BRPI0614834A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem e usos destas - Google Patents

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BRPI0614834A2 BRPI0614834-4A BRPI0614834A BRPI0614834A2 BR PI0614834 A2 BRPI0614834 A2 BR PI0614834A2 BR PI0614834 A BRPI0614834 A BR PI0614834A BR PI0614834 A2 BRPI0614834 A2 BR PI0614834A2
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Matthias Heinrich Nettekoven
Olivier Roche
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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS COMPREENDEM E USOS DESTAS. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que R^1^ , R^2^ e R^3^ são tais como definidos nas reivindicações. Ela refere-se ainda aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como às composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e aos métodos para a sua preparação. Os compostos são de utilidade para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕESFARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM E USOS DESTAS
Refere-se a presente invenção a novos derivadosde tiazol-2-il-piperidina, sua manufatura, composiçõesfarmacêuticas que os contêm e seu uso como medicamentos. Oscompostos ativos da presente invenção são de utilidade notratamento de obesidade e outros distúrbios.
Em particular, a presente invenção refere-se aoscompostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste defenil não—substituido ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir do grupoque consiste de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, alcoxila inferior,halogenalcoxila lower, ciano, pirrolil e hidroxialquilainferior,
tetraidronaftalenil não-substituido ou substituído com deum a quatro grupos selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de alquila inferior,halogênio, halogenalquila inferior, alcoxila inferior,halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolil ehidroxialquila inferior;benzo[1,3]dioxolil,benzo[1,4]dioxepinil,cicloalquila,piridil não-substituido ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir do grupoque consiste de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, alcoxila inferior,halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolil ehidroxialquila inferior,pirazinil não-substituido ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir do grupoque consiste de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, alcoxila inferior,halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolil ehidroxialquila inferior,tienil não-substituído ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir do grupoque consiste de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, alcoxila inferior,halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolil ehidroxialquila inferior, e-CO-NR4R5, em que
R4 é hidrogênio ou alquila inferior,
R5 é fenil não-substituído ou substituído com um ou
dois grupos selecionados independentemente a partirdo grupo que consiste de alquila inferior,halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquilainferior, ou
R4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados formam um anel heterociclicode 4-, 5-, 6- ou 7-elementos saturados ouparcialmente insaturados que contém opcionalmenteum outro heteroátomo selecionado a partir denitrogênio, oxigênio ou enxofre,sendo o dito anel heterociclico saturadonão-substituido ou substituído por um, dois ou trêsgrupos selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de alquila inferior, halogênio,halogenalquila, hidroxila, hidroxialquila inferior,alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil,dialquilamino, carbamoil, alquilsulfonil inferior,e halogenalquilacarbonilamino inferior, ousendo condensado com um anel de fenil, sendo o ditoanel de fenil não-substituido ou substituído porum, dois ou três grupos selecionadosindependentemente a partir de alquila inferior,alcoxila inferior e halogênio;
R2 é hidrogênio ou alquila inferior;R3 é C3-C8-alquila ou cicloalquila;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I são antagonistas e/ouagonistas inversos no receptor de histamina 3 (receptor de H3).
A histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) é um dosneurotransmissores aminérgicos que se encontra amplamente °distribuído por todo o corpo, por exemplo, no tratogastrintestinal (Burks 1994 em Johnson L.R. ed., Physiologyof the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, parte depiloto.211-242). A histamina regula uma variedade de eventospatofisiológicos digestivos, tais como a secreção ácidagástrica, a mobilidade intestinal (Leurs et al., Br J.Pharmacol. 1991, 102, parte de piloto 179-185), respostasvaso motoras, respostas inflamatórias intestinais e reaçõesalérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995,108, 127-133). No cérebro dos mamíferos, a histamina ésintetizada em corpos celulares histaminérgicos que sãoencontrados centralmente no núcleo tuberomamilar dohipotálamo basal posterior. Dali, os corpos celulareshistaminérgicos projetam-se para va'rias regiões do cérebro(Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).
De acordo com o conhecimento atual, a histaminapromove a mediação de todas as suas ações tanto no CNS quantona periferia, através de quatro receptores de histaminadistintos, os receptores de histamina Hl, H2, H3 e H4.
Os receptores de H3 ficam predominantementelocalizados no sistema nervoso central (CNS). Como um auto-receptor, os receptores de H3 inibem constitutivamente asíntese e secreção de histamina proveniente de neurônioshistaminérgicos (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837;Arrang et al.,Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como hetero-receptores, os receptores de H3 também modulam a liberação deoutros neurotransmissores tais como acetilcolina, dopamina,serotonin e norepinefrina, entre outros, tanto no sistemanervoso central quanto nos órgãos periféricos, tais comopulmões, sistema cardiovascular e trato gastrintestinal(Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923;Blandina et al., em The Histamine H3 Receptor (Leurs RL andTimmermann H eds, 1998, parte de piloto 27-40, Elsevier,Amsterdam, The Netherlands)). Os receptores de H3 sãoconstitutivamente ativos, tendo com isto o significado de quemesmo sem histamina exógena, o receptor é tonicamenteativado. No caso de um receptor inibidor tal como o receptorde H3, esta atividade inerente provoca uma inibição tônica daliberação de neuro-transmissor. Conseqüentemente, poderá serimportante que um antagonista de H3R seja também dotado deatividade agonista inversa para bloquear os efeitos dehistamina exógena e para deslocar o receptor a partir da suaforma constitutivamente ativa (inibidora) para um estadoneutro.
A ampla distribuição de receptores de H3 no CNSde mamíferos indica a função fisiológica deste receptor.Conseqüentemente, foi proposto o potencial terapêutico de umobjetivo de desenvolvimento de nova droga em váriasindicações.
A administração de ligantes de H3R - comoantagonistas, agonistas inversos, agonistas ou agonistasparciais - pode influenciar os níveis de histamina ou asecreção de neuro-transmissores no cérebro e na periferia e,assim, pode ser de utilidade no tratamento de diversosdistúrbios. Esses distúrbios incluem obesidade, (Masaki etal.; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al.,European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), distúrbioscardiovasculares tais como infarto do miocárdio agudo,demência e distúrbios cognitivos, tais como distúrbio dehiperatividade de déficit de atenção (ADHD) e doença deAlzheimer, distúrbios neurológicos, tais como esquizofrenia,depressão, epilepsia, mal de Parkinson, e acessos ouconvulsões, distúrbios do sono, narcolepsia, dor, distúrbiosgastrintestinais, disfunção vestibular tal como MorbusMeniere, abuso de drogas e náusea de movimento (Timmermann,J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
Constitui, portanto, um objetivo da presenteinvenção proporcionar antagonistas respectivamente agonistasinversos receptores de H3 seletivos, que atuam diretamente.Esses antagonistas/agonistas inversos são de utilidade comosubstâncias terapeuticamente ativas, com particularidade notratamento e/ou prevenção de enfermidades que estãoassociadas com a modulação de receptores de H3.
Na presente descrição, o termo "alquila"isoladamente ou em combinação com outros grupos, refere-se aum radical de hidrocarboneto alifático saturado monovalentede cadeia normal ou ramificada de um a vinte átomos decarbono, preferentemente de um a dezesseis átomos de carbono,com maior preferência de um a dez átomos de carbono.O termo "alquila inferior" ou "Ci-C8-alquila",isoladamente ou em combinação, significa um grupo de alquilade cadeia normal ou cadeia ramificada com de 1 a 8 átomos decarbono, preferentemente um grupo de alquila de cadeia normalou ramificada com de 1 a 6 átomos de carbono eparticularmente preferido um grupo de alquila de cadeianormal ou ramificada com de 1 a 4 átomos de carbono.Exemplos de grupos de Ci-Cg-alquila de cadeia normal eramificada são metil, etil, propil, isopropil, butil,isobutil, tert-butil, os pentilos isoméricos, os hexilosisoméricos, os heptilos isoméricos e os octilos isoméricos,preferentemente metil e etil, e com maior preferência metil.
0 termo "cicloalquila" ou "C3-7-ciacloalquila"indica um grupo carbociclico saturado que contém de 3 a 7átomos de carbono, tais como ciclopropilo, ciclobutilo,ciclopentilo, cicloexilo ou cicloeptilo. Especialmentepreferidos são ciclopropilo, ciclopentilo e cicloexilo, com ociclopentilo sendo particularmente preferido.
0 termo "alcoxila inferior" refere-se ao grupoR'-O-, em que R' is alquila inferior e o termo "alquilainferior" tem o significado anteriormente indicado. Exemplosde grupos de alcoxila inferior são por exemplo, metoxi,etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.butoxie tert.butoxi, preferably metoxi e etoxi e com a maiorpreferência metoxi.
0 termo "alquilsolfonil" ou "alquilsulfonilinferior" refere-se ao grupo R'-S(O)2-, em que R' é alquilainferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dadoanteriormente. Exemplos de grupos de alquilsulfonil são, porexemplo, metilsulfonil ou etilsulfonil.
0 termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro,bromo e iodo, em que o fluoro, cloro e bromo são preferidos.
0 termo "halogenalquila inferior" ou "halogênio-Ci-e-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior taiscomo definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomosde hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído porum átomo de halogênio, preferentemente fluoro ou cloro, commaior preferência fluoro. Entre os grupos de alquilainferior halogenado preferidos encontram-se trifluorometilo,difluorometilo, fluorometilo e clorometilo, com otrifluorometilo sendo especialmente preferido.
O termo "halogenalcoxilo inferior" ou"halogênio-Ci-s-alcoxilo" refere-se aos grupos de alcoxiloinferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menosum dos átomos de hidrogênio do grupo de alcoxilo inferior ésubstituído por um átomo de halogênio, preferentemente fluoroou cloro, com maior preferência fluoro. Entre os grupos dealquila inferior halogenado preferidos encontram-setrifluorometoxilo, difluorometoxilo, fluorometoxilo eclorometoxilo, com o trifluorometoxilo sendo especialmentepreferido.
