BRPI0712494A2 - combinação terapêutica para consições médicas dolorosas - Google Patents

Abstract

COMBINAçãO TERAPêUTICA PARA CONDIçõES MéDICAS DOLOROSAS. A presente invenção refere-se a uma combinação terapêutica que compreende um primeiro agente compreendendo um composto conforme definido aqui, ilustrativamente lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um segundo agente eficaz em combinação com a mesma para proporcionar tratamento intensificado de dor associada à ou causada por uma condição médica, em comparação com o primeiro agente apenas. A combinação pode ser fornecida em uma única forma de dosagem e é ilustrativamente útil para o tratramento de uma condição artrítica e/ou dor relacionada à mesma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA- ÇÃO TERAPÊUTICA PARA CONDIÇÕES MÉDICAS DOLOROSAS".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se à combinações terapêuticas e métodos de uso de tais combinações no tratamento de condições médicas, mais particularmente condições incluindo condições artríticas, onde dor está presente.

Antecedentes da Invenção

Em 2020, estima-se que 60 milhões de Americanos sofrerão de artrite. A artrite é uma causa que leva à incapacidade física (definida ampla- mente como precisando de assistência para caminhar ou subir escadas) e de atividade diária restrita em mais de 7 milhões de Americanos e espera-se que esse número cresça para mais de 11,6 milhões em 2020. Veja http://www.arthritis.org/resources/ActionPlanlnterior.pdf. É muito caro tratar artrite e suas complicações. Em 1997, o cus- to total de artrite e outras condições reumáticas nos Estados Unidos foi de $86 bilhões. Os custos médicos diretos da artrite e outras condições reumá- ticas em 1997 foram de $51,1 bilhões. Os custos indiretos (em virtude de salários perdidos) de artrite e outras condições reumáticas em 1997 foram de $35,1 bilhões. Veja

http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5318a3.htm.

A artrite reumatóide é uma doença crônica caracterizada princi- palmente por inflamação do revestimento ou sinóvio das articulações. Ela pode levar a dano articular a longo prazo, resultando em dor crônica, perda de função e incapacidade. A artrite reumatóide afeta cerca de 1% da popula- ção americana ou 2,1 milhões de Americanos.

A artrite reumatóide progride em três estágios. O primeiro está- gio inclui inchaço do revestimento sinovial, causando dor, queimação, rigi- dez, vermelhidão e inchaço em torno da articulação. O segundo estágio in- clui divisão e crescimento rápidos de células ou pannus, o que faz com que o sinóvio fique espesso. No terceiro estágio, as células inflamadas liberam enzimas que podem digerir osso e cartilagem, freqüentemente fazendo com que a articulação envolvida perca seu formato e alinhamento, mais dor e perda de movimento.

Em virtude do fato de a artrite reumatóide ser uma doença sis- têmica, ela também pode afetar outros órgãos no corpo. Diagnóstico e tra- tamento precoces de artrite reumatóide podem limitar o dano articular o qual, por sua vez, limita a perda de movimento, capacidade diminuída de traba- lhar, maiores custos médicos e cirurgia em potencial. Veja http://www.arthritis.org/conditions/DiseaseCenter/RA/ra overview.asp.

A osteoartrite é um distúrbio músculo-esquelético adquirido que acredita-se que seja de origem não inflamatória, ocorrendo quando a taxa de degradação de cartilagem excede àquela de regeneração, resultando em erosão de cartilagem, espessamento ósseo subcondral e dano à articulação. À medida que a cartilagem afina, sua integridade de superfície pode ser per- dida, agrupamentos podem se formar e a cartilagem tende a sofrer erosão mais facilmente com movimento da articulação. À medida que uma nova car- tilagem é formada, ela tende a ser mais fibrosa e menos capaz de suportar estresse mecânico. Com o tempo, o osso subjacente pode ser exposto, o qual é menos capaz de suportar estresse mecânico, resultando em microfra- turas. Osteonecrose localizada pode ocorrer por trás da superfície óssea, levando a cistos que podem enfraquecer adicionalmente o suporte ósseo da cartilagem.

À medida que a osteoartrite progride, ela pode eventualmente influenciar estruturas que envolvem a articulação. Inflamação local, tal como sinovite, pode ocorrer, por exemplo, em resposta a mediadores inflamatórios liberados durante a degradação do processo de cartilagem. A cápsula da articulação tende a se espessar e o movimento de nutrientes em e de produ- tos residuais metabólicos para fora da articulação pode ser restrito. Eventu- almente, desgaste de músculo peri-articular pode se torna evidente à medida que a osteoartrite progride e a articulação é usada menos freqüentemente ou de modo inapropriado. Acredita-se que a dor de osteoartrite seja em vir- tude não de degradação da cartilagem per se, mas aos efeitos sobre as es- truturas circundantes, incluindo osso, uma vez que a cartilagem é aneural. De acordo com o Centers for Disease Control and Prevention (CDC), a osteoartrite é a forma mais comum de doença artrítica, afetando 21 milhões de Americanos. Veja

http://www.cdc.gov/arthritis/data statistics/arthritis related statistics.htm#2.

A prevalência de osteoartrite aumenta com a idade e a idade é o maior fator de risco. Uma pesquisa reportada por Brandt (2001) Principies of Internai Medicine. 15â ed. (Braunwald e colaboradores, eds.), New York: McGraw-HiII, páginas 1987-1994, descobriu que apenas 2% de mulheres de menos de 45 anos de idade tinham evidência de osteoartrite. Em mulheres com idade de 45 a 64 anos, contudo, a prevalência era de 30% e para aque- las de 65 anos ou mais, ela era de 68%. Outros fatores de risco incluem pe- so corporal em excesso, genética, deficiência de estrogênio, uso repetitivo da articulação e trauma.

Um paciente típico com osteoartrite é de idade mediana ou idoso e se conforma à dor nos joelhos, quadril, mão ou coluna. As articulações interfalangeais distai e proximal das mãos são os locais mais comuns de osteoartrite, mas também as menos prováveis de exibir sintomas. O quadril e o joelho são as segunda e terceira articulações mais comuns observadas no raio X como sendo afetadas, com a dor no joelho sendo mais provável de exibir sintomas.

A dor é o sintoma supremo de osteoartrite. A dor osteoartrítica pode ter um ou ambos componentes inflamatórios e um não inflamatório. Agentes anti-inflamatórios, tais como NSAIDs (fármacos anti-inflamatórios não esteroidais) e inibidores de ciclooxigenase-2 podem ser úteis no trata- mento ou gerenciamento do componente inflamatório, enquanto que opiói- des e outros analgésicos podem ser úteis no tratamento ou gerenciamento do componente não inflamatório. Contudo, tais terapias com fármaco nem sempre são eficazes e têm efeitos colaterais que podem não ser bem tolera- dos em todos os pacientes. A dor não inflamatória é freqüentemente caracterizada pela au- sência de inchaço ou queimação, ausência de características inflamatórias ou sistêmicas e rigidez mínima ou nenhuma pela manhã. A dor osteoartrítica não inflamatória pode contribuir para um esti- lo de vida sedentário, depressão e problemas de sono, particularmente em idosos. A dor é freqüentemente caracterizada como uma sensação de dor que se intensifica com o movimento. Ela é usualmente intermitente e fre- quentemente branda, mas pode se tornar persistente e grave. Crepitação é usualmente notada nas articulações afetadas.

Determinados peptídeos são conhecidos por exibir atividade no sistema nervoso central (CNS) e são úteis no tratamento de epilepsia e ou- tros distúrbios do CNS. Tais peptídeos são descritos, por exemplo, na Paten- te U.S. N9 5.378.729.

Peptídeos relacionados são descritos na Patente U.S. Nq5.773.475 como úteis para o tratamento de distúrbios do CNS.

A Publicação de Patente Internacional Nq WO 02/074784, incor- porada aqui por referência em sua totalidade, refere-se ao uso de tais com- postos peptídicos tendo propriedades anti-nociceptivas, para o tratamento de diferentes tipos e sintomas de dor aguda e crônica, especialmente inflamató- ria não-neuropática, por exemplo, dor artrítica reumatóide ou dor inflamatória osteoartrítica secundária.

A Publicação de Patente Internacional N2 WO 02/074297 refere- se ao tratamento de alodinia relacionada à dor neuropática periférica, usando um composto de Fórmula:

<formula>formula see original document page 5</formula>

onde Ar é um grupo fenila que é não substituído ou substituído por pelo me- nos um substituinte halo; R3 é C-i_3 alcóxi; e Ri é metila. A Iacosamida (também denominada SPM 927 ou harkoserida) é

um composto da fórmula acima que tem um modo de ação o qual não é to- talmente compreendido (Bialer e colaboradores (2002) Epilepsv Res. 51: 31-71). O modo de ação da Iacosamida e outros compostos peptídicos descritos nas patentes e publicações acima mencionadas difere daquele dos fármacos anti-epilépticos comuns. Canais de íons não são afetados por esses com- postos de uma maneira comparável a outros fármacos anti-epilépticos co- nhecidos. Por exemplo, correntes induzidas por ácido gama-aminobutírico (GABA) são potencializadas, mas nenhuma ação direta com qualquer subti- po de receptor de GABA conhecido foi observada. Correntes induzidas por glutamato são atenuadas, mas os compostos não interagem diretamente com qualquer subtipo de receptor de glutamato conhecido.

Permanece uma necessidade por terapias aperfeiçoadas que podem tratar condições médicas, por exemplo, condições artríticas tendo dor, especialmente dor não inflamatória, como um sintoma das mesmas. Sumário da Invenção

Agora, é proporcionada uma combinação terapêutica compreen- dendo um primeiro agente que compreende um composto de Fórmula (I):

<formula>formula see original document page 6</formula> em que:

R é hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferi- or, arila, aril alquila inferior, heterocíclico, alquil heterocíclico inferior, alquila inferior heterocíclico, cicloalquila inferior ou cicloalquila inferior alquila inferior e R é não substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons;

Ri é hidrogênio ou alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior, aril alquila inferior, arila, alquil heterocíclico inferior, alquila inferior he- terocíclico, heterocíclico, cicloalquila inferior ou cicloalquila inferior alquila inferior e pode ser não substituído ou substituído por pelo menos um grupo 25 de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons;

R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio, alquila inferior, al- quenila inferior, alquinila inferior, aril alquila inferior, arila, halo, heterocíclico, alquil heterocíclico inferior, alquila inferior heterocíclico, cicloalquila inferior, cicloalquila inferior alquila inferior ou Z-Y em que R2 e R3 são, cada um in- dependentemente, não substituídos ou substituídos por pelo menos um gru- po de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elé- trons;

Z é O, S, S(O)a, NR4, NR16, PR4 ou uma ligação química;

Y é hidrogênio, alquila inferior, arila, aril alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, halo, heterocíclico, alquil heterocíclico inferior ou alquila inferior heterocíclico e pode ser não substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons contanto que, quando Y é halo, Z é uma ligação química ou

Z-Y tomados juntos é NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7,

<formula>formula see original document page 7</formula>

R16 é hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior e pode ser não substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons;

R4, R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, alquila inferior, arila, aril alquila inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior e são, cada um independentemente, não substituídos ou substituídos por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elé- trons;

R7 é R6, COOR8 ou COR8 e pode ser não substituído ou substi- tuído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons;

R8 é hidrogênio, alquila inferior ou aril alquila inferior e pode ser não substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elé- trons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons;

n é 1-4; e

a é 1-3;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um segun- do agente eficaz em combinação com o mesmo para (a) proporcionar trata- mento intensificado de dor associada à ou causada por uma condição médi- ca, em comparação com o primeiro agente sozinho; e/ou (b) tratar outro sin- toma ou uma causa subjacente de uma condição médica; o segundo agente compreendendo um ou mais de outros fármacos que não um composto de Fórmula (I).

A condição médica, em uma modalidade, é uma condição em que dor não inflamatória está presente. A condição médica pode ser, por exemplo, uma condição artrítica. O primeiro agente e o segundo agente podem ser fornecidos separadamente ou em uma forma de dosagem única. Consequentemente, em uma modalidade, uma forma de dosagem farmacêutica é proporcionada, compreendendo um primeiro agente e um segundo agente, conforme defini- do acima.

É ainda proporcionado um método para o tratamento de uma condição médica e/ou dor relacionada à mesma em um indivíduo, o método compreendendo administração, ao indivíduo, de uma combinação terapêuti- ca conforme descrito acima.

É ainda proporcionado um método para tratamento de uma con- dição artrítica e/ou dor relacionada à mesma em um indivíduo, o método compreendendo administração, ao indivíduo, de uma combinação terapêuti- ca conforme descrito acima, em que o segundo agente compreende um ou mais fármacos anti-artrite.

De acordo com qualquer uma das modalidades acima, um com- posto ilustrativo de Fórmula (I) é lacosamida, (R)-2-acetamido-N-benzil-3- metoxipropionamida.

Outras modalidades, incluindo aspectos particulares das modali- dades resumidas acima, se tornarão evidentes a partir da descrição detalha- da que segue.

Breve Descrição dos Desenhos

Nas figuras 1-4, "SPM 927" refere-se à lacosamida.

A figura 1 é uma representação gráfica dos resultados do estudo do Exemplo 1, mostrando o efeito da Iacosamida a 3, 10 e 30 mg/kg sobre a hiperalgesia por pressão muscular induzida por TNF.

A figura 2 é uma representação gráfica dos resultados do estudo do Exemplo 1, mostrando o possível efeito máximo (MPE) da Iacosamida a3, 10 e 30 mg/kg, em comparação com a pregabalina, gabapentina e meta- mizol (dipirona), sobre a hiperalgesia por pressão muscular induzida por TNF.

A figura 3 é uma representação gráfica dos resultados do estudo do Exemplo 1, efeito da Iacosamida a 3, 10 e 30 mg/kg sobre a resistência ao segurar do músculo bíceps após dor muscular induzida por TNF.

A figura 4 é uma representação gráfica dos resultados do estudo do Exemplo 1, mostrando o efeito máximo possível (MPE) da Iacosamida a3, 10 e 30 mg/kg, em comparação com a pregabalina, gabapentina e meta- mizol (dipirona), sobre a resistência ao segurar do músculo bíceps após dor muscular induzida por TNF.

As figuras 5A-C são representações gráficas dos resultados do estudo do Exeniplo 2, mostrando os efeitos da Iacosamida e morfina sobre a alodinia tátil iodoacetato monossódico induzida nos dias 3, 7 e 14 do estudo, respectivamente.

As figuras 6A-C são representações gráficas dos resultados do

estudo do Exemplo 2, mostrando o efeito do diclofenaco sobre a alodinia tátil iodoacetamida monossódica-induzida nos dias 3, 7 e 14 do estudo, respecti- vamente.

As figuras 7A-C são representações gráficas dos resultados do Exemplo 2, mostrado os efeitos da Iacosamida e morfina sobre a hiperalge- sia mecânica iodoacetamida monossódica-induzida nos dias 3, 7 e 14 do estudo, respectivamente.

As figuras 8A-C são representações gráficas dos resultados do estudo do Exemplo 2, mostrando o efeito do diclofenaco sobre a hiperalgesia mecânica iodoacetamida monossódica-induzida nos dias 3, 7 e 14 do estu- do, respectivamente. Descrição Detalhada

Combinações terapêuticas, formas de dosagem farmacêuticas e métodos de uso de tais combinações e formas de dosagem para tratamento de condições artríticas e/ou dor relacionada às mesmas são proporcionadas.

O termo "combinação terapêutica" refere-se a uma pluralidade de agentes que, quando administrados a um indivíduo juntos ou separada- mente, são coativos para obter o benefício terapêutico no indivíduo. Tal ad- ministração é referida como "terapia combinada", "coterapia", "terapia adjun- ta" ou "terapia add-on". Por exemplo, um agente pode potencializar ou inten- sificar o efeito terapêutico de outro ou reduzir um efeito colateral adverso de outro ou um ou mais agentes podem ser eficazmente administrados em uma dose menor do que quando usado sozinho ou pode proporcionar maior be- nefício terapêutico do que quando usado sozinho ou pode se dirigir, de modo complementar, a diferentes aspectos, sintomas ou fatores etiológicos de uma doença ou condição.

Uma "condição médica" aqui pode ser uma doença, distúrbio ou síndrome, tipicamente uma que tenha sido clinicamente diagnosticada. Con- dições médicas dirigidas pela presente invenção são acompanhadas de dor ou têm dor como um sintoma das mesmas e são referidas aqui como "condi- ções médicas dolorosas". A dor pode ser de natureza inflamatória ou não inflamatória ou pode ter componentes inflamatórios e não inflamatórios. Mui- tas condições artríticas, por exemplo, têm componentes de dor não inflama- tória e inflamatória.

Exemplos não Iimitativos de condições médicas e/ou tipos de dor para as quais as presentes combinações terapêuticas e métodos podem ser úteis incluem aquelas listadas imediatamente abaixo, reconhecendo que muitas das condições e tipos de dor listadas se sobrepõem:

• dor inflamatória aguda;

• dor aguda;

· dor neuropática associada ao alcoolismo ou induzida por alcoolismo;

• alodinia (ocorrendo independentemente ou como um sintoma de outra condição); • condições artríticas;

• dor nas costas;

• dor neuropática relacionada a câncer, por exemplo, compressão dolo- rosa por crescimento de tumor de nervos adjacentes, o cérebro ou a coluna espinhal;

• dor neuropática central;

• dor de cabeça crônica;

• dor inflamatória crônica;

• dor crônica;

· dor crônica em virtude de lesão do nervo periférico;

• dor neuropática diabetes-associada ou diabetes-induzida;

• dor diabética;

• neuropatia sensória distai diabética;

• polineuropatia sensória distai diabética; · fibromialgia;

• dor de cabeça;

• hiperalgesia (ocorrendo independentemente ou como um sintoma de outra condição);

• hiperestesia; · hiperpatia;

• enxaqueca; incluindo enxaqueca clássica e enxaqueca comum;

• mialgia;

• síndrome de dor miofascial;

• neuralgia; · neuroma;

• dor músculo-esquelética não inflamatória;

• dor osteoartrítica não inflamatória;

• dor inflamatória não neuropática;

• dor neuropática;

· dor associada a ou induzida por quimioterapia ou terapia de radiação;

• dor associada a ou induzida por lesão traumática ou compressão de nervo ou por lesão traumática ao cérebro ou coluna espinhal; • neuropatia diabética dolorosa;

• dor neuropática periférica;

• dor clínica persistente;

• dor fantasma;

· dor por artrite reumatóide;

• dor inflamatória osteoartrítica secundária;

• neuralgia trigeminal; e

• dor de cabeça vascular.

