BRPI0712262A2 - agonistas de fxr - Google Patents

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BRPI0712262A2
BRPI0712262A2 BRPI0712262-4A BRPI0712262A BRPI0712262A2 BR PI0712262 A2 BRPI0712262 A2 BR PI0712262A2 BR PI0712262 A BRPI0712262 A BR PI0712262A BR PI0712262 A2 BRPI0712262 A2 BR PI0712262A2
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Michael Gregory Bell
Robert Anthony Doti
Michael James Genin
Peter Ambrose Lander
Tianwei Ma
Peter Rudolph Manninen
Jason Matthew Ochoada
Fucheng Qu
Lindsay Scott Stelzer
Ryan Edward Stites
Alan M Warshawsky
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Lilly Co Eli
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Abstract

AGONISTAS DE FXR. Compostos da fórmula em que as variáveis são como definidas aqui e suas composições farmacêuticas e métodos de uso são descritos como úteis no tratamento de dislipidemia e doenças relacionadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGONISTAS
DE FXR".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos campos da química orgânica medicinal, farmacologia e medicina. Especificamente, a invenção refere-se a novos compostos úteis no tratamento de doenças relacionadas à dislipidemia.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Dislipidemina e as doenças relacionadas à dislipidemia, por e-xemplo, aterosclerose, doença cardíaca coronariana, acidente vascular cerebral, etc., são as causas principais de morte, morbidez, e perda econômica. Lipídeos plasmáticos, especialmente frações de colesterol, são reconhecidos com tendo um papel significante na saúde cardiovascular. É desejável a modulação favorável dos lipídeos plasmáticos tais como triglicerídios, HDL colesterol, e LDL colesterol.
Numerosos esforços estão sendo feitos para proporcionar enti- dades moleculares seguras e eficazes para o tratamento de doenças relacionadas à dislipidemia. Por exemplo, o Pedido Internacional WO 2004/48349 A1 descreve compostos úteis como agonistas de receptor X far-nesóide (FXR).
Agonistas de FXR são Iigantes para um receptor nuclear que regula a transcrição de genes que controlam o metabolismo do triglicerídio, do colesterol e do carboidrato. Apesar dos esforços acima e outros, há ainda a necessidade de se descobrir e desenvolver compostos que se acreditam serem (1) potentes, (2) eficazes (com base em modelos in vivo), e/ou (3) agonistas seletivos de FXR. Tais compostos seriam úteis no tratamento de distúrbios caracterizados por ou resultantes de um perfil lipídico indesejável, incluindo dislipidemia, aterosclerose, diabetes e doenças relacionadas.
A presente invenção proporciona compostos, que se acreditam serem (1) potentes, (2) eficazes (com base em modelos in vivo), e/ou (3) agonistas seletivos do FXR.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona um composto de fórmula <formula>formula see original document page 3</formula>
p é O ou 1 ou 2;
X1 é C ou N e X2 é C ou ?; com a condição que ambos X1 e X2 não sejam N;
R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, halo, -SC1-C6 alquila, e -S-C1-C3haloalquila;
cada R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila,
C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, e halo;
R4a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-Ce cicloalquila, C4-C8 alquilcicloalquila, C1-C6 alcóxi, e C1-C6 haloalcóxi;
R4b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, C4-C8 alquilcicloalquila, C1-C6 alcóxi, e C1-C6 haloalcóxi;
R5 e R5a são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, e C1-C3alquila;
R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, halo, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, NO2, C3-C8 cicloalquila, e C4-C8 alquilcicloalquila;
L1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, C1-C6 alquila, CRa=CRb, etinila, C1-C5 alquileno, C1-C5 alquil-S-, C1-C5 alquil-O-, N(Rc)-C1-C5 alquila, e -C1-C5 alquil-N(Rc)-, em que Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, e C1-C3 alquila; e Rc é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, C1-C5 alquila, C1-C3 alquilfenila e C4-C8 alquilcicloalquila; Ar1 é selecionado do grupo que consiste em indolila, tienila, ben-zotienila, naftila, fenila, piridinila, pirazolila, oxazolila, benzoisoxazolila, ben-zofuranila, pirrolila, tiazolila, benzoisotiazolila, indazolila, e furanila, cada um opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, halo, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, -OC1-C2 alquilfenila, N(Rc)SO2C1-C6 alquila, -C(O)R10, e NHC(O)R10;
R7 é selecionado do grupo que consiste em COOH, C1-C5 al-quilCOOH, -O-C1-C5 alquilCOOH, C2-C4 alquenilCOOH, C3-C8 cicloalquil-10 COOH, e CONR11R11;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, e fenila;
cada R11 é independentemente hidrogênio, ou C1-C6 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitáveis deste.
Os compostos da presente invenção são agonistas de FXRs. Os compostos da presente invenção são úteis para perfis lipídicos beneficamente alteradores, incluindo redução do colesterol total, redução de LDL coleste-rol, redução de VLDL colesterol, aumentos dos níveis de HDL, e redução dos níveis de triglicerídios. Assim, a presente invenção proporciona um método para tratar condições mediadas por FXR tais como dislipidemia e doenças relacionadas à dislipidemia que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção a um paciente que necessite deste.
A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com s invenção para reduzir o colesterol total, reduzir o LDL colesterol, reduzir o VLDL colesterol, elevar os níveis de HDL, e/ou reduzir os níveis de triglicerídios, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção a um paciente que necessite do mesmo. A presente invenção refere-se ao uso de um composto, de acordo com a invenção, para tratar condições mediadas por FXR1 tais como dis-Iipidemia e doenças relacionadas à dislipidemia, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção a um paciente que necessite deste.
A presente invenção também se refere ao uso de um composto da presente invenção na fabricação de um medicamento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O termo "dislipidemia", como usado aqui, se refere à anormalidade em, ou a quantidades anormais de lipídeos e lipoproteínas no sangue ou nos estados doentios, causados, exacerbados ou ligados a tal anormalidade (vide Dorland's Illustrated Medicai Dictionary, 29? Edição, W.B Saun-ders publishing Company, New York, NY). Os estados doentios englobados pela definição de dislipidemia, como usada aqui, incluem hiperlipidemia, hipertriglicerimia, baixo HDL plasmático, alto LDL plasmático, alto VLVL plas-mático, colestase hepática, e hipercolesterolemia.
A frase "doenças relacionadas à dislipidemia", como usada aqui, refere-se a doenças que incluem, mas sem limitação, aterosclerose, trombose, doença da artéria coronariana, acidente vascular cerebral, e hipertensão.
As doenças relacionadas à dislipidemia incluem também as doenças meta-bólicas tais como obesidade, diabetes, resistência à insulina, e complicações destas. Complicações do diabetes incluem, por exemplo, retinopatia diabética.
Como usado aqui, o termo "paciente" refere-se a humanos, animais de estimação (por exemplo, cachorros e gatos e similares), e animais de criação.
Os termos "tratamento", "tratar" e "tratando" incluem atenuar, interromper, impedir, desacelerar, e reverter a progressão de, ou reduzir a gravidade dos sintomas patológicos da dislipidemia e as doenças relacionadas à dislipidemia.
Como usado aqui, o termo "terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto da invenção que é parte de um regime terapêutico aprovado, ou é determinada por prescrição de um profissional qualificado para ser suficiente e tomado conforme instruções, para o tratamento de uma condição, ou efeitos prejudiciais dela aqui descritos.
O termo "farmaceuticamente aceitável" é usado aqui como um adjetivo e significa substancialmente não prejudicial ao paciente recipiente.
O termo "C1-C6 alquila" representa um fração de hidrocarboneto linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, mas sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, e similares. Similarmente, o termo "C1-C5 alquila" representa uma fração de hidrocarboneto linear ou ramificada, tendo de 1 a 5 átomos de carbono, incluindo, mas sem limitação, metila, etila, n-propila, e isopropila. É entendido, por aquele versado na técnica, que uma "C1-C6 alquila" ou similar é sinônimo de uma "C1-C6 alquileno" ou similar, um birradical quando grupo "C1-C6 alquila" está sanduichado entre dois grupos de modo que se torna um birradical.
O termo "C1-C3 alquila" representa uma fração hidrocarboneto linear ou ramificada, tendo de 1 a 3 átomos de carbono, incluindo metila, etila, n-propila, e isopropila. É entendido por aquele versado na técnica que uma "C1-C3 alquila" é sinônimo de "C1-C3 alquileno", um birradical quando o grupo "C1-C3 alquila" está sanduichado entre dois grupos de modo que se torna um birradical
O termo "C2-C6 alquenila" representa uma fração de hidrocarboneto linear ou ramificada, tendo pelo menos uma dupla ligação e tendo de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem, mas sem limitação, vinila, propenila, e 2-butenila. Similarmente, o termo "C2-C4 alquenila" representa uma fração de hidrocarboneto linear ou ramificada, tendo pelo menos uma dupla ligação e tendo de 2 a 4 átomos de carbono.
O termo "C2-C6 alquinila" ou similar representa uma fração de hidrocarboneto tendo pelo menos uma tripla ligação e tendo de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem, mas sem limitação, etinila, propinila, 2-butinila, e similares. Similarmente, o termo "C2-C4 alquinila" ou similar representa uma fração de hidrocarboneto linear ou ramificada tendo pelo menos uma tripla ligação e tendo de 2 a 4 átomos de carbono.
O termo "C3-C8 cicloalquila" refere-se a um anel carbocíclico saturado tendo de 3 a 8 átomos de carbono, incluindo, mas sem limitação, ci-clopropila, ciclopentila e cicloexila. Similarmente, o termo "C3-C6 cicloalquila" refere-se a um anel carbocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono, incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.
O termo "C4-C8 alquilcicloalquila", como usado aqui, se refere à combinação de uma alquila e um grupo cicloalquila de modo que o número total de átomos de carbono é de 4 a 8, ou conforme indicado. Por exemplo, C4-C8 alquilcicloalquila inclui anéis cicloalquila ligados a pelo menos um á-tomo de carbono, de modo que o número total de átomos de carbono fique em algum ponto entre 4 e 8. Similarmente, o termo "C4-C5 alquilcicloalquila", como usado aqui, refere-se à combinação de uma alquila e um grupo cicloalquila de modo que o número total de átomos de carbono seja de 4 a 5. Por exemplo, C4-C5 alquilcicloalquila inclui -CH2-ciclopropila, i.e., metilenociclo-propila, que é uma C4 alquilcicloalquila.
O termo "C1-C6 haloalquila" refere-se a um grupo C1-C6 alquila substituído com um, dois, três ou mais átomos de halogênio conforme indicado ou quimicamente apropriado. Exemplos de C1-C6 haloalquila incluem, mas sem limitação, trifluormetila, cloroetila, e 2-cloropentila. Similarmente, o termo "C1-C3 haloalquila" refere-se a um grupo C1-C3 alquila substituído com um, dois, três ou mais átomos de halogênio como indicado ou quimicamente apropriado. Exemplos de C1-C3 haloalquila incluem, mas sem limitação, trifluormetila, cloroetila, e 2-cloropropila.
Um grupo "C1-C6 alcóxi" é uma fração C1-C6 alquila conectada através de uma ligação oxi. Exemplos de grupos alcóxi incluem, mas sem limitação, metóxi (-OMe), etóxi(-OEt), propóxi (-OPr), isopropóxi (-OiPr), e butóxi (-OBu). Similarmente, o termo grupo "C1-C3 alcóxi" é uma fração C1-C3 alquila conectada através de uma ligação oxi. Os grupos C1-C3 alcóxi" 30 incluem métoxi (-OMe(OCH3)), etóxi (-OEt(OCH2CH2)), propóxi (-OPr(-OCH2CH2CH2)), e isopropóxi (-OiPr(OCHCH3CH3)).
O termo "C1-C5 alquil-O-" referido como C1-C5 alquilóxi represen- ta um grupo alquila (C1-C5 alquila ou como indicado) terminando em um á-tomo de oxigênio como distinto de alcóxi (-O-C1-C5-alquila) lendo-se da esquerda para a direita. Por exemplo, os radicais ou grupos tais como -CH2O-, -CH2CH20- e -CH(CH3)O são aqui classificados como grupos alquilóxi. Similarmente, o termo "-C1-C3 alquil-O-" referido como C1-C3 alquilóxi representa um grupo C1-C3 alquila terminando em um átomo de oxigênio conforme distinto de alcóxi (-O-C1-C3 alquila) lendo da esquerda para a direita. Por e-xemplo, os radicais ou os grupos tais como -CH2O-, -CH2CH2O-, e -CH(CH3)O- são aqui classificados como grupos alquilóxi.
O termo "C1-C6 haloalcóxi" ou similar engloba grupos alcóxi em que um ou mais dos átomos de hidrogênio na porção alquila foram substituídos com halogênios. Exemplos de grupos haloalcóxi incluem, difluormetóxi, trifluormetóxi, 2-haloetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, 4,4,4-trifluorbutóxi, até e inclusive grupos similares tendo o número indicado de átomos de carbono, similarmente o termo "C1-C3 haloalcóxi" refere-se a um C1-C3 alcóxi, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio na porção alquila foram substituídos com halogênios. Exemplos de grupos C1-C3 haloalcóxi incluem difluormetóxi, trifluormetóxi, 2-haloetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, até e inclusive grupos similares tendo o número indicado de átomos de carbono.
O termo "S-C1-C6 alquila" representa uma fração tioalquila ou S- alquila, linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, mas sem limitação, S-metila, S-etila, S-n-propila, S-isopropila, S-n-butila, S-isobutila e similares. Similarmente, o termo "S-C1-C3 alquila" representa uma fração tioalquila ou S-alquila, linear ou ramificada, tendo de 1 a 3 átomos de carbono, incluindo S-metila, S-etila, S-n-propila, e S-isopropila.
O termo "C1-C6 tioaloalquila" ou "-S-C1-C6 haloalquila" engloba os grupos -S-alquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio na porção alquila foram substituídos com halogênios. Exemplos de grupos C1-C6 tioaloalquila incluem tiodifluormetila, tiotrifluormetila, 2-halotioetila, 2,2,2-trifluortioetila, 4,4,4-trifluorbutila, até e inclusive grupos similares tendo o número indicado de átomos de carbono. Similarmente, o termo "C1-C3 tioaloalquila" refere-se a uma S-C1-C3 alquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio na porção alquila foram substituídos com halogênios. Exemplos de grupos C1-C3 tioaloalquila incluem difluortiometila, trifluortiometila, 2-halotioetila, 2,2,2-trifluortioetila, até e inclusive grupos similares tendo o número indicado de átomos de carbono.
O termo "-OC1-C2 alquilfenila" refere-se a um grupo CrC2 alcóxi ligado a ou substituído em um grupo fenila.
É entendido que R6 pode ser um substituinte em X1 ou X2, quando X1 ou X2 for carbono, mas não quando X1 ou X2 for nitrogênio.
O termo "halo" significa halogênios, incluindo iodo, cloro, bromo e flúor.
É entendido que quando Ar1 for bicíclico, a ligação de Ar1 ao a-nel contendo R6 pode ocorrer em qualquer átomo de carbono (quimicamen-te) apropriado ou átomo de nitrogênio do anel bicíclico a menos que de outro modo indicado.
Um composto da invenção pode ocorrer como qualquer um de seus isômeros, todos os quais são objetos da invenção. Certos compostos da invenção podem possuir um ou mais centros quirais, e, assim, podem existir em formas opticamente ativas. Igualmente, os compostos da invenção podem ter grupos alquenila, e, assim, podem existir como isômeros geométricôs. Todos de tais isômeros, bem como as misturas destes, estão dentro do escopo da presente invenção. Se um estereoisômero particular é desejado, ele pode ser preparado por métodos bem conhecidos da técnica.
Aquele versado na técnica está a par que quando os grupos a-mino estão presentes nos compostos da invenção (por exemplo, quando L1 é N(Rc)CH2CH2-), um sal de adição de ácido do composto pode resultar no sal de amônio tetravalente do composto. Por exemplo, a reação de um ácido tal como o ácido trifluoracético com um composto da invenção em que L1 é um grupo amino pode resultar no sal de amônio tetravalente do composto. Todos de tais sais são contemplados e estão dentro dos limites da presente 30 invenção.
Modalidades Preferidas da Invenção
Preferivelmente, Xi e X2 são ambos C. Também preferido é um composto da invenção em que X1 é N. Preferivelmente, p é 0, ou 1. Mais Preferivelmente, p é 0.
Preferivelmente, os grupos R1 e R2 são, cada um, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hodrogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, -SC1-C3 alquila, -SC1-C3 haloalquila, e halo. Mais preferivelmente, os grupos R1 and R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, CF3, OCF3, e SCF3.
Preferivelmente, o grupo R3 está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, e halo. Mais preferido é um grupo R3 selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, CF3, OCF3, e SCF3. Mais preferivelmente, R3 está ausente.
Preferivelmente, R4a é independentemente selecionado de H, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, CF3, e metilqiclopropila. Mais preferivelmente, R4a é hidrogênio.
Preferivelmente, R4b é independentemente selecionado de H, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, CF3, e metilciclopropila. Mais preferivelmente, R4b é CF3, isopropila ou ciclopropila.
Preferivelmente, R5 e R5a são, cada um, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, metila e etila. Mais preferivelmente, R5 e R5a, ambos, são hidrogênio.
Um grupo R6 preferido é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, C1-C3 alquila, C2-C3 alquenila, hidóxi, -NO2, e -OC1-C2 alquila. Mais preferivelmente, R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, metila, e metóxi. Mais preferivelmente, R6 é hidrogênio, cloro, ou metila. L1 preferido
L1 é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em uma ligação, CH=CH, etinila, -CH2S-, -C(CH3)2-S-, -CH(CH2CH3)S-, -CH(CH3)S-, -CH(CH3)CH2-S-,-CH(CH3)CH2O-, -C(CH3)20-, -CH(CH3)O-, -CH(CH2CH3)O-, -N(Rc)(CH2)m-, e -(CH2)m-N(Rc)- em que Rc é hidrogênio ou C1-C3 alquila, m é 1, 2, ou 3. Mais preferivelmente, L1 é uma ligação, CH=CH1 -N(CH3)CH2, -N(CH3)CH2CH2, ou -N(CH3)CH2CH2CH2-. Mais particularmente preferido, Li é uma ligação, -N(CH3)CH2, ou -N(CH3)CH2. Mais preferivelmente, L1 é -N(CH3)CH2 ou -N(CH3)CH2CH2.
Um grupo Ar1 preferido é selecionado do grupo que consiste em indazolila, tienila, benzotienila, benzisotiazolila, fenila, piridinila, pirrolila, tia-zolila, e furanila opcionalmente substituídas. Mais preferivelmente, Ar1 é selecionado do grupo que consiste benzotienila, indolila, indazolila, benzoisoti-azolila e fenila opcionalmente substituídas. Um Ar1 particularemnte preferido é fenila, indolila, benzotienila, ou benzoisotiazolila. Preferivelmente, Ar1 é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi e C1-C3 haloalquila.
Um substituinte R7 preferido é COOH ou CONHR11. Mais preferivelmente, R7 é COOH ou CONH2, -CONHCH3, ou CONHC2H5. Mais preferivelmente, R7 é COOH.
Também preferido é um composto da invenção em que: ρ é O ou 1 ou 2;
X1 é C ou N e X2 é C ou N; com a condição que ambos X-i e X2 não sejam N;
R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 tioaloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, e halo;
R3 é ausente ou independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, e halo;
R4a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila,
C3-Ce cicloalquila, e C4-C5 alquilcicloalquila;
R4b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila,
C3-C6 cicloalquila, e C4-C5 alquilcicloalquila; R5 e R5a são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C3 alquila;
R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, halo, e -NO2;
L1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, CRa=CRb, etinila, C1-C3 alquila-S-, C1-C3 alquil-O-, N(Rc)-C1-C3 alquila, e -C1-C3 aquil-N(Rc)-, em que Ra and Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, e C1-C3 alquila; Rc é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, C1-C5 alquila, C1-C3 alquil-fenila, e C4-C8 alquilcicloalquila;
Ar1 é selecionado do grupo que consiste em indolila, benzotieni-la, benzoisotiazolila, indazolila, naftila, fenila, piridinila, pirazolila, pirrolila, tienila, tiazolila e furanila, cada um opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em hi-dróxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, halo, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C1-C4 alcóxi, -OC1-C2 alquilfenila, -NHC(O)R10;
R7 é selecionado do grupo que consiste em -COOH, -C1-C3 al-quilCOOH,-O-C1-C3 alquilCOOH, e, -CONR11R11;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C3 alquila e fenila;
cada R11 é independentemente hidrogênio, ou C1-C5 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Também preferido é um composto da invenção, em que: p é O ou 1;
X1 e X2, ambos, são C, ou X1 é N e X2 é C; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, CF3, SCF3, OCF3,
R3 é flúor, cloro C1-C3 alquila, CF3, SCF3, ou OCF3; R4a é hidrogênio, metila, etila ou isopropila; R4b é H, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 haloalcóxi, ou C3-C4 cicloalquila;
R5 e R5a são, cada um, independentemente, selecionados do grupo que consiste em H ou C1-C3 alquila;
Ar1 é um grupo fenila, indolila, piridinila, pirrolila, tienila, naftila, tiazolila, furanila, pirazolila, indazolila, benzoisotiazolila, e benzotienila, cada um opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de C1-C5 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C2 haloalcóxi, e C1-C3 halo-alquila;
R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro;
L1 é uma ligação, etenila, -CH(CH3)-S-, C(CH3)2-S-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH(CH3)-O-, -CH(CH3)CH2-O-, -CH(CH2CH3)-O-, -CH2NH-, - CH2CH2NH-,
-N(Rc)CH2-, N(Rc)CH2CH2-, ou N(Rc)CH2CH2CH2-; em que Rc é hidrogênio, C1-C2 alquila, ou benzila;
R7 é COOH, -CH2COOH, -CH(CH3)COOH, -C(CH3)2COOH, CONH2, C(O)NHCH3, ou C(O)NHCH2CH3;
R10 é hidrogênio ou C1-C2 alquila; e
R11 é hidrogênio ou C1-C2 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Também preferido é um composto da invenção em que Xi e X2, ambos, são C; p é 0; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila e triflu-ormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; L1 é etenila, etinila, -N(CH3)CH2-, ou -N(CH3)CH2CH2-; R6 é hidrogênio, metila, cloro ou bromo; Ar1 é fenila, indolila, indazolila, benzotienila, ou benzoisotiazolila, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto da invenção em que X1 e X2, ambos, são C; p é 0; R e R são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila, e tri fluormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; L1 é -N(CH3)CH2-, ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 é fenila, benzoisotiazolila, indazolila, indolila ou benzotienila, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto da invenção em que Xi e X2, ambos, são C; ρ é 1; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila, e tri-fluormetóxi; R3 é hidrogênio; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; L1 é -N(CH3)CH2-, ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 é fenila opcionalmente substituída com um grupo selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto da invenção em que Xi e X2, ambos, são C; ρ é 0; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila, e trifluormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou cicloproila; Li é uma ligação, -N(CH3)CH2-, ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 é fenila, benzoisotiazoli-la, indazolila, indolila ou benzotienila, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto da invenção em que X1 e X2, ambos, são C; ρ é 0; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila, e tri-fluormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; L1 é etenila, -N(CH3)CH2-, ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 é fenila, tienila, pirrolila, fu-ranila, ou tiazolila, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH. 30
Também preferido é um composto da invenção em que Xi e X2, ambos, são C; ρ é 0; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila, e tri- fluormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; L1 é uma ligação, -CH(CH3)O, -CH(CH3)CH2O, -CH(CH3)S, -C(CH3)2S, -CH2-NH-, e -CH2N(CH3)-; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, meti-la, etila ou cloro; Ar1 é fenila, benzoisotiazolila, indazolila, indolila ou benzoti-5 enila, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de me-tila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopro-póxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto da invenção em que Xi e X2, ambos, são C; ρ é 0; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila, e trifluormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; L1 é etenila, -CH(CH3)O, -CH(CH3)CH2O, -CH(CH3)S, -C(CH3)2S, -CH2-NH-, e -CH2N(CH3)-; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 é fenila, tienila, pirrolila, fu ranila, ou tiazolila, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto da invenção em que X1 e X2, ambos, são C; ρ é 0; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila, e trifluormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; L1 é -N(CH3)CH2-, ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 é benzoisotiazolila, indazolila, indolila ou benzotienila, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto da invenção em que X1 e X2, ambos, são C; ρ é 0; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila e trifluormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; L1 é uma ligação; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 é fenila, benzoisotiazolila, indazolila, indolila ou benzotienila, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto da invenção em que Xi e X2, ambos, são C; ρ é 0; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila e triflu-ormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; L1 é uma ligação; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 é fenila opcionalmente substituída com um grupo selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto da invenção em que Xi e X2, ambos, são C; ρ é 0; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila e trifluormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; L1 é etenila; R5 e R5a1 ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 é fenila, tienila, pirrolila, furanila, ou tiazonila, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto da invenção em que X1 e X2, ambos, são C; ρ é 0; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila e trifluormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; Li é etenila, -N(CH3)CH2-, ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 é fenila, tienila, pirrolila, furanila, ou tia-zolila, cada um opcionalmente substituído com metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto da invenção em que Xi e X2, ambos, são C; ρ é 0; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila e trifluormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; L1 é -N(CH3)CH2-ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, meti- la, etila ou cloro; Ar1 é fenila, tienila, pirrolila, furanila, ou tiazolila, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metila, etila, propi-la, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Os compostos da presente invenção (i.e., compostos da fórmula I) podem ser preparados por vários procedimentos conhecidos da técnica e aqueles descritos abaixo. Os produtos de cada etapa no Esquema abaixo podem ser recuperados por métodos convencionais, incluindo extração, e-vaporação, precipitação, cromatografia, filtração, trituração, cristalização, e similares. No esquema abaixo, todos os substituintes, a menos que de outro modo indicado, são como previamente definidos e reagentes adequados são bem conhecidos e apreciados na técnica.
Esquema 1
O Esquema 1 descreve a reação de um composto apropriado da fórmula (1) com um composto apropriado da fórmula (2) para dar um composto da fórmula (I). A reação no Esquema 1 pode ser efetuada por pelo menos duas variantes discutidas abaixo.
Na primeira variante, um composto apropriado de fórmula (1) é um em que R1, R2, R31 p, R4a, R4b, R5 e R5a são como definidos acima para a fórmula I, e Y é -OH e um composto apropriado da fórmula (2) é um no qual R6, R7, X1, X2, Li, e Ar1 são como definidos na fórmula (I) ou um grupo que dá origem ao R7 conforme definido na fórmula (I), por exemplo, por formação de um éster, amida, sulfonamida, ou ácido.
Por exemplo, um composto da fórmula (1) é reagido com um composto de fórmula (2) em uma reação de Mitsunobu usando um reagente diazo adequado, tal como DEAD ou ADDP, e similares, e um reagente de fosfina adequado tal como trifenil fosfina ou tributilfosfina, e similares. Tais reações são efetuadas em um solvente adequado, tais como tolueno, tetrai-drofurano, e similares. Geralmente, as reações são efetuadas em temperaturas de cerca de 0°C a 50°C. A estequiometria típica para esta reação é, com 5 base no composto da fórmula (1), cerca de 1 a 2 equivalentes de um composto da fórmula (2) e cerca de 1 a 2 equivalentes de cada um dos reagen-tes diazo e fosfina.
Na segunda variante, um composto apropriado da fórmula (1) é um no qual R11 R21 R31 p, R4a, R4b, R5 e R5a são definidos para a fórmula I e Y 10 é um grupo de saída e um composto apropriado de fórmula (2) é como definido acima. Grupos de saída adequados são bem conhecidos na técnica e incluem halogenetos, particularmente cloro, bromo, e iodo; e ésteres de sul-fonato, tais como brosila, tosila, metanossulfonila, e trifluormetanossulfonila.
Por exemplo, um composto da fórmula (1) é reagido com um composto de fórmula (2) em um solvente adequado, tais como acetonitrila, dimetilformamida, tetraidrofurano, piridina, metiletil cetona e similares. Como será prontamente apreciado, um excesso de uma base adequada é usualmente empregada na reação, incluindo hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, trietilamina, diisopropiletilamina. Tais reações são geralmente efetuadas em temperaturas de cerca de a temperatura ambiente até cerca da temperatura de refluxo do solvente escolhido e usam tipicamente de cerca de 1 a 2 equivalentes do composto da fórmula (2).
Em uma etapa opcional, é formado um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I). A formação de tais sais é bem conhecida e apreciada na técnica.
Com será prontamente apreciado, os compostos das fórmulas (1) e (2) podem ser prontamente preparados por métodos similares àqueles descritos aqui por procedimentos que são bem conhecidos e estabelecidos na técnica. Por exemplo, os compostos da fórmula (1) são preparados pela reação de fenil hidrazina opcionalmente substituída com um 1,3-dicetoéster (ou um equivalente deste) seguida pela redução e conversão opcional em um grupo de saída, e os compostos da fórmula (2) são preparados por formação de ligação carbono-carbono, aminação redutora, reação de acopla-mento, etc. Também é reconhecido que as etapas requeridas para preparar um composto da fórmula (2) podem ser efetuadas em qualquer ordem, incluindo depois da reação de um composto parcial da fórmula (2) com um composto de fórmula (1), de modo que a formação da ligação de carbono-carbono, aminação redutora, reação de acoplamento, efetuadas mais tarde, etc., proporcionam um composto de fórmula I. Como serão prontamente entendidas, as etapas para preparar os compostos da fórmula I são dependentes do composto particular que está sendo sintetizado, do composto de partida, e da Iabilidade relativa das frações substituídas. São também contempladas várias etapas de proteção e desproteção conforme podem ser requeridas ou benéficas para efetuar as reações acima. A seleção e o uso de grupos protetores adequados são bem conhecidos e apreciados na técnica (vide, por exemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
A presente invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos e preparações. Esses exemplos e preparações são apenas ilustrativos e não têm, de nenhum modo, o objetivo de limitar a invenção. Os termos usados e as preparações têm seus significados normais a menos que de outro modo designado.
