BRPI0712331A2 - composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, métodos para a terapia de dor, de mal de alzheimer, de esquizofrenia, de ansiedade e de depressão, em um animal de sangue quente, e, processo para preparar um composto - Google Patents

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BRPI0712331A2
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heterocycloalkyl
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Yun-Xing Cheng
Mehrnaz Pourashraf
Miroslaw Tomaszewski
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Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSTO, USO DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODOS PARA A TERAPIA DE DOR, DE MAL DE ALZHEIMER, DE ESQUIZOFRENIA, DE ANSIEDADE E DE DEPRESSãO, EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO. São descritos compostos de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes: em que A^ 1^, A^ 2^, G^ 1^, G^ 2^, G^ 3^, R^ 1^, R^ 2^ , X, Y, Z, m, n e p são da forma definida na especificação, bem como sais e composições farmacêuticas incluindo os compostos. Eles são usados na terapia, em particular no controle da dor.

Description

"COMPOSTO, USO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA A TERAPIA DE DOR, DE MAL DE ALZHEIMER, DE ESQUIZOFRENIA, DE ANSIEDADE E DE DEPRESSÃO, EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
1. Campo da invenção
A presente invenção diz respeito a agonistas de receptores muscarínicos. A presente invenção também fornece composições compreendendo tais agonistas e métodos a partir destas para tratar doenças mediadas pelo receptor muscarínico. Particularmente, a presente invenção diz respeito a compostos que podem ser efetivos no tratamento da dor, mal de Alzheimer, e/ou esquizofrenia.
2. Discussão da Tecnologia Relevante
O neurotransmissor acetilcolina se liga a dois tipos de receptores colinérgicos: a família ionotrópica de receptores nicotínicos e a família metabotrópica de receptores muscarínicos. Receptores muscarínicos pertencem à grande superfamília de receptores acoplados à proteína G ligados à membrana plasmática (GPCRs) e apresentam um grau acentuadamente alto de homologia através da espécie e subtipo do receptor. Estes receptores muscarínicos M1-M5 são predominantemente expressos no sistema nervoso parassimpático que exerce controle excitatório e inibitório sobre os tecidos centrais e periféricos e participam em inúmeras das funções fisiológicas, incluindo taxa cardíaca, excitação, cognição, processamento sensorial e controle motor.
Agonistas muscarínicos, tais como muscarina e pilocarpina e antagonistas, tais como atropina são conhecidos há séculos, mas pouco progresso foi feito na descoberta de compostos seletivos do subtipo do receptor, desta forma tornando difícil designar funções específicas aos receptores individuais. Ver, por exemplo, DeLapp, N. et al., "Therapeutic Opportunities for Receptor muscarínicoes in the Central Nervous System," J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000); Hulme, E. C. et al., "Receptor muscarínico Subtipos," Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990); Caulfield, Μ. P. et al., "Receptor muscarínicoes-Characterization, Coupling, and Function," Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993); Caulfield, Μ. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholina Receptores," Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998).
A família muscarínica de receptores é o alvo de inúmeros agentes farmacológicos usados para várias doenças, incluindo principais medicamentos para COPD, asma, incontinência urinária, glaucoma, esquizofrenia, Alzheimer (Inibidores AchE) e dor. Por exemplo, agonistas do receptor muscarínico que age diretamente mostraram ser anti-nociceptivos em uma variedade de modelos animais de dor aguda (Bartolini A., Ghelardini C., Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of receptor muscarínico subtipos in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992.; Capone F., Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999.).
Poucos estudos examinaram ρ papel da ativação do receptor muscarínico nos estados de dor crônica ou neuropática. Nestes estudos, a elevação direta e indireta do tônus colinérgico mostrou aliviar alodínia tátil depois de administração intratecal em um modelo de ligação espinhal de dor neuropática em ratos e estes efeitos novamente foram revertidos por antagonistas muscarínicos (Hwang J.-H., Hwang K.-S., Leem J.-K., Park P.- H., Han S.-M., Lee D.-M. The antiallodynic effects of intrathecal colinasterase inhibitors in a rat model of neurophatic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999; Lee E. J., Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. Μ. Intrathecal carbacol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats com a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178- 84, 2002.). Assim, ativação direta ou indireta de receptores muscarínicos mostrou tanto elicitar atividade analgésica aguda quanto aliviar a dor neuropática. Agonistas muscarínicos e ACHE-Is não são amplamente usados clinicamente em virtude de sua propensidade de induzir uma pletora de eventos adversos quando administrados a humanos. Os efeitos colaterais indesejados incluem salivação e sudorese excessivas, melhor motilidade gastrintestinal e bradicardia, entre outros eventos adversos. Estes efeitos colaterais são associados à expressão abundante da família muscarínica de receptores em todo o corpo.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES
Até hoje, cinco subtipos de receptores muscarínicos (M1-M5) foram clonados e seqüenciados de uma variedade de espécies, com distribuições diferenciais no corpo.
Desta forma, foi desejável fornecer moléculas que permitem modulação seletiva, por exemplo, de receptores muscarínicos que controlam a função nervosa central sem também ativar receptores muscarínicos que controlam funções cardíacas, gastrintestinais ou glandulares.
Também existe uma necessidade de métodos para tratar doenças mediadas por receptor muscarínico.
Também existe uma necessidade de moduladores de receptores muscarínicos que são seletivos como para subtipos M1-M5.
O termo "Cm.n" ou "grupo Cm_n" refere-se a qualquer grupo tendo m a η átomos de carbono.
O termo "alquila" refere-se a um radical hidrocarboneto saturado monovalente de cadeia reta ou ramificada compreendendo 1 a cerca de 12 átomos de carbono. Exemplos ilustrativos de alquilas incluem, mas sem limitações, grupos alquila C1-6, tais como metila, etila, propila, isopropila, 2- metil-1-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil- 3-butila, 2,2-dimetil-1-propila, 2-metil-1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1- pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1- butila, 3,3-dimetil-1 -butila, 2-etil-1-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila e hexila e grupos alquila maiores, tais como heptila e octila. Um alquila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.
O termo "alquenila" refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia reta ou ramificada tendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono e compreendendo pelo menos 2 até cerca de 12 átomos de carbono. A dupla ligação de um alquenila pode ser não conjugada ou conjugada a um outro grupo insaturado. Grupos alquenila adequados incluem, mas sem limitações, grupos alquenila C2-6, tais como vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, 2- etilexenila, 2-propil-2-butenila, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenila. Um alquenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.
O termo "cicloalquila" refere-se a um radical hidrocarboneto contendo anel monovalente saturado compreendendo pelo menos 3 até cerca de 12 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquilas incluem, mas sem limitações, grupos cicloalquila C3-7, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila e terpenos cíclicos e bicíclicos saturados. Um cicloalquila pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o cicloalquila é um anel monocíclico ou anel bicíclico.
O termo "cicloalquenila" refere-se a um radical hidrocarboneto contendo anel monovalente tendo pelo menos uma dupla ligação carbono- carbono e compreendendo pelo menos 3 até cerca de 12 átomos de carbono.
O termo "arila" refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente tendo um ou mais anéis de carbono poliinsaturados tendo caráter aromático, (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocalizados) e compreendendo 5 até cerca de 14 átomos de carbono.
O termo "heterociclo" refere-se a uma estrutura ou molécula contendo anel tendo um ou mais heteroátomos multivalentes, independentemente selecionados de Ν, O, P e S, como uma parte da estrutura do anel e incluindo pelo menos 3 e até cerca de 20 átomos no anel(s). Heterociclo pode ser saturado ou insaturado, contendo uma ou mais duplas ligações e heterociclo pode conter mais que um. Quando um heterociclo contém mais que um anel, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Anéis fundidos geralmente referem-se a pelo menos dois anéis compartilhados por dois átomos entre eles. Heterociclo pode ter caráter aromático ou pode não ter caráter aromático.
O termo "heteroaromático" refere-se a uma estrutura ou molécula contendo anel tendo um ou mais heteroátomos multivalentes, independentemente selecionados de Ν, O, P e S, como uma parte da estrutura do anel e incluindo pelo menos 3 e até cerca de 20 átomos no anel(s), em que a estrutura ou molécula contendo anel tem um caráter aromático (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocalizados).
O termo "grupo heterocíclico," "fração heterocíclica," "heterocíclico," ou "heterociclo" refere-se a um radical derivado de um heterociclo removendo um ou mais hidrogênios deles.
O termo "heterociclila" refere-se a um radical monovalente derivado de um heterociclo removendo um hidrogênio dele.
O termo "heterociclileno" refere-se a um radical divalente derivado de um heterociclo removendo dois hidrogênios deles, que serve para ligar duas estruturas juntas.
O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclila tendo caráter aromático. O termo "heterocilcoalquila" refere-se a um anel monocíclico ou policíclico compreendendo carbono e átomos de hidrogênio e pelo menos um heteroátomo, preferivelmente, 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e não tendo nenhuma insaturação. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem pirrolidinila, pirrolidina, piperidinila, piperidina, piperazinila, piperazina, morfolinila, morfolina, tiomorfolinila, tiomorfolina e piranila. Um grupo heterocicloalquila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o grupo heterocicloalquila é um anel monocíclico ou bicíclico, mais preferivelmente, um anel monocíclico, em que o anel compreende de 3 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos, aqui referido como heterocicloalquila C3-6.
O termo "heteroarileno" refere-se a um heterocicloarileno tendo caráter aromático.
O termo "heterocicloalquileno" refere-se a um heterociclileno que não tem caráter aromático.
O termo "de seis membros" refere-se a um grupo tendo um anel que contém seis átomos no anel.
O termo "de cinco membros" refere-se a um grupo tendo um anel que contém cinco átomos no anel.
Um anel heteroarila de cinco membros é um heteroarila com um anel tendo cinco átomos no anel em que 1, 2 ou 3 átomos do anel são independentemente selecionados de Ν, O e S.
Anéis heteroarilas de cinco membros exemplares são tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4- tiadiazolila e 1,3,4- oxadiazolila.
Um anel heteroarila de seis membros é um heteroarila com um anel tendo seis átomos no anel em que 1, 2 ou 3 átomos do anel são independentemente selecionados de Ν, O e S.
Anéis heteroarila de seis membros exemplares são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila.
Heterociclo incluem, por exemplo, heterociclos monocíclicos tais como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolana, sulfolano 2,3- diidrofurano, 2,5-diidrofurano tetraidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6- tetraidro-piridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3- diidropirano, tetraidropirano, 1,4-diidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetraidro-1H-azepina homopiperazina, 1,3- dioxepano, 4,7-diidro-1,3-dioxepina e óxido de hexametileno.
Além do mais, heterociclo inclui heterociclos aromáticos, por exemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4- oxadiazol, 1,3,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol e 1,3,4- oxadiazol.
Adicionalmente, heterociclo engloba heterociclos policíclicos, por exemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetraidroquinolina, isoquinolina, tetraidroisoquinolina, 1,4-benzodioxano, cumarina, diidrocumarina, benzofurano, 2,3-diidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, cromano, isocromano, xanteno, fenoxatiina, tiantreno, indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1,2-benzisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benztiazol, benzimidazol, benztriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina e quinolizidina.
Além dos heterociclos policíclicos descritos anteriormente, heterociclo inclui heterociclos policíclicos em que a fusão do anel entre dois ou mais anéis incluem mais que uma ligação comum a ambos os anéis e mais que dois átomos comuns a ambos os anéis. Exemplos de tais heterociclos ligados incluem quinuclidina, diazabiciclo[2.2.1]heptano e 7- oxabiciclo[2.2.1]heptano.
Heterociclila inclui, por exemplo, heterociclilas monocíclicos, tais como: aziridinila, oxiranila, tiiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, pirazolidinila, pirazolinila, dioxolanila, sulfolanila, 2,3-diidrofuranoíla, 2,5-diidrofuranoíla, tetraidrofuranoíla, tiofanila, piperidinila, 1,2,3,6-tetraidro-piridinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, piranila, tiopiranila, 2,3- diidropiranoíla, tetraidropiranila, 1,4-diidropiridinila, 1,4-dioxanila, 1,3- dioxanila, dioxanila, homopiperidinila, 2,3,4,7-tetraidro-lH-azepinila, homopiperazinila, 1,3-dioxepanila, 4,7-diidro-l,3-dioxepinila e hexametileno oxidila.
Além do mais, heterociclila inclui heterociclilas ou heteroarila aromáticos, por exemplo, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tienila, furila, furazanila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3- oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4- triazolila, 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4 oxadiazolila.
Adicionalmente, heterociclila engloba heterociclilas policíclicos (incluindo tanto aromático quanto não aromático), por exemplo, indolila, indolinila, isoindolinila, quinolinila, tetraidroquinolinila, isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, 1,4-benzodioxanila, cumarinaila, diidrocumarinaila, benzofuranila, 2,3-diidrobenzofuranila, isobenzofuranila, cromenila, cromanoíla, isocromanoíla, xantenila, fenoxatiinaila, tiantrenila, indolizinila, isoindolila, indazolila, purinila, fitalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinnolinila, pteridinila, fenantridinila, perimidinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, 1,2- benzisoxazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benzimidazolila, benztriazolila, tioxantinila, carbazolila, carbolinila, acridinila, pirolizidinila e quinolizidinila.
Além dos heterociclilas policíclicos descritos anteriormente, heterociclila inclui heterociclilas policíclicos em que fusão do anel entre dois ou mais anéis incluem mais que uma ligação comum a ambos os anéis e mais que dois átomos comuns a ambos os anéis. Exemplos de tais heterociclos ligados incluem quinuclidinila, diazabiciclo[2.2.1]heptila; e 7- oxabiciclo[2.2.1]heptila.
O termo "alcóxi" refere-se a radicais da fórmula geral -0-R, em que R é selecionado de um radical hidrocarboneto. Alcóxi exemplar inclui metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, isobutóxi, ciclopropilmetóxi, alilóxi e propargilóxi.
Halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
"RT" ou "rt" significa temperatura ambiente.
Em um aspecto, uma modalidade da invenção fornece um composto de fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enanciômero ou mistura do mesmo:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que
A1 e A2 são independentemente selecionados de -CH2-, - CH(R)-, -N(R)- e -O-; G1, G2 e G3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, -CH2-OR, alquila C1-6 halogenado, -CONR2; ou qualquer dois de G1, G2 e G3 são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno C1-4 e o outro um de G1, G2 e G3 é da forma definida anteriormente;
R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C2-6, alquenila C2-6, -CN, -C(=0)-0R, -C(=0)-NR2, hidróxi e alcóxi C1-6;
R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino-C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alquil C1-6-carbonila, alquilaminocarbonila C1-6, arila C6-10, heteroarila C2-9, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9- alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6 e cicloalquil C3-C6 alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(O)-R, -CO2R, -SO2R, - SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(=0)-NR2;
ρ é 1, 2, 3 ou 4; m é O, 1, ou 2; η é 1, ou 2;
X, Y e Z são independentemente selecionados de C(=0), ΝΉ, N-R, N, C, CH2 e CH, em que pelo menos um de X, Y e Z é selecionado de NH, N-R e N; em que no máximo um de X, Y e Z é C(=0); e em que Z não é C(=0); e
cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
Em uma outra modalidade, A1 e A2 são independentemente selecionados de -CH2- e -N(R)-, em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-6.
Em uma outra modalidade, um de A e A é -CH2-; e o outro um de A1 e A2 é-N(R)-.
Em uma modalidade adicional, AeA são -CH2-.
Em uma outra modalidade, G1, G2 e G3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi- alquila C1-6, -CH2-OR, alquila C1-6 halogenado, -CONR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-6.
Particularmente, G1, G2 e G3 são independentemente
selecionados de hidrogênio, flúor, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-metila, - CH2-OR, trifluorometila, -C(=0)NR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-3.
Em uma modalidade adicional, qualquer dois de G , G e G são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno Cm e ° outro um de G1, G2 e G3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, -CH2-OR, alquila C1-6 halogenado, -C(O)NR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-6.
Particularmente, G1 e G3 são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno C2-4; e G2 é selecionado de hidrogênio, flúor, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-metila, -CH2-OR, trifluorometila, -C(O)NR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-3.
Em uma outra modalidade, G1 e G2 são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno C1-3; e G3 é selecionado de hidrogênio, flúor, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-metila, -CH2-OR, trifluorometila, - C(O)NR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-3.
Em uma modalidade particular adicional, R2 é selecionado de hidrogênio, alquila Cw, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3- C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, alcóxi C1- 6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, hidróxi, alcóxi Cu6 e -CN. Em uma modalidade ainda adicional, R é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4, alquilamino Cm, di- alquilamino C1-4, cicloalquila C3-6, pirrolidinila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi.
Ainda uma outra modalidade, R2 é selecionado de metila, etila, n-propila, isopropila, 2-metil-l-propila, benzila, fenila, tiofenila, metóxi, etóxi, benzilóxi, t-butóxi, ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinila, piperdinila, metilamino e etilamino.
Em uma outra modalidade, R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, metila, etila, -CN, -C(=0)-NH2, -CO2CH3, -CO2H, hidróxi e metóxi.
Em uma modalidade adicional, R1 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, ρ é 1.
Em uma outra modalidade, m, η é 1.
Em uma modalidade adicional, m é 1 e η é 2.
Em uma outra modalidade, Z é selecionado de N, C e CH.
Em uma modalidade adicional, Y é selecionado de N e C(=0).
Ainda em uma modalidade adicional, X é selecionado de NH e N-R, em que R é hidrogênio ou alquila C1-3.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula II, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enanciômero ou mistura do mesmo: <formula>formula see original document page 14</formula>
em que
A1 e A2 são independentemente seleCionados de -CH2-, - CH(R)-, -N(R)- e -O-;
G1, G2 e G3 são independentemente seleCionados de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, -CH2-OR, alquila C1-6 halogenado, -C(=0)NR2; ou qualquer dois de G1 , G2 e G3 são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno C1-4 e o outro um de G1 , G2 e G3 é da forma definida anteriormente;
R1 é independentemente seleCionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(O)-OR, -C(O)-NR2, hidróxi e alcóxi C1-6;
R2 é seleCionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heteroCicloalquilóxi C3-5, heteroCicloalquila C3-5, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heteroCicloalquil C3-5-alcóxi C 1-3, heteroCicloalquil C3-5-alquila Cn3, Cicloalquila C3-6, Cicloalquilóxi C3-C6 e Cicloalquil C3- C6alquila C1-3, Cicloalquil C3-C6alcóxi Cn3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alquil C1-6-carbonila, alquilaminocarbonila C1-6, arila C6-10, heteroarila C2-9, heteroCicloalquila C3-5, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9- alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(O)-R, -CO2R, -SO2R, - SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2;
m é O, 1, ou 2; η é 1, 2; e
cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
Em uma outra modalidade, A1 e A2 são independentemente selecionados de -CH2- e -N(R)-, em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-6.
Em uma outra modalidade, um de A1 e A2 é -CH2-; e o outro um de A1 e A2 é -N(R)-.
Em uma modalidade adicional, A e A são -CH2-.
Em uma outra modalidade, G1, G2 e G3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi- alquila CU6, -CH2-OR, alquila Cu6 halogenado, -CONR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-6·
Particularmente, G1, G2 e G3 são independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, alquila C1-6, alcóxi Cu6, hidróxi-metila, - CH2-OR, trifluorometila, -C(O)NR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-3.
Em uma modalidade adicional, qualquer dois de G , G e G são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno Cm e o outro um de G1, G2 e G3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, -CH2-OR, alquila Cu6 halogenado, -C(O)NR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-6.
Particularmente, G1 e G3 são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno C2-4; e G2 é selecionado de hidrogênio, flúor, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-metila, -CH2-OR, trifluorometila, -CONR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-3·
Em uma outra modalidade, G1 e G2 são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno C1-3; e G3 é selecionado de hidrogênio, flúor, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-metila, -CH2-OR5 trifluorometila, -C(=0)NR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila CV3.
Em uma modalidade particular adicional, R2 de fórmula II é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
Ainda em uma modalidade adicional, R de fórmula II é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4, cicloalquila C3-6, pirrolidinila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi.
Ainda uma outra modalidade, R2 de fórmula II é selecionado de metila, etila, n-propila, isopropila, 2-metil-l-propila, benzila, fenila, tiofenila, metóxi, etóxi, benzilóxi, t-butóxi, ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinila, piperdinila, metilamino e etilamino.
Em uma outra modalidade, R1 de fórmula II é selecionado de hidrogênio, halogênio, metila, etila, -CN, -C(=0)-NH2, -CO2CH3, -CO2H, hidróxi e metóxi.
Ainda em uma modalidade adicional, R1 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, m, η é 1.
Em uma modalidade adicional, m é 1 e η é 2.
Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula IA, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enanciômero ou mistura do mesmo:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-io, arilóxi C6-io, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-5, aril C6-io-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-Sralquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C 1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alquil Ci-6-carbonila, alquilaminocarbonila Ci-6, arila C6-io, heteroarila C2-9, heterocicloalquila C3-5, aril C6-i0-alquila C1-3, heteroaril C2-9- alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de fenila, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C2-5, heteroarila C2-5, -CN5 -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2;
p é 1, 2, 3 ou 4; ? é 1, 2;
X, é independentemente selecionado de NH, N-R, CH2 CHR e CRR'; e
cada R, R' é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado- Em uma modalidade particular, R de fórmula IA é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-s, heterocicloalquil C2-5- alquila C1-3, fenila, benzila, heteroarila C2-9, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquil C2-5-alquila C1-3, fenila, benzila, heteroarila C2-9, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
Em uma outra modalidade particular, R2 de fórmula IA é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4, cicloalquila C3-6, pirrolidinila, tienila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil-alquila C1-3, fenila, benzila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alcóxi CM, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4, cicloalquila C3-6, pirrolidinila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil-alquila C1.3, fenila, benzila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
Em uma modalidade adicional, R2 da fórmula IA é selecionado de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc- butila, 4-heptila, 2-metil-l-propila, benzila, fenila, tienila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinila, metóxi, etóxi, isopropóxi, propóxi, benzilóxi, t-butóxi, isoprenóxi, isobutóxi, cicloalcóxi C3-6, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinila, piperidinila, azetidinila, que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolila, CF3, -C(=0) alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN. Em uma modalidade adicional, η de fórmula IA é 1.
Em uma outra modalidade, η de fórmula IA é 2.
Em uma outra modalidade, X de fórmula IA é selecionado de NH e N-R, em que R é hidrogênio, alquenila C2-3 ou alquila C1-3.
