BRPI0711740A2 - compostos, processo para a sua manufatura,composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, método para o tratamento ou prevenção de obesidade, de diabetes do tipo ii, e uso dos compostos na manufatura de medicamentos - Google Patents

compostos, processo para a sua manufatura,composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, método para o tratamento ou prevenção de obesidade, de diabetes do tipo ii, e uso dos compostos na manufatura de medicamentos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0711740A2
BRPI0711740A2 BRPI0711740-0A BRPI0711740A BRPI0711740A2 BR PI0711740 A2 BRPI0711740 A2 BR PI0711740A2 BR PI0711740 A BRPI0711740 A BR PI0711740A BR PI0711740 A2 BRPI0711740 A2 BR PI0711740A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
piperazin
pyrimidin
amide
carboxylic acid
Prior art date
Application number
BRPI0711740-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Heinrich Nettekoven
Olivier Roche
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of BRPI0711740A2 publication Critical patent/BRPI0711740A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS COMPREENDEM, METODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENçAO DE ENFERMIDADES QUE ESTAO ASSOCIADAS COM A MODULAçáO DE RECEPTORES DE H3, METODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENçAO DE OBESIDADE, DE DIABETES DO TIPO II, E USO DOS COMPOSTOS NA MANUFATURA DE MEDICAMENTOS. Refere-se a presente invenção a compostos da fórmula I em que X, Y, Z, R^ 1^ e R^ 2^ são tais como definidos na descrição e nas reivindicações, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, Os compostos são de utilidade para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODO PARA O TRATA- MENTO E/OU PREVENÇÃO DE ENFERMIDADES QUE ESTÃO ASSOCIA- DAS COM A MODULAÇÃO DE RECEPTORES DE H3, MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE OBESIDADE, DE DIABETES DO TIPO II, E USO DOS COMPOSTOS NA MANUFATURA DE MEDICA- MENTOS
A presente invenção relaciona-se com novos derivados de piperazinila pirimidina, sua manufatura, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso como medicamentos. Os compostos ativos da presente invenção são de utilidade no tratamento de obesidade e de outros distúrbios.
Em particular, a presente invenção refere- se aos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é alquila inferior ou C3-C7-cicloalqúila; X é Ν, Y é C e Z é N, ou X é Ν, Y é N e Z é C, ou X é C, Y é N e Z é N;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de al- quila inferior, halogenalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior,
C3-C7-cicloalquila ou C3-C7-cicloalquila substituído por fenila ou alquila inferior, C3-C7-Cicloalquilalquila inferior, fenila não-substituído ou fenila mono- ou bi- substituído por alquila inferior, alcoxila inferi- or, halogênio ou halogenalquila inferior, fenilalquila inferior em que o anel de fenila é não-substituído ou mono- ou bi-substituído por al- quila inferior, alcoxila inferior, halogênio ou ha- logenalquila inferior,
piridila não-substituído ou piridila mono- ou bi- substituído por alquila inferior, alcoxila inferi- or, halogênio ou halogenalquila inferior, e -NR3R4;
é hidrogênio ou alquila inferior; é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxialquila inferior,
C3-C7-cicloalquila, C3-C7-CiCloalquila substituído por fenila,
C3-C7-cicloalquilalquila inferior, fenila não-substituído ou fenila mono- ou bi- substituído por alquila inferior, alcoxila inferi- or, halogênio ou halogenalquila inferior, fenilalquila inferior em que fenila é não- substituído ou mono- ou bi-substituído por alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio ou haloge- nalquila inferior, e indanila; ou
R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel N-heterocícli- co saturado ou parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, o- xigênio ou enxofre, sendo o dito anel heterociclico não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, hidroxila, halogênio e halogenalquila, ou sendo condensado com um anel de fenila ou cicloexi- la, sendo o dito anel de fenila ou cicloexila não- substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, hidroxila, halogênio e halogenalquila; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I são antagonistas e/ou agonistas inversos no receptor de histamina 3 (re- ceptor de H3).
A histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) é um dos neurotransmissores aminérgicos que se encontra amplamente distribuído por todo o corpo, por exemplo, no trato gastrintestinal (Burks 1994 em Johnson L. R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, parte de piloto.211-242). A histamina regu- la uma variedade de eventos patofisiológicos digesti- vos, tais como a secreção ácida gástrica, a mobilidade intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, parte de piloto 179-185), respostas vaso motoras, res- postas inflamatórias intestinais e reações alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). No cérebro dos mamíferos, a histamina é sin- tetizada em corpos celulares histaminérgicos que são encontrados centralmente no núcleo tuberomamilar do hi- potálamo basal posterior. Dali, os corpos celulares histaminérgicos projetam-se para várias regiões do cé- rebro (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).
De acordo com o conhecimento atual, a his- tamina promove a mediação de todas as suas ações tanto no CNS quanto na periferia, através de quatro recepto- res de histamina distintos, os receptores de histamina H1, H2, H3 e H4.
Os receptores de H3 ficam predominantemen- te localizados no sistema nervoso central (CNS). Como um auto-receptor, os receptores de H3 inibem constitu- tivamente a síntese e secreção de histamina proveniente de neurônios histaminérgicos (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al.,Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como hetero-receptores, os receptores de H3 também modulam a liberação de outros neurotransmis- sores tais como acetilcolina, dopamina, serotonin e no- repinefrina, entre outros, tanto no sistema nervoso central quanto nos órgãos periféricos, tais como pul- mões, sistema cardiovascular e trato gastrintestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919- 923; Blandina et al., em The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, El- sevier, Amsterdam, The Netherlands)). Os receptores de H3 são constitutivamente ativos, tendo com isto o sig- nificado de que mesmo sem histamina exógena, o receptor é tonicamente ativado. No caso de um receptor inibidor tal como o receptor de H3, esta atividade inerente pro- voca uma inibição tônica da liberação de neuro- transmissor. Conseqüentemente, poderá ser importante que um antagonista de H3R seja também dotado de ativi- dade agonista inversa para bloquear os efeitos de his- tamina exógena e para deslocar o receptor a partir da sua forma constitutivamente ativa (inibidora) para um estado neutro.
A ampla distribuição de receptores de H3 no CNS de mamíferos indica a função fisiológica deste receptor. Conseqüentemente, foi proposto o potencial terapêutico de um objetivo de desenvolvimento de nova droga em várias indicações.
A administração de ligantes de H3R - como antagonistas, agonistas inversos, agonistas ou agonis- tas parciais - pode influenciar os níveis de histamina ou a secreção de neuro-transmissores no cérebro e na periferia e, assim, pode ser de utilidade no tratamento de diversos distúrbios. Esses distúrbios incluem obe- sidade, (Masaki et al.; Endocrinol. 2003, 144, 2741- 2748; Hancock et al.r European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), distúrbios cardiovasculares tais como infarto do miocárdio agudo, demência e distúrbios cog- nitivos, tais como distúrbio de hiperatividade de défi- cit de atenção (ADHD) e doença de Alzheimer, distúrbios neurológicos, tais como esquizofrenia, depressão, epi- lepsia, doença de Parkinson, e acessos ou convulsões, distúrbios do sono, narcolepsia, dor, distúrbios gas- trintestinais, disfunção vestibular tal como Morbus Me- niere, abuso de drogas e náusea de movimento (Timmer- mann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
Constitui, portanto, um objetivo da pre- sente invenção proporcionar antagonistas respectivamen- te agonistas inversos receptores de H3, seletivos, que atuam diretamente. Tais antagonistas/agonistas inver- sos são de utilidade como substâncias terapeuticamente ativas, com particularidade no tratamento e/ou preven- ção de enfermidades que se encontram associadas com a modulação de receptores de H3.
Na presente descrição, o termo "alquila", individualmente ou em combinação com outros grupos, re- fere-se a um radical de hidrocarboneto alifático satu- rado monovalente de cadeia normal ou ramificada de um a vinte átomos de carbono, preferentemente de um a dezes- seis átomos de carbono, com maior preferência de um a dez átomos de carbono.
O termo "alquila inferior" ou "C1-C7- alquila", individualmente ou em combinação, significa um grupo de alquila de cadeia normal ou cadeia ramifi- cada com de 1 a 7 átomos de carbono, preferentemente um grupo de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 6 átomos de carbono e particularmente preferido um grupo de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de Ci-C7- alquila de cadeia normal e ramificada são metila, eti- la, propila, isopropila, butila, isobutila, terc- butila, os pentilas isoméricos, os hexilas isoméricos, e os heptilas isoméricos, preferencialmente metila e etila, e com maior preferência ainda metila.
O termo "cicloalquila" ou "C3-C7-Ciclo- alquila" indica um grupo carboxilico que contém de 3 até 7 átomos de carbono, tais como ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, cicloexila ou ciclo-heptila. Es- pecialmente preferidos são ciclobutila e ciclopentila.
O termo "alcoxila" ou "alcoxila inferior" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado an- teriormente. Exemplos de grupos de alcoxila inferior compreendem, por exemplo, metoxila, etoxila, n- propoxila, isopropoxila, n-butoxila, isobutoxila, sec. butoxila e terc.-butoxila, preferentemente metoxila e etoxila e ainda com maior preferência metoxila. O termo "alcoxialquila inferior" ou "C1- C7-alcoxila-C1-C7-alquila" refere-se aos grupos de al- quila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dos grupos de alquila inferior é substituído por um grupo de alco- xila, preferentemente metoxila ou etoxila. Entre os grupos de alcoxialquila inferior preferidos estão 2- metoxiletila ou 3-metoxilpropila.
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, com flúor, cloro e bromo sendo os preferidos.
O termo "halogenalquila inferior" ou "ha- logen-C1-C7-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um átomo de halogênio, pre- ferentemente flúor ou cloro, com maior preferência flú- or. Entre os grupos de alquila inferior halogenados preferidos estão trifluorometila, difluorometila, tri- fluoroetila, 2,2-difluoroetila, fluorometila e clorome- tila, com trifluorometila ou 2,2,-difluoroetila sendo especialmente preferidos.
O termo "fenilalquila inferior" ou "fenil- C1-7-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo fenila. Grupos de fenilalqui- la inferior preferidos são benzila ou fenetila. O termo "anel N-heterocíclico" refere- seaos grupos de heterociclila que contém pelo menos um átomo de nitrogênio. Exemplos de "anéis N-
heterocíclicos" incluem azetidinila, pirrolidinila, i- midazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazo- lidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, piperidini- la, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou aze- panila,, mas também incluem anéis parcialmente insatu- rados tais como 2,5-diidropirrol, morfolina, piperazi- na, tiomorfolina, piperidina e azepano.
O termo "forma um anel heterociclico de A- , 5-, 6- ou 7-elementos contendo opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir de oxigênio ou enxo- fre" refere-se a um anel N-heterociclico, que poderá opcionalmente conter um outro átomo de oxigênio ou en- xofre, tal como azetidinila pirrolidinila, piperidini- la, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila ou azepa- nila. Um "anel heterociclico de "4-, 5-, 6- ou 7- elementos parcialmente insaturados" significa um anel heterociclico tal como definido anteriormente que con- tém uma ligação dupla, por exemplo, 2,5-diidropirrolila ou 3, 6-diidro-2H-piridinila. 0 anel heterociclico pode ser não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de al- quila inferior, alcoxila inferior, hidroxila, halogênio e halogenalquila. O anel anel heterociclico também po- de ser condensado com um anel de fenila ou cicloexila, sendo o dito anel de fenila ou cicloexila não- substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila in- ferior, alcoxila inferior, hidroxila, halogênio e halo- genalquila. Exemplos para tais anéis heterocíclicos condensados são 3, 4-diidro-lH-isoquinolina, octaidro- quinolina, 3, 4-diidro-2H-quinolina, 1,3-diidroisoindol e 2,3-diidroindolo.
