BRPI0712720A2 - compostos tiazàis como ligantes do receptor canabinàide e usos dos mesmos - Google Patents

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William A Carroll
Alan S Florjancic
Jennifer M Frost
Megan E Gallagher
Tongmei Li
Derek W Nelson
Meena V Patel
Sridhar Peddi
Arturo Perez-Medrano
Keith B Ryther
Karin Rosemaire Tietje
Teodozyj Kolasa
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Abbott Lab
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Abstract

COMPOSTOS TIAZàIS COMO LIGANTES DO RECEPTOR CANABINàIDE E USOS DOS MESMOS. A presente invenção relaciona-se a compostos de fórmula (I), ou sais farmacêuticos, pró-fármacos, sais ou pró-fármacos, ou combinações dos mesmos, em que R1,R2,R3,R4 e L1, são definidos na especificação, composições compreendendo tais compostos, e métodos de tratar condições e distúrbios utilizando tais compostos e composições. A presente invenção também se relaciona a compostos de fórmula (II), ou sais farmacêuticos, pró-fármacos, sais ou pró-fármacos, ou combinações dos mesmos, em que R1a R2a e (Rx)n são como definido na especificação, composições compreendendo tais compostos, e métodos de tratar condições e distúrbios utilizando tais compostos e composições.

Description

"COMPOSTOS TIAZÓIS COMO LIGANTES DO RECEPTOR CANABINÓIDE E USOS DOS MESMOS"
Este pedido reivindica prioridade para o pedido provisório serial No. 60.809.712 depositado em 31 de Maio de 2006.
Campo Técnico
A presente invenção relaciona-se a compostos que são Iigantes do receptor canabinóide, composições compreendendo tais compostos, e métodos de tratar condições e distúrbios utilizando tais compostos e composições.
Antecedente
(-)-A9-tetraidrocanabinol (A9-THC), o principal constituinte psicoativo da maconha, exerce uma ampla variedade de efeitos terapêuticos através de suas interações com dois subtipos de receptor canabinóide (CB)1 CB1 e CB2. Receptores CB1 são altamente expressos no sistema nervoso central e em um menor grau na periferia em uma variedade de tecidos dos sistemas cardiovascular e gastrointestinal. Por contraste, receptores CB2 são mais abundantemente expressos em múltiplos órgãos linfóides e células do sistema imune, incluindo baço, timo, tonsilas, medula óssea, pâncreas e células mastócitos.
Os efeitos colaterais psicotrópicos causados por A9-THC e outros agonistas CB não seletivos são mediados por receptores CB1. Esses efeitos mediados pelo receptor CB1, tais como euforia, sedação, hipotermina, catalepsia, e ansiedade, têm limitado o desenvolvimento e utilidade clínica de agonistas CB não seletivas. Estudos recentes têm demonstrado que moduladores CB2 são analgésicos em modelos pré-clínicos de dor nociceptiva e neuropática sem causar os efeitos adversos colaterais associados com ativação do receptor B1. Dessa forma, compostos que seletivamente têm como alvo receptores CB2 são uma abordagem atrativa para o desenvolvimento de novos analgésicos.
Dor é o sintoma mais comum de doença e a mais freqüente queixa que os pacientes apresentam aos médicos. Dor é comumente segmentada pela duração (aguda vs crônica), intensidade (leve, moderada e severa), e tipo (nociceptiva vs neuropática).
Dor nociceptiva é o mais bem conhecido tipo de dor, e é causada pelo tecido de injuriado detectado pelos nociceptores no sítio de injúria. Após a injúria, os sítios se tornam uma fonte de dor progressiva e sensibilidade. Esta dor e sensibilidade são consideradas dores nociceptivas "agudas". Esta dor e sensibilidade gradualmente diminui com o progresso de cura e desaparece quando a cura é completa. Exemplos de dor nociceptiva aguda inclui procedimentos cirúrgicos (dor pós operatória) e fraturas ósseas. Mesmo que não tenha dano nervoso permanente,dor nociceptiva "crônica" resulta de algumas condições quando a dor estende além de seis meses. Exemplos de dor nociceptiva crônica incluem osteoartrite, artrite reumatóride, e condições musculoesqueléticas (por exemplo, dor nas costas), dor de câncer etc. Dor neuropática é definida como "dor iniciada ou causada por uma lesão primária ou disfunção no sistema nervoso" pela Associada Internacional para o Estudo da Dor. Dor neuropática não é associada com estimulação nociceptiva, embora a passagem de impulsos nervosos seja essencialmente percebida como dor pelo cérebro seja a mesma em ambas as dores, nociceptiva e neuropática. O termo dor neuropática compreende uma ampla variedade de síndromes de dor de diversas etiologias. Os três tipos de dores mais comumente diagnosticados de natureza neuropática são neuropatia diabética, neuropatia de câncer e dor por HIV. Em adição, dor neuropática e diagnosticada em pacientes com uma ampla variedade de outros distúrbios, incluindo neuralgia trigemial, neuralgia pós-herpética, neuralgia traumática, sensação fantasma, bem como um número de outros distúrbios de origem de doença definida ou desconhecida.
O controle do espectro de etiologias de dores permanece um problema público de saúde principal e ambos, pacientes e médicos estão procurando melhorar as estratégias de efetivamente controlar a dor. Nenhuma terapia ou fármaco correntemente disponível efetivamente tratam todos os tipos de estados de dores nociceptivas e neuropáticas. Os compostos da presente invenção são novos moduladores do receptor CB2 que têm utilidade no tratamento da dor, incluindo dor nociceptiva e neuropática.
A localização dos receptores CB2 na superfície de células imunes sugere um papel para esses receptores na imunomodulação e inflamação. Estudos recentes têm demonstrados que Iigantes do receptor CB2 têm propriedades imunomodulatórias e antiinflamatórias. Além disso, compostos que interagem com receptores CB2 oferecem uma farmacoterapia única para o tratamento de distúrbios imunes e inflamatórios.
Resumo
Um aspecto da invenção é direcionada para compostos de fórmula (I), ou sais farmacêuticos, pró-fármacos, ou combinações dos mesmos,
<formula>formula see original document page 3</formula>
R1 é alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, hidroxialquila, A, ou A-alquileno-; R2 é hidrogênio, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquil-S(0)2-, arila, arilalquila, arilaquenila, azidoalquila, ciano, cicloalquila, halo, haloalquila, heteroarila, heterociclo, -(CR21R22)m-OH, RaRbN-, RaRbN-alkyl-, RcRdNC(O)-, OrR8-R7-; R3 é hidrogênio, alcóxi, alcoxialquila, alquila, alquilcarbonila, alquil-S(0)2-, arila, arilalquila, arilalquenila, ciano, cicloalquila, halo, haloalquila, heteroarila, heterociclo, -(CR31R32)m-OH1 RaRbN-, RaRbN-alquil-, ou R8-R7-; ou
R2 e R3, juntos com os átomos de carbono aos quais são ligados, formam um anel monocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7 membros, opcionalmente fusionados a um benzo ou um heteroaril monocíclico, o referido anel monocíclico contém zero, uma ou duas duplas ligações adicionais, zero ou um átomo de oxigênio, e zero ou um átomo de nitrogênio como átomos anel; dois átomos não adjacentes do referido anel monocíclico podem ser opcionalmente ligados por uma ponte alquenileno de 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou opcionalmente ligado por uma ponte alquileno de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, o referido anel monocíclico é independentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de oxo, alquila, halo, -OH, -O(alquila), e haloalquila; dois substituintes no mesmo átomo de carbono do referido anel monocíclico, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, opcionalmente formam um anel cicloalquila monocíclico de 3- 4-, 5- ou 6-membros, em que o anel cicloalquila monocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de alquila ou haloalquila;
Com a condição que quando R2 e R3 são outros que formadores de um anel com os átomos de carbono que eles estão ligados, e R1 é A ou A-alquileno-, então R4 é alquila em que a alquila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo de alcóxi, alcoxicarbonil, carbóxi, halo, -OH, e ReRfN-, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, cicloalquilalquila, cicloalquenilalquila, arilalquila, ou R10-L2-Rg- em que R9 é arila, cicloalquila ou cicloalquenila;
R4 é alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquilalquila, cicloalquenilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, ou R10- L2-R9-; em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo de alcóxi, alcoxicarbonila, carbóxi, halo, -OH, e ReRfN-;
R7, R8, R9, e R10 são cada independentemente arila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila, ou heterociclo;
Ra e Rb, em cada ocorrência, são cada independentemente hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquil-S(0)2-, ou arilalquila;
Rc e Rd, são cada independentemente hidrogênio ou alquila;
Re e Rf são cada um independentemente hidrogênio, alquila, ou alquilcarbonila;
A é um heterociclo monocíclico de 4-,5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-membros contendo zero ou uma dupla ligação, e um ou dois oxigênios, e zero ou um nitrogênio como átomos em anéis, opcionalmente fundidos com um anel monocíclico selecionado de benzo, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo e heteroarila; em que dois átomos não adjacentes de cada A pode ser opcionalmente ligado por uma ponte alquileno de 2, 3, ou 4 átomos de carbono, ou opcionalmente ligados por uma ponte alquileno de 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono; cada A é independentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de oxo, alquila, halo, -OH, -O(alquil), e haloalquila;
L1 é uma ligação simples ou -NR9-;
L2 é uma ligação simples, alquileno, ou -O-;
Rg é hidrogênio ou alquila;
R21, R22, R31, e R32 em cada ocorrência são cada um independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, ou halo; e
m, em cada ocorrência, é independentemente 1, 2, 3 ou 4.
Outro aspecto da invenção relaciona-se a compostos de fórmula (II), ou sais farmacêuticos, pró-fármacos, sais de pró-fármacos, ou combinações dos mesmos,
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
Ria é alquila, haloalquila, ou cicloalquilalquila;
R2a é hidrogênio ou alquila;
Rx representa substituinte opcional de fenil, selecionado do grupo consistindo de alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalcóxi, hidroxila, e haloalquila; e η é 1, 2, 3, 4 ou 5.
Também compreendido no presente pedido são composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
O presente pedido também se relaciona a um método de tratar a dor, dor nociceptiva, e dor neuropática em um mamífero em necessidade de tal tratament compreendendo administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Incluído no presente pedido está um método de tratar um distúrbio selecionado a partir do grupo consistindo de distúrbios inflamatórios, distúrbios imunes, distúrbios neurológicos, cânceres do sistema imune, distúrbios respiratórios, e distúrbios cardiovasculares em um mamífero em necessidade de tal tratamento compreendendendo administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Incluído no presente pedido está um método de prover neuroproteção em um mamífero em necessidade compreendendo administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Definição dos Termos
Para uma variável que ocorre mais de uma vez em qualquer substituinte ou no composto da invenção ou qualquer outra fórmula qui, esta definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência. Combinações de substituintes são permissíveis somente em tais combinações resultam em compostos estáveis. Compostos estáveis são compostos que podem ser isolados a partir de uma mistura de reação.
Todas as patentes, pedidos de patentes, e referências de literatura citadas na especificação são aqui incorporadas por referência em sua totalidade. No caso de inconsistências, a presente revelação, incluindo definições, prevalecerão.
Como utilizado na especificação e reivindicações em apêndice, a menos que especificado em contrário, seguem os termos tendo o significado indicado:
O termo "alquenila" como aqui utilizado, significa um hidrocarboneto de cadeia ramificada ou simples contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelomenos uma dupla ligação carbono-carbono formada pela remoção de dois hidrogênio. Exemplos representativos de alquenila incluem, mas não são limitados a etinila, 2-propenila, 2-metil-2- propenila, 3-butenila, 4-pentenila, 5-hexenila, 2-heptenila, 2-metil-1-heptenila, e 3-decenila.
O termo álquenileno"denota um grupo divalente derivado a partir de hidrocarboneto de cadeia simples ou ramificada de 2, 3 ou 4 átomos de carbono e contém pelo menos um duplo carbono-carbono. Exemplos representativos de alquileno incluem, mas não são limitados a, -CH=CH- e -CH2CH=CH-.
O termo "alcóxi" com oaqui utilizado, significa um grupo alquila, como aqui definido, em apêndice à fração molecular parental como átomo de oxigênio. Exempos representativs de alcóxi incluem, mas não são limitados por metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, tert- butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
O termo "alcoxialcóxi" como aqui utilizado, significa um grupo alcóxi, como aqui definido, em apêndice a fração molecular parental através de outro grupo alcóxi, como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxialcóxi incluem, mas não são limitados a tert- butoximetóxi, 2-etoxietóxi, 2-metoxietóxi- e metoximetóxi.
O termo "alcoxialcoxialquila" como aqui utilizado, significa um grupo alcoxialcóxi, com oaqui definido, em apêndice a fração molecular parental através de um grupo alquileno, como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxialcoxialquila incluem, mas não são limitados e tert-butoximetóximetila, etoximetoximetila, (2-metoxietóxi)metila, e 2-(2- metoximetóxi)etila.
O termo "alcoxialquila" como aqui utilizado, significa um grupo alcóxi, como aqui definido, em apêndice a fração molecular parental através de um grupo alquileno, como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxialquila incluem, mas não são limitados a tert- butoximetila, 2-etoxietila, 2-metoxietila, metoximetila, 2-metóxi-2-metilpropila, e 3- metoxipropila.
O termo "alcoxicarbonila" como aqui utilizado, significa um grupo alcóxi, como aqui definido, em apêndice a fração molecular parental através de um grupo carbonila, como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxicarbonila incluem, mas não são limitados a, metoxicarbonila, etoxicarbonila, e tert-butoxicarbonila.
O termo "alcoxicarbonilalquila"com oaqui utilizado, significa um grupo alcoxicarbonil, como aqui definido, apêndice a fração molecular parental através de um grupo alquileno, como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxicarbonilalquila incluem, mas não são limitados e 3-metoxicarbonilpropila, 4-etoxicarbonilbutila, e 2-tert-butoxicarboniletila.
O termo "alquila"como aqui utilizado, significa um hidrocarboneto de cadeia simples ou ramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não são limitados e metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, tert-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-metilpropila, 1- etilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 3-metilexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n- octil, n-nonil, e n-decil.
O termo "alquilcarbonila" como aqui utilizado, significa um grupo alquila, como aqui definido, em apêndice a fração molecular parental através de um grupo carbonila, como aqui definido. Exemplos representativos de alquilcarbonil incluem, mas não são limitados e, acetila, 1-oxopropila, 2,2-dimetil-1-oxopropila, 1-oxobutila, e 1-oxopentila.
O termo "alquilacarbonilalquila" como aqui utilizado, significa um grupo alquilcarbonila, com oaqui descrito, em apêndice a fraçã molecular parental através de um grupo alquileno, como aqui definido. Exemplos representativos de alquilcarbonilaquila incluem, mas não são limitados a 2-oxopropila, 3,3-dimetil-2-oxopropila, 3-oxobutila, e 3- oxopentila.
O termo "alquilcarbonilóxi"como aqui utilizado, significa um grupo alquilcarbonil, como aqui definido, em apêndice a fração molecular parental através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de alquilcarbonilóxi incluem, mas não são limitados a acetilóxi, etilcarbonilóxi, e tert-butilcarbonilóxi. O termo "alquileno"significa um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto de cadeia simples ou remificada de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquileno incluem, nas não são limitados a -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(C2H5)1 - CH(CH(CH3)(C2H5))-, -C(HXCH3)CH2CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, - CH2CH2CH2CH2-, e-CH2CH(CH3)CH2-.
O termo "alquilsulfinila" como aqui utilizado, significa um grupo alquila, como definido aqui, em apêndice a fração molecular parental através de um grupo sulfinila, como aqui definido. Exemplos representativos de alquilsulfinila incluem, mas não são limitados a, metilsulfinila e etilsulfinila.
O termo "alquilsulfinilalquila" como aqui utilizado, significa um grupo alquilsulfinila, como aqui definido, em apêndice a fração molecular parental através de um grupo alquileno, como aqui definido. Exemplos representativos de alquilsulfinilalquila incluem, mas não são limitados a metilsulfinilmetila e etilsulfinilmetila.
O termo "alquinila" como aqui utilizado, significa um grupo hidrocarboneto de cadeia simples ou ramidficada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono. Exemplos representativos de alquinila incluem, mas não são limitados a acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 1-propil-pent-3-inila, 3-butinila, 2-pentinila, e 1- butinila.
O termo "arila", como aqui utilizado, significa fenila, uma arila bicíclica ou uma arila tricíclica. A arila bicíclica é naftila, ou uma fenila fundida a uma cicloalquila, ou uma fenila fusionada a uma cicloalquenila. Exemplos representativos da arila bicíclica incluem, mas não são limitados a, diidroindenila, indenila, naftila, diidronaftalenila, e tetraidronaftalenila. A arila tricíclica é exemplicada por uma arila bicíclica fusionada a uma cicloalquila monocíclica, ou uma arila bicíclica fusionada a uma cicloalquenila monocíclica, ou uma arila bicíclica fusionada a uma fenila. Exemplos representativos de arila tricíclica incluem, mas não são limitados a antraceno, fenantreno, diidroantracenila, fluorenila, 1,2-diidroacenaftilenila, e tetraidrofenantrenila. A fenila, arilas bicíclicas e tricíclicas são ligadas a fração molecular parental através de um átomo de carbono contido dentro de fenila, arilas bicíclicas e tricíclicas respectivamente.
O termo "arilalquila" como aqui utilizado, significa um grupo arila, como aqui definido, em apêndice a fração molecular parental através de um grupo alquileno, como aqui definido. Exemplos representativos de arilaquila incluem, mas não são limitados a benzila, 2- feniletila, 1 -metil-3-fenilpropila, 2-metil-1 -fenilbutila, 1-fenilpropila, 3-fenilpropila, e 2-naft-2- iletila.
O termo "azida"como aqui utilizado, significa um grupo -N3.
O termo "azidoalquila" como aqui utilizado, significa um grupo azida, como aqui definido, em apêndice a fração molecular parental através de um grupo alquileno, como aqui definido.
O termo "carbonila" como aqui utilizado, significa um grupo -C(O)-.
O termo "carbóxi" como aqui utilizado, significa um grupo -CO2H.
O termo "carboxialquila" como aqui utilizado, significa um grupo carbóxi, como definido aqui, em apêndice a fração molecular parental através de um grupo alquileno, como aqui definido. Exemplos representativos de carboxilaquila incluem, mas não são limitados a carboximetila, 2-carboxietila, e 3-carboxipropila.
O termo "ciano" como aqui utilizado, significa um grupo -CN.
O termo "cicanoalquila" como aqui utilizado, significa um grupo ciano, como aqui definido, em apêndice a fração molecular parental através de um grupo alquileno, como definido aqui. Exemplos representativos de cianoalquila incluem, mas não são limitados a, cianometila, 2-cianoetila, e 3-cianopropila.
O termo "cicloalquenila" como aqui utilizado, significa um sistema de anel monocíclico ou bicíclico contendo zero heteroátomos no anel. A cicloalquenila monocíclica tem três-, quatro-, cinco- seis- ou oito átomos de carbono e zero heteroátomos. O sistemas de anéis de três a quatro membros têm uma ligação dupla, e os sistemas de anéis cinco ou seis membros têm uma ou duas ligações duplass, e os sistemas de anel de sete ou oito membros têm uma, duas ou três ligações duplas. Exemplos representativos de sistemas de anéis monocíclicos incluem, mas não são limitados a , 2-cicloexen-1-il, 3-cicloexane-1-il, 2,4- cicloexadieno-1-il e 3-ciclopenten-1-il. Sistemas de anel bicíclico são exemplificados por um anel cicloalquenila monocíclico fusionado a um anel cicloalquila, ou um anel cicloalquenil monocíclico fusion ado a um anel cicloalquenila monocíclico. Exemplos representativos de sistemas de anéis bicíclicos incluem, mas não são limitados a 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexaidro-1H- indenil, 4,5,6,7-tetradiro-3aH-indeno, e ocataidronaftalenil. O anel cicloalquenila monocíclico ou o bicíclico pode ter o apêndice de uma fração molecular parental através de qualquer átomos de carbono substituível dentro da cicloalquenila monocíclica ou a bicíclica.
O termo "cicloalquenilalquila"como aqui utilizado, significa um grupo cicloalquenila com oaqui definido, em apêndice a fração molecular parental através de um grupo alquileno, como aqui definido.
O termo "cicloalquila" como aqui utilizado, significa um sistema de anel monocíclico ou um bicíclico, ou uma cicloalquila espirocíclica. A cicloalquila monocíclica é um sistema de anel carbocíclico contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, zero heteroátomos e zero duplas ligações. Exemplos de sistemas de anéis monocíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e ciclooctila. Sistemas de anéis bicíclicos são 35 exemplificados por um anel cicloalquila monocíclico fusionado a um anel cicloalquila monocíclico. Exemplos representativos de sistemas de anéis bicíclicos incluem, mas não são limitados a, biciclo[4.1.0]heptano, biciclo[6.1.0]nonano, octaidroindeno, e decaidronaftaleno. Cicloalquila espirocíclica é exemplificada por um anel cicloalquila monocíclico em que dois dos substituintes no mesmo átomo de carbono do anel, formam uma cicloalquila monocíclica de 4-, 5- ou 6-membros. Um exemplo de cicloalquila espirocíclica é espiro[2.5]octano. Os grupos monocíclico, bicíclico e espirocíclico da presente invenção podem ser em apêndice a fração molecular parental através de qualquer átomo de carbono dos grupos.
O termo "cicloalquilalquila" como aqui utilizado, significa um grupo cicloalquila, como aqui definido, em apêndice a fração molecular parental através de um grupo alquileno, como aqui definido. Exemplos representativos de cicloalquilalquila incluem, mas não são limitados a ciclopentilmetila, cicloexilmetila, ciclopropilmetila, e 1-ciclopropriletila.
O termo "formila" como aqui utilizado, significa um grupo -C(O)H.
O termo "formilalquila" como aqui utilizado, singifica um grupo formila, como aqui definido, em apêndice a fração molecular parental através de um grupo alquileno, como aqui definido. Exemplos representativos de formilalquila incluem, mas não são limitados a formilmetila e 2-formiletila.
O termo "halo" ou "halogênio" como aqui utilizado, significa -Cl, -Br, -I ou -F.
O termo "haloalcóxi" como aqui utilizado, significa um grupo alcóxi, como aqui definido, em que um, dois , três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Exemplos representativos de haloalcóxi incluem, mas não são limitados a, trifluormetóxi, difluormetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, e 2,2-difluormetóxi.
O termo "haloalquila" como aqui utilizado, significa um grupo alquil, como aqui definido, em que um, dois, três, quatro, cinco, seis, ou sete átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Exemplos representativos de haloalquila incluem, mas não são limitados a clorometila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila, difluormetila, pentafluoretila, 2-cloro-3-fluorpentila, e 2-iodoetila.
O termo "heteroarila", como aqui utilizado, significa uma heteroarila monocíclica ou uma heteroarila bicíclica. A heteroarila monocíclica é um anel de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroatómo independentemente selecionado do grupo consistindo de O, N, e S. O anel de 5 membros contém dois ligações duplas e um, dois, três ou quatro heteroátomos. O anel de 6 membros contém três ligações duplas e um, dois, três ou quatro heteroátomos. Exemplos representativos de heteroarila monocíclica incluem, mas não são limitados a furanil, imidazolil, isoxazolil, ísotiazolil, oxadiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, pirrolil, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, triazolil, e triazinil. A heteroarila bicíclica é exemplificada por uma heteroarila monocíclica fusionada a fenila, ou uma heteroarila monocíclica fusionada a uma cicloalquila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fusionada a uma cicloalquenila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fusionada a uma heteroarila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fusionada a um heterociclo monocíclico. Exemplos representativos de heteroarila bicíclica incluem, mas não são limitados aa, benzofuranil, benzoxadiazolil, 1,3-benzotiazolil, benzimidazolil, benzodioxolil, benzotienil, cromenil, cinolinil, furopiridina, indolil, indazolil, isoindolil, isoquinolinil, naftiridinil, oxazolopiridina, quinolinil, tienopiridina e tienopiridinil. Os grupos heteroarila monocíclica e bicíclica são conectados a gração molecular parenteral através de qualquer átomos de carbono substituível ou qualquer átomos de nitrogênio substituível contido dentro dos grupos.
O termo "heteroarilalquila" como aqui utilizado, significa um grupo heteroarila como aqui definido, em apêndice a fração molecular parenteral através de um grupo alquileno, como aqi definido. Um exemplo de heteroarilalquila é 3-tienilpropila.
O termo "heterociclo" ou "heterocíclico" como aqui utilizado, refere-se a pelo menos um heteroátomo. O heterociclo monocíclico é um anel de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-membros contendo pelo menos um heteroátomos independentemente selecionado do grupo consistindo de O, N e S. O anel de 3 a 4 membros contém 1 heteroátomo selecionado do grupo consistindo de O, N, e S, e opcionalmente uma dupla ligação. O anel de 5 membros contém zero ou uma dupla ligação, e um, dois ou três heteroátomos no anel selecionado do grupo consistindo de O, N e S. O anel de 6, 7 ou 8 membros contém zero , uma, ou duas ligações duplas, e um, dois ou três heteroátomos no anel selecionado do grupo consistindo de O, N, e S. Exemplos representativos de heterociclo monocíclico incluem, mas não são limitados a azetidinil, azepanil, aziridinil, diazepanil, 1,3-dioxanil, 1,4-dioxanil, 1,3-dioxolanil, .4,5-diidroisoxazol-5-il, 3,4-diidropiran-6-il, 1,3-ditiolanil, 1,3-ditianil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolinil, isotiazolidinil, isoxazolinil, isoxazolidinil, morfolinil, oxadiazolinil, oxadiazolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, oxetanil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolinil, pirazolidinil, pirrolinil, pirrolidinil, tetraidrofuranil, tetraidropiranil, tetraidrotienil, tidiazolinil, tiadiazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, 1,1-dioxidotiomorfolinil (tiomorfolina sulfona), tiopiranil, e tritianil. O heterociclo bicíclo da presente invenção é exemplificado por um heterociclo monocíclico fusionado a um grupo fenila, ou um heterociclo monocíclico fusionado a um grupo cicloalquila monocíclico, ou um heterocíclico monocíclico fusionado a um grupo cicloalquenila monocíclico, ou um heterociclo monocíclico fusionado a um grupo heterociclo monocíclico. Exemplos representativos de heterociclo bicíciclo incluem, mas não são limitados a 1,3-benzodioxol-4-il, 1,3-benzoditiolil, 2,3-diidro-1,4-benzodioxinil, 2,3-diidro-1- benzofuranil, 2,3-diidro-1-benzotienil, 2,3-diidro-1 H-indolil, e 1,2,3,4-tetraidroquinolinil. Heterociclo espirocíclico significa um anel heterocíclico de 4,- 5-, 6-, 7- ou 8- membros em que dois dos substituintes no mesmo átomo de carbono formam um cicloalquil monocíclico de 4-, 5- ou 6-membros, em que a cicloalquila é opcionalmente susbtituída com 1, 2, 3, 4 ou .5 grupos alquila. Um exemplo de um espiroheterociclo é 5-oxaespiro[3,4]octano. O heterociclo tricíclico é um heterociclo bicíclico fusionado a um fenil, ou um heterociclo bicíclico fusionado a uma cicloalquila monocíclica, ou um heterociclo bicíclico fusionado a uma cicloalquenila monocíclica, ou um heterociclo bicíclico fusionado a um heterociclo monocíclico. Exemplos representativos de heterociclo tricíclico incluem, mas não são limitados a 2,3,4, 4a, 9, 9a-hexaidro-1 H-carbozolil, 5a, 6, 7, 8, 9, 9a- hexaidrodibenzo[b,d]furanil, e 5a, 6, 7, 8, 9, 9a-hexaidrodibenzo[b,d]tienil. Os grupos heterociclos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, e espirocíclicos conectados a uma fração molecular parenteral através de qualquer átomo de carbono substituível ou qualquer átomos de nitrogênio substituível contido dentro do grupo.
O termo "heterocicloalquila" como aqui utilizado, significa um grupo heterociclo como aqui definido, em apêndice a fração molecular parenteral através de um grupo alquileno, como aqui definido.
O termo "hidróxi" como aqui utilizado, significa um grupo -OH.
O termo "hidroxialquila" como aqui utilizado, significa pelomenos um grupo hidróxi, como aqui definido, está em apêndice à fração molecular parental através de um grupo alquileno, como aqui definido. Exemplos representativos de hidroxialquila incluem, mas não são limitados a hidroximetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 3-hidróxi-3-metilbutila, 2,3- diidroxipentila, e 2-etil-4-hidroxieptila.
As frações arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, ou heteroarila desta invençãol como um susbtituinte, ou como parte de um substituinte, é cada uma independentemente não substituída ou substituída com 1,2, 3, 4 ,5 ou 6 substituintes como descrito aqui abaixo, a menos que de outra forma notado. Os substituintes opcionais são selecionados do grupo consistindo de alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialcoxialquila, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alcoxisulfonila, alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilalquila, alquilcarbonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfinilalquila, alquil-S(0)2-, alquil- S(0)2-alquila-, alquila-S-, alquila-S-alquila-, alquinila, carbóxi, carboxialquila, ciano, cianoalquila, formila, formilalquila, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, oxo, -SH, N(O)2, NZ1Z2-BlquiIeno-O-, -NZ1N2, e (NZ3Z4)CarboniIa. As exceções são a cicloalquenila, a arila, a heteroarila, e as frações heterociclo como reprentados por R4 e R9, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir do grupo consistindo de alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialcoxialquila, alcoxialquila, alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilalquila, alquilcarbonilóxi, alquil-S-, alquil-S-alquila-, alquinila, ciano, cianoalquila, formila, formilalquila, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, oxo, -SH, N(O)2, NZ1Z^aIquiIeno-O-, C-NZ1Z2.
O termo "grupo protetor hidróxi" ou "grupo protetor O" significa um substituinte que protege grupos hidróxi contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Exemplos de grupos protetores hidróxi incluem, mas não são limitados a metil éteres substituídos, por exemplo, metoximetila, benziloximetila, 2-metoxietoximetila, 2-(trimetilsilil)- etoximetila, benzila, e trifenilmetila; éteres tetraidropiranil; etil éteres substituídos, por exemplo, 2,2,2-tricloroetila e t-butila; silil éteres, por exemplo, trimetilsilil, t-butildimetilsilil e t- butildifenilsilil; acetais cíclicos e cetais, por exemplo, metileno acetal, acetonida e benzilideno acetal; ésteres orto cíclicos, por exemplo, metoximetileno; carbonatos cíclicos; e boronatos cíclicos. Comumente grupos protetores hidróxi utilizados são revelados em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1999).
O termo "grupo nitrogênio protetor" como aqui utilizado, significa aqueles grupos tencionados proteger um grupo amino contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Grupos protetores nitrogênio preferidos são acetila, benzoila, benzila, benziloxicarbonila (Cbz), formila, fenilsulfonila, tert-butoxicarbonila (Boc), tert- butilacetila, trifluoracetila, e trifenilmetila (tritil).
O termo "NZ1Z2" como aqui utilizado, significa dois grupos, Z1 e Z2 que estão em apêndice a fração molecular parental através de um átomos de nitrogênio. Z1 e Z2 são cada um independentemente hidrogênio, alquila, alcoxialquila, alquilcarbonila, haloalquila, ou formila. Em certos exemplos, Z1 e Z2 tomados juntos com o átomos de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico, opcionalmente substituído com 1,2, 3 ou 4 substituintes selecionados de alquila, hidróxi e haloalquila. Exemplos representativos de NZ1Z2 incluem, mas não são limitados a, amino, metilamino, acetilamino, acetilmetilamino, fenilamino, benzilamino, azetidinil, pirrolidinil e piperidinil.
O termo "NZ3Z4" como aqui utilizado, significa dois grupos, Z3 e Z4, que estão em apêndice a uma fração molecular parenteral através de um átomos de nitrogênio. Z3 e Z4 cada são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, fenila, ou benzila em que a fração fenila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de alquila, hidróxi e haloalquila. Exemplos representativos de NZ3Z4 incluem, mas não são limitados a, amino, metilamino, fenilamino e benzilamino.
O termo "oxo" como aqui utilizado, significa uma fração =O.
O termo "sulfinila"como aqui utilizado, significa um grupo -S(O)-.
O termo "tautômero" como aqui utilizado significa um próton que muda de um átomo de um composto para outro átomo do mesmo composto em que dois ou mais compostos estruturalmente distintos estão em equilíbrio com cada um.
O termo "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" ou "pró-fármaco" como aqui utilizado, representa aqueles pró-fármacos dos compostos da presente invenção que estão, dentro do objetivo do julgamento médico, adequados para uso no contato com o tecidos dos humanos e animais menores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e semelhantes, comensuráveis com uma proporção benefício/risco razoável, e efetiva para seu uso tencionado. Pró-fármacos da presente invenção podem ser rapidamente transformados in vivo em compostos de fórmula (I), por exemplo, por hidrólise sangüínea.
Descrição Detalhada
Compostos da invenção têm a fórmula (I) como descrito acima.
Valores particulares de grupos variáveis em compostos de fórmula (I) são como segue. Tais valores podem ser úteis onde apropriados com qualquer outros valores, definições, reivindicações ou modalidades definidas aqui acima ou aqui abaixo.
Em compostos de fórmula (I), R1 é alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, hidroxialquila, A, ou A-alquileno- em que A é como revelado no Resumo. Modalidades da presente invenção incluem compostos em que R1 é A ou A-alquileno- em que A é como revelado no Resumo. Alguns exemplos de A são aqueles que são representados pela fórmula (i), (ii), (iii), (iv), (v) e (vi), em que cada anel é independentemente não substituído ou substituído como descrito no Resumo. Certos exemplos de substituintes opcionais de A incluem, mas não são limitados a alquila, tais como alquilaC1-6, e oxo. A fração alquileno de A-alquileno-, por exemplo, é alquileno C1-C6. Exemplo adicional da fração alquileno de A-alquileno- é BlquiIenoC1-C3.
Ainda exemplo adicional é alquileno C1-C2.
<formula>formula see original document page 14</formula>
Outros exemplos de compostos de fórmula (I) incluem aqueles em que R1 é alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, ou hidroxialquila.
R2 é hidrogênio, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquil-S(0)2-, arila, arilalquila, arilalquenila, azidoalquila, ciano, cicloalquila, halo, haloalquila, heteroarila, heterociclo, -(CR21R22)m-OH, RaRbRcRd, R7 e R8 são como descritos no Resumo, e os substituintes opcionais de frações arila, cicloalquila, heteroarila, e heterociclo são como revelados nos Termos de Definição. Certos exemplos de compostos de fórmula (I) incluem aqueles em que R2 é hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, arila, (por exemplo, fenila opcionalmente substituída), halo, haloalquila, ou -(CR21R22)1-OH; em que R21, R22, e m são como descritos no Resumo, e os substituintes opcionais da fração arila são como revelados nos Termos de Definição, por exemplo, os substituintes opcionais da fração arila são seleiconados do grupo consistindo de alquila e halo. Incluídos, mas não são limitados a, são compostos em que R2I e R22 são hidrogênio e m é 1. Modalidades da presente invenção incluem compostos em que R2 é hidrogênio ou alquila. R3 é hidrogênio, alcóxi, alcoxialquila, alquila, alquilcarbonila, alquil-S(0)2-, arila, arilalquila, arilaquenila, ciano, cicloalquila, halo, haloalquila, heteroarila, heterociclo, - (CR3IR32)m-OH, RaRbN-, RaRbN-alquila- ou R8-R7; em que R31, R32, m, Ra, e Rb, são como descritos no Resumo, e os substituintes opcionais de frações arila, cicloalquila, heteroarila e heterociclo são como reveladas nos Termos de Definição. Exemplos de compostos de fórmula (I) incluem, mas não são limitados àqueles em que R3 é hidrogênio, alquila (por exemplo, metila, tert-butila), alquilcarbonila, arila (por exemplo, fenila), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila), halo, haloalquila, heterociclo, ou -(CR3iR32)m-OH, em que R2I e R32, e m são como revelados no Resumo. Os substituintes opcionais de frações arila, cicloalquila, e heterociclo são como revelados nos Termos de Definição, por exemplo, os substituintes opcionais são selecionados a partir do grupo consistindo de alquila e halo. Exemplos não Iimitantes de R31 e R32 (R21 e R32 podem ser os mesmos ou diferentes) são alquila (por exemplo, metila) ou haloalquila (por exemplo, 2-iodoetila ou trifluometila), m, por exemplo, é .1. Modalidades da presente invenção incluem compostos em que R3 é alquila (por exemplo, metila ou tert-butila) ou -(CR31R32)m-OH. Outros exemplos incluem aqueles em que R3 é - (CR31R32)m-OH, em que m é 1, e R21 e R32 são alquila (tal como, mas não limitado a metila) ou haloalquila (tal como, mas não limitado a trifluormetila).
Em outra modalidade, R2 e R3, juntos como os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel monocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7-membros como descrito no Resumo. Modalidades da presente invenção incluem compostos de fórmual (I) em que R2 e R3, juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel monocíclico como descrito no Resumo, contendo zero heteroátomos no anel. Fórmulas (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xiii), e (xiv) representam alguns desses anéis que podem ser formados por R2, R3, junto com átomos de carbono aos quais eles estão ligados.
<formula>formula see original document page 15</formula>
Ainda outros compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 e R3, junto com os átomos de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel monocíclico como descrito no resumo, contendo zero ou uma ligação dupla adicional, zero átomo de oxigênio e zero átomo de nitrogênio como átomos no anel; e dois átomos não adjacentes do referido anel monocíclico são ligados por uma ligação alquenileno de 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou ligados por uma ligação alquileno de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Exemplos incluem, mas não são limitados a (xii), (xiii) e (xiv).
Ainda outros compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 e R3, juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel monocíclico como descrito no Resumo, contendo nenhuma ou uma ligação dupla adicional, e um átomo de oxigênio e nenhum ou um átomo de nitrogênio com átomos do anel. Exemplos de tais anéis monocíclicos incluem, mas não limitados a fórmula (xv)-(xxix)
<formula>formula see original document page 16</formula>
Cada anel monocíclico formado por R2, R3 e os átomos de carbono aos quais eles estão ligados independentemente não substituídos ou substituídos descritos no Resumo, por exemplo, esses anéis podem ser independentemente não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3, 4, 5 ou 5 substituintes independentemente selecionados de alquila tais como alquila C1-C6, hidróxi, e oxo. Tais anéis são opcionalmente fusionados com benzo ou uma heteroarila monocíclica (por exemplo, 1, 3, 4-oxadiazol, pirrol, furano, e semelhantes).
R4 é alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquilaquila, cicloalquenilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, ou R10- L2-Rg-I em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo de alcóxi, alcoxicarbonila, carbóxi, halo, -OH, e ReRfN-. Em uma modalidade, R4 é opcionalmente substituído com arila. Em outra modalidade, R3 é opcionalmente substituída com fenila. Exemplos de substituintes opcionais de R4 incluem, mas não são limitados a alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, hidróxi, e haloalquila. Outros exemplos de compostos de fórmula (I) são aqueles em que R4 é heteroarila ou heterociclo, cada um dos quais é opcionalmente substituído como descrito ns Definição dos Termos. Ainda outros exemplos são aqueles em que R4 é alquil opcionalmente substituído com R3RfN- em que Re e Rf são como Revelados no Resuno. Exemplos adicionais são aqueles em que R4 é opcionalmente substituído com cicloalquila em que os substituintes opcionais são como discutidos na Definição dos Termos. L1 é uma ligação simples ou -NR9- em que Rg é hidrogênio ou alquila. Certos compostos da presente invenção incluem aqueles em que L1 é uma ligação simples. Ainda outros são aqueles em que L1 é -NRg- em que Rg é hidrogênio ou alquila. Outros exemplos incluem aqueles em que L1 é -NH-.
É apreciado que a presente invenção contempla compostos de fórmula (I) com combinações das modalidades acima, incluindo particular, mais particular e modaldiades preferidas.
Consequentemente, um aspecto da invenção relaciona-se a um grupo de compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1 é A ou A-alquenil-, R2 é hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, arila, halo, haloalquila, ou - (CR21E22)1-OH; R3 é hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, halo, haloalquila, heterociclo, ou - (CR31R32)m-OH; R4 é alquila em que a alquila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo de alcóxi, alcoxicarbonila, carbóxi, halo, -OH, e ReRfN-, alquinila, cicloquila, cicloquenila, arila, cicloalquilalquila, cicloalquenilalquila, arilaquila, ou R10-L2-R9-, em que R9 é arila, cicloalquila, ou cicloalquenila; e A, L1, R21, R22, R31, R32, m, Re, Rf, L2, e R10 são como revelados no Resumo, e substituintes opcionais das frações arila, cicloalquila, e cicloalquenila são como revelado na Definição dos Termos. A, por exempl, é a fórmula (i), (ii), (iii), (iv), ou (vi), em que cada anel é independentemente não substituído ou substituído como descrito no Resumo. R21 e R22, por exemplo, são hidrogênio. m, por exemplo, é 1. R31 e R32 são, por exemplo, independentemente alquila (tal como metila) ou haloalquila (tal como 2-iodoetila ou trifluormetila). Em uma modalidades, R3 é alquila (por exemplo, metila ou tert-butila) ou -(CR31R32)1-OH, e R3 é hidrogênio ou alquila em que R31, R32 e m são como descritos no Resumo. Exemplos incluem aqueles em que R2 e hidrogênio ou alquila (por exemplo, metila), e R3 é -(CR31R32)m-OH em que m é 1, e R31 e R32 são alquila (tal como mas não limitado a , metila) ou haloalquila (tal como, mas não limitado a, trifluormetila). Outros exemplos incluem aqueles em que R2 e hidrogênio ou alquila (por exemplo, metila), e R3 é alquila (por exemplo, tert-butila). Ainda outros exemplos incluem aqueles em que R2 é hidrogênio ou alquila (por exemplo, metila), e R3 é - (CR31R32)m-OH, em que R31 e R32 são alquila (por exemplo, metila), e m é 1. R4, por exemplo, é arila, cicloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, ou R10-L2-R9-, em que R9 é arila ou cicloalquila. Em outras modalidades, R4 é arila ou R10-L2-R9-, em que R9 é arila. Os substituintes opcionais de arila e cicloalquila são como revelados na Definição dos Termos. Um exemplo de fração arila é fenila. Outros exemplos de fração arila incluem, mas não limitados a naftila, e 1,2-diidroacenaftilenila. Os substituintes opcionais de frações arila e cicloalquila são como revelados no Definição dos Termos. Exemplos de substituintes opcionais de frações arila e cicloalquila incluem, mas não são limitados a alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalcóxi, hidróxi, e haloalquila. Outro aspectos da invenção provê um grupo de compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1 é A ou A-alquenila-, R2 e R3, juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados forma um anel monocíclico, e A1 R4 e L1, e o referido anel monocíclico são como descritos no Resumo. Alguns exemplos de A são como descritos aqui acima. Certos exemplos de anel monocíclicos formados por R2, R3 e os átomos de carbono aos quais eles são ligados são representados pelas fórmulas (vii), (viii), e (x)-(xxix), cada um dos quais é opcionalmente susbtituído com substituintes como descrito no Resumo, e cada um dos quais é opcionalmente fusionado com benzo ou uma heteroarila monocíclica (por exemplo, oxadiazol, furano ou pirrol). Um exemplo de tal anel fusionado é representado pela fórmula (ix). Exemplos de substituintes opcionais nos anéis formados por R2, R3, e os átomos de carbono aos quais eles estão ligados incluem, mas não são limitados a alquila, tais como alquilaCi.6, hidróxi, e oxo.
Ainda outro aspecto da invenção relaciona-se a um grupo de compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que Ri é alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, ou hidroxialquila, R2 e R3, juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel monocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7-membros, opcionalmente fusionados a um benzo ou uma heteroarila monocíclica, o referido anel monocíclico contém nenhuma ou uma dupla ligação adicional, nenhum átomo de oxigênio e nehum átomo de nitrigênio como átomos do anel; dois átomos não adjancetes do referido anel são ligados por uma ;onte de alquenileno de 2, 3, ou 4 átomos de carbono, ou ligados por uma ponte alquileno de 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono, o referido anel monocíclico é independentemente não substituído ou subtituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo e oxo, alquila, halo, -OH, -O(alquila), e haloalquila; dois substituintes no mesmo átomo de carbono do referido anel monocíclico, junto como átomo de carbono ao qual eles estão ligados, opcionalmente formam um anel cicloalquila monocíclico de 4-, 5- ou 6-membros, em que o anel cicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituídos independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila e haloalquila; e R4, e L1, são como descritos no Resumo. Alguns exemplos do anel formado por R2, R3, e os átomos de carbono ao qual eles são ligados são representados pela fórmula (xii), (xiii) e (xiv), cada um dos quais é opcionalmente substituído como descrito no Resumo. Exemplos de substituintes opcionais incluem, mas são limitados a, alquila, tais como alquilaC^, hidróxi, e oxo.
Um aspecto adcional da invenção provê um grupo de compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que Ri é alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, ou hidroxialquila, R2 e R3, juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel de 4-, 5-, 6- ou 7-membros como descrito no Resumo, contendo nenhuma ou uma dupla ligação adicional, e um átomo de oxigênio, e nenhum ou um átomo de nitrogênio como átomos do anel; e R4, e L1, são como descritos no Resumo. Alguns exemplos de anel monocíclico formado por R2, R3, e os átomos de carbomo aos quais eles estão ligados são representados pela fórmula (xv)-(xxix), cada um dos quais é opcionalmente substituído como descrito no Resumo. Exemplos de substituintes opcionais incluem, mas não são limitados a alquila tais com alquilaC^, hidróxi e oxo.
Para os três grupos acima de compostos de fórmula (I) descritos, R4 é alquila, alquinila, ou alquila substituída com NreRf1 em que Re e Rf são como descritos no Resumo.
Para os três grupos de compostos de fórmula (I) descritos, outros exemplos de R4 são arila, arilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ou Rio-L2-Rg- em que Rg é arila ou cicloalquila, L2 e Ri0 são como revelados no Resumo, e os substituintes opcionais fração arila é como revelado na Definição dos Termos. Modalidades da presente invenção incluem compostos de fórmula (I) em que R4 é arila ou R10-L2-Rg-, em que Rg é arila em que a fração arila é opcionalmente substituída como revelado na Definição de Termos. Preferivelmente1 R4 é opcionalmente arila substituída. Um exemplo de fração arila é fenila. Outros exemplos de fração arila incluem naftil e 1,2-diidroacenaftilenil. Exemplos de substituintes opcionais incluem, mas não são limitados a alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalcóxi, hidróxi, e haloalquila.
Para os três grupos acima de compostos de fórmula (I) descritos, outros exemplos de R4 são heteroarila, heterociclo, heteroarilalquila, heterocicloalquila, ou Rio-L2-Rg- em que R9 é heteroarila ou heterociclo, L2 e R10 são como revelados no Resumo, e os substituintes opcionais das frações heteroarila e heterociclo são como reveladas na Definição dos Termos. Exemplos da fração heteroarila incluem piridinil, tienil, benzofuranil, e quinolinil. Exemplos da fração heterociclo incluem 3,4-diidfropiran-6-il, tetraidrofuranil, tetraidropiranil,1,3- benzodioxol-4-il, e 2,3-diidro-1-benzofuranil. Exemplos dos substituintes opcionais incluem, mas não são limitados a alquila, alcóxi, oxo, ciano, halo, haloalcóxi, hidróxi, e haloalquila.
Para todas as modalidades acima descritas, exemplos de um subgrupo incluem aqueles em que L1 é uma ligação simples. Ainda outros exemplos de um subgrupo incluem aqueles em que L1 é -NR9- em que Rg é hidrogênio ou alquila. Ainda outros exemplos de um subgrupo incluem aqueles em que L1 é -NH-.
Um aspecto adicional da invenção relaciona-se a compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que, L1 é uma ligação simples; R1 é alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, ou hidroxialquila, R2 é hidrogênio ou alquila, R3 é - (CR31R32)m-OH; R4 é fenila; R31 e R32 são metila; e m é 2. Ainda um aspecto adicional da invenção provê compostos de fórmula (II) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, <formula>formula see original document page 20</formula>
em que
R1a é alquila, haloalquila, ou cicloalquilalquila;
R2a é hidrogênio ou alquila;
Rx representa substituinte opcional de fenil, selecionado do grupo consistindo de alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalcóxi, hidroxila, e haloalquila; e
N é 1, 2, 3, 4 ou 5.
Em compostos de fórmula (II), R2a é hidrogênio ou alquila tal como alquilaC1-6. Em uma modalidade, R2a é hidrogênio. Em outra modalidade, R2a é alquilaC^tal como, mas não limitado por, metila. R1a é cicloalquilalquila em que a fração cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila, cada uma das quais é independentemente não substituída ou substituída com odescrita na Definição dos Termos. Um exemplo de fração cicloalquila é ciclobutila. Exemplos de substituintes opcionais da fração cicloalquila incluem, mas não são limitadas a alquila, haloalquila, hidróxi, oxo, alcóxi, e haloalcóxi. Em outras modalidades, R1a é alquila (tal como, mas não limitada por butila). Em ainda outra modalidade, R1a é haloalquila.
Compostos da presente invençõa podem existir como estereoisômeros em que, centros assimétricos ou quirais estão presentes. Esses esteroisômeros são "R" ou "S" dependendo da configuração dos substituintes ao redor do átomo de carbono quiral. Os termos "R"e "S" utilizados aqui são configurações como definido na IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, .45: 13-30. A presente invenção contempla vários estereoisômeros e misturas de várias proporções e são incluídas dentro do objetivo desta invenção. Esteroisômeros individuais dos compostos da presente invenção podem ser preparados sinsteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros assimétricos ou quirais ou por preparação de misturas racêmicas seguidas por resolução bem conhecidas pelos versados na técnica. Esses métodos de resolução são exemplificados (1) ligados de uma mistura de enantiômeros a um quiral auxiliar, separação da mistura resultante de diastereoisômeros por recristalização ou cromatografia e liberação de produto opticamente puro a partir do auxiliar ou (2) direto da separação da mistura de enantiômeros óticos em colunas cromatográficas quirais.
lsômeros geométricos podem existir nos presentes compostos. A invenção contempla os vários isômeros geométricos e misturas dos mesmos resultando a partir da disposição de substituintes ao redor de uma ligação dupla carbono-carbono, uma ligação dupla carbono-nitrogênio, um grupo cicloalquila, ou um grupo heterociclo. Substituintes ao redor de uma ligação dupla carbono-carbono ou uma ligação carbono-nitrogênio são designadas com osendo de configuração Z ou E e susbtituintes ao redor de uma cicloalquila ou heterociclo são desgnados como sendo de configuração eis ou trans.
Dentro da presente invenção está para ser ententido que compostos revelados aqui podem exibir o fenômeno de tautomerismo.
Então, as fórmulas desenhadas dentro desta especificação podem representar somente uma das possíveis formas tautoméricas ou estereoisoméricas. É para ser entendido que a invenção compreende qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica, e misturas das mesmas, e não é para ser limitada meramente para qualquer forma tautomérica ou esteroisomérica utilizada dentro dos nomes dos compostos ou desenhos de fórmulas.
Abreviações
Abreviações que têm sido utilizadas nas descrições dos Esquemas e nos Exemplos que seguem são: DME para dimetoxietano, DMF para Ν,Ν-dimetilformamida; EtOAc para acetato de etila, EtOH para etanol, HATU para hexafIuorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio, Et2O para éter dietílico, Et3N para trietilamina, HPLC para cromatografia líquida de alta pressão, MeOH para metanol, min para minuto ou minutos, DMSO para dimetilsulfóxido; TFA para ácido trifluoracético, THF para tetraidrofurano; Ts para P-CH3OHS(O)2)-; e Tf ou triflato para CF3S(0)2)-0-.
Métodos para Preparação dos Compostos
Os compostos e processos da presente invenção serão melhor entendidos em conexão com os seguintes Esquemas sintéticos e Exemplos que ilustram um meio pelo qual os compostos da prensente invenção podem ser preparados.
