JPH03109323A - 抗ガン剤 - Google Patents
抗ガン剤Info
- Publication number
- JPH03109323A JPH03109323A JP24756589A JP24756589A JPH03109323A JP H03109323 A JPH03109323 A JP H03109323A JP 24756589 A JP24756589 A JP 24756589A JP 24756589 A JP24756589 A JP 24756589A JP H03109323 A JPH03109323 A JP H03109323A
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- JP
- Japan
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- methyl
- dihydroxycinnamate
- anticancer
- anticancer agent
- activity
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の背景〕
く技術分野〉
本発明は、抗ガン剤に関するものである。
詳しくは、本発明は、メチル２．５−ジヒドロキシシン
ナメートまたはその薬学的に許容される塩を含有する抗
ガン剤に関するものである。
ナメートまたはその薬学的に許容される塩を含有する抗
ガン剤に関するものである。
〈従来の技術〉
抗ガン剤に関しては、既に多数のものが医薬として実用
化されているが、これらは薬効および（または）副作用
の点で必ずしも満足できるものではなく、より優れた新
規な抗ガン剤に関しては不断の希求があるのが現状であ
る。
化されているが、これらは薬効および（または）副作用
の点で必ずしも満足できるものではなく、より優れた新
規な抗ガン剤に関しては不断の希求があるのが現状であ
る。
ビシｉｆｆ ”）ブ（Ｂｉｓｈｏｐ、Ｊ、１１．）は、
ある種のガン遺伝子産物がチロシン特異的プロティンキ
ナーゼ活性を有することを報告している〔アニュアル・
レビュー・オブ争バイオケミストリー（Ａ、Ｉ？ｅｖ、
１３１ｏ−ｃｈｅＩｌ、、５２，３０１〜３５４（Ｉ９
８３））） 、またコーエン（Ｃｏｈｅｎ、Ｓ、）らは
、チロシン特異的プロティンキナーゼが多くの細胞増殖
因子による細胞増殖の過程にシグナル物質として関与し
ていると報告している〔ジャーナル・オブ・バイオロジ
カル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｌｏｌ、Ｃｈｃｍ、）、２
５７．１５２３〜１５３１（Ｉ９８２）Ｅ本発明者等の
一部は、これらの事実に着１１シて、チロシン特異的プ
ロティンキナーゼ活性の阻害物質を広く自然界から検索
し、新規生理活性物質ＭＨ４３５−Ａ （特開昭６２−
１００４８号公報）を見出したが、血清中で速やかに分
解を受けてしまう（Ｉ＋ｇｏｔｏ ｅｔ ａｌ、Ｊｐｎ
、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、（Ｇａｎｎ） 。
ある種のガン遺伝子産物がチロシン特異的プロティンキ
ナーゼ活性を有することを報告している〔アニュアル・
レビュー・オブ争バイオケミストリー（Ａ、Ｉ？ｅｖ、
１３１ｏ−ｃｈｅＩｌ、、５２，３０１〜３５４（Ｉ９
８３））） 、またコーエン（Ｃｏｈｅｎ、Ｓ、）らは
、チロシン特異的プロティンキナーゼが多くの細胞増殖
因子による細胞増殖の過程にシグナル物質として関与し
ていると報告している〔ジャーナル・オブ・バイオロジ
カル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｌｏｌ、Ｃｈｃｍ、）、２
５７．１５２３〜１５３１（Ｉ９８２）Ｅ本発明者等の
