmente secada. O hidrocloreto de duloxetina e camada de separação que cobri o núcleo é então coberta com pelo menos um dos copolímeros de ácido metacrílico e hidroxipropil metil celulose ftálico e, opcionalmente um ou mais excipiente farmaceuticamente aceitável, tais como hipromelose, dióxido de titânio, oxido de ferro, sacarose, citrato de trietil e talco, em um solvente, tal como água e então secado, desta forma formando uma cobertura entérica sobre o núcleo coberto com hidrocloreto de duloxetina e camada de separação.
Quando uma camada de acabamento é desejada, o processo da invenção preferencialmente também compreende cobrir o núcleo coberto com hidrocloreto de duloxetina, camada de separação e camada entérica com uma suspensão de um agente de cobertura e, opcionalmente, um ou mais adicional excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como agente de aumento de volume, glidantes ou agente de coloração, na qual a suspensão preferencialmente compreende hipromelose, talco, dióxido de silicone coloidal e dióxido de titânio em água e secada a cobertura, desta maneira formando a camada de acabamento.
A invenção também compreende uma forma sólida de dosagem farmacêutica composta de formulação de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada. Preferencialmente, a forma sólida de dosagem farmacêutica é cápsula.
A invenção também compreende um método para tratamento de depressão compreendendo administrar a formulação de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada da invenção para um paciente de que disto necessita.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A invenção compreende uma formulação de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada com uma camada entérica composta, por exemplo, de copolímero de ácido metacrílico e/ou hidroxipropil metil celulose itálico. Uso de uma camada entérica compreende copolímero de ácido metacrílico e/ou hidroxipropil metil celulose ftálico, por exemplo, geralmente existem várias vantagens sobre HPMCAS. Por exemplo, copolímero de ácido metacrílico e/ou hidroxipropil metil celulose ftálico são mais adequados para uso em escala industrial porque eles podem ser manuseados à temperatura ambiente com equipamentos padrões. Em adição, não neutralização destes polímeros é necessária durante processamento. Também, usando copolímero de ácido metacrílico e/ou hidroxipropil metil celulose ftálico, como oposição para HPMCAS, na camada entérica de preferencial concretização permite uma formulação de duloxetina que possui um desejável perfil de liberação e boa biodisponibilidade
A invenção compreende uma formulação de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada contendo:
(a) um núcleo inerte;
(b) uma camada da droga composta de hidrocloreto de duloxetina;
(c) uma camada de separação; (d) uma camada entérica composta de pelo menos um copolímero de ácido metacrílico e hidroxipropil metil celulose ftálico, e opcionalmente,
(e) uma camada de acabamento.
O núcleo pode ser composto de qualquer material inerte ou mistura de materiais conhecidos para um experiente na matéria de formulação de droga para uso como núcleos que não interagem adversamente com hidrocloreto de duloxetina. Preferencialmente, o núcleo e composto de esferas de açúcar ou pílulas de celulose micro cristalina. NF. O núcleo está preferencialmente presente em uma quantidade de não mais cerca de 50% por peso da formulação. Mais preferencialmente, o núcleo é presente em uma quantidade de não mais que 40% por peso da formulação. Preferencialmente, o núcleo é presente em uma razão de peso de cerca de 1:1 a 2,5:1 relativa à camada de droga.
Preferencialmente, a camada de droga compreende hidrocloreto de duloxetina e um ou mais excipiente farmaceuticamente aceitável. O excipiente farmaceuticamente aceitável pode incluir excipientes comumente usados em formulações farmacêuticas que não interagem adversamente com hidrocloreto de duloxetina. Preferencialmente, o excipiente farmaceuticamente aceitável são selecionados de diluentes, ligandos, glidantes, agentes de cobertura e agentes anti-estático. Mais preferencialmente, o excipiente farmaceuticamente aceitável são selecionados de sacarose, povidone, dióxido de silicone coloidal, hipromelose e talco USP. A camada de droga está preferencialmente presente em uma quantidade de cerca de 40% a 90% por peso da formulação. Mais preferencialmente, a camada de droga está presente em uma quantidade de cerca de 50% a 75% do peso da formulação. Preferencialmente, a camada de droga está presente em uma razão de peso de cerca de 0,5:1 a 2:1 relativo à camada de separação.
Uma preferencial camada de droga compreende hidrocloreto de duloxetina, esferas de açúcar, povidone USP, (PVP K-30), AEROSIL@ 200 (dióxido de silicone coloidal NF) e talco USP. Mais preferencialmente, a camada de droga compreende cerca de 10% a 70% hidrocloreto de duloxetina, cerca de 20% a 80% de esferas de açúcar, cerca de 1% a 30% de povidone USP (PVP K-30), cerca de 1% a 10% de AEROSIL@ 200 (dióxido de silicone coloidal NF) e cerca de 1% a 20% de talco USP, caracterizado por as percentagens serem por peso da camada de droga.
A camada de separação preferencialmente desempenha uma ou mais das seguintes funções: prover uma base regular para a aplicação da camada entérica, prolongar a resistência das formulações para os ácidos no ambiente estomacal, aumentar a estabilidade da formulação por inibição da interação entre hidrocloreto de duloxetina e a camada entérica ou aumentar a estabilidade de armazenagem da formulação por proteção do hidrocloreto de duloxetina da exposição à luz. A camada de separação preferencialmente compreende um agente de cobertura e, opcionalmente, um ou mais adicionais excipientes farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente, o agente de cobertura é selecionado de pelo menos um dos OPADRY@ e hidroxipropil metil celulose. OPADRY® disponível de "Coloroon (West Point, PA)", contendo hidroxipropil celulose, hipromelose, dióxido de titânio e oxido de ferro. Um experiente na matéria poderá reconhecer que a mistura destes ingredientes podem ser substituídas por, disponíveis comercialmente, formulações de pré- mistura OPADRY@ sem afastar-se do escopo da invenção.