Esquema I
<formula>formula see original document page 21</formula> Como mostrado no Esquema 1, compostos de fórmula (1) contendo um grupo amino quando tratados com compostos de fórmula (2), em que X é cloro ou -OH sob condições de acoplamento conhecidas para um versado na técnica, proverá compostos de fórmula (3). Condições típicas para a reação de composto de fórmula (2) em que X é cloro e composto de fórmul a(1) incluem mas não são limitados para agitar uma mistura equimiolar dos compostos em solventes tais como clorofórmio, diclorometano ou THF em presença de uma base tal como mas não limitado a diisopropiletilamina a 0-30oC ir 8-24 horas. Condições de acoplamento ácido de compostos de fórmula (2), em que X é -OH e compostos de fórmula (1), incluem agitação em mistura equimilar dos compostos com um reagente ed acoplamento tal como mas não limitado a cloreto de bis(2-oxo-3- oxazolidinil)fosfínico (B0PC1), 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), polímero suportado por 1,3- dicicloexilcarbodiimida (PS-DCC), hexafluorfosfato de 0-7-azabenzotriazol-1-il)- Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio (HATU)1 tetrafluorborato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'- tetrametilurônio (TBTU) junto com um auxiliar de acoplamento tal como mas não limitado a 1 - hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAT) ou hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) em presença ou ausência de uma base tal como mas não limitada a N-metil morfolina, diisdopropiletilamina em solventes tal como mas não limitado a RHF1 Ν,Ν-dimetilacetamida, Ν,Ν-dimetilformamida, piridina e clorofórmio. Reações típicas podem ser realizadas entre O- 65oC ou podem ser realizadas em um reator de microondas para facilitar o acoplamento.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 22</formula>
Como mostrado no Esquema 2, compostos de fórmula (3) podem ser convertidos em compostos de fórmula (4) que são compostos representativos da presente invenção. Condições típicas incluem, mas não são limitadas a tratamento dos composto de fórmula (3) com hidreto de sódio em DMF a OoC1 seguido pela adição de reagentes tais com oR1-Y, em que R1 é como definido na fórmula (I) e Y é cloro, bromo, iodo, mesil ou triflato. Alternativamente, outras bases tais como hidróxido de potássio ou tert-butóxido de potássio em uma mistura de THF e DMF, seguido por tratamento com R1-Y também proverá compostos de fórmula (4). Esquema 3 <formula>formula see original document page 23</formula>
Alternativamente, compostos de fórmula (4) podem também serem preparados de acordo com os métodos ressaltados no Esquema 3. Compostos de fórmula (4) quando tratados com hidreto de sódio em DMF a O0C, seguidos pela adição de reagentes tal como R1-Y, em que R1 é como definido na fórmula (I) e Y é cloro, bromo, iodo, tosil, mesil ou triflato proverá compostos de fórmula (6). Alternativamente, compostos de fórmula (1) podem ser aquecidos cuidadosamente em presença de uma quantidade mínica de solvente para facilitar a mistura com compostos de fórmula R1-Y para obter compostos de fórmula (6). Compostos de fórmula (6) podem ser isolados como um sal ou uma base livre. O tratamento de compostos de fórmula (6) com compostos de fórmula (2), em que X é cloro ou -OH1 sob condições de acoplamento como ressaltado no Esquema 1 gerará compostos de fórmula (4), que são representativos de compostos da presente invenção.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 23</formula>
Como ressaltado no Esquema 4, compostos de fórmula (7), em que R100 é um halero ou triflato e que pode ser preparado de acordo com os métodos ressaltados nos Esquemas 1-3, quando tratado com um açido borônico de fórmula R3B(OH)2, em que R3 é arila, arilaquenila, cicloalquila, heterociclo ou heteroarila, um catalisador paládio tal como diclorobis(trifenil)fosfina) paládio (II) e carbonato de sódio em uma mistura de solventes que incluem mas não são limitados a várias misturas de DMS, etanol e água sob condições aquecidas proverão compostos de fórmula (4) que contêm substituintes alquenila, arila, arilalquenila, cicloalquila, heterociclo ou heteroarila na posição R3.
Esquema 5 <formula>formula see original document page 24</formula>
Como ressaltado no esquema 5, compostos de fórmula (9) em que R100 é haleto ou triflato e que pode ser preparado de acordo com os métodos ressaltados nos Esquemas .1-3, quando tratado com ácido borônico de fórmula R2B(OH)2, em que R2 é arila, arilalquenila, cicloalquila, heterociclo ou heteroarila e catalisador paládio de acordo com os métodos ressaltados no Esquema 4 provera compostos de fórmula (4) que contêm arilam arilalquenila, cicloalquila, heterociclo ou heteroarila na posição R2.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 24</formula>
O esquema 6 descreve outro método alternativo de preparação de compostos de fórmula (4). Compostos de fórmula (11) quando tratados com cloreto de oxalil em diclorometano contendo uma quantidade catalítica de DMF proverá o cloreto ácido de fórmula (12). O cloreto ácido de fórmual (12) quando tratado com tiocianato de potássio em acetona proverá compostos de fórmula (13). Compostos de fórmula (13) quando tratados com amina de fórmula R1-NH2 em solventes tal como mas não limitado a THF proverá compostos de fórmula (14). Compostos de fórmula (14) quando tratados com cetonas alfa- bromo substituídas de fórmula (15) em etanol ou misturas de etanol e tolueno sob condições aquecidas proverão compostos de fórmula (4).
Esquema 7 <formula>formula see original document page 25</formula>
Compostos de fórmula (I) contendo um grupo L1 que é -NH-, podem ser preparados como ressaltado no Esquema 1. Compostos de fórmula (16) quando tratados com uma amida de fórmula (17), em que R4 é definido na fórmula (I), proverá compostos de fórmula (18). Compostos de fórmula (18) quando tratados com compostos de fórmula (6) proverão compostos de fórmual (19) que são representativos de compostos de fórmula (I).
Esquema 8
<formula>formula see original document page 25</formula>
Alternativamente, compostos de fórmula (6) quando tratados com um isocianato de fórmula (20) em que R4 é definido na fórmula (I), proverão compostos de fórmula (19).
Esquema 9
<formula>formula see original document page 25</formula> .1) Carbonil diimidazol
.2) Iodeto de metila
Similarmente, compostos de fórmula (6) quando tratados com carbonil diimidazo, seguido por tratamento com iodeto de metila, proverá os compostos imidazolida de fórmula (21). Compostos de fórmula (21) quando tratados com uma amina de fórmula (22), em que R4 e Rg são definidos na fórmula (I), proverão compostos de fórmula (19A) que são representativos de compostos de fórmula (I).
Esquema 10
<formula>formula see original document page 26</formula>
Como mostrado no Esquema 10, compostos de fórmula (23) em que R31 é definido aqui, quando tratados em baixas temperaturas com o reagente organolítio tal como mas não limitado a R32Li ou um reagente Grignard tal como mas não limitado a R32MgBr pode ser convertido a compostos de fórmula (24). A reação é tipicamente conduzida em um solvente tal como mas não limitada a éter dietílico.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 26</formula>
Como mostrado no Esquema 11, compostos de fórmula (25) em que R3 é como definido na fórmula (I), quando tratados com pirrolidina e ácido p-toluenossulfônico monoidratado em um solvente tal como mas não limitado a cicloexano em refluxo seguido por tratamento com enxofre e cianamida em um solvente tal como metanol, proverá compostos de fórmula (I) em que R2 é hidrogênio.
Será apreciado que os esquemas sintéticos e exemplos específicos como ilustrados na seção de Exemplos são ilustrativos e não são para serem lidos como Iimitantes do objetivo da invenção com é definido nas reivindicações em apêndice. Todas as alternativas, modificações, e equivalentes dos métodos sintéticos e exemplos específicos são incluídos dentro do objetivo das reivindicações.
Condições de reação ótimas e tempos de reação para cada passo individual podem variar dependendo dos reagentes particulares empregados e substituintes presentes nos reagentes utilizados. A menos que de outra forma especificados, solventes, temperaturas, e outras condições de reação podem ser facilmente selecionadas por um versado na técnica. Procedimentos específicos são providos na seção de Exemplos. Reações podem ser trabalhadas na maneira convencional, por exemplo, por elimiknar o solvente a partir do resíduo e ainda pirificado de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tais como, mas não limitadas a, cristalização, destilação, extração, trituração e cromatografia. A menos que de outra forma descrita, os materiais de partida e reagentes são ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por um versado na técnica a partir de materiais comercialmente disponíveis utilizando métodos descritos na literatura química.
Experimentações de rotina, incluindo manipulação apropriada das condições de reação, reagentes e seqüência de via sintétiva, proteção de qualquer funcionalidade química que pode não ser compatível com as condições de reação, e desproteção em um ponto adequado na seqüência de reação do método são incluídas no objetivo da invenção. Grupos de proteção adequados e métodos para proteger e desproteger substituintes diferentes utilizando tais grupos protetores adequados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica; exemplos dos quais podem ser encontrados em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, Nl (1999), que é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Síntese de compostos da invenção podem ser realizadas por métodos análogos àqueles descritos nos esquemas sintéticos descritos aqui acima e nos exemplos específicos.
Materiais de partida, se não comercialmente disponíveis, podem ser preparados por procedimentos selecionados a partir de técnicas químicas orgânicas padrões, técnicas que são anlálogas às sínteses de compostos estruturalmente similares e conhecidos, ou técnicas que são análogas aos esquemas acima descritos ou aos procedimentos descritos na seção de exemplos sintéticos.
Quando uma forma opticalmente ativa de um composto da invenção é requerida, ela pode ser obtida pela realização de um dos procedimentos descritos aqui utilizando um material de partida opticamente ativos (preparados, por exemplo, por indução assimétrica de um passo de reação adequada), ou por resolução de uma mistura de estereoisômeros do composto ou intermediários utilizando um procedimento padrão (tal como separação cromatográfica, recristalização ou resolução enzimática).
Similarmente, quando um isômero geométrico puro de um composto da invenção é requerido, ele pode ser obtido pela realização de um dos procedimentos acima utilizando um isômero geométrico puro como um material de partida, ou por resolução de uma mistura dos isômeros geométricos do composto ou intermediários utilizando um procedimento padrão tal com separação cromatográfica.
Exemplo 1
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-2.2.3.3- tetrametilciclopropanocarboxamida
Exemplo 1A
Cloreto de 2,2.3.3-tetrametilciclopropanocarbonila.
Para uma solução de ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico (0.50 g, 3.5 mmol) em 18 ml_ de cloreto de metileno a 0°C foi adicionado cloreto oxálico (0.61 mL, 7.0 mmol) e uma quantidade catalítica de dimetilformamida (2 gotas). A solução foi homogeneizada a temperatura ambiente por 1 hora, e então concentrada sob condições de pressão reduzida até atemgir 0.56 g do componente título.
Examplo 1B
.2,2,3.3-tetrametil-A/-1.3-tiazol-2-ilciclopropanocarboxamida
Para uma solução de 2-amemotiazol (0.39 g, 3.9 mmol) em 10 mL de cloreto de metileno a 0°C foi adicionada a solução do produto do Exemplo 1A em 8 mL de clorofórmio, seguido de trietilamina (1.0 mL, 7.7 mmol). A mistura foi homogeneizada por 7 horas a 35°C, resfriada a temperatura ambiente e diluída com água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A combemação de extratos orgânicos foi lavada duas vezes com água e então solução salema, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, .30-60% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0.11 g (14%) do composto título 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 1,18 (s, 1 H), 1,25 (s, 6 H), 1,35 (s, 6 H), 6,92 (d, J = 3,4 Hz1 .1 H), 7,39 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 10,7 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 225 (M+H)+, Anal, Calculado para C11H16N2OS: C, 58,90; H, 7,19; N, 12,49, Encontrado: C, 59,03; H, 7,34; N, 12,34.
Exemplo C
A/-r(2Z)-3-(2-metoxietin-1.3-tiazol-2(3/-/Vilideno1-2.2.3,3- tetrametilciclopropanocarboxamida
Para uma solução do Exemplo 1B (0.16 g, 0.71 mmol) em 3.5 mL de 4:1 tetraidrofurano:dimetilformamida a 0 0C foi adicionado hidróxido de potássio (90 mg, 1.7 mmol). Após homogeneização por 1 hora à temperatura ambiente, éter 2-bromoetil metílico (73 CL, 7.1 mmol) foi adicionado e a solução foi aquecida a 65 0C por 14 horas. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e então diluída com acetato de etila e lavada duas vezes e então solução salema. O extrato orgânico foi seco com sulfato de magnésio, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 30- 50% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 22 mg (11%) do composto título1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25 (s, 12H), 1,75 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,74 (t, J = 5,6 Hz1 2H), .4,44 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 3,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z .283 (M+H)+, Anal, Calculado para C14H22N2O2S: C, 59,54; H1 7,85; N, 9,92, Encontrado: C, .59,76; H, 7,97; N, 9,91.
Exemplo 2
5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietin-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
Exemplo 2A
Bromoidrato de 3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-imema
Uma mistura de 2-amemotiazol (15 g, 0.15 mol) e 2-bromoetil metil éter (17 mL,
.0.18 mol) foi aquecida a 85 0C por 16 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, o sólido resultante foi triturado duas vezes com álcool isopropílico para produzir 26 g (72%) do composto título. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 3,27 (s, 3 H), 3,63 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), .4,23 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 9,52 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 159 (M+H)+.
Examplo 2B
5-Cloro-2-metoxi-A/-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3HVilideno1benzamida
Para uma solução do produto do Exemplo 2A (0.77 g, 3.2 mmol) e ácido 5-cloro-2- metoxibenzóico (0.50 g, 2.7 mmol) em 14 mL de THF a 0 0C foi adicionado hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, 1.24 g, 3.2 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (1.1 mL, 6.2 mmol). A mistura foi aquecida a 65 0C por 2.5 horas, resfriada à temperatura ambiente e então diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada duas vezes com água, então saturada com bicarbonato de sódio aquoso, e solução salema. O extrato orgânico foi seco com sulfato de magnésio, e concentrado sob pressão reduzida. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 20-35% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,38g (43%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 3,35 (s, .3 H), 3,72-3,81 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,41-4,48 (m, 2 H), 6,65 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 6,92 (d, J=8,8 Hz1 1 H), 7,16 (d, J=A,7 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)+, Anal, Calculado para Ci8H24N2O3S: C, 62,04; H, 6,94; N, .8,04, Encontrado: C, 62,24; H, 7,08; N, 8,04.
Exemplo 3
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno1cicloheptanocarboxamida
Ácido cicloheptanocarboxílico (29 mg, 0.20 mmol), 3 equivalentes de polímero ligado diciclohexilcarbodiimida (PS-DCC), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 22 mg, .0.16 mmol), A/,A/-diisopropiletilamina (62 mg, 0.50 mmol), e o produto do Exemplo 2A (39 mg, 0.16 mmol) foram unidos em dimetilacetamida (DMA, 2.8 mL) e aquecidos em um microondas a 100 0C por 420 segundos. A mistura foi filtrada por Si-Carbonato (6 mL-1g cartucho de Silicycle Chemical Division) e então concentrada por secagem. O resíduo foi dissolvido em 1:1 DMSO/MeOH e purificado por HPLC de fase reversa para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,39 - 1,72 (m, 11 H) 1,83 - 1,95 (m, 2 H) 2,46 - 2,52 (m, 1 H) 3,23 - 3,26 (m, 3 H) 3,67 (t, 2 H) 4,29 (t, 2 H) 6,76 - 6,97 (d, 1 H) 7,30 - 7,43 (d, 1 H); MS (ESI) m/z 283 (M+H)+.
Exemplo 4
N-f(2Z)-3-(3-metoxipropil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2.2.3.3- tetrametilciclopropanocarboxamida
Exemplo 4A
Bromoidrato de 3-(3-metoxipropil)-1.3-tiazol-2(3H)-imema
Uma mistura de 2-amemotiazol (1.0 g, 10 mmol) e 1-bromo-3-metoxipropano (1.8 g, .12 mmol) foi aquecida a 85 0C por 16 horas. O sólido foi resfriado à temperatura ambiente, triturado com etanol, e então recolhido por filtração para produzir 1.2 g (48%) do composto título. MS (DCI/NH3) m/z 173 (M+H)+.
Exemplo 4B
N-r(2Z)-3-(3-metoxipropin-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-2.2.3.3- tetrametilciclopropanocarboxamida
O produto do Exemplo 4A (0.60 g, 2.4 mmol) e ácido 2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxílico (0.34 g, 2.4 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 2B. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 20-40% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,33g (47%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 1,21 (s, 6 H), 1,34 (s, 6 H), 1,56 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 2,00-2,13 (m, 2 H), 3,31- .3,39 (m, 5 H), 4,23 (t, J=6,8 Hz, 2 H), 6,50 (d, J=4,7 Hz1 1 H), 6,88 (d, J=4,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H)+, Anal, Calculado para C15H24N2O2S: C, 60,78; H, 8,27; N 9,45, Encontrado: C, 60,78; H, 8,27; N, 9,34.
Exemplo 5
N-r(2ZV3-(2-metoxietin-4-metil-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-2.2.3.3- tetrametilciclopropanocarboxamida Exemplo 5A
Bromoidrato de 3-(2-metoxietilM-metil-1.3-tiazol-2(3HVimema
Uma mistura de 4-metiltiazol-2-ilamina (0.75 g, 6.5 mmol) e éter 2-bromoetil metílico (730 TL1 7.8 mmol) foi aquecida a 85 0C por 15 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o sólido resultante foi triturado com isso propanol. A recristalização com etanol quente forneceu 0.56 g (34%) do composto título. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 2,25 (d, J=1,4 Hz, 3 H) 3,25 (s, 3 H) 3,57 (t, J=5,1 Hz, 2 H) 4,15 (t, J=5,1 Hz, 2 H) 6,68 (d, J= 1,4 Hz1 1 H) 9,40 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 173 (M+H)+. Exemplo 5B
N-[(2Z)-3-(2-metoxietin-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxamida
O produto do exemplo 5A (0.30 g, 1.2 mmol) e ácido 2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxílico (0.19 g, 1.3 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 2B. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 20-40% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,14g (41%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 1,21 (s, 6 H), 1,34 (s, 6 H), 1,59 (s, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,70 (t, J=5,09 Hz1 2 H), 4,25 (t, J=5,26 Hz, 2 H), 6,09 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H)\ Anal, Calculado para C15H24N2O2S: C, 60,78; H, 8,16; N, 9,45, Encontrado: C, .60,79; H, 7,82; N, 9,36.
Exemplo 6
Acetato_de_etjj_((2ZV3-(2-metoxietin-2-(r(2.2.3.3-
tetrametilciclopropil)carbonil1imemo)-2,3-diidro-1,3-tiazol-4-il)
Exemplo 6A
Bromoidrato de etil r2-imemo-3-(2-metoxietin-2.3-diidro-1.3-tiazol-4-il1acetato
A mistura de éster etílico do ácido (2-amemotiazol-4-il)acético (18.6 g, 100 mmol) e éter 2-bromoetil metílico (15.3 g, 110 mmol) foi processada usando o método descrito no Exemplo 2A para produzir 14.1 g (83%) do composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 1,14 - 1,28 (m, 3 H) 3,24 (s, 3 H) 3,54 (t, J= 5 Hz, 2 H) 3,91 (s, 2 H) 4,04 - 4,25 (m, 4 H) .6,92 (s, 1 H) 9,50 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 231(M+H)+.
Exemplo 6B
Acetato_de_etjj_((2ZV3-(2-metoxietin-2-W2.2.3.3-
tetrametilciclopropil)carbonil1imemo)-2,3-diidro-1.3-tiazol-4-il)
O produto do Exemplo 6A (2.3 g, 10 mmol) e ácido 2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxílico (1.6 g, 11 mmol) foram processados como método descrito no Exemplo 2B para produzir 2.1g (54%) do composto título. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 1,06 - 1,33 (m, 15 H) 1,48 (s, 1 H) 3,22 (s, 3 H) 3,59 (t, J=5 Hz, 2 H) 3,91 (s, 2 H) 4,12 (t, J=I Hz, 2 H) 4,14 - 4,24 (m, 2 H) 6,69 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)\ Anal, Calculado para C18H28N2O4S C, 68,67; H, 7,66; N, 7,62, Encontrado: C, 68,67; H, 7,66; N, .7,60.
Exemplo 7
etil (2Z)-3-(2-metoxietin-2-(f(2.2.3.3-tetrametilciclopropil)carbonil1imemo)-2.3-diidro- .1.3-tiazol-4-carboxilado
Exemplo 7A Bromoidrato de etil 2-imemo-3-(2-metoxieti0-2,3-diidro-1.3-tiazol-4-carboxilado Uma mistura de éster etílico do ácido 2-amemotiazol-4-carboxílico (17.2 g, 100 mmol) e éter 2-bromoetil metílico (15.3 g, 110 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 2A para produzir 17.1g (83%) do composto título. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 1,30 (t, J=I Hz1 3 H) 3,22 (s, 3 H) 3,60 (t, J= 5 Hz, 2 H) 4,32 (t, J=I Hz, 2 H) .4,35 - 4,61 (m, 2 H) 7,84 (s, 1 H) 9,76 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+
Exemplo 7B
etil (2Z)-3-(2-metoxietin-2-ir(2.2.3.3-tetrametilciclopropincarbonil1imemo>-2.3-diidro- .1.3-tiazol-4-carboxilado
O produto do Exemplo 7A (2.3 g, 10 mmol) e ácido 2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxílico (1.6 g, 11 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 2B para produzir 1.9 g (53 %) do composto título. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-cfe) δ ppm 1,11-1,36 (m, 12 H) 1,53 (s, 1 H) 3,21 (s, 3 H) 3,31 (s, 3 H) 3,53 - 3,62 (m, .2H) 4,30 (q, J= 7 Hz, 2 H) 4,62 - 4,75 (m, 2 H) 7,77 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H); Anal, Calculado para C17H26N2O4S: C, 57,61; H, 7,39; N, 7,86, Encontrado: C, 57,86; H, .7,67 N, 7,85.
Exemplo 8
N-r(2ZV4-(hidroximetin-3-(2-metoxietilV1.3-tiazol-2(3HVilidenol-2.2.3.3- tetrametilciclopropanocarboxamida
Para uma solução do produto do Exemplo 7B (0.355 g, 1.00 mmol) em 100 mL de THF a 0 0C foi adicionado borohidrido de lítio (10 mL de uma solução 2.0 M em THF) e a solução resultante foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e homogeneizada durante a noite. A mistura foi extinta rapidamente com água e então diluída com solução aquosa saturada de Na2CO3 e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos unidos foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 0-50% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,278g (89%) do composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 1,20 (d, 12 H) 1,47 (s, 1 H) 3,24 (s, .3H) 3,64 (t, J=6 Hz, 2 H) 4,30 (t, J=6 Hz, 2 H) 4,50 (d, J=5 Hz, 2 H) 5,75 (s, 1 H) 6,68 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 313(M+H)+; Anal, Calculado para Ci5H24N2O3S-O^H2O: C, 57,01; H, .7,78; N, 8,86, Encontrado: C, 56,90; H, 7,61; N, 8,86.
Exemplo 9
.2-etoxi-N-í(2ZV3-(2-metoxietin-4-(trifluormetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida Exemplo 9A
.2-etoxi-/V-(4-trifluormetil-tiazol-2-in-benzamida
Uma solução de ácido 2-etoxibenzóico (0.75 g, 4.5 mmol) em 23 mL de cloreto de metileno a 0 0C foi tratada com cloreto oxálico (0.44 mL, 4.9 mmol), seguida de 2 gotas de dimetilformamida. A solução foi homogeneizada à temperatura ambiente por 1 hora e então concentrada sob pressão reduzida para produzir 0.83 g de cloreto de 2-etoxibenzoíla. Para uma solução de 4-trifluormetiltiazol-2-ilamina (0.50 g, 3.0 mmol) em 10 mL de THF a 0 °C, foi adicionada a solução de ácido clorídrico recém preparada em 5 mL de THF e 2 mL de cloreto de metileno, seguida de trietilamina (1.0 mL, 6.6 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 65 0C e homogeneizada por 8 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada duas vezes com água, então solução salema. O extrato orgânico foi seco com sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 30-50% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,47g (50%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 1,66 (t, J=6,95 Hz1 3 H), 4,38 (q, J=6,89 Hz, 2 H), 7,03 - 7,10 (m, 2 H), 7,17 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 8,29 (dd, J=7,97, 1,86 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+
Exemplo 9B
.2-etoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietilM-(trifluormetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
O produto do Exemplo 9A (0.47 g, 1.5 mmol) e 1-bromo-2-metoxi-etano (0.16 ml, .1.6 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 1 Β. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 30-40% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,06g (11%) do composto título. 1H NMR (DMSO-J6, 300 MHz) δ ppm 1,24 (t, J=6,95 Hz, 3 H), .3,02 (s, 3 H), 3,36 - 3,63 (m, 2 H), 3,86 - 4,02 (m, 1 H), 4,13 (q, J= 7,12 Hz, 2 H), 4,21 - 4,33 (m, 1 H), 7,08 (t, J= 7,46 Hz, 1 H), 7,17 (d, ./=8,14 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=7,46, 1,70 Hz, 1 H), .7,46 - 7,56 (m, 1 H), 8,09 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)+, Anal, Calculado para Ci6Hi7F3N2O3S-O^ H2O: C, 50,84; H, 4,64; N, 7,41, Encontrado: C, 50,62; H, 4,35; N, 7,61.
Exemplo 10
N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-5-metil-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-2.2.3.3- tetrametilciclopropanocarboxamida
Exemplo 10A
Bromoidrato de 3-(2-Metoxietil)-5-metil-3H-tiazol-2-ilidenoamina
Uma mistura de 5-metil-tiazol-2-ilamina (1.0 g, 8.8 mmol) e éter 2-bromoetil metílico (1.0 mL, 11 mmol) foi aquecida a 85 0C por 16 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, triturada com etanol e o sólido foi recolhido por filtração para produzir 0.90 g (40%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 2,25 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,36 (s, .3 H), 3,72-3,81 (m, 2 H), 4,36-4,43 (m, 2 H), 6,61 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 9,54 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 173 (M+H)+.
Exemplo 10B
N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-5-metil-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-2.2.3.3- tetrametilciclopropanocarboxamida
O produto do Exemplo 10A (0.40 g, 1.6 mmol) e ácido 2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxílico (0.25 g, 1.8 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 2B. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 20-40% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,30g (63%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 1,21 (s, 6 H), 1,33 (s, 6 H), 1,52 (s, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,68 (t, J=5,09 Hz, 2 H), 4,24 (t, J=4,92 Hz, 2 H), 6,67 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H)+, Anal, Calculado para Ci5H24N2O2S: C, 60,78; H, 8,16; N, 9,45, Encontrado: C, .60,69; H, 8,31; N, 9,19.
Exemplo 11
2-etoxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
O produto do Exemplo 10A (0.55 g, 2.2 mmol) e cloreto de 2-etoxibenzoila (0.33 g, .1.8 mmol) em 10 mL de THF at 0 °C, foi adicionado trietilamina (0.55 mL, 4.0 mmol). A solução foi homogeneizada a 65 0C por 4 horas, então deixada a resfriar à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A solução foi lavada duas vezes com água e então solução salema. As lavagens aquosas unidas foram extraídas com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 20-30% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,28g (42%) do composto título. 1H NMR (DMSO-Cf6, 300 MHz) δ ppm 1,31 (t, J= 7,0 Hz, 3 H), 2,26 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,69 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,05 (q, J=7,1 Hz1 2 H), 4,30 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 6,95 (t, J= 7,5 Hz, 1 H), 7,04 (d, J= 7,8 Hz, .1 H), 7,20 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 7,32-7,41 (m, 1 H), 7,68 (dd, J= 7,6, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+, Anal, Calculado para C16H20N2O3SO,2 H2O: C, 59,31; H, 6,35; N, 8,65, Encontrado: C, 59,18; H, 6,02; N, 8,29.
Exemplo 12
3-fluor-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil]-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H]-ilideno]-2-metilbenzamida
Exemplo 12A
Bromoidrato de 3-(2-Metoxietih-4.5-dimetil-3H-tiazol-2-ilidenoamina
Uma mistura de 4,5-dimetiltiazol-2-ilamina (9.0 g, 70 mmol) e éter 2-bromoetil metílico (7.9 mL, 84 mmol) foi aquecida a 85 0C por 12 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e então triturada com isopropanol. O sólido foi recolhido porfiltração e seco sob vácuo para produzir 10 g (56%) do composto título. 1H NMR (DMSO-Gf6, 300 MHz) δ ppm 2,17 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H) 3,56 (t, J=5,1 Hz, 2 H) 4,16 (t, J=5,1 Hz, 2 H) .9,41 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 129 (M+Hf.
Exemplo 12B .3-fluor-N-r(2Z)-3-(2-metoxietilM.5-dimetiM
O produto do Exemplo 12A (39 mg, 0.15 mmol) e ácido 3-fluor-2-metilbenzóico (31 mg, 0.22 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 2,21 - 2,24 (m, 3 H), 2,26 - 2,28 (m, 3 H), 2,44 - 2,47 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3,66 - 3,71 (m, 2 H), 4,35 (t, 2 H), 7,21 - 7,31 (m, 2 H), .7,76 (d, 1 H); MS (ESI) m/z 324.
Exemplo 13
.5-fluor-N-r(2Z)-3-(2-metoxietilV4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-2-metilbenzamida
Exemplo 13A
Cloreto de 5-Fluor-2-metil-benzoíla
Uma solução de ácido 5-fluor-2-metilbenzóico (380 mg, 2.47 mmol) em cloreto de tionil (5 ml_) foi aquecido em refluxo por 3 horas. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e os componentes voláteis foram reduzidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno fresco (10 mL) e concentrado duas vezes sob pressão reduzida e então colocado sob alto vácuo para produzir composto título (420 mg).
Exemplo 13B
.5-fluor-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-2-metilbenzamida
Para uma suspensão do produto do Exemplo 12A (549 mg, 2.05 mmol) e trietilamina (0.859 mL, 6.16 mmol) em THF (6 mL), foi adicionada uma solução do produto do Exemplo 13A em THF (2 mL). A mistura foi aquecida em refluxo por 14 horas, então resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e CH2CI2. As fases foram separadas e o extrato orgânico foi lavado duas vezes com água e solução salema, seco (Na2SO4) e concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc quente (10 mL) e deixado à temperatura ambiente por 14 horas. Os cristais foram isolados por filtração (lavagem em EtOAc) para produzir o composto título (450 mg, 68%). %), MS (ESI) m/z 324 (M+H)+.
Exemplo 14
.3-metoxi-N-f(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-4- metilbenzamida
O produto do Exemplo 12A (39 mg, 0.15 mmol) e ácido 3-metoxi-4-metilbenzóico (37 mg, 0.22 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,21 (d, 6 H), 2,26 (s, 3 H), .3,26 (s, 3 H), 3,74 (t, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 4,40 (t, 2 H), 7,22 (d, 1 H), 7,68 - 7,72 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 335 (M+H)+.
Exemplo 15
.2-etoxi-N-r(2ZV3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3HVilideno1benzamida O produto do Exemplo 12A (0.35 g, 1.3 mmol) e ácido 2-etoxibenzóico (0.43 g, 2.6 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13. A purificação em coluna cromatográfica (SiO2, 30-50% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,078g (18%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 1,46 (t, J=7,0 Hz1 3 H), 2,18- 2,31 (m, 6 H), 3,30 (s, 3 H), 3,78 (t, J= 5,3 Hz, 2 H), 4,17 (d, J=7,1 Hz1 2 H), 4,37 (s, 2 H), 6,89-7,04 (m, 2 H), 7,36 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J= 7,8, 1,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H22N2O3S O1I H2O: C, 60,73; H, 6,65; N, 8,33, Encontrado: C, 60,37; H, 6,42; N, 8,31. Exemplo 16
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-1-naftamida
O produto do Exemplo 12A (39 mg, 0.15 mmol) e ácido 1-naftóico (39 mg, 0.22 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 2,25 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 3,72 - 3,77 (m, 2 H), 4,37 - 4,43 (m, 2 H), 7,52 - 7,60 (m, 3 H), 7,95 - 7,99 (m, 1 H), 8,02 - 8,06 (m, 1 H), 8,28 - 8,31 (m, 1 H), 9,03 - 9,07 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 341 (M+H)+. Exemplol 7
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- naftamida O produto do Exemplo 12A (39 mg, 0.15 mmol) e ácido naftóico (39 mg, 0.22 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 3,28 (s, 3 H) 3,80 (t, 2 H) 4,49 (t, 2 H) 7,55 - 7,62 (m, 2 H) 7,95 - 7,99 (m, 2 H) 8,08 (d, 1 H) 8,26 - 8,29 (m, 1 H) 8,76 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 341 (M+H)+. Exemplo 18
.5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietin-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
O produto do Exemplo 12A (39 mg, 0.15 mmol) e ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico (41 mg, 0.22 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13 para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 355 (M+H)+. Exemplo 19
.1-hidroxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- naftamida
O produto do Exemplo 12A (39 mg, 0.15 mmol) e ácido 1-hidroxi-2-naftóico (41 mg, 0.22 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 2,27 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 3,80 (t, 2 H), 4,44 (t, 2 H), 7,36 (d, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 7,61 (t, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 14,38 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 357 (M+H)+. Exemplo 20 .4-fluor-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-1- naftamida
O produto do Exemplo 12A (39 mg, 0.15 mmol) e ácido 4-fluor-1-naftóico (42 mg, 0.22 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 2,25 (s, 3 H) 2,28 (s, 3 H) 3,26 (s, 3 H) 3,74 (t, 2 H) 4,41 (t, 2 H) 7,38 - 7,44 (m, 1 H) 7,65 - 7,72 (m, 2 H) 8,12 (d, 1 H) 8,37 - .8,41 (m, 1 H) 9,23 (d, 1 H) MS (ESI) m/z 359 (M+H)+.
Exemplo 21
.2-metoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-4- (metiltio)benzamida
O produto do Exemplo 12A (39 mg, 0.15 mmol) e ácido 2-metoxi-4- metilsulfanilbenzóico (42 mg, 0.22 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. , 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 2,20 (s, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,53 (s, 3 H) 3,24 (s, 3 H) 3,68 (t, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 4,29 (t, 2 H) 6,83 - 6,87 (m, 1 H) 6,87 - 6,90 (m, 1 H) 7,75 (d, 1 H) MS (ESI) m/z 367 (M+H)+.
Exemplo 22
.2-cloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5- (metiltio)benzamida
O produto do Exemplo 12A (39 mg, 0.15 mmol) e ácido 2-cloro-5- metilsulfanilbenzóico (42 mg, 0.22 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,23 (s, 3 H) 2,27 (s, 3 H) 3,24 (s, 3 H) 3,29 (s, 3 H) 3,69 (t, 2 H) 4,33 (t, 2 H) 7,30 - 7,33 (m, 1 H) 7,39 - 7,42 (m, 1 H) 7,67 (d, 1 H) MS (ESI) m/z 371 (M+H)+.
Exemplo 23
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-4- (trifluormetil)nicotemamida
O produto do Exemplo 12A (0.30 g, 1.1 mmol) e ácido 4-trifluormetilnicotínico (0.43 g, 2.2 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 0-20% no gradiente metanol/ cloreto de metileno) forneceu .0,23g (28%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,72 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,33 (t, J= 5,1 Hz, 2 H), 7,59 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 8,79 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 9,23 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 360 (M+H)+, Anal, Calculado para C15H16F3N3O2S: C, 50,13; H, 4,49; N, 11,69, Encontrado: C, 50,12; H, 4,33; N, 11,75.
Exemplo 24
.2-hidroxi-N-í(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
O produto do Exemplo 12A (1.7 g, 9.4 mmol) e ácido 2-hidroxibenzóico ( 1.6 g, 11 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 2B. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 20-40% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,91 g (32%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 2,26 (d, .7=1,0 Hz1 3 H), 2,29 (d, J=OJ Hz, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,78-3,86 (m, 2 H), 4,34 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 6,89 (dt, J= 7,9, 7,0, .1,0 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J=8,1, 1,0 Hz, 1 H), 7,37 (dt, J=7,7, 1,9 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J= 8,0, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H)+, Anal, Calculado para Ci5H18N2O3S: C, 58,80; H, .5,92; N, 9,14, Encontrado: C, 58,60; H, 5,86; N, 9,01.
Exemplo 25
.2-(2-metoxietoxi)-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 25A
Meti l-2-(2-Metoxi-etoxi Vbenzoato
Para uma solução de trifenilfosfema (0.36 g, 1.40 mmol) em 10 mL de THF a 0 0C, foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (275 μΙ_, 1.40 mmol). A mistura foi homogeneizada por 0.5 hora e então metil-2-hidroxibenzoato (400 mg, 1.3 mmol) e 2- metoxietanol (110 μΙ_, 1.40 mmol) foram adicionados. A mistura foi deixada para aquecer 'a temperatura ambiente e homogeneizado por 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi usado sem purificação. MS (DCI/NH3) m/z 211 (M+H)+.
Exemplo 25B
Ácido 2-(2-Metoxi-etoxi)-benzóico
Uma mistura do produto do Exemplo 25A (0.27 g, 1.3 mmol) em 40% de hidróxido de potássio aquoso foi homogeneizada por 6 horas. A mistura foi então diluída com água, deixado levemente acidificado pela adição de HCI 2 N aquoso, e então extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos unidos foram secos com sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para produzir 0.25 g do composto título.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Example 25C
.2-(2-Metoxi-etoxi)-/\/-r3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-3H-tiazol-2-ilidenol-benzamida
O composto título do Exemplo 25B (0.25 g, 1.3 mmol) e o produto do Exemplo 12A (0.28 g, 1.5 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 30-60% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 35 mg (7%) do composto título. MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)+, Anal, Calculado para C18H24N2O4S O1S H2O: C, 57,89; H, 6,75; N, 7,50, Encontrado: C, 57,77; H, 6,59; N, .7,44.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Exemplo 26
.5-cloro-2-etoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3HV ilidenolbenzamida
O produto do Exemplo 12A (97 mg, 0.52 mmol) e ácido 5-cloro-2-etoxibenzóico (95 mg, 0.47 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13 para produzir o composto título. Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ ppm 1,45 (t, J=6,9 Hz, 3 H), 2,24 (s, 3 H), .2,28 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,78 (t, J=4,8 Hz1 2 H), 4,15 (q, J=7,1 Hz1 2 H), 4,45 (s, 2 H), 6,90 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,30 (dd, >8,9, 2,8 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z .369 (M+H)+, Anal, Calculado para Ci7H21CIN 203S: C, 55,35; H, 5,74; N, 7,59, Encontrado: C, 55,13; H, 5,59; N, 7,54.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Exemplo 27
.2-etoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H Vilidenolnicotemamida
O produto do Exemplo 12A (0.40 g, 2.2 mmol) e ácido 2-etoxemicotínico (0.40 g, .2.4 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 2B. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 0-30% no gradiente metanol/ cloreto de metileno) forneceu .0,34g (45%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 1,45 (t, J=I,1 Hz, 3 H), .2,23 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,78 (t, J=5,3 Hz1 2 H), 4,37 (d, J=4,7 Hz, 2 H), 4,52 (q, J=7,0 Hz1 2 H), 6,91 (dd, J=7,5, 4,7 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J=4,7, 2,0 Hz1 1 H), 8,32 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)+, Anal, Calculado para C16H21N .303S-0,2H20: C, 56,68; H, 6,36; N, 12,39, Encontrado: C, 56,65; H, 6,32; N, 12,38. <formula>formula see original document page 40</formula>
Exemplo 28
.2-cloro-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]nicotemamida
Uma mistura de ácido 2-cloronicotínico (0.42 g, 2.7 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazol (0.43 g, 2.7 mmol) em 3 mL de acetato de etila, foi homogeneizado à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi tratada com água (3 mL) e o produto do Exemplo 12A (0.45 g, 2.4 mmol) e então aquecida a 65 °C por 13 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e as camadas separadas. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água e solução salema, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com cloreto de metileno e forneceu 0.14 g (18%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,76 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,36 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 7,28-7,32 (m, 1 H), 8,28 (dd, J= 7,5, 2,0 Hz1 1 H), 8,42 (dd, J=4,7, 2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+, Anal, Calculado para Ci4H16CIN3O2S: C, 51,61; H, 4,95; N, 12,90, Encontrado: C, 51,57; H, 4,76; N, 12,74. <formula>formula see original document page 40</formula>
Exemplo 29 N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- (trifluormetoxi)benzamida
Uma mistura de cloreto de 2-trifluormetoxibenzoila (0.59 g, 2.6 mmol) e o produto do Exemplo 12A foi processada usando o método descrito no Exemplo 11 para produzir o composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 2,24 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 3,76 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 4,45 (t, J=AJ Hz, 2 H), 7,27-7,39 (m, 2 H), 7,46 (td, J=IJ, 1,9 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J=7,6, 1,9 Hz, 1 H); Anal, Calculado para C16H17F3N2O3S: C, 51,33; H, 4,58; N, 7,48, Encontrado: C, 51,29; H, 4,40; N1 7,37. <formula>formula see original document page 41</formula>
Exemplo 30
.5-bromo-2-etoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
O produto do Exemplo 12A (0.20 g, 1.1 mmol) e cloreto de 5-bromo-2-etoxibenzoíla (0.28 g, 1.1 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 11. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 30-60% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 149 mg (38%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 1,46 (t, J= 7,0 Hz, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,79 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 4,09-4,23 (m, 2 H), .4,44-4,61 (m, 2 H), 6,85 (d, J=8,8 Hz1 1 H), 7,42-7,48 (m, 1 H), 8,02 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H2IBrN2O3S: C, 49,40; H, 5,12; N, 6,78, Encontrado: C, 49,68; H, 5,03; N, 6,71.
Exemplo 31
N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2- (trifluormetiDbenzamida
O produto do Exemplo 12A (0.50 g, 2.7 mmol) e cloreto de 2-trifluormetilbenzoíla (0.62 g, 3.0 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 11. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 20-40% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,43 g (44%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 2,26 (s, 3 H), .2,28 (s, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 3,72 (t, J=4,7 Hz, 2 H), 4,41 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 7,45-7,62 (m, 2 H), 7,71 (d, J= 7,1 Hz1 1 H), 7,86 (d, J=7,1 Hz1 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+Hf, Anal, Calculado para C16H17F3N2O2S: C, 53,62; H, 4,78; N, 7,82, Encontrado: C, 53,58; H, 4,51; N, 7,70.
Exemplo 32
.2-iodo-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenolbenzamida
O produto do Exemplo 12A (0.25 g, 1.3 mmol) e cloreto de 2-iodobenzoíla (0.37 g, .1.4 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 11. A purificação por HPLC preparativo em uma coluna C8 Waters Symmetry (40 mm X 100 mm, 7 μΐη de tamanho de partícula) usando um gradiente de 20% a 95% de acetonitrila: 0,1% TFA aquoso durante 12 memutos (tempo de corrida de 15 memutos) com fluxo de 70 mL/memuto forneceu 0.12 g (23%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm .2,30 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 3,72 (t, J=4,7 Hz, 2 H), 4,41 (t, J= 4,6 Hz, 2 H), 7,45- .7,62 (m, 2 H), 7,71 (d, J= 7,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, J= 7,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 417 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Exemplo 33 .2-fluor-N-r(2Z)-3-(2-metoxietilM.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5- (trifluormetil)benzamida
O produto do Exemplo 12A (0.25 g, 1.3 mmol) e cloreto de 2-fluor-5- trifluormetilbenzoíla (0.32 g, 1.4 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 11. A purificação por HPLC preparativo em uma coluna C8 Waters Symmetry (40 mm X 100 mm, 7 μητι de tamanho de partícula) usando um gradiente de 20% a 95% de acetonitrila: 0,1% TFA aquoso durante 12 memutos (tempo de corrida de 15 memutos) com fluxo de 70 mL/memuto forneceu 70 mg (14%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 2,29 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,73-3,89 (m, 2 H), 4,44-4,57 (m, 2 H), .7,18-7,24 (m, 1 H), 7,68 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 8,38 (d, J=6,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+, Anal, Calculado para C16H16F4N2O2SO1IH2O: C, 51,06; H, 4,28; N, 7,44, Encontrado: C, 50,54; H, 4,05; N, 7,27.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Exemplo 34
.2-bromo-5-metoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
O produto do Exemplo 12A (0.20 g, 1.1 mmol) e ácido 2-bromo-5-metoxibenzóico (0.25 g, 1.1 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13. A purificação por HPLC preparativo em uma coluna C8 Waters Symmetry (40 mm X 100 mm, .7 μm de tamanho de partícula) usando um gradiente de 20% a 95% de acetonitrila: 0,1% TFA aquoso durante 12 memutos (tempo de corrida de 15 memutos) com fluxo de 70 mLVmemuto forneceu 0,13 g (29%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm .2,27 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,80 (t, J=4,7 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4,50-4,59 (m, .2 H), 6,82 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=3,1 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NHs) m/z 401 (M+Hf, Anal, Calculado para C16H19BrN2O3S: C, 48,13; H, 4,80; N, 7,02, Encontrado: C, 47,88; H, 4,55; N, 6,89.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Exemplo 35
.5-fluor-N-r(2Z)-3-(2-metoxietilM.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3HVilideno1-2- (trifluormetil)benzamida
O produto do Exemplo 12A (0.20 g, 1.1 mmol) e cloreto de 5-fluor-2- trifluormetilbenzoíla (0.18 mL, 1.2 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 11. A purificação por HPLC preparativo em uma coluna C8 Waters Symmetry (40 mm X 100 mm, 7 μΐη de tamanho de partícula) usando um gradiente de 20% a 95% de acetonitrila: 0,1% TFA aquoso durante 12 memutos (tempo de corrida de 15 memutos) com fluxo de 70 mL/memuto forneceu 43 mg (11%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 2,27 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,65-3,76 (m, 2 H), 4,37-4,48 (m, 2 H), .7,13-7,20 (m, 1 H), 7,56 (d, J=7,5 Hz1 1 H), 7,71 (dd, J= 9,2, 5,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z .377 (M+H)+, Anal, Calculado para C16H16F4N2O2S O1SH2O: C, 50,34; H, 4,38; N, 7,34, Encontrado: C1 49,95; H1 4,02; N, 7,09.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Exemplo 36
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-2.5- bis(trifluormetil)benzamida
O produto do Exemplo 12A (0.20 g, 1.1 mmol) e cloreto de 2,5-bis- trifluormetilbenzoíla (0.33 g, 1.2 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 11. A purificação por HPLC preparativo em uma coluna C8 Waters Symmetry (40 mm X 100 mm, 7 μηι de tamanho de partícula) usando um gradiente de 20% a 95% de acetonitrila: 0,1% TFA aquoso durante 12 memutos (tempo de corrida de 15 memutos) com fluxo de 70 mL/memuto forneceu 0.14 g (31%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 2,27 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H) 3,71 (t, J= 4,9 Hz, 2 H) 4,36 (t, J=5,1 Hz, 2 H) 7,72-7,77 (m, 1 H) 7,82-7,87 (m, 1 H) 8,15 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 427 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H16F6N2O2S: C, 47,89; H, 3,78; N, 6,57, Encontrado: C, 47,49; H, . 3,42; N, 6,38.
Example 37
.2-fluor-N-r(2ZV3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-6- (trifluormetil)benzamida
O produto do Exemplo 12A (0.20 g, 1.1 mmol) e cloreto de 2-fluor-6- trifluormetilbenzoíla (0.17 mL, 1.2 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 11. A purificação por HPLC preparativo em uma coluna C8 Waters Symmetry (40 mm X 100 mm, 7 μηη de tamanho de partícula) usando um gradiente de 20% a 95% de acetonitrila: 0,1% TFA aquoso durante 12 memutos (tempo de corrida de 15 memutos) com fluxo de 70 mL/memuto forneceu 0.13 g (32%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 2,27 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 3,69 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 4,37 (t, J=A,6 Hz, 2 H), 7,28-7,33 (m, 1 H), 7,38-7,50 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+, Anal, Calculado para C16H16F4N2O2S: C, 51,06; H, 4,28; N, 7,44, Encontrado: C, 50,98; H, 4,07; N, 7,36.
Exemplo 38
.2-cloro-6-fluor-N-r(2Z)-3-f2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
O produto do Exemplo 12A (0.20 g, 1.1 mmol) e cloreto de 2-cloro-6- fluormetilbenzoíla (0.23 g, 1.2 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 11. A purificação por HPLC preparativo em uma coluna C8 Waters Symmetry (40 mm X 100 mm, 7 μίτι de tamanho de partícula) usando um gradiente de 20% a 95% de acetonitrila: 0,1% TFA aquoso durante 12 memutos (tempo de corrida de 15 memutos) com fluxo de 70 mL/memuto forneceu 66 mg (18%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 3,73 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 4,35 (t, J=4,7 Hz, 2 H), 6,97-7,05 (m, 1 H), 7,19-7,24 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 343 (M+H)+, Anal, Calculado para C15H16CIFN2O2S-O^C2HF3O2.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Exemplo 39 3-fluor-N-r(2Z)-3-(2-metoxietih-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2- (trifluormetiDbenzamida
O produto do Exemplo 12A (0.335 g, 1.9 mmol) e cloreto de 3-fluor-2- trifluormetilbenzoíla (0.47 g, 2.1 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 11. A purificação por HPLC preparativo em uma coluna C8 Waters Symmetry (40 mm X 100 mm, 7 μηι de tamanho de partícula) usando um gradiente de 20% a 95% de acetonitrila: 0,1% TFA aquoso durante 12 memutos (tempo de corrida de 15 memutos) com fluxo de 70 mL/memuto forneceu 0.14 g (20%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 2,25 (d, J=OJ Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 3,68 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,31 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 7,18 (dd, 7=11,0, 8,3 Hz, 1 H), 7,38-7,42 (m, 1 H), 7,52 (td, J=8,0, 5,1 Hz, .1 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+, Anal, Calculado para Ci6H16F4N2O2S: C, 51,06; H, 4,28; N, 7,44, Encontrado: C, 51,15; H, 3,96; N, 7,38.
<formula>formula see original document page 45</formula>
Exemplo 40
2-cloro-5-fluor-N-f(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
O produto do Exemplo 12A (0.20 g, 1.1 mmol) e cloreto de 2-fluor-5-fluorbenzoíla
.2,5-bis-trifluormetilbenzoíla (0.23 g, 1.2 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 11. A purificação por HPLC preparativo em uma coluna C8 Waters Symmetry (40 mm X 100 mm, 7 μίτι de tamanho de partícula) usando um gradiente de 20% a 95% de acetonitrila: 0,1% TFA aquoso durante 12 memutos (tempo de corrida de 15 memutos) com fluxo de 70 mL/memuto forneceu 17 mg (4%) do composto título. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,23 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 3,68 (t, J= 5,3 Hz1 2 H), 4,33 (t, J=5,3 Hz1 2 H), 7,30 (td, J=8,4, 3,1 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J= 8,9, 5,2 Hz1 1 H), 7,64 (dd, J=9,1, 3,3 Hz1 .1 H); MS (DCI/NH3) m/z 343 (M+Hf, Anal, Calculado para C15H16CIFN2O2S O, IC2HF3O2: C, .51,54; H, 4,58; N, 7,91, Encontrado: C, 51,68; H, 4,35; N, 7,95.
<formula>formula see original document page 45</formula>
Exemplo 41
N-[(2Z)-3-(2-metoxietin-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxamida
O produto do Exemplo 12A (1.5 g, 8.0 mmol) e ácido 2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxílico (0.77 g, 5.4 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13. Recristalização com acetato de etila forneceu 0,99g (60%) do composto título. 1H NMR (DMSO-Gf6, 300 MHz) δ ppm 1,16 (s, 6 H), 1,23 (s, 6 H), 1,44 (s, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3,61 (t, J=5,4 Hz1 2 H), 4,21 (t, J=5,4 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)+, Anal, Calculado para C16H26N2O2S: C, 61,92; H, 8,44; N, .9,02, Encontrado: C1 61,89; H, 8,38; N, 8,81.