Ainda em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula IIA, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enanciômero ou mistura do mesmo:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que
R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6,10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alquil C1-6-carbonila, alquilaminocarbonila C1-6, arila C6-10, heteroarila C2-9, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9- alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de fenila, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C2-5, heteroarila C2-5, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2; p é 1, 2, 3 ou 4; n é 1, 2; e
cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
Em uma modalidade particular, R2 de fórmula IIA é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6 alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquil C2-5- alquila C1-3, fenila, benzila, heteroarila C2-9, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquil C2-5-alquila C1-3, fenila, benzila, heteroarila C2-9, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C16 e -CN.
Em uma modalidade particular, R2 de fórmula IIA é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4, cicloalquila C3-6, pirrolidinila, tienila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil-alquila C1-3, fenila, benzila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alcóxi Cm, alquilamino C1-4, di- alquilamino C3-6, cicloalquila C3-6, pirrolidinila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil-alquila C1-3, fenila, benzila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila Cn6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
Em uma modalidade particular, R2 de fórmula IIA é selecionado de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc- butila, 4-heptila, 2-metil-1-propila, benzila, fenila, tienila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil-etila, metóxi, etóxi, isopropóxi, propóxi, benzilóxi, t-butóxi, isopropenóxi, isobutóxi, cicloalcóxi C3-6, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinila, piperdinila, azetidinila, metilamino e etilamino, que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, CF3,-C(=0) alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
Em uma outra modalidade particular, η de fórmula IIA é 1. Em uma modalidade particular adicional, η de fórmula IIA é 2.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula X, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enanciômero ou mistura do mesmo:
<formula>formula see original document page 21</formula>
X
em que
R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2.9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alquil C1-6-carbonila, alquilaminocarbonila C1-6, arila C6-10, heteroarila C2-9, heterocicloalquila C3-5, aril C6-io-alquila C1-3, heteroaril C2-9- alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de fenila, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C2-5, heteroarila C2-5, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR5 R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2;
ρ é 1, 2, 3 ou 4; η é 1, 2; e
cada R, é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
Em uma modalidade particular adicional, R2 de fórmula X é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquil C2-5- alquila C1-3, fenila, benzila, heteroarila C2-9, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquil C2-5-alquila C1-3, fenila, benzila, heteroarila C2-9, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
Em uma modalidade particular adicional, R2 de fórmula X é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, cicloalquila C3-6, pirrolidinila, tienila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil-alquila C1-3, fenila, benzila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4, cicloalquila C3.6, pirrolidinila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil-alquila C1-3, fenila, benzila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
Em uma modalidade particular adicional, R2 de fórmula X é selecionado de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc- butila, 4-heptila, 2-metil-1-propila, benzila, fenila, tienila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil-etila, metóxi, etóxi, isopropóxi, propóxi, benzilóxi, t-butóxi, isopropenóxi, isobutóxi, cicloalcóxi C3-6, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinila, piperdinila, azetidinila, metilamino e etilamino, que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, CF3,-C(=0) alquila Cn6, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
Em uma outra modalidade, η de fórmula X é 1.
Em uma outra modalidade, η de fórmula X é 2.
Percebe-se que quando compostos da presente invenção contêm um ou mais centros quirais, os compostos da invenção podem existir em e ser isolados como, formas enancioméricas ou diastereoméricas, ou como uma mistura racêmica. A presente invenção inclui quaisquer enanciômeros, diastereômeros, racematos ou misturas destes possíveis, de um composto de fórmula I ou II. As formas oticamente ativas do composto da invenção podem ser preparadas, por exemplo, por separação cromatográfica quiral de um racemato, por síntese de materiais de partida oticamente ativos ou por síntese assimétrica com base em procedimentos descritos daqui em diante.
Também percebe-se que certos compostos da presente invenção podem existir na forma de isômeros geométricos, por exemplo isômeros E e Z de alquenos. A presente invenção inclui qualquer isômero geométrico de um composto de fórmula I ou II. Adicionalmente entende-se que a presente invenção engloba tautômeros dos compostos da fórmula I ou II.
Também entende-se que certos compostos da presente invenção podem existir nas formas solvatada, por exemplo hidratada, bem como não solvatada. Adicionalmente entende-se que a presente invenção engloba todas tais formas solvatadas dos compostos da fórmula I ou II.
No escopo da invenção também estão sais dos compostos da fórmula I ou II. Geralmente, sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da presente invenção podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos na tecnologia, por exemplo, reagindo um composto suficientemente básico, por exemplo, um alquil amina com um ácido adequado, por exemplo, HCl ou ácido acético, para disponibilizar um ânion fisiologicamente aceitável. Também pode ser possível preparar um sal de metal alcalino (tais como sódio, potássio, ou lítio) ou um metal alcalino terroso (tal como um cálcio) correspondente tratando um composto da presente invenção tendo um próton adequadamente ácido, tais como um ácido carboxílico ou um fenol com um equivalente de um hidróxido ou alcóxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso (tais como o etóxido ou metóxido), ou uma amina orgânica adequadamente básica (tais como colina ou meglumina) em um meio aquoso, seguido por técnicas de purificação convencionais.
Em uma modalidade, o composto de fórmula I ou II anterior pode ser convertido a um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes, particularmente, um sal de adição de ácido, tais como um cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fiimarato, maleato, tartrato, citrato, metanossulfonato ou R-toluenossulfonato.
Observou-se agora que os compostos da invenção têm atividade como compostos farmacêuticos, em particular como agonistas de M1 receptores. Mais particularmente, os compostos da invenção apresentam atividade seletiva como agonista dos receptores M1 e são usados na terapia, especialmente para alívio de várias condições de dor, tais como dor crônica, dor neuropática, dor aguda, dor de câncer, dor causada por artrite reumatóide, enxaqueca, dor visceral etc. Esta lista deve, entretanto, não ser interpretada como exaustiva. Adicionalmente, compostos da presente invenção são usados em outros estados de doença em que a disfunção de receptores M1 está presente ou comprometida. Além disso, os compostos da invenção podem ser usados para tratar câncer, esclerose múltipla, mal de Parkinson, doença de Huntington, esquizofrenia, mal de Alzheimer, distúrbios de ansiedade, depressão, obesidade, distúrbios gastrintestinais e distúrbios cardiovasculares.
Em uma modalidade particular, os compostos podem ser usados para tratar esquizofrenia ou mal de Alzheimer.
Em uma outra modalidade, os compostos podem ser usados para tratar dor.
Em uma outra modalidade particular, os compostos podem ser usados para tratar dor neuropática.
Compostos da invenção' são usados como imunomoduladores, especialmente para doenças autoimunes, tais como artrite, para enxertos de pele, transplantes de órgão e necessidades cirúrgicas similares, para doenças de colágeno, várias alergias, para uso como agentes antitumorais e agentes antivirais.
Compostos da invenção são usados nos estados de doença onde degeneração ou disfunção de receptores Ml está presente ou comprometida no paradigma. Isto pode envolver o uso de versões marcadas isotopicamente dos compostos da invenção em técnicas de diagnóstico e aplicações de formação de imagem, tal como tomografia de emissão de pósitron (PET).
Compostos da invenção são usados para o tratamento de diarréia, depressão, ansiedade e distúrbios relacionados ao estresse, tais como distúrbios de estresse pós traumático, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade generalizada, fobia social e distúrbio compulsivo obsessivo, incontinência urinária, ejaculação precoce, várias enfermidades de mental, tosse, edema de pulmão, vários distúrbios gastrintestinais, por exemplo constipação, distúrbios gastrintestinais funcionais, tais como síndrome do intestino irritável e dispepsia funcional, mal de Parkinson e outros distúrbios motores, lesão do cérebro traumática, acidente vascular, cardioproteção depois de infarto do miocárdio, obesidade, lesão espinhal e vício de drogas, incluindo o tratamento de abuso de álcool, nicotina, opióide e outras drogas e para distúrbios do sistema nervoso simpatético, por exemplo, hipertensão.
Compostos da invenção são usados como um agente analgésico para uso durante anestesia geral e cuidado de anestesia monitorada. Combinações de agentes com diferentes propriedades são freqüentemente usadas para obter um equilíbrio de efeitos necessários para manter o estado anestésico (por exemplo, amnésia, analgesia, relaxamento do músculo e sedação). Incluídos nesta combinação estão anestésicos inalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueadores neuromusculares e opióides.
Também no escopo da invenção está o uso de qualquer um dos compostos, de acordo com a fórmula I ou II anterior, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de quaisquer condições discutidas anteriormente.
Um aspecto adicional da invenção é um método para o tratamento de um sujeito que sofre de qualquer uma das condições discutidas anteriormente, em que uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula I ou II anterior, é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Assim, a invenção fornece um composto de fórmula I ou II ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes, da forma definida anteriormente para uso na terapia.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o use de um composto de fórmula I ou II ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes, da forma definida anteriormente na fabricação de um medicamento para uso na terapia.
No contexto da presente especificação, o termo "terapia" também inclui "profilaxia" a menos que haja indicações específicas ao contrário. O termo "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser considerados da mesma maneira. O termo "terapia" no contexto da presente invenção adicionalmente engloba administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, para atenuar tanto um estado de doença pré- existente, agudo ou crônico quanto uma condição recorrente. Esta definição também engloba terapias profiláticas para prevenção de condições recorrentes e terapia contínua para distúrbios crônicos.
Os compostos da presente invenção são usados na terapia, especialmente para a terapia de várias condições de dor incluindo, mas sem limitações: dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor nas costas, dor de câncer e dor visceral. Em uma modalidade particular, os compostos são usados na terapia para dor neuropática. Em uma modalidade ainda mais particular, os compostos são usados na terapia para dor crônica neuropática.
No uso para terapia em um animal de sangue quente, tal como um humano, o composto da invenção pode ser administrado na forma de uma composição farmacêutica convencional por qualquer via, incluindo oral, intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoracial, intravenosa, epidural, intratecal, transdérmica, intracerebroventricularmente e por injeção nas juntas.
Em uma modalidade da invenção, a via de administração pode ser oral, intravenosa ou intramuscular.
A dosagem dependerá da via de administração, da severidade da doença, da idade e peso do paciente e de outros fatores normalmente considerados pelo médico atendente, na determinação do regime individual e nível de dosagem mais apropriado para um paciente particular.
Para preparar composições farmacêuticas dos compostos desta invenção, veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser tanto sólidos quanto líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, cachês e supositórios. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias, que também podem agir como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, ou agentes de desintegração de comprimido; ele também pode ser um material de encapsulação.
Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido, que está em uma mistura com o composto finamente dividido da invenção, ou o componente ativo. Em comprimidos, o componente ativo é misturado com o veículo tendo a propriedade aglutinante necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados.
Para o preparo de composições de supositório, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e manteiga de cacau é primeiramente fundida e o ingrediente ativo é disperso nela, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é então vertida nos módulos classificados convenientes e resfriada e solidificada naturalmente.
Veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e similares.
O termo composição também se destina a incluir a formulação do componente ativo com material de encapsulação como um veículo fornecendo uma cápsula em que o componente ativo (com ou sem outros veículos) é rodeado por um veículo que está assim em associação com ele. Similarmente, cachês estão incluídos.
Comprimidos, pós, cachês e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.
Composições de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Por exemplo, água estéril ou soluções de propileno glicol aquosas dos componentes ativos podem ser preparações líquidas adequadas para administração parenteral. Composições líquidas também podem ser formulados em solução em solução de polietileno glicol aquosa.
Soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando corantes, agentes flavorizantes, estabilizantes e agentes espessantes adequados da forma desejada. Suspensões aquosas para uso oral podem ser preparadas dispersando o componente ativo finamente dividido em água junto com um material viscoso, tais como gomas sintéticas naturais, resinas, metil celulose, carboximetil celulose de sódio e outros agentes de suspensão conhecidos na tecnologia de formulação farmacêutica.
Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica preferivelmente incluirá de 0,05 % a 99 % em peso (porcentagem em peso), mais preferivelmente de 0,10 a 50 % em peso, do composto da invenção, todas as porcentagens em peso baseadas na composição total.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz para a prática da presente invenção pode ser determinada pelo uso de critérios conhecidos incluindo a idade, peso e resposta do paciente individual e interpretada no contexto da doença que está sendo tratada ou que está sendo prevenida, por um versado na tecnologia.
No escopo da invenção está o uso de qualquer composto de fórmula I ou II da forma definida anteriormente para a fabricação de um medicamento.
Também no escopo da invenção está o uso de qualquer composto de fórmula I ou II para a fabricação de um medicamento para a terapia da dor.
Adicionalmente fornecido é o uso de qualquer composto de acordo com a fórmula I ou II para a fabricação de um medicamento para a terapia de várias condições de dor incluindo, mas sem limitações: dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor nas costas, dor de câncer e dor visceral.
Um aspecto adicional da invenção é um método para terapia de um sujeito que sofre de qualquer uma das condições discutidas anteriormente, enquanto que uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula I ou II anterior, é administrada a um paciente em necessidade de tal terapia.
Adicionalmente, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Particularmente, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável para terapia, mais particularmente para terapia da dor.
Adicionalmente, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável usado em qualquer uma das condições discutidas anteriormente.
Em uma modalidade adicional, um composto da presente invenção, ou uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção pode ser administrado concorrente, simultânea, seqüencial ou separadamente com um ou mais composto farmaceuticamente ativo(s) selecionado dos seguintes:
(i) antidepressivos, tais como amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepin, duloxetina, elzasonan, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirone, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodone, paroxetina, fenelzina, protriptilina, reboxetina, robalzotan, sertralina, sibutramina, tionisoxetina, tranilcipromaina, trazodona, trimipramina, venlafaxina e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(ii) antipsicóticos atípicos incluindo, por exemplo, quetiapina e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes; amisulprida, aripiprazol, asenapina, benzisoxidil, bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrígina, lítio, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutlipiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, quetiapina, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluperazina, trimetozina, valproato, ácido valpróico, zopiclona, zotepina, ziprasidona e equivalentes destes;
(iii) antipsicóticos incluindo, por exemplo, amisulprida, aripiprazol, asenapina, benzisoxidil, bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutlipiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluperazina, trimetozina, valproato, ácido valpróico, zopiclona, zotepina, ziprasidona e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(iv) ansiolíticos incluindo, por exemplo, alnespirona, azapironas, benzodiazepinas, barbituratos, tais como adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, chlordiazepóxido, ciprazepam, diazepam, difenidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(ν) anticonvulsivantes incluindo, por exemplo, carbamazepina, valproato, lamotrogina, gabapentin e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(vi) terapias de Alzheimer incluindo, por exemplo, donepezil, memantina, tacrina e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(vii) terapias de Parkinson incluindo, por exemplo, deprenila, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores da MAOB, tais como selegina e rasagilina, inibidores de comP, tal como Tasmar, inibidores de A-2, inibidores da reabsorção de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas da nicotina agonistas da dina e inibidores de óxido nítrico neuronal sintase e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(viii) terapias de enxaqueca incluindo, por exemplo, almotriptan, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, eletriptan, frovatriptan, lisurida, naratriptan, pergolida, pramipexol, rizatriptan, ropinirol, sumatriptan, zolmitriptan, zomitriptan e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(ix) terapias de acidente vascular incluindo, por exemplo, abciximab, activase, NXY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplase, repinotan, traxoprodil e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(x) terapias de incontinência urinária de bexiga sobre ativa incluindo, por exemplo, darafenacin, falvoxato, oxibutinin, propiverina, robalzotan, solifenacin, tolterodina e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(xi) terapias de dor neuropática incluindo, por exemplo, gabapentin, lidoderm, pregablin e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes; (xii) terapias de dor nociceptiva, tais como celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenac, loxoprofen, naproxeno, paracetamol e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(xiii) terapias de insônia incluindo, por exemplo, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamina, butabarbital, capurida, cloral, cloperidona, cloretato, dexclamol, etclorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxizina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, metaqualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital, fenobarbital, propofol, roletamida, triclofos, secobarbital, zaleplon, zolpidem e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes; e
(xiv) estabilizantes de humor incluindo, por exemplo, carbamazepina, divalproex, gabapentin, lamotrigina, lítio, olanzapina, quetiapina, valproato, ácido valpróico, verapamil e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes.
Tais combinações empregam os compostos desta invenção na faixa de dosagem aqui descrita e o outro composto farmaceuticamente ativo ou compostos nas faixas de dosagem aprovadas e/ou a dosagem descrita na referência do pedido de patente.
Ainda em uma modalidade adicional, um composto da presente invenção, ou uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção pode ser administrado concorrente, simultânea, seqüencial ou separadamente com um ou mais composto farmaceuticamente ativo(s) selecionado de buprenorfina; dezocina; diacetilmorfina; fentanila; acetato de levometadila; meptazinol; morfina; oxicodona; oximorfona; remifentanil; sufentanil; e tramadol.
Em uma modalidade particular, pode ser particularmente efetivo administrar uma combinação contendo um composto da invenção e um segundo composto ativo selecionado de buprenorfina; dezocina; diacetilmorfina; fentanila; acetato de levometadila; meptazinol; morfina; oxicodona; oximorfona; remifentanil; sufentanil; e tramadol para tratar dor nocicéptica crônica. A eficácia desta terapia pode ser demonstrada usando um modelo de hiperalgesia de calor induzida por FCA em rato descrito a seguir.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método de preparar os compostos da presente invenção.
Em uma modalidade, a invenção fornece um processo para preparar um compostos de formula I, compreendendo:
<formula>formula see original document page 34</formula>
reagir um composto de formula III com um composto de formula IV,
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que A1, A2, G1, G2, G3, R1, R2, m, η, ρ, X, Y e Z são definidos da forma anterior.
Opcionalmente, a etapa de reagir um composto de fórmula III com um composto de fórmula IV é realizada na presença de um agente de redução, tais como NaBH(OAc)3, NaBH4 ou equivalentes destes.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo para preparar um composto de fórmula I, compreendendo:
<formula>formula see original document page 35</formula>
reagir um composto de fórmula V com um composto de Q-C(=0)-R2,
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que A1, A2, G1, G2, G3, R1, R2, m, η, ρ, X, Y e Z são definidos da forma anterior; e Q é um halogênio ou OH.
Opcionalmente, a etapa de reagir um composto de fórmula V com um composto de Q-C(=0)-R2, é realizada na presença de uma base, tais como diisopropiletilamina, trietilamina ou equivalentes destes.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um processo para preparar um composto de fórmula IA, compreendendo: <formula>formula see original document page 36</formula>
reagir um composto de fórmula IIIA com um composto de fórmula IV,
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que R2, η, X e Q são da forma definida anteriormente.
Opcionalmente, a etapa de reagir um composto de fórmula III com um composto de fórmula IV é realizada na presença de um agente de redução, tais como NaBH(OAc)3, NaBH4 ou equivalentes destes.
Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um processo para preparar um composto de fórmula IA, compreendendo:
<formula>formula see original document page 36</formula> reagir um composto de fórmula V com um composto de Q-C(=0)-R ,
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R2, η, X e Q são da forma definida anteriormente.
Opcionalmente, a etapa de reagir um composto de fórmula V com um composto de Q-C(=0)-R2, é realizada na presença de uma base, tal como diisopropiletilamina, trietilamina ou equivalentes destes.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um intermediário de fórmula VA, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enanciômero ou mistura do mesmo:
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que
η é 1, 2;
X, é independentemente selecionado de NH, N-R, CH2 CHR e
CRR'; e
cada R, R' é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
Compostos da presente invenção também podem ser preparados de acordo com as vias sintéticas da forma apresentada nos esquemas 1-7.
Esquema 1 (Intermediário 1 e 2)
<formula>formula see original document page 38</formula>
Esquema 2 (Exemplos 1-7,14-18, 60,61);
<formula>formula see original document page 38</formula>
Esquema 3 (Exemplos 8-13,19-59, 63-68, 75-86):
<formula>formula see original document page 38</formula> <formula>formula see original document page 39</formula> <formula>formula see original document page 40</formula> <formula>formula see original document page 41</formula>
Avaliação biológica
Ensaio FLIPR™ de mobilização de cálcio de Ml humano, Ml de rato, M3 humano e M5 humano
A atividade do composto na presente invenção (EC50 ou IC50) foi medida usando um ensaio de formação de imagem a base de 384 placas que monitora a liberação de Ca2 intracelular induzida por medicamento nas células totais. A ativação de hMl (receptor muscarínico humano subtipo 1, acesso ao banco de gene NM 000738), rMl (receptor muscarínico de rato subtipo 1, acesso ao banco de gene NM_080773), hM3 (receptor muscarínico humano subtipo 3, acesso ao banco de gene NM_000740NM_000740) e hM5 (receptor muscarínico humano subtipo 5, acesso ao banco de gene NM 0121258), receptores expressos em células CHO (células de ovário de hamster chinês, ATCC) foram quantificados em um instrumento Molecular Devices FLIPR II™ como um aumento no sinal fluorescente. A inibição de hM3 e hM5 por compostos foi determinada pela diminuição no sinal fluorescente em resposta a ativação de 20 nM de carbacol.
Células CHO foram plaqueadas em placa revestida com polilisina preta 384 (Costar) a 8.000 células/poço/50 μl, por 24 horas ou 4000 células/poço por 48 horas em um incubador umidificado (5 % de CO2 e 37 °C) em meio DMEM/F12 sem agente de seleção. Antes do experimento, o meio de cultura celular foi removido das placas por inversão. Uma solução de carregamento de 30 μl. de solução de sal balanceada de Hank, Hepes 10 mM e Probenicida 2,5 mM a Ph 7,4 (Cat no. 311-520-VL, Wisent) com corante indicador de cálcio 2 μΜ (FLUO-3AM, Molecular Probes F14202) foi adicionada a cada poço. Placas foram incubadas a 37 0C por 60 minutos antes de iniciar o experimento. A incubação foi terminada lavando as células quatro vezes em tampão de ensaio, deixando um resíduo de 25 μΐ, de tampão por poço. Placas de célula foram então transferidas para o FLIPR, prontas para adições de composto.
O dia do experimento, carbacol e compostos foram diluídos em faixa de concentração de três vezes (10 pontos de diluição em série) para adição pelo instrumento FLIPR. Para todos os ensaios de cálcio, uma leitura de linha de base foi tomada por 30 segundos seguido pela adição de 12,5 μΐ. (25 ^L parar hMl e rMl) de compostos, resultando em um volume de poço total de 37,5 μί (50 μΐ. para hMl e rMl). Dados foram coletados a cada 1,6 segundo por 300 segundos. Para hM3 e hM5 mais 12,5 μΐ. de carbacol (20 nM final) foram adicionados a 300 segundos. Depois desta adição de carbacol (produzindo um volume final de 50 μΐ.), o FLIPR continuou a coletar os dados a cada 2 segundos por 240 segundos. A emissão de fluorescência foilida usando filtro 1 (emissão 520-545 nm) pelo FLIPR em câmera CCD de placa.