Os adicionais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir excipientes comumente usados em formulações farmacêuticas que não interagem com hidrocloreto de duloxetina. Preferencialmente, os adicionais excipientes farmaceuticamente aceitável são selecionados de diluentes, antiaderente e agentes de aumento de volume. Mais preferencialmente, os adicionais excipientes farmaceuticamente aceitável são selecionados de sacarose, talco, povidone USP (PVP K-30) e dióxido de silicone coloidal (AEROSIL@ 200). A camada de separação está preferencialmente presente em uma quantidade de cerca de 8% a 60% por peso da formulação. Mais preferencialmente, a camada de separação está presente em uma quantidade de cerca de 15% a 45% por peso da formulação. Preferencialmente, a camada de separação está presente em uma razão de peso de cerca de 0,5:1 a 3:! relativo à camada entérica. Uma particular preferencial camada de separação é composta de "OPADRY@ branco 39A28677, PHARMACOAT@ 606" (hipromelose USP), sacarose NF e talco USP. Mais preferencialmente, a camada de separação compreende cerca de 10% a 70% de "OPADRY@ branco 39A28677, cerca de 1% a 15% de PHARMACOAT@ 606" (hipromelose USP), cerca de 5% a 60' % de sacarose NF e cerca de 20% a 75% de talco USP, caracterizado por as percentagens serem por peso da camada de separação.
A camada entérica é aplicada para realizar uma liberação retardada do hidrocloreto de duloxetina principalmente no intestino fino. Preferencialmente, a camada entérica é substancialmente insolúvel em ambiente ácido, tal como o estômago, mas é solúvel em ambiente próximo do neutro, tal como intestino fino. Então, a formulação permanece sem modificação quando passa através do ambiente ácido do estômago, mas dissolve e libera hidrocloreto de duloxetina quando passa em ambiente próximo de neutro do intestino fino. A camada entérica preferencialmente contém um polímero que dissolve a um pH acima de 5,5. A camada entérica compreende hidroxipropíl metil celulose ftálico e /ou copolímero de ácido metacrílico, tal como EUDRAGIT@ dispersão de copolímero de ácido metacrílico, exemplo EUDRAGIT@ L30D55, disponível de "Degussa, dusseldorf, Germany" e opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os adicionais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir excipientes comumente usados em formulações farmacêuticas para uso em camada entérica que não interage adversamente com hidrocloreto de duloxetina. Preferencialmente, os adicionais excipientes farmaceuticamente aceitável são selecionados de glidantes e plasticidantes. Mais preferencialmente, os adicionais excipientes farmaceuticamente aceitável são selecionados de talco e citrato de trietil. A camada entérica está preferencialmente, presente em uma quantidade de cerca de 5% a 40% por peso da formulação. Mais preferencialmente, a camada entérica está preferencialmente, presente em uma quantidade de cerca de 10% a 30% por peso da formulação. Preferencialmente, a camada entérica está presente em uma razão de peso de cerca de 6:1 a 12:1 relativo à camada de acabamento. Uma particular preferencial camada entérica compreende EUDRAGIT@ L30D55 ( dispersão aquosa 30%), citrato de trietil NF e talco USP. Mais preferencialmente, a camada entérica compreende cerca de 5% a 70% de EUDRAGIT@ L30D55 ( dispersão aquosa 30%), cerca de 5% a 30% de citrato de trietil NF e cerca de 10% a 50% de talco USP, caracterizada por as percentagens serem por peso da camada entérica.
A camada opcional de acabamento é preferencialmente aplicada para auxiliar na manipulação da formulação. A cobertura entérica possui alguma força eletrostática, a qual pode resultar na aderência da formulação para o empacotamento; a camada de acabamento impede que a cobertura entérica entre em contato com o empacotamento, deste modo evitando o problema. A opcional camada de acabamento preferencialmente compreende um agente de cobertura e, opcionalmente, um ou mais adicionais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Preferencialmente, o agente de cobertura é hipromelose. O adicional excipiente farmaceuticamente aceitável pode incluir excipientes comumente usados em formulações farmacêuticas para uso em camadas de acabamento ou coberturas. Preferencialmente, os adicionais excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados de agentes de aumento e volume, glidantes e agentes colorantes. Mais preferencialmente, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados de talco, dióxido de silicone coloidal e dióxido de titânio. A camada de fechamento está preferencialmente, presente em uma quantidade de cerca de 1% a 15% por peso da formulação. Mais preferencialmente, a camada de acabamento está presente em uma quantidade de cerca de 2% a 10% por peso da formulação.
Uma particular preferencial camada de acabamento compreende talco USP, PHARMACOAT® 603" (hipromelose), e AEROSOL@ 200 ( dióxido de silicone coloidal NF) Mais preferencialmente a camada de acabamento compreende cerca de 5% a 30% de talco USP, cerca de 5% a 50% de PHARMACOAT® 603" (hipromelose), e cerca de 5% a 30% de AEROSOL@ 200 (dióxido de silicone coloidal NF) caracterizado por as percentagens serem por peso da camada de acabamento. A invenção também engloba um processo para preparar a formulação de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada, compreendendo um núcleo coberto sucessivamente com uma camada de droga composta de hidrocloreto de duloxetina; uma camada de separação, uma camada entérica composta de pelo menos um hidroxipropil metil celulose ftálico e um copolímero de ácido metacrílico e então, opcionalmente, uma camada de acabamento. Preferencialmente, cada camada é aplicada na forma de uma suspensão e/ou uma solução, e mais preferencialmente, cada camada é coberta de spray. Preferencialmente, cada camada é secada antes da aplicação da próxima cobertura sucessiva.
A solução da camada de droga pode ser preparada por combinação de componentes da camada de droga com água ou uma mistura de água e álcool. Preferencialmente, os componentes da camada de droga são combinados com uma mistura de água e etanol. Mais preferencialmente, os componentes da camada da droga são combinados com uma mistura de 80:20 de água purificada e etanol. Mais preferencialmente, o etanol é 95% etanol. A purificação da água preferencialmente apresenta a especificação definida na Farmacopéia U.S. (29a ed. 2005).
As suspensões dos componentes da camada de separação, camada entérica e camada de acabamento são preferencialmente preparadas por combinação dos constituintes das respectivas camadas com água, a qual é preferencialmente água purificada.
Cada camada da formulação pode ser formada por qualquer método conhecido de um experiente na matéria. Por exemplo, a cada camada pode ser aplicada ao núcleo como as soluções descritas acima ou suspensões por qualquer técnica convencional conhecida por qualquer um experiente na matéria. Preferencialmente, as camadas de cobertura são formadas por aplicar com spray a solução ou suspensão no núcleo.