O termo "hidroxialquila inferior" ou "hidroxi-Ci-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais comodefinidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos dehidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por umgrupo hidroxila. Exemplos de grupos de hidroxialquilainferior são hidroximetilo ou hidroxietilo.
O termo "dialquilamino" refere-se ao grupo -Número de Reynolds'R", em que R' e R" são alquila inferior eo termo "alquila inferior" tem o significado dadoanteriormente. Um grupo de dialquilamino preferido édimetilamino.
O termo "forma um anel heterociclico saturado de4-, 5-, 6- ou 7-elementos opcionalmente contendo um outroheteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ouenxofre" refere-se a um anel N-heterociclico saturado, quepoderá opcionalmente conter um outro átomo de nitrogênio,oxigênio ou enxofre, tal como azetidinil, pirrolidinil,imidazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil,tiazolidinil, isotiazolidinil, piperidinil, piperazinil,morfolinil, tiomorfolinil, ou azepanil. Um "anelheterocíclico parcialmente não-saturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos" significa um anel heterocíclico tal como definidoanteriormente que contém uma aglutinação dupla, por exemplo,2,5-diidropirrolil ou 3,6-diidro-2H-piridinil. O anelheterocíclico pode ser não-substituído ou substituído por um,dois ou três grupos selecionados independentemente a partirde alquila inferior, alcoxil inferior e oxo. O anelheterocíclico também pode ser condensado com um anel defenil, sendo o dito anel de fenil não-substituído ousubstituído por um, dois ou três grupos selecionadosindependentemente a partir de alquila inferior, alcoxilinferior e halogênio. Um exemplo para esse anelheterociclico condensado é 3,4-diidro-1H-isoquinolina.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"refere-se àqueles sais que retêm a eficiência e propriedadesbiológicas das bases livres ou ácidos livres, que não sãobiologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais sãoformados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidofosfórico e assemelhados, preferentemente ácido clorídrico; eácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico,ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácidomaléico, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico,ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácidobenzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácidometanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína eassemelhados. Além disso, estes sais podem ser preparados apartir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânicapara o ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânicaincluem, sendo que não ficam a eles limitados, sais de sódio,potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio e assemelhados. Ossais derivados de bases orgânicas incluem, sendo que não sefica limitado aos mesmos, sais de aminas primárias,secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindoaminas substituídas que se apresentam naturalmente, aminascíclicas e resinas de permuta iônica básicas, tais comoresinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina,trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina,N-etilpiperidina, piperidina, polimina, e assemelhadas. 0composto da fórmula I também pode estar presente na forma dezuiterions. Sais farmaceuticamente aceitáveisparticularmente preferidos de compostos da fórmula I são ossais de cloridrato.
Os compostos da fórmula I também podem sersolvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode serrealizada no decorrer do processo de manufatura ou poderáocorrer, por exemplo, como uma conseqüência das propriedadeshigroscópicas de um composto de fórmula I inicialmenteanidrico (hidratação). 0 termo sais farmaceuticamenteaceitáveis também incluem solvatos fisiologicamenteaceitáveis.
"Isômeros" significa compostos que são dotadosde fórmulas moleculares idênticas, mas que diferem nanatureza ou na seqüência de aglutinação de seus átomos ouentão na disposição de seus átomos no espaço. Os isômerosque diferem na disposição de seus átomos no espaço sãodenominados "estereoisômeros". Os estereoisômeros que nãosão imagens especulares uns dos outros, são chamados de"diastereoisômeros", e os estereoisômeros que são imagensespeculares não suscetíveis de serem superpostas, sãochamados de "enantiômeros", ou por vezes isômeros ópticos.
Um átomo de carbono aglutinado a quatro substituintes nãoidênticos é chamado um "centro quiral".Em detalhe, a presente invenção refere-se aosda fórmula geral
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste defenil não-substituido ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir do grupoque consiste de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, alcoxila inferior,halogenalcoxila lower, ciano, pirrolil e hidroxialquilainferior,
tetraidronaftalenil não-substituido ou substituído com deum a quatro grupos selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de alquila inferior,halogênio, halogenalquila inferior, alcoxila inferior,halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolil ehidroxialquila inferior;benzo[1,3]dioxolil,benzo[1,4]dioxepinil,cicloalquila,piridil não-substituído ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir do grupoque consiste de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, alcoxila inferior,halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolil ehidroxialquila inferior,pirazinil não-substituído ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir do grupoque consiste de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, alcoxila inferior,halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolil ehidroxialquila inferior,tienil não-substituído ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir do grupoque consiste de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, alcoxila inferior,halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolil ehidroxialquila inferior, e
-CO-NR4R5, em que
R4 é hidrogênio ou alquila inferior,
R5 é fenil não-substituído ou substituído com um oudois grupos selecionados independentemente a partirdo grupo que consiste de alquila inferior,halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquilainferior, ou
R4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados formam um anel heterocíclicode 4-, 5-, 6- ou 7-elementos saturados ouparcialmente insaturados que contém opcionalmenteum outro heteroátomo selecionado a partir denitrogênio, oxigênio ou enxofre,sendo o dito anel heterocíclico saturadonão-substituído ou substituído por um, dois ou trêsgrupos selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de alquila inferior, halogênio,halogenalquila, hidroxila, hidroxialquila inferior,alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil,dialquilamino, carbamoil, alquilsulfonil inferior,e halogenalquilacarbonilamino inferior, ousendo condensado com um anel de fenil, sendo o ditoanel de fenil não-substituído ou substituído porum, dois ou três grupos selecionadosindependentemente a partir de alquila inferior,alcoxila inferior e halogênio;
R2 é hidrogênio ou alquila inferior;
R3 é C3-C8-alquila ou cicloalquila;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma concretização, a invenção refere-se aoscompostos da fórmula I, em que R1 é selecionado a partir dogrupo que consiste de
fenil não-substituído ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir do grupoque consiste de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, alcoxila inferior,halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolil ehidroxialquila inferior,
tetraidronaftalenil não-substituído ou substituído com deum a quatro grupos selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de alquila inferior,halogênio, halogenalquila inferior, alcoxila inferior,halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolil ehidroxialquila inferior;benzo[1,3]dioxolil,benzo[1,4]dioxopinil,cicloalquila,piridil não-substituido ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir do grupoque consiste de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, alcoxila inferior,halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolil ehidroxialquila inferior,pirazinil não-substituido ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir do grupoque consiste de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, alcoxila inferior,halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolil ehidroxialquila inferior, etienil não-substituído ou substituído com um ou doisgrupos que são selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, alcoxila inferior, halogenalcoxilainferior, ciano, pirrolil e hidroxialquila inferior.
Os compostos preferidos da fórmula I da presenteinvenção são compostos da fórmula I, em que R1 é fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionadosindependentemente a partir do grupo que consiste de alquilainferior, halogênio, halogenalquila inferior, alcoxilainferior, halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolil ehidroxialquila inferior.
De maior preferêcia são os compostos da fórmulaI, em que R1 é fenil substituído com um ou dois gruposselecionados independentemente a partir do grupo que consistede alquila inferior, halogênio, halogenalquila inferior,alcoxila inferior, halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolile hidroxialquila inferior.
Especialmente preferidos são os compostos dafórmula I, em que R1 é fenil substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir do grupo queconsiste de halogênio, alcoxila inferior, halogenalcoxilainferior e pirrolil, com esses compostos, em que R1 é fenilsubstituído com um ou dois grupos selecionados a partir dealcoxila inferior ou halogenalcoxila inferior, sendo os maispreferidos.
De acordo com outra concretização, a invençãorefere-se aos compostos da fórmula I tal como descritaanteriormente neste contexto, em que R1 é -CO-NR4R5 e em queR4 é hidrogênio ou alquila inferior,
R5 é fenil não-substituído ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir do grupoque consiste de alquila inferior, halogênio, alcoxilainferior e hidroxialquila inferior, ou
R4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ouparcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementosopcionalmente que contém opcionalmente um outroheteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênioou enxofre,
sendo o ditto anel heterociclico saturadonão-substituido ou substituído por um, dois ou trêsgrupos selecionados independentemente a partir do grupoque consiste de alquila inferior, halogênio,halogenalquila, hidroxila, hidroxialquila inferior,alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil,dialquilamino, carbamoil, alquilsulfonyl inferior, ehalogenalquilacarbonilamino inferior, ou
sendo condensado com um anel de fenil, sendo o dito anelde fenil não-substituido ou substituído por um, dois outrês grupos selecionados independentemente a partir dealquila inferior, alcoxila inferior e halogênio.
Especialmente preferidos são aqueles compostosda fórmula I, em que R1 é -CO-NR4R5 e em que R4 e R5 emconjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãovinculados formam um anel heterociclico saturado ouparcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos quecontém opcionalmente um outro heteroátomo selecionado apartir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sendo o dito anelheterociclico não-substituído ou substituído por um, dois outrês grupos selecionados independentemente a partir do grupoque consiste de alquila inferior, halogênio, halogenalquila,hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo,fenil, benzil, piridil, dialquilamino, carbamoil, sulfonilalquila inferior, e halogenalquilacarbonilamino inferior, ousendo condensado com um anel de fenil, sendo o ditto anel defenil não-substituido ou substituído por um, dois ou trêsgrupos selecionados independentemente a partir de alquilainferior, alcoxila inferior e halogênio.
Ainda com maior preferência, R4 e R5 em conjuntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculadosformam um anel heterocíclico selecionado a partir do grupoque consiste de morfolina, piperidina, azepano, pirrolidina,azetidina e 3,4-diidro-lH-isoquinolina, em que o anel é não-substituído ou substituído por alquila inferior.