Os dados dos resultados de mobilização de cálcio foram calculados como a unidade de fluorescência relativa máxima (RFU) menos o valor mínimo tanto para o arcabouço de leitura do composto quanto do agonista (exceto para hMl e rMl usando somente o RFU máximo). Dados foram analisados usando ajustes sigmoidais de um programa de ajuste de curva não linear (versão XLfit 5.0.6 da ID Business Soluçãos Limited, Guildford, UK). Todos os valores EC50 e IC50 são reportados como médias aritméticas ±erro padrão da média da média de "n" experimentos independentes. Usando os ensaios mencionados anteriormente, IC50 e EC50 para receptores hMl humano, Ml de rato, hM3 e hM5 para a maioria dos compostos é medido para estar na faixa de 1->30.000 nM. O Emax (efeito máximo, inibição agonista ou antagonista) para receptores hMl humano, Ml de rato, hM3 e hM5 para a maioria dos compostos é medido para estar na faixa de 0 -110 %.
Ligação de GTPyS ao receptor hM2
Membranas produzidas de células de ovário de hamster chinês (CHO) que expressam o receptor M2 humano clonado (receptor muscarínico humano subtipo 2, acesso ao banco de gene NM 000739), foram obtidos da Perkin-Elmer (RBHM2M). As membranas foram descongeladas a 37 °C, passadas 3 vezes através de uma agulha de ponta romba de calibre 23, diluídas no tampão de ligação de GTPyS (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, MgCl25 mM, pH 7,4, DTT 100 μΜ). O EC50, IC50 e Emax dos compostos da invenção foram avaliados de curvas de dose- resposta de 10 pontos (faixa de concentração de três vezes) feitas em 60 μΐ, em placa de superfície de ligação não específica de 384 poços (Corning). Dez microlitros da placa das curvas dose-resposta (5X concentração) foram transferidos para uma outra placa de 384 poços contendo o seguinte: 10 μg de membranas hM2, 500 μg de contas Flashblue (Perkin-Elmer) e GDP em um volume de 25 μl,. Mais 15 μl, contendo 3,3X (55.000 dpm) de GTPy35S (0,4 nM final) foram adicionados aos poços resultantes em um volume de poço total de 50 μl,. As ligações de [35S]GTPyS basal e máxima estimulada foram determinadas na ausência e presença de 30 μΜ de agonista acetilcolina. A mistura de membranas/contas foram pré-incubadas por 15 minutos a temperatura ambiente com 25 μΜ de GDP antes da distribuição em placas (12,5 μΜ final). A reversão da estimulação induzida por acetilcolina (2 μΜ final) de ligação de [35S]GTPyS foi usada para ensaiar as propriedades antagonistas (IC50) dos compostos. As placas foram incubadas por 60 minutos a temperatura ambiente com agitação, então centrifugadas a 2.000 rpm por 5 minutos. A radioatividade (cpm) foi contada em um Trilux (Perkin-Elmer).
Valores de EC50, IC50 e Emax foram obtidos usando ajustes sigmoidais de um programa de ajuste de curva não linear (XLfit versão 5.0.6 da ID Business Solutions Limited, Guildford, UK) da porcentagem de ligação de [35S]GTPyS estimulada vs. log(molar de ligante).
Todos os valores EC50 e IC50 são reportados como médias aritméticas ± erro padrão da média de "n" experimentos independentes. Com base nos ensaios anteriores, o EC50 para receptores M2 humanos para a maioria dos compostos da invenção é medido para estas na faixa de cerca de 200 e >30.000 nM. O Emax (efeito máximo, inibição agonista ou antagonista) para receptores M2 humanos para a maioria dos compostos da invenção foi medido para estar na faixa de cerca de 0-120 %. O IC50 foi a concentração do composto da invenção na qual 50 % de inibição da estimulação da ligação de [35S]GTPyS à acetilcolina observada. O IC50 para receptores M2 humanos para a maioria dos compostos da invenção foi medido para estar na faixa entre 40 e >90.000 nM.
Ligação ao GTPyS do receptor HM4
Membranas produzidas a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO) que expressam o receptor M4 humano clonado (receptor muscarínico humano subtipo 4, acesso ao banco de gene NM_000741), foram obtidas da Perkin-Elmer (RBHM4M). As membranas foram descongeladas a 37 °C, passadas 3 vezes através de uma agulha de ponta romba de calibre 23, diluídas no tampão de ligação de GTPyS (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, MgC12 5 mM, pH 7,4, DTT 100 μΜ). O EC50, IC50 e Emax dos compostos da invenção foram avaliados de curvas de dose-resposta de 10 pontos (faixa de concentração de três vezes) feitas em 60 μΙ, em placa de superfície de ligação não específica de 384 poços (Corning). Dez microlitros da placa das curvas dose-resposta (5X concentração) foram transferidas para uma outra placa de 384 poços contendo o seguinte: 10 μg de membranas hM4, 500 μg de contas Flashblue (Perkin-Elmer) e GDP em um volume de 25 pL. Mais 15 μΐ, contendo 3,3X (55.000 dpm) de GTPy35S (0,4 nM final) foram adicionados aos poços resultando em um volume de poço total de 50 μL. Ligações de [35SjGTPyS estimuladas basal e máxima foram determinadas na ausência e na presença de 30 μΜ de agonista acetilcolina. A mistura membranas/contas foi pré-incubada por 15 minutos a temperatura ambiente com 40 μΜ de GDP antes da distribuição nas placas (20 μΜ final).
A reversão da estimulação induzida de acetilcolina (10 μΜ final) de ligação [35S]GTPyS foi usada para ensaiar as propriedades antagonistas (IC50) dos compostos. As placas foram incubadas por 60 minutos a temperatura ambiente com agitação, então centrifugadas a 2.000 rpm por 5 minutos. A radioatividade (cpm) foi contada em um Trilux (Perkin-Elmer).
Valores de EC50, IC50 e Emax foram obtidos usando ajustes sigmoidais de um programa de ajuste de curva não linear (XLfit versão 5.0.6 da ID Business Solutions Limited, Guildford, UK) de porcentagem de ligação [35S]GTPyS estimulada vs. log(molar do ligante).
Todos os valores EC50 e IC50 são reportados como médias aritméticas ± erro padrão da média de "n" experimentos independentes. Com base nos ensaios anteriores, o EC50 para receptores M4 humanos para a maioria dos compostos da invenção é medido para estar na faixa entre 300 e >30.000 nM. O Emax (efeito máximo, inibição agonista ou antagonista) para receptores M4 humanos para a maioria dos compostos da invenção foi medido para estar na faixa de cerca de 0-120 %. O IC50 foi a concentração do composto da invenção na qual 50 % de inibição de estimulação de ligação de [35S]GTPyS à acetilcolina foi observado. O IC50 para receptores M4 humanos para a maioria dos compostos da invenção foi medido para estar na faixa entre 3.000 e >30.000 nM.
Certas propriedades biológicas de certos compostos da invenção medidas usando um ou mais ensaios descritos anteriormente são listadas na tabela 1 a seguir. Tabela 1 Certas propriedades biológicas de certos compostos invenção.
<table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table>
Modelo de hiperalgesia de calor induzida por FCA em rato
Vinte quatro horas antes do teste, ratos são trazidos para o laboratório experimental. Os ratos são colocados em uma câmara de vidro de plástico com 2 % de isoflurano a uma vazão de 0,8-1L/h com oxigênio, por aproximadamente 60-90 segundos, até que uma profundidade de luz média de anestesia seja atingida. Um volume de 25 μL de FCA é injetado no espaço subcutâneo do aspecto dorsal da pata traseira esquerda, no centro das almofadas. Isto cria uma inflamação, com edema e vermelhidão, bem como hiperalgesia, que é completamente desenvolvida em 24 horas e permanece estável por semanas. De maneira a estimar o grau de hiperalgesia, os animais são colocados em uma superfície de vidro e uma fonte de calor é focada na superfície plantar da pata afetada. O tempo da iniciação do calor até que o animal retire a para é registrado. Uma diminuição na latência de retirada da pata (PWL) relativa aos animais não modificados indica um estado hiperalgésico.
Geralmente, um experimento consiste em 5 grupos. Um grupo é não modificados e serve como controle de linha de base. Os outros 4 grupos recebem injeção FCA. Um dos 4 grupos serve como o controle de veículo e o outro recebe tratamento de medicamento.
Medicamento ou veículo é administrado 24 h depois da inoculação de FCA. Os ratos são colocados de volta em suas gaiolas por 30 minutos, colocados no equipamento plantar por mais 30 minutos para habituação. O tempo total de teste depois da administração do medicamento é baseado no Tmax. O grau de efeito reverso (hiperalgesia de calor) é medido pela capacidade de um medicamento retornar aos níveis normais (PWL não modificado).
A significância estatística é determinada usando ANOVA unidirecional em dados em linha seguido de um teste-t post-hoc Holm-Sidak. O nível de significância estatística é estabelecido em ρ < 0,05. Os dados em linha são normalizados usando a seguinte fórmula: % anti-hiperalgesia = (PWL(dose)-PWL(veículo)) / (PWL(não modificado)-PWL(veículo)) X 100. Os dados são expressos como média ±SEM.
Uma combinação contendo um composto da presente invenção e morfina em uma razão predeterminada (por exemplo, 0,64:1) pode ser testada usando este modelo instante. Os medicamentos de combinação podem ser administrados aos ratos subcutânea, oralmente ou combinação destes, simultânea ou seqüencialmente. Os resultados (expressos como ED50) pra a combinação podem ser comparados aos resultados obtidos simplesmente para o composto da invenção e morfina na mesma faixa de dosagem ou similar. Se o ED50 da combinação for significativamente menor que o ED50 teórico calculado com base no ED5O medido usando o composto da invenção e morfina simplesmente, então uma sinergia para a combinação é indicada.
EXEMPLOS
A invenção adicionalmente será descrita em mais detalhe pelos seguintes exemplos que descrevem métodos em que os compostos da presente invenção podem ser preparados, purificados, analisados e biologicamente testados e que não devem ser considerados como limitantes da invenção.
Exemplo 1. 4-[(cis (+/-))-2-oxooctaidro-1H-benzimidazol-1-il]-1,4'- bipiperidina-l'-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 53</formula>
A uma solução de sal de TFA de (eis)-1 -piperidin-4-iloctaidro- 2/f-benzimidazol-2-ona racêmica (130 mg, 0.40 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado ácido acético (120 μl,) seguido por 4-oxopiperidina-l- carboxilato de etila (120 pL) e NaBH(OAc)3 (250 mg) e a mistura foi agitada a 45°C durante toda a noite. A mistura foi então finalizada com uma solução saturada de NaHCO3 e então diluída em diclorometano. NAOH 1 N foi adicionado e fase aquosa foi extraída várias vezes com diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca e concentrada in vácuo. O composto foi purificado por LCMS preparativo em alto pH para disponibilizar o composto título (25 mg). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,09-1,19 (m, 1H), 1,23 (t, /=7,16 Hz, 3 H), 1,29 - 1,46 (m, 3 H), 1,45 - 1,91 (m, 12 H), 2,13 - 2,32 (m, 2 Η), 2,33 - 2,46 (m, 1 Η), 2,62 - 2,77 (m, 2 Η), 2,88 (d, J= 12,69 Hz, 1 Η), 2,93 (d, J= 11,13 Hz, 1 Η), 3,45 - 3,60 (m, 2 Η), 3,60 - 3,74 (m, 1 Η), 4,09 (q, J= 7,16 Hz, 2 Η), 4,12 - 4,30 (m, 2 Η). RMN 13C (101 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 14,57 (s, 1 C), 19,63 (s, 1 C), 20,56 (s, 1 C), 26,26 (s, 1 C), 27,30 (s, 1 C), 42,38 (s, 1 C), 48,43 (s, 1 C), 51,86 (s, 1 C), 61,77 (s, 1 C), 63,92 (s, 1 C), 154,92 (s, 1 C), 162,48 (s, 1 C). MS: (M+1) 379,3.
Intermediário 1: (3aR,7aR)-1-piperidin-4-iloctaidro-2H-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 54</formula>
Etapa A: A preparação de 4-{[(1R,2R)-2-aminociclo- hexil]amino}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma mistura de (1R,2R)-ciclo-hexano diamina (20 g, 175 mmol) e triacetoxiboroidrato de sódio (25 g, 120 mmol) em diclorometano (550 mL) foi adicionada com uma solução de 4-oxopiperidina-l-carboxilato de terc-butila (18,4 g, 92 mmol) em diclorometano (800 mL) gota-a-gota por um período de 45 minutos e agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (5 %, 200 mL) foi adicionada à mistura de reação, camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas in vácuo para disponibilizar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de vácuo de coluna seco para dar o composto título na forma de um óleo amarelo claro (18,0 g, 66 %). RMN 1H (300 MHz5 METANOL-D4): δ ppm 3,99 (td, J=13,3, 3,3Hz, 2H), 2,95-2,70 (m, 3H), 2,40-2,15 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,85-1,65 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,95-1,35 (m, 6H)
Etapa Β: A preparação de 4-[(3aR,7aR)-2-oxooctaidro-1H-benzimidazol- 1-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma solução de trifosgênio (7,2 g, 24,2 mmol) em diclorometano (300 mL) foi adicionada com uma solução de 4-{[{\R,2R)-2- aminociclo-hexil]amino}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (18 g, 60 mmol) e trietilamina em diclorometano (600 mL) gota-a-gota por um período de 1 hora e agitada a temperatura ambiente por 22 horas. Uma quantidade adicional de trifosgênio (8g) e trietilamina (13 mL) foi adicionada e agitada a temperatura ambiente por mais 22 horas. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (0,5 N 200 mL) foi adicionada à mistura de reação, camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo para disponibilizar o produto bruto que foi triturado com éter dietílico (80 mL) para dar o composto título na forma do sólido branco (11,1 g, 56 %). RMN 1H (300 MHz, METANOL-D4): δ ppm 4,25- 4,05 (m, 2H), 3,80-3,65 (m, 1H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,20- 1,90 (m, 2H), 1,90-1,55 (m, 4H), 1,55-1,30 (m, 11H).
Etapa C: A preparação de (3aR,7aR)-1-piperidin-4-iloctaidro-2H- benzimidazol-2-ona <formula>formula see original document page 56</formula>
Uma solução de (3aR,7aR)-1-piperidin-4-iloctaidro-2H- benzimidazol-2-ona (11,1 g, 34,3 mmol) em ácido clorídrico (70 mL, 5 N em isopropanol) e em metanol (150 mL) e agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi concentrada in vácuo para dar o composto título na forma de um sólido amarelo claro (8,9 g, 100 %). RMN 1H (300 MHz, METANOL-D4): δ ppm 3,73 (tt, J=12,3, 4,1Hz, 1H), 3,55-3,40 (m, 2H), 3,15-2,95 (m, 4H), 2,40-1,70 (m, 8H), 1,50-1,30 (m, 4H).
Intermediário 2: (3aS,7aS)-1-piperidin-4-iloctaidro-2H-benzimidazol-2- ona
<formula>formula see original document page 56</formula>
Etapa A: A preparação de 4-{[(lS,21S)-2-aminociclo- hexil]amino}piperidina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma solução de (1S,2S)-ciclo-hexano-l,2-diamina (4 g, 35,08 mmol) em diclorometano (80 mL) foi adicionado 4-oxopiperidina-l- carboxilato de terobutila (3,49 g, 17,54 mmol) seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (11,15 g, 52,60 mmol) e agitado a temperatura ambiente por 5 horas. Uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (10 mL) foi então adicionada e a reação diluída em diclorometano (100 mL). As fases foram separadas e fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas in vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea para fornecer o composto título na forma de um óleo amarelo (3,5 g).
Etapa Β: A preparação de 4-(2-oxooctaidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma solução de 4-{[(15,,25)-2-aminociclo- hexil]amino}piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,5 g, 11,78 mmol) em acetonitrila (70 mL) foi adicionada com 1,1-carbonildiimidazol (2,2 g, 13,58 mmol) e agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. O solvente foi removido em baixa pressão, tomado em diclorometano (200 mL) e lavado com NAOH 1N (10 mL). A fase orgânica foi seca e concentrada in vácuo. O resíduo foi lavado com éter dietílico (15 mL), seco e usado para a etapa seguinte sem purificação adicional (3,3 g). MS (M+l): 324,24
Etapa C: A preparação de (3a5,,7a5)-1-piperidin-4-iloctaidro-2H- benzimidazol-2-ona <formula>formula see original document page 58</formula>
Uma solução 4-(2-oxooctaidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1 g) em diclorometano (20 mL) foi adicionada com TFA (5 mL) e agitada a temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido em baixa pressão para fornecer o composto título na forma de seu sal de TFA. O sal foi então transformado a base livre por MP- carbonato e usado sem nenhuma purificação. MS (M+l): 224,25. Tabela 1: Exemplos 2-7 foram preparados por meio de reações de aminação redutivas similares ao exemplo 1, começando com eis- ou trans- 1-piperidin- 4-iloctaidro-2H-benzimidazol-2-ona correspondente (tanto dos intermediários 10 racêmicos quanto enanciomericamente puros, Intermediário 1 e Intermediário 2)
<table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table>
Exemplo 8: (trans (+/-))-l-{1-[1-(ciclopentilcarbonil)pirrolidin-3- il]piperidin-4-il}octaidro-2H-benzimidazol-2-ona <formula>formula see original document page 60</formula>
Etapa 1: A preparação de 3-{4 -[{trans (+/-))-2-oxooctaidro-lH- benzimidazol-1-il]piperidin-1-il}pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butila
<formula>formula see original document page 60</formula>
mistura de dias te reònveros
Seguindo um procedimento similar ao descrito no exemplo 1, 3-{4- [(trans (+/-) -2-oxooctaidro-1H-benzimidazol-1-il]piperidin-1- il}pirrolidina-1-carboxilato de t-butila (2,40 g) foi preparado na forma de uma mistura de diastereômeros.
Etapa 2: A preparação de 3-{4-[{trans (+/-))-2-oxooctaidro-l#- benzimidazol-1-il]piperidin-1-il}pirrolidina <formula>formula see original document page 61</formula>
O intermediário bruto (2,4 g) da etapa 1 foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e TFA (5 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. A remoçãoO de solvente e TFA em excesso rendeu o sal de TFA (4,2 g) o composto título. O sal de TFA foi convertido a sua base livre por MP-Carbonato e purificação em cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/DICLOROMETANO) para dar o composto título (0,70 g).
Etapa 3: A preparação de (trans (+/-))-1-{1-[1- (ciclopentilcarboniI)pirrolidin-3-il]piperidin-4-il}octaidro-2H- benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução de 3-{4-[{trans (+/-))-2-oxooctaidro-1H- benzimidazol-1-il]piperidin-1-il}pirrolidina (mistura de diastereômeros) (100 mg,0,34 mmol) em DMF foi adicionada diisopropiletilamina (0,16 mmol), cloreto de ciclopentilcarboxila (50 μL) a temperatura ambiente. A reação foi agitada a temperatura ambiente durante toda a noite e concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com salmoura. A remoção do solvente deu o produto bruto, que foi purificado em HPLC prep. em alto pH e convertido ao sal de HCl para disponibilizar o composto título na forma de uma mistura de diastereômeros) (36 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,27 - 1,52 (m, 4 H), 1,55 - 2,05 (m, 13 H), 2,23 - 2,38 (m, 3 H), 2,38 - 2,61 (m, 2 H), 2,83 - 3,08 (m, 3 H), 3,08 - 3,26 (m, 2 H), 3,32-3,37 (m, 1 H), 3,52 - 4,02 (m, 6 H), 3,65 (s, 1 H), 4,08 - 4,23 (m, 1 H). MS: (M+l) 389,3,
Tabela 2: Exemplos 9-13 foram preparados similar ao procedimento descrito no exemplo 8, Etapa 3
<table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table>
Exemplo 14 e Exemplo 15: (3R)- 3-[4-[(3aR,7aR)-2-oxo-3a,4,5,6,7,7a- hexaidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]pirrolidina-1-carboxilato de etila e (3S)-3-[4-[(3aR,7aR)-2-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H- benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]pirroIidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 63</formula>
Etapa A: A preparação de 3-[4-[(3aR,7aR)-2-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro- 3H-benzoimidazol-l-il]-l-piperidil]pirrolidina-l-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma solução agitada de sal de TFA de (3a/?,7a/?)-l- piperidin-4-iloctaidro-2//-benzimidazol-2-ona (400 mg, 1,24 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido acético (0,35 mL, 6,12 mmol), 3- oxopirrolidina-1-carboxilato de etila (0,35 mL, 2,23 mmol). Triacetoxiboroidreto de sódio (0,8 g, 3,77 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi temperada com água gelada, então diluída com diclorometano (200 mL) e foi lavada sucessivamente com NAOH 1N (10 mL), água (10 mL) e salmoura. O solvente foi removido em baixa pressão e o resíduo foi purificado por LCMS prep. em alto pH (acetonitrila / água) para fornecer a mistura de dois diastereômeros (260 mg, 58 %).
Etapa B: Separação de diastereômeros
<formula>formula see original document page 64</formula>
Os dois diastereômeros da etapa A foram separados por HPLC quiral (Coluna OD, 40 % Isopropanol /60 % hexano) para fornecer compostos títulos na forma de enanciômeros puros (Isômero 1 e Isômero 2).