一部は、これらの事実に着１１シて、チロシン特異的プ
ロティンキナーゼ活性の阻害物質を広く自然界から検索
し、新規生理活性物質ＭＨ４３５−Ａ （特開昭６２−
１００４８号公報）を見出したが、血清中で速やかに分
解を受けてしまう（Ｉ＋ｇｏｔｏ ｅｔ ａｌ、Ｊｐｎ
、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、（Ｇａｎｎ） 。
７８、３２９〜３３２（Ｉ９８７））。
く要 旨〉
本発明は、上記の問題点を解決し、抗ガン活性の高い新
規な抗ガン剤を提供することを目的とするものである。
規な抗ガン剤を提供することを目的とするものである。
本発明者らは、微生物二次代謝産物および化学合成物質
を対象として、チロシン特異的プロティンキナーゼ活性
阻害物質を広く探索した結果、メチル２，５−ジヒドロ
キシシンナメートが強力なチロシン特異的プロティンキ
ナーゼ阻害活性、血清中での安定性、および抗ガン活性
を有することをはじめて見出し、この知見をもとに本発
明を完成するに至った。
を対象として、チロシン特異的プロティンキナーゼ活性
阻害物質を広く探索した結果、メチル２，５−ジヒドロ
キシシンナメートが強力なチロシン特異的プロティンキ
ナーゼ阻害活性、血清中での安定性、および抗ガン活性
を有することをはじめて見出し、この知見をもとに本発
明を完成するに至った。
すなわち、本発明による抗ガン剤は、次式（Ｉ）で表わ
されるメチル２，５−ジヒドロキシシンナメートまたは
その薬学的に許容される塩を含んで成るものである。
されるメチル２，５−ジヒドロキシシンナメートまたは
その薬学的に許容される塩を含んで成るものである。
く効 果〉
本発明による抗ガン剤は、抗ガン活性と共に強力なチロ
シン特異的プロティンキナーゼ阻害活性、血清中での安
定性を有するものであり、メチル２゜５−ジヒドロキシ
シンナメート化合物によるこのような効果は当業者にと
って思いがけながったことと解される。
シン特異的プロティンキナーゼ阻害活性、血清中での安
定性を有するものであり、メチル２゜５−ジヒドロキシ
シンナメート化合物によるこのような効果は当業者にと
って思いがけながったことと解される。
くメチル２．５−ジヒドロキシシンナメートおよびその
薬学的に許容される塩〉 本発明による抗ガン剤の有効成分であるメチル２．５−
ジヒドロキシシンナメートは、前記式（Ｉ）で示される
ものであり、この化合物はそれ自体公知のものであるが
、チロシン特異的プロティンキナーゼ阻害活性、抗ガン
活性および血清中での安定性については本発明によりは
じめて見出されたものである。
薬学的に許容される塩〉 本発明による抗ガン剤の有効成分であるメチル２．５−
ジヒドロキシシンナメートは、前記式（Ｉ）で示される
ものであり、この化合物はそれ自体公知のものであるが
、チロシン特異的プロティンキナーゼ阻害活性、抗ガン
活性および血清中での安定性については本発明によりは
じめて見出されたものである。
本発明抗ガン剤は、メチル２．５−ジヒドロキシシンナ
メートもしくはその薬学的に許容される塩単独で構成す
るか、これらの化合物に後述するような製薬上許容され
る薬剤を配合して所望形態に構成したものである。
メートもしくはその薬学的に許容される塩単独で構成す
るか、これらの化合物に後述するような製薬上許容され
る薬剤を配合して所望形態に構成したものである。
メチル２，５−ジヒドロキシシンナメートは、フェノー
ル性の水酸基を有しているので、この位置において塩基
との塩の形態があり得る。この化合物の薬学的に許容さ
れる塩は、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアル
カリ土類金属との塩、アンモニウム塩、ピリジン塩など
の塩をあげることができる。
ル性の水酸基を有しているので、この位置において塩基