Uma "condição artrítica" aqui é um distúrbio músculo- esquelético, usualmente acompanhado de dor, de uma ou mais articulações de um indivíduo e inclui artrite associada a ou secundária à condições que não são necessariamente artríticas primariamente. Dentre as condições ar- tríticas mais importantes estão osteoartrite, a qual pode ser de origem idio- pática ou primária ou secundária à outras condições; e artrite reumatóide, incluindo artrite reumatóide juvenil. Outros distúrbios abrangidos aqui como "condições artríticas" incluem, sem limitação, artrite psoriática, artrite infec- ciosa, espondilite anquilosante, artropatia neurogênica e poliartralgia. Condi- ções às quais a artrite pode ser secundária incluem, sem limitação, síndrome de Sjõgren, síndrome de Behcet, síndrome de Reiter, Iupus eritematoso sis- têmico, febre reumática, gota, pseudogota, doença de Lyme, sarcoidose e colite ulcerativa.

Dor relacionada à artrite, por exemplo, em osteoartrite, pode ser inflamatória ou não inflamatória ou ambos. Dor osteoartrítica não inflamatória é um tipo específico de dor músculo-esquelética específica a qual surge, tipicamente, dos efeitos de alterações morfológicas osteoartrite- relacionadas, tais como degradação da cartilagem, alterações ósseas em neurônios sensórios e vascularização de remodelamento ósseo. Ela se dis- tingue de dor inflamatória artrítica a qual ocorre, tipicamente, a partir de in- flamação sinovial após processos patológicos em cartilagem e dano envol- vendo tecido ósseo e infiltração de macrófagos (resultando em edema) as- sociada a uma resposta clássica do sistema imune.

Stohr e colaboradores (2006) Eur. J. Pain 10(3): 241-249, incor- porado aqui por referência em sua totalidade, mas não aceita como sendo a técnica anterior à presente invenção, descreve os resultados, mostrando a eficácia da Iacosamida para tratamento de dor inflamatória.

A menos que o contexto demande de outro modo, o termo "tra- tar" ou "tratamento" aqui inclui uso preventivo ou profilático de uma combi- nação, por exemplo, uma combinação, por exemplo, uma combinação de um primeiro agente e um segundo agente, conforme definido aqui, em que um indivíduo em risco de ou tendo um prognóstico incluindo uma condição mé- dica tendo dor não inflamatória como um sintoma da mesma, por exemplo, uma condição artrítica tal como osteoartrite, bem como uso de tal combina- ção em um indivíduo já experimentando tal condição, como uma terapia para aliviar, reduzir a intensidade de ou eliminar a condição ou dor associada à mesma ou uma causa subjacente da mesma.

O termo "indivíduo" refere-se a um animal de sangue quente, ge- ralmente um mamífero tal como, por exemplo, um gato, cão, cavalo, vaca, porco, camundongo, rato ou primata, incluindo um ser humano. Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano, por exemplo, um paciente tendo uma condição artrítica clinicamente diagnosticada.

O termo "sinergismo", "efeito sinergístico", "prevenção intensifi- cada", "alívio intensificado" ou "tratamento intensificado" refere-se a um efei- to terapêutico mais forte de uma combinação de dois ou mais compostos em comparação com os efeitos aditivos dos compostos sozinhos. Por exemplo, uma combinação terapêutica conforme descrito aqui pode ter um efeito si- nergístico na prevenção, alívio e/ou tratamento de dor associada à ou cau- sada por uma condição médica conforme descrito aqui.

Uma combinação terapêutica conforme descrito aqui pode tam- bém ter um efeito sinergístico na redução dos efeitos colaterais e/ou toxici- dade se administrado na prevenção, alívio e/ou tratamento de uma condição médica, conforme descrito aqui, ou dor associada a ou causada por uma condição médica conforme descrito aqui.

A combinação terapêutica da presente invenção compreende um primeiro agente compreendendo um composto de Fórmula (I) conforme apresentado acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Mais de um de tal composto ou sal do mesmo pode opcionalmente estar presente no primeiro agente. Termos usados na descrição da Fórmula (I) e em qual- quer parte na presente especificação, a menos que de outro modo indicado, são definidos como segue.

O termo "alquila", sozinho ou em combinação com outro(s) ter- mo(s), significa um substituinte hidrocarbila saturado de cadeia reta ou rami- ficada contendo, de preferência, de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, mais tipicamente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono e, ainda mais tipica- mente de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. O termo "alquila inferior" refere- se a um substituinte alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono, especial- mente 1 a 3 átomos de carbono, que pode ser de cadeia reta ou ramificada. Exemplos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila ter- ciária, amila, hexila e semelhantes e isômeros dos mesmos. O termo "alquenila", sozinho ou em combinação com outro(s)

termo(s), significa um substituinte hidrocarbila de cadeia reta ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas e, tipicamente, de 2 a cerca de 20 átomos de carbono, mais tipicamente de 2 a cerca de 8 átomos de carbono e, ainda mais tipicamente, de 2 a cerca de 6 átomos de carbono. Grupos alquenila, onde assimétricos, podem ter a configuração eis ou trans.

O termo "alquenila inferior" se refere a um substituinte alquenila contendo de 2 a 6 átomos de carbono que pode ser de cadeia reta ou ramifi- cada e na forma Z ou E. Exemplos incluem vinila, propenila, 1-butenila, iso- butenila, 2-butenila, 1-pentenila, (Z)-2-pentenila, (E)-2-pentenila, (Z)-4-metil-2-pentenila, (E)-4-metil-2-pentenila, pentadienila, por exemplo, 1, 3 ou 2,4- pentadienila e semelhantes.

O termo "alquinila", sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s), significa um substituinte hidrocarbila de cadeia reta ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas e tipicamente de 2 a cerca de 20 á- tomos de carbono, mais tipicamente de 2 a cerca de 8 átomos de carbono e, ainda mais tipicamente, de 2 a cerca 6 átomos de carbono.

O termo "alquinila inferior" refere-se a um substituinte alquinila contendo de 2 a 6 átomos de carbono que pode ser de cadeia reta ou ramifi- cada. Ele inclui grupos tais como etinila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1- pentinila, 2-pentinila, 3-metil-1-pentinila, 3-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3- hexinila e semelhantes.

O termo "cicloalquila", sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s), significa um grupo hidrocarbila alicíclico completa ou parcialmente saturado contendo de 3 a cerca de 18 átomos de carbono no anel. Grupos cicloalquila podem ser monocíclicos ou policíclicos. Exemplos incluem ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclodeci- Ia, ciclohexenila, ciclopentenila, ciclooctenila, cicloheptenila, decalinila, hidro- indanila, indanila, fenchila, pinenila, adamantila e semelhantes. Cicloalquila inclui as formas eis ou trans. Grupos cicloalquila podem ser não substituídos ou mono- ou polissubstituídos por grupos de extração de elétrons e/ou doa- ção de elétrons conforme descrito abaixo. Além disso, os substituintes po- dem estar nas posições endo- ou exo- em sistemas bicíclicos ligados em ponte. Grupos "cicloalquila inferior" têm 3 a 6 átomos de carbono.

O termo "alcóxi", sozinho ou em combinação com outro(s) ter- mo(s), significa um alquiléter, isto é, substituinte -O-alquila.

O termo "alcóxi inferior" refere-se a um substituinte alcóxi con- tendo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente 1 a 3 átomos de carbono, que pode ser de cadeia reta ou ramificada. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pentóxi, hexóxi e semelhantes.

O termo "arila", sozinho ou em combinação com outro(s) ter- mo(s), significa um grupo aromático o qual contém de cerca de 6 a cerca de .18 átomos de carbono e inclui aromáticos polinucleares. Grupos arila podem ser monocíclicos ou policíclicos e opcionalmente fundidos. Um grupo aromá- tico polinuclear, conforme usado aqui, abrange sistemas de anel aromático fundido bicíclicos e tricíclicos contendo de cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono no anel. Grupos arila incluem fenila, grupos aromáticos polinu- cleares (por exemplo, naftila, antracenila, fenantrenila, azulenila e semelhan- tes), tal como ferrocenila. Grupos arila podem ser não substituídos ou mono- ou polissubstituídos por grupos de extração de elétrons e/ou de extração de elétrons, conforme descrito abaixo.

Grupos "aril alquiia inferior" incluem, por exemplo, benzila, fenile- tila, fenilpropila, fenilisopropila, fenilbutila, difenilmetila, 1,1 -difeniletila, 1,2- difeniletila e semelhantes.

O termo "amino monossubstituído", sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s), significa um substituinte amino em que um dos radi- cais hidrogênio é substituído por um substituinte não-hidrogênio. O termo "amino dissubstituído", sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s), significa um substituinte amino em que ambos os átomos de hidrogênio são substituídos por substituintes de não-hidrogênio os quais podem ser idênti- cos ou diferentes.

O termo "halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

O termo "carbalcóxi" se refere a -CO-O-alquila, em que alquiia pode ser alquiia inferior conforme definido acima. O prefixo "halo" indica que o substituinte ao qual o prefixo está preso é substituído por um ou mais radicais halogênio independentemente selecionados. Por exemplo, haloalquila significa um substituinte alquiia em que pelo menos um radical hidrogênio é substituído por um radical halogê- nio. Exemplos de substituintes haloalquila incluem clorometi|a, 1-bromoetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1,1,1-trifIuoroetila e semelhantes. Ainda ilustrando, "haloalcóxi" significa um substituinte alcóxi em que pelo menos um radical hidrogênio é substituído por um radical halogênio. Exem- plos de substituintes haloalcóxi incluem clorometóxi, 1-bromoetóxi, fluorome- tóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi (também conhecido como "perfluorometi- lóxi"), 1,1,1 ,-trifluoroetóxi e semelhantes. Deve ser reconhecido que se um substituinte é substituído por mais de um radical halogênio, esses radicais halogênio podem ser idênticos ou diferentes, a menos que de outro modo estabelecido.

O termo "acila" inclui alcanoíla contendo de 1 a cerca de 20 á- tomos de carbono, de preferência 1 a 6 átomos de carbono e pode ser de cadeia reta ou ramificada. Grupos acila incluem, sem limitação, formila, ace- tila, propionila, butirila, isobutirila, butirila terciária, pentanoíla e isômeros da mesma e hexanoíla e isômeros da mesma.

Os termos "extração de elétrons" e "doação de elétrons" se refe- rem à capacidade de um substituinte de extrair ou doar elétrons, respectiva- mente, com relação àquela do hidrogênio, se o átomo de hidrogênio ocupa a mesma posição na molécula. Esses termos são bem compreendidos por aqueles habilitados na técnica e são discutidos em Advanced Orqanic Che- mistrv, por J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, páginas 16-18 (1985) e a discussão no mesmo é incorporada aqui por referência. Grupos de extração de elétrons incluem halo (incluindo bromo, flúor, cloro e iodo); nitro, carbóxi, alquenila, alquinila, formila, carboxiamido, arila, amônio qua- ternário, haloalquila (tal como trifluorometila), aril alcanoíla, carbalcóxi e se- melhantes. Grupos de doação de elétrons incluem grupos tais como hidróxi, alcóxi (incluindo metóxi, etóxi e semelhantes); alquila inferior (incluindo meti- la, etila e semelhantes); amino, alquilamino inferior, di(alquila inferior) amino, arilóxi (tal como fenóxi), mercapto, alquiltio inferior, alquilmercapto inferior, dissulfeto (alquilditio inferior) e semelhantes. Aqueles habilitados na técnica apreciarão que alguns dos substituintes antes mencionados podem ser con- siderados como grupos de doação de elétrons ou extração de elétrons sob diferentes condições químicas. Além disso, a presente invenção considera qualquer combinação de substituintes selecionados dos grupos identificados acima.

O termo "heterocíclico" significa um substituinte no anel que con- tém um ou mais átomos de enxofre, nitrogênio e/ou oxigênio no anel. Grupos heterocíclico incluem grupos heteroaromáticos e grupos heterocíclicos satu- rados e parcialmente saturados. Grupos heterocíclicos podem ser monocícli- cos, bicíclicos, tricíclicos ou policíclicos e podem ser anéis fundidos. Eles contêm, tipicamente, até 18 átomos no anel, incluindo até 17 átomos de car- bono no anel e contêm no total até cerca de 25 átomos de carbono mas, de preferência, são anéis com 5 a 6 elementos. Grupos heterocíclicos também incluem os assim denominados benzoheterocíclicos. Grupos heterocíclico representativos incluem grupos furila, tienila, pirazolila, pirrolila, metilpirrolila, imidazolila, indolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, isoxazolila, piperidila, pir- rolinila, piperazinila, quinolila, triazolila, tetrazolila, isoquinolila, benzofurila, benzotienila, morfolinila, benzoxazolila, tetrahidrofurila, piranila, indazolila, purinila, indolinila, pirazolindinila, imidazolinila, imadazolindinila, pirrolidinila, furazanila, N-metilindolila, metilfurila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piridi- Ia, epóxi, aziridino, oxetanila e azetidinila, bem como N-óxidos de heterocí- clicos contendo nitrogênio, tais como os N-óxidos de grupos piridila, pirazini- la e pirimidinila e semelhantes. Grupos heterocíclico podem ser não substitu- ídos ou mono- ou polissubstituídos por grupos de extração de elétrons e/ou doação de elétrons.

Em uma modalidade, um grupo heterocíclico é selecionado de tienila, furila, pirrolila, benzofurila, benzotienila, indolila, metilpirrolila, morfoli- nila, piridila, pirazinila, imidazolila, pirimidinila e piridazinila, especialmente furila, piridila, pirazinila, imidazolila, pirimidinila e piridazinila, mais especial- mente furila e piridila.

Em outra modalidade, um grupo heterocíclico é selecionado de furila, opcionalmente com pelo menos um grupo alquila inferior (de preferên- cia um tendo 1-3 átomos de carbono, por exemplo, metila), pirrolila, imidazo- lila, piridila, pirazinila, pirimidinila, oxazolila e tiazolila, especialmente furila, piridila, pirazinila, pirimidinila, oxazolila e tiazolila, mais especialmente furila, piridila, pirimidinila e oxazolila.

Ilustrativamente, no composto de Fórmula (I) η é 1, mas di- (n = .2), tri- (n = 3) e tetrapeptídeos (n = 4) também são considerados como sendo úteis aqui.

R no composto de Fórmula (I) é, ilustrativamente, aril alquila in- ferior, especialmente benzila, onde o anel de fenila do mesmo é não substi- tuído ou substituído por um ou mais grupos de doação de elétrons e/ou gru- pos de extração de elétrons, tal como halo (por exemplo, flúor).

R1 no composto de Fórmula (I) é, de preferência, hidrogênio ou alquila inferior, especialmente metila.

Substituintes de extração de elétrons e/ou doação de elétrons são halo, nitro, alcanoíla, formila, arilalcanoíla, ariloíla, carboxila, carbalcóxi, carboxamido, ciano, sulfonila, sulfóxido, heterocíclico, guanidina, amônio quaternário, alquenila inferior, alquinila inferior, sais de sulfônio, hidróxi, al- cóxi inferior, alquila inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquila inferi- or)amino, amino alquila inferior, mercapto, mercaptoalquila, alquiltio e alquil- ditio. O termo "sulfeto" abrange mercapto, mercapto alquila e alquiltio, en- quanto que o termo dissulfeto abrange alquiltio. Grupos de extração de elé- trons e/ou doação de elétrons são halo e alcóxi inferior, especialmente flúor e metóxi. Esses substituintes preferidos podem estar presentes em qualquer um ou mais dos grupos R, R1, R2, R3, R4, R5, Re, Re, R7 ou R8Conforme defi- nido aqui.

Grupos Z-Y representativos de R2 e/ou R3 incluem hidróxi, alcóxi

(tal como metóxi e etóxi), arilóxi (tal como fenóxi), tioalcóxi (tal como tiome- tóxi e tioetóxi), tioarilóxi (tal como tiofenóxi), amino, alquilamino (tal como metilamino e etilamino), arilamino (tal como anilino), dialquilamino inferior (tal como dimetilamino), sal de trialquilamônio, hidrazino, alquilhidrazino e arilhi- drazino (tal como N-metilhidrazino e N-fenilhidrazino), carbalcóxi hidrazino, aralcóxicarbonil hidrazino, arilóxicarbonil hidrazino, hidroxilamino (tal como N-hidroxilamino (-NHOH)), alcoxiamino inferior (NHORi8 em que Ri8 é alqui- la inferior, por exemplo, metila), N-alquila (inferior) hidroxilamino (N(Ri8)OH em que R18 é alquila inferior), N-alquila inferior-O-alquila inferior hidroxilami- no (N(Ris)ORig em que R18 e R^ são, independentemente, alquila inferior) e o-hidroxilamino (-O-NH2)), alquilamido (tal como acetamido), trifIuoroaceta- mido e heterociclilamino (tal como pirazoilamino).

Grupos heterocíclicos preferidos representativos de R2 e/ou R3 são porções heterocíclicas monocíclicas de 5 ou 6 elementos da fórmula:

<formula>formula see original document page 19</formula>

incluindo formas insaturadas, parcial e totalmente saturadas dos mesmos em que η é O ou 1; R50 é hidrogênio ou um grupo de extração de elétrons ou doação de elétrons; A, E, L, J e G são, independentemente, CH ou a hetero- átomo selecionado do grupo consistindo em Ν, O e S; mas, quando η é O, G é CH ou um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N1 O e S; contanto que no máximo dois de A, E, L, J e G sejam heteroátomos.

Se η é O, o anel heterocíclico monocíclico acima tem 5 elemen- tos enquanto que, se η é 1, o anel tem 6 elementos. Se o anel representado aqui acima contém um átomo de nitro- gênio no anel, então, as formas de N-óxido também são consideradas como estando dentro do escopo da invenção.

Quando R2 ou R3Compreende um grupo heterocíclico da fórmula acima, ele pode ser ligado à cadeia principal através de átomo de carbono no anel. Quando η é 0, R2 ou R3 pode, adicionalmente, ser ligado à cadeia principal através de um átomo de nitrogênio no anel.