ENSAIO
Os seguintes protocolos e resultados de ensaio demonstram a utilidade, eficácia in vivo e in vitro dos compostos e/ou métodos da presente invenção e são proporcionados com fins ilustrativos e não são, de modo nenhum, limitativos.
As seguintes abreviações usadas aqui são definidas como a seguir. "LDL" é: Lipoproteína de Baixa Densidade; "HDL" é Lipoproteína de Alta Densidade; "VLDL" é Lipoproteína de Muito Baixa Densidade; "LDLR-/-" é receptor de Lipoproteína de Baixa Densidade deficiente; "DMEM" Meio de Eagle Modificado por Dulbecco; "GAPDH" é gliceraldeído-3-fosfato desidro-genase; "NaCMC" é carboximetilcelulose sódica; "SLS" é lauril sulfato de sódio; "FPLC" é cromatografia líquida de proteína rápida; "PBS" é solução salina tamponada com fosfato; "VLDL-C" é Lipoproteína de Muito Baixa Densidade-Colesterol; "HDL-C" é Lipoproteína de Alta Densidade-Colesterol. Ensaio de 6DNA para SHP mRNA FXR é um regulador transcricional direto, chave, do gene de
Parceiro Heterodimérico Pequeno (SJP), número de Acesso NM_021969, um membro atípico da família de receptor nuclear que carece de domínio de ligação de DNA. SHP interage com vários membros convencionais e órgãos da superfamília de receptor nuclear, incluindo os receptores de retinóides e receptor de hormônio da tireóide. SHP exibe o potencial de transativação de membros da superfamília com os quais ele interage. Foi verificado que ambos o FXR e o SHP controlam genes envolvidos no catabolismo hepático do colesterol, na síntese dos triglicerídios, e no transporte do ácido bilioso. Já que o FXR transativa diretamente a transcrição do gene SHP, o método de DNA ramificado (bDNA) SHP quantifica a ativação de FXR por ligantes. Assim, a expressão aumentada de mRNA SHP, conforme determinada por aumento de sinal de bDNA, significa a ligação do FXR por um agonista.
Plaquear células Huh7 do hepatocarcinoma humano crescidas em DMEM:F12 com soro bovino fetal a 10% e em placa de 96 poços, na 20 densidade de 1 χ 105/poço. Depois de incubação durante a noite, tratar as células com compostos de teste em várias concentrações, por 24 horas.
Realizar o ensaio de bDNA de acordo com o protocolo do fabricante (Panomics, CA) para o Kit de Alto Volume QuantiGene®. Depois de desafiar as células com um composto da invenção, Iisar as células com tampão de lise QuantiGene® contendo os oligonucleotídeos de mRNA SHP descritos abaixo. Reagentes de oligonucleotídeo de bDNA apropriados (exten-sores de captura (CEs), extensores de marcador (LEs) e bloqueadores (BLs)) podem ser projetados e sintetizados para detectar mRNA SHP humano por Panomics (Fremont, CA).
Incubar o tampão de Iise por 15 minutos, a 37°C, então transferir 100 μl do Iisado de cada poço para os poços correspondentes da placa de captura. Incubar a placa de captura durante a noite, a 53°C. Lavar a placa de captura duas vezes ao dia com tampão de lavagem QuantiGene® seguido por adição de 100 μl/ροcο de reagente de preparação de ampiiador QuantiGene®. Incubar a placa por 60 minutos, a 46°C, seguido por duas lavagens. Marcar o mRNA para ser medido por adição de 100 μL de tampão de prepa-5 ração de sonda de marcação, então incubar por 60 minutos, a 46°C. Lavar a placa de captura, duas vezes, e adicionar 100 μL/ροςο de substrato QuantiGene® mais reagente intensificador QuantiGene®. Incubar as placas a 37°C, por até 30 minutos e então ler em um luminômetro (Packard Fusion Alpha, detecção de 1 segundo) para detectar o sinal luminescente. Calcular os valores de EC5o, i.e. a reposta efetiva relativa à resposta máxima.
Os compostos exemplificados são eficazes como moduladores de FXR com base no ensaio acima, em uma EC5O de 2μΜ ou menos. Por exemplo, o composto do exemplo 90 exibe EC5O de ativação de gene SHP de cerca de 53nM.
Modulação lipídica séria de LDLR-/-
Aclimatar os animais por duas semanas antes de iniciar o estudo. Abrigar os camundongos domésticos individualmente em gaiolas de poli-carbonato com coberturas de filtro, e manter os camundongos em uma ciclo de claro-escuro de 12:12 horas (luzes ligadas às 6 h da manhã) a 210C. Prover água deionizada à vontade, e manter, por duas semanas em uma 'wes-tem diet', dieta TD 88137 (42% de gordura, 0,15% de colesterol, Harlan Te-klad) à vontade. Otimizar os grupos de cinco camundongos, machos, de dez semanas de idade, LDLR-/- com base em níveis séricos de triglicerídios e colesterol. Administrar aos grupos, uma vez ao dia, por gavagem oral, várias doses do composto de teste dissolvido em EtOH a 5%/Solutol a 5% em NaCMC (1%), SLS (0,5%), antiespumante (0,05%), Povidona (0,085%) por sete dias. No final do período de dosagem de sete dias, coletar sangue por punção cardíaca, depois de asfixia em câmara de CO2. Medir os triglicerídios séricos, glicose, e colesterol total usando instrumentação química e clínica 30 padrão e reagentes [instrumento Hitachi 912 com kits de reagentes (Roche, Indianápolis, IN)]. Ensaiar amostras de soro agrupadas por análise de FPLC para os valores de fração de lipoproteína colesterol (VLDL, LDL, HDL) por separação em uma coluna de exclusão de tamanho com uma determinação em linha de colesterol. As lipoproteínas foram separadas por cromatografia líquida de proteína rápida, e o colesterol foi quantificado com um sistema de detecção em linha. Em resumo, 35 μΙ_ de amostra de plasma/50 μΙ_ de a-mostra concentrada foi aplicada a uma coluna de exclusão de tamanho Su-perose 6 HR 10/30 (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) e elui-ção com PBS, pH 7,4 (diluída 1:10), contendo EDTA 5mM, a 0,5 mUmin. O reagente de colesterol da Roche Diagnostics (Indianápolis, IN), a 0,16 mL/min, foi misturado com o efluente da coluna através de uma conexão em T; a mistura foi então passada através de um reator de tubulação em malha de 15 m χ 0,5 mm (Aura Industries, Nova Iorque, NY), imerso em um banho de água a 37°C. O produto colorido produzido na presença de colesterol foi monitorado em uma corrente de fluxo, a 505 nm, e a voltagem análoga proveniente do monitor foi convertida em um sinal digital para coleta e análise. A alteração na voltagem correspondendo à alteração na concentração de colesterol foi plotada versus tempo, e a área sob a curva correspondente à eluição de VLDL-C e HDL-C foi calculada usando o software Turbochrome (versão 4.12F12) da Perkin Elmer (Norwalk, CT).
Nesse ensaio, os compostos testados da invenção reduzem o colesterol total em até 84% e os triglicerídios em até 86%, quando usados a 10 mg/kg. Mais especificamente, o composto do Exemplo 199 reduz o colesterol total em 60% e os triglicerídios em 63% quando dosados a 10 mg/kg.
A dose específica de um composto administrado de acordo com a invenção será, naturalmente, determinada pelas circunstâncias particulares envolvidas no caso, incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via de administração, o estado do paciente, e a condição patológica que está sendo tratada. Uma dose diária típica conterá um nível de dosagem atóxico de cerca de 0,1 mg a cerca de 1.000 mg/dia de um composto da presente invenção.
Os compostos desta invenção podem ser administrados por uma variedade de vias incluindo oral, retal, transdérmica, subcutânea, intraveno-sa, intramuscular, e intranasal. Esses compostos podem ser preferivelmente formulados antes da administração, cuja seleção será decidida pelo médico atendente. Assim, um outro aspecto da presente invenção está direcionado a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Aquele versado na técnica pode selecionar prontamente a forma e a via de administração dependendo das características particulares do composto selecionado, do distúrbio ou condição sob tratamento, do estágio do distúrbio ou da condição, e de outras circunstâncias relevantes (Remingtorís Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, Mack Publisjing, Co. (1990)). As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser adaptadas para estas várias vias e podem ser administradas ao paciente, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, cachetes, papéis, pastilhas, hóstias, elixi-res, ungüentos, emplastros transdérmicos, aerosóis, inaladores, supositórios, soluções, e suspensões.
Os compostos da invenção podem ser formulados como elixires ou soluções para administração oral conveniente ou como soluções apropriadas para administração parenteral, por exemplo, por via intramuscular, subcutânea ou intravenosa. Adicionalmente, os compostos podem ser formulados como formas de dosagem de liberação constante e similar. As formulações podem ser constituídas de modo a liberarem somente o ingrediente ativo ou, preferivelmente, em um local fisiológico, possivelmente por um período de tempo. Os revestimentos, envelopes, e matrizes protetoras podem ser feitos, por exemplo, de substâncias poliméricas ou de ceras.
Preparações e Exemplos
As seguintes preparações e exemplos ainda ilustram a invenção. As abreviaturas usadas aqui são definidas de acordo com Aldri-chimica Acta, Vol. 17, N0 1, 1984. Outras abreviaturas são definidas como a seguir. "ACN" é acetonitrila; "AcOH" é ácido acético; "MeOH" é metanol; "E- tOH" é etanol; "EtOAc" é acetato de etila; "Et2O" é éter dietílico; "hex" é he-xano; "DOE" é dicloroetano; "DCM" é diclorometano; "TFA" é ácido trifluora-cético; "TMSCHN2" é (trimetilsilil)diazometano; "ADDP" é 1,1- (azodicarbonil)dipiperidina; "DPPB" é 1,4 bis-(difenilfosfino)butano; "ddpf" é difenilfosfinoferroceno; "dba" é dibenzilidenoacetona, "TBAI" é iodeto de te-trabutilamônio; "DIAD" é azodicarboxilato de diisopropila: "OAc" é acetato; "NaOEt" é etóxido de sódio; "PCy3" é tricicloexil fosfina.
Todos os compostos são nomeados usando ChemDraw Ultra 7.0 disponível da CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA1 E.U.A. Preparação
Éster metílico do ácido 4-metil-2-oxo-pentanóico
A uma solução de ácido 4-metil-2-oxo-pentanóico (3,4 g, 26 10 mmols) em metanol (12 mL) e 2,2-dimetoxipropano (48 mL) é adicionado clorotrimetilsilano (0,38 mL). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo, (3,8 g, quant.). RMN 1H (400MHz, CDCl3): δ 3,86 (s, 3H), 2,72 (d, 2H), 2,16 (m, 1H), 0,96 (d, 15 6H).
Preparação 2
Ester etílico do ácido 2-metoxiimino-4-oxo-pentanóico Uma mistura de éster etílico do ácido 2,4-dioxo-pentanóico (5,4 mL, 50 mmols), cloridrato de metoxiamina (4,4 g, 52,5 mmols), peneiras moleculares (3 Á, 35 g) e sulfato de sódio (15 g) em etanol (50 mL) é agitada à temperatura ambiente, por 5 horas. A mistura reacional é filtrada e lavada com etanol. O filtrado combinado é concentrado sob pressão reduzida e é particio-nado entre éter etílico e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica é secada (MgS04), filtrada, e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (0 a 15% em peso de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título como um óleo incolor (3 g, 32%). RMN 1H (400MHz, CD-Cl3) δ 4,33 (q, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,34 (t, 3H).
Preparação 3
Éster etílico do ácido 3-acetil-2-metoxiimino-5-metil-hexanóico
A uma solução de éster etílico do ácido 2-metoxiimino-5-metil-hexanóico (2,62 g, 14 mmols) em DMF (30 mL) é adicionado carbonato de potássio (2,5 g, 18,2 mmols) seguido por 1-iodo-2-metil-propano (1,62 mL, 14 mmols) e a mistura é agitada à temperatura ambiente, durante a noite. 1-lodo-2-metil-propano adicional (0,8 mL, 7 mmols) é adicionado e a mistura é agitada a 60°C, por 1 hora. A mistura reacional é diluída com EtOAc eéa-justada para pH 3 com HCI 1 Ν. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada (MgS04), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (0 a 20% de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título como um óleo incolor (1 g, 29%). RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 4,33 (q, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,37 (t, 3H), 0,89 (d, 6H).
Preparação 4
Éster etílico do ácido 2-ciclopropilmetil-[1,31ditiano-2-carboxílico
A um frasco secado na chama são adicionados tolueno seco (80 mL) e hidreto de sódio (60%, 33,5 mmols, 1,34 g). A reação é resfriada em banho de gelo e uma solução de 1,3-ditiano carboxilato de etila (52 mmols, 15 10 g) e bromometil ciclopropano (62,4 mmols, 8,42 g) em DMF (24 mL) é adicionada gota-a-gota, durante 10 minutos. O banho de gelo é removido e a reação é agitada por 18 horas. Água foi adicionada (50 mL), e a camada orgânica é separada. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada para um óleo amarelo (12 g, 92 %). LC-MS: 247,0 20 (M+1).
Preparação 5
Éster etílico do ácido 3-ciclopropil-2-oxo-propiônico
A uma suspensão, a O0C, de NBS (439 mmols, 79 g) em uma mistura de acetonitrila (400 mL e água (100 mL) é adicionada uma solução de éster etílico do ácido 2-ciclorpopilmetil-[1,3]ditiano-2-carboxílico (73,2 mmols, 18,05 g) em acetonitrila (50 mL) durante minutos. A reação é a-quecida e agitada à temperatura ambiente. Depois de 45 minutos, 500 mL de 1:1 de hexano/DCM são adicionados. As camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com Na2SO3 (2X 225 mL) e salmoura (2X 225 mL), secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é diluído em CCl4 e é filtrado. O filtrado é concentrado para dar o composto do título (7 g, 61 %). LC-MS: 157,0 (M+1). Preparação 6
Éster etílico do ácido 3-ciclobutil-2-oxo-propiônico
A uma suspensão de 5 mg por mL de magnésio de Rieke® em HF (37,9 mmols, 40 mL), à temperatura ambiente é adicionado bromometil ciclobutano (37,9 mmols, 4,25 mL), gota-a-gota. Depois da adição, a reação é aquecida para 60°C, por 1 hora. A mistura é transferida via seringa para uma solução a -78°C de oxalato de dietila (37,9 mmols, 5,14 g) em THF (20 mL). A reação é deixada aquecer para O0C e é finalizada com HCI 1N. Éter dietílico é adicionado (20 mL) e as camadas são separadas. A camada orgânica é secada (Na2S04) e adsorvida sobre sílica e purificada usando um gradiente para 0-10% de EtOAc/Hexanos para render o composto do título (2,3 g, 37%). LC-MS: 171,0 (M+1). Preparação 7
Éster etílico do ácido 3-ciclopropil-4-dimetilamino-2-oxo-but-3-enóico
Uma mistura de éster etílico do ácido 3-ciclopropil-2-oxopropiônico (6,4 mmols, 1,0 g )e dimetilformamida dimetilacetal (12,8 mmols, 2,0 mL) é combinada e agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A reação é concentrada sob pressão reduzida para render o composto do título (1,38 g, 100%). LC-MS: 212,0 (M+1).
Preparação 8
Éster etílico do ácido 3-ciclobutil-4-dimetilamino-2-oxo-but-3-enóico
O composto do título (0,663, 51%) é preparado essencialmente conforme descrito na preparação do éster etílico do ácido 3-ciclopropil-4-dimetilamino-2-oxo-but-3-enóico usando éster etílico do ácido 3-ciclobutil-2-oxo-propiônico. LC-ES/MS m/e 226,0 (M+1). Preparação 9
Cloridrato de 2-cloro-6-trifluormetil-fenil)-hidrazina
A uma solução a 0°C de 2-cloro-6-trifluormetil-fenilamina (35,7 mmols, 7,0 g) em THF (100 mL) é adicionado BF3OEt a 48% (143 mmols, 36 30 mL) seguido pela adição de nitrito de isoamila (143 mmols, 19 mL). A reação é agitada por 1 hora e é filtrada para coletar sal de tetrafluorborato diazônio (48,7 mmols, 9,0 g). O sal é dissolvido em uma mistura de HCl concentrado (30 mL) e água (10 mL) a 0°C. À mistura resultante é adicionado ácido as-córbico. O sólido é filtrado e Iavad com água gelada. O sólido úmido é dissolvido em uma mistura de HCI concentrado (30 mL) e água (20 mL) e a-quecimento para 90°C, por 2 horas. A reação é resfriada para O0C e filtrada para render o composto do título (5,0 g, 60%). LC-ES/MS m/e 157,0 (M+1).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente como na preparação de cloridrato de 2-cloro-6-trifluormetil-fenil-hidrazina usando o material de partida apropriado.
Preparação 9A: Cloridrato de 3,5-Diflúor-2-trifluormetil-fenilhidrazina (3,0 g, 10 25%), LC-ES/MS m/e 159,0 (M+1); Preparação 9B: Cloridrato de 2-flúor-6-trifluormetil-fenilhidrazina (5,2 g, 63%), LC-ES/MS m/e 195,0 (M+1); Preparação 9C: Cloridrato de 2-trifluormetilsulfanil-fenilhidrazina (0,414 g, 68%), ES/MS m/e 209,0 (M+1).
Preparação 10 Cloridrato de 2,6-dicloo-4-flúor-fenilhidrazina
A uma solução a O0C de 2,6-dicloro-4-fluorfenilamina (3,0 g, 16,6 mmols) em HCI 12M (30 mL) e TFA (20 mL) é adicionado lentamente e, go-ta-a-gota, NaNo2 (20 mmols, 1,37 mL) em água (6 mL). A reação é agitada a O0C, por 1 hora. Uma solução de SnCl2 (5,74 g, 25,6 mmols) em HCI 12M (16 mL) é adicionada durante 15 minutos. O banho de gelo é removido e a reação é agitada por 18 horas. A reação é filtrada e o sólido é lavado com álcool isopropílico. O sólido é secado para render o composto do título (3,Og, 96%). LC-ES/MS m/e 194,0 (M+1). Preparação 11 Cloridrato de (2-trifluormetóxi-fenil)-hidrazina
A uma solução agitada de ácido clorídrico (37%, 1,6 L), a 0°C é adicionada 2-triluormetóxi-fenilamina (200 g, 113 mmols) seguida por água (160 mL) e ácido clorídrico adicional (160 mL). A mistura é aquecida para a temperatura ambiente, é agitada por 20 minutos, e é resfriada para -5°C. Uma solução de nitrito de sódio (82 g, 1,19 mmol) em água (400 mL) é adicionada gota-a-gota mantendo a temperatura interna abaixo de 0°C. A mistura é resfriada para -5°C e uma solução de cloreto de titânio(ll) diidratado (1.020 g, 4.520 mmols) em HCI (37%, 3,2 L) é adicionada, gota-a-gota, mantendo a temperatura interna abaixo de 0°C. A mistura é aquecida para a temperatura ambiente, é agitada por 3 horas, filtrada, e lavada com HCI 6N (3L) para obter um sólido amarelo que é secado sob vácuo, durante a noite.
O composto do título (115,8 g, 54%) é obtido como um sólido rosa-marrom. Preparação 12 Cloridrato de trifluormetóxi-fenil-hidrazina
O composto do título (115,8 g, 54%) é preparado essencialmente de acordo com a preparação de cloridrato de (2-trifluormetóxi-fenil)-hidrazina usando 2-trifluormetóxi-fenilamina.
Preparação 13
Éster etílico do ácido 2-(2,6-dicloro-fenil-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
Uma mistura de éster etílico do ácido 3-acetil-2-metoxiimino-5-metil-hexanóico (1 g, 4,1 mmols), cloridrato de 2,6-diclrofenilhidrazina (1,76 g, 8,2 mmols) em ácido acético glacial (10 mL) e 2-metóxi-etanol (5 mL) é agitada a 105°C, por 3 horas. A reação é concentrada e o resíduo é particio-nado entre EtOAc e HCI 1N. A camada orgânica é concentrada e purificada por cromatografia em coluna (0 a 20% de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título como um óleo, 1,1 g (76%).
RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ 7,41 (d, 2H), 7,31 (dd, 1H), 4,16 (q, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,13 (t, 3H), 0,95 (d, 6H). Preparação 14
Éster etílico do ácido 4-ciclopropil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico
A uma solução de éster etílico do ácido 3-ciclopropil-4-dimetilamino-2-oxo-but-3-enóico (6,5 mmols, 1,4 g) em etanol (25 mL) é adicionado cloridrato de 2,6-diclorofenil hidrazina (7,2 mmols, 1,5 g) seguido por HCl concentrado (100 μL). A reação é agitada por 4 horas à temperatura ambiente seguido por aquecimento a 85°C, por 18 horas. A mistura reacional é adsorvida sobre sílica-gel e purificada usando um gradiente de 0-20% de EtOAc/Hexanos para render o composto do título (0,8 g, 34%). LC-ES/MS m/e 325,0 (M+1).
A seguinte lista de composto é preparada essencialmente de acordo com a preparação do éster etílico do ácido 4-ciclopropil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico usando o material de partida apropriado.
Preparação 14A: Éster etílico do ácido 4-ciclobutil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico (0,56 g, 57%), LC-ES/MS m/e 339,0 (M+1); Preparação 14B: Éster metílico do ácido 2-(2-cloro-6-trifluormetil-fenil-4-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico (0,56 g, 10%), LC-ES/MS m/e 293,0 (M+1); Preparação 14C: Éster metíclico do ácido 2-(3,5-diflúor-2-trifluormetil-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico (1,6 g, 60%), LC-ES/MS m/e 295,0 (M+1); Preparação 14D: Éster etílico do ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (1,1 g, 76%), RMN 1H (CDCI3) δ 7,41 (d, 2H), 7,31 (dd, 1H), 4,16 (q, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,13 (t, 3H), 0,95 (d, 6H); Preparação 14E: Éster metílico do ácido 2-(2-flúor-6-trifluormetil-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico (0,063 g, 67%), LC-ES/MS m/e 277,0 (M+1); Preparação 14F: Éster metílico do ácido 2-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico (0,28 g, 39%), LC-ES/MS m/e 331,0 (M+1); Preparação 14G: Éster metílico do ácido 4-isopropil-2-(2-trifluormetilsulfanil-fenih-2H-pirazol-3-carboxílico (0,25 g, 76 %), LC-ES/MS m/e 345,0 (M+1); Preparação 14H: Éster metílico do ácido 4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico (82 g, 22%); Preparação 141: Éster etílico do ácido 4-ciclopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico (0.65 g, 19%), ES/MS m/e 341,0 (M+1); Preparação 14J: Éster 25 etílico do ácido 2-(2-cloro-6-trifluormetil-fenil)-4-ciclopropil-2H-pirazol-3-carboxílico (0,82 g, 38%), ES/MS m/e 359,0 (M+1).
Preparação 15
Éster metílico do ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico
A uma solução de éster metílico do ácido 4-metil-2-oxo- pentanóico (3,8 g, 26 mmols) em Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal (7 mL, 52 mmols) é adicionado ácido p-toluenossulfônico monoidratado (30 mg) e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida para dar éster etílico do ácido 3-isopropil-4-dimetilamino-2-oxo-but-3-enóico como um óleo laranja. A uma solução de éster etílico do ácido 3-isopropil-4-dimetilamino-2-oxo-but-3-enóico e cloridrato de 2,6-diclorofenilhidrazina (2,8 g, 13 mmols) em EtOH (40 mL) é adicionado HCl concentrado (0,5 mL). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas seguido por refluxo durante a noite. A mistura reacional é concentrada e o resíduo é particionado entre EtOAc e HCl 1N. A fase orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada até formação de um resíduo. O resí duo é purificado por cromatografia em coluna 0-15% de EtOAC em hexanos) para dar o composto do título como um óleo (2,2 g, 52%). RMN 1H (CDCl3): δ 7,76 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 1,32 (d, 6H).
Preparação 16
Ϊ5 Cloridrato de éster metílico do ácido 4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico
O composto do título (82 g, 22%) é preparado essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico usando o material de partida apropriado.
Preparação 17
f2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-3-in-metanol
A uma solução a O0C de éster metílico do ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico (2,2 g, 6,8 mmols) em THF (30 mL) é adicionado DIBAL-H (33,7 mL, 1M em tolueno). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação é finalizada pela adição de metanol e é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é particionado entre NaOH 5N e EtOAc. As camadas são separadas e a camada orgânica é filtrada através de um chumaço de terra diatomácea. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido amarelo claro, (16 g, 80%). RMN 1H (400MHz, CDCl3): δ 7,67 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,00 (m, 1H), 1,32 (d, 6H).
A seguinte lista é preparada essencialmente de acordo com a preparação do [2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-metanol usando os materiais de partida apropriados.
Preparação 17A: [2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-in-metanol (920 mg, 95%), RMN 1H (400MHz, CDCl3) d 7,46 (d, 2H), 7,36 (dd, 5 1H), 4,40 (s, 2H), 2,39 (d, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 0,94 (d, 6H); Pre1 paracão 17B: r2-(2,6-Dicloro-fenil)-4.5-dimetil-2H-pirazol-3-in-metanol, RMN 1H (CDCl3) d 7,46 (d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); Preparação 17C: í2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il1-metanol, RMN 1H (CDCl3) d 7,45 (d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 4,40 (d, 2H), 2,55 (q, 10 2H), 2,32 (s, 3H), 1,20 (t, 3H); Preparação 17D: r2-(2,6-Dicloro-fenil)-5-metil-4-propil-2H-pirazol-3-il1-metanol. RMN 1H (CDCl3) d 7,46 (d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,59 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); Preparação 17E: r2-(2.6-Dicloro-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il1-metanol. RMN 1H (CDCl3) d 7,46 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,36 (s, 3H); 15 Preparação 17F: r4-lsopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il1-metanol. RMN 1H (CDCl3): d 7,41, 7,60 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 3,02 (m, 1H), 1,30 (d, 6H); Preparação 17G: [4-lsopropil-2-(2-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-in-metanol. RMN 1H (CDCl3): d 7,82 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,64 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,45 (s, 2H), 2,99 (m, 1H), 1,30 (d, 6H); 20 Preparação 17H: f2-(2,6-Diflúor-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-in-metanol. RMN 1H (CDCl3): d 7,66 (s, 1H), 7,42, 7,46 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,01 (m, 1H), 1,31 (d, 6H); Preparação 171: f2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-metil-2H-pirazol-3-il1-metanol, RMN 1H (CDCl3): d 7,61 (s, 1H), 7,47 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 7,0, J = 8,3 Hz), (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 2,20 (s, 3H). 25 Preparação 18
í4-Ciclopropil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-metanol
A uma mistura a 0°C de pó de LAH em THF (20 mL) é adicionada uma solução de éster etílico do ácido 4-ciclopropil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico (2,4 mmols, 0,8 g) em THF (10 mL). A reação é agitada 30 por 2 h a 0°C. A reação é finalizada com uma seqüência de água (0,26 mL), NaOH 5N (0,26 mL) e água (0,78 mL). A mistura reacional é agitada por 1 hora a 0°C. A reação é filtrada e o filtrado é adsorvido sobre sílica-gel e puri- ficado usando um gradiente de 30-50% de EtOAc/Hexanos para render o composto do título (0,36 g, 53%), LC-MS: 283,0 (M+1).
A seguinte lista de compostos é preparada, essencialmente, de acordo com a preparação do [4-ciclopropil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-5 il]-metanol usando os materiais de partida apropriados.
Preparação 18A: [4-Ciclobutil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-in-metanol (0,42 g, 86%), LC-ES/MS m/e 297,0 (M+1); Preparação 18B: [2-(2-Cloro-6-trifluormetil-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-in-metanol (0,51 g, 87%), LC-ES/MS m/e 265,0 (M+1); Preparação 18C: [2-(3.5-Diflúor-2-trifluormetil-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il1-metanol (0,38 g, 26%), LC-ES/MS m/e 267,0 (M+1); Preparação 18D: [2-(2-Flúor-6-trifluormetil-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-illmetanol (0,19 g, 15%), LC-ES/MS m/e 249,0 (M+1); Preparação 18E: [2-(2,6-Dicloro-4-fluorfenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-metanol (0,10 g, 39 %), LC-ES/MS m/e 302,0 (M+1); Preparação 18F: 4-Isopropil-2-(2-trifluormetilsulfanil-fenil)-2H-pirazol-3-in-metanol (0,081 g, 63 %), LC-ES/MS m/e 317,0 (M+1); Preparação 18G: [4-Isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-in-metanol (31 g, 49%), Preparação 18H: [4-Ciclopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol (0,400, 70%), ES/MS m/e 299,0 (M+1); Preparação 181: r2-(2-Cloro-6-trifluormetil-fenil)-4-ciclopropil-2H- pirazol-3-il]metanol (0,400, 54%), ES/MS m/e 317,0 (M+1).
Preparação 19
1-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-5-[3-metil-4-(4,4,5.5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-fenoximetil]-1H-pirazol
Uma mistura de tricicloexilfosfina (10 mg, 0,036 mmol) e paládio bis(dibenzilidina acetona) (8,5 mg, 0,015 mmol) em dioxano (3 mL) é agitada, à temperatura ambiente, por uma meia hora. À mistura reacional, 5-(4-bromo-3-metil-fenoximetil)-1 -(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-pirazol (227 mg, 0,500 mmol), pinacolborano (140 mg, 0,550 mmol) e acetato de potássio (74 mg, 0,750 mmol) são adicionados e a mistura é aquecida para 80°C, por 30 20 horas. A mistura reacional é resfriada, diluída com água, e extraída com éter. As frações de éter combinadas são secadas (MgSO4) e evaporadas. O resíduo é purificado via cromatografia "flash" (10% de CH2Cl2/heptano para 0% de CH2Cl2/heptano) para dar o composto do título (199 mg, 47%). LC-ES/MS m/e 501,1 (M+1).