Igualmente preferidos são os compostos dafórmula I, em que R1 é -CO-NR4R5 e em que R4 é hidrogênio e R5é fenil não-substituído ou substituído com um ou dois gruposque são selecionados independentemente a partir do grupo queconsiste de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior ehidroxialquila inferior, com aqueles compostos em que R5 éfenil substituído por halogênio ou alcoxila inferior sendoespecialmente preferidos.
Além disso, são preferidos os compostos dafórmula I de acordo com a presente invenção em que R2 éhidrogênio.
São igualmente preferidos os compostos dafórmula I em que R2 é alquila inferior, com aqueles compostosem que R2 é metil sendo especialmente preferidos.Um outro grupo de compostos preferidos dafórmula I são aqueles em que R3 é C3-C8-alquila.
Especialmente preferidos são os compostos dafórmula I, em que R3 é isopropil ou isobutil.
Igualmente preferidos são os compostos dafórmula I, em que R3 é cicloalquila, com aqueles compostos emque R3 é ciclopentil sendo especialmente preferidos.
Exemplos dos compostos da fórmula I preferidossão os seguintes:
l-isopropil-4-(4-fenil-tiazol-2-il)-piperidina,
1-ciclopentil-4-(4-fenil-tiazol-2-il)-piperidina,
4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-il]-1-isobutil-piperidina,
4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-15 piperidina,
l-ciclopentil-4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
4-(4-cicloexil-tiazol-2-il)-1-isobutil-piperidina,
4-(4-cicloexil-tiazol-2-il)-1-ciclopentil-piperidina,
l-isobutil-4-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
l-isopropil-4-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
l-ciclopentil-4-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
4-[4-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-1-isobutil-piperidina,4- [4-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina
1-ciclopentil-4-[4-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
1-isobutil-4-[4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
1-isopropil-4-[4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
1-ciclopentil-4-[4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
2-[2-(l-isobutil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-3-metil-pirazina,
2-[2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-3-metil-pirazina,
1-isobutil-4-[4-(2-1rifluorometil-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,
1-ciclopentil-4-[4-(2-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
4-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-1-isobutil-piperidina,
4-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,
4-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-1-ciclopentil-piperidina,
4-[4-(3-flúoro-fenil)-tiazol-2-il]-1-isobutil-piperidina,
4-[4-(3-flúoro-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,
1-ciclopentil-4-[4-(3-fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
1-ciclopentil-4-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-piperidina,
4-[4-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il] -1-isopropil-piperidina,
4-[2-(l-isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-benzonitrilo,l-isopropil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,
l-isopropil-4-[4- (3-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,l-isopropil-4-(4-p-tolil-tiazol-2-il)-piperidina,
4-[4-(4-difluorometoxi-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,
4-[4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-tiazol-2-il] -1-isopropil-piperidina,
4-[4-(3,4-diidro-2H-benzo[b] [1,4]dioxepin-7-il)-tiazol-2-il] -1-isopropil-piperidina,
3-[2-(l-isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-benzonitrilo,l-isopropil-4-[4-(4-pirrolidin-l-il-fenil)-tiazol-2-il]- piperidina,
l-isopropil-4-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
l-isopropil-4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,
4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,
4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-tiazol-2-il)-1-isopropil-piperidina,
4-[4-(4-brorno-fenil)-5-metil-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,
l-isopropil-4-(4-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-piperidina,
l-isopropil-4-(4-tiofen-2-il-tiazol-2-il)-piperidina,
4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,
4-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,
4-[2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-benzonitrilo,
l-ciclopentil-4-[4- (4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,
l-ciclopentil-4-[4- (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-tiazol-2-il]-piperidina,
l-ciclopentil-4-[4 - (3-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
l-ciclopentil-4-[4-(4-difluorometoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
1-ciclopentil-4-[4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-tiazol-
2-il]-piperidina,
l-ciclopentil-4-[4-(3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-tiazol-2-il]-piperidina,
3-[2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-benzonitrilo,
l-ciclopentil-4-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,
l-ciclopentil-4-[4- (3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
l-ciclopentil-4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,
4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-tiazol-2-il)-1-ciclopentil-piperidina,
4-[4-(4-bromo-fenil)-5-metil-tiazol-2-il]-1-ciclopentil-piperidina,
4-[2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-piridina,
l-ciclopentil-4-(4-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-piperidina,
l-ciclopentil-4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
l-ciclopentil-4-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,
4-[4-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-1-ciclopentil-piperidina,
(4-cloro-fenil)-amida de ácido 2-(l-isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico,
[2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-(2-metil-pirrolidin-l-il)-metanona,
[2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-(3-metil-piperidin-l-il)-metanona,
[2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-(2-meti1-piperidin-l-il)-metanona,
azepan-l-il-[2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il] -metanona,
[2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-(3, 4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-metanona,
fenilamida de ácido 2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico,
(4-cloro-fenil)-amida de ácido 2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico,
(3-metoxi-fenil)-amida de ácido 2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico,
e os seus sais farmaceuticamente aceitável.
Especialmente preferidos são os seguintescompostos da formula I da presente invenção:
1-isopropil-4-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
1-ciclopentil-4-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
4-[4-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina
1-ciclopentil-4-[4-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
1-ciclopentil-4-[4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
4-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,
4-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-1-ciclopentil-piperidina,
1-isopropil-4-[4-(4-pirrolidin-l-il-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,
4-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,
l-ciclopentil-4-[4-(4-difluorometoxi-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,
4-[4-(4-brorno-fenil)-5-metil-tiazol-2-il]-1-ciclopentil-piperidina,
l-ciclopentil-4-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos de fórmula I e os ésteres farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da fórmula I constituemindividualmente concretizações preferidas da presenteinvenção.
Os compostos da fórmula I podem formar sais deadição ácida com ácidos, tais como ácidos farmaceuticamenteaceitáveis convencionais, por exemplo cloridrato, bromidrato,fosfato, acetato, fumarato, maleato,salicilato, sulfato,piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato emetanossulfato. São preferidos os sais de cloridrato. Damesma maneira, solvatos e hidratos dos compostos da fórmula Ie os seus sais formam parte da presente invenção.
Será apreciado que os compostos da fórmula geralI desta invenção podem ser derivados nos grupos funcionaispara proporcionarem derivados que são capazes de conversão devolta ao composto de origem in vivo. Encontram-se igualmentedentro do escopo desta invenção os derivados fisiologicamenteaceitáveis e metabolicamente instáveis que são capazes deproduzir os compostos de origem da fórmula geral I in vivo.
Um outro aspecto da presente invenção compreendeo processo para a manufatura de compostos da fórmula I talcomo definida anteriormente, processo esse que compreende:
em que R1 e R2 são tais como definidos anteriormente nestecontexto, preferentemente seu sal de bromidrato,com umaldeido ou cetona da fórmula III
R'R"C=0 in
em que R' é Ci-C7-alquila e R" é Ci-C6-alquila ouhidrogênio ou em que R' e R" formam em conjunto com o átomode carbono ao qual estão vinculados um anel de cicloalquila,para obter-se um composto da fórmula I
em que R1, R2 e R3 são tais como definidos anteriormente,e, se desejado,
converter o composto obtido em um sal farmaceuticamenteaceitável.
Compostos intermediários preferidos da fórmulaII são os seguintes:
bromidrato de 4-(feniltiazol-2-il)-piperidina,bromidrato de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,
bromidrato de 4-(4-cicloexil-tiazol-2-il)-piperidina,bromidrato de 4-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,bromidrato de 4-[4-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,
bromidrato de 4-[4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,bromidrato de 2-metil-3-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il) -pirazina,
bromidrato de 4-[4-(2-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,
bromidrato de 4-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,bromidrato de 4-[4-(3-fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,bromidrato de 4-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-piperidina,bromidrato de 4-[4-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
bromidrato de 4-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il)-benzonitrilo,bromidrato de 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
bromidrato de 4-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-tiazol-2-il]-piperidina,
bromidrato de 4-[4-(3-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,bromidrato de 4-(4-p-tolil-tiazol-2-il)-piperidina,bromidrato de 4-[4-(4-difluorometoxi-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,
bromidrato de 4-[4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-tiazol-2-il]-piperidina,
bromidrato de 4-[4-(3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-tiazol-2-il]-piperidina,
bromidrato de 3-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il)-benzonitrilo,
bromidrato de 4-[4-(4-pirrolidin-l-il-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
bromidrato de 4-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
bromidrato de 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
bromidrato de 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,
bromidrato de 4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-tiazol-2-il)-piperidina,
bromidrato de 4-[4-(4-bromo-fenil)-5-metil-tiazol-2-il] -piperidina,
dibromidrato de 4-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il)-piidina,
bromidrato de 4-(4-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-piperidina,
bromidrato de 4-(4-tiofen-2-il-tiazol-2-il)-piperidina,
bromidrato de 4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,
bromidrato de 4-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina, e
bromidrato de 4-[4- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina.
Um outro aspecto da presente invenção compreendeum processo para a manufatura de compostos da fórmula I talcomo definida anteriormente, em que R1 é -CO-NR4R5, processoesse que compreende:
a) acoplar um composto da fórmula IV
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em que R2 e R3 são tais como definidos anteriormente nestecontexto, com uma amina da fórmula V
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R4 e R5 são tais como definidos anteriormente nestecontexto,
para obter um composto da fórmula I-A
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R1 a R5 são tais como definidos anteriormente,e se desejado,
converter o composto obtido em um sal farmaceuticamenteaceitável.
De uma maneira mais detalhada, os compostos dafórmula I podem ser manufaturados pelos métodos fornecidosadiante, pel os métodos apresentados nos exemplos ou por meiode métodos análogos. Condições de reação apropriadas para asetapas de reação individuais são conhecidas de uma pessoaversada na técnica. Materiais de partida são ou encontradosdisponíveis comercialmente ou podem ser preparados pormétodos análogos aos métodos dados adiante, pelos métodosdescritos nas referências citadas no texto ou nos exemplos,ou por métodos conhecidos na técnica.