Exemplo 42
N-r(2ZV3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2-metilpentanamide
O produto de Exemplo 12A (39 mg, 0.15 mmol) e ácido 2-metilvalérico (26 mg, 0.22 mmol) foi processado usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (DMSO-Cf6, 300 MHz) δ ppm 0,85 (t, 3 H) 1,09 (d, 3 H) 1,20 - 1,28 (m, 2 H) .1,32 - 1,40 (m, 1 H) 1,59 - 1,67 (m, 1 H) 2,19 (s, 3 H) 2,22 (s, 3 H) 2,52 - 2,57 (m, 1 H) 3,24 (s, 3 H) 3,63 (t, 2 H) 4,26 - 4,33 (m, 2 H) MS (ESI) m/z 285 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 46</formula>
Exemplo 43
N-r(2ZV3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-2.2-dimetilbutanamida O produto do Exemplo 12A (39 mg, 0.15 mmol) e ácido 2,2-dimetilbutírico (26 mg, .0.22 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (DMSO-Ci6, 300 MHz) δ ppm 0,72 (t, 3 H) 1,11 (s, 6 H) 1,53 - 1,59 (m, 2 H) 2,15 (s, 3 H) 2,19 (s, 3 H) 3,24 (s, 3 H) 3,63 (t, 2 H) 4,22 (t, 2 H) MS (ESI) m/z 285 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 46</formula>
Exemplo 44
.2-etil-N-í(2Z)-3-(2-metoxietilV4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3HVilideno1butanamida
O produto do Exemplo 12A (39 mg, 0.15 mmol) e ácido 2-etilbutírico (26 mg, 0.22 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (DMSO-Cf6, 300 MHz) δ ppm 0,80 (t, 6 H) 1,48 (s, 2 H) 1,56 - 1,65 (m, 2 H) 2,19 (s, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,27 - 2,33 (m, 1 H) 3,23 (s, 3 H) 3,63 (t, 2 H) 4,24 - 4,33 (m, 2 H) MS (ESI) m/z 285 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Exemplo 45
N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenolciclohexanocarboxamida O produto do Exemplo 12A (39 mg, 0.15 mmol) e ácido ciclohexanocarbixílico (28 mg, 0.22 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (DMSO-Cf6, 300 MHz) δ ppm 1,23 - 1,32 (m, 2 H) 1,34 - 1,43 (m, 2 H) 1,58 - 1,65 (m, 1 H) 1,67 - 1,74 (m, 2 H) 1,83 - 1,89 (m, 2 H) 2,19 (s, 3 H) 2,23 (s, 3 H) .2,35 - 2,42 (m, 1 H) 3,24 (s, 3 H) 3,64 (t, 2 H) 4,31 (t, 3 H) MS (ESI) m/z 297 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Exemplo 46
N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-1- metilciclohexanocarboxamida
O produto do Exemplo 12A ( 0.30 g, 1.1 mmol) e ácido 1- metilciclohexanocarboxílico (0.32 g, 2.2 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 30-50% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 80 mg (23%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 1,16 (s, 3 H), 1,19-1,58 (m, 10 H), 2,18 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,69 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,19-4,31 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+Hf, Anal, Calculado para Ci6H26N2O2S: C, 61,90; H, 8,44; N, 9,02, Encontrado: C, 61,86; H, 8,80; N, 9,02.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Exemplo 47 c/s-A/-r(2Z)-3-(2-Metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2- metilciclohexanocarboxamida
O produto do Exemplo 12A (0.30 g, 1.1 mmol) e ácido (cis)-2-metil- ciclohexanocarboxílico (0.32 g, 2.2 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 30-50% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,24 g (68%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm .0,85 (d, J=7,1 Hz1 3 H), 1,36-1,84 (m, 8 H), 2,17 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,31-2,42 (m, 1 H), .2,53-2,65 (m, 1 H), 3,29 (s, 3 H), 3,69 (t, J=4,2 Hz, 2 H), 4,17-4,29 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)+, Anal, Calculado para Ci6H26N2O2S: C, 61,90; H, 8,44; N, 9,02, Encontrado: C, 62,15; H, 8,70; N, 8,73.
<formula>formula see original document page 48</formula>
Exemplo 48
N-f(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-4- metilciclohexanocarboxamida
O produto de Exemplo 12A (39 mg, 0.15 mmol) e ácido 4- metilciclohexanocarboxílico (31 mg, 0.22 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13 para produzir o composto título. 1H NMR (DMSO-Cf6, 300 MHz) δ ppm 0,84 - 0,89 (m, 3 H) 1,15 - 1,23 (m, 2 H) 1,47 - 1,56 (m, 4 H) 1,95 - 2,03 (m, 2 H) 2,19 (s, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 3,24 (s, 3 H) 3,60 - 3,67 (m, 2 H) 4,26 - 4,36 (m, 4 H) MS (ESI) m/z .311 (M+Hf.
<formula>formula see original document page 48</formula>
Exemplo 49
N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1cicloheptanocarboxamida
O produto de Exemplo 12A (39 mg, 0.15 mmol) e ácido cicloheptanocarboxílico (31 mg, 0.22 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13 para produzir o composto título. 1H NMR (DMSO-Cf6, 300 MHz) δ ppm 1,45 - 1,52 (m, 4 H) 1,54 - 1,56 (m, 2 H) 1,60 - 1,70 (m, 4 H) 1,85 - 1,92 (m, 2 H) 2,19 (s, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,55 - 2,61 (m, 1 H) .3,24 (s, 3 H) 3,61 - 3,66 (m, 2 H) 4,27 - 4,34 (m, 2 H) MS (ESI) m/z 311 (M+H)+. <formula>formula see original document page 49</formula>
Exemplo50
(1S)-N[(2Z)-(2-metoxietil)4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenolesDÍro[2.5]bctano-1- carboxamida O produto de Exemplo 12A e ácido (1S)-espiro[2.5]octano-1-carboxílico (Bennani, Y.L., et al. US 20042043961) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13 para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 49</formula>
Exemplo 51
(2R)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenol-2-propilex-4- emamida
O produto do Exemplo 12A (0.30 g, 1.1 mmol) e ácido (2R)-propil-ex-4-emóico (0.35 g, 2.2 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 20-30% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,30 g (82%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 0,90 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,27- .1,39 (m, 2 H), 1,62-1,72 (m, 2 H), 1,75 (t, J=2,4 Hz, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,31- .2,74 (m, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 3,65-3,75 (m, 2 H), 4,16-4,33 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+Hf, Anal, Calculado para Ci7H26N2O2S: C, 63,32; H, 8,13; N, 8,69, Encontrado: C, .63,12; H1 8,35; N, 8,51.
<formula>formula see original document page 49</formula>
Exemplo 52
(1S.3R.5S)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietin-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno1]-3.5- dimetilciclohexanocarboxamida
O produto do Exemplo 12A (0.30 g, 1.1 mmol) e ácido (1S,3R,5S)- dimetilciclohexanocarboxílico (0.35 g, 2.2 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 20-40% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,12 g (33%) do composto título. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 0,91 (s, 3 H), 0,92-0,94 (m, 3 H), 1,01-1,13 (m, 2 H), 1,61-1,69 (m,3 H), 1,90-2,00 (m, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,21-2,25 (m, 3 H), 2,26-2,30 (m, 1 H), 3,30 (s, 3 H),3,71 (t, J=5,3 Hz1 2 H), 4,19-4,44 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 325 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H28N2O2S: C, 62,93; H, 8,70; N, 8,63, Encontrado: C, 63,29; H, 8,91; N, 8,71. <formula>formula see original document page 50</formula> ilidenolbiciclore. 1 .OInonano-9-carboxamida
Ácido (endo)-Biciclo[6.1.0]nonano-9-carboxílico (0.38 g, 2.2 mmol, Bennani, Y.L., et al., US2004077617) e o produto do exemplo 12A (0.30 g, 1.1 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2,20-35% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,27 g (72%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 1,03-1,20 (m, 1 H), 1,29-1,51 (m, 6 H), 1,52-1,77 (m, 6 H),2,07 (dd, J=14,1, 2,9 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,70 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 4,20-4,30 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 337 (M+H)+, Anal, Calculado para C18H28N2O2S: C, 64,25; H1 8,39; N, 8,32, Encontrado: C, 64,06; H, 8,54; N, 8,22. <formula>formula see original document page 50</formula>
(9S.1R.8S)-N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)- ilideno1biciclor[6.1.0]nonano-9-carboxamida
Ácido (exo)-Biciclo[6.1.0]nonano-9-carboxílico (0.38 g, 2.2 mmol, Bennani, Y.L., et al., US2004077617) e o produto do Exemplo 12A (0.30 g, 1.1 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2,20-30% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 70 mg (19%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 1,17-1,29 (m, 2 H), 1,34-1,49 (m, 6 H), 1,57-1,76 (m, 6 H),1,95-2,04 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,70 (t, J= 5,3 Hz1 2 H), 4,24 (t,
20
Exemplo 54 J=5,3 Hz1 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 337 (M+H)+, Anal, Calculado para C18H28N2O2S: C,64,25; H, 8,39; N, 8,32, Encontrado: C, 64,33; H, 8,52; N, 8,23. <formula>formula see original document page 51</formula>
Exemplo 55
(1R.6R.7R)-N-r(2ZV3-(2-metoxietin-4,5-dimetil-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-1- metilbiciclor4.1 .OIheptano-7-carboxamida
O produto de Exemplo 12A (0.30g, 1.1 mmol) e ácido 1-metilbiciclo[4.1.0]heptano-7- carboxílico (0.35 g, 2.2 mmol, Bennani, Y.L., et al., US2004077617) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2,20-35% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 40 mg (11%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 1,15-1,42 (m, 7 H), 1,58-1,72 (m, 3 H), 1,77 (d, J= 5,4 Hz, 1 H), 1,84-2,04 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 3,28-3,33 (m, 3 H), 3,69 (t, J= 5,3 Hz, 2 H), .4,12-4,39 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H26N2O2S: C,63,32; H, 8,13; N, 8,69, Encontrado: C, 63,35; H, 8,3; N, 8,56. <formula>formula see original document page 51</formula> Exemplo 57
.4,5-dimetil-3-(2-fenoxi-etil)-3/-/-tiazol-2-ilideno1-amida do ácido 2,2,3,3-
tetrametilciclopropanocarboxílico
<formula>formula see original document page 51</formula> Exemplo 57A
Bromoidrato de 4,5-Dimetil-3-(2-fenoxi-etin-3H-tiazol-2-ilidenoamina Uma mistura de 4,5-dimetiltiazol-2-ilamina (1.0 g, 7.8 mmol) e (2-bromo- etoxi)benzeno (1.9 g, 9.4 mmol) foram aquecidos próximo a 85 0C por 19 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o resíduo foi cristalizado com isopropanol. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para produzir 1.3 g (50%) do composto título. MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+Hf.
<formula>formula see original document page 52</formula>
Exemplo 57B
[4.5-dimetil-3-(2-fenoxi-etil)-3H-tiazol-2-ilideno1-amida do
Ácido 2.2.3.3-Tetrametilciclopropanocarboxílico
O produto do Exemplo 57A (0.40 g, 1.2 mmol) e ácido 2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxílico (0.19 g, 1.3 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 20-40% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0.14 g (34%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ ppm 1,22 (s, 6 H), 1,32-1,35 (m, 6 H), 1,56 (s, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,32 (t, 7=5,5 Hz, 2 H), 4,44 (t, J= 5,3 Hz, 2 H), 6,90 (d, J= 8,1 Hz, 2 H), 6,95 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 7,25-7,29 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 373 (M+H)+, Anal, Calculado para
<formula>formula see original document page 52</formula>
Exemplo 58
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-2.2-dimetiltetraidro-2H- pirano-4-carboxamida
Uma mistura do produto do Exemplo 12A (150 mg, 0.56 mmol), ácido 2,2-dimetil- tetraidro-pirano-4-carboxílico (127 mg, 0.56 mmol), hidrochloreto de N-(3- dimetilamemopropil)-N-etilcarbodiimida (133 mg, 0.70 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (94.5 mg, .0.70 mmol) eand trietilamina (312 CL, 2.24 mmol) em 5 mL de THF foram homogeneizado durante a noite "a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída em acetato de etila e lavada com NaHCO31 M aquoso e solução salema. O extrato orgânico foi seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. A purificação do resíduo por cromatografia forneceu o composto título. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-Cfe) δ 1,13 (s, 3 H) 1,16 (s, 3 H) 1,33- 1,53 (m, 2 H) 1,67- .1,77 (m, 2 H) 2,16 (s, 3 H) 2,20 (s, 3 H) 2,59 - 2,72 (m, 1 H) 3,24 (s, 3 H) 3,53 - 3,61 (m, 2 H) .3,63 (t, J=5,1 Hz, 2 H) 4,24 (t, J=5,4 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 327 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 53</formula>
Exemplo 59
.2.2.3.3-tetrafluor-N-r(2ZV3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-1- metilciclobutanocarboxamida
O produto de Exemplo 12A (0,30 g, 1,6 mmol) e ácido 2,2,3,3-tetrafluor-1-metil- ciclobutanocarboxílico (0.37 g, 1.8 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 30-45% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,15 g (27%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm .1,59 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,29-2,43 (m, 1 H), 3,29 (s, 3 H), 3,31-3,46 (m, 1 H), 3,70 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,26-4,48 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+Hf, Anal, Calculado para C14H18F4N2O2S: C, 47,45; H, 5,12; N, 7,91, Encontrado: C, 47,41; H, 5,04; N, 7,81.
<formula>formula see original document page 53</formula>
Exemplo 60
.1-hidroxi-N-r(2ZV3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolciclohexanocarboxamida
Ácido 1-hidroxi-ciclohexanocarboxílico avaliável comercialmente e o produto do Exemplo 12A foram processados usando o método descrito no Exemplo 58 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 - 1,32 (m, 1 H), 1,36 - 1,68 (m, 7 H), 1,72 - 1,88 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 3,64 (t, J= 5,3 Hz, 2 H), .4,29 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,34 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 335 (M+Na)+; Anal, Calculado para C15H24N2O3S: C, 57,66; H, 7,74; N, 8,97, Encontrado: C, 57,76; H, 7,80; N, 8,88. <formula>formula see original document page 54</formula> Exemplo 61
.1 -({[(2Z)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno1amemo)carbonil)ciclohexil propionato Ácido propioniloxi-ciclohexanocarboxílico (Hartmann, Willy et al., Synthesis (1989), 4, 272-4) e o produto do Exemplo 12A foram processados usando o método descrito no Exemplo 58 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 1,03 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,15 - 1,34 (m, 1 H), 1,36 - 1,66 (m, 5 H), 1,75 (td, J= 13,1, 4,1 Hz, 2 H), 2,01 - 2,13 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,32 (q, J= 7,5 Hz, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,58 (t, J= 5,4 Hz, 2 H), 4,19 (t, J=5,4 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 369 (M+H)+; Anal, Calculado para C18H28N2O4S: C, 58,67; H, 7,66; N, 7,60, Encontrado: C, 58,46; H, 7,64; N, 7,75.
<formula>formula see original document page 54</formula> Exemplo 62
N-[(2Z)-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]-2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxamida
Example 62A
Benzotiazol-2-ilamida do ácido 2,2.3.3-Tetrametilciclopropanocarboxílico
Uma mistura de ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico (0.50 g, 3.5 mmol) e benzotiazol-2-ilamina (0.58 g, 3.9 mmol) foram processados como no Exemplo 9A. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 20-40% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,26 g (27%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 1,22 - 1,27 (m,6 H), 1,36 (s, 6 H), 1,67 (s, 1 H), 2,07 - 2,18 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,41 (t, J=5,8 Hz, 2 H),4,39 - 4,53 (m, 2 H), 7,20 - 7,26 (m, 1 H), 7,37 - 7,42 (m, 2 H), 7,60 (d, J= 7,5 Hz, 1 H); MS (DCl/NH3) m/z 275 (M+H)+.
Exemplo 62B
[3-(2-metoxietiO-3H-benzotiazol-2-ilideno1-amida do Ácido 2,2,3,3- Tetrametilciclopropanocarboxílico
O produto do Exemplo 62A (0.12 g, 0.43 mmol), éter 2-bromoetil metílico (0.44 mL,4.7 mmol) e hidróxido de potássio (56 mg, 1.0 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 1B. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 20-50% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 12 mg (8%) do composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 1,25 (s, 6 H), 1,36 (s, 6 H), 1,66 (s, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,79 (t, J=5,6 Hz, 2 H),4,53 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 7,21-7,25 (m, 1 H), 7,37-7,42 (m, 2 H), 7,58 (d, J=7,8 Hz, 1 H); MS (DCl/NH3) m/z 371 (M+H)+, Anal, Calculado para C18H24N2O2S: C, 65,03; H, 7,28; N, 8,43, Encontrado: C, 64,94; H, 7,10; N, 8,40.
Exemplo 63
N-[(2ZV3-(3-metoxipropil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilidenol-2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxamida
Exemplo 63A
Bromoidrato de 3-(3-Metoxi-propil)-3H-benzotiazol-2-ilidenoamina
Benzotiazol-2-ilamina (1.0 g, 6.6 mmol) e 1-bromo-3-metoxi-propano (1.2 g, 7.9 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 12A. A recristalização com acetato de etila obteve 1,7 g (89%) do composto título. 1H NMR (DMSO-d6l 300 MHz) δ ppm 1,90-2,02 (m, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 3,39 (t, >5,9 Hz, 2 H), 4,31 (t, >7,1 Hz, 2 H), 7,37-7,48 (m, 1 H), 7,53-7,69 (m, 2 H), 8,00 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1 H), 10,08 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 233 (M+H)+.
Exemplo 63B
Ácido 2,2,3,3-Tetrametilciclopropanocarboxílico r3-(3-metoxi-propil)-3/-/-benzotiazol-2-ilideno)-amida
O produto do exemplo 63A (0.40 g, 1.3 mmol) e ácido 2,2,3,3- Tetrametilciclopropanocarboxílico (0.19 g, 1.3 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 13. A purificação por coluna cromatográfica (SiO2, 20-30% no gradiente acetato de etila/ hexano) forneceu 0,32 g (70%) do composto título. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 1,26 (s, 6 H), 1,36 (s, 6 H), 1,64 (br s, 1 H), 1,71 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 7,27-7,32 (m, 2 H), 7,40-7,47 (m, 1 H), 7,62 (d, >7,5 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+, Anal, Calculado para C16H20N2O2S: C, 65,86; H, 7,56; N1 8,08, Encontrado: C,65,54; H, 7,65; N, 7,81.
Exemplo 64
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenol]-3-fenilpropanamida
Example 64A
Bromoidrato de 3-(2-Metoxietil)-3H-benzotiazol-2-ilidenoamina
Benzotiazol-2-ilamina (10.0 g, 66.6 mmol) e éter 2-bromoetil metílico (9.39 mL, 99.9 mmol) foram misturados e aquecidos a 85 0C por 6 horas. O sólido escuro foi triturado com EtOH, então filtrado e seco sob vácuo para produzir o composto título (15.8 g, 82%). %), 1H NMR (DMSO-Cf6, 300 MHz) δ ppm 3,23 (s, 3 Η), 3,69 (t, J= 5,1 Hz, 2 Η), 4,51 (t, J=5,1 Hz, .2 Η), 7,42 (dt, J=I ,0, 8,0 Hz, 1 Η), 7,56 (m, 1 Η), 7,72 (d, J= 8,0 Hz, 1 Η), 8,00 (dd, J=1,1, 8,0 Hz, 1 Η), 10,16 (br s, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 209 (M+H)+. Exemplo 64B
N-[3-(2-Metoxietil)-3H-benzotiazol-2-ilideno]-3-fenilpropionamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido hidrocemâmico (26 mg, .0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,77 - 2,85 (m, 2 H) 2,92 - 3,05 (m, 2 H) 3,19 - 3,25 (m, 3 H) 3,76 (t, 2 H) 4,52 (t, 2 H) 7,08 - 7,19 (m, 1 H) 7,22 - 7,37 (m, 5 H) .7,41 - 7,53 (m, 1 H) 7,59 - 7,74 (m, 1 H) 7,75 - 8,03 (m, 1 H); MS(ESI) m/z 341(M+H)+. Example 65
(2S)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]-2-fenilbutanamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido(S)-(+)-2-fenilbutírico (26 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (t, 3 H) 1,69 - 1,89 (m, 1 H) 2,04 - .2,23 (m, 1 H) 3,11 - 3,20 (m, 3 H) 3,57 - 3,76 (m, 3 H) 4,54 (t, 2 H) 7,17 - 7,23 (m, 1 H) 7,27 - .7,41 (m, 5 H) 7,43 - 7,53 (m, 1 H) 7,61 - 7,71 (m, 1 H) 7,74 - 7,88 (m, 1 H); MS(ESI) m/z 355 (M+H)+.
Example 66
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]-4-tieno-2-ilbutanamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 4-(2-tienil)butírico (29 mg, .0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,86 - 2,08 (m, 2 H) 2,55 (t, 2 H) 2,87 (t, 2 H) 3,17 - 3,24 (m, 3 H) 3,72 (t, 2 H) 4,54 (t, 2 H) 6,83 - 6,89 (m, 1 H) 6,90 - 7,01 (m, 1 H) 7,22 - 7,37 (m, 2 H) 7,42 - 7,55 (m, 1 H) 7,64 - 7,72 (m, 1 H) 7,75 - 7,88 (m, 1 H); MS(ESI) m/z 361(M+H)+. Exemplo 67
N2-acetil-N1-[3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]-L-leucemamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e /N-acetil-L-leucema (29 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 1,07 (m, 6 H) 1,43 - 1,57 (m, 1 H) 1,57 - 1,75 (m, 2 H) 1,81 - 1,92 (m, 3 H) 3,22 - 3,26 (m, 3 H) 3,72 (t, 2 H) 4,44 - 4,55 (m, .1 H) 4,55 - 4,67 (m, 2 H) 7,24 - 7,40 (m, 1 H) 7,43 - 7,54 (m, 1 H) 7,62 - 7,73 (m, 1 H) 7,79 - .7,92 (m, 1 H) 7,95 - 8,07 (m, 1 H); MS(ESI) m/z 364(M+H)+. Example 68
.3-(2-clorofenil)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]propanamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 3-(2-clorofenil)propiônico (31 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. , 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,82 (t, 2 H) 3,08 (t, 2 H) 3,18 - 3,25 (m, 3 H) 3,79 (t, 2 H) 4,54 (t, 2 H) 7,17 - 7,29 (m, 2 H) 7,30 - 7,44 (m, 3 H) 7,45 - 7,54 (m, 1 H) 7,59 - 7,75 (m, 1 H) 7,76 - 7,93 (m, 1 H).
Exemplo 69
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]-3-metil-2-fenilpentanamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 3-metil-2-fenilvalérico (33 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. , 1H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,59 - 0,68 (m, 2 H) 0,72 - 0,82 (m, 2 H) 0,84 - 0,98 (m, 3 H) 1,08 - 1,27 (m, 1 H) 2,21 - 2,39 (m, 1 H) 3,11 - 3,24 (m, 3 H) 3,38 -3,50 (m, 1 H) 3,65 - 3,82 (m, 2 H) 4,57 (t, 2 H) 7,16 - 7,23 (m, 1 H) 7,25 - 7,36 (m, 3 H) 7,37 - 7,54 (m, 3 H) 7,60 - 7,73 (m, 1 H) 7,75 - 7,88 (m, 1 H); MS(ESI) m/z 383(M+H)+.
Exemplo 70
.4-etil-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]benzamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 4-etilbenzóico (26 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 1,22 (t, 3 H) 2,66 - 2,72 (m, 2 H) 3,25 - 3,26 (m, 3 H) 3,85 (t, 2 H) 4,75 (t, 2 H) 7,31 - 7,42 (m, 3 H) 7,47 - 7,60 (m, 1 H) 7,68 - 7,79 (m, 1 H) 7,85 - 7,94 (m, 1 H) 8,12 - 8,23 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 341 (M+H)+.
Exemplo 71
.3-fluor-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]-2-metilbenzamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 3-fluor-2-metilbenzóico (26 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 2,51 - 2,53 (m, 3 H) 3,22 - 3,25 (m, 3 H) 3,80 (t, 2 H) 4,69 (t, 2 H) 7,26 - 7,43 (m, 3 H) 7,50 - 7,61 (m, 1 H) 7,70 - 7,79 (m, 1 H) 7,86 - 7,99 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 345 (M+H)+.
Exemplo 72
.5-fluor-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1-2-metilbenzamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 5-fluor-2-metilbenzóico (26 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 2,51 - 2,53 (m, 3 H) 3,22 - 3,25 (m, 3 H) 3,80 (t, 2 H) 4,69 (t, 2 H) 7,26 - 7,43 (m, 3 H) 7,50 - 7,61 (m, 1 H) 7,70 - 7,79 (m, 1 H) 7,86 - 7,99 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 345 (M+H)+.
Exemplo 73
.3-fluor-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]-4-metilbenzamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) and ácido 5-fluor-4-metilbenzóico (26 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 2,31 - 2,34 (m, 3 H) 3,23 -3,26 (m, 3 H) 3,83 (t, 2 H) 4,77 (t, 2 H) 7,33 - 7,40 (m, 1 H) 7,41 - 7,49 (m, 1 H) 7,49 - 7,59 (m, 1 H) 7,69 - 7,78 (m, 1 H) 7,86 - 7,95 (m, 2 H) 7,97 - 8,02 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 345
0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o
composto título. , 1H NMR (500 MHz, DMSO-^6) δ ppm 3,20 - 3,26 (m, 3 H) 3,82 (t, 2 H) 4,72 (t, 2 H) 7,28 - 7,36 (m, 1 H) 7,37 - 7,43 (m, 1 H) 7,51 - 7,59 (m, 1 H) 7,59 - 7,67 (m, 1 H) 7,73 - 7,81 (m, 1 H) 7,90 - 8,00 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 349 (M+H)+.
Exemplo 75
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 2,5-difluorbenzóico (27 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 3,23 (s, 3 H) 3,82 (t, 2 H) 4,72 (t, 2 H) 7,38 (s, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 7,92 - 7,98 (m, 1 H); MS 20 (ESI) m/z 349 (M+H)+.
OMe Exemplo 76
2-acetil-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenolbenzamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 2-acetilbenzóico (28 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o 25 composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 2,44 - 2,48 (m, 3 H) 3,21 - 3,25 (m, 3
H) 3,77 (t, 2 H) 4,67 (t, 2 H) 7,30 - 7,44 (m, 2 H) 7,51 - 7,66 (m, 3 H) 7,70 - 7,82 (m, 1 H) 7,89 - 8,00 (m, 1 H) 8,11 - 8,25 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 355 (M+Hf.
(M+H)
Exemplo 74
2.3-difluor-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1benzamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 2,3-difluorbenzóico (27 mg,
15
2.5-difluor-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenolbenzamida <formula>formula see original document page 59</formula>
Exemplo 77
3-metoxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1-4-metilbenzamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 3-metoxi-4-metilbenzóico (28 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 2,21 - 2,26 (m, 3 H) 3,25 - .3,28 (m, 3 H) 3,85 (t, 2 H) 3,88 - 3,90 (m, 3 H) 4,76 (t, 2 H) 7,26 - 7,31 (m, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 1 H) 7,47 - 7,57 (m, 1 H) 7,71 - 7,78 (m, 2 H) 7,79 - 7,84 (m, 1 H) 7,88 - 7,93 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 357 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 59</formula>
Exemplo 78
2-etoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 2-etoxibenzóico (28 mg, .0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 2,21 - 2,26 (m, 3 H) 3,25 - 3,28 (m, 3 H) 3,85 (t, 2 H) 3,88 - 3,90 (m, 3 H) 4,76 (t, 2 H) 7,26 - 7,31 (m, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 1 H) .7,47 - 7,57 (m, 1 H) 7,71 - 7,78 (m, 2 H) 7,79 - 7,84 (m, 1 H) 7,88 - 7,93 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 357 (M+Hf.
<formula>formula see original document page 59</formula>
Exemplo 79
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]-4-(metiltio)benzamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 4-metilsulfanilbenzóico (29 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 2,53 - 2,58 (m, 3 H) 3,22 - 3,27 (m, 3 Η) 3,84 (t, 2 Η) 4,73 (t, 2 Η) 7,31 - 7,44 (m, 3 Η) 7,47 - 7,61 (m, 1 Η) 7,67 - 7,79 (m, 1 Η) .7,82 - 8,02 (m, 1 Η) 8,08 - 8,22 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 359 (Μ+Η)+.
<formula>formula see original document page 60</formula>
Exemplo 80
N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenol-1-naftamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 1-naftóico (29 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 3,23 - 3,27 (m, 3 H) 3,90 (t, 2 H) 4,71 (t, 2 H) 7,32 - 7,42 (m, 1 H) 7,45 - 7,68 (m, 4 H) 7,71 - 7,79 (m, 1 H) 7,83 - 8,22 (m, 3 H) 8,40 - 8,56 (m, 1 H) 9,05 - 9,17 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 363 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 60</formula>
Exemplo 81
N-r(2Z)-3-(2-metoxietilV1.3-benzotiazol-2(3HVilidenol-2-naftamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 2-naftóico (29 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 3,28 - 3,29 (m, 3 H) 3,91 (t, 2 H) 4,78 (t, 2 H) 7,25 - 7,44 (m, 1 H) 7,50 - 7,58 (m, 1 H) 7,58 - 7,67 (m, 2 H) 7,71 - 7,82 (m, 1 H) 7,88 - 7,97 (m, 1 H) 7,99 - 8,07 (m, 2 H) 8,08 - 8,21 (m, 1 H) 8,26 - 8,40 (m, 1 H) 8,72 - 8,93 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 363 (M+Hf.
<formula>formula see original document page 60</formula>
Exemplo 82
.5-cloro-2-hidroxi-N-r(2ZV3-(2-metoxietih-1.3-benzotiazol-2(3H Vilidenolbenzamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 5-cloro-2-hidroxibenzóico (29 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 3,22 - 3,25 (m, 3 H) 3,85 (t,2 H) 4,73 (t, 2 H) 6,94 - 7,08 (m, 2 H) 7,36 - 7,53 (m, 2 H) 7,57 - 7,67 (m, 1 H) 7,79 - 7,92 (m,1 H) 7,96 - 8,09 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 363 (M+H)+. <formula>formula see original document page 61</formula> Exemplo 83
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1benzamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico (32 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,22 - 3,26 (m, 3 H) 3,80 (t,2 H) 3,83 - 3,88 (m, 3 H) 4,62 (t, 2 H) 7,13 - 7,23 (m, 1 H) 7,32 - 7,43 (m, 1 H) 7,46 - 7,59 (m,2 H) 7,69 - 7,77 (m, 1 H) 7,79 - 7,88 (m, 1 H) 7,88 - 7,98 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 61</formula> Exemplo 84
.1-hidróxi-N-f(2Z)-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3HVilideno1-2-naftamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 1-hidroxi-2-naftóico (32 mg,0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 3,25 - 3,28 (m, 3 H) 3,89 (t, 2 H) 4,75 (t, 2 H) 7,35 - 7,47 (m, 2 H) 7,53 - 7,63 (m, 2 H) 7,63 - 7,70 (m, 1 H) 7,79 - 7,93 (m, 2 H) 7,96 -8,06 (m, 1 H) 8,04 - 8,19 (m, 1 H) 8,23 - 8,40 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 379 (M+H)+. <formula>formula see original document page 61</formula> Exemplo 85
.4-fluor-N-í(2ZV3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1-1-naftamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 4-fluor-1-naftóico (32 mg,0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. , 1H NMR (500 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 3,22 - 3,26 (m, 3 H) 3,83 (t, 2 H) 4,67 (t, 2 H) 7,35 - 7,59 (m, 3 H) 7,65 - 7,82 (m, 3 H) 7,83 - 8,03 (m, 1 H) 8,09 - 8,28 (m, 1 H) 8,46 - 8,71 (m, 1 H) 9,08 - 9,38 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 381 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 62</formula> Exemplo 86
.2-metóxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1]-4- (metiltio)benzamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 2-metoxi-4- metilsulfanilbenzóico (34 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Of6) δ ppm 2,53 - 2,61 (m, 3 H) 3,21 - 3,25 (m, 3 H) 3,79 (t, 2 H) 3,82 - 3,89 (m, 3 H) 4,58 (t, 2 H) 6,73 - 7,05 (m, 2 H) 7,25 - 7,38 (m, 1 H) 7,47 - 7,61 (m, 1 H) 7,60 - 7,78 (m, 1 H) 7,80 - 7,91 (m, 1 H) 7,89 -8,09 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 389 (M+H)+. <formula>formula see original document page 62</formula> Exemplo 87
.2-cloro-N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1-5-(metiltio)benzamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 2-cloro-5- metilsulfanilbenzóico (34 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 2,52 - 2,56 (m, 3 H) 3,20 - 3,26 (m, 3 H) 3,82 (t, 2 H) 4,68 (t, 2 H) 7,33 - 7,43 (m, 2 H) 7,44 - 7,51 (m, 1 H) 7,51 - 7,58 (m, 1 H) 7,71 - 7,86 (m, 2 H) 7,91 - 8,00 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+. <formula>formula see original document page 63</formula>
Exemplo 88
.2-fluor-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]-5- (trifluormetil)benzamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 2-fluor-5- trifluormetilbenzóico (34 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 3,23 - 3,26 (m, 3 H) 3,84 (t, 2 H) 4,67 (t, 2 H) 7,30 - 7,47 (m, 1 H) 7,52 - 7,64 (m, 2 H) 7,72 - 7,89 (m, 1 H) 7,91 - 8,07 (m, 2 H) 8,34 - 8,58 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 399 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 63</formula>
Exemplo 89
.2-benzil-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]benzamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido a-fenil-o-toluênico (36 mg, .0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,18 - 3,20 (m, 3 H) 3,72 (t, 2 H) 4,48 - .4,52 (m, 2 H) 4,63 (t, 2 H) 7,07 - 7,30 (m, 6 H) 7,30 - 7,41 (m, 2 H) 7,40 - 7,47 (m, 1 H) 7,49 - .7,57 (m, 1 H) 7,67 - 7,79 (m, 1 H) 7,85 - 7,96 (m, 1 H) 8,02 - 8,12 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 63</formula> Exemplo 90
.2-cloro-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]-5- (trifluormetil)benzamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 2-cloro-5- trifluormetilbenzóico (38 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 3,20 - 3,25 (s, 3 H) 3,80 (t, 2 H) 4,70 (t, 2 H) 7,35 - 7,45 (m, 1 H) 7,50 - 7,65 (m, 1 H) 7,76 - 7,83 (m, 2 H) .7,84 - 7,91 (m, 1 H) 7,94 - 8,03 (m, 1 H) 8,22 - 8,32 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)\
<formula>formula see original document page 64</formula>
Exemplo 91
N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1-2-(2-feniletinbenzamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 2-fenetilbenzóico (38 mg, .0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 2,78 - 2,95 (m, 2 H) 3,16 - 3,22 (m, 3 H) 3,32 - 3,37 (m, 2 H) 3,76 (t, 2 H) 4,65 (t, 2 H) 6,99 - 7,46 (m, 9 H) 7,49 - 7,57 (m, 1 H) .7,67 - 7,80 (m, 1 H) 7,82 - 7,97 (m, 1 H) 7,97 - 8,15 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 417 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 64</formula>
Exemplo 92
.2-bromo-5-metóxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1benzamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 2-bromo-5-metoxibenzóico (39 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. , 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 3,20 - 3,26 (m, 3 H) 3,72 - .3,87 (m, 5 H) 4,67 (t, 2 H) 6,91 - 7,08 (m, 1 H) 7,30 - 7,43 (m, 1 H) 7,45 - 7,51 (m, 1 H) 7,51 - .7,65 (m, 2 H) 7,70 - 7,83 (m, 1 H) 7,86 - 7,98 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 423 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 64</formula>
Exemplo 93
.2-iodo-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1benzamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 2-iodobenzóico (42 mg, .0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 DMSO-Gf6) δ ppm 3,20 - 3,24 (m, 3 H) 3,81 (t, 2 H) 4,69 (t, 2 H) 7,15 - 7,25 (m, 1 H) 7,34 - 7,41 (m, 1 H) 7,47 - 7,62 (m, 2 H) 7,70 - 7,81 (m, 1 H) 7,87 - 7,97 (m, 2 H) 7,97 - 8,03 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+. <formula>formula see original document page 65</formula> Exemplo 94
3-iodo-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 3-iodobenzóico (42 mg,0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,26 - 3,27 (m, 3 H) 3,79 (t, 2 H) 4,76 (t, 2 H) 7,26 - 7,43 (m, 2 H) 7,48 - 7,61 (m, 1 H) 7,69 - 7,81 (m, 1 H) 7,89 - 8,00 (m, 2 H) 8,18 - 8,31 (m, 1 H) 8,49 - 8,59 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+. <formula>formula see original document page 65</formula> Exemplo 95
.4-iodo-N-[(2Z)-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1benzamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 4-iodobenzóico (42 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 3,23 - 3,25 (m, 3 H) 3,80 (t, 2 H) 4,75 (t, 2 H) 7,29 - 7,45 (m, 1 H) 7,47 - 7,62 (m, 1 H) 7,70 - 7,80 (m, 1 H) 7,85 - 7,96 (m, 3 H) 7,98 - 8,05 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+. <formula>formula see original document page 65</formula> Exemplo 96
N-[(2Z)-3-(2-metoxietin-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1]-3-metilbutanamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido isovalérico (17 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 0,93 (d, 6 H) 2,10 - 2,23 (m, 1 H) 2,37 (d, 2 H) 3,21 - 3,25 (m, 3 H) 3,74 (t, 2 H) 4,57 (t, 2 H) 7,31 (m, 1 H) 7,48 (m, 1 H) 7,66 (m, 1 H) 7,83 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 66</formula>
Exemplo 97
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]-2-metilpentanamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 2-metilvalérico (20 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 0,88 (t, 3 H) 1,14 (d, 3 H) 1,21 - 1,34 (m, 2 H) 1,35 - 1,47 (m, 1 H) 1,63 - 1,76 (m, 1 H) 2,53 - 2,62 (m, 1 H) 3,22 - 3,26 (m, 3 H) .3,75 (t, 2 H) 4,58 (t, 2 H) 7,31 (m, 1 H) 7,49 (m, 1 H) 7,66 (m, 1 H) 7,83 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 307 (M+H)+.
Exemplo 98
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]-3-metilpentanamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 3-metilvalérico (20 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 0,82 - 0,96 (m, 6 H) 1,14 - 1,27 (m, 1 H) 1,31 - 1,44 (m, 1 H) 1,87 - 2,05 (m, 1 H) 2,25 - 2,34 (m, 1 H) 2,43 - 2,49 (m, 1 H) 3,21 - .3,26 (m, 3 H) 3,74 (t, 2 H) 4,56 (t, 2 H) 7,31 (m, 1 H) 7,48 (m, 1 H) 7,66 (m, 1 H) 7,84 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 307 (M+H)+
<formula>formula see original document page 66</formula>
Exemplo 99
N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3HVilidenol-4-metilpentanamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 4-metilvalérico (20 mg, 0.17 mmol) foi processado usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 0,90 (d, 6 H) 1,49 - 1,61 (m, 3 H) 2,45 - 2,50 (m, .2 Η) 3,21 - 3,26 (m, 3 Η) 3,74 (t, 2 Η) 4,58 (t, 2 Η) 7,32 (m, 1 Η) 7,48 (m, 1 Η) 7,66 (m, 1 Η) 7,84 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 307 (Μ+Η)+ <formula>formula see original document page 67</formula>
Exemplo 100
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]-2,2-dimetilbutanamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 2,2-dimetilbutírico (20 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 0,76 (t, 3 H) 1,11 - 1,23 (m, 6 H) 1,62 (t, 2 H) 3,18 - 3,27 (m, 3 H) 3,75 (t, 2 H) 4,58 (t, 2 H) 7,26 (m, 1 H) 7,46 (m, 1 H) 7,66 (m, 1 H) 7,84 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 307 (M+H)+ <formula>formula see original document page 67</formula>
Exemplo 101
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]-3,3-dimetilbutanamida O produto do Exemplo 64A (0.64 g, 2.2 mmol) e ácido 3,3-dimetil-butírico (0.26 ml, 2.0 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3. Purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 20-30% acetato etila/gradiente de hexanos) produziu 0.44 g (71%) do composto título. , 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 1,03 (s, 9 H), 2,36-2,43 (s, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,73 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,56 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,49 (td, J= 7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,0, 1,2 Hz1 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 331 (M+H)+, Anal, Calculado para C16H22N2O2S: C, 62,71; H, 7,24; N, 9,14, Encontrado: C, 62,79; H, 7,41; N, 9,06. <formula>formula see original document page 67</formula>
Exemplo 102
.2-etil-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]butanamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 2-etilbutírico (20 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 0,84 (t, 6 H) 1,47 - 1,59 (m, 2 H) 1,60 - .1,72 (m, 2 H) 2,27 - 2,39 (m, 1 H) 3,21 - 3,26 (m, 3 H) 3,75 (t, 2 H) 4,58 (t, 2 H) 7,32 (m, 1 H) .7,48 (m, 1 H) 7,65 (m, 1 H) 7,82 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 307 (M+H)+
<formula>formula see original document page 68</formula>
Exemplo 103
N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1ciclopentanecarboxamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido ciclopentanocarboxílico (19 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 1,50 - 1,62 (m, 2 H) 1,62 - 1,72 (m, 2 H) 1,76 - 1,95 (m, 4 H) 2,85 - 2,98 (m, 1 H) 3,22 - 3,26 (m, 3 H) 3,74 (t, 2 H) 4,56 (m, 2 H) .7,31 (m, 1 H) 7,48 (m, 1 H) 7,66 (m, 1 H) 7,83 (d, 1 H); MS (ESI) m/z 305 (M+H)+
<formula>formula see original document page 68</formula>
Exemplo 104
.2-ciclopentil-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1acetamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido ciclopentilacético (22 mg 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Qf6) δ ppm 1,09 - 1,25 (m, 2 H) 1,44 - 1,56 (m, 2 H) 1,55 - 1,65 (m, 2 H) 1,70 - 1,84 (m, 2 H) 2,20 - 2,38 (m, 1 H) 2,46 - 2,49 (m, 1 H) 3,21 - .3,24 (m, 3 H) 3,24 - 3,29 (m, 1 H) 3,74 (t, 2 H) 4,56 (t, 2 H) 7,32 (m, 1 H) 7,49 (m, 1 H) 7,65 (m, 1 H) 7,83 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 319 (M+H)+
<formula>formula see original document page 68</formula>
Exemplo 105 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3HVilideno1ciclohexanocarboxamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido ciclohexanocarboxílico (22 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,13 - 1,36 (m, 3 H) 1,37 - 1,52 (m, 2 H) 1,58 - 1,67 (m, 1 H) 1,66 - 1,80 (m, 2 H) 1,84 - 2,00 (m, 2 H) 2,32 - 2,46 (m, 1 H) 3,22 -3,25 (m, 3 H) 3,75 (t, 2 H) 4,56 (t, 2 H) 7,30 (m, 1 H) 7,48 (m, 1 H) 7,65 (m, 1 H) 7,83 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 319 (M+H)+ <formula>formula see original document page 69</formula> Exemplo 106 N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenol]-1- metilciclohexanocarboxamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 1- metilciclohexanocarboxílico (24 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Ci6) δ ppm 1,10 - 1,16 (m, 3 H) 1,21 - 1,39 (m, 5 H) 1,40 - 1,48 (m, 1 H) 1,48 - 1,58 (m, 2 H) 2,06 - 2,21 (m, 2 H) 3,21 - 3,25 (m, 3 H) 3,76 (t, 2 H) 4,58 (t, 2 H) 7,30 (m, 1 H) 7,47 (m, 1 H) 7,65 (m, 1 H) 7,82 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 333 (M+H)+ <formula>formula see original document page 69</formula> Exemplo 107
cis-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1]-2- metilciclohexanocarboxamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido (cis)-2- metilciclohexanocarboxílico (24 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,79 (d, 3 H) 1,14 - 1,87 (m, 8 H) 2,24 - 2,39 (m, 1 H) 2,56 - 2,65 (m, 1 H) 3,19 - 3,23 (m, 3 H) 3,72 (t, 2 H) 4,54 (t, 2 H) 7,22 - 7,37 (m, 1 H) 7,42 - 7,50 (m, 1 H) 7,58 - 7,67 (m, 1 H) 7,75 - 7,88 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 333 (M+H)+ <formula>formula see original document page 70</formula>
Exemplo 108
N-[(2Z)-3-(2-metoxietiL)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideno]-4- metilciclohexanocarboxamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 4- metilciclohexanocarboxílico (24 mg, 0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm .0,78 - 0,91 (m, 3 H) 0,94 - 1,26 (m, 2 H) 1,38 - 1,63 (m, 4 H) 1,69 - 2,01 (m, 1 H) 2,04 - 2,40 (m, 2 H) 2,53 - 2,65 (m, 1 H) 3,19 - 3,26 (m, 3 H) 3,76 (t, 2 H) 4,56 (t, 2 H) 7,23 - 7,37 (m, 1 H) 7,40 - 7,56 (m, 1 H) 7,59 - 7,70 (m, 1 H) 7,76 - 7,86 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 333 (M+H)+
<formula>formula see original document page 70</formula>
Exemplo 109
2-cicloexil-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenolacetamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido cicloexilacético (24 mg, .0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 0,86 - 1,05 (m, 2 H) 1,06 - 1,35 (m, 3 H) 1,54 - 1,75 (m, 5 H) 1,77 - 1,92 (m, 1 H) 2,36 (d, 2 H) 3,19 - 3,25 (m, 3 H) 3,75 (t, 2 H) .4,54 (t, 2 H) 7,25 - 7,36 (m, 1 H) 7,43 - 7,56 (m, 1 H) 7,60 - 7,69 (m, 1 H) 7,77 - 7,88 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 333 (M+H)+ <formula>formula see original document page 70</formula>
Exemplo 110
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H Vilidenolcicloheptanocarboxamida O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido cicloeptilacético (24 mg, .0.17 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 1,42 - 1,62 (m, 6 H) 1,63 - 1,82 (m, 4 H) 1,85 - 2,05 (m, 2 H) 2,54 - 2,72 (m, 1 H) 3,18 - 3,26 (m, 3 H) 3,72 (t, 2 H) 4,55 (t, 2 H) .7,23 - 7,40 (m, 1 H) 7,42 - 7,55 (m, 1 H) 7,60 - 7,72 (m, 1 H) 7,75 - 7,88 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 333 (M+H)+
Exemplo 111
N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1-5-metiltiofen0-2-carboxamida
O produto do Exemplo 64A (39 mg, 0.14 mmol) e ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico (28 mg, 0.20 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 3 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Ci6) δ ppm 2,51 (s, 3 H) 3,26 (s, 3 H) .3,82 (t, 2 H) 4,66 (t, 2 H) 6,91 - 6,93 (m, 1 H) 7,35 (t, 1 H) 7,51 (t, 1 H) 7,68 - 7,72 (m, 2 H) .7,89 (d, 1 H); MS (ESI) m/z 332 (M+H)+
<formula>formula see original document page 71</formula>
Exemplo 112
N-r(2Et-6-flúor-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1-2.2.3.3- tetrametilciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
Exemplo 112A
N-(6-flúor-1.3-benzotiazol-2-il)-2,2.3.3-tetrametilciclopropanocarboxamida Uma mistura de 6-flúor-benzotiazol-2-ilamina (1 equiv), N-(3-dimetilamemopropil)-N- cloridrato etilcarbodiimida (1 equiv), 1-hidroxibenzotriazol, trietilamina (1.1 equiv), e ácido .2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico (0.8 equiv) em 3:1 THF/Et3N (1 M) e foram homogeneizados por uma noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com 1 M de NaHCO3 aquosa, seca (Na2SO4)1 filtrada, e concentrada. Purificada por cromatografia em sílica gel para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 293 (M+H)+ <formula>formula see original document page 72</formula> Exemplo 112Β
[6-flúor-3-(2-metoxietil)-3/-/-benzotiazol-2-ilideno1]-amida do ácido 2,2,3,3- Tetrametilciclopropanocarboxílico
A uma solução do produto do Exemplo 112A (1 equiv) em 1:1 DMF/THF (0.1 M) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo memeral, 1.2 equiv) e éter 2- bromoetil metílico (1.2 equiv). A mistura foi homogeneizada a 65 0C por uma noite então arrefecida em temperatura ambiente e diluída com EtOAc. Mistura foi lavada com 1 M de NaHCO3 aquoso saturado, seca (Na2SO4)1 filtrada e concentrada. Purificado por cromatografia em sílica gel forneceu o composto título. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 1,20 (s, 6 H), 1,27 (s, 6 H), 1,60 (s, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,72 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,54 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 7,33 (td, J= 9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J=8,8, 4,4 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J=8,1, 2,7 Hz1 1 H); MS (ESI+) m/z 351 (M+H)+ <formula>formula see original document page 72</formula> Exemplo 113
.2-ciclopentil-N-r(2Z)-6-flúor-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1acetamida <formula>formula see original document page 72</formula> Exemplo 113A
Bromidrato de 6-flúor-3-(2-metoxietíl)-3H-benzotiazol-2-ilidenoamina .6-flúor-benzotiazol-2-ilamina e éter 2-bromoetil metílico comercialmente disponíveis foram processados como descrito para o exemplo 12A para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 227 (M+H)+ Exemplo 113B
2-ciclopentil-N-r(2Z)-6-flúor-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1acetamida 5 O produto do Exemplo 113A e cloreto de ciclopentilacetil foram processados como
descrito para o exemplo 11 para produzir o composto título. 1H NMR (400 MHz1 DMSOd6) δ ppm 4,54 (d, J= 5,76 Hz1 2 H) 7,65 (t, >8,14 Hz, 1 H) 7,75 (dd, >8,81, 2,71 Hz, 1 H) 7,83 (dd, J=7,97, 1,53 Hz, 2 H) 7,97 (dd, >8,14, 1,36 Hz, 1 H) 8,41 (d, >3,05 Hz1 1 H); MS (ESI+) m/z 337 (M+H)+; Anal, Calculado para C17H2IFN2O2S: C, 60,69; H, 6,29; N, 8,33, Encontrado: C, 60,67; H, 6,41; N, 8,25 <formula>formula see original document page 73</formula> Exemplo 114
N-[(2Z)-6-flúor-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenol-2-tetraidro-2H-pirano-4-ilacetamida <formula>formula see original document page 73</formula> Exemplo 114A Cloreto de (Tetraidro-pirano-4-il)-acetila
Ácido (tetraidro-pirano-4-il)-acético e cloreto oxálico comercialmente disponíveis foram processados como descrito para o exemplo 9A para produzir o composto título. MS (DCl/NH3) m/z 159 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 73</formula> Exemplo 114B
N-r6-flúor-3-(2-metoxietil)-3H-benzotiazol-2-ilideno1-2-(tetraidro-pirano-4-il)- acetamida
O produto do Exemplo 113A e o produto do Exemplo 114A foram processados como descrito para o exemplo 11 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 1,13 -1,35 (m, 2 H), 1,52 - 1,66 (m, 2 H), 2,05 (d, 1 H), 2,43 (d, >7,1 Hz, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,72 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 3,78 - 3,88 (m, 4 H), 4,56 (t, >5,3 Hz, 2 H), 7,36 (td, >9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,70 (dd, >9,0, 4,2 Hz, 1 H), 7,81 (dd, >8,5, 2,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 353 (M+H)+; Anal, Calculado para C17H2IFN2O3S: C, 57,94; H, 6,01; N, 7,95, Encontrado: C, 58,03; H, 5,97; N, 7,87.
<formula>formula see original document page 74</formula>
Exemplo 115
5-flúor-N-r(2Z)-6-flúor-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilideno1-2- metoxibenzamida
O produto do Exemplo 113A e ácido 5-flúor-2-metóxi-benzóico foram processados utilizando os métodos descritos no Exemplo 13 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 DMSOd6) δ ppm 3,23 (s, 3 H), 3,72 - 3,87 (m, 5 H), 4,65 (t, >5,4 Hz, 2 H), 7,15 (dd, >9,3, 4,2 Hz, 1 H), 7,37 (dd, 2 H), 7,64 (dd, J=9,2, 3,4 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J=9,2, 4,4 Hz, .1 H), 7,88 (dd, >8,1, 2,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 379 (M+H)+; Anal, Calculado para C18H16F2N2O3S: C, 57,13; H, 4,26; N, 7,40, Encontrado: C, 57,05; H, 4,08; N, 7,35.