Isômero 1 (72 mg): Tempo de retenção do HPLC = 6,33 min, K': 0,52 (Coluna OD Chiralpak, 4,6 χ 250mm, 40 % Isopropanol / 60 % de hexano). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,21 (t, J=7,03 Hz, 3 H), 1,26 - 1,46 (m, 4 H), 1,52 - 1,86 (m, 6 H), 1,93 (d, J=IO,74 Hz, 1 H), 1,96 - 2,13 (m, 4 H), 2,25 (d, J=IO,74 Hz, 1 H), 2,60 - 2,80 (m, 1 H), 2,80 - 2,91 (m, 1 H), 2,90 - 3,03 (m, 3 H), 3,06 (q, J=9,57 Hz, 1H), 3,17 - 3,34 (m, 1H), 3,49 (t, J=9,67 Hz, 1 H), 3,52 - 3,64 (m, 1 H), 3,63 - 3,81 (m, 1 H), 4,08 (q, J=7,03 Hz, 2 H), 4,66 - 4,91 (m, 1 H). MS (M+l): 365,3,
Isômero 2 (32 mg): Tempo de retenção do HPLC = 6,99 min, K': 0,68 (Coluna OD Chiralpak, 4,6 χ 250mm, 40 % de isopropanol/60 % de hexano). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,21 (t, J=7,03 Hz, 3 Η), 1,26 - 1,46 (m, 4 Η), 1,52 - 1,86 (m, 6 Η), 1,93 (d, J=IO,74 Hz, 1 Η), 1,96-2,13 (m, 4 Η), 2,25 (d, J=I0,74 Hz, 1 Η), 2,60 - 2,80 (m, 1 Η), 2,80 - 2,91 (m, 1 Η), 2,90 - 3,03 (m, 3 Η), 3,06 (q, J=9,57 Hz, 1 Η), 3,17 - 3,34 (m, 1 Η), 3,49 (t, J=9,67 Hz, 1 Η), 3,52 - 3,64 (m, 1 Η), 3,63 - 3,81 (m, 1 Η), 4,08 (q, J=7,03 Hz, 2 Η), 4,66 - 4,91 (m, 1 Η). MS (M+l): 365,3,
Exemplo 16 e Exemplo 17: (3R)-[4-[(3aS,7aS)-2-oxo-3a,4,5,6,7,7a- hexaidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]pirrolidina-1-carboxilato de etila e (3S)-[4-[(3aS,7aS)-2-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol- 1-il]-1-piperidil]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 65</formula>
Etapa A: A preparação de 3-[4-[(3aS,7aS)-2-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro- 3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 65</formula>
Seguindo o procedimento similar da etapa A do exemplo 14 e exemplo 15, 3-[4-[(3aS,7aS)-2-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H- benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]pirrolidina-1-carboxilato de etila foi preparado na forma de uma mistura de dois diastereômeros.
Etapa B: Separação de diastereômeros <formula>formula see original document page 66</formula>
Os dois diastereômeros da etapa A foram separados por HPLC quiral (Coluna OD, 30 % de isopropanol/70 % de hexano) para fornecer compostos títulos na forma de enanciômeros puros (Isômero 1 e Isômero 2).
(Coluna AD Chiralpak, 4,6 χ 250mm, 30 % de isopropanol/70 % de hexano). RMN 1H (400 MHz5 CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,21 (t, J=7,13 Hz, 3 H), 1,26 - 1,48 (m, 4 H), 1,58 - 1,87 (m, 7 H), 1,93 (d, J=IO,55 Hz, 1 H), 1,99 - 2,13 (m, 3 H), 2,25 (d, J=IO,94 Hz, 1 H), 2,65 - 2,79 (m, 1 H), 2,79 - 2,89 (m, 1 H), 2,91 - 3,13 (m, 4 H), 3,16 - 3,34 (m, 1 H), 3,49 (t, J=IO,45 Hz, 1 H), 10 3,53 - 3,64 (m, 1 H), 3,65 - 3,83 (m, 1 H), 4,08 (q, J=7,10 Hz, 2 H), 4,77 (s, 1 H). MS (M+l): 365,3
(Coluna OD Chiralpak, 4,6 χ 250mm, column 30 % de isopropanol/70 % de hexano). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): □ ppm 1,22 (t, J=7,13 15 Hz, 3 H), 1,25 - 1,47 (m, 4 H), 1,56 - 1,87 (m, 7 H), 1,93 (d, J=IO,74 Hz, 1 H), 1,97 - 2,16 (m, 3 H), 2,26 (d, J=IO,74 Hz, 1 H), 2,65 - 2,81 (m, 1 H), 2,82 - 2,91 (m, 1 H), 2,91 - 3,02 (m, 3 H), 3,07 (q, J=9,57 Hz, 1 H), 3,21 - 3,35 (m, 1 H), 3,39 - 3,64 (m, 1 H), 3,65 - 3,85 (m, 2 H), 4,09 (q, J=7,10 Hz, 2 H), 4,74 (s, 1H). MS (M+l): 365,3 20 Exemplo 18: 4-[4-[(3aS,7aS)-2-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H- benzoimidazol-l-il]-l-piperidil]piperidina-l-carboxilato de te/r-butila
Isômero 1: Tempo de retenção do HPLC = 9,05 min, K': 2,34
Isômero 2: Tempo de retenção do HPLC =14,41 min, K': 1,18 <formula>formula see original document page 67</formula>
O sal de HCl de (3aS,7aS)-1-piperidin-4-iloctaidro-2H- benzimidazol-2-ona (2 g, 7,72 mmol) foi dissolvido em MeOH (30 mL) e MP carbonato (12 g) foi adicionado. A mistura foi agitada por uma hora a rt e então filtrada e concentrada in vácuo para fornecer um sólido branco. A uma solução agitada de anteriormente base livre e 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,8 g, 9,04 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionada uma solução de cianoboroidrato de sódio (1 g, 14,49 mmol) e cloreto de zinco (0,73 g, 5,36 mmol) em MeOH (20 mL). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente durante toda a noite então concentrada in vácuo. Uma solução de NAOH 1 N foi adicionada e fase aquosa foi extraída várias vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e então concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia por vaporização instantânea (gradiente linear começando de 1-12 % metanol em diclorometano) para fornecer o composto desejado na forma de um sólido branco (2 g, 88 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,21-1,49 (m, 4 H), 1,41 (s, 9 H), 1,57 - 1,67 (m, 1 H), 1,66 - 1,84 (m, 7 H), 1,93 (d, /=11,13 Hz, 1 H), 2,05 - 2,32 (m, 5 H), 2,29 - 2,43 (m, 1 H), 2,53 - 2,71 (m, 2 H), 2,76 - 3,05 (m, 4 H), 3,56 - 3,79 (m, 1 H), 3,90 - 4,24 (m, 2 H), 4,76 (s, 1 H). MS (M+l): 407,3
Exemplo 19: (3aS,7aS)-1-[1-(4-piperidil)-4-piperidil]-3a,4,5,6,7,7a- hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona <formula>formula see original document page 68</formula>
4-(2-oxooctaidro- lH-benzimidazol-1 -il)-1,4'-bipiperidina-1
carboxilato de terc-butila (1,2 g, 2,95 mmol) foi dissolvido em uma mistura de HCl 4 M em dioxano (15 mL) e água (5 mL). A mistura foi agitada a rt pr 1 hora então concentrada in vácuo para fornecer o composto título na forma de um sólido branco (0,7 g). RMN 1H (400 MHz5 CLOROFÓRMIO-D) base livre: δ ppm 1,22 - 1,53 (m, 5 H), 1,49 - 1,69 (m, 1 H), 1,69 - 1,88 (m, 7 H), 1,94 (m, 1 H), 2,04 - 2,52 (m, 6 H), 2,60 (t, J=I 1,33 Hz, 2 H), 2,82 - 3,09 (m, 4 H), 3,17 (d, J=12,89 Hz, 2 H), 3,59 - 3,88 (m, 1 H), 4,47 - 4,68 (m, 1 H). MS (M+l): 307,3,
Exemplo 20: (3aS,7aS)-l-[l-[l-(ciclopropanocarbonil)-4-piperidil]-4- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma mistura de (3aS,7aS)-l-(l,4'-bipiperidin-4-il)octaidro- 2#-benzimidazol-2-ona.2 HCl (0,2 g, 0,53 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada diisopropiletilamina (0,28 mL, 1,61 mmol) e ácido ciclopropano carboxílico (0,06 mL, 0,75 mmol) a temperatura ambiente. A mistura foi então sonicada para ajudar a dissolver o material de partida. HATU (0,2 g, 0,53 mmol) foi então adicionado e a reação foi agitada a temperatura ambiente. O solvente foi removido em baixa pressão. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (80 mL) e a mistura foi lavada com NAOH 1 N (10 mL), salmoura (5 mL) e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por LCMS prep. em alto pH para fornecer o composto título, que foi convertido no seu sal de HCl (0,15 g, 69 %).
Exemplo 21-47: Exemplos 21-47 foram preparados por meio do método de acoplamento de HATU similar ao exemplo 20 começando de (3a5,7a5)-1-(1,4'-bipiperidiii-4-il)octaidro-2H-benzimidazol-2-ona (tanto na forma de base livre quanto na forma de sal) e ácido carboxílico correspondente
<table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table>
Exemplo 48: 4-[(3aR,7aR)-2-oxooctaidro-1H-benzimidazol-1-il]-1,4'- bipiperidina-1'-carboxilato de isopropila
<formula>formula see original document page 75</formula>
Etapa A: A preparação de 4-oxo-1,4'-bipiperidina-1'-carboxilato de benzila
<formula>formula see original document page 75</formula>
4-oxopiperidina-l-carboxilato de benzila (29,5 g, 126 mmol), cloridrato de 4,4-dimetoxipiperidina (20 g, 110 mmol) e trietilamina (16,9 mL, 1121 mmol) foram agitados em 1,2-dicloroetano (600 mL). Triacetoxiboroidrato de sódio (30,4, 143 mmol) foi adicionado a 0 0C (por 30 minutos) seguido por ácido acético (8,2 mL, 143 mmol) e a solução foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. NAOH 1 N (100 mL) foi adicionado à mistura e a solução foi extraída com diclorometano (3 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados em baixa pressão. O resíduo foi dissolvido em acetona (300 mL) e HCl (50 mL, 5 N a 6 N em 2-propanol ) foi adicionado e foi aquecido a refluxo durante toda a noite. A mistura foi concentrada in vácuo, diluída com diclorometano (100 mL) e extraída com HCl IN (4 χ 100 mL). Os extratos aquosos foram combinados e basificados com pelotas de NaOH. A solução foi então extraída com diclorometano (3 χ 100 mL), extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados in vácuo para disponibilizar o composto título (23 g, 66 %) RMN 1H (300 MHz, CD3OD): δ 7,30 (5Η, m), 5,10 (2Η, s) 4,21 (2Η, d, J = 13,5 Hz) 2,87 (4Η, t, J = 6,2 Hz), 2,77-2,70 (1Η, m) 2,62-2,58 (2H, m), 2,40 (2H, t, J = 6,2 Hz ) 1,86 (2H, d, J = 12,0 Hz), 1,75 (2H, t,J= 5,6 Hz) 1,42 (2H, m).
Etapa Β: A preparação de éster benzílico do ácido 4-((R,R)-2-amino- ciclo-hexilamino)-[l, 4']bipiperidinil-l' carboxílico
<formula>formula see original document page 76</formula>
O (R1R)- 1,2-diaminociclo-hexano (7,2 g, 63,2 mmol), ácido acético (2,71 mL, 47,4 mmol), triacetoxiboroidrato de sódio (8,71 g, 41,1 mmol) foram agitados em uma mistura de 1,2-dicloroetano (125 mL). Solução de N-CBZ-piperidinilpiperidona (10,0 g, 31,6 mmol) em diclorometano (125 mL) foi adicionada a 0 °C (por 3 horas) e a solução foi agitada a temperatura ambiente por 3 dias. Uma solução de NAOH 1 N (100 mL) foi adicionada à mistura e foi extraída com diclorometano (3 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados em baixa pressão para dar o produto título (14,22 g), que foi usado para a etapa seguinte sem purificação.
Etapa C: A preparação de éster benzílico do ácido 4-((3aR,7aR-2-Oxo- octaidro-benzimidazol-l-il)-[l,4']-bipiperidinil-l'- carboxílico <formula>formula see original document page 77</formula>
Uma solução de trifosgênio (4,7 g, 15,8 mmol) e trietilamina (8,8 mL, 63,2 mmol) em diclorometano anidro (300 mL) foi adicionada com uma solução de 7V-CBZ-4-(i?,i?)-(2-oxo-octaidro-benzimidazol-l-il)- piperidina (5,80 g, 19,8 mmol) em diclorometano (100 mL) gota-a-gota e foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. Uma solução 5 % de bicarbonato de sódio aquoso (100 mL) foi adicionada à mistura, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 100 mL). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso 5 % (100 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando 0-40 % de metanol em AcOEt e foi adicionalmente purificado por recristalização em acetonitrila para fornecer o composto título (2,05 g, 14 % em 2 etapas), RMN 1H (300 MHz, CD3OD): δ 7,3 (5H, m), 5,1 (2H, s) 4,77 (1H, m) 4,21 (2H, m) 3,72 (1H, m) 2,96 (4H, m), 2,74 (2H, t, J = 11,4 Hz) 2,41 (1H, t, J = 11,2 Hz) 2,17-2,29 (3H, m), 1,92- 1,98 (1H, m) 1,62-1,77 (8H, m), 1,30-1,41 (6H, m). 13C-NMR (75 MHz, CD3OD): δ 163,9, 155,4, 137,1, 128,7, 128,2, 128,1, 67,3, 62,3, 62,1, 58,9, 51,3, 49,4, 49,1, 43,9, 32,4, 30,7, 29,8, 29,0, 28,4, 28,2, 24,4, 24,0 Etapa D: A preparação de (3a/?,7a/?)-l-(l,4'-bipiperidin-4-il)octaidro- 2//-benzimidazol-2-ona <formula>formula see original document page 78</formula>
A uma solução de 4-[(3aR,7aR)-2-oxooctaidro-1H- benzimidazol-l-il]-l,4'-bipiperidina-r-carboxilato de benzila (880 mg, 2,0 mmol) em metanol(25 mL) foi adicionado 10 % de Pd/C (0,1 g), a mistura foi hidrogenada a 40 psi (0,27 MPa) por 12 horas. A filtração do catalisador e concentração dos solventes disponibilizou produto bruto (600 mg, 98 %), que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (M+l): 307,31 Etapa Ε: A preparação de 4-[(3ai?,7ai?)-2-oxooctaidro-1H-benzimidazol- 1-il]-1,4'-bipiperidina-1'-carboxilato de isopropila
O produto bruto da etapa A ((3aR,7aR)-1-(1,4'-bipiperidin-4- il)octaidro-2H-benzimidazol-2-ona, 0,25 mmol) foi dissolvido em diclorometano seco (5 mL) e resinado para -20°C. Uma solução de cloroformiato de isopropila 0,1 N em diclorometano (2,2 mL, 0,9 eq.) foi adicionada gota-a-gota e a mistura de reação foi agitada a -20°C por 10 minutos. NaHCO3 saturado (5 mL) foi adicionado seguido por diclorometano (20 mL), as fases foram separadas e o aquoso foi extraído com diclorometano (2x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. O produto bruto foi purificado com LCMS prep. em alto pH para dar o composto título (42 mg, 43 %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,21 (d, J=6,25 Hz, 6 H), 1,30 - 1,49 (m, 6 H), 1,53 - 1,73 (m, 2 H), 1,74 - 2,04 (m, 7 H), 2,17 - 2,37 (m, 3 H), 2,43 - 2,57 (m, 1 H), 2,64 - 2,85 (m, 2 H), 2,87 - 3,11 (m, 4 H), 3,50 - 3,73 (m, 1Η), 4,10 - 4,21 (m, 2 Η), 4,74 - 4,84 (m, 1 Η). MS (Μ+1): 393,2
Exemplo 49: (3aR,7aR)-1-[1'-(ciclopropilcarbonil)-1,4'-bipiperidin-4-il] octaidro-2H-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 79</formula>
À solução de (3aR,7aR)-1-(1,4'-bipiperidin-4-il) octaidro-2H- benzimidazol-2-ona, 0,25 mmol) em DMF seco (3 mL) foi adicionado ácido ciclopropano carboxílico (26 mg, 0,3 mmol) seguido por HATU (114 mg, 0,3 mmol) e diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,5 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi temperada com água (5 mL) e o solvente foi removido in vácuo. Diclorometano (15 mL) foi adicionado e lavado com NaHC03 saturado (10 mL) e salmoura (10 mL) e seco sobre Na2SO4t O produto bruto foi purificado com LCMS prep. em alto pH para fornecer o composto título (48 mg, 51 %) na forma de um pó branco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,61 - 0,81 (m, 4 H), 1,16 - 1,43 (m, 6 H), 1,50 - 1,67 (m, 2 H), 1,68 - 1,98 (m, 8 H), 2,13 - 2,29 (m, 3 H), 2,44 - 2,62 (m, 2 H), 2,80 - 3,10 (m, 5 H), 3,48 - 3,66 (m, 1 H), 4,31 (d, J=13,28 Hz, 1 H), 4,47 (d, J= 13,28 Hz, 1 H). MS (M+l): 375,2.
Exemplo 50: (3aR,7aR)-1-[1,-(propilcarbonil)-1,4'-bipiperidin-4-il] octaidro-2H-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 79</formula>
À solução de (3aR,7aR)-1-(1,4'-bipiperidin-4-il) octaidro-2H- benzimidazol-2-ona, 0,25 mmol) em DMF seco (3 mL) foi adicionado ácido butírico (26 mg, 0,3 mmol) seguido por HATU (114 mg, 0,3 mmol) e diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,5 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi temperada com água (5 mL) e o solvente foi removido in vácuo. Diclorometano (15 mL) foi adicionado e lavado com NaHC03 saturado (10 mL) e salmoura (10 mL) e seco sobre Na2SO4j O produto bruto foi purificado com LCMS prep. em alto pH para fornecer o composto título (53 mg, 56 %) na forma de um pó branco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,94 (t, J=7,42 Hz, 3 H), 1,25 - 1,48 (m, 6 H), 1,51 - 1,65 (m, 3 H), 1,68 (d, J=Il,72 Hz, 1 H), 1,74 - 2,01 (m, 7 H), 2,19 - 2,32 (m, 3 H), 2,35 (t, J= 7,62 Hz, 2 H), 2,55 (t, J=12,l 1 Hz, 2 H), 2,89 - 3,11 (m, 5 H), 3,56 - 3,69 (m, 1 H), 4,01 (d, J=13,28 Hz, 1 H), 4,57 (d, J= 13,28 Hz, 1 H). MS (M+l): 377,2
Exemplo 51: (3aR,7aR)-1-[1'-(ciclopentilcarbonil)-1,4'-bipiperidin-4-il] octaidro-2H-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 80</formula>
À solução de (3aR,7aR)-1-(1,4'-bipiperidin-4-il) octaidro-2H- benzimidazol-2-ona, 0,25 mmol) em DMF seco (3 mL) foi adicionado ácido ciclopentano carboxílico (34 mg, 0,3 mmol) seguido por HATU (114 mg, 0,3 mmol) e diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,5 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi temperada com água (5 mL) e o solvente foi removido in vácuo. Diclorometano (15 mL) foi adicionado e lavado com NaHC03 saturado (10 mL) e salmoura (10 mL) e seco sobre Na2SO4, O produto bruto foi purificado com LCMS prep. em alto pH para produzir (3aR,7aR)-1-[1'-(ciclopentilcarbonil)-1,4'-bipiperidin-4-il] octaidro- 2H-benzimidazol-2-ona (64 mg,63 %) na forma de um pó branco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,25 - 1,49 (m, 6 H), 1,53 - 1,73 (m, 8 Η), 1,76 - 2,03 (m, 9 Η), 2,18 - 2,36 (m, 3 Η), 2,51 - 2,62 (m, 2 Η), 2,91 - 3,11 (m, 6 Η), 3,56 - 3,68 (m, 1Η), 4,13 (d, J= 13,28 Hz, 1 Η), 4,58 (d, J= 13,28 Hz, 1 Η). MS (Μ+1): 403,3
Exemplo 52: (3aR,7aR)-1-{1'-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]-l,4'- bipiperidin-4-il} octaidro-2H-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 81</formula>
À solução de (3aR,7aR)-1-(l,4'-bipiperidin-4-il) octaidro-2H- benzimidazol-2-ona (0,25 mmol) em DMF seco (3 mL) foi adicionado ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propanóico (47 mg, 0,3 mmol) seguido por HATU (114 mg, 0,3 mmol) e diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,5 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e a reação foi temperada com água (5 mL) e o solvente foi removido in vácuo. Diclorometano (15 mL) foi adicionado e lavado com NaHC03 saturado (10 mL) e salmoura (10 mL) e seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado com LCMS prep. em alto pH para fornecer o composto título (53 mg,47 %) na forma de pós brancos. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,26 - 1,51 (m, 6 H), 1,55 - 1,73 (m, 2 H), 1,75 - 2,08 (m, 9 H), 2,19 - 2,37 (m, 5 H), 2,56 (t, J= 11,91 Hz, 2H), 2,64 (t, J= 7,03 Hz, 2 H), 2,87 - 3,14 (m, 5 H), 3,43 - 3,55 (m, 4H), 3,55 - 3,69 (m, 1H), 3,99 (d, J=13,28 Hz, 1H), 4,54 (d, J=13,28 Hz, 1H). MS (M+l): 446,3.
Exemplo 53-57: Os exemplos na seguinte tabela foram preparados de (3aR,7aR)-1-(l,4,-bipiperidin-4-il) octaidro-2H-benzimidazol-2-ona ou seu sal e ácido correspondentes seguindo o procedimento similar descrito no exemplo 52 <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table>
Exemplo 58: (trans (+/-))-1-[1-[1-(tiofeno-2-carbonil)-4-piperidil]-4- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona
<table>table see original document page 83</column></row><table>
Etapa A: A preparação de 4 -[(trans (+/-))-2-oxo octaidro-1H- benzimidazol-1-il]-l,4'-bipiperidina-1'-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução de (±)-{trans)-1-piperidin-4-il octaidro-2H- benzimidazol-2-ona. HCl (1,54 g, 5,95 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionado ácido acético (2 mL) e 4-oxopiperidina-l-carboxilato de terc- butila (2,75 g, 13,82 mmol). A esta mistura foi então adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (4,4 g, 20,75 mmol) e agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. Mais triacetoxiboroidreto de sódio (0,6 g, 2,83 mmol) foi então adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi então temperada com água, diluída em diclorometano (200 mL), lavada com NAOH 1 N (7 mL) e salmoura (5 mL), seca e concentrada in vácuo. O produto bruto foi então purificado sobre sílica gel (gradiente clorometano/acetato de etila então diclorometano/MeOH) para fornecer o composto título na forma de um sólido branco (1 g). MS (M+l): 407,21.
