BRPI0711893A2

BRPI0711893A2 - composição farmacêutica estável contendo docetaxel e método de fabricação da mesma

Info

Publication number: BRPI0711893A2
Application number: BRPI0711893-7A
Authority: BR
Inventors: Nam Ho Kim; Jin Young Lee; Jae-Sun Kim; Nam Kyu Lee; Woo Jae Jang; Joon Gyo Oh; Yoon-Jung Lee; Woong Sik Kim; Jin-Heung Sung; Key An Um
Original assignee: Sk Chemicals Co Ltd
Priority date: 2006-05-22
Filing date: 2007-05-22
Publication date: 2012-01-10
Also published as: EP2019664B1; CA2653124C; EA200870559A1; NO20084932L; HK1128874A1; KR20090101145A; NZ573202A; TNSN08475A1; ZA200809998B; IL195459A; ES2560641T3; GEP20115200B; EA014071B1; US8791152B2; EP2019664A1; KR20070112725A; WO2007136219A1; MA30501B1; CN101484137A; AU2007252371A1

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA ESTáVEL CONTENDO DOCETAXEL E MéTODO DE FABRICAçãO DA MESMA A presente invenção está relaciona a uma composição farmacêutica estável para injeção contendo docetaxel e um método para preparação da mesma. Mais particularmente, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para injeção contendo docetaxel possuindo uma melhor estabilidade de armazenamento do que as medicações convencionais, a qual é preparada pela dissolução de docetaxel, um composto insolúvel em água, em água destilada após misturá-lo com ciclodextrina (CD) e um polímero solúvel em água, como hidroxipropil metilcelulose (HPMC), polietileno glicol (PEG) ou polivinilpirrolidona (PVP) e liofilizar a mistura, e um método para prepará-la.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL CONTENDO DOCETAXEL E MÉTODO DE FABRICAÇÃO DA MESMA

Campo Técnico

A presente invenção relaciona-se a uma composição farmacêutica estável para injeção contendo docetaxel e um método para preparação da mesma. Mais particularmente, a presente invenção relaciona-se a uma composição farmacêutica para injeção contendo docetaxel com estabilidade de armazenamento melhorada se comparada àquela de medicações convencionais, preparada pela dissolução de docetaxel, um composto solúvel em água, em água destilada após misturá-lo com ciclodextrina (CD) e um polímero solúvel em água, como hidroxipropil metilcelulose (HPMC), polietileno glicol (PEG) ou polivinilpirrolidona (PVP) e liofilizar a mistura, e um método para prepará-la.

Estado da técnica

O Docetaxel é um agente anticancerígeno efetivo no tratamento de cânceres celular não reduzido de pulmão, mama, ovário, cabeça e cervical. Ele é comercialmente disponibilizado sob a marca Taxotere® por Sanofi-Aventis. O docetaxel é um taxóide semi-sintético altamente lipofílico, mas é praticamente insolúvel em água. 0 docetaxel é atualmente distribuído em uma embalagem tipo cartão bolha, consistindo de uma dose única de Taxotere contendo docetaxel dissolvido em ampola de polissorbato 80 e uma ampola de solvente de dose única para Taxotere contendo 13% (p/p) de etanol, onde os dois mencionados acima são misturados entre si para preparar uma pré-mistura com uma solubilidade de 10 mg/mL e então adicionado em uma bolsa de infusão contendo solução salina fisiológica. A solução de infusão final deveria possuir uma concentração de docetaxel variando de 0,3 a 0,9 mg/mL. Se a concentração for superior a 0,9 mg/mL, pode haver precipitação. Adicionalmente, pode ocorrer reação de hipersensibilidade devido ao uso de polissorbato 80 e a presença de etanol pode incorrer em reações colaterais.

