BRPI0711718A2 - forma de dosagem de liberação sustentada contendo fenilefrina - Google Patents

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BRPI0711718A2
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Joseph P Reo
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Abstract

FORMA DE DOSAGEM DE LIBERAçãO SUSTENTADA CONTENDO FENILEFRINA. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo fenilefrina em uma formulação de dosagem oral de liberação sustentada. As composições podem compreender fenilefrina apenas, ou fenilefrina em combinação com substâncias farmaceuticamente ativas adicionais, tais como uma anti-histamina e/ou um analgésico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA DE DOSAGEM DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA CONTENDO FENILEFRINA".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem farma- cêutica de liberação sustentada contendo o descongestionante fenilefrina.
Antecedentes da Invenção
A fenilefrina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são reco- nhecidos como descongestionantes nasais seguros e eficazes. Formulações comercialmente disponíveis incluem geléia nasal, gotas nasais, e pulveriza- ção nasal (isto é, Gotas Nasais Alconefrin® ou Geléia Nasal Neo-Synephrine®), bem como comprimidos orais de liberação imediata, ou cápsulas de gelatina (isto é, Sudafed PE® ou DayQuil® LiquiCaps). A fenilefrina ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis conforme atualmente formuladas é comumente adminis- trada de quatro em quatro horas para o alívio de congestão nasal devido à curta meia-vida da fenilefrina. Desse modo, existe uma necessidade de formu- lações de liberação sustentada de fenilefrina que podem ser administradas menos freqüentemente, por exemplo, uma vez de oito em oito horas, de doze em doze horas, ou possivelmente de vinte e quatro em vinte e quatro horas.
As formulações de liberação sustentada resultam em uma dimi- nuição na freqüência de administração de fármaco, desse modo, aperfeiço- ando a complacência do paciente. Em adição, sistemas de liberação de fár- maco sustentada produzem níveis de plasma terapêutico constante de in- gredientes ativos, conforme comparados às flutuações vistas quando doses múltiplas de uma formulação convencional são dadas. A liberação de fárma- co sustentada pode diminuir a severidade e freqüência de efeitos colaterais de dosagens múltiplas, ou de sistemas de liberação pulsada.
A Patente dos Estados Unidos N0 4.792.452 revela uma formu- lação de comprimido composta de até cerca de 45% por peso de um sal de- pendente do pH de ácido algínico, até cerca de 35% por peso de um agente de gelificação de hidrocolóide independente do pH, Iigante e excipientes. A liberação do fármaco é, portanto, afetada pela variação do pH do trato gastrointestinal. O pedido de patente australiano AU-B-56761/86 revela exemplos de formulações de liberação sustentada para aspirina e teofilina incluindo hidroxipropilmetilceluloses específicas. AU-B-56761/86 também descreve fenilefrina como uma de pelo menos vinte e sete fármacos, ou ti- pos de fármacos que são fármacos sensíveis à umidade típicas. JP 2005- 60294 revela composições estabilizadas contendo carbinoxamina e vários sais.
Um descongestionante é comumente administrado oralmente em combinação com uma anti-histamina para alívio de congestão nasal com rinite alérgica. As anti-histaminas com meias-vidas longas, comparadas a fenilefrina, são conhecidas. Quando o descongestionante é fenilefrina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e a anti-histamina é uma anti-histamina de ação longa, em seguida a forma de dosagem deve preferivelmente ser designada tal que a anti-histamina de ação longa seja liberada em uma ma- neira convencional, e fenilefrina é liberada em uma taxa sustentada tal que a composição farmacêutica é adequada para administração de oito horas ou mais longa.
A Ioratadina é revelada na Patente dos Estados Unidos N0 4.282.233 como uma anti-histamina não-sedativa útil, por exemplo, no alívio de sintomas de rinite alérgica sazonal, tal como espirro e coceira, e no tra- tamento de urticária idiopática crônica em pacientes de seis anos ou mais velho. A Ioratadina é disponível na forma de comprimidos convencionais que liberam Ioratadina em uma maneira convencional pelos processos de desin- tegração e dissolução, tal que a Ioratadina começa a induzir seu efeito anti- histamínico dentro de 1 a 3 horas, e o efeito em excesso de 24 horas. Os comprimidos são, desse modo, oralmente administrados apenas uma vez diariamente. A azatadina é revelada na Patente Belga N0 647.043, e nas Pa- tentes dos Estados Unidos correspondentes Nos 3.326.924 e 3.419.565. A meia-vida de eliminação é reportada para ser 9-12 horas. A terfenadina e fexofenadina são reveladas na Patente dos Estados Unidos N0 3.878.217, e têm uma duração de ação de 12 a 24 horas, e mais do que 24 horas, res- pectivamente. A cetirizina revelada na Patente dos Estados Unidos N0 4.525.358; astemizole na Patente dos Estados Unidos N0 4.219.559, e levo- cabastina na Patente dos Estados Unidos N0 4.369.184, têm uma duração de ação de 12 a 24 horas, mais do que 24 horas, e 16 a 24 horas; respecti- vamente.
É um objetivo da presente invenção proporcionar uma composi- ção farmacêutica de liberação sustentada oral que libera fenilefrina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, sobre um período de pelo menos oito horas, preferivelmente pelo menos 12 horas, mais preferivelmente pelo me- nos 24 horas.