Outras porções preferidas de R2 e R3 são hidrogênio, aril (por exemplo, fenila), arilalquila (por exemplo, benzila) e alquila. Tais porções podem ser não substituídas ou mono- ou polissubstituídas por grupos de extração de elétrons e/ou doação de elétrons. Em várias modalidades, R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio ; alquila inferior, quer não substituí- da ou substituída por um ou mais grupos de extração de elétrons e/ou doa- ção de elétrons, tais como alcóxi inferior (por exemplo, metóxi, etóxi e seme- lhantes); N-hidroxilamino; N-alquila (inferior) hidroxiamino; N-alquila inferior- O-alquila inferior; ou alquilhidroxilamino.

Em algumas modalidades, um de R2 e R3 é hidrogênio .

Em uma modalidade, η na Fórmula (I) é 1 e um de R2 e R3 é hi- drogênio. Ilustrativamente, nessa modalidade, R2 é hidrogênio e R3 é alquila inferior ou Z-Y onde Z é O, NR4 ou PR4 e Y é hidrogênio ou alquila inferior;

ou Z-Y é NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7,

NR4C-R5 OU NR4C-OR5.

<formula>formula see original document page 20</formula> Em outra modalidade, η é 1, R2 é hidrogênio e R3 é alquila inferi- or a qual é não substituída ou substituída por um grupo de extração de elé- trons ou grupo de doação de elétrons, NR4OR5 ou ONR4R7.

Em ainda outra modalidade: η é 1; R é aril alquila inferior, grupo arila o qual é não substituído ou substituído por um grupo de extração de elétrons, por exemplo, arila pode ser fenila, a qual é não substituída ou substituída por halo;

Ri é alquila inferior;

R2 é hidrogênio ; e

R3 é alquila inferior a qual é não substituída ou substituída por hidróxi, alcóxi inferior, NR4OR5 ou ONR4R7 em que R4, R5 e R7 são, inde- pendentemente, hidrogênio ou alquila inferior.

Em ainda outra modalidade, R2 é hidrogênio e R3 é hidrogênio, um grupo alquila o qual é não substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons ou grupo de doação de elétrons ou Z-Y. Nes- sa modalidade, R3 é ilustrativamente hidrogênio, um grupo alquila, tal como metila, o qual é não substituído ou substituído por um grupo de doação de elétrons tal como alcóxi inferior, mais especialmente metóxi ou etóxi ou por NR4OR5 ou ONR4R7 em que R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogê- nio ou alquila inferior.

Em ainda outra modalidade, R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio, alquila inferior ou Z-Y; Z é O, NR4 ou PR4; Y é hidrogênio ou al- quila inferior; ou Z-Y é NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7,

NR4C-R5 ou NR4C-OR5

O

É preferido que R seja aril alquila inferior. A arila mais preferida

para R é fenila. O grupo R mais preferido é benzila. O grupo arila é não substituído ou substituído por um grupo de extração de elétrons ou um grupo de doação de elétrons. Se o anel de arila em R é substituído, é mais preferi- do que ele seja substituído por um grupo de extração de elétrons. O grupo de extração de elétrons mais preferido para R é halo, especialmente flúor.

O Ri preferido é alquila inferior, especialmente metila.

Em uma modalidade, R é aril alquila inferior, por exemplo, benzi- la e Ri é alquila inferior, por exemplo, metila. Outros compostos preferidos são compostos de Fórmula (I) em

que:

η é 1;

R é aril ou aril alquila inferior, tal como benzila em que o grupo arila é não substituído ou substituído por um grupo de extração de elétrons ou de doação de elétrons;

R1 é alquila inferior; R2 é hidrogênio ; e R3 é hidrogênio, um grupo alquila inferior, especialmente metila, o qual é substituído por um grupo de extração de elétrons ou de doação de elétrons ou Z-Y.

Nessa modalidade, é mais preferido que R3 seja hidrogênio, um grupo alquila inferior, especialmente metila, o qual pode ser substituído por um grupo de extração de elétrons tal como alcóxi inferior (por exemplo, me- tóxi, etóxi ou semelhante), NR4OR5 ou ONR4R7 em que esses grupos são conforme definido aqui acima.

Em um aspecto, o composto é representado pela Fórmula (II):

<formula>formula see original document page 22</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que: Ar é arila, especialmente fenila, a qual é não substituída ou substituída por pelo menos um halo;

R1 é alquila inferior, especialmente C1-3 alquila, por exemplo,

metila; e

R3 é hidrogênio ou alquila inferior, a qual é não substituída ou substituída por pelo menos um grupo de extração de elétrons ou de doação de elétrons ou Z-Y; por exemplo, R3 é -CH2-Q em que Q é alcóxi inferior, especialmente C1-3 alcóxi, por exemplo, metóxi.

Em outro aspecto, o composto tem a fórmula (I) em que: η é 1; R é benzila não substituída ou substituída, em particular benzila halo-substituída;

Ri é alquila inferior, especialmente C-i_3 alquila, por exemplo,

metila;

R2 é hidrogênio ; e

R3 é conforme amplamente definido aqui.

Em ainda outro aspecto, o composto é representado pela Fór-

mula (III):

<formula>formula see original document page 23</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que:

R4 é um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquila, alquenila, alquinila, nitro, carbóxi, formila, carboxiamido, arila, amônio quaternário, haloalquila, aril al- canoíla, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilóxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto e dissulfeto;

R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcóxi, alcoxialquila, arila, N-alcóxi-N-alquilamino e N-alcoxiamino; e

Ri é alquila.

Grupos alquila, alcóxi, alquenila e alquinila em um composto de Fórmula (III) são grupos alquila inferior, alcóxi, alquenila e alquinila tendo não mais do que 6, mais tipicamente não mais do que 3 átomos de carbono.

Em um aspecto particular, substituintes R4 em um composto de Fórmula (III) são, independentemente, selecionados de hidrogênio e halo, mais particularmente substituintes flúor. Em um aspecto particular, R3 em um composto de Fórmula (III) é

alcoxialquila, fenila, N-alcóxi-N-alquilamino ou N-alcoxiamino.

Em um aspecto particular, R1 em um composto de Fórmula (III) é

C1-3 alquila.

Em um aspecto mais particular, não mais do que um substituinte FU é flúor e todos os outros são hidrogênio ; R3 é selecionado do grupo con- sistindo em metoximetila, fenila, N-metóxi-N-metilamino e N-metoxiamino; e Ri é metila.

Deve ser entendido que combinações e permutações de grupos R-i, R2, R3 e R e valores de n, mesmo se tais combinações e permutações não são explicitamente descritas aqui, são consideradas como estando den- tro do escopo da presente invenção. Além disso, a presente invenção tam- bém abrange combinações terapêuticas que compreendem um composto tendo um ou mais elementos de cada um dos agrupamentos de Markush descritos para Ri, R2, R3 e R e as várias combinações dos mesmos. Assim, por exemplo, a presente invenção considera que Ri e R podem ser indepen- dentemente um ou mais dos substituintes listados aqui acima em combina- ção com qualquer um dos substituintes R2 e R3, independentemente com relação a cada uma das subunidades η do composto de Fórmula (I).

<formula>formula see original document page 24</formula>

Compostos úteis aqui podem conter um ou mais carbonos assi- métricos e podem existir em formas opticamente ativas. A configuração em torno de cada carbono assimétrico pode ser a configuração D ou L. A confi- guração em torno de um átomo de carbono quiral pode também ser descrita como R ou S no sistema de Cahn-Prelog-Ingold. Todas as várias configura- ções em torno de cada carbono assimétrico, incluindo os vários enantiôme- ros e diastereômeros, bem como misturas de enantiômeros, diastereômeros ou ambos incluindo, mas não limitado a, misturas racêmicas, são considera- das pela presente invenção.

Mais particularmente, em um composto de Fórmula (I) onde R2 e R3 não são idênticos, existe assimetria no átomo de carbono ao qual os gru- pos R2 e R3 estão presos. Conforme usado aqui, o termo "configuração" ge- ralmente refere-se à configuração em torno do átomo de carbono ao qual R2 e R3 estão presos, mesmo embora outros centros quirais possam estar pre- sentes na molécula. Portanto, a menos que o contexto demande de outro modo, quando de referência a uma configuração em particular, tal como D ou L, ela deve ser entendida como significando o estereoisômero D ou L no átomo de carbono ao qual R2 e R3 estão presos. Contudo, todos os enanti- ômeros e diastereômeros possíveis em outros centros quirais, se houver, presentes no composto são abrangidos aqui.

Os compostos úteis aqui podem compreende o estereoisômeros L ou D conforme definido acima ou qualquer mistura dos mesmos incluindo, sem limitação, uma mistura racêmica. O D estereoisômeros é geralmente preferido. Na lacosamida, o D estereoisômero corresponde ao R- enantiômero de acordo com a terminologia R, S.

Em uma modalidade, o composto, por exemplo, lacosamida, é substancialmente enantiopuro. Conforme usado aqui, o termo "substancial- mente enantiopuro" significa tendo pelo menos 88%, de preferência pelo menos 90%, mais preferivelmente pelo menos 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de pureza enantiomérica.

Compostos ilustrativos que podem ser usados na presente com- binação incluem:

(R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (lacosamida); (R)-2-acetamido-N-benzil-3-etoxipropionamida;

O-metil-N-acetil- D-serina-m-fluorobenzilamida;

O-metil-N-acetil-D-serina-p-fluorobenzilamida;

N-acetil-D-fenil glicina benzilamida;

Benzilamida de ácido acético de D-1,2-(N,0-dimetil hidroxil ami- no)-2-acetamido; e

Benzilamida de ácido acético de D-1,2-(0-metil hidroxil amino)- .2-acetamido.

Dependendo dos substituintes, alguns dos presentes compostos podem formar sais. Por exemplo, compostos de Fórmulas (I), (II) e (III) po- dem formar sais com uma ampla variedade de ácidos, inorgânicos e orgâni- cos, incluindo ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais podem ter so- Iubilidade intensificada em água e podem ser particularmente úteis no prepa- ro de composições farmacêuticas para uso em situações onde solubilidade intensificada em água é vantajosa.

Sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles tendo eficácia terapêutica sem toxicidade inaceitável. Sais de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, hidroiódico, hidrobrômico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, bem como sais de ácidos orgânicos, tais como ácidos tartárico, acético, cítrico, málico, benzóico, perclórico, glicólico, glucônico, succínico, aril-sulfônico (por exemplo, p-tolueno sulfônico, benzeno-sulfônico), fosfórico e malônico e semelhantes, podem ser usados.

Compostos úteis aqui podem ser preparados através de qual- quer procedimento de síntese, por exemplo, conforme descrito nas Patentes U.S. Nes 5.378.729 e N9 5.773.475 acima mencionadas, cada uma das quais é aqui incorporada por referência.

Um composto conforme descrito aqui é usado em uma quanti- dade terapeuticamente eficaz. Um médico pode determinar uma dosagem adequada de um composto, a qual pode variar com o composto escolhido em particular, a via e o método de administração e a idade e outras caracte- rísticas do paciente individual. O médico pode iniciar o tratamento com pe- quenas doses, por exemplo, substancialmente menos do que uma dose óti- ma do composto e aumentar a dose em pequenos incrementos até que um efeito ótimo sob as circunstâncias seja obtido. Quando a composição é ad- ministrada oralmente, maiores quantidades do composto podem ser requeri- das para produzir o mesmo benefício terapêutico que uma quantidade menor fornecida parenteralmente.

Em um aspecto particular, o composto, por exemplo, Iacosami- da, é administrado em uma quantidade oscilando de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. Tipicamente, um paciente pode ser tratado com o composto, por exemplo, lacosamida, em uma dose de pelo menos cerca de 50 mg/dia, por exemplo, pelo menos cerca de 100 mg/dia, pelo menos cerca de 200 mg/dia, pelo menos cerca de 300 mg/dia ou pelo menos cerca de 400 mg/dia. Geralmente, uma dose adequada não é maior do que cerca de 6 g/dia, por exemplo, não maior do que cerca de 1 g/dia ou não maior do que cerca de 600 mg/dia. Em alguns casos, contudo, doses maiores ou menores podem ser necessárias. Em outro aspecto, a do- se diária é aumentada até que uma dose diária predeterminada seja atingi- da, a qual é mantida durante tratamento adicional.

Em ainda outro aspecto, várias doses divididas são administra-

das diariamente. Por exemplo, não mais do que três doses por dia ou não mais do que duas doses por dia podem ser administradas. Contudo, fre- qüentemente é mais conveniente administrar não mais do que uma única dose por dia.

Doses expressas aqui em uma base diária, por exemplo, em

mg/dia, não devem ser interpretadas como requerendo uma freqüência de administração de uma vez por dia. Por exemplo, uma dose de 300 mg/dia pode ser fornecida como 100 mg três vezes ao dia ou 600 mg dia sim, dia não.

Em ainda outro aspecto, uma quantidade do composto, por e-

xemplo, lacosamida, é administrada, a qual resulta em uma concentração do composto no plasma de cerca de 0,1 a cerca de 15 μg/ml (sérica) e cerca de5 a cerca de 18,5 μg/ml (pico), calculada como uma média sobre uma plura- lidade de indivíduos tratados.

O composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosami-

da, pode ser administrado em qualquer maneira conveniente e eficaz, tal como através das vias oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intra- tecal, subcutânea ou transmucosal (por exemplo, bucal). Administração oral ou intravenosa é geralmente preferida.

Para administração oral, o composto é, tipicamente, administra-

do como um componente de uma composição farmacêutica oralmente distri- buível que ainda compreende um diluente inerte ou um veículo ingerível as- similável ou pode ser incorporado no alimento do indivíduo. Em uma compo- sição farmacêutica oralmente distribuível, o composto pode ser incorporado

junto com um ou mais excipientes e administrado na forma de tabletes, tro- ciscos, pílulas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, wafers ou semelhan- te. Tais composições contêm, tipicamente, pelo menos cerca de 1%, mais tipicamente cerca de 5% a cerca de 80% em peso do composto, por exem- plo, lacosamida. A quantidade do composto na composição é tal que, quan- do de administração da composição, uma dosagem adequada conforme a- presentado acima pode, convenientemente, ser proporcionada. Ilustrativa- mente, uma composição farmacêutica útil para distribuição oral de um com- posto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida, contém cerca de 10mg a cerca de 6 g, por exemplo, cerca de 50 a cerca de 1000 mg ou cerca de 100 a cerca de 600 mg do composto.

Em modalidades particulares, a composição é encerrada em cápsulas com envoltório duro ou mole (por exemplo, gelatina) ou está em uma forma de tabletes comprimidos ou moldados. A composição compreen- de, ilustrativamente, como excipientes, um ou mais de um diluente, tal como Iactose ou fosfato de dicálcio (no caso de cápsulas, um veículo líquido pode estar presente); um agente aglutinante, tal como goma tragacanto, Acácia, amido de milho ou gelatina; um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico ou semelhante; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; e um agente adoçante, tal como sacarose ou sacarina e/ou um agente flavorizante, tal como hortelã-pimenta, óleo de mentol ou aroma de cereja, pode ser adicionado se desejado. Vários outros excipientes podem estar presentes como revesti-

mentos ou, de outro modo, modificar a forma física da composição. Por exemplo, tabletes, pílulas ou cápsulas podem ser revestidas com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, saca- rose como um agente adoçante, metil- e propil-parabenos como conservan- tes, um corante e flavorizante, tal como aroma de cereja ou laranja. O com- posto ativo pode ser incorporado em uma formulação com liberação susten- tada. Por exemplo, formas de dosagem com liberação sustentada são consi- deradas, em que o composto é ligado a uma resina de troca de íons a qual, opcionalmente, pode ser revestida com um revestimento de barreira à difu- são para modificar as propriedades de liberação da resina.

Composições farmacêuticas adequadas para uso injetável inclu- em soluções aquosas estéreis (onde o composto é solúvel em água), disper- sões e pós estéreis para preparo extemporâneo de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em tais casos, a composição injetável deve ser estéril e deve ser suficientemente fluida para permitir fácil capacidade de fluxo em uma seringa. A composição deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e devem, tipicamente, ser preservada contra a ação con- taminante de microorganismos, tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol líquido ou se- melhante), misturas adequadas dos mesmos e óleos vegetais. Fluidez apro- priada pode ser mantida, por exemplo, através do uso de um revestimento, tal como lecitina, através de manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões e através do uso de tensoativos. A ação microbiana pode ser inibida por vários agentes antifúngicos e antibacterianos, por e- xemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal ou seme- lhante. Em muitos casos, será preferível incluir agentes de tonicidade, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio, para proporcionar um líquido subs- tancialmente isotônico para injeção. Absorção prolongada de composições injetáveis pode ser mantida através do uso, nas composições, de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio ou gela- tina.

Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas através de incorporação do composto ativo em uma quantidade requerida em um sol- vente apropriado com vários dos outros ingredientes mencionados acima, conforme requerido, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, disper- sões são preparadas através de incorporação do composto ativo esterilizado em um veículo estéril, o qual contém o meio de dispersão e outros ingredien- tes excipientes, tais como aqueles mencionados acima. Pós estéreis para o preparo de soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas através de secagem a vácuo ou liofilização de uma solução ou dispersão previamente filtrada estéril.

A combinação terapêutica da invenção compreende, além do primeiro agente conforme descrito acima, um segundo agente eficaz em combinação com o mesmo para (a) proporcionar tratamento intensificado de dor associada à ou causada por uma condição médica, em comparação com o primeiro agente sozinho; e/ou (b) tratar outro sintoma ou uma causa subja- cente de uma condição médica; o segundo agente compreendendo um ou mais de outros fármacos que não um composto de Fórmula (I).

Em uma modalidade, o segundo agente compreende um outro fármaco anti-artrite que não um composto de Fórmula (I) e a combinação é útil para tratamento de uma condição artrítica e/ou dor relacionada à mesma. Mais de um fármaco anti-artrite pode opcionalmente estar presente no se- gundo agente.

Um "fármaco anti-artrite" é um fármaco tendo eficácia no trata- mento (incluindo prevenção) de qualquer aspecto, sintoma (por exemplo, dor ou inflamação) e/ou uma causa subjacente de uma condição artrítica con- forme definido aqui. Por exemplo, um fármaco anti-artrite incluído em ou co- mo o segundo agente pode ser eficaz para o tratamento de dor, isto é, anal- gesia. Analgésicos adequados incluem analgésicos de opióide e não- opióide, bem como determinados fármacos anti-inflamatórios (veja imedia- tamente abaixo). Uma combinação compreendendo um composto de Fórmu- las (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida, e um analgésico de opióide ou não-opióide, pode ser útil em qualquer condição artrítica acompanhada de dor, em particular onde tal dor tem um componente não inflamatório, tal co- mo em osteoartrite.