WO 98/30205 divulga um método para utilizar vitamina E com polietileno glicol como um tensoativo e U.S. 2004/0127551 divulga um método para utilizar vitamina E TPGS (succinato de D-α-tocoferil polietileno glicol 1000). Mas estes falham em obter uma composição estável contendo uma alta concentração de docetaxel.

A Patente Coreana de número 31083 9 divulga um método para prepara uma matriz de polivinilpirrolidona e mistura- la com etanol anidro e um solvente como ricinoleato de polioxietileno glicerol, polissorbato 80, etanol anidro e polietileno glicol para obter uma injeção. Entretanto, a invenção acima também não é vantajosa já que as substâncias que podem induzir alcoolismo ou reação de hipersensibilidade (etanol e polissorbato 80) estão incluídas.

WO 99/24073, depositada em 1997, divulga um método para aumentar a solubilidade de docetaxel em água utilizando-se ciclodextrina ao invés de um tensoativo. Mais particularmente, o docetaxel é dissolvido em uma pequena quantidade de etanol e a solução resultante é adicionada a uma solução de dextrose 5% de acetil-γ-ciclodextrina (Ac-γ- CD) ou hidroxipropilmetil-p-ciclodextrina (ΗΡ-β-CD). Então, o etanol é removido o quanto possível por evaporação ou outro método apropriado. Subseqüentemente, a liofilização é executada para se obter uma composição liofilizada desejada. Uma razão misturada adequada entre docetaxel e ciclodextrina é de 1:25 a 1:400 baseada em peso. Uma injeção obtida por diluição adicional da composição liofilizada resultante em uma solução de dextrose 5% possui uma concentração de 0,3 a 1,2 mg/mL e possibilita manter estabilidade física por mais de 72 horas.

Entretanto, esta invenção possui o problema que o etanol utilizado para dissolver o docetaxel pode não ser eliminado, e a precipitação pode ocorrer se a composição líquida resultante possuir uma concentração de docetaxel baixa. Além disso, uma vez que a liofilização é executada após o ajuste da concentração de docetaxel da composição líquida para 0,5 a 1,25 mg/mL, a substância seca possui um grande volume, levando a uma transferência menor para um único lote do mesmo Iiofilizante. Além disso, quando a composição liofilizada resultante é dissolvida ou diluída para uso, sua estabilidade física tende a reduzir e a composição liofilizada resultante não possui a solubilidade de 10 mg/mL, que é a solubilidade da solução pré-misturada de Taxotere. No caso de uma injeção para administração clínica ser preparada conforme divulgado na patente, dissolvendo-a a uma concentração de docetaxel de 0,5 a 1,25 mg/mL utilizando dextrose 5% ou solução salina 0,9%, cerca de 150 a 200 mg da substância devem ser utilizados considerando-se a dose clínica de 100 mg/m2.

Conseqüentemente, cerca de 150 a 200 mL de diluente são exigidos e é muito difícil preparar a injeção exigida.

Desta forma, há ainda uma necessidade pelo desenvolvimento de uma nova preparação farmacêutica que possa oferecer melhor estabilidade sob armazenamento e solubilidade quando comparada àquelas de formulação convencional e que não exija um agente de solubilização danoso como polissorbato ou etanol.

Divulgação da Invenção

Problema Técnico

Os presentes inventores completaram a presente invenção desenvolvendo uma composição farmacêutica para injeção contendo docetaxel com solubilidade e estabilidade melhoradas quando comparadas àquelas de agentes convencionais combinando-se docetaxel solúvel em água com hidroxipropil-P~ciclodextrina e um polímero solúvel em água como hidroxipropil metilcelulose (HPMC) , polietileno glicol (PEG) ou polivinilpirrolidona (PVP) em água destilada para melhorar a estabilidade de docetaxel em uma solução aquosa.

Desta forma, um objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica estável para injeção contendo docetaxel e um método para preparação da mesma.