Preferencialmente, soluções e suspensões são colocadas na forma de spray no núcleo, enquanto misturados através de um bocal de cerca de 1 a 1,2mm. Preferencialmente, a solução ou suspensão são colocadas em spray com uma pulverização de pressão atmosférica de cerca de 2 a 2,5 bar. Preferencialmente, a temperatura de entrada de ar é cerca de 30°C a 60°C.
Preferencialmente, a temperatura de entrada de ar é cerca de 25°C a 50°C.
Preferencialmente, o flap é cerca de 100m3/h. preferencialmente, a razão do spray é cerca de 5 a 10g/min.
Preferencialmente, o núcleo é secado entre coberturas por colocação do núcleo em uma bancada de secagem de fluido. Mais preferencialmente, o núcleo é secado a uma temperatura de cerca de 40°C. Preferencialmente, a cobertura do núcleo é secada por cerca de 5 minutos a 120 minutos.
Um particular processo preferencial da invenção para preparar a formulação de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada inclui:
(a) prover um núcleo inerte;
(b) cobrir o núcleo com uma solução de hidrocloreto de duloxetina, sacarose, povidone, dióxido de silicone coloidal e hipromelose em uma mistura de água e etanol;
(c) opcionalmente secar o núcleo;
(d) cobrir o núcleo previamente coberto com uma suspensão de hidroxipropil celulose, hipromelose, óxido de titânio e oxido de ferro, sacarose e talco em água;
(e) opcionalmente secar o núcleo;
(f) cobrir o núcleo previamente coberto com uma suspensão de copolímero de ácido metacrílico, talco e citrato de trietil em água; e
(g) opcionalmente secar o núcleo..
O processo pode também incluir os passos de:
(h) cobrir o núcleo previamente coberto com uma suspensão de hipromelose, talco, dióxido de silicone coloidal e óxido de titânio em água; e
(i) opcionalmente secar o núcleo.
Uma vez preparado, a formulação de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada pode ser colocada em pacote em uma forma de dosagem farmacêutica sólida, tal como um tablete ou cápsula. Preferencialmente, a formulação é colocada em uma cápsula. De acordo com a invenção, a depressão pode ser tratada por um método que compreende administrar a formulação de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada para um paciente de que disto necessita.
Os exemplos seguintes, não limitantes, são meramente ilustrativos para concretizações preferenciais da presente invenção, e não podem ser construídos como limitantes da invenção, o escopo da invenção é definido pelas reivindicações apensadas.
Exemplos
Cromatografia líquida de alto desempenho
A presença e quantidade de impureza de hidrocloreto de duloxetina no tablete de hidrocloreto de duloxetina serão analisados por HPLC sob as seguintes condições:
<table>table see original document page 14</column></row><table>
Exemplo 1: Preparação de uma cápsula de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada contendo uma camada entérica de copolímero de ácido metacrílico.
Parte 1: Núcleo
Esferas de açúcar são obtidas e colocadas em um suporte de secagem de fluido. O diâmetro médio das esferas de açúcar é 850-1000 microns.
Parte 2: Camada de Droga
Sacarose, povidone, hidrocloreto de duloxetina, dióxido de silicone coloidal e hipromelose são misturados com a solução de 85% de água purificada e 15% de etanol em um misturador até que os sólidos são completamente dissolvidos.
A resultante solução é pulverizada, enquanto misturada, nas esferas de açúcar no suporte de secagem de fluido através de uma entrada de pulverização de pressão atmosfera de 2,5 bar. A temperatura de entrada de ar é 60°C, a temperatura de saída de ar é 48°C, o flap é 100 m3/h e a razão de pulverização é 5 a 10 g/min. As esferas de açúcar de cobertura são então secadas no suporte de secagem de fluido por mais 5 minutos a 40°C para formar as pelotas de cobertura de droga.
Parte 3: Camada de separação
Sacarose,"OPADRY@ 39A28677 e hipromelose foram misturados em água purificada em um misturador até completar a dissolução e formar uma solução. Talco foi misturado em água purificada em um homogeneizador por 30 minutos e a mistura resultante de talco e água foi acrescentada para a solução no misturador. A mistura resultante foi misturada por 15 minutos.
A suspensão resultante foi peneirada e então pulverizada nas pelotas de cobertura da droga no suporte de secagem de fluido. A suspensão foi pulverizada enquanto misturada através de uma entrada de 1,2 mm à pressão atmosfera de pulverização de 2,5 bar. A temperatura de entrada do ar foi 60°C, a temperatura de saída do ar foi 45°C o flap foi 80 m3/h e a razão de pulverização foi 10g/min. Depois as pelotas de cobertura da droga foram cobertas com a suspensão da camada de separação, elas foram secas no suporte para secagem de fluido por mais 5 minutos a 40°C para formar subpelotas de cobertura.
Parte 4 - Camada Entérica
EUDRAGIT@ L30D55 dispersão de copolímero de ácido metacrílico e citrato de trietil foram misturados em um misturador por 15 minutos para formar uma solução de 30%. Talco foi misturado em água purificada em um homogeneizador por 30 minutos e a mistura resultante de talco e água foi acrescentada á solução no misturador. A mistura resultante foi misturada por 15 minutos.
A suspensão resultante foi peneirada e então pulverizada na subpelota de cobertura no suporte para secagem de fluido. A suspensão foi pulverizada enquanto misturada através de uma entrada de 1,2 mm a uma pulverização de pressão atmosférica de 2,5 bar. A temperatura de entrada de ar foi 38°C, a temperatura de saída de ar 28°C, o flap foi 85 m3/h e a razão de pulverização foi 10g/min. Depois as pelotas de cobertura de droga foram cobertas com a suspensão da camada de separação, elas foram secadas no suporte para secagem e fluido por 120 minutos adicionais a 40°C para formar as pelotas de cobertura entérica.
Parte V - Camada de Acabamento
Hipromelose, dióxido de silicone coloidal e dióxido de titânio foram misturados em água purificada em um misturador por 30 minutos para formar uma solução. Talco foi misturado em água purificada em homogeneizador por 30 minutos. A mistura de talco e água foi então acrescentada à solução no misturador e misturada por 15 minutos.