Etapa Β: A preparação de {trans (+/-))-l-(l,4'-bipiperidin-4-il) octaidro- 2//-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma solução de 4-[(trans (+/-))-2-oxo octaidro-1//- benzimidazol-l-il]-l,4'-bipiperidina-r-carboxilato de fórc-butila (Ig) em diclorometano (20 mL) foi adicionado TFA (2 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. Mais TFA (2 mL) foi então adicionado e a mistura agitada por mais 2 horas e então concentrada in vácuo para dar o produto título. MS (Μ+1): 307,19
Etapa Β: A preparação de {trans (+/-))-l-[l-[l-(tiofeno-2-carbonil)-4- piperidil]-4-piperidiI]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona <formula>formula see original document page 85</formula>
A uma solução de {trans (+/-))- 1-(1,4'-bipiperidin-4-il) octaidro-2H-benzimidazol-2-ona.2TFA (180 mg, 0,31 mmol) em uma mistura de diclorometano e clorofórmio (1:4) foi adicionada diisopropiletilamina (0,2 mL, 1,1 mmol) seguido por cloreto de tiofeno-2-carbonila (0,1 mL, 0,6 mmol) a temperatura ambiente. A mistura agitada 48 horas e então temperada com água. Diluída em diclorometano (60 mL) e lavada com NAOH 1 N (5 mL) e salmoura (5 mL) e concentrada in vácuo. O bruto foi purificado por LCMS prep. em alto pH (acetonitrila/água) para fornecer 26 mg do composto título na forma de um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,26 - 1,58 (m, 6 H), 1,59 - 2,03 (m, 9 H), 2,12 - 2,34 (m, 3 H), 2,44 - 2,64 (m, 1 H), 2,82 - 3,06 (m, 6 H), 3,62 - 3,84 (m, 1 H), 4,29 - 4,57 (m, 2 H), 4,63 (s, 1 H), 7,01 (d, J=5,08 Hz,1 H), 7,18 - 7,27 (m, 1 H), 7,35 - 7,46 (m, 1 H). MS (M+l): 417,3.
Exemplo 59: {trans (+/-))-1-[1-[1-(2-fenilacetil)-4-piperidil]-4-piperidil]- 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona A uma solução de {trans (+/-))-l-(l,4'-bipiperidin-4-il) octaidro-2H-benzimidazol-2-ona.2TFA (180 mg, 0,31 mmol) em uma mistura de diclorometano e clorofórmio (1:4) foi adicionada diisopropiletilamina (0,2 mL, 1,1 mmol) seguido por cloreto de fenilacetila (0,1 mL, 0,6 mmol) a temperatura ambiente. A mistura agitada 48 horas e então temperada com água. O resíduo foi então diluído em diclorometano (60 mL) e lavado com NAOH 1 N (5 mL) e salmoura (5 mL) e então concentrado in vácuo. O bruto foi purificado por LCMS prep. em alto pH (acetonitrila/água) para fornecer 32 mg do sal de HCl do composto título na forma de um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,00 - 1,53 (m, 6 H), 1,57 - 1,90 (m, 9 H), 1,97 (d, J=10,74 Hz, 1 H), 2,07 - 2,25 (m, 2 H), 2,29 (d, J=I 1,33 Hz, 1 H), 2,36 - 2,49 (m, 1 H), 2,49 - 2,64 (m, 1 H), 2,75 - 3,14 (m, 5 H), 3,61 - 3,82 (m, 2 H), 3,91 (d, J=13,09 Hz, 1 H), 4,52 - 4,86 (m, 2 H), 7,25 (s, 5 H). MS (M+l): 425,3.
Exemplo 60 e 61: 4-[(3aR,7aS)-2-oxo octaidro-lH-benzimidazol-l-il]-l,4'- bipiperidina-r-carboxilato de etila e 4-[(3aS,7aR)-2-oxo octaidro-lH- benzimidazol-l-il]-l,4'-bipiperidina-l'-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 86</formula>
Etapa A: A preparação de eis (+/-)-4-(2-oxo octaidro-lH-benzimidazol-1- il)-l,4'-bipiperidina-l'-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução de sal de cloridrato de cis-(+/-)~ 1 -piperidin-4-il octaidro-2H-benzimidazol-2-ona (150 mg, 0,58 mmol) em 5 mL de MeOH foi adicionado 4-oxopiperidina-l-carboxilato de etila (119 mg, 0,69 mmol) e acetato de potássio (1 eq). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e cianoboroidrato de sódio (182 mg, 2,90 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante toda a noite e concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de diclorometano, foi lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vácuo. O bruto foi purificado por LCMS prep. em alto pH para disponibilizar a mistura racêmica desejada na forma do sólido branco (102 mg, 46 %). MS (M+l): 379,3
Etapa B: Separação quiral
<formula>formula see original document page 87</formula>
A mistura racêmica de eis (+/-)-4-(2-oxo octaidro-1H- benzimidazol-1-il)-1,4'-bipiperidina-1'-carboxilato de etila (102 mg) foi separada por coluna AD quiral (20 % EtOH/Hex.) para disponibilizar tanto enanciômeros, isômero 1 (30 mg) quanto isômero 2 (35 mg).
Isômero 1: Tempo de retenção do HPLC = 5,146 min, K': 0,24 (Coluna AD Chiralpak, coluna 4,6 χ 250 mm 40 % de isopropanol/60 % de hexano) RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,12 - 1,22 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,13 Hz, 3H), 1,34 - 1,50 (m, 3H), 1,49 - 1,96 (m, 15H), 2,27 (q, J = 11,72 Hz, 2H), 2,36 - 2,50 (m, 1H), 2,64 - 2,81 (m, 2H), 2,87 - 3,02 (m, 2H), 3,53 - 3,63 (m, 1H), 3,62 - 3,75 (m, 1H), 4,00 (s, 1H), 4,12 (q, J = 7,10 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H). MS (M+l): 379,3
Isômero 2: Tempo de retenção do HPLC = 5,706 min, K': 0,37 (Coluna AD Chiralpak, coluna 4,6 χ 250 mm 40 % de isopropanol/60 % de hexano). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,12 - 1,23 (m, 1H), 1,25 (t, J= 7,03 Hz, 3H), 1,34 - 1,49 (m, 3H), 1,48 - 2,10 (m, 13H), 2,18 - 2,35 (m, 2H), 2,35 - 2,53 (m, 1 H), 2,72 (dd, J= 11,82 Hz, 2H), 2,85 - 3,07 (m, 2H), 3,50 - 3,74 (m, 3Η), 3,98 - 4,38 (m, 4Η). MS (M+l): 379,3
Exemplo 62: 4-[(3aR,7aS)-2-oxo octaidro-1H-benzimidazol-1-il]-1,4'- bipiperidina-1'-carboxilato de isopropila
<formula>formula see original document page 88</formula>
Etapa A: A preparação de éster terc-butílico do ácido (IR, 2R) (2- benzilóxiciclo-hexil) carbâmico
<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma solução de 2-benzilóxiciclo-hexilamina (5 g, 24,39 mmol) em diclorometano (60 mL), dicarbonato de di-fórc-butila (6,4 g, 29,28 mmol) foi adicionado seguido pela adição de trietilamina (6,75 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas, diluída com diclorometano (80 mL), lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (2 χ 100 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O composto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando 2 % MeOH/ diclorometano para dar o composto desejado na forma de um sólido (7 g, 95 %). MS (M+l): 306,07.
Etapa Β: A preparação de éster terc-butílico do ácido (IR, 2R) (2- Hidroxiciclo-hexil)-carbâmico <formula>formula see original document page 89</formula>
A uma solução de éster terc-butílico do ácido (1R,2R) (2- benzilóxiciclo-hexil) carbâmico (7 g,.23 mmoles) em uma mistura 9:1 de acetato de etila e metanol (80 mL), 10 % de Pd-C (1,13 g) foi adicionado e hidrogenados a 35 psi (0,24 MPa) por 4 horas. O catalisador foi removido por filtração através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado para dar o composto título na forma de um óleo (4,7 g, 95 %). MS: (M+l): 215,95
Etapa C: A preparação de éster (1R, 2R) (2-terc- butoxicarbonilamino)ciclo-hexílico do ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 89</formula>
A uma mistura de éster terc-butílico do ácido (1R, 2R) (2- hidróxi-ciclo-hexil)-carbâmico (4,7 g, 21,86 mmol) e trietilamina (6,08 mL) em diclorometano (80 mL), cloreto de metanossulfonila (2,0 mL, 26,23 mmol) foi adicionado a 0 oC. A mistura de reação foi agitada a oC por 30 minutos e então levada a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (30 mL), lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (80 mL), camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido em baixa pressão e o produto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (Diclorometano: MeOH = 98:2) para dar o composto título na forma de um óleo (5,6 g, 87 % ). MS: (M+l): 294,12
Etapa D: A preparação de éster terc-butílico do ácido (1R, 2S) (2- Azidociclo-hexil-carbâmico)
<formula>formula see original document page 89</formula> A uma solução de (1R, 2R) éster (2-terc- butoxicarbonilamino)ciclo-hexílico do ácido metanossulfônico ( 5,6 g, 19,11 mmol) em DMF (60 mL), azida de sódio (7,45 g, 114,66 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 70° C por 18 horas. O exame de TLC indicou que a reação é incompleta, então mais 2,48 g de azida de sódio fora adicionados e agitação continuou por 24 horas. Solvente foi removido em baixa pressão, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada (2 χ 35 mL) e salmoura (2 χ 40 mL). A camada orgânica foi coletada e seca em sulfato de sódio. O solvente foi removido em baixa pressão e o produto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (Diclorometano: MeOH = 99:1) para dar o composto título na forma de um sólido (1,8 g, 40 %). MS (M+1): 241,04
Etapa Ε: A preparação de éster terc-butílico do ácido (1R, 2S) (2-amino- ciclo-hexil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 90</formula>
A uma solução de composto éster terc-butílico do ácido (1R, 2S) (2-Azidociclo-hexil-carbâmico) (1,8 g, 7,5 mmol) em metanol (20 mL), 10 % de Pd-C (360 mg) foi adicionado e hidrogenado a 32 psi (0,22 MPa) por 4 horas em hidrogenador Parr. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado para dar o composto do título na forma de um sólido (1,1 g, 69 %), que foi usado sem purificação adicional. MS:(M+1): 215,07
Etapa F: A preparação de éster benzílico do ácido (1S, 2R)-4-(2-terc- butoxicarbonilamino)-piperidina-1- carboxílico <formula>formula see original document page 91</formula>
A uma mistura de éster terc-butílico do ácido (IR, 2S) (2- amino-ciclo-hexil)-carbâmico (1,1 g, 5,14 mmol) e N-benzilóxicarbonil-4- pipeperidona (1,35 g, 6,16 mmol) em diclorometano (50 mL), triacetoxiboroidrato de sódio (1,72 g, 8,2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2 dias a temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com solução sat. de bicarbonato de sódio (2 χ 30 mL), a camada orgânica foi separada e seca sobre Na2S04 e concentrada em baixa pressão para dar o produto bruto que foi adicionalmente purificado por trituração com éter dietílico para dar o composto título (2 g, 90 %). MS: (ESI) (M+1): 432,17.
Etapa G: A preparação de éster benzílico do ácido {4-(2-aminociclo- hexilamino)-piperidina-1- carboxílico)}
<formula>formula see original document page 91</formula>
A uma solução de composto éster benzílico do ácido (1S, 2R)- 4-(2-ferc-butoxicarbonilamino)-piperidina-1 - carboxílico (2 g, 4,6 mmol) em diclorometano (45 mL), TFA (5 mL) foi adicionado e agitado a temperatura ambiente por 18 horas. Os voláteis foram removidos em baixa pressão. O produto foi dissolvido em acetato de etila (60 mL) e lavado com solução de carbonato de sódio 10 % (2 x20 mL) e salmoura (2 χ 20 mL) e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido em baixa pressão para dar o composto título (1,48 g, 96 %). MS: (ESI) (M+1): 332,16.
Etapa Η: A preparação de éster benzílico do ácido 4-(2-oxo- octaidro- benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 92</formula>
A uma solução de composto éster benzílico do ácido {4-(2- aminociclo-hexilamino)-piperidina-1-carboxílico)} (1,48 g, 4,47 mmoles) em acetonitrila (50 mL), 1,1-carbonildiimidazol (0,86 g, 5,36 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. Mistura de reação foi concentrada em baixa pressão, dissolvida novamente em diclorometano (60 mL) lavada com água (2 x 100 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido em baixa pressão para dar o composto título na forma de um sólido (1,45 g, 90 %). MS: (M+l): 358,13.
Etapa I: A preparação de (1-piperidin-4-il-octaidro)-benzoimidazol-2- ona
<formula>formula see original document page 92</formula>
A uma solução de composto éster benzílico do ácido 4-(2-oxo- octaidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico (1,45 g, 4,06 mmol) em metanol (25 mL), 10 % de Pd/C (200 mg) foi adicionado e hidrogenado a 32 psi (0,22 MPa) em um hidrogenador Parr por 4 horas. O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado para dar o composto título na forma de um sólido (0,9 g, 90,6 %). MS (M+1): 224,3.
Etapa J: A preparação de 4-[(3aR,7aS)-2-oxo octaidro-lH-benzimidazol- 1-il]-1,4'-bipiperidina-1'-carboxilato de isopropila <formula>formula see original document page 93</formula>
A uma mistura de (l-piperidin-4-il- octaidro)-benzoimidazol- 2-ona (0,9 g, 4 mmol) e éster isopropílico do ácido 4-oxo-piperidina-l- carboxílico (1,2 g, 6,48 mmol) em metanol (50 mL), cianoboroidrato de sódio (0,750 g, 12 mmol) seguido por cloreto de zinco (1,08 g, 8 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 dias. O solvente foi removido em baixa pressão; ao resíduo, 30 mL de solução de NaOH 1 M foi adicionada. O produto foi extraído com diclorometano (2 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO^ filtrados e concentrados em baixa pressão para disponibilizar o bruto material. O produto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (Diclorometano: MeOH = 95:5) para dar o composto título na forma de um sólido branco (0,395 g, 25 %). MS: (M+l): 393,23.
Exemplo 63: 4-[(3aS,7aR)-2-oxo octaidro-lH-benzimidazol-l-il]-l,4'- bipiperidina-l'-carboxilato de isopropila
Etapa A: A preparação de cis-(+/-)- 4-(2-oxo octaidro-lH-benzimidazol- l-il-1,4-bipiperidina-r-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 93</formula>
A uma solução de sal de cloridrato d cis-(+/-)~ 1 -piperidin-4-il octaidro-2H-benzimidazol-2-ona (263 mg, 1,01 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado 4-oxopiperidina-l-carboxilato de fórc-butila (241 mg, 1,21 mmol).
A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos antes que cianoboroidrato de sódio (95 mg, 1,52 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante toda a noite a temperatura ambiente, mais quantidade de 4- oxopiperidina-l-carboxilato de terc-butila e cianoboroidrato de sódio (1 eq cada) foi adicionada e agitada a temperatura ambiente por mais 3 dias. MeOH foi concentrado in vácuo, o resíduo dissolvido em diclorometano (20 mL) e lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo. Para fornecer o composto título (244 mg, 59 %) MS (M+l): 407,4.
£tapa Β: A preparação de sal de cloridrato de c«-(+/-)-1-(1,4'- bipiperidin-4-il) octaidro-2H-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 94</formula>
Uma solução 4 N de ácido clorídrico em dioxano (1,0 mL, 4,0 mmol) foi adicionada a uma solução de cis-(+/-)~ 4-(2-oxo octaidro-1/7- benzimidazol-l-il)-l,4'-bipiperidina-r-carboxilato de terc-butila (244 mg, 0,60 mmol) da etapa A em dioxano (5 mL). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 7 horas e a mistura foi concentrada in vácuo. O produto (251 mg) foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (M+l): 307,4.
Etapa C: A preparação de cis-(+/-)- 4-(2-oxo octaidro-lH-benzimidazol- 1-il)-1,4'-bipiperidina-r-carboxilato de isopropila
<formula>formula see original document page 94</formula>
A uma solução de sal de cloridrato de c/s-(+/-)-1-(1,4'- bipiperidin-4-il) octaidro-2H-benzimidazol-2-ona da etapa B ( 70 mg, 0,18 mmol) em 5 mL de acetona foi adicionado carbonato de potássio (49 mg, 0,36 mmol) seguido por cloroformiato de isopropila 1 M em tolueno (0,36 mL, 0,36 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A remoção do solvente deu um resíduo, que foi dissolvido em diclorometano e então água foi adicionada. A mistura foi passada através de cartuchos VARIAN CHEM ELUT™. O cartucho foi rinsado com diclorometano (2x20 mL). A solução de diclorometano foi concentrada in vácuo e o produto bruto foi purificado por LCMS prep. em alto pH para disponibilizar o composto título (40 mg, 56 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,14 - 1,21 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,25 Hz, 6H), 1,33 - 1,48 (m, 3H), 1,48 - 1,67 (m, 6H), 1,66 - 1,95 (m, 8H), 2,43 (t, J = 10,94 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 12,21 Hz, 2H), 2,95 (dd, J = 21,09, 10,35 Hz, 2H), 3,52 - 3,63 (m, 2H), 3,68 (t, J= 12,01 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,80 - 4,98 (m, 1H). MS (M+l): 393,3.
Etapa D: Separação quiral
<formula>formula see original document page 95</formula>
A mistura racêmica obtida na etapa C (35 mg) foi separada em coluna OD quiral (30 % EtOH/Hexano) para fornecer enanciômeros, isômero 1 e isômero 2.
Isômero 1 (Exemplo 63) (10 mg): (Identificado como no exemplo 63 comparando o tempo de retenção com o exemplo 62 preparado pelo método independente descrito anteriormente). Tempo de retenção do HPLC = 7,956 min, K': 0,92 (Coluna OD Chiralpak, coluna 4,6 χ 250 mm 20 % de Etanol/80 % de hexano): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,24 (d, J = 6,25 Hz, 6H), 1,33 - 1,46 (m, 1H), 1,50 - 1,66 (m, 15H), 1,65 - 1,78 (m, 2H), 1,75 - 2,08 (m, 4H), 2,21 - 2,56 (m, 1H) 2,64 - 3,13 (m, 2H), 3,49 - 3,86 (m, 2H), 4,00 - 4,41 (m, J = 67,57 Hz, 2H), 4,84 - 4,96 (m, 1H). MS (M+l): 393,2.
Isômero 2 (Exemplo 62) (10 mg): Tempo de retenção do HPLC = 9,160min (Idêntico ao tempo de retenção do exemplo 62 preparado pelo método independente descrito anteriormente), K1: 1,21 (Coluna OD Chiralpak, coluna 4,6 χ 250 mm 20 % de Etanol/80 % de hexano) RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,84 - 1,15 (m, 2H), 1,24 (d,J= 6,25 Hz, 6H), 1,30 - 1,51 (m, 5H), 1,48 - 1,78 (m, 11H), 1,78 - 1,97 (m, 2H), 1,96 - 2,22 (m, 1H), 2,21 - 2,61 (m, 1H), 2,61 - 3,09 (m, 2H), 3,18 - 3,82 (m, 3H), 3,89 - 4,46 (m, 2H), 4,83 - 4,97 (m, 1H). MS (M+l): 393,2.
Exemplo 64: c/s(+/-)-l-(r-benzoil-l,4'-bipiperidin-4-il) octaidro-2H- benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 96</formula>
Etapa A: A preparação de cis-(+/-)- -4-(2-oxo octaidro-lH-benzimidazol- l-il)-l,4'-bipiperidina-r-carboxilato de benzila
<formula>formula see original document page 96</formula>
Seguindo o procedimento similar descrito na etapa A do exemplo 60 e 61, cis-(+/-)~ -4-(2-oxo octaidro-lH-benzimidazol-l-il)-l,4'- bipiperidina-1 '-carboxilato de benzila (800 mg, 94 %) foi obtido. MS (M+l): 441,4.
Etapa Β: A preparação de c«-(+/-)-l-(l,4'-bipiperidin-4-il) octaidro-2//- benzimidazol-2-ona A uma solução de cis-(+/-)~ -4-(2-oxo octaidro-1H- benzimidazol-1-il)-1,4'-bipiperidina-r-carboxilato de benzila (800 mg, 1,82 mmol) em EtOH (50 mL) foi adicionado 10 % de Pd/C (80 mg) e a mistura foi hidrogenada a 40 psi (0,27 MPa) por 3 horas. A filtração do catalisador em celite e a remoção do solvente disponibilizou o composto título (372 mg, 67 %), que foi usado sem purificação adicional. MS (M+l): 306,0.
Etapa C: A preparação de cis(+/-)-1-(1,-benzoil-1,4,-bipiperidin-4-il) octaidro-2H-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma solução de ácido benzóico (21 mg, 0,17 mmol), HATU (63 mg, 0,17 mmol) e diisopropiletilamina (0,06 mL, 0,34 mmol) em DMF seco (3 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. Cz's-(+/-)-1- (1,4'-bipiperidin-4-il) octaidro-2H-benzimidazol-2-ona bruto da etapa Β: A preparação de B (51 mg, 0,17 mmol) foi adicionada à solução e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. O solvente foi removido in vácuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (15 mL), lavado com NaHC03 saturado e salmoura e seco sobre Na2SO^ O produto bruto foi purificado com LCMS prep. em alto pH para fornecer o composto título (28 mg, 41 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,14-1,29 (m, 1H), 1,33 - 1,48 (m, 2H), 1,50 - 2,00 (m, 13H), 2,19 - 2,36 (m, 2H), 2,46 - 2,60 (m, 1H), 2,65 - 2,86 (m, 1H), 2,88 - 3,10 (m, 3H), 3,53 - 3,63 (m, 2H), 3,63 - 3,74 (m, 1H), 3,74 - 3,91 (m, 1H), 4,02 (s, 1H), 4,77 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 7,36 - 7,44 (m, 5Η). MS (M+l): 411,2.
Exemplo 65: eis (+/-)-1-[1'-(ciclopentilcarbonil)-l,4'-bipiperidin-4-il] octaidro-2H-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 98</formula>
Seguindo o procedimento da etapa C do exemplo 64, cis (+/-)- 1-[1'-(ciclopentilcarbonil)-1,4'-bipiperidin-4-il] octaidro-2H-benzimidazol-2- ona ( 20 mg, 20 %) foi obtido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,07 - 1,27 (m, 1H), 1,31 - 1,47 (m, 3H), 1,47 - 1,98 (m, 20H), 2,14 - 2,37 (m, 2H), 2,39 - 2,65 (m, 2H), 2,81 - 3,06 (m, 4H), 3,49 - 3,66 (m, 2H), 3,68 (t, J = 11,91 Hz, 1H), 3,93 -4,13 (m, 2H), 4,69 (d ,J= 13,28 Hz, 1H). MS (M+l): 403,3.