Alternativamente ou além disso, um fármaco anti-artrite incluído em ou como o segundo agente pode ser eficaz para o tratamento de infla- mação e/ou dor relacionada à mesma. Anti-inflamatórios adequados incluem fármacos anti-inflamatórios esteroidais e não esteroidais. Fármacos anti- inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) incluem NSAIDs tradicionais e inibi- dores seletivos de ciclooxigenase-2 (COX-2). Uma combinação compreen- dendo um composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida, e um anti-inflamatório pode ser útil em qualquer condição acompanhada de dor inflamatória ou onde tipos inflamatórios e não inflamatórios de dor estão presentes. Exemplos não Iimitativos de analgésicos opióides e não opióides que podem ser úteis no segundo agente incluem acetaminofen, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihi- dromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxa- fetila, dipipanona, dipirona (metamizol), eptazocina, etoheptazina, etilmetilti- ambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanila, heroína, hidrocodona, hidro- morfona, hidróxipetidina, isometadona, cetobemidona, levallorphan, Ievorfa- nol, levofenacil-morphan, lofentanila, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, nalorfina, narceína, nico- morfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, ópio, oxico- dona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fe- nomorfan, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, NO- naproxen, NCX-701, ALGRX-4975, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e combinações dos mesmos.

Exemplos não Iimitativos de anti-inflamatórios esteroidais que podem ser úteis no segundo agente incluem alclometasona, amcinonida, betametasona, 17-valerato de betametasona, clobetasol, propionato de Iobe- tasol, clocortolona, cortisona, dehidrotestosterona, deóxicorticosterona, de- sonida, desoximetasona, dexametasona, 21-isonicotinato de dexametasona, diflorasona, fluocinonida, fluocinolona, fluorometolona, flurandrenolida, fluti- casona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, hemi-succinato de hidrocortisona, 21-Iisinato de hidrocortisona, succinato de sódio de hidrocortisona, isoflupredona, acetato de isoflupredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato de sódio de metilprednisolona, suleptnato de metilprednisolona, mometaso- na, prednicarbato, prednisolona, acetato de prednisolona, hemi-succinato de prednisolona, fosfato de sódio de prednisolona, succinato de sódio de pred- nisolona, valerato-acetato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, ace- tonida de triamcinolona, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e combinações dos mesmos.

Exemplos não Iimitativos de NSAIDs que podem ser úteis no segundo agente incluem derivados de ácido salicílico (tais como ácido salicí- lico, ácido acetil-salicíclico, salicilato de metila, diflunisal, olsalazina, salsala- to e sulfasalazina), indola e ácidos indeno acético (tais como indometacina, etodolac e sulindac), fenematos (tais como ácidos etofenâmico, meclofenâ- mico, mefenâmico, flufenâmico, niflúmico, tolfenâmico), ácidos heteroaril a- cético (tais como acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, cetorolac, oxipinac, tiopinac, tolme- tina, zidometacina e zomepirac), ácido aril acético e derivados de ácido pro- piônico (tais como alminoprofen, benoxaprofen, ácido buclóxico, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, cetopro- fen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, ácido tiaprofênico e tioxaprofen), ácidos enólicos (tais como os derivados de oxi- cam ampiroxicam, cinnoxícam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam e os derivados de pirazolona aminopirina, antipirina, apazona, dipirona, oxifenbutazona e fenilbutazona), alcanonas (tal como na- bumetona), nimesulida, proquazona, MX-1094, Iicofelona e sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos e combinações dos mesmos. Exemplos não Iimitativos de inibidores seletivos de COX-2 que

podem ser úteis no segundo agente incluem celecoxib, deracoxib, valdeco- xib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, PAC-10549, cimicoxib, GW-406381, LAS-34475, CS-502, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos e combinações dos mesmos. Alternativamente ou além disso, o segundo agente pode com-

preender, ilustrativamente um fármaco para osteoartrite de modificação da doença (DMOAD). Exemplos não Iimitativos de DMOADs que podem ser úteis no segundo agente incluem metotrexato, diacereína, glicosamina, sul- fato de condroitina, anakinra, inibidores de MMP, doxiciclina, minociclina, misoprostol, inibidores da bomba de prótons, salicilatos não acetilados, sali- cilatos não acetilados, tamoxifeno, prednisona, metilprednisolona, glicosami- noglicana polissulfatada, calcitonina, alendronato, risedronato, ácido zole- drônico, teriparatida, VX-765, pralnacasan, SB-462795, CPA-926, ONO- .4817, S-3536, PG-530742, CP-544439 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e combinações dos mesmos.

Alternativamente ou além disso, o segundo agente pode, ilustra- tivamente, compreender um fármaco anti-reumático de modificação da do- ença (DMARD). Exemplos não Iimitativos de DMARDs que podem ser úteis no segundo agente incluem etanercept, adalimumab, infliximab, antagonistas do receptor de IL-1, prednisona, metilprednisolona, penicilamina, sulfato de hidroxicloroquina, clorambucil ciclosfosfamida, leflunomida, ciclosporina, au- ranofina, aurotioglicose de azatioprina de ouro, tiomalato de sódio, metotre- xato, ciclofosfamida, minociclina, sulfasalazina, abatacept, rituximab, bucila- mina, cloroquina, hidroxicloroquina, lobenzarit, misoprostol e sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos e combinações dos mesmos.

Alternativamente ou além disso, o segundo agente pode, ilustra- tivamente, compreender um fármaco anti-artrite de modificação de sintoma não mencionado acima. Exemplos não Iimitativos de tais fármacos que po- dem ser úteis no segundo agente incluem ADL-100116, AD-827, HOE-140, DA-5018, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e combinações dos mesmos.

Mais de um fármaco anti-artrite pode ser administrado em com- binação ou terapia adjunta com um composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida. Em uma modalidade, dois ou mais de tais agentes são incluídos na combinação ou terapia adjunta selecionados de dois ou mais das seguintes classes:

(i) analgésicos de opióide e não opióide;

(ii) anti-inflamatórios esteroidais;

(iii) NSAIDs e inibidores seletivos de COX-2;

(iv) DMOARDs; e

(v) DMARDs.

Em uma modalidade particular, os dois ou mais agentes admi- nistrados em combinação ou terapia adjunta com um composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida, são selecionados dos agentes lista- dos acima, em que pelo menos um dos agentes é um DMOARD ou um DMARD.

Em uma modalidade, administração da combinação terapêutica é útil para tratamento de uma condição artrítica e dor relacionada à mesma.

llustrativamente, um composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, Ia- cosamida, pode ser usado para tratar dor, mais particularmente dor não in- flamatória, associada a uma condição artrítica e pelo menos um fármaco anti-artrite, tal como aqueles listados acima, pode ser usado em combinação com os compostos de Fórmulas (I), (II) ou (III) para tratar um processo sub- jacente que causa ou contribui para uma condição artrítica ou tratar outro sintoma, por exemplo, dor inflamatória, de uma condição artrítica.

Em outra modalidade, o segundo agente está presente em uma quantidade eficaz em combinação com o primeiro agente para proporcionar tratamento intensificado de dor, mais particularmente dor não inflamatória, em comparação com o primeiro agente sozinho. Qualquer fármaco que, em combinação com o primeiro agente, proporciona tal tratamento intensificado, pode ser usado como ou incluído no segundo agente, por exemplo, um a- nalgésico de opióide ou não opióide, um anti-convulsivo, um antidepressivo e/ou um antagonista do receptor de NMDA. "Tratamento intensificado de dor", no presente contexto, significa que a combinação é superior ao primeiro agente sozinho em pelo menos um dos seguintes aspectos:

(a) maior redução de intensidade e/ou duração de dor;

(b) permite redução de dose do primeiro agente ou do segundo agente ou ambos em comparação com uma dose eficaz típica, quando usa- da em monoterapia;

(c) redução nos efeitos colaterais adversos; e/ou

(d) proporção terapêutica aperfeiçoada.

Não é requerido que o primeiro e o segundo agente interajam mais do que aditivamente mas, em alguns casos, a redução de intensidade e/ou duração de dor proporcionada pela combinação pode ser maior do que seria esperado baseado na eficácia do agente sozinho na mesma dose. De acordo com a presente modalidade, o segundo agente pode compreender um ou mais analgésicos, por exemplo, selecionados daqueles listados acima. Em um exemplo ilustrativo, o segundo agente compreende morfina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

Alternativamente ou além disso, o segundo agente pode com- preender um ou mais anti-convulsivos, por exemplo, selecionados de acetil- feneturida, albutoína, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atro- lactamida, beclamida, buramato, carbamazepina, cinromida, clometiazola, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitoína, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, tosfenitoína, gaba- pentina, ganaxolona, lamotrigina, Ievetiracetam, lorazepam, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, methsuximida, midazolam, narcobarbital, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, fenetu- rida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fenetila- to, pregabalina, primidona, progabida, remacemida, rufinamida, suclofenida, sultiame, talampanel, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina, zonisamida, sais farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e combinações dos mesmos.

Em uma modalidade mais particular, o segundo agente compre- ende um ou mais anti-convulsivos selecionados de carbamazepina, fenitoí- na, gabapentina, pregabalina, lamotrigina, Ievetiracetam e sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos. Em um exemplo ilustrativo, o segundo a- gente compreende gabapentina.

Alternativamente ou além disso, o segundo agente pode com- preender um ou mais anti-depressivos incluindo, sem limitação, anti- depressivos bicíclicos, tricíclicos e tetracíclicos, hidrazidas, hidrazinas, feni- Ioxazolidinonas e pirrolidonas. Um anti-depressivo pode ser, por exemplo, selecionado de adinazolam, adrafinil, amineptina, amitriptilina, amitriptilinóxi- do, amoxapina, befloxatona, bupropion, butacetina, butriptilina, caroxazona, citalopram, clomipramina, cotinina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dimetazan, dioxadrol, dotiepina, doxepina, duloxetina, etoperi- dona, femoxetina, fencamina, fenpentadiol, fluacizina, fluoxetina, fluvoxami- na, hematoporfirina, hipericina, imipramina, N-óxido de imipramina, indalpi- na, indeloxazina, iprindola, iproclozida, iproniazid, isocarboxazid, Ievofaceto- perano, lofepramina, maprotilina, medifoxamina, melitracen, metapramina, metralindola, mianserina, milnacipran, minaprina, mirtazapina, moclobemida, nefazodona, nefopam, nialamida, nomifensina, nortriptiiina, noxiptilina, octa- moxina, opipramol, oxaflozana, oxitriptan, oxipertina, paroxetina, fenelzina, piberalina, pizotilina, prolintano, propizepina, protriptilina, pirisuccideanol, quinupramina, reboxetina, ritanserina, roxindola, cloreto de rubídio, sertrali- na, sulpirida, tandospirona, tiazesim, tozalinona, tianeptina, tofenacina, tolo- xatona, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, triptofano, venlafaxina, vilo- xazina, zimeldina, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e combi- nações dos mesmos. Em um exemplo ilustrativo, o segundo agente compre- ende duloxetina.

Alternativamente ou além disso, o segundo agente pode com- preender um ou mais antagonistas do receptor de NMDA, por exemplo, se- lecionados de amantadina, D-AP5, aptiganel, CPP, dexanabinol, dextrome- torfan, dextropropoxifeno, ácido 5,7-dicloroquinurênico, gavestinel, ifendopril, cetamina, cetobemidona, licostinel, LY-235959, memantina, metadona, MK-801, fenciclidina, remacemida, selfotel, tiletamina, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e combinações dos mesmos. Em um exemplo ilus- trativo, o segundo agente compreende memantina.

Em outra modalidade, o segundo agente compreende um ou mais fármacos independentemente selecionados do grupo consistindo em análogos de GABA, derivados de tiofeno propano, análogos de morfina e opióides, a família dos NSAIDs de ácido 2-arilpropiônico (profen), derivados de amantadina (1-aminoadamantano). Um exemplo de um análogo de GABA é gabapentina. Um exemplo de um derivado de triofeno propano é duloxeti- na. Um exemplo de opióides é morfina. Um membro da família de ácido 2- arilpropiônico é naproxeno. Um derivado de amantadina é memantina. Em outra modalidade, o segundo agente compreende um ou

mais fármacos independentemente selecionados do grupo consistindo em gabapentina, duloxetina, morfina, naproxeno e memantina. Em ainda outra modalidade, o segundo agente compreende um ou mais fármacos independentemente selecionados do grupo consistindo em duloxetina, morfina, naproxeno e memantina.

Em outra modalidade, na combinação da presente invenção, o primeiro agente compreende lacosamida.

Em ainda outra modalidade, na combinação da presente inven- ção, o primeiro agente compreende lacosamida e o segundo agente com- preende gabapentina.

Em ainda outra modalidade, na combinação da presente inven- ção, o primeiro agente compreende lacosamida e o segundo agente com- preende duloxetina.

Em ainda outra modalidade, na combinação da presente inven- ção, o primeiro agente compreende lacosamida e o segundo agente com- preende morfina.

Em ainda outra modalidade, na combinação da presente inven- ção, o primeiro agente compreende lacosamida e o segundo agente com- preende naproxeno.

Em ainda outra modalidade, na combinação da presente inven- ção, o primeiro agente compreende lacosamida e o segundo agente com- preende memantina.

Em uma modalidade da presente invenção, a combinação da presente invenção proporciona tratamento intensificado de dor associada à ou causada por uma condição médica em que a condição médica é acom- panhada de ou tem, como um sintoma da mesma, dor não inflamatória. Em uma modalidade da presente invenção, a combinação da presente invenção proporciona tratamento intensificado de dor, em que a dor relacionada à condição médica compreende dor não inflamatória.

Em uma modalidade da presente invenção, a combinação da presente invenção proporciona tratamento intensificado de dor associada à ou causada por uma condição médica em que a condição médica é uma condição artrítica e/ou dor relacionada à mesma. A condição artrítica pode compreender osteoartrite. Nessa modalidade, na combinação, o primeiro agente e o segundo agente podem estar presentes em quantidades absolu- tas e relativas eficazes para tratar uma condição artrítica e/ou dor relaciona- da à mesma. Na combinação, o primeiro agente e o segundo agente podem estar presentes em quantidades absolutas e relativas eficazes para tratar componentes de dor não inflamatória e inflamatória associada à ou causada por uma condição artrítica .

Na combinação, os primeiro e segundo agentes podem estar presentes em quantidades absolutas e relativas eficazes para tratar dor não inflamatória relacionada a uma condição artrítica. Os primeiro e segundo agentes podem estar presentes em quantidades absolutas e relativas efica- zes para tratar dor osteoartrítica não inflamatória.

Na combinação, os primeiro e segundo agentes podem estar presentes em quantidades absolutas e relativas eficazes para tratar dor in- flamatória relacionada a uma condição artrítica. O primeiro agente e o se- gundo agente podem estar presentes em quantidades absolutas e relativas eficazes para tratar dor inflamatória osteoartrítica.

Dor osteoartrítica pode estar associada à degradação de cartila- gem, alterações ósseas estruturais e/ou vascularização de áreas de remode- Iamento osteoartrítico.

A condição artrítica pode compreender um ou mais distúrbios selecionados do grupo consistindo em osteoartrite idiopática, osteoartrite secundária, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, artrite psoriática, artrite infecciosa, espondilite anquilosante, artropatia neurogênica, poliartral- gia e artrite associada à síndrome de Sjõgren, síndrome de Behçet, Síndro- me de Reiter, Iupus eritematoso sistêmico, febre reumática, gota, pseudogo- ta, doença de Lyme, sarcoidose e colite ulcerativa.

A condição artrítica pode compreender artrite reumatóide ou ar- trite reumatóide juvenil.

Em outra modalidade da presente invenção, a combinação da presente invenção proporciona tratamento intensificado de dor associada à ou causada por uma condição médica em que a condição médica é dor em neuropatia diabética dolorosa. A neuropatia diabética dolorosa pode ser po- Iineuropatia sensória distai diabética. Na combinação, os primeiro e segundo agentes podem ser eficazes para tratamento de um aspecto da dor selecio- nado do grupo consistindo em dor diária média, dor global, intensidade da dor presente, interferência da dor com o sono, a percepção do indivíduo da interferência da dor com a atividade geral, a impressão global do paciente de alteração na dor, impressão clínica global de alteração na dor, a percepção do indivíduo de diferentes qualidades de dor neuropática, qualidade de vida e proporção de dias sem dor.

Na presente invenção, a neuropatia diabética dolorosa pode es- tar associada ao Diabetes mellitus do Tipo Il e Tipo I. A neuropatia diabética dolorosa pode também estar associada ao Diabetes mellitus do Tipo II.

Em outra modalidade da presente invenção, a combinação da presente invenção proporciona tratamento intensificado de dor associada à ou causada por uma condição médica em que a condição médica ou dor relacionada à mesma é selecionada do grupo consistindo em dor inflamató- ria aguda; dor aguda; dor neuropática associada ao alcoolismo ou induzida pelo alcoolismo; alodinia; condições artríticas; dor nas costas; dor neuropáti- ca relacionada ao câncer; dor neuropática central; dor de cabeça crônica; dor inflamatória crônica; dor crônica; dor crônica em virtude de lesão em nervo periférico; dor neuropática associada ao diabetes ou induzida por dia- betes; neuropatia sensória distai diabética; polineuropatia sensória distai di- abética; dor diabética; fibromialgia; dor de cabeça; hiperalgesia; hiperestesia; hiperpatia; enxaqueca; mialgia; síndrome de dor miofascial; neuralgia; neu- roma; dor osteoartrítica não inflamatória; dor inflamatória não neuropática; dor neuropática; dor associada à ou induzida por quimioterapia ou terapia de radiação; dor associada à ou induzida por lesão traumática de nervo ou compressão ou por lesão traumática no cérebro ou coluna espinhal; neuro- patia diabética dolorosa; dor neuropática periférica; dor clínica persistente; dor fantasma; dor por artrite reumatóide; dor inflamatória osteoartrítica se- cundária; neuralgia trigeminal; dor de cabeça vascular; e combinações dos mesmos.