É outro objetivo da invenção proporcionar uma composição far- macêutica que proporciona administração combinada em uma forma de do- se simples de uma quantidade terapeuticamente eficaz de fenilefrina, ou sal farmaceuticamente aceitável desta, e uma composição terapêutica adicional, tal como uma anti-histamina, que tem uma meia-vida natural mais longa do que fenilefrina.
Estes e outros objetivos da invenção são satisfeitos pela inven- ção descrita e reivindicada abaixo, que proporciona uma dose simples de fenilefrina para alcançar uma distribuição sobre pelo menos oito horas. Con- forme descrito nos exemplos abaixo, uma concretização da invenção foi de- monstrada para proporcionar uma dose simples de fenilefrina que é bioequi- valente a duas doses de fenilefrina de liberação imediata dada em intervalos de quatro horas. Adicionalmente, formulações preparadas de acordo com a invenção são estáveis, com uma vida útil de pelo menos dois anos. As for- mulações de acordo com a invenção podem compreender fenilefrina apenas, ou fenilefrina em combinação com agentes farmaceuticamente ativos, inclu- indo anti-histaminas, analgésicos, e outros.
Sumário da Invenção
Desse modo, a invenção proporciona uma composição farma- cêutica na forma de uma dosagem sólida para administração oral, a compo- sição compreendendo um núcleo compreendendo fenilefrina, ou a sal farma- ceuticamente aceitável desta, em uma matriz de liberação sustentada, e adi- cionalmente compreendendo um ou mais polímeros hidrofílicos ou hidrofóbi- cos fora do núcleo. A invenção adicionalmente proporciona uma composição farma- cêutica formulada para liberação sustentada de dose de fenilefrina terapeuti- camente eficaz por pelo menos oito horas após uma dose simples ser admi- nistrada a um indivíduo humano, a composição compreendendo fenilefrina dentro de uma matriz de polímero compreendendo hidroxipropil metilcelulose, no qual a composição exibe um AUC médio e/ou Cmax no indivíduo humano equivalente a 50% a 125% do AUC e/ou Cmax obtido quando duas doses de uma formulação de liberação imediata padrão compreendendo 10 mg de feni- lefrina é administrada. Em uma concretização preferida, a composição exibe um AUC médio e/ou Cmax no indivíduo humano equivalente a 80% a 125% do AUC e/ou Cmax obtido quando duas doses de uma formulação de liberação imediata padrão compreendendo 10 mg de fenilefrina é administrada.
A invenção adicionalmente proporciona uma composição farma- cêutica formulada para liberação sustentada de dose de fenilefrina terapeuti- camente eficaz por pelo menos doze horas após uma dose simples ser ad- ministrada a um indivíduo humano, a composição compreendendo fenilefrina dentro de uma matriz de polímero compreendendo hidroxipropil metilcelulo- se, no qual a composição exibe um AUC médio e/ou Cmax no indivíduo hu- mano equivalente a 50% a 125% do AUC e/ou Cmax obtido quando três do- ses de uma formulação de liberação imediata padrão compreendendo 10 mg de fenilefrina é administrada. Em uma concretização preferida, a composição exibe um AUC médio e/ou Cmax no indivíduo humano equivalente a 80% a 125% do AUC e/ou Cmax obtido quando três doses de uma formulação de liberação imediata padrão compreendendo 10 mg de fenilefrina é adminis- trada.
A invenção também proporciona uma composição farmacêutica formulada para liberação sustentada de dose de fenilefrina terapeuticamente eficaz por pelo menos vinte e quatro horas após uma dose simples ser ad- ministrada a um indivíduo humano, a composição compreendendo fenilefrina dentro de uma matriz de polímero compreendendo hidroxipropil metilcelulo- se, no qual a composição exibe um AUC médio e/ou Cmax no indivíduo hu- mano equivalente a 50% a 125% do AUC e/ou Cmax obtido quando seis do- ses de uma formulação de liberação imediata padrão compreendendo 10 mg de fenilefrina é administrada. Em uma concretização preferida, a composição exibe um AUC médio e/ou Cmax no indivíduo humano equivalente a 80% a 125% do AUC e/ou Cmax obtido quando seis doses de uma formulação de liberação imediata padrão compreendendo 10 mg de fenilefrina é adminis- trada.
A invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo fenilefrina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em uma matriz de polímero de liberação sustentada, no qual a referida com- posição quando administrada uma vez a um indivíduo exibe um AUC médio e/ou Cmax que é pelo menos 50% do AUC médio e/ou Cmax exibido por duas doses de uma composição farmacêutica contendo 10 mg de fenilefrina e ne- nhuma matriz de polímero de liberação sustentada. Em uma concretização preferida, a composição quando administrada uma vez a um indivíduo exibe um AUC médio e/ou Cmax que é pelo menos 80% do AUC médio e/ou Cmax exibido por duas doses de uma composição farmacêutica contendo 10 mg de fenilefrina e nenhuma matriz de polímero de liberação sustentada.
A invenção adicionalmente proporciona uma composição farma- cêutica compreendendo fenilefrina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em uma matriz de polímero de liberação sustentada, no qual a referi- da composição quando administrada uma vez a um indivíduo exibe um AUC médio e/ou Cmax que é pelo menos 50% do AUC médio e/ou Cmax exibido por três doses de uma composição farmacêutica contendo 10 mg de fenilefrina e nenhuma matriz de polímero de liberação sustentada. Em uma concretiza- ção preferida, a composição quando administrada uma vez a um indivíduo exibe um AUC médio e/ou Cmax que é pelo menos 80% do AUC médio e/ou Cmax exibido por três doses de uma composição farmacêutica contendo 10 mg de fenilefrina e nenhuma matriz de polímero de liberação sustentada.
A invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo fenilefrina, ou a sal farmaceuticamente aceitável desta, em uma matriz de polímero de liberação sustentada, no qual referida composi- ção quando administrada uma vez a um indivíduo exibe um AUC médio e/ou Cmax que é pelo menos 50% do AUC médio e/ou Cmax exibido por seis doses de uma composição farmacêutica contendo 10 mg de fenilefrina e nenhuma matriz de polímero de liberação sustentada. Em uma concretização preferi- da, a composição quando administrada uma vez a um indivíduo exibe um AUC médio e/ou Cmax que é pelo menos 80% do AUC médio e/ou Cmax exibi- do por seis doses de uma composição farmacêutica contendo 10 mg de feni- lefrina e nenhuma matriz de polímero de liberação sustentada.
A invenção adicionalmente proporciona uma composição farma- cêutica compreendendo fenilefrina, ou a sal farmaceuticamente aceitável desta, no qual a composição exibe uma liberação sustentada de fenilefrina a partir da composição quando contactada com fluido intestinal simulado USP1 tal como não mais do que 30 por cento da fenilefrina, ou sal farmaceutica- mente aceitável desta, é liberado a partir da composição farmacêutica dentro de uma hora, não mais do que 60 por cento da fenilefrina, ou sal farmaceuti- camente aceitável desta, é liberado a partir da composição farmacêutica dentro de quatro horas, não mais do que 90 por cento da fenilefrina, ou sal farmaceuticamente aceitável desta, é liberado a partir da composição farma- cêutica dentro de cerca de 8 horas, e pelo menos 99 por cento da fenilefrina, ou sal farmaceuticamente aceitável desta, é liberado a partir da composição farmacêutica dentro de cerca de 24 horas.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1: Perfil de liberação de fenilefrina HCI de um comprimi- do sobre um período de tempo de 24 horas. O estudo de dissolução foi con- duzido com fluido intestinal simulado USP usando-se um Aparelho Il USP que agita a 50 rpm. Em cada intervalo de tempo, uma amostra da solução foi analisada para determinar a porcentagem de fenilefrina HCI dissolvida.
A figura 2: Concentração de plasma média sobre 24 horas de um estudo de bioequivalência comparando uma dose simples de 30 mg de fenilefrina em um comprimido de acordo com a invenção (Produto Teste B) para dois comprimidos de liberação imediata de 10 mg de fenilefrina (Produ- to de Referência S) dosados quatro horas.
A figura 3: Concentração de plasma média sobre 24 horas em uma escala semilogarítimica de um estudo de bioequivalência comparando uma dose simples de 30 mg de fenilefrina em um comprimido de acordo com a invenção (Produto Teste B) para dois comprimidos de liberação imediata de 10 mg de fenilefrina (Produto de Referência S) dosados quatro horas.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica na forma de uma dosagem sólida compreendendo fenilefrina, ou a sal far- maceuticamente aceitável, e um ou mais polímeros de liberação sustentada junto com excipientes para proporcionar uma composição que libera fenile- frina sobre um período de cerca de oito ou mais horas. A composição de acordo com a invenção é bioequivalente a pelo menos duas formas de do- sagem de liberação padrão dadas quatro horas quando medida por Cmax e AUC para análise de soro em indivíduos humanos. Em uma concretização preferida, a invenção é bioequivalente a pelo menos três formas de dosagem de liberação padrão dadas quatro horas quando medida por Cmax e AUC pa- ra análise de soro em indivíduos humanos. Em uma concretização preferida, a composição de acordo com a invenção é bioequivalente a pelo menos seis formas de dosagem de liberação padrão dadas quatro horas quando medi- das por Cmax e AUC para análise de soro em indivíduos humanos.
Conforme aqui usado em relação a uma concretização preferida, o termo bioequivalente é usado de acordo com seu significado comumente compreendido, isto é, uma composição exibindo entre 80% e 125% do Cmax e AUC para análise de soro em indivíduos humanos de uma forma de dosa- gem de liberação padrão.
De acordo com uma concretização da invenção, uma quantidade de fenilefrina é formulada para liberação sustentada dentro de um núcleo de comprimido. Conforme aqui usado, o termo liberação sustentada se refere à liberação do agente ativo a partir da composição farmacêutica de modo que ela torna-se disponível para bioabsorção no indivíduo, principalmente no tra- to gastrointestinal do indivíduo, sobre um período de tempo prolongado, tal como cerca de 1 hora a 24 horas, ou mais. Em certas concretizações da composição da invenção, este período de tempo será pelo menos cerca de 8 horas, pelo menos cerca de 12 horas, ou pelo menos cerca de 24 horas.