との塩の形態があり得る。この化合物の薬学的に許容さ
れる塩は、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアル
カリ土類金属との塩、アンモニウム塩、ピリジン塩など
の塩をあげることができる。
くメチル２，５−ジヒドロキシシンナメートの合成〉
メチル２．５−ジヒドロキシシンナメートは、合目的的
な任意の方法によって合成されるが、たとえば下記のよ
うな合成経路Ａ）によって合成することができる。
な任意の方法によって合成されるが、たとえば下記のよ
うな合成経路Ａ）によって合成することができる。
経路Ａ）
２．５−ジヒドロキ
ベンズアルデヒド
メチル２．５−ジヒド
ロキシシンナメート
この経路Ａ）は、２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒ
ドを非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン−
トルエン、中でメチル（トリフェニルホスホランイリデ
ン）アセテートと反応させることにより、目的とするメ
チル２．５−ジヒドロキシシンナメートを得るものであ
る。
ドを非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン−
トルエン、中でメチル（トリフェニルホスホランイリデ
ン）アセテートと反応させることにより、目的とするメ
チル２．５−ジヒドロキシシンナメートを得るものであ
る。
このメチル２．５−ジヒドロキシシンナメートは、前記
したような種々の塩基によってｉｌｌ当する塩の形にす
ることができる。
したような種々の塩基によってｉｌｌ当する塩の形にす
ることができる。
〈抗ガン剤〉
メチル２，５−ジヒドロキシシンナメートおよびその薬
学的に許容される塩（以下、有効成分化合物ともいう）
は、後記実験例に示すようにチロシン特異的プロティン
キナーゼ阻害活性、血清中での安定性および人のガンに
対する抗ガン活性を示すことが明らかにされた。
学的に許容される塩（以下、有効成分化合物ともいう）
は、後記実験例に示すようにチロシン特異的プロティン
キナーゼ阻害活性、血清中での安定性および人のガンに
対する抗ガン活性を示すことが明らかにされた。
従って、この化合物は抗ガン剤として使用することがで
きる。抗ガン剤としての上記有効成分化合物は、合口的
的な任意の投与経路または採用投与経路によって決まる
剤型なと種々の形態で投与することができる。すなわち
、有効成分化合物は、単独または製薬上許容される希釈
剤あるいはその他の薬剤との混合物などの形態で使用で
きる。薬剤としては製薬上許容される担体ないし希釈剤
で希釈された形態がふつうである。これらの形態として
は、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、
注射剤などがあげられる。本発明抗ガン剤における有効
成分化合物を非経口的に投与する場合には、これを注射
用蒸留水または生理食塩水に溶解して注射する方法が代
表的なものの一つとして挙げられる。具体的には、動物
の場合は腹腔内注射、皮下注射、静脈または動脈への血
管内注射および局所投与などの注射による方法が、ヒト
の場合は静脈または動脈への血管内注射または局所投与
などの注射による方法がある。
きる。抗ガン剤としての上記有効成分化合物は、合口的
的な任意の投与経路または採用投与経路によって決まる
剤型なと種々の形態で投与することができる。すなわち
、有効成分化合物は、単独または製薬上許容される希釈
剤あるいはその他の薬剤との混合物などの形態で使用で
きる。薬剤としては製薬上許容される担体ないし希釈剤
で希釈された形態がふつうである。これらの形態として
は、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、