O segundo agente pode estar presente em uma quantidade efi- caz, em combinação com o primeiro agente, para proporcionar tratamento intensificado de dor em comparação com o primeiro agente sozinho.

Ainda outro aspecto da presente invenção é um método para tratamento de uma condição médica dolorosa e/ou dor relacionada à mesma em um indivíduo, o método compreendendo administração, ao indivíduo da combinação terapêutica da presente invenção. No método da presente in- venção, a condição médica dolorosa e/ou dor relacionada à mesma é sele- cionada das condições conforme descrito aqui.

Em uma modalidade do método, a condição médica ou dor rela- cionada à mesma é selecionada do grupo consistindo em dor inflamatória aguda; dor aguda; dor neuropática associada ao alcoolismo ou induzida pelo alcoolismo; alodinia; condições artríticas; dor nas costas;; dor neuropática relacionada ao câncer; dor neuropática central; dor de cabeça crônica; dor inflamatória crônica; dor crônica; dor crônica em virtude de lesão em nervo periférico; dor neuropática associada ao diabetes ou induzida por diabetes; neuropatia sensória distai diabética; polineuropatia sensória distai diabética; dor diabética; fibromialgia; dor de cabeça; hiperalgesia; hiperestesia; hiper- patia; enxaqueca; mialgia; síndrome de dor miofascial; neuralgia; neuroma; dor osteoartrítica não inflamatória; dor inflamatória não neuropática; dor neu- ropática; dor associada à ou induzida por quimioterapia ou terapia de radia- ção; dor associada à ou induzida por iesão traumática de nervo ou compres- são ou por lesão traumática no cérebro ou coluna espinhal; neuropatia dia- bética dolorosa; dor neuropática periférica; dor clínica persistente; dor fan- tasma; dor por artrite reumatóide; dor inflamatória osteoartrítica secundária; neuralgia trigeminal; dor de cabeça vascular; e combinações dos mesmos.

Em ainda outra modalidade, o método da presente invenção emprega, na referida combinação, um primeiro agente compreendendo Iaco- samida.

Ainda outro aspecto da presente invenção é o uso de uma com- binação conforme definido aqui para o preparo de um medicamento para a prevenção, alívio e/ou tratamento intensificado de dor associada à ou cau- sada por uma condição médica, quando comparado com o composto de Fórmula (I) sozinho; o referido segundo agente compreendendo um ou mais de outros fármacos que não um composto de Fórmula (I).

Em uma modalidade do uso da presente invenção, a condição médica dolorosa e/ou dor relacionada à mesma é selecionada das condições conforme descrito aqui.

Em outra modalidade do uso da presente invenção, na referida combinação, o primeiro agente compreende lacosamida.

Regimes adequados incluindo doses e vias de administração para fármacos particulares em ou como o segundo agente pode ser determi- nado a partir de fontes de referência prontamente disponíveis referentes a esses fármacos, por exemplo, Phvsicians' Desk Reference (PDR), 60ã edi- ção, Montvale, NJ: Thomson (2006) e várias fontes da internet conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Quando administrado em combinação ou terapia adjunta com um composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida, um fármaco útil em ou como o segundo agente pode ser usado em uma dose completa, mas o médico pode escolher administrar menos do que uma dose total de tal fármaco, pelo menos inicialmente.

O primeiro agente e o segundo agente podem ser fornecidos em um preparado farmacêutico (forma de dosagem única) para administração ao indivíduo ao mesmo tempo ou em dois ou mais preparados distintos (for- mas de dosagem distinta) para administração ao indivíduo ao mesmo tempo ou em momentos diferentes, por exemplo, seqüencialmente e/ou ao mesmo tempo ou em freqüências diferentes. Os dois preparados distintos podem ser fornecidos em formas adaptadas para administração através da mesma via ou através de vias diferentes.

Várias formas de dosagem podem opcionalmente ser coembala- das, por exemplo, em um único recipiente ou em uma pluralidade de recipien- tes dentro de uma única embalagem externa ou coapresentadas em embala- gens distintas ("apresentação comum"). Como um exemplo de uma coemba- Iagem ou apresentação comum, um kit é considerado compreendendo, em um primeiro recipiente, um composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida e, em um segundo recipiente, um segundo agente conforme des- crito aqui. Em outro exemplo, um composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida, e um segundo agente são separadamente embalados e estão disponíveis para venda independentemente um do outro, mas são co- comercializados ou copromovidos para uso de acordo com a invenção. As formas de dosagem distintas também podem ser apresentadas a um indivíduo separada e independentemente para uso de acordo com a invenção.

Dependendo das formas de dosagem, as quais podem ser idên- ticas ou diferentes, por exemplo, formas de dosagem com liberação rápida, formas de dosagem com liberação controlada ou formas de depósito, o com- posto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida e o segundo a- gente podem ser administrados no mesmo ou em esquemas diferentes, por exemplo, em uma base diária, semanal ou mensal.

Em uma modalidade, administração da combinação terapêutica é útil para tratamento de dor osteoartrítica não inflamatória. Em particular, tal administração é útil quando dor osteoartrítica não inflamatória está associada à degradação de cartilagem, alterações estruturais ósseas e/ou vasculariza- ção de áreas de remodelamento ósseo. O osso sofre remodelamento continu- amente. Remodelamento é um processo pelo qual um osso velho é substituí- do por um osso novo para manter a densidade óssea de pico. Vascularização ocorre através da proliferação de capilares durante o processo de remode- lamento e pode ser aumentada em condições tal como osteoartrite.

Em uma modalidade, a administração da combinação terapêuti- ca inibe a transmissão de dor. Inibição de transmissão de dor, tipicamente um efeito contribuinte do composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida, pode ser acompanhada de impedir que os neurônios espinhais respondam a neurotransmissores, tal como glutamato, liberados por noci- ceptores. Exemplos Exemplo 1

Esse exemplo descreve um estudo demonstrando a eficácia an-

ti-nociceptiva da lacosamida na inibição de hiperalgesia mecânica, conforme medido pelo limiar de retirada da pata à pressão muscular e alodinia mecâ- nica, conforme medido pela resistência ao segurar do músculo bíceps, ocor- rendo em dor músculo-esquelética induzida por TNF em ratos. O modelo usado nesse exemplo é aplicável à dor músculo-esquelética a qual ocorre em fibromialgia, síndrome de dor miofascial, dor nas costas ou osteoartrite.

Para fins comparativos, o analgésico de não-opióide dipirona (metamizol) e os anti-convulsivos pregabalina e gabapentina foram incluídos no estudo. Animais, indução de dor muscular

Ratos Sprague Dawley machos adultos com um peso molecular de 250 g a 300 g foram usados (fornecedor: Charles River, Sulzfeld, Alema- nha). Os animais foram alojados em grupos (3 animais por gaiola) e manti- dos em uma sala com temperatura controlada (21-22°C) e um ciclo de claro- escuro invertido (12 h/12 h) com alimento e água disponível ad libitum. To- dos os experimentos foram aprovados pelo Bavarian State Animal Experi- mentation Committee e realizados de acordo com suas regulamentações.

Fator alfa de necrose de tumor de rato recombinante (aqui refe- rido como THF) foi obtido da R&D Systems, Minneapolis, MN, E.U.A. TNF foi diluído em NaCI a 0,9% e usado em uma concentração de 1 μg em 50 μΙ. Injeções foram realizadas em narcose curta com halotano com uma agulha de 30 g bilateralmente no gastrocnemius ou no músculo bíceps brachii. To- dos os ratos foram usados em testes comportamentais antes das injeções e os valores de linha de base foram registrados durante três dias de teste. Leitura comportamental: pressão muscular (RandaII-SeIitto)

Os limiares de retirada mecânica à pressão muscular foram me- didos com um analgesímetro (Ugo Basile, Comerio, Itália). O rato foi deixado perambular em uma meia, o que ajuda o rato a relaxar. Os membros trasei- ros foram posicionados de modo que uma pressão crescente pudesse ser aplicada sobre o músculo gastrocnemius (máximo de 250 g). A pressão ne- cessária para estimular a retirada foi registrada. As médias de 3 experimen- tos para cada membro traseiro foram calculadas (intervalo inter-estímulo de > 30 seg). Apenas animais com um efeito de TNF significativo foram incluí- dos para outra análise.

Os ratos foram injetados com TNF no músculo gastrocnemius a .2 pm. Dezoito horas depois, os ratos foram testados com relação à hiperal- gesia pré- e pós-administração do fármaco de teste. Os ratos foram testados com relação à hiperalgesia por pressão 30 a 60 minutos após administração do fármaco.

Leitura comportamental: resistência ao segurar

A resistência ao segurar dos membros dianteiros foi testada com um medidor de força para segurar digital (DFIS series, Chatillon, Greensbo- ro, NC, E.U.A.). O rato foi posicionado para segurar a grade com os mem- bros dianteiros e foi gentilmente empurrado, de modo que a resistência ao segurar pudesse ser registrada. As médias de três experimentos foram cal- culadas. O efeito do tratamento com TNF foi calculado para cada animal se- paradamente. Apenas animais com um efeito de TNF significativo foram in- cluídos para outra análise.

Os ratos foram injetados com TNF no músculo bíceps brachii às .8 da manhã. Seis horas depois, a resistência ao segurar dos membros dian- teiros foi testada com um medidos de força para segurar digital. Fármaco de teste foi administrado e a resistência ao segurar foi novamente testada após .30 a 60 minutos.

Protocolo de administração

Os ratos, inicialmente 10 por grupo, foram tratados com 3, 10 ou .30 mg/kg de lacosamida, 2 mg/kg de metamizol, 30 ou 100 mg/kg de prega- balina, 100 mg/kg de gabapentina ou o veículo NaCI, i.p. (intraperitoneal- mente). O volume de injeções i.p. foi de 0,5 ml. Um estudo piloto foi realiza- do para conformar que injeção i.m. (intramuscular) de 1 μg de TNF no mús- culo gastrocnemius era suficiente para induzir à hiperalgesia por pressão.

Os grupos e tratamentos são resumidos para injeções de TNF no músculo gastrocnemius e bíceps brachii, respectivamente, nas Tabelas 1 <table>table see original document page 45</column></row><table>

Tabela 2: Injeção de TNF no Bíceps brachii

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Apresentação de Dados e Estatística

Os dados são mostrados em gráficos mostrando as médias e erros padrões das médias (SEM). Dados pré- e pós-tratamento foram com- parados usando ANOVA (análise de variância) e um teste post hoc de Dun- nett. Os efeitos máximos possíveis (MPE) foram calculados para todos os tipos de tratamento.

Resultados: hiperalgesia por pressão muscular Apenas ratos nos quais os limiares de retirada foram significati- vãmente reduzidos após injeção de TNF foram incluídos. Em cerca de 13% dos ratos, o efeito do TNF estava ausente. A figura 1 mostra os valores ab- solutos dos limiares de retirada à pressão.

Uma reversão completa de hiperalgesia mecânica muscular foi observada com a Iacosamida a 30 mg/kg e metamizol a 2 mg/kg.

Uma reversão significativa de hiperalgesia mecânica muscular foi também observada para a pregabalina a 30 e 100 mg/kg e gabapentina a .100 mg/kg.

O MPE (figura 2) foi significativamente diferente do veículo para Iacosamida a 10 e 30 mg/kg, para pregabalina a 30 e 100 mg/kg, para gaba- pentina a 100 mg/kg e para metamizol a 2 mg/kg. O veículo não teve efeito.

Resultados: resistência ao segurar do músculo bíceos

Apenas ratos nos quais a resistência ao segurar foi significati- vamente reduzida após injeção de TNF foram incluídos. Em cerca de 13% dos ratos, o efeito do TNF estava ausente. A figura 3 mostra valores absolu- tos de resistência ao segurar.

Uma reversão significativa de redução da resistência ao segurar TNF-induzida foi observada com Iacosamida a 10 e 30 mg/kg. Uma reversão significativa também foi observada para pregabalina a 100 mg/kg, gabapen- tina a 100 mg/kg e metamizol a 2 mg/kg.

O MPE (figura 4) foi significativamente diferente do veículo para Iacosamida a 10 e 30 mg/kg, para pregabalina a 100 mg/kg, para gabapenti- na a 100 mg/kg e para metamizol a 2 mg/kg. O veículo não teve efeito.

Discussão

A Iacosamida melhorou, dose-dependentemente, a hiperalgesia muscular induzida por injeção de TNF no teste de pressão da pata, atingindo reversão completa a 30 mg/kg. Em comparação com os anti-convulsivos pregabalina e gabapentina, a Iacosamida teve um efeito mais forte sobre a dor muscular. Nem a pregabalina nem a gabapentina levaram a uma rever- são completa de hiperalgesia muscular. No teste de resistência ao segurar indicativo de alodinia mecânica, a Iacosamida reverteu o efeito do TNF sobre o músculo a 10 mg/kg. Novamente, a Iacosamida foi mais potente do que a pregabalina e a gabapentina, as quais melhoraram a resistência ao segurar a 100 mg/kg.

Em conclusão, a Iacosamida foi eficaz na redução da hiperalgesia muscular e alodinia mecânica induzidas por TNF injetado no músculo. Assim, conclui-se que a lacosamida, ilustrativa dos compostos de Fórmulas (I), (II) ou (III), tem eficácia terapêutica no tratamento, em particular tratamento sistêmi- co, de manifestações específicas de dor músculo-esquelética não inflamató- ria, tal como hiperalgesia muscular e alodinia, que ocorrem, por exemplo, em fibromialgia, síndrome de dor miofascial, dor nas costas ou osteoartrite. Exemplo 2

Esse exemplo descreve um estudo demonstrando a eficácia an- ti-nociceptiva da lacosamida em um modelo com rato de iodoacetato. O mo- delo usado nesse exemplo é aplicável à dor osteoartrítica não inflamatória. Para fins comparativos, o opióide analgésico morfina e o NSAID diclofenaco foram incluídos no estudo.

Um dos modelos com rato melhor caracterizados para osteoartri- te é injeção do inibidor metabólico iodoacetato de monossódio em uma arti- culação, por exemplo, uma articulação do joelho, o qual inibe a atividade de dehidrogenase de gliceraldeído-3-fosfato em condrócitos, resultando em ruptura de glicólise e eventualmente em morte celular (Guzman e colaborado- res (2003) Toxicol. Pathol. 31(6): 619-624; Kalbhen (1987) J. Rheumatol. 14 (Espec. Ne): 130-131). A perda progressiva de condrócitos resulta em altera- ções histológicas e morfológicas da cartilagem articular, parecendo intima- mente com aquelas observadas em pacientes humanos com osteoartrite. Animais

Ratos Wistar machos (Janview, França) pesando 170-200 g no início do estudo foram usados. Os animais foram alojados em grupos (3 ani- mais por gaiola) em uma sala com temperatura controlada (21-22eC) e um ciclo de claro-escuro invertido (12 h/12 h) e tinham acesso livre a alimento e água. Indução de osteoartrite

Osteoartrite foi induzida através de injeção intra-articular em 50 μΙ de iodoacetato de monossódio a 3 mg (MIA) (Sigma) através do Iigamento intrapatelar do joelho direito. Ratos de controle foram injetados com um vo- lume equivalente de solução salina. Até cinco dias após a injeção de iodoa- cetato, uma inflamação substancial das articulações sinoviais foi observada nesse modelo. A saúde geral dos animais foi monitorada. Nenhum sinal de 5 sofrimento foi observado. Histoloqia

Em cada um dos dias 3, 7 e 14 após tratamento com iodoaceta- to, quatro animais foram sacrificados para estudo de histologia. Os joelhos foram coletados e fixados durante a noite em formalina a 10% e subsequen- temente descalcificados com ácido fórmico a 10% durante 72 h antes de se- rem incrustados em parafina. Seções de 10 μιτι de espessura foram prepa- radas a cada 250 μιτι.

Coloração com hematoxilina/eosina foi realizada para avaliar a extensão de infiltrados inflamatórios nas articulações e tecidos circundantes e coloração com verde Seflanin-O Fast foi feita para medir a degeneração de cartilagem.

Avaliação do efeito dos compostos sobre a nocicepção

No primeiro ciclo de experimentos, os ratos tratados com iodoa- cetato foram aleatoriamente atribuídos a seis grupos experimentais (12 ani- mais por grupo), os quais receberam os seguintes tratamentos (p.o. = per os; s.c. = subcutânea) nos dias de avaliação de dor (dias 3, 7 e 14 pós- tratamento com iodoacetato):

injeção p.o. de solução salina (veículo); injeção p.o. de 3 mg/kg de lacosamida; injeção p.o. de 10 mg/kg de lacosamida;

injeção p.o. de 30 mg/kg de lacosamida; injeção s.c. de 3 mg/kg de morfina.

Diclofenaco (30 mg/kg, s.c.) foi testado em um experimento sepa- rado pelos mesmos pesquisadores sob as mesmas condições em torno do mesmo tempo. O grupo de controle não tratado com iodoacetato (controle) recebeu injeção p.o. de solução salina 45 minutos antes da avaliação de dor. Lacosamida, diclofenaco e morfina foram injetados 60 minutos antes de im- plementação de testes comportamentais. Cada grupo foi examinado às cegas. Avaliação de alodinia tátil e hiperalgesia mecânica

Para testagem de alodinia tátil, ratos foram colocados sobre um piso com grade metálica. Testagem nociceptiva foi feita inserindo um filamen- to de von Frey (Bioseb, França) através do piso da grade e aplicando o mes- mo à superfície plantar da pata traseira. Um experimento consistia de várias aplicações de diferentes filamentos de von Frey (em uma freqüência de cerca de 1 Hz). Os filamentos de von Frey foram aplicados do filamento 10 g para .100 g. Tão logo o animal removeu sua pata, o teste foi cessado e o número do filamento foi registrado para representar o limiar de retirada da pata.

Para testagem de hiperalgesia mecânica, os reflexos de flexão nociceptiva foram quantificados usando o dispositivo de pressão da pata de Randall-Selitto (Bioserb, França), o qual aplicou uma força mecânica linear- mente crescente ao dorso da pata traseira do rato. O limiar de retirada da pata foi definido como a força na qual o rato retirou sua pata. A pressão de corte foi ajustada a 250 g.

Fármacos e reagentes

Lacosamida (Schwarz BioSciences GmbH) e sulfato de morfina (Francopia, França) foram dissolvidos em solução salina. Iodoacetato de monossódio e diclofenaco foram adquiridos da Sigma (França). Administra- ção de fármaco foi feita em um volume de 1 ml/kg.