O termo liberação sustentada também envolve o que é, de outro modo, refe- rido como liberação estendida, liberação controlada, ou liberação sustenta- da. A taxa de liberação do agente ativo é principalmente controlada por dis- solução do agente ativo em fluido gastrointestinal e difusão subsequente fora do comprimido independente do pH, mas pode também ser influenciado por processos físicos de desintegração e erosão do comprimido. Devido à meia- vida relativamente curta da fenilefrina, as concentrações terapêuticas de so- ro sangüíneo de fenilefrina são principalmente um resultado da liberação de fenilefrina a partir do comprimido sobre um período prolongado de tempo. As formulações de acordo com a invenção proporcionam uma dose simples de fenilefrina para alcançar uma concentração terapêutica de soro sangüíneo de fenilefrina em um indivíduo em necessidade desta por um período esten- dido de tempo de modo a proporcionar um efeito terapêutico de fenilefrina no indivíduo. Em concretizações separadamente preferidas desta invenção, a fenilefrina é liberada a partir do comprimido para resultar em uma concentra- ção terapêutica de soro sangüíneo por pelo menos 8 horas, ou pelo menos 12 horas, ou pelo menos 24 horas de uma dose simples. A taxa de liberação a partir do comprimido é independente do pH, mas é altamente dependente do perfil de solubilidade para fenilefrina. Agentes ativos outros que fenilefrina têm taxas de liberação diferentes do que fenilefrina, e, portanto, não são pro- féticos para composições de acordo com a invenção.
Em uma concretização preferida, a fenilefrina é usada em com- binação com um ingrediente ativo adicional. Quando fenilefrina é usada em combinação com uma anti-histamina, as anti-histaminas podem ser de anta- gonistas de H1 ou H2, ou outros tipos de inibidores de liberação de histamina. Os antagonistas de H1 podem ser sedantes ou não-sedantes, tais como di- fenidramina, clorfeniramina, tripelenamina, prometazina, clemastina, doxila- mina, astemizole, terfenadina, e loratadina, entre outros. Exemplos de anta- gonistas de H2 incluem, mas não estão limitados a, cimetadina, famotidina, nizatidina, e ranitidina. Exemplos de inibidores de liberação de histamina incluem, mas não estão limitados a, cromolin. Se o(s) ingrediente(s) ativo(s) opcional(is) usado(s) tem/têm so- Iubilidade em água similar para fenilefrina, ele(s) pode(m) estar localizado(s) dentro do núcleo do comprimido, isto é, dentro da matriz de polímero para liberação controlada. Em concretizações adicionais, o(s) ingrediente(s) ati- vo(s) adicional(is) tem/têm uma meia-vida longa comparada a fenilefrina, e não requer liberação controlada, mas preferivelmente é liberada em uma liberação rápida e imediata, enquanto fenilefrina é liberada a uma taxa sus- tentada. Em tais casos, o(s) ingrediente(s) ativo(s) adicional(is) pode(m) es- tar localizado(s) fora do núcleo do comprimido.
O núcleo do comprimido pode também incluir material transpor- tador farmaceuticamente inativo adicional. O termo transportador farmaceu- ticamente aceitável se refere a qualquer carga sólida, semi-sólida ou líquida não-tóxica, diluente, material de encapsulamento, ou formulação auxiliar de qualquer tipo. Transportadores farmacêuticos adequados são descritos em Gennaro et al., (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publi- shing Company. Em uma concretização preferida, o material transportador compreende excipientes farmacêuticos sólidos, tais como amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica-gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, glicerol monoestearato, cloreto de sódio, leite em espuma seco, e similares. Em uma concretização preferi- da, o núcleo da composição farmacêutica da invenção adicionalmente com- preende lactose, que pode estar em quaisquer de seus graus farmacêuticos aceitáveis, incluindo, por exemplo, β-lactose, α-lactose anidra, α-lactose mo- nohidratada. Em certos exemplos, pode ser importante controlar o teor de água dos materiais usados na formulação da composição farmacêutica, por exemplo, para proporcionar estabilidade de longo prazo, por exemplo, por pelo menos um, dois, três ou mais anos, e/ou controlar o crescimento micro- bial durante armazenagem de longo prazo. Nestes exemplos, formas anidras de materiais transportadores podem ser preferidas.
O polímero de liberação sustentada compreendendo o núcleo do comprimido é hidroxipropil metilcelulose. O polímero de liberação sustentada pode estar presente em uma quantidade de cerca de 15% a 50%, preferi- velmente de cerca de 20% a 40%, mais preferivelmente de cerca de 25% a cerca de 35%, e ainda mais preferivelmente de cerca de 29% a 31% por pe- so do comprimido. De acordo com uma concretização da invenção, o polí- mero de liberação sustentada compreende hidroxipropil metilcelulose em uma quantidade de cerca de 30% por peso total do comprimido. Em uma concretização preferida, os polímeros de liberação sustentada são combina- dos com Iactose como um componente maior do comprimido. Por exemplo, para um comprimido compreendendo cerca de 30% por peso de hidroxipropil metilcelulose e cerca de 4% por peso de hidroxipropilcelulose, cerca de 59,5% por peso do comprimido pode ser lactose.
Exemplos de polímeros de hidroxipropil metilcelulose que podem ser usados na presente invenção incluem aqueles disponíveis de Dow Che- mical Co. (Michigan, USA) sob o nome comercial Methocel, tais como, Me- thocel K100M CR, Methocel K3, Methocel K15M, e similares. Hidroxipropil metilcelulose é também conhecida como hipromelose.