A suspensão resultante foi peneirada e então pulverizada nas pelotas de cobertura entérica no suporte de secagem de fluido. A pulverização foi realizada em uma entrada de 1,2 mm a uma pulverização de pressão atmosférica de 2,3 bar por um período de 60 minutos. A temperatura de entrada de ar foi 55°C, a temperatura de saída de ar foi 40°C, o flap foi 80 m3/h e a razão de pulverização foi 10 g/min. Depois as pelotas de cobertura de drogas foram cobertas com a suspensão da camada de separação, elas foram secadas no suporte para secagem de fluido por 120 minutos adicionais a 40°C As pelotas de cobertura foram então preenchidas na cápsula.
Os ingredientes da formulação do Exemplo 1 e suas funções na formulação são sumarizadas na Tabela 1 abaixo, onde todas as concentrações são em percentagem por peso.
Tabela 1: Formulação do Exemplol.
<table>table see original document page 16</column></row><table> <table>table see original document page 17</column></row><table> <table>table see original document page 18</column></row><table>
Na formulação do Exemplo I, a razão de peso do núcleoxamada de droga é 1,23:1; a razão de peso da camada de drogaxamada de separação é 1,84:1; a razão de peso da camada de separaçãoxamada entérica é 1,33:1; a razão de peso da camada entéricaxamada de acabamento é 7,15:1.
Exemplo2: preparação de uma cápsula de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada contendo uma camada entérica de copolímero de ácido metacrílico.
Parte 1: Núcleo
Esferas de açúcar são obtidas e colocadas em um suporte de secagem de fluido. O diâmetro médio das esferas de açúcar é 850-1000 microns.
Parte 2: Camada de Droga
Uma solução de 80% de água purificada e 20% de etanol foi preparada e acrescentada para um misturador. Sacarose, povidone, hidrocloreto de duloxetina, dióxido de silicone coloidal e hipromelose foram então acrescentados no misturador e misturado com água e etanol até os sólidos serem completamente dissolvidos.
A resultante solução é pulverizada, enquanto misturada, nas esferas de açúcar no suporte de secagem de fluido através de uma entrada de pulverização de pressão atmosfera de 2,5 bar por um período de 240 min. A temperatura de entrada de ar é 60°C, a temperatura de saída de ar é 48°C, o flap é 100 m3/h e a razão de pulverização é 5 a 10 g/min. As esferas de açúcar de cobertura são então secadas no suporte de secagem de fluido por mais 5 minutos a 40° C para formar as pelotas de cobertura de droga.
Parte 3: Camada de separação
Sacarose,"OPADRY@ 39A28677 e hipromelose foram misturados em água purificada em um misturador até completa dissolução para formar uma solução. Talco foi misturado em água purificada em um homogeneizador por 30 minutos e a mistura resultante de talco e água foi acrescentada para a solução no misturador. A mistura resultante foi misturada por 15 minutos.
A suspensão resultante foi peneirada e então pulverizada nas pelotas de cobertura da droga no suporte de secagem de fluido. A suspensão foi pulverizada através de uma entrada de 1,2 mm à pressão atmosfera de pulverização de 2,5 bar por um período de 90 minutos. A temperatura de entrada do ar foi 60° C, a temperatura de saída do ar foi 45° C o flap foi 80 m3/h e a razão de pulverização foi 10g/min. Depois, as pelotas de cobertura da droga foram cobertas com a suspensão da camada de separação, elas foram secadas no suporte para secagem de fluido por mais 5 minutos a 40°C para formar subpelotas de cobertura.
Parte 4 - Camada Entérica
EUDRAGIT@ L30D55 dispersão de copolímero de ácido metacrílico e citrato de trietil foram misturados em um misturador por 15 minutos para formar uma solução de 30%. Talco foi misturado em água purificada em um homogeneizador por 30 minutos e à mistura resultante de talco e água foi acrescentada a solução no misturador. A mistura resultante foi misturada por 15 minutos.
A suspensão resultante foi peneirada e então pulverizada na sub pelotas de cobertura no suporte para secagem de fluido. A suspensão foi pulverizada através de uma entrada de 1,2 mm a uma pulverização de pressão atmosférica de 2,5 bar. A temperatura de entrada de ar foi 38°C, a temperatura de saída de ar 28°C, o flap foi 85 m3/h e a razão de pulverização foi 10g/min.
Depois as pelotas de cobertura de droga foram cobertas com a suspensão da camada de separação, elas foram secadas no suporte para secagem e fluido por 120 minutos adicionais a 40°C para formar as pelotas de cobertura entérica.
Parte V - Camada de Acabamento
Hipromelose, dióxido de silicone coloidal e dióxido de titânio foram misturados em água purificada em um misturador por 30 minutos para formar uma solução. Talco foi misturado em água purificada em um homogeneizador por 30 minutos.
A mistura de talco e água foi então acrescentada à solução no misturador e misturada por 15 minutos.
A suspensão resultante foi peneirada e então pulverizada nas pelotas de cobertura entérica no suporte de secagem de fluido. A pulverização foi realizada em uma entrada de 1,2 mm a uma pulverização de pressão atmosférica de 2,3 bar por um período de 60 minutos. A temperatura de entrada de ar foi 55°C, a temperatura de saída de ar foi 40°C, o flap foi 80 m3/h e a razão de pulverização foi 10 g/min. Depois, as pelotas de cobertura de droga foram cobertas com a suspensão da camada de separação, elas foram secadas no suporte para secagem e fluido por 5 minutos adicionais a 40°C. As pelotas de cobertura foram então preenchidas na cápsula para formar 4.000 cápsulas.
Os ingredientes da formulação do Exemplo 2 e suas funções na formulação são sumarizadas na Tabela 2 abaixo, onde todas as concentrações são em percentagem por peso.
Tabela 2: Formulação do Exemplo 2
<table>table see original document page 20</column></row><table> <table>table see original document page 21</column></row><table> <table>table see original document page 22</column></row><table>
Na formulação do Exemplo 2, a razão de peso de núcleo:camada de droga é 1,23:1; a razão camada de droga:camada de separação é 1,84:1; a razão de peso da camada de separação: camada entérica é 1,33:1; e a razão de peso camada entérica:camada de acabamento é 7,15:1.