Solução Técnica

A presente invenção relaciona-se a uma composição farmacêutica para injeção contendo docetaxel, ciclodextrina e um polímero solúvel em água como hidroxipropil metilcelulose. (HPMC) , polietileno glicol (PEG) ou polivinilpirrolidona (PVP).

A presente invenção também está relacionada a um método para preparar uma composição farmacêutica para injeção contendo docetaxel com estabilidade sob armazenamento superior, compreendendo:

1) misturar e dissolver docetaxel com ciclodextrina em um polímero solúvel em água selecionado a partir de hidroxipropil metilcelulose (HPMC), polietileno glicol (PEG) ou polivinilpirrolidona (PVP) em água destilada;

2) esterilizar e liofilizar a mistura resultante para se obter uma composição liofilizada; e

3) diluir a composição liofilizada em água destilada, solução de docetaxel ou uma solução salina fisiológica.

A seguir é fornecida uma descrição detalhada da presente invenção.

A presente invenção relaciona-se à preparação de uma composição farmacêutica estável para injeção compreendendo docetaxel em alta concentração dissolvendo-se docetaxel em água destilada contendo um polímero solúvel em água selecionado entre hidroxipropil metilcelulose (HPMC), polietileno glicol (PEG) ou polivinilpirrolidona (PVP) sem utilizar aditivo que cause efeito adverso, como etanol ou polissorbato.

O processo de preparação de uma composição farmacêutica para injeção contendo docetaxel de acordo com a presente invenção é descrito em detalhes aqui abaixo.

Na etapa 1, docetaxel é misturado com ciclodextrina e um polímero solúvel em água, em água destilada. Preferivelmente, o docetaxel utilizado na presente invenção é uma forma anidra ou uma forma de hidrato.

As ciclodextrinas possuem uma cavidade hidrofõbica de tamanho regular e protegem compostos hidrofóbicos do ambiente externo alojando-os na cavidade. Tipicamente, as ciclodextrinas são classificadas em α-ciclodextrina, β- ciclodextrina e γ-ciclodextrina, dependendo da propriedade e tamanho. Além dos três tipos mencionados acima, outros derivados de ciclodextrina podem ser utilizados na presente invenção. Preferivelmente, β-ciclodextrinas possuindo um diâmetro de cavidade variando de 6,0 a 6,5 Â ou derivados destas são utilizadas. Mais preferivelmente, hidroxipropil- β-ciclodextrina (HPBCD) , que é comercialmente disponibilizada como injeção e listada na Farmacopéia Européia, é utilizada. Preferivelmente, a ciclodextrina em 5 a 400 partes em peso, mais pref erivelmente 50 a 100 partes em peso, por 1 parte em peso de docetaxel. Se a ciclodextrina for utilizada excessivamente, a composição líquida se torna são viscosa que não consegue passar através de uma cavidade de filtro de papel de 0,22 μτη. Se a ciclodextrina utilizada for muito pouca, é impossível atingir solubilidade e estabilidade adequadas. Para a hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPBCD) , aquela possuindo um grau de substituição molecular (MS) de 0,2 a 1,0, mais pref erivelmente 0,4 a 0,8, é adequada. Se o grau de substituição molecular for muito baixo, a solubilidade será fraca. Por outro lado, se for muito alta, a composição se torna muito viscosa, tornando assim a manipulação difícil.