O termo "sais farmaceuticamente aceitá- veis" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência e propriedades biológicas das bases livres ou ácidos li- vres, que não são biologicamente ou de outro modo inde- sejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e assemelha- dos, preferentemente ácido clorídrico; e ácidos orgâni- cos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléi- co, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e assemelhados. Além disso, estes sais podem ser prepa- rados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica para o ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, sendo que não ficam a eles limitados, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cál- cio, magnésio e assemelhados. Os sais derivados de ba- ses orgânicas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas subs- tituídas que se apresentam naturalmente, aminas cícli- cas e resinas de permuta iônica básicas, tais como re- sinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, ar- ginina, N-etilpiperidina, piperidina, polimina, e asse- melhadas. O composto da fórmula I também pode estar presente na forma de zuiterions. Sais farmaceuticamen- te aceitáveis particularmente preferidos de compostos da fórmula I são os sais de cloridrato.
Os compostos da fórmula I também podem ser solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser realizada no decorrer do processo de manufatura ou poderá ocorrer, por exemplo, como uma conseqüência das propriedades higroscópicas de um composto de fórmula I inicialmente anídrico (hidratação) . 0 termo "sais far- maceuticamente aceitáveis" também inclui solvatos fisi- ologicamente aceitáveis.
"Isômeros" são compostos os quais são do- tados de fórmulas moleculares idênticas, mas que dife- rem na natureza ou na seqüência de aglutinação de seus átomos ou então na disposição de seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Os estereoi- sômeros que não são imagens especulares uns dos outros, são chamados de "diastereoisômeros", e os estereoisôme- ros que são imagens especulares não suscetíveis de se- rem superpostas, são chamados de "enantiômeros", ou por vezes isômeros ópticos.
Em detalhe, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R1 é alquila inferior ou C3-C7-CiCloalquila;
X é Ν, Y é C e Z é N, ou
X é Ν, Y é N e Z é C, ou
X é C, Y é N e Z é N;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de al- quila inferior,
halogenalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior,
C3-C7-cicloalquila ou C3-C7-cicloalquila substituído por fenila ou alquila inferior, C3-C7-cicloalquilalquila inferior, fenila não-substituído ou fenila mono- ou bi- substituído por alquila inferior, alcoxila inferi- or, halogênio ou halogenalquila inferior, fenilalquila inferior em que o anel de fenila é não-substituído ou mono- ou bi-substituído por al- quila inferior, alcoxila inferior, halogênio ou ha- logenalquila inferior,
piridila não-substituido ou piridila mono- ou bi- substituido por alquila inferior, alcoxila inferi- or, halogênio ou halogenalquila inferior, e
-NR3R4;
R3 é hidrogênio ou alquila inferior; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior,
alcoxialquila inferior,
C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila substituído por fenila,
C3-C7-cicloalquilalquila inferior,
fenila não-substituído ou fenila mono- ou bi- substituído por alquila inferior, alcoxila inferi- or, halogênio ou halogenalquila inferior,
fenilalquila inferior em que fenila é não- substituído ou mono- ou bi-substituído por alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio ou haloge- nalquila inferior, e
indanila; ou
e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcionalmente outro hete- roátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigê- nio ou enxofre, sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, hidroxila, halogênio e halogenalquila, ou sendo condensado com um anel de fenila ou cicloexi- la, sendo o dito anel de fenila ou cicloexila não- substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, hidroxila, halogênio e halogenalquila; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que R1 é C3-C7- cicloalquila.
igualmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em que R1 é etila ou isopropila.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que R2 é -NR3R4 e R3 e R4 são como definidos anteriormente.
Dentro deste grupo, são preferidos os com- postos da fórmula I, em que R3 é hidrogênio ou alquila inferior e R4 é selecionado a partir do grupo que con- siste de alquila inferior, alcoxialquila inferior, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila substituído por fenila, C3-C7-cicloalquilalquila inferior, fenila não-substituído ou fenila mono- ou bi- substituído por alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio ou halogenalquila inferior, fenilalquila inferior em que fenila é não-substituído ou mono- ou bi-substituido por alquila inferior, alco- xila inferior, halogênio ou halogenalquila inferior, e indanila.
Igualmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos saturados ou parcialmente não-saturados que contém opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sendo o dito anel heterociclico não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independente- mente a partir do grupo que consiste de alquila inferi- or, alcoxila inferior, hidroxila, halogênio e haloge- nalquila, ou sendo condensado com um anel de fenila ou cicloexila, sendo o dito anel de fenila ou cicloexila não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir do gru- po que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, hidroxila, halogênio e halogenalquila.
De maior preferência são os compostos da fórmula I, em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel anel heterociclico selecionado a partir do grupo que consiste de azetidina, pirrolidina, 2,5-diidropirrol, morfolina, piperazina, tiomorfolina, piperidina e aze- pano, sendo o dito anel heterociclico não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, hidroxila, halogê- nio e halogenalquila, ou sendo condensados com um anel de fenila ou cicloexila, sendo o dito anel de fenila ou cicloexila não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila in- ferior, hidroxila, halogênio e halogenalquila.
Especialmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a a invenção, em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles es- tão vinculados formam um anel heterocíclico selecionado a partir do grupo que consiste de piperidina, pirroli- dina, 2,5-diidropirrol, azepano, 2,3-diidro-indol, 1,3- diidroisoindol, octaidroquinolina, octaidroisoquinolina e morfolina, sendo o dito anel heterocíclico não- substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, hidro- xila, halogênio e halogenalquila.
Com maior preferência, compostos da fórmu- la I de acordo com a presente invenção são aqueles em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico selecionado a partir do grupo que consiste de piperidi- na, 2-metilpiperidina, 3-metilpiperidina, 4-metilpipe- ridina, 3, 5-dimetilpiperidina, 4-fluoropiperidinaa 4- trifluorometil-piperidina, 3-hidroxipiperidina, 3,3- difluoropiperidina, 4,4-difluoropiperidina, pirrolidi- na, 2-metilpirrolidina, 2-isopropilpirrolidina, 3- hidroxipirrolidina, 2,5-diidropirrol, azepano, 2,3- diidroindol, 1,3-diidroisoindol, octaidroquinolina, oc- taidroisoquinolina e morfolina.
Outro grupo de compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, halogenal- quila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, C3-C7-cicloalquila ou C3-C7-cicloalquila subs- tituído por fenila ou alquila inferior, C3-C7- cicloalquilalquila inferior, fenila não-substituído ou fenila mono- ou bi- substituído por alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio ou halogenalquila inferior, fenilalquila inferior em que o anel de fenila é não- substituído ou mono- ou bi-substituído por alquila in- ferior, alcoxila inferior, halogênio ou halogenalquila inferior, e
piridila não-substituído ou piridila mono- ou bi- substituído por alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio ou halogenalquila inferior.
Dentro deste grupo, são preferidos aqueles compostos da fórmula I em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxialqui- la inferior,
C3-C7-cicloalquila ou C3-C7-Cicloalquila substituído por fenila ou alquila inferior,
fenila não-substituido ou fenila mono- ou bi- substituido por alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio ou halogenalquila inferior, e fenilalquila inferior em que o anel de fenila é não- substituido ou mono- ou bi-substituido por alquila in- ferior, alcoxila inferior, halogênio ou halogenalquila inferior.
Aqueles compostos da fórmula I, em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxialquila inferior, C3-C7-cicloalquila e fenilalquila inferior em que o anel de fenila é não- substituido ou mono- ou bi-substituido por alquila in- ferior, alcoxila inferior, halogênio ou halogenalquila inferior, são os de maior preferência.
Além disso, preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que X é N, YéCeZéN. Estes são compostos da fórmula I do- tados da fórmula I-i:
<formula>formula see original document page 19</formula>.
em que R1 e R2 são tais como definidos anteriormente.
Igualmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que X é Ν, YéNeZéC. Estes são compostos da fórmula I do- tados da fórmula I-ii:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1 e R2 são tais como definidos anteriormente.
Ainda preferidos são os compostos da fór- mula I de acordo com a presente invenção em que X é C, Y é N e Z é N. Estes são compostos da fórmula I dota- dos da the fórmula I-iii:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1 e R2 são tais como definidos anteriormente.