Exemplo 116
5-cloro-N-r(2ZV6-flúor-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3HVilidenol-2- metoxibenzamida
O produto do Exemplo 113A e ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico foram processados usando os métodos descritos no Exemplo 13 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 3,24 (s, 3 H), 3,79 (t, >5,3 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4,65 (t, >5,3 Hz, .2 H), 7,17 (d, >9,2 Hz, 1 H), 7,41 (td, J=9,1, 2,5 Hz, 1 H), 7,52 (dd, >8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J= 9,0, 4,2 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J= 8,5, 2,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z .395 (M+H)+; Anal, Calculado para C18H16CIFN2O3S: C, 54,75; H, 4,08; N, 7,09, Encontrado: C, 54,29; H, 3,94; N, 6,99. <formula>formula see original document page 75</formula>
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4-metil-5-morfolem-4-il-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenol-2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxamida <formula>formula see original document page 75</formula>
Exemplo 117A
(4-metil-5-morfolem-4-il-tiazol-2-il)-amida do ácido 2,2,3,3-
Tetrametilciclopropanocarboxílico
Uma mistura of 4-metil-5-morfolem-4-il-tiazol-2-ilamina (preparada usando o método descrito em Christopher et al., Bioorgânicos eMedicemal Chemistry Letters 2004, 14(22), 5521-5525), cloridrato de N-(3-dimetilamemopropil)-N-etilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol, trietilamina, e ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico foram processados usando os métodos descritos no Exemplo 58 para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 324 (M+H)+. <formula>formula see original document page 75</formula>
Exemplo 117B
[3-(2-metoxietil)-4-metil-5-morfolem-4-il-3H-tiazol-2-ilideno1-amida do ácido 2,2,3,3- Tetrametilciclopropanocarboxílico
O produto do Exemplo 117Afoi processado usando o método descrito no Exemplo 112B para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 1,16 (s, 6 H), 1,23 (s, 6 H), 1,44 (s, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,70 - 2,79 (m, 4 H), 3,24 (s, 3 H), 3,62 (t, J= 5,3 Hz, 2 H), 3,66 - 3,72 (m, 4 H), 4,21 (t, J=5,4 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 382 (M+H)+ <formula>formula see original document page 76</formula>
Exemplo 118
N-r(2Z)-5-cloro-3-(2-metoxietil)-4-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2.2.3.3- tetrametilciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 76</formula>
Exemplo 118A
(5-cloro-4-metil-tiazol-2-il)-amida do Ácido 2.2.3.3- Tetrametilciclopropanocarboxílico
Uma mistura of 2-amemo-5-cloro-2-metil-tiazol (Matsuo, Masaaki; Ogemo, Takashi; lgari, Norihiro; Seno1 Hachiro; Shimomura, Kyoichi., EP 412404) (150 mg, 0.81 mmol), cloreto de 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarbonila (143 mg, 0.89 mmol), 4- dimetilamemopiridema (50.0 mg, 0.41 mmol) e trietilamina (226 DL1 1.62 mmol) em 15 mL de THF aquecido em refluxo for 48 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com solução salema. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2X). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados, e concentrados. Purificação por cromatografia silica gel produziu o
<formula>formula see original document page 76</formula>
Exemplo 118B
(5-cloro-3- (2-metóxi-etil)- 4-metil-3H-tiazol-2-ilideno1-amida do ácido 2.2.3.3- Tetrametilciclopropanocarboxílico
Uma mistura do produto do Exemplo 118A (150 mg, 0.55 mmol), NaH (60% dispersão em óleo memeral, 29.0 mg, 0.71 mmol) e éter 2-bromoetil metílico (57 nL, 0.61 mmol) em 20 mL de 2:1 THF/DMF foi processado de acordo com o método descrito no Exemplo 112B para produzir o composto título: 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 1,18 (s, 6 H) 1,23 (s, 6 H) 1,50 (s, 1 H) 2,29 (s, 3 H) 3,25 (s, 3 H) 3,63 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 4,27 (t, J=5,3 Hz,2 H); MS (DCl/NH3) m/z 331 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 77</formula> Exemplo 119
N-f(2Z)-3-(2-metoxietin-5-metil-4-fenil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2.2.3.3- tetrametilciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 77</formula> Exemplo 119A
Bromidrato de 3-(2-metoxietil)-5-metil-4-fenil-3/-/-tiazol-2-ilidenoamina Uma mistura de 5-metil-4-fenil-tiazol-2-ilamina (300 mg, 1.58 mmol) e éter 2- bromoetil metílico (300 μΙ_, 3.20 mmol) foi processada usando o método descrito no Exemplo 12A para produzir o composto título.
<formula>formula see original document page 77</formula> Exemplo 119B
[3-(2-metóxi-etil)-5-metil-4-fenil-3H-tiazol-2-ilideno1-amida
do ácido 2,2,3,3-
tetrametilciclopropanocarboxílico
Uma mistura do produto do Exemplo 119A (290 mg, 1.16 mmol), ácido 2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxílico (182 mg, 1.28 mmol), HATU (661 mg, 1.74 mmol) e trietilamina (0.97 mL, 6.96 mmol) em 15 mL de DMF foi processada de acordo como método do Exemplo 2B para produzir o composto título: 1H NMR (400 MHz1 DMSO-Cf6) δ 1,17 (s, 6 H) 1,26 (s, 6 H) 1,49 (s, 1 H) 2,01 (s, 3 H) 3,02 (s, 3 H) 3,43 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 4,06 (t, J= 5,8 Hz, 2 H) 7,39 - 7,43 (m, 2 H) 7,50 - 7,57 (m, 3 H); MS (DCI/NH3) m/z 373 (M+H)+
Exemplo 120
N-(2Z)-(4-clorofeniL)-3-(2-metoxietin-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 78</formula>
Exemplo 120A
Bromidrato de 4-(4-clorofenin-3-(2-metoxietin-5-metil-3H-tiazol-2-ilidenoamina Uma mistura of 4-(4-clorofenil)-5-metil-tiazol-2-ilamina (420 mg, 1.87 mmol) e éter .2-bromoetil metílico (600 □!_, 6.40 mmol) foi processada de acordo como método do Exemplo 12A para produzir o composto título: : MS (DCI/NH3) m/z 283 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 78</formula>
Exemplo 120B
[4-(4-clorofenil)-3-(2-metóxi-etil)-5-metil-3H-tiazol-2-ilideno]-amida do ácido 2,2,3,3- Tetrametilciclopropanocarboxílico
Uma mistura do produto do Exemplo 120A (156 mg, 0.55 mmol), ácido 2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxílico (94 mg, 0.66 mmol), HATU (479 mg, 0.83 mmol) etrietilamina (0.46 mL, 3.30 mmol) em 10 mL de DMF foi processada de acordo com o método do Exemplo 2B para produzir o composto título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-Ci6) δ .1,17 (s, 6 Η) 1,25 (s, 6 Η) 1,49 (s, 1 Η) 2,00 (s, 3 Η) 3,04 (s, 3 Η) 3,44 (t, J=5,8 Hz1 2 H) 4,04 (t, J= 5,8 Hz, 2 H) 7,45 (d, J= 8,2 Hz1 2 H) 7,60 (d, J=8,5 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 407 (M+H)+ <formula>formula see original document page 79</formula>
Exemplo 121
N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5.6.7-tetraidro-1.3-benzotiazol-2(3HVilidenol-2.2.3.3- tetrametilciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 79</formula>
Exemplo 121A
Bromidrato de 3-(2-metóxi-etil)-4.5.6.7-tetraidro-3/-/-benzotiazol-2-ilidenoamina
Uma mistura de 4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-ilamina (300 mg, 1.94 mmol) e éter .2-bromoetil metílico (600 □ !_, 6.40 mmol) foi processada de acordo como método do Exemplo 12A para produzir o composto título como um produto bruto: MS (LC/MS) m/z 213 (M+H)+
<formula>formula see original document page 79</formula>
Exemplo 121B
[3-(2-metóxi-etil)-4.5.6,7-tetraidro-3/-/-benzotiazol-2-ilidenol-amida do ácido 2.2.3.3- tetrametilciclopropanocarboxílico
Uma mistura do produto do Exemplo 121A (156 mg, 0.55 mmol), ácido 2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxílico (94 mg, 0.66 mmol), HATU (479 mg, 0.83 mmol) e trietilamina (0.46 mL, 3.30 mmol) em 10 mL de DMF foi processada de acordo com o método do Exemplo 2B para produzir o composto título: 1H NMR (500 MHz1 DMSO-Cf6) δ 1,16 (s, 6 H) 1,23 (s, 6 H) 1,45 (s, 1 H) 1,69 - 1,82 (m, 4 H) 2,43 - 2,48 (m, 2 H) 2,54 - 2,59 (m, 2 H) 3,24 (s, 3 H) 3,60 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 4,16 (t, J=5,3 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 337 (M+H)+ <formula>formula see original document page 80</formula>
Exemplo 122
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-ilideno]-2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxamida <formula>formula see original document page 80</formula>
Exemplo 122A
(5.6-diidro-4H-ciclopentatiazol-2-il)-amida do ácido 2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxílico
Uma mistura de 5,6-diidro-4H-ciclopentatiazol-2-ilamina (177 mg, 1.26 mmol), ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico (244 mg, 1.52 mmol), 4-dimetilamemopiridema (50.0 mg, 0.41 mmol) e trietilamina (351 DL, 2.52 mmol) em 20 mL de THF foi processada de acordo como método do Exemplo 118A para produzir o composto título: MS (DCI/NH3) m/z 265(M+H)+
Exemplo 122B
[3-(2-metóxi-etil- (3,4,5,6-tetraidro-ciclopentatiazol-2-ilideno)-amida do ácido .2.2.3.3-tetrametilciclopropanocarboxílico
Uma mistura do produto do Exemplo 122A (254 mg, 0.95 mmol), NaH (60% dispersão em óleo memeral, 50.0 mg, 1.22 mmol) e éter 2-bromoetil metílico (100 DL, 1.07 mmol) em 30 mL de THF/DMF (2/1) foi processada de acordo como método do Exemplo .112B para produzir o composto título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cf6) δ 1,16 (s, 6 H) 1,23 (s, .6 H) 1,45 (s, 1 H) 2,31 - 2,38 (m, 2 H) 2,72 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 2,78 (t, J=7,2 Hz, 2 H) 3,24 (s, .3 H) 3,61 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 4,15 (t, J=5,2 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)+
<formula>formula see original document page 81</formula>
Exemplo 123
N-[(7Z)-8-(2-metoxietil)-5,8-diidro[1,3]tiazol[4,5-e][2,1,3]benzoxadiazol-7(4H)- ilideno]-2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 81</formula>
Exemplo 123A
Bromidrato de 4.5-diidron [1,3]tiazol[4,5-e][2,1,3]benzoxadiazol-7-amina A uma solução comercialmente disponível de 5-bromo-6,7-diidro-5H- benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ona (1.1 g, 5.1 mmol) em etanol absoluto(60 mL) foi adicionado tiouréia. A mistura de reação foi homogeneizada a 60 ºC por uma noite e então concentrada. O resíduo foi triturado em hexano para produzir 1.3 g (90%) do composto título. MS (ESI+) m/z 195 (M+H)+. <formula>formula see original document page 81</formula> Exemplo 123B
N-4,5-diidro[1,3]tiazol[4.5-e][2,1,3]benzoxadiazol-7-il-2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxamida
Exemplo 123A e cloreto de 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarbonil foram processados como descrito para o exemplo 118A para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 319 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 82</formula> Exemplo 123C
N-[(7Z)-8-(2-metoxietin-5,8-diidror[1,3]tiazoir[4,5-e][2,1,3]benzoxadiazol-7(4H)- ilideno1-2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxamida
O produto do Exemplo 123B (1 equiv), tert-butóxido de potássio (1.1 equiv) e éter 2- bromoetil metílico (1 equiv) foram combinados em DMF (0.1 M) e aquecido em um microondas SmithSynthesizer™ a 250 0C por 15 memutos. A mistura foi diluída com EtOAc e foi extraída com 1 M aquoso NaHCO3. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3X). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4l filtrados, e concentrados. Purificação por cromatografia de sílica gel produziu o composto título e o produto do Exemplo 124. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 1,20 (s, 6 H), 1,26 (s, 6 H), 1,57 (s, 1 H), 3,10 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,26 (t, J=7,4 Hz1 2 H), 3,71 (t, J=5,8 Hz, 2 H), 4,67 (t, J=5,8 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 377 (M+H)+ <formula>formula see original document page 82</formula> Exemplo 124
N-f(7Z)-8-(2-metoxietinn)[1,3]tiazol[4,5-e][2,1,3]benzoxadiazol-7(8H)-ilidenol-2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxamida
O composto título foi obtido como subproduto durante a síntese do Exemplo 123C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (s, 6 H), 1,29 (s, 6 H), 1,67 (s, 1 H), 3,24 (s, 3 H),3,85 (t, J= 5,7 Hz, 2 H), 4,96 (t, J=5,5 Hz, 2 H), 7,94 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=9,5 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 374 (M+H)+ <formula>formula see original document page 83</formula>
Exemplo 125
.2-etóxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietilM.6-diidrofuroí3.4-d1tiazol-2(3HVilideno1-benzamid
<formula>formula see original document page 83</formula>
Exemplo 125A
.4-Bromo-diidrofurano-3-ona
O composto título foi preparado de acordo com o procedimento usando o método descrito em Baker, Tracy J1 Wiemer, David F, J. Org. Chem., 1998, 63(8), 2613-2618 e foi utilizado imediatamente usando o método descrito no Exemplo 125B.
<formula>formula see original document page 83</formula>
Exemplo 125B
.3a-etóxi-3a.4.6,6a-tetraidrofuror3.4-d1tiazol-2-ilamina
O produto do Exemplo 125A e tiouréia foram processados usando o método descrito no Exemplo 123A para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 189 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 83</formula>
Exemplo 125C
.l3a -etóxi-3-(2-metóxi-etin-tetraidro-furoí3.4-d1tiazol-2-ilidenoamina O produto do Exemplo 125B e 1-bromo-2-metoxietano foram processados usando o método descrito no Exemplo 12A para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 247 (M+H)+. <formula>formula see original document page 84</formula>
Exemplo 125D
2-etóxi-N-[3a-etóxi-3-(2-metóxi-etil)-tetraidro-furor[3,4-d]1tiazol-2-ilideno1-benzamida
O produto do Exemplo 125B e cloreto de 2-etoxibenzoil foram processados como descrito para o exemplo 118A para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 395 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 84</formula>
Exemplo 125E
2-etóxi-N-r3-(2-metoxietil)-4.6-diidro-3/-/-furor3.4-d1tiazol-2-ilideno1-benzamida
A uma solução do produto do Exemplo 125D (15 mg, 0.04 mmol) em tolueno(10 mL) foi adicionado ácido p-toluenosulfônico monoidratado (2 mg). A mistura foi deixada em refluxo por 3 horas e então arrefecida à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, foi extraída com 1M NaHCO3, secos (Na2SO4)1 filtrados e concentrados. Purificação por HPLC preparativo em umcoluna C8 águas Symmetry (40 mm X 100 mm, 7 μΐη tamanho da partícula) usando um gradiente de 10 % a 100 % acetonitrila: acetato de amônia (10 mM) durante 15 mem em uma taxa de fluxo de 70 mL/mem produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, J=7,0 Hz1 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3,65 (t, J=4,9 Hz1 2 H), .4,07 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 4,25 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,96 (s, 4 H), 6,92 - 7,01 (m, 1 H), 7,07 (d, J=8,1 Hz1 1 H), 7,36 - 7,44 (m, 1 H), 7,74 (dd, J=7,5, 1,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 349 (M+H)+
<formula>formula see original document page 84</formula>
Exemplo 126 .3-cloro-2-flúor-N-r(2ZV3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-6- (trifluormetinbenzamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
Exemplo 126A
.3-(2-metóxi-etil)-4.5-dimetil-3H-tiazol-2-ilidenoamina
O produto do Exemplo 12A foi purificado através de cromatografia de coluna flash (SiO2, 9:1:0.1 CH2CI2: CH3OH : NH4OH) para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 2,18 (s, 6 H) 3,32 (s, 3 H) 3,78 (t, J=5,10 Hz1 2 H) 4,39 (t, J=4,70 Hz1 2 H) 9,45 (s, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 187 (M+H)+
Exemplo 126B
.3-cloro-2-flúor-N-r3-(2-metóxi-etin-4.5-dimetil-3H-tiazol-2-ilideno1-6-trifluormetil- benzamida
A suspensão do produto do Exemplo 126A (0.20 g, 1.1 mmol) em 35 mL THF foi adicionado Et3N (0.37 mL, 2.7 mmol). Esta mistura foi arrefecida to 0 0C e cloreto de 3- cloro-2-flúor-6-trifluormetil benzoíla (Alfa Aesar1 0.35 g, 1.3 mmol) em 5 mL THF foi adicionado gota a gota através de seremga. A mistura foi permitida a agitar em uma temperatura ambiente por 1 hora, então foi aquecida em refluxo e foi permitida a agitar por .8 horas. A mistura foi então arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia de coluna flash (SiO2, 7:3 hexanos:EtOAc) para produzir o composto título (0.20 g, 0.50 mmol, 46% produção). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,27 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 3,68 (t, J= 4,7 Hz, 2 H), 4,28-4,37 (m, 2 H), 7,37-7,43 (m, 1 H), 7,44-7,52 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+; Anal, calculado para C16H15CIF4N2O2S: C, 46,78; H, 3,68; N, 6,82, Encontrado: C, 46,83; H, 3,30; N, 6,65.
Exemplo 127
.5-cloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-2- (trifluormetil)benzamida
Ao produto do Exemplo 126A (0.20 g, 1.1 mmol) em 35 mL THF a 0 0C foi adicionado Et3N (0.37 mL, 2.7 mmol) seguido por cloreto de 5-cloro-2-trifluormetil-benzoila (Matriz, 0.26 g, 1.3 mmol) em 5 mL THF gota a gota através da seringa. Esta mistura foi homogeneizada em temperatura ambiente por 1 hora então foi aquecida em refluxo e permitida agitar por 8 horas. A mistura foi então arrefecida para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado novamente sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash (SiO2, 4:1 hexanos:EtOAc) para produzir o composto título (0.23 g, 0.57 mmol, 53% produção). 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,71 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 4,36 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 7,45 (ddd, J= 8,5, 2,0, 0,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)+; Anal, calculado para C16Hi6CIF3N2O2S: C, 48,92; H1 4,11; N1 7,13, Encontrado: C, 48,66; H, 3,81; N, 7,01.
Exemplo 128
.2,3-dicloro-N-í(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimeti 1-1.3-tiazol-2(3H Vilidenolbenzamida O produto do Exemplo 126A (0.20 g, 1.1 mmol) em 35 mL THF foi adicionado Et3N (0.37 mL, 2.7 mmol). Esta mistura foi arrefecida a 0 0C e cloreto de 2,3-diclorobenzoila (Lancaster, 0.27 g, 1.3 mmol) em 5 mL THF foi adicionado gota a gota através de seringa. Esta mistura foi homogeneizada à temperatura ambiente por 1 hora então foi aquecida em refluxo e foi permitida a agitar por 3 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e foi extraída com 5 mL de NH4CI aquoso saturado, e diluída com 10 mL EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída 2 X 5 mL EtOAc e 2 X 5 mL CH2Cl2. The minutos orgânicos foram extraídos a 1 X 5 mL NaCI aquoso saturado, então foram secos em Na2SO4 anidro, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e purificado através cromatografia de coluna flash (SiO2, 10% CH3OH:EtOAc). O material continuou impuro, então ele foi purificado novamemte através de cromatografia de coluna flash (SiO2,1:1 hexanos:EtOAc) para produzir o composto título (0.105 g, 0.29 mmol, 27% produção). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 2 H), 4,40 (t, J=4,2 Hz, 2 H), 7,23 (t, J=IJ Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J= 7,6, 1,5 Hz1 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+H)+; Anal, calculado para C15H16CI2N2O2S: C,50,15; H, 4,49; N, 7,80, Encontrado: C, 50,17; H, 4,26; N, 7,69
Exemplo 129
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2，2-dimetil-2，3-diidro-1- benzofurano-7-carboxamida
A solução do produto do Exemplo 126A (0.20 g, 1.1 mmol) e Et3N (0.45 mL, 3.2 mmol) em 30 mL THF foi adicionado cloreto de 2,2-dimetil-2,3-diidro-1-benzofurano-7- carbonila (Acros, 0.34 g, 1.6 mmol). Esta mistura foi aquecida em refluxo e permitida a agitar por 2 horas. A mistura foi então arrefecida à temperatura ambiente e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 10 mL EtOAc e foi extraído com 5 mL NH4Cl aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída 2 χ5 mL EtOAc. Os minutos orgânicos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados, concentrados novamemte sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia de coluna flash (SiO2, 4:1 hexanos:EtOAc) para produzir o composto título (0.21 mmol, 0.57 mmol, 53% produção). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,55 (s, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,02 (s, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 3,77-3,89 (m, 2 H), 4,33-4,50 (m, 2 H), 6,85 (t, J= 7,5 Hz1 1 H), 7,22 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=8,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+; Anal, calculado para C19H24N2O3S: C, 63,31; H, 6,71; N, 7,77, Encontrado: C, 63,19; H, 6,50; N, 7,66 Exemplo 130
.2，2-diflúor-N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3HVilideno1-1.3- benzodioxol-4-carboxamida
O produto do Exemplo 126A (0.20 g, 1.1 mmol) em 30 ml_ THF foi adicionado Et3N (0.37 mL, 2.7 mmol) seguido por cloreto de 2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-4-carbonila (Lancaster, 0.29 g, 1.3 mmol). Esta mistura foi homogeneizada à temperatura ambiente por 17 horas então foi aquecida em refluxo e permitida a agitar 4 horas adicionais. A mistura foi então arrefecida à temperatura ambiente e cloreto de 2,2-diflúor-1,3-benzodioxol -A- carbonila (73 mg, 0.33 mmol) e Et3N (0.37 mL, 2.7 mmol) adicionais foram adicionados. Esta mistura foi aquecida em refluxo em tal temperatura e homogeneizada por 2 horas. A mistura foi então arrefecida à temperatura ambiente, diluída com 10 mL EtOAc e foi extraída com 5 mL NH4CI aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída 2 χ 5 mL EtOAc. Os minutos orgânicos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna flash (SiO2, 50% hexanos:EtOAc) para produzir o composto título (0.22 g, 0.59 mmol, 55% produção). 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 3,83 (t, J= 5,1 Hz, 2 H), 4,44 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 7,12 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,89 (dd, J=6,6, 2,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 371 (M+H)+; Anal, calculado para C16H16F2N2O4S: C,51,89; H, 4,35; N, 7,56, Encontrado: C, 52,27; H, 4,24; N, 7,53. Exemplo 131
.5-bromo-N-r(2ZV3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-2.3-diidro-1- benzofurano-7-carboxamida
O produto do Exemplo 126A(0.20 g, 1.1 mmol), Et3N (0.45 mL, 3.2 mmol) e cloreto de 5-bromo-2,3-diidrobenzo[b]-furano-7-carbonila (Maybridge, 0.42 g, 1.6 mmol) em 35 mL THF foram processados como no Exemplo 126B. O meterial bruto resultante foi purificado através de cromatografia de coluna flash (SiO2, 7:3 hexanos:EtOAc) para produzir o composto título (0.16 g, 0.39 mmol, 36% produção). ), 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,24 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,23 (t, J=8,5 Hz, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,78 - 3,87 (m, 2 H), 4,45 -4,56 (m, 2 H), 4,70 - 4,81 (m, 2 H), 7,35 - 7,39 (m, 1 H), 8,09 (d, J=2,0 Hz1 1 H); MS (DCl/NH3) m/z 411, 413 (M+H)+; Anal, calculado para C17H19BrN2O3S-OlSH2O: C, 49,00; H, 4,74; N, 6,72, Encontrado: C,48,91; H, 4,36; N, 6,57. Exemplo 132 .2-bromo-N4(2ZV3-(2-metoxietilM.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenolbenzamida
A uma solução do produto do Exemplo 126A (0.20 g, 1.1 mmol) e Et3N (0.3 mL, 2.2 mmol) em 25 mL THF foi adicionado cloreto de 2-bromobenzoíla (Aldrich, 0.18 mL, 1.4 mmol). Esta mistura homogeneizada em uma temperatura ambiente por 20 horas então foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 10 mL EtOAc e foi extraída com 5 mL NH4CI. As camadas foram separadas em camada aquosa e foram extraídas (2 X mL EtOAc). Os minutos de camadas orgânicas foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de recristalização com 50% hexanos/EtOAc para produzir 0.18 g do composto título (0.49 mmol, 46% produção). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,78 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,42 (t, J= 5,1 Hz, 2 H), 7,22 (dt, J= 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,34 (dt, J=7,5, 1,4 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J= 8,0, 1,2 Hz1 1 H), 7,90 (dd, J=7,6, 1,9 Hz1 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 369, 371 (M+H)+; Anal, calculado para Ci5H17BrN2O2S: C, 48,79; H, 4,64; N, 7,59, Encontrado: C, 48,84; H,4,49; N, 7,40.
Exemplo 133
.2,6-dicloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenolbenzamida
O produto do Exemplo 126A (0.20 g, 1.1 mmol), Et3N (0.3 mL, 2.2 mmol) e cloreto de 2,6-diclorobenzoíla (Aldrich, 0.2 mL, 1.4 mmol) em 25 mL THF foram processados como no Exemplo 132 para produzir o composto título (0.12 g, 0.32 mmol, 30% produção). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,28 (s, 6 H), 3,27 (s, 3 H), 3,74 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 4,34-4,44 (m, 2 H), 7,19 (dd, J=8,8, 6,8 Hz, 1 H), 7,28-7,34 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+H)+
Exemplo 134
N-[(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1auemolema-4- carboxamida Exemplo 134A
Cloreto de Quemolema-4-carbonila
Uma solução de ácido 4-quemolemacarboxílico (Aldrich, 0.25 g, 1.4 mmol) em 5 mL de cloreto de tionila foi aquecida em refluxo e permitida agitar por 1 hora. A mistura foi então arrefecida à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Este material foi dissolvido em 10 mL de tolueno e concentrados sob pressão reduzida (3X) para produzir o composto título.
Exemplo 134B
N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenolauemolema-4- carboxamida
A uma suspensão do produto do Exemplo 126A (0.20 g, 1.1 mmol) em 25 mL THF foi adicionado Et3N (0.3 mL, 2.2 mmol) seguido por cloreto de quemolema-4-carbonila preparado recentemente. Esta mistura foi aquecida em refluxo e permitida agitar por 18 horas. O material foi então concentrado sob pressão reduzida e 10 mL EtOAc1 5 mL H2O e 5 mL NH4OH foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída 2 X 5 mL EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sob Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas através cromatografia de coluna flash (SiO2, 5% CH3OH em EtOAc) para produzir o composto título (0.12 g, 0.35 mmol, 33% produção). 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 2,32 (d, >0,7 Hz1 3 H), 2,35 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,78 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,48 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 7,65 (ddd, J=8,5, 7,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,80 (ddd, >8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1 H), 8,00 (d, >4,4 Hz1 1 H), 8,06- 8,11 (m, 1 H), 8,84 (ddd, >8,5, 1,4, 0,7 Hz, 1 H), 8,93 (d, >4,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 342 (M+H)+; Anal, calculado para C18H19N3O2S: C, 63,32; H, 5,61; N, 12,31, Encontrado: C, 63,23; H, 5,46; N, 12,10.
Exemplo 135
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]auemolema-5- carboxamida
O ácido quemolema-5-carboxílico (Lancaster, 0.25 g, 1.4 mmol) foi convertido a cloreto de quemolema-5-carbonila usando 5 mL SOCI2 usando o método descrito no Exemplo 134A. O produto do Exemplo 126A (0.20 g, 1.1 mmol), Et3N (0.3 mL, 2.2 mmol) cloreto de quemolema-5-carbonila em 30 mL THF foram processados como no Exemplo 134B para produzir o composto título (0.18 g, 0.53 mmol, 49% produção). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,30 (d, J= 0,7 Hz1 3 H), 2,34 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,80 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,49 (t, J= 5,3 Hz, 2 H), 7,60 (dd, J= 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J= 8,5, 7,1 Hz, 1 H), 8,15 (dt, J = 8,5, 1,0 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J= 7,3, 1,2 Hz, 1 H), 8,87 (dd, J= 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 9,55 (ddd, J= 8,8, 1,7, 0,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 342 (M+H)+; Anal, calculado para C18H19N3O2S: C, 63,32; H, 5,61; N, 12,31, Encontrado: C, 63,44; H, 5,05; N, 12,10. <formula>formula see original document page 89</formula>
Exemplo 136
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]isoauemolema-5- carboxamida
O ácido isoquemolema-5-carboxílico (Lancaster, 0.25 g, 1.4 mmol) foi convertido ao cloreto ácido correspondente com 5 mL of cloreto de tionila usando o método descrito no Exemplo 134A. O produto do Exemplo 126A (0.20 g, 1.1 mmol), Et3N (0.3 mL, 2.2 mmol) e o cloreto ácido em 30 mL THF, foram processados como no Exemplo 134B para produzir o composto título (98 mg, 0.29 mmol, 27% produção). 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 2,31 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,81 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,50 (t, J=5,3 Hz1 2 H), 7,76 (dd, J= 7,5, 7,5 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=8,1 Hz1 1 H), 8,48 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 8,61 (dd, J=7,1, 1,4 Hz, .1 H), 9,03 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 9,27 (d, J= 1,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 342 (M+H)+; Anal, calculado para Ci8H19N3O2S: C, 63,32; H, 5,61; N, 12,31, Encontrado: C, 62,97; H, 5,54; N, .12,07
<formula>formula see original document page 90</formula>
Exemplo 137
N-r[2Z)-3-(2-metoxietil)-4.,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2,3-diidro-1- benzofurano-7-carboxamida
O ácido 2,3-diidrobenzofurano-7-carboxílico (TCI-US, 0.25 g, 1.4 mmol) foi convertido a cloreto de 2,3-diidrobenzofurano-7-carbonila com 5 ml_ de cloreto de tionila usando o método descrito no Exemplo 134A. O produto do Exemplo 126A (0.20 g, 1.1 mmol), Et3N (0.3 mL, 2.2 mmol) e o cloreto de 2,3-diidrobenzofurano-7-carbonila preparado recentemente em 30 mL THF, foram processados como no Exemplo 134B. A purificação do material bruto através de recristalização com 50% hexano:EtOAc deu o composto título 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,25 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 3,22 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 3,81 (t, J= 5,3 Hz, 2 H), 4,44 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,64 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 6,86 (t, J= 7,5 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J= 7,3, 1,2 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 333 (M+H)+; Anal, calculado para Ci7H20N2O3S-O1IH2O: C, 61,09; H, 6,09; N, 8,38, Encontrado: C,60,99;H,5,91M;N,8,25.
<formula>formula see original document page 90</formula>
Exemplo 138
2-cloro-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]quemoLema-4- carboxamida
O ácido 2-cloroquemolema-4-carboxílico (TCI-JP, 0.29 g, 1.4 mmol) foi convertido a cloreto de 2-cloroquemolema-4-carbonila com 5 mL de cloreto de tionila usando o método descrito no Exemplo 134A. O produto do Exemplo 126A (0.20 g, 1.1 mmol), Et3N (0.3 mL, .2.2 mmol) e cloreto de 2-cloroquemolema-4-carbonila em 30 mL THF foram processados como no Exemplo 134B para produzir o composto título (0.14 g, 0.37 mmol, 35% produção).
.1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 2,33 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,78 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,49 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 7,66 (ddd, J= 8,5, 7,1, 1,4 Hz, 1 H), 7,81 (ddd, J=8,5, 7,1, .1,4 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,99 (dt, J= 8,5, 0,7 Hz, 1 H), 8,83 (dd, J= 8,6, 1,2 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 376 (M+H)+; Anal, calculado para C18H18CIN3O2S: C, 57,52; H, 4,83; N, 11,18, Encontrado: C, 57,44; H, 4,59; N1 10,9.
<formula>formula see original document page 91</formula>
Exemplo 139
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-1,2-diidroacenaftileno-5- carboxamida
O ácido acenafteno-5-carboxílico (Aldrich, 0.29 g, 1.4 mmol) em 5 mL de cloreto de tionila foi convertido a cloreto de acenafteno-5-carbonila usando o método descrito no Exemplo 134A. O produto do Exemplo 126A (0.20 g, 1.1 mmol), Et3N (0.3 mL, 2.2 mmol) e cloreto de acenafteno-5-carbonila em 30 mL THF foram processados como no Exemplo .134B para produzir o composto título (87 mg, 0.24 mmol, 22% produção). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,28 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 2,33 (d, J=0,7 Hz1 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,42 (s, 4 H), 3,84 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,51 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 7,30-7,36 (m, 2 H), 7,52 (dd, J=8,6, 7,0 Hz, 1 H), 8,43 (d, J=I,5 Hz, 1 H), 8,81 (d, J=8,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; Anal, calculado para C21H22N2O2S: C, 68,82; H, 6,05; N, 7,64, Encontrado: C, 68,63; H, .5,72; N, 7,40
<formula>formula see original document page 91</formula>
Exemplo 140
.2.3-dicloro-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]benzamida <formula>formula see original document page 92</formula>
Exemplo 140 A
3-(2-metóxi-etil)-5-metil-3H-tiazol-2-ilidenoamina
O produto do Exemplo 10A (17.6 g, 70 mmol) foi tratado com -50 mL K2CO3 20% aquoso e então a mistura foi extraída com EtOAc (3 X 25 mL). Os minutos orgânicos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto título (5.9 g, 34 mmol, 49% produção). 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 2,03 (d, J=1,70 Hz, 3 H) 3,36 (s, 3 H) 3,62 (t, J=5,10 Hz1 2 H) 3,83 (t, J=4,80 Hz1 2 H) 6,15 - 6,21 (m, .1 H); MS (DCI/NH3) m/z 173 (M+H)+
Exemplo 140 B
2.3-dicloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
Ao produto do Exemplo 140A (0.20 g, 1.2 mmol) em 15 mL THF foi adicionado Et3N (0.48 mL, 3.5 mmol) seguido por uma solução de cloreto de 2,3-diclorobenzoíla (Lancaster, .0.31 g, 1.5 mmol) em 5 mL THF. Esta mistura homogeneizada em temperatura ambiente por 1 hora foi concentrada sob pressão reduzida, extraída com 5 mL NH4CI aquoso saturado, e extraída com EtOAc (3X5 mL). Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Os sólido resultantes foram recristalizados com 50% hexano/EtOAc para produzir o composto título (0.27 g, 0.78 mmol, 68% produção). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,32 (d, >1,4 Hz, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 3,71 (t, >5,1 Hz, 2 H), 4,34 (t, >4,8 Hz1 2 H), 6,82-6,86 (m, 1 H), 7,22 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,49 (dd, >8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J=7,5, 1,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 345 (M+H)+; Anal, calculado para Ci4H14CI2N2O2S: C, 48,70; H, 4,09; N, 8,11, Encontrado: C, 48,39; H, 3,70; N1 7,94.
<formula>formula see original document page 92</formula>
Exemplo 141
5-cloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-5-metil-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-2- (trifluormetil)benzamida
O produto do Exemplo 140A(0.20 g, 1.2 mmol), Et3N (0.48 mL, 3.5 mmol) e cloreto de .5-cloro-2-(trifluormetil)benzoíla (Matrix, 0.31 g, 1.5 mmol) em 20 mL THF1 foram processados usando o método descrito no Exemplo 140B para produzir o composto título (0.16 g, 0.42 mmol, 36% produção). 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 2,33 (d, J=0,7 Hz1 3 H), 3,34 (s, 3 H), 3,69 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,34 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 7,42-7,48 (m,1 H), 7,64 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+Hf; Anal, calculado para C15H14CIF3N2O2S: C, 47,56; H1 3,73; N1 7,40, Encontrado: C, 47,31; H, 3,30; N, 7,33. <formula>formula see original document page 93</formula> de 2-clorobenzoíla (Aldrich, 0.26 g, 1.4 mmol) em 15 mL THF, foram processados como no Exemplo 132 para produzir o composto título (0.13 g, 0.40 mmol, 37% produção). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,28 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,76 (t, J= 5,3 Hz, 2 H), 4,42 (t, J=5,1 Hz1 2 H), 7,30-7,46 (m, 3 H), 7,77-7,83 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 325 15 (M+H)+; Anal, calculado para C15H17CIN2O2S: C, 55,46; H, 5,28; N, 8,62, Encontrado: C, 55,59; H, 4,81; N, 8,47.
<formula>formula see original document page 93</formula> Exemplo 142
.2-cloro-N-f(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
<formula>formula see original document page 93</formula> Exemplo 143
N-í(2Z)-5-tert-butil-3-(2-metoxietilM-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-2-etoxibenzamida
Exemplo 143A
.5-tert-butil-3-(2-metoxietil)-4-metil-1.3-tiazol-2(3H Vilidenoamina
Uma mistura of 5-tert-butil-4-metiltiazol-2-ilamina (1.5 g, 8.8 mmol) e éter 2- bromoetil metílico (0.91 mL, 9.7 mmol) foi aquecida a 85 0C e permitida agitar por 24 horas. O material bruto foi dissolvido em ~5 mL de uma mistura 1:1 de CH2Cl2 e CH3OH e uma pequena quantidade de silica gel foi adicionada. Esta mistura foi concentrada por secagem e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash (SiO2, 9:1:0.1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH) para produzir o composto título (1.0 g, 4.4 mmol, 50% produção). 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,41 (s, 9 H) 2,38 (s, 3 H) 3,35 (s, 3 H) 3,66 (t, J=4,70 Hz, 2 H) 4,16 (t, J=4,70 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+H)+ Exemplo 143B
N-[(2Z)-5-tert-butil-3-(2-metoxietil)-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2-etoxibenzamida
Uma mistura do produto do Exemplo 143A (0.15 g, 0.66 mmol), Et3N (0.28 mL, 2.0 mmol) e cloreto de 2-etoxibenzoíla (Aldrich, 0.16 g, 0.86 mmol) em 15 mL THF, foram processados usando o método descrito no Exemplo 129 para produzir o composto título (0.12 g, 0.33 mmol, 50% produção). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,41 (t, J=7,1 Hz1 3 H), 1,45 (s, 9 H), 2,47 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,77 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,11 (q, J=6,8 Hz1 2 H), 4,43 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 6,95 (dt, J= 7,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,04 (d, J=8,1 Hz1 1 H), 7,37 (ddd, J= 8,7, 6,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J= 7,6, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+; Anal, calculado para C20H28N2O3S: C, 63,80; H, 7,50; N, 7,44, Encontrado: C, 64,19; H, 7,44; N, 7,19 <formula>formula see original document page 94</formula>
Exemplo 144
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(2-metoxietil)-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2,3- diclorobenzamida
Uma mistura do produto do Exemplo 143A (0.15 g, 0.66 mmol), Et3N (0.28 mL, 2.0 mmol) e cloreto de 2,3-diclorobenzoíla (Lancaster, 0.18 g, 0.86 mmol) em 15 mL THF, foram processados usando o método descrito no Exemplo 129 para produzir o composto título (0.11 g, 0.27 mmol, 42% produção). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,43 (s, 9 H), 2,43 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,74 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,36 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 7,22 (dd, J=8,0, 8,0 Hz1 1 H), 7,48 (dd, J= 8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J= 7,6, 1,5 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 401 (M+H)+; Anal, calculado para C18H22CI2N2O2S: C, 53,87; H, 5,53; N, 6,98, Encontrado: C, 53,86; H, 5,37; N, 6,76 <formula>formula see original document page 95</formula> Exemplo 145
N-[(2ZV5-terc-butil-3-(2-metoxietin-4-metil-1.3-tiazol-2(3H）-ilidenol-5-cloro-2- (trifluormetil)benzamida
Uma mistura do produto do Exemplo 143A (0.15 g, 0.66 mmol), Et3N (0.28 mL, 2.0 mmol) e cloreto de 5-cloro-2-trifluormetilbenzoila (Matriz, 0.17 g, 0.86 mmol) em 15 mL THF foi processada usando o método descrito no Exemplo 129 para produzir o composto título (0.16 g, 0.37 mmol, 56% produção).), 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,46 (s, 9 H), 2,49 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,70 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,41 (t, J= 5,3 Hz, 2 H), 7,56-7,62 (m, 1 H),7,71-7,76 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 435 (M+H)+; Anal, calculado para Ci9H22CIF3N2O2S: C, 52,47; H, 5,10; N, 6,44, Encontrado: C, 52,52; H, 4,94; N, 6,05. <formula>formula see original document page 95</formula> Exemplo 146
N-[(2ZV3-(2-metoxietih-5-metil-1.3-tiazol-2(3H）-ilidenol]-1-naftamida O produto do Exemplo 140A(0.20 g, 1.2 mmol), Et3N (0.48 mL, 3.5 mmol) e cloreto de 1-naftoila (Aldrich, 0.22 g, 1.5 mmol) em 15 mL THF foram processados usando o método descrito no Exemplo 140B para produzir o composto título (0.23 g, 0.69 mmol, 60% produção). ), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,36 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,78 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,45 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 7,10-7,15 (m, 1 H), 7,46-7,58 (m, 3 H), 7,88-7,94 (m, 1 H), 7,97 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J= 7,3, 1,2 Hz, 1 H), 8,83-8,90 (m, 1 H); MS (DCl/NH3) m/z 327 (M+H)+; Anal, calculado para Ci8H18N2O2S: C, 66,23; H, 5,56; N1 8,58, Encontrado: C, 66,10; H, 5,64; N, 8,51
o-
o· Exemplo 147
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-(2-metoxietin-4-metil-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-5-cloro-2- metoxibenzamida
O ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico (Aldrich, 0.21 g, 1.1 mmol) foi convertido a cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoil com 5 mL of cloreto de tionila usando o método descrito no Exemplo 134A. Uma mistura do produto do Exemplo 143A (0.20 g, 0.88 mmol), Et3N (0.48 mL, 3.4 mmol) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoila em 15 mL THF foram processados usando o método descrito no Exemplo 129 para produzir o composto título (0.13 g, 0.32 mmol, 37% produção). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,41 (s, 9 H), 2,42 (s, 3 H), 3,32 (s, .3 H), 3,77 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 4,36 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 6,90 (d, J=8,8 Hz1 1 H), .7,31 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; Anal, calculado para C19H25CIN2O3S: C, 57,49; H, 6,35; N, 7,06, Encontrado: C, 57,51; H, 6,30; N, 6,85
<formula>formula see original document page 96</formula>
Exemplo 148
N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2-metilbenzamida
O produto do Exemplo 140A (0.20 g, 1.2 mmol), Et3N (0.48 mL, 3.5 mmol) e cloreto de o-toloil (Aldrich, 0.23 g, 1.2 mmol) em 15 mL THF foram processados usando o método descrito no Exemplo 140B para produzir o composto título (0.26 g, 0.90 mmol, 78% produção). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,30 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,74 (t, J=5,1 Hz1 2 H), 4,36 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 6,77-6,81 (m, 1 H), 7,23 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 7,28- .7,35 (m, 1 H), 8,08-8,13 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+Hf; Anal, calculado para C15H18N2O2S: C, 62,04; H, 6,25; N, 9,65, Encontrado: C, 62,40; H, 6,11; N, 9,70.
<formula>formula see original document page 96</formula>
Exemplo 149
2.3-dicloro-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida <formula>formula see original document page 97</formula> Exemplo 149A
.5-Metil-3-(tetraidro-furan-2-ilmetin-3H-tiazol-2-ilidenoamina
Uma mistura of 2-amino-5-metiltiazol (1.0 g, 8.7 mmol) e 2- (bromometil)tetraidrofurano (Maybridge, 1.1 mL, 10 mmol) foi aquecida to 85 0C e permitida to agitar por 24 horas. A mistura foi então arrefecida a temperatura ambiente e purificada através coluna de cromatografia (SiO2, 9:1:0.1 CH2CI2:CH3OH:NH4OH) para produzir o composto título (1.5 g, 7.5 mmol, 86% produção). 1H1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,55 - 1,70 (m, 1 H) 1,89 - 2,01 (m, 2 H) 2,07 - 2,20 (m, 1 H) 2,28 (d, J=1,36 Hz, 3 H) 3,72 - 3,82 (m, 1 H) 3,86 - 4,00 (m, 2 H) 4,08 - 4,24 (m, 2 H) 6,98 - 7,04 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+
Exemplo 149B
.2，3-dicloro-N-f(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
A solução do produto do Exemplo 149A (0.17 g, 0.86 mmol) em 10 mL THF e 1 mL DMF foi adicionado Et3N (0.36 mL, 2.6 mmol) seguido por cloreto de 2,3-diclorobenzoila (Lancaster, 0.27 g, 1.3 mmol). Esta mistura foi aquecida to 50 0C e permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente, diluída com 10 mL EtOAc, e extraída com 10 mL NH4CI. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com 2 X 5 mL EtOAc. As camadas orgânicas foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados, concentrados ob pressão reduzida e purificado através coluna cromatografia (SiO2, 20% hexanos/EtOAc) para produzir o composto título (0.24 g, 0.64 mmol, 75% produção). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,58-1,68 (m, 1 H), 1,78-1,94 (m, 2 H), 2,00-2,13 (m, 1 H),2,32 (s, 3 H), 3,72-3,91 (m, 2 H), 4,06-4,15 (m, 1 H), 4,24 (ddd, .7=14,0, 7,0, 2,7 Hz, 1 H),4,47 (dd, J=13,6, 2,7 Hz, 1 H), 6,91-6,95 (m, 1 H), 7,22 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=8,1,1,7 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J= 7,5, 1,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 371 (M+Hf; Anal, calculado para C16H16CI2N2O2S: C, 51,76; H, 4,34; N, 7,55, Encontrado: C, 51,66; H, 4,17; N, 7,46.
<formula>formula see original document page 97</formula> Exemplo 150
N-[(2ZV3-(2-metoxietil）-4，5-dimetil-1，3-tiazol-2(3H）Vilidenol-2-metilbenzamida O produto do Exemplo 126A (0.20 g, 1.1 mmol), Et3N (0.45 mL, 3.2 mmol) e cloreto de o-toloil (Aldrich, 0.22 g, 1.4 mmol) em 15 mL THF foram processados usando o método descrito no Exemplo 129 para produzir o composto título (0.15 g, 0.49 mmol, 46% produção). 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 2,23 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,77 (t, J=5,3 Hz1 2 H), 4,35 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), .7,27-7,35 (m, 1 H), 8,08-8,14 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+Hf; Anal, calculado para C16H20N2O2S: C, 63,13; H, 6,62; N, 9,20, Encontrado: C, 63,43; H, 6,53; N, 9,14.
<formula>formula see original document page 98</formula>
Exemplo 151
N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenolbenzamida
O produto do Exemplo 126A (0.20 g, 1.1 mmol), Et3N (0.45 mL, 3.2 mmol) e cloreto de benzoila (Aldrich, 0.16 mL, 1.4 mmol) em 15 mL THF foram processados usando o método descrito no Exemplo 129 para produzir o composto título (0.11 g, 0.38 mmol, 35% produção). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,24 (s, 3 H), 2,27 (d, J=OJ Hz, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 3,82 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,41 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 7,38-7,51 (m, 3 H), 8,27-8,34 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)+; Anal, calculado para C15H18N2O2S: C, 62,04; H, 6,25; N, 9,65, Encontrado: C, 62,02; H, 6,05; N, 9,56.
<formula>formula see original document page 98</formula>
Exemplo 152
2-cloro-4-flúor-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenolbenzamida
O produto do Exemplo 126A (0.20 g, 1.1 mmol), Et3N (0.37 mL, 2.7 mmol) e cloreto de 2-cloro-4-fluorbenzeno-1-carbonila (Acros, 0.25 g, 1.3 mmol) em 15 mL THF foram processados usando o método descrito no Exemplo 132 para produzir o composto título (0.19 g, 0.56 mmol, 52% produção). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,24 (s, 3 H), 2,27 (s, .3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,76 (t, J= 5,1 Hz1 2 H), 4,35 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 7,00 (ddd, J= 8,5, 7,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J=8,8, 6,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 343 (M+H)+; Anal, calculado para C15H16CIFN2O2S: C, 52,55; H, 4,70; N, 8,17, Encontrado: C, .52,60; H, 4,38; N, 8,06. <formula>formula see original document page 99</formula>
Exemplo 153
.2-cloro-4-flúor-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]benzamida
O produto do Exemplo 140A(0.17 g, 1.0 mmol), Et3N (0.35 mL, 2.5 mmol) e cloreto de 2-cloro-4-fluorbenzene-1-carbonila (Acros, 0.23 g, 1.2 mmol) em 15 mL THF foram processados usando o método descrito no Exemplo 140B para produzir o composto título (0.15 g, 0.46 mmol, 46% produção). 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 2,32 (d, J=1,4 Hz1 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,73 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,36 (t, J=A,7 Hz, 2 H), 6,80-6,84 (m, 1 H), 7,00 (ddd, J=8,6, 7,8, 2,5 Hz1 1 H), 7,16 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J=8,8, 6,4 Hz, 1 H); MS (DCl/NH3) m/z 329 (M+H)+; Anal, calculado para C14H14CIFN2O2S: C, 51,15; H, 4,29; N, 8,52, Encontrado: C, 51,11; H, 3,90; N, 8,43. <formula>formula see original document page 99</formula>
Exemplo 154
.2,5-dicloro-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]benzamida
O ácido 2,5-diclorobenzóico (Aldrich, 0.28 g, 1.4 mmol) foi convertido em cloreto de 2,5-diclorobenzoil com 5 mL de cloreto de tionila usando o método descrito no Exemplo 134A. O produto do Exemplo 126A (0.20 g, 1.1 mmol), Et3N (0.45 mL, 3.2 mmol) e cloreto de 2,5-diclorobenzoila em 15 mL THF foram processados usando o método descrito no Exemplo 132 para produzir o composto título (0.10 g, 0.28 mmol, 26% produção). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2,25 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 2,28 (d, J= 1,0 Hz1 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,76 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,36 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 7,28 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,32-7,36 (m, 1 H), 7,94 (d, J= 2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+H)+; Anal, calculado para C15H16CI2N2O2S: C,50,15; H, 4,49; N, 7,80, Encontrado: C, 50,22; H, 4,15; N, 7,63. <formula>formula see original document page 99</formula>
Exemplo 155 .2,5-dicloro-N-f(2Z)-3-(2-metoxietilV5-metil-1.3-tiazol-2(3H Vilidenolbenzamida O ácido 2,5-diclorobenzóico (Aldrich, 0.28 g, 1.4 mmol) foi convertido a cloreto de 2,5-diclorobenzoila com 5 mL of cloreto de tionila usando o método descrito no Exemplo 134A. O produto do Exemplo 140A (0.20 g, 1.1 mmol), Et3N (0.45 mL, 3.2 mmol) e cloreto 5 de 2,5-diclorobenzoila em 15 mL THF foram processados usando o método descrito no Exemplo 129 para produzir o composto título (0.24 g, 0.70 mmol, 65% produção). 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 2,32 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,73 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,37 (t, J=4,7 Hz, 2 H), 6,83-6,86 (m, 1 H), 7,28 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 345 (M+H)+; Anal, calculado para 10 C14H14CI2N2O2S: C, 48,70; H, 4,09; N, 8,11, Encontrado: C, 48,60; H, 3,78; N, 8,02.
Exemplo 156
5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-5-metil-1.3-tiazol-2(3HVilidenolbenzamida O ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico (Aldrich, 0.28 g, 1.5 mmol) foi convertido a cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoila com 5 mL of cloreto de tionil usando o método descritos no 15 Exemplo 134A. O produto do Exemplo 140A (0.19 g, 1.1 mmol), Et3N (0.45 mL, 3.2 mmol) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoila em 15 mL THF foram processados usando o método descrito no Exemplo 129 para produzir o composto título (0.25 g, 0.72 mmol, 67% produção). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,30 (d, J=1,0 Hz1 3 H), 3,36 (s, 3 H), 3,74 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 4,36 (t, J=4,7 Hz1 2 H), 6,82 (s, 1 H), 6,90 (d, J=8,8 Hz1 1 H), 20 7,33 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 341 (M+H)+; Anal, calculado para C15H17CIN2O3S: C, 52,86; H, 5,03; N, 8,22, Encontrado: C, 52,84; H, 4,72; N, 8,13.
Exemplo 157
2.3-dicloro-N-r(2ZV5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- 25 ilidenolbenzamida
o
O Cl <formula>formula see original document page 101</formula>
Exemplo 157Α
.5-Metil-3-(tetraidro-piran-2-ilmetin-3H-tiazol-2-ilidenoamina
Uma mistura of 2-amino-5-metiltiazol (1.2 g, 10.5 mmol) e 2-(bromometil)tetraidro- 2H-pirano (Aldrich, 1.5 mL, 11.6 mmol) foi aquecida to 85 0C e permitida agitar por 18 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e purificado por cromatografia de coluna flash (SiO2, primeiro 10% CH3OH:EtOAc então 9:1:0.1 CH2CI2:CH3OH:NH4OH) para produzir o composto título (1.1 g, 5.2 mmol, 49% produção). 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,12 - 1,32 (m, 1 H) 1,44 - 1,63 (m, 2 H) 1,79 - 1,95 (m, 2 H) 2,06 (d, J=12,89 Hz, 1 H) 2,25 (d, J=1,36 Hz, 3 H) 3,33 - 3,45 (m, 1 H) 3,65 - 3,78 (m, 1 H) 3,86 - 4,01 (m, 2 H) 4,44 (dd, J=14,92, 2,03 Hz, 1 H) 6,56 - 6,65 (m, 1 H) 9,48 (s, 1 H); MS (DCl/NH3) m/z 213 (M+H)+. Exemplo 157B
.2,3-dicloro-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
O produto do Exemplo 157A (0.15 g, 0.71 mmol), Et3N (0.30 mL, 2.1 mmol) e cloreto de 2,3-diclorobenzoila (Lancaster, 0.19 g, 0.92 mmol) em 15 mL THF foram processado como no Exemplo 129 para produzir o composto título (0.14 g, 0.36 mmol, 51% produção). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,16-1,33 (m, 1H), 1,46-1,56 (m, 3 H), 1,64- 1,73 (m, 1 H), 1,80-1,92 (m, 1 H), 2,32 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,30-3,43 (m, 1 H), 3,69 (qt, J = 11,5, 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 3,91-4,01 (m, 2 H), 4,41 (dd, J=13,9, 2,7 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 7,23 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J= 7,6, 1,5 Hz, 1 H); MS (DCl/NH3) m/z 385 (M+H)+; Anal, calculado para C17H18Cl2N2O2S: C, 52,99; H, 4,71; N, 7,27, Encontrado: C, 53,15; H, 4,72; N, 7,14. <formula>formula see original document page 101</formula>
Exemplo 158
.2-etóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
O produto do Exemplo 157A (0.15 g, 0.71 mmol), Et3N (0.30 mL, 2.1 mmol) e cloreto de 2-etoxibenzoila (Aldrich, 0.18 g, 0.92 mmol) em 15 mL THF foram processado como no Exemplo 129 para produzir o composto título (0.14 g, 0.39 mmol, 55% produção). .1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,20-1,32 (m, 1 Η), 1,46 (t, J=7,0 Hz, 3 Η), 1,50-1,54 (m, 3 Η), 1,63-1,79 (m, 1 Η), 1,80-1,90 (m, 1 Η), 2,29 (s, 3 Η), 3,32-3,43 (m, 1 Η), 3,64-3,76 (m, 1 Η), 3,92-4,00 (m, 2 Η), 4,16 (q, J=6,8 Hz, 2 Η), 4,37-4,47 (m, 1 Η), 6,76-6,84 (m, 1 Η), 6,93- .7,00 (m, 2 Η), 7,35 (t, J=8,1 Hz, 1 Η), 7,96 (dd, J=8,0, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+; Anal, calculado para C19H24N2O3S: C, 63,61; H, 6,71; N, 7,77, Encontrado: C, .63,56; H, 6,73; N, 7,26.