Exemplo 3: Preparação de uma cápsula de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada contendo uma camada entérica de hidroxipropil metil celulose itálico.
Parte 1: Núcleo
Esferas de açúcar são obtidas e colocadas em um suporte de secagem de fluido. O diâmetro médio das esferas de açúcar é 850-1000 microns.
Parte 2: Camada de Droga
Uma solução de 75-90% de água purificada e 10-30% de etanol é preparada e acrescentada para um misturador. Sacarose, povidone, hidrocloreto de duloxetina, dióxido de silicone coloidal e hipromelose são então acrescentados no misturador e misturados com água e etanol até os sólidos serem completamente dissolvidos.
A resultante solução é pulverizada, enquanto misturada, nas esferas de açúcar no suporte de secagem de fluido através de uma entrada de 1mm a uma pulverização de pressão atmosfera de 2,5 bar por um período de 240 min..
A temperatura de entrada de ar é 60°C, a temperatura de saída de ar é 48°C, o flap é 100 m3/h e a razão de pulverização é 5 a 10 g/min. As esferas de açúcar de cobertura são então secadas no suporte de secagem de fluido por mais 5 minutos a 40° C para formar as pelotas de cobertura de droga.
Parte 3: Camada de separação
Sacarose,"OPADRY@ 39A28677 e hipromelose são misturados em água purificada em um misturador até completa dissolução para formar uma solução. Talco é misturado em água purificada em um homogeneizador por 30 minutos e a mistura resultante de talco e água é acrescentada para a solução no misturador. A mistura resultante é misturada por 15 minutos.
A suspensão resultante é peneirada e então pulverizada nas pelotas de cobertura da droga no suporte de secagem de fluido. A suspensão é pulverizada através de uma entrada de 1,2 mm a uma pulverização de pressão atmosférica de 2,5 bar por um período de 90 minutos. A temperatura de entrada do ar é 60°C, a temperatura de saída do ar é 45°C o flap é 80 m3/h e a razão de pulverização foi 10g/min. Depois as pelotas de cobertura da droga são cobertas com a suspensão da camada de separação, elas são secadas no suporte para secagem de fluido por mais 5 minutos a 40°C para formar sub pelotas de cobertura.
Parte 4 - Camada Entérica
HPMCP H-55 (Hidroxipropil metil celulose ftálico) é dissolvido em um sistema de solvente de etanol/água purificada (80:20 p/p%) a uma temperatura de não menos que 25° C para formar um solução de HPMCP. Citrato de trietil é então acrescentado para a solução e a solução é misturada por 15 minutos para formar uma solução tendo 8% por peso de citrato de trietil relativo à quantidade de HPMCP. Talco é misturado em água purificada no homogeneizador por 30 minutos e a mistura resultante de talco e água é acrescentada para a solução no misturador para formar uma mistura tendo talco numa quantidade de 37% por peso relativo à quantidade de HPMCP. A mistura resultante é então misturada por 15 minutos.
A suspensão resultante é peneirada e então pulverizada na sub pelotas de cobertura no suporte para secagem de fluido. A suspensão é pulverizada através de uma entrada de 1,0 mm a uma pulverização de pressão atmosférica de 2,5 bar. por um período de 180 minutos. A temperatura de entrada de ar foi 45°C - 55°C, a temperatura de saída de ar 30°C - 40°C, o flap é 80 -100 m3/h e a razão de pulverização é 4 - 20g/min.
Parte V - Camada de Acabamento
Hipromelose, dióxido de silicone coloidal e dióxido de titânio são misturados em água purificada em um misturador por 30 minutos para formar uma solução. Talco é misturado em água purificada em um homogeneizador por 30 minutos. A mistura de talco e água é então acrescentada à solução no misturador e misturada por 15 minutos.
A suspensão resultante é peneirada e então pulverizada nas pelotas de cobertura entérica no suporte de secagem de fluido. A pulverização é realizada em uma entrada de 1,2 mm a uma pulverização de pressão atmosférica de 2,3 bar por um período de 60 minutos. A temperatura de entrada de ar é 55°C, a temperatura de saída de ar foi 40°C, o flap foi 80 m3/h e a razão de pulverização foi 10 g/min. Depois as pelotas de cobertura de droga são cobertas com a suspensão da camada de separação, elas são secadas no suporte para secagem e fluido por 5 minutos adicionais a 40°C. As pelotas de cobertura são então preenchidas nas cápsulas.
Os ingredientes da formulação do Exemplo 3 e suas funções na formulação são sumarizadas na Tabela 3 abaixo, onde todas as concentrações são em percentagem por peso.
Tabela 3: Formulação do Exemplo 3
<table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table>
Na formulação do Exemplo 3, a razão de peso de núcleo:camada de droga é 1,23:1; a razão camada de droga:camada de separação é 1,84:1; a razão de peso da camada de separação: camada entérica é 1,33:1; e a razão de peso camada entérica:camada de acabamento é 7,15:1.
Exemplo 4: Preparação de uma cápsula de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada contendo uma camada entérica de hidroxipropil metil celulose itálico
Parte 1: Núcleo
CELLETS@ pelotas de celulose micro cristalina são obtidas e colocadas em um suporte de secagem de fluido. O diâmetro médio das CELLETS@ é 500-710 microns.
Parte 2: Camada de Droga
Uma solução de 75-90% de água purificada e 10-30% de etanol é preparada, e acrescentada para um misturador. Sacarose, povidone, hidrocloreto de duloxetina, dióxido de silicone coloidal e hipromelose são então acrescentados no misturador e misturados com água e etanol até os sólidos serem completamente dissolvidos
A resultante solução é pulverizada, enquanto misturada, nas esferas de açúcar no suporte de secagem de fluido através de uma entrada de 1mm a uma pulverização de pressão atmosfera de 2,5 bar por um período de 240 min.. A temperatura de entrada de ar é 60°C, a temperatura de saída de ar é 48°C, o flap é 100 m3/h e a razão de pulverização é 5 a 10 g/min. As esferas de açúcar de cobertura são então secadas no suporte de secagem de fluido por mais 5 minutos a 40°C para formar as pelotas de cobertura de droga.
Parte 3: Camada de separação
Sacarose,"OPADRY@ 39A28677 e hipromelose são misturados em água purificada em um misturador até completa dissolução para formar uma solução. Talco é misturado em água purificada em um homogeneizador por 30 minutos e a mistura resultante de talco e água é acrescentada para a solução no misturador. A mistura resultante é misturada por 15 minutos
A suspensão resultante é peneirada e então pulverizada nas pelotas de cobertura da droga no suporte de secagem de fluido. A suspensão é pulverizada através de uma entrada de 1,2 mm a uma pulverização de pressão atmosfera de 2,5 bar por um período de 90 minutos. A temperatura de entrada do ar é 60°C, a temperatura de saída do ar é 45°C o flap é 80 m3/h e a razão de pulverização foi 10g/min. Depois as pelotas de cobertura da droga são cobertas com a suspensão da camada de separação, elas são secadas no suporte para secagem de fluido por mais 5 minutos a 40°C para formar sub pelotas de cobertura
Parte 4 - Camada Entérica
HPMCP H-55 (Hidroxipropil metil celulose ftálico) é dissolvido em um sistema de solvente de etanol/água purificada (80:20 p/p%) a uma temperatura de não menos que 25° C para formar um solução de HPMCP. Citrato de trietil é então acrescentado para a solução e a solução é misturada por 15 minutos para formar uma solução tendo 8% por peso de citrato de trietil relativo à quantidade de HPMCP. Talco é misturado em água purificada no homogeneizador por 30 minutos e a mistura resultante de talco e água é acrescentada para a solução no misturador para formar uma mistura tendo talco numa quantidade de 37% por peso relativo à quantidade de HPMCP. A mistura resultante é então misturada por 15 minutos.
A suspensão resultante é peneirada e então pulverizada nas sub pelotas de cobertura no suporte para secagem de fluido. A suspensão é pulverizada através de uma entrada de 1,0 mm a uma pulverização de pressão atmosférica de 2,5 bar. por um período de 180 minutos. A temperatura de entrada de ar foi 45°C - 55°C, a temperatura de saída de ar 30°C - 40°C, o flap é 80 -100 m3/h e a razão de pulverização é 4 - 20g/min.
Parte V - Camada de Acabamento
Hipromelose, dióxido de silicone coloidal e dióxido de titânio são misturados em água purificada em um misturador por 30 minutos para formar uma solução. Talco é misturado em água purificada em um homogeneizador por 30 minutos. A mistura de talco e água é então acrescentada à solução no misturador e misturada por 15 minutos.
A suspensão resultante é peneirada e então pulverizada nas pelotas de cobertura entérica no suporte de secagem de fluido. A pulverização é realizada em uma entrada de 1,2 mm a uma pulverização de pressão atmosférica de 2,3 bar por um período de 60 minutos. A temperatura de entrada de ar é 55°C, a temperatura de saída de ar foi 40°C, o flap foi 80 m3/h e a razão de pulverização foi 10 g/min. Depois as pelotas de cobertura de droga são cobertas com a suspensão da camada de separação, elas são secadas no suporte para secagem e fluido por 5 minutos adicionais a 40°C. As pelotas de cobertura são então preenchidas nas cápsulas.
Os ingredientes da formulação do Exemplo 4 e suas funções na formulação são sumarizadas na Tabela 4 abaixo, na qual todas as concentrações são em percentagem por peso.
Tabela 4:
<table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table> Na formulação do Exemplo 4, a razão de peso de núcleo.camada de droga é 1,26:1; a razão camada de droga:camada de separação é 0,62:1; a razão de peso da camada de separação: camada entérica é 2,30:1.
Exemplo 5: Preparação de uma cápsula de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada com uma camada entérica de copolímero de ácido metacrílico.
Parte 1: Núcleo
Esferas de açúcar foram obtidas e colocadas em um suporte de secagem de fluido. O diâmetro médio das esferas de açúcar é 850-1000 microns.
Parte 2: Camada de Droga
Uma solução de 85% de água purificada e 15% de etanol foi preparada e acrescentada para um misturador. Sacarose, povidone, hidrocloreto de duloxetina, dióxido de silicone coloidal e hipromelose são então acrescentados no misturador e misturados com água e etanol até os sólidos serem completamente dissolvidos para formar uma solução, Talco foi misturado em água purificada em um homogeneizador Silverson por 30 minutos e a mistura resultante de talco e água foi acrescentada na solução no misturador. A mistura resultante foi misturada por 15 minutos.
A mistura resultante foi peneirada e então pulverizada, enquanto misturada, nas esferas de açúcar no suporte de secagem de fluido através de uma entrada de 1,2 mm a uma pulverização de pressão atmosfera de 2,5 bar por um período de 240 min. A temperatura de entrada de ar é 60° C, a temperatura de saída de ar é 48°C, o flap foi 100 m3/h e a razão de pulverização é 5 a 10 g/min. As esferas de açúcar de cobertura são então secadas no suporte de secagem de fluido por mais 5 minutos a 40°C para formar as pelotas de cobertura de droga.
Parte 3: Camada de separação
Sacarose,"OPADRY® 39A28677 e hipromelose foram misturados em água purificada em um misturador até completa dissolução para formar uma solução. Talco foi misturado em água purificada em um homogeneizador por 30 minutos e a mistura resultante de talco e água foi acrescentada para a solução no misturador. A mistura resultante é misturada por 15 minutos.
A suspensão resultante é peneirada e então pulverizada nas pelotas de cobertura da droga no suporte de secagem de fluido. A suspensão foi pulverizada através de uma entrada de 1,2 mm a uma pulverização de pressão atmosférica de 2,5 bar por um período de 90 minutos. A temperatura de entrada do ar foi 60°C, a temperatura de saída do ar foi 45°C o flap foi 80 m3/h e a razão de pulverização foi 10g/min. Depois as pelotas de cobertura da droga são cobertas com a suspensão da camada de separação, elas são secadas no suporte para secagem de fluido por mais 5 minutos a 40°C para formar sub pelotas de cobertura.
Parte 4 - Camada Entérica
EUDRAGIT@ L30D55 dispersão de copolímero de ácido metacrílico e citrato de trietil foram misturados em um misturador por 15 minutos para formar uma solução de 25-30% de cobertura de filme. Talco foi misturado em água purificada em um homogeneizador por 30 minutos e a mistura resultante de talco e água foi acrescentada à solução no misturador. A mistura resultante foi misturada por 15 minutos.
A suspensão resultante foi peneirada e então pulverizada nas sub pelotas de cobertura no suporte para secagem de fluido. A suspensão foi pulverizada através de uma entrada de 1,2 mm a uma pulverização de pressão atmosférica de 2,5 bar por um período de 45 minutos. A temperatura de entrada de ar foi 38°C, a temperatura de saída de ar foi 28°C, o flap foi 85m3/h e a razão de pulverização é 10g/min. Depois as pelotas de cobertura da droga foram cobertas com a suspensão da camada de separação, eles foram secadas no dispositivo de secagem de fluído por 120 minutos adicionais a 40° C para formar pelotas de cobertura entérica.
Parte V - Camada de Acabamento
Hipromelose, dióxido de silicone coloidal e dióxido de titânio foram misturados em água purificada em um misturador por 30 minutos para formar uma solução. Talco foi misturado em água purificada em um homogeneizador por 30 minutos. A mistura de talco e água foi então acrescentada à solução no misturador e misturada por 15 minutos.
A suspensão resultante foi peneirada e então pulverizada nas pelotas de cobertura entérica no suporte de secagem de fluido. A pulverização foi realizada em uma entrada de 1,2 mm a uma pulverização de pressão atmosférica de 2,3 bar por um período de 60 minutos. A temperatura de entrada de ar foi 55°C, a temperatura de saída de ar foi 40°C, o flap foi 80 m3/h e a razão de pulverização foi 10 g/min. Depois as pelotas de cobertura de droga foram cobertas com a suspensão da camada de separação, elas foram secadas no suporte para secagem e fluido por 5 minutos adicionais a 40°C. As pelotas de cobertura são então preenchidas nas cápsulas para formar 4.000 cápsulas.
Os ingredientes da formulação do Exemplo 5 e suas funções na formulação são sumarizadas na Tabela 5 abaixo, onde todas as concentrações são em percentagem por peso.
Tabela 5: Formulação do Exemplo 5
<table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table>
Na formulação do Exemplo 5, a razão de peso de núcleo:camada de droga é 2,30:1; a razão camada de droga:camada de separação é 1,01:1; a razão de peso da camada de separação: camada entérica é 0,77:1; a razão de peso da camada entérica: camada de acabamento é 11,09:1.
Exemplo 6: Estabilidade de cápsula de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada sobre armazenagem.
a. Cápsula de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada contendo uma camada entérica de copolímero de ácido metacrílico.
Cápsulas tendo a formulação listada na Tabela 6 foram armazenadas em container de alumínio com indução linear de aquecimento e uma resistência descendente (clic-loc) capa de plástico de 38 mm manufaturada por Owens Brockway e armazenada a 40° C (+ 2°C) e 75% (+5%) de umidade relativa por 2 meses.
Tabela 6: Formulação de cápsula de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada contendo uma camada entérica de copolímero de ácido metacrílico.
<table>table see original document page 34</column></row><table> As cápsulas foram analisadas por HPLC no tempo zero, depois de um mês de armazenagem e depois de dois meses de armazenagem para determinar a presença e quantidade de impurezas de hidrocloreto de duloxetina. Os resultados são mostrados na Tabela 7. As percentagens na Tabela 7 são expressas em termo de % por área por HPLC baseado em hidrocloreto de duloxetina padrão.
Tabela 7: Estabilidade de armazenagem de cápsula de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada contendo uma camada entérica de copolímero de ácido metacrílico.
<table>table see original document page 35</column></row><table>
*DLX-IS03 tem um tempo de retenção relativo de 1,04 e 1-NaftoI tem um tempo de retenção relativo de 1,3;
b. CYMBALTA@ cápsula de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada contendo uma camada entérica de HPMCAS.
CYMBALTA@ cápsula de liberação retardada de 60 mg tendo a formulação listada na Tabela 8 foram armazenadas em sua embalagem original ( isto é, um polietileno de alta densidade (HDPE) engarrafado com uma capa de resistência descendente (CRC)1 fechada por indução) a 40° C (+ 2o C) e 75% (±5%) de umidade relativa por 3 meses.
Tabela 8: Formulação de cápsula de CYMBALTA@ de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada contendo uma camada entérica de HPMCAS.
<table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table>
As cápsulas foram analisadas por HPLC no tempo zero, depois de três meses de armazenagem para determinar a presença e quantidade de impurezas de hidrocloreto de duloxetina. Os resultados são mostrados na Tabela 9. As percentagens na Tabela 9 são expressas em termo de % por área por HPLC.
Tabela 9: Estabilidade de armazenagem de cápsula de CYMBALTA@ de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada contendo uma camada entérica de HPMCAS.
<table>table see original document page 36</column></row><table>
* DLX-IS03 possui um tempo de retenção relativo de 1,04 e 1 -Naftol possui um tempo de retenção relativo de 1,29.
Enquanto é evidente que a invenção descrita neste documento é bem avaliada para desempenhar os objetivos abaixo declarados, será estimada que numerosas modificações e concretizações podem ser verificadas por qualquer experiente na matéria. Em conseqüência, é entendido que as reivindicações apensadas cobrem todas estas modificações e concretizações como reduzidas dentro do verdadeiro espírito e escopo da presente invenção.
Claims (34)
1. Uma formulação de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada, caracterizada por: compreender: (a) um núcleo inerte; (b) uma camada de droga composta de hidrocloreto de duloxetina; (c) uma camada de separação; e (d) uma camada entérica composta de pelo menos um copolímero de ácido metacrílico ou um hidroxipropil metil celulose ftálico.
2. A formulação da reivindicação 1, caracterizada por: também incluir uma camada de acabamento.
3. A formulação das reivindicações 1 e 2, caracterizada por: o dito núcleo inerte incluir pelo menos uma das esferas de açúcar ou pílulas de celulose micro cristalina
4. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por: o dito núcleo estar presente em uma razão de peso de cerca de 1:1 a 2,5:1 em relação a dita camada de droga.
5. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por: a dita camada de droga também incluir pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado de agentes de ligação, de glidantes e de cobertura e agentes anti-estático.
6. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por: a dita camada de droga também incluir pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado de sacarose, povidone, dióxido de silicone coloidal, hipromelose e talco.
7. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por: a dita camada de droga incluir hidrocloreto de duloxetina, sacarose, povidone, dióxido de silicone coloidal, hipromelose.
8. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por: a dita camada de droga estar presente em uma quantidade de cerca de 90% por peso da formulação.
9. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por: a dita camada de droga estar presente em uma quantidade de cerca de 50% a -75% por peso da formulação.
10. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por: a dita camada de droga estar presente em uma razão de peso de cerca de -0,5:1 a 2:1 em relação a camada de separação
11. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por: a dita camada de separação incluir um agente de cobertura.
12. A formulação da reivindicação 11, caracterizada por: a dita camada de separação incluir pelo menos um adicional excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado de agentes diluentes, antiaderente e de aumento de volume.
13. A formulação da reivindicação 11 ou 12, caracterizada por: a dita camada de separação também incluir pelo menos um adicional excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado de sacarose, talco, povidone e dióxido de silicone.
14. A formulação de qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizada por: a dita camada de separação incluir hipromelose, dióxido de titânio, oxido de ferro, sacarose e talco.
15. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por: a dita camada de separação estar presente em uma quantidade de cerca de -8% a 60% por peso da formulação.
16. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por: a dita camada de separação estar presente em uma quantidade de cerca de -15% a 45% por peso da formulação.
17. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada por: a dita camada de separação estar presente em uma razão de peso de cerca de 0,5:1 a 3:1 relativa a camada entérica.
18. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada por: a dita camada entérica também incluir pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado de glidantes e plasticidantes.
19. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada por: a dita camada entérica também incluir pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado de talco e citrato de trietil.
20. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada por: a dita camada entérica estar presente em uma quantidade de cerca de 5% a 40% por peso da formulação.
21. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada por: a dita camada entérica estar presente em uma quantidade de cerca de 10% a 30% por peso da formulação.
22. A formulação da reivindicação 2, caracterizada por: a dita camada entérica estar presente em uma razão de peso de cerca de 12:1 em relação a camada de acabamento.
23. A formulação da reivindicação 2 ou 22, caracterizada por: a camada de acabamento incluir um agente de cobertura.
24. A formulação de qualquer uma das reivindicações 2 e 22 a 23, caracterizada por: a camada de acabamento incluir talco, dióxido de silicone coloidal e dióxido de titânio.
25. A formulação de qualquer uma das reivindicações 2 e 22 a 24, caracterizada por: a dita camada de acabamento estar presente em uma quantidade de cerca de 1% a 15% por peso da formulação.
26. Um processo para preparar a formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado por: o dito núcleo ser sucessivamente coberto com as ditas camadas de droga e separação e então a dita camada entérica.
27. Um processo para preparar a formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado por: (a) o dito núcleo inerte ser coberto com uma solução composta de hidrocloreto de duloxetina, sacarose, povidone, dióxido de silicone coloidal e hipromelose em uma mistura de água e etanol para obter um núcleo inerte coberto com camada de droga; (b) o dito núcleo inerte ser coberto com camada de droga com uma suspensão em água composta de hipromelose, dióxido de titânio, óxido de ferro, sacarose e talco para obter um núcleo inerte coberto com as ditas camadas de droga e separação; e (c) o dito núcleo inerte ser coberto com as ditas camadas de droga e separação com uma suspensão em água compreendendo (i) pelo menos um dos copolímeros de ácido metacrílico e de hidroxipropil metil celulose ftálico, (ii) talco, e (iii) citrato de trietil para obter a formulação de reivindicação 1.
28. 0 processo da reivindicação 27, caracterizado por: (i) o dito núcleo inerte coberto com camada de droga ser seco antes do passo (b) e/ou o dito núcleo inerte coberto com camada de droga e camada de separação ser seco antes do passo (c).
29. Uma forma de dosagem farmacêutica sólida caracterizada por: ser a formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 25.
30. A forma de dosagem farmacêutica sólida da reivindicação 29caracterizada por: ser na forma de cápsula.
31. Um método para tratar a depressão caracterizado por: administrar a forma de dosagem farmacêutica sólida da reivindicação 29 ou 30 para um paciente de que disto necessita.
32. Uma formulação de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada, caracterizada por: (a) conter um núcleo inerte composto de esferas de açúcar ou pílulas de celulose micro cristalina; (b) conter uma camada de droga composta de hidrocloreto de duloxetina, sacarose, povidone, dióxido de silicone coloidal, hipromelose; (c) conter uma camada de separação composta de celulose de hidroxipropil, hipromelose, oxido de titânio, oxido de ferro, sacarose e talco. (d) conter uma camada entérica composta de copolímero de ácido metacrílico, talco e citrato de trietil; e (e) conter uma camada de acabamento composta de hipromelose, talco, dióxido de titânio e dióxido de silicone coloidal.
33. Uma formulação de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada, caracterizada por: (a) conter um núcleo inerte composto de esferas de açúcar ou pílulas de celulose micro cristalina; (b) conter uma camada de droga composta de hidrocloreto de duloxetina, sacarose, povidone, dióxido de silicone coloidal, hipromelose; (c) conter uma camada de separação composta de celulose de hidroxipropil, hipromelose, óxido de titânio, oxido de ferro, sacarose e talco. (d) conter uma camada entérica composta de hidroxipropil metil celulose ftálico, talco e citrato de trietil; e. (e) conter uma camada de acabamento composta de hipromelose, talco, dióxido de titânio e dióxido de silicone coloidal.
34. Uma formulação de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada, caracterizada por: (a) conter um núcleo inerte; (b) conter uma camada de droga composta de hidrocloreto de duloxetina; (c) conter uma camada de separação; e (d) conter uma camada entérica composta depelo menos um polímero entérico, com a previsão que o polímero entérico não seja metil celulose de hidroxipropíl de acetato sucinato.
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