Compostos preferidos da fórmula I da pre- sente invenção são os seguintes:
[2-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido ciclopentanocarboxilico,
[2-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 4,4-difluoro-piperidina-l-carboxilico, [6-(4-etil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido ciclopentanocarboxílico,
[ 6- (4-etil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido piperidina-l-carboxílico,
2-(4-cloro-fenil)-N- [2- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-ila)- pirimidin-4-ila]-3-metil-butiramida,
[2-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido azepano-l-carboxílico,
N-[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-2-ila] - butiramida,
N-[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-2-ila] - 3-metil-butiramida,
N-[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-2-ila] - 2-metoxi-acetamida,
[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-2-ila]- amida de ácido ciclopentano carboxilico,
[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-2-ila]- amida de ácido cicloexano carboxilico,
N-[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-2-ila]- 4-metoxi-benzamida,
2-(4-cloro-fenil)-N-[4- (4-ciclopentil-piperazin-l-ila) - pirimidin-2-ila]-3-metil-butiramida,
N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-2-ila]- butiramida, N-[4-(4-isopropil-piperazin-1-ila)-pirimidin-2-ila]-3- metil-butiramida,
[4-(4-isopropil-piperazin-1-ila)-pirimidin-2-ila]-amida de ácido ciclopentano carboxilico,
[4-(4-isopropil-piperazin-1-ila)-pirimidin-2-ila]-amida de ácido cicloexano carboxilico,
4-fluoro-A7- [4- (4-isopropil-piperazin-1-ila) -pirimidin- 2-ila]-benzamida,
N-[4-(4-isopropil-piperazin-1-ila)-pirimidin-2-ila]-4- metoxi-benzamida,
N-[2-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila] - butiramida,
N-[2-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- 3-metil-butiramida,
[2-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila] - amida de ácido cicloexano carboxilico,
N-[2-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila] - 4-flúoro-benzamida,
N-[6-(4-etil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-4- fluoro-benzamida,
[6-(4-isopropil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido ciclopentano carboxilico,
N-[6-(4-isopropil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-3- metil-butiramida, N-[6-(4-isopropil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila] - butiramida,
4-fluoro-N-[6-(4-isopropil-piperazin-1-ila)-pirimidin- 4-ila]-benzamida,
2-etil-N-[6-(4-isopropil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4- ila]-butiramida,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido ciclopentano carboxilico,
N-[ 6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- 3-metil-butiramida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- butiramida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- 4-fluoro-benzamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- 3-fluoro-benzamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- 2-fluoro-benzamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- 2-etil-butiramida,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 2-metil-pentanóico,
[6-(4-etil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido pirrolidina-1-carboxilico, [6-(4-etil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 4-metil-piperidina-1-carboxílico,
[6-(4-etil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 2,3-diidro-indol-1-carboxílico,
[6-(4-etil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido azepano-l-carboxilico,
[6-(4-etil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 2-metil-pirrolidina-1-carboxílico,
[6-(4-etil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 3-metil-piperidina-l-carboxílico,
[6-(4-etil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido octaidro-isoquinolina-2-carboxílico,
[6-(4-etil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 1,3-diidro-isoindol-2-carboxílico,
1-ciclopropilmetil-3-[6-(4-etil-piperazin-1-ila) - pirimidin-4-ila]-uréia,
1-[6-(4-etil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-3-(2- metoxi-etil)-uréia,
1-(1,2-dimetil-propil)-3-[6-(4-etil-piperazin-1-ila)- pirimidin-4-ila]-uréia,
1-ciclopentil-3-[6-(4-etil-piperazin-1-ila)-pirimidin- 4-ila]-uréia,
1-[6-(4-etil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-3-[1-(4- fluoro-fenil)-etil]-uréia, 1- [6-(4-etil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-3-indan- 1-ila-uréia,
1-[6-(4-etil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-3-(4- fluoro-benzil)-uréia,
1-[6-(4-etil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-3-(4- fluoro-fenil)-uréia,
[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido piperidina-l-carboxilico,
[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido morfolina-4-carboxilico,
[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido pirrolidina-l-carboxilico,
[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 4-metil-piperidina-l-carboxílico,
[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 2,3-diidro-indol-l-carboxilico,
[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido azepano-l-carboxilico,
[ 6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 2-metil-pirrolidina-l-carboxilico,
[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 3-metil-piperidina-l-carboxílico,
[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido octaidro-isoquinolina-2-carboxílico, [6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 1,3-diidro-isoindol-2-carboxilico,
1-ciclopropilmetil-3- [6- (4-isopropil-piperazin-l-ila) - pirimidin-4-ila]-uréia,
1-[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-3- propil-uréia,
1-[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila] -3- (2-metoxi-etil)-uréia,
1-(1, 2-dimetil-propil)-3 - [6-(4-isopropil-piperazin-1- ila)-pirimidin-4-ila]-uréia,
l-ciclopentil-3-[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila) - pirimidin-4-ila]-uréia,
1-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-3-[6-(4-isopropil- piperazin-l-ila) -pirimidin-4-ila]-uréia,
l-indan-l-ila-3-[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila) - pirimidin-4-ila]-uréia,
1-[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-3- (2-metoxi-fenil)-uréia,
1-(4-fluoro-benzil)-3- [6- (4-isopropil-piperazin-l-ila)- pirimidin-4-ila]-uréia,
1-(4-fluoro-fenil)-3- [6- (4-isopropil-piperazin-l-ila)- pirimidin-4-ila]-uréia,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 2-metil-pirrolidina-l-carboxílico, [6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 3-metil-piperidina-1-carboxílico,
l-cicloexil-3-[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila) - pirimidin-4-ila]-1-isopropil-uréia,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido piperidina-1-carboxilico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido pirrolidina-1-carboxilico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido morfolina-4-carboxílico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 3-metil-piperidina-1-carboxílico,
1-cicloexil-3-[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)- pirimidin-4-ila]-uréia,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido azepano-1-carboxilico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 2-metil-piperidina-1-carboxílico,
1-[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-3- ciclopentil-uréia,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 2-isopropil-pirrolidina-1-carboxílico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 4-metil-piperidina-1-carboxílico, [6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido octaidro-quinolina-1-carboxilico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 4,4-difluoro-piperidina-1-carboxílico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 3,3-difluoro-piperidina-1-carboxilico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 2,5-diidro-pirrol-1-carboxilico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 3,5-dimetil-piperidina-1-carboxilico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 4-trifluorometil-piperidina-1-carboxilico,
3-[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila] - 1,1-dietil-uréia,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 4-fluoro-piperidina-1-carboxilico,
l-cicloexil-3-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila) - pirimidin-4-ila]-1-isopropil-uréia,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila] - amida de ácido piperidina-1-carboxilico, [6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido pirrolidina-l-carboxilico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido morfolina-4-carboxilico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 1,3-diidro-isoindol-2-carboxilico,
1-cicloexil-3-[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)- pirimidin-4-ila]-uréia,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido azepano-l-carboxilico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 2-metil-piperidina-l-carboxílico,
1-ciclopentil-3-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)- pirimidin-4-ila]-uréia,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 2-isopropil-pirrolidina-l-carboxílico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 4-metil-piperidina-l-carboxílico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido octaidro-quinolina-l-carboxilico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 3-hidroxi-pirrolidina-l-carboxilico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 4,4-difluoro-piperidina-l-carboxílico, [β-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 3,3-difluoro-piperidina-l-carboxílico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 4-metoxi-piperidina-l-carboxílico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 2,5-diidro-pirrol-l-carboxilico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 3-hidroxi-piperidina-l-carboxílico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila] - amida de ácido 3,5-dimetil-piperidina-l-carboxílico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 4-trifluorometil-piperidina-1- carboxilico,
1-[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- 3-propil-uréia,
3-[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- 1,1-dietil-uréia,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila] - amida de ácido 4-fluoro-piperidina-l-carboxílico, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Especialmente preferidos são os seguintes compostos:
[2-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila] - amida de ácido 4,4-difluoro-piperidina-l-carboxilico, [2- (4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido azepano-l-carboxílico,
[6-(4-etil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 4-metil-piperidina-l-carboxilico,
[6-(4-etil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 2-metil-pirrolidina-l-carboxílico,
[6-(4-etil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 3-metil-piperidina-l-carboxilico,
l-ciclopentil-3- [6- (4-etil-piperazin-l-ila)-pirimidin- 4-ila]-uréia,
[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido piperidina-l-carboxilico,
[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido pirrolidina-l-carboxilico,
[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 4-metil-piperidina-l-carboxilico,
[ 6- (4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido azepano-l-carboxilico,
[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 2-metil-pirrolidina-l-carboxílico,
[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 3-metil-piperidina-l-carboxílico,
l-ciclopentil-3-[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila) - pirimidin-4-ila]-uréia, [6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 2-metil-pirrolidina-1-carboxilico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 3-metil-piperidina-1-carboxílico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido piperidina-1-carboxilico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 3-metil-piperidina-1-carboxílico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido azepano-1-carboxilico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 2-metil-piperidina-1-carboxílico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 4-metil-piperidina-1-carboxílico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido octaidro-quinolina-1-carboxilico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 3,5-dimetil-piperidina-1-carboxílico,
[6-(4-cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 4-fluoro-piperidina-1-carboxílico,
1-cicloexil-3-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)- pirimidin-4-ila]-1-isopropil-uréia,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido piperidina-1-carboxilico, [6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila] - amida de ácido pirrolidina-l-carboxilico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 1,3-diidro-isoindol-2-carboxílico,
l-cicloexil-3-[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila) - pirimidin-4-ila]-uréia,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido azepano-l-carboxílico,
[6- (4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 2-metil-piperidina-l-carboxílico,
l-ciclopentil-3-[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)- pirimidin-4-ila]-uréia,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila] - amida de ácido 4-metil-piperidina-l-carboxílico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido octaidro-quinolina-l-carboxilico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 4,4-difluoro-piperidina-l-carboxilico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 2,5-diidro-pirrol-l-carboxilico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 3,5-dimetil-piperidina-l-carboxilico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 4-fluoro-piperidina-l-carboxilico,
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, os sais farmaceuticamente a- ceitáveis dos compostos da fórmula I e os ésteres far- maceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I individualmente constituem concretizações preferidas da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem formar sais de adição ácida com ácidos, tais como ácidos far- maceuticamente aceitáveis, por exemplo, cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, sali- cilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato, e metanossulfonato. Preferidos são os sais de cloridrato. Da mesma forma, os solvatos e hidratos dos compostos da fórmula I e seus sais formam parte da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir na forma de enantiômeros opticamente puros, de misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diaste- reoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoi- sômeros, racematos diastereoisoméricos ou de misturas de racematos diastereoisoméricos. As formas opticamen- te ativas poderão ser obtidas, por exemplo, por meio de resolução dos racematos, por meio de síntese assimétri- ca ou cromatografia assimétrica (cromatografia com ad- sorventes quirais ou eluente). A invenção abrange to- das estas formas.
Será apreciado que os compostos da fórmula geral I nesta invenção podem ser derivados em grupos funcionais para proporcionarem derivados que são capa- zes de conversão de volta ao composto de origem in vi- vo. Derivados fisiologicamente aceitáveis e metaboli- camente instáveis, que são capazes de produzir os com- postos da origem da fórmula geral I in vivo estão tam- bém dentro do escopo desta invenção.
Outro aspecto da presente invenção consis- te em um processo para a manufatura de compostos da fórmula I tais como definidos anteriormente, processo esse que compreende:
fazer reagir um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 35</formula>
em que X, Y, Ze R1 são tais como definidos anteri-
ormente neste contexto,
com um cloreto da fórmula III
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que R2 é tal como definido anteriormente neste contexto,
para obter-se um composto da fórmula I-A <formula>formula see original document page 36</formula>
em que Χ, Υ, Ζ, R1 e R2 são tais como definidos an- teriormente neste contexto, ou
b) promover a ativação de um composto da fórmula II
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que Χ, Υ, Z e R1 são tais como definidos anteri- ormente neste contexto,
com fenilcloroformato ou di-terc-butil dicarbonato para obter-se um éster de carbamato da fórmula
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que R' é fenila ou terc-butila, respectivamente, que é então levado a reagir com uma amina da formu- la
H-NR3R4 v, em que R3 e R4 são tais como definidos anteriormen- te neste contexto,
para obter-se um composto da fórmula I-B
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que Χ, Υ, Z, R1, R3 e R4 são tais como definidos anteriormente neste contexto, ou
c) promover a ativação de um composto da fórmula II
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que Χ, Υ, Z e R1 são tais como definidos anteri- ormente neste contexto,
com fenilcloroformato ou di-terc-butil dicarbonato para obter-se um éster de carbamato da fórmula
<formula>formula see original document page 37</formula> em que R' é fenila ou terc-butil, respectivamente, que é então levado a reagir com um cloreto da for- mula III
R2-C(O)Cl III
em que R2 é tal como definido anteriormente neste contexto,
para obter-se um composto da fórmula I-C
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que Χ, Υ, Z, R1 e R2 são tais como definidos an- teriormente neste contexto, e se desejado, converter o composto da fórmula I-A, I-B ou I-C em um sal farmaceuticamente aceitável.
