BRPI0712101A2 - ácido beta-fenil-alfa-hidróxi propanóico substituìdo, método de sìntese e uso do mesmo - Google Patents

ácido beta-fenil-alfa-hidróxi propanóico substituìdo, método de sìntese e uso do mesmo Download PDF

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Abstract

ACIDO BETA-FENIL-ALFA-HIDRóXI PROPANóICO SUBSTITUìDO, MéTODO DE SìNTESE E USO DO MESMO. A presente invenção refere-se a um composto da fórmula (l), onde R~ 1~, R~ 2~ e R~ 3~ são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em H, OH, F, Cl, Br, metóxi e etóxi; ou alternativamente, R~ 1~ e R~ 2~ juntos formam -OCH~ 2~O-, R~ 3~ é selecionado do grupo que consiste em H, OH, metóxi, etóxi e halogênios; R~ 4~ é OH ou acilóxi; R~ 5~ é selecionado de cicloalcóxila, amino e amino substituído, e quando R~ 5~ é selecionado de amino, pelo menos um de R~ 1~, R~ 2~ e R~ 3~ não é H. A presente invenção refere-se ainda a um processo para sintetizar um composto da fórmula (l), e ao uso do composto da fórmula (l) na produção de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ÁCIDO BETA-FENIL-ALFA-HIDRÓXI PROPANÓICO SUBSTITUÍDO, MÉTODO DE SÍNTESE E USO DO MESMO".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um derivado de ácido β-fenil-α- hidroxil-propiônico substituído, a um processo para sintetizar o mesmo, e ao uso do mesma para a produção de um medicamento para o tratamento e a prevenção de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares.
Antecedente da Técnica
Raiz Dan-shen (Radix Salviae Militiorrhizaé) é um medicamento chinês tradicional para tratamento de doenças cardiovasculares e cerebro- vasculares com efeitos claros. Atualmente, presume-se de modo geral que o ácido salviânico (nome químico: ácido β-(3,4-dihidroxifenil)-α-hidroxil- propiônico) é o principal composto ativo nos componentes solúveis em água da raiz Dan-shen. Já foi demonstrado em testes farmacológicos que o ácido β-fenil-α-hidroxilpropiônico é a porção farmacologicamente ativo no ácido propanóico, mas sua potência não é desejável. Portanto, o ácido β-fenil-α- hidroxilpropiônico substituído foi modificado, e os derivados modificados re- sultantes devem possuir a mesma potência ou uma potência maior que o composto original, e também devem apresentar um efeito terapêutico apri- morado no tratamento e na prevenção de doenças cardiovasculares e cere- brovasculares. Por exemplo, o borneol é capaz de atravessar a barreira cardiocerebral, ao passo que o ácido propanóide tende a atravessar a bar- reira cardiocerebral. Portanto, o ácido propanóide pode ter sua estrutura modificada pela incorporação da estrutura química do borneol.
Descrição da Invenção
Constitui um objetivo da presente invenção fornecer um deriva- do de ácido β-fenil-α-hidróxi-propiônico substituído e um processo para sin- tetizar o mesmo, assim como o uso do ácido β-fenil-α-hidróxi-propiônico 30 substituído na produção de um medicamento para a prevenção e o trata- mento de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares.
Em um aspecto da presente invenção é fornecido um ácido β-fenil-a-hidróxi-propiônico substituído, especialmente um composto da fór- mula (I)
<formula>formula see original document page 3</formula>
onde, Ri, R2, R3 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em H, OH, F, Cl1 Br, metóxi e etóxi; ou alternativamente, Ri e R2 juntos formam -OCH2O-, R3 é selecionado do grupo que consiste em H, OH, metóxi, etóxi e halogênios;
R4 é OH ou acilóxi;
R5 é selecionado do grupo que consiste em cicloalcoxil, amino e 110 amino substituído, com a condição de que quando R5 é amino, então pelo menos um de Ri, R2 e R3 não é H.
Em uma modalidade da presente invenção, R4 é OH. Em uma outra modalidade da presente invenção, R4 é aroilóxi ou acilóxi substituído com um radical heterocíclico. De preferência, R4 é o- acetoxibenzoilóxi, 3-piridinilbenzoilóxi ou 4-piridinilbenzoilóxi.
Em uma outra modalidade da presente invenção, R5 é:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Em ainda uma outra modalidade, Ri e R2 são respectivamente
Em ainda uma outra modalidade, Ri e R2 juntos formam - Em uma modalidade preferida, quando Ri e R2 são respectiva- mente OH, então R3=H, R4=OH, e R5=
<formula>formula see original document page 4</formula>
, isto é, o composto é
bornil β-(3,4-dihidroxilfenil)-a-hidroxilpropionato éster como mostrado na formula(II)
<formula>formula see original document page 4</formula>
Em uma outra modalidade preferida, quando R1 e R2 juntos for-
<formula>formula see original document page 4</formula>
Em um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um pro- cesso para sintetizar um composto da fórmula (I), que compreende: reagir um composto da fórmula (II) com um composto de fórmula (IV) ou um hidra- to do mesmo na presença de um catalisador: <formula>formula see original document page 5</formula>
onde R1, R2, R3, R4 e R5 têm os mesmos significados que os definidos acima para a fórmula (I);
ou alternativamente, o referido processo compreende: reagir um composto da fórmula (V) com um composto da fórmula (VI) ou um hidrato do mesmo na presença de um catalisador:
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde R1, R2, R3 e R5 têm os mesmos significados que os definidos acima para a fórmula (I), e R41 é acilóxi.
O referido catalisador pode ser selecionado de H2SO4 concen- trado, ácido silicotúngstico, ácido fosfomolíbdico, ácido p-tolueno sulfônico, S2Og /ZrO2 tricloreto de alumínio, cloreto de zinco e/ou cloreto de magné- sio. De preferência, o referido catalisador é ácido p-tolueno sulfônico, S2Og /ZrO2 tricloreto de alumínio e/ou cloreto de zinco. É particularmente vantajoso usar ácido p-tolueno sulfônico e/ou S2°s /Zr02.
A proporção molar reacional do composto da fórmula (III) para o composto da fórmula (IV) pode ser 1:0,8-1:1,5, de preferência 1:1-1:1,5, mais preferivelmente 1:1,25-1:1,5, e ainda mais preferivelmente 1:1,5.
A proporção molar reacional do composto da fórmula (V) para o composto da fórmula (VI) pode ser 1:0,8-1:1,5, de preferência 1:1-1:1,5, mais preferivelmente 1:1,25-1:1,5, e ainda mais preferivelmente 1:1,5. Opcionalmente, a reação é conduzida em um solvente. O sol- vente pode ser selecionado do grupo que consiste em etil acetato, dicloro- metano, tetrahidrofurano, acetona, tolueno, 1,4-dioxano e N,N- dimetilformamida. De preferência, o solvente é selecionado do grupo que consiste em tetrahidrofurano, acetona, tolueno, 1,4-dioxano, e N,N- dimetilformamida. Mais preferivelmente, o solvente é selecionado de tetra- hidrofurano e acetona. Ainda mais preferivelmente tetrahidrofurano é usado como o solvente. Estes solventes podem ser usados isolados ou em qual- quer combinação.
A temperatura da reação pode ser variada dependendo do sol- vente sendo usado. Vantajosamente, ela é controlada na faixa de 0°C~150°C. De preferência, a temperatura da reação é 25°C~ 100°C. Mais preferivelmente, a temperatura da reação é 65°C.
A duração da reação pode ser 2h~24h, de preferência 5h~15h, mais preferivelmente 8h~12h, ainda mais preferivelmente 8h.
Em uma modalidade específica, é fornecido um processo para sintetizar um composto da fórmula (II), que compreende: reagir o ácido /3- (3,4-dihidroxilfenil)-a-hidroxilpropiônico com borneol na presença de um ca- talisador. O catalisador pode ser um catalisador do tipo ácido de Lewis, tal como ácido tolueno sulfônico, S2O2-8/ZrO2 _ tricloreto de alumínio e/ou clore- to de zinco, de preferência S2O2-8 / ZrO2. No referido processo, a proporção molar de ácido /3-(3,4-dihidroxilfenil)- cr-hidroxilpropiônico para borneol pode ser 1:1-1:1,5, de preferência 1:1,25-1:1,5, mais preferivelmente 1:1,5. A reação é conduzida em um solvente, que pode ser selecionado do grupo que consiste em tetrahidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano ou N,N- dimetilformamida, de preferência tetrahidrofurano. A temperatura da reação pode ser variada dependendo do solvente sendo usado, e geralmente é controlada dentro da faixa de 65°C~150°C, de preferência a 65°C. A dura- ção da reação pode ser 8h~12h, de preferência 8h.
Quando S2O2-8 / ZrO2 e usado como catalisador, o S2O2-8/ZrO2 pode ser opcionalmente preparado pelo seguinte processo: adicionar amô- nia aquosa à solução de ZrOCl2 a 0~10°C para atingir um pH de 9-12, enve- lhecer, lavar as pelotas para ficarem livres de Cl", aquecer em um forno até a secura, triturar, e então adicionar a uma solução de (NH4^SaOe para molhar, filtrar, secar, triturar, e então cozer a 500~700°C por 2-5h, resultando em S2O82- /ZrO2.