<formula>formula see original document page 102</formula>
Exemplo 159
5-cloro-2-metóxi-N-í(2ZV5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
O ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico (Aldrich, 0.66 g, 3.5 mmol) foi convertido a cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoila com 5 ml_ of cloreto de tionila usando o método descrito no Exemplo 134A. O produto do Exemplo 149A (0.35 g, 0.18 mmol), Et3N (0.74 mL, 5.3 mmol) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoila em 20 mL THF foram processados usando o método descrito no Exemplo 149B para produzir o composto título (0.25 g, 0.68 mmol, 20% produção). 1H NMR (300 MHz1CD3OD) δ ppm 1,67- 1,78 (m, 1 H), 1,84 - 1,96 (m, 2 H), 2,00 - 2,13 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,71 - 3,81 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,86 - 3,93 (m, 1 H), 4,20 - 4,42 (m, 3 H), 7,07 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,12 - 7,16 (m, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,7 Hz1 .1 H), 7,81 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; Anal, calculado para
C17H19CIN2O3S-0,2H20 : C, 55,12; H, 5,28; N, 7,56, Encontrado: C, 54,90; H, 4,95; N, 7,55.
<formula>formula see original document page 102</formula>
Exemplo 160
5-cloro-2-metóxi-N-í(2ZV5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetih-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
O ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico (Aldrich, 0.17 g, 0.92 mmol) foi convertido a cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoila com 5 mL cloreto de tionila usando o método descrito no Exemplo 134A. Uma mistura do produto do Exemplo 157A (0.15 g, 0.71 mmol), Et3N (0.30 ml_, 2.1 mmol) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoila em 15 mL THF foram processados usando o método descrito no Exemplo 129 para produzir o composto título (0.11 g, 0.29 mmol, 41% produção). 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,20-1,36 (m, 1 H),1,48-1,61 (m, 3 H), 1,66-1,76 (m, 1 H), 1,83-1,92 (m, 1 H), 2,30 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 3,33-3,44 (m, 1 H), 3,67-3,77 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,93-4,05 (m, 2 H), 4,40 (dd, J=13,9, 2,4 Hz, 1 H),6,83 (s, 1 H), 6,90 (d, J=8,8 Hz1 1 H), 7,32 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,97 (d, J= 2,7 Hz1 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+; Anal, calculado para Ci8H2ICIN2O3S-O1ISH2O: C, 56,36; H,5,60; N, 7,30, Encontrado: C, 56,70; H, 5,41; N, 6,91. <formula>formula see original document page 103</formula> O produto do Exemplo 149A (0.20 g, 1.0 mmol), Et3N (0.42 mL, 3.0 mmol) e o cloreto de 2-etoxibenzoila (Aldrich, 0.23 mL, 1.5 mmol) em 15 mL THF foram processados usando o método descrito no Exemplo 149B para produzir o composto título (0.18 g, 0.52 mmol, 52% produção). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,40 (t, J= 7,0 Hz, 3 H), 1,64-1,75 (m, 1 H), 1,83-1,94 (m, 2 H), 2,00-2,12 (m, 1 H), 2,33 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,70-3,80 (m, 1 H),3,83-3,93 (m, 1 H), 4,11 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 4,18-4,27 (m, 1 H), 4,28-4,42 (m, 2 H), 6,96 (dt, J= 7,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,04 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,09-7,13 (m, 1 H), 7,38 (ddd, J=8,4, 7,4, 1,9 Hz，1 H), 7,77 (dd, J=7,6, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+; Anal, calculado para C18H22N2O3S-O1IH2O: C, 62,40; H, 6,40; N, 8,09, Encontrado: C, 63,49; H1 5,90; N, 7,84. <formula>formula see original document page 103</formula> Exemplo 161
.2-etóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenolbenzamida <formula>formula see original document page 103</formula> Exemplo 162
.5-cloro-2-metóxi-N-í(2ZV5-metil-3-(tetraidrofuran-3-ilmetin-1.3-tiazol-2(3HV ilidenolbenzamida <formula>formula see original document page 103</formula> Exemplo 162A
tetraidro-furan-3-ilmetil éster do ácido Tolueno-4-sulfônico A solução de tetraidro-3-furanmetanol (Aldrich, 1.0 mL, 10.4 mmol) em 5 mL CH2Cl2 e 5 mL de piridema foi adicionado a cloreto de para-toluenosulfonil (3.0 g, 15.6 mmol) lentamente por 15 minutos. Esta mistura homogeneizada em temperatura ambiente por 3 horas e então 5 mL de H2O foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída em 2 X 5 mL CH2CI2. As camadas orgânicas foram secos sob Na2SO4, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e secas sob vácuo (~1 mm Hg) para produzir o composto título (2.62 g, 10.2 mmol, 98% produção). 1H NMR (300 MHz1 CDCl3) δ ppm 1,49 - 1,63 (m, 1 H) 1,94 - 2,08 (m, 1 H) 2,46 (s, 3 H) 2,52 - 2,68 (m, 1 H) 3,49 (dd, J=9,16, 5,09 Hz, 1 H) 3,64 - 3,84 (m, 3 H) 3,88 - 4,03 (m, 2 H) 7,36 (d, J=8,14 Hz, 2 H) 7,76 -7,82 ( m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H)+. <formula>formula see original document page 104</formula>
Exemplo 162B
.5-Metil-3-(tetraidro-furan-3-ilmetil)-3H-tiazol-2-ilidenoamina
Uma mistura do produto do Exemplo 162A (1.62 g, 6.3 mmol), 2-amino-5-metiltiazol (0.72 g, 6.3 mmol) e LiBr (55 mg, 0.63 mmol) em 2 mL DMF foi aquecida to 85 0C e 15 permitida agitar por 16 horas. A mistura foi então permitida arrefecer a temperatura ambiente, diluída com 10 mL CH2CI2 e foi extraída com 1 X 5 mL 10% aquoso Na2CO3 solução. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída 2 X 5 mL CH2CI2. As camadas orgânicas foram secas sob Na2SO4 anidro, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e purificado por coluna de cromatografia (SiO2, 9:1:0.1 CH2CI2:CH3OH:NH4OH) para produzir o composto título (0.31 g, 1.6 mmol, 25% produção). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,61 - 1,74 (m, 1 H) 1,96 - 2,04 (m, 1 H) 2,05 (d, J= 1,36 Hz, 3 H) 2,69 - 2,84 (m, 1 H) 3,53 (dd, J=8,82, 5,76 Hz, 1 H) 3,63 (dd, J=7,63, 2,20 Hz, 2 H) 3,69 - 3,81 (m, 2 H) 3,89 (ddd, J=8,31, 5,42 Hz, 1 H) 6,36-6,42 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+.
Exemplo 162C
.5-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-3-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
O ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico (Aldrich, 0.40 g, 2.1 mmol) foi convertido a cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoila com 5 mL de cloreto tionila usando o método descrito no Exemplo 134A. O produto do Exemplo 162B (0.21 g, 1.1 mmol), Et3N (0.44 mL, 3.2 mmol) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoila em 15 mL THF foram processados usando o método descrito no Exemplo 149B para produzir o composto título (0.28 g, 0.76 mmol, 72% produção). 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,69 - 1,83 (m, 1 H), 1,96 - 2,09 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz1 3 Η), 2,84 - 3,00 (m, 1 Η), 3,64 (dd, J=8,8, 5,1 Hz, 1 H), 3,72 - 3,81 (m, 2 H),3,85 (s, 3 H), 3,89 - 3,99 (m, 1 H), 4,17 - 4,33 (m, 2 H), 7,06 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,14 - 7,17 (m, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; Anal, calculado para C17H19CIN2O3S: C, 55,66; H, 5,22; N, 7,64, Encontrado: C,55,77; H, 4,85; N, 7,26.
Exemplo 163
.2-etóxi-N-r(2ZV5-metil-3-(tetraidrofuran-3-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
O produto do Exemplo 162B (0.17 g, 0.86 mmol), Et3N (0.36 mL, 2.6 mmol) e o cloreto de 2-etoxibenzoila (Aldrich, 0.15 mL, 0.94 mmol) em 10 mL THF foram processados usando o método descrito no Exemplo 149B para produzir o composto título (0.26 g, 0.74 mmol, 86% produção). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,39 (t, J= 7,0 Hz, 3 H), 1,68-1,82 (m, 1 H), 1,92-2,05 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz1 3 H), 2,85-3,02 (m, 1 H), 3,63 (dd, J=8,8, 5,4 Hz, 1 H), 3,70-3,80 (m, 2 H), 3,88-3,97 (m, 1 H), 4,12 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 4,17-4,33 (m, 2 H),6,96 (dt, J= 7,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,05 (d, J=7,8 Hz1 1 H), 7,11-7,16 (m, 1 H), 7,38 (ddd, J=8,6,7,0, 1,7 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+; Anal, calculado para C18H22N2O3S: C, 62,40; H, 6,40; N, 8,09, Encontrado: C, 62,43; H, 6,29; N,7,96.
Exemplo 164
.2-etóxi-N-[(2Z)-3-r2-(2-metoxietoxi)etill-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
Exemplo 164A
.3-[2-(2-Metoxietoxi)etil1-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenoamina
Uma mistura of 2-amino-5-metiltiazol (1.5 g, 13.0 mmol) e1-bromo-2-(2- metoxietoxi)etano (Aldrich, 2.0 mL, 14.5 mmol) foi processado como no Exemplo 157A para produzir o composto título (2.2 g, 10.9 mmol, 78% produção). 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 2,29 (d, J=1,36 Hz, 3 H) 3,34 (s, 3 H) 3,49 - 3,54 (m, 2 H) 3,60 - 3,66 (m, 2 H) 3,80 (t, J=5,10 Hz, 2 H) 4,13 (t, J=4,80 Hz, 2 H) 6,99 - 7,04 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)
Exemplo 164B
.2-etóxi-N-r(2Z)-3-r2-(2-metoxietoxi)etill-5-metil-1.3-tiazol-2(3HVilidenolbenzamida
O produto do Exemplo 164A (0.22 g, 1.0 mmol), Et3N (0.23 mL, 2.0 mmol) e cloreto de 2-etoxibenzoil (Aldrich, 0.25 g, 1.3 mmol) em 15 mL THF foram processado como no Exemplo 129 para produzir o composto título (0.15 g, 0.40 mmol, 40% produção). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,40 (t, J= 7,0 Hz, 3 H), 2,33 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,46-3,51 (m, 2 H), 3,58-3,63 (m, 2 H), 3,85 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,11 (q, J= 6,8 Hz1 2 H), 4,40 (t, J= 5,3 Hz, 2 H), 6,96 (dt, J= 7,5, 1,0 Hz1 1 H), 7,04 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,11-7,15 (m, 1 H), 7,38 (ddd, J=8,4, 7,4, 1,9 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J=7,6, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+Hf; Anal, calculado para C18H24N2O4S: C, 59,88; H, 6,86; N, 7,51, Encontrado: C, 60,05; H, 6,81; Ν, 7,60.
Exemplo 166
.2,3-dicloro-N-[(2Z)-3-[2-(2-metoxietóxi)etin-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)- ilideno]lbenzamida
O produto do Exemplo 164A (0.22 g, 1.0 mmol), Et3N (0.23 mL, 2.0 mmol) e cloreto de 2,3-diclorobenzoila (Lancaster, 0.27 g, 1.3 mmol) em 15 mL THF foram processado como no Exemplo 129 para produzir o composto título (95 mg, 0.24 mmol, 24% produção). 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 2,36 (d, J=1,4 Hz1 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,46-3,50 (m, 2 H), 3,57-3,62 (m, 2 H), 3,83 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,40 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 7,18-7,21 (m, 1 H), 7,33 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J= 7,6, 1,5 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 389 (M+H)+; Anal, calculado para C16H18CI2N2O3S: C, 49,36; H, 4,66; N, 7,20, Encontrado: C, 48,98; H, 4,60; N, 6,99.
Exemplo 167
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z V3-r2-(2-metoxietoxi teti Π-5-meti I-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
O ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico (Aldrich, 0.24 g, 1.3 mmol) foi convertido a cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoila com 5 mL cloreto de tionila usando o método descrito no Exemplo 134A. O produto do Exemplo 164A (0.22 g, 1.0 mmol), Et3N (0.42 mL, 3.0 mmol) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoila em 15 mL THF foram processados usando o método descritos no Exemplo 129 para produzir o composto título (0.21 g, 0.55 mmol, 55% produção). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,34 (d, J= 1,4 Hz, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,47-3,52 (m, 2 H), 3,59-3,64 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,88 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,41 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,14-7,17 (m, 1 H), 7,39 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 385 (M+H)+; Anal, calculado para C17H21CIN2O4S: C, 53,05; H,5,50; N, 7,28, Encontrado: C, 52,93; H, 5,61; N, 7,26.
Exemplo 168
.2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetih-1.3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida
O produto do Exemplo 149A (0.15 g, 0.76 mmol), Et3N (0.32 mL, 2.3 mmol) e o cloreto de o-anisoila (Aldrich, 0.15 mL, 1.1 mmol) em 10 mL THF foram processados usando o método descrito no Exemplo 149B para produzir o composto título (88 mg, 0.26 mmol,35% produção). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,66-1,76 (m, 1 H), 1,84-1,95 (m, 2 H),2,02-2,12 (m, 1 H), 2,33 (d, J= 1,4 Hz1 3 H), 3,71-3,79 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,84-3,92 (m, 1 H), 4,22-4,28 (m, 1 H), 4,29-4,41 (m, 2 H), 6,98 (dt, J= 7,6, 1,0 Hz1 1 H), 7,07 (dd, J=8,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,10-7,12 (m, 1 H), 7,42 (ddd, J=9,2, 7,5, 2,0 Hz1 1 H), 7,85 (dd, J= 7,8, 1,7 Hz1 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 333 (M+Hf; Anal, calculado para C17H20N2O3S: C, 61,42; H, 6,06; N,8,43, Encontrado: C, 61,35; H, 6,10; N, 8,28. Exemplo 169
Cloridrato de 1-(1,1-Dimetilpropil)-3-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol- .2(3H)-ilideno]uréia
Exemplo 169A
1-(1,1-Dimetilpropil-3-[(2Z)-3-(2-metoxietil-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno] uréia
A solução of 1,1-dimetilpropilamina (174mg, 2.0 mmole) em 19 ml of THF e1 mL of N,N-diisopropiletilamina foi adicionado cloroformato de 4-nitrofenila (403 mg, 2.0 mmole). A solução foi irradiada em um tubo selado colocado em um único tudo no microondas a70 ºC por 300 sec (potência máxima 300W) com agitação. A solução resultante foi arrefecida à temperatura ambiente e bromidrato de 3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-3H-tiazol-2-ilidenoamina (587 mg, 2.2 mmole) do Exemplo 12A foi adicionado. O tubo selado foi irradiado a 120 ºC por 1800 sec com agitação. A mistura foi arrefecida e os componentes voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre água e acetato de etila. The phases foram separadas e extrato orgânico foi seco sob Na2SO4 anidro, filtrado , e concentrado . Purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-70% gradiente acetato de etila/hexanos) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 (t, J=7 Hz, 3 H) 1,20 (s, 6 H) 1,66 (d, J=7 Hz, 2 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 3,30 (s, 3 H) 3,55 (t, J= 5 Hz, 2 H) 4,06 (t, J= 5 Hz, 2 H) 6,13 (s, 1 H)), MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+.
Exemplo 169B
Cloridrato de 1-(1.1-Dimetilpropil)-3-[(2Z)-3-(2-metoxietil-4,5-dimetil-1,3-tiazol- .2(3H)-ilideno]uréia
A uma solução do produto do Exemplo 169A em MeOH foi adicionado a solução of HCI em Et2O. O composto títulofoi isolado por filtração. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,84 (t, J= 7 Hz, 3 H) 1,26 (s, 6 H) 1,65 (q, J=7 Hz, 2 H) 2,24 (s, 6 H) 3,24 (s, 3 H) 3,64 (t, J= 5 Hz, 2 H) 4,45 (s, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+, Anal, Calculado para C14H25CIN3O2S: C, 50,06 H, 7,80; N, 12,51, Encontrado: C, 50,11; H, 7,87; N, 12,35.
Exemplo 170
.1 -(1,1 -Dimetil-propil)-3-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)- ilideno]uréia
A solução de 1,1-dimetil-propilamina (0.60 mL, 5.2 mmol) etrietilamina (0.40 mL, .2.9 mmol) em 12 mL of a 1:1 mistura of THF:DMF at 0ºC foi adicionado cloroformato de p- nitrofenila (0.58 g, 2.9 mmol). Após 30 minutes, o produto do Exemplo 64A (0.75 g, 2.6 mmol) e outra alíquota de trietilamina (0.40 mL, 2.9 mmol) foram adicionados à solução, homogeneizados em temperatura ambiente por 9 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila então foie xtraída duas vezes com água e solução salina Os extratos orgânicos foram secos sob sulfate de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 20-40% gradiente de acetato de etila/hexanos) produziu 0.06 g (8%) do composto título. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 0,91 (t, J= 7,46 Hz, 3 H), 1,39 (s, 6 H), 1,78 (q, J=7,46 Hz, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 3,86 (t, J=4,92 Hz, 2 H), 4,82 (t, J=4,58 Hz, 2 H), 7,46 (t, J=7,63 Hz, 1 H), 7,58 (t, J= 7,63 Hz1 1 H), 7,64 -7,70 (m, 1 H), 7,75 (d, J= 7,80 Hz, 1 H), 9,06 (s, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 322 (M+H)+.
Exemplo 171
.1-[(2Z)-3-(2-Metoxietin-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-3-(3,3,5,5- tetrametilcicloexi) uréia
O produto do Exemplo 12A e 3,3,5,5-tetrametilcicloexilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (s, 6 H) 1,02 (s, 6 H) 1,17 - 1,27 (m, 1 H) 1,61 (d, J=12 Hz, 1 H) 2,18 - 2,27 (m, 6 H) 3,24 (s, 3 H) 3,62 (t, J=5 Hz, 2 H) 3,76 - 3,87 (m, J= 5 Hz, 2 H) 3,98 (s, 2 H) 4,40 (s, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+, Anal, Calculado para C19H14CIN3O2SO,7CH40: C, 55,49 H ,8,7 N, 9,85, Encontrado C, 55,81 H, 8,37 N, 9,52.
Exemplo 172
.1-[(2Z)-3-(2-Metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-3-(1-metil-3-fenilpropil) uréia
O produto do Exemplo 12A e 1-metil-3-fenilpropilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6 Hz, 3 H) 1,60 - 1,82 (m, 2 H) 2,18 (s, 3 H) 2,20 (s, 3 H) 2,55 - 2,68 (m, 2 H) 3,25 (s, 3 H) 3,53 - 3,80 (m, 3 H) 4,31 (s, 2 H) 7,08 - 7,35 (m, 5 H), MS (DCl/NH3) m/z 362 (M+H)+.
Exemplo 173
N-({[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenolamino]amino}carbonil)-L- leucinato de etila
O produto do Exemplo 12A e (2S)-etil-2-amino-4-metilpentanoate foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (dd, J=9, 6 Hz, 6 H) 1,37 - 1,50 (m, 1 H) 1,51 - 1,65 (m, 2 H) 1,84 (s, 3 H) 2,17 (s, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 3,22 - 3,23 (m, 3 H) 3,62 (t, J= 5 Hz, 2 H) 4,18 - 4,33 (m, 2 H) 4,37 - 4,48 (m, 1 H) 7,88 (d, J= 9 Hz, 1 H) ), MS (DCI/NH3) m/z 342 (M+H)+, Anal, Calculado para C16H27N3O3S: C, 56,26 H, 7,97 N, 12,31, Encontrado C, 56,20 H, 8,04 N, 12,31.
Exemplo 174
-(1,1 -Dimetilpropil)-3-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidropiran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenol uréia
O produto do Exemplo 157A e 2,2-dimetilpropilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 (t, 3 Η) 1,12 - 1,17 (m, 1 Η) 1,20 (s, 6 Η) 1,38 - 1,49 (m, J= 3 Hz, 3 Η) 1,50 - 1,59 (m, 1 Η) 1,66 (q, J=7 Hz, 2 Η) 1,75 -1,82 (m, 1 Η) 2,12 (s, 3 Η) 3,22 - 3,30 (m, 1 Η) 3,54 - 3,65 (m, 1 Η) 3,80 - 3,93 (m, 3 Η) 6,19 (s, 1 Η) 6,79 (s, 1 Η), MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+, Anal, Calculado para C16H27N302S: C, 59,04 H, 8,36 N, 12,91, Encontrado C, 59,06 H, 8,36 N, 12,91.
Exemplo 175
cloridrato de 1-(1.2-Dimetil-propil)-3-r(2Z)-5-metil-3-(tetraidropiran-2-ilmetin-1.3- tiazol-2(3H)-ilidenol uréia
O produto do Exemplo 157Ae 1,2-dimetilpropilamina foram processados de acordo como método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 0,81 (dd, J=7, 3 Hz, 1 H) 0,84 - 0,96 (m, 6 H) 1,06 (d, J= 7 Hz, 3 H) 1,20 (t,1 H) 1,34 - 1,54 (m, 3 H) 1,60 - 1,76 (m, 1 H) 1,69 - 1,95 (m, 2 H) 2,28 (s, 3 H) 3,22 - 3,37 (m, 1 H) 3,84 (d, J= 11 Hz, 2 H) 4,10 - 4,30 (m, 1 H) 4,31 - 4,47 (m, 1 H) 7,23 - 7,41 (m, 1 H) 7,83 - 8,06 (m, 1 H), ), MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+, Anal, Calculado para C16H28CIN3O2S: C,53,10 H1 7,80 N, 11,16, Encontrado C, 52,73 H, 7,96 N, 10,82. Exemplo 176
.1-Cicloexil-3-í('2Z)-4.5-dimetil-3-(tetraidropiran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H Vilidenol uréia
Exemplo 176A
bromidrato de 4.5-Dimetil-3-(tetraidropiran-2-ilmetiO-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenoamina Uma mistura of 2-amino-4,5-dimetiltiazol e 2-(bromometil)tetraidro-2H-pirano foram processados usando o método descrito no Exemplo 12A para produzir o composto título 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 - 1,31 (m, 1 H) 1,36 - 1,52 (m, 3 H) 1,64 - 1,85 (m, 2 H) 2,18 (d, J=4 Hz, 6 H) 3,19 - 3,33 (m, 1 H) 3,49 - 3,63 (m, 1 H) 3,77 - 3,89 (m, 1 H) 3,94 -4,02 (m, 2 H) 9,34 (s, 2 H), ), MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)+. Exemplo 176B
.1-Cicloexil-3-r(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetraidropiran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol
uréia
O produto do Exemplo 176A e cicloexilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 1,05 - 1,29 (m, 6 H) 1,37 - 1,49 (m, 3 H) 1,51 - 1,63 (m, 2 H) 1,76 (m, 5 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 3,19 - 3,30 (m, 1 H) 3,56 - 3,68 (m, 1 H) 3,70 - 3,88 (m, 3 H) 3,99 (dd, J=14, 3 Hz, 1 H) 6,59 (d, J= 8 Hz, 1 H), ), MS (DCI/NH3) m/z 352 (M+H)+, Anal, Calculado para C18H29N302SO,1H20: C, 61,19 H, 8,33 N, 11,89, Encontrado C, 61,03 H, 8,45 N, 11,69. Exemplo 177
<formula>formula see original document page 109</formula> uréia ea
0 produto do Exemplo 157A e 4-metilcicloexilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 0,88 (dd, J= 12, 7 Hz, 3 H) 0,96 (d, J= 3 Hz, 1 H) 1,09 - 1,31 (m, 3 H) 1,31 - .1,70 (m, 9 H) 1,69 - 1,85 (m, 2 H) 2,12 (s, 3 H) 3,21 - 3,29 (m, 1 H) 3,55 - 3,64 (m, J= 3 Hz, 2 H) 3,79 - 3,95 (m, 3 H) 6,62 (t, J=8 Hz, 1 H) 6,77 - 6,81 (m, J= 1 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z .352 (M+H)+
Exemplo 178
-(1.1 -Dimetilpropih-3-[(2Z)-3-( tetraidropiran-2-ilmetiL)-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenol uréia
Exemplo 178A
bromidrato de 3-(tetraidropiran-2-ilmeti0-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenoamina
Uma mistura of 2-amemotiazol e 2-(bromometil)tetraidro-2H-pirano foram processados usando o método descrito no Exemplo 12A para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+
Exemplo 178B
1 -(1,1 -Dimetilpropin-3-[(2Z)-3-( tetraidropiran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol uréia
O produto do Exemplo 178A e1,1-dimetilpropilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 0,77 (t, J=7 Hz1 3 H) 1,14 -1,19 (m, 1 H)1,21 (s, 6 H) 1,39 - 1,49 (m, 3 H) .1,50 - 1,59 (m, 1 H) 1,61 - 1,72 (m, 2 H) 1,79 (s, 1 H) 3,19 - 3,28 (m, 1 H) 3,56 - 3,68 (m, 1 H) 3,78 - 3,89 (m, 1 H) 3,92 - 4,02 (m, 2 H) 6,23 (s, 1 H) 6,55 (d, J=5 Hz, 1 H) 7,08 (d, J=5 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 312 (M+H)+ , Anal, Calculado para C15H25N3O2S: C, 57,85 H, .8,09 N, 13,49 Encontrado C, 58,01 H, 8,23 N, 13,30
Exemplo 179
N-[(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetiL)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-N'-r( 1S)- .1,2,2-trimetilpropill uréia
O produto do Exemplo 176A e (1S)-1,2,2-trimetilpropilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 0,84 (s, 9 H) 0,98 (d, J=7 Hz1 3 H) 1,12 -1,28 (m, 1 H) 1,40 - 1,49 (m, .3 H) 1,47 -1,64 (m, J=13 Hz, 1 H) 1,73 - 1,84 (m, 1 H) 2,12 (s, 3 H) 3,23 - 3,30 (m, 1 H) 3,50 - 3,68 (m, 2 H) 3,80 - 4,03 (m, 3 H) 6,46 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H) 6,80 (dd, J= 5, 2 Hz1 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 354 (M+H)+ , Anal, Calculado para Ci8H3IN3O2S C, 61,15 H, 8,84 N, 11,69, Encontrado C, 60,80 H, 8,88 N, 11,69.
Exemplo 180
1-(2.2-Dimetilpropil)-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidropiran-2-ilmetiL)-1.3-tiazol-2(3H)- ilideno] uréia O produto do Exemplo 176A e 2,2-dimetilpropilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 0,84 (s, 9 H) 1,16 - 1,28 (m, 1 H) 1,45 (s, 3 H) 1,56 - 1,68 (m, 1 H) 1,76 -1,87 (m, 1 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 2,77 - 2,87 (m, 1 H) 2,90 - 3,02 (m, 1 H) 3,15-3,28 (m, 1 H) 3,60 - 3,70 (m, 1 H) 3,72 - 3,86 (m, 2 H) 3,94 - 4,11 (m, 1 H) 6,58 - 6,78 (m, 1 H), ), MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+ , Anal, Calculado para C17H29N3O2S: C, 60,14 H, 8,61 N, 12,38, Encontrado C, 60,22 H, 8,71 N, 12,35. Exemplo 181
N-[(2Z)-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-N'-[(1S)-1,2,2- trimetilpropil] uréia
O produto do Exemplo 178A e(1S)-1,2,2-trimetilpropilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 0,84 (s, 9 H) 0,99 (d, J= 7 Hz, 3 H) 1,14 - 1,26 (m, J= 11 Hz, 1 H) 1,36 -1,49 (m, 3 H) 1,52 - 1,59 (m, 1 H) 1,74 - 1,82 (m, 1 H) 3,20 - 3,28 (m, 1 H) 3,52 - 3,70 (m, 2 H) 3,78 - 4,08 (m, 3 H) 6,46 - 6,60 (m, 2 H) 7,10 (t, J= 5 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+, Anal, Calculado para C16H27N3O2S: C, 59,04 H, 8,36 N, 12,91, Encontrado C, 59,08 H, 8,28 N, 12,80.
Exemplo 182
N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetil)-1, 3-tiazol-2(3H)-ilideno]-N'-[(1S)-1,2,2- trimetilpropill uréia
O produto do Exemplo 157A e (1S)-1,2,2-trimetilpropilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 0,84 (s, 9 H) 0,98 (d, J=7 Hz, 3 H) 1,11 - 1,30 (m, 1 H) 1,45 (s, 3 H) 1,51 (d, 2 H) 2,12 (s, 4 H) 3,21 - 3,30 (m, 1 H) 3,48 - 3,70 (m, 2 H) 3,78 - 4,05 (m, 3 H) 6,46 (dd, J= 9, 3 Hz, 1 H) 6,80 (dd, J=5, 2 Hz1 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+ , Anal, Calculado para C17H29N3O2s C, 60,14 H, 8,61 N, 12,38, Encontrado C, 60,10 H, 8,81 N, 12,02.
Exemplo 183
.1-(4-Metilcicloexil)-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidropiran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno] uréia
O produto do Exemplo 176A e 4-metilcicloexilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 - 1,02 (m, 4 H) 1,15 - 1,29 (m, 3 H) 1,38 - 1,51 (m, 4 H) 1,52 - 1,70 (m, 4 H) 1,78 (s, 3 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 3,19 - 3,28 (m, 1 H) 3,61 (s, 1 H) 3,69 - 3,86 (m, 3 H) 3,98 (dd, J=14, 3 Hz, 1 H) 6,57 (d, J= 8 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+ , Anal, Calculado para C18H23N3O2S: C, 62,45 H, 8,55 N, 11,50, Encontrado C, 62,77 H, 8,86 N, 1150.
Exemplo 184
1-(2.2-Dimetilpropil)-3-r(2Z)-5-metil-3-(tetraidropiran-2-ilmetilV1.3-tiazol-2í3 ilidenol uréia
O produto do Exemplo 157A e 2,2-dimetilpropilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-Ci6) δ ppm 0,81 (s, 9 H) 1,09 - 1,26 (m, 1 H) 1,34 - 1,59 (m, 4 H) 1,69 - 1,87 (m, 1 H) .2,12 (d, J= 1 Hz, 3 H) 2,80 - 2,98 (m, 2 H) 3,08 - 3,27 (m, 1 H) 3,52 - 3,67 (m, 1 H) 3,80 - 4,06 (m, 3 H) 6,68 - 6,76 (m, 1 H) 6,78 - 6,90 (m, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+, Anal, Calculado para C16H27N3O2S: C, 59,04 H, 8,36 N, 12,91, Encontrado C, 58,89 H, 8,56 N1 .12,71.
Exemplo 185
1-tert-Butil-3-í(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidropiran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1 uréia
O produto do Exemplo 176A eterf-butilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ci6) δ ppm 1,13-1,22 (m, 1 H) 1,27 (s, 9 H) 1,44 (d, J=4 Hz, 3 H) 1,60 (d, J= 12 Hz, 1 H) 1,77 (s, 1 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 3,16 - 3,28 (m, 1 H) 3,55 - 3,68 (m, 1 H) 3,68 - 3,87 (m, 2 H) .4,00 (dd, J= 14, 3 Hz, 1 H) 6,90 (d, J=9 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+, Anal, Calculado para Ci6H27N3O2SO1SH2O: C, 58,02 H, 8,41 N, 12,70, Encontrado C, 58,44 H, .8,12 N, 12,41.
Exemplo 186
1-(1.1-DimetilpropilV3-í(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenol uréia
Exemplo 186A
Bromidrato de 4.5-Dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenoamina
Uma mistura of 2-amino-4,5-dimetiltiazol e 2-(bromometil)tetraidrofurano foram processados usando o método descrito no Exemplo 12A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 1,43- 1,64 (m, 1 H) 1,73 - 2,00 (m, 3 H)2,17 (s, 3 H)2,19 (s, 3 H) 3,53 - 3,68 (m, 1 H) 3,71 - 3,85 (m, 1 H) 3,91 - 4,17 (m, 3 H) 9,34 (s, 1 H), ), MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+H)+.
Exemplo 186B
1 -(1.1 -Dimetilpropin-3-í(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetih-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenol uréia
O produto do Exemplo 186A e 1,1-dimetilpropilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,84 (t, J=I Hz1 3 Η) 1,22 - 1,31 (m, 6 Η) 1,53 - 1,72 (m, 3 Η) 1,75 - 1,86 (m, 1 Η) 1,91 - 2,05 (m, 1 Η) 2,08 - 2,20 (m, 1 Η) 2,24 (s, 6 Η) 3,55 - 3,71 (m, 1 Η) 3,76 -3,88 (m, 1 Η) 4,09 - 4,20 (m, 1 Η) 4,30 (s, 1 Η) 4,40 - 4,54 (m, 1 Η) 6,94 (d, J= 9 Hz, 1 Η) , MS (DCl/NH3) m/z 326 (Μ+Η)+.
Exemplo 187
.1-(2,2-Dimetilpropil)-3-f(2ZM.5-dimetil-3-(tetraidrofa^ ilidenol uréia
O produto do Exemplo 186A e 2,2-dimetilpropilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. , 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ci6) δ ppm 0,86 (s, 9 H) 1,54 - 1,65 (m, 1 H) 1,77 - 1,97 (m, 3 H) 2,07 (s, 3 H) 2,10 -2,14 (m, 3 H) 2,78 - 2,97 (m, 2 H) 3,54 - 3,65 (m, 1 H) 3,71 - 3,85 (m, 2 H) 3,98 - 4,11 (m, 1 H) 4,14 - 4,31 (m, 1 H) 6,66 (t, J=7 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)\ Anal, Calculado para C16H27N3O2S: C, 59,04 H, 8,36 N, 12,91, Encontrado C, 58,91 H, 8,64 N, 12,77.
Exemplo 188
<formula>formula see original document page 113</formula> tetrametilcicloexil) uréia
O produto do Exemplo 176A e 3,3,5,5-tetrametilcicloexilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 0,88 (s, 6 H) 0,91 - 1,01 (m, 2 H) 1,01 - 1,05 (m, 6 H) 1,20 (d, J= 14 Hz, 2 H) 1,37 - 1,62 (m, 7 H) 1,77 (d, J=4 Hz1 1 H) 2,04 - 2,09 (m, 3 H) 2,09 - 2,15 (m, 3 H)3,09 - 3,28 (m, 1 H) 3,55 - 3,87 (m, 4 H) 3,98 (dd, J=14, 3 Hz, 1 H) 6,56 (d, J=8 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 408 (M+H)+, Anal, Calculado para C22H37N3O2SO,4H20: C, 63,7 Η, 89.18N,10,13, Encontrado C, 63,49 H, 8,93 N, 10,12.
Exemplo 189
<formula>formula see original document page 113</formula> trimetilpropill uréia
O produto do Exemplo 186A e (1S)-1,2,2-trimetilpropilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 0,83 (s, 9 H) 0,98 (dd, J=I, 2 Hz, 3 H) 1,53 - 1,64 (m, 1 H) 1,76 -1,99 (m, 3 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 3,53 - 3,65 (m, 2 H) 3,73 - 3,84 (m, 2 H) 4,05 - 4,14 (m, 1 H) 4,17 - 4,22 (m, 1 H) 6,34 - 6,42 (m, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+ , Anal, Calculado para C17H29N3O2S: C, 60,14 H, 8,61 N, 12,38, Encontrado C, 60,06 H, 8,95 N, 12,29
Exemplo 190
<formula>formula see original document page 113</formula>
O produto do Exemplo 176A e (1R)-1,2,2-trimetilpropilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 0,84 (s, 9 H) 0,99 (dd, J=7, 5 Hz, 3 H) 1,13 - 1,30 (m, 1 H) 1,38 - 1,50 (m, 3 H) 1,54- 1,68 (m, J=11 Hz, 1 H) 1,74 - 1,85 (m, 1 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 3,19- .3,27 (m, 1 H) 3,53 - 3,66 (m, 1 H) 3,71 - 3,88 (m, 3 H) 3,95 - 4,12 (m, 1 H) 6,37 (d, J= 9 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 354 (M+Hf , Anal, Calculado para C18H3IN3O2S: C, 61,15 H, 9,04 N1 .11,89, Encontrado C, 61,36 H, 9,08 N, 11,80.
Exemplo 191
1-tert-Butil-3-r(2ZV5-metil-3-(tetraidropiran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol uréia
O produto do Exemplo 157A eterf-butil amina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,11 - 1,22 (m, 1 H) 1,27 (s, 9 H) 1,42- 1,47 (m, J= 1 Hz1 3 H) 1,47- 1,60 (m, 1 H) 1,78 (d, J= 5 Hz, 1 H) 2,12 (s, 3 H) 3,17 - 3,26 (m, 1 H) 3,55 - 3,66 (m, J= 6 Hz, 1 H) 3,80 - 3,95 (m, .3 H) 6,34 (s, 1 H) 6,79 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+, Anal, Calculado para C16H27N3O2SO1SH2O: C, 58,08 H, 8,41 N, 12,70, Encontrado C, 58,44 H, 8,12 N, 12,41.
Exemplo 192
1-(2.3-Diclorofenin-3-[(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil]-1.3-tiazol-2(3H) ilideno] uréia
O produto do Exemplo 186A e 2,3-diclorofenilamina foram processados usando o método descritos no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 1,50 - 1,67 (m, 1 H) 1,75 - 2,06 (m, 3 H) 2,15 (s, 3 H) 2,18 (s, 3 H) 3,57 - .3,69 (m, 1 H) 3,72 - 3,83 (m, 1 H) 3,83 - 3,96 (m, 1 H) 4,10 - 4,30 (m, 2 H) 7,30 (s, 1 H) 7,32 (d, J= 1 Hz, 1 H) 7,97 - 8,03 (m, 1 H) 8,22 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 400, 401 (M+Hf, Anal, Calculado para C13H23CI3N3O2S-0,3MeOH: C, 54,15 H, 8,23 N, 14,20, Encontrado C, 54,47 H, 7,91 N,13,99.
Exemplo 193
1-(2.2-Dimetilpropil)-3-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4-metil-1.3-tiazol-2(3HVilidenol uréia
O produto do Exemplo 5A e2,2-dimetilpropilamina foram processados usando o método descritos no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 0,77 (t, J=I Hz, 3 H) 1,21 (s, 6 H) 1,66 (q, J= 7 Hz, 2 H) 2,21 (s, 3 H) 3,23 (s, 3 H) 3,57 (t, J= 5 Hz, 2 H) 4,07 (t, J=5 Hz, 2 H) 6,21 (s, 1 H) 8,10 (d, J=9 Hz, 1 H), ), MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+H)+, Anal, Calculado para C13H23N3O2S-OlIMeOH: C, 54,70 H1 8,15 N, 14,26, Encontrado C, 54,47 H, 7,91 N, 13,99.
Exemplo 194
N-r(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmet^ .2.2- trimetilpropill uréia
O produto do Exemplo 186A e (1R)-1,2,2-trimetilpropilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 0,84 (s, 9 H) 0,98 (dd, J=I, 2 Hz1 3 H) 1,49 - 1,66 (m, 1 H) 1,74 - 1,99 (m, 3 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 3,52 - 3,67 (m, 2 H) 3,72 - 3,88 (m, 2 H) 4,10 (dt, J=14, 4 Hz, 1 H) 4,16 - 4,27 (m, 1 H) 6,37 (dd, J=10, 4 Hz, 1 Η) , m/z 339 (M+H)+ , Anal, Calculado para C17H29N3O2S: C, 60,14 H, 8,61 N, 12,38, Encontrado C, 60,18 H, 8,88 N, 12,33.
Exemplo 195
<formula>formula see original document page 115</formula>
O produto do Exemplo 186A e (1S)-1,2,2-trimetilpropilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 0,83 (s, 9 H) 0,98 (dd, J=I, 2 Hz, 3 H) 1,52 - 1,66 (m, 1 H) 1,75 -1,97 (m, 3 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 3,51 - 3,66 (m, 2 H) 3,72 - 3,86 (m, 2 H) 4,10 (dt, J= 14, 4 Hz, 1 H) 4,19 (s, 1 H) 6,37 (dd, J=10, 4 Hz1 1 H), m/z 339 (M+Hf , Anal, Calculado para C17H29N3O2S: C, 60,14 H, 8,61 N, 12,38, Encontrado C, 60,06 H, 8,95 N, 12,29.
Exemplo 196
.1-(1-Ciclopropiletil)-3-[(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenol] uréia
O produto do Exemplo 12A e 1-ciclopropiletilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 0,05-0,15 (m, 1 H) 0,18 - 0,55 (m, 3 H) 0,78 - 0,92 (m, 1 H) 1,11 (dd, J=7,2 Hz, 3 H) 1,51 - 1,64 (m, 1 H) 1,75 - 1,99 (m, 3 H) 2,07 (s, 3 H) 2,12 (s, 3 H) 3,06 - 3,22 (m,1 H) 3,61 (dd, 1 H) 3,73 - 3,85 (m, 2 H) 4,02 - 4,14 (m, 1 H) 4,15 - 4,25 (m, 1 H) 6,57 - 6,70 (m, 1 H); m/z 324 (M+H)+, Anal, Calculado para C16H25N3O2S: C, 59,41 H, 7,79 N1 12,99, Encontrado C, 59,13 H, 7,78 N, 12,88.
Exemplo 197
1-[(2Z)-5-(2.4-Difluorfenin-3-(2-metoxietin-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-3-(1.1- dimetilpropil) uréia
Exemplo 197A
N-[5-cloro-3-(2-metoxietin-1，3-tiazol-2(3H)-ilideno1acetamida Um frasco foi carregado com 2-acetamido-5-clorotiazol (Lancaster, 19.3 g, 110 mmol) em 200 mL of 2:1 THF/DMF. À solução foi adicionada hidreto de sódio (60% dispersão em óleo mineral, 5.44 g, 142 mmol). A mistura foi homogeneizada em temperatura ambiente por 15 mem e então éter 2-bromoetil metílico (18.3 g, 131 mmol) foi adicionado. A mistura de reaçãofoi aquecida to 85 ℃ e homogeneizada por uma noite. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila e foi extraída com água. Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4)1 filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em SiO2Usando um gradiente de 0% to 100 % de acetato de etila: hexano para prover 10.3 g (42%) do composto título como o regioisômero : : 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 2,28 (s, 3 H) 3,35 (s, 3 H) 3,65 - 3,71 (m, 2 H) .4,28 - 4,36 (m, 2 H) 7,00 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 235 (M+H)+.
Exemplo 197B
N-r5-(2.4-difluorfenil)-3-(2-metoxietin-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenolacetamida
Um frasco foi carregado como produto do Exemplo 197A (10.2 g, 42.6 mmol), ácido 2,6-difluorfenilborônico (8.08 g, 51.1 mmol), Na2CO3 (64.0 mL of a 2 M solução aquosa, 128 mmol) ePdCI2(PPh3)2 (1.5 g, 2.13 mmol) em 100 mL of DME/H20/ethanol (7:3:2). A mistura foi aquecida to 85 °C e homogeneizada por uma noite. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila e foi extraída com água. Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em SiO2 usando um gradiente de 0% to .100 % de acetato de etila: hexano para prover 11.5 g (86 %) do composto título: 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 2,17 (s, 3 H) 3,27 (s, 3 H) 3,71 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 4,37 (t, J=5,4 Hz, 2 H) .7,17 - 7,24 (m, 1 H) 7,38 - 7,48 (m, 1 H) 7,64 - 7,74 (m, 1 H) 7,88 (s, 1 H); MS (ES I+) m/z .313 (M+H)+.
Exemplo 197C
N-5-(2.4-difluor-fenin-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3HVilidenoamina
To a solução do produto do Exemplo 197B (11.5 g, 36.8 mmol) em 100 mL of THF foi adicionado 25 mL of 5 N aquoso HCI. A mistura foi aquecida to 40 0C e homogeneizada por uma noite. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o solvente foi reduzido sob pressão reduzida e o resíduo diluído com acetato de etila. A mistura foi neutralizada to pH 7 com NaHCO3 aquoso saturado e então foie xtraída com água. Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4)1 filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado by cromatografia em flash em SiO2 usando um gradiente de 0% to 100 % de acetato de etila: hexano para prover 8.5 g (85 %) do composto título: 1H NMR (300 MHz1 DMSO-Cf6) δ 3,27 (s, 3 H) 3,57 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 3,86 (t, J=5,4 Hz1 2 H) 7,06 - 7,14 (m, Hz, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,29 (dd, J= 9,2, 2,7 Hz1 2 H) .7,34 (dd, J=5,9, 3,2 Hz, 1 H) 7,94 (s, 1 H); MS (ES Γ) m/z 271 (M+H)+.
Exemplo 197D
1 -r(2Z)-5-(2.4-Difluorfenin-3-(2-metoxietin-1.3-tiazol-2-ilidenol-3-( 1.1- dimetilpropiPuréia
Uma mistura do produto do Exemplo 197C e 1,1-dimetilpropilamina foramprocessados usando o método descritos no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 0,78 (t, J=7,06 Hz1 3 H) 1,24 (s, 6 H) 1,68 (q, J= 7,67 Hz, 2 H) 3,27 (s, 3 H) 3,66 (t, J=5,52 Hz, 2 H) 4,20 (t, J=5,22 Hz, 2 H) 6,49 (m, 1 H) .7,16 (td, J=7,98, 1,84 Hz, 1 Η) 7,38 (m, 1 Η) 7,58 (m, 1 Η) 7,61 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 384 (Μ+Η)+,
Exemplo 198
1-[(2Z)-5-(2,4-Difluorfenil)-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2-ilideno]-3-(1-metilpropil) uréia
Uma mistura do produto do Exemplo 197C e sec-butilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,84 (t, J=7,32 Hz, 3 H) 1,05 (d, J=6,41 Hz, 3 H) 1,42 (m, 2 H) 3,27 (s, 3 H) 3,59 (m, 1 H) 3,66 (t, J=5,49 Hz, 2 H) 4,21 (t, J=5,80 Hz, 2 H) 6,93 (d, J=8,54 Hz1 1 H) 7,18 (td, J=8,24, 2,44 Hz, 1 H) 7,39 (m, 1 H) 7,57 (td, J=8,85, 6,41 Hz, 1 H) 7,62 (brs, 1 H); MS (DCl/NH3) m/z 370 (M+H)+.
Exemplo 199
.1 -Ciclopentil-3-[(2Z)-5-(2,4-difluorfenin-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno] uréia
Uma mistura do produto do Exemplo 197C eciclopentilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,47 (m, 4 H) 1,65 (m, 2 H) 1,80 (m, 2 H) 3,27 (s, 3 H) 3,66 (t, J=5,49 Hz, 2 H) 3,95 (m, 1 H) 4,20 (t, J=5,19 Hz, 2 H) 7,10 (d, J=I,63 Hz, 1 H) 7,18 (td, J=8,24, 2,44 Hz, 1 H) 7,39 (m, 1 H) 7,57 (m, 1 H) 7,63 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+H)+.
Exemplo 200
.1-[(2Z)-5-(2,4-Difluorfenil)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno]-3-(4- metilcicloexil) uréia
Uma mistura do produto do Exemplo 197C e 4-metilcicloexilamina foram processados usando o método descrito no Exemplo 169A para produzir o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 0,90 (m, 3 H) 0,98 (m, 2 H) 1,49 (m, 8 H) 3,27 (s, 3 H) 3,66 (m, 2 H) 4,21 (m, 2 H) 6,93 (t, J=8,90 Hz, 1 H) 7,17 (td, J=7,06, 2,45 Hz, 1 H) 7,38 (m, 1 H) 7,56 (m, 1 H) 7,62 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 410 (M+H)+.
Exemplo 202
N-[(2Z)-5-tert-butil-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2-etoxibenzamida
Exemplo 202A
.5-tert-butiltiazol-2-amina
A um frasco equipado com um dispositivo Dean-Stark foi adicionado 3,3- dimetilbutanal (Aldrich, 5.0 g, 50 mmol), pirrolideno (Aldrich, 4.4 mL, 52 mmol) ácido ep- toluenosulfônico monoidratado (10 mg) em cicloexano (70 mL). A mistura foi aquecida em refluxo por 3 horas, a água foi removida e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em methanol (20 mL) e arrefecido to 0 °C. Enxofre (Aldrich, 1.6 g, 50 mmol) e a solução of cianamida (Aldrich, 2.1 g, 50 mmol) em methanol (5 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente, homogeneizados por 12 horas, e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 2% metanol em CH2CI2) para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 157 (M+H)+.
Exemplo 202B
bromidrato de 5-tert-butil-3-(2-metoxietiDtiazol-2(3H)-imina
Uma mistura do Exemplos202A e éter 2-bromoetil metílico comercialmente disponível (AIdrich) foi processada de acordo como método descrito no Exemplo 12A para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 215 (M+H)+.
Exemplo 202C
N-r(2Z)-5-tert-butil-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-2-etoxibenzamida
Ácido 2-etoxibenzóico comercialmente disponível (AIdrich) e Exemplo 202B foram processados usando o método descrito no Exemplo 58 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,28 - 1,36 (m, 12 H), 3,26 (s, 3 H), 3,71 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,06 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 4,31 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 6,95 (td, J= 7,4, 0,8 Hz, 1 H), .7,05 (dd, J=8,5, 0,7 Hz1 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,32 - 7,42 (m, 1 H), 7,67 (dd, J=7,6, 1,9 Hz, 1 H)); MS (ESI+) m/z 363 (M+H)+.
Exemplo 203
2-etóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 203A
4-metilbenzenesulfonato de (tetraidro-2H-piran-4-il)metila
A uma solução of tetraidro-2H-piran-4-ilmetanol (Combi-Blocks, 2.0 g, 17.2 mmol) em 10mL de CH2CI2 e10 mL de piridema foi adicionado cloreto de p- toluenosulfonil (3.5 g, .18.1 mmol) em porções por 15 minutos. A mistura homogeneizada em temperatura ambiente por 16 horas e foi extraída com 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de10 mL of CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-de) δ ppm 1,05 - 1,25 (m, 2 H), 1,40 - 1,53 (m, 2 H), 1,73 - 1,94 (m, 1 H), .2,43 (s, 3 H), 3,14 - 3,28 (m, 2 H), 3,71 - 3,84 (m, 2 H), 3,88 (d, J=6,4 Hz1 2 H), 7,48 (d, J=8,5 Hz1 2 H), 7,79 (d, J=8,5 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+NH4)+.
Exemplo 203B
5-metil-3-((tetraidro-2H-piran-4-inmetil)tiazol-2(3H)-imina
Uma mistura do Exemplos 203A (1.9 g, 7.0 mmol), 2-amino-5-metiltiazol (0.80 g, 7.0 mmol) iodeto de tetrabutilamônio (1.3 g, 3.5 mmol) em 3 mL of N1N- dimetilformamida foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 24 horas. A mistura foi diluída com 10 mL of CH2Cl2, foi extraída com 10% NaHCO3 aquoso, seca sob Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia(Si02l 10% met anol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : methanol : NH4OH) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Exemplo 203C
.2-etóxi-N-í(2Z)-5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
A solução do Exemplos 203B (0.11 g, 0.52 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano e 1 mL of N1N- dimetilformamida em temperatura ambiente foi adicionado trietilamina (0.22 mL, 1.6 mmol) seguido por cloreto 2-etoxibenzoila (0.11 g, 0.57 mmol). Esta mistura foi aquecida to 50 °C, homogeneizada por 3 horas, foi extraída com 10 mL of NH4CI aquoso saturado, e diluída com 10 mL of CH2CI2. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída por três porções de 5 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia de coluna flash (SiO2, 50% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,46 (t, J= 7,0 Hz, 3 H), 1,52 - 1,61 (m, 1 H), 1,57 (s,3 H), 2,14 - 2,26 (m, 1 H), 2,29 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,36 (dt,J=11,7, 2,4 Hz, 2 H), 3,98 (ddd, J=11,4, 4,1, 1,5 Hz1 2 H), 4,06 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 4,17 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 6,59 - 6,62 (m, 1 H), 6,93 - 7,01 (m, 2 H), 7,36 (ddd, J=8,3, 7,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J=8,0, 1,9 Hz1 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+, Anal, Calculado para C19H24N2O3S: C, 63,31; H, 6,71; N, 7,77, Encontrado: C, 63,27; H, 6,57; N, 7,48.