De forma mais detalhada, os compostos da formula I podem ser manufaturados por meio dos métodos apresentados adiante, pelos métodos apresentados nos
exemplos ou por meio de métodos análogos. Condições de reação apropriadas para as etapas de reação individuais são conhecidas daqueles versados na técnica. Materiais de partida são ou disponíveis comercialmente ou podem ser preparados pelos métodos análogos aos métodos ex- postos adiante, por meio de métodos descritos nas refe- rências citadas no texto ou nos exemplos, ou por meio de métodos conhecidos na técnica. A preparação dos compostos da formula I da presente invenção pode ser realizada em roteiros sinté- ticos sucessivos ou convergentes. As sínteses da in- venção estão ilustradas no esquema seguinte. As profi- ciências requeridas para a realização da reação e puri- ficação dos produtos resultantes são conhecidas daque- les versados na técnica. Os substituintes e índices usados na descrição seguinte dos processos têm o signi- ficado dado neste contexto anteriormente, a não ser que de outro modo indicado em contrário. <formula>formula see original document page 40</formula>
Os compostos da fórmula geral I podem ser preparados de acordo com o esquema 1 como se segue: a) O acoplamento de derivados de derivados de pirimi- dina substituídos por cloro com piperazinas encon- tra-se amplamente descrito na literatura e os pro- cedimentos são conhecidos daqueles versados na téc- nica (para condições de reação descritas na litera- tura que afetam estas reações vide, por exemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Laroek. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). 2-Cloro-4-pirimidinilamina (VI-i), 2-amino-4-cloro- pirimidina (VI-ii) ou 4-amino-2-eloropirimidina (VI-iii) podem ser convenientemente transformados nos respectivos derivados de pirimidina II-i, II-ii ou II-iii, respectivamente, através da reação com um derivado de piperazina da fórmula VII (seja dis- ponível comercialmente ou acessível por meio de mé- todos descritos nas referências ou por meio de mé- todos conhecidos na técnica; conforme sejam apro- priados). A reação pode ser realizada na presença ou ausência de um solvente e na presença ou ausên- cia de uma base. Os inventores acharam conveniente realizar a reação em um solvente tal como água e/ou dimetilformamida (DMF). Não existe qualquer res- trição particular quanto à natureza do solvente a ser empregado, desde que o mesmo não tenha efeito prejudicial na reação ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em uma certa extensão. Exemplos para solventes ade- quados incluem DMF, diclorometano (DCM), dioxana, tetraidrofurano (THF), e assemelhados. Não existe qualquer restrição particular quanto à natureza da base a ser empregada neste estágio, e qualquer base comumente usada neste tipo de reação poderá ser i- gualmente empregada neste contexto. Exemplos de tais bases incluem trietilamina e diisopropil- etilamina, e assemelhados. A reação pode ter lugar em uma ampla gama de temperaturas, e a temperatura de reação exata não é da maior importância para a invenção. Os inventores acharam conveniente reali- zar a reação com aquecimento a partir da temperatu- ra ambiente até refluxo. 0 tempo requerido para a reação também poderá variar amplamente, na depen- dência de muitos fatores, notavelmente a temperatu-
ra de reação e a natureza dos reagentes. Um perío- do de 0,5 h a vários dias usualmente será suficien- te para proporcionar derivados de pirimidina II-i, II-ii ou II-iii.
b) Amidas, carbamatos e uréias podem ser preparados a partir de materiais de partida adequados de acordo com métodos conhecidos na técnica. A conversão da metade de amina em II-i, II-ii ou II-iii para aces- sar amides, carbamatos e uréias pode ser realizada
por meio de métodos descritos na literatura. Por exemplo, a conversão dos derivados de amina II para acessar os compostos da fórmula geral I é realizada pela reação de II com cloretos ácidos adequados da fórmula III, cloroformatos, ou ésteres de carbona- to, respectivamente, em um solvente tal como diclo- rometano e na presença ou ausência de uma base. Os compostos da fórmula III, cloroformatos ou ésteres de carbonato encontram-se disponíveis comercialmen- te ou podem ser preparados por meio de métodos co- nhecidos. Não existe qualquer restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregado, des- de que o mesmo não tenha efeito prejudicial na rea- ção ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em uma certa ex- tensão. Exemplos para solventes adequados incluem clorofórmio, ou dioxana, THF, e assemelhados. Não existe qualquer restrição particular quanto à natu- reza da base usada neste estágio, e qualquer base comumente usada neste tipo de reação poderá ser i- gualmente empregada neste contexto. Exemplos estas bases incluem trietilamina e diisopropil-etilamina, e assemelhados. A reação poderá ocorrer sobre uma ampla gama de temperaturas, e a temperatura de rea- ção exata não é da maior importância para a inven- ção. Os inventores acharam conveniente realizar a reação com aquecimento a partir da temperatura am- biente até refluxo. 0 tempo requerido para a rea- ção também poderá variar amplamente, na dependência de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 h a vários dias usualmente será su- ficiente para proporcionar derivados de pirimidina da fórmula I. Para as condições de reação descrip- tas na literature que afetam tais reações vide, for exemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Editi- on, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999.
A fim de se obterem os compostos da fórmu- la I em que R2 é -NR3R4, tal como definido anterior- mente neste contexto, II pode ser ativado sob vari- as condições conhecidas daqueles versados na técni- ca. Entretanto, os inventores acharam conveniente ativar a funcionalidade de amina em II com fenil- cloroformato a fim de acessar o respectivo fenil- carbamato da fórmula IV. A reação pode ser reali- zada na presença ou ausência de um solvente e/ou uma base. Não existe qualquer restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregado, des- de que o mesmo não tenha efeito prejudicial na rea- ção ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em uma certa ex- tensão. Exemplos para solventes adequados incluem diclormetano (DCM), clorofórmio, THF, e assemelha- dos. Não existe qualquer restrição particular quanto à natureza da base usada neste estágio, e qualquer base comumente usada neste tipo de reação poderá ser igualmente empregada neste contexto. Exemplos destas bases incluem piridina, trietilami- na e diisopropiletilamina, e assemelhados. A rea- ção poderá ocorrer sobre uma ampla gama de tempera- turas, e a temperatura de reação exata não é da maior importância para a invenção. Os inventores acharam conveniente realizar a reação com aqueci- mento a partir da temperatura ambiente até refluxo. O tempo requerido para a reação também poderá vari- ar amplamente, na dependência de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 h até vários dias usualmente será suficiente para propor- cionar o fenilcarbamato intermediário. Subseqüen- temente, a mistura de reação é tratada com uma ami- na da fórmula V (HNR3R4, tal como definida anteri- ormente neste contexto). Ά reação poderá ocorrer sobre uma ampla gama de temperaturas, e a tempera- tura de reação exata não é da maior importância pa- ra a invenção. A reação poderá ocorrer sobre uma ampla gama de temperaturas, e a temperatura de rea- ção exata não é da maior importância para a inven- ção. Os inventores acharam conveniente realizar a reação com aquecimento a partir da temperatura am- biente até refluxo. O tempo requerido para a rea- ção também poderá variar amplamente, na dependência de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um período variável de 0,5 h a vários dias usualmente será suficiente para proporcionar os compostos da fórmula I.
Os compostos da fórmula I podem conter di- versos centros assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, de misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diaste- reômeros opticamente puros, de misturas de diastereôme- ros, de racematos diastereoméricos ou misturas de race- matos diastereoméricos. As formas opticamente ativas poderão ser obtidas, por exemplo, por meio de resolução dos racematos, por sintese assimétrica ou cromatografia assimétrica (cromatografia com um adsorvente quiral ou eluente).
Conforme se descreveu anteriormente, os compostos da fórmula I da presente invenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento e/ou preven- ção de enfermidades que estão associadas com a modula- ção de receptores de. H3.
Neste contexto, a expressão "enfermidades associadas com a modulação de receptores de H3" signi- fica enfermidades que podem ser tratadas e/ou preveni- das pela modulação de receptores de H3. Tais enfermi- dades abrangem, sendo que não se fica limitado às mes- mas, obesidade, sindrome metabólica (sindrome X), en- fermidades neurológicas incluindo doença de Alzheimer, demência, disfunção de memória relacionada com a idade, debilitação cognitiva suave, déficit cognitivo, distúr- bio de hiperatividade de déficit de atenção, epilepsia, dor neuropática, dor inflamatória, enxaqueca, doença de Parkinson, esclerose múltipla, choque, vertigem, esqui- zofrenia, depressão, vicio, enjôo de movimento e dis- túrbios do sono incluindo narcolepsia, e outras enfer- midades incluindo asma, alergia, respostas aéreas indu- zidas por alergia, congestão, enfermidade pulmonar obs- trutiva crônica e distúrbios gastrintestinais.
Em um aspecto preferível, a expressão "en- fermidades associadas com a modulação de receptores de H3" refere-se a obesidade, síndrome metabólica (síndro- me X) , e outros distúrbios de alimentação, em que a o- besidade é especialmente preferida.
Portanto, a invenção refere-se a composi- ções farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido anteriormente e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a invenção refere-se aos com- postos tais como definidos anteriormente para o uso co- mo substâncias terapeuticamente ativas, particularmente como substâncias terapeuticamente ativas para o trata- mento e/ou prevenção de enfermidades que estão associa- das com a modulação dos receptores de H3.
Em outra concretização, a invenção refere- se a um método para o tratamento e/ou para a prevenção de enfermidades que se encontram associadas com a modu- lação de receptores de H3, método esse que compreende
administrar uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto da fórmula I a um ser humano ou animal. Pre- fere-se um método para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
A invenção refere-se ainda ao uso de com- postos da fórmula I tal como definida anteriormente pa- ra o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que es- tão associadas com a modulação de receptores de H3. Além disso, a invenção refere-se ao uso de compostos da fórmula I tal como definida anteriormente para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3. Prefere-se o uso de compostos da fórmula I tal como definida anteriormente para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula I para a manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesi- dade em um paciente que também está recebendo tratamen- to com um inibidor de lipases e com particularidade em que o inibidor de lipases é orlistat.
Constitui outro objetivo da presente in- venção proporcionar um método para o tratamento ou pre- venção de obesidade e distúrbios relacionados com obe- sidade que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantida- de terapeuticamente efetiva de outras drogas para o tratamento de obesidade ou distúrbios alimentares, de maneira tal que em conjunto eles proporcionam alivio efetivo. Outras drogas que são adequadas incluem, sen- do que não se fica limitado às mesmas, agentes anoréti- cos, inibidores de lipases, inibidores de reapreensão de serotonin seletivos (SSRI) e agentes que estimulam o metabolismo da gordura do corpo. Combinações ou asso- ciações dos agentes que foram mencionados anteriormente podem abranger uma administração separada, sucessiva ou simultânea.
O termo "inibidor de lípases" refere-se aos compostos que são capazes de inibir a ação de lípa- ses, por exemplo, lípases gástricas e pancreáticas. Por exemplo, orlistat e lipstatin conforme descritos na patente U.S. N0 4.598.089, são potentes inibidores de lípases. O lipstatin é um produto de origem microbiana natural, e o orlistat é o resultado de uma hidrogenação de lipstatin. Outros inibidores de lípases incluem uma classe de compostos comumente referidos como pancicli- nas. As panciclinas são análogos de orlistat Mutoh et al.r 1994). O termo "inibidor de lípases" refere-se também a inibidores de lípases de aglutinação de polí- meros, por exemplo, descritos no Pedido de Patente In- ternacional W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estes polímeros são caracterizados pelo fato de que e- les foram substituídos com um ou mais grupos que inibem as lípases. O termo "inibidor de lípases" também com- preende os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. O termo "inibidor de lípases" refere-se preferentemente a tetraidrolipstatin. A administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um com- posto de acordo com a fórmula I em combinação ou asso- ciação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de tetraidrolipstatin é especialmente preferida. O tetraidrolipstatin (orlistat) é um com- posto conhecido de utilidade para o controle ou preven- ção de obesidade e hiperlipidemia. Vide a patente U.S. N0 4.598.089, concedida em 1 de julho de 1986, que tam- bém expõe processos para produzir orlistat e a patente U.S. N0 6.004.996, a qual expõe composições farmacêuti- cas apropriadas. Outras composições farmacêuticas ade- quadas encontram-se descritas, por exemplo, por exem- plo, nos Pedidos de Patente Internacionais WO 00/09122 e WO 00/09123. Processos adicionais adequados para a preparação de orlistat encontram-se expostos nas publi- cações dos Pedidos de Patente Internacionais Nos. 0 185.359, 0 189.577, 0 443.449 e 0 524.495.