Em um outro aspecto da presente invenção, é fornecido o uso do composto da presente invenção na produção de um medicamento para a prevenção e o tratamento de doenças cardiovasculares e cerebrovascula- res, especialmente o uso de éster de bornil /3-(3,4-dihidroxilfenil)-cr- hidroxilpropionato (o composto da fórmula (II)) na produção de um medica- mento para a prevenção e o tratamento de doenças cardiovasculares e ce- rebrovasculares.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1 mostra um esquema para a síntese do composto da fórmula (II) no exemplo 1, por exemplo, éster de bornil β-(3,4-dihidroxilfenil)- α-hidroxilpropionato.
A figura 2 mostra o espectro de massa do produto final obtido no
Exemplo 1.
A figura 3 mostra o espectro de infravermelho do produto final obtido no Exemplo 1.
A figura 4 mostra o espectro de 1HRMN do produto final obtido no Exemplo 1.
A figura 5 mostra o espectro de 13CRMN do produto final obtido no Exemplo 1.
A presente invenção é ainda ilustrada em conjunto com os e- xemplos de síntese a seguir e os testes farmacodinâmicos. No entanto, de- ve ficar entendido que esses exemplos são meramente ilustrativos, e de forma alguma limitam a presente invenção.
Exemplo 1: Síntese (!) de éster de bornil β-(3,4-dihidroxilfenil)- α- hidroxilpropionato
(I)Sintese de acetil glicina
Em um balão de 250 ml com três gargalos, 0,33mol de glicina e 100mL de água destilada foram adicionados e vigorosamente agitados até dissolverem, e 0,67mol de anidrido acético foi lentamente adicionado em gotas com agitação. A mistura foi vigorosamente agitada continuamente por 50 minutos, e em seguida filtrada com sucção. As pelotas foram lavadas e secadas, resultando em um cristal branco com um rendimento de 86,0%. (2) Síntese de 2-metil-4-(3,4-diacetoxibenzilideno)-oxazolona
Em um balão de 250 ml com três gargalos, 0,20mol de 3,4- dihidroxilbenzaldeído, 0,24mol acetilglicina e 0,26mol de acetato de sódio anidro foram adicionados, e em seguida 189 ml de anidrido acético foram adicionados, e misturados homogeneamente por agitação. A reação foi rea- lizada por 4 horas em um banho de água a 80°C com agitação, e então a temperatura foi elevada até 100°C e a reação continuou por 1 hora com agi- tação. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida colocada em um refrigerador para esfriar ainda mais. 100 ml de água foram adicionados à mistura reacional com agitação para precipitar um cristal amarelo no fundo. Depois de filtração por sucção, lavagem e seca- gem, foi obtido um cristal amarelo com um rendimento de 75,0%. (3) Síntese de ácido β-(3,4-diacetoxifenil)-α-acetamidoacrílico
Em um balão, 0,15mol de 2-metil-4-(3,4-diacetoxibenzilideno) oxazolona, 166mL de acetona e 166mL de água destilada foram adiciona- dos, e em seguida lentamente aquecidos até ferver, e refluxados por aque- cimento por 3 horas. A mistura foi descolorida usando carvão ativo. Depois de filtração, o filtrado foi colocado para cristalização, em seguida filtrado por sucção, lavado e secado resultando na obtenção de um pó cristalino bruto com um rendimento de 72,9%.
(4) Síntese de ácido β-(3,4-dihidroxilfenil)pirúvico
A 0,25mol de ácido β-(3,4-diacetoxifenil)-α-acetamidoacrílico foram adicionados 1500mL de ácido clorídrico 1mol-L"1. Em seguida a mis- tura foi aquecida até o refluxo com agitação por 8 horas. Depois de desco- loração usando carvão ativo e filtração por sucção, o filtrado foi concentrado para precipitar como cristal. A mistura foi filtrada por sucção, lavada e se- cada, resultando em um cristal solto branco com um rendimento de 48,1%. (5) Síntese de ácido β-(3,4-dihidroxilfenil)-α-hidroxilpropiônico A 0,17mol de ácido /3-(3,4-dihidroxilfenil) pirúvico foram adicio- nados 112g de amálgama de zinco e 1808ml_ de solução de ácido clorídrico 1,4 mol-L"1, e a reação foi realizada com aquecimento e refluxo por 8 horas. Depois de filtração, o filtrado foi extraído usando etil acetato repetidamente, secado usando Na2SO4 anidrido. Depois da remoção do etil acetato, foi ob- tido o ácido /3-(3,4-dihidroxilfenil)- or-hidroxilpropiônico com um rendimento de 40,3%.
(6)Síntese de éster de bornil /3-(3,4-dihidroxilfenil) -a-hidroxilpropionato
A um balão foram adicionados 0,12mol de ácido β-(3,4- dihidroxilfenil)- σ-hidroxilpropiônico e 0,18mol de borneol, e em seguida 0,86g de ácido p-tolueno sulfônico ou 2,OOg de S2O β /ZrO2 feito em labora- tório foi adicionado como catalisador, e 500 ml de tetrahidrofurano foram adicionados. A reação foi realizada a 65°C por 8 horas. Depois de termina- da a reação, o catalisador, o solvente e o borneol não reagido foram remo- vidos para obter uma substância viscosa castanha, que foi ainda separada usando cromatografia em coluna para obter um óleo amarelado.
O catalisador S2O82VZrO2 foi preparado por um processo com- preendendo as seguintes etapas: preparação de uma solução de ZrOCI2 Imol L"1 com 0,025mol de Zr0CI2-8H20; agitação em um banho de água gelada; lenta adição de amônia aquosa 6 mol-L"1 em gotas até atingir pH 10; envelhecimento por 12 horas; filtração por sucção; lavagem da torta de fil- trado com água destilado até não ser mais possível detectar Cl" (usando o teste de AgNO3 0,1mol-L"1); cozimento da torta de filtrado a 110°C por 10 horas; cominuição; imersão em uma solução de (NH4)2S2Oe 0,5mol-L"1 por 12 horas; filtração por sucção; secagem; cominuição; e cozimento em um forno de mufla a 600°C por 3 horas para obter S2O82VZrO2.
(7) O espectro de massa, o espectro de infravermelho, o espectro de 1HRMN e o espectro de 13CRMN do óleo amarelado resultante
A figura 2 é o espectro de massa do óleo amarelado obtido, que mostra que 351,7 é o pico de íon molecular de (M+H20), e o óleo tem um peso molecular de 333,69;
A figura 3 mostra o IR(KBr) y/cm"1: 3363,61 (OH), 2953,12(CH3), 2913,90(CH2), 1725,51 (C=O)1 1608,20, 1521,53, 1450,32(cadeia principal de anel benzeno), 1281,36(C=0 do éster), 1114,39(C-0 do hidroxil secundá- rio), 885,71 e 805,68(anel benzeno 1,2,4-trissubstituído);
A figura 4 mostra o 1HRMN(CD3COCD3, 500MHz)<5: 6,57- 7,64(m, 3H, Ar-H), 4,10-4,32(m, 1H, -CH(OH)-), 4,83(t, 1H, -CH-), 2,79- 2,92(m, 2H, -CH2-);
A figura 5 mostra o 13CRMN(CDCI3, 500ΜΗζ)δ: 174,790, 143,807, 143,056, 128,557, 121,549, 116,895, 115,488, 81,983, 71,646, 48,860, 47,881, 44,798, 39,871, 36,506, 27,918, 27,057, 19,653, 18,774, 13,501.
Os dados de caracterização acima comprovaram que o éster de bornil j8-(3,4-dihidroxilfenil)-a-hidroxilpropionato foi obtido por síntese. Exemplo 2: Síntese (II) de éster de bornil jS-(3.4-dihidroxilfenil)- a- hidroxilpropionato
A síntese foi realizada pelo mesmo procedimento do Exemplo 1, exceto que 0,12 mol de ácido β-(3,4-dihidroxilfenil)- σ-hidroxilpropiônico e 0,15 mol de borneol foram adicionados ao balão de três gargalos, em segui- da 0,86g de ácido sulfônico como catalisador e 500mL de tetrahidrofurano foram adicionados, e a reação foi realizada a 65°C por 12 horas. Depois de completada a reação, o solvente da reação foi removido por destilação a vácuo, e a substância viscosa resultante foi tratada por vácuo (1,3x10"3Pa) usando uma bomba de óleo em um banho de água fervente para remover o borneol, e em seguida 200 ml de etil acetato foram adicionados. A solução resultante foi lavada com solução de saturada de NaHCO3 para remover o ácido β-(3,4-dihidroxilfenil) -α-hidroxilpropiônico e o ácido p-tolueno sulfônico não reagidos. A camada de etil acetato obtida foi concentrada à pressão reduzida, resultando em uma substância viscosa castanha, que foi ainda separada por cromatografia em coluna, obtendo um óleo amarelado. O óleo amarelado resultante tem o mesmo espectro de massa e o mesmo espectro de infravermelho que aqueles do Exemplo 1.