O polímero solúvel em água é utilizado na presente invenção para melhorar a solubilidade e estabilidade na solução e aumentar a solubilidade de ciclodextrina. Tipicamente, polietileno glicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP), carboximetilcelulose (CMC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroximetilcelulose (HMC), hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropiletilcelulose (HPEC), etc., são utilizados para este propósito. Preferivelmente, hidroxipropil metilcelulose (HPMC), polietileno glicol (PEG) ou polivinilpirrolidona (PVP) são utilizados na presente invenção. Para hidroxipropil metilcelulose (HPMC), aquela possuindo uma viscosidade de 5 a 100.000 cps é preferível, mais preferivelmente aquela possuindo uma viscosidade de 100 a 4.000 cps. Se a viscosidade da hidroxipropil metilcelulose (HPMC) for muito baixa, sua solubilidade e estabilidade reduzirão significativamente. Ao contrário, se a viscosidade for muito alta, a manipulação e preparação em uma injeção se tornam difíceis. Para o polietileno glicol (PEG), existem muitos produtos disponíveis possuindo um peso molecular médio variando de 300 a 150.000. Preferivelmente, aquele possuindo um peso molecular médio variando de 300 a 600 é utilizado para injeção. Particularmente os produtos, que se permite que sejam utilizados, possuindo um peso molecular médio de 300, 400 e 600, são utilizados. E para a polivinilpirrolidona, aquela possuindo um valor de K variando de 10 a 20 é preferido. Se o valor de K da polivinilpirrolidona for menor que 10, sua solubilidade e estabilidade diminuirão significativamente e, se ultrapassarem 20, a manipulação e preparação em uma injeção se tornarão difíceis.

O polímero solúvel em agua está preferencialmente compreendido entre 0,1-100 partes em peso, mais preferível entre 1,0-10,0 partes em peso, por 1 parte em peso de docetaxel. Se o polímero solúvel em água é utilizado em menos de 1,0 parte em peso, a melhora na solubilidade e estabilidade é mínima. Ao contrário, se utilizado acima de 10,0 partes em peso, a composição se torna muito viscosa, tornando a filtração e lavagem difíceis.

A água para injeção utilizada na presente invenção pode ser qualquer uma que possa ser utilizada como injeção. Preferivelmente, água destilada para injeção é utilizada.

A solução resultante é preparada em uma concentração de docetaxel de 1,5 a 20 mg/mL. Se a concentração é inferior a 1,5 mg/mL, o rendimento de um único lote do mesmo liofilizante diminui, resultando no aumento do custo de produção. Ao contrário, se a concentração é superior a 20 mg/mL, a viscosidade aumenta sem melhoria adicional da solubilidade de docetaxel, tornando o processo de esterilização posterior complicado.

Na etapa 2, a solução da mistura é aquecida e agitada para estabilização e liofilização após a esterilização para preparar uma composição liofilizada. A agitação é executada na faixa de temperatura de 5°C a 50°C, preferivelmente de 15°C a 30°C. A solução de mistura resultante é congelada a baixa temperatura e a pressão é reduzida entre -500C a - 80°C para liofilização. A composição liofilizada resultante possui cor branca a amarelo pálido.

A composição liofilizada resultante possui uma extraordinária estabilidade contra temperatura e umidade. Assim, ela pode ser armazenada por um longo período de tempo, facilmente preparada em injeção e pode resistir à temperatura e umidade dos processos de produção sem se decompor.

Além disso, uma vez que o etanol ou outros aditivos que podem causar reações de hipersensibilidade não estão presentes, a composição não é prejudicial ao corpo humano.

Na etapa 3, a composição liofilizada é diluída. 0 diluente pode ser qualquer solução que possa ser utilizada em injeções e, preferivelmente, água para injeção, solução de docetaxel ou uma solução salina fisiológica para injeção. A diluição é realizada em dois estágios. No primeiro estágio, a composição liofilizada é diluída com uma variedade de diluentes antes de ser preparada na injeção final. Uma concentração de diluição adequada de docetaxel é de 2 a 2 0,0 mg/mL, mais preferivelmente 2,5 a 10 mg/mL. Se a concentração for inferior a 2 mg/mL, um frasco de tamanho grande tem de ser utilizado, o que aumenta o custo e torna o manuseio difícil. Se a concentração for superior a 20,0 mg/mL, a solução se torna viscosa demais, tornando a subseqüente diluição difícil. No segundo estágio, a composição liofilizada é preparada em uma concentração clinicamente disponível de 0,2 a 2,0 mg/mL. A composição liofilizada é diluída em um frasco novamente com o diluente utilizado no primeiro estágio. Se a concentração for inferior a 0,2 mg/mL, uma grande quantidade deve ser injetada no paciente. Vantagens da invenção