Exemplo 66: cis (+/-)-1-[1'-(3-tienilcarbonil)-1,4'-bipiperidin-4-il] octaidro-2H-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 98</formula>
Seguindo o procedimento da etapa C do exemplo 64, eis (+/-)- 1-[1'-(3-tienilcarbonil)-1,4'-bipiperidin-4-il] octaidro-2H-benzimidazol-2-ona (17 mg, 19 %) foi obtido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,13 - 1,30 (m, 1H), 1,31 - 2,04 (m, 17H), 2,14 - 2,40 (m, 2H), 2,46 - 2,62 (m, 1H), 2,65 - 3,16 (m, 3H), 3,53 - 3,63 (m, 2H), 3,63 - 3,75 (m, 1H), 3,94 - 4,12 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 4,98, 1,07 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 5,08, 2,93 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,83, 0,88 Hz, 1H). MS (M+l): 417,3.
Exemplo 67: eis (+/-)-1-[1,-(2-tienilcarbonil)-1,4'-bipiperidin-4-il] octaidro-2H-benzimidazol-2-ona Seguindo o procedimento da etapa C do exemplo 64, eis (+/-)- 1 - [r-(2-tienilcarbonil)-1,4'-bipiperidin-4-il] octaidro-2H-benzimidazol-2-ona (39 mg, 33 %) foi obtido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,13 - 1,28 (m, 1H), 1,33 - 1,45 (m, 1H), 1,45 - 1,98 (m, 15H), 2,19 - 2,35 (m, 2H), 2,45 - 2,62 (m, 1H), 2,85 - 3,08 (m, 4H), 3,53 - 3,63 (m, 2H), 3,63 - 3,76 (m, 1H), 4,03 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 4,98, 3,61 Hz, 1H), 7,25 - 7,30 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 4,98, 0,88 Hz, 1H). MS (M+l): 417,3.
Exemplo 68: eis (+/-)-1-(1'-butiril-1,4'-bipiperidin-4-il) octaidro-2H- benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 99</formula>
Seguindo o procedimento da etapa C do exemplo 64, eis (+/-)- 1-(r-butiril-l,4'-bipiperidin-4-il) octaidro-2H-benzimidazol-2-ona (20 mg, 18 %) foi obtido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0,96 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,12 - 1,28 (m, 1H), 1,30 - 1,97 (m, 17H), 2,16 - 2,37 (m, 4H), 2,39 - 2,60 (m, 2H), 2,81 - 3,08 (m, 3H), 3,50 - 3,63 (m, 2H), 3,62 - 3,79 (m, 1H), 3,91 (d, J = 12,50 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 4,68 (à,J = 12,89 Hz, 1H). MS (M+l): 377,3. Exemplo 69: (3aS,7aS)-1-metil-3-[1-[1-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]- 4-piperidil]-4-piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidrobenzoimidazol-2-ona <formula>formula see original document page 100</formula>
Etapa Α: A preparação de 4-[(3aS,7aS)-3-metil-2-oxo octaidro-1H- benzimidazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 100</formula>
A uma solução de (3aS,7aS)-l-piperidin-4-il octaidro-2H- benzimidazol-2-ona (1,5 g, 4,64 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado NaH (0,56 g, 14 mmol) e foi agitado por um hora a temperatura ambiente. Iodeto de metila (0,35 mL, 5,65 mmol) foi então adicionado gota-a-gota e foi agitado por 2 horas a temperatura ambiente. A reação foi então temperada pela adição lenta de gelo/água e o solvente foi removido em baixa pressão. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com solução aquosa saturada de NaHC03 e então com salmoura, seco e concentrado in vácuo para dar o composto título, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação. MS (M+l): 338,3.
Etapa Β: A preparação de (3aS,7aS)-1-metil-3-piperidin-4-il octaidro-2H- benzimidazol-2-ona <formula>formula see original document page 101</formula>
4- [(3 aS ,7aS)-3 -metil-2-οχο octaidro-1 H-benzimidazol-1 - il]piperidina-l-carboxilato terc-butila bruto de foi dissolvido em dioxano (10 mL) e HCl 4 M (5 mL) foi então adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente e então concentrada in vácuo para fornecer um sólido amarelo claro (1,38 g). O sal foi então tratado com MP-carbonato para dar a base livre do composto título. MS (M+l): 238,3-
Etapa C: A preparação de 4-[(3aS,7aS)-3-metil-2-oxo octaidro-lH- benzimidazol-l-iI]-l,4'-bipiperidina-l'-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 101</formula>
(3 aS,laS)~ 1 -metil-3-piperidin-4-il octaidro-2//-benzimidazol- 2-ona (1,13 g, 4,75 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e 4- oxopiperidina-l-carboxilato de terc-butila (1 g, 5,02 mmol) foi então adicionado. Uma solução contendo cianoboroidrato de sódio (0,49 g, 7,10 mmol) e ZnC12 (0,38 g, 2,79 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionada e a mistura e agitado a temperatura ambiente durante toda a noite. O solvente foi então removido em baixa pressão e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (150 mL). Camada orgânica foi lavada com NaOH 1 N (10 mL) e salmoura (5 mL), seca e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente diclorometano-MeOH) para fornecer o composto título na forma de um sólido branco (1,6 g, 80 %). MS (M+l): 421,4.
Etapa D: A preparação de (3aS,7as)-1-(1,4'-bipiperidin-4-il)-3-metil octaidro-2H-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 102</formula>
4-[(3aS,7aS)-3-metil-2-oxo octaidro-1H-benzimidazol-1-il]- 1,4'-bipiperidina-1'-carboxilato de terc-butila (1,6 g, 3,80 mmol) foi dissolvido em MeOH (20 mL), HCl 4 M em dioxano foi adicionado (4 mL) e a mistura agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi então concentrada in vácuo para fornecer um sólido amarelo claro que foi lavado com MeOH para dar o sal HCl do composto título na forma de um sólido branco (1,1 g, 60 % para 4 Etapa Β: A preparação de s). MS (M+l): 321,3.
Etapa Ε: A preparação de (3aS,7aS)-1-metil-3-[1-[1-[3-(2-oxopirrolidin- 1-il)propanoil]-4-piperidil]-4-piperidil]-3a,4,5,6,7,7a- hexaidrobenzoimidazol-2-ona)
<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma solução de (3aS,7aS)-1-(1,4'-bipiperidin-4-il)-3-metil octaidro-2H-benzimidazol-2-ona. 2 HCl (71 mg, 0,18 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,57 mmol) e ácido 3-(2- oxopirrolidin-l-il)propanóico (34 mg, 0,2 mmol) a temperatura ambiente, a mistura foi sonicada para dissolver os materiais de partidas e HATU (75 mg, 0,2 mmol) foi então adicionado. O solvente foi removido em baixa pressão e a mistura foi diluída em diclorometano (60 mL). A mistura foi lavada com NAOH 1N (5 mL) e salmoura (5 mL) e concentrada in vácuo. O resíduo foi então purificado por LCMS prep. em alto pH para fornecer o composto título na forma de um sólido branco (44 mg, 49 %). sal de HCl-RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 1,24 - 1,53 (m, 4 H), 1,53-1,71 (m, 1H), 1,76 - 2,11 (m, 7 H), 2,10 - 2,37 (m, 4 H), 2,41 (t, J=8,20 Hz, 3 H), 2,55 - 2,81 (m, 4 H), 2,66 (s, 3 H), 2,87 - 3,01 (m, 1H), 3,05 - 3,22 (m, 3 H), 3,39 - 3,67 (m, 8 H), 3,74 - 3,89 (m, 1H), 4,14 (d, J=14,45 Hz, 1H), 4,67 (d, J=13,67 Hz, 1H). MS (M+l): 460,2.
Exemplo 70: (3aS,7aS)-3-[1-[1-(ciclopropanocarbonil)-4-piperidil]-4- piperidil] -1-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexaidrobenzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 103</formula>
A uma solução de (3aiS,7aS)-1-(l,4'-bipiperidin-4-il)-3-metil octaidro-2H-benzimidazol-2-ona. 2HCl (71 mg, 0,18 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,57 mmol) e ácido ciclopropano carboxílico (32 μL, 0,4 mmol) a temperatura ambiente, a mistura foi sonicada para dissolver os materiais de partida e HATU (75 mg, 0,2 mmol) foi então adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente e o solvente foi removido em baixa pressão. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (60 mL), a mistura foi lavada com NAOH 1N (5 mL) e salmoura (5 mL) e então concentrada in vácuo. O produto bruto foi então purificado por LCMS prep. de em alto pH para fornecer o composto título na forma de um sólido branco, que foi convertido no seu sal de HCl (60 mg, 78 %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 0,72 - 0,95 (m, 4 H), 1,24 -
1,53 (m, 6 H), 1,61 (d, J=12,50 Hz, 1 H), 1,70 (d, J=14,06 Hz, 1 H), 1,79 - 2,02 (m, 7 H), 2,03 - 2,12 (m, 1 H), 2,21 - 2,38 (m, 3 H), 2,50 - 2,65 (m, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 2,87 - 2,98 (m, 1 H), 2,99 - 3,12 (m, 2 H), 3,14 (d, J=13,28 Hz, 1 H), 3,34 (s, 1 H), 3,51 - 3,73 (m, 1 H), 4,40 (d, J=I3,28 Hz, 1 H), 4,56 (d, J= 12,89 Hz, 1 H). MS (M+l): 389,2,
Exemplo 71: (3aS,7aS)-l-metiI-3-[l-[l-(2-metilbenzoil)-4-piperidil]-4- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidrobenzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução de (3a£,7aS)-l-(l,4'-bipiperidin-4-il)-3-metil octaidro-2/7-benzimidazol-2-ona. 2 HCl (71 mg, 0,18 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,57 mmol) e 2-metilácido benzóico (30 mg, 0,2 mmol) a temperatura ambiente, a mistura foi então sonicada para dissolver o material de partida e HATU (75 mg, 0,2 mmol) foi então adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente e o solvente foi removido em baixa pressão. A mistura foi dissolvido em diclorometano (60 mL), lavada com NAOH 1 N (5 mL) e salmoura (5 mL) e então concentrada in vácuo. O resíduo foi então purificado por LCMS prep. em alto pH para fornecer o composto título na forma de um sólido branco (44 mg, 51 %). (sal de HCl) RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 1,23 - 1,56 (m, 5 Η), 1,60 (d, J=12,89 Hz, 1 Η), 1,69 (d, J=I 1,72 Hz, 1 Η), 1,74 - 1,96 (m, 6 Η), 1,97 - 2,11 (m, 2 Η), 2,23 (s, 3 Η), 2,15 - 2,38 (m, 3 Η), 2,51 - 2,62 (m, 2 Η), 2,64 (s, 3 Η), 2,83 (t, J=I 1,91 Hz, 1 Η), 2,94 (t, J=IO,16 Hz, 1 Η), 3,04 (t, J=11,72 Hz, 3 Η), 3,39 - 3,54 (m, 1 Η), 3,57 - 3,71 (m, 1 Η), 4,74 (d, J=12,89 Hz, 1 Η), 7,03 - 7,42 (m, 4 Η). MS (M+l): 439,3.
Exemplo 72: (3aS,7aS)-1-[1-[1-(3-metoxitiofeno-2-carbonil)-4-piperidil]- 4-piperidil]-3-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexaidrobenzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução de (3aS,7a5)-1-(1,4'-bipiperidin-4-il) octaidro- 2H-benzimidazol-2-ona.2 HCl (71 mg, 0,18 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,57 mmol) e ácido 3- metoxitiofeno-2- carboxílico (35 mg, 0,2 mmol) a temperatura ambiente, a mistura foi então sonicada para dissolver os materiais de partida e HATU (75 mg, 0,2 mmol) foi então adicionado. O solvente foi removido em baixa pressão e a mistura foi diluída em diclorometano (60 mL). A mistura foi lavada com NAOH 1 N (5 mL) e salmoura (5 mL) e concentrada in vácuo. O resíduo foi então purificado por LCMS prep. em alto pH para fornecer o composto título na forma de um sólido branco (49 mg, 55 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,21 - 1,41 (m, 4 H), 1,42 - 1,56 (m, 2 H), 1,57 - 1,67 (m, 1 H), 1,67 - 1,88 (m, 7 H), 1,99 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 2,15 - 2,34 (m, 3 H), 2,40 - 2,57 (m, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 2,78 - 2,89 (m, 2 H), 2,93 (t, J=9,96 Hz5 2 Η), 3,43 (s, 1 Η), 3,64 - 3,81 (m, 1 Η), 3,85 (s, 3 Η), 4,11 - 4,47 (m, 1Η), 6,74 (d, J=5,47 Hz, 1Η), 7,29 (d, J=5,47 Hz, 1 H). MS (M+l): 461,2,
Exemplo 73: 4-[4- [(3aS,7aS)-2-oxo-3-prop-2-enil-3a, 4,5,6,7,7a- hexaidrobenzoimidazol-il]-1-piperidiI]piperidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 106</formula>
Etapa A: Preparação de 4-[(3aiS,,7a5)-3-alil-2-oxo octaidro-1H- benzimidazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma solução de (3aS,aS)-1 -piperidin-4-il octaidro-2H- benzimidazol-2-ona (0,4 g, 1,24 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (123 mg, 3,1 mmol). A mistura foi então agitada por uma hora a temperatura ambiente. Iodeto de alila (0,13 mL, 1,36 mmol) foi então adicionado gota-a- gota e a agitação continuou por 2 horas. A reação foi temperada pela adição lenta de gelo/água e o solvente foi removido em baixa pressão. O resíduo diluído em diclorometano (120 mL) e foi lavado com água (5 mL) e então salmoura, seco e concentrado in vácuo para fornecer o composto título, que foi usado para a etapa seguinte sem nenhuma purificação. MS (M+l): 364,4, Etapa Β: Preparação de (3a5,,7a5)-1-alil-3-piperidin-4-iloctaidro-2H- benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 107</formula>
4-[(3aS,7aS)-3-alil-2-οxο octaidro-1H-benzimidazol-1 - il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi dissolvido em metanol (20 mL) e HCl 4 M (7 mL) foi então adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente e então concentrada in vácuo. O sal foi então convertido para base livre usando MP-carbonato. MS (M+1): 264,2.
Etapa C: Preparação de 4-[(3aS,7aiS)-3-alil-2-oxo octaidro-1H- benzimidazol-1-il]-1,4'-bipiperidina-1'-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 107</formula>
(3aS,7a5)-1-alil-3-piperidin-4-il octaidro-2H-benzimidazol-2- ona (183 mg, 0,69 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e 4-oxopiperidina- 1-carboxilato de etila (100 μL,, 0,66 mmol) foi adicionado. Uma solução de cianoboroidrato de sódio (82 mg, 1,19 mmol) e cloreto de zinco (47 mg, 0,34 mmol) em MeOH (1 mL) foi então adicionado gota-a-gota a temperatura ambiente. A mistura foi então agitada por 3 horas e então mais cianoboroidrato de sódio (40 mg) foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. O solvente foi então removido em baixa pressão e o resíduo foi diluído em diclorometano (80 mL). Lavado com NAOH 1 N (5 mL) e salmoura, seco e concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado por LCMS prep. em alto pH para fornecer o composto título (120 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) ôppm 1,24 (t, J=7,03 Hz, 3 H), 1,28 - 1,48 (m, 6 H), 1,53 - 1,64 (m, 1 H), 1,65 - 1,74 (m, 1 H), 1,77 - 1,99 (m, 6 H), 1,99 - 2,10 (m, 1 H), 2,22 - 2,36 (m, 3 H), 2,42 - 2,58 (m, 1 H), 2,69 - 2,86 (m, 3 H), 2,89 - 3,11 (m, 3 H), 3,56 - 3,71 (m, 1 H), 3,72 - 3,78 (m, 2 H), 4,09 (q, J=7,16 Hz, 2 H), 4,17 (d, J=13,28 Hz, 2 H), 5,03 - 5,26 (m, 2 H), 5,62 - 5,84 (m, 1 H). MS (M+l): 419,2.
Exemplo 74: 4-[(3aS,,7aS)-3-isopropil-2-oxo octaidro-1H-benzimidazol-1- il]-l,4f-bipiperidina-1'-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 108</formula>
Etapa A: Preparação de 4-[(3aS,7aS)-3-isopropil-2-oxo octaidro-1H- benzimidazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 108</formula>
A uma solução de (3aS,7a,S)-1 -piperidin-4-il octaidro-2H- benzimidazol-2-ona (0,4 g, 1,24 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (123 mg, 3,1 mmol) e a mistura foi então agitada por uma hora a temperatura ambiente. Iodeto de isopropila (0,14 mL, 1,36 mmol) foi então adicionado gota-a-gota e a agitação continuou por 2 horas. A reação foi temperada pela adição lenta de gelo/água e o solvente foi removido em baixa pressão. O resíduo diluído em diclorometano (120 mL) e foi lavado com água (5 mL) e salmoura, seco e concentrado in vácuo para dar o composto título, que foi usado para a etapa seguinte sem nenhuma purificação. MS (M+l): 366,3. Etapa B: Preparação de (3aS,7aS-l-isopropil-S-piperidin-4-il octaidro- 2H-benzimidazoI-2-ona
<formula>formula see original document page 109</formula>
il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi dissolvido em metanol (20 mL) e HCl 4 M (7 mL) foi então adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente e então concentrada in vácuo para fornecer o composto título. MS (M+l): 266,34.
Etapa C: Preparação de 4-[(3aS,7aS)-3-isopropil-2-oxo octaidro-1H- benzimidazol-l-il]-l,4'-bipiperidina-l'carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 109</formula>
4-[(3aS,7a5')-3-isopropil-2-oxo octaidro- l/Z-benzimidazol-1 -
<formula>formula see original document page 109</formula>
(3aS,7aS)- 1 -isopropil-3-piperidin-4-il octaidro-2H- benzimidazol-2-ona (85 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e 4- oxopiperidina-l-carboxilato de etila (48 μL, 0,32 mmol) foi adicionado. Uma solução de cianoboroidrato de sódio (31 mg, 0,45 mmol) e cloreto de zinco (20 mg, 0,15 mmol) em MeOH (1 mL) foi então adicionada gota-a-gota a temperatura ambiente. A mistura foi então agitada por 3 horas e então mais cianoboroidrato de sódio (40 mg) foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. O solvente foi então removido em baixa pressão e o resíduo foi diluído em diclorometano (80 mL) e foi lavado com NAOH 1N (5 mL), salmoura e então seco e concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado por LCMS prep. em alto pH para fornecer o composto título (30 mg). Base livre-RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,14 (dd, J=6,84, 5,27 Hz, 6 H), 1,20 (t, J=7,23 Hz, 3 H), 1,28 - 1,45 (m, 6 H), 1,54 (d, J=12,50 Hz, 1H), 1,61 - 1,69 (m, 1 H), 1,75 - 1,92 (m, 6 H), 2,12 - 2,32 (m, 4 H), 2,38 - 2,52 (m, 1H), 2,64 - 2,81 (m, 2 H), 2,80 - 2,92 (m, 2 H), 2,92 -3,05 (m, 2 H), 3,52 - 3,65 (m, 1 H), 3,83 - 3,98 (m, 1H), 4,05 (q, J=7,03 Hz, 2H), 4,13 (d, J=13,28 Hz, 2 H). MS (M+l): 421,4.
Exemplo 75: (3aS,7aS)-1-(1'-(1-metilciclopropanocarbonil)-l,4'- bipiperidin-4-il)hexaidro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
<formula>formula see original document page 110</formula>
HBTU (284 mg, 0,75 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1-metil ciclopropano carboxílico (75 mg, 0,75 mmol), N,N- diisopropiletil amina (194 mg, 1,50 mmol) e (3aS,7aS)-l-(l,4'-bipiperidin-4- il)hexaidro-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (153,22 mg, 0,50 mmol) em DMA (10 mL) e agitado a temperatura ambiente durante toda a noite. Concentrado in vácuo, diluído em diclorometano (50 mL) e lavado com NaHCO3 sat. (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por LCMS prep. em alto pH para dar o composto título (40 mg, 20,6 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 0,51 - 0,59 (m, 2 H) 0,86 - 0,94 (m, 2 H) 1,30 (s, 3 H) 1,33 - 1,45 (m, 6 H) 1,68 (s, 1 H) 1,74 - 1,84 (m, 7 H) 1,96 (d, J=10,16 Hz, 1 H) 2,21 - 2,32 (m, 3 H) 2,48 (t, J= 11,13 Hz, 1 H) 2,76 (s, 1 H) 2,92 - 3,03 (m, 4 H) 3,71 - 3,81 (m, 1 H) 4,49 (s, 3 H). MS (M+l): 389,2.
Exemplo 76-81: Exemplos 76-81 foram preparados por meio do método de acoplamento de HBTU similar ao exemplo 75, começando de (3a577aAS)-1-(1,4'-bipiperidin-4-il) octaidro-2H-benzimidazol-2-ona e do ácido carboxílico correspondente
<table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table>
Exemplo 82: 4-((3aS,7aS)-2-oxo octaidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1,4'- bipiperidina-1'-carboxilato de isopropila <formula>formula see original document page 113</formula>
Dicloridrato de (3aS,7aS)-1-(1,4'-bipiperidin-4-il)hexaidro- 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (0,68 g, 1,79 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e trietilamina (0,75 mL, 5,38 mmol) foi adicionado. Cloroformiato de isopropila (1,792 mL, 1,79 mmol) (solução 1 M em tolueno) foi adicionado gota-a-gota a 0 °C. A mistura foi agitada por 2 horas então diluída em diclorometano (60 mL) e a mistura basifícada com NAOH 1 N. As fases foram separadas e a fase aq. foi extraída com diclorometano (2x25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL) e concentradas em baixa pressão. O bruto foi então purificado por LCMS prep. em alto pH para fornecer o composto título na forma de um sólido branco (560 mg, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,22 (d, J=6,25 Hz, 6 H), 1,26 - 1,49 (m, 6 H), 1,58 - 1,70 (m, 2 H), 1,72 - 1,84 (m, 7 H), 1,94 (d, J= 11,33 Hz, 1 H), 2,14 - 2,32 (m, 3 H), 2,33 - 2,47 (m, 1 H), 2,69 (t, J= 13,09 Hz, 2 H), 2,84 - 2,96 (m, 2 H), 2,96 - 3,06 (m, 1 H), 3,65 - 3,81 (m, 1 H), 4,07 - 4,28 (m, 2 H), 4,43 (s, 1 H), 4,80 - 4,94 (m, 1 H). MS (M+l): 393,2
Exemplo 83-86: O exemplos na seguinte tabela foram preparados de (3aS,7aS)-1-(1,4'-bipiperidin-4-il) octaidro-2H-benzimidazol-2-ona ou seu sal e com o cloroformiato correspondente seguindo o método similar descrito no exemplo 82 <table>table see original document page 114</column></row><table>
Exemplo 87: 4-[4-[(3aR,7aS)-2-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-indol-1-il]- 1-piperidil]piperidina-l-carboxilato de etila <formula>formula see original document page 115</formula>
tapa A: A preparação de metanossulfonato de {([1S,2S)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]ciclo-hexil}metila
<formula>formula see original document page 115</formula>
[(1S,2S)-2-(hidroximetil)ciclo4iexil]carbamato de terc-butila (1,3 g, 5,68 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e MsCl (0,52 mL, 6,75 mmol) foi adicionado gota-a-gota a 0 °C. Trietilamina (1 mL) foi então adicionada e a mistura agitada por 2 horas. A mistura de reação foi temperada com gelo e diluída em diclorometano. Lavada com uma solução saturada de NaHCC>3 e salmoura, seca e concentrada in vácuo para fornecer o composto título na forma de um sólido marrom (1,8 g). MS (M+l): 308,16.