Exemplo 3: Síntese (III) de éster de bornil β-(3,4-dihidroxilfenil) -α- hidroxilpropionato A síntese foi realizada pelo mesmo procedimento do Exemplo 1, exceto que 0,1 mol de ácido /3-(3,4-dihidroxilfenil)- α-hidroxilpropiônico e 0,12 mol de borneol foram adicionados ao balão de três gargalos, em segui- da foram adicionados 1,33g de S2°s /Zr°2 como catalisador e 400ml_ de 1,4-dioxano, e a reação foi realizada a 100°C por 8 horas. Depois de com- pletada a reação, o catalisador S2°s /Zr°2 foi removido por filtração por sucção, e o solvente foi removido por destilação a vácuo, e a substância viscosa resultante foi tratada por vácuo (1,3x10"3Pa) usando uma bomba de óleo em um banho de água fervente para remover o borneol. A substância viscosa castanho negro resultante foi separada usando cromatografia em coluna, obtendo-se um óleo amarelado, tem o mesmo espectro de massa e o mesmo espectro de infravermelho que aqueles do Exemplo 1. Exemplo 4: Síntese (IV) de éster de bornil /3-(3,4-dihidroxilfenil)- a- hidroxilpropionato
A síntese foi realizada pelo mesmo procedimento do Exemplo 1, exceto que 0,06 mol de ácido /3-(3,4-dihidroxilfenil)- α-hidroxilpropiônico e 0,09 mol de borneol foram adicionados ao balão de três gargalos, em segui- da foram adicionados 0,60g de tricloreto de alumínio como catalisador e 200mL de A/,A/-dimetilformamida como solvente, e a reação foi realizada a 150°C por 10 horas. Depois de completada a reação, o solvente foi removi- do por destilação a vácuo, e a substância viscosa resultante foi tratada por vácuo (1,3x10"3Pa) usando uma bomba de óleo em um banho de água fer- vente para remover o borneol. A substância viscosa castanho negro resul- tante foi separada usando cromatografia em coluna, obtendo-se um óleo amarelado, tem o mesmo espectro de massa e o mesmo espectro de infra- vermelho que aqueles do Exemplo 1.
Exemplo 5: Síntese de éster de bornil /H4-chlorofenil)- q-hidroxilpropionato
(1)2-metil-4-(4-chlorobenzilideno)oxazolona foi sintetizada de maneira se- melhante àquela do Exemplo 1(2), exceto que 4-clorobenzaldeído foi usado no lugar de 3,4-dihidroxilbenzaldeído. Foi obtido um cristal castanho com um rendimento de 87,4%.
(2) Síntese de ácido β-(4-clorofenil)-a-acetamidoacrílico 0,10 mol de 2-metil-4-(4-clorobenzilideno)oxazolona, 110mL de acetona, 110mL de água de 2mL de ácido clorídrico concentrado foram adi- cionados a um balão, aquecidos lentamente até ferver, e então mantidos com aquecimento até o refluxo por 3 horas, depois de descoloração usando carvão ativo e filtração, o filtrado foi colocado para cristalização, e foi obtido um pó cristalino laranja com um rendimento de 81,1% por filtração por suc- ção, lavagem e secagem.
(3) Síntese de ácido β-(4-clorofenil) pirúvico
4,55g de ácido β-(4-clorofenil)-a-acetamidoacrílico, 91 mL de so- lução de ácido clorídrico Imol-L"1 e 45mL de THF foram adicionados a um balão, e a mistura foi aquecida até o refluxo por 10 horas. Depois de desco- loração usando carvão ativo e filtração, o filtrado foi colocado para cristaliza- ção, e foi obtido um pó cristalino esbranquiçado com um rendimento de 77,3% por filtração por sucção, lavagem e secagem.
(4) Síntese de ácido β-(4-clorofenil)-a-hidroxilpropiônico
A 15,OOg de ácido β-(4-clorofenil) pirúvico, 98,00g de Zn(Hg), 219mL de ácido clorídrico 2,5mol-L"1 e 35 ml de solução de THF foram adi- cionados, e aquecidos até o refluxo por 10 horas. Depois de efetuada a fil- tração quando a mistura reacional estava quente, o filtrado foi concentrado até atingir 80 ml e repousou por uma noite. Depois de filtração por sucção, lavagem, secagem e recristalização em água fervente, foi obtido um cristal flocular branco com um rendimento de 64,0%.
(5) Síntese de éster de bornil β-(4-clorofenil)-cr- hidroxilpropionato
Em um balão com três gargalos, foram adicionados 0,12 mol de ácido β-(4-clorofenil)- cr-hidroxilpropiônico e 0,15 mol de borneol, e em se- guida foram adicionados 0,86g de ácido sulfônico como catalisador e 500mL de tetrahidrofurano, e a reação foi realizada a 65°C por 12 horas. Depois de completada a reação, o solvente da reação foi removido por destilação a vácuo, a substância viscosa obtida foi tratada por vácuo (1,3x10"3Pa) usan- do uma bomba de óleo em um banho de água fervente para remover o bor- neol, e em seguida 200 ml de etil acetato foram adicionados para obter uma solução. A solução resultante foi lavada com solução saturada de NaHCC>3 para remover o ácido β-(4-clorofenil)-a-hidroxilpropiônico e o ácido p-tolueno sulfônico não reagidos. A fase orgânica obtida foi concentrada a vácuo, re- sultando em uma substância viscosa castanha, que separada usando cro- matografia em coluna para obter um óleo amarelado.
IR(KBr) v/cm-1: 3461,45(OH), 2981,99(CH3), 2935,46(CH2), 1731,08(C=0), 1598,03, 1492,10, 1453,90(cadeia principal de anel benze- no), 1269,86(C=0 do éster), 1106,22(C-0 do hidroxil secundário), 846,84(para-dissubstituído);
1HRMN(500MHz, CDCI3)<5: 6,57-7,64(m, 3H, Ar-H), 4,10-4,32(m, 1H, -CH(OH)-), 4,83(t, 1H, -CH-), 2,79-2,92(m, 2H, -CH2-), 1,205(t, 3H, - CH3);
13CRMN(500MHz, CDCI3)<5: 13,5, 19,5, 19,5, 23,3, 30,2, 32,5, 40,8, 45,4, 49,4, 50,6, 71,3, 82,4, 128,7, 128,7, 129,1, 129,1, 131,5, 137,5, 170,8.
Exemplo 6: Síntese de éster de bornil β-(3-metóxi-4-hidroxilfenil) -a- hidroxilpropionato
(1) 2-metil-4-(3-metóxi-4-acetoxibenzilideno)oxazolona foi sintetizada de maneira semelhante àquela do Exemplo 1(2), exceto que 3-metóxi-4- hidroxilbenzaldeído foi usado no lugar de 3,4-dihidroxilbenzaldeído. Foi obti- do um cristal amarelo com um rendimento de 73,5%.
(2) Ácido β-(3-metóxi-4-acetoxifenil)-a-acetamidoacrílico foi sintetizado de maneira semelhante àquela do Exemplo 1(3), exceto que 2-metil-4-(3- metóxi-4-acetoxibenzilideno)oxazolona foi usada no lugar de 2-metil-4-(3,4- diacetoxibenzilideno)oxazolona. Foi obtido um pó cristalino solto bruto com um rendimento de 71,6%.
(3) Ácido β-(3-metóxi-4-hidroxilfenil)pirúvico foi sintetizado de maneira seme- lhante àquela do Exemplo 1(4), exceto que ácido β-(3-metóxi-4-acetoxifenil)- α-acetamidoacrílico foi usado no lugar de ácido β-(3,4-diacetoxifenil)-α- acetamidoacrílico. Foi obtido um pó cristalino solto amarelado com um ren- dimento de 64,2%.
(4) Ácido β-(3-metóxi-4-hidroxilfenil)-a-hidroxilpropiônico foi sintetizado de maneira semelhante àquela do Exemplo 5(4), exceto que ácido β-(3-metóxi- 4-hidroxilfenil)pirúvico foi usado no lugar de ácido β-{3,4- dihidroxilfenil)pirúvico. Foi obtido um óleo ou cristal amarelado com um ren- dimento de 77,8%.
(5) Éster de bornil β-(3-metóxi-4-hidroxilfenil)-a-hidroxilpropionato foi sinteti- zado de maneira semelhante àquela do Exemplo 5(5), exceto que ácido /3- (3-metóxi-4-hidroxilfenil)-a-hidroxilpropiônico foi usado no lugar de ácido β- (3,4-dihidroxilfenil)- cr-hidroxilpropiônico. Foi obtido um cristal amarelado com um rendimento de 59,8%.
IR(KBr) v/cm'1: 3363,61(01-1), 2953,12(CH3), 2913,90(CH2), 1725,51 (C=O), 1608,20, 1521,53, 1450,32(cadeia principal de anel benze- no), 1281,36(0=0 do éster), 1114,39(0-0 do hidroxil secundário), 885,71, 805,68(anel benzeno 1,2,4-trissubstituído), 1237,58, 1027,61 (aril alquil éter);
1HRMN(400MHz, CD3COCD3.)<5: 6,679-6,869(m, 3H, Ar-H), 4,920-4,983(m, 1H, -CH-), 4,257-4,286(t, 1 H1-CH(OH)-), 3,819(s, 3H, - OCH3), 2,804-2,978(m, 2H, -CH2-);
13CRMN(500MHz, CD3COCD3)<5: 13,5, 19,5, 19,5, 23,3, 30,2, 32,5, 41,1, 45,4, 49,4, 50,6, 56,1, 71,3, 82,4, 113,1, 116,8, 121,4, 133,0, 142,9,151,3,170,8.