Como um exemplo de um material ligante, polímeros de hidroxi- propilcelulose podem ser usados na presente invenção, incluindo, por exem- plo, aqueles disponíveis sob os nomes comerciais Klucel® de Aqualon (De- Iaware, USA), tais como Klucel EXF®, Klucel JF®, Klucel HF®, e Nisso HPC® de Nippon Soda Co., Ltd. (Tokyo, Japan), tais como HPC-L®, HPC-M®, e similares. Hidroxipropilcelulose pode estar presente nas composições da invenção em uma quantidade até cerca de 10%, preferivelmente até cerca de 7,5%, mais preferivelmente até cerca de 4% do peso total da composi- ção. Éteres de celulose adicionais podem estar presentes no comprimido, fora do núcleo, em adição a hidroxipropilcelulose, tais como outros polímeros solúveis em água ou intumescíveis, incluindo sódio carboximetil celulose, goma xantano, acácia, goma tragacanto, goma guar, goma caraia, alginatos, gelatina, albumina, e similares.
As formas de dosagem de acordo com a invenção são sólidas, e podem tomar qualquer forma usual para administração oral, tais como com- primido, uma pílula, uma cápsula, e similares. Um exemplo preferido da for- ma de dosagem sólida é um comprimido prensado. Formas de dosagem de acordo com a invenção podem adicionalmente conter excipientes padrões, tais como desintegrantes, deslizadores, agentes de ligação, e antiaderentes.
Uma formulação de liberação sustentada da presente invenção pode adicionalmente compreender aditivos farmacêuticos, incluindo, mas não limitados a: lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico em pó, óleos vegetais hidrogena- dos, talco, polietileno glicol, e óleo mineral; corantes, tais como várias cores FD&C; ligantes, tais como sucrose, lactose, gelatina, pasta de amido, acácia, tragacanto, povidona, polietileno glicol, pullulan e xarope de milho; desliza- dores, tais como dióxido de silício coloidal e talco; agentes ativos de superfí- cie, tais como Iauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, trietano- lamina, polioxietileno sorbitano, poloxalcol, e sais de amônia quaternária; conservantes e estabilizadores; excipientes, tais como lactose, manitol, gli- cose, frutose, xilose, galactose, sacarose, maltose, xilitol, sorbitol, cloreto, sulfato e sais de fosfato de potássio, sódio, e magnésio; e/ou quaisquer ou- tros aditivos farmacêuticos conhecidos àqueles técnicos no assunto, tais como celulose microcristalina, ou fosfato de dicálcio. Excipientes de compri- mido padrão podem ser incluídos nas formulações de acordo com a inven- ção.
Opcionalmente, a mistura de fenilefrina, polímero de liberação sustentada, e excipientes, pode ser convertida em grânulos por meios con- vencionais. Por exemplo, um processo de granulação úmida, incluindo álco- ol, pode ser usado. Em uma concretização, comprimidos são manufaturados pela mistura seca e granulação do ingrediente ativo com excipientes, adição de agentes antioxidante, agentes quelantes, agentes de limpeza de umida- de, ou outros auxiliadores de estabilização, tais como estearato de magné- sio, e controle de níveis de umidade no produto granulado/prensado para impedir a degradação de fenilefrina, uso de um sal de fenilefrina revestido, ou uso de uma combinação de um processo de manufaturamento que sepa- ra sal de fenilefrina de um processo de granulação úmido, e incorpora o in- grediente ativo no processo por granulação seca ou mistura. Compressão direta e outros métodos convencionais podem ser usados para formar com- primidos. Opcionalmente, a mistura ou a mistura granulada pode ser com- primida em um núcleo, e revestida com um filme polimérico.
As análises de estabilidade e de degradação podem ser realiza- das de acordo com a Conferência Internacional nos padrões de Harmoniza- ção (ICH)1 conforme descrito em "lmpurities in New Drug Products", diretri- zes para simular dois ou mais anos de vida útil. Por exemplo, o teste de es- tabilidade pode ser realizado a 40 graus Celsius/75% de umidade relativa por um período de tempo de 3 meses. As condições de armazenagem de farmacêuticos padrão são conhecidas na técnica. As composições de acordo com a invenção podem ser ensaiadas para encontrar todas as diretrizes de ICH para ensaio farmacêutico ativo com níveis degradantes que estão abai- xo dos limites reportados, preferivelmente abaixo dos limites de identifica- ção, mais preferivelmente abaixo dos limites de qualificação.
A invenção adicionalmente proporciona uma composição farma- cêutica compreendendo fenilefrina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, no qual a composição exibe uma liberação sustentada de fenilefrina a partir da composição quando contactada com fluido intestinal simulado USP. Neste aspecto da invenção, a composição farmacêutica é formulada tal que, quando testada em métodos in vitro que simula condições in vivo, a compo- sição farmacêutica pode ser analisada para demonstrar uma liberação sus- tentada de fenilefrina a partir da composição. Em uma concretização, a composição farmacêutica proporcionará uma liberação sustentada por um período de pelo menos 8 horas, tal que uma determinação pode ser feita que menos do que a quantidade total de fenilefrina foi dissolvida no fluido intesti- nal simulado USP sobre este período de tempo. Em concretizações adicio- nais, o período de tempo é pelo menos 12 horas, pelo menos 16 horas, pelo menos 20 horas, ou pelo menos 24 horas.