Preparação 20
6-[4-lsopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-3-5 nitropiridina
A uma solução, à temperatura ambiente, de [4-lsopropil-2-(trifluometóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol (2,Og, 6,66 mmols) em tolueno (22 mL) degaseificado são adicionados 6-Cloro-2-metil-3-nitro-piridina (1,15 g, 6,66 mmols), carbonato de césio (3,25 g, 9,99 mmols), 2-(Di-t-butilfosfino)-10 1,1'-binaftila (332 mg, 0,833 mmols, 12,5% molar), e acetato de paládio(ll) (150 mg, 0,666 mmol, 10% molar). A mistura reacional é aquecida para 70°C, durante a noite. A mistura reacional é filtrada através de um chumaço de Celite®, é concentrada sob pressão reduzida, e é cromatografada (0% a 20% de EtOAc/Ex) para render o composto do título. RMN 1H (400 MHz, 15 CDCl3) δ 8,22 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J=7,8, 1,7 Hz), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 2H), 6,51 (d, 1H, J=9,2 Hz), 5,35 (s, 2H), 3,05 (sept, 1H, J=7,0 Hz),2,72 (s, 3H), 1,29 (d, 6H, J=7,0 Hz), Preparação 21
6-[4-lsopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxil-2-metil-piridin-3-ilamina
A uma solução, à temperatura ambiente, de 6-[4-lsopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmétoxi]-2-metil-3-nitro-piridina (2,73 g, 6,25 mmols) em EtOH/THF (100/100 mL) é adicionado oxido de paládio(ll) (142 mg, 0,625 mmol, 10% molar). A reação é colocada sob atmosfera de hidrogênio gasoso. Depois de 3 horas, a reação é filtrada através de terra diato-mácea, concentrada, e cromatografada (0% a 30% de ETOAc/Hex) para render o composto do título (2,15 g, 85%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,60 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H, J=7,9, 1,8 Hz), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,33 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,06 (sept, 1H, 30 J=7,0 HZ), 2,32 (s, 3H), 1,27 (d, 6H, J=7,0 Hz) Preparação 22
4-f2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxn-2-metil-benzaldeído A uma solução, a -78°C, de 5-(4-Bromo-3-metil-fenoximetil)-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-pirazol (906 mg, 2,0 mmols) em THF anidro é adicionado n-butil lítio (1,35 mL). Depois de 30 minutos, N1N-dimetilformamida é adicionada (0,5 mL, 6,4 mmols). Depois de 30 minutos, cloreto de amônio aquoso saturado é adicionado. A mistura é extraída com acetato de etila (2x). As camadas de acetato de etila combinadas são secadas (MgSC>4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado via cromatografia "flash" (gradiente de acetato de etila/heptano) para produzir o composto do título (110 mg, 14%). LC-ES/MS m/e 403,0 (M+1).
Preparação 23
4-r2-(2.6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenilamina
A uma solução, a 0°C, de [2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-metanol (3,0 g, 10,6 mmols), 4-amino-3-metil-fenol (2,0 g, 15,8 mmols), e tri-n-butilfosfina (3,2 g, 15,8 mmols) em tolueno (30 mL) é adicionada uma solução de 1,1'-(Azodicarbonil)-dipiperidina (4,0 g, 15,8 mmols) em tolueno (40 mL). A mistura reacional é deixada aquecer para a temperatura ambiente e é agitada por 3,0 horas. A mistura reacional é particionada entre EtOAc (50 mL) e água (60 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura (60 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" (EtO-Ac/Hexano) para produzir o composto do título como um sólido (2,3 g, 56%). LC-ES/MS m/e 390,0 (M+1). Preparação 24
5-(4-Bromo-3-metil-fenoximetil)-1-(2.6-dicloro-fenil)-4-isoDropil-1H-pirazol
O composto do título é preparado essencialmente de acordo com a preparação da 4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenilamina usando [2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-metanol e 4-bromo-3-metil-fenol. ES/MS m/e 454,9 (M+1).
Preparação 25
Éster ter-butílico do ácido (4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil}-carbâmico
Uma solução de dicarbonato de di-ter-butila (1,55 g, 7,1 mmols) em diclorometano (3,0 mL) é adicionada a uma solução, a O0C, de 4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenilamina (2,3 g, 5,9 mmols) e trietilamina (0,72 g, 7,1 mmols) em diclorometano (20 mL). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 16,0 horas. A mistura reacional é particionada entre diclorometano (50 mL, e água (50 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (50 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" (EtOAc/Hexano) para produzir o composto do título como um sólido (1,9 g, 66%). LC-MS: 490,0 (M+1).
Preparação 26
Éster ter-butílico do ácido (4-[2-(2.6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxil-2-metil-fenil)-metil-carbâmico
A uma solução a O0C de éster ter-butílico do ácido {4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-carbâmico (1,9 g, 15 3,9 mmols) em DMF (15 mL) é adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,19 g, 4,7 mmols), porção a porção. A mistura é agitada, a 0°C, por 30 minutos. Iodometano (0,83 g, 5,9 mmols) é adicionado gota-a-gota. A mistura reacional é então agitada à temperatura ambiente por 1,0 h. A reação é finalizada com a adição de cloreto de amônio saturado (20 mL), a 0°C. A mistura reacional é particionada entre EtOAc (30 mL), e água (20 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (30 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render o composto do título (1,85 g, 95%) como um sólido espumoso. LC-ES/MS m/e 526,0 (M+1).
Preparação 27
(4-f2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-metil-amina
Uma solução de HCI 4,OM (2,8 mL, 11,0 mmols) é adicionada a uma solução de éster ter-butílico do ácido {4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-carbâmico (1,85 g, 3,7 mmols) em 30 diclorometano (25,0 mL), a 0°C. A mistura reacional é então agitada, à temperatura ambiente, por 2,0 horas. Os solventes são removidos por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo é particionado entre EtOAc (50 mL) e bicarbonato de sódio aquoso a 5% (30 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura (40 mL), secada (Na2SO4)1 filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia "fla-sh" (EtOAc/Hexano) para produzir o composto do título como um sólido es-5 pumoso (1,25 g, 84%). LC-ES/MS m/e 404,0 (M+1).
Preparação 28
(2-Bromo-etil)-{4-r2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-metil-amina
A uma solução, na temperatura ambiente, de {4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amina (1,12 g, 2,77 mmols) em 1,2-dibromoetano (5 mL) é adicionada trietilamina (1,54 mL, 11,08 mmols). A reação é aquecida para 90°C, durante a noite. EtOAc é adicionado à mistura reacional. A mistura reacional é lavada com salmoura, secada (MgSO4)1 e cromatografada (0% a 20% de EtOAc/Hex) para render o 15 composto do título (520 mg, 37%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,70 (s, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H, J=9,0, 7,1 Hz), 6,93 (d, 1H, J=7,3 Hz), 6,61-6,54 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,34 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,26 (t, 2H, J=6,7 Hz), 2,99 (sept, 1H, J=7,0 Hz), 2,65 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J=7,0 Hz).
Preparação 29
1-(4-r2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-etanona A uma suspensão, a O0C, de 4'-Hidróxi-2'-metilacetofenona (716 mg, 4,77 mmols), [2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-metanol (1,36 g, 4,77 mmols), tri-n-butilfosfina (1,78 mL, 7,15 mmols) em tolueno (20 mL) é adicionada ADDP (1,80 g, 7,15 mmols). A reação é aquecida para a temperatura ambiente e é agitada durante a noite. A reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é cromatografado (0% a 30% de EtOAc/Hex) para render o composto do título (857 mg, 64%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 2,99 (sept, 1H, J=7,0 Hz), 2,50 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J=7,0 Hz.
Preparação 30
2-(4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-Dirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil)- propan-1-ol
A uma solução, a 0°C, de 2-{4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmétoxi]-2-metil-fenil}-propionaldeído (753 mg, 1,74 mmol) em THF (17 mL) e MeOH (3 mL) é adicionado boroidreto de sódio (198 mg, 5,23 5 mmols), em porções. A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente. Depois de 2 horas, a reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é particionado entre Et2O (100 mL) e HCl 1N (30 mL). A camada aquosa é extraída com Et2O (100 mL) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas (0% a 30% de EtOAc/Hex) para render o composto do título (715 mg, 95%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,71 (s, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,04 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,64-6,58 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,68-3,63 (m, 2H), 3,14-3,16 (m, 1H), 2,99 (sept, 1H, J=7,0 Hz), 2,28 (s, 3H), 1,30 (d, 3H, J=7,0 Hz), 1,21 (d, 6H, J=7,0 Hz),
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação do 2-{4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propan-1-ol usando os materiais de partida apropriados.
Preparação 30A: 1 -(4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxn-2-metil-fenil)-etanol. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (s, 1H), 7,41 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,36-7,27 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H, J=8,8, 2,6 Hz), 6,55 (d, 1H, J=2,6 Hz), 5,04 (dq, 1H, J= 6,6, 3,5 Hz), 4,80 (s, 2H), 3,00 (sept, 1H, J=7,0 Hz), 2,28 (s, 3H), 1,57 (d, 1H, J=3,5 Hz), 1,42 (d, 3H, J=6,6 Hz), 1,30 (d, 6H, 25 J=7,0 Hz); Preparação 30B: (4-f2-(2.6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxfl-2-metil-fenil)-metanol (322 mg, 97%), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,62-6,56 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,00 (sept, 1H, J=7,0 Hz), 2,31 (s, 3H), 1,31 (d, 6H, J=7,0 Hz); Preparação 3°C: 2-(4-f2-(2.6-Dicloro-fenin-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-etanol (260 mg, 87%), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H, J=8,8, 7,5 Hz), 7,00 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,60-6,54 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,77 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,00 (sept, 1H, J=6,6 Hz), 2,80 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,25 <s, 3H), 1,30 (d, 6H, J=6,6 Hz).
Preparação 31
1-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-5-r4-(2-metóxi-1-metil-vinil)-3-metil-5 fenoximetill-1 H-pirazol
A uma suspensão, na temperatura ambiente, de ter-butóxido de potássio (1,36 g, 12,12 mmols) em THF (30 mL) é adicionado cloreto de (metoximetil)trifenil fosfônio (4,14 g, 12,12 mmols). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente, por 20 minutos. 1 -{4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmétoxi]-2-metil-fenil}-etanona sólida (843 mg, 2,02 mmols) é adicionada e a reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação é finalizada com NH4Cl, aquoso, saturado, e é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é particionado entre Et2O e água. A camada aquosa é extraída com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, concentradas sob pressão reduzida, e cromatografadas (0% a 30% de EtOAc/Hex) para render o composto do título (836 mg, 93%) como uma mistura de isômeros E/Z. (Isô-mero Principal) RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (s, 1H), 7,41 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,33-7,28 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,64-6,52 (m, 2H), 5,83 (q, 20 1H, J=1,3 Hz), 4,78 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,00 (sept, 1H, J=7,0 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,83 (d, 3H, J=1,3 Hz), 1,30 (d, 6H, J=7,0 Hz) Preparação 32
4-r2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxn-2-metil-benzaldeído O composto do título (1,51 g, 75%) é preparado essencialmente de acordo com a preparação do 1-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-5-[4-(2-metóxi-1 -metil-vinil)-3-metil-fenoximetil]-1 H-pirazol usando 5-(4-bromo-3-metil-fenoximetil)1 -(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1 H-pirazol. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 10,09 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H, J=8,6, 7,3 Hz), 6,71 (dd, 1H, J=8,6, 2,4 Hz), 6,61 (d, 1H, J=2,4 Hz), 4,89 (s, 2H), 3,01 (sept, 1H, J=6,6 Hz), 2,60 (s, 3H), 1,32 (d, 6H, J =6,6 Hz).
Preparação 33 A uma solução, a O0C, de 1-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-5-[4-(2-metóxi-1-metil-vinil)-3-metil-fenoximetil]-1H-pirazol (825 mg, 1,85 mmol) em THF (20 ml_) é adicionado HCI concentrado (3 mL), gota-a-gota. Depois de 2 horas, a reação é diluída com água e o pH é ajustado para 7. A camada a quosa é extraída com Et2O (2 χ 200 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (MgS04), filtradas, e concentradas para render o composto do título (764 mg, 96%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,58 (d, 1H, J=1,3 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 6,88 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,66-6,61 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,73 (dq, 1H, J=7,0, 10 1,3 Hz), 2,99 (sept, 1H, J=7,0 Hz), 2,27 (s, 3H), 1,35 (d, 3H, J=7,0 Hz), 1,30 (d, 6H, J=7,0 Hz). Preparação 34
(4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-acetaldeído
O composto do título (292 mg, rendimento quantitativo) é preparado essencialmente de acordo com a preparação do 2-{4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propionaldeído usando 1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-5-[4-(2-metóxi-vinil)-3-metil-fenoximetil]-1H-pirazol. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,65 (t, 1H, J=2,2 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,41 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,31 (dd, 1H, J=8,8, 7,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,65-6,58 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,60 (d, 2H, J=2,2 Hz), 3,00 (sept, 1H, J=7,0 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,31 (d, 6H, J=7,0 Hz).
Preparação 35
4-r2-(2.6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-benzonitrila 25 A uma solução, na temperatura ambiente, de [2-(2,6-Dicloro-
fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-metanol (2,50 g, 8,76 mmols) em DMF (15 mL) é adicionada 4-Flúor-2-metil-benzonitrila (1,18 g, 8,76 mmols), carbonato de césio (5,71 g, 17,53 mmols). A mistura reacional é aquecida para 80°C, durante a noite. A mistura reacional é concentrada e o resíduo é particionado entre Et2O e água. A camada aquosa é extraída com EtO e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (MgS04), filtradas, concentradas, e cromatografadas (0% a 20% de EtOAc/Hex) para render o composto do título (2,13 g, 61%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 3H), 7,32 (dd, 1H, J=9,0, 7,3 Hz), 6,68-6,62 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 2,99 (sept, 1H, J=7,0 Hz), 2,46 (s, 3H), 1,31 (d, 6H, J=7,0 Hz)
Preparação 36
1-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropN-5-f4-(2-metóxi-vinil)-3-metil-fenoximetin-1H-pirazol
A uma suspensão, na temperatura ambiente, de ter-butóxido de potássio (668 mg, 5,96 mmols) em THF (20 ml_) é adicionado cloreto de (metoximetil)trifenil fosfônio (2,04 g, 5,96 mmols) e agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. 4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-benzaldeído sólido (400 mg, 0,992 mmol) é adicionado e a reação é agitada, à temperatura ambiente, durante a noite. A reação é finalizada com NH4Cl, aquoso, saturado, e concentrada. O resíduo é particionado entre Et2O e água. A camada aquosa é extraída com Et20 e as camadas 15 orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (MgSO4)1 filtradas, concentradas, e cromatografadas (SiO2 120 g, 0% a 30% de EtO-Ac/Hex) para render o composto do título (302 mg, 73%) como uma mistura de isômeros E/Z. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) (isômero principal) δ 7,70 (s, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,08 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,72 {d, 20 1H, J=12,8 Hz), 6,60-6,52 (m, 2H), 5,82 (d, 1H, J=12,8 Hz), 4,78 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,00 (sept, 1H, J=7,0 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J=7,0 Hz).
Preparação 37
1 -(4-Metóxi-fenil)-butano-1,3-diona
A uma suspensão, a O0C, de hidreto de sódio (853 mg, 21,8 mmols, 60% de dispersão em óleo) em THF (13 mL) é adicionado acetato de etila (2,03 mL, 20,8 mmols). A reação é agitada, à temperatura ambiente, por 1 hora. Uma solução de 4-metoxiacetofenona (1,56 g, 10,4 mmols), dibenzo-18-coroa-6 (62 mg, 0,016 mmol) e etanol (2 gotas) em THF (13 mL) é adicionado, gota-a-gota e a mistura reacional é aquecida para refluxo. Depois 30 de 3 horas, a reação é resfriada para a temperatura ambiente, finalizada com NH4CI, aquoso, saturado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é particionado entre EtOAc (200 mL) e água (50 mL). A camada aquosa é extraída com EtOAc (200 mL) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas. O resíduo é purificado via cromatografia (0 a 20% de EtOAc/Hexanos) para render o composto do título (1,62 g, 81%). GC-ES/MS m/e 192.
Preparação 38
2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-n.3,21dioxaborolan-2-il)-fenol
Uma mistura de tricicloexilfosfina (525 mg, 1,87 mmol), paládio bis(dibenzilidina) acetona (460 mg, 0,801 mmol) e dioxano (200 mL) é agitada à temperatura ambiente, por uma meia hora. À mistura reacional são adi-10 cionados 4-bromo-3-metil-fenol (5,00 g, 26,7 mmols), pinacolborano (7,45 g, 40,1 mmols) e acetato de potássio (3,93 g, 40,1 mmols). A mistura é aquecida para 80°C, por 20 horas. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com éter. As frações de éter combinadas são lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), e evaporadas. O 15 resíduo é purificado usando cromatografia "flash" (0 a 2% de MeOH/CH2Cl2) para render o composto do título (1,6 g, 47%). Uma segunda purificação de frações impuras proporcionaram 2,76 g adicionais do composto do título, para um total de 4,36 g (70%). ES/MS m/e 233,3 (M-1).
Preparação 39
Éster metílico do ácido 6-Bromo-1H-indol-3-carboxílico
A uma solução de ácido 6-bromoindol-3-carboxílico (960 mg, 4,00 mmols) em metanol (9,5 mL) é adicionado (trimetilsilil)diazometano (solução 2,OM em hexanos, aproximadamente 9 mL) por 2 minutos, à temperatura ambiente. A mistura amarela é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é re-dissolvido em metanol e concentrado sob pressão reduzida, várias vezes, para dar o composto do título como um sólido (100%). ES/MS m/e 256,0 (M+2).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação de éster metílico do ácido 6-bromo-1H-indol-3- carboxílico usando os materiais de partida apropriados.
Preparação 39A: Éster metílico do ácido (5-bromo-1H-indol-3-il)-acético (710 mg, 99%), E/S m/e 266,2 (M-2). Preparação 39B: Éster metílico do ácido 5- bromo-1H-indol-3-carboxílico, ES/MS m/e 255,9 (M+2). Preparação 40
Éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1H-indol-3-carboxílico
Uma mistura de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (213 mg, 0,910 mmol), éster metílico do ácido 6-bromo-1H-indol-3-carboxílico (193 mg, 0,759 mmols) tetraquis(trifenilfostina)paládio(0) (57 mg, 0,046 mmol), DMF (2,7 mL), etanol (1,34 mL) e carbonato de potássio aquo-so 2M (1,34 mL) é aquecida para 100°C, por 60 horas. A reação é resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água e acidificada com HCI 1 Ν. A solução resultante é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas.
O resíduo é purificado com cromatografia "flash" eluindo com a 40% de acetato de etila/heptano para dar o composto do título (134 mg, 63%). ES/MS m/e 280,3 (M-1).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1H-indol-3-carboxílico usando os materiais de partida apropriados. Preparação 40A: Éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1H-indol-2-carboxílico, ES/MS m/e 296,1 (M+1); Preparação 40B: Éster metílico do ácido 5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1H-indole-3-carboxílico, ES/MS m/e 252,1 (M-2); Preparação 40C: Éster metílico do ácido [5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1H-indol-3-ill-acético (180 mg, 60%), ES/MS m/e 296,1 (M+1); Preparação 40D: Éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzofb1tiofeno-2-carboxílico, ES/MS m/e 297,3 (M-1); Preparação 40E: Éster metílico do ácido (4'-hidróxi-2'-metil-bifenil-4-il)-acético (247 mg, 56%), ES/MS m/e 257,0 (M+1); Preparação 40F: éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzofbltiofeno-3-carboxílico; composto com éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzofb1tiofeno-2-carboxílico. ES/MS m/e 297,0 (M-1); Preparação 40G: Éster metílico do ácido 6-bromo-benzofb]tiofeno-2- carboxílico, RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,92 (s, 3H).
Preparação 41 Ester metílico do ácido 6-bromo-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
Uma mistura de éster metílico do ácido -bromo-1H-indol-3-carboxílico (100 mg, 0,394 mmol), carbonato de potássio (163 mg, 1,18 mmol) e DMF é agitada à temperatura ambiente e iodometano (30 μL, 0,47 5 mmol) é adicionado e a reação é agitada por 30 minutos, diluída com diclo-rometano, e filtrada. O filtrado é concentrado sob vácuo, diluído com acetato de etila, e concentrado para dar o composto do título (105 mg, 99%). ES/MS m/e 270,0 (M+2). Preparação 42 2- e 3-Acetil-6-bromobenzotiofeno
A uma solução de 6-bromobenzotiofeno (20 g, 93,8 mmols) e cloreto de acetila (8,84 g, 112,6 mmols) em 120 ml_ de 1,2-dicloroetano é adicionado, gota-a-gota, à temperatura ambiente, tetracloreto de estanho (1M em diclorometano, 112,6 mmols, 112,6 mL) sob nitrogênio. Depois de completada a adição, a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é vertida em um banho de gelo/água e é extraída com diclorometano. A fase orgânica é lavada com NaHCO3 saturado, água, e salmoura, secada sobre MgSO4 e evaporada. O resíduo bruto é purificado por cromatografia "flash", usando 6:1 de hexano/EtOAc como uma mistura eluente. O composto do título (12 g, 50%) é obtido de uma mistura de 7:3 dos dois isômeros: 3-acetil-6-bromobenotiofeno e 2-acetil-6-bromobenzotiofeno.
ES/MS 256 (M+2).
Preparação 43
Ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico e Ácido 6-bromobenzotiofeno-2-25 carboxílico
A uma solução, a 0°C, de hidróxido de sódio (13,64 g, 341 mmols) em água (94 mL, 5,22 mmols) é adicionado, lentamente, bromo (21,92 g, 137,18 mols). A mistura reacional é agitada a 0°C por 15 minutos. À mistura é adicionada, gota-a-gota, uma solução de 2- e 3-acetil-6-bromobenzotiofeno (10,00 g, 39,19 mmols) em dioxano (75 mL). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 2 horas seguido pela adição de 50 mL de solução de NaHSO3 (40%) e então 10 mL de HCl. Um sólido laranja é visualizado. O sólido é filtrado e é lavado com água e hexanos para dar o composto do título (7 g, 70%) como uma mistura de ácido 6-bromobenzotionfeno-3-carboxílico e ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico em uma razão de 7:3. ES/MS m/e 258 (M+2).
Preparação 44
Éster metílico do ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico e Éster metílico do ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico em uma razão
Uma solução da mistura do Ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico e Ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico (6,5 g, 25,28 mmols) 10 e ácido sulfúrico (4,65g, 47,43 mmols) em MeOH (100 mL) é aquecida para 65°C, durante a noite. Um sólido marrom claro é visualizado.
A solução é resfriada para a temperatura ambiente. O sólido é filtrado e é lavado com MeOH para produzir o composto do título. O sólido é filtrado e é lavado com MeOH para produzir o composto do título (5,6 g, 83%) como uma mistura de 15 éster metílico do ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico e éster metílico do ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico em uma razão de 7:3. ES/MS m/e 272 (M+2). Preparação 45
Éster metílico do ácido 3-(4'-hidróxi-2'-metil-bifenil-4-il)-acrnico
Uma mistura de 4-bromo-3-metil-fenol (460 mg, 2,01 mmols), ácido [4-(E-3-metóxi-3-oxo-1-propen-1-il)fenil]borônico (486 mg, 2,21 mmols), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (232 mg, 0,201 mmol), carbonato de césio (1,31 g, 4,02 mmols) e DMF (4,8 mL) é aquecida para 80°C, por 4,5 horas. A reação é resfriada para a temperatura ambiente e diluída com água e acidificada com HCI 1N. A solução resultante é extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio anidro e são purificadas via cromatografia "flash" eluindo com 1% de acetato de etila/heptano para dar o composto do título (108 mg, 20%). ES/MS m/e 267,3 (M-1).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 3-(4'-hidróxi-2'-metil-bifenil-4-il)-acrílico, usando o material de partida apropriado. Preparação 45A: Éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenin-1-metil-1H-indol-3-carboxílico, LC-ES/MS m/e 296,0 (M+1);
Preparação 45B: Éster metílico do ácido 3-(4'-hidróxi-2'-metil-bifenil-4-il)-propiônico (457 mg, 78%), ES/MS m/e 283,3 (M-1);
Preparação 45C: Éster metílico do ácido 3-(4'-5 hidróxi-2'-metil-bifenil-3-il)-propiônico ES/MS m/e 269,2 (M+1);
Preparação 45D: Éster metílico do ácido (4'-hidróxi-2'-metil-bifenil-3-il)-acético, ES/MS m/e 255,2 (M-1);
Preparação 45E: Éster metílico do ácido 3-(4'-hidróxi-2'-metil-bifenil-3-il)-acrílico. ES/MS m/e 269,2 (M+1);
Preparação 45F: Éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzofb1tiofeno-3-carboxílico;
composto com éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzofbltiofeno-2-carboxílico, partindo de uma mistura de 7:3 de éster metílico do ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico e éster metílico do ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, MS m/z: 297,0 (M-1). Preparação 46
Etapa A
Éster metílico do ácido 4'-benzilóxi-bifenil-3-carboxílico
A uma solução de 3-iodobenzoato de etila (2,5 g, 1 equiv.) em éter etileno glicol dimetílico (20 mL) são adicionados uma solução 2M de carbonato de sódio (40 mL), ácido 4-benziloxibenzeno borônico (2,5 g, 1,2 equiv.) e tetraquistrifenilfosfina paládio(O) (1,05 g, 0,1 equiv.). A mistura rea-cional é aquecida para refluxo por 2 horas. A mistura reacional é deixada resfriar para a temperatura ambiente e é diluída com 300 mL de solução a 50% de bicarbonato de sódio. O produto é extraído, três vezes, com cloreto de metileno.
As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado via cromatografia "flash" eluindo com acetato de etila/hexanos (2:98 a 8:92) para dar o produto desejado (2,3 g, 76 um%) como sólido branco.
Etapa B
Éster etílico do ácido 4'-hidróxi-bifenil-3-carboxílico
A uma solução de Éster etílico do ácido 4'-benzilóxi-bifenil-3-carboxílico (2,3 g) em etanol/acetato de etila (3:1) (200 mL) é adicionado paládio a 5% em carbono (300 mg). A mistura reacional é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (379,21 kPa (55 psi)) e é agitada em um agitada em um aparelho Parr, por 2 horas. Ácido clorídrico concentrado (0,3 mL) é adicionado à mistura reacional. A mistura reacional é deixada prosseguir por 10 horas adicionais. Ácido trifluoracético (1 mL) e hidróxido de paládio a 20% em carbono (300 mg) são adicionados à mistura reacional e a reação é deixada agitar sob uma atmosfera de hidrogênio (413,69 kPa (60psi)). Depois de mais 80 horas, a mistura reacional é degaseificada com nitrogênio e é filtrada através de um plugue de sílica-gel, eluindo com 500 mL de acetato 10 de etila e 500 mL de etanol. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é diluído com 400 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. O produto é extraído, três vezes, com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,6 ,15g, 95%) como um sólido branco. Preparação 47 Etapa A
Éster metílico do ácido 2'-amino-4'-metóxi-bifenil-4-carboxílico
A um éster etílico do ácido 4'-metóxi-2'-nitro-bifenil-4-carboxílico (4,00 g) suspenso em etanol (150 mL) e acetato de etila (150 mL) é adicionado paládio a 5% em carbono (0,300 g). A mistura reacional é colocada sob atmosfera de hidrogênio (344,74 kPa (50 psi)) e é agitada em um aparelho Parr. Depois de 18 horas, a mistura reacional é degaseificada com nitrogênio e é filtrada através de um plugue de sílica-gel, eluindo com 700 mL de acetato de etila e 600 mL de cloreto de etileno. O filtrado é evaporado para produzir o composto do título (3,52 g, >99%) como um sólido branco.
Etapa B
Éster metílico do ácido 2'-bromo-4'-metóxi-bifenil-4-carboxílico
A uma solução de nitrito de sódio (1,40 g) em sulfóxido de dimetila (50 mL) é adicionado éster metílico do ácido 2'-amino-4'-metóxi-bifenil-4-carboxílico (2,61 g). Depois de 5 minutos, a mistura reacional é tratada com uma solução de 4,7 mL de ácido bromídrico (48%) em 50 mL de sulfóxido de dimetila. A reação é deixada sob agitação à temperatura, por 2 horas. A mistura reacional é diluída com uma solução de 20,0 g de carbonato de potássio dissolvido em 400 mL de água. O produto é extraído cinco vezes com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" eluindo com hexanos/acetato de etila (99:1 a 86:14) para produzir o composto do título (1,00 g, 31%) como um sólido branco. Etapa C
10 Éster metílico do ácido 2'-bromo-4'-hidróxi-carboxílico
A uma solução a O0C de éster metílico do ácido 2'-bromo-4'-metóxi-bifenil-4-carboxílico (0,200 g) em cloreto de metileno (5 mL) é adicionado tribrometo de boro (0,176 mL). A mistura reacional é mantida a 0°C, por 2 horas. A mistura reacional é lentamente finalizada com 50 mL de metanol, diluída com 150 mL de ácido clorídrico 2N, e extraída três vezes com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (0,180 g, 94%). Preparação 48
Éster metílico do ácido 4'-hidróxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
A uma solução de 4-Bromo-3-metil fenol (0,300 g, 1 equiv.) em DMF (5 mL) são adicionados 4-metil éster ácido borônico (0,58 g, 2 equiv.), dppf (0,27, 0,3 equiv.), acetato de paládio (0,036 g, 0,1 equiv.), e carbonato de césio (1,04 g, 2 equiv.). A mistura reacional é aquecida para 75°C por 1 25 hora. A reação é resfriada para a temperatura ambiente e é diluída com á-gua. A solução resultante é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sobre pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado via cromatografia "flash" eluindo com 3% de acetato de etila em tolueno para dar o produto desejado (0,224 g, 58%). ES/MS m/e 241,3 (M-1). Preparação 49 Éster etílico do ácido 2-(4-metóxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Uma mistura de 4-metóxi-tiobenzamida (5 g, 30 mmols) e éster etílico do ácido 2-cloro-3-oxo-butírico (4,6 mL, 33 mmols) em etanol é agitado sob refluxo durante a noite. A mistura reacional é concentrada e o resíduo 5 é triturado com éter para dar o composto do título como um sólido amarelo (5,8 g, 70%). LC-ES/MS m/e 278 (M+1). Preparação 50
Éster metílico do ácido 2-(4-hidróxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico
A uma solução de éster etílico do ácido 2-(4-metóxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (550 mg, 2 mmols) em diclorometano (20 mL) a -80°C é adicionado BBr3 (5 mL, solução 1M em diclorometano). A reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação é finalizada por adição de metanol e é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é parti-cionado entre EtOAc e HCI 1N. A camada orgânica é concentrada e o resí-15 duo é purificado por cromatografia (o a 30% de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título como um sólido castanho (500 mg, 95%). LC-ES/MS m/e 264+1). RNM 1R (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,27 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,29 (t, 3H).