Exemplo 204
2,4-dimetóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 204A
.5-metil-3-((tetraidrofuran-2-il)metihtiazol-2(3H)-imina
Uma mistura of 2-amino-5-metiltiazol (1 g, 8.7 mmol) e 2- (bromometil)tetraidrofurano (1.1 mL, 10 mmol) foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 24 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e purificada através cromatografia de coluna flash (SiO2, 10% methanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : methanol: NH4OH) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+.
Exemplo 204B
Cloreto de 2.4-dimetoxibenzoila
A solução of ácido 2,4-dimetoxibenzóico (0.25 g, 1.4 mmol) em 5 mL of SOCI2 foi aquecida em refluxo e foi permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com 5 mL of tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Esta diluição com tolueno e concentração foi repetida duas vezes adicionais para dar o composto título bruto que foi utilizado com purificação adicional ou caracterização
Exemplo 204C
.2,4-dimetóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
A uma solução do Exemplo 204A (0.18 g, 0.91 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano em temperatura ambiente foi adicionado trietilamina (0.38 mL, 2.7 mmol) seguido por Exemplo 204B (1.4 mmol) em 3 mL of tetraidrofurano através de cânula. Esta mistura foi aquecida to 50 °C, homogeneizada por 3 horas, então extraída com 10 mL of NH4CI aquoso saturado, e diluída com 10 mL of CH2CI2. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída em três porções de 5 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia (SiO2, 50% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. , 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,65 - 1,79 (m, 1 H), 1,84 - 1,96 (m, 2 H), 1,99 - 2,15 (m, 1 H), 2,31 (d, >1,4 Hz, 3 H), 3,71 - 3,81 (m, 1 H), 3,84 - 3,93 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 4,19 - 4,42 (m, 3 H), 6,51 - 6,62 (m, 2 H), 7,05 - 7,10 (m, 1 H), 8,03 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+, Anal, Calculado para C18H22N2O4S: C, 59,65; H, 6,12; N, 7,73, Encontrado: C, 59,47; H, 6,01; N, 7,62.
Exemplo 205
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-4-metil-3-rtetraidro-2H-piran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 205A
.4-metil-3-((tetraidro-2H-piran-2-ihmetihtiazol-2(3H)-imina
Uma mistura of 2-amíno-4-metiltiazol (1.0 g, 8.8 mmol) e 2- (bromometil)tetraidropirano (1.1 mL, 8.8 mmol) foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 24 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e o material bruto foi purificado através coluna cromatografia (SiO2, 10% metanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2Cl2 : metanol : NH4OH) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Exemplo 205B
cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoila
A solução of ácido 2-metóxi-5-clorobenzóico (0.37 g, 2.0 mmol) em 10 mL of SOCI2 foi aquecida em refluxo e foi permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente econcentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com 5 mL of tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Esta diluição com tolueno e concentração foi repetida duas vezes adicionais para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-de) δ ppm 3,82 (s, 3 H), 7,16 (d, >8,8 Hz, 1 H), 7,49 - 7,59 (m, 1 H), 7,61 (d, J=2,7 Hz, 1 H). Exemplo 205C
.5-cloro-2-metóxi-N-f(2Z)-4-metil-3-(tetraidro-2H-DÍran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
A uma solução do Exemplo 205A (0.21 g, 1.0 mmol) em 10 ml_ of tetraidrofurano em temperatura ambiente foi adicionado trietilamina (0.41 mL, 3.0 mmol) seguido por Exemplo 205B (2.0 mmol) em 5 mL of tetraidrofurano através de cânula. Esta mistura foi aquecida to 50 °C, homogeneizada por 2 horas, então extraída com 10 mL de NH4CI aquoso saturado, e diluída com 10 mL of CH2CI2. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com três porções de 5 mL of CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia(Si02l 50% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,31 -1,48 (m, 1 H), 1,47 - 1,67 (m, 3 H),1,70 - 1,82 (m, 1 H), 1,84 - 1,98 (m, 1 H), 2,40 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 3,26 - 3,40 (m, 1 H), 3,82 -3,94 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 4,00 - 4,11 (m, 1 H), 4,42 (dd, J= 13,9, 2,7 Hz1 1 H), 6,55 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz1 1 H), 7,87 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+, Anal, Calculado para C18H21CIN2O3S: C, 56,76; H, 5,56; N,7,35, Encontrado : C, 56,58; H, 5,43; N, 7,19.
Exemplo 206
.5-cloro-2-metóxi-N-[(2ZV5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Ao Exemplo 203B (0.11 g, 0.52 mmol) e trietilamina (0.22 mL, 1.6 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano e 1 mL of N1N- dimetilformamida foi adicionado Exemplo 205B (0.68 mmol) em 2 mL of tetraidrofurano. Esta mistura foi aquecida to 50 °C, homogeneizada por 2 horas, então extraída com 10 mL of NH4CI aquoso saturado, e diluída com 10 mL of CH2Cl2. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com três porções de 5 mL de CH2Cl2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia de coluna flash (SiO2, 50% hexanos em acetato de etila) resultou no composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,34 - 1,60 (m, 4 H), 2,18 - 2,32 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,38 (dt, J= 11,6, 2,5 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,94 (ddd, J= 11,6, 4,2, 1,9 Hz1 2 H), 4,14 (d, J= 7,5 Hz, 2 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,12 (q, .7=1,4 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J= 2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+, Anal, Calculado para C18H21CIN2O3S: C,56,76; H, 5,56; N, 7,35, Encontrado: C, 56,48; H, 5,46; N, 7,23.
Exemplo 207 .5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-3-(tetraidro-2H-PÍran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 207A 3-((tetraidro-2H-piran-2-ihmetintiazol-2(3H)-imina
Uma mistura of 2-amemotiazol (1.0 g, 10 mmol) e2-(bromometil)tetraidro-2H-pirano (1.3 mL, 10 mmol) foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 24 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e o material bruto foi purificado através de coluna de cromatografia(Si02, 10% metanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+.
Exemplo 207B
5-cloro-2-metóxi-N-í(2Z)-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
A uma solução do Exemplo 207A (0.19 g, 0.96 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano em temperatura ambiente foi adicionado trietilamina (0.40 mL, 2.9 mmol) seguido porExemplo 205B (2.0 mmol) em 5 mL of tetraidrofurano através de cânula. Esta mistura foi aquecida to 50 °C, homogeneizada por 2 horas, então extraída com 10 mL of NH4CI aquoso saturado, e diluída com 10 mL of CH2CI2. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com três porções de 5 mL CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna cromatografia (SiO2, 50% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,20-1,41 (m, 1 H), 1,46- 1,63 (m, 3 H), .1,67 - 1,77 (m, 1 H), 1,82 - 1,96 (m, 1 H), 3,35 - 3,45 (m, 1 H), 3,75 - 3,85 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,89 - 4,00 (m, 1 H), 4,19 - 4,27 (m, 1 H), 4,38 - 4,46 (m, 1 H), 6,91 (d, J=4,7 Hz, 1 H), .7,08 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J=8,8, 3,1 Hz1 1 H), 7,85 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H19CIN2O3S: C, 55,66; H, .5,22; N, 7,64, Encontrado: C, 55,72; H, 5,08; N, 7,55.
Exemplo 208
5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-í(2RVtetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 208A
(R)-(tetraidrofuran-2-il)metil 4-metilbenzenesulfonato
À solução de álcool (R)-tetraidrofurfurílico (Lancaster, 1.0 g, 9.8 mmol) em 5 mL of CH2CI2 e 5 mL of piridema foi adicionado cloreto de p- toluenosulfonil (2.8 g, 14.7 mmol) em porções por 15 minutos. A mistura foi homogeneizada em temperatura ambiente por 3 horas e foi extraídacom 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de 5 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H)+, 274 (M+NH4)+.
Exemplo 208B (R)-5-metil-3-((tetraidrofuran-2-inmetilHiazol-2(3H)-imina
Uma mistura do Exemplos 208A (1.5 g, 5.9 mmol), 2-amino-5-metiltiazol (0.68 g, 5.9 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (1.1 g, 3.0 mmol) em 3 mL of N1N- dimetilformamida foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 48 horas. A mistura foi diluída com 10 mL of CH2Cl2 e s solução foi extraída com 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado. As camadas foram separadas e acamada aquosa foi extraída duas vezes com porções de10 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia (SiO2,10% methanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : methanol : NH4OH) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+.
Exemplo 208C
cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoila
A solução de ácido 2-metóxi-5-clorobenzóico (0.22 g, 1.2 mmol) em 10 mL de SOCl2 foi aquecida em refluxo e foi permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com 5 mL of tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Esta diluição com tolueno e concentração foi repetida duas vezes adicionais para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 3,82 (s, 3 H), 7,16 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,49 - 7,59 (m,1 H), 7,61 (d, J=2,7 Hz, 1 H). Exemplo 208D
.5-cloro-2-metóxi-N-í(2ZV5-metil-3-r(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil1-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
A uma solução do Exemplo 208B (0.23 g, 1.2 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano em temperatura ambiente foi adicionado trietilamina (0.49 mL, 3.5 mmol) seguido por Exemplo 208C (1.2 mmol) em 5 mL of tetraidrofurano através de cânula. Esta mistura foi aquecida to 50 0C e foi permitida agitar por 3 horas e foi extraída com 10 mL of NH4CI e diluída com 10 mL of CH2CI2. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de 5 mL CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia de coluna flash (SiO2, 1:1:1 hexanos : acetato de etila : CH2CI2) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,64 - 1,79 (m, 1 H), 1,84 - 1,96 (m, 2 H),2,00 - 2,14 (m, 1 H), 2,34 (d, >1,4 Hz, 3 H), 3,69 - 3,81 (m, 1 H), 3,84 - 3,93 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 4,20 - 4,43 (m, 3 H), 7,07 (d, >8,8 Hz, 1 H), 7,14 (q, >1,1 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=2,7 Hz1 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H19CIN2O3S: C, 55,66; H, 5,22; N, 7,64, Encontrado: C, 55,42; H, 5,08; N, 7,58.
Exemplo 209
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-r(2SVtetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 209A
(S)-(tetraidrofuran-2-il)metil 4-metilbenzenesulfonate
A uma solução de álcool (S)-tetraidrofurfurílico (Codexis, 1.6 g, 15.2 mmol) em 5 mL of CH2Cl2 e 5 mL of piridema foi adicionado cloreto de p- toluenosulfonil (4.3 g, 22.8 mmol) em porções por 15 minutos. Amisturahomogeneizadaem temperatura ambiente por 3 horas e foi extraída com 10 mL of NaHCO3 aquoso saturated As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de 5 mL CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H)+, 274 (M+NH4)+.
Exemplo 209B
(S)-5-metil-3-((tetraidrofuran-2-inmetintiazol-2(3H)-imina
Uma mistura do Exemplo 209A (1.6 g, 6.1 mmol), 2-amino-5-metiltiazol (0.7 g, 6.1 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (2.3 g, 6.1 mmol) em 5 mL of N1N- dimetilformamida foi aquecida to 85 °C e foi permitida to agitar por 18 horas. A mistura foi diluída com 10 mL of CH2Cl2, foi extraída com 10% NaHCO3 aquoso, seca sob Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia (SiO2, 10% metanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2Cl2 : metanol : NH4OH) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+.
Exemplo 209C
.5-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2S)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 209B (0.32 g, 1.6 mmol), trietilamina (0.67 mL, 4.8 mmol) e Exemplo 205B (1.9 mmol) em 20 mL of tetraidrofuran foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,64 - 1,79 (m, 1 H), 1,84 -1,96 (m, 2 H), 2,00-2,13 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz1 3 H), 3,71 -3,81 (m, 1 H), 3,84-3,93 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 4,20 - 4,43 (m, 3 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,14 (q, J=1,4 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J= 9,0, 2,9 Hz1 1 H), 7,81 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H19CIN2O3S: C, 55,66; H, 5,22; N, 7,64, Encontrado: C, 55,48; H, 4,96; N, 7,52.
Exemplo 210
.2,2,3,3-tetraflúor-1-metil-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenolciclobutanocarboxamida
Exemplo 204A (0.20 g, 1.0 mmol), trietilamina (0.42 mL, 3.0 mmol) e cloreto de 2,2,3,3- tetraflúor-1-(metil)ciclobutanecarbonil (ABCR, 0.27 g, 1.3 mmol) em 15 mL of tetraidrofuran foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,53 (s, 3 H), 1,62 - 1,73 (m, 1 H), 1,81 - 1,93 (m, 2 H), .1,95 - 2,10 (m, 1 Η), 2,27 - 2,44 (m, 1 Η), 2,32 (d, J=1,4 Hz1 3 Η), 3,33 - 3,43 (m, 1 Η), 3,69 - .3,79 (m, 1 Η), 3,80 - 3,90 (m, 1 Η), 4,20 - 4,36 (m, 3 Η), 7,11 (dd, J= 1,4, 0,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)\ Anal, Calculado para Ci5H18F4N2O2S: C, 49,17; H, 4,95; N, 7,65, Encontrado: C, 49,27; H, 4,88; N, 7,58.
Exemplo 211
5-cloro-2-metóxi-N-í(2ZV5-metil-3-(oxetan-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 211A
oxetan-2-ilmetil 4-metilbenzenesulfonato
To a solução of 2-hidroximetiloxetano (TCI-US, 2.0 g, 23 mmol) em 10 mL of CH2CI2 e10 mL of piridema foi adicionado cloreto de p- toluenosulfonil (6.5 g, 34 mmol) em porções de 15 minutos. Amisturafoihomogeneizadaem temperatura ambiente por 3 horas e foi extraída com 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de 5 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob anidro Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia(Si02, 70% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 243 (M+H)+, 260 (M+NH4)+.
Exemplo 211B
5-metil-3-(oxetan-2-ilmetil)tiazol-2(3H)-imina
Uma mistura do Exemplo 211A (1.1 g, 4.6 mmol), 2-amino-5-metiltiazol (0.53 g, 4.6 mmol) iodeto de tetrabutilamônio (0.85 g, 2.3 mmol) em 5 mL of N,N- dimetilformamida foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 18 horas. A mistura foi diluída com 10 mL of CH2Cl2, foi extraída com 10% NaHCO3 aquoso, seca sob anidro Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação através de coluna cromatografia (SiO2, 10% metanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 185 (M+H)+.
Exemplo 211C
5-cloro-2-metóxi-N-r(2ZV5-metil-3-(oxetan-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 211B (0.26 g, 1.4 mmol), trietilamina (0.59 mL, 4.2 mmol) e Exemplo .205B (1.7 mmol) em 15 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 2,35 (d, J=1,4 Hz1 3 H), .2,43 - 2,59 (m, 1 H), 2,70 - 2,85 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 4,37 - 4,51 (m, 2 H), 4,57 - 4,71 (m, 2 H), 5,15 - 5,25 (m, 1 H), 7,06 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,18 (q, J=1,1 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,79 (d, J= 2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+, Anal, Calculado para C16H17CIN2O3S: C, 54,46; H, 4,86; N, 7,94, Encontrado: C, 54,41; H, 4,88; N, 7,80.
Exemplo 212 .5-cloro-N-[(2Z)-3-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- metoxibenzamida
Exemplo 212A
.3-((1.3-dioxolan-2-inmetil1-5-metiltiazol-2(3H)-imina
Uma mistura of 2-amino-5-metiltiazol (1 g, 8.7 mmol) e2-bromometil-1,3-dioxolane (0.98 mL, 9.6 mmol) foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 18 horas. A mistura foi arrefecida to ambiente temperatura e purificada através de coluna de cromatografia(Si02, 10% metanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+.
Exemplo 212B
.5-cloro-N-[(2Z)-3-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- metoxibenzamida
Exemplo 212A (0.25 g, 1.3 mmol), trietilamina (0.52 mL, 3.8 mmol) e Exemplo 205B (1.5 mmol) em 15 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. , 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,33 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,87 - 3,99 (m, 4 H), 4,41 (d, J=4,1 Hz, 2 H), 5,27 (t, J=4,1 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,12 (q, J=1,4 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+, Anal, Calculado para Ci6H17CIN2O4S: C, 52,10; H, 4,65; N, 7,60, Encontrado: C, 52,15; H, 4,42; N, 7,44.
Exemplo 213
.5-cloro-N-r(2Z)-3-r2-(1.3-dioxolan-2-inetil1-5-metil-1.3-tiazol-2(3HVilideno1-2- metoxibenzamida
Exemplo 213A
.3-(2-(1.3-dioxolan-2-inetil)-5-metiltiazol-2(3H)-imina
Uma mistura of 2-amino-5-metiltiazol (1.0 g, 8.7 mmol) e 2-(2-bromoetil)-1,3- dioxolano (1.1 mL, 8.7 mmol) foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 18 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e purificada através de coluna de cromatografia (SiO2, 10% metanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
Exemplo 213B
.5-cloro-N-[(2Z)-3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- metoxibenzamida
Exemplo 213A (0.25 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.49 mL, 3.5 mmol) e Exemplo 205B (1.3 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano foi processado as no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,18 - 2,25 (m, 2 H), 2,33 (d, J= 1,0 Hz, 3 H), 3,82 - 3,87 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,93 - 4,01 (m, 2 H), 4,36 (dd, J=7,1 Hz, 2 H), 4,93 (t, J=4,4 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,10 (q, J=1,4 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=8,8, .2,7 Hz1 1 Η), 7,96 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H19CIN2O4S: C, 53,33; H, 5,00; N, 7,32, Encontrado: C, 53,02; H, 4,52; N, 7,22.
Exemplo 214 N-r(2Z)-3-(1.3-dioxolan-2-ilmetin-5-metil-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-2-etoxibenzamida
Exemplo 212A (0.20 g, 1.0 mmol), trietilamina (0.42 mL, 3.0 mmol) e cloreto de 2- etoxibenzoila (0.17 g, 1.1 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,41 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 2,33 (d, J= 1,4 Hz1 3 H), 3,82 - 4,01 (m, 4 H), 4,12 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 4,40 (d, J=4,4 Hz, 2 H), 5,27 (t, J=4,2 Hz, 1 H), 6,96 (dt, J= 7,5, 0,8 Hz, 1 H), 7,05 (d, J=8,5 Hz, 1 H), .7,09 (q, J= 1,4 Hz, 1 H), 7,39 (ddd, J=8,7, 6,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=7,6, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H20N2O4S: C, 58,60; H, 5,79; N, 8,04, Encontrado: C, 58,22; H, 5,32; N, 7,93.
Exemplo 215
5-bromo-2-etóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-í(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 215A
ácido 5-bromo-2-etoxibenzóico
To a solução of ácido 2-etoxibenzóico (3.3 g, 20.0 mmol) em 75 mL of acetonitrila at 0 °C foi adicionado N-bromosuccemimide (3.7 g, 21 mmol) em 15 mL of acetonitrila. A mistura de reaçãofoi aquecida a temperatura ambiente e a mistura foi permitida agitar por .48 horas. A mistura foi extraída com 20 mL of H2O e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com três porções de 15 mL de CH2CI2 e os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia(Si02, 10% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 262, 264 (M+NH4)+.
Exemplo 215B
Cloreto de 5-bromo-2-etoxibenzoil
A solução do Exemplos215A (0.21 g, 0.86 mmol) em 5 mL of SOCI2 foi aquecida em refluxo e foi permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com 5 mL of tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Esta diluição com tolueno e concentração foi repetida duas vezes adicionais para dar o composto título bruto que foi utilizado com adicional purificação caracterização.
Exemplo 215C
5-bromo-2-etóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-r(2RVtetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 208B (0.17 g, 0.86 mmol), trietilamina (0.36 mL, 2.6 mmol) e Exemplo .215Β (0.86 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,39 (t, J= 7,0 Hz, 3 H),1,63- 1,78 (m, 1 H), 1,84- 1,96 (m, 2 H), 2,00-2,15 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz1 3 H), 3,69-3,81 (m, 1 H), 3,84 - 3,95 (m, 1 H), 4,10 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 4,19 - 4,43 (m, 3 H), 6,99 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,14 (q, J=1,2 Hz1 1 H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 425, 427 (M+H)\ Anal, Calculado para C18H2IBrN2O3S: C, 50,83; H, 4,98; N, 6,59, Encontrado: C, 50,89; H, 4,87; N, 6,51.
Exemplo 216
.5-cloro-2-etóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 216A
ácido 5-cloro-2-etoxibenzóico
A uma solução de ácido 2-etoxibenzóico (4.4 g, 26.6 mmol) em 80 mL of acetonitrila a 0 °C foi adicionado A/-clorosuccemimida (3.7 g, 28 mmol) em 20 mL of acetonitrila gota a gota por 30 minutos. A mistura de reaçãofoi aquecida a temperatura ambiente e a mistura foi permitida agitar por 70 horas. A mistura foi extraída com 20 mL of H2O e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com três porções de 15 mL de CH2Cl2 e os extratos orgânicos minutos foram secos sob anidro Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através recristalização com éter e hexanos produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+, 218 (M+NH4)+.
Exemplo 216B
Cloreto de 5-cloro-2-etoxibenzoila
A solução do Exemplos216A (0.25 g, 1.0 mmol) em 5 mL of SOCI2 foi aquecida em refluxo e foi permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com 5 mL of tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Esta diluição com tolueno e concentração foi repetida duas vezes adicionais para dar o composto título bruto que foi utilizado com purificação adicional ou caracterização.
Exemplo 216C
.5-cloro-2-etóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-í(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil1-1.3-tiazol-2(3HV ilidenolbenzamida
Exemplo 208B (0.20 g, 1.0 mmol), trietilamina (0.42 mL, 3.0 mmol) e Exemplo 216B (1.0 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,39 (t, J=7,0 Hz1 3 H),1,62 - 1,77 (m, 1 H), 1,83 - 1,97 (m, 2 H), 1,99 - 2,14 (m, 1 H), 2,34 (d, J=I,4 Hz, 3 H), 3,70 -3,80 (m, 1 H), 3,84 - 3,93 (m, 1 H), 4,10 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 4,20 - 4,44 (m, 3 H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,14 (q, J=1,4 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCl/NH3) m/z 381 (M+H)+, Anal, Calculado para C18H21CIN2O3S: C1 56,76; H, 5,56; N,7,35, Encontrado: C, 56,36; H, 5,28; N, 7,25.
Exemplo 217
.4-cloro-2-metóxi-N-r(2ZV5-metil-3-aetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 217A
Cloreto de 4-cloro-2-metoxibenzoila
A solução do ácido 4-cloro-2-metoxibenzóico (0.24 g, 1.3 mmol) em 7 ml_ of SOCI2 foi aquecida em refluxo e foi permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com mL of tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Esta diluição com tolueno e concentração foi repetida duas vezes adicionais para dar o material bruto do composto título que foi utilizado com adicional purificação ou caracterização.
Exemplo 217B
.4-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3HV ilidenolbenzamida
Exemplo 204A (0.20 g, 1.0 mmol), trietilamina (0.42 mL, 3.0 mmol) e Exemplo 217A (1.3 mmol) em 15 mL of tetraidrofurano e1 mL of N1N- dimetilformamida foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CDCl3) δ ppm 1,61 - 1,74 (m, 1 H), 1,77 - 1,98 (m, 2 H), 1,99 - 2,14 (m, 1 H), 2,30 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,72 - 3,82 (m, 1 H), 3,82 - 3,90 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 4,11 - 4,20 (m, 1 H), 4,27 (ddd, J=13,7, 6,8, 2,9 Hz, 1 H), 4,41 - 4,51 (m, 1 H), 6,87 - 6,91 (m, 1 H), 6,93 - 6,99 (m, 2 H), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H19CIN2O3S: C, 55,66; H, 5,22; N, 7,64, Encontrado: C, 55,40; H, 5,31; N, 7,48.
Exemplo 218
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-1-(2-metoxietin-1.4.6.7-tetraidro-2H-piranor4.3-din .31tiazol-2-ilidenolbenzamida
Exemplo 218A
.6,7-diidro-4H-piranor4.3-tflf1.31tiazol-2-amina A uma solução de tetraidro-4H-piran-4-one (AIdrich) (7.22 g, 72.11 mmol) em cicloexano (70 mL) foram adicionados pirrolidemo (6.26 mL, 7.57 mmol) e ácido p- toluenosulfonic monoidratado (13.72 mg, 0.07 mmol). A mistura de reaçãofoi deixada em refluxo por 3 horas com um dispositivo Dean-Stark, arrefecida e concentrada. O resíduo foi dissolvido em methanol (20 mL) e então enxofre (2.31 g, 72.11 mmol) foi adicionado seguido por uma solução de cianamida (3.03 g, 72.11 mmol) em metanol (5 mL) at 0 °C. A mistura de reaçãofoi homogeneizada em temperatura ambiente por uma noite, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna usando um Analogix® Emtelliflash280™ (SiO2, 0- .5% metanol em diclorometano) para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 157 (M+H)+.
Exemplo 218B
bromidrato 1-(2-metoxietil)-6,7-diidro-1H-piranor[4.3-d]-cntiazol-2(4H)-imina
Uma mistura do produto dos Exemplos 218A (1.0 g, 6.4 mmol) e éter 2-bromoetil metílico (3.0 mL, 32.0 mmol) foi processada de acordo com o método do Exemplos2A para produzir o composto título: MS (LC/MS) m/z 213 (M+H)+.
Exemplo 218C
5-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-1-(2-metoxietil]-1.,4,6,7-tetraidro-2H-pirano[4,3-d]í[1,3]tiazol- .2-ilideno]benzamida
A uma solução do Exemplo 218B (150.0 mg, 0.51 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado cloridrato de N-(3-dimetilamemopropil)-N-etilcarbodiimida (97.0 mg, 0.51 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (69.0 mg, 0.51 mmol), trietilamina (178.0 DL, 1.28 mmol), e ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico (AIdrich) (95.0 mg, 0.51 mmol). A mistura foi homogeneizada por uma noite a 80 0C, e então diluída com acetato de etila, foi extraída com 1 M aquoso NaHCO3, seca (Na2SO4)1 filtrada e concentrada. Purificação para HPLC preparativa em uma Águas Symmetry C8 coluna (40 mm X 100 mm, 7 μΐη tamanho da partícula) usando um gradiente de10 % to 100 % acetonítrila: acetato de amônia(10 mM) por 15 minutos em uma taxa de fluxo of 70 mL/minutos produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-cfe) δ 2,75 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 3,69 (t, J=5,3 Hz1 2 H), 3,80 (s, .3 H), 3,95 (t, J=5,4 Hz, 1 H), 4,27 (t, J= 5,3 Hz, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 1 H), .7,46 (dd, J=9,0, 2,9 Hz1 1 H), 7,69 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 383 (M+H)+ Anal, Calculado para C17H19CIN2O4S: C, 53,33; H, 5,00; N, 7,32, Encontrado: C, 53,21; H, 4,80; N, 7,27.
Exemplo 219
5-bromo-2-metóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-r(2RMetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 219A
ácido 5-bromo-2-metoxibenzóico
A uma solução of ácido 2-metoxibenzóico (6 g, 39.4 mmol) em 80 mL of acetonitrila foi adicionado N-bromosuccemimide (7.4 g, 41.4 mmol) em 20 mL of acetonitrila. A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente ea mistura foi permitida agitar por 16 horas. Adicional N-bromosuccemimida (14.8 g, 82.8 mmol) foi adicionada ea mistura de reação homogeneizada por um adicional de 48 horas. A mistura foi extraída com 25 mL of H2O e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com três porções de 15 mL of CH2CI2 e os extratos orgânicos combinadors foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia (SiO2, 50% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. MS (DCl/NH3) m/z 248, 250 (M+NH4)+.
Exemplo 219B
Cloreto de 5-bromo-2-metoxibenzoila
A solução do Exemplo 219A (0.28 g, 1.4 mmol) em 5 mL of SOCI2 foi aquecida em refluxo e foi permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com 5 mL of tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Esta diluição com tolueno e concnetração foi repetida duas vezes adicionais para dar o composto título bruto que foi utilizado com adicional purificação ou caracterização.
Exemplo 219C
.5-bromo-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 208B (0.25 g, 1.3 mmol), trietilamina (0.53 mL, 3.8 mmol) e Exemplo 219B (1.4 mmol) em 15 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,65 - 1,80 (m, 1 H), 1,85 - 1,96 (m, 2 H), 2,01 - 2,14 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,71 - 3,80 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,85 - 3,93 (m, 1 H), 4,21 - 4,41 (m, 3 H), 7,02 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 7,14 (q, J=1,1 Hz, 1 H),7,53 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 411, 413 (M+Hf, Anal, Calculado para C17H19BrN2O3S: C, 49,64; H, 4,66; N, 6,81, Encontrado: C1 49,48; H, 4,53; N, 6,72.
Exemplo 220
.5-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(2-tetraidro-2H-piran-4-iletil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 220A
.2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil 4-metilbenzenesulfonato
A uma solução of 2-(tetraidropiran-4-il)-etanol (1.5 g, 11.5 mmol) em 10 mL of CH2Cl2 e7 mL of piridema foi adicionado cloreto de p- toluenosulfonil (2.4 g, 12.7 mmol) lentamente por 15 minutos. A mistura homogeneizada em temperatura ambiente por 3 horas e foi extraída com 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de 5 mL de CH2Cl2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia(Si02, 70% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 302 (M+NH4)+.
Exemplo 220B
.5-metil-3-(2-(tetraidro-2H-piran-4-inetintiazol-2(3H)-imina
Uma mistura do Exemplo 220A (1.9 g, 6.7 mmol), 2-amino-5-metiltiazol (0.77 g, 6.7 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (1.1 g, 3.3 mmol) em 2 mL of N1N- dimetilformamida foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 18 horas. A mistura foi diluída com 10 mL of CH2Cl2, foi extraída com 10 mL of 10% aquoso NaHCO3, secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia(Si02,10% metanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)+.
Exemplo 220C
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(2-tetraidro-2H-piran-4-iletil)-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 220B (0.20 g, 0.9 mmol), trietilamina (0.37 mL, 0.26 mmol) e Exemplo 205B (0.9 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,26 - 1,44 (m, 2 H), 1,47 - 1,65 (m, 1 H), 1,71 - 1,89 (m, 4 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,32 - 3,41 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,86 - 3,94 (m, 2 H), 4,26 - 4,35 (m, 2 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,14 (q, J= 1,4 Hz, 1 H),7,40 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+, Anal, Calculado para C19H23CIN2O3S: C, 57,79; H, 5,87; N, 7,09, Encontrado: C, 57,54; H, 5,67;N, 7,07.
Exemplo 221
.5-cloro-N-r(2Z)-5-etil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3HVilideno1-2-metoxibenzamida
Exemplo 221A
.5-etil-3-((tetraidrofuran-2-inmetintiazol-2(3H)-imina
Uma mistura of 5-etiltiazol-2-amina e 2-(bromometil)tetraidrofurano foi processada usando o método descrito no Exemplo 2A para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 213 (M+H)+.
Exemplo 221B
.5-cloro-N-[(2Z)-5-etil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- metoxibenzamida
Exemplo 221A e ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico foram processados usando o método descrito no Exemplo 2B para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, dimethylsulfoxide-c/6) δ ppm 1,21 (t, J=7,63 Hz, 3 H) 1,59 - 1,68 (m, 1 H) 1,77 - 1,85 (m, 2 H) 1,89 - 1,97 (m, 1 H) 2,67 (dd, J=15,56, 7,63 Hz, 2 H) 3,65 (dd, J=14,95, 7,02 Hz, 1 H) 3,75 -3,82 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 4,13 - 4,24 (m, 2 H) 4,24 - 4,30 (m, 1 H) 7,10 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=1,22 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J=8,85, 2,75 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=2,75 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 381(M+H)+.
Exemplo 222
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2ZV5-propil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 222A
.5-propil-3-((tetraidrofuran-2-il)metil)tiazol-2(3H)-imina
Uma mistura of 5-propiltiazol-2-amina e 2-(bromometil)tetraidrofurano foi processada usando o método descrito no Exemplo 2A para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 227 (M+Hf.
Exemplo 222B
.5-cloro-2-metóxi-N-í(2Z)-5-propil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetilV1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 222A e ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico foi processada usando o método descrito no Exemplo 2B para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 dimethylsulfoxide-cf6) δ ppm 0,93 (t, J=7,32 Hz1 3 H) 1,56 - 1,67 (m, 3 H) 1,77 - 1,85 (m, 2 H) 1,93 (dt, J= 19,22, 7,02 Hz1 1 H) 2,62 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 3,65 (dd, J=14,95, 6,71 Hz, 1 H) 3,74 - 3,80 (m, 1 H) 3,77 - 3,79 (m, 3 H) 4,15 - 4,24 (m, 2 H) 4,24 - 4,30 (m, 1 H) 7,10 (d, J=8,85 Hz1 1 H) 7,25 - 7,28 (m, 1 H) 7,44 (dd, J=8,85, 2,75 Hz1 1 H) 7,64 (d, J=2,75 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 395(M+H)+.
Exemplo 223
.5-cloro-N-í(2Z)-5-cloro-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-2- metoxibenzamida
Exemplo 223A
.5-cloro-N-(5-clorotiazol-2-il)-2-metoxibenzamida
Uma mistura de cloridrato de 5-clorotiazol-2-amina (513 mg, 3 mmol), ácido 5-cloro-2- metoxibenzóico (670 mg, 3.6mmol), cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]- carbodiimida (1.15 g, 6 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (810 mg, 6 mmol) e 4- (dimetilamemo)piridema (73 mg, 0.6 mmol) em piridema foram homogeneizados em temperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo, e a mistura resultante foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4)1 filtrados e concentrados. O resíduo foi extraído com uma pequena quantidade de acetato de etila, e filtrado para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 303 (M+H).
Exemplo 223B
.5-cloro-N-r(2ZV5-cloro-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-2- metoxibenzamida
Exemplo 223A (250 mg, 0.83 mmol) em tetraidrofurano/Ν,Ν- dimetilformamida (1:2) (9 mL) foi tratado com NaH (60%) (40 mg, 1.0 mmol) por 10 minutos e então 2- (bromometil)tetraidrofurano (164 mg, 1.0 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida at 150 ℃ por 2 horas. Após arrefecimento a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4)1 filtrados e concentrados. Purificação por HPLC de fase reversa produziu o composto título. 1H NMR (400 MHz1 dimethylsulfoxide-cf6) δ ppm 1,60 - 1,70 (m, 1 H) 1,79 - 1,89 (m, 2 H) 1,92 - 2,01 (m, 1 H) 3,66 (dd, >15,04, 7,06 Hz1 1 H) 3,76 - 3,83 (m, 1 H) 3,79 - 3,81 (m, 3 H) 4,15 - 4,23 (m, 1 H) 4,24 - 4,33 (m, 2 H) 7,14 (d, >8,90 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J=8,90, 2,76 Hz1 1 H) 7,74 (d, J=3,07 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H)MS (ESI) m/z 387 (M+Hf, 81887-154-2.
Exemplo 224
.4.5-dicloro-2-metóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-r(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 224A
ácido 4.5-dicloro-2-metoxibenzóico
A uma solução de ácido 4-cloro-2-metoxibenzóico (5 g, 26.8 mmol) em 200 mL of acetonitrila foi adicionado /V-clorosuccemimida (17.9 g, 134 mmol). Uma mistura foi permitida agitar por 72 horas em temperatura ambiente e foi extraída com 50 mL de H2O. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de 25 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos Purificação através de coluna de cromatografia (SiO2, 25% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+NH4)+.
Exemplo 224B cloreto de 4,5-dicloro-2-metoxibenzoila
A solução do Exemplos224A (0.18 g, 0.81 mmol) em 5 mL of SOCI2 foi aquecida em refluxo e foi permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com 5 mL of tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Esta diluição com tolueno e concentração foram repetidas duas vezes adicionais para produzir o composto título que foi utilizado com adicional purificação ou caracterização.
Exemplo 224C
.4,5-dicloro-2-metóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-r(2RVtetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 208B (0.16 g, 0.81 mmol), trietilamina (0.34 mL, 2.4 mmol) e Exemplo 224B (0.81 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,64 - 1,79 (m, 1 H), 1,83 - 1,96 (m, 2 H), 2,03 - 2,15 (m, 1 H), 2,34 (d, >1,4 Hz, 3 H), 3,70 - 3,80 (m, 1 H), 3,83 - 3,93 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,20 - 4,44 (m, 3 H), 7,15 (q, >1,1 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 401 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H18CI2N2O3S: C, 50,88; H, 4,52; N, 6,98, Encontrado: C, 50,63; H1 4,41; N1 6,83.
Exemplo 225 5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetraidro-2H-DÍran-3-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 225A
(tetraidro-2H-piran-3-il)metil 4-metilbenzenesulfonato
A uma solução de (tetraidropiran-3-il)-metanol (Matrix, 1.67 g, 14.4 mmol) em 15 mL of CH2CI2 e15 mL of piridema foi adicionado cloreto de p- toluenosulfonil (2.9 g, 15.1 mmol) em porções sob 10 minutos. A mistura foi homogeneizada em temperatura ambiente por .18 horas e extraída com 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída três porções de 5 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação em coluna de cromatografia(Si02, 70% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+NH4)+.
Exemplo 225B
5-metil-3-((tetraidro-2H-piran-3-inmetintiazol-2(3H)-imina
Uma mistura do Exemplos225A (1.0 g, 3.7 mmol), 2-amino-5-metiltiazol (0.42 g, 3.7 mmol) iodeto de etetrabutilamônio (0.68 g, 1.85 mmol) em 1 mL of N1N- dimetilformamida foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 16 horas. A mistura foi diluída com 10 mL of CH2CI2, foi extraída com 10 mL of 10% aquoso NaHCO3, seca sob Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação através coluna cromatografia(Si02, 10% methanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : methanol : NH4OH) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+Hf.
Exemplo 225C
5-cloro-2-metóxi-N-f(2Z)-5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-3-ilmetih-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 225B (0.19 g, 0.89 mmol), trietilamina (0.29 mL, 2.1 mmol) e Exemplo .205B (0.63 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,33 - 1,49 (m, 1 H), 1,50 - 1,67 (m, 1 H), 1,69 - 1,86 (m, 2 H), 2,20 - 2,32 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz1 3 H), 3,32 - 3,38 (m, 1 H), 3,50 (ddd, J=11,5, 9,5, 3,1 Hz, 1 H), 3,72 - 3,82 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 4,17 (d, J= 7,5 Hz, 2 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,11 (q, J= 1,4 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), .7,85 (d, J=2,7 Hz1 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+, Anal, Calculado para C8H21CIN2O3S: C, 56,76; H, 5,56; N, 7,35, Encontrado: C, 56,84; H, 5,32; N, 7,29.
Exemplo 226
2-cloro-N-r(2ZV4.5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolnicotiamamida
Uma mistura do Exemplosl86A (0.15 g), ácido 2-cloronicotímico (99 mg), hidrato de .1 -hidroxibenzotriazol (80 mg), cloridrato 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (120 mg) etrietilamina (0.15 mL) em N1N- dimetilpor mamida foi homogeneizados por uma noiteem em temperatura ambiente, colocador em água e extraídos com éter (3x). Os extratos orgânicos minutos foram secos (Na2SO4)1 filtrados e o solvente evaporado.O material bruto foi purificado por cromatografia por gradiente flahs em sílica gel e eluída em acetato de etila:hexano (1:4 to 1:1) para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-de) δ ppm 1,65 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s,3H), 3,62 (dd, 1H), 3,77 (dd,1H), 4,08 (dd, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H),8,24 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H); MS (ESI+) m/z 352 (M+Hf.
Exemplo 227
.5-cloro-N-í(2Z)-4.5-dimetil-3-r(3-metil-4.5-diidroisoxazol-5-inmetill-1.3-tiazol-2(3H)-
ilidenol-2-metoxibenzamida
Exemplo 227A
Bromidrato de 3-allil-4,5-dimetiltiazol-2(3H)-imina
Uma mistura of 4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-amina (1 g) eallilbromida (0.95 g) em tolueno (5 mL) foi aquecida to 85 0C por 12 horas, arrefecida, diluída com éter, filtrada e o solvente foi evaporado para produzir o produto bruto que foi tomado no próximo passo com caracterização adicional.
Exemplo 227B
(Z)-N-(3-allil-4.5-dimetiltiazol-2(3H)-ilideno)-5-cloro-2-metoxibenzamida Uma mistura do Exemplo 227A (1.3 g), Exemplo 205B (1.36 g) etrietilamina (1.0 g) em tetraidrofurano (40 mL) foi aquecida to 60 0C por 4 horas, arrefecida e solvente foi evaporado. O material bruto foi triturado com éter, filtrado e o solvente evaporado. O produto bruto foi cromatografado em flash, extraído com gradiente de sílica gel e eluído com acetato de etila:hexano (2:3 to 3:2) para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-de) δ ppm 2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,85 (m, 2H), 4,96, (dq, J = 17,3, 1,3 Hz, 1H), 5,19 (dq, J = 10,5, 1,3 Hz1 1H), 5,92-6,05 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,44 (dd,1H), 7,66 (d, 1H); MS (ESI+) m/z 337 (M+H)+
Exemplo 227C
.5-cloro-N-r(2Z)-4.5-dimetil-3-r(3-metil-4.5-diidroisoxazol-5-inmetill-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenol-2-metoxibenzamida
To a solução of acetaldoxima(56 mg, 1.48 mmol) em CHCI3 (10 mL) sob N2 foi adicionado N-clorosuccemimida (200 mg) epiridema (10 μΙ). After 4.5 horas em temperatura ambiente, Exemplo 227B (100 mg) foi adicionado,seguido por trietilameina (0.15 g) e a reação continuada em agitação em temperatura ambiente por 21 horas. A mistura de reação foi extraída com agua e particionada. A camada aquosa foi extraída novamemte com CH2CI2 e os extratos orgânicos minutos foram secos (MgSO4)1 filtrados e o dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,05 - 1,25 (m, 2 Η), 1,40 - 1,53 (m, 2 Η), 1,73 - 1,94 (m, 1 Η),2,43 (s, 3 Η), 3,14 - 3,28 (m, 2 Η), 3,71 - 3,84 (m, 2 Η), 3,88 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,48 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,79 (d, J=8,5 Hz1 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+NH4)+. <formula>formula see original document page 137</formula> Exemplo 203B
.5-metil-3-((tetraidro-2H-piran-4-inmetintiazol-2(3H)-imina
Uma mistura do Exemplos 203A (1.9 g, 7.0 mmol), 2-amino-5-metiltiazol (0.80 g, 7.0 mmol) iodeto de tetrabutilamônio (1.3 g, 3.5 mmol) em 3 mL of N1N- dimetilformamida foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 24 horas. A mistura foi diluída com 10 mL of CH2Cl2, foi extraída com 10% NaHCO3 aquoso, seca sob Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia(Si02,10% met anol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : methanol : NH4OH) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 137</formula> Exemplo 203C
.2-etóxi-N-f(2Z)-5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
A solução do Exemplos 203B (0.11 g, 0.52 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano e 1 mL of N,N- dimetilformamida em temperatura ambiente foi adicionado trietilamina (0.22 mL, 1.6 mmol) seguido por cloreto 2-etoxibenzoila (0.11 g, 0.57 mmol). Esta mistura foi aquecida to 50 °C, homogeneizada por 3 horas, foi extraída com 10 mL of NH4CI aquoso saturado, e diluída com 10 mL of CH2CI2. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída por três porções de 5 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia de coluna flash (SiO2, 50% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,46 (t, J= 7,0 Hz, 3 H), 1,52 - 1,61 (m, 1 H), 1,57 (s,3 H), 2,14 - 2,26 (m, 1 H), 2,29 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,36 (dt, J=11,7, 2,4 Hz, 2 H), 3,98 (ddd, J= 11,4, 4,1, 1,5 Hz, 2 H), 4,06 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 4,17 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 6,59 - 6,62 (m, 1 Η), 6,93 - 7,01 (m, 2 Η), 7,36 (ddd, J=8,3, 7,5, 1,9 Hz, 1 Η), 7,97 (dd, J= 8,0, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (Μ+Η)+, Anal, Calculado para C19H24N2O3S: C, 63,31; Η, 6,71; Ν, 7,77, Encontrado: C, 63,27; Η, 6,57; Ν, 7,48.
<formula>formula see original document page 138</formula>
925341 Exemplo 204 Jennifer Frost
2.4-dimetóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3HV ilidenolbenzamida <formula>formula see original document page 138</formula>
Exemplo 204A
5-metil-3-((tetraidrofuran-2-inmetil)tiazol-2(3H)-imina
Uma mistura of 2-amino-5-metiltiazol (1 g, 8.7 mmol) e 2- (bromometil)tetraidrofurano (1.1 ml_, 10 mmol) foi aquecida to 85 °C e foi permitida agitar por 24 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e purificada através cromatografia de coluna flash (SiO2, 10% methanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : methanol: NH4OH) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 138</formula>
Exemplo 204B
Cloreto de 2.4-dimetoxibenzoila
A solução of ácido 2,4-dimetoxibenzóico (0.25 g, 1.4 mmol) em 5 mL of SOCI2 foi aquecida em refluxo e foi permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com .5 mL of tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Esta diluição com tolueno e concentração foi repetida duas vezes adicionais para dar o composto título bruto que foi utilizado com purificação adicional ou caracterização <formula>formula see original document page 139</formula>
Exemplo 204C
2,4-dimetóxi-N-r(2ZV5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
A uma solução do Exemplo 204A (0.18 g, 0.91 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano em temperatura ambiente foi adicionado trietilamina (0.38 mL, 2.7 mmol) seguido por Exemplo 204B (1.4 mmol) em 3 mL of tetraidrofurano através de cânula. Esta mistura foi aquecida to 50 °C, homogeneizada por 3 horas, então extraída com 10 mL of NH4CI aquoso saturado, e diluída com 10 mL of CH2CI2- As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída em três porções de 5 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia (SiO2, 50% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. , 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,65 - 1,79 (m, 1 H), 1,84 - 1,96 (m, 2 H), 1,99 - 2,15 (m, 1 H), 2,31 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,71 - 3,81 (m, 1 H), 3,84 - 3,93 (m, 1 H), .3,85 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 4,19 - 4,42 (m, 3 H), 6,51 - 6,62 (m, 2 H), 7,05 - 7,10 (m, 1 H), .8,03 (d, J=8,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+, Anal, Calculado para C18H22N2O4S: C, 59,65; H, 6,12; N, 7,73, Encontrado: C, 59,47; H, 6,01; N, 7,62.
<formula>formula see original document page 139</formula>
925342 Exemplo 205 JenniferFrost
5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-4-metil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
<formula>formula see original document page 139</formula>
Exemplo 205A .4-metil-3-atetraidro-2H-piran-2-inmetil)tiazol-2(3H)-imina
Uma mistura of 2-amino-4-metiltiazol (1.0 g, 8.8 mmol) e 2- (bromometil)tetraidropirano (1.1 mL, 8.8 mmol) foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 24 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e o material bruto foi purificado através coluna cromatografia (SiO2, 10% metanol em acetato de etila então9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+. <formula>formula see original document page 140</formula>
Exemplo 205B
cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoila A solução of ácido 2-metóxi-5-clorobenzóico (0.37 g, 2.0 mmol) em 10 mL of SOCI2
foi aquecida em refluxo e foi permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente econcentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com5 mL of tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Esta diluição com tolueno e concentração foi repetida duas vezes adicionais para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 3,82 (s, 3 H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,49 - 7,59 (m,1 H), 7,61 (d, J=2,7 Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 140</formula>
Exemplo 205C
.5-cloro-2-metóxi-N-f(2ZV4-metil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
A uma solução do Exemplo 205A (0.21 g, 1.0 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano
em temperatura ambiente foi adicionado trietilamina (0.41 mL, 3.0 mmol) seguido por Exemplo 205B (2.0 mmol) em 5 mL of tetraidrofurano através de cânula. Esta mistura foi aquecida to 50 °C, homogeneizada por 2 horas, então extraída com 10 mL de NH4CI aquoso saturado, e diluída com 10 mL of CH2CI2. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com três porções de 5 mL of CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia(Si02l 50% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,31-1,48 (m, 1 H), 1,47 - 1,67 (m, 3 H),1,70 - 1,82 (m, 1 H), 1,84 - 1,98 (m, 1 H), 2,40 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 3,26 - 3,40 (m, 1 H), 3,82 - 3,94 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 4,00 - 4,11 (m, 1 H), 4,42 (dd, J=13,9, 2,7 Hz, 1 H), 6,55 (d, J=I1O Hz, 1 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=8,8, 2,7 Hz1 1 H), 7,87 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+Hf, Anal, Calculado para C18H2ICIN2O3S: C, 56,76; H, 5,56; N,7,35, Encontrado: C, 56,58; H, 5,43; N, 7,19. <formula>formula see original document page 141</formula>
.925395 Exemplo 206 KarinTietje .5-cloro-2-metóxi-N-í(2Z)-5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-
ilidenolbenzamida
Ao Exemplo 203B (0.11 g, 0.52 mmol) e trietilamina (0.22 mL, 1.6 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano e 1 mL of N1N- dimetilformamida foi adicionado Exemplo 205B (0.68 mmol) em 2 mL of tetraidrofurano. Esta mistura foi aquecida to 50 °C, homogeneizada por2 horas, então extraída com 10 mL of NH4CI aquoso saturado, e diluída com 10 mL of CH2CI2. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com três porções de 5 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia de coluna flash (SiO2, 50% hexanos em acetato de etila) resultou no composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,34 - 1,60 (m, 4 H), 2,18 - 2,32 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,38 (dt, J=11,6, 2,5 Hz1 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,94 (ddd, J=11,6, 4,2, 1,9 Hz1 2 H), 4,14 (d, J= 7,5 Hz1 2 H), 7,07 (d, J= 8.8 Hz1 1 H), 7,12 (q, .7=1,4 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=2J Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+, Anal, Calculado para C18H21CIN2O3S: C,56,76; H, 5,56; N, 7,35, Encontrado: C,56,48; H, 5,46; N, 7,23.
<formula>formula see original document page 141</formula>
.925472 Exemplo 207 JenniferFrost .5-cloro-2-metóxi-N-f(2Z)-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida <formula>formula see original document page 142</formula>
Exemplo 207A
.3-((tetraidro-2H-piran-2-i0metintiazol-2(3H)-imina Uma mistura of 2-amemotiazol (1.0 g, 10 mmol) e2-(bromometil)tetraidro-2H-pirano
(1.3 mL, 10 mmol) foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 24 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e o material bruto foi purificado através de coluna de cromatografia(Si02, 10% metanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+. Exemplo 207B
.5-cloro-2-metóxi-N-f(2ZV3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3HV ilidenolbenzamida
A uma solução do Exemplo 207A (0.19 g, 0.96 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano em temperatura ambiente foi adicionado trietilamina (0.40 mL, 2.9 mmol) seguido porExemplo 205B (2.0 mmol) em 5 mL of tetraidrofurano através de cânula. Esta mistura foi aquecida to 50 °C, homogeneizada por 2 horas, então extraída com 10 mL of NH4CI aquoso saturado, e diluída com 10 mL of CH2CI2. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com três porções de 5 mL CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna cromatografia (SiO2, 50% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,20 -1,41 (m, 1 H), 1,46 - 1,63 (m, 3 H),1,67 - 1,77 (m, 1 H), 1,82 -1,96 (m, 1 H), 3,35 - 3,45 (m, 1 H), 3,75 - 3,85 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,89 - 4,00 (m, 1 H), 4,19 - 4,27 (m, 1 H), 4,38 - 4,46 (m, 1 H), 6,91 (d, J=4,7 Hz, 1 H),7,08 (d, J=8,8 Hz, 1 H),7,38 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H19CIN2O3S: C, 55,66; H,5,22; N, 7,64, Encontrado: C,55,72; H1 5,08; N, 7,55. CHlRAL
<formula>formula see original document page 143</formula>
926027 Exemplo 208 JenniferFrost
5-cloro-2-metóxi-N-f(2ZV5-metil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3HV ilidenolbenzamida
<formula>formula see original document page 143</formula>
Exemplo 208A
(RHtetraidrofuran-2-il)metil 4-metilbenzenesulfonato
À solução de álcool (R)-tetraidrofurfurílico (Lancaster, 1.0 g, 9.8 mmol) em 5 mL of CH2Cl2 e 5 mL of piridema foi adicionado cloreto de p- toluenosulfonil (2.8 g, 14.7 mmol) em porções por 15 minutos. A mistura foi homogeneizada em temperatura ambiente por 3 horas e foi extraídacom 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de 5 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H)+, 274 (M+NH4)+.