Agentes anoréticos adequados de uso em combinação com um composto da presente invenção inclu- em, sendo que não se fica limitado aos mesmos, APD356, aminorex, anfecloral, anfetamina, axoquina, benzfetami- na, bupropion, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina, CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroanfetamina, die- tilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutra- zato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina, Ie- vofacetoperana, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metanfetamina, metreleptin, norpseudoefedrina, pento- rex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenil- propanolamina, picilorex, rimonabant, sibutramina, S- LV319, SNAP 7941, SR147778 (Surinabant) , extrato de planta esteróide (por exemplo, P57) e TM30338 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os agentes anoréticos de maior preferência são sibutramina, rimonabant e fentermina.
Os inibidores de reapreensão de serotonin seletivos adequados de uso em combinação com um compos- to da presente invenção incluem: fluoxetina, fluvoxami- na, paroxetina e sertralina, e os seus sais farmaceuti- camente aceitáveis.
Os agentes adequados que estimulam o meta- bolismo da gordura do corpo incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, agonista de hormônio de cres- cimento (por exemplo, AOD-9604).
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um composto selecionado a partir do gru- po que consiste de um inibidor de lipases, um agente anorético, um inibidor de reapreensão de serotonin se- letivo, e um agente que estimula o metabolismo da gor- dura do corpo, também constitui um objetivo da presente invenção.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um inibidor de lipases, preferentemente com tetraidrolipstatin, também constitui um objetivo da presente invenção. Constitui outro objetivo preferido propor- cionar um método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insuli- na (NIDDM)) em um ser humano que compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor de lipases, com particularidade em que o inibidor de lipases é tetraidrolipstatin. Também, um objetivo da invenção é o método tal como descrito ante- riormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmula I e um inibidor de lipases, com particularidade tetraidrolips- tatin.
Constitui ainda outro objetivo preferido proporcionar um método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM)) em um ser humano que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efeti- va de um composto de acordo com a fórmula I em combina- ção ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
O termo "agente anti-diabético" refere-se aos compostos selecionados a partir do grupo que con- siste de 1) agonistas de PPARy tais como pioglitazona (actos) or rosiglitazona (avandia), e assemelhados; 2) biguanidas tais como metformina (glucofage), e asseme- lhadas; 3) sulfoniluréias tais como glibenclamida, glimepirida (amaril), glipizida (glucotrol), gliburida (DiaBeta), e assemelhados; 4) nonsulfoniluréias, tais como nateglinida (starlix), repaglimida (prandin), e assemelhados; 5) agonistas de PPARα/γ tais como GW- 2331, e assemelhados; 6) DPP-IV- inibidores tais como LAF-237 (vildagliptin), MK-0431, BMS-477118 (saxaglip- tin) ou GSK23A e assemelhados; 7) ativadores de Gluco- kinase, tais como os compostos expostos na, por exem- plo, WO 00/58293 Al, e assemelhados; 8) inibidores de α-Glucosidase, tais como acarbose (precose) ou miglitol (gliset), e outros assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o método tal como descrito anteriormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de a- cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de diabetes do Tipo II em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente anti-diabético tam- bém constitui um objetivo da presente invenção.
Constitui ainda um objetivo preferido pro- porcionar um método de tratamento ou prevenção de dis- lipidemias em um ser humano que compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de diminuição de lipideos. O termo "agente de diminuição de lipídeos" refere-se a compostos selecionados a partir do grupo que consiste de 1) seqüestrastes de ácido de bílis, tais como colestiramina (questran), colestipol (coles- tid), e assemelhados; 2) HMG-CoA inibidores de reducta- se, tais como atorvastatin (Iipitor), cerivastatin (baycol), fluvastatin (Iescol), pravastatin (prava- chol), simvastatin (zocor) e assemelhados; 3) inibdo- res de absorção de colesterol tais como ezetimibe, e assemelhados; 4) inibidores de CETP, tais como torce- trapib, JTT 705, e assemelhados; 5) PPARa-agonistas tais como beclofibrato, gemfibrozil (Iopid), fenofibra- to (Iipidil), bezafibrato (bezalip), e assemelhados; 6) inibidores de síntese de lipoproteinas, tais como nia- cina, e assemelhados; e 7) agonistas receptores de nia- cina, tais como ácido nicotínico, e assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o método tal como descrito anteriormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de a- cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de abaixamento de lipídeos.
Também constitui um objetivo da presente invenção o uso de um composto da fórmula I na manufatu- ra de um medicamento para o tratamento e prevenção de dislipidemias em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente de abaixamento de lipídeos.
Constitui um outro objetivo preferido pro- porcionar um método de tratamento ou prevenção de hi- pertensão em um ser humano que compreende a administra- ção de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
O termo "agente anti-hipertensivo" ou "a- gente de diminuição de pressão sangüínea" refere-se aos compostos selecionados a partir do grupo que consiste de 1) Inibidores de Angiotensin-converting Enzyme (ACE) incluindo benazepril (lotensin), captopril (capoten), enalapril (vasotec), fosinopril (monopril) , lisinopril (prinivil, zestril), moexipril (univasc) , perindopril (coversum), quinapril (accupril), ramipril (altace), trandolapril (mavik), e outros assemelhados; 2) Antago- nistas Receptores de Angiotensin II Receptor, incluindo candesartan (atacand), eprosartan (teveten), irbesartan (avapro), losartan (cozaar), telmisartan (micadisc), valsartan (diovan), e outros assemelhados; 3) Bloquea- dores Adrenérgicos (periféricos ou centrais) tais como os bloqueadores beta-adrenérgicos incluindo acebutolol (sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (kerlone), bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol), metoprolol (lopressor; toprol-XL), nadolol (corgard), penbutolol (levatol), pindolol (visken), propranolol (inderal), timolol (blockadren) e assemelhados; bloqueadores adre- nérgicos alfa/beta, incluindo carvedilol (coreg), Iabe- talol (normodyne), e outros assemelhados; bloqueadores adrenérgicos alfa-1, incluindo prazosin (minipress), doxazosin (cardura), terazosin (hytrin), phenoxybenza- mine (dibenzyline), e outros assemelhados; bloqueadores adrenérgicos-neuronais periféricos, incluindo guanadrel (hylorel), guanethidine (ismelin), reserpine (serpa- sil), e outros assemelhados; bloqueadores adrenérgicos alfa-2, incluindo a-metildopa (aldomet), clonidine (ca- tapres), guanabenz (wytensin) , guanfacine (tenex) , e outros assemelhados; 4) Dilatadores de Vasos Sangüíneos (Vasodilatadores) incluindo hydralazine (apresoline) , minoxidil (Ionitren), clonidine (catapres) , e outros assemelhados; 5) Bloqueadores de Canal de Cálcio, in- cluindo amlodipine (norvasc), felodipine (plendil), is- radipine (dynacirc), nicardipine (cardine sr), nifedi- pine (procardia, adalat), nisoldipine (sular) , diltia- zem (cardizem), verapamil (isoptil) , e outros asseme- lhados; 6) Diuréticos, tais como tiazidas e agentes se- melhantes a tiazidas, incluindo hidroclorotiazida (hy- drodiuril, microzide), clorotiazida (diuril), clortali- dona (hygroton), indapamida (Iozol) , metolazona (my- krox), e outros assemelhados; diuréticos de alça, tais como bumetanida (bumex) e furosemida (Iasix), ácido e- tacrínico (edecrin), torsemida (demadex), e outros as- semelhados; diuréticos de moderação de potássio, inclu- indo amiloride (midamor), triamterene (dyrenium), spi- ronolactona (aldactone), e a tiamenidina (symcor) e ou- tros assemelhados; 7) Inibidores de Hidroxilase de Ti- rosina, incluindo metirosina (demser), e outros asseme- lhados; 8) Inibidores de Endopeptidase Neutra, incluin- do BMS-186716 (omapatrilat), UK-79300 (candoxatril), ecadotril (sinorphan), BP-1137 (fasidotril), UK-79300 (sampatrilat) e outros assemelhados; e 9) Antagonistas de Endotélio, incluindo tezosentan (R00610612), A308165, e outros assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o método tal como descrito anteriormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de a- cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de hipertensão em um paciente que também está recebendo tratamento com agente anti-hipertensivo, também consti- tui um objetivo da presente invenção.
Tal como descrito anteriormente, os com- postos da fórmula I e os seus sais f armaceuticamente aceitáveis possuem propriedades farmacológicas valio- sas. Especificamente, constatou-se que os compostos da presente invenção são bons agonistas de receptores de histamina 3 (H3R) e/ou agonistas inversos.
O teste exposto em seguida foi realizado a fim de se determinar a atividade dos compostos da fór- mula (I).
Ensaio de aglutinação com 3H-(R)α-metil-histamina
Realizaram-se experiências de aglutinação de saturação utilizando-se membranas HR3-CH0 preparadas conforme descrito em Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, Η. (2003) J. Pharmacol. Εχρ. Therapeutics 307, 213-218.
Incubou-se uma quantidade apropriada de membrana (60 a 80 µg proteína/cavidade) com concentra- ções crescentes de 3H-(R)α-metil-histamina dicloridra- to (0,10 a 10 nM) . Aglutinação não especifica foi de- terminada utilizando-se um excesso de 200 vezes de (R)α-Metil-histamina diidrobrometo frio (concentração final de 500 nM). A incubação foi realizada sob tempe- ratura ambiente (em placas de cavidades profundas com agitação durante três horas). O volume final em cada cavidade foi de 250 μl. A incubação foi seguida por rápida filtragem em filtros GF/B (pré-embebidos com 100 μl de 0,5% PEI em Tris 50 mM com agitação a 200 rpm du- rante duas horas). A filtragem foi realizada utilizan- do-se um colhedor de células e as placas de filtro fo- ram então lavadas cinco vezes com tampão de lavagem es- friado com gelo que continha 0,5 M NaCl. Depois da co- lheita, as placas foram secadas a 55°C durante 60 minu- tos, então adicionou-se fluido de cintilação (Micros- cint 40, 40 microl em cada cavidade) e a quantidade de radioatividade foi determinada em Packard top-counter depois de agitação das placas durante duas horas a 200 rpm sob temperatura ambiente.
Tampão de Aglutinação: 50 mM Tris-HCl pH 7, 4 e 5 mM MgCl2X 6H20 pH 7,4. Tampão de Lavagem: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2x6H20 e 0,5 M NaCl pH 7,4.