A preparação dos compostos da fórmula I dapresente invenção pode ser realizada por vias sintéticassucessivas ou convergentes. Sínteses da invenção encontram-se expostas no esquema seguinte. As proficiências requeridaspara a realização da reação e purificação dos produtosresultantes são conhecidas daqueles versados na técnica. Ossubstituintes e índices usados na descrição seguinte dosprocessos têm o significado fornecido anteriormente, a nãoser que indicado de forma contrária.
Os compostos da fórmula geral I podem serpreparados de acordo com o esquema 1 como se segue:
a) 4-tert-Butil éster de ácido tiocarbamoil-piperidina-1-carboxílico VII (que se encontra disponívelcomercialmente, CAS Registry No. 214834-18-1) pode serconvertido para tiazóis II pela variação de diversosprocedimentos descritos na técnica. Entretanto, achou-se conveniente fazer reagir VII com α-bromo cetonas (quese encontram ou disponíveis comercialmente, descritasanteriormente na literatura ou facilmente acessíveissinteticamente por meio de vários caminhos descritos naliteratura) na presença ou ausência de um solvente e coma presença ou ausência de uma base. Não existe qualquerrestrição particular quanto à natureza do solvente a serempregado, a partir do momento em que ele não tenhaefeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos eque ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em umacerta extensão. Exemplos para solventes adequadosincluem: etanol, metanol, dioxana, dimetilformamida eassemelhados. Não existe qualquer restrição particularquanto à natureza da base a ser empregada neste estágio,e qualquer base comumente usada neste tipo de reaçãopode ser igualmente empregada neste contexto. Exemplosde tais bases incluem trietilamina ediisopropiletilamina, e assemelhadas. A reação poderealizar-se sobre uma ampla gama de temperaturas, e atemperatura de reação exata não é da maior importânciapara a invenção. Achou-se ser conveniente realizar areação com aquecimento a partir da temperatura ambienteaté refluxo. O tempo requerido para a reação tambémpode variar amplamente, na dependência de muitosfatores, com particularidade a temperatura de reação e anatureza dos reagentes. Entretanto, um período desde0, 5 h até vários dias será usualmente suficiente paraproduzir os derivados de tiazol II ou os seus saisrespectivos.Esquema 1
<formula>formula see original document page 33</formula>
A alquilação de derivados de piperidina II pode serrealizada por vários métodos que são conhecidos daquelesversados na técnica (para as condições de reaçãodescritas na literatura que afetam essas reações vide,por exemplo: Comprehensive Organic Transformations: AGuide to Functional Group Preparations, 2nd Edition,Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY.1999). Para a aminação redutora agentes tais comocomplexo py-BH3, NaBH(OAc)3, NaCNBH3 podem ser empregadossob condições ácidas (por exemplo, aditivo de ácidoacético, Ti(iPrO)4, ZnCl2) ou sob condições básicas(nenhum aditivo) em um solvente tal como diclorometano(DCM), dicloroetano (DCE), tetraidrofurano (THF), etanolou as suas misturas sob temperaturas ambiente ouelevadas. Achou-se conveniente fazer reagir derivadosde piperidina II com uma quantidade excessiva de aldeidoou cetona apropriada (disponível comercialmente) napresença de uma quantidade excessiva de NaBH(OAc)3 sobcondições ácidas (ácido acético). Nos casos onde sefizeram reagir as piperidinas II com cetonas atemperatura de reação foi mudada da temperatura ambiente(usada nos casos onde as piperidinas II foram levadas areagir com aldeídos) para 40°C.
Os compostos da fórmula I, em que R1 é -CO-NR4R5,são preparados a partir de etil bromopiruvatos (VIII)seguindo-se o método descrito no esquema 2.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 34</formula>
c) tert-Butil éster de ácido 4-tiocarbamoil-piperidina-l-carboxílico VII (que se encontra disponívelcomercialmente) pode ser levado a reagir com um etilbromopiruvato VIII para se obterem os derivados detiazol IX. Não existe qualquer restrição particularquanto à natureza do solvente a ser empregado, a partirdo momento em que ele não tenha efeito adverso na reaçãoou nos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver osreagentes, pelo menos em uma certa extensão. Exemplospara solventes adequados incluem: etanol, metanol,dioxana e assemelhados. A reação pode ser realizadasobre uma ampla gama de temperaturas, e a temperatura dereação precisa não é da maior importância para ainvenção. Achou-se conveniente realizar a reação comaquecimento desde a temperatura ambiente até refluxo.
A aminação redutora da piperidina pode ser realizadatal como descrita na etapa b) anterior. Os inventoresacharam conveniente fazer reagir as piperidinas IX comuma quantidade em excesso do aldeido ou cetonaapropriada (disponível comercialmente) na presença deuma quantidade excessiva de NaBH(OAc)3 sob condiçõesácidas (ácido acético). Nos casos onde se faz reagiruma piperidina IX com cetonas a temperatura de reaçãofoi mudada da temperatura ambiente (usada nos casos ondese fez reagir a piperidinas II com aldeídos) para 40°C.
Os ésteres da fórmula X podem ser submetidos a reaçõesconsecutivas como clivagem da metade de éster de X sobvárias condições de reação a fim de acessar derivadosácidos IV. Entretanto, achou-se conveniente fazerreagir os ésteres X sob condições ácidas na presença ouausência de um solvente. Não existe qualquer restriçãoparticular sobre a natureza dos ácidos a seremempregados, desde que eles afetem a reação desejada.Exemplos para ácidos adequados incluem ácido acético,HCl e assemelhados. Não existe qualquer restriçãoparticular sobre a natureza do solvente a ser empregado,a partir do momento em que ele não tenha efeito adversona reação ou nos reagentes envolvidos e que ele possadissolver os reagentes, pelo menos em uma determinadaextensão. Exemplos para solventes adequados ou suasmisturas incluem: água, THF, dioxana e assemelhados. Areação pode ser realizada sobre uma ampla gama detemperaturas, e a temperatura de reação precisa não é damaior importância para a invenção. Achou-se convenienterealizar a reação com aquecimento desde a temperaturaambiente até refluxo. O tempo requerido para a reaçãotambém pode variar amplamente, na dependência de muitosfatores, com particularidade a temperatura de reação e anatureza dos reagentes. Entretanto, um período desde0,5 h até vários dias será usualmente suficiente paraproduzir os derivados ácidos IV.
O acoplamento dos ácidos carboxílicos com aminasencontra-se amplamente descrito na literatura e osprocedimentos são conhecidos daqueles versados natécnica (para as condições de reação descritas naliteratura que afetam essas reações vide, por exemplo:Comprehensive Organic Transformations: A Guide toFunctional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C.Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) . Osácidos carboxilicos IV podem ser convenientementetransformados para a amida respectiva através deacoplamento com uma amina HNR4R5 (V, seja disponívelcomercialmente ou acessível por vários métodos descritosnas referências ou por métodos conhecidos na técnica;tal como for apropriado) pelo emprego do uso dereagentes de acoplamento. Por exemplo, agentes deacoplamento tais como N,N'-carbonildiimidazol (CDI),N,N'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1— (3 —dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)metiIeno]-1H-1,2,3-triazol[4, 5-b]piridínio-3-óxido hexafluorofosfato (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N,Ν,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) eassemelhados podem ser igualmente empregados para afetaressa transformação. Achou-se conveniente realizar areação em um solvente tal como dimetilformamida (DMF) ena presença de uma base. Não existe qualquer restriçãoparticular sobre a natureza do solvente a ser empregado,a partir do momento em que ele não tenha efeito adversona reação ou nos reagentes envolvidos e que ele possadissolver os reagentes, pelo menos em uma certaextensão. Exemplos para solventes adequados ou suasmisturas incluem: DMF, diclorometano (DCM), dioxana eassemelhados. Não existe qualquer restrição particularquanto à natureza da base usada neste estágio, equalquer base comumente usada neste tipo de reação podeser igualmente empregada neste contexto. Exemplos detais bases incluem trietilamina e diisopropiletilamina eassemelhadas. A reação pode ser realizada sobre umaampla gama de temperaturas, e a temperatura de reaçãoprecisa não é da maior importância para a invenção.
Achou-se conveniente realizar a reação com aquecimentodesde a temperatura ambiente até refluxo. O temporequerido para a reação também pode variar amplamente,na dependência de muitos fatores, com particularidade atemperatura de reação e a natureza dos reagentes.
Entretanto, um período desde 0,5 h até vários dias seráusualmente suficiente para produzir os derivados deamida I-A.
Conforme se descreveu anteriormente, oscompostos da fórmula I da presente invenção podem ser usadoscomo medicamentos para o tratamento e/ou prevenção deenfermidades que estão associadas com a modulação dereceptores de H3.
Neste contexto, a expressão "enfermidadesassociadas com a modulação de receptores de H3" significaenfermidades que podem ser tratadas e/ou prevenidas pelamodulação de receptores de H3. Exemplos dessas enfermidadescompreendem obesidade, síndrome metabólica (síndrome X),enfermidades neurológicas incluindo doença de Alzheimer,demência, disfunção de memória relacionada com a idade,debilitação cognitiva suave, déficit cognitivo, distúrbio dehiperatividade de déficit de atenção, epilepsia, dorneuropática, dor inflamatória, enxaqueca, doença deParkinson, esclerose múltipla, choque, vertigem,esquizofrenia, depressão, vicio, enjôo de movimento edistúrbios do sono incluindo narcolepsia, e outrasenfermidades incluindo asma, alergia, respostas aéreasinduzidas por alergia, congestão, enfermidade pulmonarobstrutiva crônica e distúrbios gastrintestinais.