Uma vez que a composição líquida e a composição liofilizada contendo docetaxel de acordo com a presente invenção possuem excelente estabilidade, elas podem ser armazenadas por um período de tempo consideravelmente longo, facilmente preparadas em injeção e também podem resistir à temperatura e umidade dos processos de produção sem se decomporem. Além disso, devido à ausência de etanol ou polissorbato, as composições não são prejudiciais a humanos.

Modos para Execução da Invenção

As modalidades práticas e atualmente preferidas da presente invenção são ilustradas conforme mostrado nos seguintes exemplos. Entretanto, será apreciado que aqueles habilitados na técnica podem, em consideração a esta divulgação, fazer modificações e melhorias no conceito e escopo da presente invenção.

Exemplos 1 a 12

32 mg de trihidrato de docetaxel, hidroxipropil metilcelulose (HPMC) ou polivinilpirrolidona (PVP) e hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPBCD) foram pesados e dissolvidos em água destilada para injeção à temperatura ambiente conforme mostrado na Tabela 1. A solução foi filtrada através de filtro de papel de 0,22 μτη e esterilizada. Após medição de solubilidade, o filtrado foi congelado em torno de -40°C e liofilizado para obter uma composição liofilizada. A solubilidade foi medida por cromatografia liquida utilizando um detector UV (23 0 nm) .

Tabela 1

<table>table see original document page 11</column></row><table> <table>table see original document page 12</column></row><table>

Exemplos 13 a 24

30 mg de docetaxel anidro, polivinilpirrolidona (PVP), HPMC ou polietileno glicol (PEG) e hidroxipropil-β- ciclodextrina (HPBCD) foram pesados e dissolvidos em água destilada para injeção à temperatura ambiente conforme mostrado na Tabela 2. A solução foi filtrada através de filtro de papel de 0,22 μπι e esterilizado. Após medição de solubilidade, o filtrado foi congelado em torno de -40°C e liofilizado para obter uma composição liofilizada. A solubilidade foi medida por cromatografia líquida utilizando um detector UV (23 0 nm).

Tabela 2

<table>table see original document page 12</column></row><table> <table>table see original document page 13</column></row><table>

Exemplo Comparativo 1

Uma composição liofilizada foi preparada igual ao Exemplo 19, exceto por não utilizar um polímero solúvel am água.

Exemplo Comparativo 2

Uma composição liofilizada foi preparada utilizando docetaxel e HPBCD como no Exemplo 1.10 da WO 99/24073. 60 mg de docetaxel foram dissolvidos em 3 mL de etanol e 3.000 mg de HPBCD foram adicionados. 60 mL de água purificada para injeção foram adicionados à mistura. A concentração da solução transparente resultante foi ajustada a 1 mg/mL. A solução resultante foi rapidamente congelada em gelo seco e liofilizada para se obter uma composição liofilizada em forma de pó. O conteúdo de docetaxel do pó era de 2% p/p.

Exemplo Comparativo 3

Uma composição liofilizada foi preparada de acordo com o método divulgado na Patente Coreana de número 0136722. 96 mg de trihidrato de docetaxel foram dissolvidos em 1.02 0 μΐ; de etanol anidro e 2.490 mg de polissorbato 80 foram adicionados. O etanol foi evaporado sob pressão reduzida a 30°C por 2 horas em um evaporador rotativo.

Exemplo Experimental 1 Teste de Estabilidade (estado líquido)

As composições liofilizadas foram preparadas nos

Exemplos 1 a 24 e os Exemplos Comparativos 1 e 3 foram transformados em uma solução adicionando-se água destilada para injeção. A mudança de estabilidade à temperatura ambiente foi monitorada medindo-se a concentração com HPLC.