<formula>formula see original document page 143</formula>
Exemplo 208B
(R)-5-metil-3-((tetraidrofuran-2-inmetihtiazol-2(3H)-imina
Uma mistura do Exemplos 208A (1.5 g, 5.9 mmol), 2-amino-5-metiltiazol (0.68 g, 5.9 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (1.1 g, 3.0 mmol) em 3 mL of N1N- dimetilformamida foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 48 horas. A mistura foi diluída com 10 mL of CH2Cl2 e s solução foi extraída com 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado. As camadas foram separadas e acamada aquosa foi extraída duas vezes com porções de10 mL de CH2Cl2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia (SiO2, .10% methanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2Cl2 : methanol : NH4OH) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+. <formula>formula see original document page 144</formula>
Exemplo 208C
cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoila
A solução de ácido 2-metóxi-5-clorobenzóico (0.22 g, 1.2 mmol) em 10 mL de SOCI2 foi aquecida em refluxo e foi permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com 5 mL of tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Esta diluição com tolueno e concentração foi repetida duas vezes adicionais para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 3,82 (s, 3 H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,49 - 7,59 (m,1 H), 7,61 (d, J=2,7 Hz, 1 H). Exemplo 208D
.5-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
A uma solução do Exemplo 208B (0.23 g, 1.2 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano em temperatura ambiente foi adicionado trietilamina (0.49 mL, 3.5 mmol) seguido por Exemplo 208C (1.2 mmol) em 5 mL of tetraidrofurano através de cânula. Esta mistura foi aquecida to 50 °C e foi permitida agitar por 3 horas e foi extraída com 10 mL of NH4Cl e diluída com 10 mL of CH2CI2. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de 5 mL CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia de coluna flash (SiO2, 1:1:1 hexanos : acetato de etila : CH2CI2) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,64- 1,79 (m, 1 H), 1,84- 1,96 (m, 2 H),2,00 - 2,14 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz1 3 H), 3,69 - 3,81 (m, 1 H), 3,84 - 3,93 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 4,20 - 4,43 (m, 3 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,14 (q, J=1,1 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=9,0, 2,9 Hz1 1 H), 7,81 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+Hf, Anal, Calculado para C17H19CIN2O3S: C, 55,66; H, 5,22; N, 7,64, Encontrado: C, 55,42; H, 5,08; N, 7,58. CHlRAL
<formula>formula see original document page 145</formula>
.926449 Exemplo 209 JenniferFrost
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2ZV5-metil-3-r(2SVtetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida <formula>formula see original document page 145</formula>
Exemplo 209A
(SHtetraidrofuran-2-il)metil 4-metilbenzenesulfonate
A uma solução de álcool (S)-tetraidrofurfurílico (Codexis, 1.6 g, 15.2 mmol) em 5 mL of CH2CI2 e 5 mL of piridema foi adicionado cloreto de p- toluenosulfonil (4.3 g, 22.8 mmol) em porções por 15 minutos. A mistura homogeneizada em temperatura ambiente por 3 horas e foi extraída com 10 mL of NaHCO3 aquoso saturated As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de 5 mL CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H)+, 274 (M+NH4)+. <formula>formula see original document page 145</formula>
Exemplo 209B
(S)-5-metil-3-((tetraidrofuran-2-il)metintiazol-2f3H)-imina Uma mistura do Exemplo 209A (1.6 g, 6.1 mmol), 2-amino-5-metiltiazol (0.7 g, 6.1
mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (2.3 g, 6.1 mmol) em 5 mL of N1N- dimetilformamida foi aquecida to 85 0C e foi permitida to agitar por 18 horas. A mistura foi diluída com 10 mL of CH2CI2, foi extraída com 10% NaHCO3 aquoso, seca sob Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia (SiO2,10% metanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+.
Exemplo 209C
5-cloro-2-metóxi-N-r(2ZV5-metil-3-r(2SHetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 209B (0.32 g, 1.6 mmol), trietilamina (0.67 mL, 4.8 mmol) e Exemplo 205B (1.9 mmol) em 20 mL of tetraidrofuran foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,64 - 1,79 (m, 1 H), 1,84 - 1,96 (m, 2 H), 2,00-2,13 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,71 -3,81 (m, 1 H), 3,84 - 3,93 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 4,20 - 4,43 (m, 3 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz1 1 H), 7,14 (q, J=1,4 Hz1 1 H),7,39 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=2,7 Hz1 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+, Anal, Calculado para Ci7H19CIN2O3S: C, 55,66; H, 5,22; N, 7,64, Encontrado: C, 55,48; H, 4,96; N,7,52. <formula>formula see original document page 146</formula> .928140 Exemplo 210 KarinTietje .2,2,3,3-tetraflúor-1-metil-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolciclobutanocarboxamida
Exemplo 204A (0.20 g, 1.0 mmol), trietilamina (0.42 mL, 3.0 mmol) e cloreto de 2,2,3,3- tetraflúor-1-(metil)ciclobutanecarbonil (ABCR, 0.27 g, 1.3 mmol) em 15 mL of tetraidrofuran foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,53 (s, 3 H), 1,62 - 1,73 (m, 1 H), 1,81 - 1,93 (m, 2 H),1,95 - 2,10 (m, 1 H), 2,27 - 2,44 (m, 1 H), 2,32 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,33 - 3,43 (m, 1 H), 3,69 -3,79 (m, 1 H), 3,80 - 3,90 (m, 1 H), 4,20 - 4,36 (m, 3 H), 7,11 (dd, J=1,4, 0,7 Hz, 1 H); MS (DCl/NH3) m/z 367 (M+H)+, Anal, Calculado para C15H18F4N2O2S: C, 49,17; H, 4,95; N, 7,65, Encontrado: C, 49,27; H, 4,88; N, 7,58. <formula>formula see original document page 146</formula> 928226 Exemplo 211 jennifer frost 5-cloro-2-metóxi-N-f(2Z)· ilidenolbenzamida
TSOv^ Exemplo 211A
oxetan-2-ilmetil 4-metilbenzenesulfonato
To a solução of 2-hidroximetiloxetano (TCI-US, 2.0 g, 23 mmol) em 10 mL of CH2CI2 e10 mL of piridema foi adicionado cloreto de p- toluenosulfonil (6.5 g, 34 mmol) em porções de 15 minutos. Amisturafoihomogeneizadaem temperatura ambiente por 3 horas e foi extraída com 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de 5 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob anidro Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia(Si02l 70% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 243 (M+H)+, 260 (M+NH4)+. <formula>formula see original document page 147</formula> Exemplo 211B
.5-metil-3-(oxetan-2-ilmetil)tiazol-2(3H)-imina
Uma mistura do Exemplo 211A (1.1 g, 4.6 mmol), 2-amino-5-metiltiazol (0.53 g, 4.6 mmol) iodeto de tetrabutilamônio (0.85 g, 2.3 mmol) em 5 mL of N1N- dimetilformamida foi
aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 18 horas. AmisturafoidiluidacomIOmLof
CH2CI2, foi extraída com 10% NaHCO3 aquoso, seca sob anidro Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação através de coluna cromatografia (SiO2, 10% metanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 185 (M+H)+.
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 211B (0.26 g, 1.4 mmol), trietilamina (0.59 mL, 4.2 mmol) e Exemplo205B (1.7 mmol) em 15 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,35 (d, J= 1,4 Hz, 3 H),2,43 - 2,59 (m, 1 H), 2,70 - 2,85 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 4,37 - 4,51 (m, 2 H), 4,57 - 4,71 (m, 2 H), 5,15 - 5,25 (m, 1 H), 7,06 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,18 (q, J= 1,1 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+, Anal, Calculado para C16H17CIN2O3S: C, 54,46; H, 4,86; N, 7,94, Encontrado: C, 54,41; H, 4,88; N, 7,80.
Exemplo 211C <formula>formula see original document page 148</formula>
.928227 Exemplo 212 JenniferFrost
.5-cloro-N-r(2Z)-3-n.3-dioxolan-2-ilmetin-5-metil-1.3-tiazo[-2(3H)-ilidenol-2- metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 148</formula>
Exemplo 212A
.3-((1.3-dioxolan-2-inmetin-5-metiltiazol-2(3H Vimina
Uma mistura of 2-amino-5-metiltiazol (1 g, 8.7 mmol) e2-bromometil-1,3-dioxolane (0.98 mL, 9.6 mmol) foi aquecida to 85 °C e foi permitida agitar por 18 horas. Amisturafoi arrefecida to ambiente temperatura e purificada através de coluna de cromatografia(Si02, .10% metanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+.
Exemplo 212B
.5-cloro-N-r(2ZV3-(1.3-dioxolan-2-ilmetin-5-metil-1.3-tiazol-2(3HVilideno1-2- metoxibenzamida
Exemplo 212A (0.25 g, 1.3 mmol), trietilamina (0.52 mL, 3.8 mmol) e Exemplo .205B (1.5 mmol) em 15 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. , 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,33 (d, >1,4 Hz, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,87 - 3,99 (m, 4 H), 4,41 (d, >4,1 Hz, 2 H), 5,27 (t, >4,1 Hz1 1 H), 7,07 (d, >8,8 Hz, 1 H), 7,12 (q, >1,4 Hz, 1 H), 7,40 (dd, >8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,87 (d, >2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+Hf, Anal, Calculado para C16H17CIN2O4S: C, 52,10; H, 4,65; N, 7,60, Encontrado: C, 52,15; H, 4,42; N, 7,44. <formula>formula see original document page 149</formula> .929024 Exemplo 213 JenniferFrost
.5-cloro-N-r(2ZV3-í2-(1.3-dioxolan-2-inetil1-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2- metoxibenzamida <formula>formula see original document page 149</formula> Exemplo 213A
.3-(2-(1.3-dioxolan-2-inetin-5-metiltiazol-2(3H1-imina
Uma mistura of 2-amino-5-metiltiazol (1.0 g, 8.7 mmol) e 2-(2-bromoetil)-1,3- dioxolano (1.1 ml_, 8.7 mmol) foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 18 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e purificada através de coluna de cromatografia (SiO2, 10% metanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
Exemplo 213B
.5-cloro-N-f(2Z)-3-f2-(1.3-dioxolan-2-inetin-5-metil-1.3-tiazol-2(3HVilideno1-2- metoxibenzamida
Exemplo 213A (0.25 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.49 mL, 3.5 mmol) e Exemplo 205B (1.3 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano foi processado as no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 2,18 - 2,25 (m, 2 H), 2,33 (d, J= 1,0 Hz1 3 H), 3,82 - 3,87 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,93 - 4,01 (m, 2 H), 4,36 (dd, J= 7,1 Hz, 2 H), 4,93 (t, J=4,4 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,10 (q, J=1,4 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=8,8,2,7 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=3,1 Hz1 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H19CIN2O4S: C, 53,33; H, 5,00; N, 7,32, Encontrado: C, 53,02; H, 4,52; N, 7,22. <formula>formula see original document page 150</formula> .929025 Exemplo 214 Jennifer Frost
N-f(2Z)-3-(1,3-dioxolan-2-ilmetin-5-metil-1.3-tiazol-2(3HVilideno1-2-etoxibenzamida Exemplo 212A (0.20 g, 1.0 mmol), trietilamina (0.42 mL, 3.0 mmol) e cloreto de 2- etoxibenzoila (0.17 g, 1.1 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,41 (t, J= 7,0 Hz, 3 H), 2,33 (d, J=1,4 Hz1 3 H), 3,82 - 4,01 (m, 4 H), 4,12 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 4,40 (d, J=AA Hz, 2 H), 5,27 (t, J=4,2 Hz1 1 H), 6,96 (dt, J=7,5, 0,8 Hz, 1 H), 7,05 (d, J=8,5 Hz1 1 H),7,09 (q, J= 1,4 Hz, 1 H),7,39 (ddd, J=8,7, 6,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=7,6, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H20N2O4S: C, 58,60; H, 5,79; N, 8,04, Encontrado: C, 58,22; H, 5,32; N, 7,93.
CHIRAL <formula>formula see original document page 150</formula>
.929719 Exemplo 215 Jennifer Frost
.5-bromo-2-etóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-r(2RVtetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)-
ilidenolbenzamida <formula>formula see original document page 150</formula>
Exemplo 215A
ácido 5-bromo-2-etoxibenzóico
To a solução of ácido 2-etoxibenzóico (3.3 g, 20.0 mmol) em 75 mL of acetonitrila at5C foi adicionado A/-bromosuccemimide (3.7 g, 21 mmol) em 15 mL of acetonitrila. A mistura de reaçãofoi aquecida a temperatura ambiente e a mistura foi permitida agitar por .48 horas. A mistura foi extraída com 20 mL of H2O e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com três porções de 15 mL de CH2CI2 e os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia(Si02l 10% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 262, 264 (M+NH4)+.
<formula>formula see original document page 151</formula>
Exemplo 215B
Cloreto de 5-bromo-2-etoxibenzoil
A solução do Exemplos215A (0.21 g, 0.86 mmol) em 5 mL of SOCI2 foi aquecida em refluxo e foi permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com 5 mL of tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Esta diluição com tolueno e concentração foi repetida duas vezes adicionais para dar o composto título bruto que foi utilizado com adicional purificação caracterização.
Exemplo 215C
5-bromo-2-etóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-r(2RVtetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 208B (0.17 g, 0.86 mmol), trietilamina (0.36 mL, 2.6 mmol) e Exemplo .215B (0.86 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,39 (t, J=7,0 Hz, 3 H), .1,63- 1,78 (m, 1 H), 1,84- 1,96 (m, 2 H), 2,00- 2,15 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz1 3 H), 3,69- .3,81 (m, 1 H), 3,84 - 3,95 (m, 1 H), 4,10 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 4,19 - 4,43 (m, 3 H), 6,99 (d, J=8,8 Hz1 1 H), 7,14 (q, J=1,2 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,7 Hz1 1 H), 7,87 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 425, 427 (M+H)+, Anal, Calculado para Ci8H21BrN2O3S: C, 50,83; H, 4,98; N, 6,59, Encontrado: C, 50,89; H, 4,87; N, 6,51. CHlRAL
<formula>formula see original document page 152</formula> .929989 Exemplo 216 JenniferFrost
.5-cloro-2-etóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-r(2RVtetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida <formula>formula see original document page 152</formula>
Exemplo 216A
ácido 5-cloro-2-etoxibenzóico
A uma solução de ácido 2-etoxibenzóico (4.4 g, 26.6 mmol) em 80 mL of acetonitrila a 0 0C foi adicionado /V-clorosuccemimida (3.7 g, 28 mmol) em 20 mL of acetonitrila gota a gota por 30 minutos. A mistura de reaçãofoi aquecida a temperatura ambiente e a mistura foi permitida agitar por 70 horas. A mistura foi extraída com 20 mL of H2O e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com três porções de15 mL de CH2CI2 e os extratos orgânicos minutos foram secos sob anidro Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através recristalização com éter e hexanos produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+, 218 (M+NH4)+. <formula>formula see original document page 152</formula>
Exemplo 216B
Cloreto de 5-cloro-2-etoxibenzoila
A solução do Exemplos216A (0.25 g, 1.0 mmol) em 5 mL of SOCI2 foi aquecida em refluxo e foi permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com 5 mL of tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Esta diluição com tolueno e concentração foi repetida duas vezes adicionais para dar o composto título bruto que foi utilizado com purificação adicional ou caracterização.
Exemplo 216C
.5-cloro-2-etóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-r(2RVtetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida
Exemplo 208B (0.20 g, 1.0 mmol), trietilamina (0.42 mL, 3.0 mmol) e Exemplo 216B (1.0 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,39 (t, J=7,0 Hz1 3 H),1,62- 1,77 (m, 1 H), 1,83- 1,97 (m, 2 H), 1,99-2,14 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,70-3,80 (m, 1 H), 3,84 - 3,93 (m, 1 H), 4,10 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 4,20 - 4,44 (m, 3 H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,14 (q, J= 1,4 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+, Anal, Calculado para C18H2ICIN2O3S: C, 56,76; H, 5,56; N, 7,35, Encontrado: C, 56,36; H, 5,28; N, 7,25.
<formula>formula see original document page 153</formula>
.929990 Exemplo 217 KarinTietje .4-cloro-2-metóxi-N-í(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida <formula>formula see original document page 153</formula>
Exemplo 217A
Cloreto de 4-cloro-2-metoxibenzoila
A solução do ácido 4-cloro-2-metoxibenzóico (0.24 g, 1.3 mmol) em 7 mL of SOCI2 foi aquecida em refluxo e foi permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com 5 mL of tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Esta diluição com tolueno e concentração foi repetida duas vezes adicionais para dar o material bruto do composto título que foi utilizado com adicional purificação ou caracterização.
Exemplo 217B
.4-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida Exemplo 204A (0.20 g, 1.0 mmol), trietilamina (0.42 mL, 3.0 mmol) e Exemplo 217A (1.3 mmol) em 15 mL of tetraidrofurano e1 mL of N1N- dimetilformamida foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CDCL3) δ ppm 1,61 - 1,74 (m, 1 H), 1,77 - 1,98 (m, 2 H), 1,99 - 2,14 (m, 1 H), 2,30 (d, J=1,4 Hz,3 H), 3,72 - 3,82 (m, 1 H), 3,82 - 3,90 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 4,11 - 4,20 (m, 1 H), 4,27 (ddd, J= 13,7, 6,8, 2,9 Hz, 1 H), 4,41 - 4,51 (m, 1 H), 6,87 - 6,91 (m, 1 H), 6,93 - 6,99 (m, 2 H), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H19CIN2O3S: C, 55,66; H, 5,22; N, 7,64, Encontrado: C, 55,40; H, 5,31; N, 7,48. <formula>formula see original document page 154</formula> .930596 Exemplo 218 Arturo Perez-medrano .5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-1-(2-metoxietin-1.4.6.7-tetraidro-2H-piranor4.3-din.31tiazol-2-ilidenolbenzamida <formula>formula see original document page 154</formula> Exemplo 218A
.6,7-diidro-4H-piranof4.3-(/lf1.3ltiazol-2-amina
A uma solução de tetraidro-4H-piran-4-one (AIdrich) (7.22 g, 72.11 mmol) em cicloexano (70 mL) foram adicionados pirrolidemo (6.26 mL, 7.57 mmol) e ácido p- toluenosulfonic monoidratado (13.72 mg, 0.07 mmol). A mistura de reaçãofoi deixada em refluxo por 3 horas com um dispositivo Dean-Stark, arrefecida e concentrada. O resíduo foi dissolvido em methanol (20 mL) e então enxofre (2.31 g, 72.11 mmol) foi adicionado seguido por uma solução de cianamida (3.03 g, 72.11 mmol) em metanol (5 mL) at 0 °C. A mistura de reaçãofoi homogeneizada em temperatura ambiente por uma noite, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna usando um Analogix® Emtelliflash280™ (SiO2, 0-5% metanol em diclorometano) para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 157 (M+H)+. <formula>formula see original document page 154</formula> Exemplo 218B bromidrato 1-(2-metoxietil)-6,7-diidro-1H-piranor4,3-c/1tiazol-2(4H)-imina
Uma mistura do produto dos Exemplos 218A (1.0 g, 6.4 mmol) e éter 2-bromoetil metílico (3.0 mL, 32.0 mmol) foi processada de acordo com o método do Exemplos2A para produzir o composto título: MS (LC/MS) m/z 213 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 155</formula>
Exemplo 218C .5-cloro-2-metóxi-N-r(2ZV1 -(2-metoxietin-1.4.6.7-tetraidro-2H-piranor4.3-diri .31tiazol- .2-ilidenolbenzamida
A uma solução do Exemplo 218B (150.0 mg, 0.51 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado cloridrato de /V-(3-dimetilamemopropil)-/V-etilcarbodiimida (97.0 mg, 0.51 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (69.0 mg, 0.51 mmol), trietilamina (178.0 CL, 1.28 mmol), e ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico (AIdrich) (95.0 mg, 0.51 mmol). A mistura foi homogeneizada por uma noite a 80 0C, e então diluída com acetato de etila, foi extraída com 1 M aquoso NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. Purificação para HPLC preparativa em uma Águas Symmetry C8 coluna (40 mm X 100 mm, 7 μπι tamanho da partícula) usando um gradiente de10 % to 100 % acetonitrila: acetato de amônia(10 mM) por 15 minutos em uma taxa de fluxo of 70 mL/minutos produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-cfe) δ 2,75 (t, J=5,4 Hz1 2 H), 3,25 (s, 3 H), 3,69 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 3,80 (s, .3 H), 3,95 (t, J=5,4 Hz, 1 H), 4,27 (t, J= 5,3 Hz, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 7,12 (d, .7=8,8 Hz, 1 H), .7,46 (dd, J=9,0, 2,9 Hz1 1 H), 7,69 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 383 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H19CIN2O4S: C, 53,33; H, 5,00; N, 7,32, Encontrado: C, 53,21; H, 4,80; N, 7,27.
<formula>formula see original document page 155</formula>
.931336 Exemplo 219 Jennifer Frost
.5-bromo-2-metóxi-N-í(2Z)-5-metil-3-r(2RVtetraidrofuran-2-ilmetil1-1.3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida
<formula>formula see original document page 156</formula>
Exemplo 219A
ácido 5-bromo-2-metoxibenzóico
A uma solução of ácido 2-metoxibenzóico (6 g, 39.4 mmol) em 80 mL of acetonitrila foi adicionado A/-bromosuccemimide (7.4 g, 41.4 mmol) em 20 mL of acetonitrila. A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente ea mistura foi permitida agitar por 16 horas. Adicional /V-bromosuccemimida (14.8 g, 82.8 mmol) foi adicionada ea mistura de reação homogeneizada por um adicional de 48 horas. A mistura foi extraída com 25 mL of H2O e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com três porções de 15 mL of CH2CI2 e os extratos orgânicos combinadors foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia (SiO2, 50% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 248, 250 (M+NH4)+.
<formula>formula see original document page 156</formula>
Exemplo 219B
Cloreto de 5-bromo-2-metoxibenzoila
A solução do Exemplo 219A (0.28 g, 1.4 mmol) em 5 mL of SOCI2 foi aquecida em refluxo e foi permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com 5 mL of tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Esta diluição com tolueno e concnetração foi repetida duas vezes adicionais para dar o composto título bruto que foi utilizado com adicional purificação ou caracterização.
Exemplo 219C
5-bromo-2-metóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-r(2RVtetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 208B (0.25 g, 1.3 mmol), trietilamina (0.53 mL, 3.8 mmol) e Exemplo .219Β (1.4 mmol) em 15 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,65 - 1,80 (m, 1 H), 1,85 - 1,96 (m, 2 H), 2,01 - 2,14 (m, 1 H), 2,34 (d, >1,4 Hz, 3 H), 3,71 - 3,80 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,85 - 3,93 (m, 1 H), 4,21 - 4,41 (m, 3 H), 7,02 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 7,14 (q, >1,1 Hz, 1 H),7,53 (dd, J=8,8, 2,7 Hz,1 H), 7,95 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 411, 413 (M+H)+, Anal, Calculado para Ci7H19BrN2O3S: C, 49,64; H, 4,66; N, 6,81, Encontrado: C, 49,48; H,4,53; N, 6,72. <formula>formula see original document page 157</formula> .931337 Exemplo 220 JenniferFrost
.5-cloro-2-metóxi-N-f(2Z)-5-metil-3-(2-tetraidro-2H-piran-4-iletin-1.3-tiazol-2(3HV ilidenolbenzamida Exemplo 220A
<formula>formula see original document page 157</formula> .2-(tetraidro-2H-piran-4-iQetil 4-metilbenzenesulfonato
A uma solução of 2-(tetraidropiran-4-il)-etanol (1.5 g, 11.5 mmol) em 10 mL of CH2CI2 e7 mL of piridema foi adicionado cloreto de p- toluenosulfonil (2.4 g, 12.7 mmol) 15 lentamente por 15 minutos. A mistura homogeneizada em temperatura ambiente por 3 horas e foi extraída com 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de 5 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia(Si02, 70% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 302 (M+NH4)+. <formula>formula see original document page 158</formula>
Exemplo 220B
.5-metil-3-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il')etintiazol-2(3HVinriina
Uma mistura do Exemplo 220A (1.9 g, 6.7 mmol), 2-amino-5-metiltiazol (0.77 g, 6.7 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (1.1 g, 3.3 mmol) em 2 mL of N1N- dimetilformamida foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 18 horas. A mistura foi diluída com 10 mL of CH2CI2, foi extraída com 10 mL of 10% aquoso NaHCO3, secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia(Si02l .10% metanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+Hf.
Exemplo 220C
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(2-tetraidro-2H-piran-4-iletin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 220B (0.20 g, 0.9 mmol), trietilamina (0.37 mL, 0.26 mmol) e Exemplo .205B (0.9 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,26 - 1,44 (m, 2 H), 1,47 - 1,65 (m, 1 H), 1,71 - 1,89 (m, 4 H), 2,34 (d, >1,4 Hz, 3 H), 3,32 - 3,41 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,86 - 3,94 (m, 2 H), 4,26 - 4,35 (m, 2 H), 7,07 (d, >8,8 Hz, 1 H), 7,14 (q, >1,4 Hz1 1 H), .7,40 (dd, >9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,89 (d, >3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+, Anal, Calculado para C19H23CIN2O3S: C, 57,79; H, 5,87; N, 7,09, Encontrado: C, 57,54; H, 5,67; N, 7,07.
<formula>formula see original document page 158</formula>
.931728 Exemplo 221 Tongmei Li
.5-cloro-N-r(2Z)-5-etil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- metoxibenzamida <formula>formula see original document page 159</formula>
Exemplo 221A
.5-etil-3-((tetraidrofuran-2-ihmetintiazol-2(3H)-imina
Uma mistura of 5-etiltiazol-2-amina e 2-(bromometil)tetraidrofurano foi processada usando o método descrito no Exemplo 2A para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 213 (M+H). <formula>formula see original document page 159</formula> Exemplo 221B
.5-cloro-N-í(2Z)-5-etil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2- metoxibenzamida
Exemplo 221A e ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico foram processados usando o método descrito no Exemplo 2B para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,21 (t, J= 7,63 Hz, 3 H) 1,59 - 1,68 (m, 1 H) 1,77 - 1,85 (m, 2 H) 1,89 - 1,97 (m, 1 H) 2,67 (dd, J=15,56, 7,63 Hz, 2 H) 3,65 (dd, J=14,95, 7,02 Hz1 1 H) 3,75 -3,82 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 4,13 - 4,24 (m, 2 H) 4,24 - 4,30 (m, 1 H) 7,10 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,26 (t, J= 1,22 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J=8,85, 2,75 Hz, 1 H) 7,64 (d, J= 2,75 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 381(M+H)+.
<formula>formula see original document page 159</formula> .931733 Exemplo 222 Tongmei Li
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-5-propil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-
ilidenolbenzamida <formula>formula see original document page 160</formula> Exemplo 222A
.5-propil-3-((tetraidrofuran-2-il)metil)tiazol-2(3H)-imina
Uma mistura of 5-propiltiazol-2-amina e 2-(bromometil)tetraidrofurano foi processada usando o método descrito no Exemplo 2A para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 227 (M+Hf. <formula>formula see original document page 160</formula> Exemplo 222B
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2ZV5-propil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 222A e ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico foi processada usando o método descrito no Exemplo 2B para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 dimethylsulfoxide-cf6) δ ppm 0,93 (t, J= 7,32 Hz, 3 H) 1,56 - 1,67 (m, 3 H) 1,77 - 1,85 (m, 2 H)1,93 (dt, J= 19,22, 7,02 Hz1 1 H) 2,62 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 3,65 (dd, J=14,95, 6,71 Hz, 1 H)3,74 - 3,80 (m, 1 H) 3,77 - 3,79 (m, 3 H) 4,15 - 4,24 (m, 2 H) 4,24 - 4,30 (m, 1 H) 7,10 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,25 - 7,28 (m, 1 H) 7,44 (dd, J=8,85, 2,75 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=2,75 Hz1 1 H); MS (ESI) m/z 395(M+H)+. <formula>formula see original document page 160</formula> /
O
/
O
.935078 Exemplo 223 Tongmei Li
.5-cloro-N-r(2Z)-5-cloro-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-2-
metoxibenzamida <formula>formula see original document page 161</formula>
Exemplo 223A
5-cloro-N-(5-clorotiazol-2-iQl)-2-metoxibenzamida
Uma mistura de cloridrato de 5-clorotiazol-2-amina (513 mg, 3 mmol), ácido 5-cloro- .2-metoxibenzóico (670 mg, 3.6mmol), cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]- carbodiimida (1.15 g, 6 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (810 mg, 6 mmol) e 4- (dimetilamemo)piridema (73 mg, 0.6 mmol) em piridema foram homogeneizados em temperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo, e a mistura resultante foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi extraído com uma pequena quantidade de acetato de etila, e filtrado para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 303 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 161</formula>
Exemplo 223B
5-cloro-N-r(2Z)-5-cloro-3-(tetraidrofuran-2-ilmetinl)-1m3-tiazol-2(3H)ilidenol-2- metoxibenzamida
Exemplo 223A (250 mg, 0.83 mmol) em tetraidrofurano/Ν,Ν- dimetilformamida (1:2) (9 mL) foi tratado com NaH (60%) (40 mg, 1.0 mmol) por 10 minutos e então 2- (bromometil)tetraidrofurano (164 mg, 1.0 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida at 150 °C por 2 horas. Após arrefecimento a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Purificação por HPLC de fase reversa produziu o composto título. 1H NMR (400 MHz1 dimethylsulfoxide-c/6) δ ppm 1,60 - 1,70 (m, 1 H) 1,79 - 1,89 (m, 2 H) 1,92 - 2,01 (m, 1 H) 3,66 (dd, J=15,04, 7,06 Hz, 1 H) 3,76 - 3,83 (m, 1 H) 3,79 - 3,81 (m, 3 H) 4,15 - 4,23 (m, 1 H) 4,24 - 4,33 (m, 2 H) 7,14 (d, J=8,90 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J=8,90, 2,76 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=3,07 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H)MS (ESI) m/z 387 (M+H)+, 81887-154-2. <formula>formula see original document page 162</formula>
.935743 Exemplo 224 Jennifer Frost
.4.5-dicloro-2-metóxi-N-f(2Z)-5-metil-3-f(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil1-1.3-tiazol-2(3HV ilidenolbenzamida
<formula>formula see original document page 162</formula>
Exemplo 224A
ácido 4,5-dicloro-2-metoxibenzóico
A uma solução de ácido 4-cloro-2-metoxibenzóico (5 g, 26.8 mmol) em 200 mL of acetonitrila foi adicionado /V-clorosuccemimida (17.9 g, 134 mmol). Uma mistura foi permitida agitar por 72 horas em temperatura ambiente e foi extraída com 50 mL de H2O. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de 25 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos Purificação através de coluna de cromatografia (SiO2, .25% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+NH4)+.
<formula>formula see original document page 162</formula>
Exemplo 224B
cloreto de 4.5-dicloro-2-metoxibenzoila
A solução do Exemplos224A (0.18 g, 0.81 mmol) em 5 mL of SOCI2 foi aquecida em refluxo e foi permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com 5 mL of tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Esta diluição com tolueno e concentração foram repetidas duas vezes adicionais para produzir o composto título que foi utilizado com adicional purificação ou caracterização.
Exemplo 224C
.4,5-dicloro-2-metóxi-N-í(2Z)-5-metil-3-r(2RHetraidrofuran-2-ilmetil1-1.3-tiazol-2(3HV ilidenolbenzamida
Exemplo 208B (0.16 g, 0.81 mmol), trietilamina (0.34 mL, 2.4 mmol) e Exemplo 224B (0.81 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,64 - 1,79 (m, 1 H), 1,83 - 1,96 (m, 2 H), 2,03-2,15 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,70-3,80 (m, 1 H), 3,83-3,93 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,20 - 4,44 (m, 3 H), 7,15 (q, J=1,1 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 401 (M+H)+, Anal, Calculado para Ci7H18CI2N2O3S: C, 50,88; H, 4,52; N, 6,98, Encontrado: C, 50,63; H, 4,41; N, 6,83. <formula>formula see original document page 163</formula> .936056 Exemplo 225 Jennifer Frost
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2ZV5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-3-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida <formula>formula see original document page 163</formula> Exemplo 225A
(tetraidro-2H-piran-3-il)metil 4-metilbenzenesulfonato
A uma solução de (tetraidropiran-3-il)-metanol (Matrix, 1.67 g, 14.4 mmol) em 15 mL of CH2Cl2 e15 mL of piridema foi adicionado cloreto de p- toluenosulfonil (2.9 g, 15.1 mmol) em porções sob 10 minutos. A mistura foi homogeneizada em temperatura ambiente por 18 horas e extraída com 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída três porções de 5 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação em coluna de cromatografia(Si02, 70% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+NH4f. <formula>formula see original document page 164</formula>
Exemplo 225B
.5-metil-3-((tetraidro-2H-piran-3-inmetintiazol-2(3H)-imina
Uma mistura do Exemplos225A (1.0 g, 3.7 mmol), 2-amino-5-metiltiazol (0.42 g, 3.7 mmol) iodeto de etetrabutilamônio (0.68 g, 1.85 mmol) em 1 mL of N1N- dimetilformamida foi aquecida to 85 °C e foi permitida agitar por 16 horas. A mistura foi diluída com 10 mL of CH2Cl2, foi extraída com 10 mL of 10% aquoso NaHCO3, seca sob Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação através coluna cromatografia(Si02, 10% methanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2Cl2 : methanol : NH4OH) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Exemplo 225C
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-3-ilmetih-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolbenzamida
Exemplo 225B (0.19 g, 0.89 mmol), trietilamina (0.29 mL, 2.1 mmol) e Exemplo 205B (0.63 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,33 - 1,49 (m, 1 H), 1,50 - 1,67 (m, 1 H), 1,69 - 1,86 (m, 2 H), 2,20 - 2,32 (m, 1 H), 2,34 (d, J= 1,4 Hz1 3 H), 3,32 - 3,38 (m, 1 H), 3,50 (ddd, J=11,5, 9,5, 3,1 Hz, 1 H), 3,72 - 3,82 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 4,17 (d, J= 7,5 Hz, 2 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,11 (q, J=1,4 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=B,8, 2,7 Hz, 1 H),7,85 (d, J=2,7 Hz1 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+, Anal, Calculado para C18H21CIN2O3S: C, 56,76; H, 5,56; N, 7,35, Encontrado: C, 56,84; H, 5,32; N, 7,29.
<formula>formula see original document page 164</formula>
.938981 Exemplo 226 Alan Florjancic
.2-cloro-N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetih-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]nicotiamamida
Uma mistura do Exemplosl86A (0.15 g), ácido 2-cloronicotímico (99 mg), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (80 mg), cloridrato 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (120 mg) etrietilamina (0.15 mL) em N1N- dimetilpor mamida foi homogeneizados por uma noiteem em temperatura ambiente, colocador em água e extraídos com éter (3x). Os extratos orgânicos minutos foram secos (Na2SO4)1 filtrados e o solvente evaporado.O material bruto foi purificado por cromatografia por gradiente flahs em sílica gel e eluída em acetato de etila:hexano (1:4 to 1:1) para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-de) δ ppm 1,65 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, .3H), 3,62 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 4,08 (dd, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), .8,24 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H); MS (ESI+) m/z 352 (M+H)+
<formula>formula see original document page 165</formula>
940295 Exemplo 227 Alan Florjancic
5-cloro-N-[(2Z)-4.5-dimetil-3-[(3-metil-4,5-diidroisoxazol-5-il)metin-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]-2-metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 165</formula>
Exemplo 227A
Bromidrato de 3-allil-4,5-dimetiltiazol-2(3H)-imina
Uma mistura of 4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-amina (1 g) eallilbromida (0.95 g) em tolueno (5 mL) foi aquecida to 85 0C por 12 horas, arrefecida, diluída com éter, filtrada e o solvente foi evaporado para produzir o produto bruto que foi tomado no próximo passo com caracterização adicional.
<formula>formula see original document page 165</formula>
Exemplo 227B
(Z)-N-(3-allil-4,5-dimetiltiazol-2(3H)-ilideno)-5-cloro-2-metoxibenzamida Uma mistura do Exemplo 227A (1.3 g), Exemplo 205B (1.36 g) etrietilamina (1.0 g) em tetraidrofurano (40 mL) foi aquecida to 60 0C por 4 horas, arrefecida e solvente foi evaporado. O material bruto foi triturado com éter, filtrado e o solvente evaporado. O produto bruto foi cromatografado em flash, extraído com gradiente de sílica gel e eluído com acetato de etila:hexano (2:3 to 3:2) para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-de) δ ppm 2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,85 (m, 2H), 4,96, (dq, J = 17,3, 1,3 Hz, 1H), 5,19 (dq, J = 10,5, 1,3 Hz, 1H), 5,92-6,05 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,44 (dd,1H), 7,66 (d, 1H); MS (ESI+) m/z 337 (M+H)+
Exemplo 227C
.5-cloro-N-r(2Z)-4.5-dimetil-3-r(3-metil-4.5-diidroisoxazol-5-il)metill-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenol-2-metoxibenzamida
To a solução of acetaldoxima(56 mg, 1.48 mmol) em CHCI3 (10 mL) sob N2 foi adicionado N-clorosuccemimida (200 mg) epiridema (10 μΙ_). After 4.5 horas em temperatura ambiente, Exemplo 227B (100 mg) foi adicionado,seguido por trietilameina (0.15 g) e a reação continuada em agitação em temperatura ambiente por 21 horas. A mistura de reação foi extraída com agua e particionada. A camada aquosa foi extraída novamemte com CH2CI2 e os extratos orgânicos minutos foram secos (MgSO4), filtrados e o solvente evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com acetato de etila:hexano (1:1) para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-de) δ ppm 1,93 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,90 (dd, 1H), 3,14 (dd, 1H), 3,79 (s,3H), 4,11 (dd, 1H), 4,27, (dd, 1H), 4,98 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H); MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+, <formula>formula see original document page 166</formula> 940299 Exemplo 228 Alan Florjancic N-r(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-4- (trifluormetiDnicotemamida
Exemplo 186A (0.15 g) e ácido 4 -(trifluormetil)nicotímico (0.12 g) foram processados de acordo como método do Exemplo 226. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma Águas Symmetry C8 coluna (25 mm χ 100 mm, 7 □ m tamanho da partícula) usando um gradiente de10% to 100% acetonitrila:0.1% ácido trifluoracético aquoso por 8 minutos (10 minutos de tempo de corrida) em uma taxa de fluxo of 40 mL/minutos) para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,63 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 9,12 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 167</formula>
.940309 Exemplo 229 Alan Florjancic
N-r(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-2- etoxemicotemamida
Exemplo 186A (0.15 g) e ácido 2-etoxemicotemico (0.1 g) foram processados de acordo como método do Exemplo 226. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma Águas Symmetry C8 coluna (25 mm χ 100 mm, 7 Dm tamanho da partícula) usando um gradiente de10% to 100% acetonitrila:0.1% ácido trifluoracético aquoso por 8 minutos (10 minutos de tempo de corrida) em uma taxa de fluxo of 40 mL/minutos) para produzir o composto título
.1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,32 (t, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,85 (m, .2H), 1,97 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 3,78 (dd, 1H), 4,06 (dd, 1H), 4,3- .4,42 (m, 3H), 7,02 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,22 (dd, 1H); MS (ESI+) m/z 362 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 167</formula>
.940313 Exemplo 230 Alan Florjancic
N-r(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2.3.6- trifluorisonicotimamida
Exemplo 186A (0.15 g) e ácido 2,3,6-trifluorisonicotemic (0.11 g) foram processados de acordo como método do Exemplo 226. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma Águas Symmetry C8 coluna (25 mm χ 100 mm, 7 Cm tamanho da partícula) usando um gradiente de10% to 100% acetonitrila:0.1% ácido trifluoracético aquoso por 8 minutos (10 minutos de tempo de corrida) em uma taxa de fluxo of 40 mL/minutos) para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,67 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 3,78 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,43 (dd, 1H), 7,57 (t, 1H); MS (ESI+) m/z 372 (M+H)+ <formula>formula see original document page 168</formula>
.946790 Exemplo 231 Alan Florjancic
.6-cloro-N-í(2ZM.5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-4- (trifluormetil)nicotemamida
Exemplo 186A (0.15 g) e ácido 6-cloro-4-(trifluormetil)nicotêmico (0.17 g) foram processados de acordo como método do Exemplos226. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma Águas Symmetry C8 coluna (25 mm χ 100 mm, 7 nm tamanho da partícula) usando um gradiente de10% to 100% acetonitrila:0.1% ácido trifluoracético aquoso por 8 minutos (10 minutos de tempo de corrida) em uma taxa de fluxo of 40 mL/minutos) para produzir o composto título 1H NMR (300 MHz1 dimetilsulfóxido -d6) δ ppm 1,62 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 4,08 (dd, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H), 7,99 (s, 1H), 9,00 (s, 1H); MS (ESI+) m/z .420 (M+H)+
<formula>formula see original document page 168</formula>
.946791 Exemplo 232 Alan Florjancic
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-f(3-metil-4.5-diidroisoxazol-5-inmetill-1.3-tiazol- .2(3H)-ilideno1benzamida
<formula>formula see original document page 168</formula>
Exemplo 232A
bromidrato de 3-allil-5-metiltiazol-2(3H)-imina
Uma mistura of 2-amemo-5-metiltiazol (2.5 g) e brometo de alila (3.31 g) foi processada de acordo como método do Exemplo s227A para produzir o composto título que foi tomado diretamente no próximo passo. MS (ESI+) m/z 155 (M+H)+
<formula>formula see original document page 169</formula> Exemplo 232B
(Z)-N-(3-allil-5-metiltiazol-2(3H)-ilidenoV5-cloro-2-metoxibenzamida
Uma mistura do Exemplo 232A (0.5 g) e cloreto 5-cloro-2-metoxibenzoila (0.57 g) foram processados de acordo com o método do Exemplo 227B para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 2,28 (d, J = 1,4 Hz1 3H), 3,78 (s, 3H),4,77 (d, 2H), 5,13 (dq, J = 16,9, 1,3 Hz, 1H), 5,24 (dq, J = 10,5, 1,4 Hz, 2H), 5,94-6,07 (m,1H), 7,11 (d, 1H), 7,23 (q, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H); MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+
Exemplo 232C
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-r(3-metil-4.5-diidroisoxazol-5-il)metil1-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
Exemplo 232B foi processado de acordo como método do Exemplo 227C para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,90 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,87 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 4,23 (d, 2H), 4,94 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,25 (s, 1H),7,45 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H); MS (ESI+) m/z 380 (M+Hf. <formula>formula see original document page 169</formula> .953626 Exemplo 233 Alan Floriancic
N-f(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2- (etilamemo)benzamida
Exemplo 186A (0.15 g) e ácido 2-etilamemobenzóico (Pellon Syn. Lett. 2005, 10,1606) (0.1 g) foram processado de acordo como método do Exemplo 226. O produto bruto foi purificado or cromatografia flash em gradiente sílica gel e eluido com de etila:hexano (1:9 to 1:3) para produzir o composto título. , 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,25 (t, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,62 (dd, 1H), 3,79 (dd, 1H), 4,12 (dd, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H), 6,55 (t, 1H),6,67 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,52 (t, 1H); MS (ESI+) m/z 360 (M+Hf. <formula>formula see original document page 170</formula>
954742 Exemplo 234 Alan Florjancic
N-[(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-iodo-2- (metilamemo)benzamida
Exemplo 186A (0.15 g) e ácido 5-iodo-2-metilamemobenzóico (0.17 g) foram processado de acordo como método do Exemplo 226. O produto bruto foi purificado or cromatografia flash em gradiente sílica gel e eluido com de etila (1:19 to 1:10) para produzir o composto título.. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,7-1,82 (m, 1H), 1,84- .1,95 (m, 2H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,22 9s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,84 (d, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 4,12 (dd, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,36 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), .8,52 (q, 1H); MS (ESI+) m/z 472 (M+H)\
CHlRAL
<formula>formula see original document page 170</formula>
980791 Exemplo 235 Arturo Perez-medrano
5-bromo-N-í(2Z)-5-tert-butil-3-r(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil1-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1- .2-metoxibenzamida
A uma mistura of 3,3-dimetilbutiraldeído (AIdrich) (5 ml_, 39.8 mmol) e Exemplo .278A (641.0 mg, 4.0 mmol) foi adicionado uma mistura of dimetilsulfóxido (560 DL1 8 mmol) e12 N aquoso HCI (667 DL, 8 mmol). A mistura de reaçãofoi aquecida a 40 0C por uma noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi seco sob vácuo por 2 horas. O resíduo (252 mg. 0.9 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL). A esta solução foi adicionada ácido 5-bromo-2-metóxi-benzóico (209.0 mg, 0.9 mmol), cloridrato de N-(3- dimetilamemopropil)-N-etilcarbodimida (73 mg, 0.9 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (122.0 mg, .0.9 mmol) etrietilamina (315.0 DL, 2.3 mmol). A mistura foi homogeneizada por uma noite a .80 0C, e arrefecida à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila, foi extraída com 1 M NaHCO3 aquoso, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flesh usando um Analogix® Emtelliflash280™ (SiO2, 0-75 % acetato de etila em hexanos) para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-de) δ 1,32 (s, 9 Η), 1,58 - 1,71 (m, 1 Η), 1,75 - 1,86 (m, 2 Η), 1,87 - 2,00 (m, 1 Η), 3,64 (dd, J=15, 6,8 Hz, 1 Η), 3,78 (s, 3 Η), 3,79 - 3,83 (m, 1 Η), 4,19 (d, J=5,8 Hz1 2 H), 4,23 - 4,35 (m, 1 H), 7,05 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,56 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz1 1 H),7,76 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 453 (M)+, 455 (M+2)+.
CHlRAL <formula>formula see original document page 171</formula> .939118 Exemplo 236 Jennifer Frost
.5-cloro-2-(cicloproDÍIoxvVN-r(2Z)-5-metil-3-rf2R)-tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida <formula>formula see original document page 171</formula> Cl
Exemplo 236A
.5-cloro-2-(2-cloroetoxi)benzoatede metila Uma mistura of metil-5-clorosalicilato (19.5 g, 105 mmol), 2-cloroetil p-
toluenosulfonato (19.3 ml_, 107 mmol) e K2CO3 (28.9 g, 210 mmol) em 105 mL of N1N- dimetilformamida foi aquecida to 50 0C e permitida to agitar por 18 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente, diluída com 25 mL of acetato de etila e 25 mL of H2O. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sob Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação através coluna cromatografia(Si02, 75% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H)+,266 (M+NH4)+. <formula>formula see original document page 171</formula> Exemplo 236B
5-cloro-2-(vemiloxv)benzóico ácido
To Exemplo 236A (15 g, 60 mmol) em 100 mL of tetraidrofuran at 0 0C foi adicionado potássio t-butóxido (8.9 g, 75.6 mmol) portion wise com the emternal reaction temperatura beemg maemtaemed below 5 °C. After the addition foi complete, A mistura foi permitida to warm to ambientetemperatura efoi permitida to agitar por 18 horas. A mistura foi diluída com 25 mL of H2O e25 mL of acetato de etila eAs camadas foramseparadas. The aquoso camada foi ácidoified com 1 N aquoso HCI to pH 7 efoi extraída com three 15 mL portions of acetato de etila. These orgânicos extracts (excludemg the origemal orgânicos camada bepor e ácidoification) foramcombinados esecos sob anidro Na2SO4, filtrados econcentrados ob pressão reduzidapara produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+NH4)+. <formula>formula see original document page 172</formula> Exemplo 236C
metil 5-cloro-2-(vemiloxv)benzoate
To Exemplo 236B (5.1 g, 26 mmol) em 30 mL of N1N- dimetilpor mamida foi adicionado K2CO3 (10.7 g, 78 mmol)seguido porCH3l (1.8 mL, 29 mmol). A mistura homogeneizados em umambientetemperatura por 3 horas efoi diluída com 20 mL of H2O e20 mL of éter. As camadas foramseparadas ethe aquoso camada foi extraída twice com10 mL of éter. Os extratos orgânicos combinados foramsecos sob anidro Na2SO4, filtrados econcentrados sob pressão reduzida. Purificação através coluna cromatografia(Si02, 75% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+,230 (M+NH4)+. <formula>formula see original document page 172</formula> O O^
Cl
Cl
Exemplo 236D metil 5-cloro-2-ciclopropoxybenzoate
To a solução do Exemplos236C (1.29 g, 6.1 mmol) em 15 ml_ of dicloroethane at -5 ℃ foi adicionado cloro-iodomethane (1.4 mL, 19.4 mmol). A solução of dietilzemc (1M solução em hexanos, 9.7 mL, 9.7 mmol) foi adicionado gota a gotasob 1 hora usando a seremga pump. After the addition foi complete, A mistura foi permitida to warm to ambientetemperatura efoi homogeneizados por 45 minutos. A mistura foi arrefecida to O 0C equencextraídacom 5 mL of saturated, aquoso NH4CI e1 mL of concentrados NH4OH. Esta mistura foi diluída com 10 mL of acetato de etila e as camadas foram separadas. A aquoso camada foi extraída duas vezes com 10 mL acetato de etila e os extratos orgânicos minutos foram secos sob anidro Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia(Si02， 75% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)+, 244 (M+NH4)\
<formula>formula see original document page 173</formula> Exemplo 236E
ácido 5-cloro-2-ciclopropoxvbenzóico A uma solução do Exemplo 236D (1.24 g, 5.5 mmol) em 10 mL of etanol em temperatura ambiente foi adicionada 5 mL de 40% KOH aquoso. A mistura foi homogeneizada em temperatura ambiente por 2 horas e foi parcialmente concentrada para remover o etanol. O residue resíduo foi extraído com três porções de 10 mL de CH2Cl2. A camada aquosa foi ácidificada com 10 % HCI aquoso to ~pH 1 e então extraída com três porções de 10 mL de CH2Cl2. Os extratos orgânicos comcinados (a partir de ambas as extrações) foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+Hf, 230 (M+NH4)+.
Exemplo 236F
.5-cloro-2-(ciclopropiloxvVN-r(2Z)-5-metil-3-r(2RVtetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
Uma mistura do Exemplo 236E (0.30 g, 1.4 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazol (0.27 g,1.7 mmol) em 10 mL of acetato de etila foi homogeneizada em temperatura ambiente por 4 horas. Exemplo 208B (0.28 g, 1.4 mmol) em 2 mL of acetato de etila e2 mL of tetraidrofurano foi adicionado e a mistura foi aquecida em refluxo por 16 horas. Amistura foi arrefecida a temperatura ambiente e foi extraída com 10 mL of H2O e5 mL 5% HCI aquoso e foi diluída com 10 mL de acetato de etila. As camadas foram separadas e a aquoso camada foi extraída duas vezes com 5 mL of acetato de etila. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna de cromatografia (SiO2, 40% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 0,76 - 0,82 (m, 2 H), .1,63- 1,77 (m, 1 H), 1,84- 1,96 (m, 2 H), 2,01 -2,14(m, 1 H), 2,33 (d, >1,4 Hz, 3 H), 3,69- .3,93 (m, 4 H), 4,18 - 4,43 (m, 4 H), 7,13 (q, >1,4 Hz, 1 H), 7,38 - 7,41 (m, 2 H), 7,74 (dd, >2,0, 1,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+Hf, Anal, Calculado para Ci9H21CIN2O3S: C, .58,08; H, 5,39; N, 7,13, Encontrado: C, 57,77; H, 5,45; N, 7,09.
<formula>formula see original document page 174</formula>
.942106 Exemplo 237
.5-cloro-N-r(2Z)-3-(1.4-dioxan-2-ilmetin-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-2- metoxibenzamida Jennifer Frost
<formula>formula see original document page 174</formula>
Exemplo 237A
.3-((1.4-dioxan-2-ihmetin-5-metiltiazol-2(3H)-imina
Uma mistura of 2-amino-5-metiltiazol (0.77 g, 6.7 mmol) e 2-iodometil-1,4-dioxane (Synchem-OHG, 1.5 g, 6.7 mmol) foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 18 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e o material bruto foi purificado através da coluna de cromatografia(Si02, 10% metanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol: NH4OH) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
Exemplo 237B
.5-cloro-N-r(2ZV3-(1.4-dioxan-2-ilmetin-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2- metoxibenzamida Exemplo 237A (0.20 g, 0.93 mmol), trietilamina (0.39 mL, 2.8 mmol) e Exemplo .205B (0.93 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano foram processados como descritos no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 2,33 (d, J= 1,4 Hz1 3 H), 3,34 (dd, J=11,5, 9,5 Hz1 1 H), 3,50-3,71 (m, 3 H), 3,82 (dt, J=10,5, 3,1 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,99 - 4,09 (m, 1 H), 4,19 - 4,36 (m, 2 H), 7,08 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,09 (q, J=1,0 Hz1 1 H), 7,40 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+, Anal, Calculado para C17H19CIN2O4S: C1 53,33; H, 5,00; N, 7,32, Encontrado: C, .53,51; H, 4,93; N, 7,29.