Preparação 51
Éster metílico do ácido 2-(4-hidróxi-fenil)-benzofb1tiofeno-6-carboxílico
O composto do título (57 mg, 12%) é preparado essencialmente de acordo com a preparação do éster etílico do ácido 2-(4-hidróxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico usando éster metílico do ácido 2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico. LC-ES/MS m/e 283 (M+1).
Preparação 52
Éster 2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico do ácido triflúor-metanossulfônico
A uma solução de 2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol (512 mg, 2 mmols) em diclorometano (20 mL) a 0°C são adicionados trietilamina (0,58 30 mL, 5 mmols) e anidrido trifluormetanossulfônico (0,67 mL, 4 mmols). A reação é agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacional é concentrada e o resíduo é re-dissolvido em EtOAc, lavados com NaOH 1N seguido por HC1 1Ν. A camada orgânica é concentrada para dar o composto do título como um sólido castanho (800 mg, quant.). Preparação 53
Éster metílico do ácido 2-(4-metóxi-fenil)-benzofbltiofeno-6-carboxílico
Uma mistura do éster 2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico do ácido triflúor-metanossulfônico (750 mg), acetato de paládio (43 mg), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (97 mg), trietilamina (1,4 ml_) em MeOH (8 mL) e DMSO (12 mL) é agitada sob atmosfera de monóxido de carbono (689,48 kPa (100 psi)) a 80°C por 4 horas. A mistura reacional é filtrada através de um chumaço de Celite® e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (0 a 20% de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título como um sólido castanho, (500 mg, 87%). LC-ES/MS m/e 321 (M+Na).
Preparação 54
Éster metílico do ácido 5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico Etapa A
A uma mistura de ácido 4-metóxi-2-metilfenilborônico (912 mg, 6 mmols), éster metílico do ácido 5-bromo-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (1,1 g, 5 mmols) e K2CO3 (1,38 g, 10 mmols) em tolueno (30 mL) e água (5 mL) é borbulhado N2 por 15 minutos seguido pela adição de tetra-quis(trifenilfosfina)paládio (289 mg, 0,25 mmol). A mistura é agitada a 80°C sob N2 durante a noite. A mistura reacional é filtrada através de um chumaço de Celite® eluindo com EtOAc. O filtrado combinado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (0-15% de EtOAc em hexanos) para dar o éster metílico do ácido 5-(4-metóxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (540 mg, 39%). RMN 1H (CDCl3): δ 7,63 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,78(dd, 1H, J = 2,8, J = 8,4 Hz), 4,79 (bs, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
Etapa B
A uma solução de éster metílico do ácido 5-(4-metóxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (540 mg, 2 mmols) em diclorometano (30 mL) a 0°C é adicionado BBr3 em diclorometano (1N, 5,0 mL) e a mistura é agitada na temperatura ambiente, durante a noite. A reação é finalizada por adição de metanol e é evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (0 a 20% de EtOAc em hexanos) para dar o éster metílico do áci-5 do 5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (420 mg, 82%). RMN 1H (CDCl3): δ 7,62 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 7, Hz), 6,76 (s, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 4,79 (bs, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)4-metil-tiofeno-2-carboxílico, usando o material de partida apropriado. Preparação 54A: Éster metílico do ácido 5-(4-hidróxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico, RMN 1H (DMSOd6): δ 9,87 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,81 (s, 3H); Preparação 54B: Éster metílico do ácido 5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-15 tiofeno-2-carboxílico. RMN 1H (DMSO-d6): δ 9,71 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 2,6, J = 8,4 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); Preparação 54C: Éster metílico do ácido 5-(2-cloro-4-hidróxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico, RMN 1H (DMSOd6): δ 10,33 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,96 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 3,82 (s, 3H); Preparação 54D: Éster metílico do ácido 5-(2-cloro-4-hidróxi-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílic, RMN 1H (DMSO-d6): δ 10,26 (bs, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,6, 8,4 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); Preparação 54E: Éster metílico do ácido 2-(4-25 hidróxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, RMN 1H (DMSOd6): δ 10,0 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,74 (s, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,67 (s, 1H), 2,50 (s, 3H); Preparação 54F: Éster etílico do ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-tiazol-5-carboxílico. RMN 1H (DMSO-d6): δ 8,44 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,76 (s, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,33 (q, 30 2H), 2,51 (s, 3H), 1,30 (t, 3H); Preparação 54G: Éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-nicotínico. RMN 1H (DMSO-de): δ 9,65 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H, J = 2,2, J = 8,4 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 0,9, J = 8,4 Hz), 7,32 (d, 1 Η, J = 8,8 Hz), 6,71 (s, 1H), 6,69 (t, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); Pre1 paracão 54H: Éster metílico do ácido 4'-hidróxi-2,2'-dimetil-bifenil-4-carboxílico. (700 mg, 82%), RMN 1H (CDCl3): δ 7,94 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 1,7, J = 7,9 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 7,9 5 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 2,6, J = 7,9 Hz), 5,0 (bs, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
Preparação 55
Éster etílico do ácido 2-(4-hidróxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Etapa A
Uma mistura de 4-metóxi-tiobenzamida (5 g, 30 mmols) e éster etílico do ácido 2-cloro-3-oxo-butírico (4,6 mL, 33 mmols) em etanol é agitada sob refluxo, durante a noite. A mistura reacional é concentrada e o resíduo triturado com éter para dar o éster etílico do ácido 2-(4-metóxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico como um sólido amarelo, 5,8 g (70%). LC-MS: 278 (M+1).
Etapa B
A uma solução de éster etílico do ácido 2-(4-metóxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (550 mg, 2 mmols) em diclorometano (20 mL) a -80°C é adicionado BBr3 (5 mL, solução 1M em diclorometano). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação é finalizada por adição de metanol e é concentrada. O resíduo é particionado entre EtOAc e HCl 1N. A camada orgânica é concentrada e purificada por cro-matografia (0 a 30% de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título como um sólido castanho, (500 mg, 95%). LC-MS: 264 (M+1); RMN 1H 25 (DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,27 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,29 (t, 3H).
Preparação 56
Éster mtílico do ácido 4-(f(4-hidróxi-2-metil-fenil)-metil-amino1-metil)benzóico A uma solução, na temperatura ambiente, de 4-amino-3-metilfenol (1,0 g, 8,12 mmols) em MeOH (77 mL) é adicionado éster metílico do ácido 4-formil-benzóico (1,47 g, 8,93 mmols) e decaborano (329 mg, 2,68 mmols). A reação é agitada à temperatura ambiente. Depois de 2 horas, formaldeído (1,23 mL, 16,93 mmols, 37% em água) e decaborano (329 mg, 2,68 mmols) são adicionados e a reação é agitada durante a noite. A reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado via cromatogra-fia para render o composto do título (2,07 g, 90%). LC-ES/MS m/e 286,25 (M+1).
Preparação 57
Éster metílico do ácido 3-([(4-hidróxi-2-metil-fenil)-metil-amino1-metil)-benzóico
O composto do título é preparado essencialmente como descrito na preparação do éster metílico do ácido 4-{[(4-hidróxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-benzóico usando éster metílico do ácido 3-formil-benzóico (74% de rendimento). LC-ES/MS m/e 286,2 (M+1). Preparação 58
Éster metílico do ácido 3-[2-(2-cloro-4-hidróxi-fenil)-vinil1-benzóico
A uma solução de éster metílico do ácido 3-vinil-benzóico (0,300 g) em dimetilformamida (3 mL) são adicionados 4-bromo-3-metil fenol (0,35 g), tri(ortoluil)fosfina (0,06 g), Pd(dba)2 (0,032 g), e trietilamina (0,26 mL). A reação é aquecida para 100°C, durante a noite. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente, o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado via cromatografia eluindo com 300 mL de tolueno seguido por 250 mL de acetato de etila a 10% em tolueno para dar o composto do título (0,210 g). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 25 8,20 (s, 1H), 7,95-7,93 (d, 1H), 7,71-7,69 (d, 1H), 7,53-7,5, (d, 1H), 7,48-7,44 (t, 1H), 7,38-7,34 (d, 1H), 6,96-6,92 (d, 1H), 6,77-6,72 (m, 2H), 5,26 (amplo 1H), 3,99 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). Preparação 59
Éster metílico do ácido 2-alil-4-metil-benzóico 30 A uma solução de éster metílico do ácido 2-bromo-4-metil-
benzóico (1,330 g, 5,81 mmols) em 5 mL de DMF e 50 mL de acetonitrila são adicionados alil tri-n-butil estanbo (2,12 g, 6,39 mmols), PdCl2(PPh3)2 (0,203 g, 0,29 mmol), e cloreto de lítio (0,493 g, 11,6 mmols). A mistura resultante é aquecida para 120°C por 8 horas. A reação é resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em diclorometano e purificado via cromatografia eluindo com 10% de 5 acetato de etila em hexanos para dar 0,980 g (89%) do produto desejado. RMN 1H (400 MHz1 CDC3) δ 7,79-7,76 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,05-7,03 (d, 1H), 6,03-5,92 (m, 1H), 5,01 (dd, 1H), 4,99-4,98 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,72 (dd, 1H), 3,70 (dd, 1H), 2,33 (s, 3H). Preparação 60 10 Éster metílico do ácido 4-metil-2-(2-oxo-etil)-benzóico
A uma solução de éster metílico do ácido 2-alil-4-metil-benzóico (0,980 g, 5,15 mmols) em acetona (20 mL) e água (2,0 mL) são adicionadoa oxido de N-metil morfolina (0,89 g, 7,57 mmols) e OsO4 (1 mg). A mistura reacional resultante é agitada na temperatura ambiente por três horas. A 15 mistura reacional é diluída com acetato de etila (50 mL) e é lavada com Na2S2O3 (1,0M, 20 mL). A camada orgânica é concentrada e o resíduo é dissolvido em THF (25 mL) e água (15 mL). À solução, NaIO4 (3,24 g, 15,3 mmols) é adicionado e a mistura é agitada à temperatura ambiente por duas horas. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado, diluído com acetato de 20 etila (60 mL), e lavado com Na2S2O3 (1,0M, 20 mL). A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado via cromatografia "flash" eluindo com 30-40% de acetato de etila em hexano para dar o composto do título (0,260 g, 26%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 9,74 (s, 1H), 7,94-7,92 (d, 1H), 7,15-7,13 (d, 25 1H), 7,00 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,35 (s, 3H),
A seguinte lista de compostos é preparada de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 4-metil-2-(2-oxo-etil)-benzóico usando o material de partida apropriado.
Preparação 60A: Éster metílico do ácido 5-metóxi-2-(2-oxo-etil)-benzóico (29 30 %), RMN 1H (400 MHz1CDCI3) δ 9,72 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,12-7,10 (d, 1H), 7,14-7,00 (dd, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H); Preparação 60B: Éster metílico do ácido 5-metil-2-(2-oxo-etil)-benzóico (29 %), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,74 (s, 1Η), 7,85 (d, 1Η), 7,31-7,29 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); Preparação 60C: Éster metílico do ácido 4-flúor-2-(2-oxo-etil)-benzóico (67 %), RMN 1H (400 MHz1 CDCI3) δ 9,75 (s, 1H), 8,08-8,04 (dd, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,93-6,90 (dd, 1H), 4,05 5 (s, 2H), 3,83 (s, 3H); Preparação 60D: Éster metílico do ácido 4-metil-3-(2-oxo-etil)-benzóico (21%), RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 9,71 (s, 1H), 7,87-7,85 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,27-7,25 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 2,29 (s, 1H), Preparação 60E: Éster metílico do ácido 4-flúor-3-(2-oxo-etil)-benzóico (44%), RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 9,72 (s, 1H), 7,97-7,93 (m,1H), 7,88-7,86 (d, 1H), 7,12-7,08 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s, 2H); Preparação 60F: Éster metílico do ácido 2-flúor-5-(2-oxo-etil)-benzóico (30%), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,74 (t, 1H), 7,77-7,75 (dd, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,13-7,08 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 2H). Preparação 61
Éster metílico do ácido 2-butóxi-5-(2-oxo-etil)-benzóico Etapa A
A uma solução de éster metílico do ácido 5-bromo-2-hidróxi-benzóico (1,100 g, 4,76 mmols) em 5 mL de DMF são adicionados 1-iodobutano (1,31 g, 7,14 mmols) e carbonato de potássio (1,31 g, 9,52 mois).
A mistura resultante é aquecida para 80°C, por 12 horas. A reação é resfria-da para a temperatura ambiente e finalizada com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL χ 2). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e são concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado via cromatografia eluindo com 15% de acetato de etila
25 em hexanos para dar 1,35 g (99%) do intermediário desejado, o éster metílico do ácido 5-bromo-2-butóxi-benzóico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, 1H), 7,50-7,47 (dd, 1H), 6,82-6,80 (d, 1H), 4,00-3,96 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,79-1,73 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H), 0,96-0,93 (t, 3H). Etapa B
O composto do título (30%) é preparado essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 4-metil-2-(2-oxo-etil)-benzóico usando éster metílico do ácido 5-bromo-2-butóxi-benzóico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,70 (s, 1Η), 7,61 (d, 1 Η), 7,26-7,23 (dd, 1Η), 6,94-6,92 (d, 1 Η), 4,02-3,99 (t, 2Η), 3,85 (s, 3H), 3,62 (d, 2H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 2H), 0,96-0,93 (t, 3H).
Preparação 62
Éster metílico do ácido 4-butóxi-3-(2-oxo-etil)-benzóico
O composto do título é preparado essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido butóxi-5-(2-oxo-etil)-benzóico (52%) usando éster metílico do ácido 3-bromo-4-hidróxi-benzóico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,67 (d, 1H), 7,98-7,95 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,89-6,87 10 (d, 1H), 4,03-4,01 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,65 (d, 2H), 1,76-1,73 (m, 2H), 1,46-1,41 (m, 2H), 0,96-0,92 (t, 3H).
Preparação 63
Éster metílico do ácido 2-alil-5-metóxi-benzóico
A uma solução, na temperatura ambiente, de éster metílico do 15 ácido 2-bromo-5-metóxi-benzóico (750 mg, 3,02 mmols) em benzeno (2 mL) são adicionados aliltri-n-butil estanho (1,16 mL, 3,73 mmols) e tetra-quis(tritenilfosfina)paládio(0) (174 mg, 0,157 mmol, 5% molar). A mistura re-acional é aquecida em um tubo vedado para 100°C. Depois de 3 horas, a reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é cromatografado 20 (0% a 10% de EtOAc/Hex) para render o composto do título (451 mg, 73%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,40 (d, 1H, J=2,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,00 (dd, 1H, J=8,6, 2,9 Hz), 6,04-5,93 (m, 1H), 5,03-4,94 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,70-3,65 (m, 2H).
Preparação 64
Éster metílico do ácido 5-metóxi-2-propil-benzóico
A uma suspensão, na temperatura ambiente, de paládio a 10% em suporte de carbono (245 mg) em MeOH (5 mL) é adicionada uma solução de éster metílico do ácido 2-alil-5-metóxi-benzóico (440 mg, 2,13 mmols) em MeOH (5 mL) em uma porção. A reação é colocada sob atmosfera de 30 hidrogênio gasoso e agitada durante a noite. A mistura reacional é filtrada através de Celite® e concentrada para render o composto do título (361 mg, 81%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, 1H, J=3,1 Hz), 7,15 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,97 (dd, 1Η, J=8,6, 2,9 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,88-2,82 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J=7,5 Hz). Preparação 65
Éster metílico do ácido 5-hidróxi-2-propil-benzóico
A uma solução, a -78°C, de éster metílico do ácido 5-metóxi-2- propil-benzóico (350 mg, 1,68 mmol) é adicionado tribrometo de boro (840 μL, 8,40 mmols, 1,0M em DCM) gota-a-gota. A mistura reacional é aquecida para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é finalizada com a adição gota-a-gota de MeOH e é agitada à temperatura ambiente 10 por 30 minutos. A reação é concentrada e o resíduo é particionado entre E-tOAc e água. A camada aquosa é extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (MgSO2, filtradas, concentradas, e cromatografadas (0% a 20% de EtOAc/Hex) para render o composto do título (274 mg, 84%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,34 (d, 1H, 15 J=2,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,92 (dd, 1H, J=8,4, 3,1 Hz), 6,92 (dd, 1H, J=8,4, 3,1 Hz), 3,88 (s, 3H), 2,87-2,81 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Preparação 66
Éster metílico do ácido 4-hidróxi-2-metil-benzóico
O composto do título (77%) é preparado essencialmente de a- cordo com a preparação do éster metílico do ácido 5-hidróxi-2-propil-benzóico usando éster metílico do ácido 4-metóxi-2-metil-benzóico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,91-7,86 (m, 1H), 6,72-6,67 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
Preparação 67
Éster metílico do ácido 4-metóxi-2-metil-benzóico
A uma suspensão, na temperatura ambiente, do ácido 4-metóxi-2-metil-benzóico (1,0 g, 6,02 mmols) em MeOH (10 mL) é adicionado cloreto de tionila (1,10 mL, 15,04 mmols), gota-a-gota. A mistura reacional é aquecida para refluxo. Depois de 3 horas, a reação é concentrada e o resíduo é particionado entre EtOAc e NaHCO3. A camada aquosa é extraída com E-tOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, se- cadas (MgSO4)1 filtradas e concentradas para render o composto do título (877 mg, 81%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,95-7,91 (m, 1H), 6,77-6,72 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
A seguinte lista de compostos é preparada de acordo com a 5 preparação do éster metílico do ácido 4-metóxi-2-metil-benzóico usando o material de partida apropriado.
Preparação 67A: Éster metílico do ácido 1-p-tolil-ciclopropanocarboxílico (98%), RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,24 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,13 (d, 2H, J=8,4 Hz), 3,62 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,60-1,57 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H); 10 Preparação 67B: Éster metílico do ácido 2-metil-2-p-tolil-propiônico (84 %), RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,23 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,14 (d, 2H, J=8,4 Hz), 3,65 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,57 (s, 6H); Preparação 67C: Éster metílico do ácido 2-bromo-4-metil-benzóico. (quantitativo), RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,73 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J=0,9 Hz), 7,15 (dd, 1H, J=7,6, 1,7 Hz), 3,91 (s, 3H), 2,36 (s, 3H),
Preparação 68
Éster metílico do ácido 2-(4-bromometil-fenil)-2-metil-propiônico
A uma solução em refluxo de éster metílico do ácido 2-metil-2-p-tolil-propiônico (892 mg, 4,64 mmols) e N-bromosuccinimida (826 mg, 4,64 mmols) em CCI4 (120 mL) é adicionada 2,2'-azobisisobutironitrila (12 mg, 0,073 mol). Depois de 5 horas, a reação é concentrada e o resíduo é croma-tografado (SiO2, 120 g, 5% a 20% de EtOAc/Hex) para render o compostos do título (906 mg, 72%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,38-7,28 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 2-(4-bromometil-fenil)-2-metil-propiônico usando o material de partida apropriado. Preparação 68A: Éster metílico do ácido 1-(4-bromometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico (91%), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,30 (m, 30 4H), 4,49 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,63-1,59 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H); Preparação 68B: Éster metílico do ácido 2-bromo-4-bromometil-benzóico (74%), RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,78 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,69 (d, 1H, J=1,3 Hz), 7,38 (dd, 1 Η, J=8,4, 1,8 Hz), 4,42 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).
Preparação 69
Éster metílico do ácido 2-(4-formil-fenil)-2-metil-propiônico
A uma solução na temperatura ambiente de éster metílico do 5 ácido 2-(4-bromometil-fenil)-2-metil-propiônico (275 mg, 1,01 mmol) em DM-SO (8 mL) é adicionado bicarbonato de sódio (127 mg, 1,52 mmol). A mistura reacional é aquecida para 120°C. Depois de 3 horas, a reação é concentrada e o resíduo é particionado entre EtOAc e NaHCO3. A camada aquosa é extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas 10 com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, concentradas, e cromatografadas (0% a 20% de EtOAc/Hex) para render o composto do título (179 mg, 86%). RMN 1H (400 MHz1 CDCI3) δ 10,00 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8,4 Hz), 3,67 (s, 3H), 1,61 (s, 6H).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com o éster metílico do ácido 2-(4-formil-fenil)-2-metil-propiônico u-sando o material de partida apropriado.
Preparação 69A: Éster metílico do ácido 1-(4-formil-fenil)-ciclopropanocarboxílico (89 %), RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 10,00 (s, 1H), 7,83 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,4 Hz), 3,64 (s, 3H), 1,70-1,65 (m, 20 2H), 1,25-1,21 (m, 2H); Preparação 69B: Éster metílico do ácido 2-bromo-4-formil-benzóico (52%), RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 10,02 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J=1,3 Hz), 7,90 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,86 (dd, 1H, J=6,9, 1,0 Hz), 3,97 (s, 3H).
Preparação 70 25 Éster metílico do ácido 4-(2-metóxi-vinil)-benzóico
A uma suspensão, na temperatura, de ter-butóxido de potássio (2,05 g, 18,7 mmols) em THF (60 mL) é adicionado o cloreto de (metoxime-til)trifenil fosfônio (6,26 g, 18,27 mmols). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente, por 20 minutos. 4-Formilbenzoato de metila sólido 30 (1,0 g, 6,09 mmols) é adicionado e a reação é agitada à temperatura ambiente. A mistura reacional é finalizada com NH4CI, aquosa, saturada e concentrada. O resíduo é particionado entre Et2O e água. A camada aquosa é extraída com Et2O e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secada (MgSO4)1 filtradas, concentradas, e cromatografadas (0% a 30% de EtOAc/Hex) para render o composto título (939 mg, 80%) como uma mistura dos isômeros E/Z.
RMN 1H (400 MHz1 CDCl3) δ 8,04 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,89 (d, 1H,
J=7,9 Hz), 7,82 (dd, 1H, J=7,9, 1,3 Hz), 8,04 (dd, 1H, J=7,9, 0,9 Hz), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J=12,8 Hz), 6,74 (d, 1H, J=12,8 Hz), 6,22 (d, 1H, J=7,0 Hz), 6,06 (d, 1H, J=7,0 Hz), 3,89 (s, 6H),3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 4-(2-metóxi-vinil)benzóico usando o material de partida apropriado. Preparação 70A: Éster metílico do ácido 3-(2-metóxi-vinil)-benzóico (73 %), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 3H), 15 7,40-7,27 (m, 3H), 7,09 (d, 2H, J=13,1 Hz), 6,17 (d, 1H, J=7,1 Hz), 5,81 (d, 1H, J=12,7 Hz), 5,23 (d, 1H, J=7,0 Hz), 3,89 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (s, 3H);
Preparação 70B: Éster metílico do ácido 3-(2-metóxi-vinil)-benzóico (60 %), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,89 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,82 (dd, 1H, J=7,9, 1,3 Hz), 8,04 (dd, 1H, J=7,9, 0,9 Hz), 7,41-7,39 (m, 20 2H), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J=12,8 Hz), 6,74 (d, 1H, J=12,8 Hz), 6,22 (d, 1H, J=7,0 Hz), 6,06 (d, 1H, J=7,0 Hz), 3,89 (s, 6H),3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
Preparação 71
Éster metílico do ácido 4-(2-oxo-etil)-benzóico A uma solução, a 0°C, de éster metílico do ácido 4-(2-metóxi- vinil)-benzóico (930 mg, 4,84 mmols) em THF (50 mL) é adicionado HCl concentrado (7 mL), gota-a-gota. Depois de 2 horas, a reação é diluída com água e o pH é ajustado para 7. A camada aquosa é extraída com Et2O (2 χ 200 mL). As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secadas (Mg-30 SO4), filtradas, concentradas, e cromatografadas (0% a 30% de EtOAc/Hex) para render o composto do título (613 mg, 71%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,77 (t, 1H, J=2,2 Hz), 8,04 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,8 Hz), 3,92 (s, 3Η), 3,77 (d, 2H, J=2,2 Hz).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 4-(2-oxo-etil)benzóico usando o material de partida apropriado.
Preparação 71 A: Éster metílico do ácido 3-(2-oxo-etil)-benzóico (59 %), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,78 (t, 1H, J=2,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,48-7,39 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (d, 2H, J=2,2 Hz); Preparação 71B: Éster metílico do ácido 2-(2-oxo-etil)-benzóico (62 %), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,79 (t, 1H, J=1,3 Hz), 8,13-8,05 (m, 2H), 7,58-7,49 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 4,07 (d, 2H, J=1,3 Hz), 3,88 (s, 3H). Preparação 72
Éster metílico do ácido (4-mercapto-fenil)-acético
A uma solução, na temperatura ambiente, de Ácido 4-mercaptofenilacético (5,0 g, 29,72 mmols) em MeOH (250 mL) é adicionado ácido sulfúrico (1,25 mL). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação é concentrada e o resíduo é particionado entre Et2O e água. A camada aquosa é extraída com EtO2 e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, concentradas, e cromatografadas (0% a 30% de EtOAc/Hex) para render o composto do título (3,69 g, 68%), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,12 (d, 2H, J=8,4 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
Preparação 73
1-(4-Benzilóxi-2-metil-fenil)-etanona
A uma solução de Hidróxi-2'-metilacetofenina (5,508 g, 0,037 mol) em DMF (10 L) é adicionado carbonato de césio (23,8 g, 0,073 mol). A reação é agitada na temperatura ambiente, por 10 minutos. Brometo de ben-zoíla (4,36 mL, 0,037 mol) é adicionado e depois de 1 hora, à temperatura ambiente, a reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e água. As camadas são separadas e a fase orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título. ES/MS m/e 241,0 (Μ+1).
Preparação 74
Éster etílico do ácido do ácido (E/Z)-3-(4-benzilóxi-2-metil-fenil)-but-2-enóico A uma solução de fosfonoacetato de trietila (1,25 mL, 0,006 mol) 5 em DMF (5 mL) é adicionado hidreto de sódio (0,25 g, 0,006 mol). Depois de 30 minutos, 1-(4-benzilóxi-2-metil-fenil)-etanona (0,5 g, 0,002 mol) é adicionada e a reação é aquecida para 80°C durante a noite. Mediante resfriamento, água é adicionada seguida por HCl 1N. A camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila e as camadas orgânicas são combinadas, Ia-10 vadas com salmoura, secadas sobre suflato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título. RMN 1H (CDCl3) δ 1,27 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 5,0 (s, 2H), 5,72 (s, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,27-7,45 (m, 5H).
Preparação 75
Éster etílico do ácido (+/-)-3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-butírico
A uma solução de Éster etílico do ácido (+/-)-3-(4-benzilóxi-2-metil-fenil)-but-2-enóico em álcool etílico é adicionado paládio a 10% em carbono. A reação é colocada sob 413,8 kPa de hidrogênio gasoso, por 6 horas. O catalisador é filtrado sobre terra diatomácea e o filtrado é concen-20 trado sob pressão reduzida para dar o composto do título. ES/MS m/e 221,0 (M-1).
Preparação 76
Éster etílico do ácido (+/-)-3-(4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmétoxi1-2-metil-fenil)-butírico
A uma solução do Éster etílico do ácido (+/-)-3-(4-hidróxi-2-metil- fenil)-butírico (0,366 g, 0,748 mmol) em DMF (4 mL) é adicionado carbonato de césio (1,1 g, 1,5 mmol). Depois de 5 minutos à temperatura ambiente, 5-Clorometil-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-pírazol (0,50 g, 0,748 mmol) é adicionado e a reação é aquecida para 50°C, durante a noite. Mediante resfriamento, água é adicionada seguida por HCI 1N. A mistura resultante é extraída, duas vezes, com acetato de etila e as camadas orgânicas são combinadas e são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado via cromatografia "flash" eluindo com 3-5% de acetato de etila/tolueno para dar o composto do título. RMN 1H (CDCI3) δ 1,113-1,163 (m, 6H), 1,26 (d, 6H), 2,399-2,532 (m, 2H), 2,952 (m, 1H), 3,388 (m, 1H), 4,024 (q, 2H), 4,741 (s, 5 2H), 6,513 (d, 1H), 6,544 (dd, 1H), 6,970 (d, 1H), 7,264 (t, 1H), 7,372 (d, 2H), 7,661 (s, 1H). Preparação 77
(+/-)-3-(4-(2.6-Dicloro-fenil)-4-isoDroDil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenill-butan-1-ol
Éster etílico do ácido (+/-)-3-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil- 2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-butírico (0,581 g, 1,19 mmol) é dissolvido em THF (15 mL) e álcool metílico (3 mL). Boroidreto de sódio é adicionado em porções até que um excesso tenha sido adicionado. Depois da agitação à temperatura ambiente por 3 dias, a reação é finalizada com água, seguida por HCl 1 Ν. A mistura resultante é extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado via cromatografia "flash" eluindo com 5-10% de acetato de etila:tolueno para dar o composto do título. RMN 1H (CDCl3) δ 1,134 (d, 20 3H), 1,262 (d, 6H), 1,456 (s, 2H), 1,764 (m, 2H), 2,223 (s, 3H), 2,939-3,039 (m, 2H), 3,476-3,539 (m, 2H), 4,747 (s, 2H), 6,516 (d, 1H), 6,559 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,263 (t, 1H), 7,372 (d, 2H), 7,663 (s, 1H). Preparação 78
Éster 3-(4-r2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-butílico do ácido (+/-)-3-nitro-benzenossulfônico
A uma solução de (+/-)-3-{4-[2-(2,6-Diclorofenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-butan-1-ol (0,245 g, 0,548 mmol) em diclo-rometano (10 mL) é adicionada trietilamina (0,15 mL, 1,09 mL). Depois de dez minutos, cloreto de m-nitrobenzeno sulfonila (0,243 g, 1,09 mmol) é adicionado. A reação é agitada, à temperatura ambiente, por 4 horas e a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e é lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título. RMN 1H (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,28 (d, 6H), 1,62 (s, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,91-3,039 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,04-4,12 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,38 5 (d, 2H), 7,65 (t, 3H), 8,1 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,63 (s, 1H).