Medição indireta de afinidade de agonistas inversos de H3R: doze concentrações crescentes (variá- veis de 10 μΜ a 0,3 nM) dos compostos selecionados fo- ram sempre testadas em experiências de aglutinação de competição utilizando-se membrana da linha de células HR3-CHO humanas. Uma quantidade apropriada de proteí- na, por exemplo, aproximadamente 500 cpm de aglutinação de RAMH sob Kd, foram incubadas durante 1 hora sob tem- peratura ambiente em 250 μΐ volume final em placas de 96 cavidades na presença de 3H-(R)α-metil-histamina (1 nM concentração final = Kd) . Aglutinação não específi- ca foi determinada utilizando-se um excesso de 200 ve- zes de diidrobrometo de (R)α-metil-histamina frio.
Todos os compostos foram testados sob uma única concentração em duplicatas. Os compostos que mostraram uma inibição de [3HJ-RAMH de mais de 50% fo- ram testados novamente para se determinar IC50 em uma experiência de diluição em série. Calcularam-se Ki's a partir de IC50 com base na equação de Cheng-Prusoff (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108).
Os compostos da presente invenção exibem valores de Ki dentro da faixa de cerca de 1 nM até cer- ca de 1000 nM, pref erentemente de cerca de 1 nM até cerca de 100 nM, e ainda com maior preferência cerca de 1 nM até cerca de 50 nM. A tabela seguinte mostra va- lores medidos para alguns compostos selecionados da presente invenção. <table>table see original document page 60</column></row><table>
Demonstração de atividades biológicas adi- cionais dos compostos da presente invenção pode ser al- cançada através de ensaios in vitro, ex vivo, e in vivo que são amplamente conhecidos na técnica. Por exemplo, para demonstrar a eficácia de um agente farmacêutico para o tratamento de distúrbios relacionados com obesi- dade tais como diabetes, Sindrome X, ou enfermidade a- terosclerótica e distúrbios relacionados, tais como hi- pertrigliceridemia e hipercolesteremia, podem utilizar- se os ensaios expostos em seguida.
Método para Medir Niveis de Glicose no Sangue
Camundongos db/db (obtidos a partir da Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados de acordo com níveis de glicose do sangue média. Eles são dosados oralmente (por distribuição em um veículo far- maceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a 14 dias. Neste ponto, os animais são sangrados novamente pelo olho ou veia da cauda e determinam-se os níveis de glicose do sangue.
Método para Medir Niveis de Triglicérides
Camundongos hApoAl (obtidos a partir da Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados de acordo com níveis de triglicérides de soro médio equi- valentes. Eles são então dosados oralmente (por dis- tribuição em um veículo farmaceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a 14 dias. Os animais são sangrados novamente pelo olho ou veia da cauda e determinam-se os níveis dos trigli- cérides de soro.
Método para Medir Niveis de Colesterol HDL
Para se determinarem os níveis de coleste- rol-HDL, camundongos hApoAl são sangrados e agrupados com níveis de colesterol-HDL de plasma equivalentes. Os camundongos são dosados oralmente uma vez diária com veículo ou composto de teste durante 7 até 14 dias, e então sangrados no dia seguinte. 0 plasma é analisado quanto ao cholesterol-HDL.
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos para administração entérica, parentérica ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de forma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura e ma- cia, soluções, emulsões ou suspensões, de forma retal, por exemplo, na forma de supositórios, de forma paren- teral, por exemplo, na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos.
A produção dos preparados farmacêuticos pode ser realizada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica, ao trazer os com- postos de fórmula (I) descritos e os seus sais e éste- res farmaceuticamente aceitáveis a uma forma de admi- nistração galênica em conjunto com materiais carreado- res sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Materiais carreadores que são adequados são não apenas materiais carreadores inorgânicos, mas também materiais carreadores orgânicos. Assim, por e- xemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, tal- co, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser utili- zados como materiais carreadores para comprimidos, com- primidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina du- ra. Materiais carreadores adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto, na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhum excipiente será requerido no caso das cápsulas de gela- tina macia). Os materiais carreadores que são adequa- dos para a produção de soluções e xaropes compreendem, por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertido e outros assemelhados. Os materiais portadores que são adequados para soluções injetáveis compreendem, por e- xemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vege- tais. Os materiais portadores que são adequados para supositórios compreendem, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Os materiais carreadores que são adequa- dos para preparados tópicos compreendem glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidro- genados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e deri- vados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes de umedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa- mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento de aroma, sais para variação de pressão osmótica, substân- cias amortecedoras, solubilizantes, corantes e agentes díssimulantes e antioxidantes usuais entram em conside- ração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula (I) po- derá variar dentro de amplos limites, dependentes da enfermidade a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente, bem como da modalidade de admi- nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, entra em consideração uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000 mg, especialmente cerca de 1 a 100 mg. Na dependência da dosagem é conveniente adminis- trar a dosagem diária em várias unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu- ticos contêm cerca de 0,1-500 mg, de preferência 0,5- 100 mg, de um composto da fórmula (I).
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção de maneira mais detalhada. Não obstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu es- copo de forma alguma.
Exemplos
Exemplo 1
[2- (4-Ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido ciclopentanocarboxilico
a) Etapa 1: 2-(4-Ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimi- din-4-ilamina (Intermediário 1)
Aqueceu-se uma mistura de 0,5 g (3,86 mmol) de 2-cloro-4-pirimidinilamina (disponível comer- cialmente) e 1-ciclopentil-piperazina (disponível co- mercialmente) em 1 ml DMF a 70°C durante 16 h. 0 resí- duo depois de filtragem foi lavado com éter dietílico e submetido a secagem para proporcionar 0,49 g (51%) do composto do título (intermediário 1) na forma de um só- lido branco. MS (m/e): 284, 3 (MH+).
b) Etapa 2: [2-(4-Ciclopentil-piperazin-l-ila)- pirimidin-4-ila]-amida de ácido ciclopentanocarboxilico (Procedimento A)
Uma mistura de 10 mg (0,04 mmol) 2- (4- ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ilamina, 10, 8 mg (0,082 mmol) cloreto de ciclopentilcarbonila e 13,5 mg (0,12 mmol) de t-butóxido de potássio em 0,7 ml de THF foi submetida a sacudidura sob temperatura ambiente durante 16 h. Δ mistura foi tratada com água e metanol e submetida a purificação por HPLC de preparação em e- luição de fase inversa com um gradiente de acetonitrila / água (0,05% trietilamina). As frações de produto combinadas foram evaporadas para secagem para propor- cionarem 3 mg (21%) do composto do titulo na forma de um sólido branco. MS (m/e): 344,1 (MH+).
Intermediário 2
4-(4-Ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-2-ilamina
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1, o composto do título foi sintetizado a partir de 2-amino-4-cloro-pirimidina (disponível comercialmente) e 1-ciclopentil piperazina (disponível comercialmente). MS (m/e): 248,3 (MH+).
Intermediário 3
4-(4-Isopropil-piperazin-1-ila)-pirimidin-2-ilamina
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1 o composto do título foi sintetizado a partir de 2-amino-4-cloro-pirimidina (disponível comercialmente) e de 1-isopropil piperazina (disponível comercialmente). MS (m/e): 222,1 (MH+).
Intermediário 4
6-(4-Etil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ilamina
Uma mistura de 1 g (7,7 mmol) 4-amino-6- cloropirimidina (disponível comercialmente) e 1,75 g (15,4 mmol) de 1-etil piperazina (disponível comercial- mente) em 10 ml de tolueno foi aquecida para 100°C du- rante 16 horas. Depois da evaporação de todos os volá- teis o resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna instantânea em eluição de sílica com um gradiente formado a partir de DCM (0,5% NEt3) e de metanol. As frações de produto combinadas foram evaporadas para se- cagem para proporcionarem o composto do titulo. MS (m/e): 208, 3 (MH+).
Intermediário 5
6-(4-Isopropil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ilamina
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 4 o composto do título foi sintetizado a partir de 4-amino-6-cloropirimidina (dis- ponível comercialmente) e 1-isopropil piperazina (dis- ponível comercialmente). MS (m/e): 222,4 (MH+).
Intermediário 6
6-(4-Ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ilamina
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 4 o composto do título foi sintetizado a partir de 4-amino-6-cloropirimidina (dis- ponível comercialmente) e 1-ciclopentil piperazina (disponível comercialmente). MS (m/e): 248,4 (MH+).
Intermediário 7
6-(4-Cicloexil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ilamina
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 4 o composto do título foi sintetizado a partir de 4-amino-6-cloropirimidina (dis- ponível comercialmente) e de 1-cicloexil piperazina (disponível comercialmente). MS (m/e): 262,0 (MH+). Exemplo 2
[2-(4-Ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 4,4-difluoro-piperidina-l-carboxíIico Procedimento B:
Uma mistura de 103 mg (0,42 mmol) de 2-(4- ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ilamina (in- termediário 1), 67 mg (0,428 mmol) cloroformato de fe- nila (disponível comercialmente) e 0,1 g (0,12 mmol) piridina em 4 ml de DCM foi submetida a sacudidura du- rante 30 minutos sob temperatura ambiente. Uma fração desta mistura que continha 0,07 mmol do éster fenílico de ácido [2-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin- 4-ila]-carbâmico formado de uma maneira intermediária foi tratada com 64,8 mg (0,41 mmol) de cloridrato de 4, 4-dif luoro-piperidina e 0,05 ml de NEt3. A mistura foi submetida a sacudidura sob temperatura ambiente e concentrada. . Adicionaram-se metanol, DMF e água e a mistura foi submetida a purificação de HPLC de prepara- ção em eluição de fase inversa com um gradiente de ace- tonitrila / água (0,05% trietilamina). As frações de produto combinadas foram evaporadas para secagem para proporcionarem 1,1 mg (5%) do composto do título. MS (m/e): 395, 3 (MH+).
Exemplo 3
[6-(4-Etil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido ciclopentanocarboxíIico
Procedimento C:
Uma mistura de 1,6 g (7,75 mmol) 6-(4- etil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ilamina (intermediá- rio 4), 2,03 g (9,3 mmol) di-terc-butil dicarbonate e 1,17 g (11,6 mmol) NEt3 em 30 ml DCM foi submetida a agitação a 50°C em um tubo vedado durante 16 h. Depois da evaporação de todos os voláteis o resíduo foi puri- ficado com cromatografia de coluna instantânea em síli- ca. As frações de produto combinadas foram evaporadas para secagem para proporcionarem éster terc-butiIico de ácido [6-(4-etil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila] - carbâmico. MS(m/e): 308,4 (MH+). Uma mistura de 31 mg (0,1 de mmol) de éster terc-butiIico de ácido [6—(4 — etil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-carbâmico, 20 mg (0,15 mmol) de cloreto de ciclopentanocarbonil e 30 mg (0,3 mmol) de NEt3 em 2 ml de DCM foi submetida a sacu- didura sob temperatura ambiente durante 6 h. Subseqüen- temente, adicionaram-se 3 ml de HCl (4N), a mistura foi submetida a sacudidura a 50°C durante 4 h e todos os voláteis removidos sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recolhido em metanol/NEt3 e submetido a purificação de HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradient de acetonitrila / água (0,05% trietilamina). As frações de produto combinadas foram evaporadas para secagem para proporcionarem 20 mg (66%) do composto do título na forma de um sólido branco. MS (m/e): 344,1 (MH+).