Exemplo 7: Síntese de éster de mentil /HbenzoM .31dioxol-5-il)- a- (nicotinoilóxi)propionato
(1) 2-metil-4-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno)-oxazolona foi sintetizada de ma- neira semelhante àquela do Exemplo 1(2), exceto que benzo[1,3]dioxol-5- carbaldeído foi usado no lugar de 3,4-dihidroxilbenzaldeído. Foi obtido um cristal amarelo com um rendimento de 76,5%. (2) Ácido β-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-a-acetamidoacrílico foi sintetizado de ma- neira semelhante àquela do Exemplo 1(3), exceto que 2-metil-4- (benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno)-oxazolona foi usado no lugar de 2-metil-4- (3,4-diacetoxibenzilideno)oxazolona. Foi obtido um pó cristalino solto bruto com um rendimento de 78,7%. (3) Ácido β-(benzo[1,3]dioxol-5-il)pirúvico foi sintetizado de maneira seme- lhante àquela do Exemplo 1(4), exceto que ácido j8-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-cr- acetamidoacrílico foi usado no lugar de ácido /3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-a- acetamidoacrílico. Foi obtido um cristal solto amarelado com um rendimento de 65,4%.
(4) Ácido β-(benzo[1,3]dioxol-5-il)--hidroxilpropiônico foi sintetizado de ma- neira semelhante àquela do Exemplo 5(4), exceto que ácido β- (benzo[1,3]dioxol-5-il)pirúvico foi usado no lugar de ácido β-(3,4- dihidroxilfenil)pirúvico. Foi obtido um óleo ou cristal amarelado com um ren- dimento de 78,7%.
(5) Éster de mentil /3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-ar-hidroxilpropionato foi sintetiza- do de maneira semelhante àquela do Exemplo 5(5), exceto que ácido β- (benzo[1,3]dioxol-5-il)-α-hidroxilpropiônico foi usado no lugar de ácido β-(3,4- dihidroxilfenil)-cr-hidroxilpropiônico. Foi obtido um óleo amarelado.
(6) Síntese de éster de mentil β-(benzo[1,3]dioxol-5-il) -a-(nicotinoilóxi) pro- pionato
Em um balão com três gargalos, 0,12 mol de éster de mentil β- (benzo[1,3]dioxol-5-il) -α-hidroxilpropionato foi dissolvido em 15 ml de aceto- na, e em seguida uma quantidade do catalisador DCC/DMAP foi adicionada. Uma solução de 0,15 mol de ácido nicotínico dissolvido em 5 ml de acetona foi adicionada em gotas em um banho de gelo. A reação foi realizada no banho de gelo por 2 horas, e em seguida à temperatura ambiente por 1 ho- ra. Depois de completada a reação, filtração por sucção a vácuo foi efetua- da, o solvente da reação foi removido por destilação, e 200 ml de etil acetato foram adicionados à substância viscosa resultante. A solução obtida foi la- vada com uma solução saturada de NaHCC>3 para remover o ácido nicotíni- co e o catalisador não reagidos. A fase orgânica foi concentrada a vácuo para obter uma substância viscosa castanha, que foi separada usando cro- matografia em coluna para obter um óleo amarelado, éster de mentil β- (benzo[1,3]dioxol-5-il) -α-(nicotioilóxi)propionato com um rendimento de 45,5%.
IR(KBr) v/cm"1: 3056,56(H-C=C), 2967,42(CH3), 2940,54(CH2), 1723,02(C=0), 1597,32, 1520,17, 1462,10(cadeia principal de anel benze- no), 1452,62, 1480,34, 1585(cadeia principal de anel piridina), 1268,53(C=0 do éster), 1235,79, 1017,23(aril alquil éter), 1125,33(C-0 do hidroxil secun- dário), 884,43 e 798,62(1,2,4-trissubstituído);
1HRMN(400MHz, CD3COCD3.)δ 7,56-9,00(m, 4H, Piridínio-H), 6,679- 6,869(m, 3H, Ar-H), 6,06(s, 2H, -OCH2O-), 5,10(m, 1H,-CH(O)-), 4,920- 4,983(m, 1H, -OCH(clcy)-), 2,804-2,978(m, 2H, -CH2-); 13CRMN(500MHz, CD3COCD3)<5: 20,7, 21,0, 21,0, 22,3, 25,7, 28,5, 33,9, 37,8, 39,6, 47,1, 72,6, 75,6, 101,2, 112,7, 115,2, 121,0, 122,1, 126,0, 132,7, 136,4, 146,0, 148,7, 150,4, 151,4, 165,9, 170,8.
Exemplo 8: Síntese de éster de mentil β-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-α- (isonicotinoilóxi)propionato
A síntese foi realizada de maneira semelhante àquela do Exem- plo 7, exceto que ácido isonicotínico foi usado no lugar de ácido nicotínico. Foi obtido um produto final de óleo amarelado, com um rendimento de 47,83%, que foi éster de mentil β-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-α-(isonicotinoilóxi) propionato.
IR(KBr) v/cm"1: 2966,27(CH3), 2943,14(CH2), 1720,82(C=0), 1592,37, 1517,09, 1467,10(cadeia principal de anel benzeno), 1452,24, 1484,56, 1598,23(cadeia principal de anel piridina), 1267,67(C=0 do éster), 1237,58, 1027,61 (aril alquil éter), 1103,14(C-0 do hidroxil secundário), 880,43 e 795,81(1,2,4-trissubstituído);
1HRMN(400MHz, CD3COCD3)õ: 7,56-9,00(m, 4H, Piridínio-H), 6,679-6,869(m, 3H, Ar-H), 6,06(s, 2H, -OCH2O-), 5,10(m, 1H,-CH(O)-), 4,920-4,983(m, 1H, -OCH(clcy)-), 2,804-2,978(m, 2H, -CH2-);
13CRMN(500MHz, CD3COCD3)<5: 20,7, 21,0, 21,0, 22,3, 25,7, 28,5, 33,9, 37,8, 39,6, 47,1, 72,6, 75,6, 101,2, 112,7, 115,2, 122,9, 122,9, 126,0, 132,7, 136,4, 146,0, 148,7, 150,3, 150,3, 165,9, 170,8.
Exemplo 9: Síntese de éster de bornil β-(benzo[1,3]-dioxol-5-il)-α-(2- acetoxibenzoilóxi)propionato
As etapas (1) a (4) da síntese foram idênticas às etapas (1) a (4) do exemplo 7.
(5) Éster de bornil β-(benzo[1,3]-dioxol-5-il)-α-hidroxilpropionato foi sintetiza- do de maneira semelhante àquela do Exemplo 5(5), exceto que borneol foi usado no lugar de mentol, e foi obtido um óleo amarelado. (6) Éster de bornil β-(benzo[1,3]-dioxol-5-il)-a-(2-acetóxi-benzoilóxi) propio- nato foi sintetizado de maneira semelhante àquela do Exemplo 7(6), exceto que ácido 2-acetoxibenzóico foi usado no lugar de ácido nicotínico, e éster de bornil β-(benzo[1,3]-dioxol-5-il)-cr-hidroxilpropionato foi usado no lugar de éster de mentil β-(benzo[1,3]-dioxol-5-il)- cr-hidroxilpropionato. Foi obtido um óleo ou cristal amarelo castanho claro com um rendimento de 43,8%.
IR(KBr) w/cm-1: 2981,99(CH3), 2935,46(CH2), 1731,08 (C=O), 1598,03, 1492,10, 1453,90(cadeia principal de anel benzeno), 1269,86(C=0 do éster), 1106,22(C-0 do hidroxil secundário), 880,43 e 795,81(1,2,4- trissubstituído), 746,84(orto-dissubstituído);
1HRMN(400MHz, CD3COCD3)<5: 7,18-8,00(m, 4H, Ar-H), 6,679- 6,869 (m, 3H, Ar-H), 6,06(s, 2H, -OCH2O-), 5,10(m, 1 H1-CH(O)-), 4,920- 4,983(m, 1H, -OCH(clcy)-), 2,804-2,978(m, 2H, -CH2-);
13CRMN(500MHz, CD3COCD3)<5: 13,5, 19,5, 19,5, 20,3, 23,3, 30,2, 32,5, 37,8, 45,4, 49,4, 50,6, 56,1, 72,6, 82,1, 112,7, 115,2, 120,9, 121,0, 121,5, 125,5, 130,3, 132,7, 133,5, 146,0, 148,7, 153,6, 165,9, 169,0, 170,8.
Exemplo 10: Síntese de /HbenzoM β-dioxol-5-il)- ar-hidroxil-/V-(3-fenil-1 - etoxicarbonil-propil)propionamida
As etapas (1) a (4) da síntese foram idênticas às etapas (1) a (4) do exemplo 7.