Preparação 79
Éster 3-(4-í2-(2.6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-Dirazol-3-ilmetóxi1—2-metil-feniD-butílico do ácido (+/-)-tolueno-4-sufônico
O composto do título é preparado essencialmente de acordo com a preparação do éster 3-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-butílico do ácido (+/-)-3-nitro-benzenossulfônico usando o material de partida apropriado. RMN 1H (CDCl3) δ 1,057 (d, 3H), 1,264 (d, 6H), 1,825 (q, 2H), 2,145 (s, 3H), 2,394 (s, 3H), 2,969 (q, 2H), 3,813 (m, 1H), 3,935 (m, 1H), 4,744 (s, 2H), 6,477 (d, 1H), 6,494 (dd, 1H), 6,864 (d,1H), 7,26 (t, 3H), 7,373 (d, 2H), 7,682 (d, 3H).
Preparação 80
Éster metílico do ácido 4-M-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-etilaminol-benzóico
Uma mistura de 4-aminobenzoato de metila (260 mg, 1,72 mmol) e 4'-hidróxi-2'-metil acetofenona em ácido acético glacial (8 mL) é aquecida 20 para 50°C, por 50 minutos. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente e triacetóxi boroidreto de sódio (750 mg, 3,54 mmols) é adicionado. Depois de 20 horas, triacetóxi boroidreto de sódio (750 mg, 3,54 mmols) é adicionado. Novamente, depois de 24 horas, mais triacetóxi boroidreto de sódio (750 mg, 3,54 mmols) é adicionado. Depois de sete horas, a mistura é concentrada e o resíduo é particionado entre acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com acetato de etila (2x). As camadas de acetato de etila combinadas são secadas (MgSOzO e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado via cromatografia "flash" para proporcionar o composto do título (84 30 mg, 17%). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz), δ 9,06 (s, 1H), 7,55 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,02 (d, 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, 6,8 Hz, 1H), 6,51-6,39 (m, 4H), 4,53 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,31 (d, 6,4 Hz, 3H). Preparação 81
Éster etílico do ácido 3-(4-hidróxi-2-metil-benzilamino)-benzóico Etapa A
Uma mistura de 2-metil-4-benzilóxi benzaldeído (1,22 g, 5,39 mmols) e 3-amino benzoato de etila (912 mg, 5,52 mmols) em ácido acético glacial (40 mL) é agitada por 30 minutos. À mistura, triacetóxi boroidreto de sódio (1,25 g, 5,90 mmols) é adicionado.
Depois de 20 horas, a mistura é concentrada e o resíduo é particionado entre acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com acetato de etila (2x). As camadas de acetato de etila combinadas são secadas (MgSO4) e concentradas. O resíduo é purificado via cromato-grafia "flash" para dar o intermediário de benzila (1,6 g, 80%). Etapa B
A uma solução do intermediário de benzila da etapa A (471 mg, 1,25 mois) em acetato de etila (20 mL) sob nitrogênio é adicionado paládio a 10% em carbono (80 mg). A mistura é evacuada e é agitada sob hidrogênio, durante a noite. A mistura é filtrada sobre Celite® e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto de título como um sólido (300 mg, 84%). ES/MS m/e 284,3 (M-1). Preparação 82
Éster metílico do ácido 4-(4-hidróxi-2-metil-benzilamino)-benzóico
O composto do título (546 mg, 91%) é preparado essencialmente de acordo com o procedimento para o éster etílico do ácido 3-(4-hidróxi-2-metil-benzilamino)-benzóico usando 2-metil-4-benzilóxi benzaldeído e A-amino benzoato de metila. ES/MS m/e 270,3 (M-1). Preparação 83
Éster metílico do ácido 4-formil-2-pent-1-inil-benzóico
A uma solução, na temperatura ambiente, de éster metílico do ácido 2-bromo-4-formil-benzóico (500 mg, 2,05 mmols) em DMF degaseifi-cado (5 mL) são adicionados trietilamina(2,0 mL, 14,35 mmols), dicloro-bis(trifenilfosfina)paládio(lI) <144 mg, 0,205 mmol, 10% molar), iodeto de co-bre(l) (20 mg, 0,103 mmol, 5% molar), e 1-Pentina (406 μl, 4,10 mmols). A mistura reacional é aquecida para 80°C em um tubo vedado. Depois de 2 horas, a reação é concentrada e o resíduo é cromatografado (0% a 10% de EtOAc/Hex) para dar o composto do título (279 mg, 59%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,03 (s, 1H), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H, J=7,9, 1,8 Hz), 5 3,95 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, J=7,0 Hz), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,09 (t, 3H, J=7,5 Hz). Preparação 84
Éster metílico do ácido 4-formil-2-metil-benzóico
Sob atmosfera de N2, uma autoclave Parr de 1 L carregada com acetato de paládio(ll) (2,19 g, 0097 mmol) e butil-1-diadamantilfosfina (10,42 10 g, 0,291 mol) em tolueno (100 mL). A essa mistura são adicionados éster metílico do ácido (4-bromo-2-metil-benzóico (222 g, 0,969 mol) e tetrametile-nodiamina (97,1 mL, 0,63 equiv.) em tolueno (325 mL). A autoclave é vedada e removida da atmosfera de N2. À autoclave, foi aplicada uma pressão constante de SynGas® (igula à mistura de C02/H2, 517,107 kPa (75 psi)). A 15 reação é agitada por 18 horas a 85°C. A mistura bruta é filtrada através de um chumaço de Celite® e é lavada com CH2CI2 até ficar clara. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir um óleo vermelho (86%) que cristalizará em repouso. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 2,6 (3H, s), 3,85 (3H, s), 7,65-8,0 (3H, m), 10,0 (1H, s).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 4-formil-2-metil-benzóico usando o material de partida apropropriado. Preparação 84A: Éster metílico do ácido 2-benzilóxi-4-formil-benzóico (384 mg, 86 %), LC-ES/MS m/e 293,0 (M+23); Preparação 84B: Éster metílico do ácido 4-formil-2-trifluormetil-benzóico (1,29 g, 92 %), LC-ES/MS m/e 233,3 (M+1); Preparação 84C: Éster metílico do ácido 3-formil-5-trifluormetil-benzóico (0,5 g, 78 %), RMN 1H (CDCI3) (ppm): 3,95 (3H, s), 8,25 (1H, s), 8,5 (1H, s), 8,7 (1H, s), 10,1 (1H, s). Preparação 85 30 (4-lodo-3-metil-fenil)-metanol
A uma solução de Ácido 4-iodo-3-metil-benzóico (5,2 g, 20 mmols) em THF (30 mL) é adicionado o complexo 2,OM de borano-sulfeto de dimetila em THF (40,0 mL, 80 mmols) gota-a-gota. A mistura é agitada durante a noite. A mistura reacional é finalizada cuidadosamente a O0C com metanol (20 mL) e a mistura é evaporada à secura, sob pressão reduzida. O resíduo é particionado entre EtOAc (80 mL) e água (60 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (50 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado via cromato-grafia "flash" (gradiente de EtOAc/Hexano) para produzir o composto do título como um sólido branco (4,7 g, 95%).
RMN 1H (CDCl3) (ppm): 2,4 (3H, s), 4,55 (2H, s), 6,8-7,75 (3H, m).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação do (4-iodo-3-metil-fenil)-metanol usando o material de partida apropriado.
Preparação 85A: (4-lodo-3-trifluormetil-fenil)-metanol (2,1 g, 92 %), RMN 1H (CDCl3) (ppm): 2,18 (1H, s), 4,8 (2H, s), 7,4-8,0 (3H, m); Preparação 85B: (3-lodo-5-trifluormetil-fenil)-metanol (2,1 g, 92 %), RMN 1H (CDCl3) (ppm): 2,7 (1H, s), 4,65 (2H, s), 7,5-7,85 (3H, m).
Preparação 86
Éster metílico do ácido 4-hidroximetil-2-metil-benzóico
A um reator de pressão Parr de hastelloy de 50 mL são adicionados acetato de paládio (0,161 g, 0,7 mmol), 1,4-bis-(difenilfosfino)butano (DPPB) (0,363 g, 0,85 mmol), (4-lodo-3-metil-fenil)-metanol (1,80 g, 7,25 mois), metanol seco (10,0 mL), trietilamina seca (5,25 mL, 37,7 mmols) e acetonitrila seca (15,0 mL). O vaso de reação é evacuado e preenchido com nitrogênio (4X). A seguir, o vaso de reação é evacuado e preenchido com monóxido de carbono (4X). O vaso reacional é pressurizado com monóxido de carbono (690 kPa manométricos, 100 psig), vedado, e agitado à 100°C, por 4 horas, enquanto a pressão do monóxido de carbono é mantida em 689,475 kPa manométricos (100 psig). A reação é resfriada para a temperatura ambiente e o monóxido de carbono é retirado por ventilação do vaso de reação. Depois da filtração, o filtrado é concentrado para um resíduo. O resíduo é particionado entre EtOAc (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (50 mL), secada (Na2S04), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado via cromatografia "flash" para produzir o composto do título como um xarope (1,18 g, 90%). LC-ES/MS m/e 181,3 (M+1).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 4-hidroximetil-2-metil-benzóico usando o material de partida apropriado.
Preparação 86A: Éster metílico do ácido 2-benzilóxi-4-hidroximetil-benzóico (450 mg, 40 %), LC-ES/MS m/e 273,0 (M+1); Preparação 86B: Éster metílico do ácido 4-metil-naftaleno-1-carboxílico (3,85 g, 85 %), LC-ES/MS m/e 201,0 10 (M+1); Preparação 86C: Éster metílico do ácido 4-hidroximetil-2-trifluormetil-benzóico (1,42 g, 87 %), LC-ES/MS m/e 235,0 (M+1); Preparação 86D: Éster metílico do ácido 3-hidroximetil-5-trifluormetil-benzóico (0.65 g, 24 %), RMN 1H (CDCl3) (ppm): 3,05 (1H, br s), 3,9 (3H, s), 4,7 (2H, s), 7,75 (1H, s), 8,1 (2H, s); Preparação 86E: Éster metílico do ácido 2-benzoil-4-metil-benzóico 15 (67 g, 49 %), LC-ES/MS m/e 255,3 (M+1).
Preparação 87
Éster metílico do ácido 4-formil-2-metil-benzóico
A uma solução, a 0°C, de éster metílico do ácido 4-hidroximetil-2-metil-benzóico (0,49 g, 2,7 mmols) em cloreto de metileno (8,0 mL) são 20 adicionados bicarbonato de sódio (0,46 g, 5,4 mmols) e periodinano de Dess-Martin (0,14 g, 3,3 mmols), seqüencialmente. A mistura é agitada, na temperatura ambiente, por 1,0 h e é finalizada com água (2,0 mL). A mistura é particionada entre CH2Cl2 (30 mL) e água (30 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (30 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob 25 pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado via cromatografia "flash" para produzir o composto do título como xarope (0,35 g, 72%). RMN 1H (CDCI3) (ppm): 2,6 (3H, s), 3,85 (3H, s), 7,65-8,0 (3H, m), 10,0 (1H, s).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 4-formil-2-metil-benzóico usando o material de partida apropriado.
Preparação 87A: Éster metílico do ácido 2-Bromo-4-formil-benzóico (440 mg, 61 %), LC-ES/MS m/e 261,0 (M+18); Preparação 87B: Éster metílico do áci- do 2-butóxi-4-formil-benzóico (240 mg, 90 %), LC-ES/MS m/e 237,3 (M+1); Preparação 87C: Éster metílico do ácido 2-butirilamino-4-formil-benzóico (550 mg, 87 %), LC-ES/MS m/e 250,3 (M+1), 248,3 (M-1); Preparação 87D: Éster metílico do ácido 4-formil-2-(propano-1-sulfonilamino)-benzóico (447 5 mg, 82%), LC-ES/MS m/e 303,3 (M+18), 284,3 (M-1).
Preparação 88
Éster metílico do ácido 3-benzilóxi-4-iodo-benzóico
A mistura do éster metílico do ácido 3-hidróxi-4-iodo-benzóico (1,2 g, 4,3 mmols), carbonato de potássio (1,78 g, 13 mmols), acetona (15,0 10 mL), brometo de benzila (1,5 g, 8,6 mmols), e TBAI (0,05 g) é aquecida para 50°C, durante a noite. O solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é particionado entre EtOAc (30 mL) e água (30 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (20 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado via cromatografia "flash" para produzir o composto do título como um sólido branco (1,58 g, 99%). LC-ES/MS m/e 386,0 (M+1).
Preparação 89
3-Benzilóxi-4-iodo-fenil)-metanol
A mistura de éster metílico do ácido 3-benzilóxi-4-iodo-benzóico (1,58 g, 4,3 mmols), hidróxido de lítio (o,52 g, 21 mmols), THF (10 mL), Me-OH (10 mL) e água (10 mL) é agitada à temperatura ambiente por 2,0 horas e é acidificada com HCI 1 ,OM. A mistura é particionada entre EtOAC (30 mL) e água (30 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (20 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto 25 intermediário. O produto intermediário é dissolvido em THF (20 mL), e é tratado com complexo 2,OM de borano-sulfeto de dimetila em THF (10 mL, 20 mmols), durante a noite. A mistura reacional é finalizada cuidadosamente a 0°C com metanol (10 mL) e é evaporada à secura sob pressão reduzida. O resíduo é particionado entre EtOAc (30 mL) e água (30 mL). A fase orggânica é lavada com salmoura (30 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado via cromatografia "flash" para produzir o composto de título como sólido branco (1,32 g, 68
90%). LC-ES/MS m/e 358,0 (M+18). Preparação 90
Éster metílico do ácido 2-isopropóxi-4-metil-benzóico
A uma mistura do éster metílico do ácido 2-hidróxi-4-metil-5 benzóico (1,0 g, 6,0 mmols), trifenilfosfina (1,9 g, 7,2 mmols), e isopropanol (0,72 g, 12,0 mmols) em THF (10,0 mL) é adicionado DIAD (1,45 g, 7,2 mmols), gota-a-gota, a O0C. A mistura é agitada, à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é evaporada à secura sob pressão reduzida. O resíduo é particionado entre EtOAc (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica 10 é lavada com salmoura (50 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão para um resíduo. O resíduo é purificado via cromatografia "flash" para produzir o composto do título como sólido branco (1,4 g, 96%). LC-ES/MS m/e 209,0 (M+1).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 2-isopropóxi-4-metil-benzóico usando o material de partida apropriado.
Preparação 90A: Éster metílico do ácido 2-butóxi-4-metil-benzóico (1,0 g, 74 %), LC-ES/MS m/e 223,3 (M+1); Preparação 90B: Éster metílico do ácido 2-butóxi-5-metil-benzóico (0.85 g, 64 %), LC-ES/MS m/e 223,3 (M+1); Preparação 90C: Éster metílico do ácido 5-butóxi-isoftálico (2,1 g, 83 %), LC-ES/MS m/e 284,0 (M+1). Preparação 91
Éster metílico do ácido 4-bromometil-2-isopropóxi-benzóico
A mistura do éster metílico do ácido 2-isopropóxi-4-metil-25 benzóico (1,0 g, 4,8 mmols), peróxido de dibenzoíla (100 mg), e NBS (0,85 g, 4,8 mmols) em CCl4 (20 mL) é aquecida a 70°C, durante a noite. O sólido é filtrado e o filtrado é concentrado para um resíduo. O resíduo é purificado via cromatografia "flash" para produzir o composto do título como sólido branco (0,7 g, 51%). LC-ES/MS m/e 287,0 (M+1).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 4-bromometil-2-isopropóxi-benzóico usando o material de partida apropriado. Preparação 91 A: Éster metílico do ácido 4-bromometil-2-butóxi-benzóico (0.6 g, 52 %), LC-ES/MS m/e 301,0 (M+1); Preparação 91B: Éster metílico do ácido 5-bromometil-2-butóxi-benzóico (0.44 g, 65 %), LC-ES/MS m/e 301,0 (M+1); Preparação 91C: Éster metílico do ácido 3-bromometil-5-metil-benzóico (2,73 g, 62 %), LC-ES/MS m/e 260,0 (M+18); Preparação 91 D: Éster metílico do ácido 6-bromometil-nicotínico (575 mg, 43 %), LC-ES/MS m/e 230,0 (M+1); Preparação 91E: Éster metílico do ácido 4-bromometil-2,3-diflúor-benzóico (1.95 g, 76 %), LC-ES/MS m/e 282,0 (M+18); Preparação 91F: Éster metílico do ácido 4-bromometil-3-trifluormetil-benzóico (0,7 g, 89 %), RMN 1H (CDCI3) (ppm): 3,85 (3H, s), 4,6 (2H, s), 7,4-8,3 (3H, m); Preparação 91G: Ácido 2-bromo-4-metil-benzóico (4,3 g, 63 %), LC-ES/MS m/e 292,7 (M-1); Preparação 91H: Éster metílico do ácido 4-bromometil-2-butirilamino-benzóico (2.9 g, 98 %), LC-ES/MS m/e 314,0 (M+1); Preparação 911: Éster metílico do ácido 4-bromometil-naftaleno-1-carboxílico (1,44 g, 86 %), LC-ES/MS m/e 281,0 (M+1); Preparação 91J: Éster metílico do ácido 2-benzoil-4-bromometil-benzóico (450 mg, 51 %), LC-ES/MS m/e 333,0 (M+1); Preparação 91K: Éster metílico do ácido 4-bromometil-2-(propano-1-sulfonilamino)-benzóico (3.75 g, 91 %), LC-ES/MS m/e 350,0 (M+1), 367,0 (M+18).
Preparação 92
Éster metílico do ácido 2.3 diflúor-4-metil-benzóico
A uma solução de ácido 2,3-diflúor-metil-benzóico (5,0 g, 29 mmols) em CH2CI2 (20 mL) e MeOH (20 mL) é adicionado TMSCHN2 2,OM em hexano (17,5 mL, 34,9 mmols) a 0°C. A mistura reacional é agitada por 1,0 hora. A mistura reacional é concentrada para um resíduo e o resíduo é purificado via cromatografia "flash" para produzir o composto do título como um óleo (5,7 g, 100%). LC-ES/MS m/e 208,3 (M+23).
Preparação 93
Éster metílico do ácido 4-metil-3-trifluormetil-benzóico
O composto do título (580mg, 95%) é preparado essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 2,3-diflúor-4-metil-benzóico usando ácido 4-metil-3-trifluormetil. LC-ES/MS m/e 236,3 {M+18). Preparação 94
Éster etílico do ácido 3-bromo-4-hidroximetil-benzóico
A mistura de 2-bromo-4-metil-benzóico (9,5 g, 32,3 mmols), THF (30,0 mL), e NaOH 5,OM (26 mL, 129 mmols) é agitada à temperatura ambi-5 ente durante a noite. A mistura é acidificada com HCI 5,OM e é extraída com EtOAc (80 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (60 mL) e é secada (Na2SO4). Depois da filtração, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é dissolvido em CH2Cl2 (50 mL) e MeOH (50 mL) e é tratado com TMSCHN2 2,OM em hexano (30 mL, 60 mmols) a 0°C, por 10 1,0 hora. A mistura reacional é concentrada para um resíduo e o resíduo é purificado via cromatografia "flash" para produzir o composto do título como um sólido (2,3 g, 29%). LC-ES/MS m/e 247,0 (M+1).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 2-bromo-4-hidroximetilbenzóico usando o material de partida apropriado.
Preparação 94A: Éster metílico do ácido 2-butóxi-4-hidroximetil-benzóico (270 mg, 68 %), LC-ES/MS m/e 239,3 (M+1); Preparação 94B: Éster metílico do ácido 4-hidroximetil-2-(propano-1-sulfonilamino)-benzóico (580 mg, 19%), LC-ES/MS m/e 305,0 (M+18), 286,3 (M-1); Preparação 94C: Éster metílico do ácido 2-butirilamino-4-hidroximetil-benzóico (640 mg, 28 %), LC-MS: 252,3 (M+1),
Preparação 95
Éster metílico do ácido 2-bromo-[4,3]dioxin-2-il-benzóico
A mistura de éster metílico do ácido 2-bromo-4-formil-benzóico 25 (440 mg, 1,8 mmol), etileno glicol (1,1 g, 18 mmols) e ácido p-tolueno sulfô-nico (30 mg) em THF (10 mL) é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é particionada entre EtOAc (30 mL) e água (30 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (30 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado via cromatografia "flash" para produzir o composto do título como xarope (380 mg, 73%). LC-ES/MS m/e 287 (M+1).
Preparação 96 Ester metílico do ácido 4-M.31dioxin-2-il-2-pentil-benzóico
A uma solução degaseificada de éster metílico do ácido 2-bromo-4-[1,3]dioxin-2-il-benzóico (380 mg, 1,3 mmol) em THF (10 mL) são adicionados PdCL2(dppf)2 (108 mg, 0,13 mmol) e brometo de n-pentil zinco (0,5M em THF, 8,0 mmols, 4,0 mmols). A mistura é aquecida para 50°C, durante a noite. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura é particionada entre EtOAc (30 mL) e água (30 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (30 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado via cromatografia "flash" para produzir o composto do título como um xarope (360 mg, 98%). LC-ES/MS m/e 279,3 (M+1). Preparação 97
Éster metílico do ácido 4-formil-2-pentil-benzóico
A uma solução de Éster metílico do ácido 4-[1,3]dioxin-2-il-2-pentil-benzóico (360 mg, 1,3 mmmol) em THF (5,0 mL) é adicionado HCI concentrado (0,55 mL, 6,5 mmols). A reação é agitada por 2,0 horas. A mistura reacional é particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (20 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão para um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" para produzir o composto do título como xarope (236 mg, 98%). LC-ES/MS m/e 235,3 (M+1).
Preparação 98
Éster metílico do ácido 2-butirilamino-4-metil-benzóico
A uma solução, a 0°C, de éster metílico do ácido 2-amino-4-metil-benzóico (1,5 g, 9,0 mmols) e trietilamina (1,4 g, 13,5 mmols) em cloreto de metileno (30,0 mL) é adicionado cloreto de butirila (1,2 g, 10,8 mmols), gota-a-gota. A mistura é agitada a 0°C por 30 minutos e é finalizada com bicarbonato de sódio saturado (10 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (20 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" para produzir o composto do título como xarope (2,2 g, 100%). LC-ES/MS m/e 236,3 (M+1). O seguinte composto é preparado de acordo coma a preparação do éster metílico do ácido 2-butirilamino-4-metil-benzóico usando o material de partida apropriado. Preparação 98A: Éster metílico do ácido 4-metil-2-(propano-l-sulfonilamino)-benzóico (3,2 g, 93%), LC-ES/MS m/e 272,3 5 (M+1), 289,2 (M+18).
Preparação 99
Ácido 4-iodo-trifluormetil-benzóico
A uma suspensão, a O0C, de Ácido 4-amino-3-trifluormetil ben-zóico (1,8 g, 8,8 mmols) em HCI concentrado (30,0 mL) é adicionada uma solução de nitrito de sódio (0,76 g, 11,0 mmols) em água (15 mL), gota-a-gota. A mistura é agitada a 0-10°C, por 30 minutos. Uma solução de iodeto de potássio (14,6 g, 88 mmols) em água (25 mL) é adicionada gota-a-gota. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 1,0 h. A mistura racional é extraída com EtOAc (80 mL), lavada com salmoura (80 mL), secada (Na2SO4)1 15 filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" para produzir o composto do título como um sólido (2,4 g, 86%). LC-ES/MS m/e 339,3 (M+23), 315,0 (M-1). Preparação 100
Ácido 3-iodo-5-trifluormetil-benzóico
O composto do título (3,86 g, 78%) é preparado essencialmente de acordo com o procedimento do ácido 4-iodo-3-trifluormetil-benzóico u-sando o material de partida apropriado. LC-ES/MS m/e 315,0 (M-1). Preparação 101
Éster monometílico do ácido 5-butóxi-isoftálico
Uma suspensão de éster dimetílico do ácido 5-butóxi-isoftálico (2,0 g, 7,5 mmols) em THF/MeOH/água (5,0 mL, cada) é tratada com hidróxido de Iftio (0,22 g, 9,0 mmols) à temperatura ambiente por 1,0 h. A mistura reacional é acidificada com HCI 1 ,OM e o produto é extraído com EtOAc (30 mL), lavado com salmoura (30 mL), secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado 30 sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" para produzir o composto do título como um sólido (1,0 g, 53%). LC-ES/MS m/e 270,3 (M-1). Preparação 102
(3-Butóxi-5-hidroximetil-fenil)-metanol
Uma solução de Éster monometílico do ácido 5-butóxi-isoftálico (1,0 g, 4,0 mmols) em THF (20 mL) é tratada com complexo 2,0 M de borano-sulfeto de dimetila em hexano (10 mL, 20 mmols). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 48 h. A mistura é finalizada cuidadosamente com metanol (10 mL) e é concentrada à secura. O resíduo é purificado por cro-matografia "flash" para produzir o composto do título como um sólido (0,78 g, 88%). LC-ES/MS m/e 211,3 (M+1). .
Preparação 103
Ácido 3-butóxi-5-formil-benzóico Etapa A
(3-Butóxi-5-hidroximetil-fenil)-metanol (780 mg, 3,7 mmols) é
oxidado para o aldeído (740 mg, 97%) com o procedimento essencialmente como descrito na síntese do éster metílico do ácido 4-formil-2-metil-benzóico. LC-ES/MS m/e 206,1 (M+1). Etapa B
O aldeído intermediário da etapa A (740 mg, 3,6 mmols) é dissolvido em DMF (5,0 mL) e é tratado com oxona (2,2 g, 3,6 mmols) à tempe-ratura ambiente por 2,0 horas. A reação é finalizada com bissulfito de sódio a 10% (10 mL) e o produto é extraído com EtOAc (40 mL), lavado com salmoura (30 mL), secado (Na2SO4), filtrado e concentrado sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" para produzir o composto do título como sólido branco, que é contaminado com 25 produto secundário bis-ácido superoxidado (800 mg, 100%).
LC-ES/MS m/e 221,3 (M-1). Preparação 104
Éster benzílico do ácido (4-hidróxi-2-metil)-carbâmico
A uma suspensão de 4-amino-3-metil-fenol (10,8 g, 88 mmols) 30 em THF (80 mL) e bicarbonato de sódio saturado (50 mL) é adicionado clo-roformiato de benzila (18,0 g, 105 mmols), gota-a-gota. A mistura reacional é agitada por 1,0 h. As duas fases são separadas e a fase orgânica é concen- trada para um resíduo. O resíduo é particionado entre EtOAc (100 ml) e HCl a 5% (50 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (100 ml_), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" para produzir o composto do 5 título como um sólido marrom (21,0 g, 93%). LC-ES/MS m/e 258,3 (M+1), 256,0 (M-1).
Preparação 105
Éster benzílico do ácido r4-(ter-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenin-carbâmico A uma solução de éster benzílico do ácido (4-hidróxi-2-metil)-10 carbâmico (21,0 g, 81,7 mmols) e imidazol (6,7 g, 98 mmols) em DMF (100 mL) é adicionada uma solução de cloreto de ter-butildimetilsilila (14,8 g, 98 mmols) em DMF (20 mL) a O0C. Depois da adição, a mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos.
O solvente é removido sob pressão reduzida para dar um resíduo entre EtOAc (100 mL) e HCI a 5% (50 mL). A 15 fase orgânica é lavada com salmoura (100 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" para dar o composto do título como um sólido amarelado (28,8 g, 95%). LC-ES/MS m/e 372,3 (M+1). Preparação 106
Éster benzílico do ácido f4-(ter-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil1-metil-carbâmico
A uma solução do éster benzílico do ácido [4-(ter-btuil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]-carbâmico (18 g, 48,5 mmols) em DMF (100 mL) é adicionado hidreto de sódio (60% dispersão em óleo, 2,3 g, 58 mmols) em 25 porções, a 0°C. A mistura é agitada à temperatura ambiente, por 30 minutos, seguido pela adição de iodometano (8,2 g, 58 mmols). A mistura é agitada à temperatura ambiente, durante a noite. O solvente é removido sob pressão reduzida para dar um resíduo, que é particionado entre EtOAc (100 mL) e água (100 L). A fase orgânica é lavada com salmoura (100 mL), secada 30 (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" para dar o composto do título como óleo (14,0 g, 75%). LC-ES/MS m/e 386,0 (M+1). Preparação 107
r4-(ter-Butila-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil1-metil-amina
A mistura de éster benzílico do ácido [4-(ter-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]-metil-carbâmico (14,0 g, 36,0 mmols) e paládio em carbono (10% em peso, 0,5g) em metanol (100,0 mL) é agitado sob atmosfera de hidrogênio, à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacio-nal é filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" para produzir o composto do título como óleo (7,4 g, 81%). LC-ES/MS m/e 252,3 (M+1).
Preparação 108
Éster metílico do ácido 4-(ff4-(ter-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil1-metil-amino)-metil)-2-metil-benzóico
Uma mistura de [4-(ter-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]-metil-amina (643 mg, 2,6 mmols, 1,2 equiv.) e éster metílico do ácido 4-formil-2-metil-benzóico (370 mg, 2,1 mmols), ácido acético (252 mg, 4,2 mmols, 2,0 equiv.), triacetoxiboroidreto de sódio (890 mg, 4,2 mmols, 2,0 equiv.) em 1,2-dicloroetano é agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante é particionado entre EtOAc (50 mL) e NaHCO3 a 5% (40 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (50 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" elu-indo com um gradiente de EtOAc/Hexano para produzir o composto do título como um xarope (1,0 g, 95%). LC-ES/MS m/e 414,3 (M+1).