Análise de dados e estatística

Comparações de grupos de dados comportamentais em cada ponto de tempo individual foram conduzidas usando ANOVA, seguido por análise post-hoc (teste de Dunnett).

Resultados

Patologia da articulação foi avaliada nos dias 3, 7 e 14 após in- jeção intra-articular de iodoacetato. No dia 3, houve uma resposta inflamató- ria inicial substancial. Essa inflamação foi caracterizada por uma expansão da membrana sinovial, mais provavelmente causada por fluido de edema proteináceo e fibrina, com macrófagos, neutrófilos, células plasmáticas e linfócitos infiltrantes. A cartilagem ainda estava intacta. No Dia 7, inflamação dentro do sinóvio e tecido circundante foi grandemente resolvida. No dia 14, perda de proteoglicana foi observada através da profundidade da cartilagem. A membrana sinovial parecia normal e não continha células inflamatórias.

Alodinia tátil, testada com filamentos de von Frey, foi avaliada nos dias 3, 7 e 14 em ratos tratados com iodoacetato comparado com ratos de controle. Tratamento com Iacosamida (30 mg/kg) e morfina (3 mg/kg) me- lhorou a alodinia tátil de ratos tratados com iodoacetato no dia 3 (figura 5A) e .7 (figura 5B), mas não no dia 14 (figura 5C) e doses menores de Iacosamida mostraram uma tendência a tal aperfeiçoamento. Diclofenaco (30 mg/kg) não teve efeito sobre a alodinia tátil no dia 3 (figura 6A), dia 7 (figura 6B) ou dia 14 (figura 6C).

Houve uma hiperalgesia mecânica acentuada, conforme eviden- ciado por uma redução nos limiares de retirada por pressão da pata nos a- nimais tratados com iodoacetato/veículo comparado com animais tratados com controle/veículo. Tratamento de ratos tratados com iodoacetato com 3 mg/kg de lacosamida, 3 mg/kg de morfina e 30 mg/kg de diclofenaco induziu, em cada caso, a um aumento no limiar de retirada por pressão da pata com- parado com animais tratados com iodoacetato/veículo no dia 3 (figuras 7A, 8A). No dia 7, lacosamida em todas as doses testadas (3, 10 e 30 mg/kg), morfina e diclofenaco reduziram, cada um, a hiperalgesia mecânica (figuras .7B, 8B). Resultados similares foram observados no dia 14 após tratamento com iodoacetato, exceto que o grupo tratado com 10 mg/kg de lacosamida não mostrou um efeito estatisticamente significativo (figuras 7C, 8C). De modo interessante, nos animais tratados com iodoacetato, a hiperalgesia mecânica se desenvolveu a partir do dia 3 e durou pelo menos 14 dias, comparado com alodinia tátil, a qual foi mais pronunciada durante a fase precoce de desenvolvimento de artrite, refletindo um desenvolvimento contí- nuo de sensibilização à dor baseado em diferentes mecanismos moleculares durante os 14 dias pós-tratamento com iodoacetato.

Exemplo 3

Esse exemplo descreve um estudo demonstrando a eficácia da lacosamida sozinha e em combinação com gabapentina no teste da pata com formalína em ratos (fase tardia), conforme descrito por Wheeler-Aceto & Cowan (1991) Psychopharmacoloqv 104: 35-44, o qual detecta a atividade analgésica. Materiais e Métodos

Aos ratos foi fornecida uma injeção intraplantar de formalina a

5% (50 μΙ) na pata esquerda posterior. Esse tratamento induz a uma respos- ta de demonstrar medo e se lamber reconhecível da pata afetada em ani- mais de controle. O número de demonstrações de medo foi contado durante15 minutos, começando 20 minutos após injeção de formalina. O tempo gas- to até lamber a pata afetada também foi registrado.

Macho Rj: Ratos Wistar (Han)1 10 por grupo, pesando 100-130 g no início dos experimentos foram estudados por grupo. O teste foi realizado às cegas.

Lacosamida (20 mg/kg), gabapentina (50 e 100 mg/kg), combi- nações de Iacosamida (20 mg/kg) com gabapentina (50 e 100 mg/kg) e veí- culo foram administradas i.p. 10 minutos antes de injeção de formalina. Resultados

Os resultados do teste são apresentados nas Tabelas 3 (número de demonstrações de medo) e 4 (número de lambidas). Tabela 3. Efeito de lacosamida, gabapentina e combinações sobre o número <table>table see original document page 51</column></row><table> Tabela 4. Efeito de lacosamida, gabapentina e combinações sobre o tempo gasto se lambendo__

<table>table see original document page 52</column></row><table> NS = não significativo; * = ρ < 0,05; ** = ρ < 0,01; *** = ρ < 0,001 (a): comparado com controle de veículo

(b): comparado com lacosamida sozinha na dose apropriada (c): comparado com gabapentina sozinha na dose apropriada #: valor faltando (1/10)

A lacosamida sozinha a 20 mg/kg tendeu a diminuir o número de demonstrações de medo em 33% quando comparado com controles de veí- 10 culo. Ela também tendeu a diminuir o tempo gasto se lambendo em 34% quando comparado com controles de veículo (p = 0,0962).

Gabapentina sozinha a 50 e 100 mg/kg globalmente, mas dimi- nuiu não significativamente o número de demonstrações de medo em 24% e 31%, respectivamente, quando comparado com controles de veículo. A ga- bapentina diminuiu, dose-dependentemente, o tempo gasto se lambendo em 28% (50 mg/kg) e 60% (100 mg/kg), significativamente a 100 mg/kg (p <0,05).

Lacosamida a 20 mg/kg combinada com gabapentina a 50 e 100 mg/kg diminuiu, clara e dose-dependentemente, o número de demonstra- ções de medo em 64% e 76%, respectivamente (p < 0,01) quando compara- do com controles de veículo. A combinação diminuiu, clara e dose- dependentemente, o tempo gasto se lambendo em 74% (p < 0,01) e 82% (p < 0,001), respectivamente. Os efeitos da Iacosamida combinado com gaba- pentina sobre o número de demonstrações de medo e o tempo gasto se lambendo foram significativamente mais acentuados do que os efeitos da Iacosamida sozinha (p < 0,05 ou ρ < 0,01). Exemplo 4

Esse exemplo descreve um estudo demonstrando a eficácia da Iacosamida sozinha e em combinação com morfina no teste da pata com formalina em ratos (fase tardia), conforme descrito por Wheeler-Aceto & Cowan (1991), supra. Materiais e métodos

Métodos de teste foram similares àqueles do Exemplo 3. Laco- „ samida (10 e 20 mg/kg), morfina (2 e 4 mg/kg), combinações de Iacosamida (10 e 20 mg/kg) com morfina (2 e 4 mg/kg) e veículo foram administrados i.p.10 minutos antes de injeção de formalina. Resultados

Os resultados do teste são apresentados nas Tabelas 5 (número de demonstrações de medo) e 6 (tempo gasto se lambendo). Tabela 5. Efeito de lacosamida, morfina e combinações sobre o número de demonstrações de medo

<table>table see original document page 54</column></row><table> Tabela 6. Efeito da lacosamida, morfina e combinações sobre o tempo gasto

se lambendo

<table>table see original document page 55</column></row><table> NS = não significativo; * = ρ < 0,05; ** = ρ < 0,01; *** = ρ < 0,001

(a): comparado com controle de veículo

(b): comparado com lacosamida sozinha na dose apropriada

(c): comparado com morfina sozinha na dose apropriada

Lacosamida sozinha a 10 e 20 mg/kg não afetou fortemente o número de demonstrações de medo, quando comparado com controles com veículo (aumento de 22% e diminuição de 35%, respectivamente) embora a tendência a uma diminuição a 20 mg/kg se aproximasse de uma significân- cia estatística (p = 0,0961). Lacosamida diminuiu, dose-dependentemente, o tempo gasto se lambendo em 28% (p < 0,05) a 10 mg/kg e em 56% (p < .0,001) a 20 mg/kg.

Morfina apenas a 2 e 4 mg/kg diminui dose-dependentemente o número de demonstrações de medo e o tempo gasto se lambendo, quando comparado com controles de veículo. Todavia, esses efeitos não atingem a significância estatística.

Lacosamida a 10 mg/kg combinada com morfina a 4 mg/kg, mas não com morfina a 2 mg/kg, diminuiu claramente o número de demonstra- ções de medo em 86% (p < 0,001) e o tempo gasto se lambendo em 48% (p < 0,01), quando comparado com controles de veículo. Os efeitos da Iacosa- mida a 10 mg/kg combinada com morfina a 4 mg/kg sobre o número de de- monstrações de medo, mas não sobre o tempo gasto se lambendo, foram mais acentuados do que os efeitos da Iacosamida sozinha na mesma dose (p< 0,001).

Lacosamida a 20 mg/kg combinada com morfina a 2 e 4 mg/kg diminuiu, clara e dose-dependentemente, o número de demonstrações de medo em 70% (p < 0,01) e 87% (p < 0,001) respectivamente, quando com- parado com controles de veículo. A combinação diminuiu, clara e dose- dependentemente, o tempo gasto se lambendo em 69% e 94%, respectiva- mente (p < 0,001). Os efeitos da Iacosamida a 20 mg/kg combinada com a morfina sobre o número de demonstrações de medo e o tempo gasto se lambendo foram significativamente mais acentuados do que os efeitos da Iacosamida sozinha na mesma dose (p < 0,05 ou ρ < 0,01), exceto quanto ao tempo gasto se lambendo na dose de 2 mg/kg de morfina.

Exemplo 5

Esse exemplo descreve um estudo demonstrando a eficácia da Iacosamida sozinha e em combinação com o anti-depressivo duloxetina no teste da pata de rato com formalina (fase tardia), conforme descrito por Wheeler-Aceto & Cowan (1991), supra. Materiais e métodos

Os métodos de teste foram similares àqueles do Exemplo 3. La- cosamida (10 mg/kg), duloxetina (8 mg/kg), uma combinação de Iacosamida (10 mg/kg) com duloxetina (8 mg/kg) e veículo foram administrados i.p. 10 minutos antes de injeção de formalina. Resultados

Os resultados do teste são apresentados nas Tabelas 7 (número de demonstrações de medo) e 8 (tempo gasto se lambendo). Tabela 7. Efeito da lacosamida, duloxetina e combinação sobre o número de

emonstrações d e medo

<table>table see original document page 57</column></row><table> Tabela 8. Efeito da lacosamida, duloxetina e combinação sobre o tempo gas- to se lambendo _

<table>table see original document page 57</column></row><table>

NS = não significativo; * = ρ < 0,05; ** = ρ < 0,01; *** = ρ < 0,001 (a): comparado com controle de veículo

(b): comparado com lacosamida sozinha na dose apropriada (c): comparado com duloxetina sozinha na dose apropriada Lacosamida a 10 mg/kg sozinha não teve efeitos significativos, embora ela tendesse a diminuir o tempo gasto se lambendo (diminuição de .30%, ρ = 0,0538).

Duloxetina a 8 mg/kg sozinha não teve efeitos claros.

Lacosamida a 10 mg/kg combinada com duloxetina a 8 mg/kg diminuiu significativamente o número de demonstrações de medo quando comparado com controles com veículo em 31% (p < 0,05). A combinação diminuiu o tempo gasto se lambendo em 63% (p < 0,001). Os efeitos da Ia- cosamida combinado com duloxetina sobre o número de demonstrações de medo e o tempo gasto se lambendo foram mais acentuados do que os efei- tos da Iacosamida sozinha (p < 0,05 a ρ < 0,01).

Exemplo 6

Esse exemplo descreve um estudo demonstrando a eficácia da Iacosamida sozinha e em combinação com o antagonista do receptor de NMDA memantina o teste da pata de rato com formalina (fase tardia), con- forme descrito por Wheeler-Aceto & Cowan (1991), supra. Materiais e métodos

Os métodos de teste foram similares àqueles do Exemplo 3. La- cosamida (10 e 20 mg/kg), memantina (4 e 8 mg/kg), combinações de Iaco- samida (10 e 20 mg/kg) com memantina (4 e 8 mg/kg) e veículo foram admi- nistradas i.p. 10 minutos antes de injeção de formalina.

Resultados

Os resultados do teste são apresentados nas Tabelas 9 (número de demonstrações de medo) e 10 (tempo gasto se lambendo). Tabela 9. Efeito de lacosamida, memantina e combinações sobre o número de demonstrações de medo__

<table>table see original document page 59</column></row><table> Tabela 10. Efeito da lacosamida, memantina e combinações sobre o tempo gastn se lambendo

<table>table see original document page 60</column></row><table>

NS = não significativo; * = ρ < 0,05; ** = ρ < 0,01; *** = ρ < 0,001 (a): comparado com veículo control (b): comparado com lacosamida sozinha na dose apropriada (c): comparado com memantina sozinha na dose apropriada

#: valor faltando (1/10)

Lacosamida sozinha a 10 e 20 mg/kg diminuiu dose- dependentemente o número de demonstrações de medo quando comparado com controles de veículo em 31% e 48% respectivamente, muito significati- vamente a 20 mg/kg (p < 0,05). Lacosamida diminuiu claramente o tempo gasto se lambendo a 20 mg/kg (diminuição de 52%, ρ < 0,01) mas não teve efeito claro a 10 mg/kg. Memantina sozinha a 4 e 8 mg/kg não afetou claramente o nú- mero de demonstrações de medo quando comparado com controles de veí- culo. A memantina aumentou dose-dependentemente o tempo gasto se lam- bendo (aumento de 25%, ρ = 0,0537 e aumento de 35%, ρ < 0,05).

Lacosamida a 10 mg/kg combinada com memantina a 4 e 8 mg/kg diminuiu dose-dependentemente o número de demonstrações de me- do quando comparado com controles de veículo em 36% e 50% respectiva- mente (p < 0,05). A combinação diminuiu significativamente o tempo gasto se lambendo a 8, mas não a 4 mg/kg de memantina (diminuição de 35%, ρ <10 0,05). Os efeitos da Iacosamida combinada com memantina sobre o número de demonstrações de medo e o tempo gasto se lambendo não foram dife- rentes dos efeitos da Iacosamida sozinha.

Lacosamida a 20 mg/kg combinada com memantina a 4 e 8 mg/kg diminuiu claramente o número de demonstrações de medo quando comparado com controles com veículo em 74% e 64% respectivamente (p <0,001). A combinação diminuiu claramente o tempo gasto se lambendo, em- bora de uma maneira inversamente relacionada à dose de memantina (dimi- nuição de 69%, ρ < 0,001 e diminuição de 49%, ρ < 0,05, respectivamente). Os efeitos da Iacosamida combinada com memantina a 4 mg/kg sobre o número de demonstrações de medo, mas não sobre o tempo gasto se lam- bendo foram significativamente mais acentuados do que os efeitos da Iaco- samida sozinha (p < 0,05). Exemplo 7

Esse exemplo descreve um estudo demonstrando a eficácia da Iacosamida sozinha e em combinação com naproxen no teste da pata de rato com formalina (fase tardia), conforme descrito por Wheeler-Aceto & Co- wan (1991), supra. Materiais e métodos

Os métodos de teste foram similares àqueles do Exemplo 3. La- cosamida (10 e 20 mg/kg), naproxen (8 e 16 mg/kg), combinações de Iaco- samida (10 e 20 mg/kg) com memantina (8 e 16 mg/kg) e veículo foi admi- nistrado i.p. 10 minutos antes de injeção de formalina. Morfina (8 mg/kg) foi incluída como um tratamento comparativo. Resultados

Resultados do teste são apresentados nas Tabelas 11 (número

de demonstrações de medo) e 12 (tempo gasto se lambendo).

Tabela 11. Efeito da Iacosamida1 naproxen e combinações sobre o número de demonstrações de medo

<table>table see original document page 62</column></row><table> Tabela 12. Efeito de lacosamida, naproxen e combinações sobre o tempo

asto se lambendo <formula>formula see original document page 63</formula>

NS = não significativo; * = ρ < 0,05; ** = ρ < 0,01; *** = ρ < 0,001 (a): comparado com veículo control

(b): comparado com lacosamida sozinha na dose apropriada (c): comparado com naproxen sozinha na dose apropriada #: valor faltando (1/10)

Lacosamida sozinha a 10 e 20 mg/kg não afetam claramente o número de demonstrações de medo quando comparado com controles de veículo. Ela diminui claramente o tempo gasto se lambendo a 20 mg/kg em59% (p < 0,001), mas não teve efeito claro a 10 mg/kg.

Naproxen sozinho a 8 e 16 mg/kg não afetou claramente o nú- mero de demonstrações de medo ou o tempo gasto se lambendo quando comparado com controles de veículo.

Lacosamida a 10 mg/kg combinada com naproxen 8 e 16 mg/kg não afeta claramente o número de demonstrações de medo quando compa- rado com controles de veículo. Lacosamida a 10 mg/kg combinada com na- proxen a 16, mas não a 8 mg/kg diminuiu significativamente o tempo gasto se lambendo em 38% (p < 0,05). Os efeitos da Iacosamida a 10 mg/kg com- binada com naproxen sobre o número de demonstrações de medo e o tem- po gasto se lambendo não foram diferentes dos efeitos da Iacosamida sozi- nha.

Lacosamida a 20 mg/kg combinada com naproxen a 8 e 16 mg/kg não afeta claramente o número de demonstrações de medo quando comparado com controles de veículo. Lacosamida a 20 mg/kg combinada com naproxen a 16, mas não a 8 mg/kg diminuiu significativamente o tempo gasto se lambendo em 53% (p < 0,01). Os efeitos da Iacosamida a 20 mg/kg combinada com naproxen sobre o número de demonstrações de medo e o tempo gasto se lambendo não foram diferentes dos efeitos da Iacosamida sozinha.

Morfina sozinha a 8 mg/kg, administrada sob as mesmas condi- ções experimentais, eliminou o demonstrar medo e o tempo gasto se lam- bendo quando comparado com controles de veículo (p < 0,001).

Em resumo, os Exemplos 3 a 7 demonstram os efeitos sinergís- ticos entre a Iacosamida e um composto selecionado de gabapentina, dulo- xetina, morfina, naproxen e memantina. Todas as patentes e publicações citadas aqui são incorporadas

por referência ao presente pedido em sua totalidade. As palavras "compre- ende", "compreendem" e "compreendendo" devem ser interpretadas inclusi- vamente ao invés de exclusivamente.

