BRPI0712389B1

BRPI0712389B1 - Composição funcional alimentícia para a regulação dos níveis de colesterol e triglicerídeos no sangue e uso de tal composição

Info

Publication number: BRPI0712389B1
Application number: BRPI0712389-2A
Authority: BR
Inventors: Obdulio Benavente-García García; Julián Castillo Sánchez; Juan Lorente Salinas
Original assignee: Furfural Español, S.A.
Priority date: 2006-06-05
Filing date: 2007-04-13
Publication date: 2020-03-17
Also published as: MX2008015409A; ES2604252T3; EP2027783B1; WO2007141352A1; ES2288123A1; EP2027783A1; ES2288123B1; EP2027783A4; US20100022464A1; BRPI0712389A2

Abstract

composição funcional alimentícia rica em compostos fenólicos e uso de tal composição. a invenção refere-se a uma omposição funcional alimentícia rica em compostos fenólicos, obtida a partir da combinação de extrato de espécies cítricas e de oliva, compreendendo: entre 5 e 25% de oleuropeína; entre 0,1 e 1% de verbascosida; entre 0,1 e 1% de hidroxitirosol; entre 1 e 5% de neoespiridina; entre 1 e 10% de naringina; entre 0,5 e 5% de naringenina e entre 0,1 e 2% de apigenina, em peso, e seu uso em produtos e suplementos alimentícios.

Description

COMPOSIÇÃO FUNCIONAL ALIMENTÍCIA PARA A REGULAÇÃO DOS NÍVEIS DE COLESTEROL E TRIGLICERÍDEOS NO SANGUE E USO DE

TAL COMPOSIÇÃO

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se refere a uma composição funcional alimentícia rica em compostos fenólicos e ao seu uso na preparação de produtos funcionais alimentícios e suplementos dietéticos para prevenir, reduzir ou tratar os problemas provocados por excesso de colesterol e triglicérides no sangue.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] O conhecimento atual acerca da origem da aterosclerose é que é um processo inflamatório que envolve uma fase severa de resposta. Processos inflamatórios são uma resposta biológica natural a alterações homeostáticas, tais como infecções, lesões de tecidos, neoplasias ou problemas de imunidade, por exemplo. A ativação da fase severa de inflamação é marcada pela liberação de interleucina-6, que dispara a produção de certas proteínas (fibrinogênio, proteína C-reativa (CRP), proteína amiloide A) que leva a reação inflamatória. Os próprios tecidos contém níveis elevados de citosinas e proteínas responsáveis por inflamação severa, que, ocasionalmente, resulta em um efeito inflamatório localizado. A resposta inflamatória localizada na camada interna da parede arterial tem sido identificada como sendo responsável por muitos dos aspectos da maior espessura e ruptura da placa, levando a episódios cardiovasculares severos. A correlação entre níveis de proteína C-reativa no plasma e patologias cardiovasculares permitiu que pesquisadores utilizassem os níveis desta proteína como uma excelente ferramenta de diagnóstico combinada com níveis de colesterol total, razões de HDL e níveis de homocisteína. A importância de hipercolesterolemia ou, mais especificamente, uma concentração elevada de colesterol de baixa densidade (LDL), como o principal fator de risco para o desenvolvimento de doenças de coração, é amplamente aceita.

[0003] Existem muitos tipos de medicamentos sintéticos que são eficazes como agentes hipocolesterolêmicos, contudo, o custo e os potenciais efeitos colaterais destes medicamentos têm levado muitas pessoas a procurar substâncias naturais redutoras de colesterol (Vinson e outros, 1998).

[0004] Nos últimos anos, a hipótese oxidativa de aterogênese (Steinberg e outros, 1989) abriu o caminho para agentes antioxidantes. Resumidamente, em situações, em que lipoproteínas de baixa densidade (LDL e VLDL) são oxidadas in vivo, são produzidas células de espuma que por último levam a aterosclerose. De acordo com esta hipótese, o antioxidante deve proteger as lipoproteínas contra a sua modificação oxidativa e reduzir as suas consequências biológicas. Existe evidencia substancial que sugere que as modificações oxidativas de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) contribuem de modo crítico para a patogênese e progressão de aterosclerose em humanos. LDLs oxidadas (oxLDLs) estão presentes em placas ateromatosas e contêm oxisteróis que apresentam uma variedade de atividades biológicas adversas.