Preparação 109
Éster metílico do ácido 2-butóxi-4-(([4-(ter-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]-metil-amino)-metil)benzóico
O composto do título é preparado essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 4-({[4-(ter-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]-metil-amino}-metil)-2-metil-benzóico a partir de [4-(ter-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]-metil-amina e éster metílico do ácido 2-butóxi-4-formil-benzóico. O composto do título é obtido como um xarope depois da preparação e é usado sem posterior purificação. LC-ES/MS m/e 472,3 (Μ+1). Preparação 110
Éster metílico do ácido 4-(r(4-hidróxi-2-metil-fenil)-metil-amino1-metil)-2-metil-benzóico
A uma solução de éster metílico do ácido 4-({[4-(ter-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]-metil-amino}-metil)-2-metil-benzóico (1,0 g, 2,1 mmols) em THF (20,0 ml) é adicionado TBAF 1,0M ATHF (3,2 mL, 3,2 rnmols), à temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada por 1,0 h. A mistura é particionada entre EtOAc (30 mL) e água (30 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (30 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo. O resíduo é purificado por cromato-grafia "flash" para dar o composto do título como óleo (0,45 g, 62%). LC-ES/MS m/e 300,3 (M+1), 298,3 (M-1).
Preparação 111
Éster metílico do ácido 2-butóxi-4-([(4-hidóxi-2-metil-fenil)metil-amino1-metill-benzóico
O composto do título (200 mg, 55%) é preparado essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 4-{[(4-hidróxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzóico usando o material de partida apropriado. LC-ES/MS m/e 358,3 (M+1)
Preparação 112
Ácido 6-bromo-benzofd1isotioazol-3-carboxílico
O composto do título é preparado essencialmente de acordo com o WO 2005/092890, Procedimento 3, usando o material de partida a-propriado. ES/MS m/e 255,0 (M-1).
Preparação 113
Ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzofd1isotiazol-3-carboxílico
A uma solução degaseificada do Ácido 6-bromo-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico (0,42 g, 1,54 mmol), 3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il-fenol (0,54, 2,31 mmols), 2-Dicicloexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1'-bifenil <0,064 g, 0,154 mmol), e fosfato de potássio (0,71 g, 3,1 mmols) em dioxano (8 mL) e água (4 mL) é adicio- nado Pd(OAc)2 (6,5 mg, 0,03 mmol). A reação é degaseificada novamente e aquecida para 80°C, por 18 horas. A reação é resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo é diluído com EtOAc e HCl 1N. As camadas são separadas e concentradas. O material bruto é diluído com 20 mL 5 de MeOH e 2 mL de H2SO4 e aquecido para refluxo por 2 horas. A mistura reacional é concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia "flash" (20-50% de EtOAc em Hexanos) para dar o composto do título (0,12 g, 26%). ES/MS m/e 300,0 (M+1).
O seguinte composto é preparado essencialmente de acordo com a preparação do Ácido (4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico usando o material de partida apropriado. Preparação 113A: Ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenin-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico (0,53 g, 75%), ES/MS m/e 297,0 (M+1). Preparação 114
Éster metílico do ácido 6-bromo-1H-indazol-3-carboxílico
O composto do título é preparado essencialmente de acordo com o WO 2005/092890, Procedimento 4, usando o material de partida adequado. ES/MS m/e 254,0 (M+1).
Preparação 115
Éster metílico do ácido 6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
O composto do título é preparado essencialmente de acordo com o WO 2005/080389, Procedimento 1d, usando o material de partida a-propriado. ES/MS m/e 268,0 (M+1). Preparação 116
Éster etílico do ácido benzoí£)1tiofeno-5-carboxílico
Uma solução saturada de HCI em etanol (15 mL) é adicionada ao ácido ben-zotiofeno-5-carboxílico (1 g, 5,44 mmols) e agitada 80°C durante a noite. O solvente é removido sob pressão reduzida. Éter dietílico e bicarbonato de sódio saturado são adicionados. A camada aquosa é descartada. A camada orgânica é lavada com bicarbonato de sódio saturado e água, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para render o composto do título como um óleo marrom pálido (1,0 g, 89%). RMN 1H (CDCl3): 78
δ 8,54 (s, 1 Η), 8,01 (d, 1 Η, J = 8,1 Hz), 7,92 (d, 1 Η, J = 8,1 Hz), 7,51 (d, 1 Η, J = 5,4 Hz), 7,42 (d, 1 Η, J = 5,4 Hz), 4,42 (c, 2Η, J = 6,8 Hz), 1,43 (t, 3Η, J = 6,8 Hz).
Preparação 117
5 Éster etílico do ácido 2-(4-metóxi-2-metil-fenil)-benzo[b1tiofeno-5-carboxílico Carbonato de césio (9,70 mmols; 3,19 g) é secado em um tubo re-vedável a 150°C, sob vácuo, por 2 horas e resfriado para a temperatura ambiente. Iodeto de cobre(l) (9,70 mmols; 1,86 g), Pd(OAc)2 (0,24 mmol; 55 mg), trifenilfosfina (0,485 mmols; 128,50 mg), 2-bromo-5-metoxitolueno (9,70 10 mmols; 2,14 mL), éster etílico do ácido benzo[£>]tiofeno-5-carboxílico (4,85 mmols; 1 g) e DMF anidro (24 mL) são adicionados sob atmosfera de nitrogênio e a mistura é agitada a 140°C. Depois de 24 h, Pd(OAc)2 (0,24 mmol; 55 mg) e trifenilfosfina (0,485 mmols; 128,50 mg) são adicionados e a mistura é agitada por 24 horas adicionais. A mistura é deixada atingir a temperatu-15 ra ambiente e água e acetato de etila são adicionados. A suspensão é filtrada através de Celite® e lavada com acetato de etila. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com água, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado (0-10% de EtOAc em hexanos) para obter o composto do título (960 mg, 61%) como um sólido céreo incolor. LC-ES/MS m/e 326 (M).
Preparação 118
Éster etílico do ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenil) benzorfrltiofeno-5-carboxílico Uma solução, a 0°C, de tribrometo de boro (1M em diclorometa-25 no, 1,29 mmol; 1,29 mL) é adicioanda sob atmosfera de nitrogênio a uma solução de éster etílico do ácido 2-(4-metóxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-5-carboxílico (1,07 mmol; 350 mg) em diclorometano anidro (4,00 mL) e a mistura é adicionada à temperatura ambiente por 4 horas. Água e acetato de etila são adicionados. A camada aquosa é separada e a camada orgânica é 30 secada (Na2SO4)1 filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em etanol (5 mL) e cloreto de acetila (3,48 mmols, 0,25 mL) é adicionado. A mistura é agitada sob refluxo por 5 horas. O solvente é removido e o resíduo é cromatografado (5-20% de EtOAc em hexanos) para render o composto do título (145 mg, 40%) como um sólido branco. LC-ES/MS m/e 313 (M+1). Preparação 119 5 Ácido benzo[£>1tiofeno-7-carboxílico
Uma solução de 7-bromobenzotiofeno (9,38 mmols; 2 g) em 10 mL de THF anidro é adicionado lentamente a uma suspensão de magnésio ativado (14,08 mmols;. 345,6 mg) em 2 mL de THF anidro a 65°C e agitada por 1 hora sob atmosfera de nitrogênio. A mistura é deixada atingir a tempe-10 ratura ambiente e uma corrente de dióxido de carbono é borbulhada na mistura por 5 minutos. Depois de 1 h, HCl 1N é adicionado até a mistura atingir o pH 1. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas, secadas (Na2SO4)1 filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. Éter de petróleo é adicionado e o sólido resultante é coletado por filtração para obter o composto do título (1,05 g, 63%) como sólido branco. RMN 1H (CDCI3): δ 8,26 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 7,3 Hz1 1Hz), 7,61 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
Preparação 120 20 Éster etílico do ácido benzoífrltiofeno-7-carboxílico
Cloreto de acetila (14,8 mmols; 1,05 mL) é adicionado a uma solução de ácido benzo[b]tiofeno-7-carboxílico (4,94 mmols; 880 mg) em etanol (20 mL) e a mistura é agitada sob refluxo por 24 horas. O solvente é removido. Acetato de etila é adicionado ao resíduo e a solução resultante é 25 lavada com água, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para obter o composto do título (880 mg, 92%) como um óleo incolor. RMN 1H (CDCl3): δ 8,12 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, 0,6 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,2 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 4,50 (c, 2H, J = 7,3Hz), 1,47 (t, 3H, J = 7,3Hz).
Preparação 121
Éster etílico do ácido 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2]dioxaborolan-2-il][b]tiofeno-7-carboxílico Em um tubo re-vedável são colocados bis(pinacolato)dibórico (433,17 μπιοίε; 110,00 mg), di-mu-clorobis(1,2,5,6-eta)-1,5-ciclooctadieno)diirídio (6,50 μηιοίε; 4,41 mg), 4,4'-di-ter-butil-2,2'-dipiridila (13,00 μιτιοίε; 3,49 mg). O tubo é purgado com nitrogênio seguido por octa-5 no anidro (2,60 mL). Éster etílico do ácido benzo[b]tiofeno-7-carboxílico (1,73 mmols; 357,39) é adicionado. A mistura é agitada a 90°C, por 16 horas. Éter dietílico é adicionado à mistura e ela é lavada com HCI (1M) e água. A camada orgânica é secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. Hexano é adicionado. O sólido resultante é filtrado e o solvente é removido para obter 470 mg de uma msitura 1:1 do material de partida e o composto desejado. A mistura é usada na etapa a seguir sem posterior purificação. LC-ES/MS m/e 333 (M+1).
Preparação 122
Éster etílico do ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzorfc1tiofeno-7-carboxílico 15 Uma solução de éster etílico do ácido 2-(4,4,5,5-tetrametil-
[1,2,3]dioxaborolan-2-il)-benzo[í?]tiofeno-7-carboxílico (1,04 mmol; 345,00 mg) em DMF anidro (2,5 mL) é adicionada sob atmosfera de nitrogênio, via bomba de seringa (3 mL72 h) a uma suspensão, a 80°C, de 4-bromo-3-metilfenol (1,04 mmol; 194,23 mg), carbonato de ceio (2,08 mmols; 683,53 20 mg), Pd(OAc)2;. 23,55 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (311 μπιοΐβ; 176 mg) em DMF andiro (1,6 mL). A mistura é agitada a 80°C, por 1 hora, e deixada atingir a temperatura ambiente. A reação é vertida em uma mistura de acetato de etila e HCl (1M), filtrada através de Celite® e lavada com acetato de etila. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com acetato de etila (2x20 mL). As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com água, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo é croma-tografado (10 a 40% de EtOAc em hexanos) para obter o composto do título (143 mg, 44%) como um sólido branco. LC-ES/MS m/e 311 (M-1).
Preparação 123
Éster metílico do ácido 3-flúor-4'-hidróxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Uma solução de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (0,241 g, 1,03 mmol) e éster metílico do ácido 4-bromo-2-flúor- benzóico (0,240 g, 1,03 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) é evacuada e preenchida com N2 3 vezes. A essa solução, Pd(PPh3)4 (0,010 g) e Na2CO3 aquo-so (1,0 mL, 2,OM) são adicionados. A mistura resultante é aquecida a 90°C por 24 horas sob N2. A mistura reacional é resfriada para a temperatura am-5 biente e neutralizada com HCl (1,0 M, 3,0 mL) e concentrada. O resíduo é extraído com acetato de etila (30 mL χ 2), e as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo é purificado via cromatografia em sílica-gel eluindo com 25-30% de acetato de etila em hexanos para dar o composto do título (0,211 g, 79%). RMN 1H (400 . 10 MHz, CDCI3): δ 7,95-7,91 (t, 1H), 7,10-7,04 (m, 3H), 6,74-6,69 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente conforme descrição para a preparação do Éster metílico do ácido 3-flúor-4'-hidróxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico usando o material de partida apropriado. 15 Preparação 123A: Éster metílico do ácido 3.5-diflúor-4'-hidróxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (0,230 g, 77%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,18-7,16 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,73 (s 1H), 6,71-6,68 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). Preparação 124
20 Éster metílico do ácido 3-metil-4'-hidróxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico Etapa A
Uma solução de ácido 4-bromo-2-metil-benzóico (1,08 g, 5,02 mmols) em metanol (20 mL) é tratado com H2SO4 (0,20 mL). A mistura é agitada a 80°C por 16 horas e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura é neutralizada com Na2CO3 aquoso e conentrada, o resíduo é extraído com acetato de etila (30 mL χ 2) e as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar éster metílico do ácido 4-bromo-2-metil-benzóico (1,25 g, 97%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 7,78 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
Etapa B
Uma solução de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,2,3]dioxaborolan-2-il)-fenol (0,241 g, 1,03 mmol) e éster metílico do ácido 4-bromo-2-metil- benzóico (0,236 g, 1,03 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) é evacuada e preenchida com N2 3 vezes. A essa solução, Pd(PPh3)4 (0,010 g) e Na2CO3 (1,0 mL, 2,0M) são adicionados. A mistura resultante é aquecida a 90°C, por 24 horas, sob N2. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente, neutralizada com HCl (1,0M, 3,0 mL), e concentrada. O resíduo é extraído com acetato de etila (30 mL χ 2) e as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo é purificado via cromatografia em sílica-gel eluindo com 25-30% de acetato de etila em he-xanos para dar o composto do título (0,199 g, 75%). RMN 1H (400 MHz, .CDCl3): δ 7,95-7,91 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente conforme a descrição para a preparação do éster metílico do ácido 3-metil-4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-4-carboílico usando material de partida apropriado. 15 Preparação 4A: Éster metílico do ácido 3-cloro-4'-hidróxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (0,089 g, 63%), RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,86-7,83 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,23-7,20 (d, 1H), 7,06-7,04 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,72-6,70 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). Preparação 125 20 3-Butóxi-4'-hidróxi-2'-metil-bifenil-4-carbaldeído
Etapa A
Uma solução de 4-bromo-2-hidróxi-benzonitrila (0,89 g, 4,45 mmols) em THF (50 mL) e 1-butanol (2,0 mL) é lentamente adicionada a NaH (0,356 g, 8,90 mmols). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora e finalizada com água (10 mL). A mistura é concentrada, e o resíduo é extraído com acetato de etila (20 mL χ 2). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar bromo-2-benzonitrila (0,65 g, 57%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,37-7,34 (d, 1H), 7,11-7,08 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,04-4,01 (t, 2H), 1,80 (tt, 2H), 1,50 30 (tt, 2H), 0,95 (t, 3H). Etapa b
Uma solução de 4-bromo-2-butóxi-benzonitrila (0,58 g, 2,28 mmols) em tolueno (20 mL) a -78°C é adicionado DIBAH (1,0M, 4,56 mL). A mistura é agitada durante a noite e deixada aquecer para a temperatura ambiente. A reação é finalizada com MeOH (5 mL), e a mistura é vertida em NH4CI (aq., 30 mL). A mistura é agitada por 5 minutos, tratada com H2SO4 5 (10%, 10 mL), e agitada por 10 minutos. A mistura é extraída com acetato de etila (30 mL χ 2), e as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para propocionar 4-bromo-2-butóxi-benzaldeído (0,41 g, 70%). ES/MS m/e 257,0; 259,0 (M+1). Etapa b
Uma solução de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil (0,210 g, 0,898 mmol) e 4-bromo-2-butóxi-benzaldeído (0,210 g, 0,817 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) é evacuada e prenchida três vezes com N2. A essa solução, Pd(PPh3)4 {0,010 g) e Na2CO3 aquoso (1,0 mL, 2,0M) são adicionados. A mistura resultante é aquecida a 90°C, por 24 ho-15 ras, sob N2. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente, neutralizada com HCI (1,0M, 3,0 mLO, e concentrada. O resíduo é extraído com acetato de etila (30 L χ 2), e as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo é purificado via cromatografia em sílica-gel eluindo com 25-30% de acetato de etila em he-xanos para dar o composto do título (0,198 g, 85%). ES/MS m/e 293,0 (M-1).
Preparação 126
Éster etílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzord1isoxazol-3-carboxílico
Etapa A
Uma solução de ácido (4-bromo-2-nitro-fenil)-acético (5,00 g, 25 19,2 mmols) em metanol (100 mL) é tratada com HCI concentrado (1,0 mL). A mistura é agitada a 85°C por 16 horas e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura é neutralizada com Na2CO3 aquoso e concentrada. O resíduo é extraído com acetato de etila (50 mL χ 2) e as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar éster metílico do ácido (4-bromo-2-nitro-fenil)-acético como um sólido marrom (5,27 g, 100%).
Etapa B Uma solução do éster metílico do ácido (4-bromo-2-nitro-fenil)-acético (0,99 g, 3,61 mmols) em etanol (8 mL), à temperatura ambiente, é tratada com nitrito de isoamila (0,60 mL, 4,47 mmols). Uma solução de Na-OEt em etanol (1,9 M, 2,0 mL) é adicionada, e a mistura é agitada a 60°C por duas horas à temperatura ambiente, por 16 horas. A mistura é nuetrali-zada com HCl (1,0M, 4,0 mL) e concentrada. O resíduo é extraído com acetato de etila (20 mL χ 2) e as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo é purificado via cromato-grafia em sílica-gel eluindo com 25% de acetato de etila em hexanos para • 10 dar o éster etílico do ácido 6-bromo-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico (0,36 g, 37%). ES/MS m/e 269,8; 271,8 (M+1).
Etapa C
Uma solução de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (0,624 g, 2,67 mmols) e éster etílico do ácido 6-bromo-15 benzo[d]isoxazol-3-carboxílico (0,360 g, 1,33 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) é evacuada e preenchida, três vezes, com N2. A essa solução, Pd2(dba)3 (0,010 g), tricicloexil fosfina (PCy3, 10 mg), e K3PO4 aquoso (1,5 mL, 1,30M) são adicionados. A mistura resultante é aquecida a 50°C por 2 horas, sob N2. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e filtrada através 20 de um chumaço de Celite®. O filtrado é concentrado, e o resíduo é purificado via cromatografia em sílica-gel eluindo com 25% de acetato de etila em hexanos para dar o composto do título (0,366 g, 93%). ES/MS m/e 298,0 (M+1); 296,0 (M-1). Preparação 127
Éster etílico do ácido 2-metil-6-(4.4.5.5-tetrametil-H,3,21dioxaborolan-2-ih-benzofuran-3-carboxílico
Uma solução de 2-iodo-5-metóxi-fenol (39 g, 156 mmols) em dimetilformamida (300 mL) e Ν,Ν,Ν'Ν'-tetrametilguanidina (105 mL) é tratada com Iodeto de cobre(l) (1,89 g, 9,82 mmols) e cloreto de 30 bis(trifenilfosfina)paládio (1,9 g; 2,71 mmols; 1,900 g). A mistura é resfriada para -78°C, e propino (100 g: 2,50 mois) é borbulhada através da mistura por 1 hora. A mistura reacional é agitada e deixada aquecer para a temperatura ambiente gradualmente por 6 horas. Depois de agitada por 2 dias, a mistura reacional é finalizada com água (800 ml) e extraída com EtOAc (500 mL). As camadas orgânicas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia "flash" (eluição com 10% de E-tOAc/Hexanos) e as frações apropriadas são concentradas. O material é secado sob vácuo para produzir 6-metóxi-2-metil-benzofurano (17,5 g, 69%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,31-7,29 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,81-6,79 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Etapa B
Uma solução de 6-metóxi-benzofurano (17,4 g, 107 mmols) em diclorometano (200 mL) a 0°C é tratada com tribrometo de boro (1,0M, 107 mL). A mistura é agitada a 0°C, por 60 minutos e finalizada com água (50 mL). A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. O produto bruto é purificado via cromatografia "flash" eluído com 25% de EtO-Ac/Hexanos, e as frações são concentradas. O material é dissolvido em diclorometano (150 mL) e trietilamina (17,0 mL, 122 mmols) a 0°C e tratado com anidrido de ácido acético (7,22 mL, 76,35 mmols). A reação é agitada por 16 horas e deixada aquecer para a temperatura ambiente. A reação é finalizada com MeOH (10 mL) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatogragia em sílica-gel com 25% de EtOAc/Hexanos para proporcionar o éster 2-metil-benzofuran-6-ílico do ácido acético (9,50 g, 83,2%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,38 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,91-6,88 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Etapa C
A uma lama de tricloreto de alumínio (20,0 g, 150 mmols) em diclorometano (200 mL) é adicionado cloreto de oxalila (13,0 mL, 150 mmols) e a mistura é agitada a 0°C por 30 minutos. A solução de éster 2-metil-benzofuran-6-ílico do ácido acético (9,50 g; 49,9 mmols) em diclorometano (50 mL) é adicionada durante 10 minutos. O banho de gelo é removido e a reação é agitada à temperatura ambiente por duas horas. A mistura reacional é resfriada para 0°C e finalizada com MeOH (50 mL). A mistura é concentrada para um resíduo, dissolvida em metanol (250 mL), e tratada com carbonato de potássio (8,28 g, 59,9 mmols). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 16 horas, filtrada através de um chumaço de Celite®, e concentrada. O resíduo é diluído com água (100 mL) e extraído com EtOAc (250 mL χ 2). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre 5 Na2SO4, filtradas, e concentradas. O produto bruto é purificado por cromato-grafia "flash" (eluído com 25% de EtOAc/Hexanos), e as frações apropriadas são concentradas. O material é secado sob vácuo para render ácido 6-hidróxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico (9,56 g, 93%). ES/MS m/e 207,0 (M+1); 205,0 (M-1).
EtapaD
Uma solução de éster metílico do ácido 6-hidróxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico (9,5 g, 46,07 mmols) em diclorometano (100 mL) e trietilamina (12,8 mL, 92,14 mmols) a O0C é tratada com anidrido trifluorme-tanossulfônico (8,54 L, 50,68 mmols). A mistura reacional é agitada a 0°C, por 60 minutos, e finalizada com MeOH (10 mL). A mistura é concentrada para um resíduo, que é purificado em sílica-gel com 20% de EtOAc/Hexanos para proporcionar o éster metílico do ácido 2-metil-6-trifluormetanossulfonilóxi-benzofuran-3-carboxílico (14,1 g, 90%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,99-7,96 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,21-7,18 (d, 1H), 3,93 20 (s, 3H), 2,76 (s, 3H).
Etapa F
Uma solução de éster metílico do ácido 2-metil-6-trifluormetanossulfonilóxi-benzofuran-3-carboxílico (3,25 g, 9,61 mmols) e bis(pinacolato)diboro (3,05 g, 12,0 mmols) em acetonitrila (50 mL) é degasei-25 ficada a vácuo/preenchimento três vezes com nitrogênio. Tricicloexilfosfina (108 mg, 0,384 mmol) e Pd(OAc)2 (43 mg, 0,192 mmol) e fluoreto de césio (2,92 g, 192, mmols) são adicionados, e a mistura é aquecida a 85°C, por 16 horas. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de um chumaço de Celite®. O filtrado é concentrado para um resí-30 duo, que é purificado por cromatografia em sílica-gel com 15% de EtOAc/Hexanos para proporcionar éster metílico do ácido 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzofuran-3-carboxílico (1,96 g, 65%). ES/MS m/e 317,0 (M+1).
Preparação 128
Ester metílico do ácido [6-(4,4,5,5-tetrametil-n.3.21dioxoborolan-2-il)-benzoíb1tiofen-3-il)acético
Etapa A
A uma solução de 3-metóxi-benzenotiol (5,75 g, 41,0 mmols) e carbonato de potássio (11,45 g, 82,02 mmols) em acetonitrila (150 mL) é adicionado éster 4-cloro-3-oxo-etílico do ácido butanóico (6,12 mL, 45,11 mmols) a 0°C. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas e 10 filtrada através de um chumaço de Celite®. O filtrado é concentrado e purificado por cromatografia em sílica-gel com 25-30% de EtOAc/Hexanos para proporcionar o éster etílido do ácido 4-(3-metóxi-fenilsulfanil)-2-oxo-butírico (10,9 g, 99%). ES/MS m/e 267,0 (M-1).
Etapa B
Éster etílico do ácido 4-(3-metóxi-fenilsulfanil)-3-oxo-butírico (10,9 g, 40,62 mmols) é adicionado ao ácido metanossulfônico (26,6 mL, 406 mmols), e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura é vertida em água gelada (300 g) e extraída com EtOAc (100 mL χ 2). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas 20 e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia "flash" (eluí-do com 20% de EtOAc/Hexanos), e as frações apropriadas são concentradas. O material é secado sob vácuo para produzir o éter etílico do ácido 4-metóxi-benzo[b]tiofen-3-il)-acético (6,00 g, 59%). ES/MS m/e 251,0 (M+1). Etapa C
Uma solução de éster etílico do ácido (6-metóxi-benzo[b]tiofen- 3-il)-acético (3,81 g, 15,22 mmols) em diclorometano (50 mL) a -78°C é adicionado tribrometo de boro (38,1 mL, 38,1 mmols) gota-a-gota. A mistura é agitada e deixada aquecer para a temperatura ambiente, durante a noite. A mistura é resfriada para 0°C e finalizada com água (100 mL). A camada orgânica é separada, e a camada aquosa é extraída com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia "flash" eluindo com 30-40% de EtOAc/Hexanos. As frações apropriadas são unidas e concentradas sob pressão reduzida. O material é secado sob vácuo para produzir o éster etílico do ácido (6-hidróxi-benzo[b]tiofeno-3-il)-acético (3,35 g, 93%), ES/MS m/e 237,0 (M+1); 235,0 (M-1).
Etapa D
A uma solução de éster metílico do ácido (6-hidróxi-benzo[b]tiofen-3-il)-acético (3,31 g, 14,0 mmols) em diclorometano (50 mL) a -78°C são adicionados trietilamina (3,90, 28,0 mmols) e anidrido trifluorme-tanossulfônico (2,60 mL, 15,4 mmols). A mistura é agitada e deixada aquecer para a temperatura ambiente por 30 minutos. A reação é finalizada com MeOH (5,0 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel com 20% de EtOAc/Hexanos para proporcionar éster etílico do ácido (6-trifluormetanossulfonilóxi-benzo[b]tiofeno-3-il)-acético (5,05 g, 98%).
ES/MS m/e 366,8 (M-1). 15 EtapaE
Uma solução de éster etílico do ácido (6-trifluormetanossulfonilóxi-benzo[b]tiofen-3-il)-acético (2,21 g, 6,00 mmols) e bis(pinacolato)diboro (1,90 g, 7,50 mmols) em acetonitrila (25 mL) é evacuada e preenchida três vezes com N2. Pd(OAc)2 (27 mg, 0,12 mmol), tricicloe-20 xilfosfina (67 mg, 0,24 mmols), e fluoreto de césio (1,82 g, 12,00 mmols) são adicionados. A mistura é agitada a 95°C por 1 hora e finalizada com água (5 mL). A mistura é filtrada através de um chumaço de Celite®, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é extraído com EtOAc (20 mL χ 2). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtra-25 das, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia "flash" eluindo com 20% de EtOAc/Hexenos. As frações apropriadas são unidas e concentradas sob pressão reduzida. O material é secado sob vácuo para produzir éster etílico do ácido {6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzo[b]tiofeno-3-il]-acético (1,56 g, 75%). ES/MS 30 m/e (M+18): 364,0; (M+1 ):347,0.
Preparação 129
Éster 2-benzoil-4-metil-fenílico do ácido triflúor-metanossulfônico Trietilamina (3,56 g, 35 mmols) é adicionada a uma solução de (2-Hidróxi-5-metil-fenil)-fenil-metanona (5,0 g, 23,5 mmols) em diclorometano (40 mL). A mistura é resfriada para O0C e anidrido trifluormetano sulfônico (7,97 g, 28,2 mmols) é adicionado gota-a-gota. A mistura é agitada a O0C, 5 por 1,0 h, finalizada com NaHCO3 saturado (20 mL), diluída com diclorometano (30 mL). As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com água (30 mL) e salmoura (30 mL), secada (Na2SO4), e concentrada sob vácuo. O resíduo é purificado via cromatografia em coluna (SiO2, gradiente de EtOAc/Hex) para dar o composto do título (8,18 g, 100%) como um óleo. LC-ES/MS: 345,0 (M+1), 362,0 (M+18).
Preparação 130
(3-Flúor-4-nitro-fenóxi)triisopropil-silano
Uma mistura de 3-flúor-4-nitro-fenol (4,94 g, 31,4 mmols), cloreto de triisopropila (6,40 mL, 29,9 mmols), e imidazol (4,85 g, 70,7 mmols) em 70 mL de diclorometano é agitada por 1,5 h. Diclorometano (100 mL) é adicionado e a mistura é lavada com água e salmoura, secada (MgSO4), e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado em sílica-gel (120 g) eluindo com um gradiente de acetato de etila em heptano (0 a 80%) para proporcionar o composto do título (8,55 g, 87%) como um óleo; ES/MS m/e 20 314,3 (M+1).
Preparação 131
2-Flúor-4-triisopropilsilanilóxi-fenilamina
Um frasco com uma mistura de (3-flúor-4-nitro-fenóxi)-triisopropil-silano (6,74 g, 21,5 mmols) em acetato de etila (200 mL) é eva-25 cuado e preenchido com nitrogênio, três vezes. Paládio a 10% em peso em carbono (550 mg) é adicionado. O frasco é evacuado e preenchdio com nitrogênio três vezes e então ele é evacuado e preenchido com hidrogênio de um balão. A mistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio (balão), durante a noite. A mistura é filtrada sobre terra diatomácea e concentrada para proporcionar o composto do título (6,2 g, 100%) como um óleo. LC/ES-MS m/e 284,2 (M+1).