注射剤などがあげられる。本発明抗ガン剤における有効
成分化合物を非経口的に投与する場合には、これを注射
用蒸留水または生理食塩水に溶解して注射する方法が代
表的なものの一つとして挙げられる。具体的には、動物
の場合は腹腔内注射、皮下注射、静脈または動脈への血
管内注射および局所投与などの注射による方法が、ヒト
の場合は静脈または動脈への血管内注射または局所投与
などの注射による方法がある。
本発明抗ガン剤の投与単位形態中に配合されるべき有効
成分化合物の量は、動物試験の結果および種々の情況を
勘案して、連続的または間けつ的に投与したときに総投
与量が一定量を超えないように定められる。具体的な投
与口は、投与方法、患者または被処理動物の状況、たと
えば年令、体重、性別、感受性、食餌、投与時間、併用
する薬剤、患者またはその病気の程度に応じて変化する
ことはいうまでもなく、また一定の条件のもとにおける
適量と投与回数は、上記の指針を基として専門医の適量
決定試験によって決定されなければならない。本発明抗
ガン剤は、通常は成人１１１あたり有効成分化合物とし
て５０〜５００ｍｇ／ｋｇ程度となる量を経口あるいは
非経口的に投与するのが好ましい。
成分化合物の量は、動物試験の結果および種々の情況を
勘案して、連続的または間けつ的に投与したときに総投
与量が一定量を超えないように定められる。具体的な投
与口は、投与方法、患者または被処理動物の状況、たと
えば年令、体重、性別、感受性、食餌、投与時間、併用
する薬剤、患者またはその病気の程度に応じて変化する
ことはいうまでもなく、また一定の条件のもとにおける
適量と投与回数は、上記の指針を基として専門医の適量
決定試験によって決定されなければならない。本発明抗
ガン剤は、通常は成人１１１あたり有効成分化合物とし
て５０〜５００ｍｇ／ｋｇ程度となる量を経口あるいは
非経口的に投与するのが好ましい。
（実験例）
以下は、本発明抗ガン剤の有効成分化合物の製造例およ
び種々の薬理試験に関する試験例を示すものであるが、
これらの実験例によって本発明は限定されるものではな
い。
び種々の薬理試験に関する試験例を示すものであるが、
これらの実験例によって本発明は限定されるものではな
い。
１）メチル２，５−ジヒドロキシシンナメートの合成
この化合物の合成は、基本的に前述した合成経路Ａ）の
方法に従って行なった。
方法に従って行なった。
２．５−ジヒドロキシベンズアルデヒドと１．５ｍｏ１
等二のメチル（トリフェニルホスホランイリデン）アセ
テートを混合し、５倍量のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）に溶解させ、さらに３０倍量のトルエンを加え、６０
℃にて３０分間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（Ｔ
ＬＣ）（展開系ＣＨＣ１３： ＣＨ３０Ｈ−１０： １
）にて反応終了確認後、系をそのまま減圧濃縮し、最少
量のメタノールに溶解させ、最少量のＫｉｃｓｃ１ｇｃ
１６０をまぶし濃縮乾固した。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー （Ｋｌｅｓｅｌｇｅｌ ６０．理
論収量の１００倍量、展開系ＣＨＣｌ ３： ＣＨ３０
Ｈ−２０：１）にて分離した。目的物の分画を濃縮し、
レジンカラムクロヤトグラフィ−（ＳｅｐｈａｄｅｘＬ
１１２０．理論収量の２５倍量、展開系ＣＨ３０Ｈ）に
て精製分離し、目的物であるメチル２．５−ジヒドロキ
シシンナメートを定量的に得た。
等二のメチル（トリフェニルホスホランイリデン）アセ
テートを混合し、５倍量のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）に溶解させ、さらに３０倍量のトルエンを加え、６０
℃にて３０分間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（Ｔ