(5) Síntese de éster de etil 2-amino-4-fenilbutirato
A 16,50g de homefenilalanina, foram adicionados 350ml_ de e- tanol anidro, e gás HCI seco foi alimentado com agitação. A alimentação foi interrompida depois de 1,5 hora, e o aparelho de reação foi trocado. A mis- tura reacional foi aquecida até o refluxo por 1,5 hora. Depois de completada a reação, a maior do etanol foi removida por destilação para precipitar uma grande quantidade de cristal branco, e então foram obtidos 19,2g de cristal branco em forma de agulha depois de filtração por sucção, lavagem e seca- gem. O cristal branco foi dissolvido em uma solução aquosa, e o pH da so- lução resultante foi ajustado usando uma solução de NaOH. A solução foi extraída usando éter etílico. Em seguida o solvente foi removido, resultando em 14,92 de um líquido incolor ou amarelado com um rendimento de 78,2%. (6) Síntese de β-(benzo[1,3]-dioxol-5-il) -α-hidroxil-N- (3-fenil-1-etoxicarbonil- propil)propionamida
A um balão, foram adicionados 0,40g de ácido β-(benzo[1,3]- dioxol-5-il)-α-hidroxil- propiônico e 12mL de CH3CN1 e o balão foi resfriado por fora com uma mistura de gelo e água. 0,62 g de éster de etil 2-amino-4- fenilbutirato e 0,02g de DMAP foram adicionados com agitação gerada por uma barra de agitação magnética. Depois que a mistura foi agitada para clarificação, 0,45 g de DCC foram adicionados. A temperatura da reação aumentou naturalmente até a temperatura ambiente com agitação, e a rea- ção foi realizada à temperatura ambiente por 5 horas. Depois que o solven- te foi removido por destilação a vácuo, etil acetato foi adicionado. A solução obtida em etil acetato foi lavada com solução de NaHCO3, solução aquosa de HCI, e água, e em seguida destilada a vácuo para obter um produto bruto do composto desejado. Depois de purificação do produto bruto por croma- tografia, foi obtido 0,39 g de um sólido branco com um rendimento de 51,3%.
IR(KBr) v/cm"1: 3417,26(hidroxil de álcool), 3255,79(NH), 2967,53(CH3), 2934,21 (CH2), 1723,79(C=0), 1669,97(C=0 da amida), 1593,37, 1515,19, 1463,13(cadeia principal de anel benzeno), 1239,98, 1026,76(aril alquil éter), 1111,35(C-0 do hidroxil secundário), 884,45 e 792,17(1,2,4-trissubstituído); 698,69, 750,62(anel benzeno monossubstituí- do);
1HRMN(400MHz, CD3COCD3)<5: 6,18-7,50(m, 8H, Ar-H), 6,13(s, 2H, -OCH2O-), 4,82(m, 1 H1-CH(NH)-), 4,55(m, 1H, -CH(OH)-), 4,12(q, 2H, -OCH2-), 2,804-2,978(m, 2H, -PhCH2-), 2,30-2,54(m, 4H, -CH2CH2-), 1,31 (t, 3H, -CH3);
13CRMN(500MHz, CD3COCD3)<5: 14,1, 30,3, 32,3, 41,7, 52,7, 61,3, 73,3, 101,2, 112,7, 115,2, 121,0, 126,1, 128,1, 128,1, 128,9, 128,9, 132,7, 138,0, 146,0, 148,7, 171,5,172,7.
Exemplo 11: Síntese de 2-hidroxil-3-(benzo[1,3]-dioxol-5- il)-N-[2-hidroxil-3- (l-naftóxi)-propill-propionamida As etapas (1) a (4) da síntese foram idênticas às etapas (1) a (4) no exemplo 7.
(5) Síntese de éster 1-naftil epoxipropila
Em um balão de fundo redondo, de 500 ml, com três gargalos, foram adicionados 10,03 g de 1-naftol, 3,1 g de NaOH, 20,4 g de epicloroi- drina (S/R) e 0,5 g de Kl, e em seguida foram adicionados 330 ml de etanol. O balão foi então colocado em um reator de microondas. A reação foi reali- zada a 30°C com agitação e 300 W de irradiação de microondas por 12 mi- nutos. A mistura reacional foi então removida e filtrada por sucção, e o fil- trado foi concentrado para obter uma substância oleosa. H2O foi adicionada à substância oleosa, e a mistura foi extraída com éter etílico. As camadas de éter etílico foram combinadas e lavadas com uma solução de NaOH, e em seguida lavadas com H2O uma vez. A camada etérea foi secada usando sulfato de magnésio anidro e concentrada para obter 12,95 g do produto com um rendimento de 93,2%.
(6) Síntese de 1-amino-3-(1-naftóxi)-2-propanol
450 ml de amônia aquosa concentrada foram colocados em um balão reacional especial para microondas, em seguida foram adicionados 3,0 g de 1-naftil epoxipropil éter, e a reação foi realizada a 40°C com agita- ção magnética e 300 W de irradiação de microondas por 14 minutos. Depois de completada a reação, a mistura reacional foi concentrada até a secura, e em seguida etil acetato foi adicionado, e o pH foi ajustado em pH ácido com cloridrato concentrado. Depois de filtração por sucção, foi obtido cloridrato de 1-amino-3-(1-naftóxi)-2-propanol, e em seguida secado para resultar em um sólido branco. O sólido foi dissolvido em água por aquecimento, e o pH foi ajustado em pH alcalino. Depois de esfriar, uma grande quantidade de um sólido branco precipitou. O precipitado foi filtrado por sucção e secado, resultando em 2,0 g de um sólido branco com um rendimento de 63%.
(7) Preparação de 2-hidroxil-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-il)- /V-[2-hidroxil-3-(1- naftóxi)propil]-propionamida
0,43 g de 1-amino-3-(1-naftóxi)-2-propanol foi dissolvido em 15 ml de acetona e em seguida foram adicionados 0,45g de DCC e 0,1 Og de DMAP, e 0,40g de ácido /3-(benzo[1,3]-dioxol-5-il)-a-hidroxilpropiônico dis- solvido em 5 ml de acetona foi adicionado em gotas com agitação magnéti- ca. A reação foi realizada à temperatura ambiente por 1 hora, e foi produzi- da uma grande quantidade de um sólido branco. Depois de completada a reação, a mistura reacional foi filtrada por sucção, e o filtrado foi concentra- do até a secura, e em seguida etil acetato foi adicionado ao produto seco resultante e lavado com solução de NaHCC>3. A camada de éster foi con- centrada até a secura, obtendo assim uma substância oleosa castanha, que foi purificada por cromatografia líquida preparatória. Foi obtido 0,27 g de um óleo amarelado com um rendimento de 32,8%.
IR(KBr) v/cm"1: 3409,82(hidroxil de álcool), 3251,72(NH), 2969,37(CH3), 2944,74(CH2), 1723,49(C=0), 1664,74(C=0 do éster), 1591,77, 1519,90, 1469,21 (cadeia principal de anel benzeno), 1235,78, 1029,63(aril alquil éter), 1101,15(C-0 do hidroxil secundário), 885,53 e 794,61(1,2,4-trissubstituído); 3050(cadeia principal de naftaleno), 798,69, 780,62(anel naftaleno monossubstituído);
1HRMN(400MHz, CD3COCD3)<5: 6,75-8,30(m, 10H, Ar-H), 6,13(s, 2H, -OCH2O-), 3,55(m, 2H,-CH2(NH)-), 4,55(m, 1H, -COCH(OH)-), 4,35(m, 1H, -CH(OH)-), 4,02(q, 2H, -OCH2-), 2,90-3,07(m, 2H, -PhCH2-);
13CRMN(500MHz, CD3COCD3)<5: 41,7, 45,1, 68,5, 71,3, 73,3,
101,2, 104,3, 112,7, 115,2, 120,4, 121,0, 122,2, 125,4, 126,1, 126,6, 127,4, 127,6, 132,7, 134,5, 146,0, 148,7, 156,8, 172,7.