Assuntos da presente invenção são as seguintes modalidades: Item 1. Uma combinação terapêutica compreendendo um primei-

ro agente que compreende um composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 65</formula>

em que:

R é hidrogênio, aiquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferi- or, arila, aril aiquila inferior, heterocíclico, alquil heterocíclico inferior, aiquila inferior heterocíclico, cicloalquila inferior ou cicloalquila inferior aiquila inferior e R é não substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons;

R1 é hidrogênio ou aiquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior, aril aiquila inferior, arila, alquil heterocíclico inferior, aiquila inferior he- terocíclico, heterocíclico, cicloalquila inferior ou cicloalquila inferior aiquila inferior e é não substituído ou substituído por pelo menos um grupo de ex- tração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons;

R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio, aiquila inferior, al- quenila inferior, alquinila inferior, aril aiquila inferior, arila, halo, heterocíclico, alquil heterocíclico inferior, aiquila inferior heterocíclico, cicloalquila inferior, cicloalquila inferior aiquila inferior ou Z-Y em que R2 e R3 são, cada um in- dependentemente, não substituídos ou substituídos por pelo menos um gru- po de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elé- trons;

Z é O, S, S(O)a, NR4, NR16, PR4 ou uma ligação química;

Y é hidrogênio, aiquila inferior, arila, aril aiquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, halo, heterocíclico, alquil heterocíclico inferior ou aiquila inferior heterocíclico e é não substituído ou substituído por pelo me- nos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons contanto que, quando Y é halo, Z é uma ligação química ou

Z-Y tomados juntos é NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7, N+R5R6R7, <formula>formula see original document page 66</formula>

R'6 é hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior e é não substituído ou substituído por pelo menos um grupo de ex- tração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons;

R4, R5 e Rç são, independentemente, hidrogênio, alquila inferior, arila, aril alquila inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior e são, cada um independentemente, não substituídos ou substituídos por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elé- trons;

R7 é R6, COOR8 ou COR8 e é não substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons;

R8 é hidrogênio, alquila inferior ou aril alquila inferior e é não substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons;

n é 1-4; e aé 1-3;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um segun- do agente eficaz em combinação com o mesmo para (a) proporcionar trata- mento intensificado de dor associada à ou causada por uma condição médi- ca, quando comparado com o composto de Fórmula (I) sozinho; e/ou (b) tra- tar outro sintoma ou uma causa subjacente de uma condição médica; o refe- rido segundo agente compreendendo um ou mais de outros fármacos que não um composto de Fórmula (I).

Item 2. A combinação do Item 1, em que no composto de Fórmu- la (I) presente no primeiro agente, um ou ambos de R2 e R3 são heterociclos independentemente selecionados do grupo consistindo em furila, tienila, pi- razolila, pirrolila, metilpirrolila, imidazolila, indolila, tiazolila, oxazolila, isotia- zolila, isoxazolila, piperidila, pirrolinila, piperazinila, quinolila, triazolila, tetra- zolila, isoquinolila, benzofurila, benzotienila, morfolinila, benzoxazolila, tetra- hidrofurila, piranila, indazolila, purinila, indolinila, pirazolindinila, imidazolinila, imidazolidinila, pirrolidinila, furazanila, N-metilindolila, metilfurila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piridila, epóxi, aziridino, oxetanila, azetidinila e, quando N está presente no heterociclo, N-óxidos do mesmo; os referidos heteroci- clos sendo independentemente não substituído ou substituído por pelo me- nos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons.

Item 3. A combinação do Item 1, em que o primeiro agente com-

preende um composto de Fórmula (III):

<formula>formula see original document page 67</formula>

em que: R4 é um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquila, alquenila, alquinila, nitro, carbóxi, formila, carboxiamido, arila, amônio quaternário, haloalquila, aril al- canoíla, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilóxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto e dissulfeto;

R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcóxi, alcoxialquila, arila, N-alcóxi-N-alquilamino e N-alcoxiamino; e

Ri é alquila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Item 4. A combinação do Item 3, em que no composto de Fórmu-

la (III) ou sal do mesmo:

R4 é um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halo;

R3 é selecionado do grupo consistindo em alcóxi inferior-alquila inferior, arila, N-alcóxi inferior-N-alquilamino inferior e N-alcoxiamino inferior; e

Ri é alquila inferior.

Item 5. A combinação do Item 4, em que no composto de Fórmu- la (III) ou sal do mesmo, R3 é alcóxi inferior-alquila inferior. Item 6. A combinação do Item 3, em que no composto de Fórmula (III) ou sal do mesmo:

R4 é hidrogênio ;

R3 é metoximetila; e R1 é metila.

Item 7. A combinação do Item 3, em que o primeiro agente com- preende um composto selecionado do grupo consistindo em

(R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida;

(R)-2-acetamido-N-benzil-3-etoxipropionamida;

O-metil-N-acetil-D-serina -m-fluorobenzilamida;

O-metil-N-acetil-D-serina -p-fluorobenzilamida;

N-acetil-D-fenil glicina benzilamida;

Benzilamida de ácido acético de D-1,2-(N,0-dimetil hidroxil ami- no)-2-acetamida; e

Benzilamida de ácido acético de D-1,2-(N,0-metil hidroxil ami-

no)-2-acetamida.

Item 8. A combinação do Item 3, em que o composto de Fórmula (III) é substancialmente enantiopuro.

Item 9. A combinação do Item 3, em que o primeiro agente com-

preende lacosamida.

Item 10. A combinação do Item 9, compreendendo lacosamida em uma quantidade que proporciona uma dose de cerca de 100 a cerca de 6000 mg/dia.

Item 11. A combinação do Item 9, compreendendo lacosamida

em uma quantidade que proporciona uma dose de cerca de 200 a cerca de 1000 mg/dia.

Item 12. A combinação do Item 9, compreendendo lacosamida em uma quantidade que proporciona uma dose de cerca de 300 a cerca de 600 mg/dia.

Item 13. A combinação do Item 1, em que a condição médica é acompanhada de ou tem, como um sintoma da mesma, dor não inflamatória.

Item 14. A combinação do Item 1 em que a condição médica é uma condição artrítica.

Item 15. A combinação do Item 14, em que o segundo agente compreende um ou mais fármacos anti-artríticos.

Item 16. A combinação do Item 15, em que o um ou mais fárma- cos anti-artríticos são independentemente selecionados do grupo consistindo em analgésicos de opióide e não-opióide, fármacos anti-inflamatórios este- roidais e não esteroidais, DMOADs e DMARDs.

Item 17. A combinação do Item 15, em que o segundo agente compreende um ou mais analgésicos selecionados do grupo consistindo em acetaminofen, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, de- somorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diampromida, dia- morfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetilti- ambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etil- metiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanila, heroína, hidrocodona, hi- dromorfona, hidróxipetidina, isometadona, cetobemidona, levallorphan, Ievor- fanol, levofenacil-morphan, lofentanila, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, nalorfina, narceína, nicomor- fina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, NO-naproxen, NCX-701, ALGRX-4975 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Item 18. A combinação do Item 15, em que o segundo agente compreende um ou mais fármacos anti-inflamatórios esteroidais seleciona- dos do grupo consistindo em alclometasona, amcinonida, betametasona, .17-valerato de betametasona, clobetasol, propionato de lobetasol, clocorto- lona, cortisona, dehidrotestosterona, deóxicorticosterona, desonida, desoxi- metasona, dexametasona, 21-isonicotinato de dexametasona, diflorasona, fluocinonida, fluocinolona, fluorometolona, flurandrenolida, fluticasona, halci- nonida, halobetasol, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, hemi-succinato de hidrocortisona, 21-Iisinato de hidrocortiso- na, succinato de sódio de hidrocortisona, isoflupredona, acetato de isoflu- predona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato de sódio de metilprednisolona, suleptnato de metilprednisolona, mometasona, predni- carbato, prednisolona, acetato de prednisolona, hemi-succinato de predniso- lona, fosfato de sódio de prednisolona, succinato de sódio de prednisolona, valerato-acetato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Item 19. A combinação do Item 15, em que o segundo agente compreende um ou mais fármacos anti-inflamatórios não esteroidais sele- cionados do grupo consistindo em ácido salicílico, ácido acetil-salicíclico, salicilato de metila, diflunisal, olsalazina, salsalato, sulfasalazina, indometa- cina, etodolac, sulindac, ácido etofenâmico, ácido meclofenâmico, ácido me- fenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, acemetaci- na, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, fentiazac, furofenac, ibufe- nac, isoxepac, cetorolac, oxipinac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, zomepi- rac, alminoprofen, benoxaprofen, ácido buclóxico, carprofen, fenbufen, feno- profen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, cetoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, ácido tiaprofênico, tioxaprofen, ampiroxicam, cinnoxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, sudoxicam, tenoxicam, aminopirina, antipirina, apazona, dipirona, oxifenbutazona, fenilbutazona, nabumetona, nimesulida, proquazona, MX- .1094, Iicofelona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Item 20. A combinação do Item 15, em que o segundo agente compreende um ou mais inibidores seletivos de COX-2 selecionados do gru- po consistindo em celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, PAC-10549, cimicoxib, GW-406381, LAS-34475, CS- .502 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Item 21. A combinação do Item 15, em que o segundo agente compreende um ou mais DMOADs selecionados do grupo consistindo em metotrexato, diacereína, glicosamina, sulfato de condroitina, anakinra, inibi- dores de MMP, doxiciclina, minociclina, misoprostol, inibidores da bomba de prótons, salicilatos não acetilados, salicilatos não acetilados, tamoxifeno, prednisona, metilprednisolona, glicosaminoglicana polissulfatada, calcitoni- na, alendronato, risedronato, ácido zoledrônico, teriparatida, VX-765, pralna- casan, SB-462795, CPA-926, ONO-4817, S-3536, PG-530742, CP-544439 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Item 22. A combinação do Item 15, em que o segundo agente

compreende um ou mais DMARDs selecionados do grupo consistindo em e- tanercept, adalimumab, infliximab, antagonistas do receptor de IL-I, predniso- na, metilprednisolona, penicilamina, sulfato de hidroxicloroquina, clorambucil ciclosfosfamida, leflunomida, ciclosporina, auranofina, aurotioglicose de azati- oprina de ouro, tiomalato de sódio, metotrexato, ciclofosfamida, minociclina, sulfasalazina, abatacept, rituximab, bucilamina, cloroquina, hidroxicloroquina, lobenzarit, misoprostol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Item 23. A combinação do Item 14, em que o primeiro agente e o segundo agente estão presentes em quantidades absolutas e relativas efica- 15 zes para tratar uma condição artrítica e/ou dor relacionada à mesma.

Item 24. A combinação do Item 14, em que o segundo agente compreende um fármaco anti-inflamatório em uma quantidade eficaz para tratar inflamação que ocorre em uma condição artrítica .

Item 25. A combinação do Item 14, em que o primeiro agente e o 20 segundo agente estão presentes em quantidades absolutas e relativas efica- zes para tratar componentes de dor não inflamatória e inflamatória associa- da à ou causada por uma condição artrítica .

Item 26. A combinação do Item 1, em que o segundo agente es- tá presente em uma quantidade eficaz, em combinação com o primeiro a- gente, para proporcionar tratamento intensificado de dor em comparação com o primeiro agente sozinho.

Item 27. A combinação do Item 26, em que o referido tratamento intensificado é de dor não inflamatória.

Item 28. A combinação do Item 26, em que o segundo agente compreende um ou mais fármacos independentemente selecionados do grupo consistindo em analgésicos, anticonvulsivos, anti-depressivos e anta- gonistas do receptor de NMDA. Item 29. A combinação do Item 26, em que o segundo agente compreende um ou mais analgésicos selecionados do grupo consistindo em acetaminofen, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, de- somorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diampromida, dia- morfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetilti- ambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etil- metiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanila, heroína, hidrocodona, hi- dromorfona, hidróxipetidina, isometadona, cetobemidona, levallorphan, Ievor- fanol, levofenacil-morphan, lofentanila, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, nalorfina, narceína, nicomor- fina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, NO-naproxen, NCX-701, ALGRX-4975 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Item 30. A combinação do Item 26, em que o segundo agente compreende um ou mais anti-convulsivos selecionados do grupo consistindo em acetilfeneturida, albutoína, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3- hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, carbamazepina, cinro- mida, clometiazola, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, do- xenitoína, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, fosfenitoína, gabapentina, ganaxolona, lamotrigina, levetiracetam, Ioraze- pam, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, methsuximida, mida- zolam, narcobarbital, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemi- da, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitú- rico, fenitoína, fenetilato, pregabalina, primidona, progabida, remacemida, rufinamida, suclofenida, sultiame, talampanel, tetrantoína, tiagabina, topira- mato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina, zonisamida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Item 31. A combinação do Item 26, em que o segundo agente compreende um ou mais anti-depressivos selecionados do grupo consistindo em adinazolam, adrafinil, amineptina, amitriptilina, amitriptilinóxido, amoxapi- na, befloxatona, bupropion, butacetina, butriptilina, caroxazona, citalopram, clomipramina, cotinina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacri- na, dimetazan, dioxadrol, dotiepina, doxepina, duloxetina, etoperidona, fe- moxetina, fencamina, fenpentadiol, fluacizina, fluoxetina, fluvoxamina, hema- toporíirina, hipericina, imipramina, N-óxido de imipramina, indalpina, indelo- xazina, iprindola, iproclozida, iproniazid, isocarboxazid, levofacetoperano, lofepramina, maprotilina, medifoxamina, melitracen, metapramina, metralin- dola, mianserina, milnacipran, minaprina, mirtazapina, moclobemida, nefa- zodona, nefopam, nialamida, nomifensina, nortriptilina, noxiptilina, octamoxi- na, opipramol, oxaflozana, oxitriptan, oxipertina, paroxetina, fenelzina, pibe- ralina, pizotilina, prolintano, propizepina, protriptilina, pirisuccideanol, quinu- pramina, reboxetina, ritanserina, roxindola, cloreto de rubídio, sertralina, sul- pirida, tandospirona, tiazesim, tozalinona, tianeptina, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, triptofano, venlafaxina, viloxazina, zimeldina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Item 32. A combinação do Item 26, em que o segundo agente compreende um ou mais antagonistas do receptor de NMDA selecionado do grupo consistindo em amantadina, D-AP5, aptiganel, CPP1 dexanabinol, dex- trometorfan, dextropropoxifeno, ácido 5,7-dicloroquinurênico, gavestinel, i- fendopril, cetamina, cetobemidona, licostinel, LY-235959, memantina, meta- dona, MK-801, fenciclidina, remacemida, selfotel, tiletamina e sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos.

Item 33. A combinação do Item 1, em que o primeiro agente e o segundo agente são fornecidos em formas de dosagem distintas para admi- nistração através da mesma ou de diferentes vias ao mesmo tempo ou em momentos diferentes.

Item 34. A combinação do Item 1, em que pelo menos o primeiro agente é fornecido em uma forma de dosagem adaptada para administração oral ou parenteral.

Item 35. A combinação do Item 34, em que o primeiro agente é fornecido em uma forma de dosagem adaptada para administração oral de uma a três doses por dia.

Item 36. A combinação do Item 34, em que o segundo agente está oralmente biodisponível e é fornecido em uma forma de dosagem adap- tada para administração oral.

Item 37. Uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo a combinação do Item 1 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente a- ceitável.

Item 38. A forma de dosagem do Item 37, em que o primeiro a- gente compreende lacosamida.

Item 39. a forma de dosagem do Item 37, que é adaptada para administração oral ou parenteral.

Item 40. Um método para tratamento de uma condição médica dolorosa e/ou dor relacionada à mesma em um indivíduo, o método compre- endendo administração, ao indivíduo, à combinação terapêutica do Item 1.

Item 41. O método do Item 40, em que a condição médica ou dor relacionada à mesma é selecionada do grupo consistindo em dor inflamatória aguda; dor aguda; dor neuropática associada ao alcoolismo ou induzida pelo alcoolismo; alodinia; condições artríticas; dor nas costas;; dor neuropática rela- cionada ao câncer; dor neuropática central; dor de cabeça crônica; dor inflama- tória crônica; dor crônica; dor crônica em virtude de lesão em nervo periférico; dor neuropática associada ao diabetes ou induzida por diabetes; neuropatia sensória distai diabética; polineuropatia sensória distai diabética; dor diabética; fibromialgia; dor de cabeça; hiperalgesia; hiperestesia; hiperpatia; enxaqueca; mialgia; síndrome de dor miofascial; neuralgia; neuroma; dor músculo- esquelética não inflamatória; dor osteoartrítica não inflamatória; dor inflamatória não-neuropática; dor neuropática; dor associada a ou induzida por quimiotera- pia ou terapia de radiação; dor associada à ou induzida por lesão traumática de nervo ou compressão ou por lesão traumática no cérebro ou coluna espinhal; neuropatia diabética dolorosa; dor neuropática periférica; dor clínica persistente; dor fantasma; dor por artrite reumatóide; dor inflamatória osteoartrítica secundá- ria; neuralgia trigeminal; dor de cabeça vascular; e combinações dos mesmos.

Item 42. O método do Item 40, em que a dor relacionada à con- dição médica compreende dor não inflamatória.

Item 43. Um método para tratamento de uma condição artrítica e/ou dor relacionada à mesma em um indivíduo, o método compreendendo administração, ao indivíduo, da composição terapêutica do Item 15.

Item 44. O método do Item 43, em que a condição artrítica e dor relacionada à mesma são tratadas.

Item 45. O método do Item 43, em que, na referida combinação, o primeiro agente compreende lacosamida.

Item 46. O método do Item 45, em que a lacosamida é adminis- trada de acordo com um regime em que doses diárias são aumentadas até que uma dose diária predeterminada seja atingida, a qual é mantida durante tratamento adicional.

Item 47. O método do Item 45, em que a lacosamida é adminis- trada oralmente.

Item 48. O método do Item 47, em que a lacosamida é adminis- trada em uma quantidade que proporciona uma dose diária eficaz para pro- porcionar uma concentração de lacosamida no plasma de cerca de 0,1 a cerca de 15 pg/ml (sérica) e cerca de 5 a cerca de 18.5 pg/ml (pico), calcu- lada como uma média sobre uma pluralidade de indivíduos tratados.