[0005] Compostos polifenólicos apresentam claramente efeitos inibidores acentuados sobre a oxidação de LDL. A presença de maiores concentrações destes compostos no meio de oxidação diminui o consumo de LDL, através de receptores. Estes polifenóis reduzem, portanto, a taxa de oxidação de lipoproteínas e inibem o crescimento da placa ateromatosa (Ishikawa e outros, 1997) [0006] Os resultados mostram que antioxidantes, principalmente compostos fenólicos, que estão presentes em azeite de oliva extra virgem e em uma maior concentração nas folhas da oliveira, podem contribuir para a capacidade antioxidante endógena sobre LDLs, o que resulta em um aumento da resistência de oxidação como foi mostrado in vitro (Wiseman e outros, 1996). Portanto, os efeitos benéficos apresentados pelo óleo de oliva sobre a inibição da oxidação de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) dependem não apenas em um aumento na ingestão de ácidos graxos monoinsaturados (per exemplo, oleato) que são mais estáveis a oxidação, mas também de fenóis antioxidantes (Masella e outros, 1999).

[0007] Os compostos polifenólicos presentes em óleo de oliva virgem e em folhas de oliveira também possuem efeitos anti-inflamatórios (Martinez-Dominguez e outros, 2001) e antioxidantes em doenças cardiovasculares. Os compostos fenólicos presentes em azeitonas podem explicar alguns dos efeitos protetores encontrados em estudos epidemiológicos (Patrick e Uzick, 2001). Estudos recentes mostraram um efeito sinérgico de compostos fenólicos de oliva, cuja combinação é muito mais potente na prevenção da formação de espécies oxidadas de colesterol e modificações estruturais de apoproteínas do que os compostos puros individualmente (Caruso e outros, 1 999), do mesmo modo que com as suas propriedades antioxidantes (Benavente-Garcia e outros, 2000 e 2002).

[0008] A adição de oleuropeína na dieta aumenta a possibilidade de LDLs resistirem a oxidação (menor formação de dienos conjugados) e ao mesmo tempo, reduzirem os níveis de colesterol no plasma total, livre e esterificado (-15, -12 e -17%, respectivamente), aumentando a redistribuição dos componentes lipídicos de LDL (maiores quantidades de fosfolipídios e colesterol) com um efeito direto sobre as suas dimensões (aproximadamente 12 % maiores) (Coni e outros, 2000).

[0009] Hidroxitirosol apresentou a maior capacidade de proteção contra a formação de fosfolipídios oxidados. A presença de oleuropeina em concentrações baixas (5,15 μΜ) não impede a oxidação destes fosfolipídios (8,02 ± 1,22 e 1,22 ± 1,22), mas em maiores concentrações que 30 μΜ impede completamente a formação desta molécula, enquanto que hidroxitirosol não teve efeito em qualquer das concentrações testadas e permitiu a oxidação tanto de fosfolipídios como de colesterol (Guitierrez e outros, 2001) [0010] Além disso, alguns bioflavonóides têm sido associados a prevenção de doenças crônicas, tais como câncer e hiperlipidemia (Aboobaker e outros, 1994; Monforte e outros, 1995; Benavente-Garcia e outros, 1997). Frutas cítricas contém diversos bioflavonóides, sendo que os mais importantes são flavanonas, naringina e hesperidina. Estes flavon6ides têm sido farmaceuticamente considerados como potenciais agentes anti-câncer (Aboobaker e outros, 1994), agentes anti-inflamatórios (Emin e outros, 1994) e agentes anti-clastogênicos (Castillo e outros, 2002). Os efeitos destes bioflavonóides sobre o metabolismo do colesterol foram recentemente examinados em ratos alimentados com uma dieta rica em colesterol (Bok e outos, 1999; Lee e outros, 2001).

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0011] Com base no precedente, a presente invenção fornece uma composição funcional alimentícia baseada em uma combinação de extratos cítricos e de oliva com uma origem espanhola, onde os materiais da planta de partida são submetidos a um processo no qual são intimamente misturados e homogeneizados, antes da extração dos compostos.

[0012] Os referidos extratos são combinados nas proporções adequadas para aumentar as suas biodisponibilidades e suas atividades na regulação dos níveis de colesterol e triglicérides no sangue. E, portanto, uma composição sinérgica de diferentes substâncias naturais obtidas por meio de extração de diferentes espécies cítricas e de oliva.

[0013] De acordo com um primeiro aspecto, a composição alimentícia compreende os seguintes compostos fenólicos: entre 5 e 25% de oleuropeina; entre 1 e 5% de neoespiridina; entre 1 e 10% de naringina; entre 0,55 e 5% de naringenina; entre 0,11 e 2% de apigenina e entre 0,11 e 1% de verbascosida e entre 0,11 e 1% de hidroxitirosol. As percentagens são expressas em peso.