Em um aspecto preferível, a expressão"enfermidades associadas com a modulação de receptores de H3"refere-se a obesidade, síndrome metabólica (síndrome X), eoutros distúrbios de alimentação, em que a obesidade éespecialmente preferida.
Portanto, a invenção refere-se a composiçõesfarmacêuticas que compreendem um composto tal como definidoanteriormente e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamenteaceitável.
Além disso, a invenção refere-se aos compostostais como definidos anteriormente para o uso como substânciasterapeuticamente ativas, particularmente como substânciasterapeuticamente ativas para o tratamento e/ou prevenção deenfermidades que estão associadas com a modulação dosreceptores de H3.
Em uma outra concretização, a invenção refere-sea um método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidadesque estão associadas com a modulação de receptores de H3,método esse que compreende administrar uma quantidadeterapeuticamente ativa de um composto da fórmula I a um serhumano ou animal. Prefere-se um método para o tratamentoe/ou prevenção de obesidade.
A invenção refere-se ainda ao uso de compostosda fórmula I tal como definida anteriormente para otratamento e/ou prevenção de enfermidades que estãoassociadas com a modulação de receptores de H3.
Além disso, a invenção refere-se ao uso decompostos da fórmula I tal como definida anteriormente para apreparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevençãode enfermidades que estão associadas com a modulação dereceptores de H3. Prefere-se o uso de compostos da fórmula Ital como definida anteriormente para a preparação demedicamentos para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
Além disso, a presente invenção refere-se ao usode um composto da fórmula J para a manufatura de ummedicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em umpaciente que também está recebendo tratamento com um inibidorde lipases e com particularidade em que o inibidor de lipasesé.
Constitui um outro objetivo da presente invençãoproporcionar um método para o tratamento ou prevenção deobesidade e distúrbios relacionados com obesidade quecompreende a administração de uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto de acordo com a fórmula I emcombinação ou associação com uma quantidade terapeuticamenteefetiva de outras drogas para o tratamento de obesidade oudistúrbios alimentares, de maneira tal que em conjunto elesproporcionam alivio efetivo. Outras drogas que são adequadasincluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, agentesanoréticos, inibidores de lipases, inibidores de reapreensãode serotonin seletivos (SSRI) e agentes que estimulam ometaboli smo da gordura do corpo. Combinações ou associaçõesdos agentes mencionados anteriormente podem abrangeradministração separada, sucessiva ou simultânea.
O termo "inibidor de lipases" refere-se aoscompostos que são capazes de inibir a ação de lipases, porexemplo, lipases gástricas e pancreáticas.
Por exemplo, orlistat e lipstatin conforme descritos napatente U.S. N0 4.598.089, são potentes inibidores delipases. O lipstatin é um produto de origem microbiananatural, e o orlistat é o resultado de uma hidrogenação delipstat in. Outros inibidores de lipases incluem uma classede compostos comumente referidos como panciclinas. Aspanciclinas são análogos de orlistat Mutoh et al., 1994). Otermo "inibidor de lipases" refere-se também a inibidores delipases de aglutinação de polímeros, por exemplo, descritosno Pedido de Patente Internacional W099/34786 (GeltexPharmaceuticals Inc.). Estes polímeros são caracterizadospelo fato de que eles foram substituídos com um ou maisgrupos que inibem as lipases. 0 termo "inibidor de lipases"também compreende os sais farmaceuticamente aceitáveis destescompostos. O termo "inibidor de lipases" refere-sepreferentemente a tetraidrolipstatin. A administração de umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordocom a fórmula I em combinação ou associação com umaquantidade terapeuticamente efetiva de tetraidrolipstatin éespecialmente preferida.
0 tetraidrolipstatin (orlistat) é um compostoconhecido de utilidade para o controle ou prevenção deobesidade e hiperlipidemia. Vide a patente U.S. N04.598.089, concedida em 1 de julho de 1986, que também expõeprocessos para produzir orlistat e a patente U.S. N06.004.996, a qual expõe composições farmacêuticasapropriadas. Outras composições farmacêuticas adequadasencontram-se descritas, por exemplo, por exemplo, nos Pedidosde Patente Internacionais WO 00/09122 e WO 00/09123.Processos adicionais adequados para a preparação de orlistatencontram-se expostos nas publicações dos Pedidos de PatenteInternacionais Nos. 185.359, 189.577, 443.449 e 524.495.
Agentes anoréticos adequados de uso emcombinação com um composto da presente invenção incluem,sendo que não se fica limitado aos mesmos, APD356, aminorex,anfecloral, anfetamina, axoquina, benzfetamina, bupropion,clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex,clortermina, CP945598, ciclexedrina, CYT009-GhrQb,de xfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion,difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina,fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex,furfurilmetilanfetamina, levamfetamina, levofacetoperana,mazindol, mefenorex, metamfepramona, metanfetamina,metreleptin, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina,fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex,rimonabant, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778(Surinabant), extrato de planta esteróide (por exemplo, P57)e TM30338 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os agentes anoréticos de maior preferência sãosibutramina, rimonabant e fentermina.
Inibidores de reapreensão de serotonin seletivosadequados de uso em combinação com um composto da presenteinvenção incluem: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina esertralina, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Agentes adequados que estimulam o metabolismo dagordura do corpo incluem, sendo que não se fica limitado aosmesmos, agonista de hormônio de crescimento (por exemplo,AOD-9604).
O uso de um composto da fórmula I na manufaturade um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidadeem um paciente que também está recebendo tratamento com umcomposto selecionado a partir do grupo que consiste de uminibidor de lipases, um agente anorético, um inibidor dereapreensão de serotonin seletivo, e um agente que estimula ometabolismo da gordura do corpo, também constitui um objetivoda presente invenção.
O uso de um composto da fórmula I na manufaturade um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidadeem um paciente que também está recebendo tratamento com uminibidor de lipases, preferentemente com tetraidrolipstatin,também constitui um objetivo da presente invenção.Constitui outro objetivo preferido proporcionarum método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II(diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM)) em umser humano que compreende a administração de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto de acordo com afórmula I em combinação ou associação com uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um inibidor de lipases, comparticularidade em que o inibidor de lipases étetraidrolipstatin. Também, um objetivo da invenção é ométodo tal como descrito anteriormente para a administraçãosimultânea, separada ou sucessiva de um composto de acordocom a fórmula I e um inibidor de lipases, com particularidadetetraidrolipstatin.
Constitui ainda outro objetivo preferidoproporcionar um método de tratamento ou prevenção de diabetesdo Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina(NIDDM)) em um ser humano que compreende a administração deuma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto deacordo com a fórmula I em combinação ou associação com umaquantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
0 termo "agente anti-diabético" refere-se acompostos selecionados a partir do grupo que consiste de 1)agonistas de PPARy tais como pioglitazona (actos) orrosiglitazona (avandia), e assmelhados; 2) biguanidas taiscomo metformina (glucofage), e assemelhadas; 3)sulfoniluréias tais como glibenclamida, glimepirida (amaril),glipizida (glucotrol), gliburida (DiaBeta), e assemelhados;4) nonsulfoniluréias, tais como nateglinida (starlix),repaglimida (prandin), e assemelhados; 5) agonistas dePPARa/γ tais como GW-2331, e assemelhados; 6) DPP-IV-inibidores tais como LAF-237 (vildagliptin), MK-0431, BMS-477118 (saxagliptin) ou GSK23A e assemelhados; 7) ativadoresde Glucokinase, tais como os compostos expostos na, porexemplo, WO 00/58293 Al, e assemelhados; 8) inibidores de a-Glucosidase, tais como acarbose (precose) ou miglitol(gliset), e outros assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o método talcomo descrito anteriormente para a administração simultânea,separada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmulaI e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agenteanti-diabético.
O uso de um composto da fórmula I na manufaturade um medicamento para o tratamento e prevenção de diabetesdo Tipo II em um paciente que também está recebendotratamento com um agente anti-diabético também constitui umobjetivo da presente invenção.
Constitui ainda um objetivo preferidoproporcionar um método de tratamento ou prevenção dedislipidemias em um ser humano que compreende a administraçãode uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto deacordo com a fórmula I em combinação ou associação com umaquantidade terapeuticamente efetiva de um agente deabaixamento de lipideos.O termo "agente de abaixamento de lipídeos"refere-se a compostos selecionados a partir do grupo queconsiste de 1) seqüestrastes de ácido de bilis, tais comocolestiramina (questran), colestipol (colestid), eassemelhados; 2) HMG-CoA inibidores de reductase, tais comoatorvastatin (Iipitor), cerivastatin (baycol), fluvastatin(Iescol), pravastatin (pravachol), simvastatin (zocor) eassemelhados; 3) inibdores de absorção de colesterol taiscomo ezetimibe, e assemelhados; 4) inibidores de CETP, taiscomo torcetrapib, JTT 705, e assemelhados; 5) PPARa-agonistastais como beclofibrato, gemfibrozil (Iopid) , fenofibrato(Iipidil), bezafibrato (bezalip), e assemelhados; 6)inibidores de síntese de lipoproteínas, tais como niacina, eassemelhados; e 7) agonistas receptores de niacina, tais comoácido nicotínico, e assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o método talcomo descrito anteriormente para a administração simultânea,separada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmulaI e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente deabaixamento de lipídeos.
Também constitui um objetivo da presenteinvenção o uso de um composto da fórmula I na manufatura deum medicamento para o tratamento e prevenção de dislipidemiasem um paciente que também está recebendo tratamento com umagente de abaixamento de lipídeos.