Exemplo 4
[6-(4-Etil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido piperidina-l-carboxíIico Procedimento D:
Uma mistura de 1,6 g (7,75 mmol) 6-(4- etil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ilamina (intermediá- rio 4), 2,03 g (9,3 mmol) bocarbonato de di-terc-butil e 1,17 g (11,6 mmol) NEt3 em 30 ml DCM foi submetida a agitação a 50°C em um tubo vedado durante 16 horas. Depois de evaporação de todos os voláteis o resíduo foi purificado com cromatografia de coluna instantânea em sílica. As frações de produto combinadas foram evapo- radas para secagem para proporcionarem éster terc- butílico de ácido [6-(4-etil-piperazin-1-ila)- pirimidin-4-ila]-carbâmico. MS(m/e): 308,4 (MH+). Uma mistura de 28 mg (0,09 mmol) de éster terc-butilico de ácido [6-(4-etil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- carbâmico, 0,18 ml (0,36 mmol) solução de 2M AlMe3 em toluene e 30 mg (0,36 mmol) de piperidina em 1 ml tolu- eno foi aquecida a 120°C durante 16 h. Depois de remo- ção de todos os voláteis sob pressão reduzida o resíduo foi recolhido em metanol/NEt3 e submetido a purificação de HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente de acetonitrila / água (0,05% trietilamina). As frações de produto combinadas foram evaporadas para secagem para proporcionarem 5,3 mg (18%) do composto do título. MS (m/e): 319,1 (MH+).
De acordo com os procedimentos descritos para a síntese dos Exemplos 1, 2, 3 e 4 sintetizaram-se outros derivados de pirimidina a partir de seus materi- ais de partida respectivos e de acordo com o procedi- mento tal como indicado na tabela 1. Os exemplos en- contram-se compilados na tabela 1 e compreendem do E- xemplo 5 ao Exemplo 119.
Tabela 1
<table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten- do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu- faturados de uma maneira convencional: Ingredientes Por Compri- mido
Núcleo:
Composto da formula (I) 10, 0 mg 200, 0 mg Celulose microcristalina 23, 5 mg 43, 5 mg Lactose hídrica 60, 0 mg 70, 0 mg Povidone K30 12, 5 mg 15, 0 mg Glicolato de amido de sódio 12, 5 mg 17, 0 mg Estearato de magnésio 1, 5 mg 4, 5 mg (Peso do Núcleo) 120, 0 mg 350, 0 mg Revestimento de película: Hidroxipropil metil celulose 3, 5 mg 7, 0 mg Polietileno glicol 6000 o, 8 mg 1, 6 mg Talco 1, 3 mg 2, 6 mg Óxido de ferro (amarelo) 0, 8 mg 1, 6 mg Bióxido de titânio 0, 8 mg 1, 6 mg
O ingrediente ativo é peneirado e mistura- do com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para se proporciona- rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução / suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos- tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Ingredientes Por cápsula
<table>table see original document page 100</column></row><table>
Os componentes são peneirados e mistura- dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composi- ção exposta em seguida:
<table>table see original document page 100</column></row><table>
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneira convencional: Conteúdo da cápsula
<table>table see original document page 100</column></row><table> Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg
Óleos vegetais parciais hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glycerol 85 % 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg (mat seco)
Bióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1,1 mg
O ingrediente ativo é dissolvido em um fundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va- zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri- ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata- das de acordo com os procedimentos usuais. Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 102</column></row><table>
O ingrediente ativo é misturado com lacto- se, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinil- pirrolidona em água. 0 granulado é misturado com este- arato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazado em sachês.

Claims (30)

1. Compostos, caracterizados por compre- enderem a fórmula geral <formula>formula see original document page 103</formula> em que R1 é alquila inferior ou C3-C7-cicloalquila; X é Ν, Y é C e Z é N, ou X é Ν, Y é N e Z é C, ou X éC, YéNeZéN; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de al- quila inferior, halogenalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, C3-C7-cicloalquila ou C3~C7-cicloalquila substituído por fenila ou alquila inferior, C3-C7-cicloalquílalquila inferior, fenila não-substituído ou fenila mono- ou bi- substituído por alquila inferior, alcoxila inferi- or, halogênio ou halogenalquila inferior, fenilalquila inferior em que o anel de fenila é não-substituído ou mono- ou bi-substituído por al- quila inferior, alcoxila inferior, halogênio ou ha- logenalquila inferior, piridila não-substituído ou piridila mono- ou bi-substituído por alquila infe- rior, alcoxila inferior, halogênio ou halogenalqui- la inferior, e -NR3R4; R3 é hidrogênio ou alquila inferior; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxialquila inferior, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila substituído por fenila, C3-C7-cicloalquilalquila inferior, fenila não-substituido ou fenila mono- ou bi- substituído por alquila inferior, alcoxila inferi- or, halogênio ou halogenalquila inferior, fenilalquila inferior em que fenila é não- substituído ou mono- ou bi-substituído por alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio ou haloge- nalquila inferior, e indanila; ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcionalmente outro hete- roátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigê- nio ou enxofre, sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, hidroxila, halogênio e halogenalquila, ou sendo condensado com um anel de fenila ou cicloexi- la, sendo o dito anel de fenila ou cicloexila não- substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, hidroxila, halogênio e halogenalquila; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R1 ser C3-C7- cicloalquila.
3. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R1 ser etila ou isopropila.
4. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados por R2 ser -NR3R4 e R3 e R4 serem como definidos na rei- vindicação 1.
5. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados por R3 ser hidrogênio ou alquila inferior e R4 ser se- lecionado a partir do grupo que consiste de alquila in- ferior, alcoxialquila inferior, C3-C7-cicloalquila, C3- C7-cicloalquila substituído por fenila, C3-C7- cicloalquilalquila inferior, fenila não-substituído ou fenila mono- ou bi-substituído por alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio ou halogenalquila inferi- or, fenilalquila inferior, em que fenila é não-substituído ou mono- ou bi-substituido por alquila inferior, alco- xila inferior, halogênio ou halogenalquila inferior, e indanila.
6. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados por R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formarem um anel heterocí- clico de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos saturados ou parci- almente não-saturados que contém opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigê- nio ou enxofre, sendo o dito anel heterociclico não- substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, hidro- xila, halogênio e halogenalquila, ou sendo condensado com um anel de fenila ou cicloexila, sendo o dito anel de fenila ou cicloexila não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independente- mente a partir do grupo que consiste de alquila inferi- or, alcoxila inferior, hidroxila, halogênio e haloge- nalquila.
7. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 6, caracteri- zados por R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formarem um anel hetero- ciclico selecionado a partir do grupo que consiste de azetidina, pirrolidina, 2,5-diidropirrol, morfolina, piperazina, tiomorfolina, piperidina e azepano, sendo o dito anel heterocíclico não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independente- mente a partir do grupo que consiste de alquila inferi- or, alcoxila inferior, hidroxila, halogênio e haloge- nalquila, ou sendo condensados com um anel de fenila ou cicloexila, sendo o dito anel de fenila ou cicloexila não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir do gru- po que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, hidroxila, halogênio e halogenalquila.
8. Compostos da fórmula, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, 6 ou 7, caracte- rizados por R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles estão vinculados formarem um anel he- terocíclico selecionado a partir do grupo que consiste de piperidina, pirrolidina, 2,5-diidropirrol, azepano, 2 , 3-diidro-indol, 1,3-diidroisoindol, octaidroquinoli- na, octaidroisoquinolina e morfolina, sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alco- xila inferior, hidroxila, halogênio e halogenalquila.
9. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 6 a 8, carac- terizados por R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitro- gênio ao qual eles estão vinculados formarem um anel heterocíclico selecionado a partir do grupo que consis- te de piperidina, 2-metilpiperidina, 3-metilpiperidina, -4-metilpipe-ridina, 3,5-dimetilpiperidina, 4- fluoropiperidinaa 4-trifluorometil-piperidina, 3- hidroxipiperidina, 3,3-difluoropiperidina, 4,4- difluoropiperidina, pirrolidina, 2-metilpirrolidina, 2- isopropilpirrolidina, 3-hidroxipirrolidina, 2,5- diidropirrol, azepano, 2,3-diidroindol, 1,3- diidroisoindol, octaidroquinolina, octaidroisoquinolina e morfolina.
10. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados por R2 ser selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, halogenalquila inferior, hidroxi- alquila inferior, alcoxialquila inferior, C3-C7- cicloalquila ou C3-C7-cicloalquila substituído por fe- nila ou alquila inferior, C3-C7-Cicloalquilalquila in- ferior, fenila não-substituído ou fenila mono- ou bi- substituído por alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio ou halogenalquila inferior, fenilalquila inferior em que o anel de fenila é não- substituído ou mono- ou bi-substituído por alquila in- ferior, alcoxila inferior, halogênio ou halogenalquila inferior, e piridila não-substituído ou piridila raono- ou bi-substituído por alquila inferior, alcoxila infe- rior, halogênio ou halogenalquila inferior.
11. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 10, caracteri- zados por R2 ser selecionado a partir do grupo que con- siste de alquila inferior, alcoxialquila inferior, C3-C7-cicloalquila ou C3-C7-cicloalquila substituído por fenila ou alquila inferior, fenila não-substituído ou fenila mono- ou bi-substituido por alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio ou halogenalquila inferi- or, e fenilalquila inferior em que o anel de fenila é não-substituído ou mono- ou bi-substituído por alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio ou halogenalqui- la inferior.
12. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 10 ou 11, carac- terizados por R2 ser selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxialquila inferior, C3-C7-cicloalquila e fenilalquila inferior em que o a- nel de fenila é não-subst ituído ou mono- ou bi- substituído por alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio ou halogenalquila inferior, são os de maior preferência.
13. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados por X ser Ν, Y ser CeZ ser N.
14. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados por X ser C, Y ser NeZ ser N.