[0014] Os extratos de laranja e limão podem ser obtidos com diversos métodos, tais como extração com solventes, água superaquecida ou C02 supercrítico.

[0015] A presente invenção utiliza uma extração de agua-álcool que aumenta significativamente a solubilidade em água dos compostos obtidos e, portanto, as suas bio-disponibilidades.

[0016] De acordo com uma modalidade preferida, a composição compreende: entre 14 e 16% de oleuropeina; entre 0,11 e 1% de hidroxitirosol; entre 0,11 e 1% de verbascosida; entre 5 e 6% de naringina; entre 1 e 2% de naringenina; entre 2 e 4% de neoespiridina e entre 0,44 e 1% de apigenina.

[0017] Diferentes doses da composição desenvolvida aqui são usadas e formuladas em diferentes produtos alimentícios funcionais e suplementos dietéticos para prevenir, reduzir ou tratar hipercolesterolemia, hiperlipidemia e doenças obtidas a partir destas, tais como doenças cardiovasculares.

[0018] Formulações adequadas da presente composição para a sua inclusão em produtos alimentícios funcionais e sua suplementos dietéticos incluem preparações liquidas de glicerina/água, tais como soluções em misturas ou lecitina/agua, ou preparações sólidas, tais como micronização ou micro-encapsulamento. As doses recomendadas para suplementação da dieta são entre 700 e 800 mg/dia, o que é equivalente a aproximadamente 350-400 mg/refeição.

[0019] De acordo com um segundo aspecto, a invenção refere-se ao uso da composição como um ingrediente adicional em produtos alimentícios, tais como produtos lacticínios, bebidas carbonadas, sucos, produtos de padaria e suplementos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0020] A Figura 1 mostra o efeito da composição da invenção sobre o nível no sangue de colesterol total, LDL, HDL e triglicérides em grupos A, B e C de voluntários.

[0021] A Figura 2 e um gráfico que mostra a relação da dose da composição da invenção e colesterol no sangue. MODALIDADE

[0022] Os materiais de plantas cítricas e de oliva são misturados em conjunto e homogeneizados. A extração de agua-álcool é, em seguida, realizada e subsequentemente os extratos cítricos e de oliva são combinados para obter uma composição rica em compostos fenólicos: 15% de oleuropeina; 0,5% de hidroxitirosol; 0,3% de verbascosida; 5,5% de naringina; 1,6% de naringenina; 3% de neoespiridina e 0,8% de apigenina.

[0023] Efeito de ingestão diária da composição da invenção sobre os níveis de colesterol total em diversos voluntários com altos níveis de colesterol no sangue (300325 mg/dl).

Grupos de voluntários A. 6 voluntários (2 mulheres e 4 homens; 38 - 54 anos) tratados cronologicamente com estatinas, que suspenderam o tratamento com estatina em maio/junho/2001, iniciando o tratamento com a composição em setembro/2001. B. 18 voluntaries (10 mulheres e 8 homens; 48 - 76 anos) com hiperlipidemia e tratados descontinuamente com estatinas. Início do tratamento com a composição em setembro/2001.

[0024] c. 12 voluntários (7 mulheres e 5 homens; 29 - 43 anos) com hiperlipidemia, como o grupo B, mas sem tratamento farmacológico anterior. Início do tratamento com a composição em setembro/2001.

[0025] A composição foi administrada oralmente em doses de 800 mg/dia em duas cápsulas de gelatina a cada 12 horas, durante 60 dias de tratamento. Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 1 e Figura 1.

Tabela 1 Redução do índice aterogênico (colesterol total HDL)/HDL nos Grupos A, B e C, tratados durante 60 dias com 800 mg/dia da composição [0026] A Figura 1 mostra o efeito médio sobre os níveis de colesterol total, LDL, HDL e triglicérides nos voluntários dos Grupos A, B e C tratados durante 60 dias com 800 mg/dia da composição.

[0027] Com a finalidade de obter uma curva de dose-resposta, 3 voluntários de cada grupo experimental foram tratados com diferentes doses da composição durante 3 meses.

[0028] A Figura 2 mostra um comportamento assintótico da redução dos níveis de colesterol no sangue, sugerindo que os últimos diminuem em uma relação que depende da dose com a ingestão da composição e, além disso, a existência de um efeito regulador sobre a distribuição, processos oxidativos, síntese e/ou absorção exógena de colesterol.