ＬＣ）（展開系ＣＨＣ１３： ＣＨ３０Ｈ−１０： １
）にて反応終了確認後、系をそのまま減圧濃縮し、最少
量のメタノールに溶解させ、最少量のＫｉｃｓｃ１ｇｃ
１６０をまぶし濃縮乾固した。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー （Ｋｌｅｓｅｌｇｅｌ ６０．理
論収量の１００倍量、展開系ＣＨＣｌ ３： ＣＨ３０
Ｈ−２０：１）にて分離した。目的物の分画を濃縮し、
レジンカラムクロヤトグラフィ−（ＳｅｐｈａｄｅｘＬ
１１２０．理論収量の２５倍量、展開系ＣＨ３０Ｈ）に
て精製分離し、目的物であるメチル２．５−ジヒドロキ
シシンナメートを定量的に得た。
２）メチル２，５−ジヒドロキシシンナメートの血清中
での安定性 前述の通り、ＭＨ４Ｂ５−Ａ （アープスタチン（ｃｒ
ｂｓｔａｔ ｉｎ） ）が血清中で速やかに分解を受け
ることが判明している。そこで血清中でのアープスタチ
ンとメチル２．５−ジヒドロキシシンナメートの安定性
を経時変化で比較した。
での安定性 前述の通り、ＭＨ４Ｂ５−Ａ （アープスタチン（ｃｒ
ｂｓｔａｔ ｉｎ） ）が血清中で速やかに分解を受け
ることが判明している。そこで血清中でのアープスタチ
ンとメチル２．５−ジヒドロキシシンナメートの安定性
を経時変化で比較した。
各化合物の１０ｍｇ／ｍｌメタノール溶液を水で希釈し
、それぞれ１ｍｇ／ｍｌ溶液にした。各溶液１０μｌを
それぞれ子牛血清１００μｌに添加し、３７℃で激しく
振盪し反応させた。反応を終了させるためにエタノール
１００μｌを反応系に添加し、０℃で３０分以上静置後
、１３．ＯＯＯｒｐｌｍで５分間遠心分離してタンパク
質を沈殿させた。
、それぞれ１ｍｇ／ｍｌ溶液にした。各溶液１０μｌを
それぞれ子牛血清１００μｌに添加し、３７℃で激しく
振盪し反応させた。反応を終了させるためにエタノール
１００μｌを反応系に添加し、０℃で３０分以上静置後
、１３．ＯＯＯｒｐｌｍで５分間遠心分離してタンパク
質を沈殿させた。
上澄み１５μｍを採取して、ＨＰＬＣ（センシューバッ
ク、ヌクレオシル（ｎｕｃｌｃｏｓｌ Ｉ）、５Ｃ１８
，４，６φＸ２５０ｍｍ、センシュウ科学）にて定量分
析を行った。
ク、ヌクレオシル（ｎｕｃｌｃｏｓｌ Ｉ）、５Ｃ１８
，４，６φＸ２５０ｍｍ、センシュウ科学）にて定量分
析を行った。
アープスタチンは１５分での回収率がわずか２２％であ
ったのに対し、メチル２，５−ジヒドロキシシンナメー
トの回収率は、１５分で１００％、３０分で６１％、１
時間で２５％であった。
ったのに対し、メチル２，５−ジヒドロキシシンナメー
トの回収率は、１５分で１００％、３０分で６１％、１
時間で２５％であった。
以上の結果から、メチル２．５−ジヒドロキシシンナメ
ートは、アープスタチンに比べ血清中で安定であること
が判明した。
ートは、アープスタチンに比べ血清中で安定であること
が判明した。
３）チロシン特異的プロティンキナーゼ阻害活性基質と
して〔γ−３２Ｐ）ＡＴＰ （Ｉ２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及
び合成ペプチドであるＲＲ−３ＲＣ（ペプチド研究所）
を用いた（Ｃａｓｎｃｌｌｌｃ ａｔ ａｔ、。
して〔γ−３２Ｐ）ＡＴＰ （Ｉ２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及
び合成ペプチドであるＲＲ−３ＲＣ（ペプチド研究所）
を用いた（Ｃａｓｎｃｌｌｌｃ ａｔ ａｔ、。
Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、ＵＳＡ
、、 ７９．２８２−２８０（Ｉ９８２）を参照された
い）。
、、 ７９．２８２−２８０（Ｉ９８２）を参照された
い）。