Exemplo 12: Teste farmacodinàmico
1. Efeitos do éster de bornil /3-(3,4-dihidroxilfenil) -a- hidroxilpropionato (doravante abreviado como "éster de bornil salvianato") no fluxo sangüíneo da microcirculação cerebral de ratos com oclusão da artéria cerebral média
60 ratos SD com um peso corporal de 220±20g foram aleatoria- mente divididos em grupo de controle normal, grupo de controle de modelo, grupo de injeção de ácido salviânico (ip. 1 ml/kg), e grupo de éster de bornil β3-(3,4-dihidroxilfenil)- cr-hidroxilpropionato em uma dose pequena, média e grande, respectivamente (ip.5, 15, e 35mg/kg). Os ratos do grupo normal e do grupo de modelo receberam igual volume de solução salina fisiológica por ip. Os ratos foram anestesiados por injeção intraperitoneal de pentobar- bital sódico a 1% em uma quantidade de 40mg/kg, e em seguida colocados na posição de supinação, a cabeça foi fixada, e a pele cortada ao longo da linha cervical média. Uma cânula traqueal foi inserida nos ratos e eles foram deixados respirar espontaneamente. A veia jugular comum direita e a arté- ria carótida comum foram isoladas e uma sutura foi introduzida para uso posterior. Os animais foram presos em um aparelho estereotáxico para ra- tos, uma janela craninaa com uma dimensão de 6x8mm foi aberta na têm- pora direita com uma broca dental, depois de hemostasia, a dura-máter ce- rebral foi aberta com uma tesoura para expor a pia-máter cerebral. A janela foi coberta e selada com vidro e cimento dental, e a sonda a laser de um medidor a laser-doppler de fluxo sangüíneo microcirculatório foi fixado na janela craniana. Em seguida os animais foram presos na posição lateral, a artéria carótida comum direita foi levantada, ligada na parte proximal e cui- dadosamente cortada com uma tesoura, uma sutura de náilon com um diâ- metro de cerca de 0,3 mm foi introduzida na artéria. A distância entre o corte da artéria e a paropia dos ratos foi anotada antes da sutura ser introduzida.. Quando a sutura de náilon foi introduzida para se aproximar da posição as- sinalada, a velocidade de introdução da sutura foi reduzida e o fluxo sangüí- neo microcirculatório cerebral mostrado pelo medidor a laser-doppler de flu- xo sangüíneo microcirculatório deveria ser observado simultaneamente. Quando a sutura atingiu a artéria cerebral média, foi observada uma diminu- ição abrupta do fluxo sangüíneo microcirculatório. Depois da observação de uma diminuição no fluxo sangüíneo microcirculatório, a sutura foi ainda pe- netrada cerca de 1 mm, e a extremidade distai do corte e a sutura na artéria foram ligadas com firmeza. O excesso de sutura foi removido. Depois de terminado o teste, foi verificado se a sutura de náilon bloqueava o local de início da artéria cerebral média, e os dados de qualquer animal cuja artéria não estava bloqueada foram cancelados. Os animais do grupo de controle não foram tratados. Depois que a janela craniana foi preparada, a sonda do medidor a laser-doppler de fluxo sangüíneo microcirculatório do tipo J I2200 foi presa na janela craniana, e a sonda foi mantida sem deslocamento e ro- tação durante todo o teste. Os fluxos sangüíneos microcirculatórios antes da ligação e 5, 15, 30, 45 e 60 minutos depois da ligação foram anotados, e os dados dos animais nos grupos de tratamento com droga foram anotados nos mesmos momentos. O fluxo sangüíneo microcirculatório médio obser- vado dentro de 1 minuto em cada ponto de tempo foi designado como fluxo sangüíneo microcirculatório do respectivo ponto de tempo.
Tabela 1. Efeitos no fluxo sangüíneo microcirculatório cerebral em ratos com oclusão da artéria cerebral média (n=10)
Grupo Dose Fluxo sangüíneo microcirculatório (mL)
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Em comparação com o grupo de modelo: P<0,05,"P<0,01
Os resultados do teste mostraram que, depois que a artéria ce- rebral média foi bloqueada, o fluxo sangüíneo microcirculatório cerebral na região de suprimento de sangue (lobo frontal e parietal) diminuiu rapidamen- te e foi mantido em um nível relativamente baixo. Somente depois que a artéria foi bloqueada por 30 minutos foi o que o fluxo sangüíneo microcircu- latório cerebral aumentou ligeiramente, o que indicou que os modelos de isquemia cerebral foram estabelecidos com sucesso. Entretanto o fluxo san- güíneo microcirculatório cerebral aumentou ligeiramente 30 minutos ou 15 minutos depois da administração de éster de bornil β-(3,4-dihidroxilfenil)- a- hidroxilpropionato a 15mg/kg e 35mg/kg, respectivamente. Estes resultados sugerem enriquecimento da arteríola, e o aumento do fluxo sangüíneo mi- crocirculatório pode ter possíveis efeitos positivos em doenças cerebrovas- culares isquêmicas, mas o mecanismo de ação correspondente precisa ser investigado.
2. Efeitos protetores do éster de bornil salvianato em lesão de isquemia car- díaca-reperfusão (l/R)
52 ratos SD com um peso corporal de 220±20g aleatoriamente divididos em grupo de controle de modelo, grupo de injeção de ácido salviâ- nico (im. 1 ml/kg), e grupo de éster de bornil /3-(3,4-dihidroxilfenil)- o- hidroxilpropionato em uma dose pequena, média e grande, respectivamente (ip. 5, 15, e 35mg/kg). Os ratos do grupo normal e do grupo de controle de modelo receberam igual volume de solução salina fisiológica por ip. Os ra- tos de todos os grupos foram medicados por 5 dias consecutivos. Quando os ratos foram medicados pela última vez, eles foram simultaneamente a - nestesiados com pentobarbital sódico a 1,5% pentobarbital (ip 45mg/kg), e em seguida um cateter foi inserido na artéria carótida direita, e conectado via um transdutor a uma leitora fisiológica de oito canais. Uma cânula tra- queal foi inserida, e a taxa de ventilação foi mantida em 60 vezes/minuto. O peito foi aberto, uma sutura 6/0 foi usada para formar um laço em um local 1~2mm da raiz da artéria coronária descendente anterior, e um tubo plástico foi introduzido através do laço, e em seguida o laço foi apertado. Foi obser- vada alteração do eletrocardiograma. Um aumento ou diminuição de ST indicava o sucesso da ligação. A cor do tecido miocárdico abaixo da sutura de ligação ficou mais escura. 30 minutos depois, o tubo plástico foi removi- do para permitir novamente o fluxo sangüíneo na artéria coronária e causar hiperemia do tecido local durante reperfusão. Para os grupos submetidos à isquemia por 30 minutos e reperfusão por 30 minutos, as áreas com infarto do miocárdio foram anotadas antes do teste, depois de isquemia por 1 minu- to e 30 minutos, e depois de reperfusão por 30 minutos; para os grupos submetidos à isquemia por 30 minutos e reperfusão por 2 horas, amostras de tecido cardíaco foram retiradas e fixadas usando formalina a 10%, em- bebidas em parafina, sucessivamente cortadas em seções com uma espes- sura de 4 μιτι, e separadamente submetidas a testes imuno-histoquímicos; os ratos do grupo com falsa operação foram submetidos somente à introdu- ção de sutura mas suas artérias coronários não foram ligadas.
Efeitos em áreas com infarto do miocárdio causado por músculo cardíaco l/R
Depois que os ratos foram submetidos à isquemia e reperfusão por 30 minutos, suas coronárias descendentes anteriores foram novamente ligadas, e em seguida eles foram sacrificados, seus corações foram imedia- tamente removidos, e 0,5 ml de azul de evans a 1 % foi injetado nas câma- ras cardíacas via a aorta para diferenciar as regiões isquêmicas e as regiões não-isquêmicas. Depois que o átrio cardíaco e o ventrículo direito foram cortados, o coração foi refrigerado a -20°C por 30 minutos, e em seguida colocado em um entalhe de corte sob medida, e cortado ao longo do eixo longitudinal para formar cortes de 2 mm. Os cortes foram mergulhados em uma solução de tampão ácido TTC fosfórico a 1% (pH 7,4), e incubados a 37°C por 30 minutos para diferenciar as regiões de risco e as regiões necró- ticas. Em seguida os cortes foram fixados com formaldeído a 10% por 24 horas para para intensificar a mancha de cor para fotografia de contraste. Depois do tratamento acima, o tecido miocárdico foi dividido em: miocárdio normal em azul, miocárdio isquêmico em vermelho claro, e miocárdio necró- tico em cinza. Um software de análise de imagem por computador foi usado para calcular a percentagem da área da região miocárdica infartada (nec) com base na área da região miocárdica de risco (aar, isto é, miocárdio is- quêmico, incluindo região com infarto isquêmico e região não-infartada is- quêmica) (nec/aar), e a percentagem da área da região miocárdica infartada com base na área total da miocárdio (nec/lv) para indicar o grau de infarto, assim como a percentagem da área do miocárdio de risco com base na área do ventrículo esquerdo (aar/lv). Tabela 2. Efeitos em áreas com infarto do miocárdio causadas por músculos cardíacos l/R
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Em comparação com o grupo de controle de modelo: *P< 0,05 Os resultados mostram que, em comparação com o grupo de controle de modelo, os valores de aar/lv, nec/lv e nec/aar no grupo de dose alta respectivamente diminuíram em 22,5%, 20,4% e 22% (P<0,01), suge- rindo que a área do infarto do miocárdio causado por miocárdio l/R pode ser diminuída.
Efeitos na expressão de proteínas de Bax, Bcl-2, caspase-3, MMP-2e PPARY
Métodos de ABC e SP de imuno-histoquímica tradicional foram desenvolvidos para coloração. Bax: anticorpo policlonal anti-coelho (Santa CruzBio. Inc.) a uma diluição de 1:200; Bcl22: anticorpo policlonal anti- coelho (TBD Tianjin Biotechnological Center), a uma diluição de 1100; cas- pase-3: anticorpo policlonal anti-coelho (Normarkers Fromont, CA), a uma diluição de 1:200; MMP-2: anticorpo monoclonal anti-murini (Normarkers- Fromont, CA) a uma diluição de 1:200; PPARy: anticorpo policlonal anti- caprino (Santa Cruz Bio. Inc.), a uma diluição de 1:500. Os procedimentos foram realizados de acordo com as instruções dos kits de ABC e SP, DAB foi usado para desenvolvimento de cor, e resina neutra foi usada para mon- tagem. PBS foi usado no lugar do primeiro anticorpo como controle negati- vo. As células com expressão positiva dos polipeptídios testados foram de cor amarelo-castanho, com a proteína MMP-2 estando presente no acito- plasma, Bcl-2 expressa na membrana nuclear e no citoplasma, Bax princi- palmente no citoplasma e parcialmente no núcleo, e caspase-3 principal- mente no núcleo e parcialmente no citoplasma. O sistema de análise de imagem CMIAS foi usado para seleção aleatória de campos de cortes e se- leção automática de locais para análise, e análise estatística foi realizada usando valores de densidade ótica médios ou valores de densidade ótica integrais dos cortes de tecido miocárdico obtido.