15. Compostos da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 a 12, caracterizados por X ser C, Y ser NeZ ser N.
16. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por srem selecionados a partir do grupo que consiste de: [2-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 4,4-difluoro-piperidina-l-carboxílico, [2-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila] - amida de ácido azepano-l-carboxilico, [6-(4-etil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 4-metil-piperidina-l-carboxílico, [6-(4-etil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 2-metil-pirrolidina-l-carboxílico, [6-(4-etil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 3-metil-piperidina-1-carboxilico, -1-ciclopentil-3-[6-(4-etil-piperazin-l-ila)-pirimidin- -4-ila]-uréia, [6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido piperidina-l-carboxilico, [6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila] -amida de ácido pirrolidina-l-carboxilico, [6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 4-metil-piperidina-l-carboxílico, [6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido azepano-l-carboxilico, [6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 2-metil-pirrolidina-l-carboxílico, [6-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 3-metil-piperidina-l-carboxílico, l-ciclopentil-3-[6-(4-isopropil-piperazin-l-ila) - pirimidin-4-ila]-uréia, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila] - amida de ácido 2-metil-pirrolidina-l-carboxílico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 3-metil-piperidina-l-carboxílico, [6-(4-cicloexil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido piperidina-l-carboxilico, [6-(4-cicloexil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 3-metil-piperidina-l-carboxílico, [6- (4-cicloexil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido azepano-l-carboxilico, [6- (4-cicloexil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila] -amida de ácido 2-metil-piperidina-l-carboxílico, [6- (4-cicloexil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 4-metil-piperidina-l-carboxílico, [ 6-(4-cicloexil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila] -amida de ácido octaidro-quinolina-l-carboxílico, [ 6- (4-cicloexil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 3,5-dimetil-piperidina-l-carboxílico, [ 6- (4-cicloexil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]-amida de ácido 4-fluoro-piperidina-l-carboxilico, 1-cicloexil-3-[6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila) - pirimidin-4-ila]-1-isopropil-uréia, [6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido piperidina-l-carboxilico, [6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido pirrolidina-l-carboxilico, [6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 1,3-diidro-isoindol-2-carboxilico, 1-cicloexil-3-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)- pirimidin-4-ila]-uréia, [6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido azepano-l-carboxilico, [6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila) -pirimidin-4-ila]- amida de ácido 2-metil-piperidina-l-carboxílico, 1-ciclopentil-3-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)- pirimidin-4-ila]-uréia, [6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 4-metil-piperidina-1-carboxílico, [6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido octaidro-quinolina-l-carboxilico, [6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila] - amida de ácido 4,4-difluoro-piperidina-l-carboxilico, [6-(4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 2,5-diidro-pirrol-1-carboxílico, [6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila] - amida de ácido 3,5-dimetil-piperidina-l-carboxilico, [6-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-pirimidin-4-ila]- amida de ácido 4-fluoro-piperidina-l-carboxilico, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
17. Processo para a manufatura de compos- tos da fórmula I conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por o processo compreender: a) fazer reagir um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 113</formula> em que Χ, Υ, Z e R1 são tais como definidos na reivin- dicação 1, com um cloreto da fórmula III R2-C(O)CI III em que R2 é tal como definido na reivindicação 1, para obter-se um composto da fórmula I-A <formula>formula see original document page 113</formula> em que Χ, Υ, Z, R1 e R2 são tais como definidos na reivindicação 1, ou b) promover a ativação de um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 114</formula> em que Χ, Υ, Z e R1 são tais como definidos na rei- vindicação 1, com fenilcloroformato ou di-terc-butil dicarbonato para obter-se um éster de carbamato da fórmula <formula>formula see original document page 114</formula> em que R' é fenila ou terc-butila, respectivamente, que é então levado a reagir com uma amina da formu- la H-NR3R4 V, em que R3 e R4 são tais como definidos na reivindi- cação 1, para obter-se um composto da fórmula I-B <formula>formula see original document page 115</formula> em que Χ, Υ, Z, R1, R3 e R4 são tais como definidos na reivindicação 1, ou c) promover a ativação de um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 115</formula> em que Χ, Υ, Z e R1 são tais como definidos na rei- vindicação 1, com fenilcloroformato ou di-terc-butil dicarbonato para obter-se um éster de carbamato da fórmula <formula>formula see original document page 115</formula> em que R' é fenila ou terc-butila, respectivamente, que é então levado a reagir com um cloreto da for- mula III R2-C(O)Cl III em que R2 é tal como definido na reivindicação 1, para obter-se um composto da fórmula I-C <formula>formula see original document page 116</formula> em que Χ, Υ, Z, R1 e R2 são tais como definidos na reivindicação 1, e se desejado, converter o composto da fórmula I-A, I-B ou I-C em um sal farmaceuticamente aceitável.
18. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizados por serem ma- nufaturados por um processo de acordo com a reivindica- ção 17.
19. Composições farmacêuticas, caracteri- zadas por compreenderem um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, bem como um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
20. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 19, caracterizadas por serem para o tratamento e /ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
21. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizados por serem pa- ra o uso como substâncias terapeuticamente ativas.
22. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizados por serem pa- ra o uso como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/o prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptoras de H3.
23. Método para o tratamento e/ou preven- ção de enfermidades que estão associadas com a modula- ção de receptores de H3, caracterizado por compreender a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 a um ser humano ou animal com necessidade do mesmo.
24. Uso de compostos conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o trata- mento e/ou prevenção de enfermidades que estão associa- das com a modulação de receptores de H3.
25. Uso, de acordo com a reivindicação -24, caracterizado por ser para o tratamento e/ou pre- venção de obesidade.
26. Método para o tratamento ou prevenção de obesidade em um ser humano ou animal, caracterizado por o método compreender administrar uma quantidade te- rapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I con- forme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a -16, em combinação ou associação com uma quantidade te- rapeuticamente efetiva de um composto selecionado a partir do grupo que consiste de um inibidor de lipases, um agente anorético, um inibidor de reapreensão de se- rotonin seletivo, e um agente que estimula o metabolis- mo de gordura corpórea.
27. Método de tratamento ou prevenção de diabetes do tipo II em um ser humano ou animal, carac- terizado por compreender a administração de uma quanti- dade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I conforme definido em qualquer uma das reivindicações -1 a 16 em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
28. Uso de um composto da fórmula I con- forme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a -16, caracterizado por ser para a manufatura de um medi- camento para o tratamento ou prevenção de obesidade em um paciente que também recebe tratamento com um inibi- dor de lipases.
29. Uso de um compostos da fórmula I con- forme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a -16, caracterizado por ser para a manufatura de um medi- camento para o tratamento ou prevenção de diabetes do tipo II em um paciente que também recebe tratamento com um agente anti-diabético.
30. Uso de um compostos da fórmula I con- forme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a -16, caracterizado por ser para a manufatura de um medi- camento para o tratamento ou prevenção de dislipidemias em um paciente quê também recebe tratamento com um a- gente de diminuição de lipidios.
BRPI0711740-0A 2006-05-30 2007-05-21 compostos, processo para a sua manufatura,composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, método para o tratamento ou prevenção de obesidade, de diabetes do tipo ii, e uso dos compostos na manufatura de medicamentos BRPI0711740A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06114712.0 2006-05-30
EP06114712 2006-05-30
PCT/EP2007/054853 WO2007137955A1 (en) 2006-05-30 2007-05-21 Piperidinyl pyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0711740A2 true BRPI0711740A2 (pt) 2011-12-06

Family

ID=38519842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0711740-0A BRPI0711740A2 (pt) 2006-05-30 2007-05-21 compostos, processo para a sua manufatura,composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, método para o tratamento ou prevenção de obesidade, de diabetes do tipo ii, e uso dos compostos na manufatura de medicamentos

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7902184B2 (pt)
EP (1) EP2032554A1 (pt)
JP (1) JP2009538859A (pt)
KR (1) KR20090015098A (pt)
CN (1) CN101448820A (pt)
AU (1) AU2007267184A1 (pt)
BR (1) BRPI0711740A2 (pt)
CA (1) CA2652158A1 (pt)
IL (1) IL195018A0 (pt)
MX (1) MX2008014532A (pt)
WO (1) WO2007137955A1 (pt)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2011329233A1 (en) 2010-11-15 2013-05-23 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg NAMPT and ROCK inhibitors
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
CN102924441A (zh) * 2012-06-13 2013-02-13 华南理工大学 N-(4-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺或其盐和制法与应用
CN102775400A (zh) * 2012-06-13 2012-11-14 王忠雨 N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺或其药学可接受盐和制法与应用
CN102898379A (zh) * 2012-06-13 2013-01-30 华南理工大学 N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺或其盐和制法与应用
CN102863438A (zh) * 2012-06-13 2013-01-09 华南理工大学 N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺及盐和制法与应用
CA2878217C (en) 2012-08-23 2016-05-17 Suven Life Sciences Limited Acrylamide compounds as histamine h3 receptor ligands
SG10201707409PA (en) 2013-03-13 2017-10-30 Forma Therapeutics Inc Novel compounds and compositions for inhibition of fasn
JP6553632B2 (ja) 2013-11-18 2019-07-31 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｂｅｔブロモドメイン阻害剤としてのテトラヒドロキノリン組成物
CN106029076B (zh) 2013-11-18 2019-06-07 福马疗法公司 作为bet溴域抑制剂的苯并哌嗪组合物
CN105418592B (zh) * 2015-12-16 2018-02-16 华东理工大学 取代嘧啶脲类化合物及其用途
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
CN115703738B (zh) * 2021-08-16 2024-06-21 中国科学院上海药物研究所 含2-芳杂环取代的脲类化合物、其制备方法和用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
US5246960A (en) * 1984-12-21 1993-09-21 Hoffmann-La Roche Inc. Oxetanones
CA1270837A (en) * 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones
CA1328881C (en) 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
DE3447757C1 (de) 1984-12-21 1986-05-15 Bayerische Motoren Werke AG, 8000 München Verfahren zum Entladen
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
CA2035972C (en) 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
US5274143A (en) 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
US6004996A (en) * 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
ATE491689T1 (de) * 1997-10-27 2011-01-15 Neurosearch As Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
TR200100471T2 (tr) 1998-08-14 2001-07-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Lipaz inhibitörleri içeren farmasötik bileşimler
PT1105123E (pt) 1998-08-14 2004-08-31 Hoffmann La Roche Composicoes farmaceuticas contendo inibidores da lipase e quitosano
SI1169312T1 (en) 1999-03-29 2005-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Glucokinase activators
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
AU2003203148A1 (en) 2002-02-05 2003-09-02 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel aryl- and heteroarylpiperazines

Also Published As

Publication number Publication date
CA2652158A1 (en) 2007-12-06
AU2007267184A1 (en) 2007-12-06
IL195018A0 (en) 2009-08-03
CN101448820A (zh) 2009-06-03
JP2009538859A (ja) 2009-11-12
WO2007137955A1 (en) 2007-12-06
US20070281921A1 (en) 2007-12-06
US7902184B2 (en) 2011-03-08
EP2032554A1 (en) 2009-03-11
MX2008014532A (es) 2008-11-27
KR20090015098A (ko) 2009-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0711740A2 (pt) compostos, processo para a sua manufatura,composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, método para o tratamento ou prevenção de obesidade, de diabetes do tipo ii, e uso dos compostos na manufatura de medicamentos
US20090069311A1 (en) 5-aminoindole derivatives as h3 inverse agonists
BRPI0614834A2 (pt) compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem e usos destas
BRPI0707916A2 (pt) compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem e uso destes compostos
WO2007131907A2 (en) 1h-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
ES2344077T3 (es) Derivados de pirrolo(2,3-b)piridina como moduladores del receptor h3.
ES2342235T3 (es) Derivados de indol-2-il-piperazin-1-il-metanona.
US7348323B2 (en) Pyrrolo [2,3-c] pyridine derivatives
US7648979B2 (en) 5-amido-(1H-indol-2-yl)-piperazin-1-yl-methanone derivatives
RU2412182C2 (ru) Производные 1,1-диоксотиоморфолинилиндолилметанона для применения в качестве модуляторов гистамина 3 (н3)
US7557101B2 (en) 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c] pyridine derivatives
MX2008007546A (en) Pyrrolo [2 , 3-b]pyridine derivatives as h3 receptor modulators
MX2008008893A (en) Cyclohexyl piperazinyl methanone derivatives and their use as histamine h3 receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE 6A. ANUIDADE(S).

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2226 DE 03/09/2013.