１１００ｎ／ｍ１ＥＧＦ （宝酒造）を含むＨＥＰＥＳ
緩衝液（ＨＥＰＥＳ ０．４８ｇ。
緩衝液（ＨＥＰＥＳ ０．４８ｇ。
ＭｎＣｌ２１９．７ｍｇ５ＢＳＡ １２．６ｍｇ／１
００ｍ１水、ｐＨ７，２）２９μｌに、Ａ４３１細胞の
細胞膜溶液１０μｌと、水またはサンプルを６μｌ加え
た。０℃で１０分間プレインキュベージββ後後１２．
５ｍｇ／ｍｌペプチド基質ＲＲ−３ＲＣ５μｌと４．６
μＭ〔γ−３２Ｐ）ＡＴＰ１０μｌを加えて０℃で３０
分間反応させた。
００ｍ１水、ｐＨ７，２）２９μｌに、Ａ４３１細胞の
細胞膜溶液１０μｌと、水またはサンプルを６μｌ加え
た。０℃で１０分間プレインキュベージββ後後１２．
５ｍｇ／ｍｌペプチド基質ＲＲ−３ＲＣ５μｌと４．６
μＭ〔γ−３２Ｐ）ＡＴＰ１０μｌを加えて０℃で３０
分間反応させた。
１０％ＴＣＡ ２５ｕｌと１０＋ｇ／ｍ１ＢｓＡ６μ
ｍを添加して反応停止後、遠心分離（Ｉ３，０００Ｘｇ
、５分）でタンパク質を沈殿させた。上澄みを４５μｌ
採取し、フオスフオセルロース紙（ワットマンＰ８１．
２ｃｍＸ２ｃｍ）に吸着させた。このフオスフオセルロ
ース紙を３０％酢酸水中で１５分間洗浄後、１５％酢酸
水中でさらに１５分間づつ３回洗浄し、アセトン洗浄後
乾燥させた。フオスフオセルロース紙の３２ｐ−放射活
性を、チェレンコフ効果により液体シンチレーションカ
ウンター（Ｍｏｄｅｌ ＬＳ９８００．Ｂｃｃｋｍａｎ
ｌｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ、）を用いて測定した
。
ｍを添加して反応停止後、遠心分離（Ｉ３，０００Ｘｇ
、５分）でタンパク質を沈殿させた。上澄みを４５μｌ
採取し、フオスフオセルロース紙（ワットマンＰ８１．
２ｃｍＸ２ｃｍ）に吸着させた。このフオスフオセルロ
ース紙を３０％酢酸水中で１５分間洗浄後、１５％酢酸
水中でさらに１５分間づつ３回洗浄し、アセトン洗浄後
乾燥させた。フオスフオセルロース紙の３２ｐ−放射活
性を、チェレンコフ効果により液体シンチレーションカ
ウンター（Ｍｏｄｅｌ ＬＳ９８００．Ｂｃｃｋｍａｎ
ｌｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ、）を用いて測定した
。
この−ＩＩ定系を用いてメチル２．５−ジヒドロキシシ
ンナメートおよびアープスタチンのＩＣ５ｏを求めた。
ンナメートおよびアープスタチンのＩＣ５ｏを求めた。
それぞれのＩＣ５ｏｌｉｔ！は０．１５ｐｇ ／ ｍｌ
および０．０８ｐｇ／ｍｌであった。そこでメチル２．
５−ジヒドロキシシンナメートはアープスタチンとほぼ
同程度の試験管内チロシンキナーゼ阻害活性を有するこ
とがわかった。
および０．０８ｐｇ／ｍｌであった。そこでメチル２．
５−ジヒドロキシシンナメートはアープスタチンとほぼ
同程度の試験管内チロシンキナーゼ阻害活性を有するこ
とがわかった。
４）培養ガン細胞に対する作用（細胞毒性）０．２ｘｌ
ＯａのＲ３ＶＬｓ−ＮＲＫｍ胞を３５ｍ＋ｉプラスチッ
クプレートに撒き、３３℃または３９℃で１８時間培養
した。培地を除去して培地２ｍｌを加え、種々の濃度で
阻害剤を添加し、３３℃または３９℃で７２時間培養し
た。培地を除去し、ＰＢＳで１ｍｌづつ２回洗浄後、ト
リプシン−ＥＤＴＡ ０．２ｍｌを加えて３７℃で３
０分間インキュベーション後、プレートからはがれた細
胞を採取し、コールタ−カウンター（コールタ−エレク
トロニクス）で細胞数をＭ１定した。
ＯａのＲ３ＶＬｓ−ＮＲＫｍ胞を３５ｍ＋ｉプラスチッ
クプレートに撒き、３３℃または３９℃で１８時間培養
した。培地を除去して培地２ｍｌを加え、種々の濃度で
阻害剤を添加し、３３℃または３９℃で７２時間培養し
た。培地を除去し、ＰＢＳで１ｍｌづつ２回洗浄後、ト
リプシン−ＥＤＴＡ ０．２ｍｌを加えて３７℃で３
０分間インキュベーション後、プレートからはがれた細
胞を採取し、コールタ−カウンター（コールタ−エレク
トロニクス）で細胞数をＭ１定した。
Ａ４３１細胞、ＮＩＨ３Ｔ３、ＲＳＶ−ＮＩＨ３Ｔ３細
胞の場合、０．５Ｘ１０５個の細胞を３５ｍ■プラスチ
ックプレートに撒き、培養温度３７℃で同様に行った。
胞の場合、０．５Ｘ１０５個の細胞を３５ｍ■プラスチ
ックプレートに撒き、培養温度３７℃で同様に行った。
メチル２，５−ジヒドロキシシンナメートの、様々な培
養細胞に対する増殖のＩＣ５ｏ値を後記表に示した。
養細胞に対する増殖のＩＣ５ｏ値を後記表に示した。
これらの株化細胞の内、温度感受性癌遺伝子５ｒｃｔＳ
（ｔｓはｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ５ｅｎｓｉｔｉｖｅ
の意味）を組み込んだラット腎細胞（ＲＳＶ”’−ＮＲ
Ｋ）は、許容温度３３℃では、癌細胞形態を示して増殖
しく３３℃細胞）、非許容温度３９℃では、正常細胞形
態を示して増殖する（３９℃細胞）（堀誠、産科と婦人
科、５５．２２２１〜２２３０（Ｉ９８８））。
（ｔｓはｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ５ｅｎｓｉｔｉｖｅ
の意味）を組み込んだラット腎細胞（ＲＳＶ”’−ＮＲ
Ｋ）は、許容温度３３℃では、癌細胞形態を示して増殖
しく３３℃細胞）、非許容温度３９℃では、正常細胞形
態を示して増殖する（３９℃細胞）（堀誠、産科と婦人
科、５５．２２２１〜２２３０（Ｉ９８８））。
メチル２，５−ジヒドロキシシンナメートの細胞毒性Ｉ
Ｃ５ｏ値の３９℃細胞／３３℃細胞比は６．３であり、
メチル２，５−ジヒドロキシシンナメートは、３３℃細
胞の示す癌細胞形態と３９℃細胞の示す正常細胞形態を
識別し、３３℃細胞の増殖を選択的に阻害することがわ
かった。
Ｃ５ｏ値の３９℃細胞／３３℃細胞比は６．３であり、
メチル２，５−ジヒドロキシシンナメートは、３３℃細
胞の示す癌細胞形態と３９℃細胞の示す正常細胞形態を
識別し、３３℃細胞の増殖を選択的に阻害することがわ
かった。
表 メチル２．５−ジヒドロキシシンナメートの種々
の株化細胞に対する細胞毒性 Ａ４３１ ０． ５５
３．６ＮＩＩＩ３Ｔ３ ２．８８
３． １おＶ−ＮＩ１１３Ｔ３
１； ７５ Ｎ、 Ｔ＊おＶ’−ＮＲＫ（３
３℃） ０．５４ Ｎ、 ＴＲ３ＶＬ
ｓ−ＮＲＫ（３９℃） ３．４ Ｎ
、 Ｔ＊Ｎ、Ｔは未試験の意味である。
の株化細胞に対する細胞毒性 Ａ４３１ ０． ５５
３．６ＮＩＩＩ３Ｔ３ ２．８８
３． １おＶ−ＮＩ１１３Ｔ３
１； ７５ Ｎ、 Ｔ＊おＶ’−ＮＲＫ（３
３℃） ０．５４ Ｎ、 ＴＲ３ＶＬ
ｓ−ＮＲＫ（３９℃） ３．４ Ｎ
、 Ｔ＊Ｎ、Ｔは未試験の意味である。
５）抗ガン活性
ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕヌードマウスの雌６〜７週
齢（日本タレア■）の皮下に３１１１１大のヒト乳癌株
ＭＣＦ−７の腫瘍片を移植し、ＥＰホルモンデボ（帝国
臓器）０．１ｍｌを筋肉内に投与した。実験は腫瘍が対
数増殖期に入った時点より開始し、メチル２，５−ジヒ
ドロキシシンナメート１ｍｇ。
齢（日本タレア■）の皮下に３１１１１大のヒト乳癌株
ＭＣＦ−７の腫瘍片を移植し、ＥＰホルモンデボ（帝国
臓器）０．１ｍｌを筋肉内に投与した。実験は腫瘍が対
数増殖期に入った時点より開始し、メチル２，５−ジヒ
ドロキシシンナメート１ｍｇ。
２１ｇ１４Ｉ１ｇ投与群（各群ｎ−６）の３群を設定し
、無処置群（ｎ−６）を対照とした。メチル２，５−ジ
ヒドロキシシンナメートは５％ＤＭＳＯ加生理食塩水に
溶解し、マウス−四半たり１ ｆｆ１ｇ５２ ｍｇ。
、無処置群（ｎ−６）を対照とした。メチル２，５−ジ
ヒドロキシシンナメートは５％ＤＭＳＯ加生理食塩水に
溶解し、マウス−四半たり１ ｆｆ１ｇ５２ ｍｇ。
４ｍｇを実験開始日より１４日間連日腹腔内に投与した
。週２回腫瘍の長径および短径を計測し、（短径）２Ｘ
（長径］／２より腫瘍推定重量（Ｗ）を算出し、対照群
と処置群の相対平均腫瘍重量比（ｒｅｌａｔｌｖｅ ｍ
ｅａｎ ｔｕｍｏｒ ｗｅｉｇｈｔ；ＲＷ ＝各ｉ１Ｐ
＋定時のＷの平均／実験開始時のＷの平均）を算出した
。
。週２回腫瘍の長径および短径を計測し、（短径）２Ｘ
（長径］／２より腫瘍推定重量（Ｗ）を算出し、対照群
と処置群の相対平均腫瘍重量比（ｒｅｌａｔｌｖｅ ｍ
ｅａｎ ｔｕｍｏｒ ｗｅｉｇｈｔ；ＲＷ ＝各ｉ１Ｐ
＋定時のＷの平均／実験開始時のＷの平均）を算出した
。
その結果、第１図に示すように有効成分化合物２■投与
群および４ｍｇ投与群に腫瘍増殖の抑制がみられた。
群および４ｍｇ投与群に腫瘍増殖の抑制がみられた。
第１図は、投与量の違いによるメチル２．５−ジヒドロ
キシシンナメートの抗ガン活性を示すグラフである。
キシシンナメートの抗ガン活性を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 次式（ I ）で表わされる化合物またはその薬学的に許
容される塩を含んで成る抗ガン剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24756589A JPH03109323A (ja) | 1989-09-22 | 1989-09-22 | 抗ガン剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24756589A JPH03109323A (ja) | 1989-09-22 | 1989-09-22 | 抗ガン剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03109323A true JPH03109323A (ja) | 1991-05-09 |
Family
ID=17165385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24756589A Pending JPH03109323A (ja) | 1989-09-22 | 1989-09-22 | 抗ガン剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03109323A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996025159A1 (en) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A method for the treatment of hyperproliferative epithelial skin diseases by topical application of hydroxylated aromatic protein cross-linking compounds |
-
1989
- 1989-09-22 JP JP24756589A patent/JPH03109323A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996025159A1 (en) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A method for the treatment of hyperproliferative epithelial skin diseases by topical application of hydroxylated aromatic protein cross-linking compounds |
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