Tabela 3. Efeitos na expressão de proteínas de Bax, Bcl-2, caspase-3, MMP-2, e PPARv (n=10)
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Em comparação com o grupo de controle de modelo: *P < 0,05,
Os resultados mostraram que a expressão de Bcl-2 e Bax foi realmente alterada nas células miocárdicas l/R, indicando que elas partici- pam na regulação da apoptose celular. O éster de bornil /3-(3,4- dihidroxilfenil)-cr-hidroxilpropionato conseguiu reduzir a expressão das prote- ínas Bax e caspase-3 e aumentar a expressão da proteína Bcl-2, sugerindo que o éster de bornil )8-(3,4-dihidroxilfenil)-a-hidroxilpropionato pôde iniciar o mecanismo auto-protetor das células contra lesões induzindo a expressão de Bcl-2 e reduzindo os níveis de Bax and caspase-3, reverter a apoptose celular e a necrose processada estimulada pela l/R miocárdico, mostrando assim efeitos protetores nas células miocárdicas.
MMP-2 está associada à lesões l/R dos músculos cardíacos, que é obtida pela clivagem de troponina I, que por sua vez poderia levar di- retamente à apoptose celular. Um inibidor específico para MMP-2 melhorou a função cardíaca dos ratos com l/R miocárdica, e os resultados dos testes indicaram que o éster de bornil β-(3,4-dihidroxilfenil)-α- hidroxilpropionato causou a redução da proteína MMP-2, que pode ser um outro mecanismo para o éster de bornil β-(3,4-dihidroxilfenil)-α-hidroxilpropionato proteger o miocárdio contra lesões l/R.
3. Efeitos do éster de bornil salvianato na pressão sangüínea e função ventricular esquerda de ratos anestesiados
Os ratos foram anestesiados por injeção intraperitoneal de ure- tano a 20% 5 ml/kg e presos; foi feita uma incisão na pela do pescoço dos ratos, os músculos cervicais anteriores foram isolados, a traquéia foi expos- ta, e uma cânula traqueal foi inserida; a artéria carótida comum foi isolada, um cateter cardíaco foi introduzido através pela artéria carótida comum no veículo esquerdo, a pressão intraventricular esquerda foi medida com um transdutor de pressão (T-200) de um polígrafo multicanais RM-6000 e o am- plificador carreador (AP-601G) do polígrafo multicanais RM-6000, e então os sinais da pressão intraventricular esquerda foram introduzidos no amplifica- dor diferencial (ED-601G) do polígrafo multicanais RM-6000 para leitura da taxa máxima de aumento e diminuição da pressão intravenetricular esquer- da (dp/dtmax -dp/dtmax); a artéria femoral direita foi isolada, a pressão sanguí- nea arterial foi medida usando a cânula; um eletrodo de leitura de eletrocar- diógrafo foi conectado para ler o eletrocardiograma tipo II. Todos os dados foram lançados no sistema de aquisição e processamento de dados Power- Lab/8Sp via o polígrafo multicanais RM-6000, e lidos, analisados e proces- sados pelo PowerLab/8Sp.
O abdômen foi aberto 1,5 cm abaixo do osso xifóide para isolar o duodeno, uma pequena incisão foi feita no duodendo longe dos vasos sangüíneos com uma tesoura oftálmica, um cateter foi inserido e a incisão foi fixada por sutura para administração. Depois de terminada a operação e mais um período de espera de 30 minutos, os dados normais foram regis- trados depois que os índices a serem monitorados ficaram estáveis.
Fármacos de teste foram administradas pelo duodeno por meio do cateter, e os índices foram monitorados 5, 15, 30, 60, 90 e 120 minutos depois da administração. As razões de alteração dos índices foram calcula- das de acordo com a fórmula a seguir, e foram usados para análise estatís- tica entre os grupos.
<formula>formula see original document page 28</formula>
3.1 Efeitos na freqüência cardíaca de ratos anestesiados
Os resultados do teste indicaram que doses de 4,5mg/kg, 9mg/kg e 18mg/kg doses de éster de bornil salvianato não apresentaram efeitos significativos na freqüência cardíaca dos ratos anestesiados, não foi possível observar nenhuma diferença significativa em comparação com o grupo de controle do branco; ao mesmo tempo o cloridrato de verapamil di- minuiu significativamente a freqüência cardíaca e não foi possível observar nenhuma diferença significativa em comparação com o grupo de modelo (P<0,05 ou P<0,01) (Tabela 4).
3.2 Efeitos na pressão arterial média, pressão sistólica e pressão diastólica de ratos anestesiados
No grupo com a dose de 18mg/kg de éster de bornil salvianato, a pressão arterial média, a pressão sistólica e pressão diastólica de ratos anestesiados diminuiu significativamente depois da administração, e dife- renças significativas (P<0,05 ou P<0,01) em comparação com o grupo de controle de amostra foram observadas nos tempos de 15, 60, 90 e 120 mi- nutos; no grupo com 9mg/kg de éster de bornil salvianato, a pressão arterial média, a pressão sistólica e pressão diastólica de ratos anestesiados mos- traram tendência à diminuição, e diferenças significativas (P<0,05 ou P<0,01) em comparação com o grupo de controle de amostra foram obser- vadas em 15 e 60 minutos; no grupo com 4,5mg/kg de éster de bornil salvi- anato, a pressão arterial média, a pressão sistólica e pressão diastólica de ratos anestesiados não apresentaram alterações significativas, e não foram observadas diferenças significativas em comparação com o grupo de contro- le de amostra; ao mesmo tempo o cloridrato de verapamil reduziu significati- vamente a pressão arterial média, a pressão sistólica e pressão diastólica de ratos anestesiados, diferenças significativas (P<0,01) em comparação com o grupo de controle de modelo foram observadas em 5, 15, 30, 60, 90 e 120 minutos (Tabelas 5, 6 e 7).
3.3 Efeitos na pressão intraventricular esquerda de ratos anestesiados
No grupo com 18mg/kg de éster de bornil salvianato, a pressão intraventricular esquerda de ratos anestesiados diminuiu significativamente depois da administração, e diferenças significativas (P<0,05 ou P<0,01) em comparação com o grupo de controle de amostra foram observadas em 15, 30, 60, 90 e 120 minutos; no grupo com 9mg/kg de éster de bornil salviana- to, a pressão intraventricular esquerda de ratos anestesiados mostrou ten- dência à diminuição, e diferenças significativas (P<0,05 ou P<0,01) em comparação com o grupo de controle de amostra foram observadas em 60 minutos; no grupo com 4,5mg/kg de éster de bornil salvianato, a pressão intraventricular esquerda de ratos anestesiados não foi significativamente afetada depois da administração, e não foram observadas diferenças signifi- cativas em comparação com o grupo de controle de amostra; ao mesmo tempo o cloridrato de verapamil reduziu significativamente a pressão intra- ventricular esquerda dos ratos anestesiados, e diferenças significativas (P<0,01) em comparação com o grupo de controle de modelo foram obser- vadas (Tabela 8).
3.4 Efeitos na dp/dt e -dp/dt de ratos anestesiados
No grupo com 18mg/kg de éster de bornil salvianato, a dp/dt de ratos anestesiados diminuiu significativamente depois da administração, e diferenças significativas (P<0,05 ou P<0,01) em comparação com o grupo de controle de amostra foram observadas em 15, 30, 60, 90 e 120 minutos; no grupo com 9mg/kg de éster de bornil salvianato, a dp/dt de ratos aneste- siados mostrou tendência à diminuição, e diferenças significativas (P<0,05 ou P<0,01) em comparação com o grupo de controle de amostra foram ob- servadas em 60 e 120 minutos; no grupo com 4,5mg/kg de éster de bornil salvianato, a dp/dt de ratos anestesiados não foi significativamente afetada depois da administração, e não foram observadas diferenças significativas em comparação com o grupo de controle de amostra; ao mesmo tempo o cloridrato de verapamil reduziu significativamente a dp/dt de ratos anestesi- ados, e diferenças significativas (P<0,01) em comparação com o grupo de controle de modelo foram observadas.