Item 49. O método do Item 43, em que a condição artrítica com- preende um ou mais distúrbios selecionados do grupo consistindo em osteo- artrite idiopática, osteoartrite secundária, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, artrite psoriática, artrite infecciosa, espondilite anquilosante, artropatia neurogênica, poliartralgia e artrite associada à síndrome de Sjõgren, síndrome de Behçet, Síndrome de Reiter, Iupus eritematoso sistêmico, febre reumática, gota, pseudogota, doença de Lyme, sarcoidose e colite ulcerativa.

Item 50. O método do Item 43, em que a condição artrítica com- preende osteoartrite.

Item 51. O método do Item 43, em que a condição artrítica com- preende artrite reumatóide ou artrite reumatóide juvenil.

Claims (55)

REIVINDICAÇÕES

1. Combinação terapêutica compreendendo um primeiro agente que compreende um composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 76</formula> em que: R é hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferi- or, arila, aril alquila inferior, heterocíclico, alquil heterocíclico inferior, alquila inferior heterocíclico, cicloalquila inferior ou cicloalquila inferior alquila inferior e R é não substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons; R1 é hidrogênio ou alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior, aril alquila inferior, arila, alquil heterocíclico inferior, alquila inferior he- terocíclico, heterocíclico, cicloalquila inferior ou cicloalquila inferior alquila inferior e é não substituído ou substituído por pelo menos um grupo de ex- tração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons; R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio, alquila inferior, al- quenila inferior, alquinila inferior, aril alquila inferior, arila, halo, heterocíclico, alquil heterocíclico inferior, alquila inferior heterocíclico, cicloalquila inferior, cicloalquila inferior alquila inferior ou Z-Y, em que R2 e R3 são, cada um in- dependentemente, não substituídos ou substituídos por pelo menos um gru- po de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elé- trons; Z é O, S, S(O)a, NR4, NR16, PR4 ou uma ligação química; Y é hidrogênio, alquila inferior, arila, aril alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, halo, heterocíclico, alquil heterocíclico inferior ou alquila inferior heterocíclico e é não substituído ou substituído por pelo me- nos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons contanto que, quando Y é halo, Z é uma ligação química ou Z-Y tomados juntos é NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7l OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7, N+R5R6R7, <formula>formula see original document page 77</formula> R16 é hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior e é não substituído ou substituído por pelo menos um grupo de ex- tração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons; R4, R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, alquila inferior, arila, aril alquila inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior e são, cada um independentemente, não substituídos ou substituídos por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elé- trons; R7 é R6, COOR8 ou COR8 e é não substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons; R8 é hidrogênio, alquila inferior ou aril alquila inferior e é não substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons; n é 1 -4; e aé 1-3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um segun- do agente eficaz em combinação com o mesmo para proporcionar tratamen- to intensificado de dor associada à ou causada por uma condição médica, quando comparado com o composto de Fórmula (I) apenas; o referido se- gundo agente compreendendo um ou mais de outros fármacos que não um composto de Fórmula (I).

2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que, no composto de Fórmula (I) presente no primeiro agente, um ou ambos de R2 e R3 são heterociclos independentemente selecionados do grupo consistindo em furila, tienila, pirazolila, pirrolila, metilpirrolila, imidazolila, indolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, isoxazolila, piperidila, pirrolinila, piperazinila, quinolila, triazolila, tetrazolila, isoquinolila, benzofurila, benzotienila, morfolinila, benzo- xazolila, tetrahidrofurila, piranila, indazolila, purinila, indolinila, pirazolindinila, imidazolinila, imidazolindinila, pirrolidinila, furazanila, N-metilindolila, metilfuri- Ia1 piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piridila, epóxi, aziridino, oxetanila, aze- tidinila e, quando N está presente no heterociclo, N-óxidos do mesmo; os referidos heterociclos sendo independentemente não substituídos ou substi- tuídos por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons.

3. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o pri- meiro agente compreende um composto de Fórmula (III): <formula>formula see original document page 78</formula> em que: R4 é um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquila, alquenila, alquinila, nitro, carbóxi, formila, carboxiamido, arila, amônio quaternário, haloalquila, aril al- canoíla, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilóxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto e dissulfeto; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcóxi, alcoxialquila, arila, N-alcóxi-N-alquilamino e N-alcoxiamino; e R1 é alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Combinação de acordo com a reivindicação 3, em que, no composto de Fórmula (III) ou sal do mesmo: R4 é um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halo; R3 é selecionado do grupo consistindo em alcóxi inferior-alquila inferior, arila, N-alcóxi inferior-N-alquilamino inferior e N-alcoxiamino inferior; e R1 é alquila inferior.

5. Combinação de acordo com a reivindicação 4, em que, no composto de Fórmula (III) ou sal do mesmo, R3 é alcóxi inferior-alquila inferior.

6. Combinação de acordo com a reivindicação 3, em que, no composto de Fórmula (III) ou sal do mesmo: R4 é hidrogênio ; R3 é metoximetila; e Ri é metila.

7. Combinação de acordo com a reivindicação 3, em que o pri- meiro agente compreende um composto selecionado do grupo consistindo em: (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida; (R)-2-acetamido-N-benzil-3-etoxipropionamida; O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobenzilamida; O-metil-N-acetil-D-serina-p-fluorobenzilamida; N-acetil-D-fenilglicinabenzilamida; Benzilamida de ácido ácetico de D-1,2-(N,0-dimetilhidroxil- amino)-2-acetamida; e Benzilamida de ácido ácetico de D-1,2-(N,0-metilhidroxilamino)- .2-acetamida.

8. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações .3 a 7, em que o composto de Fórmula (III) é substancialmente enantiopuro.

9. Combinação de acordo com a reivindicação 3, em que o pri- meiro agente compreende lacosamida.

10. Combinação de acordo com a reivindicação 9, compreen- dendo lacosamida em uma quantidade que proporciona uma dose de cerca de 100 a cerca de 6000 mg/dia.

11. Combinação de acordo com a reivindicação 9, compreen- dendo lacosamida em uma quantidade que proporciona uma dose de cerca de 200 a cerca de 1000 mg/dia.

12. Combinação de acordo com a reivindicação 9, compreen- dendo lacosamida em uma quantidade que proporciona uma dose de cerca de 300 a cerca de 600 mg/dia.

13. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, em que o segundo agente compreende um ou mais fár- macos independentemente selecionados do grupo consistindo em analgési- cos, anticonvulsivos, anti-depressivos e antagonistas do receptor de NMDA.

14. Combinação de acordo com a reivindicação 13, em que o segundo agente compreende um ou mais analgésicos selecionados do gru- po consistindo em acetaminofen, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridi- na, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeí- na, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, di- mepheptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, eptazo- cina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanila, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidróxipetidina, isometadona, cetobe- midona, levallorphan, levorfanol, levofenacil-morphan, lofentanila, meperidi- na, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufi- na, nalorfina, nárceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fena- doxona, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, piminodina, piritramida, pro- heptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanila, tilidina, tramadol, naproxeno, NO-naproxeno, NCX-701, ALGRX-4975 e sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos.

15. Combinação de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que o segundo agente compreende um ou mais anti-convulsivos seleciona- dos do grupo consistindo em acetilfeneturida, albutoína, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, carba- mazepina, cinromida, clometiazola, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitoína, eterobarb, etadiona, etosuximida, ethotoína, fel- bamato, fluoresona, fosfenitoína, gabapentina, ganaxolona, lamotrigina, Ieve- tiracetam, lorazepam, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, me- thsuximide, midazolam, narcobarbital, nitrazepam, oxcarbazepina, parame- tadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fenetilato, pregabalina, primidona, progabida, remacemida, rufinamida, suclofenida, sultiame, talampanel, tetrantoína, tia- gabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina, zonisamida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

16. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 15, em que o segundo agente compreende um ou mais anti- depressivos selecionados do grupo consistindo em adinazolam, adrafinil, amineptina, amitriptilina, amitriptilinóxido, amoxapina, befloxatona, bupropi- on, butacetina, butriptilina, caroxazona, citalopram, clomipramina, cotinina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dimetazan, dioxadrol, dotiepina, doxepina, duloxetina, etoperidona, femoxetina, fencamina, fenpen- tadiol, fluacizina, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, imi- pramina, N-óxido de imipramina, indalpina, indeloxazina, iprindola, iproclozi- da, iproniazid, isocarboxazid, levofacetoperano, lofepramina, maprotilina, medifoxamina, melitracen, metapramina, metralindola, mianserina, milnaci- pran, minaprina, mirtazapina, moclobemida, nefazodona, nefopam, nialami- da, nomifensina, nortriptilina, noxiptilina, octamoxina, opipramol, oxaflozana, oxitriptan, oxipertina, paroxetina, fenelzina, piberalina, pizotilina, prolintano, propizepina, protriptilina, pirisuccideanol, quinupramina, reboxetina, ritanse- rina, roxindola, cloreto de rubídio, sertralina, sulpirida, tandospirona, tiaze- sim, tozalinona, tianeptina, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, triptofano, venlafaxina, viloxazina, zimeldina e sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos.

17. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 16, em que o segundo agente compreende um ou mais antagonis- tas do receptor de NMDA selecionados do grupo consistindo em amantadi- na, D-AP5, aptiganel, CPP, dexanabinol, dextrometorfan, dextropropoxifeno, ácido 5,7-dicloroquinurênico, gavestinel, ifendopril, cetamina, cetobemidona, licostinel, LY-235959, memantina, metadona, MK-801, fenciclidina, remace- mida, selfotel, tiletamina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

18. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, em que o segundo agente compreende um ou mais fár- maços independentemente selecionados do grupo consistindo em gabapen- tina, duloxetina, morfina, naxproxeno e memantina.

19. Combinação de acordo com a reivindicação 18, em que o segundo agente compreende um ou mais fármacos independentemente se- lecionados do grupo consistindo em duloxetina, morfina, naxproxeno e me- mantina.

20. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, em que a condição médica é acompanhada de ou tem, como um sintoma da mesma, dor não inflamatória.

21. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, em que a dor relacionada à condição médica compreende não inflamatória.

22. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, em que a condição médica é uma condição artrítica e/ou dor relacionada.

23. Combinação de acordo com a reivindicações 22, em que a condição artrítica compreende osteoartrite.

24. Combinação de acordo com a reivindicação 22 ou 23, em que o primeiro agente e o segundo agente estão presentes em quantidades absolutas e relativas eficazes para tratar uma condição artrítica e/ou dor re- lacionada à mesma.

25. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 22 a 24, em que o primeiro agente e o segundo agente estão presentes em quantidades absolutas e relativas eficazes para tratar componentes de dor não inflamatória e inflamatória associada à ou causada por uma condi- ção artrítica .

26. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 22 a 25, em que os primeiro e segundo agentes estão presentes em quantidades absolutas e relativas eficazes para tratar dor não inflamatória relacionada a uma condição artrítica.

27. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 22 a 26, em que o primeiro agente e o segundo agente estão presentes em quantidades absolutas e relativas eficazes para tratar dor osteoartrítica não inflamatória.

28. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 22 a 25, em que os primeiro e segundo agentes estão presentes em quantidades absolutas e relativas eficazes para tratar dor inflamatória rela- cionada a uma condição artrítica.

29. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 22 a 25 e 28, em que o primeiro agente e o segundo agente estão pre- sentes em quantidades absolutas e relativas eficazes para tratar dor inflama- tória osteoartrítica.

30. Combinação de acordo com a reivindicações 27 ou 29, em que a dor osteoartrítica está associada à degradação de cartilagem, altera- ções ósseas estruturais e/ou vascularização de áreas de remodelamento osteoartrítico.

31. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 22 a 30, em que a condição artrítica compreende um ou mais distúrbios selecionados do grupo consistindo em osteoartrite idiopática, osteoartrite secundária, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, artrite psoriática, artrite infecciosa, espondilite anquilosante, artropatia neurogênica, poliartral- gia e artrite associada à síndrome de Sjõgren, síndrome de Behçet, Síndro- me de Reiter, lúpus eritematoso sistêmico, febre reumática, gota, pseudogo- ta, doença de Lyme, sarcoidose e colite ulcerativa.

32. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 22 a 31, em que a condição artrítica compreende artrite reumatóide ou artrite reumatóide juvenil.

33. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, em que a condição médica é dor em neuropatia diabética dolo- rosa.

34. Combinação de acordo com a reivindicação 33, em que a neuropatia diabética dolorosa é polineuropatia sensória distai diabética.

35. Combinação de acordo com a reivindicação 33 ou 34, em que os primeiro e segundo agentes são, em combinação, eficazes para o tratamento de um aspecto da dor selecionado do grupo consistindo em dor diária média, dor global, intensidade da dor presente, interferência da dor com o sono, a perceptação do indivíduo da interferência da dor com a ativi- dade geral, a impressão global do paciente de alteração na dor, impressão clínica global de alteração na dor, a percepção do indivíduo de diferentes qualidades de dor neuropática, qualidade de vida e proporção de dias sem dor.

36. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 33 a 35, em que a neuropatia diabética dolorosa está associada ao Di- abetes mellitus do Tipo I ou Tipo II.

37. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, em que o segundo agente está presente em uma quanti- dade eficaz, em combinação com o primeiro agente, para proporcionar tra- tamento intensificado de dor em comparação com o primeiro agente apenas.

38. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, em que a condição médica ou dor relacionada à mesma é sele- cionada do grupo consistindo em dor inflamatória aguda; dor aguda; dor neu- ropática associada ao alcoolismo ou induzida pelo alcoolismo; alodinia; con- dições artríticas; dor nas costas;; dor neuropática relacionada ao câncer; dor neuropática central; dor de cabeça crônica; dor inflamatória crônica; dor crô- nica; dor crônica em virtude de lesão em nervo periférico; dor neuropática associada ao diabetes ou induzida por diabetes; neuropatia sensória distai diabética; polineuropatia sensória distai diabética; dor diabética; fibromialgia; dor de cabeça; hiperalgesia; hiperestesia; hiperpatia; enxaqueca; mialgia; síndrome de dor miofascial; neuralgia; neuroma; dor osteoartrítica não infla- matória; dor inflamatória não neuropática; dor neuropática; dor associada à ou induzida por quimioterapia ou terapia de radiação; dor associada à ou induzida por lesão traumática de nervo ou compressão ou por lesão traumá- tica no cérebro ou coluna espinhal; neuropatia diabética dolorosa; dor neu- ropática periférica; dor clínica persistente; dor fantasma; dor por artrite reu- matóide; dor inflamatória osteoartrítica secundária; neuralgia trigeminal; dor de cabeça vascular; e combinações dos mesmos.

39. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, em que o primeiro agente e o segundo agente são forne- cidos em formas de dosagem distintas para administração através da mes- ma ou de diferentes vias ao mesmo tempo ou em momentos diferentes.

40. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, em que pelo menos o primeiro agente é fornecido em uma forma de dosagem adaptada para administração oral ou parenteral.

41. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, em que o primeiro agente é fornecido em uma forma de dosagem adaptada para administração oral de uma a três doses por dia.

42. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, em que o segundo agente está oralmente biodisponível e é fornecido em uma forma de dosagem adaptada para administração oral.

43. Forma de dosagem farmacêutica compreendendo a combi- nação como definida nas reivindicações 1 a 19, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

44. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 43, em que o primeiro agente compreende lacosamida.

45. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 43 ou 44, que é adaptada para administração oral ou parenteral.

46. Método para o tratamento de uma condição médica dolorosa e/ou dor relacionada à mesma em um indivíduo, o método compreendendo administração, ao indivíduo, de uma combinação terapêutica como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.

47. Método de acordo com a reivindicação 46, em que a condi- ção médica dolorosa e/ou dor relacionada à mesma é selecionada das con- dições como definido em qualquer uma das reivindicações 20 a 38.

48. Método de acordo com a reivindicação 46, em que a condi- ção médica ou dor relacionada à mesma é selecionada do grupo consistindo em dor inflamatória aguda; dor aguda; dor neuropática associada ao alcoo- lismo ou induzida pelo alcoolismo; alodinia; condições artríticas; dor nas cos- tas;; dor neuropática relacionada ao câncer; dor neuropática central; dor de cabeça crônica; dor inflamatória crônica; dor crônica; dor crônica em virtude de lesão em nervo periférico; dor neuropática associada ao diabetes ou in- duzida por diabetes; neuropatia sensória distai diabética; polineuropatia sen- sória distai diabética; dor diabética; fibromialgia; dor de cabeça; hiperalgesia; hiperestesia; hiperpatia; enxaqueca; mialgia; síndrome de dor miofascial; neuralgia; neuroma; dor osteoartrítica não inflamatória; dor inflamatória não neuropática; dor neuropática; dor associada à ou induzida por quimioterapia ou terapia de radiação; dor associada à ou induzida por lesão traumática de nervo ou compressão ou por lesão traumática no cérebro ou coluna espi- nhal; neuropatia diabética dolorosa; dor neuropática periférica; dor clínica persistente; dor fantasma; dor por artrite reumatóide; dor inflamatória osteo- artrítica secundária; neuralgia trigeminal; dor de cabeça vascular; e combi- nações dos mesmos.

49. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 48, em que, na referida combinação, o primeiro agente compreende Iaco- samida.

50. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 49, em que a Iacosamida é administrada de acordo com um regime em que doses diárias são aumentadas até que uma dose diária predeterminada seja atingida, a qual é mantida durante tratamento adicional.

51. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 50, em que a Iacosamida é administrada oralmente.

52. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 51, em que a Iacosamida é administrada em uma quantidade que propor- ciona uma dose diária eficaz para proporcionar uma concentração no plasma de Iacosamida de cerca de 0,1 a cerca de 15 pg/ml (sérica) e cerca de 5 a cerca de 18,5 pg/ml (pico), calculada como uma média sobre uma pluralida- de de indivíduos tratados.

53. Uso de uma combinação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, para o preparo de um medicamento para a pre- venção intensificada, alívio e/ou tratamento de dor associada à ou causada por uma condição médica, quando comparado com o composto de Fórmula (I) apenas; o referido segundo agente compreendendo um ou mais de outros fármacos que não um composto de Fórmula (I).

54. Uso de acordo com a reivindicação 53, em que a condição médica é selecionada de uma condição como definida em qualquer uma das reivindicações 20 a 38.

55. Uso de acordo com as reivindicações 53 e 54, em que, na referida combinação, o primeiro agente compreende lacosamida.