O seguinte composto é preparado essencialmente de acordo com a preparação da 2-flúor-4-triisopropilsilanilóxi-fenilamina utilizando o material de partida apropriado.
Preparação de 131 A: 4-Amino-3-flúor-fenol (1.7 g, 96%), RMN 1H (400 MHz1 DMF-d7) δ 8,75 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,38 (s, 5 2H).
Preparação 132
Éster ter-butílico do ácido (2-flúor-4-triisopropilsilanilóxi-fenil)-carbâmico
Uma mistura de 2-flúor-4-triisopropilsilanilóxi-fenilamina (6,2 g, 21,9 mmols) e bicarbonato de di-t-butila (4,65 g, 20,7 mmols) em THF (100 10 mL) é agitada durante a noite a 75°C. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e purificada em sílica (120 g), eluindo com 100% de diclorometano para proporcionar 6,5 g de óleo. O óleo é purificado em sílica (120 g), eluindo com gradiente de diclorometano em heptano (10% a 70%) para proporcionar o composto do título (6,1 g, 73%) como um óleo incolor. MS (ES) m/z 15 383.3.0 (M-1).
Preparação 133
(2-Flúor-6-metil-4-triisopropilsilanilóxi-fenil)-metil-amina
A uma solução de éster ter-butílco do ácido (2-flúor-4-triisopropilsilanilóxi-fenil)-carbâmico (5,64 g, 14,7 mmols) em tetraidrofurano 20 (100 mL) a -78°C é adicionado ter-butil lítio (17,5 mL, 29,8 mL). Depois de uma hora, iodeto de metila (1,83 mL, 29,4 mmols) é adicionado. Ter-butil lítio adicional (17,5 mL, 29,8 mmols) é adicionado seguido por iodeto de metila adicional (1,83 mL, 29,4 mmols). A mistura é então deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente, durante a noite. Cloreto de amônio, a-25 quoso, saturado é adicionado e as camadas são separadas. A camada orgânica é secada (MgSO4) e concentrada para uma mistura de óleo e sólidos. O bruto é particionado entre diclorometano e água. A camada aquosa é extraída com diclorometano (3x). As camadas de diclorometano combinadas são secadas (MgSO4) e concentradas. O resíduo resultante é purificado em 30 120 g de sílica com diclorometano a 100% para proporcionar 3,8g de óleo. O óleo é tratado com HCl 4M em solução de dioxano. Depois de uma hora, a mistura é concentrada e particionada entre acetato de etila e bicarbonato de sódio, aquoso, saturado. A camada aquosa é extraída com acetato de etila (2x). As camadas de acetato de etila combinadas são secadas (MgSO4) e concentradas. O resíduo é purificado em 120 g de sílica com 10% de acetato de etila em heptano (3x) para proporcionar 350 mg (7,6%) do composto do 5 título como um óleo. LC-ES/MS m/e 312,2 (M+1). Preparação 134
Éster metílico do ácido 4-(f2-flúor-6-metil-4-triisopropilsilanilóxi-fenil)-metil-amino)-2-metil-benzóico
Uma mistura de (2-flúor-6-metil-4-triisopropilsilanilóxi-fenil)-metilamina (326 mg, 1,05 mmol) e éster metílico do ácido 4-formil-2-metil-benzóico (320 mg, 1,80 mmol) em 4 mL de ácido acético é agitada por 2,5 horas à temperatura ambiente. Triacetoxiboroiderto de sódio (773 mg, 3,65 mmols) é adicionado e agitado. Depois de a reação ter sido completada, a mistura é concentrada e particionada entre acetato de etila e bicarbonato de sódio, aquoso, saturado. A camada aquosa é extraída com acetato de etila (3x). As camadas de acetato de etila combinadas são secadas (MgSO4) e concentradas. O resíduo é purificado em 40 g de sílica com acetato de etila em gradiente de heptano (10% a 20%) para proporcionar 457 mg (92%) do composto do título como um óleo. MS (ES) m/z 475,3 (M+1).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 4-{[(2-flúor-6-metil-4-triisopropilsilanilóxi-fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzóioco utilizando os materiais de partida apropriados.
Preparação 134A: Éster metílico do ácido 4-[(2-flúor-4-hidróxi-fenilamino)-25 metin-2-metil-benzóico (1,9 g, 93 %), partindo de 4-amino-3-flúor-fenol (900 mg, 7,08 mmol) e éster metílico do ácido 4-formil-2-metil-benzóico (1,23 g, 6,90 mmols), MS (ES) m/z 290,0 (M+1); Preparação 134B: Éster metílico do ácido 4-[(4-hidróxi-fenilamino)-metin-2-metil-benzóico (2,10 g, 80 %), partindo de 4-amino-fenol (1,06 g, 9,71 mmols) e éster metílico do ácido 4-formil-2-metil-benzóico (1,92 g, 10,8 mmols), LC-ES/MS m/e 272,2 (M+1); Preparação 134C: Éster metílico do ácido 4-[{2-cloro-4-hidróxi-fenilamino)-metil1-2-metil-benzóico (420 mg, 41 %), partindo de cloridrato de 4-amino-3-cloro- fenol (665 mg, 3,69 mmols) e éster metílico do ácido 4-formil-2-metil-benzóico (595 mg, 3,34 mmols) para proporcionar o composto do título como um sólido. LC-ES/MS m/e 306,2 (M+1). Preparação 135
Éster metílico do ácido 4-(r(2-flúor-4-hidróxi-6-metil-fenil)-metil-amino1-metil)-2-metil-benzóico
Uma mistura de éster metílico do ácido 4-{[(2-flúoro-6-metil-4-triisopropilsilanilóxi-fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzóico (457 mg, 0,965 mmols) e fluoreto de tetrabutilamônio (2,0 mL de 1M em THF, 2,0 mmols) em THF (10 mL) é agitada a O0C, por 20 minutos e então 2,0 mL de HCI 1M são adicionados e a mistura é concentrada. O resíduo é particionado entre acetato de etila e salmoura. As camadas são separadas e a camada de salmoura é extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas são secadas (MgSO4) e concentradas. O resíduo é purificado em 40 g de sílica com acetato de etila em gradiente de heptano (10% a 70%) para proporcionar 233 mg (76%) do composto do título como um vidro. LC-ES/MS m/e 318,2 (M+1). Preparação 136
Éster metílico do ácido 4-(r(2-flúor-4-hidróxi-fenil)-metil-amino1-metil)-2-metil-20 benzóico
Uma mistura de éster metílico do ácido 4-[(2-fIúor-4-hidróxi-fenilamino)-metil]-2-metil-benzóico (1,89 g, 6,53 mmols) e 2,0 mL de 37% de formaldeído em 20 mL de ácido acético é agitada por 40 minutos. Triacetoxi-boroidreto de sódio (2,80 g, 13,2 mois) é adicionado. Depois de completa, a 25 mistura é concentrada e particionada entre acetato de etila e bicarbonato de sódio, aquoso, saturado. A camada aquosa é extraída com acetato de etila (3x). As camadas de acetato de etila combinadas são secadas (MgSO4) e concentradas. O resíduo é purificado em 120 g de sílica com acetato de etila em gradiente de heptano (10% a 60%) para proporcionar 1,0 g (51%) do composto do título como um sólido branco. LC-ES/MS m/e 304,0 (M+1).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 4-{[(2-flúor-4-hidróxi- fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzóico usando o material de partida apropriado.
Preparação 136A: Éster metílico do ácido 4-([(4-hidróxi-fenil)-metil-amino1-metil)-2-metil-benzóico (120 mg, 52 %), partindo de Éster metílico do ácido 5 4-[(4-hidróxi-fenilamino)-metil]-2-metil-benzóico (220 mg, 0,855 mmol), éster metílico do ácido 4-formil-2-metil-benzóico (1,92 g, 10,8 mmols), e 0,5 mL de 37% de formaldeído, LC-ES/MS m/e 272,2 (M+1); Preparação 136B: Éster metílico do ácido 4-(f(2-cloro-4-hidróxi-fenil)-metil-amino1-metil)-2-metil-benzóico (250 mg, 61 %), partindo de éster metílico do ácido 4-[(2-cloro-4-10 hidróxi-fenilamino)-metil]-2-metil-benzóico (390 mg, 1,28 mmol) e 0,5 mL de 37% formaldeído, LC-ES/MS m/e 320,2 (M+1).
Preparação 137
Ácido 6-bromo-benzo[dlisotiazol-3-carboxílico
O composto do título é preparado essencialmente de acordo com o procedimento do WO 2005/092890. ES/MS m/e 255,0 (M-1).
Preparação 117
Ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzo[d1isotiazol-3-carboxílico
A uma solução degaseificada de ácido 6-bromo-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico (0,42 g, 1,54 mmol), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il-fenol (0,54 g, 2,31 mmols), 2-Dicicloexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1'-bifenila (0,064 g, 0,154 mmols), e fosfato de potássio (0,71 g, 3,1 mmols) em dioxano (8 mL) e água (4 mL) é adicionado Pd(OAc)2 (6,5 ,g, 0,03 mmol). A reação é degaseificada novamente e aquecida para 80°C, por 18 horas. A reação é resfriada para a temperatura 25 ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material é diluído com E-tOAc e HCI 1N. As camadas são separadas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto é diluído com 20 mL de MeOH e 2 mL de H2SO4 e aquecido para refluxo por 2 horas. A reação é concentrada em sílica e purificada usando um gradiente de 20 a 50% de EtOAc em Hexanos para render o composto do título (0,12 g, 26% de rendimento). ES/MS m/e 300,00 (M+1).
Preparação 139
Éster metílico do ácido 6-bromo-1-metil-1H-indol-3-carboxílico Uma mistura de éster metílico do ácido 5-bromo-1H-indol-3-carboxílico (100 mg, 0,394 mmol), carbonato de potássio (163 mg, 1,18 mmol) e DMF é agitada à temperatura ambiente. Iodometano (30 μL, 0,47 mmol) é adicionado. Depois de 1,5 h, mais iodometano (10 μL) é adicionado 5 e a reação é agitada por 30 minutos e diluída com acetato de etila. O fitrado é concentrado sob alto vácuo, diluído com acetato de etila e concentrado para dar 105 mg (99%) do composto do título. MS m/z: 270,0 (M+2).
O seguinte composto é preparado essencialmente de acordo 10 com a preparação do éster metílico do ácido 6-bromo-1-metil-1H-indol-3-carboxílico utilizando o material de partida apropriado. Preparação 139A: Éster metílico do ácido 6-bromo-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico, partindo do éster metílico do ácido 6-bromo-1H-indol-3-carboxílico e brometo de isopropila, RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,02 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33 (d, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 1,55 (d, 6H).
Preparação 140
Éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
Uma mistura de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil (2,36 g, 10,1 mmols), éster metílico do ácido 6-bromo-1H-indol-3-carboxílico (1,8 g, 6,71 mmols), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (300 mg, 0,26 mmol), DMF (27 mL), etanol (13,5 mL) e carbonato de potássio aquoso 2M (13,5 mL) é aquecida para 85°C, por 4 horas. A reação é resfriada para a temperatura ambiente e diluída com água e acidificada com HCI 1 Ν. A solução resultante é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secadas sobre sulfatode magnésio anidro e concentradas. O resíduo é purificado via cromatografia "flash" eluin-do com 25-40% de acetato de etila/heptano para dar 1,73 mg (87%) do composto do título.
O seguinte composto é preparado essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1- metil-1H-indol-3-carboxílico, usando o material de partida apropriado. Preparação 140A: Éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-fenil)-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico, partindo do éster metílico do ácido 6-bromo-1-isopropil-3-carboxílico, ES/MS m/e 324,1 (M+1). 5
Preparação 141
Éster metílico do ácido 2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-3-hidróxi-but-2-enóico
Uma mistura de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 2,6 g, 65 mmols) e DMF (52 mL) é agitada em uma banho de gelo e acetoacetato de metila (6,46 mL, 60 mmols) é adicionado, durante dez minutos, via seringa. 10 A mistura é agitada no banho de gelo por 10 minutos, agitada na temperatura ambiente por 20 minutos, e finalmente canulada por cinco minutos em 2-cloro-5-fluornitrobenzeno, puro, gelado (banho de gelo) (5,00 g, 28,5 mmols). O banho de gelo é removido depois de 40 minutos e a mistura é deixada sob agitação durante a noite, na temperatura ambiente. A mistura é acidificada com HCl 2N, e diluída com água e éter. A camada de éster é secada sobre MgSO4 e concentrada para proporcionar 6,52 g (84%) do composto do título. MS m/e 270,0 (M-1). Preparação 142
Éster metílico do ácido 6-cloro-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
Uma mistura de éster metílico do ácido 2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-3- hidróxi-but-2-enóico (4,66 g, 17,2 mmols), ferro (5,76 g, 103 mmols) e ácido acético glacial (16 mL) é aquecida a 115°C, por 1 h, e deixada resfriar. A mistura reacional é diluída com água e acetato de etila. A camada de acetato de etila é lavada com salmoura e secada sobre MgSO4. A mistura do com-25 posto do título e uma pequena quantidade de impureza é usada na reação a seguir, sem posterior purificação. ES/MS m/e 224,0 (M+1).
Preparação 143
Éster metílico do ácido 6-cloro-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
Uma mistura de éster metílico do ácido 6-cloro-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (2,76 g, 12,3 mois), carbonato de potássio (6,80 g, 49,2 mm-mois), iodometano (1,07 mL, 17,2 mmols) e DMF (36 mL) é agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura é diluída com acetato de etila, lavada duas vezes com água, lavada com salmoura e secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo é triturado em 25 mL de 1:3 de acetato de eti-la:heptano e filtrado para proporcioanr 1,63 g (55%) do produto do título, puro. Material adicional pode ser obtido através de subseqüente trituração do 5 licor-mãe. ES/MS m/e 238,0 (M+1).
Preparação 144
Éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenin-1.2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
Um frasco contendo uma mistura de éster metílico do ácido 6-10 cloro-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico (1,60 g, 6,73 mmols), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (3,15 g, 13,5 mmols), fosfato de potássio tri-básico aquoso (1,27 M, 9,0 mL, 11 mmols), tricicloexilfosfina (53 mg, 0,19 mmol) e tris(dibenzilideno)dipaládio(0) (73 mg, 0,080 mmol) e dioxano (22 mL) é evacuado e preenchido com nitrogênio várias vezes. A mistura reacional é aquecida para 100°C, por 18 horas. A mistura é deixada resfriar e é filtrada através de Celite® e lavagem com acetato de etila. O filtrado é concentrado e particionado com HCI 1N e acetato de etila. A camada de acetato de etila é lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo é triturado em THF-heptano para proporcionar 1,83 g (88%) do composto do título como um sólido branco. MS m/e 310,0 (M+1).
Preparação 145
2- e 3-Acetil-6-bromobenzotiofeno
A uma solução de bromobenzotiofeno (20 g, 93,8 mmols) e cloreto de acetila (8,84 g, 112,6 mmols) em 1,2-dicloroetano (120 mL) é adicionado, gota-a-gota, à temperatura ambiente, tetracloreto de estanho (1M em diclorometano, 112,6 mmols, 112,6 mL) sob nitrogênio. Depois de completada a adição, a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é vertida em um banho de gelo/água e extraída com diclorometano. A fase orgânica é lavada com NaHCO3 saturado, água e salmoura, secada sobre MgSO4 e evaporada. O resíduo bruto é purificado via cro-matografia "flash" em sílica-gel, eluindo com hexano/EtOAc 6:1 como mistura eluente. O composto do título (12 g, 50%) é obtido como uma mistura 7:3 dos dois isômeros: 3-acetil-6-bromoenzotiofeno e 2-acetil-6-bromobenzotiofeno.
ES/MS m/e 256 (M+2). Preparação 146
Ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico e Ácido 6-bromobenzotiofeno-2-5 carboxílico
A uma solução, a O0C1 de hidróxido de sódio (13,64 g, 341 mmols) em água (94 mL) é lentamente adicionado bromo (21,92 g, 137,18 mmols). A mistura reacional é agitada a O0C1 por 15 minutos. À mistura rea-cional é adicionada, gota-a-gota, uma solução da mistura de 3-acetil-6-10 bromobenzotiofeno e 2-acetil-6-bromobenzotiofeno (10,00 g, 39,19 mmols) em dioxano (75 mL). A mistura reacional é agitada, à temperatura ambiente, por 2 horas. Depois de 2 horas, 50 mL de uma solução de NaHSO3 (40%) são adicionados, seguido por mL de HCI para dar um sólido laranja. O sólido é filtrado, e lavado com água, seguido por hexanos para dar 7 g (70%) 15 da mistura de ambos os ácidos: Ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico e Ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico em uma razão de 7:3. ES/MS m/e 258 (M+2).
Preparação 147
Éster metílico do ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico e Éster metílico do ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico
Uma solução da mistura de Ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico e Ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico (6,5 g, 25,58 mmols) e ácido sulfúrico (4,65 g, 47,43 mmols) em MeOH (100 mL) é aquecida para 65°C, durante a noite. Um sólido marrom claro é visualizado.
A solução é resfriada para a temperatura ambiente e o sólido formado é filtrado e lavado com MeOH para dar 5,6 g (83%) da mistura de: Éster metílico do ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico e Éster metílico do ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico em uma razão de 7:3. ES/MS m/e 272 (M+2).
Preparação 148
Éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenin-benzofbltiofeno-3-carboxílico: composto com éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)- benzorbltiofeno-2-carboxílico
O composto do título é preparado essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico, utilizando uma mistura 7:3 de éster metílico do ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico e éster metílico do ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
ES/MS m/e 297,0 (M-1). Preparação 149
Éster metílico do ácido 2-isopropóxi-4-metil-benzóico
Azodicarboxilato de diisopropila (8,7 ml_, 44 mmols) é adicionado 10 a uma solução agitada de 2-hidróxi-4-metilbenzoato de metila (4,85 g, 29,2 mois), isopropanol (3,3 mL, 44 mmols), trifenilfosfeno (11,5 g, 43,8 mmols) e THF (50 mL), à temperatura ambiente. A reação exotérmica é resfriada em um banho de gelo e é deixada sob agitação durante a noite, à temperatura ambiente. A mistura é diluída com acetato de etila e água, e a fase orgânica 15 é lavada com salmoura e secada sobre MgSO4. O resíduo bruto é purificado via cromatografia "flash" (20 a 40% de EtOAc/heptano) para produzir o composto do título (4,95 g, 81%) como um óleo. ES/MS m/e 209,3 (M+1).
Preparação 117
Éster metílico do ácido 4-bromometil-2-isopropóxi-benzóico
Uma mistura de éster metílico do ácido 2-isopropóxi-4-metil-benzóico (1,00 g, 4,8 mmols), N-bromossuccinimida (0,940 g, 5,28 mmols), 2,2'-azo-bis-isobutironitrila (50 mg, 0,30 mmol) e tetracloreto de carbono (20 mL) é agitada sob uma lâmpada clara por 3 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é purificado via cromatografia "flash" (0 a 50% de EtOAc-heptano) para proporcionar o composto do título (0,85 g, 62%) como um óleo amarelo. ES/MS m/e 288,7 (M+1).
O seguinte composto é preparado essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido bromometil-2-isopropóxi-benzóico usando o material de partida apropriado.
Preparação 150A: Éster metílico do ácido 4-bromometil-2-metóxi-benzóico. partindo do éster metílico do ácido isopropóxi-4-metil-benzóico e metanol. MS m/z: 261,0 (M+2). Preparação 151
Éster ter-butílico do ácido (4-hidróxi-2-metil-fenil)-carbâmico
Dicarbonato de di-ter-butila (21,3 g, 97,4 mmols) é adicionado a uma solução de 4-amino-m-cresol (10,0 g, 81,2 mmols), trietilamina (13,6 5 mL, 97,4 mmols) e cloreto de metileno (150 ml_) à temperatura ambiente e o conteúdo é agitado por 2 horas. A mistura é lavada com ácido cítrico aquoso saturado e salmoura, e é secada sobre sulfato de sódio anidro. O produto bruto é purificado via cromatografia "flash" (20 a 40% de EtOAc/heptano) para produzir o composto do título (5,9 g, 33%) como um sólido branco. 10 ES/MS m/e 222,0 (M-1).
Preparação 152
Éster ter-butílico do ácido (4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-carbâmico
Tri-n-butil-fosfina (1,9 mL, 7,5 mmols) e dipiperidida de ácido azodicarboxílico (1,90 g, 7,54 mmols) são adicionados a uma mistura de [4-ciclopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol (1,50 g, 5,03 mmols), éster ter-butílico do ácido (4-hidróxi-2-metil-fenil)-carbâmico (1,35 g, 6,03 mmols) e tolueno à temperatura ambiente. Depois de 1 h, mais tri-n-butilfosfina (0,6 mL) é adicionada e a mistura é agitada por 2 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é purificado via cromatografia "flash" (20 a 50% de EtOAc/heptano) para dar o composto do título (1,92 g, 76%). LC-ES/MS m/e 504,2 (M+1).
Preparação 153
Éster ter-butílico do ácido (4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluormetóxifenil)-2H-pirazol- 3-ilmetóxi1-2-metil-fenil}-metil-carbâmico
Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 183 mg, 4,58 mmols) é adicionado a uma solução de éster ter-butílico do ácido [4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-carbâmico (1,92 g, 3,81 mmols) e DMF (15 mL) em um banho de gelo. A mistura é agitada por 30 minutos e iodometano (0,36 mL, 5,7 mmols) é adicionado. O banho é removido e a mistura é agitada por 1 hora e finalizada com uma mistura de gelo e cloreto de amônio. A mistura é diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica é lavada com salmoura e secada sobre MgS04 para proporcionar 1,94 g (98%) do composto do título como um óleo. LC-ES/MS m/e 518,2 (M+1).
Preparação 154
(4-[Ciclopropil-2-(2-trifluormrtoxi-fenil))-2Η-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil)-metil-amina
ter-butílico do ácido {4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-carbâmico (1,92 g, 3,71 mmols) em cloreto de metileno (40 mL), à temperatura ambiente. Depois de 2 horas de agitação, a mistura é concentrada e trabalhada com acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas orgânicas são lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio para proporcionar 1,50 g (97%) do composto do título como um óleo. MS m/e 418,0 (M+1).
Preparação 155
Éster metílico do ácido 4-formil-3-formilamino-benzóico
metanol (50 mL)eé resfriado para -78°C. Ozônio é aí borbulhado até que o material de partida seja inteiramente consumido. Sulfeto de dimetila (4,0 mL) 20 e clorofórmio (25 mL) são adicionados e a mistura recional é agitada durante a noite, à temperatura ambiente.
Os solventes são removidos sob vácuo e o produto bruto é recristalizado de clorofórmio para dar o produto puro (0,57 g, 48%).
EXEMPLOS 25 Exemplo 1
HCl/dioxano (4N, 3,7 mL) é adicionado a uma solução de éster
lndol-6-carboxilato de metila (1,0 g, 5,7 mmols) é dissolvido em
Etapa A
Éster metílico do ácido 3-[2-(4-[4-isopropil-2-(2-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol- 3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-vinil)-benzóico
A uma suspensão de éster metílico do ácido 3-[2-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-vinil]-benzóico (107 mg, 0,4 mmol) e carbonato de potássio (138 mg, 1 mmol) em CH3CN (4 mL) é adicionado 5-bromometil-4-isopropil-1-(2-triflormetil-fenil)-1H-pirazol em CH3CN (4 mL, aproximadamente 0,1 mmol/mL). A mistura reacional é agitada a 80°C por 5 horas e filtrada através de chumaço de Celite®, eluindo com EtOAc. O filtrado combinado é concentrado e purificado por cromatografia em coluna (0 a 20% de EtOAc em hexanos) para dar o produto desejado, 136 mg (64%).
LC-ES/MS m/e 535 (M+1).
Etapa B
Ácido 3-(2-(4-[4-isopropil-2-(2-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-vinil)-benzóico
A uma solução de éster metílico do ácido 3-(2-{4-[4-isopropil-2-(2-trifluormetol-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-vinil)-benzóico (136 mg, 0,25 mmol) em 1,4-dioxano (7 mL) é adicionado LiOH 2N/H20 (3 mL). A mistura reacional é agitada, a 50°C, durante a noite. O solvente é evaporado e o resíduo é particionado entre EtOAc e HCl 1N. As camadas são separadas e a fase orgânica é lavada com água e concentrada para dar o composto do título (129 mg, 97%). LC-ES-MS m/e 521 (M+1).
Os compostos listados na tabela 1 são preparados essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 3-(2-{4-[4-isopropil-2-(2-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-vinil)-benzóico, usando o material de partida apropriado.
TABELA 1
<table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> Exemplo 18
Etapa A
Éster etílico do ácido 3-(4'-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2'-metil-bifenil-4-il)-acrílico
A uma mistura de (108 mg, 0,403 mmoi) de éster metílico do á-cido 3-(4'-hidróxi-2'-metil-bifenil-4-il)-acrílico, [2-(2,6-fenil)-4-isorpopil-2H-pirazol-3-il]-metanol (126 mg, 0,443 mmol) e tolueno (2,1 mL) é adicionada 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (112 mg, 0,443 mmoL) seguida por tri-n-butilfosfina (109 μL, 0,443 mol). A reação é mantida, durante a noite, à temperatura ambiente. A mistura reacional é diluída com hexano e o sólido é filtrado. O filtrado concentrado é purificado via cromatografia "flash", eluindo com 15% de acetato de etila/heptano para dar 183 mg (85%) do éster.
Etapa B
Ácido 3-{4'-[2-(2.6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2'-metil-bifenil-4-il)-acrílico
Uma mistura de éster metílico do ácido 3-{4'-{2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2'-metil-bifenil-4-il}-acrílico (510 mg, 0,920 mmol), hidróxido de sódio 1N (928 μL, 4,64 mmols), metanol (15 mL) e THF (12 mL) é agitada, durante a noite, à temperatura ambiente. A porção aquosa remanescente é lavada com éter e a camada de éter é descartada. A camada aquosa é acidificada com HCI 1N e extraída com éter. As camadas de éter combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio anidro, e concentradas. O resíduo é purificado usando croma-25 tografia "flash" com 5% de MeOH/CH2CI2 e triturado em éter-hexano para dar 146 mg (30%) do composto do título. ES/MS m/e (35CI) 521,3 (M+1).
Os compostos listados na tabela 2 são preparados essencial- mente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 3-{4'-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2'-metil-bifenil-4-il}-acrílico u-sando o material de partida apropriado.
TABELA 2
<table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> xada, sob agitação, à temperatura ambiente, por 2 horas e é finalizada com água (5 mL). A mistura é concentrada e extraída duaz vezes com acetato de etila (30 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, concentradas sob pressão reduzida, e purificadas via cromatogra-5 fia "flash", eluindo com hexanos/acetato de etila (60:40) para produzir o éter metílico intermediário (0,125 g, 52%). Etapa B
A uma solução do éster metílico intermediário da Etapa A (122 mg, 0,210 mmol) em 2,0 mL de THF e 1,0 mL de MeOH é adicionado hidró-xido de sódio (2,0 mL, 2,OM em água). A mistura reacional é deixada sob agitação a 60°C, por 2 horas. A mistura reacional é neutralizada com HCl (2,0 mL, 2,OM em água) e o solvente orgânico é removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante é extraído duas vezes com acetato de etila (10 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e são concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (0,110 g, 92%). ES/MS m/e (35CI) 566,3 (M+1).
Exemplo 89
Ácido 4-[((4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-metil-amino)-metill-2-metil-benzóico
O composto do título é preparado essencialmente de acordo com a preparação do ácido 2-[2-({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-etil]-5-metil-benzóico, usando o material de partida apropriado. LC-ES/MS m/e 552,0 (M+1), 550,0 (M-1). Os compostos listados na tabela 3 são preparados essencialmente de acordo com a preparação do ácido 2-[2-({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-etil]-5-metil-benzóico, usando o material de partida apropriado. TABELA 3
<table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table>
Exemplo 122
<formula>formula see original document page 114</formula>
Etapa A
Éster metílico do ácido 3-[((6-r4-isoproDil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-piridin-3-il)-metil-amino)-metin-benzóico
A uma solução, na temperatura ambiente, de 6-[4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-piridin-3-ilamina (100mg, 0,246 mmol) em MeOH (3 mL) é adicionado éster metílico do ácido 3-formil-benzóico (40 mg, 0,246 mmol). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente, por 10 minutos. Decaborano (12 mg, 0,0738 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente. Depois de 2 horas,formaldeído (2,0 mL, 37% em água) é adicionado e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Decaborano (12 mg, 0,0738 mmol) é adicionado e a reação é agitada à temperatura ambiente. Depois de 2 horas, a mistura reacional é concentrada e o resíduo é cromatografado (SiO2 40 g, 0% a 20% de EtOAc/Hex) para render o composto do título (97 mg, 69%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 7,91-7,88 (m, 1H), 7,81 (dt, 1H, J=4,6, 2,5 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,59-7,50 (m, 4H), 7,48-7,41 (m, 3H), 6,39 (d, 1H, J=7,9 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,03 (sept, 1H, J=6,6 Hz), 2,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,18 (d, 6H, J=6,6 Hz).