Constitui um outro objetivo preferidoproporcionar um método de tratamento ou prevenção dehipertensão em um ser humano que compreende a administraçãode uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto deacordo com a fórmula I em combinação ou associação com umaquantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
0 termo "agente anti-hipertensivo" ou "agente deabaixamento de pressão sangüínea" refere-se a compostosselecionados a partir do grupo que consiste de 1) Inibidoresde Angiotensin-converting Enzyme (ACE) incluindo benazepril(Iotensin), captopril (capoten) , enalapril (vasotec),fosinopril (monopril), lisinopril (prinivil, zestril),moexipril (univasc), perindopril (coversum), quinapril(accupril), ramipril (altace), trandolapril (mavik), e outrosassemelhados; 2) Antagonistas Receptores de Angiotensin IIReceptor, incluindo candesartan (atacand), eprosartan(teveten), irbesartan (avapro) , losartan (cozaar),telmisartan (micadisc), valsartan (diovan) , e outrosassemelhados; 3) Bloqueadores Adrenérgicos (periféricos oucentrais) tais como os bloqueadores beta-adrenérgicosincluindo acebutolol (sectrol), atenolol (tenormin),betaxolol (kerlone), bisoprolol (zebeta), carteolol(cartrol), metoprolol (lopressor; toprol-XL), nadolol(corgard), penbutolol (Ievatol) , pindolol (visken),propranolol (inderal), timolol (blockadren) e assemelhados;bloqueadores adrenérgicos alfa/beta, incluindo carvedilol(coreg), labetalol (normodyne), e outros assemelhados;bloqueadores adrenérgicos alfa-1, incluindo prazosin(minipress), doxazosin (cardura), terazosin (hytrin),phenoxybenzamine (dibenzyline), e outros assemelhados;bloqueadores adrenérgicos-neuronais periféricos, incluindoguanadrel (hylorel), guanethidine (ismelin), reserpine(serpasil), e outros assemelhados; bloqueadores adrenérgicosalfa-2, incluindo a-metildopa (aldomet), clonidine(catapres), guanabenz (wytensin), guanfacine (tenex), eoutros assemelhados; 4) Dilatadores de Vasos Sangüíneos(Vasodilatadores) incluindo hydralazine (apresoline) ,minoxidil (Ionitren), clonidine (catapres), e outrosassemelhados; 5) Bloqueadores de Canal de Cálcio, incluindoamlodipine (norvasc), felodipine (plendil), isradipine(dynacirc), nicardipine (cardine sr), nifedipine (procardia,adalat), nisoldipine (sular), diltiazem (cardizem), verapamil(isoptil), e outros assemelhados; 6) Diuréticos, tais comotiazidas e agentes semelhantes a tiazidas, incluindohidroclorotiazida (hydrodiuril, microzide), clorotiazida(diuril), clortalidona (hygroton), indapamida (Iozol),metolazona (mykrox), e outros assemelhados; diuréticos dealça, tais como bumetanida (bumex) e furosemida (Iasix),ácido etacrínico (edecrin), torsemida (demadex), e outrosassemelhados; diuréticos de moderação de potássio, incluindoamiloride (midamor), triamterene (dyrenium) , spironolactona(aldactone), e a tiamenidina (symcor) e outros assemelhados;7) Inibidores de Hidroxilase de Tirosina, incluindometirosina (demser), e outros assemelhados; 8) Inibidores deEndopeptidase Neutra, incluindo BMS-186716 (omapatrilat), UK-79300 (candoxatril) , ecadotril (sinorphan), BP-1137(fasidotril), UK-79300 (sampatrilat) e outros assemelhados; e9) Antagonistas de Endotélio, incluindo tezosentan(R00610612), A308165, e outros assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o método talcomo descrito anteriormente para a administração simultânea,separada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmulaI e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agenteanti-hipertensivo.
O uso de um composto da fórmula I na manufaturade um medicamento para o tratamento e prevenção dehipertensão em um paciente que também está recebendotratamento com agente anti-hipertensivo, também constitui umobjetivo da presente invenção.
Os compostos da fórmula I e os seus saisfarmaceuticamente aceitáveis possuem propriedadesfarmacológicas valiosas. Especificamente, constatou-se queos compostos da presente invenção são bons agonistas dereceptores de histamina 3 (H3R) e/ou agonistas inversos.
O te ste exposto em seguida foi realizado a fimde se determinar a atividade dos compostos da fórmula (I).
Ensaio de aglutinação com 3H-(R)g-metil-histamina
Realizaram-se experiências de aglutinação desaturação utilizando-se membranas HR3-CH0 preparadas conformedescrito em Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J.Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218.
Incubou-se uma quantidade apropriada de membrana(60 a 80 μς proteína/cavidade) com concentrações crescentesde 3H-(R)α-metil-histamina dicloridrato (0,10 a 10 nM) .Aglutinação não específica foi determinada utilizando-se umexcesso de 200 vezes de (R)α-Metil-histamina diidrobrometofrio (concentração final de 500 nM) . A incubação foirealizada sob temperatura ambiente (em placas de cavidadesprofundas com agitação durante três horas). 0 volume finalem cada cavidade foi de 250 μΐ. A incubação foi seguida porrápida filtragem em filtros GF/B (pré-embebidos com 100 μΐ de0,5% PEI em Tris 50 mM com agitação a 200 rpm durante duashoras). A filtragem foi realizada utilizando-se um colhedorde células e as placas de filtro foram então lavadas cincovezes com amortecedor de lavagem esfriado com gelo quecontinha 0,5 M NaCl. Depois da colheita, as placas foramsecadas a 55°C durante 60 minutos, então adicionou-se fluidode cintilação (Microscint 40, 40 microl em cada cavidade) e aquantidade de radioatividade foi determinada em Packard top-counter depois de agitação das placas durante duas horas a200 rpm sob temperatura ambiente.
Amortecedor de Aglutinação: 50 mM Tris-HCl pH7,4 e 5 mM MgCl2X 6H20 pH 7,4. Amortecedor de Lavagem: 50 mMTris-HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2x6H20 e 0,5 M NaCl pH 7,4.
Medição indireta de afinidade de agonistasinversos de H3R: doze concentrações crescentes (variáveis de10 μΜ a 0,3 nM) dos compostos selecionados foram sempretestadas em experiências de aglutinação de competiçãoutilizando-se membrana da linha de células HR3-CHO humanas.Uma quantidade apropriada de proteína, por exemplo,aproximadamente 500 cpm de aglutinação de RAMH sob Kd, foramincubadas durante 1 hora sob temperatura ambiente em 250 μΐvolume final em placas de 96 cavidades na presença de 3H-(R)α-metil-histamina (1 nM concentração final = Kd).Aglutinação não específica foi determinada utilizando-se umexcesso de 200 vezes de diidrobrometo de (R)a-metil-histaminafrio.
Todos os compostos foram testados sob uma únicaconcentração em duplicatas. Os compostos que mostraram umaínibição de [3H]-RAMH de mais de 50% foram testados novamentepara se determinar IC50 em uma experiência de diluição emsérie. Calcularam-se KifS a partir de IC50 com base naequação de Cheng-Prusoff (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973)Biochem Pharmacol 22, 3099-3108).
Os compostos da presente invenção exibem valoresde Ki dentro da faixa de cerca de 1 nM até cerca de 1000 nM,preferentemente de cerca de 1 nM até cerca de 100 nM, e aindacom maior preferência cerca de 1 nM até cerca de 30 nM. Atabela seguinte mostra valores medidos para alguns compostosselecionados da presente invenção.
<table>table see original document page 64</column></row><table>
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais eésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados comomedicamentos, por exemplo, na forma de preparadosfarmacêuticos para administração entérica, parentérica outópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de formaperoral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidosrevestidos, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções,emulsões ou suspensões, de forma retal, por exemplo, na formade supositórios, de forma parenteral, por exemplo, na formade soluções de injeção ou soluções de infusão, outopicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ouóleos.
A produção dos preparados farmacêuticos pode serrealizada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoaversada na técnica, ao trazer os compostos de fórmula (I)descritos e os seus sais e ésteres farmaceuticamenteaceitáveis a uma forma de administração galênica em conjuntocom materiais carreadores sólidos ou líquidosterapeuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvantesfarmacêuticos usuais.
Materiais carreadores que são adequados são nãoapenas materiais carreadores inorgânicos, mas tambémmateriais carreadores orgânicos. Assim, por exemplo,lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácidoesteárico ou os seus sais poderão ser utilizados comomateriais carreadores para comprimidos, comprimidosrevestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Materiaiscarreadores adequados para cápsulas de gelatina macia são,por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto, na dependência da natureza doingrediente ativo, nenhum excipiente será requerido no casodas cápsulas de gelatina macia). Os materiais carreadoresque são adequados para a produção de soluções e xaropescompreendem, por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcarinvertido e outros assemelhados. Os materiais portadores quesão adequados para soluções injetáveis compreendem, porexemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais.Os materiais portadores que são adequados para supositórioscompreendem, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos,ceras, gorduras e polióis semilíquidos ou líquidos. Osmateriais carreadores que são adequados para preparadostópicos compreendem glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticose sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinaslíquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietilenoglicóis e derivados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes deumedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoamento deconsistência, agentes de aperfeiçoamento de aroma, sais paravariação de pressão osmótica, substâncias amortecedoras,solubilizantes, corantes e agentes dissimulantes eantioxidantes usuais entram em consideração como adjuvantesfarmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula (I) poderávariar dentro de amplos limites, dependentes da enfermidade aser controlada, da idade e da condição individual dopaciente, bem como da modalidade de administração e será,naturalmente, ajustada aos requisitos individuais em cadacaso particular. Para pacientes adultos, entra emconsideração uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000 mg,especialmente cerca de 1 a 100 mg. Na dependência da dosagemé conveniente administrar a dosagem diária em várias unidadesde dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêuticoscontêm cerca de 0,1-500 mg, de preferência 0,5-100 mg, de umcomposto da fórmula (I).
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar apresente invenção de maneira mais detalhada. Não obstante,os mesmos não se destinam a limitar o seu escopo de formaalguma.
EXEMPLOS
Exemplo 1
I-Isopropil-4-(4-fenil-tiazol-2-il)-piperidina
a) Etapa 1: Bromidrato 4-(4-fenil-tiazol-2-il)-piperidina(Intermediário 1)
Uma mistura de 1 g (4,1 mmol) de tert-butiléster de ácido 4-tiocarbamoil-piperidina-l-carboxílico(disponível comercialmente) e 0,816 g (4,1 mmol) de 2-bromo-1-fenil-etanona (disponível comercialmente) em 10 ml metanolfoi aubmetida a agitação a 70°C durante 22 horas. Depois deevaporação para secagem o resíduo foi suspenso em dietil étere filtrado. O resíduo lavado com dietil éter e secado sobvácuo para proporcionar 1,279 g (96%) do composto do titulona forma cristalina branca, (m/e): 245, 2 (MH+ (-HBr) ; 100%).
b) Etapa 2: l-Isopropil-4-(4-fenil-tiazol-2-il)-piperidina
Uma mistura de 24,5 mg (0,1 mmol) bromidrato 4-(4-fenil-tiazol-2-il)-piperidina, excesso de acetona eexcesso de triacetoxiboroidreto de sódio em 1 ml de THF e 20μΐ de ácido acético foi submetida a agitação sob temperaturaambiente durante 16 horas. Depois da adição de 0,2 ml deágua, 0,2 ml de metanol e 0,15 ml de NEt3 a mistura foipurificada por HPLC de preparação em eluição de fase inversacom um gradiente de acetonitrilo / água (0,1% NEt3) paraproporcionar depois de evaporação do produto frações 12,8 mg(45%) do composto do titulo, (m/e): 287,3 (MH+; 100%).
De acordo com o procedimento descrito na etapa 1para a síntese do intermediário 1 os outros intermediários 2a 33 foram preparados a partir de diferentes materiais departida tais como estão apresentados na Tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table>
De acordo com o procedimento descrito para asíntese do Exemplo 1 sintetizaram-se outros derivados detiaszol a partir dos respectivos intermediários listados naTabela 1 e os respectivos aldeídos ou cetonas mencionados naTabela 2. Nos casos onde se fizeram reagir os intermediáriosde tiazol com cetonas a temperatura de reação foi mudada datemperature ambiente (usada nos casos onde se fizeram reagirintermediários de tiazol com aldeídos) para 40°C. Osexemplos encontram-se compilados na Tabela 2 e compreendem doExemplo 2 ao Exemplo 64.Tabela 2
<table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table>
Exemplo 65
(4-Cloro-fenil)-amida de ácido 2-(l-isopropil-piperi-din-4-il)-tiazol-4-carboxíIico
a) Etapa 1; Etil éster de ácido 2-piperidin-4-il-tia-zol-4-carboxilicoUma mistura de 10 g (41 mmol) de tert-butiléster de ácido 4-tiocarbamoil-piperidina-l-carboxíIico(disponível comercialmente) e 7,98 g (41 mmol) de etilbromopiruvato (disponível comercialmente) em 120 ml de etanolfoi submetida a agitação a 70°C durante 90 minutos. Amistura foi evaporada para secagem, adicionou-se Na2CO3 aquosoe o resíduo foi extraído com etil acetato. As fasesorgânicas foram lavadas com NaCl aquoso, secadas com MgSO4 eevaporadas para secagem. 0 resíduo foi purificado em eluiçãode silica com DCM/MeOH/25% NH3 em água 100/20/1 paraproporcionar depois da evaporação frações do produto 7,28 g(74%) do composto do título na forma de um sólido castanhoclaro.
b) Etapa 2; Etil éster de ácido 2-(l-isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxíIico
Uma mistura de 2 g (8,3 mmol) etil éster deácido 2-piperidin-4-il-tiazol-4-carboxílico, 0,67 g acetona,1,2 ml de ácido acético e 2,47 g (11,6 mmol) detriacetoxiboroidreto de sódio em 20 ml de THF foi submetida aagitação a 40°C durante 18 horas. Depois de evaporação parasecagem o resíduo foi extraído com 3 χ 250 ml de etil acetatoe as fases orgânicas combinadas foram lavadas com 2xNaHC03,NaCl aquoso, secadas com MgSO4 e evaporadas paraproporcionarem 1,9 g (83%) do composto do título na forma deum sólido cor de laranja, (m/e): 283,0 (MH+; 100%).
c) Etapa 3: Ácido 2-(l-isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico; cloridrato
Uma mistura de 1,9 g (6,7 mmol) etil éster deácido 2-(l-isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico e5,7 ml de HCl aquoso (37%) em 13 ml de água foi submetida aagitação a 95°C durante 21 horas. A mistura foi evaporadapara secagem e usada sem qualquer outra purificação na etapaconsecutiva, (m/e): 255,3 (MH(-HCl)100%).
d) Etapa 4: (4-Cloro-fenil)-amida de ácido 2-(1-isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico
Uma mistura de 29,1 mg (0,1 mmol) de ácido 2-(1-isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico; cloridrato,35,3 mg (0,11 mmol) 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio tetrafluoroborato, 14,03 mg (0,11 mol) 4-cloroanilina e 140 ul (0,5 mmol) N-etildiisopropilamina em 1ml de DMF foi levada a reagir sob temperatura ambientedurante um período de tempo prolongado. A mistura foitratada com 50 μΐ de trietilamina e submetida a purificaçãopor HPLC de preparação em eluição de material de fase inversacom um gradiente de acetonitrila/água/trietilamina (0,05%).As frações de produto foram evaporadas para secagem paraproporcionarem 10,6 mg (29%) do composto do título. MS (m/e):364,1 (MH+, 100%).
Exemplo 66
[2-(1-Ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-(2-metil-pirrolidin-l-il)-metanona
a) Etapa 1: Etil éster de ácido 2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxíIico
De acordo com um procedimento descrito para asíntese do Exemplo 65b (etapa 2, etil éster de ácido (2-(1-isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxi-lico) o compostodo título foi sintetizado a partir de etil éster de ácido 2-piperidin-4-il-tiazol-4-carboxílico e ciclopentanona(disponível comercialmente). MS (m/e): 309,3 (MH+, 100%).
b) Etapa 2: ácido 2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxíIico
De acordo com o procedimento descrito para asíntese do Exemplo 65c (etapa 3, ácido (2-(1-isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico) o composto do títulofoi sintetizado a partir de etil éster de ácido 2-piperidin-4-il-tiazol-4-carboxílico. MS (m/e): 281,0 (MH+, 100%).
c) Etapa 3: [2-(l-Ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-(2-metil-pirrolidin-l-il)-metanona
De acordo com o procedimento descrito para asíntese do Exemplo 65d (etapa 4, ácido 2-(1-isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico (4-cloro-fenil)-amida) ocomposto do título foi sintetizado a partir de ácido 2- (1 —ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico e de 2-metilpirrolidina. MS (m/e): 348,4 (MH+, 100%).
De acordo com o procedimento descrito para asíntese do Exemplo 66 sintetizaram-se mais derivados detiazol amida a partir de ácido 2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico e a respectiva amina mencionada naTabela 3. Os exemplos encontram-se compilados na Tabela 3 ecompreendem do Exemplo 67 ao Exemplo 73.
Tabela 3
<table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table>Exemplo A
Comprimidos revestidos de película contendo osingredientes expostos em seguida podem ser manufaturados deuma maneira convencional:
Ingredientes
Núcleo:
Composto da formula (!)
Celulose microcristalina
Lactose hídrica
Povidone K30
Glicolato de amido de sódio
Estearato de magnésio
(Peso do Núcleo)
Revestimento de película:
Hidroxipropil metil celulose
Polyethylene glycol 6000
Talco
Óxido de ferro (amarelo)
Bióxido de titânio
PorComprimido
10,0 mg 200,0 mg
23,5 mg
60,0 mg
12,5 mg
12,5 mg
3,5 mg
0,8 mg
1,3 mg
0, 8 mg
0, 8 mg
43,5 mg70,0 mg15,0 mg17,0 mg
1,5 mg 4,5 mg
120,0 mg 350,0 mg
7,0 mg
1, 6 mg
2,6 mg
1, 6 mg
1,6 mg
0 ingrediente ativo é peneirado e misturado comcelulose microcristalina e a mistura é granulada com umasolução de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado émisturado com glicolato de amido de sódio e estearato demagnésio e comprimido para se proporcionarem núcleos de 120ou de 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados comuma solução / suspensão do revestimento de películamencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expostos emseguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 80</column></row><table>
Os componentes são peneirados e misturados epreenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composiçãoexposta em seguida:
<table>table see original document page 80</column></row><table>Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm osingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneiraconvencional:
<table>table see original document page 81</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em um fundidomorno dos outros ingredientes e a mistura é vazada emcápsulas de gelatina macia de dimensão apropriada. Ascápsulas de gelatina macia enchidas são tratadas de acordocom os procedimentos usuais.
Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes podemser manufaturados de uma maneira convencional:Composto da fórmula (I) 50,0 mg
Lactose, pó fino 1015,0 mg
Celulose microcrist. (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg
Polyvinylpyrrolidone K 30 10,0 mg
Estearato de magnésio 10,0 mg
Aditivos aromatizantes 1,0 mg
0 ingrediente ativo é misturado com lactose,celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio eentão granulado com uma mistura de polivinilpirrolidon emágua. O granulado é misturado com estearato de magnésio e osaditivos aromatizantes e vazado em sachês.

Claims (24)

1. - Compostos, caracterizados por compre-enderem a fórmula <formula>formula see original document page 83</formula> o em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste defenil não-substituido ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de alquila inferior, halogê-nio, halogenalquila inferior, alcoxila inferior,halogenalcoxila lower, ciano, pirrolil e hidroxi-alquila inferior,tetraidronaftalenil não-substituido ou substituídocom de um a quatro grupos selecionados indepen-dentemente a partir do grupo que consiste de al-quila inferior, halogênio, halogenalquila inferi-or, alcoxila inferior, halogenalcoxila inferior,ciano, pirrolil e hidroxialquila inferior;benzo[1,3]dioxolil,benzo[1,4]dioxepinil,cicloalquila,piridil não-substituído ou substituído com um oudois grupos selecionados independentemente a par-tir do grupo que consiste de alquila inferior,halogênio, halogenalquila inferior, alcoxila in-ferior, halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolile hidroxialquila inferior,pirazinil não-substituido ou substituido com um oudois grupos selecionados independentemente a par-tir do grupo que consiste de alquila inferior,halogênio, halogenalquila inferior, alcoxila in-ferior, halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolile hidroxialquila inferior,tienil não-substituido ou substituido com um oudois grupos selecionados independentemente a par-tir do grupo que consiste de alquila inferior,halogênio, halogenalquila inferior, alcoxila in-ferior, halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolile hidroxialquila inferior, eR2 é hidrogênio ou alquila inferior;R3 é C3-C8-alquila ou cicloalquila;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. - Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 éselecionado a partir do grupo que consiste defenil não-substituido ou substituido com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partirdo grupo que consiste de alquila inferior, halo-gênio, halogenalquila inferior, alcoxila inferi-or, halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolil ehidroxialquila inferior,tetraidronaftalenil não-substituido ou substituidocom de um a quatro grupos selecionados indepen-dentemente a partir do grupo que consiste de al-quila inferior, halogênio, halogenalquila inferi-or, alcoxila inferior, halogenalcoxila inferior,ciano, pirrolil e hidroxialquila inferior;benzo[1,3]dioxolil,benzo[1,4]dioxopinil,cicloalquila,piridil não-substituido ou substituído com um oudois grupos selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de alquila inferior,halogênio, halogenalquila inferior, alcoxila in-ferior, halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolile hidroxialquila inferior,pirazinil não-substituido ou substituído com um oudois grupos selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de alquila inferior,halogênio, halogenalquila inferior, alcoxila in-ferior, halogenalcoxila inferior, ciano, pirrolile hidroxialquila inferior, etienil não-substituído ou substituído com um oudois grupos que são selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de alquila inferior, halo-gênio, halogenalquila inferior, alcoxila inferior, ha-logenalcoxila inferior, ciano, pirrolil e hidroxialqui-la inferior.
3. Compostos da fórmula I, de acordo comas reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo fato deque R1 é fenil não-substituído ou substituído com um oudois grupos selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de alquila inferior, halogênio, ha-logenalquila inferior, alcoxila inferior, halogenalco-xila inferior, ciano, pirrolil e hidroxialquila inferi-or.
4. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadospelo fato de que R1 é fenil substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir do gru-po que consiste de alquila inferior, halogênio, haloge-nalquila inferior, alcoxila inferior, halogenalcoxilainferior, ciano, pirrolil e hidroxialquila inferior.
5. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadopelo fato de que R1 é fenil substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir do gru-po que consiste de halogênio, alcoxila inferior, halo-genalcoxila inferior e pirrolil.
6. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadospelo fato de que R2 é hidrogênio.
7. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadospelo fato de que R2 é alquila inferior.
8. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadospelo fato de que R3 é C3-C8-alquila.
9. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadospelo fato de que R3 é isopropil ou isobutil.
10. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadospelo fato de que R3 é cicloalquila,
11. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 10, caracteri-zados pelo fato de que R3 é ciclopentil
12. Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados pelo fato de seremselecionados a partir do grupo que consiste de:-l-isopropil-4-(4-fenil-tiazol-2-il)-piperidina,-1-ciclopentil-4-(4-fenil-tiazol-2-il)-piperidina,-4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-il]-1-isobutil-piperidina,-4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,-l-ciclopentil-4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,-4-(4-cicloexil-tiazol-2-il)-1-isobutil-piperidina,-4-(4-cicloexil-tiazol-2-il)-1-ciclopentil-piperidina,-l-isobutil-4-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,-l-isopropil-4-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,-l-ciclopentil-4-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,-4-[4-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-1-isobutil-piperidina,-4-[4-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina-1-ciclopentil-4- [4-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,-1-isobutil-4-[4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,-1-isopropil-4-[4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,-1-ciclopentil-4-[4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,-2-[2-(l-isobutil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-3-metil-pirazina,-2-[2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-3-metil-pirazina,-1-isobutil-4-[4-(2-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,-1-ciclopentil-4- [4-(2-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,-4-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-1-isobutil-piperidina,-4-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,-4-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-1-ciclopentil-piperidina,-4-[4-(3-fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-1-isobutil-piperidina,-4-[4-(3-fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,-l-ciclopentil-4-[4-(3-fluoro-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,-l-ciclopentil-4-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il) -piperidina,-4-[4-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il] -1-isopropil-piperidina,-4-[2-(l-isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il] -benzonitrilo,-l-isopropil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,-l-isopropil-4-[4-(3-metoxi-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,-l-isopropil-4-(4-p-tolil-tiazol-2-il)-piperidina,-4-[4-(4-difluorometoxi-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,-4-[4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,-4-[4-(3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-tiazol--2-il]-1-isopropil-piperidina,-3-[2-(l-isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-benzonitrilo,-1-isopropil-4-[4-(4-pirrolidin-l-il-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,-1-isopropil-4-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,-1-isopropil-4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,-4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,-4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-tiazol-2-il)-1-isopropil-piperidina,-4-[4-(4-bromo-fenil)-5-metil-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,-1-isopropil-4-(4-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-piperidina,-1-isopropil-4-(4-tiofen-2-il-tiazol-2-il)-piperidina,-4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,-4-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,-4-[2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-benzonitrilo,-1-ciclopentil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,-1-ciclopentil-4 - [4 - (5,5,8,8-tetrametil-5, 6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-tiazol-2-il]-piperidina,-1-ciclopentil-4-[4-(3-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,-l-ciclopentil-4-[4-(4-difluorometoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,-l-ciclopentil-4-[4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-tiazol-2-il]-piperidina,-l-ciclopentil-4-[4-(3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-tiazol-2-il]-piperidina,-3-[2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-benzonitrilo,-l-ciclopentil-4-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,-l-ciclopentil-4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,-l-ciclopentil-4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,-4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-tiazol-2-il)-1-ciclopentil-piperidina,-4-[4-(4-brorno-fenil)-5-metil-tiazol-2-il]-Ι-clopentil -piperidina,-4-[2-(l-ciclopentil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il] -piridina,l-ciclopentil-4-(4-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-piperidina,l-ciclopentil-4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,l-ciclopentil-4-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,-4-[4-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-1-ciclopentil-piperidina,-e os seus sais farmaceuticamente aceitável.
13. - Compostos da formula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados pelo fato de seremselecionados a partir do grupo que consiste de:l-isopropil-4-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,l-ciclopentil-4-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il] -piperidina,-4-[4-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidinal-ciclopentil-4-[4-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,l-ciclopentil-4-[4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,-4-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,-4-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-1-ciclopentil-piperidina,-l-isopropil-4-[4-(4-pirrolidin-l-il-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,-4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,-4-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il]-1-isopropil-piperidina,-l-ciclopentil-4-[4-(4-difluorometoxi-fenil)-tiazol-2--il]-piperidina,-4-[4-(4-bromo-fenil)-5-metil-tiazol-2-il] -1-ciclopentil-piperidina,-l-ciclopentil-4-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piperidina,-e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
14. - Processo para a manufatura de compos-tos, conforme descrito em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que esse pro-cesso compreende:fazer reagir um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 93</formula> em que R1 e R2 são tais como definidos na reivindi-cação 1, com um aldeido ou cetona da fórmula III<formula>formula see original document page 94</formula>em que R' é Ci-C7-alquila e R" é Ci-C6-alquila ouhidrogênio ou em que R' e R" formam em conjunto com oátomo de carbono ao qual estão vinculados um anel decicloalquila,para obter-se um composto da fórmula Iem que R1, R2 e R3 são tais como definidos na rei-vindicação 1,e, se desejado,converter o composto obtido em um sal farmaceuticamenteaceitável.
15. Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 13, caracterizados por serem ma-nufaturados pelos processos de acordo com a reivindica-ção 14.
16. Composições farmacêuticas, caracteri-zadas pelo fato de compreenderem um composto conformedescrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, eum carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitá-veis .
17. Composições farmacêuticas, de acordocom a reivindicação 16, caracterizadas pelo fato de se-rem para o tratamento e/ou prevenção de enfermidadesque estão associadas com a modulação de receptores deΗ3.
18. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato deserem para o uso como substâncias terapeuticamente ati-vas.
19. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 13, caracterizados por serem pa-ra o uso como substâncias terapeuticamente ativas parao tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estãoassociadas com a modulação de receptores de H3.
20. - Uso de compostos, conforme descritoem qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracteri-zado por ser para a preparação de medicamentos para otratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão as-sociadas com a modulação de receptores de H3.
21. - Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por ser para o tratamento e/ou pre-venção de obesidade.
22. - Uso de um composto da fórmula I, con-forme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser para a manufatura de um medi-camento para o tratamento ou prevenção de obesidade emum paciente que também está recebendo tratamento com uminibidor de lipases.
23. - Uso de um composto da fórmula I, con-forme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por ser para a manufatura de um medi-camento para o tratamento ou prevenção de diabetes dotipo II em um paciente que também está recebendo trata-mento com um agente anti-diabético.
24. Uso de um composto da fórmula I, con-forme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser para a manufatura de um medi-camento para o tratamento ou prevenção de dislipidemiasem um paciente que também está recebendo tratamento comum agente de abaixamento de lipideos.
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