Nos grupos com 9mg/kg e 18mg/kg de éster de bornil salvianato, a -dp/dt de ratos anestesiados mostrou tendência à diminuição, e diferenças significativas (P<0,05 ou P<0,01) em comparação com o grupo de controle de amostra foram observadas em 60 e 120 minutos; no grupo com 4,5mg/kg de éster de bornil salvianato, a -dp/dt de ratos anestesiados não foi significa- tivamente afetada depois da administração, e não foram observadas dife- renças significativas em comparação com o grupo de controle de amostra; ao mesmo tempo o cloridrato de verapamil reduziu significativamente a dp/dt de ratos anestesiados, e diferenças significativas (P<0,01) em comparação com o grupo de controle de modelo foram observadas (Tabelas 9, 10).
Os resultados do teste indicam que o éster de bornil salvianato conseguiu reduzir a pressão intraventricular esquerda, a dp/dt e -dp/dt, o que sugere que o éster de bornil salvianato tem efeitos de reduzir a eficiên- cia cardíaca negativa de contratilidade do miocárdio, e os efeitos na eficiên- cia cardíaca negativa podem ser motivo da diminuição da pressão arterial média, da pressão sistólica e da pressão diastólica de ratos anestesiados.
Enquanto isso, os resultados dos testes mostram que a dp/dtMAx diminuiu, mas a freqüência cardíaca não apresentou alteração significativa, isto é, a dp/dtMAx não está em correlação direta com a freqüência cardíaca. O mecanismo destes fenômenos ainda precisa ser estudado.
4. Efeitos protetores d éster de bornil salvianato em isquemia aguda do mio- cárdio em ratos
60 ratos machos foram aleatoriamente em grupo de falsa opera- ção (0,5% de Poloxâmero, 10mL/kg), grupo de controle de modelo (0,5% de Poloxâmero, 10mL/kg), grupo de verapamil (verapamil comprimido, 10mg/kg), e grupos de éster de bornil salvianato (10mg/kg, 20mg/kg e 40mg/kg). 0,5 hora depois os ratos desses grupos foram medicados por via intragástrica, o eletrocardiograma em condutor Il convencional (antes da modelagem) foi registrado, e a altura do segmento ST-T foi medida. Os ra- tos do grupo de falsa operação foram então submetidos a trançamento da artéria coronária sem ligação, e os ratos dos outros grupos foram submeti- dos à ligação da artéria coronária de acordo com o método a seguir para estabelecer modelos de isquemia aguda do miocárdio. Os ratos foram submetidos à eterização, presos na posição de supinação, e seus eletrocar- diogramas normais (antes da modelagem) foram registrados. Foi feita uma incisão na pele do tórax esquerdo em condições de assepsia, os 4 músculos intercostais foram isolados de forma cega, o coração foi extrusado por leve pressão no tórax direito, a artéria coronária descendente anterior esquerda foi ligada em uma posição 2-3 mm distante da origem da artéria coronária esquerda e entre o cone pulmonar e a aurícula esquerda do coração, e em seguida o coração foi recolocado na cavidade torácica imediatamente e a incisão foi suturada. Penicilina foi aplicada topicamente para a prevenção de infecções. Depois da operação, o eletrocardiograma da pós-isquemia foi registrado imediatamente (0 minuto depois da modelagem), e a altura do segmento ST-T foi medida. 24 horas depois de os animais desses grupos sofrerem a operação, eles foram anestesiados por injeção peritoneal de 20% de uretano 5mL/kg, e o eletrocardiograma foi novamente registrado (24 horas depois da modelagem), e a altura do segmento ST-T foi medida; a - mostras de sangue foram coletadas da aorta abdominal, o soro foi separa- do, e as atividade de Iactato desidrogenase (LDH), creatina quinase (CK), isoenzima creatina quinase (CK-MB) e superóxido dismutase (SOD) e o teor de malondialdeído (MDA) foram medidos; o coração foi retirado pelo peito aberto e lavado com solução salina fisiológica fria, o átrio do coração foi re- movido, o ventrículo cardíaco foi cortado transversalmente para formar 3-4 cortes, os cortes foram mergulhados em solução de NBT a 0,25% e man- chados sob um banho de água a 37°C por 10 minutos, os músculos cardía- cos infartados foram cortados e pesados, e a percentagem em peso dos músculos cardíacos infartados com base nos músculos cardíacos do ventrí- culo cardíaco inteiro foi calculada (Tabelas 11-14).
Os resultados mostraram que em todos os grupos medicados com éster de bornil salvianato, a proporção dos músculos cardíacos infarta- dos no ventrículo inteiro foi reduzida, onde efeitos potentes relativos foram observados nos grupos com dose média e com dose alta (P<0,05 ou P<0,01); em todos os grupos de dose, as atividades de Iactato desidrogena- se (LDH), creatina quinase (CK), isoenzima creatina quinase (CK-MB) dimi- nuíram 24 horas depois, o superóxido dismutase (SOD) em ratos com is- quemia aguda do miocárdio aumentou, especialmente no grupo com dose alta (P<0,05); nos grupos com dose média e com dose alta, foi observada uma tendência de diminuição do teor de MDA sérico, mas não foi observada nenhuma diferença significativa do grupo de controle de modelo; 24 horas depois da ligação da artéria coronária, foi observada elevação do segmento ST-T no eletrocardiograma, especialmente no grupo com dose alta (P<0,05). Os resultados indicaram que o éster de bornil salvianato conseguiu reduzir a área de infarto do miocárdio nos ratos, e mostrou efeitos protetores em is- quemia aguda do miocárdio em ratos. Tabela 4
<table>table see original document page 33</column></row><table> tabela 5
<table>table see original document page 34</column></row><table> tabela 6
<table>table see original document page 35</column></row><table> tabela 7
<table>table see original document page 36</column></row><table> Tabela 8: Efeitos na pressao intraventricular esquerda (mmHg)
<table>table see original document page 37</column></row><table> tabela 9
<table>table see original document page 38</column></row><table> Tabela 10:Efeitos no indice de alteracao da pressao intraventricular esquerda
<table>table see original document page 39</column></row><table> Em comparação com o grupo de controle com Tween.
Vide dados nas páginas 35 a 38 do relatório descritivo.)
Tabela 11. Efeitos em áreas com infarto do miocárdio
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Em comparação com o grupo de controle de modelo: *P<0,05, **P<0,01
Tabela 12. Efeitos nas atividades de LDH e CK séricos em ratos com isaue- mia do miocárdio
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Em comparação com o grupo de controle de modelo: *P<0,05, **Ρ<0,01
Tabela 13. Efeitos nas atividades de SOD e MDA séricos em ratos com is- quemia do miocárdio
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Em comparação com o grupo de controle de modelo: *P<0,05, **P<0,01 Tabela 14. Efeitos no segmento ST-T de ECG em ratos com isquemia do miocárdio
<table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table>
Em comparação com o grupo de controle de modelo: *P<0,05, **P<0,01

Claims (17)

1. Composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 43</formula> onde R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em H, OH1 F, Cl, Br, metóxi e etóxi; ou alternativamente, R1 e R2 juntos formam -OCH2O-, e R3 é selecionado do grupo que consiste em H, OH, metóxi, etóxi e halogênios; R4 é OH ou acilóxi; R5 é selecionado de cicloalcoxil, amino e amino substituído, e quando R5 é amino, pelo menos um de R1, R2 e R3 não é H.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R4 é OH.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R4 é aroiló- xio ou acilóxi substituído com um radical heterocíclico.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, onde R4 é o- acetoxibenzoilóxi, 3-piridinilbenzoilóxi ou 4-piridinilbenzoilóxi.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 4, onde R5 é: ou
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R1 e Ffe se- paradamente são OH.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R1 e R2 jun- tos formam - OCH2O-.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, onde R3 = H, R4 <formula>formula see original document page 44</formula> = OH, R5 =
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, onde R3 = H, R4 <formula>formula see original document page 44</formula> ou <formula>formula see original document page 44</formula>
10. Composto de acordo com a reivindicação 7, onde R3 = H, <formula>formula see original document page 44</formula>
11. Composto de acordo com a reivindicação 7, onde R3 = H, R4 <formula>formula see original document page 44</formula> ou <formula>formula see original document page 44</formula>
12. Processo para sintetizar um composto como definido na rei- vindicação 1, que compreende reagir um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV) ou um hidrato do mesmo na presença de um cata- lisador: <formula>formula see original document page 44</formula> onde R1, R2, R3, R4 e R5 têm os mesmos significados que anticorpo fórmula que compreende reagir um composto da fórmula (V) com um composto de fórmula (VI) ou um hidrato do mesmo na presença de um catalisador: onde R1, R2, R3, R4 e R5 têm os mesmos significados que anticorpo fórmula (I), e R4' é acilóxi.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, onde o catali- sador é H2SO4 concentrado, ácido silicotúngstico, ácido fosfomolíbdico, áci- do p-toluenossulfônico, S2Oe2VZrO2, tricloreto de alumínio, cloreto de zinco e/ou cloreto de magnésio.
14. Processo de acordo com a reivindicação 12, onde a reação é realizada em um solvente.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, onde o solvente é etil acetato, diclorometano, tetrahidrofurano, acetona, tolueno, 1,4-dioxano e Ν,Ν-dimetilformamida, isolado ou em qualquer combinação.
16. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, na produção de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de doen- ças cardiovasculares ou cerebrovasculares.
17. Uso como definido na reivindicação 16, onde o composto é um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 45</formula>
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 14/05/2007 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF