BRPI0711896A2

BRPI0711896A2 - sistemas e métodos de troca sem membrana microfluida usando filtração da extração de correntes de saìda de fluido.

Info

Publication number: BRPI0711896A2
Application number: BRPI0711896-1A
Authority: BR
Inventors: Edward F Leonard; Alan C West; Christian Paul Aucoin; Rdgar E Nanne
Original assignee: Univ Columbia
Priority date: 2006-05-22
Filing date: 2007-05-22
Publication date: 2012-07-17
Also published as: MX2008014732A; JP2010506599A; US8470180B2; US7727399B2; US20110062083A1; US20120103901A1; US8092684B2; US20100198131A1; EP2019658B1; WO2007137245A3; AU2007253702A1; WO2007137245A2; CA2652173A1; CN101534917A; US8097162B2; EP2019658A4; EP2019658A2; US20090139931A1; ATE542583T1; US20120292253A1

Abstract

SISTEMAS E MéTODOS DE TROCA SEM MEMBRANA MICROFLUIDA USANDO FILTRAçãO DA EXTRAçãO DE CORRENTES DE SAìDA DE FLUIDO. Um dispositivo, sistema e método para trocar componentes entre primeiro e segundo fluidos pelo contato direto em um canal microfluido. os fluidos fluem como camadas finas no canal. Um dos fluidos é passado através de um filtro ao deixar o canal e é reciclado através de um processador secundário o qual muda as propriedades do fluido. O fluido reciclado é reutilizado para posterior troca. O filtro exclui células de sangue do fluido reciclado e evita ou limita obstrução do filtro. O processador secundário remove resíduo metabólico e água por diafiltração.

Description

SISTEMAS E MÉTODOS DE TROCA SEM MEMBRANA MICROFLUIDA USANDO FILTRAÇÃO DA EXTRAÇÃO DE CORRENTES DE SAÍDA DE FLUIDO

Dados prioritários e incorporação por referência

Esse pedido reivindica a prioridade do pedido provisório americano de número de série 60/802.471, depositado em 22 de maio de 2006. Esse pedido é incorporado por referência como se completamente apresentado em sua totalidade aqui.

Campo da invenção

A invenção geralmente se refere a uma troca de componente entre fluidos. Mais especificamente, a invenção se refere à separação seletiva dos componentes de um fluido de amostra (por exemplo, fluido de sangue) por troca sem membrana microfluida.

Fundamento

Processamento extracorpóreo do sangue é conhecido por ter usos variados. Tal processamento pode ser usado, por exemplo, para fornecer tratamento de uma doença. Para tratar doença renal em estágio terminal, por exemplo, hemodiálise é a forma mais comumente empregada de processamento extracorpóreo para esse propósito. Extração de componentes do sangue pode ser usada para remover outros componentes para tratamento, tais como partículas virais livres e, no tratamento de falha cardíaca congestiva, para remover água e um grupo de eletrólitos não seletivos. Usos adicionais para processamento extracorpóreo incluem extrair componentes do sangue úteis em tratar condições de doença ou em pesquisa e/ou diagnóstico. Aferese do plasma (isto é, plasmaferese) e trombócitos, ou plaquetas, é o procedimento mais comumente empregado para esse propósito. Embora o presente pedido descreva primariamente processamento do sangue e questões relacionadas ao mesmo, muitos dos métodos descritos podem ser usados para processar outros fluidos também.

Muitas técnicas de processamento do sangue extracorpóreo diferentes têm sido desenvolvidas o que procura separar componentes do sangue. 0 componente que é para ser separado varia dependendo do propósito do processo. Será entendido que como usado aqui, sangue, ou fluido de sangue, se refere a um fluido tendo componentes do sangue. É desejável extrair componentes, tais como produtos metabólicos ou resíduos do fluido do sangue. Esses produtos metabólicos podem ser pequenas moléculas ou toxinas de peso molecular maior, geralmente chamadas de "moléculas do meio".

0 processo mais comum utiliza uma membrana artificial de área substancial, através da qual componentes do sangue selecionados são induzidos a fluir. Esse fluxo é geralmente induzido por uma diferença de transmembrana em ou concentração ou pressão, ou uma combinação dos dois. Outra forma de processamento do sangue requer a separação de componentes do sangue passando o sangue sobre partículas sorventes. Já em outras formas de processamento do sangue, sangue é diretamente contatado com um líquido imiscível (por exemplo, um líquido de fluorocarbono), com o resultado desejado sendo a remoção de dióxido de carbono dissolvido e a provisão de oxigênio. A utilidade das técnicas de processamento do sangue empregando líquidos imiscíveis é limitada, entretanto, porque esses líquidos imiscíveis geralmente têm capacidade limitada para aceitar os componentes do sangue que são desejáveis para extrair.

Um exemplo comum de um uso terapêutico para processamento do sangue é para a mitigação das espécies e instabilidades do volume que acompanham a doença renal em estágio terminal. A população de pacientes tratados nessa maneira (por exemplo, através de hemodiálise) excede 300.000 nos Estados Unidos e continua a crescer, com o custo de terapia básica excedendo 8 bilhões de dólares por ano excluindo complicações. A maioria devastadora desses pacientes (cerca de 90%), além disso, são tratados em centros de diálise, geralmente em sessões duas vezes por semana. Enquanto procedimentos têm sido, e continuam a ser, refinados, os componentes básicos e métodos do tratamento mais comum, hemodiálise, foram amplamente estabelecidos nos anos 70. Um dispositivo de hemodiálise típico consiste de um feixe de vários milhares de fibras ocas permeáveis, cada da qual é cerca de 25 cm de comprimento e cerca de 200 μm em diâmetro interno. As fibras são aspergidas externamente por uma solução dializante. O dispositivo é operado principalmente em um modo difuso, mas uma pressão na transmembrana é também aplicada para induzir um fluxo externo convexo de água. Mais de 120 litros por semana de sangue de pacientes são dializados contra mais de 200 litros por semana de solução dializante, geralmente em três tratamentos semanais que totalizam sete a nove horas por semana. Esses números variam de alguma forma, e tecnologias competitivas existem, mas a abordagem básica recém descrita predomina.

Apesar dos benefícios das terapias (por exemplo, hemodiálise) usando as várias formas de processamento do sangue descritas acima, o prolongamento da vida obtido é complicado pela progressão e complexidade das doenças que as terapias são usadas para tratar, e por vários problemas que são inatos as próprias terapias. Poucos pacientes em diálise são mesmo completamente reabilitados. Problemas surgem com processamento do sangue como resultado do contato do sangue com as superfícies de membranas artificiais, sorventes, ou fluidos imiscíveis, conforme descritos acima. Tal contato geralmente induz a reações bioquímicas no sangue sendo processado, incluindo as reações que são responsáveis pela coagulação, ativação dos sistemas complemento, e agregação irreversível de proteínas e células do sangue.

Outro problema associado com técnicas de processamento do sangue conhecidas é que o contato do sangue com membranas artificiais ou sorventes podem fazer com que a interface sangue-meio se torne falha. É geralmente conhecido que procedimentos de purificação do sangue (por exemplo, aqueles relacionados à doença renal em estágio terminal) sejam otimamente conduzidos em tal uma maneira como para manter um estado de equilíbrio saudável. Na prática tem sido reconhecido que tratamento deveria ser realizado em uma taxa limitada e em uma forma quase contínua quanto possível para evitar as conseqüências de mudanças rápidas na composição dos fluidos do sangue, tais como exaustão e sede. Entretanto, falha causada pelo contato do sangue com os materiais artificiais limita o tempo que dispositivos com tais materiais podem ser utilmente empregados.

Falha devido à coagulação do sangue induzida pela superfície artificial pode ser mitigada com anticoagulantes, mas um risco inaceitável para o paciente ambulatorial. Como conseqüência, dispositivos de processamento do sangue portáteis se tornam impraticáveis, e pacientes são geralmente forçados a se submeter ao tipo de programação de diálise episódica descrita acima. Uma solução para esses problemas é necessária se tratamento ambulatorial, sustentado for para substituir diálise episódica.

As razões para o tratamento episódico são muitas. Por exemplo, a bioincompatibilidade, mencionada acima, a falta de um dispositivo portátil, a necessidade atual de circulação do sangue forma do paciente, e a sensação de muitos pacientes que eles são incapazes de gerenciar o próprio processo de tratamento (particularmente por causa da necessidade de agulhar os vasos sangüíneos do paciente). Desse modo, enquanto diálise diária (por exemplo, 1,5-2,0 horas, seis dias por semana) ou diálise noturna (por exemplo, 8-10 horas, 6-7 noites por semana) estende tempos de tratamento, muitos pacientes são relutantes ou incapazes de usar uma dessas formas de tratamento.

Dispositivos que fornecem contato direto entre fluido da diálise e sangue para o propósito de tratamento e extração de analito têm sido propostos. Por exemplo, publicação da patente americana US n° 2004/0009096 de Wellman descreve dispositivos em que sangue e dialisado estão em contato direto um com outro. Outro exemplo, patente U.S n° 5.948.684 de Weigl, se refere ã aplicação de separação de analito.

Sumário da invenção Em geral, a presente invenção descreve filtros para introduzir e remover fluidos de extração de um dispositivo de troca sem membrana microfluido. Modalidades da invenção podem ser usadas para seletivamente remover materiais indesejáveis de um fluido de amostra (por exemplo, fluido do sangue) pelo contato com um fluido miscivel (por exemplo, fluido de extração ou fluido secundário). Em uma modalidade, os poros dos filtros são dispostos no dispositivo de modo à substancialmente evitar contato com o fluido do sangue.

Revestindo um núcleo do sangue com o fluido miscivel, ou assegurando que o fluido miscivel resida entre pelo menos uma porção substancial do sangue e os limites circundantes do caminho do fluxo, evita, ou pelo menos limita, contato do sangue com esses limites. Igualmente, em algumas modalidades, o fluido de extração substancialmente inibe contato entre o sangue e os filtros. Por sua vez, essa configuração dos dois fluidos evita, ou pelo menos reduz, a ativação indesejável de fatores no sangue, por meio disso, reduzindo bio-incompatibilidades que têm sido problemáticas nas técnicas anteriores de processamento do sangue.

Um dispositivo microfluido, como considerado nesse pedido, tem canais cuja altura é menor que cerca de 0,6 mm, onde "altura" é a dimensão perpendicular à direção do fluxo e também perpendicular a interface através da qual transporte ocorre. Como descrito em mais detalhe abaixo, vantagens são realizadas usando canais cuja altura é cerca de 75 μm. Entretanto, alturas do canal podem ser maior que 0,6 mm. Alturas do canal menores diminuem o tempo necessário parta difundir componentes do fluido da amostra no fluido secundário, resultando em maior desempenho e tamanho reduzido do dispositivo quando comparadas a alturas maiores do canal. 0 fluido secundário, além disso, é geralmente miscível com água e transporte convexo e difuso de todos componentes é esperado. Entretanto, o transporte convexo e difuso é obtido sem mistura turbulenta do fluido da amostra e o fluido secundário. 0 fluido secundário é removido dos canais do dispositivo microfluido através de barreiras finas com poros, por exemplo, filtros, tendo dimensões criticas variando de cerca de um micrômetro a cerca de 50 nanômetros.

Como descrito acima, a altura do canal de extração pode ser cerca de 75 μm. Desse modo, a altura das duas camadas do fluido de extração e a única camada do fluido de amostra (por exemplo, um fluido de sangue) são necessariamente menores que 75 μm. Em uma modalidade, o canal de extração é cerca de 75 μm de altura e cada camada do fluido é cerca de 25 μm de altura. Os fluidos de extração são introduzidos no canal de extração em tal uma forma para manter o fluido de extração ao longo das paredes do canal de extração. A combinação das camadas extremamente finas de fluido e a ausência de uma membrana ao longo da interface difusa resultam em altas velocidades de transporte quando comparadas àquelas velocidades obtidas usando dispositivos baseados em membrana. Velocidades mais altas de transporte permitem a área total do contato do fluido ser relativamente pequena quando compradas aos dispositivos baseados em membrana. Similarmente, superfícies de contato com o fluido do sangue adjacentes ao canal de extração, tal como a superfície do canal de entrada do fluido do sangue antes de alcançar a região de extração, podem também ser relativamente pequenas. Desse modo, a quantidade total de contato entre o fluido do sangue e superfícies artificiais é reduzida. Esse aspecto da invenção fornece bioincompatibilidade aumentada.

Removendo o fluido miscível (isto é, fluido de extração) do canal de extração microfluido através do filtro evita a constituição de certos componentes no fluido de extração. Por exemplo, células de sangue podem migrar do sangue no fluido de extração durante o momento quando os fluidos estão em contato no canal de extração microfluido. Em alguns cenários de operação, essa migração é indesejável. Como descrito em mais detalhe abaixo, as características dos fluxos do fluido podem ser controladas para fazer com que as células sangüíneas concentrem no meio da corrente do fluido sangüíneo. Isso reduz a quantidade de células sangüíneas que difundem no fluido de extração, mas alguma migração celular pode ainda ocorrer. Poros apropriados nos filtros inibem saída desse pequeno número de células sangüíneas do canal de extração com o fluido de extração. Além disso, altas taxas de cisalhamento características de fluxos de microfluido fornecem uma força de cisalhamento na superfície do filtro suficiente para "varrer" essa superfície. Porque o número de células sangüíneas no fluido de extração são mantidas relativamente baixas, essa ação de varredura facilita manter a superfície do filtro transparente de células sangüíneas, desse modo, auxiliando em evitar a obstrução.

Similarmente, outros componentes do sangue podem ser inibidos de sair do canal de extração com o fluido de extração. Por exemplo, o fibrinogênio da proteína é capaz de coagular, e ele pode ser desejável em algumas modalidades para evitar que o fibrinogênio saia do canal de extração com o fluido de extração. Desse modo, os poros dos filtros podem ser ajustados para manter o fibrinogênio no canal de extração, por exemplo, usando filtros com um tamanho de poro de cerca de 50 nm. Além disso, características do fluxo do filtro, velocidade de interface do fluido, e tempo de contato do fluido podem ser controladas para complementar a seleção do tamanho do poro em evitar perda de certos componentes do sangue e em evitar deposição

Várias modalidades também eliminam ou pelo menos substancialmente reduzem as reações de deposição que têm sido conhecidos por ser um maior impedimento para o uso contínuo de um dispositivo de extração extracorpóreo. Em particular, como a superfície de transporte primário no dispositivo de troca sem membrana (também referido aqui como um separador sem membrana ou canal de extração) é intrinsicamente não depositor por causa da bioincompatibilidade aumentada e porque a interface é constantemente renovada. Desse modo, um maior impedimento a uma operação contínua ou a longo prazo é removida, abrindo a possibilidade para o modelo e construção de sistemas ou dispositivos utilizáveis, pequenos com benefícios reconhecidos de tratamento do sangue quase contínua. Tal um dispositivo ou sistema pode ser muito pequeno e vestido ou carregado pelo paciente (por exemplo, fora de um hospital ou ambiente clinico), e poderia ser fornecido com reservatórios externos de tampão (em uma mochila, maleta, ou de um reservatório localizado em casa, localizado no lugar de trabalho, etc). Ainda, porque deposição poderia ser reduzida, e operação sustentada em baixos fluxos de sangue ao longo do tempo poderia ser permitida, tal anticoagulação como pode ser requerida poderia ser administrada como sangue que deixa o corpo e poderia ser ajustada para ter um efeito confinado ao circuito extracorpóreo. Como entendido por aqueles versados na técnica, evitando anticoagulação sistêmica fora da clínica é altamente desejável.

Alguns dos dispositivos, sistemas e métodos descritos aqui são capazes de difundir vários componentes do sangue tendo diferentes tamanhos. Além disso, o fluxo de sangue e um fluido miscivel com o qual ele está em contato pode ser controlado para o propósito de se obter a separação desejada de componentes celulares. Por exemplo, como explicado abaixo, várias condições do fluxo podem ser usadas que façam com que as células sangüíneas moverem da interface do sangue-líquido, por meio disso tornando possível um "sangue escumado" de modo a remover quantidades substanciais de plasma, sem células. Os filtros auxiliam na realização desse efeito escumado inibindo a remoção de células que podem ter migrado no fluido miscivel apesar da tendência de células de mover da interface de sangue- líquido em condições particulares do fluxo.

Também discutido abaixo, contato sem membrana de uma camada fina de sangue com um fluido de extração pode ser usado para provocar altas taxas de troca por área unitária de contato do fluido de extração-sangue para todos solutos. A discriminação entre solutos (não ligados) livres irá geralmente ser menor que a raiz quadrada da relação de seus coeficientes de difusão. Enquanto altas taxas de troca de substâncias particulares são desejadas, transporte indiscriminado não é. Portanto, um dispositivo de troca sem membrana primário com filtros sobre as saídas do filtro de extração como descrito aqui é usado em conjunção com pelo menos um processador secundário (por exemplo, um dispositivo para membrana ou outro tipo de separador) de modo a restringir a remoção de substâncias desejáveis e efetuar a remoção de substâncias indesejáveis do sangue. A eficiência de tal um processador secundário é altamente aumentada pelo uso do separador primário que é capaz de liberar frações sem célula (ou livre de célula) do sangue para ele.

Portanto, em um exemplo de dispositivo de troca sem membrana, transporte de componentes moleculares do sangue para o fluido de extração pode ser indiscriminado. 0 fluido de extração, carregando ambos aqueles componentes moleculares que são, e não são, desejáveis para remover do sangue, é fornecido ao processador secundário. 0 processador secundário regula a operação do separador sem membrana através da composição da corrente de reciclagem que ele retorna (diretamente ou indiretamente) para as entradas do fluido de extração do separador sem membrana. Além disso, um processador secundário baseado em membrana usado nessa maneira é capaz de obter velocidades de separação muito mais altas porque células, as quais são suscetíveis ao cisalhamento, não estão presentes. Além disso, polarização da concentração (isto é, o acúmulo de material rejeitado pelo processador secundário no lado a- montante do separador) é limitada às proteínas e não envolve células, e concentrações de proteínas no fluido de extração podem ser reguladas pela seleção de um tamanho do poro do filtro, características de fluxo do fluido, e tempo de contato do fluido. Além disso, porque células poderia ser retidas no separador primário (isto é, o dispositivo de troca sem membrana), elas veriam material artificial somente em suas superfície de condução, não em sua área de contato líquido-líquido, donde bioincompatibilidade poderiam ser muito reduzidas. Como tal, deveria ser entendido que a necessidade de anticoagulação pode ser altamente reduzida ou eliminada.

Abordagens para melhorar os problemas criados pelo contato entre o sangue e uma membrana artificial são descritas no pedido de patente americano US n° 10/801.366, intitulado Systems and Methods of Blood-Based Therapies Having a Microfluidic Membraneless Exchange Device, depositado em 15 de março de 2004, e pedido de patente americano U.S n° 11/127.905, tendo o mesmo título, depositado em 12 de maio de 2005, ambos aqui incorporados por referência como se completamente apresentados em sua totalmente aqui.

De acordo com uma modalidade, a invenção é um método para trocar componentes entre um primeiro fluido e um segundo fluido. 0 método começa com a formação de camadas respectivas do primeiro e segundo fluidos tal que troca baseada em difusão de componentes entre o primeiro e segundo fluidos ocorre na ausência de mistura. Por exemplo, os fluidos podem fluir em um canal de fluxo laminar. De acordo com o método, pelo menos uma porção do primeiro fluido flui através dos poros ajustados em tamanho para bloquear primeiro componentes do segundo fluido enquanto passa segundo componentes do segundo fluido. Por exemplo, o primeiro componente poderia ser células sangüíneas, se o segundo fluido fosse sangue e os segundos componentes poderiam incluir grandes e pequenas moléculas tais como albumina e eletrólitos. Em uma variação mais particular dessa modalidade, a filtração incluir passar o primeiro fluido através dos poros cujo tamanho é menor que 800 nm. No caso onde o segundo fluido inclui sangue, o tamanho do poro é preferivelmente menor que esse tamanho e ainda mais preferivelmente, substancialmente menor, por exemplo, menor que 600 nm.

Preferivelmente as camadas são formadas fluindo o primeiro e segundo fluidos através de um canal e a filtração incluir fornecer um filtro que forma uma porção de uma parede do canal. Preferivelmente o filtro define uma superfície contínua lisa que é coplanar com a parede do canal. Ao fazer isso, o filtro pode permanecer limpo de materiais o qual pode coletar sobre a superfície. Isso é particularmente verdadeiro onde o canal tem uma pequena dimensão em uma direção normal à superfície do filtro, como é preferido, porque altas taxas de cisalhamento de fluido resultantes do espaço estreito ajudam a limpar a superfície do filtro. Essa característica é particularmente preferida em modalidade onde sangue é o segundo fluido porque proteínas no sangue e células devem ficar presas em um filtro que não tem uma superfície relativamente lisa. Além disso, preferivelmente, os poros definem canais não ramificados e em não serpentina.

Em outra variação preferida dos métodos anteriores, existem duas primeiras camadas com uma segunda camada entre elas. Nessa forma, a segunda camada pode ser revestida pela primeira camada, se o canal dentro do qual elas fluem, tem uma relação-aspecto adequada, o que é preferido. Tal um sanduíche de folhas fluindo de fluido fornece área de alto contato e pode fornecer um número Reynold muito baixo tal que nenhuma mistura ocorre, ainda uma difusão muito eficaz entre as camadas é obtida. Preferivelmente a relação- aspecto da seção transversal do canal é maior que dez e mais preferivelmente, ela é maior que 50. Preferivelmente, a profundidade do canal (a menor dimensão da seção transversal) está entre 75 e 500 mícrons e ainda mais preferivelmente, ela é cerca de 120 mícrons.

Em uma variação preferida das modalidades do método anterior, o primeiro fluido é gerado concentrando o segundo componente no primeiro componente filtrado e reciclando-o de volta na primeira camada ou camadas. Isso pode ser feito pegando o filtrado da filtração do primeiro fluido e passando-o através do processador de fluido que remove fluido do primeiro fluido enquanto deixa o segundo componente para trás. Por exemplo, isso pode ser feito, por exemplo, adicionando mais do segundo componente para a corrente reciclada. Por exemplo, o segundo componente poderia ser albumina sérica, onde o segundo fluido é sangue.

De acordo com uma modalidade, a invenção é um método para clarear primeiros componentes de um primeiro fluido, compreendendo: fluir uma camada do primeiro fluido em volta de pelo menos uma camada co-fluindo de solvente para isolar a camada da parede de um canal transportador enquanto permite difusão do primeiro componente do primeiro fluido no soluto sem mistura e remoção do primeiro componente do solvente e enchendo a camada co-fluindo de solvente com o resultado da remoção. Em uma modalidade, o primeiro fluido é sangue. Em uma segunda modalidade, o solvente é preferivelmente uma solução aquosa. A remoção preferivelmente inclui filtrar solvente passando-o através de um filtro e passar o filtrado resultante através de outro filtro e recuperar o filtrante do mesmo, e o filtrante sendo o resultado da remoção. A remoção pode incluir filtrar solvente passando-o através de um filtro e passar o filtrado resultante através de outro filtro e recuperar o filtrante do mesmo, o filtrante sendo o resultado da remoção. Em uma modalidade onde o primeiro fluido é sangue, em uma modalidade preferida, a remoção incluir filtrar o solvente para bloquear células sangüíneas. Por exemplo, onde o primeiro fluido é sangue, a remoção pode incluir dializar o solvente em um local remoto das células sangüíneas e retornar o solvente dializado para a camada co-fluindo para permitir a difusão de proteínas no sangue de volta para o sangue.

De acordo com uma modalidade, a invenção é um método de processar sangue. O método incluir concorrentemente fluir sangue e um solvente aquoso através de um canal com uma porção da parede tendo um padrão regular de poros em uma parede do mesmo, os poros tendo um tamanho máximo menor que 1 mícron. 0 método ainda inclui circular o solvente através de um circuito de fluxo que inclui os poros e retorna o solvente de volta ao canal em um ponto a-montante dos poros. O circuito do fluxo preferivelmente inclui um processador que remove água do solvente e mais preferivelmente, também remove toxinas urêmicas do solvente. Preferivelmente, os poros têm um tamanho máximo de menos que 600 nm.

Preferivelmente, na última modalidade, o fluindo cria um fluxo que mantém células sangüíneas de contatar substancialmente toda a superfície da parede. Preferivelmente, os poros têm um tamanho máximo de cerca de 100 nm ou menos. 0 fluindo concorrentemente preferivelmente inclui fluir sangue e solvente aquoso em aproximadamente taxas de volume iguais no canal.

De acordo com outra modalidade a invenção é um dispositivo de processamento de fluido com um canal tendo uma relação de largura para profundidade de mais que 10. A profundidade é não mais que 3 00 mícrons e ambas a largura e a profundidade são perpendiculares a uma direção do fluxo. 0 canal tem uma entrada no final e uma saída no final separadas por um comprimento, o que é paralelo à direção do fluxo. As duas portas de entrada para o fluido de extração e uma porta de entrada para o fluido de amostra, localizadas entre as duas portas de entrada para o fluido de extração, são posicionadas próximas as duas portas de saída no final e de entrada no final para o fluido de extração e uma porta de saída para o fluido de amostra entre as duas portas de saída para fluido de extração são posicionadas próximas à saída no final. As portas de saída para o fluido de extração tendo primeiros filtros. Pelo menos uma das portas de saída para o fluido de extração é acoplada por um canal de fluxo, outro que o canal, para pelo menos uma das portas de entrada para fluido de extração.

Preferivelmente, o canal tem uma superfície da parede com dimensões que são iguais à largura e o comprimento, os primeiros filtros formando uma porção da parede. Preferivelmente, os primeiros filtros têm um tamanho do poro não maior que 1000 nm, mais preferivelmente, não maior que 800 nm e ainda mais pref erivelmente não maior que 300 nm. Preferivelmente, o canal tem uma profundidade de não mais que 120 mícrons. Em uma variação preferida, a relação acima mencionada de largura para profundidade é mais que 50. Em uma variação, a modalidade tem pelo menos uma bomba configurada para bombear pelo menos 1 litro de sangue e pelo menos um litro de solvente através do canal durante um ciclo de tratamento durando não mais que 1 dia.

Em uma variação particularmente preferida das modalidades anteriores, as portas de entrada e saída de amostra são conectadas aos canais com conectores conectáveis as linhas arteriais e venosas de um acesso do paciente.

De acordo com outra modalidade, a invenção é um dispositivo para trocar componentes entre um primeiro fluido e um segundo fluido, onde o segundo fluido contem primeiro e segundo componentes. 0 dispositivo inclui um canal que recebe um primeiro fluido e um segundo fluido para formar pelo menos uma primeira camada e pelo menos uma segunda camada do primeiro e segundo fluidos, respectivamente, tal que elas estão em contato direto uma com a outra e não se misturam. A pelo menos primeira camada e pelo menos segunda camada fluem em uma mesma direção do fluxo. O canal tem saldas com· pelo menos um filtro que recebe somente o primeiro fluido, o pelo menos um filtro tendo poros ajustados em tamanho para bloquear os primeiros componentes do segundo fluido enquanto passar os segundos componentes do segundo fluido. Preferivelmente, o pelo menos um filtro tem poros cujo tamanho é menor que 800 nm. O canal tem paredes e o pelo menos um filtro preferivelmente define uma porção da parede do canal. Em uma variação preferida, a pelo menos primeira camada é duas camadas e a pelo menos segunda camada é uma camada, a segunda camada sendo posicionada entre as duas primeiras camadas. Preferivelmente os poros definem canais diretos os quais não são em serpentina e não são ramificados. Em uma modalidade preferida, os primeiros componentes são eritrócitos.

0 primeiro fluido preferivelmente inclui um fluido obtido aumentando a concentração do segundo componente em um filtrado obtido da passagem do primeiro fluido através de pelo menos um filtro. Preferivelmente, o segundo componente inclui albumina sérica. Preferivelmente tem paredes e a pelo menos primeira camada é duas camadas e a formação incluir formar as duas primeiras camadas com uma única segunda camada entre elas tal que o primeiro fluido evita que o segundo fluido diretamente contate as paredes. Preferivelmente, o canal pode ter um corte em seção transversal através da direção do fluxo cuja relação- aspecto é maior que 10. Pref erivelmente, o canal tem uma profundidade através da direção do fluxo entre 75 e 300 microns. Mais preferivelmente, a profundidade é cerca de 120 mícrons.

De acordo com uma outra modalidade, a invenção é um dispositivo para trocar de componentes entre um primeiro fluido e um segundo fluido. O dispositivo tem os primeiros e segundos canais, cada tendo as entradas e saídas respectivas para permitir pelo menos dois fluxos fluírem nas entradas para fluir concorrentemente através das mesmas, em contato direto um com outro, e para fluir para fora das saídas. O dispositivo ainda contem um processador de fluido, com uma entrada e uma saída, a qual muda uma propriedade dos fluidos recebidos na entrada e transporta um fluido mudado para a saída. A primeira das saídas do primeiro canal é conectada a uma primeira das entradas do segundo canal. Uma segunda das saídas do primeiro canal é conectada à entrada do processador de fluido. Uma segunda das entradas do segundo canal é conectada à saída do processador de fluido.

Preferivelmente, o processador de fluido inclui uma membrana, por exemplo, um dializador. Um transporte de fluido pode ser fornecido para fazer com que os fluidos fluam através dos primeiros e segundos canais na forma laminar tal que o transporte entre os fluidos nos canais seja primariamente pela difusão. Preferivelmente, a segunda das saídas do primeiro canal contém um filtro. Preferivelmente o filtro tem os pores cujos tamanhos são um máximo de 600 nm.

De acordo com uma modalidade, a invenção é um método de separar células sangüíneas do plasma. O método inclui a remover a maioria das células sangüíneas, em uma camada que inclui células sangüíneas e plasma, longe de uma superfície do recipiente que tem uma saída filtrada e que remove o plasma através da saída filtrada para bloquear as células sangüíneas que entram na saída. Em uma modalidade, a camada é uma camada que flui e em uma variação da modalidade, o desenho inclui a criação de um gradiente de cisalhamento na camada que flui que seja mais próximo da parede do que remoto da superfície. Preferivelmente, a camada inclui um solvente aquoso. A saída filtrada tem preferivelmente um filtro com uma superfície que é coplanar com a superfície do recipiente. Nesse caso, onde a camada é uma camada que flui que tem um cisalhamento próximo da superfície, o cisalhamento limpa a superfície do filtro.

Outras características da invenção, sua natureza e várias vantagens serão mais aparentes em consideração da seguinte descrição detalhada, tomada em conjunção com os desenhos que acompanham, em que caracteres de referência iguais se referem a partes iguais durante no todo.

Breve descrição dos desenhos

Os desenhos que acompanham, os quais são incorporados aqui e constituem a parte desse pedido, ilustram modalidades atualmente preferidas da invenção, e, junto com a descrição geral dada acima e a descrição detalhada dada abaixo, servem para explicar características da invenção.

Figura IA mostra o perfil da velocidade de uma corrente no núcleo do sangue revestido em ambos seus lados por um fluido de extração calculado para o sangue com uma viscosidade suposta duas vezes aquela do fluido de extração e com uma velocidade em centro de linha de 5cm/seg.

Figura IB é uma ilustração figurativa de um canal de extração. Figura 2 mostra um gráfico usando a fórmula de Loschmidt de 1870, descrevendo uma troca difusa entre duas camadas de fluido, cada camada de fluido tem a mesma espessura, B.

0 Fig. 3 mostra uma vista simplificada de um separador sem membrana com os filtros nas entradas e saídas do fluido de extração.

Figura 4 mostra uma vista em perspectiva parcial mais de perto de uma área em torno de uma abertura de um canal de saída, incluindo um filtro, do separador sem membrana da figura 3.

Figura 5 mostra um esquema de uma outra modalidade possível de um separador sem membrana.

Figura 6 mostra um exemplo de um filtro.

Figura 7 mostra a uma vista lateral mais de perto de um filtro que ilustra uma ação de varredura do fluido através da superfície do filtro.

Figura 8 mostra um separador sem membrana com os filtros usados com o propósito de plasmaferese.

Figura 9 mostra um diagrama em bloco simplificado de um sistema de separador sem membrana que inclui um separador sem membrana com filtros e um processador secundário.

Figura 10 mostra uma vista mais detalhada de um sistema que inclui processadores primários e secundários.

Figura 11 mostra a configuração de um sistema subdividido em duas unidades, dispostas para conseguir um fluxo do pseudocontracorrente de fluidos de extração e de amostra.

Descrição detalhada da invenção Um dispositivo de troca extrai componentes selecionados de um fluido de amostra. 0 dispositivo de troca passa um fluido de extração e um fluido de amostra em um fluxo laminar através de um canal comum de extração tais que os fluidos de extração e de amostra entram em contacto direto, mas permanecem em camadas definidas por todo o canal comum de extração. Preferivelmente, o canal de extração tem as dimensões que asseguram condições de fluxo laminar sejam mantidas mesmo sob condições de uso normal e que permitam uma grande área de interface entre os fluidos de extração e de amostra em um padrão compacto. Como tal, o canal e seus componentes relacionados têm as dimensões que podem ser caracterizadas pelo termo, microfluido.

Referindo-se as figuras 1A e 1B, em uma configuração preferida, o fluido de amostra 104 é o sangue, que flui em uma camada que é interposta entre duas camadas do fluido de extração 102 todas as quais passam juntas através de um canal de extração 105. Com relação à página de desenho orientado na figura 1A, o canal de extração 105 tem uma largura indo para a página, um comprimento na direção horizontal, e uma profundidade na direção vertical. Geralmente, como usado aqui, o termo largura se refere a uma dimensão perpendicular à direção do fluxo e paralelo à interface entre os dois líquidos, "profundidade" se refere a uma dimensão perpendicular à direção do fluxo e à interface entre os dois líquidos, e "comprimento" se refere ã dimensão paralela a direção do fluxo. Sobreposto no canal de extração 105 é um gráfico, com eixos, para mostrar o perfil da velocidade das camadas de fluido de extração de amostra 104 e de extração 102. O fluxo no canal de extração 105 cria dois limites líquido-liquido 110 entre o fluido de amostra 104 e as duas camadas de extração 102. O canal de extração 105 pode ser configurado de modo que isole substancialmente o fluido de amostra 104 das paredes artificiais 107 do canal de extração 105 quando o fluido da amostra estiver no canal de extração 105. Por exemplo, em uma configuração preferida, o canal de extração 105 é muitas vezes mais amplo e longo e do que é profunda. Em conseqüência, o fluido da amostra 104 contata o fluido de extração 102 sobre uma área extensa (comprimento X largura), mas contata as paredes artificiais 107 do canal sobre uma área muito menor (comprimento X comprimento=2B da camada de amostra) nas bordas laterais. Isso ajuda a fornecer uma grande interface entre os fluidos da amostra 104 e de extração 102 e isola eficazmente o fluido da amostra 104 das paredes do canal de extração.

Um canal de extração preferido 105 tem entradas 125 que transportam o fluido no canal de extração 105 adjacente às paredes 107. 0 canal de extração inclui as saídas respectivas 123, deslocadas em uma direção do comprimento das entradas 125, que extraem o fluido de extração 102 do canal de extração 105. 0 fluido de amostra 104 flui dentro e fora de uma entrada 127 e saída 129 alinhadas, respectivamente. Os detalhes das modalidades das entradas e saídas 123, 125, 127, e 129 são descritas no que diz respeito às modalidades abaixo. Em uma modalidade preferida de um canal de extração 105, útil para a terapia de substituição renal, o fluido da amostra 104 é sangue e o fluido de extraçãol02 é uma solução aquosa tal como o dializado. Como explicado mais detalhadamente abaixo, as células sangüíneas tendem a permanecer na camada do fluido da amostra 104 camadas difundem mais lentamente do que pequenas partículas, tais como proteínas e espécies iônicas. Células são igualmente submetidas à tendência de migrar para regiões de baixo cisalhamento do fluxo, que está no centro do canal de extração 105. (A tendência de células migrarem para regiões de baixo cisalhamento é descrita em Goldsmith, H. L. and Spain, S., Margination of leukocytes in blood flow through small tubes, Microvasc. Res. 1984 Mar; 27 (2) :204-22 . ) Em uma modalidade preferida, células, ou outras grandes partículas, podem igualmente ser bloqueadas de sair das saídas do fluido de extração 123 pelos filtros (não mostrados nas figuras1IA e 1B), que são descritos mais detalhadamente abaixo.

0 perfil de velocidade 112/114 é calculado para uma situação onde as propriedades do fluido de amostra 104 sejam as mesmas que para o fluido de extração 102. 0 perfil da velocidade 112/114 é consistente com o perfil de um único fluido suposto por um fluxo laminar em um canal bidimensional. 0 perfil da velocidade 112/116, entretanto, exibe enfraquecimento, que resulta quando o fluido da amostra 104 tem uma viscosidade mais elevada do que o fluido de extração 102. Este é o caso quando o fluido da amostra 104 é sangue e o fluido de extração 102 é dializado. Observe que figura 1A mostra uma condição calculada para a situação onde há um limite substancialmente claro 110 entre os fluidos da amostra 104 de extração 102. Em um dispositivo real, as propriedades dos fluidos podem misturar-se como os limites 110 tornando- se menos distintos devido ã difusão dos componentes do fluido através deste.

0 transporte das moléculas dentro do canal de extração 105 é preferivelmente não turbulento com nenhuma mistura. Fornecendo uma configuração do fluxo com vazões selecionadas e um tamanho do canal, mistura pode ser seguramente evitada. Se configurado para função como um dializador, o dispositivo permite tratamentos com breve tempo de contato entre o sangue e materiais artificiais, baixo volume do sangue extracorpóreo, e o tamanho muito compacto em um dispositivo microfluido. Observe que como usado aqui, o termo "extracorpóreo" não é limitado necessariamente à remoção do sangue do envelope do corpo do paciente e canais de extração de microfluido que são implantados nos corpos dos pacientes não são intencionados para ser excluídos do escopo da invenção.

Em uma modalidade de terapia de substituição renal, onde o fluido de amostra 104 pode ser todo o sangue, contempla-se que somente os componentes não celulares do sangue são extraídos pelo canal de extração 105. O fluxo do fluido de extração 102 no canal de extração 105 pode ser controlado independente do fluxo de sangue no canal de extração 105 usando uma combinação apropriada de uma ou várias bombas de injeção 130 e 132, e bombas de retirada 134, 136. Por exemplo, uma primeira bomba de injeção 132 pode injetar o fluido de extração 102 no canal de extração 105 e uma primeira bomba de retirada 134 pode retirar o fluido de extração 102 do canal de extração 105. Similarmente as bombas de injeção e retirada 130 e 136 respectivas podem injetar e retirar o fluido da amostra 104 e do canal de extração 105, respectivamente. Controlando as taxas relativas das bombas 130-136, a mudança no volume total de sangue que sai do canal de extração 105 pode ser variada. Em uma modalidade de tratamento do sangue, o controle das taxas de influxo e de saída de fluxo é usado para regular o volume de fluido do paciente, que é uma exigência convencional da terapia de substituição renal. Nessa modalidade, a profundidade do canal de extração (6B como mostrado na Figura 1) está preferivelmente na faixa de 70 a 300 μm e mais preferivelmente, aproximadamente 120 μm. Preferivelmente, o canal de extração 105 tem uma relação de profundidade para largura de pelo menos 10. Preferivelmente, a relação de largura para profundidade é maior que 50 e mais pref erivelmente maior que 500. Observe que embora a descrição figurativa na Figura IB mostre quatro bombas, outras modalidades poderiam empregar um número menor ou maior de bombas.

Referindo-se a figura 1A, o perfil da velocidade 112/114 da camada do fluido da amostra no núcleo 104, revestida em ambos seus lados pelas camadas do fluido de extração 102, é calculado para o sangue com uma viscosidade, μΒ, suposto ser duas vezes aquela do fluido de extração, ps e com uma velocidade na linha central de 5 cm/seg. Nesta velocidade em linha central, um comprimento do trajeto do fluxo de 10 cm conduziria a um tempo de contato ligeiramente maior do que 2 segundos. A difusão das partículas constituintes (de todos os tamanhos, de pequenos íons às células) resultando de contato constante de dois líquidos móveis por um tempo de exposição determinado pelo comprimento de sua área de contato dividida por sua velocidade interfacial (r=L/v) é análogo à exposição atual de um volume de um fluido estagnante a outro por um tempo especificado. Assim, o que acontece nos fluidos que fluem ao longo de seu trajeto de fluxo compartilhado é comparável ao que acontece a dois fluidos estagnantes expostos um ao outro por um período de tempo finito. 0 problema do fluido estagnante foi resolvido por Loschmidt em 1870.

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Para o qual o termo de ordem zero.

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satisfaz quando

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Esta fórmula simplifica extremamente a avaliação de quanto massa pode ser transferida entre fluidos em um sistema sem membrana. Em particular, esta fórmula fornece uma aproximação da extração E de um componente com um coeficiente de difusão D quando dois líquidos fluem lado a lado e permanecem no contato para um intervalo do tempo, t.

Figura 2 mostra um gráfico de extração versus (r/2B)Dt usando uma versão da fórmula de Loschmidt, onde cada camada de fluido tem a mesma espessura B (isto é, B é a meia espessura da camada revestida de fluido da amostra). A situação mostrada no gráfico da Figura 2 pode ser interpretada como uma camada de sangue, de espessura B, contatando uma camada de fluido de extração (isto é, fluido de extração). A camada de revestimento é presumida estar em concentração zero e E é a fração do material na camada de sangue que é extraída em um tempo t, onde D seja o coeficiente de difusão da substância extraída. Se uma camada de espessura duas vezes B é limitada a ambos os lados pelas camadas de fluido de espessura B, a fórmula ainda aplica-se, como escrito. Como indicado por esta fórmula, E não pode exceder 0,5 já que, no fluxo concorrente, a extração mais elevada corresponde ao equilíbrio dos dois fluidos.

Se 90% de extração possível máxima (que é E = 0,45) é desejado, a relação DtIB deve ser aproximadamente 0,86. Qualquer combinação de coeficiente de difusão, espessura da camada do sangue, e tempo de exposição que produz este valor, produzirá a mesma extração. Além disso, pode ser mostrado que a área necessária (2LW) para conseguir esta extração é igual a 0,8 6 BQID, onde Q é a vazão do sangue (e fluido de extração). Assim, para uréia (D=10 cm em uma vazão sangüínea de 0,3 00 cm3/s) a área requerida é 2, 58. B. IO4 cm2. Se B é tomado para ser o 100 pm, a área requerida é 258 cm2. Este fluxo corresponde ao que pode ser necessário em um rim artificial usável. Se, em lugar de, uma vazão convencional de 5 cm3/s foi usada, a área requerida seria 4300 cm2. Se películas mais finas são usadas, área ainda menor é requerida para alcançar uma extração especificada.

Em termos de extração, as combinações do comprimento L e da largura W podem ser variadas para produzir a área requerida e uma taxa de extração especificada. (Se alguém supor D para albumina seja 5 χ 10^7 cm2/s, sua extração seria 0,116, 26% daquela para uréia.) Um aumento na profundidade do canal aumenta o tempo necessário de contato e pode tender a reduzir a estabilidade do fluxo revestido. Quando a espessura total da camada de sangue for 25, 50, ou 100 μm, e o fluxo de sangue for 20 ml/min (como pode ser com um rim artificial usável), a área interfacial necessária para fazer com que uma substância, tal como uréia (5 χ 10^7 cm2/s) alcance 90% do equilíbrio é, respectivamente, 18, 36, e 71 cm2. Assim, como estes exemplos mostram, em determinadas modalidades, é desejável ter uma espessura total da camada de sangue de aproximadamente 25 μm. Embora desejável, esta espessura não é essencial e outras considerações podem torná-la desejável para fornecer uma espessura diferente da camada de sangue em uma modalidade do tratamento do sangue. Também, os cálculos acima aplicam-se a um tratamento do sangue do tipo diálise. Como observado, entretanto, a invenção pode ser aplicada a outros tipos de processos e fluidos de troca.

Deve-se observar que a utilização da fórmula de Loschmidt com sistemas que fluam introduz uma incongruência que impede a avaliação exata da taxa de transferência de massa, uma vez que esta pressupõe que ambos os fluidos estão se movendo em velocidade uniforme. Em particular, ele fornece uma excelente aproximação para o fluido revestido (sangue), mas ignora o clearance quase linear na velocidade com a distância da interface no fluido de extração. No entanto, a fórmula de Loschmidt é adequada para propósitos de padronagem quando a camada revestimento tem uma espessura total [2B), que é o dobro de sua metade da camada de sangue [B) (conforme mostrado na figura 1A) e, assim, uma taxa de fluxo quase igual à sua metade da corrente central.

Um coeficiente de auto-difusão induzida por cisalhamento de células Dpartícuia pode ser avaliada utilizando uma expressão fornecida por Leighton e Acrivos (1987) para suspensões concentradas: DPartícuia aΦ2a2y2, onde Φ é a fração do volume da partícula, α é o raio das partículas, e Y é a taxa de cisalhamento. Então, o deslocamento característico de uma célula pode ser expresso como Δy α /Dparticula t. Escolhendo valores representativos para o sistema de fluxo em camada tal que a fração de volume da célula Φ= 0,45/2 = 0,225, o raio médio α da célula sangüínea vermelha ξ 2,5 μm, a média e a taxa de cisalhamento média Y sobre a camada de sangue ξ 3 a 2 8 s'1 (baseada em uma faixa de velocidade média em um intervalo de 0,5 a 5 cm/s), calculamos que Dpartícuia ~ 10-8 cm2/s, que é aproximadamente três ordens de magnitude menor que o coeficiente de difusão típico de pequenos solutos. Baseado neste valor do coeficiente de difusão induzido por cisalhamento (e assumindo 10 segundos de contacto entre as camadas), estima-se que as células sangüíneas são deslocadas por uma distância característica Ay ξ 3 a 9 μm da camada central, dependendo da escolha da velocidade do sangue e a taxa de cisalhamento concomitante. Esta pequena distância de migração celular longe da camada central facilita a remoção de porções sem célula do sangue.

Por uma série de razões, um canal de extração sem membrana 105 que resida unicamente em diferenças nas taxas de difusão de pequenas versus grandes partículas (isto é, as pequenas moléculas versus macromoléculas ou até mesmo células) pode não ser suficientemente discriminante para fornecer uma base para o tratamento do sangue. Por exemplo, um sistema prático para a terapia de substituição renal preferivelmente evita que o fluido da amostra 104 recuperado de saída 129 de ser excluído de uma fração significativa das macromoléculas, tais como a albumina sérica, entrando em uma entrada 127. Além disso, o sistema também deve evitar a perda de células do sangue. Nas modalidades discutidas a seguir, características adicionais são combinadas com o canal de extração discutido acima, a fim de proporcionar benefícios de um contacto direto com a troca, mas com o alto grau de discriminação normalmente associado com as membranas.

Figura 3 mostra uma vista simplificada lateral de um canal de extração 300. O canal de extração pode ser criado utilizando diversas técnicas, por exemplo, utilizando métodos wEDM (maquinagem de descarga elétrica wirecut). A modalidade ilustrada inclui um canal de extração 302, que recebe fluidos de três canais de entrada separados 304, 306 e 308. Fluido do canal de extração 302 deixa o canal através de três canais respectivos de saída 310, 312 e 314. Canal de entrada 304 tem uma abertura 316 conectando o canal de entrada 304 ao canal de extração 302. Da mesma forma, um canal de entrada 308 tem uma abertura 318 conectando o canal de entrada 308 ao canal de extração 302. Canais de saída 310 e 314 tem aberturas correspondentes 320 e 322 para o canal de extração 302. Fluido de extração flui ao longo da superfície superior do canal de extração em uma forma laminar do canal de entrada 304 para o canal de saída 310 e em uma forma semelhante ao longo da superfície inferior do canal de entrada 308 para o canal de saída 314. Filtros são preferencialmente colocados em todas ou algumas das aberturas de 316, 318, 320, e 322 pelo fluido de extração que entra e deixa o canal de extração 302. Por exemplo, na modalidade da Figura 3, filtros 324 e 326 estão localizados em aberturas 316 e 318 dos canais de entrada 304 e 308, respectivamente e filtros 328 e 330estão localizados em aberturas 320 e 322 dos canais de saída 310 e 314, respectivamente. 0 comprimento de canal de extração 302, entre o filtro 326 e o filtro 330, é de preferência cerca de 1-2 cm O comprimento dos filtros pode ser de cerca de 3,4 mm (como demonstrado por L na figura 4). A largura do canal de extração agregado, por exemplo, 30 cm, pode ser obtida utilizando vários canais de extração em paralelo. Figura 4 mostra uma vista em perspectiva parcial mais próxima da área em torno da abertura 322 do canal de saída 314 do canal de extração 300 da Figura 3. Um filtro 330 é colocado na abertura 322 conectando o canal de saída 314 com o canal de extração 302. Em um exemplo de modalidade, filtro 330 tem uma secção transversal na forma de "T" invertido, como mostrado na figura. Abertura 322 do canal de saída 314 tem duas ranhuras opostas 4 04 formadas em paredes laterais 406 de abertura 322. Ranhuras 404 recebem duas tiras opostas 408 do filtro 330. Este modelo permite que o filtro 330 seja instalado pelo clearnace do filtro de 330 no lugar. Igualmente, o filtro 330 pode ser removido da abertura do canal de saída 322 escumando o filtro 330 para fora da abertura do canal de saída 322. Assim, este exemplo de modelo permite uma fácil substituição do filtro 330.

Filtro 330 pode ser de tal tamanho e forma como para eliminar lacunas entre abertura 322 e filtro 330, o que força o fluido de extração fluir através dos poros na superfície. Alternativamente, os filtros podem ser montados em recessos com etapas a-montantes e a-jusantes para suportá-los tal que uma superfície plana é o filtro que faceia o canal de extração 302. Diversas técnicas podem ser usadas para obter acesso à área da abertura 322 a fim de instalar ou remover o filtro 330. Por exemplo, o lado do canal de extração 300 pode ser fechado com uma placa removível. Assim, através da remoção da placa, pode-se ter acesso às aberturas 316, 318, 320, e 322. Várias configurações mecânicas de montagem para os filtros são possíveis, incluindo a formação integral dos filtros nos materiais usados para criar os canais 304, 306, 308, 302, 310, 312, e 314.

Observe que em um dispositivo de tratamento do sangue, filtros 328 e 330 são preferencialmente fornecidos para assegurar contra a migração de células do sangue para os canais de saída do fluido de extração 310 e 314. Filtros de entrada 324 e 326 também podem ser fornecidos se precaver contra introdução de partículas maiores para o canal de extração 302 e para escumar o fluxo do fluido de extração para o canal de extração 302. 0 tamanho dos poros mostrados no filtro 330 são altamente exagerados para os propósitos de ilustração somente. Preferencialmente, o real tamanho do poro é inferior a 1000 nm em diâmetro e mais preferivelmente, 600 nm ou menos. Ainda mais pref erivelmente, o tamanho é de cerca de 100 nm, mas pode ser ainda menor, por exemplo, 10 nm.

O processo de fabricação particular descrito acima é para propósitos de ilustração somente. Por exemplo, as dimensões do canal de extração 300 podem ser alteradas sem se afastar do escopo da presente invenção. Figura 5 mostra um esquema de uma outra modalidade de um canal de extração 500. Fluido da amostra entra através de um canal de extração 502 através de um canal de entrada 506 e sai através do canal de saída 512. Neste exemplo, canais de entrada 504 e 508 e canais de saída 510 e 514 não formam ângulos de 90 graus com o comprimento do canal de extração 502. Assim, por exemplo, a abertura 522 e o filtro 530 do canal de saída 514 faceia a direção do fluxo.

Figura 6 mostra um exemplo de filtro 330. Filtro 330 contém poros 602 seletivamente ajustados em tamanho para excluir componentes tendo uma granulometria maior que o diâmetro dos poros. O diâmetro dos poros 602 pode variar de acordo com os componentes destinados a serem excluídos do canal de saída 310 e 314. 0 diâmetro dos poros 602 pode variar de vários micrômetros de cerca de 10 nm. Assim, embora uma variedade de componentes do fluido da amostra possa migrar para as camadas do fluido de extração enquanto os fluidos estão no canal de extração, os filtros evitam que certas partículas deixem o canal de extração via os canais de saída. Por exemplo, se modalidades da invenção são para ser utilizadas em um processo de diálise para remover substâncias do sangue humano, um tamanho do poro do filtro, por exemplo, cerca de 300 nm pode ser selecionado para excluir células do sangue, evitando assim a perda de células do sangue do fluido do sangue sendo tratado, enquanto simultaneamente evita o contacto entre o fluido de sangue e o filtro. Como mencionado acima, os filtros podem ser incluídos em aberturas 316 e 318 dos canais de entrada 304 e 308. Incluindo filtros nessas aberturas ajuda a estabilizar a introdução do fluido de extração, facilitando uma distribuição uniforme do fluido em canal de extração 302. Tal como acontece com filtros 328 e 300 nos canais de saída 310 e 314, um fluxo de cisalhamento através da superfície do filtro é preferivelmente mantido. Além disso, o filtro evita ingresso de componentes indesejáveis nos canais de entrada 304 e 308. Os filtros podem ser particularmente úteis em modalidades em que existem períodos de tempo quando não há fluxo de fluido de extração, mas um fluido da amostra está fluindo no canal de extração 302 via entrada da amostra 306. Embora o tamanho dos poros de um filtro na saída e entrada possa ser uniforme através de um filtro dado, o tamanho dos poros de um filtro de entrada pode ser diferente daquele de um filtro de saída.

Um exemplo de um dispositivo comercialmente disponível que pode ser usado para os filtros descritos acima, é um dispositivo de microfiltração de micropeneira (disponível de Aquamarijn Micro Filtration BV, Berkelkade 11, NL Zutphen JE 7201). Essas superfícies dos filtros podem ser criadas usando técnicas de fabricação de chip de silício fotolitográficas e outras técnicas. Por exemplo, um filtro pode ser criado revestindo uma bolacha de silício com 600 μm de espessura com uma camada de nitreto de silício de aproximadamente 1 μm de espessura. Um padrão de poro pode então ser criado na camada de nitreto de silício utilizando técnicas de gravação e mascaramento fotolitográfica do estado da técnica. Após gravar a camada de nitreto de silício, a camada de silício pode então ser grosseiramente gravada para expor a parte inferior da camada de nitreto de silício, criando assim um trajeto de fluxo através dos poros. Algum silício é deixado permanecer durante processo de erosão, a fim de fornecer suporte para a camada de nitreto de silício relativamente fina. Também, o componente do filtro pode incluir várias partes, tal como o filtro 330 juntamente com um componente de suporte (não mostrado) para o qual ele pode ser aderido.

As propriedades desejadas nos filtros incluem uma superfície lisa e regular a fim de permitir que o fluxo do canal de extração os limpe e ajude a evitar a captura de células ou macromoléculas na superfície que faceia o canal de extração . Além disso, os canais definidos no filtro preferivelmente formam um ensaio regular os quais são preferivelmente em não serpentina, preferivelmente não ramificado. Preferivelmente, também, os filtros definem um trajeto de fluxo direto e liso para o fluido filtrado e uma superfície macia que faceia o lado o fluxo dentro do canal de extração. O filtro, incluindo qualquer estrutura de suporte, deveria também ser tal que partículas fluam diretamente através dos canais de poro sem aderir ou ser capturadas em características de pequena superfície. A tecnologia para criar tais filtros e os materiais dos quais eles são feitos, são numerosos e é esperado que eles irão continuar a ser desenvolvidos e refinados. A invenção não é limitada a qualquer método particular para produzir ou estrutura para os filtros, embora as propriedades descritas sejam preferidas para modalidades em que sangue ou fluido do sangue seja processado. Figura 7 mostra uma vista lateral mais próxima da área em volta da abertura 3 22 do canal de saída 314 mostrado na figura 3. Na figura, uma camada de fluido de extração 702 é mostrada fluindo ao longo do fundo do canal de extração 302, e uma camada de amostra 704 é mostrada fluindo no topo do fluido de extração 072. Linhas de fluxo 706 indicam a direção do fluxo. Como fluido de extração 702 é extraído através do filtro 330, a camada de fluido de extração é extraída para o filtro 330 como indicado pelo limite curvado 707 da camada de fluido de extração 702. O fluido de extração 702, conforme ele se aproxima do filtro 330, tem um componente de fluxo a-jusante 710 e um componente de fluxo a-montante 712, o resultante sendo mostrado em 708. Componente de fluxo a-montante 712 age para varrer a superfície do filtro 330. Desse modo, quaisquer componentes contidos no fluido de extração 702 que recolhem ao longo da superfície do filtro 330 são varridos ao longo da superfície do filtro 330 na direção do componente de fluxo a-montante 712. Essa ação de varredura eventualmente retorna os componentes excluídos para a camada de amostra 704.

Observe que a borda 707 não é precisamente representativa do padrão de fluxo e é intencionada somente para sugerir que a camada de extração 702, a qual reveste a camada da amostra 704, é substancialmente extraída do canal de saída 314. Também observe que o limite entre as camadas de extração 702 e da amostra 704 não é bem definido. De fato, em uma modalidade, o canal de extração 302 é construído tal que todos os componentes são substancialmente misturados exceto as células sangüíneas, as quais tendem a migrar para a região de cisalhamento do fluido baixa central do fluxo do canal de extração 702.

Figura 8 mostra um separador sem membrana 800 que é similar ao dispositivo 300 descrito acima. O separador sem membrana 800 inclui um canal de extração 802, três canais de entrada separados 804, 806 e 808 e três canais de saída correspondentes 810, 812 e 814. Separador sem membrana 800 tem filtros 816 e 818 colocados nos canais de entrada 804 e 808 e tem filtros 820 e 822 em canais de saída 810 e 814. Será entendido, entretanto, que a invenção não é limitada pelo número de canais de entrada e saída usados, nem é a invenção limitada requerendo cada canal de entrada e saída tenha um filtro. Como ilustrado na figura 8, separador sem membrana 800 pode ser usado como um dispositivo de plasmaferese. Por exemplo, como mostrado na figura 8, plasma do sangue que entra no canal de extração 8 02 através do canal de entrada 806 é escumado e sai com fluido de extração através dos canais de saída 810 e 814. Esse processo de formação de escuma é realizado extraindo um grande volume de fluido de extração dos canais de saída 810 e 814 que é fornecido pelos canais de entrada 804 e 808. Assim, esse excesso de volume é removido do fluido do sangue. Figura 8 ilustra uma simplificação da estrutura em camada do fluxo através do canal de extração 802. Na modalidade ilustrada, o fluido da amostra que entra no canal de entrada 806 e o fluido de extração que entra nos canais de entrada 804 e 808, e as camadas de formação indicadas em 809, se submetem a mudança progressiva na composição conforme seu tempo de contato aumenta. Como conseqüência, uma camada de mistura 811 pode ser caracterizada onde componentes de ambos fluidos estão presentes na mesma proporção. Já que existe a tendência de células sangüíneas de migrar para a linha de centro do fluxo de baixo cisalhamento do canal de extração 802, a camada de mistura 811 está livre de células sangüíneas derivadas do fluido da amostra 806. Figura 8 ilustra o fato que, pelo menos componentes não celulares da camada da amostra os quais entram na camada de mistura 811, saem do canal de saída do fluido de extração 810. O fluido de extração pode incluir um ganho de volume de rede, por meio disso, desde que a camada de mistura 811 seja dividida entre o canal de saída do fluido da amostra 812 e cada dos dois canais de saída do fluido de extração 810 e 814.

Deve estar claro que a ilustração da figura 8 é figurativa e na realizada a camada de mistura 811 não é distinta com limites claros, como apresentado. Também, deve estar claro da discussão e modalidades acima, que o canal de extração 802 pode ser usado para separar componentes celulares do sangue e para extrair plasma sem célula, mesmo na ausência do fluido de extração. As frações de sangue sem célula podem ser eficazmente escumadas das camadas do fluido do canal de extração o qual irá ser relativamente livre de células devido a autodifusão induzida por cisalhamento das células para o centro do fluxo. Esse mesmo efeito pode também ser usado para concentrar células na ausência do fluido de extração. Os filtros (por exemplo, 822) nas saídas próximas das paredes do fluido de extração podem ajudar a evitar que células estejam presentes nas frações sem células tomadas do canal de extração 802.

Em uma modalidade preferida de um dispositivo de terapia de substituição renal, o canal de extração opera em conjunção com um processador secundário que recebe o fluido de extração de uma saída do fluido de extração do canal de extração, processa o fluido de extração externamente do canal de extração, e retorna o fluido de extração para uma entrada do fluido de extração do canal de extração. Figura 9 mostra um diagrama em bloco simplificado de um sistema 900 incluindo canal de extração 902 e processador secundário 902 e 904. Embora não mostrado em detalhe, será entendido que o canal de extração 902 pode ter características mostradas nas figuras 3 a 8 e descritas acima com relação às várias modalidades do canal de extração. Sangue que é para ser submetido a processamento é fornecido (e removido do) canal de extração 902 através da linha de entrada 928 e removido através da linha de saída 902. Enquanto isso, o fluido de extração que é reciclado pelo processador secundário 904 é também fornecido para (e removido do) canal de extração 902 pela linha de entrada 903 e saída 932, respectivamente. Assim, nesse exemplo, existem três correntes de fluido. A primeira corrente de fluido é o fluido de sangue a ser processado carregado em linhas de entrada e saída 928 e 920. A segunda corrente de fluido é o fluido de extração (isto é, fluido de extração ou fluido secundário), o qual contata o fluido de sangue no canal de extração 902 e é carregado nas linhas de entrada e saída 930 e 932. A terceira corrente de fluido é usada para trocar componentes com o fluido de extração para refrescá- lo e é carregada dentro e fora do processador secundário através das linhas de entrada e saída 906 e 908, respectivamente. Como também mostrado na figura 9, processador secundário 904 troca solutos com o terceiro fluido (por exemplo, dializado), através de uma membrana refrescada por um fornecimento de frescor contínuo. 0 terceiro fluido é introduzido através da linha de entrada 906 e é retirado através da linha de saída 908 após ser usado pelo processador secundário 904. Assim, o canal de extração 902 equilibra solutos entre o fluido da amostra e o fluido de extração enquanto mantém células de contatar superfícies artificiais de grande área tais como aquelas de uma membrana no processador secundário ou as paredes do canal de extração 902.

O processador secundário 904 pode usar uma variedade de mecanismos para mudar o fluido de extração recebido tal que uma interação desejada com o fluido da amostra é obtida. Em adição a ultrafiltração, diafiltração e diálise, esses incluem sorção, usando sorventes intencionados para pequenas e/ou grandes moléculas particulares, reaçao química e precipitação. Os pedidos internacionais a seguir descrevem exemplos de hemodiafiltros: WO 02/062454 (pedido n° PCT/US02/03741), WO 02/45813 (pedido n° PCT/US01/47211) e WO 02/36246 (pedido n° PCT/US01/45369). Além disso, quando solutos de baixo peso molecular são removidos por diafiltração no processador secundário, uma corrente de tampão estéril é preferivelmente adicionada ao sangue para fornecer um volume maior de fluido, e pequenas moléculas que acompanham, para passar através da membrana de diafiltração no processador secundário. Em diafiltração convencional, tal fluido de substituição é adicionado antes ou após o diafiltro. Na modalidade descrita, entretanto, é vantajoso adicioná-lo ou a corrente sangüínea ou o fluido de reciclagem do processo secundário 904, o qual é a fonte primária de fluido de extração.

Será observado que o processador secundário, funcionando em conjunção com o canal de extração irá automaticamente tender ao equilíbrio do fluxo externo de macromoléculas do canal de extração contra o fluxo interno de macromoléculas as quais têm sido retidas pelo processador secundário e transportadas de volta para o canal de extração. Assim, o processador secundário regula a operação do canal de extração através da composição da corrente de reciclagem que ela retorna para as entradas para o fluido de extração do canal de extração.

Na terapia sangüínea, um exemplo de uma macromolécula a qual é desejável reter no sangue é albumina sérica. Em cada passo através de um dispositivo de troca baseado em difusão, tais como modalidades do canal de extração descritas, albumina poderia difundir em não mais que 1A da taxa de pequenos solutos. Entretanto, em um tratamento para terapia de substituição renal, um volume dado de sangue pode passar várias vezes através do dispositivo de troca de modo a remover uréia do corpo porque é distribuída por todo compartimento aquoso do corpo. Assim, uréia deve ser retida para ser substituída, enquanto o mesmo volume, talvez dez vezes em um tratamento, retorna aos tecidos para pegar mais uréia e deixá-la para o fluido de extração. Então enquanto albumina se difunde lentamente comparada a uréia, uma molécula dada de albumina tem muito mais oportunidades de ser retida pelo fluido de extração. Como conseqüência, a remoção fracional de albumina, embora sua taxa de difusão inerente seja menor, pode tender a exceder a remoção fracional de uréia.

0 processador secundário (por exemplo, um dispositivo com membrana que permite extração de uréia e água, mas não albumina) pode ser usado para assegurar contra a remoção de albumina para o sangue retornando-a no fluido de extração processado pelo processador secundário. Ao contrário, uréia é removida do fluido de extração pelo processador secundário e fluido de extração é retornado para o canal de extração, sem uréia. O fluido de extração renovado é, portanto, capaz de remover mais no canal de extração. Como mencionado, a corrente que retorna do fluido de extração pode também ter um teor selecionado de água também. Desse modo, a composição dessa corrente irá recrutar outra extração de uréia e água, mas não irá recrutar outra extração de albumina, dado que a diferença na concentração de albumina entre o sangue sendo processado e o fluido de extração irá ter desaparecido.

A diferença entre a vazão de entrada e a vazão de sida do fluido de extração pode ser controlada para controlar as composições das correntes de fluido de extração e de amostra que saem. Nas modalidades de terapia de substituição renal, se a taxa de fluxo de saída do fluido de extração do canal de extração é igual a sua taxa de fluxo interno, mesmo quando uréia é removida pelo processador secundário, um fluxo em rede de albumina e outras macromolécuias no fluxo de extração de saída irá automaticamente ser equilibrado pelo influxo em rede de volta na corrente da amostra (sangue). Se existe uma taxa de volume de fluido maior de remoção do canal de extração da taxa em que fluido é retornado para o canal de extração, o volume de água do paciente irá ser reduzido pela redução de água. A concentração no fluxo de extração, a qual é um circuito fechado, aumenta até a concentração de macromoléculas, incluindo albumina, aumentar na corrente de reciclagem para satisfazer o nível na corrente da amostra tal que um equilíbrio de transporte é mantido e nenhuma perda de rede de tais componentes é obtida, exceto por qualquer que pode permanecer no circuito extracorpóreo após tratamento ter terminado.

Quando o principal objeto do tratamento é a remoção de moléculas altamente difusíveis (em geral, baixo peso molecular), assumindo um fluxo de 20 ml/min, a área de contato no canal de extração irá estar na faixa de 17 a 71 cm2. Quando o objetivo principal do tratamento é a remoção de moléculas lentamente difusíveis (por exemplo, proteínas e especialmente imunoglobulinas), a área de contato no canal de extração irá ser maior, na faixa de aproximadamente 1.700 a 7.100 cm2 (assumindo um fluxo de 20 ml/min), e o processador secundário pode ser configurado para remover essas moléculas e para pequenas moléculas de reciclagem (a menos que sua remoção simultânea seja desejada).

Uma vista mais detalhada de uma modalidade de separador sem membrana, consistente com a modalidade da figura 9, é mostrada na figura 10. Sistema de tratamento do sangue 1000 inclui um canal de extração 1002 e processador secundário 1004. 0 canal de extração 1002 tem canais de entrada 1008, 1010 e 1012 que levam as entradas 1020, 1021 e 1022, respectivamente. A entradas 1020 e 1022 recebem fluido de extração dos canais de entrada 1008 e 1012, respectivamente. O fluido 1021 recebe fluido da amostra do canal de entrada 1010. As entradas 1020 e 1022 podem ou não podem ser filtradas como descrito acima. 0 canal de extração 1002 também tem saídas 1024, 1025 e 1026. As saídas 1024 e 1026 recebem fluido de extração e transportam o mesmo para os canais de saída 1014 e 1018, respectivamente. O fluido da amostra deixa o canal de extração 1002 através da saída 1025 a qual transporta o fluido da amostra para o canal de saída 1016. As saídas 1024 e 1026 podem ou não pode ser filtradas como descrito acima. Preferivelmente, filtros são fornecidos e tem um tamanho de poro de cerca de 100 nm, embora os tamanhos do poro poderiam ter outros tamanhos como explicado acima.

Sistema 1000 também inclui um fornecimento de sangue 1028 e um reservatório de sangue 103 (o qual, em uma estrutura do tratamento, poderia ambos corresponder a um animal vivo ou paciente humano). Uma pluralidade de bombas 1029, 1030, 1032, 1034 são preferivelmente automaticamente operadas. Um fornecimento de sangue 1028 é preferivelmente todo o sangue de um animal vivo, mas pode também ser um reservatório artificial. Bomba de extração de sangue 1030 remove sangue do canal de extração 1002, através do canal de saída do sangue 1016 e transporta-o para o reservatório de sangue 1030, o qual pode ser o mesmo conforme o fornecimento de sangue 1028 como mencionado. Também, preferivelmente uma bomba de sangue 1029, embora não necessariamente essencial, pode ser fornecida em linha 1010 para bombear sangue do fornecimento de sangue 1028 para o canal de extração 1002.

O fluxo de fluido de extração no canal de extração 1002, através dos canais de entrada de revestimento 1008 e 1012 através das entradas 1020 e 1022, é controlado pela bomba de injeção de fluido de extração 1032 (o qual preferivelmente fornece fluido de extração em partes iguais aos canais 1008 e 1012). 0 fluxo do fluido de extração fora do canal de extração 1002, através das saídas 1024 e 1026 e nos canais de saída 1014 e 1018 é controlado pela bomba de extração de fluido de extração 1034, o que preferivelmente extrai quantidades iguais de fluido de extração forma dos canais 1014 e 1018. Bomba 1034 pode ser uma dupla bomba tais como uma bomba de duas câmaras ou duas bombas peristálticas com motores em um eixo comum. Alternativamente duas bombas separadas (não mostrada) podem ser usadas em cada das linhas 1014 e 1018 e retorno controlado para equilíbrio do fluxo através das linhas 1014 e 1018 enquanto regula o fluxo total de fluido de extração do canal de extração 1002. Bomba 1032 pode também ser uma bomba dupla tal como uma bomba de duas câmaras ou duas bombas peristálticas com motores em um eixo comum (não mostrado). Bomba 1032 pode ser substituída por duas bombas separadas (não mostrado) em cada das linhas 1008 e 1012 as quais tem retorno controlado para equilíbrio do fluxo através das linhas 1008 e 1012 enquanto regula o fluxo total de extração no processador sem membrana 1002. 0 uso de bombas separadas pode também fornecer a capacidade de transportar diferentes fluidos, ou os mesmos ou diferentes fluidos em diferentes taxas, para canais de entrada 1008 e 1012. Assim, o fluido de extração que entra no canal de entrada 1008 pode ser substancialmente similar a, ou diferente do, fluido de extração que entra no canal de entrada 1012. Deve ser entendido que a invenção não é limitada pelos tipos particulares de bombas ou vazões e seria claro que muitas variações são possíveis.

Bombas 1029, 1030, 1032 e 1034 (ou outros disposições de bomba possíveis) podem ser usadas para controlar os fluxos dos fluidos de extração e fluido de sangue de modo a extrair somente os fluidos de extração ou os fluidos de extração mais uma quantidade prescrita de fluido de sangue através dos filtros 1024 e 1026. Igualmente, bombas 1030, 1032, e 1034, e se, presente, bomba 1029, podem ser controladas para regular os fluxos dos fluidos de extração e fluido de sangue para regular o contato entre a camada da amostra contendo célula e filtros 1020 e 1022. Em uma configuração preferida, o controle é tal que volume de água a ser extraído de um paciente é realizado em taxas tão baixas quanto possível e, portanto, que uma redução em rede ser realizada durante uma direção máxima consistente com o tempo de tratamento desejado e exigências de um paciente. A redução de água é realizada extraindo um grande volume através dos canais de saída 1014 e 1018 que substituídos através dos canais de entrada 1008 e 1012. Assim, as bombas são preferivelmente controladas para minimizar a diferença nas vazões de entrada e saída e para regular as duas taxas precisamente. Além disso, as vazões de saída através da linha 1014 e linha 1018 são preferivelmente mantidas precisamente a mesma para evitar sugar a camada contendo célula através de uma das linhas de saída de fluido 1014 e 1018 como conseqüência de um desequilíbrio. Regulando precisamente as vazões instantâneas e médias, a interface entre a camada contendo célula central e as saídas do fluido 1025 pode ser mantida para assegurar que um mínimo de células sangüíneas contatem as paredes do canal de extração 1002 ou os filtros 1024 e 1026, o que é preferido.

Sistema 1000 pode também inclui um reservatório de fluido de extração 1036. Reservatório de fluido de extração 1036 fornece um fornecimento de fluido de extração fresco (por exemplo, tal como fluido de substituição usado em hemofiltração ou dializado para modalidades de tratamento de sangue preferido) para o circuito do fluxo entre canal de extração 1002 e processador 1004. Sob operação normal de algumas modalidades, componentes do fluido do sangue que tem difundido no fluido de extração são removidos pelo processador secundário 1004. Sob certas condições, células sangüíneas ou outros componentes do fluido de sangue, tal como fibrinogênio, que difundem no fluido de extração do fluido de sangue podem coletar ao longo das superfícies dos filtros de saída 1024 e 1026. Esses materiais podem ser removidos das superfícies dos filtros 1024 e 1026 temporariamente revertendo o fluxo do fluido de extração para lavar os filtros 1024 e 1026 usando somente uma pequena quantidade de fluido de extração. Essa quantidade de fluido de extração pode ser substituída do reservatório do fluido de extração 1036 sob restabelecimento do fluxo concorrente normal de fluido de extração com relação ao fluido de sangue. A necessidade de realizar essa operação de "blowback" pode ser determinada pela queda de pressão através dos filtros ou dispositivos de medição de fluxo. Esses dispositivos podem ser integrados ao sistema 1000. 0 reservatório do fluido de extração pode também servir como uma fonte de fluido de substituição para tratamentos, onde mais água e volume de soluto são deliberadamente eliminados no processador secundário que são para ser eliminados do paciente para propósitos de tratamento, como é feito na hemofiltração, por exemplo. As bombas podem ser automaticamente controladas por um controlador 1040, o qual é preferivelmente inclui um processador programável.

Preferivelmente, nas modalidades de tratamento do sangue, o fluido de extração fornecido ao canal de extração 1002 (de separador 1004 e/ou reservatório de fluido de extração opcional 1036) pela bomba de injeção de fluido de extração 1032 ocupa aproximadamente 2/3 da seção transversal de canal de extração 1002, com sangue de fornecimento de sangue 1028 em 1/3. (Essa configuração de fluxo de fluxo é ilustrada na figura IA.) Essa configuração pode ser mantida apropriadamente regulando o influxo de sangue e fluido de extração. Nessa configuração, cada metade da camada de sangue no canal de extração 10 02 é "útil" por uma das camadas de revestimento, e as camadas de revestimento são movimentadas em uma velocidade média que é aproximadamente metade daquela do sangue, embora as velocidades interfaciais do sangue e fluidos de extração sejam aproximadamente iguais. Assim, o volume de sangue e o volume de fluido de extração que passam através da unidade em um periodo de tempo dado são aproximadamente iguais. Embora a invenção não seja limitada nessa maneira, deve ser observado que, nas configurações descritas aqui, as quedas de eficiência de troca, do máximo de 50% associado com equilíbrio, quando os fluxos volumétricos dos dois fluidos (por exemplo, sangue e fluido de extração) são diferente um do outro. De modo a provocar a separação (ou formação de escuma) de todo ou parte do componente sem célula do sangue sendo processado, os fluxos de entrada e saída do fluido de extração podem ser controlados (via bombas 1032 e 1034, respectivamente) tal que um fluido mais total é extraído do canal de extração 1002 através dos canais de saída 1014 e 1018 que o fluido de extração fornecido através dos canais de entrada 1008 e 1012. Assim, uma porção do sangue seno processado é removida junto com o fluido de extração através dos canais de saída 1014 e 1018. Por exemplo, é possível escumar 10% do fluxo de sangue movimentando a bomba de remoção de fluido de extração 1034 em uma taxa que é 10% maior que a taxa da bomba de injeção de fluido de extração 1032. Será observado que, quando isso é feito, a taxa de efluxo de sangue é determinada e não necessariamente controlada, conforme ela deveria naturalmente ter um fluxo de saída que é 90% do influxo.

Como explicado acima, quando remoção indiscriminada de plasma não é desejado, o plasma que é escumado do sangue usando canal de extração 1002 é processado pelo processador secundário 1004, o qual regula a operação do canal de extração 1002 através da vazão e composição da corrente de reciclagem que retorna para os canais de entrada revestidos 1008 e 1012 (isto é, uma corrente de reciclagem é usada para limitar transporte de componentes do sangue para a qual extração não é desejável). Um benefício substancial surge porque processador secundário 1004 é capaz de obter altas velocidades de filtração devido ao fato que a polarização da concentração é limitada às proteínas e não envolve células. Além disso, porque células são retidas no canal de extração 1002, embora a ação de migração de célula (descrito abaixo), suplementada pela ação dos filtros, uma maioria dessas células poderia ver material artificial somente em suas superfícies de condução. Enquanto alguma quantidade relativamente pequena de células podem contatar os filtros 1024 e 1026 em canais de saída 1014 e 1018, o contato é limitado a uma pequena fração do número total de células e ocorre por um tempo relativamente curto. Porque contato de célula sobre a área de contato líquido-líquido é muito menos traumático, mecanicamente e quimicamente, uma redução nas bioincompatibilidades e uma necessidade reduzida (ou eliminada) de anticoagulação é obtida. Adicionalmente, porque a superfície de transporte primária no sistema é intrinsicamente não incrustada e a superfície do filtro é varrida limpa pela taxa de cisalhamento do fluido, um maior impedimento a longo prazo ou operação contínua é removido, abrindo a possibilidade de um sistema usável com os benefícios reconhecidos de lenta troca, prolongável.

Deve ser entendido que o funcionamento do canal de extração 1002 que permite os fluxos de saída revestidos serem maiores do que os valores correspondentes de entrada induzirá um fluxo convexo da corrente de sangue, sobre e acima do fluxo de difusão. A fim de impedir um tal fluxo convexo de carregar células sangüíneas com ele (como poderia ser o caso se a distribuição das células na corrente de sangue fosse uniforme), é importante que os componentes celulares do sangue tenham migrado para o centro da corrente de sangue a fim de permitir a formação de escuma significativa do plasma. A tração centrípeta das células ocorre sob uma variedade de regimes de fluxo nas modalidades reveladas. As condições de fluxo podem ser ajustadas para fazer com as células de sangue se movam para longe da interface do sangue-líquido. Por exemplo, quando os fluxos de sangue em um tubo diminui uma taxa de cisalhamento na parede (medida como o gradiente de velocidade fluxo-sangue a perpendicular à parede do tubo) de cerca de 100 segundos recíprocos, esta taxa de cisalhamento faz com que os componentes celulares migrem para centro do tubo. Assim, a ocorrência de contato de célula com os filtros é reduzida. (Veja Goldsmith, H.L. and Spain, S., Margination of leukocyres in blood flow through small tubes, Microvasc. Res. 1984 Mar; 27 (2): 204-22.).

Será observado que a estabilidade a longo prazo é necessária para o funcionamento satisfatório dos dispositivos de microfluido descritos aqui. Por exemplo, é desejável impedir que diferenças impróprias nos fluxos do canal de entrada e saída revestidos, que, não corrigidas, poderiam conduzir à infusão não intencionada da solução de revestimento na corrente sangüínea. Conseqüentemente, eletrônicos e fotônicos a bordo (não mostrados), que são características comuns de dispositivos de microfluido baseados em chip, podem ser usados para regular o sistema 1000 (por exemplo, para introduzir mudanças do fluxo) com um dispositivo eletricamente ativado (por exemplo, uma válvula piezelétrica) que é montada na mesma placa, ou o "chip" em que canal de extração 1002 é localizado.

Um ultramicroscópio (ou o outro dispositivo que é sensível à presença de partículas diluídas) pode ser usado para monitorar a corrente de saída de fluido nos canais de saída do fluido de extração 1014 e 1018 para a presença de células no fluido de extração, como pode ocorre em uma falha de um dos filtros 1024 e/ou 1026 nos canais de saída. Adicionalmente, controles são fornecidos preferivelmente para proteger contra desequilíbrios do fluxo que podem causar as perdas de sangue ou o hipervolemia, que estão naturalmente evitados quando uma membrana está presente, mas que pode ocorrer em um dispositivo sem membrana. Por exemplo, um sistema de controle pode ser fornecido que desliga o sistema e inicia um alarme quando as células são detectadas no fluido de extração fora do processador sem membrana ou quando os sensores de medição de fluxo independente detectam um desequilíbrio do fluxo entre o sangue e o fluxo revestido em rede além de um desequilíbrio limiar, que pude obter quando uma quantidade prescrita de plasma é removida ou quando hipervolemia está sendo tratada.

Como explicado acima, no canal de extração, os fluidos (por exemplo, fluido de sangue e de extração) fluem preferivelmente na mesma direção. Em particular, o fluxo em direções opostas tendem a obstruir a interface do sangue- fluido e induz à mistura indesejável. Quando os fluidos fluem na mesma direção, uma grande taxa de troca que pode ser alcançada obtém quando volumes iguais de fluidos corrente de sangue e revestido alcançam o equilíbrio (que, de acordo com a fórmula de Loschmidt fornecida acima, significa que se o fluido de extração flui na mesma taxa que o sangue, a extração E de um soluto não pode exceder 1/2). Em outras palavras, se os dois fluxos são iguais, no máximo a metade do soluto pode ser transferida. Além disso, enquanto maiores fluxos permitem frações maiores, E, de um soluto a ser removido, eles exigem taxas mais elevadas de circulação para o processador secundário e forçam assim o processamento dos solutos em concentrações mais baixas, o que é geralmente indesejável. Conseqüentemente, é geralmente desejável para que estes fluxos sejam quase igual, ou pelo menos dentro de um fator 3. Certamente, esta descrição aplica-se onde os fluidos da amostra e de extração têm propriedades similares, tais como sua capacidade de armazenar solutos e/ou outros componentes trocados, e as proporções podem ser ajustadas conseqüentemente quando os fluidos com propriedades de deferimento são usadas.

Esta limitação na eficiência de extração pode ser superada por uma configuração mostrada na Figura 11 e descrita abaixo a qual alcança o efeito de fluxos opostos (contracorrente) pela interconexão de mais do que um processador sem membrana concorrente. Em particular, baixa eficiência de extração pode ser superada por disposições mais sofisticadas de um sistema de microfluido tais que os fluxos são concorrentes em cada unidade do sistema, mas o total aproxima da contraconcorrência em padrão e eficiência.

A subdivisão de uma área de contato desejada dada em unidades de η (estágios) cada uma conectada a outra em uma maneira contracorrente é usada para permitir que a eficiência da extração surja acima de 50%. Embora a Figura 11 mostre um exemplo de um sistema sem membrana de dois estágios de separação, outras modalidades podem ter mais de dois estágios. Cada estágio da adição resulta em um aumento na extração. Referindo-se a Figura 11, um sistema de separação sem membrana de dois estágio 1100 tem um canal de extração de um primeiro estágio 1102 e um canal de extração de um segundo estágio 1104. O sistema 1100 igualmente inclui um processador secundário 1106, igualmente descrito acima, removendo os componentes do fluido de extração entre os dois estágios 1102 e 1104. Um fluido da amostra é alimentado em uma entrada 1108 da amostra do canal de extração de um primeiro estágio 1102 em uma vazão de fluido da amostra de qs, tendo uma concentração de um componente dado de c0. 0 fluido da amostra sai do canal de extração de um primeiro estágio 1102 através de uma saída de amostra 1110 e entra em uma entrada 1112 da amostra do canal de extração de um segundo estágio 1104 em uma concentração de ci. O fluxo do fluido da amostra é suposto ser aproximadamente igual por todos os estágios. Finalmente, o fluido da amostra sai do canal de extração de um segundo estágio 1104 por uma saída de amostra 1114 em uma concentração do C2.

Um fluido limpo de extração é alimentado em uma entrada 1116 de extrator do canal de extração do segundo estágio 1104 em uma vazão de fluido de extração qE o fluxo do fluido de extração é suposto ser aproximadamente igual por todos os estágios. Porque o fluido de extração está limpo, a concentração do componente dado será atribuída um valor de zero. O fluido de extração sai do canal de extração de um segundo estágioll04 através de uma saída de extrator 1118 e entra no canal de extração de um primeiro estágio 1102 através de uma entrada 1120 do extrator. Se área de contato suficiente entre o fluido da amostra e os fluidos da extração é mantida em cada estágio 1102 e 1104 do canal da extração por tempo suficiente, como determinado pelos cálculos acima, a concentração do componente dado aproximará do equilíbrio entre o fluido da amostra e os fluidos de extração. Assim, a concentração do fluido de extração que sai da saída 1118 do extrator do canal de extração de um segundo estágio 1104 é suposto ser igual a c2. O fluido da extração sai do canal de extração de um primeiro estágio 1102 por uma saída 1122 do extrator e é retornado ao processador secundário 1106 através de uma entrada 1124 do extrator. Como com canal de extração de um segundo estágioll04, a concentração do fluido de extração que sai da saída 1122 é suposta ser quase igual à concentração do fluido de amostra de saída. Assim, a concentração do fluido da extração é C1. Os componentes coletados pelo fluido de extração são removidos no processador secundário 1106 de modo que o fluido limpo de extração saia do processador secundário 1106 por uma saída 1126 do extrator e possa ser recirculado para a entrada 1116 do extrator do canal de extração de um segundo estágio. Os cálculos de equilíbrio de massa podem ser executados para cada estágio do sistema de separação sem membrana de dois estágios 1100 a fim de encontrar o afastamento fracionário Cl/qs do componente dado. Usando as variáveis de concentração e fluxo de fluido definidas acima, o equilíbrio em massa do canal de extração de um primeiro estágio 1102 pode ser escritc qsc0 + qf:c2= (qs + qe)< C1 O equilíbrio em massa do canal de extração de um segundo estágio 1104 pode ser escrito como qsc1 + qeQ = (qs +qE)' C2, e o afastamento fracionário Cl/qs são iguais a l-c2, e o relacionamento entre o afastamento fracionário e relação de fluxo de fluido de extração/da amostra é <formula>formula see original document page 58</formula>.

Assim, o Cl aproxima-se do valor do fluxo de fluido da amostra enquanto o X aproxima-se da infinidade. Quando o total do fluxo de fluido de extração é duas vezes aquele do fluxo de fluido da amostra (isto é λ = 2), o afastamento fracionário é aproximadamente 0,86. Ao contrário, em um sistema de separação sem membrana de uma passagem, sem estágio, a melhor eficiência é equilíbrio de cada metade do fluido da amostra com o fluido correspondente de extração em contacto com essa metade do fluido da amostra. Conseqüentemente, o sistema do canal da extração de dois estágios 1100 é mais eficiente do que o sistema de uma passagem ao remover os componentes do fluido da amostra em vazões de fluido de extração iguais. Enquanto dois estágios são mostrados na Figura 11, qualquer número de estágios (por exemplo, 3, 4, 5, ou mais) pode ser usado no sistema 1100, que pode facilmente ser fornecido em um único substrato ou conjunto de substratos, fabricado de acordo com técnicas conhecidas para a fabricação de dispositivos de microfluido. Assim, em uma modalidade preferida, os múltiplos estágios podem ser fornecidos sem introduzir quaisquer conexões externas entre estágios de microfluido.

Em uma modalidade preferida, cada um dos canais de extração tem filtros, do tipo descrito no que diz respeito às figuras 3-8, nas saídas de fluido de extração 1122 e 1118. Em uma modalidade, somente a saída do fluido de extração 1122 que é conectada ao processador secundário 1106 é filtrada. Os dispositivos, os sistemas e métodos revelados, com a seleção apropriada do tamanho do poro do filtro, são capazes de difundir os vários componentes do sangue que têm tamanhos diferentes, incluindo moléculas 'pequenas', moléculas 'médias', macromoléculas, agregados macromoleculares, e células, de uma amostra de sangue para o fluido do extrato. Essa capacidade é particularmente importante considerando o fato que diferentes tratamentos requerem a remoção de diferentes partículas ajustadas em tamanho. Por exemplo, na diálise, pode ser desejado remover moléculas de baixo peso molecular, enquanto no tratamento de falha aguda do fígado, ambas moléculas de tamanho pequeno e intermediário são para ser removidas. Na aférese terapêutica, enquanto isso, alguém pode geralmente desejar remover macromoléculas de proteína selecionada (por exemplo, imunoglobulinas), enquanto nos tratamentos para sepse fulminante, é toxinas de peso molecular intermediário que alguém geralmente deseja remover. Por outro lado, em tratamentos antivirais propostos, alguém deseja remover partículas virais livres, enquanto no tratamento de falha cardíaca congestiva, alguém simplesmente deseja remover água e um coorte não seletivo de eletrólitos.

O tratamento a que o fluido de extração é submetido no processador secundário pode ser substancialmente o mesmo que aquele executado nos vários tipos de tratamento convencional usando o sangue inteiro ou o plasma sem célula. Um processador secundário pode incluir alguns de uma variedade de dispositivos usados para refrescar o fluido de extração. Por exemplo, um dispositivo da membrana ou um dispositivo do sorção podiam ser usados. Além, o canal de extração e o sistema do processador secundário não são limitados à aplicação de terapia de substituição renal. Por exemplo, tal sistema pode igualmente ser usado para remover, destruir ou inativar uma substância relativa a uma doença específica. Os exemplos incluem reatores de enzima, crioprecipitadores, e/ou irradiadores ultravioletas. 0 sistema pode igualmente ser usado extraindo componentes de um fluido da amostra não do sangue, em que um processador secundário recebe o fluido de extração e pelo menos alguns dos componentes do fluido da amostra que não devem ser removidos.

Observe que embora nas discussões anteriores e a seguir, embora um único canal de extração e um único processador secundário possam ser identificados, supõem-se que os substantivos singulares não referem necessariamente um único componente. Por exemplo, os múltiplos canais de extração podem ser formados em uma estrutura em camadas ou dobrada para se obter a compacidade com alta área de contato entre os fluidos de extração e da amostra.

A interface entre o primeiro fluido de extração e o fluido da amostra, dentro do canal de extração, pode ser variada ajustando as vazões relativas do primeiro fluido de extração e do fluido da amostra. Adicionalmente, um detector pode ser colocado na corrente ou correntes de saída que recebem para detectar substâncias nos fluidos de saída, por exemplo, componentes indesejáveis do sangue no fluido de saída de extração ou dentro do canal de extração. Um sinal do detector pode então ser usado para ajustar as vazões relativas de fluidos da amostra e de extração. Um exemplo de um detector é um monitor de opacidade ou um ultramicroscópio no canal de extração que pode detectar eritrócitos na saída do canal de extração que deve receber o fluido não celular. Um outro exemplo de um detector é um detector de hemoglobina que pode indicar a ruptura das células sangüíneas devido aos fluxos de fluido impróprios. As vazões de fluido totais e relativas de extração e da amostra podem igualmente ser ajustadas para corrigir tal condição.

Um método é descrito para seletivamente extrair componentes de um fluido da amostra inclui fornecer um canal microfluido de extração que tem pelo menos uma primeira superfície interna e uma segunda superfície interna e que estabelece fluxos laminares de um primeiro fluido de extração, um segundo fluido de extração, e um fluido da amostra dentro do canal microfluido de extração. O fluxo laminar do primeiro fluido de extração dentro do canal de extração está em contacto com a primeira superfície interna do canal de extração, e o fluxo laminar do segundo fluido de extração dentro do canal da extração está em contacto com a segunda superfície interna do canal da extração. O fluxo laminar do fluido da amostra é disposto entre e em contacto com os primeiro e segundo fluidos de extração dentro do canal da extração. 0 primeiro fluido de extração e uma primeira parcela dos componentes do fluido da amostra são removidos do canal de extração através de um primeiro filtro, o primeiro filtro que tem poros ajustados em tamanho para excluir os componentes maiores do que um primeiro tamanho. Do mesmo modo, o segundo fluido de extração e uma segunda parcela dos componentes do fluido da amostra são retirados do canal de extração através de um segundo filtro, o segundo filtro que tem poros ajustados em tamanho para excluir os componentes maiores do que um segundo tamanho. 0 fluido restante da amostra é retirado do canal de extração.

Como mencionado acima, as modalidades descritas aqui permitem a purificação do sangue sem o uso de uma membrana pelo contato do sangue com um fluido miscivel sob as condições que evitam a mistura turbulenta. Observa-se que as modalidades descritas aqui são úteis na hemodiálise, por exemplo. Entretanto, deve-se igualmente observar que as modalidades, e as variações das mesmas, são igualmente úteis dentro outras situações onde a troca entre um fluido da amostra e um outro fluido é desejada através de um mecanismo da difusão.

A área da interface fornecida pelo canal de extração uma taxa de troca especificada pode ser obtida por combinações apropriadas de comprimento de canal, largura, e de número de acordo com os princípios descritos aqui. A área exigida pode ser obtida fornecendo os múltiplos canais de extração e fornecendo um fluxo de revestimento de modo que cada canal contenha duas interfaces. É mostrado que as exigências de competência de pequena altura (para evitar tempos de difusão excessivos e volumes em processo), comprimento curto (para evitar a queda de pressão excessiva) e limitações práticas na largura de um único dispositivo, que sugere a necessidade de ensaiá-los paralelamente, lado a lado ou em uma pilha podem ser satisfeitos em dispositivos de microfluido práticos.

As modalidades descritas podem ser usadas para processar o sangue de um único indivíduo com a finalidade de tratar um grande número condições de doença. Por exemplo, as terapias descritas acima podem ser usadas no tratamento da falha renal aguda, da falha de fígado aguda, de níveis elevados do anticorpo em miastenia e de outras doenças auto-imunes. Os usos adicionais incluem, por exemplo, a remoção pela precipitação ou pela sorção de LDL na hiperlipidemia homozigota, além do que a remoção da sepse maligna ou do fluido nos casos da parada cardíaca congestiva, por exemplo. As modalidades descritas podem igualmente ser usadas para ajudar na redução de cargas virais em pacientes com AIDS, assim como para o tratamento dos pacientes que exigem outros tipos de purificação do sangue. Os pacientes com diabetes, os pacientes que sofreram uma overdose de droga, os pacientes que ingeriram um veneno, pacientes que sofrem de falha renal, pacientes que sofrem de falha de fígado aguda ou crônica, ou os pacientes que têm miastenia, eritematose de lupus, ou uma outra doença auto-imune podem igualmente tirar proveito dos dispositivos e dos sistemas descritos acima. Por exemplo, quando um dispositivo de troca de acordo com a invenção não for uma cura para o diabetes, pode ser útil na melhora de uns ou vários sintomas do diabetes. Além disso, a modalidade descrita acima poderia ser útil em limpar o sangue das moléculas de IgG ou das outras moléculas, que são provocadoras de uma desordem auto-imune. Adicionalmente, as modalidades de acordo com a invenção podem ser usadas na diálise aguda ou para diálise prolongada. Os pacientes (ou animais, no caso do uso veterinário) sofrendo das desordens, das doenças e das síndromes não listadas aqui podem igualmente ser tratados. Os dispositivos e os sistemas sem membranas descritos são personificados preferivelmente nos sistemas que fornecem tempos prolongados de tratamento, baixo volume extracorpóreo de sangue, sendo conseqüentemente possível fornecê-los em uma configuração compacta. Em uma modalidade, um sistema usável (ou pelo menos portátil) de acordo com a invenção pode funcionar entre 20 e 24 horas por dia em uma vazão de aproximadamente 20 cc/min, por exemplo. O paciente poderia então ter, por exemplo, 4-5 horas cada dia sem o dispositivo no lugar que poderia ser usado para a higiene pessoal (por exemplo, chuveiros ou banhos), as atividades de esportes, ou as outras atividades não favoráveis ao sistema pequeno que está sendo vestido ou usado. A modalidade descrita acima direciona assim um problema reconhecido pela comunidade de diálise (por exemplo, os efeitos secundários negativos tais como a exaustão, a sede, etc. físicos associados com uma programação episódica da diálise), para que a hemodiálise diária ou noturna não seja sempre uma suficiente alternativa. Em particular, a modalidade descrita aqui permite que o paciente mova-se aproximadamente em uma maneira normal (por exemplo, vá trabalhar, escola, casa, etc.) enquanto sendo submetido à diálise em curso.

Em adição ao tratamento de vários estados da doença, um dispositivo ou um sistema de acordo com a invenção podem igualmente ser usados extraindo os componentes do sangue que são úteis em tratar outros, assim como para finalidades de estudar os processos por que as moléculas e as células segregam e difundem-se no sangue. Por exemplo, a difusão da espécie molecular individual no sangue não pode ocorrer independentemente e não pode depender do tamanho na maneira simples ditada pela equação de Stokes-Einstein. Além disso, muitos solutos podem dividir em formas múltiplas: livre, em complexos, ligado à proteína do plasma, ligado a porções de célula-superficie, ou como solutos intracelulares. Relativo à taxa de difusão do soluto, suas formas diferentes podem ou não podem estar em equilíbrio local. Estes fenômenos são obscurecidos provavelmente quando uma membrana está presente porque retarda e controla taxas de transferência totais. Conseqüentemente, um dispositivo ou um sistema sem membrana de acordo com a invenção podem ser uma ferramenta científica útil para estudar estes fenômenos e um sistema em que as taxas são aumentadas bastante que divisão pode ajustar limites em quanto e em como rapidamente um soluto pode ser removido. Um exemplo particular é bilirrubina ligada à albumina. Um outro exemplo é fósforo inorgânico que existe como sais parcialmente ionizados, como duas formas aniônicas no plasma e em diversas formas intracelulares.

Embora o presente pedido seja relacionado primariamente com o tratamento do sangue para a doença renal de estágio terminal, a extração de componentes do sangue pode ser usada para remover outros componentes para o tratamento, tal como partículas virais livres e, no tratamento da parada cardíaca congestiva, remover a água e uma coorte não seletivo dos eletrólitos. Os usos adicionais para o processamento extracorpóreo incluem a extração dos componentes do sangue úteis em tratar outros ou na pesquisa. 0 aferese do plasma (isto é, plasmaferese) e dos trombócitos, ou as plaquetas, é o procedimento mais comumente empregado com esta finalidade. Embora o presente pedido discuta primariamente processamento do sangue e questões relacionadas ao mesmo, muitos dos métodos discutidos podem ser usados processando outros fluidos também, como componentes do sangue.

Também, o canal de extração e os elementos associados discutidos aqui podem ser usados em um processador secundário e podem ser ligados para formar estágios múltiplos para selecionar os componentes do fluido. Por exemplo, uma cadeia de dois canais de extração transportaria o fluido de extração de um primeiro canal de extração para o trajeto do fluido da amostra de um segundo canal de extração, assim formando uma cascata. 0 segundo extrator pode ter, por exemplo, filtros em suas paredes com tamanhos do poro que são menores do que aqueles do primeiro tais que o fluido da amostra do segundo canal de extração contem partículas intermediárias ajustadas em tamanho, mas uma fração reduzida das partículas menores. Tal cascata pode incluir um número arbitrário de estágios.

As pessoas versadas na técnica igualmente irão observar que a presente invenção pode ser realizada por outras que as modalidades descritas, que são apresentadas para finalidades de ilustração e não de limitação, e que a presente invenção está limitada somente pelas reivindicações anexas.

Enquanto a presente invenção tem sido revelada com referência a certas modalidades, modificações numerosas, alterações, e mudanças nas modalidades descritas são possíveis sem se afastar da esfera e escopo da presente invenção, como definido nas reivindicações anexas. Conseqüentemente, pretende-se que a presente invenção não seja limitada às modalidades descritas, mas que tenha o escopo total definido pela linguagem das seguintes reivindicações, e seus equivalentes.

Claims

1. Dispositivo para trocar componentes entre um primeiro fluido e um segundo fluido, onde o segundo fluido contem o primeiro e o segundo componentes, caracterizado pelo fato de que compreende: um canal que recebe um primeiro fluido e um segundo fluido para formar pelo menos uma primeira camada e pelo menos uma segunda camada do primeiro e segundo fluidos, respectivamente, tal que eles estão em contato direto um com o outro e não se misturam; a pelo menos a primeira camada e pelo menos uma segunda camada fluindo em uma mesma direção do fluxo; o canal tendo aberturas com pelo menos um filtro que recebe somente o primeiro fluido, o pelo menos um filtro tendo poros ajustados em tamanho para bloquear os primeiros componentes do segundo fluido enquanto passar os segundos componentes do segundo fluido.

2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um filtro tem poros cujo tamanho é menor que 800 nm.

3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o canal tem paredes e o pelo menos um filtro define uma porção da parede do canal.

4. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma primeira camada é duas camadas e a pelo menos uma segunda camada é uma camada, a segunda camada sendo posicionada entre as duas primeiras camadas.

5. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os poros definem canais de não-serpentina, não-ramificados.

6. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os primeiros componentes são eritrócitos.

7. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o segundo fluido inclui sangue e os primeiros componentes são eritrócitos.

8. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro fluido inclui um fluido obtido aumentando a concentração do segundo componente em um filtrado obtido da passagem do primeiro fluido através de pelo menos um filtro.

9. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que no segundo componente inclui albumina sérica.

10. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o canal tem paredes e a pelo menos uma primeira camada é duas primeiras carhadas e a formação inclui formar duas primeiras camadas com uma única segunda camada entre elas tal que o primeiro fluido evita que o segundo fluido diretamente contate as paredes.

11. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o canal tem um corte em seção transversal através da direção do fluxo cuja relação- aspecto é maior que dez.

12. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o canal tem uma profundidade através da direção do fluxo entre 75 e 300 mícrons.

13. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a profundidade é cerca de - 120 microns.

14. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que pelo menos um filtro forma uma porção de uma parede do canal.