[0029] Estes dados são consistentes com alguns resultados anteriores para flavonoides cítricos (Vilcox e outros, 1999) e fenóis de oliva (Visolo e outros, 2000).

[0030] Os resultados obtidos com os tratamentos com a composição da invenção mostram um efeito inibidor acentuado sobre a oxidação de LDL. Esta combinação não apenas melhora a resistência a oxidação de lipoproteínas, mas também melhora o perfil de lipídios, combinando as vantagens de um baixo nível de colesterol e menos oxidação de LDL.

[0031] A diminuição dos níveis de LDL é bastante significativa, aproximadamente 20%. Este efeito deve ser devido a menos síntese de triglicérides, o que deveria reduzir a formação de VLDL por hepatócitos e, subsequentemente a formação dos seus metabólitos, LDL.

[0032] A composição combina as vantagens de manter os níveis de colesterol e triglicérides baixos e menos oxidação de LDL com as propriedades analgésicas e anti-inflamatórias inerentes a seus componentes e ligadas a inibição de metabolismo de ácido araquidônico.

REFERÊNCIAS

[0033] “Vinson et al, 1998”; Adv Exp Med Biol. 1998;439:151-64. Flavonoids in foods as in vitro and in vivo antioxidants. Vinson JA.

[0034] “Steinberg et al, 1989”; Circulation. 1989 Sep;80(3):719-23. Lipoproteins and the pathogenesis of atherosclerosis. Steinberg D, Carew TE, Fielding C, Fogelman AM, Mahley RW, Sniderman AD, Zilversmit DB.

[0035] “Ishikawa et al, 1997”; Am J Clin Nutr. 1997 Aug;66(2):261-6. Effect of tea flavonoid supplementation on the susceptibility of low-density lipoprotein to oxidative modification. Ishikawa T1, Suzukawa M, Ito T, Yoshida H, Ayaori M, Nishiwaki M, Yonemura A, Hara Y, Nakamura H.

[0036] “Wiseman et al, 1996”; Atherosclerosis. 1996 Feb;120(1-2):15-23. Dietary non-tocopherol antioxidants present in extra virgin olive oil increase the resistance of low density lipoproteins to oxidation in rabbits. Wiseman SA1, Mathot JN, de Fouw NJ, Tijburg LB.

[0037] “Masella et al, 1999”; Redox Rep. 1999;4(3):113-21. Antioxidant activity of 3,4-DHPEA-EA and protocatechuic acid: a comparative assessment with other olive oil biophenols. Masella R1, Cantafora A, Modesti D, Cardilli A, Gennaro L, Bocca A, Coni E.

[0038] “Martínez-Domínguez et al, 2001”; Inflamm Res. 2001 Feb;50(2):102-6. Protective effects upon experimental inflammation models of a polyphenol-supplemented virgin olive oil diet. Martínez-Domínguez E1, de la Puerta R, Ruiz-Gutiérrez V.

[0039] “Patrick e uzick, 2001”; Altern Med Rev. 2001 Jun;6(3):248-71. Cardiovascular disease: C-reactive protein and the inflammatory disease paradigm: HMG-CoA reductase inhibitors, alpha-tocopherol, red yeast rice, and olive oil polyphenols. A review of the literature. Patrick L, Uzick M.

[0040] “Caruso et al, 1999”; Nutr Metab Cardiovasc Dis. 1999 Jun;9(3):102-7. Effect of virgin olive oil phenolic compounds on in vitro oxidation of human low density lipoproteins.Caruso D1, Berra B, Giavarini F, Cortesi N, Fedeli E, Galli G.

[0041] “Benavente-Garcia et al, 2000”; Food Chemistry, Volume 68, Issue 4. Pages 375-494 (March 2000) Antioxidant activity of phenolics extracted from Olea europaea L. leaves. O Benavente-Garci^a, J Castillo, J Lorente, A Ortuno, J.A Del Rio.

[0042] “Benavente-Garcia et al, 2002”; J Med Food. 2002 Fall;5(3):125-35. Radioprotective effects in vivo of phenolics extracted from Olea europaea L. leaves against X-ray-induced chromosomal damage: comparative study versus several flavonoids and sulfur-containing compounds. Benavente-García O1, Castillo J, Lorente J, Alcaraz M.

[0043] “Coni et al, 2000”; Lipids. 2000 Jan;35(1):45-54. Protective effect of oleuropein, an olive oil biophenol, on low density lipoprotein oxidizability in rabbits.Coni E1, Di Benedetto R, Di Pasquale M, Masella R, Modesti D, Mattei R, Carlini EA.