Etapa B
15 Ácido 3-r((6-r4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-piridin-3-il)-metil-amino)-metin-benzóico
A uma solução, na temperatura ambiente, de Éster metílico do ácido 3-[({6-[4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-benzóico (106 mg, 0,186 mmol) em dioxano (2 mL) é adicionada uma solução de hidróxido de lítio (279 μl, 0,558 mmol, 2,ON em á-gua). A mistura reacional é aquecida para 50°C. A reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é particionado entre Et2O e água. O pH da camada aquosa é ajustado para aproximadamente 7 e é extraída com uma segunda porção de Et2O. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas para render o composto do título (99 mg, 96%). ES/MS m/e 553,3 (M+1). Os compostos listados na tabela 4 são preparados de acordo com a preparação do ácido 3-[({6-[4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-benzóico, usando o material de partida apropriado. TABELA 4
<table>table see original document page 116</column></row><table>
Exemplo 128
Etapa A
Éster metílico do ácido 3-(1-(4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-etilsulfanil)-benzóico
A uma solução, na temperatura ambiente, de 1-{4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-lmetóxi]-2-metil-fenil}-etanol (75 mg, 1,78 mmol) em tolueno são adicionados Éster metílico do ácido 3-mercapto-benzóico (299 mg, 1,78 mmmol) e tri-N-fosfina (668 μl, 2,68 mmols). A mistura reacional é resfriada para 0°C. 1,1'-(Azocarbonil)-dipiperidina (676 mg, 2,68 mmols) é adicionado é a mistura reacional é aquecida para a tempera- tura ambiente, durante a noite. A mistura recional é concentrada e o resíduo é cromatografado (40 g de SiO2, 0% a 30% de EtOAc/Hexanos) para render o composto do título (541 mg, 54%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00-7,98 (m, 1H), 7,99 (t, 1H, J=1,8 Hz), 7,87 (dt, 1H, J=4,6, 2,5 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 3H), 7,32-7,22 (m, 3H), 6,61-6,54 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,53 (q, 1H, J=7,0 Hz), 3,90 (s, 3H), 2,99 (sept, 1H, J=6,6 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,56 (d, 3H, J=6,9 Hz), 1,30 (d, 6H, J=6,6 Hz). Etapa B
Ácido 4-(1-{4-{2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxil-2-metil-fenil)-etilsulfanil)-benzóico
A uma solução, na temperatura ambiente, de éster metílico do ácido 3-(1-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-etilsulfanil)-benzóco (10 mg, 0,0176 mmol) em dioxano (2 mL) é adicionada uma solução de hidróxido de lítio (26 μL, 0,052 mmol, 2,ON em água). A mistura reacional é aquecida para 50°C. A mistura reacional é concentrada e o resíduo é particionado entre Et2O e água. O pH da camada a-quosa é ajustada para aproximdamente 4 e é extraída com uma segunda porção de Et2O. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas (MgSO4)1 filtradas e concentradas para render o composto do título (10 mg, quant.). ES/MS m/e (35Cl) 556,3 (M+1).
Exemplo 129
Ácido 2-(2-(4-í2-(2.6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-propóxi)-benzóico
O composto do título é preparado essencialmente de acordo com a preparação do Ácido 4-(1-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-etilsulfanil)-benzóico usando o material de partida apropriadao. Racemato LC/MS <ES+): 553,0, Isômero 1 LC/MS (ES+): 553,0, Isômero 2 LC/MS (ES+): 553,0.
Os compostos listados na tabela são preparados essencialmente de acordo com a preparação do Ácido 4-(1-{4-{2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-etilsulfanil)-benzóico, usando o material de partida apropriado.
TABELA 5
<table>table see original document page 118</column></row><table> 1 Quando presentes, enantiômeros individuais são isolados da mistura ra-cêmica via cromatografia quiral. O isômero 1 elui da coluna primeiro e o isômero 2 elui da coluna em segundo.
<table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table> <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table>
Example 181
<formula>formula see original document page 123</formula>
Trifluoracetato de í2-(6-carbóxi-indol-1 -il)-etin-(4-f2-(2,6-dicloro-fenil)-4- isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-metil-amônio
Etapa A
A uma suspensão, a O0C, de hidreto de sódio (10 mg, 0,235 mmol, 60% de dispersão em óleo) em DMF (22 mL) é adicionada uma solução de éster metílico do ácido 1 H-indol-2-carbxílico (34 mg, 0,195 mmol) em DMF (2 mL), gota-a-gota. A reação é aquecida para a temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação é resfriada para O0C e uma solução de (2-Bromo-etil)-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amina (80 mg, 0,156 mmol) em DMF (2 mL) é adicionada, gota-a-gota. A reação é aquecida para a temperatura ambiente e é agitada durante a noite. A mistura reacional é finalizada com cloreto de amônio aquoso saturado e é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é particionado entre Et2O e água. A camada aquosa é extraída com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para render uma mistura de produtos de éster e ácido carboxílico (83 mg, 88%).
Etapa B A uma solução, na temperatura ambiente, do ester metílico da Etapa A (83 mg, 0,137 mmol) em MeOH/água (1/1 mL) é adicionado hidróxido de potássio (231 mg, 4,11 mmols). A mistura reacional é aquecida para 80°C, durante a noite. A mistura reacional é concentrada e o resíduo é particionado entre Et2O e água. O pH da camada aquosa é ajustado para 6-7. A camada aquosa é extraída com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas (MgS04), filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado via HPLC de fase reversa (C18 OBD 19x 100 mm, 30 a 70% de ACN/água (TFA a 0,1%) a 20 mUmin) para render o composto do título. ES/MS m/e (37Cl) 593,0 (M+1).
Os compostos listados na tabela 6 são preparados essencialmente de acordo com a preparação do Triflúor-acetato de [2-(6-carbóxi-indol-1-il)-etil]-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amônio, usando o material de partida apropriado.
TABELA 6
<table>table see original document page 124</column></row><table> Example 188
<formula>formula see original document page 125</formula>
Etapa A
Éster metílico do ácido |4-r({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxil-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil1-fenil)-acético
A uma solução, na temperatura ambiente, de {4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amina (82 mg, 0,204 mmol) em acetonitrila (3 mL) são adicionados éster metílico do ácido (4-bromometil-fenil)-acético (52 mg, 0,214 mmol) e carbonato de césio (133 mg, 0,408 mmol). A mistura reacional é aquecida para 80°C, durante a noite. A mistura reacional é concentrada, sob pressão reduzida. O resíduo croma-tografado (40 g de SiO2, 0% a 20% de EtOAc/Hex). HPLC fase reversa (C18 OBD 19x 100 mm, 30 a 70% de ACN/água (TFA a 0,1%) a 20 mUmin) é empregada para remover aproximadamente 10% de amina de partida presente para render o composto do título (78 mg, 68%).
LC-ES/MS m/e 566,3 15 (M+1), 95%. Etapa B
Ácido (4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-metil-amino)-metillfenil|-acético
A uma solução, na temperatura ambiente, de Éster metileno do 20 ácido {4-[({4-[2-(2,6-diclorofenil-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-fenil}-acético (81 mg, 0,143 mmol) em dioxano (2 mL) é adicionada uma solução de hidróxido de lítio (215 μL, 0,429 mmol, 2,ON em água). A mistura reacional é aquecida para 50°C. A reação é concentrada e o resíduo é particionado entre Et2O e água. O pH da camada aquosa é ajustada para aproximadamente 7 e a camada aquosa é extraída com uma segunda porção de Et2O. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas para render o composto do título (75 mg, 95%). ES/MS m/e (35Cl) 552,0 (M+1).
Exemplo 189
Acido 4-f({4-r2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-Dirazol-3-ilmetóxn-2-metil-fenil)-metil-amino)-metill-2-metóxi-benzóico
O composto do título é preparado essencialmente de acordo com a preparação do ácido {4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-fenil}-acético, usando o material de partida apropriado.
LC-ES/MS m/e 568,0 (M+1), 566,0 (M-1).
Exemplo 190
Acido 4-r((4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-metil-amino)-metill-naftaleno-1-carboxílico
O composto do título foi preparado essencialmente de acordo com a preparação do ácido {4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-fenil}-acético usiando o material de partida apropriado.
LC-ES/MS m/e 588,3 (M+1), 586,0 (M-1)
Os compostos listados na tabela 7 são preparados essencialmente de acordo com a preparação do ácido {4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-fenil}-acético, usando o material de partida apropriado.
TABELA 7
<table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 127</column></row><table> <table>table see original document page 128</column></row><table> Etapa A
Éster metílico do ácido 3-(1-(4-[2-(2,-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-Dirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-1-metil-etilsulfanil)-benzóico
A uma solução, na temperatura ambiente, de 2-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propan-2-ol (100 mg, 0,230 mmol) em DCE (1 mL) é adicionado iodeto de zinco (37 mg, 0,115 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente, por 10 minutos. Uma solução de 4-mercaptobenzoato de metila (38 mg, 0,225 mmol) em DCE (1 mL) é adicionada e a reação é agitada durante a noite, à temperatura ambi-10 ente. A reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é cromato-grafado (40 g de SiO2, 0% a 30% de EtOAc/Hex) para render o composto do título (84 mg, 63%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,03 (d, 2H, J=7,5 Hz), 6,89 (d, 15 1H, J=8,8 Hz), 6,61 (s, 1H), 6,41 (d, 1H, J=8,5 Hz), 4,81 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,02 (sept, 1H, J=6,6 Hz), 2,73 (s, 3H), 1,70 (s, 6H), 1,32 (d, 6H, J=6,6 Hz).
Etapa B
Ácido 3-( 1 -(4-[2-(2,6-dicloro-fenin-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxn-2-metil-fenil)-1-metil-etilsulfanil)-benzóico
A uma solução, na temperatura ambiente, do Éster metílico do ácido 3-(1-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-1-metil-etilsulfanil)-benzóico (91 mg, 0,156 mmol) em dioxano (2 mL) é adicionada uma solução de hidróxido de lítio (234 μί, 0,468 mmol, 2,ON em água). A mistura reacional é aquecida para 50°C. A mistura reacional é con-25 centrada e o resíduo é particionado entre Et2O e água. O pH da camada a-quosa é ajustada para aproximadamente 4 e é extraída com uma segunda porção de Et2O. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas (MgSO4)1 filtradas, e concentradas para render o composto do título (84 mg, 95%). ES/MS m/e (35CI) 569,0 (M+1).
Os compostos listados na tabela 8 são preparados de acordo com a preparação do Ácido 3-(1-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-1-metil-etilsulfanil)-benzóico, usando o mate- rial de partida apropriado.
TABELA 8
<table>table see original document page 130</column></row><table>
Exemplo 217
<formula>formula see original document page 130</formula>
Ácido 3-((4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2Η-pirazol-3-ilmetoxi-2-metil-fenilamino)-metil)-benzóico
A uma solução, a 0°C, de Ester metílico do ácido 3-[(ter- butoxicarbonil-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi3-2-metil-fenil}-amino)-metil]-benzóico (797 mg, 1,24 mmol) em dioxano (10 mL) é adicionado ácido clorídrico (3,12 mL, 12,40 mmols, 4M em dioxano), gota-a-gota. A reação é aquecida à temperatura ambiente e é agitada durante a 5 noite. A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é particionado entre EtOAc e HaHCO3 aquoso, saturado. A camada aquosa é extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (MgS04), filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado (120 g de SiO2, 0% a 30% de EtOAc/Hex) para 10 render o composto do título (603 mg, 90%). ES/MS m/e (35Cl) 524,0 (M+1).
Exemplo 218
<formula>formula see original document page 131</formula>
Ácido 4'-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2'-metil-bifenil-4-carboxílico descrito para a prepração do composto de Ácido 3-({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenilamino}-metil)-benzóico, usando o material de partida apropriado.
LC-MS: 495 (M+1)
Exemplo 219
Ácido (4-/-)-1-(3-l4-f2-(2.6-dicloro-fenin-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-butil)-1H-pirrol-2-carboxílico
O composto do título é preparado essencialmente conforme
Etapa A
A uma solução de pirrol-2-carboxilato de metila em dimetilfor- mamida (3 mL) é adicionado carbonato de césio (0,118 g, 0,366 mmol) seguido por éster 3-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-butílico do ácido (+/-)-3-nitro-benzenossulfônico (0,116 g, 0,183 mmol). A mistura reacional é aquecida para 75°C, durante a noite. A reação é finalizada com água seguida por HCI 1N. A solução resultante é extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre suflato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado via cromatografia "flash", eluindo com 0 a 3% de acetato de etila:tolueno para dar o éster metílico.
Etapa B
A uma solução do éster metílico da Etapa A (12 mg, 1 equiv.) em metanol é adicionado NaOH 1N (0,11 mL, 5 equiv.). A reação é aquecida para refluxo por 3 horas. A reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em água. HCI 1N é adicionado e o produto precipitado é isolado via filtração, (7 mg, 58%); ES/MS m/e: 539,8 (M+0), 541,8 (M+2). Exemplo 20
Ácido 3-butóxi-4'-f2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Etapa A
Uma solução de 3-butóxi-4'-hidróxi-2'-metil-bifenil-4-carbaldeído (0,198 g, 0,696 mmol) e 5-bromometil-4-isopropil-1-(2,6-dicloro-fenil)-1H-pirazol (0,242 g, 0,696 mmol) em DMF (2,0 mL) é tratada com K2CO3 (0,192 g, 1,39 mmol). A mistura é agitada a 70°C, por 2 horas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente e finalizada com água (10 mL). A mistura é extraída com acetato de etila (20 mL χ 2), e as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O re- síduo é purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com 20% de acetato de etila em hexanos para dar 3-butóxi-4'-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2'-metil-bifenil-4-carbaldeído (0,125 g, 33%). ES/MS m/e 551,0; 553,0 (M+1).
Etapa B
Uma solução de 3-butóxi-4'-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2'-metil-bifenil-4-carbaldeído (0,125 g, 0,227 mmol) em t-BuOH (2,0 mL) e 2-metil-2-buteno (1,0 mL) a 0°C é tratada com uma solução de NaClO2 (205 mg, 2,27 mmols) e NaH2PO4-H2O (313 mg, 2,27 mmols) em 10 água (2,0 mL). A mistura é agitada, a 0°C, por 60 minutos. A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado usando cromatografia em sílica-gel, eluindo com 50% a 100% de acetato de etila em hexanos para dar o composto do título (0,120 g, 93%). ES/MS m/e 566,8; 568,7 (M+1). 15 Exemplo 221
Ácido 6-(4-f°[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxil-2-metil-fenil)-2-metil-benzofuran-3-carboxílico
Etapa A
Uma solução de 4-bromo-3-metil-fenol (135 mg, 0,723 mmol) e 5-bromometil-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-pirazol (210 mg, 0,603 mmol) em dimetilformamida (1,0mL) é tratada com carbonato de potássio (84 mg, 0,603 mmol). A mistura reacional é aquecida a 80°C, por 60 minutos e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura é carregada diretamente sobre uma coluna de sílica-gel e purificada com 25% de EtOAc/Hexanos para proporcionar 5-(4-bromo-3-metil-fenoximetil)-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1 H-pirazol (0,258 g, 94%). ES/MS m/e (M+1) 454,8.
Etapa B Uma solução de éster metílico do ácido 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzofuran-3-carboxílico (162 mg, 0,512 mmol) e 5-(4-bromo-3-metil-fenoximetil)-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1 H-pirazol (256 mg, 0,563 mmol) em tolueno (5 mL) é evacuada e preenchida 5 com N2 três vezes. Pd(OAc)2 (11,5 mg, 0,051 mmol), 2-dicicloexilfosfino-2,6-dimetóxi-1,1 '-bifenila (42 mg, 0,102 mmol), e fosfato de potássio (N-hidrato, tribásico, 218 mg, 1,02 mmol) em 0,5 mL de água são adicionados. A mistura resultante é evacuada e preenchida com N2 três vezes. A mistura é agitada a 110°C, por 16 horas, e resfriada à temperatura ambiente. A mistura é filtrada através de um chumaço de Celite®, e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel com 25% de EtO-Ac/Hexanos para proporcionar o produto de éster metílico do ácido 6-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-2-metil-benzofuran-3-carboxílico (89 mg, 31%). ES/MS m/e 564,8 (M+1). 15 EtapaC
O composto do título é preparado por hidrólise a partir do éster de acordo com a preparação do Ácido 3-(2-{4-[4-isopropil-2-(2-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-vinil)-benzóico (Exemplo 1), usando o material de partida apropriado. 20 LC-MS: 550,8; 548,8 (M+1).
Exemplo 222
<formula>formula see original document page 134</formula>
Ácido (6-(4-f2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-metil-fenil)-benzoíb1tiofen-3-il)-acético
Etapa A
Uma solução de éster etílico do ácido [6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-3-il]-acético (267 mg, 0,770 mmol) e 5-(4-bromo-3-metil-fenoximetil)-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-pirazol (280 mg, 0,616 mmol) em tolueno (10 mL) é evacuada e preenchida com N2, três vezes. Pd(OAc)2 (5,5 mg, 0,024 mmol), 2-dicicloexilfosfino-2,6-dimetóxi-1,1 '-bifenila (20 mg, 0,049 mmol), e fosfato de potássio, tribásico, N-hidratado (262 mg, 1,23 mmol) são adicionados. A mistura é agitada a 100°C, por 15 horas. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente, e o resíduo é purificado por cromatografia "flash" (eluído com 25% de EtOAc/Hexanos) e as frações apropriadas são concentradas. O material é secado sob vácuo para produzir éster etílico do ácido (6-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofen-3-il)-acético (43 mg, 12% de rendimento).
ES/MS m/e 592,8; 594,8 (M+1).
4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofen-3-il)acético (43 mg; 0,072 mmols) em tetraidrofurano (1,0 mL) e metanol (1,0 mL) é tratada com hidróxido de sódio (1,0 mL; 1,0N). A mistura é agitada à temperatura ambiente, por duas horas, e finalizada com HCI (1,0 mL, 1,0M). A mistura é extraída com EtOAc (10 mL χ 2). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia "flash" (eluindo com 30 a 100% de EtOAc/Hexanos) e 20 as frações apropriadas são concentradas. O material é secado sob vácuo para produzir o composto do título (28 mg, 68%). ES/MS m/e 564,8; 566,8 (M+1); 562,8; 564,8 (M-1).
Exemplo 223
<formula>formula see original document page 135</formula>
Ácido 4-[((4-f4-ciclopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenih-2H-pirazol-3-ilmetóxi1-2-25 metil-fenil)-metil-amino)-metill-2-metóxi-benzóico
Etapa B
Uma solução de éster etílico do ácido (6-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-
Etapa A
Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 30 mg, 0,75 mmol) é adicionado a uma solução de {4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fennil}-metil-amina (0,31 g, 0,75 mmol) e éster me-tílico do ácido 4-bromometil-2-metóxi-benzóico (0,320 g, 1,23 mmol) em DMF (3 mL), à temperatura ambiente. A reação é aquecida para 40°C, por 2 horas. A mistura é diluída com água e é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secadas sobre MgSO4. O resíduo bruto é purificado via cromatografia radial (placa de 2 mm, 20 a 40 de THF-heptano para produzir o éster metílico do ácido 4-{({4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-metóxi-benzóico (303 mg, 68%).
ES/MS m/e 596,0 (M+1). Etapa B
Uma mistura de éster metílico do ácido 4-[({4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-15 benzóico (0,30 g, 0,51 mmol), hidróxido de sódio (5N, 0,5 mL), THF (3 mL) e metanol (3 mL) é aquecida para refluxo por 1 hora. A reação é resfriada e acidificada com HCl 5 N, então diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secadas sobre MgSO4 para dar o composto do título (285 mg, 97%) como uma espuma de cor branca esmaecida.
LC-ES/MS m/e 582,0 (M+1).
Exemplo 224
<formula>formula see original document page 136</formula>
Ácido 4-[((4-í4-ciclopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxil-2- metil-fenil)-metil-amino)-metil]-2-isopropóxi-benzóico
Etapa A
De um modo similar à preparação do éster metílico do ácido 4-[({4-[4-ciclorpopil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-metóxi-benzóico, utilizando {4-{4-ciclopropil-2-(2- trifiuormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-itmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amina e éster metílico do ácido 4-bromometil-2-isopropóxi-benzóico, é preparado o éster metílico do ácido 4-[({4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-isopropóxi-benzóico.
ES/MS m/e 5 624,0 (M+1).
Etapa B
De um modo similar à preapração do ácido 4-[({4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-isopropóxi-benzóico, utilizando éster metílico do ácido 4-[({4-[4-ciclopropil-2-(2-trfluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-isopropóxi-benzóico.
LC-ES/MS m/e 610,2 (M+1).

Claims (24)

1. Composto de fórmula p é 0 ou 1 ou 2; X1 é C ou N e X2 é C or N; com a condição que ambos X1 and X2 não sejam N; R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, halo, -SC1-C6 alquila, e -S-C1-C3haloalquila; cada R3 é, independentemente, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, e halo; R4a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C4-C8 cicloalquila, C4-C8 alquilcicloalquila, C1-C6 alcóxi, e CrC8 haloalcóxi; R4b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, C4-C8 alquilcicloalquila, C1-C6 alcóxi, e C1-C6 haloalcóxi; R5 e R5a são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, e C1-C3alquila; R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, halo, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, NO2, C3-C8 cicloalquila, e C4-C8 alquilcicloalquila; Li é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, C1-C6 alquila, CRa=CRb, etinila, C1-C5 alquileno, C1-C5 alquil-S-, C1-C5 alquil-O-, N(Rc)-C1-C5 alquila, e -C1-C5 alquil-N(Rc)-, em que Ra e Rb são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C3alquila; e Rc é, independentemente, selecionado do grupo que consiste em H, C1-C5 alquila, C1-C3 alquilfenila e C4-C8 alquilcicloalquila; Ar1 é selecionado do grupo que consiste em indolila, tienila, ben-zotienila, naftila, fenila, piridinila, pirazolila, oxazolila, benzoisoxazoila, ben-zofuranila, pirrolila, tiazolila, benzoisotiazolila, indazolila, e furanila, cada um opcionalmente substituído com um ou dois grupos independenetemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalqui-la, halo, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, CrC6 alcóxi, -O-C1-C2 alquilfenila, N(Rc)SO2C1-C6 alquila, -C(O)R10, e NHC(O)R10; R7 é selecionado do grupo que consiste em COOH, C1-C5 al- quilCOOH, -O-C1-C5 alquilCOOH, C2-C4 alquenilCOOH, C3-C8 cicloalquil-COOH, e CONR11R11; cada R10 é, independemente, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, e fenila; cada R11 é independentmente hidrogênio, ou C1-C6 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que ? é O ou 1 ou 2; Xi é C ou N e X2 é C ou N; com a condição que ambos Xi e X2 não sejam N; R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C3 alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3 tioaloalquila, C1-C3alcóxi, C1-C3haloalcóxi, e halo; R3 é ausente ou independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, e halo; R4a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C3alquila, C1-C3haloalquila, C3-C6 cicloalquila, e C4-C5 alquilcicloalquila; R4b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C3alquila, C1-C3 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, e C4-C5 alquilcicloalquila; R5 e R5a são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, e C1-C3 alquila; R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, halo, e -NO2; L1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, CRa=CRb1 etinila, CrC3 alquil-S-, C1-C3 alquil-O-, N(R0)-C1-C3 alquila, e -C1-C3 alquil-N(Rc)-, em que Ra e Rb são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C3 alquila; e Rc é, independentemente, selecionado do grupo que consiste em H, C1-C5 alquila, C1-C3 alquilfenila, e C4-C8 alquilcicloalquila; Ar1 é selecionado do grupo que consiste em indolila, benzotienila benzoisotiazolila, indazolila, naftila, fenila, piridinila, pirazolila, pirrolila, tienila, tiazolila, e furanila, cada um opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, halo, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C1-C4 alcóxi, -OC1-C2 alquilfenila, -NHC(O)R10; R7 é selecionado do grupo que consiste em -COOH, -C1-C3 al-quilCOOH, -O-C1-C3 alquilCOOH, e, -CONR11R11; cada R10 é, independentemente, selecionado do grupo que con-siste em hidrogênio, C1-C3 alquila, e fenila; cada R11 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ou C1-C5 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que ρ é O ou 1; X1 e X2 são ambos C, ou X1 é N e X2 é C; R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, CF3, SCF3, OCF3, R3 é flúor, cloro C1-C3 alquila, CF3, SCF3, ou OCF3; R4a é hidrogênio, metila, etila ou isopropila ou ciclopropila; R4b é H, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 haloalcóxi, ou C3-C4 cicloalquila; R5 e R5a são, cada um, independetemente, selecionados de H ou C1-C3 alquila; grupo Ar1 é um gruo fenila, indolila, piridinila, pirrolila, tienila, naf-tila, tiazolila, furanila, pirazolila, indazolila, benzoisotiazolila, e benzotienila, cada um opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de C1-C5 alquila, C1-C3 alcóxi, C1-C2 haloalcóxi, e C1-C3 haloalalquila; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; L1 é uma ligação, etenila, -CH(CH3)-S-, C(CH3)2-S-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH(CH3)-O-, -CH(CH3)CH2-O-, -CH(CH2CH3)-O-, -CH2NH-, -CH2CH2NH-, -N(Rc)CH2-, N(Rc)CH2CH2-, ou N(Rc)CH2CH2CH2-; em que Rc é hidrogênio, C1-C2 alquila, benzila ou -CH2CH2-O-CH2-; R7 é COOH, -CH2COOH, -CH(CH3)COOH, -ciclopropilCOOH, -C(CH3)2COOH, CONH2, C(O)NHCH3, ou C(O)NHCH2CH3; R10 é hidrogênio ou CrC2 alquila; e R11 é hidrogênio ou CrC2 alquila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, em que Xi e X2, ambos, são C; p é 0; R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila, e trifluorme- tóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; Li é etenila, etinila, -N(CH3)CH2-, ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, cloro ou bromo; Ar1 é fenila, indolila, indazolila, benzotienila, ou benzoisotiazolila, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Xi e X2, ambos, são C; p é 0; R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila, e trifluorme-tóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; Li é -N(CH3)CH2-, ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 é fenila, benzoisotiazolila, indazolila, indolila ou benzotienila, cada um opcionalmente substituído com um grupo sele- cionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopro-póxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que X1 e X2, ambos, são C; ρ é 0; R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila, e trifluormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; Li é -N(CH3)CH2-, ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 é fenila opcionalmente substituída com um grupo selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila,metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Xi e X2, ambos,são C; ρ é 0; R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila, e trifluormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; L1 é uma ligação, -N(CH3)CH2-, ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 é fenila, benzoiso-tiazolila, indazolila, indolila ou benzotienila, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Xi e X2, ambos, são C; ρ é 0; e R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila, e trifluormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; Li é -N(CH3)CH2-, ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a são ambos hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 é benzoisotiazolila, indazolila, indolila ou benzotienila, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que X1 e X2, ambos, são C; ρ é 0; R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila, e trifluormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropi- la; L1 é uma ligação; R5 e R5a1 ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, meti-la, etila ou cloro; Ar1 é fenila, benzoisotiazolila, indazolila, indolila ou benzoti-enila, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de me-tila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopro-5 póxi; e R7 é COOH.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Xi e X2, ambos, são C; ρ é 0; R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila, e trifluormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; L1 é ima ligação; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, meti-la, etila ou cloro; Ar1 é fenila opcionalmente substituída com um grupo selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que X1 e X2, ambos, são C; ρ é 0; R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila, and trifluormetóxi; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; L1 é etenila; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 é fenila, tienila, pirrolila, furanila, ou tiazolila, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que X1 e X2, ambos, são C; ρ é 0; R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em cloro, flúor, trifluormetila, tiotrifluormetila, e trifluormetóxi; R3 é hidrogênio; R4a é hidrogênio; R4b é trifluormetila, isopropila ou ciclopropila; L1 é etenila, -N(CH3)CH2-, ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a, ambos, são hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 é fenila, tienila, pirrolila, furanila, ou tiazolila, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi, 30 etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH;
13. Composto selecionado do grupo que consiste em: Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil- fenil}-metil-amino)-metil]-2-metóxi-benzóico, Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-metil-benzóico, Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-isopropóxi-benzóico, Ácido 2-butóxi-4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2 metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzóico, Ácido 2-benzilóxi-4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzóico,Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-naftaleno-1-carboxílico, Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-pentil-benzóico, Ácido 3-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-5-metil-benzóico, Ácido 2-butirilamino-4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzóico, Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-trifluormetil-benzóico, Ácido 3-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2A7-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-5-trifluormetil-benzóico, Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-3-hidróxi-benzóico, Ácido 5-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-25 fenil}-metil-amino)-metil]-2-flúor-benzóico, Ácido 3-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-4-flúor-benzóico, Ácido 3-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-4-metóxi-benzóico,Ácido 2-butóxi-5-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2 metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzóico, Ácido 3-butóxi-5-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2 metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzóico, Ácido 3-[({4-[4-ciclopropil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-fenil}-metil-amino)-metil]-benzóico, Ácido 4-[({4-[4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzóico, Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzóico, Ácido 3-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzóico, Ácido 3-[({4-[4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzóico, Ácido 4-[({6-[4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-benzóico, Ácido 3-[({6-[4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2- metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-benzóico, Ácido 5-[({6-[4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-2-metóxi-benzóico, Ácido 4-[({6-[4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-iimetóxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-2-pentil-benzóico, Ácido 4-[({6-[4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-piridin-S-ilJ-metil-amino-metil-metil-benzóico, Ácido 6-{4-[4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil fenil}-1 -metil-1H-indol-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil fenil}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, Ácido 5-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-tiofeno-2-carboxílico, Ácido 5-{4-[4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil fenil}-tiofeno-2-carboxílico, 30 Ácido 2-{4-[4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil fenil}-4-metil-tiazole-5-carboxílico, Ácido 6-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil- fenil}-metil-amino)-metil]-nicotínico, Ácido 4-[({4-[4-isopropil-2-(2-trifluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-metil-benzóico, Ácido 3-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-etil-amino)-metil]-benzóico, e um sal, enantiômero ou diastereômero solvato, farmaceuticamente aceitável deste.
14. Composto do Ácido 2-[2-({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-etil]-5-metil-benzóico.
15. Composto do Ácido 3-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-5-metil-benzóico.
16. Composto do ácido -[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-etil-amino)-metil]-benzóico.
17. Método para tratar dislipidemia, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 a um paciente que necessite deste.
18. Método para reduzir os níveis de LDL colesterol, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 a um paciente que necessite deste.
19. Método para reduzir triglicerídeos plasmáticos, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 a um paciente que necessite do deste.
20. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para reduzir LDL1 que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz em um paciente que necessite deste.
21. Método para tratar aterosclerose, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 a um paciente que necessite deste.
22. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para o tratamento de aterosclerose, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme, definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, a um paciente que necessite deste.
23. Composição farmacêutica que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, e um veículo, diluente, ou excipiente.
24. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, na fabricação de um medicamento para tratar doenças mediadas pelo TXR.
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