Etapa Β: A preparação de [(1S,22?)-2-cianometil)cicIo-hexil]carbamato de terc- butila
O bruto de metanossulfonato de {(1S,2S)-2-[{terc- butoxicarbonil)amino]ciclo-hexil}metila (1,8 g) foi dissolvido em DMSO seco e cianeto de potássio foi adicionado e a mistura foi então aquecida a 90 °C em N2 por 4 horas. A mistura foi resfriada e então vertida na água (50 mL) e extraída com éter (30 mLx3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas in vácuo para fornecer o composto título. Etapa C: A preparação de [(1R,2S)-2-aminociclo-hexil]acetonitrila
<formula>formula see original document page 116</formula>
O bruto de [(1R,2S)-2-cianometil)ciclo-hexil]carbamato de terc-butila foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e ácido trifluoracético (2 mL) foi adicionado. A mistura agitada por 2 horas foi concentrada in vácuo para fornecer o composto título na forma de um óleo amarelo. A mistura foi então convertida a base livre pelo desenvolvimento da reação de MP carbonato (1,1 g).
Etapa D: A preparação de 4- {[(1R,2S)-2-(cianometityciclo- hexil]amino}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 116</formula>
[(1R,2S)-2-aminociclo-hexil]acetonitrila (1,1 g) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e metóxido de sódio (0,45 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada por 15 minutos então 4-oxopiperidina-1-carboxilato de fôrc-butila (0,85 g, 4,27 mmol) foi adicionado. Uma solução contendo cianoboroidrato de sódio (0,36 g, 5,22 mmol) e cloreto de zinco (0,35 g, 2,60 mmol) em MeOH (2 mL) foi então adicionada gota-a-gota e a mistura agitada a temperatura ambiente. O solvente foi então removido em baixa pressão e o resíduo foi diluído em diclorometano e foi lavado com NAOH INe salmoura. O bruto foi purificado por LCMS prep. em alto pH para fornecer 0,6 g do composto título. MS (M+l): 322,27.
Etapa Ε: A preparação de ácido {(1R,2S)-2-{[1-{terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il]amino}ciclo-hexil) acético <formula>formula see original document page 117</formula>
4-{[(15,2R)-2-(cianometil)ciclo-hexil] amino }piperidina-1- carboxilato de terc-butila (90 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em etanol (1 mL) e NAOH 1 N foi então adicionado e foi aquecido a 80 C por 3 horas. Mais NAOH 1 N (1 mL) foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi concentrada in vácuo e dissolvida em água (1 mL). Acidificado a pH 3-4 com HCl 2 N e a mistura foi então concentrada in vácuo. Metanol foi adicionado, o precipitado filtrado e o filtrado foi concentrado in vácuo para fornecer o composto título. MS (M+l): 341,3
Etapa F: A preparação de 4-[(3ai?, 7aS)-2-oxo octaidro-1H-indol-1- il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 117</formula>
Acido ((1R,2S)-2-{[1-(fórc-butoxicarbonil)piperidin-4- il]amino}ciclo-hexil) acético foi dissolvido em DMF (3 mL) e diisopropil etilamina (50 uL) e HATU (0,1 g, 0,26 mmol) foi então adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. O solvente foi então removido em baixa pressão e a mistura foi diluída em diclorometano. Lavada com NAOH INe com salmoura e o solvente foi então removido em baixa pressão para dar o composto título. MS (M+1): 323,24
Etapa G: A preparação de (3aR, 7aS)-1-piperidin-4-iloctaidro-2H-indol- 2-ona <formula>formula see original document page 118</formula>
4-[(3 aR, 7aS)~ 2-oxo octaidro-1H-indol-1-il Jpiperidina-1- carboxilato de ferc-butila foi dissolvido em MeOH (25 mL) e HCl 4 M/dioxano (5 mL) foi adicionado. A mistura agitada a temperatura ambiente então concentrada in vácuo para dar o composto título. MS (M+l): 223,26.
Etapa Η: A preparação de 4-[(3aR, 7aS)-2-oxo octaidro-1H-indol-1-il]- 1,4'-bipiperidina-1'-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 118</formula>
O bruto de (3aR)-l-piperidin-4-il octaidro-2H-indol-2-ona (110 mg) foi dissolvido em MeOH (3 mL) e metóxido de sódio (25 uL) foi adicionado seguido ao 4-oxopiperidina-l-carboxilato de etila (77 μL, 0,5 mmol. Uma solução de cianoboroidrato de sódio (35 mg, 0,5 mmol) e cloreto de zinco (29 mg, 0,25 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionada gota-a-gota a temperatura ambiente e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. O solvente foi então removido em baixa pressão e o resíduo dissolvido em diclorometano (60 mL). Lavado com NAOH 1 N (5 mL) e salmoura, seco e concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado por LCMS prep. em alto pH para fornecer o composto título. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,24 (t, J=6,45 Hz, 3 H), 1,27 - 1,49 (m, 6 H), 1,62 (d, J=12,50 Hz, 2 H), 1,55 - 1,73 (m, 1 H), 1,78 (d, J=9,77 Hz, 1H), 1,82 - 2,17 (m, 7 Η), 2,18 - 2,33 (m, 3 Η), 2,33 - 2,43 (m, 1 Η), 2,49 (t, 7=12,11 Hz, 1 Η), 2,69 - 2,86 (m, 2 Η), 3,02 (t, J=10,94 Hz, 2 Η), 3,12 (t, J=10,16 Hz, 1 Η), 3,72 - 3,85 (m, 1 Η), 4,09 (q, J=7,03 Hz, 2 Η), 4,16 (d,J=12,89 Hz, 2 Η). MS (Μ+1): 378,3
Exemplo 88: 4-[(3aR,7aS)-2-oxo octaidro-1H-indol-1-il]-1,4'-bipiperidina- 1'-carboxilato de isopropila
<formula>formula see original document page 119</formula>
Etapa A: A preparação de 4-[(3aR,7aS)-2-oxo octaidro-1H-indol-1-il]- 1,4'-bipiperidina-1'-carboxilato de terc-butila 1'-carboxilato de terc-butila foi preparado seguindo procedimento de aminação redutiva similar descrito no exemplo 87, Etapa H
Etapa Β: A preparação de (3aR,7aS)-1-(1,4'-bipiperidin-4-il) octaidro- 2H-indol-2-ona
4-[(3aR,7aS)-2-oxo octaidro-1H-indol-1-il]-1,4'-bipiperidina- <formula>formula see original document page 120</formula>
A uma solução de 4-[(3a/?,7aiS)-2-oxo octoidro-li/-indol-l-il]-
l,4'-bipiperidina-r-carboxilato de férobutila (180 mg, 0,44 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado HCl 4 M (1 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente. Os solventes foram então removidos em baixa pressão para fornecer o composto título na forma de um óleo amarelo (120 mg). Ms (M+l): 306,3.
Etapa C: A preparação de 4-[(3aR,7aS)-2-oxo octaidro-1H-indol-1-il]- 1,4'-bipiperidina-1-carboxilato de isopropila
<formula>formula see original document page 120</formula>
Seguindo o procedimento similar ao exemplo 82, o composto título foi preparado de (3aR,7aS)-l-(l,4'-bipiperidin-4-il) octaidro-2H-indol- 2-ona e cloroformiato de isopropila. RMN 1H (400 MHz5 METANOL-D4) sal de HCl: δ ppm 1,24 (d, J= 5,86 Hz, 6 H), 1,27 - 1,53 (m, 4 H), 1,53 - 1,83 (m, 4 H), 1,84 - 2,00 (m, 4 H), 2,04 - 2,17 (m, 3 H), 2,26 (d, J=6,64 Hz, 1 H), 2,28 - 2,37 (m, 1 H), 2,35 - 2,68 (m, 2 H), 2,74 - 2,95 (m, 2 H), 3,03 - 3,23 (m, 3 H), 3,34 - 3,46 (m, 1 H), 3,60 (d, /=12,89 Hz, 2 H), 3,78 - 3,94 (m, 1 H), 4,29 (d, J= 14,06 Hz, 2 H), 4,76 - 4,88 (m, 1 H). MS (M+l): 392,3.
Exemplo 89: (3aR,7aS)-1-[1'-(2-metilbenzoil)-1-4'-bipiperidin-4-il] octaidro-2H-indol-2-ona <formula>formula see original document page 121</formula>
Etapa Α: A preparação de l-(2-metilbenzoil)piperidin-4-ona
<formula>formula see original document page 121</formula>
A uma solução de cloreto de 2-metilbenzoíla (800 mg, 5,2 mmol) em 5 mL de diclorometano foi adicionada uma mistura de sal de cloridrato de piperidina-4,4-diol ( 800 mg, 5,2 mmol) e carbonato de potássio (716 mg, 5,2 mmol) em 5 mL de H2O e agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e o filtrado foi concentrado in vácuo para dar o composto título (1,2 g) na forma de um óleo amarelo claro. MS (M+l): 218,0.
Etapa Β: A preparação de (3aR,7aS)-1-[1'-(2-metilbonzoil)-1,4'- bipiperidin-4-il] octaidro-2H-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 121</formula>
A uma solução de cloridrato de(3aR,7aS)-1-piperidin-4-il octaidro-2H-indol-2-ona (70 mg, 0,27 mmol) em MeOH (4 mL) foi adicionado metóxido de sódio (62 μL, 0,27 mmol) seguido por 1-(2- metilbenzoil)piperidin-4-ona (60 mg, 0,27 mmol) e a mistura agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. Uma solução contendo cianoboroidrato de sódio (28 mg, 0,41 mmol) e cloreto de zinco (18 mg, 0,13 mmol) em MeOH (1 mL) foi então adicionada e a mistura agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. A reação foi temperada com água e solventes foram removidos em baixa pressão. A mistura foi diluída em diclorometano (30 mL) e NAOH 1 N (7 mL) foi adicionado. As fases foram separadas e fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas in vácuo. O composto bruto foi purificado por LCMS prep. em alto pH (40-60 %) para fornecer o composto título na forma de um sólido branco (37 mg, 37 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,12 - 1,41 (m, 5 H), 1,42 - 1,54 (m, 1 H), 1,54 - 1,70 (m, 4 H), 1,70 - 1,99 (m, 7 H), 2,11 - 2,39 (m, 4 H), 2,23 (s, 3 H), 2,39 - 2,55 (m, 1 H), 2,72 (t, J=12,50 Hz, 1 H), 2,78 - 3,07 (m, 4 H), 3,48 (d, J=12,l 1 Hz, 1 H), 3,83 - 4,01 (m, 1 H), 4,80 (d, J=12,50 Hz, 1 H), 7,01 - 7,28 (m, 4 H). MS (M+l): 424,2.
Exemplo 90 e 91: (35)-3-{4-[(3ai?,7a5)-2-oxo octaidro-l#-indol-l- il]piperidin-l-il}pirrolidina-l-carboxilato de etila e (3i?)-3-{4-[(3a2?,7aS)- 2-oxo octaidro-l/T-indol-l-il]piperidin-l-il}pirrolidina-l-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 122</formula>
Etapa A: A preparação de mistura de dois diastereômeros:
<formula>formula see original document page 122</formula> (3aR,7aS)-l-(piperidin-4-il)hexaidro-lH-indol-2(3H)-ona (0,38 g, 1,44 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) e trietilamina (0,200 mL, 1,44 mmol) foi adicionado seguido por l-N-etoxicarbonil-3-pirrolidinona (0,226 g, 1,44 mmol). Depois de 15 minutos uma solução de cianoboroidrato de sódio (0,135 g, 2,15 mmol) e cloreto de zinco (0,098 g, 0,72 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado gota-a-gota a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. O solvente foi então removido em baixa pressão e o resíduo foi diluído em diclorometano (60 mL) e lavado com NAOH 1 N (10 mL) seguido por salmoura (5 mL) e concentrado em baixa pressão. O bruto foi então purificado usando LCMS prep. em alto pH para fornecer a mistura de dois enanciômeros (0,15 g). MS (M+l): 364,26.
Etapa B: Separação de diastereômeros por HPLC quiral
<formula>formula see original document page 123</formula>
A mistura de dois diastereo isômeros foi purificada por HPLC quiral AD 30 % de isopropanol (ChiralPak AD, 21 χ 250 mm, tamanho de partícula de 20 μιη) para fornecer os diastereômeros puros como isômero 1 e isômero 2 na forma de um sólido branco.
Isômero 1: Tempo de retenção do HPLC = 8,75 min (40 % de isopropanol, ChiralPak AD, 4,6 χ 250 mm, tamanho de partícula de 20 μπι). RMN 1H (400 MHz5 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,07 - 1,45 (m, 3 H), 1,22 (t, J= 7,23 Hz, 3 H), 1,50 - 2,17 (m, 13 H), 2,30 (d, J= 6,64 Hz, 1 H), 2,33 (d, J=6,64 Hz, 1 H), 2,62 - 2,88 (m, 2 H), 2,92 - 3,12 (m, 3 H), 3,18 - 3,35 (m, 1 H), 3,50 (t, J= 9,57 Hz, 1 H), 3,53 - 3,64 (m, 1 H), 3,64 - 3,73 (m, 1 H), 3,87 - 4,02 (m, 1 H), 4,09 (q, J=7,03 Hz, 2 H). Ms (M+l): 364,26, Isômero 2: Tempo de retenção do HPLC = 15,53 min (40 % isopropanol, ChiralPak AD5 4,6 χ 250 mm, tamanho de partícula de 20 μηι. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,12-1,46 (m, 3 H), 1,21 (t, J= 7,23 Hz, 3 H), 1,49 - 2,15 (m, 13 H), 2,29 (d, J=6,64 Hz, 1 H), 2,33 (d, 5 J=6,25 Hz, 1 H), 2,63 - 2,81 (m, 2 H), 2,80 - 3,02 (m, 2 H), 3,06 (q, .7=9,11 Hz, 1 H), 3,19 - 3,37 (m, 1 H), 3,49 (t, J= 9,77 Hz, 1 H), 3,32 - 3,63 (m, 1 H), 3,64 - 3,72 (m, 1 H), 3,85 - 4,00 (m, 1 H), 4,08 (q, J= 7,03 Hz, 2 H). MS (M+l): 364,26.

Claims (72)

1. Composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enanciômero ou mistura do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula I: <formula>formula see original document page 125</formula> em que A e A são independentemente selecionados de -CH2-, -CH(R)-, -N(R)-e -O-; G', Gz e G3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, -CH2-OR, alquila C1-6 halogenado,-CONR ; ou qualquer dois de G , G eG são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno C1-4 e o outro um de G , G e G é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, -CH2-OR, alquila C1-6 halogenado, -C(=0)NR2; R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila Cn6, alquenila C2-6, -CN, -C(O)-OR, -C(=0)-NR2, hidróxi e alcóxi C1-6; R é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1.6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9>-alquila C1-3, heterocicloalquil C3.5-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6 alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alquil C1-6-carbonila, C1-6alquilaminocarbonila, arila C6-10, heteroarila C2-9, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alquila C1-3, C2-9heteroaril- alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de fenila, cicloalquila C3-6 heterocicloalquila C2-5, heteroarila C2-5, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2; pé 1, 2, 3 ou 4; m é O, 1, ou 2; η é 1,2; X, Y e Z são independentemente selecionados de C(=0), NH, N-R, N, C, CH2 e CH, em que pelo menos um de X, Y e Z é selecionado de NH, N-R e N; em que no máximo um de X, Y e Z é C(=0); e em que Z não é C(=0); e cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquil C2-5-alquila C1-3, fenila, benzila, heteroarila C2-9, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquil C2-5-alquila C1-3, fenila, benzila, heteroarila C2-9, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di alquilamino -C1-6 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4, cicloalquila C3-6, pirrolidinila, tienila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil-alquila C1-3, fenila, benzila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquilamino Cm, di- alquilamino C1-4, cicloalquila C3-6, pirrolidinila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2- oxopirrolidinil-alquila C1-3, fenila, benzila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de metila, etila, n-propila, isopropila, butila, 4-heptila, 2-metil-l-propila, benzila, fenila, tienila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil-etila, metóxi, etóxi, benzilóxi, t-butóxi, ciclopentila, cicloexila, pirrolidinila, piperdinila, azetidinila, metilamino e etilamino, que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, metila, etila, -CN, -C(=O)-NH2, -CO2CH3, -CO2H, hidróxi e metóxi.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ρ é 1.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m, η é 1.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 1 e η é 2.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado de N, C e CH.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado de N e C(=0).
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é selecionado de NH e N-R5 em que R é hidrogênio, alquenila C2-3 ou alquila C1-3.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A1 e A2 são independentemente selecionados de -CH2- e -N(R)-, em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-6.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um de A1 e A2 é -CH2-; e o outro um de A1 e A2 é -N(R)-.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado -12 pelo fato de que AeA são -CH2-.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G1, G2 e G3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, -CH2-OR, alquila C1-6 halogenado, -C(=0)NR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-6-
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G1, G2 e G3 são independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-metila, -CH2-OR, trifluorometila, -C(^O)NR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-3.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que qualquer dois de G1, G2 e G3 são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno C1-4 e o outro um de G , G e G é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, -CH2-OR5 alquila Cu6 halogenado, -C(=0)NR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-6·
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G1 e G3 são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno C2-4; e G2 é selecionado de hidrogênio, flúor, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-metila, -CH2-OR, trifluorometila, -C(=0)NR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-3.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G1 e G2 são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno Cn3; e G3 é selecionado de hidrogênio, flúor, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-metila, -CH2-OR, trifluorometila, -C(O)NR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-3·
21. Composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enanciômero ou mistura do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula II: <formula>formula see original document page 129</formula> em que A1 e A2 são independentemente selecionados de -CH2-, CH(R)-, -N(R)-e -O-; G1, G2 e G3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, -CH2-OR, alquila C1-6 halogenado, -CONR2; ou qualquer dois de G1, G2 e G3 são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno Cm e o outro um de G , G e G é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6,-CH2-OR, alquila Cm5 halogenado,-C(O)NR2; R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(=0)-0R, -C(O)-NR2, hidróxi e alcóxi C1-6; R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenilaC2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C1-10, arilóxi C1-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-5, aril C1-10-alcóxi C1-3, aril C1-10-alquila CN3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6 alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-C6, alquil C1-6-carbonila, C1-6alquilaminocarbonila, arila C1-10, heteroarila C2-9, heterocicloalquila C3-5, aril C1-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9- alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila Cn3, cicloalquila C3-6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de fenila, cicloalquila C3_6, heterocicloalquila C2.5, heteroarila C2-5, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2; m é O, 1, ou 2; n é 1,2; e cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-C6 ou alquila C1-6 halogenado.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila Cu6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquil C2-5-alquila C1-3, fenila, benzila, heteroarila C2-9, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquil C2-5-alquila C1-3, fenila, benzila, =heteroarila C2-9, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
23. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi CM, alquilamino C1-4, di- alquilamino Cm, cicloalquila C3-6, pirrolidinila, tienila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil-alquila C1-3, fenila, benzila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4, cicloalquila C3-6, pirrolidinila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2- oxopirrolidinil-alquila C1-3, fenila, benzila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
24. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de metila, etila, n-propila, isopropila, butila, -4-heptila, 2-metil-l-propila, benzila, fenila, tienila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil-etila, metóxi, etóxi, benzilóxi, t-butóxi, ciclopentila, cicloexila, pirrolidinila, piperdinila, azetidinila, metilamino e etilamino, que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
25. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1 de fórmula II é selecionado de hidrogênio, halogênio, metila, etila, -CN5 -C(=0)-NH2, -CO2CH3, -CO2H5 hidróxi e metóxi.
26. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
27. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que m, η é 1.
28. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que m é 1 e η é 2.
29. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que A1 e A2 são independentemente selecionados de -CH2- e -N(R)-, em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-6.
30. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que um de A1 e A2 é -CH2-; e o outro um de A1 e A2 é -N(R)-.
31. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que A1 e A2 são -CH2-.
32. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que G1, G2 e G3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, -CH2-OR, alquila C1-6 halogenado, -C(=0)NR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-6.
33. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que G1, G2 e G3 são independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-metila, -CH2-OR, trifluorometila, -C(zO)NR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-3.
34. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que qualquer dois de G1, G2 e G3 são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno C1-4 e o outro um de G1, G3 e G3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, -CH2-OR, alquila C1-6 halogenado, -C(=0)NR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-6.
35. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que G1 e G3 são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno C2-4; e G2 é selecionado de hidrogênio, flúor, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-metila, -CH2-OR, trifluorometila, -C(O)NR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-3.
36. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que G1 e G2 são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno C1-3; e G3 é selecionado de hidrogênio, flúor, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-metila, -CH2-OR, trifluorometila, -C(=0)NR2; em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila C1-3.
37. Composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enanciômero ou mistura do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula IA: <formula>formula see original document page 133</formula> IA em que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2.9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3.5, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alcóxi Cn3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1.3, heterocicloalquil C3-5-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila Cn3, cicloalquila C3-6, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3. C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alquil C1-6-carbonila, alquilaminocarbonila C1-6, arila C6-10, heteroarila C2-9, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9- alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de fenila, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C2-5, heteroarila C2-5, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR5 R, -C(O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2; ρ é 1, 2, 3 ou 4; η é 1, 2; X, é independentemente selecionado de NH, N-R, CH2 CHR e CRR'; e cada R, R' é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquil C2-5-alquila C1-3, fenila, benzila, heteroarila C2-9, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-3 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquil C2-5-alquila C1-3, fenila, benzila, heteroarila C2-9, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
39. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4, cicloalquila C3-6, pirrolidinila, tienila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil-alquila C1-3, fenila, benzila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4, cicloalquila C1-3, pirrolidinila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2- oxopirrolidinil-alquila C1-3, fenila, benzila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
40. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, 4-heptila, 2-metil-1-propila, benzila, fenila, tienila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil- etila, metóxi,etóxi, isopropóxi, propóxi, benzilóxi, t-butóxi, isopropenóxi, isobutóxi, cicloalcóxi C1-3, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, pirrolidinila, piperdinila, azetidinila, metilamino e etilamino, que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, CF3,-C(=0) alquila Cw, cicloalquila C1-3, alquila C 1.6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
41. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que n é 1.
42. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que n é 2.
43. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que X é selecionado de NH e N-R, em que R é hidrogênio, alquenila C2-3 ou alquila C1-3.
44. Composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enanciômero ou mistura do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula IIA: <formula>formula see original document page 136</formula> em que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2.6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alquil C1-6-carbonila, alquilaminocarbonila C1-6, arila C6-10, heteroarila C2-9, heterocicloalquila C3-5, aril C6-io-alquila C1-3, heteroaril C2-9- alquila Ci_3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de fenila, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C2-5, heteroarila C2-5, -CN5 -SR, -OR, -O(CH2)p-OR5 R, -C(O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2; pé 1, 2, 3 ou 4; ? é 1, 2; e cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
45. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquil C2-5-alquila C1-3, fenila, benzila, heteroarila C2-9, alcóxi Cm» alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2.5, heterocicloalquil C2-5-alquila C1-3, fenila, benzila, heteroarila C2-9, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino Cn6 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila Cm, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
46. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquilamino Cm, di- alquilamino Cm, cicloalquila C3-6, pirrolidinila, tienila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil-alquila C1-3, fenila, benzila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquilamino C1-4, di- alquilamino Cm, cicloalquila C3-6, pirrolidinila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2- oxopirrolidinil-alquila C1-3, fenila, benzila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila Cm, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
47. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, 4-heptila, 2-metil-l-propila, benzila, fenila, tienila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil- etila, metóxi, etóxi, isopropóxi, propóxi, benzilóxi, t-butóxi, isopropenóxi, isobutóxi, cicloalcóxi C3-6, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, pirrolidinila, piperdinila, azetidinila, metilamino e etilamino, que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, CF3,-C(=0) alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
48. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que η é 1.
49. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que η é 2.
50. Composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enanciômero ou mistura do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula X: <formula>formula see original document page 138</formula> em que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alquil C1-6-carbonila, alquilaminocarbonila C1-6, arila C6-10, heteroarila C2-9, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9- alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de fenila, cicloalquila C3.6, heterocicloalquila C2.5, heteroarila C2-5, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR5 R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2; ρ é 1, 2, 3 ou 4; η é 1, 2; e cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
51. Composto de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquil C2.5-alquila C1-3, fenila, benzila, heteroarila C2-9, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3_6, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, heterocicloalquila C2-5, heterocicloalquil C2-5-alquila C13, fenila, benzila, heteroarila C2-9, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
52. Composto de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4, cicloalquila C3-6, pirrolidinila, tienila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil-alquila Ç1-3, fenila, benzila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4, cicloalquila C3-6, pirrolidinila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2- oxopirrolidinil-alquila C1-3, fenila, benzila, piperdinila, azetidinila e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
53. Composto de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, 4-heptila, 2-metil-l-propila, benzila, fenila, tienila, furila, quinolinila, diidrobenzofuranila, pirrolila, 2-oxopirrolidinil- etila, metóxi, etóxi, isopropóxi, propóxi, benzilóxi, t-butóxi, isopropenóxi, isobutóxi, cicloalcóxi C3-6, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, pirrolidinila, piperdinila, azetidinila, metilamino e etilamino, que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, fenila, morfolinila, CF35-C(O) alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
54. Composto de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que η é 1.
55. Composto de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que η é 2.
56. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de -4-[(cis (+/-))-2-oxo octaidro- lH-benzimidazol-1 -il]-1,4'- bipiperidina-r-carboxilato de etila -2-{4-[(cis (+/-))-2-oxo octaidro-1H-benzimidazol-1 - il]piperidin-l-il jpirrolidina-1-carboxilato de etila -3-{4 -[(trans (+/-))-2-oxo octaidro- lH-benzimidazol-1 - il]piperidin-l-il}pirrolidina-l-carboxilato de etila -3-{4-[(/r<ms (+/-))-2-oxo octaidro-1 H-benzimidazol-1 - il]piperidin-l-il Jpirrolidina-1-carboxilato de benzila -4-[-[{trans (+/-))-2-oxo octaidro-1H-benzimidazol-1-il]-1,4'- bipiperidina-r-carboxilato de benzila -4- [(3aR,7aR)-2-oxo octaidro-1 H-benzimidazol-1 -il] -1,4'- bipiperidina-r-carboxilato de etila -4- [(3 aS,7aS)-2-oxo octaidro- l//-benzimidazol-1 -il]-1,4- bipiperidina-r-carboxilato de etila {trans (+/-))-1 - {1 - [ 1 -(ciclopentilcarbonil)pirrolidin-3 - il]piperidin-4-il} octaidro-2//-benzimidazol-2-ona {trans (+/-))-1-{1-[1-(pirrolidin-l-ilcarbonil)pirrolidin-3- il]piperidin-4-il} octaidro-2//-benzimidazol-2-ona -3-{4 -[{trans (+/-))-2-oxo octaidro-1 //-benzimidazol-1 - il]piperidin-l-il}pirrolidina-l-carboxilato de metila N-etil-3-[4-[(-[(íraH.s (+/-))-(2-oxo octaidro-l//-benzimidazol- -1 -il)piperidin-1 -il]pirrolidina-1 -carboxamida {trans (+/-))-1 - {1 - [ 1 -(3 -metilbutanoil)pirrolidin-3 -il]piperidin- -4-il} octaidro-2//-benzimidazol-2-ona {trans (+/-))-1-[1-(1 -butirilpirrolidin-3 -il)piperidin-4-il] octaidro-2//-benzimidazol-2-ona (mistura de diastereômeros) (3R)-3-[4-[(3aR,7aR)-2-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H- benzoimidazol-1 -il] -1 -piperidil]pirrolidina-1 -carboxilato de etila (3S)-3-[4-[(3aR,7aR)-2-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H- benzoimidazol-1 -il]-1 -piperidil]pirrolidina-1 -carboxilato de etila (3R)-[4-[(3aS,7aS)-2-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H- benzoimidazol-l-il]-l-piperidil]pirrolidina-l-carboxilato de etila (3S)-[4-[(3aS,7aS)-2-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H- benzoimidazol-1 -il]-1 -piperidil]pirrolidina-1 -carboxilato de etila -4-[4-[(3aS,7aS)-2-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H- benzoimidazol-1 -il] -1 -piperidil]piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (3aS,7aS)-l-[l-(4-piperidil)-4-piperidil]-3a,4,5,6,7,7a- hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3 aS ,7aS)-1 - [ 1 - [ 1 -(ciclopropanocarbonil)-4-piperidil] -4- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3 aS,7aS)-1 -[ 1 - [ 1 -(2-metilbenzoil)-4-piperidil]-4-piperidil]- -3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1-[1-[1-(cicloexanocarbonil)-4-piperidil]-4- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1-[1-[1-(2-fluorobenzoil)-4-piperidil]-4-piperidil]- -3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1-[1-[1-(4-metoxibenzoil)-4-piperidil]-4-piperidil]- -3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1-[1-[1-(3-metilfuran-2-carbonil)-4-piperidil]-4- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1-[1-[1-(2,6-dimetilbenzoil)-4-piperidil]-4- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1-[1-(1-butanoil-4-piperidil)-4-piperidil]- -3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1-[1-[1-(2-metoxibenzoil)-4-piperidil]-4-piperidil]- -3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1-[1-[1-(3-metoxibenzoil)-4-piperidil]-4-piperidil]- -3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1-[1-(1-benzoil-4-piperidil)-4-piperidil]- -3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona -2-[4-[4-[(3aS,7aS)-2-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H- benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]piperidina-1-carbonil]benzonitrila (3aS,7aS)-1-[1-[1-(2-propilpentanoil)-4-piperidil]-4-piperidil]- -3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1-[1-[1-(2,3-diidrobenzofuran-7-carbonil)-4- piperidil]-4-piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1-[1-[1-(quinolina-4-carbonil)-4-piperidil]-4- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1-[1-[1-(1-metilpirrol-2-carbonil)-4-piperidil]-4- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3 aS ,7aS)-1 - [ 1 - [ 1 -(1,5 -dimetilpirrol-2-carbonil)-4-piperidil] -A- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3 aS ,7aS)-1 - [ 1 - [ 1 -(2-cicloexilbenzoil)-4-piperidil] -A- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3 aS,7aS)-1 -[ 1 - [ 1 -(2-morfolin-4-ilbenzoil)-4-piperidil] -A- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1-[1-[1 -(2-fenilbenzoil)-4-piperidil] -4-piperidil] - 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3 aS,7aS)-1 - [ 1 - [ 1 - [3 -(2-oxopirrolidin-1 -il)propanoil] -Α- piperidil]-4-piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3 aS,7aS)-1 - [ 1 - [ 1 -(2,2-dimetilpropanoil)-4-piperidil] -A- piperídil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3 aS ,7aS)-1 - [ 1 - [ 1 -(ciclopentanocarbonil)-4-piperidil] -A- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1-[1-[1-(3 -metoxitiofeno-2-carbonil)-4-piperidil] -A- piperídil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3 aS ,7aS)-1 - [ 1 - [ 1 -(tiofeno-2-carbonil)-4-piperidil] -A- piperídil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1-[1-[1-(3 -metiltiofeno-2-carbonil)-4-piperidil] -A- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3 aS ,7aS)-1 - [ 1 - [ 1 -(2-clorobenzoil)-4-piperidil] -4-piperidil] - -3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1 - [ 1 - [ 1 -(ciclobutanocarbonil)-4-piperidil]-4- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona -4-[(3aR,7aR)-2-oxooctaidro-1H-benzimidazol-l-il]-l,4'- bipiperidina-r-carboxilato de isopropila (3aR,7aR)-1-[r-(ciclopropilcarbonil)-l,4'-bipiperidin-4-il] octaidro-2,7-benzimidazol-2-ona (3aR,7aR)-1 - [ 1 '-(propilcarbonil)-1,4'-bipiperidin-4-il] octaidro- -2H-benzimidazol-2-ona (3 aR,7aR)-1 - [ 1 '-(ciclopentilcarbonil)-1,4'-bipiperidin-4-il] octaidro-2H-benzimidazol-2-ona (3 aR,7aR)~ 1 - {l'-[3 -(2-oxopirrolidin-1 -il)propanoil]-1,4'- bipiperidin-4-il} octaidro-2H-benzimidazol-2-ona (3 aR,7aR)-1 - [ 1 -(1 -benzoil-4-piperidil)-4-piperidil] - -3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3 aR,7aR)-1 - [ 1 - [ 1 -(2-metilbenzoil)-4-piperidil] -4-piperidil] - -3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3 aR,7aR)-1 - [ 1 - [ 1 -(3 -metoxitiofeno-2-carbonil)-4-piperidil] -4- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3 aR,7aR)-1 - [ 1 - [ 1 -(2-metoxibenzoil)-4-piperidil] -4-piperidil] - -3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aR,7aR)-1 -[1 -[ 1 -(2,6-dimetilbenzoil)-4-piperidil]-4- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona {trans (+/-))-1-[ 1-[1-(tiofeno-2-carbonil)-4-piperidil]-4- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona {trans (+/-))-1 - [ 1 - [ 1 -(2-fenilacetil)-4-piperidil] -4-piperidil] - -3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-benzoimidazol-2-ona -4-[(3aR,7aS)-2-oxo octaidro-lH-benzimidazol-l-il]-l,4'- bipiperidina-l'-carboxilato de etila -4-[(3aS,7aR)-2-oxo octaidro- lH-benzimidazol-1 -il]-1,4'- bipiperidina-r-carboxilato de etila -4-[(3aR,7aS)-2-oxo octaidro-1 H-benzimidazol-1 -il]-1,4'- bipiperidina-r-carboxilato de isopropila -4-[(3aS,7aR)-2-oxo octaidro-1 H-benzimidazol-1-il]-1,4'- bipiperidina-r-carboxilato de isopropila cis(+/-)~ 1 -(1 '-benzoil-1,4'-bipiperidin-4-il) octaidro-2H- benzimidazol-2-ona cis (+/-)-1 - [ 1 '-(ciclopentilcarbonil)-1,4'-bipiperidin-4-il] octaidro-2H-benzimidazol-2-ona cis (+/-)-1-[r-(3-tienilcarbonil)-1,4'-bipiperidin-4-il] octaidro- -2H-benzimidazol-2-ona cis (+/-)-l-[r-(2-tienilcarbonil)-l,4'-bipiperidin-4-il] octaidro- -2H-benzimidazol-2-ona cis (+/-)-1 -(1 '-butiril-1,4'-bipiperidin-4-il) octaidro-2H- benzimidazol-2-ona (3 aS,7aS)-1-metil-3-[ 1 - [ 1 - [3-(2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]- -4-piperidil]-4-piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidrobenzoimidazol-2-ona (3 aS ,7aS)-3 - [ 1 - [ 1 -(ciclopropanocarbonil)-4-piperidil] -4- piperidil]-l-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexaidrobenzoimidazol-2-ona (3 aS,7aS)-1 -metil-3-[ 1 -[ 1 -(2-metilbenzoil)-4-piperidil]-4- piperidil]-3a,4,5,6,7,7a-hexaidrobenzoimidazol-2-ona (3 aS ,7aS)-1 - [ 1 - [ 1 -(3 -metoxitiofeno-2-carbonil)-4-piperidil]-4- piperidil]-3-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexaidrobenzoimidazol-2-ona -4-[4-[(3aS,7aS)-2-oxo-3-prop-2-enil-3a,4,5,6,7,7a- hexaidrobenzoimidazol-1 -il]-1 -piperidil]piperidina-1 -carboxilato de etila -4-[(3aS',7aS)-3-isopropil-2-oxo octaidro- l//-benzimidazol-1 - il]-l,4'-bipiperidina-r-carboxilato de etila (3aS,7aS)-1 -(1'-(1 -metilciclopropanocarbonil)-1,4'-bipiperidin- -4-il)hexaidro-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (3 aS,7aS)-1 -(1 '-(2,2-difluorociclopropanocarbonil)-1,4'- bipiperidin-4-il)hexaidro-1 Η-benzo [d] imidazol-2(3H)-ona (3 aS,7aS)-1 -(1 '-(2-metilciclopropanocarbonil)-1,4'-bipiperidin- -4-il)hexaidro-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (3aS,7aS)-1 -(1'-(1 -(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)-1,4'- bipiperidin-4-il)hexaidro-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (3 aS,7aS)-l-[l '-(3 -metilbutanoil)-1,4'-bipiperidin-4-il] octaidro-2H-benzimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1-[1'-(1-acetil-D-prolil)-1,4'-bipiperidin-4-il] octaidro-2H-benzimidazol-2-ona (3aS,7aS)-1-(1'-isobutiril-1,4'-bipiperidin-4-il) octaidro-2H- benzimidazol-2-ona -4-((3 aS,7aS)-2-oxo octaidro-1 H-benzo[d] imidazol-1 -il)-1,4'- bipiperidina-r-carboxilato de isopropila -4-((3aS,7aS)-2-oxo octaidro-1H-benzo[d]imidazol-1 -il)-1,4'- bipiperidina-r-carboxilato de prop-l-en-2-ila -4-[(3aS,7aS)-2-oxo octaidro-1H-benzimidazol-1-il]-1,4'- bipiperidina-l'-carboxilato de 2-fluoretila -4- [(3 aS,7aS)-2-oxo octaidro-1 H-benzimidazol-1-il]-1,4'- bipiperidina-r-carboxilato de isobutila -4- [(3 aS,7aS)-2-oxo octaidro-1 H-benzimidazol-1 -il]-1,4'- bipiperidina-1 '-carboxilato de metila -4_[4_[(3aR,7aS)-2-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-indol-1-il]- -1-piperidil]piperidina-l-carboxilato de etila -4-[(3aR,7aS)-2-oxo octaidro-1H-indol-1-il] -1,4'-bipiperidina- -1'-carboxilato de isopropila (SaR,aS)-1-[1'-(2-metilbenzoil)-1,4'-bipiperidin-4-il] octaidro-2H-indol-2-ona (35)-3- {4-[(3R,7aS)-2-oxo octaidro- 1H-indol-1 -il]piperidin- -1-il}pirrolidina-1-carboxilato de etila Etil(3R)-3 -{4-[(3 ai?,7aS)-2-oxo octaidro-1H-indol-1 - il]piperidin-1-il}pirrolidina-1-carboxilato de; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
57. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1-56, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
58. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-56, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a terapia da dor.
59. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-56, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de mal de Alzheimer.
60. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-56, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de esquizofrenia.
61. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-56 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
62. Método para a terapia de dor em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-56.
63. Método para a terapia de mal de Alzheimer em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-56.
64. Método para a terapia de esquizofrenia em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-56.
65. Método para a terapia de ansiedade em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-56.
66. Método para a terapia de depressão em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-56.
67. Processo para preparar um composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 148</formula> caracterizado pelo fato de compreender reagir um composto de fórmula III com um composto de fórmula IV, <formula>formula see original document page 148</formula> em que A1 e A2 são independentemente selecionados de -CH2-, -CH(R)-, -N(R)-e -O-; G1, G2 e G3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, -CH2-OR, alquila C1-6 halogenado, -CONR2 ; ou qualquer dois de G1 , G2 e G3 são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno C1-4 e o outro um de G1, G2 e G3 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila Ci.6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, -CH2-OR, alquila C1-6 halogenado, -C(=0)NR2; R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(O)-OR, -C(O)-NR2, hidróxi e alcóxi C1-6; R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-io-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alquil 1-6-carbonila, alquilaminocarbonila C1-6, arila C6-10, heteroarila C2-9, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9- alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de fenila, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C2-5, heteroarila C2-5, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2; ρ é 1, 2, 3 ou 4; m é O, 1, ou 2; η é 1, 2; X, Y e Z são independentemente selecionados de C(O), NH, N-R, N, C, CH2 e CH, em que pelo menos um de X, Y e Z é selecionado de NH, N-R e N; em que no máximo um de X, Y e Z é C(O); e em que Z não é C(O); e cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
68. Processo para preparar um composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 150</formula> caracterizado pelo fato de compreender reagir um composto de fórmula V com um composto de Q-C(=0)-R2, <formula>formula see original document page 150</formula> em que A1 e A2 são independentemente selecionados de -CH2-, - CH(R)-,-N(R)-e -O-; G1, G2 e G3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, -CH2-OR5 alquila C1-6 halogenado, -CONR ; ou qualquer dois de G , G e G são ligados juntos para formar uma ponte de alquileno C1-4 e o outro um de G , G e G é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6,-CH2-OR, alquila C1-6 halogenado, -C(=0)NR2; R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6,-CN, -C(=0)-0R, -C(=O)-NR2, hidróxi e alcóxi C1-6; R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alquil C1-6-carbonila, alquilaminocarbonila C1-6, arila C6-10, heteroarila C2-9, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9- alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, - SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2; ρ é 1, 2, 3 ou 4; m é O, 1, ou 2; n=l, 2; X, Y e Z são independentemente selecionados de C(=0), NH, N-R, N, C, CH2 e CH, em que pelo menos um de X, Y e Z é selecionado de NH, N-R e N; em que no máximo um de X, Y e Z é C(=0); e em que Z não é C(=0); Q é um halogênio, OH; e cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
69. Processo para preparar um composto de fórmula IA: <formula>formula see original document page 152</formula> caracterizado pelo fato de compreender reagir um composto de fórmula IIIA com um composto de fórmula IV, <formula>formula see original document page 152</formula> em que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alcóxi Cn3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1.3, cicloalquila C3-6, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C 1.3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alquil C1-6-carbonila, alquilaminocarbonila C1-6, arila C6-io, heteroarila C2-9, heterocicloalquila C3-5, aril C6-io-alquila C1-3, C2-9heteroaril- alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de fenila, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C2-5, heteroarila C2-5, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2; ρ é 1, 2, 3 ou 4; η é 1, 2; X, é independentemente selecionado de NH, N-R, CH2 CHR e CRR'; e cada R, R' é independentemente hidrogênio, alquila Ci_6, alquenila C2.6 ou alquila Ci.6 halogenado.
70. Processo para preparar um composto de fórmula IA: <formula>formula see original document page 153</formula> caracterizado pelo fato de compreender reagir um composto de fórmula V com um composto de Q-C(O)-R , <formula>formula see original document page 153</formula> em que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi Calquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-io-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alquil C1-6-carbonila, alquilaminocarbonila C1-6, arila C6-10, heteroarila C2-9, heterocicloalquila C3-5, aril C6-io-alquila C1-3, heteroaril C2-9- alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-C3, cicloalquila C3.6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de fenila, cicloalquila C3.6, heterocicloalquila C2.5, heteroarila C2-5, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2; diastereômero, enanciômero ou mistura do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula VA: <formula>formula see original document page 154</formula> em que n é 1, 2 X, é independentemente selecionado de NH, N-R, CH2 CHR e CRR'; e cada R, R' é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila Q.6 halogenado.
71. <claim missing on the original document>
72. Composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enanciômero ou mistura do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula V: <formula>formula see original document page 155</formula> em que A1 e A2 são independentemente selecionados de -CH2-, - CH(R)-,-N(R)-e-O-; G1, G2 e G3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, -CH2-OR, alquila C1-6 halogenado, -CONR2; ou qualquer dois de G1, G2 e G3 são ligados -1 2 3 ' juntos para formar uma ponte de alquileno C 1.4 e o outro um de G1, G e G é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, -CH2-OR, alquila C1-6 halogenado, -C(=0)NR2; R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(=0)-0R, -C(=0)-NR2, hidróxi e alcóxi C1-6; pé 1,2, 3 ou 4; m é O, 1, ou 2; η é 1,2; X, Y e Z são independentemente selecionados de C(=0), NH, N-R, N, C, CH2 e CH, em que pelo menos um de X, Y e Z é selecionado de ΝΉ, N-R e Ν; em que no máximo um de X, Y e Z é C(=0); e em que Z não é CX=O); e cada R é independentemente hidrogênio, alquila Ci.6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
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