[0044] “Gurierrez et al, 2001”; Mol Cell Biochem. 2001 Jan;217(1-2):35-41. The effect of tyrosol, hydroxytyrosol and oleuropein on the non-enzymatic lipid peroxidation of rat liver microsomes.Gutierrez VR1, de la Puerta R, Catalá A.

[0045] “Aboobaker et al, 1994”; In Vivo. 1994 Nov-Dec;8(6):1095-8. In vivo effect of dietary factors on the molecular action of aflatoxin B1: role of non-nutrient phenolic compounds on the catalytic activity of liver fractions. Aboobaker VS1, Balgi AD, Bhattacharya RK.

[0046] Monforte et al, 1995; Farmaco. 1995 Sep;50(9):595-9. Biological effects of hesperidin, a Citrus flavonoid. (note II): hypolipidemic activity on experimental hypercholesterolemia in rat. Monforte MT1, Trovato A, Kirjavainen S, Forestieri AM, Galati EM, Lo Curto RB

[0047] Benavente-Garcia et al, 1997”, J. Agric. Food Chem., 1997, 45 (12), pp 4505-4515. Uses and Properties of Citrus Flavonoids. Obdulio Benavente-García, Julián Castillo, Francisco R. Marin, Ana Ortuno, and José A. Del Río* [0048] “Castillo et al, 2001”, J Med Food. 2001 Summer;4(2):117-123. Radioprotective Effects Against Chromosomal Damage Induced in Human Lymphocytes by gamma-Rays as a Function of Polymerization Grade of Grape Seed Extracts.Castillo J1, Benavente-García O, Del Bano MJ, Lorente J, Alcaraz M, Dato MJ.

[0049] “Bok et al, 1999; J Nutr. 1999 Jun; 129(6) :1182-5. Plasma and hepatic cholesterol and hepatic activities of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase and acyl CoA: cholesterol transferase are lower in rats fed citrus peel extract or a mixture of citrus bioflavonoids. Bok SH1, Lee SH, Park YB, Bae KH, Son KH, Jeong TS, Choi MS.

[0050] Lee et al, 2001”; Biochem Biophys Res Commun. 2001 Jun 15;284(3):681-8. Anti-atherogenic effect of citrus flavonoids, naringin and naringenin, associated with hepatic ACAT and aortic VCAM-1 and MCP-1 in high cholesterol-fed rabbits.Lee CH1, Jeong TS, Choi YK, Hyun BH, Oh GT, Kim EH, Kim JR, Han JI, Bok SH.

[0051] José Artur da Silva Emin, Alaíde Braga Oliveira, Antonio Jose Lapa, Jounal of Pharmacy and Pharmacology of Royal Pharmaceutical Society - “ Pharmacological Evaluation of the Anti-inflammatory Activity of a Citrus Bioflavonoid, Hesperidin, and the Isoflavonoids, Duartin and Claussequinone, in Rats and Mice", published on Fevereiro de 1994 REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Composição funcional alimentícia que é obtida da combinação de extratos cítricos e de oliva para a regulação dos níveis de colesterol e triglicerídeos no sangue caracterizada pelo fato de que consiste entre 5 e 25% do oleuropeina; entre 0,1 e 1% em peso do verbascosideo; entre 0,1 e 1% em peso do hidroxitirosol, entre 1 e 5% do neoesperidina; entre 1 e 10% em peso, da naringinases; entre 0,5 e 5% em peso do naringenina e entre 0,1 e 2% em peso da apigenina.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita composição consiste entre 14 e 16% em peso do oleuropeina.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita composição consiste entre 5 e 6%, em peso da naringinases.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dita composição consiste entre 1 e 2% em peso do naringenina.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita composição consiste entre 2 e 4% em peso do neoesperidina.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita composição consiste entre 0,4 e 1%, em peso da apigenina.

7. Uso da composição conforme definido pela reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que se adiciona como um ingrediente em produtos alimentícios selecionado a partir de bebidas carbonadas, sucos e produtos da padaria.

8. Uso da composição conforme definido pela reivindicação 1, caracterizado por ser para a fabricação de um suplemento dietético.

9. Uso da composição conforme definido pela reivindicação 1, caracterizado por ser para a fabricação de um suplemento dietético útil para a regulação de colesterol do sangue.

10. Uso da composição conforme definido pela reivindicação 1, caracterizado por ser para a fabricação de um suplemento dietético útil para a regulação de níveis do triglicérides no sangue.

11. Uso da composição conforme definido pela reivindicação 1, caracterizado por ser para a fabricação de um suplemento dietético útil para a inibição de aterosclerose.