Em uma concretização preferida, a composição exibe liberação sustentada de fenilefrina tal que não mais do que 30 por cento da fenilefrina, ou sal farmaceuticamente aceitável desta, é liberado a partir da composição farmacêutica dentro de uma hora de contato com o fluido intestinal simulado USP, não mais do que 60 por cento da fenilefrina, ou sal farmaceuticamente aceitável desta, é liberado a partir da composição farmacêutica dentro de quatro horas, não mais do que 90 por cento da fenilefrina, ou sal farmaceuti- camente aceitável desta, é liberado a partir da composição farmacêutica dentro de cerca de 8 horas, e pelo menos 99 por cento da fenilefrina, ou sal farmaceuticamente aceitável desta, é liberado a partir da composição farma- cêutica dentro de cerca de 24 horas.
O indivíduo a quem a composição de acordo com a invenção é para ser administrada não é restrito. A dosagem varia dependendo do tama- nho e idade do paciente, da severidade dos sintomas, e similares. A admi- nistração é preferivelmente efetuada pelo ajuste da dosagem baseada em vários fatores levados em consideração por aqueles técnicos no assunto, que incluem a idade do indivíduo, peso, resposta da dose anterior, e é prefe- rivelmente administrada uma vez ou duas vezes diariamente.
Exemplos
A presente invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos. Al- ternativas serão aparentes àqueles técnicos no assunto, e são consideradas estarem dentro do escopo da invenção, e, portanto, os exemplos não são para serem construídos para restringirem a invenção.
Exemplo 1: Formulação de Comprimido.
Um comprimido foi produzido com os seguintes componentes:
lactose monohidratada 297,5 mg
Methocel K1OOM CR1 150,0 mg
fenilefrina HCI 30,0 mg
Klucel EXF2 20,0 mg
Estearato de magnésio 2,5 mg
total: 500,0 mg
1: hidroxipropil metilcelulose (hipromelose) 2208, 19-24% de teor de metoxil, 7-12% de teor de hidroxipropil.
2: hidroxipropilcelulose.
Fenilefrina HCI foi passada através de uma peneira de malha 30.
Lactose monohidratada, Methocel K100M CR, fenilefrina HCI, e Klucel EXF foram carregados em um misturador, e misturados até tornarem-se unifor- mes. Uma porção de metade do estearato de magnésio foi passada através de uma peneira de malha 30, e adicionada ao misturador com mistura uni- forme, e misturada por um adicional de 1-3 minutos. A mistura resultante foi granulada com um rolo/compactador, dimensionado com um moinho, e mis- turada por um adicional de 1-3 minutos. A porção remanescente de esteara- to de magnésio foi passada através de uma peneira de malha 30, e mistura- da com a mistura por 1-3 minutos. A mistura foi comprimida em comprimi- dos. Em um procedimento alternado, a porção total de estearato de magné- sio é passada através de uma peneira de malha 30, e carregada para a mis- tura no misturador em uma etapa simples. A mistura é misturada por 1-3 mi- nutos, e os grânulos resultantes são comprimidos em um comprimido. Exemplo 2: Perfil de Dissolução do Comprimido.
O perfil de liberação de fenilefrina HCI de um comprimido de acor- do com o Exemplo 1 foi estudado sobre um período de tempo de 24 horas. O estudo de dissolução foi conduzido com fluido intestinal simulado USP usando- se um Aparelho Il USP com mistura ajustada a 50 rpm. Em cada intervalo de tempo, uma amostra da solução foi analisada para determinar a porcentagem de Fenilefrina HCI dissolvida. A Figura 1 apresenta os dados graficamente.
Tabela 1 - Perfil de Dissolução
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Exemplo 3: Estudo de Bioequivalência
A bioequivalência foi estudada de acordo com as diretrizes aceitas (ver, Food and Drug Administration, Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations, Center for Drug Evaluation and Research, March 2003; ver também, Food and Drug Administration, Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence, Center for Drug Evaluation and Research, January 2001). O estudo comparou uma dose simples de 30 mg de fenilefrina em um comprimido de acordo com a inven- ção a dois comprimidos de liberação imediata de 10 mg de fenilefrina (Sudafed PE® Comprimidos de Descongestionante Nasal de 10 mg) dosa- dos quatro horas. Voluntários saudáveis vinte e quarto horas foram conside- rados no estudo. Em 1 dia de estudo, os indivíduos foram dosados aleatori- amente com uma dose oral simples de, ou o comprimido de teste, ou duas doses do comprimido de comparação. Em seguida a um período de lavagem de três dias, os indivíduos retornarem e foram dosados com o tratamento alternativo aleatoriamente. A administração de fármaco foi auxiliada com 240 mL de água à temperatura ambiente.
Durante cada período de estudo, 29 amostras de sangue (6 mL cada) foram coletadas de cada indivíduo nos seguintes pontos de tempo: den- tro de uma hora antes da dosagem (0 hora), e após administração de dose a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 3, 4, 4,25, 4,5, 4,75, 5, 5,25, 5,5, 5,75, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, e 24 horas. No total, a fenilefrina foi bem tolerada como, ou uma dose oral simples de um comprimido de liberação estendida de 8 horas de 30 mg, ou como dois comprimidos de liberação imediata de 10 mg consecutivamente dosados quatro (4) horas quando administrados sob condi- ções de jejum. As Figuras 2 e 3 apresentam os resultados graficamente. Um resumo da análise estatística é apresentado nas Tabelas 2-4.
Tabela 2 - Resumo de Parâmetros Farmacocinéticos Ln-Transformados
<table>table see original document page 16</column></row><table> Tabela 3 - Resumo dos Parâmetros Farmacocinéticos
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Tabela 4 - Resumo de Parâmetros Farmacocinéticos (continuação)
<table>table see original document page 17</column></row><table>
*0 valor ρ para Tmax (<0,0001) é baseado no Teste de Soma de Grau Wilcoxon Os 90% de intervalos de confidência sobre a razão da média geométrica de teste para a média geométrica de referência estão dentro dos limites de 80% e 125% para os parâmetros farmacocinéticos Cmax, AUC0-t, e AUC«» dos dados ln-transformados.
Os parâmetros relevantes são compreendidos conforme segue: Cmax Concentração de fármaco de pico obtida diretamente a partir dos
dados sem interpolação. Tmax Concentração de fármaco de tempo para pico obtida diretamente a
partir de dados sem interpolação. Ct A última concentração de plasma medida; a última concentração
acima da LOQ inferior em seguida a uma dose. λζ(Κβππι) Constante de taxa terminal ou de eliminação determinada a partir da inclinação da curva de concentração-tempo de fármaco usando-se regressão linear nos pontos de dados terminais da curva. AUC0-t Área sob a curva de concentração-tempo de zero a tempo t, calcula- da pela regra trapezoidal, onde t é o último ponto de tempo com concentração mensurável.
AUC0-∞, Área sob a curva de concentração-tempo de tempo zero e tempo infinito, calculada pelo seguinte:
AUC0-∞ = AUC0-t + Ct/λz
onde C1 é a última concentração de fármaco mensurável, e λz é a constante de taxa terminal ou de eliminação.
T1/2 Meia-vida terminal ou de eliminação do fármaco, calculada a partir da equação:
t1/2 = In(2) /λz
Exemplo 4 - Comprimido de Liberação Sustentada de Fenilefrina de Libera- ção Dupla.
O seguinte exemplo proporciona uma formulação farmacêutica compreendendo fenilefrina em duas partes, a primeira parte compreendendo uma formulação de liberação imediata e a segunda parte compreendendo entre cerca de 18 - 22 mg de fenilefrina em uma ordem zero, ou perto da ordem zero, de formulação de liberação sustentada. A camada liberada ime- diata podia ser um revestimento ativo, ou uma camada liberada imediata de um comprimido de duas ou três camadas. A porção de liberação sustentada de ordem zero ou perto de zero podia ser como comprimido de núcleo, ou como uma camada de um comprimido de duas a três camadas.
Consequentemente, a composição pode compreender as se- guintes porção de liberação sustentada e porções de liberação imediata.
Porção de liberação sustentada:
<table>table see original document page 18</column></row><table> Revestimento de liberação imediata de três partes: Parte A: Revestimento de Vedação:
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Parte B: Revestimento Ativo. (Assumindo-se 10 mq de PE no revestimento) <table>table see original document page 19</column></row><table>
Informação adicional para Revestimento Ativo (B): Faixas Potenciais para PE
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Parte C: Revestimento de Vedação:
<table>table see original document page 19</column></row><table> Os resultados apresentados nos Exemplos e Figuras são não- limitativos. A partir da descrição acima, pode-se determinar as característi- cas essenciais da presente invenção e, sem fugir do espírito e escopo desta, pode-se efetuar várias mudanças e modificações da invenção para adaptá-la aos vários usos e condições.

Claims (28)

1. Composição farmacêutica na forma de uma dosagem sólida para administração oral, a composição compreendendo um núcleo compre- endendo fenilefrina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em uma matriz de liberação sustentada, e adicionalmente compreendendo um ou mais polímeros hidrofílicos ou hidrofóbicos fora do núcleo.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, na qual a ma- triz de liberação sustentada compreende hidroxipropil metilcelulose.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, na qual o nú- cleo revela resistência aumentada à desintegração e erosão no trato gastro- intestinal para permitir liberação sustentada da fenilefrina, ou um sal farma- ceuticamente aceitável desta, por pelo menos um período de tempo de 8 horas.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, na qual o nú- cleo revela resistência aumentada à desintegração e erosão no trato gastro- intestinal para liberação sustentada da fenilefrina, ou um sal farmaceutica- mente aceitável desta por pelo menos um período de tempo de 12 horas.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, na qual o nú- cleo revela resistência aumentada à desintegração e erosão no trato gastro- intestinal para liberação sustentada da fenilefrina, ou um sal farmaceutica- mente aceitável desta, por pelo menos um período de tempo de 24 horas.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, na qual os po- límeros hidrofílicos ou hidrofóbicos são selecionados a partir do grupo con- sistindo de éteres celulósicos solúveis em água, óxido de polietileno, e mis- turas destes.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, adicionalmente compreendendo um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 5, na qual o éter celulósico solúvel em água é selecionado a partir do grupo consistindo em metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilce- lulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, carboxietilcelulose, e mistu- ras destes.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, na qual o po- límero hidrofóbico é ácido acrílico reticulado.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, na qual a fe- nilefrina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, compreende aproxi- madamente 1 a 25% do peso de comprimido, e a hidroxipropil metilcelulose compreende aproximadamente 10 a 50% do peso de comprimido.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, na qual a composição é estável sob condições de armazenagem farmacêuticas padrão por pelo menos dois anos.
12. Composição farmacêutica formulada para liberação susten- tada de dose de fenilefrina terapeuticamente eficaz por pelo menos oito ho- ras após uma dose simples ser administrada a um indivíduo humano, a composição compreendendo fenilefrina dentro de uma matriz de polímero, no qual a composição exibe um AUC médio e/ou Cmax no indivíduo humano equivalente a 80% a 125% do AUC e/ou Cmax obtido quando duas doses de uma formulação de liberação imediata padrão compreendendo 10 mg de fenilefrina é administrada.
13. Composição farmacêutica formulada para liberação susten- tada de dose de fenilefrina terapeuticamente eficaz por pelo menos doze horas após uma dose simples ser administrada a um indivíduo humano, a composição compreendendo fenilefrina dentro de uma matriz de polímero de liberação sustentada, no qual a composição exibe um AUC médio e/ou Cmax no indivíduo humano equivalente a 80% a 125% do AUC e/ou Cmax obtido quando três doses de uma formulação de liberação imediata padrão com- preendendo 10 mg de fenilefrina é administrada.
14. Composição farmacêutica formulada para liberação susten- tada de dose de fenilefrina terapeuticamente eficaz por pelo menos vinte e quatro horas após uma dose simples ser administrada a um indivíduo huma- no, a composição compreendendo fenilefrina dentro de uma matriz de polí- mero, na qual a composição exibe um AUC médio e/ou Cmax no indivíduo humano equivalente a 80% a 125% do AUC e/ou Cmax obtido quando seis doses de uma formulação de liberação imediata padrão compreendendo 10 mg de fenilefrina é administrada.
15. Composição farmacêutica compreendendo fenilefrina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em um polímero de matriz de libera- ção sustentada, na qual a referida composição, quando administrada uma vez a um indivíduo, exibe um AUC médio e/ou Cmax que é pelo menos 80% do AUC médio e/ou Cmax exibido por duas doses de uma composição farma- cêutica contendo 10 mg de fenilefrina e nenhuma matriz de polímero de libe- ração sustentada.
16. Composição farmacêutica compreendendo fenilefrina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em uma matriz de polímero de libe- ração sustentada, na qual a referida composição quando administrada uma vez a um indivíduo exibe um AUC médio e/ou Cmax que é pelo menos 80% do AUC médio e/ou Cmax exibido por três doses de uma composição farma- cêutica contendo 10 mg de fenilefrina e nenhuma matriz de polímero de Iibe- ração sustentada.
17. Composição farmacêutica compreendendo fenilefrina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em uma matriz de polímero de libe- ração sustentada, na qual a referida composição quando administrada uma vez a um indivíduo exibe um AUC médio e/ou Cmax que é pelo menos 80% do AUC médio e/ou Cmax exibido por seis doses de uma composição farma- cêutica contendo 10 mg de fenilefrina e nenhuma matriz de polímero de libe- ração sustentada.
18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, na qual a matriz de polímero de liberação sustentada compreende hidroxipropil metilcelulose.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 1, compreen- dendo um agente terapêutico adicional.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 19, na qual o agente terapêutico adicional está localizado fora do núcleo.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 18, na qual o agente terapêutico adicional é escolhido a partir do grupo consistindo de uma anti-histamina, um analgésico, e combinações destes.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 19, na qual a anti-histamina é escolhida a partir do grupo consistindo em difenidramina, clorfeniramina, tripelenamina, prometazina, clemastina, doxilamina, astemi- zole, terfenadina, loratadina, cimetadina, famotidina, nizatidina, ranitidina, cromolin, e combinações destes.
23. Composição farmacêutica compreendendo fenilefrina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, na qual a composição exibe uma li- beração sustentada de fenilefrina a partir da composição quando contactada com fluido intestinal simulado USP.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação -23, que proporciona uma liberação sustentada por um período de pelo me- nos 8 horas, tal que uma determinação pode ser produzida que menos do que a quantidade total de fenilefrina tiver sido dissolvida no fluido intestinal simulado USP sobre referido período de tempo.
25. Composição farmacêutica compreendendo fenilefrina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, na qual a composição exibe uma li- beração sustentada de fenilefrina a partir da composição quando contactada com fluido intestinal simulado USP, tal que não mais do que 30 por cento da fenilefrina, ou sal farmaceuticamente aceitável desta, é liberado a partir da composição farmacêutica dentro de uma hora, não mais do que 60 por cento da fenilefrina, ou sal farmaceuticamente aceitável desta, é liberado a partir da composição farmacêutica dentro de quatro horas, não mais do que 90 por cento da fenilefrina, ou sal farmaceuticamente aceitável desta, é liberado a partir da composição farmacêutica dentro de cerca de 8 horas, e pelo menos -99 por cento da fenilefrina, ou sal farmaceuticamente aceitável desta, é libe- rado a partir da composição farmacêutica dentro de cerca de 24 horas.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 25, compreen- dendo um agente terapêutico adicional.
27. Composição, de acordo com a reivindicação 26, na qual o agente terapêutico adicional é escolhido a partir do grupo consistindo de uma anti-histamina, um analgésico, e combinações destes.
28. Composição, de acordo com a reivindicação 27, na qual a anti-histamina é escolhida a partir do grupo consistindo em difenidramina, clorfeniramina, tripelenamina, prometazina, clemastina, doxilamina, astemi- zole, terfenadina, loratadina, cimetadina, famotidina, nizatidina, ranitidina, cromolin, e combinações destes.
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