Tabela 3

<table>table see original document page 14</column></row><table> <table>table see original document page 15</column></row><table>

As composições liofilizadas preparadas no Exemplo 24 e

Exemplo Comparativo 3 foram dissolvidas em solução salina 0,9% e diluídas a 2,0 mg/mL e testadas.

Table 4

<table>table see original document page 15</column></row><table> <table>table see original document page 16</column></row><table>

Conforme mostrado na Tabela 3, as composições liofilizadas de acordo com a presente invenção (Exemplos 1 a 24) mostraram melhor estabilidade em armazenamento que aquela do Exemplo Comparativo 1. Além disso, as composições liofilizadas de acordo com a presente invenção mostraram uma melhor estabilidade mesmo em estado diluído que aquela no Exemplo Comparativo 3, conforme mostrado na Tabela 4.

Exemplo Experimental 2: Teste de Estabilidade (estado seco)

A estabilidade das composições liofilizadas preparadas nos Exemplos 13 e 23 e Exemplos Comparativos 2 e 3 foi monitorada enquanto as mesmas eram mantidas sob condições de refrigeração (4°C), condições de armazenamento de longo prazo (25°C, 60% de HR) e condições aceleradas (40°C, 75% de HR; 50°C, 60% de HR) . A estabilidade foi avaliada com base na quantidade total de impurezas. Conforme mostrado na Tabela 5, as composições liofilizadas da presente invenção mostraram melhor estabilidade que aquelas dos Exemplos Comparativos 2 e 3.

Tabela 5

Classificação Inicial 2 semanas 4 semanas <table>table see original document page 17</column></row><table>

Embora as modalidades preferidas da presente invenção tenham sido divulgadas com propósitos ilustrativos, aqueles habilitados na técnica perceberão que várias modificações, adições e substituições são possíveis, sem se afastar do escopo e conceito inventivo da presente invenção conforme descrito nas reivindicações em anexo.

Claims

1. Composição farmacêutica estável para injeção contendo docetaxel que compreende docetaxel e ciclodextrina, caracterizada pelo fato de que pelo menos um polímero solúvel em água selecionado de hydroxipropilmetil celulose (HPMC), glicol de polietileno (PEG) ou polivinilpirrolidona (PVP), é adicionado.

2. Composição farmacêutica para injeção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o docetaxel está na forma anidrica ou em fôrma de trihidrato.

3. Composição farmacêutica para injeção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é contida 5-400 porções por peso por 1 porção por peso de docetaxel.

4. Composição farmacêutica para injeção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água é contido 0.1-100 porções por peso por 1 porção por peso do docetaxel.

5. Composição farmacêutica para injeção, reivindique -1, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é β- ciclodextrina ou um derivado da mesma.

6. Composição farmacêutica para injeção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é hidroxipropil-p-ciclodextrina.

7. Composição farmacêutica para injeção, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a hidroxipropil-p-ciclodextrina tem um grau da substituição molecular (MS) 0.2 a 1.0.

8. Composição farmacêutica para injeção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o hidroxipropil metilcelulose (HPMC) tem uma viscosidade variar de 5 a 100.000 cps.

9. Composição farmacêutica para injeção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o glicol de polietileno (PEG) tem um peso molecular médio variar de 300 a 600.

10. Composição farmacêutica para injeção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polivinilpirrolidona tem um K-valor variar de 10 a 20.

11. Método para preparar uma composição farmacêutica estável para injeção contendo docetaxel, caracterizado por compreender: - 1) mistura de docetaxel com ciclodextrina e um polímero solúvel em água selecionado de hidroxipropil metilcelulose (HPMC), glicol de polietileno (PEG) e polivinilpirrolidona (PVP) na água destilada; - 2) esterilização e liofilização da mistura resultante para preparar uma composição liofilizada; e - 3) diluição da composição liofilizada com a água destilada, solução de glicose ou uma solução salina fisiológica.