CHlRAL
<formula>formula see original document page 175</formula>
952947 Exemplo 238 Jennifer Frost
N-r(2Z)-5-acetil-4-metil-3-f(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil1-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5- cloro-2-metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 175</formula>
Exemplo 238A
N-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida
A uma solução de 5-acetil-2-amemo-4-metiltiazol (5.0 g, 32 mmol) em 50 mL of tetraidrofurano foi adicionado trietilamina (13.4 mL, 96 mmol) seguido porExemplo 205B (32 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano através de cânula. A mistura foi aquecida to 50 0C e foi permitida agitar por 18 horas. Amisturafoiarrefecidaa temperatura ambiente extraída com 15 mL of NH4CI e diluída com 15 mL of acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de 10 mL acetato de etila. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila e os sólidos foram o composto título puro. MS (DCI/NH3) m/z 325 (M+H)+.
Exemplo 238B
N-r(2Z)-5-acetil-4-metil-3-f(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Uma mistura do Exemplo 238A (1.1 g, 3.2 mmol), Exemplo 208A (1.0 g, 3.9 mmol), iodeto de tetrabutilamônio (0.36 g, 0.98 mmol) e t-butóxido de potássio (0.58 g, 4.9 mmol) em 12 ml_ of N1N- dimetilformamida foi aquecida a 65 0C e foi permitida agitar por 16 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente extraída com 10 mL of NH4CI e diluída com 10 mL de acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 10 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos minutos foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através coluna cromatografia(Si02l 30% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,73 - 1,87 (m, 1 H), 1,89 - 2,05 (m, 2 H), 2,09 -2,22 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H),2,79 (s, 3 H), 3,69 - 3,78 (m, 1 H), 3,85 - 3,94 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 4,21 - 4,31 (m, 1 H), 4,38 - 4,49 (m, 1 H), 4,59 (dd, J=13,9, 3,1 Hz, 1 H), 7,10 (d, J= 9,2 Hz1 1 H), 7,44 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+, Anal, Calculado para Ci9H21CIN2O4S-0,12H20: C, 55,52; H, 5,21; N, 6,81, Encontrado: C, 55,83; H, 5,21; N1 6,41. <formula>formula see original document page 176</formula> .5-cloro-N4(2Z)-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-metil-3-r(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetill-1.3- tiazol-2(3H)-ilideno1-2-metoxibenzamida
Ao Exemplo 238B (0.11 g, 0.27 mmol) em 5 mL of tetraidrofurano a -78 0C foi adicionado a solução of metil lítio (1.6 M em éter, 0.50 mL, 0.81 mmol) gota a gota por 5 minutos. A mistura homogeneizada a -78 0C por 1 hora e foi lentamente aquecida a temperatura ambiente e foi permitida to agitar por 18 horas. A mistura foi extraída com 5 mL de NH4CI e diluída com 5 mL of acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 5 mL of acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida.
Purificação através de coluna de cromatografia (SiO2, 20% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,26 (none, 1 H), 1,61 (s, 6 H), 1,73 - 1,85 (m, 1 H), 1,88 - 2,01 (m, 2 H), 2,05 - 2,19 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 3,69 - 3,78 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,87 - 3,93 (m, 1 H), 4,02 - 4,19 (m, 2 H), 4,36 - 4,45 (m, 1 H), 4,50 (dd, J=13,9, 3,1 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=2,7 Hz1 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 425 (M+H)+, Anal, Calculado para C20H25CIN2O4S-O1IH2O:
CHlRAL
-O
.15
.954463 Exemplo 239 Jennifer Frost C, 56,29; Η, 5,95; Ν, 6,56, Encontrado: C, 55,95; Η, 5,87; Ν, 6,47.
<formula>formula see original document page 177</formula>
.955840 Exemplo 240 KarinTietje
N4(2Z)-5-tert-butil-3-r(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil1-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-5-cloro-2- metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 177</formula>
Exemplo 240A
.5-tert-butiltiazol-2-amina
A uma solução of 3,3-dimetilbutiraldeído (10 g, 99.8 mmol) em 200 mL of ciclo exano foi adicionado pirrolideno (8.7 mL, 0.11 mol) seguido por ácido p-toluenosulfonic monoidratado (0.95 g, 5.0 mmol). Este frasco de reação foi equipado com o dispositivo Dean-Stark e a mistura foi aquecida em refluxo efoi permitida to agitar por 3 horas. A mistura foi arrefecida to ambientetemperatura, filtrados econcentrados sob pressão reduzida. O resíduofoi dissolvido em 75 mL of CH3OH, sulfur foi adicionado (3.2 g, 99.8 mmol), e a mistura foi arrefecida to 0 °C. Cianamida (4.2 g, 99.8 mmol) foi adicionado portion wise sob 10 minutos e a mistura foi permitida para aquecer a temperatura ambiente e agitar por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada by coluna cromatografia (SiO2, acetato de etila então 10% metanol em acetato de etila) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 157 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 177</formula>
Exemplo 240B
(R)-(tetraidrofuran-2-il)metil 4-metilbenzenesulfonato
A uma solução de álcool (R)-tetraidrofurfurílico(Lancaster, 1.0 g, 9.8 mmol) em 5 mL of CH2CI2 e 5 mL de piridema foi adicionado cloreto de p- toluenosulfonil (2.8 g, 14.7 mmol) em porções por 15 minutos. A mistura foi homogeneizada em uma temperatura ambiente por 3 horas e foi extraída com 5 mL de NaHCO3 aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três 5 mL de porções of CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H)+, 274 (M+NH4)+. <formula>formula see original document page 178</formula> metilbenzenesulfonato
Uma mistura do Exemplo 240A (9.8 g, 62.7 mmol), Exemplo 240B (23.5 g, 91.7 mmol) iodeto de tetrabutilamônio (11.6 g, 31.4 mmol) em 35 mL of N1N- dimetilformamida foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 72 horas. A mistura foi diluída com 50 mL of CH2CI2 e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi extraída com 15 mL de, NaHCO3 aquoso saturado, e as camadas combinadas aquosas foram extraída com três10 mL de portions of CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foramsecos sob anidro Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de coluna cromatografia (SiO2, 10% metanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+H)+. <formula>formula see original document page 178</formula> Cl
Exemplo 240D
Cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoila
A solução de ácido 2-metóxi-5-clorobenzóico (6.9 g, 37 mmol) em 15 mL de SOCI2 foi aquecida em refluxo e foi permitida agitar por 2 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com5 mL of tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Esta diluição com tolueno e concentração foi repetida duas vezes adicionais para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 3,82 (s, 3 H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,49 - 7,59 (m,1 H), 7,61 (d, J=2,7 Hz, 1 H).
Exemplo 240E
N-r(2Z)-5-tert-butil-3-r(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-5-cloro-2- metoxibenzamida
Exemplo 240C
(R)-5-tert-butil-3-((tetraidrofuran-2-inmetintiazol-2(3H)-imema
4-
O OCH3 A solução do Exemplo 240C (13.9 g, 34 mmol) em 120 mL de tetraidrofurano em temperatura ambiente foi adicionado trietilamina (19 mL, 135 mmol) seguido porExemplo .240D (7.6 g, 37 mmol) em 30 mL of tetraidrofurano através da cânula. Esta mistura foi aquecida to 60 °C e foi permitida agitar por 3 horas e foi extraída com 30 mL of NH4CI e diluída com 50 mL de acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de 5 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia de coluna flash (SiO2, 50% hexanos : acetato de etila) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,35 (s, 9 H), 1,64 - 1,92 (m, 3 H), 2,00 - .2,14 (m, 1 H), 3,72 - 3,88 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 4,19 - 4,34 (m, 2 H), 4,40 (dd, J=12,9, 2,4 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,90 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J= 9,0, 2,9 Hz1 1 H), 7,95 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+, Anal, Calculado para C20H25CIN2O3S: C, 58,74; H, .6,16; N, 6,85, Encontrado: C, 58,74; H, 6,27; N, 6,81;
<formula>formula see original document page 179</formula>
957571 Exemplo 241 KarinTietje
N-r(2Z)-5-tert-butil-3-(1.3-dioxolan-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-5-cloro-2- metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 179</formula>
Exemplo 241A
3-((1.3-dioxolan-2-inmetil)-5-tert-butiltiazol-2(3H)-imina
Uma mistura do Exemplos 240A (0.17 g, 1.1 mmol) e 2-bromometil-1,3-dioxolano (0.21 g, 1.2 mmol) foi aquecida to 85 0C e foi permitida agitar por 18 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e o material bruto foi purificado através da cromatografia de coluna flash (SiO2, 10% metanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 243 (M+H)+. Exemplo 241B
N-r(2Z)-5-tert-buti[-3-n.3-dioxolan-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-5-cloro-2- metoxibenzamida
Exemplo 241A (64 mg, 0.26 mmol), trietilamina (0.11 mL, 0.79 mmol) e Exemplo .205B (0.26 mmol) em 2 mL of tetraidrofurano e 0.5 mL of N1N- dimetilformamida foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H * INSERIR RMN
<formula>formula see original document page 180</formula>
.940284 Exemplo 242 KarinTietje
.5-cloro-N-f(2ZV5-cloro-3-r(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-2- metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 180</formula>
Exemplo 242A
.5-cloro-N-(5-clorotiazol-2-il)-2-metoxibenzamida
Uma mistura de ácido 2-amino-5-clorotiazol clorídrico (1.0 g, 5.9 mmol), ácido 5- cloro-2-metoxibenzóico (1.3 g, 7.0 mmol), cloridrato de 1-etil-(3- dimetilamemopropil)carbodiimida (Chem-lmpex Emternational, 2.2 g, 12 mmol), 1- hidroxbenzotriazol (0.95 g, 7.0 mmol) e 4-dimetilamemopiridema (0.14 g, 1.2 mmol) em 6 mL of piridema foi permitida to agitar em temperatura ambiente por 72 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e10 mL of H2O foi adicionada. Os sólidos resultantes foram isolados por filtração, lavados com 5 mL de H20 e duas vezes com acetato de etila, e secos para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+.
Exemplo 242B
.5-cloro-N-r(2Z)-5-cloro-3-r(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil1-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2- metoxibenzamida
A uma mistura de hidreto de sódio (40 mg de uma dispersão 60% , 1.0 mmol) em 4 mL de N,N- dimetilformamida a 0 0C foi adicionado Exemplo 242A (0.20 g, 0.66 mmol). Esta mistura foi permitida aquecer a temperatura ambiente e homogeneizar por 1 hora. A mistura foi arrefecida a 0 ℃ e Exemplo 208A (0.19 g, 0.73 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida to 80 ℃ e permitida agitar por 24 horas e arrefecer a temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi extraída com gelo e 5 mL of NH4Cl aquoso saturado e diluída com 5 mL of acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de 5 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através cromatografia de coluna flash (SiO2, 50% hexanos : acetato de etila) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,65 - 1,80 (m, 1 H), 1,85 - 1,97 (m, 2 H), 2,02 -2,18 (m, 1 H), 3,72 - 3,82 (m, 1 H), 3,84 - 3,94 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,21 - 4,38 (m, 2 H),4,40 - 4,48 (m, 1 H), 7,09 (d, J=8,8 Hz1 1 H), 7,43 (dd, >9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,90 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 387 (M+H)\ Anal, Calculado para C16H16CI2N2O3S: C, 49,62; H, 4,16; N, 7,23, Encontrado: C, 50,49; H, 4,03; N, 6,70. <formula>formula see original document page 181</formula> .940379 Exemplo 243 KarinTietje
.5-cloro-N-r(2Z)-5-cloro-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2- metoxibenzamida
Exemplo 242A (0.20 g, 0.66 mmol), Exemplo 203A (0.20, 0.73 mmol) e NaH (40 mg, 1 mmol) em 4 mL of tetraidrofurano e 1 mL of N1N- dimetilformamida foram processados como no Exemplo 242B para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,36- 1,52 (m, 2 H), 1,53-1,61 (m, 2 H), 2,19-2,38 (m, 1 H), 3,40 (dt, >11,7, 2,4 Hz, 2 H),3,88 (s, 3 H), 3,92 - 4,00 (m, 2 H), 4,19 (d, >7,1 Hz1 2 H), 7,10 (d, >8,8 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J=9,0, 2,9 Hz1 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,91 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 401 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 181</formula> .969017 Exemplo 244 Megan Gallagher
<formula>formula see original document page 181</formula> cloro-2-metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 182</formula>
Exemplo 244A
N-(5-terc-butiltiazol-2-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida
A uma solução do Exemplo 202A (0.94 g, 6.0 mmol) em tetraidrofurano (40 mL) foi adicionado Exemplo 205B (1.23 g, 6.0 mmol), trietilamina (2.4 mL, 18 mmol), e 4- dimetilaminopiridema (7.5 mg, 0.06 mmol). A mistura de reação foi homogeneizada a 60 0C por 14 horas e então arrefecida to ambientetemperatura, diluída com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado by cromatografia de coluna usando um Analogix® Emtelliflash280 ™ (SiO2, 0-100 % acetato de etila em hexanos) para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 325 (M+H)+
Exemplo 244B
N-r(2Z)-3-allil-5-tert-butil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida
A uma solução do Exemplo 244A (410 mg, 1.3 mmol) em 5 mL of tetraidrofurano:N1N- dimetilformamida (4/1) a 0 0C foi adicionado terc-butóxido de potássio (230 mg, 1.9 mmol). A mistura de reaçãofoi homogeneizada por 1 hora então brometo de alila (0.16 mL, 1.9 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 65 0C e homogeneizada por uma noite. A mistura foi arrefecida to ambientetemperatura, concentrada, diluída com CH2CI2 e foi extraída com água e solução salina. A camada orgânica foi seca sob sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia (20- .50% acetato de etila/gradiente hexano ) produziu o composto título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ ppm 1,34 (s, 9 H), 3,90 (s, 3 H), 4,78 - 4,85 (m, 3 H), 5,22 - 5,36 (m, 2 H), 5,90 - 6,09 (m, J=17,0, 10,17 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,90 (d, J= 9,2 Hz1 1 H), 7,32 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)+.
.969017 Exemplo 244C MeaanGaIIaqher
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-r(3-metil-4.5-diidroisoxazol-5-il)metil1-1.3-tiazol-2(3HVilideno1- .5-cloro-2-metoxibenzamida
Exemplo 244B foi processado de acordo como método do Exemplo 227C para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+. <formula>formula see original document page 183</formula> .970534 Exemplo 245 Megan Gallagher
<formula>formula see original document page 183</formula> To a solução do produto do Exemplo 240C (300 mg, 0.94 mmol) e ácido 2,2-dimetil-4- oxo-3,4-diidro-2H-piran-6-carboxílico (180 mg, 1.0 mmol) em 5 mL of N,N- dimetilformamida foram adicionados hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (190 mg, 1.4 mmol), trietilamina (0.30 mL, 2.1 mmol), cloridrato de1-etil-3-[3-(dimetilamemo)propil]-carbodiimida (260 mg, 1.4 mmol). A mistura foi aquecida to 65 0C e homogeneizada por uma noite. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente, diluída com CH2CI2 e foi extraída com água e solução salina. Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. Purificação por coluna de cromatografia(Si02, 20-40% gradiente acetato de etila/ hexanos) produziu o composto título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1,34 (s, 9H),1,57 (s, 6H), 1,72 - 1,84, (m, 1H), 1,83 - 1,94 (m, 1H), 2,00 - 2,12 (m, 2H), 2,55 (s, 2H), 3,73- 3,88 (m, 2H), 4,10 - 4,27 (m, 2H), 4,39 (dd, >13,7, 2,8 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,91 (s, 1H); MS (DCI/NHs) m/z 393 (M+H)+. <formula>formula see original document page 183</formula> .937844 Exemplo 246 Sridhar Peddi
<formula>formula see original document page 183</formula> A uma solução do Exemplos244A (1.0 g, 3.1 mmol) em 4:1 N,N- dimetilformamida/tetraidrofurano (20 mL) foram adicionados terc-butóxido de potássio (Aldrich, 0.42 g, 3.7 mmol) e 4-(iodometil)tetraidro-2H-pirano(Maybridge, 0.97 g, 4.3 mmol). A mistura de reação foi homogeneizada a 80 0C por 16 horas, arrefecida à temperatura ambiente, extraída com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob anidro Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatografia usando an Analogix® Emtelliflash280 ™ (SiO2, 0-100 % acetato de etila em hexanos) para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,21 - 1,51 (m, 4 H), 1,32 (s, 9 H), 2,06 - 2,35 (m, 1 H), 3,20 - 3,30 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,80 - 3,91 (m, J=9,3, 2,2, 2,0 Hz, 2 H), 4,06 (d, J=I, 1 Hz1 2 H), 7,11 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,45 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+; Anal, Calculado para C2IH27CIN2O3S: C, 59,63; H, 6,43; N, 6,62, Encontrado: C, 59,66; H, 6,36; N, 6,56.
<formula>formula see original document page 184</formula>
.939905 Exemplo 247 Sridhar Peddi
.5-cloro-2-metóxi-/\/-r(2Z)-3-(tetraidro-2/-/-piran-4-ilmetin-4.5.6.7-tetraidro-1.3- benzotiazol-2(3/-/)-ilideno1benzamida
<formula>formula see original document page 184</formula>
Exemplo 247A
.5-cloro-2-metóxi-N-(4,5.6.7-tetraidrobenzoíd1tiazol-2-il)benzamida
.4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazol-2-amina comercialmente disponível (AIdrich) e ácido .5-cloro-2-metoxibenzóico (AIdrich) foram processados usando o método descrito no Exemplo 58 para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+
<formula>formula see original document page 184</formula>
.939905 Exemplo 247B Sridhar Peddi
.5-cloro-2-metóxi-/V-r(2Z)-3-(tetraidro-2/-/-piran-4-ilmetil)-4.5.6.7-tetraidro-1.3- benzotiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
Exemplo 203A e Exemplo 247A foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,25 - 1,55 (m, 4 Η), 1,69 - 1,94 (m, 4 Η), 2,07 - 2,30 (m, 1 Η), 2,52 - 2,59 (m, 2 Η), 2,58 - 2,66 (m, 2 Η), 3,18 - 3,30 (m, 2 Η), 3,80 (s, 3 Η), 3,81 - 3,89 (m, 2 Η), 4,03 (d, J= 7,1 Hz, 2 Η), 7,11 (d, J=8,8 Hz, 1 Η), 7,45 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 Η), 7,69 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 421 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 185</formula>
.946822 Exemplo 248 Sridhar Peddi
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.4.6.6-tetrametil-4.6-diidrofurof3.4- d1H.31tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
<formula>formula see original document page 185</formula>
Exemplo 248A
.4-bromo-2.2,5.5-tetrametildiidrofuran-3(2H)-ona
A uma solução de 2,2,5,5-tetrametildiidrofuran-3(2H)-ona comercialmente disponível (Aldrich, 10.0 g, 0.07 mol) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado bromina (Aldrich, .3.6 mL, 0.07 mol,) gota a gota em temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi homogeneizados por 2 horas sob which time A mistura de reação de torna clara. Então, a mistura de reação foi arrefecida a 0 °C, extraída com NaHCO3 em pó em pequenas porções, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,26 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,39 (s, 3 H), 5,22 (s, 1 H).
<formula>formula see original document page 185</formula>
Exemplo 248B
.4.4.6,6-tetrametil-4.6-diidrofuror3,4-dltiazol-2-amina
A uma solução do Exemplo 248A (10.0 g, 0.045 mol) em etanol (100 mL) foram adicionado tiouréia (3.8 g, 0.05 mol) etrietilamina (6.3 mL, 0.045 mol). A mistura de reação foi aquecido em refluxo por uma noite, então arrefecida, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi diluída com água (25 mL) e extraída com acetato de etila (3x50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 0-5 % metanol em CH2CI2) para
o
/ produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 199 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 186</formula>
Exemplo 248C
5-cloro-2-metóxi-N-(4.4.6.6-tetrametil-4.6-diidrofuror3,4-d1tiazol-2-il)benzamida
Exemplo 248B e Exemplo 205B foram processados usando o método descritos no Exemplo 244A para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 367 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 186</formula>
946822 Exemplo 248D Sridhar Peddi
5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.4.6.6-tetrametil-4.6-diidrofuror3.4- di]n[1,3]tiazol-2(3H)-ilideno]benzamida
Exemplo 248C e comercialmente disponível éter 2-bromoetil metílico (AIdrich) foram processados usando o método descritos no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,48 (s, 6 H), 1,55 (s, 6 H), 3,25 (s, 3 H), 3,71 - 3,90 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,20 (t, J=5,6 Hz1 2 H), 7,13 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+
<formula>formula see original document page 186</formula>
962750 Exemplo 249 Sridhar Peddi
5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-6.6-dimetil-4-oxo-4.6-diidrofurof3,4- d][1,3]tiazol-2(3H)-ilideno]benzamida
<formula>formula see original document page 186</formula>
Exemplo 249A terc-butil 6.6-dimetil-4-oxo-4.6-diidrofuror3.4-d1tiazol-2-ilcarbamate
To a solução of diisopropilamina (23.5 mL, 165 mmol) em tetraidrofurano (200 mL) foi adicionado butillótio (103 mL, 1.6 M em hexanos, 165 mmol) gota a gota a -78 °C. A solução foi homogeneizada a -78 0C por 30 minutos então transferida através de cânula em toda a solução de metil 2-(terc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxilado (Combi-Blocks, .14.2 g, 55 mmol) em tetraidrofurano (300 mL) at -78 0C. Após agitar em a -78 0C por 30 minutos, acetone seca (Acros, 16.2 mL, 220 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente e homogeneizada por uma noite. A mistura de reação foi quencextraídacom solução NH4CI aquoso saturado (200 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (4 χ 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 0-100 % acetato de etila em hexanos) para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 285 (M+H)+
<formula>formula see original document page 187</formula>
Exemplo 249B
.2-amino-6.6-dimetilfurof3.4-d1tiazol-4(6H)-ona
A uma solução do Exemplo 249A (7.4 g, 26.0 mmol) em CH2CI2 (20 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (20.0 mL, 260 mmol) lentamente a 0 °C. A mistura de reaçãofoi homogeneizada em temperatura ambiente por 3 horas, e então concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL) e neutralizado com solução NaHCO3 aquoso saturada. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (5 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4)1 filtrados e concentrados para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 185 (M+H)+
<formula>formula see original document page 187</formula>
Exemplo 249C
Bromidrato de 2-imino-3-(2-metoxietin-6.6-dimetil-2.3-diidrofuror3.4-dltiazol-4(6H)- one
Uma mistura do Exemplos249B e éter 2-bromoetil metílico comercialmente disponível (AIdrich) foi processada a 120 0C usando o método descrito no Exemplo 12A para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 243 (M+H)+ <formula>formula see original document page 188</formula>
962750 Exemplo 249D Sridhar Peddi
5-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-6.6-dimetil-4-oxo-4.6-diidrofuro[3.4- d][1,3]tiazol-2(3H)-ilideno]benzamida
Exemplo 249C e Exemplo 205B foram processados usando o método descrito no Exemplo 244A para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,71 (s, 6 H), 3,26 (s, 3 H), 3,78 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 4,46 (t, J= 5,6 Hz, 2 H), .7,17 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,77 (d, J= 2,7 Hz, 1 H)); MS (ESI+) m/z .411 (M+H)+; Anal, Calculado para Ci8H19CIN2O5S: C, 52,62; H, 4,66; N, 6,82, Encontrado: C, .52,72; H, 4,49; N, 6,90.
<formula>formula see original document page 188</formula>
969570 Exemplo 250 Sridhar Peddi
N-r(2Z)-5-acetil-4-metil-3-(oxetan-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-5-cloro-2- metoxibenzamida
Exemplo 238A e Exemplo 211A foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,49 (s, 3 H), 2,54 - 2,67 (m, 1 H), 2,74 - 2,82 (m, 1 H), 2,84 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,45 - 4,74 (m, 4 H), .5,30 (d, 1 H), 6,93 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 493 (M+H)+; Anal, Calculado para Ci8H19CIN2O4S: C, 54,75; H, 4,85; N, 7,09, Encontrado: C, 54,68; H, 4,70; N, 7,07.
<formula>formula see original document page 188</formula> .971515 Exemplo 251 Sridhar Peddi
.5-cloro-N-r(2ZM.4-dimetil-1-(oxetan-2-ilmetin-1.4.6.7-tetraidro-2H-piranof4,3- din,31tiazol-2-ilideno1-2-metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 189</formula>
Exemplo 251A
.2-(2-(tert-butoxvcarbonilarriemo)tiazol-4-il)acetato de etila
O composto título foi obtido a partir de 2-(2-amemotiazol-4-il)acetato de etila comercialmente disponível (AIdrich) como para o procedimento descrito em JP 06345736. MS (ESI+) m/z 287 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 189</formula>
Exemplo 251B
terc-butil 4-(2-hidroxietil)tiazol-2-ilcarbamato
A uma arrefecida solução do Exemplo 251A em tetraidrofurano (100 ml_) foi adicionado botoidreto de lítio (Aldrich, 100 ml_, 2 M solução em tetraidrofurano) at 0 0C. A mistura de reação foi aquecido em refluxo por uma noite, então arrefecida to 0 0C1 extraída com água e extraída com acetato de etila (3x100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4)1 filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado or cromatogradia em coluna (SiO2, 0-5 % metanol em CH2CI2) para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z .245 (M+H)+
<formula>formula see original document page 189</formula>
Exemplo 251C
tert-butil 4-(2-(tetraidro-2H-piran-2-iloxy)etil)tiazol-2-ilcarbamate
To a solução do Exemplos251B (6.3 g, 27.4 mmol) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado comercialmente disponível3,4-diidro-2H-piran (Aldrich, 21 g, 250 mmol) epyridemium-p-toluenosulfonic ácido (Aldrich, 3.5 g, 14.0 mmol). A mistura de reaçãofoi homogeneizados por uma noiteem temperatura ambiente efoi diluída com CH2CI2, foiextraídacom water, secos (Na2SO4), filtrados econcentrados. O resíduofoi purificado by coluna cromatografia(Si02, 0-100 % acetato de etila em hexanos) para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 329 (M+H)+
<formula>formula see original document page 189</formula> Exemplo 251D
terc-butil_5-(2-hidroxipropan-2-in-4-(2-(tetraidro-2H-piran-2-iloxv)etintiazol-2- ilcarbamato
Exemplo 251C, diisopropilamina, butilítio, e acetone seca(Acros) foram processados como descrito para o exemplo 249A to obter o composto título. MS (ESI+) m/z .387 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 190</formula>
Exemplo 251E
4,4-dimetil-6.7-diidro-4H-piranor4.3-d1tiazol-2-amina
Para uma solução do Exemplo 251D (4.6 g, 11 mmol) em tetraidrofurano foi adicionado HCI concentrado (6.9 ml_). A mistura de reaçãofoi aquecida em refluxo por por uma noite e então arrefecida. A mistura foi basificada com 5N NaOH (17 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4)1 filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0-10% metanol em CH2CI2) para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 185 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 190</formula>
Exemplo 251F
5-cloro-N-(4,4-dimetil-6,7-diidro-4H-piranor4,3-d1tiazol-2-il)-2-metoxibenzamida
Exemplo 251 Ee Exemplo 205B foram processados usando o método descrito no Exemplo 244A para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 353 (M+H)+
<formula>formula see original document page 190</formula>
971515 Exemplo 251G Sridhar Peddi
5-cloro-N-r(2Z)-4.4-dimetil-1-(oxetan-2-ilmetin-1.4.6.7-tetraidro-2H-piranor4.3- din,31tiazol-2-ilideno1-2-metoxibenzamida
Exemplo 251 Fe Exemplo 211A foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,45 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 2,67 - 2,75 (m, 2 H), 2,74 - 2,83 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,90 - 4,01 (m, 2 Η), 4,32 - 4,44 (m, 2 Η), 4,45 - 4,58 (m, 2 Η), 5,06 (d, 1 Η), 7,11 (d, J= 8,8 Hz1 1 Η), 7,45 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 Η), 7,62 (d, J=2,7 Hz1 1 H); MS (ESI+) m/z 423 (M+Hf; Anal, Calculado para C20H23CIN2O4S-O^C4H8O2: C, 56,71; H, 5,63; N, 6,36, Encontrado: C, 56,33; H, 5,39; N, 6,41.
CHlRAL <formula>formula see original document page 191</formula> .971516 Exemplo 252 Sridhar Peddi
.5-cloro-N-((2Z)-4.4-dimetil-1-ff2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil1-1.4.6.7-tetraidro-2H- piranof4,3-diri.31tiazol-2-ilideno)-2-metoxibenzamida
Exemplo 251F e Exemplo 208A foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,45 (s, 6 H), 1,61 - 2,04 (m, 4 H), 2,71 (t, J=5,8 Hz, 2 H), 3,56 - 3,70 (m, 1 H), 3,73 -3,84 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,96 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,00 - 4,05 (m, 1 H), 4,20 - 4,38 (m, 2 H),7,11 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J=9,0, 2,9 Hz11 H), 7,66 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z437 (M+H)+; Anal, Calculado para C21H25CIN2O4S: C, 57,72; H, 5,77; N,6,41, Encontrado: C, 57,58; H, 5,86; N, 6,33. <formula>formula see original document page 191</formula> .977505 Exemplo 253 Sridhar Peddi
N-r(2Z)-5-acetil-4-metil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5- cloro-2-metoxibenzamida
.2-(bromometil)tetraidro-2H-pirano comercialmente disponível (AIdrich) e Exemplo238A foram processados usando o método descritos no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,28 - 1,38 (m, 1 H), 1,41 -1,52 (m, 3 H), 1,62 - 1,71 (m,1 H), 1,78 - 1,88 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,61 - 2,84 (m, 3 H),3,64 - 3,93 (m, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 4,14 (dd, J=14,1, 8,6 Hz, 1 H), 4,37 (dd, J=14,2, 3,1 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+; Anal, Calculado para C20H23CIN2O4S: C, 56,80; H, 5,48; N, 6,62, Encontrado: C1 56,53; Η, 5,27; Ν, 6,55. <formula>formula see original document page 192</formula>
.979688 Exemplo 254 Sridhar Peddi
N-r(2Z)-5-acetil-4-metil-3-(tetraidro-2H-DÍran-3-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5- cloro-2-metoxibenzamida
Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,47 (s, 6 H) 1,52 (s, 6 H) 3,72 (s, 3 H) 5,35 (s, 2 H) 7,07 (d, 3 H) 7,32 (d, 1 H) 7,37 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 7,40 - 7,50 (m, J=8,81 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+; Anal, Calculado para C20H23CIN2O4S O,2H20: C, 56,32; H, 5,53; N, 6,57, Encontrado: C, 56,19; H, 5,50; N,6,62. <formula>formula see original document page 192</formula>
.979689 Exemplo 255 Sridhar Peddi
.5-cloro-N-r(2Z)-5-(1-hidróxi-1-metiletilM-metil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetin-1.3- tiazol-2(3H)-ilideno1-2-metoxibenzamida
A solução of metilítio (Aldrich, 1.6 M em éter dietílico, 0.41 mL, 0.66 mmol) foi adicionado lentamente a solução do Exemplos 253 (0.14 g, 0.33 mmol) em tetraidrofurano (3 mL) a -78 0C. A mistura de reaçãofoi homogeneizada a -78 0C por 30 minutos e foi permitida alcançar temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com agua (6 mL) e extraída com acetato de etila (2x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob anidro Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando um Analogix® Emtelliflash280 ™ (SiO2, 0-5 %
metanol em CH2CI2) para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide- d6) δ ppm 1,21 - 1,36 (m, 1 H), 1,41 - 1,48 (m, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 1,57 - 1,67 (m, 1 H), 1,74 - 1,85 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 3,68 - 3,89 (m, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,92 - 4,09 (m,1 H), 4,17 - 4,38 (m,1 H), 5,60 (s, 1 H), 7,10 (d, J=8,8 Hz1 1 H), 7,44 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1
.5
Exemplo 225A e Exemplo 238A foram processados usando o método descrito no
6,62. Η), 7,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+; Anal, Calculado para C2IH27CIN2O4S: C, 57,46; H, 6,20; N, 6,38, Encontrado: C, 57,44; H, 5,88; N, 6,06. <formula>formula see original document page 193</formula>
.980489 Exemplo 256 Sridhar Peddi
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-4-metil-3-í(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetin-5-r2.2.2-trifluor-1- hidroxi-1-(trifluormetil)etil1-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida <formula>formula see original document page 193</formula>
Exemplo 256A
.2-(2-amino-4-metiltiazol-5-il)-1.1,1.3,3.3-hexafluorpropan-2-ol O composto título foi preparado a partir de 4-metiltiazol-2-amina comercialmente disponível (AIdrich) e triidrato de hexafluoracetona (AIdrich) usando o procedimento descritos em European Journal Organic Chemistry, (21), 4286-4291; 2003. MS (ESI+) m/z281 (M+H)+. <formula>formula see original document page 193</formula>
Exemplo 256B
.5-cloro-N-(5-(1.1.1.3.3.3-hexafluor-2-hidroxipropan-2-il)-4-metiltiazol-2-il)-2- metoxibenzamida
Ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico comercialmente disponível (AIdrich) e Exemplo256A foram processados usando o método descrito no Exemplo 58 para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 449 (M+H)+.
CHIRAL <formula>formula see original document page 194</formula>
.980489 Exemplo 256C Sridhar Peddi
.5-cloro-2-metóxi-N-f(2Z)-4-metil-3-r(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil1-5-r2.2.2-trifluor-1- hidróxi-1-(trifluormetil)etil1-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
Exemplo 256B e Exemplo 208A foram processados usando o método descritos no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimetilsulfóxido-d6) δ ppm .1,62 - 1,76 (m, 1 H), 1,78 - 1,93 (m, 2 H), 1,93 - 2,09 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 3,57 - 3,70 (m, 1 H), 3,74 - 3,88 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,12 - 4,26 (m, 1 H), 4,39 (d, 2 H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,74 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 9,34 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 533 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 194</formula>
.980490 Exemplo 257 SridharPeddi .5-cloro-N-r(2Z)-5-(1-hidróxi-1-metiletih-4-metil-3-(tetraidro-2H-DÍran-3-ilmetin-1.3- tiazol-2(3H)-ilideno1-2-metoxibenzamida
Exemplo 254 e metilítio comercialmente disponível (Aldrich, 1.6 M em éter dietílico) foram processados usando o método descrito no Exemplo 255 para produzir o composto título. 1HNMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,32 - 1,48 (m, 2 H), 1,51 (s, .6 H), 1,57- 1,80 (m, 2 H), 2,02-2,23 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 3,19-3,28 (m, 1 H), 3,35-3,43 (m, 1 H), 3,55 - 3,73 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,95 - 4,29 (m, 2 H), 5,60 (s, 1 H), 7,10 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=2,7 Hz1 1 H); MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+; Anal, Calculado para C2IH27CIN2O4S: C, 57,46; H, 6,20; N, 6,38, Encontrado: C, 57,14; H, .6,23; N, 6,53. CHlRAL <formula>formula see original document page 195</formula> .982264 Exemplo 258 Sridhar Peddi
.5-cloro-N-f(2Z)-34r(4R)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-il1metil}-5-n-hidroxi-1-metileti metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2-metoxibenzamida <formula>formula see original document page 195</formula> Exemplo 258A .5-cloro-N-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metiltiazol-2-il)-2-metoxibenzamida Exemplo 238A e metil lítio (Aldrich, 1.6M em éter dietílico) foram processados usando o método descritos no Exemplo 255 para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z341 (M+H)+. <formula>formula see original document page 195</formula>
.982264 Exemplo 258B Sridhar Peddi .5-cloro-N-í(2Z)-3-(r(4R)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-inmetil>-5-(,1-hidroxi-1-metiletin-4- metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2-metoxibenzamida Exemplo 258A e (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil 4-metilbenzenesulfonate comercialmente disponível (Aldrich) foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,25 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H), 1,50 (s, 6 H), 2,45 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,84 (dd, J=8,8, 6,1 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J=8,5, 6,4 Hz1 1 H), 4,18 - 4,29 (m, 1 H), 4,32 - 4,42 (m, 1 H), 4,46 - 4,58 (m, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 7,10 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J=8,8, 2,7 Hz1 1 H), 7,64 (d, J=2,7
Cl
CHlRAL Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+; Anal, Calculado para C21H27CIN2O5S: C, 55,44; H, 5,98; N, 6,16, Encontrado: C, 55,34; H, 5,79; N, 6,21.
CHlRAL
<formula>formula see original document page 196</formula>
983994 Exemplo 259 Sridhar Peddi
5-cloro-N-í(2Z)-6.6-dimetil-4-oxo-3-r(2RVtetraidrofuran-2-ilmetil1-4.6-diidrofuror3.4- d][1,3]tiazol-2(3H)-ilideno]-2-metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 196</formula>
Exemplo 259A
5-cloro-N-(6,6-dimetil-4-oxo-4,6-diidrofurof3,4-d1tiazol-2-in-2-metoxibenzamida
Exemplo 249B, trietilamina, 4-dimetilamemopiridema, e Exemplo 205B foram processados como descrito para o exemplo 244A para obter o composto título. MS (ESI+) m/z 353 (M+H)+.
CHlRAL
983994 Exemplo 259B Sridhar Peddi
5-cloro-N-f[(2Z)-6,6-dimetil-4-oxo-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil1-4,6-diidrofuro[3,4- d]r[1,3]tiazol-2(3H)-ilideno]-2-metoxibenzamida
Exemplo 259A e Exemplo 208A foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,71 (s, 6 H), 1,73 - 2,05 (m, 4 H), 3,60 - 3,69 (m, 1 H), 3,72 - 3,81 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,18 - 4,35 (m, 2 H), 4,35 - 4,47 (m, 1 H), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J=8,8, 2,7 Hz1 .1 H), 7,76 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+; Anal, Calculado para C20H21 CIN205S.O,4H20: C, 54,09; H, 4,95; N, 6,31, Encontrado: C, 53,81; H, 4,55; N, 5,99. <formula>formula see original document page 197</formula>
.984070 Exemplo 260 SridharPeddi
.5-cloro-N-r(2Z)-34f(4S)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-inmetil>-5-M-hidroxi-1-meti metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2-metoxibenzamida
Exemplo 258A e (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil 4-metilbenzenesulfonato comercialmente disponível (AIdrich) foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,25 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H), 1,50 (s, 6 H), 2,45 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,84 (dd, J=8,5, 6,1 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J=8,8, 6,4 Hz, 1 H), 4,14 - 4,30 (m, 1 H), 4,32 - 4,43 (m, 1 H), 4,43 - 4,63 (m, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 7,10 (d, J=9,2 Hz1 1 H), 7,43 (dd, J= 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=2J Hz1 1 H); MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+; Anal, Calculado para C2IH27CIN2O5S: C, 55,44; H, 5,98; N, 6,16, Encontrado: C, 55,73; H, 6,07; N, 6,07.
<formula>formula see original document page 197</formula>
.985742 Exemplo 261 Sridhar Peddi
N-r(2Z)-5-acetil-3-(1.4-dioxan-2-ilmetil)-4-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5-cloro-2- metoxibenzamida
Exemplo 238A e 2-(iodometil)-1,4-dioxano comercialmente disponível (Synchem) foram processados usando o método descritos no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 2,50 (s, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 3,33 - 3,42 (m, 1 H), 3,45 - 3,56 (m, 2 H), 3,59 - 3,77 (m, 2 H), 3,78 - 3,87 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,00 - .4,11 (m, 1 H), 4,12 - 4,25 (m, 1 H), 4,31 - 4,43 (m, 1 H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+; Anal, Calculado para C19H2ICIN2O5S: C, 53,71; H, 4,98; N, 6,59, Encontrado: C, 53,32; H, 4,73; N, 6,59. <formula>formula see original document page 198</formula>
.985745 Exemplo 262 Sridhar Peddi
.5-cloro-N-r(2Z)-5-(1-hidroxi-1-metiletilM-metil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1.3-tiaz^ ilidenol-2-metoxibenzamida
Exemplo 258A e Exemplo 211A foram processados usando o método descritos no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,50 (s, 6 H), 2,47 (s, 3 H), 2,59 - 2,84 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,25 - 4,64 (m, 5 H), 5,00 - 5,19 (m, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 7,09 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 411 (M+H)+; Anal, Calculado para C19H23CIN2O4S: C, 55,54; H, 5,64; N, 6,82, Encontrado: C, 55,41; H, 5,51; N, 6,78.
<formula>formula see original document page 198</formula>
.985748 Exemplo 263 Sridhar Peddi
.5-cloro-N-r(2Z)-5-n-hidróxi-1-metiletin-4-metil-3-(tetraidrofuran-3-ilmetin-1.3-tiazol- .2(3H)-ilideno1-2-metoxibenzamida
Exemplo 258A e Exemplo 162A foram processados usando o método descritos no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,51 (s, 6 H), 1,65 - 1,82 (m, 1 H), 1,84 - 2,03 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,68 - 2,89 (m, 1 H), 3,48 - 3,71 (m, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,80 - 3,93 (m, 1 H), 4,08 - 4,34 (m, 2 H), 5,62 (s, 1 H), .7,09 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z .425 (M+H)+; Anal, Calculado para C20H25CIN2O4S: C, 56,53; H, 5,93; N, 6,59, Encontrado: C, 56,35; H, 5,55; N, 6,56. <formula>formula see original document page 199</formula>
.985751 Exemplo 264 Sridhar Peddi
.5-cloro-N-IY2Zy-3-n .4-dioxan-2-ilmetilV5-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-4-metil-1.3-tiazol- .2(3H)-ilideno1-2-metoxibenzamida
Exemplo 258A e 2-(iodometil)-1,4-dioxano comercialmente disponível (Synchem) foram processados usando o método descritos no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 0,93 (t, J=7,46 Hz1 3 H) 1,28 - 1,38 (m, .2 H) 1,45 (s, 6 H) 1,63 - 1,78 (m, 2 H) 2,69 (t, J=5,42 Hz, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 3,97 (t, J=5,42 Hz, 2 H) 4,07-4,17 (m, 2 H) 7,11 (d, J=8,81 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J=8,81, 2,71 Hz, 1 H) 7,69 (d, J= 2,71 Hz1 1 H); LCMS (ESI+) m/z 441 (M+H)+; Anal, Calculado para C20H25CIN2O5S: C, .54,48; H, 5,71; N, 6,35, Encontrado: C, 54,54; H, 5,38; N, 6,43.
<formula>formula see original document page 199</formula>
.989095 Exemplo 265 SridharPeddi
N-f(2Z)-5-tert-butil-3-f(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil1-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-3-metóxi- .2-naftamida
Ácido 3-metóxi-2-naftóico comercialmente disponível (AIdrich) e Exemplo 240C foram processados usando o método descritos no Exemplo 240E para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,32 (s, 9 H), 1,58 - 1,74 (m, 1 H), .1,75 - 1,88 (m, 2 H), 1,88 - 1,97 (m, 1 H), 3,60 - 3,71 (m, 1 H), 3,74 - 3,85 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 4,15 - 4,26 (m, 2 H), 4,27 - 4,41 (m, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,31 - 7,43 (m, 2 H), 7,45 - 7,55 (m, 1 H), 7,86 (dd, J=13,6, 8,5 Hz, 2 H), 8,12 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+; Anal, Calculado para C20H23CIN2O4S-0,2C4H802-0,2H20: C, 66,82; H, 6,78; N, 6,28, Encontrado: C, 66,70; H, 6,65; N, 6,33. <formula>formula see original document page 200</formula>
990825 Exemplo 266 Sridhar Peddi
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-r(3-metiloxetan-3-inmetil1-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5-cloro-2- metoxibenzamida
Para uma solução do Exemplos 244A (0.75g, 2.31 mmol) em N1N- dimetilformamida/tetraidrofurano (1:4, 20 mL) foram adicionado terc-butóxido de potássio (0.39 g, 3.46 mmol), iodeto tetrabutilamônio (0.09 mg, 0.23 mmol) ecomercialmente disponível3-(clorometil)-3-metiloxetane (TCI, 0.28 g, 2.31 mmol). A mistura de reação foi homogeneizada a 80 0C por 16 horas, arrefecida, diluída com acetato de etila (20 mL) extraída com NaHCO3 aquoso saturada (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 20 mL). The camadas orgânicas combinadas foram extraídas com água (1 χ .25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia coluna usando um Analogix® Emtelliflash280 ™ (SiO2, 0-100 % acetato de etila em hexanos) para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,24 (s, 3 H), .1,33 (s, 9 H), 3,77 (s, 3 H), 4,19 (d, J=6,1 Hz1 2 H), 4,38 (s, 2 H), 4,69 (d, J=6,1 Hz, 2 H), .7,10 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,44 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=2,7 Hz1 1 H); MS (ESI+) m/z 409 (M+H)+; Anal, Calculado para C20H25CIN2O3S: C, 58,74; H, 6,16; N, 6,85, Encontrado: C, 58,92; H, 6,04; N, 6,84.
<formula>formula see original document page 200</formula>
Exemplo 267
5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- ciclopenta[d][1.31tiazol-2-ilideno]benzamida
<formula>formula see original document page 200</formula> Exemplo 267A
.5,6-diidro-4H-ciclopentaíd1tiazol-2-amina
Uma mistura de 2-clorociclopentanona (5.0 g, 40 mmol) etiouréia (3.0 g, 40 mmol) foi aquecido at 70 0C por 3 horas. Após arrefecimento, o sólido foi com etanol e coletado por filtração para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 141 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 201</formula>
Exemplo 267B
Exemplo 267A e ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico foram processados usando o método descrito no Exemplo 223A para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 309 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 201</formula>
Exemplo 267C
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-3.4.5.6-tetraidro-2H- ciclopentard1f1.31tiazol-2-ilidenolbenzamida
Exemplo 267B (150mg, 0.49 mmol) em tetraidrofurano/Ν,Ν- dimetilformamida (2:1 )(10 ml_) foi tratado com NaH (60%) (24 mg, 0.58 mmol). Após 10 minutos, 2- (bromometil)tetraidrofurano (96 mg, 0.58 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida at 95 °C por 12 horas. Após arrefecimento a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água, e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Purificação por cromatografia produziu o composto título. 1H NMR (400 MHz, dimethylsulfoxide-cf6) δ ppm 1,62 - 1,73 (m, 1 H) 1,79 - 1,88 (m, 2 H) 1,91 - 2,02 (m, 1 H) 2,35 - 2,44 (m, 2 H) 2,77 - 2,91 (m, 4 H) 3,64 (dd, J=UJ, 7,1 Hz, 1 H) 3,74 - 3,81 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 4,00 (dd, J=13,5, 8,0 Hz, 1 H) 4,23 (dd, J= 13,5, 3,7 Hz, 1 H) 4,26 - .4,33 (m, 1 H) 7,11 (d, J=8,9 Hz1 1 H) 7,44 (dd, J=8,9, 2,8 Hz1 1 H) 7,68 (d, J=2,8 Hz1 1 H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+. <formula>formula see original document page 202</formula>
.939513 Exemplo 268 Tongmei Li
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-3.4.5.6-tetraidro-2H- ciclopentard1f1,31tiazol-2-ilideno1benzamida
Exemplo 267B e 4-(bromometil)tetraidro-2H-pirano foram processados usando o método descrito no Exemplo 267C para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 dimethylsulfoxide- d6) δ ppm 1,33 (ddd, >24,7, 11,90, 4,3 Hz, 2 H) 1,40 - 1,54 (m, 2 H) 1,83 - 1,86 (m, 1 H) 2,15 - 2,26 (m, 1 H) 2,36 - 2,45 (m, 2 H) 2,82 (dt, >20,8, 6,7 Hz1 4 H) 3,26 (td, >11,9, 1,8 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,84 (dd, >11,6, 2,4 Hz1 2 H) 3,99 (d, J= 7,3 Hz, 2 H) .7,11 (d, >8,9 Hz1 1 H) 7,45 (dd, >8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,70 (d, >2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z .407 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 202</formula>
.940352 Exemplo 269 Tongmei Li
N-f(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetin-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-2.2- dimetiltetraidro-2H-piran-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 202</formula>
Exemplo 269A
Uma mistura of 4,5-dimetiltiazol-2-amina (AIdrich) e ácido 2,2-dimetiltetraidro-2H- piran-4-carboxílico (Chembridge Buildemg Block Library) foram processados usando o método descritos no Exemplo 223A para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 269 (M+H)+. <formula>formula see original document page 203</formula>
Exemplo 269B
N4-(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-tiaol-2(3H)-ilideno]-2,2- dimetiltetraidro-2H-piran-4-carboxamida
Exemplo 269A e 4-(bromometil)tetraidro-2H-pirano foram processados usando o método descrito no Exemplo 267C para produzir o composto título. , 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide d6) δ ppm 1,11 - 1,14 (m, 3 H) 1,15 - 1,18 (m, 3 H) 1,30 - 1,43 (m, 4 H) .1,43 - 1,56 (m, 2 H) 1,68 - 1,80 (m, 2 H) 2,14 - 2,18 (m, 3 H) 2,19 - 2,23 (m, 3 H) 2,55 - 2,71 (m, 1 H) 3,16 - 3,26 (m, 2 H) 3,35 - 3,41 (m, 1 H) 3,60 (dd, J=11,9, 2,4 Hz, 1 H) 3,63 - 3,68 (m, 1 H) 3,79 - 3,83 (m, 1 H) 3,83 - 3,87 (m, 1 H) 4,01 - 4,03 (m, 1 H) 4,03 - 4,06 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 376 (M+H)+.
969199 Exemplo 270 Tongmei Li
N-í(2Z)-5-terc-butil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3HVilideno1-5-cloro-2- metoxibenzamida
Exemplo 244A e o produto do Exemplo 211A foram processados usando o método descrito no Exemplo 244B para produzir o composto título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm .1,35 (s, 9 H) 2,39 - 2,56 (m, 1 H) 2,68 - 2,83 (m, 1 H) 3,86 - 3,90 (s, 3 H) 4,34 - 4,38 (m, 1 H) .4,37 - 4,43 (m, 1 H) 4,55 (dd, J=14,1, 5,8 Hz, 1 H) 4,62 - 4,68 (m, 1 H) 5,15 - 5,22 (m, 1 H) .6,89 (d, J=8,9 Hz1 1 H) 6,93 - 6,94 (m, 1 H) 7,31 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 395 (M+H)\
<formula>formula see original document page 203</formula>
971680 Exemplo 271 Tongmei Li
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(tetraidro-2H-Piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-2- metoxibenzamida
Exemplo 244A e 2-(bromometil)tetraidro-2H-piran foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,20 - 1,34 (m, 2 H) 1,34 (s, 9 H) 1,51 - 1,55 (m, 2 H) 1,71 (dt, J= 12,8, 1,8 Hz, 1 H)1,85 - 1,92 (m, 1 H) 3,39 (td, J=14,3, 11,3, 3,4 Hz, 1 H) 3,70 - 3,77 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H)3,94 - 4,00 (m, 2 H) 4,40 (dd, J=14,0, 3,0 Hz, 1 H)6,78 (s, 1 H) 6,90 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 423 (M+H)+. <formula>formula see original document page 204</formula> .971684 Exemplo 272 Tongmei Li
N-í(2Z)-5-terc-butil-3-(1.4-dioxan-2-ilmetih-1.3-tiazol-2(,3HVilideno1-5-cloro-2- metoxibenzamida
Exemplo 244A e 2-(iodometil)-1,4-dioxano foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 CDCI3) δ ppm1,34 (s, 9 H) 3,32 (dd, J=11,60,10,1 Hz, 1 H) 3,52 - 3,62 (m, 1 H) 3,68 - 3,76 (m, 2 H) 3,80 (dd, J=H1O1 2,8 Hz, 1 H) 3,85 - 3,91 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 4,00 - 4,06 (m, 1 H) 4,05 (dd, J=19,5, 6,71 Hz1 1 H) 4,33 (dd, J=10,7, 3,1 Hz, 1 H) 6,74 (s, 1 H) 6,90 (d, J=8,9 Hz1 1 H)7,33 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H)7,92 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 425 (M+H)+.
Chiral <formula>formula see original document page 204</formula> .972337 Exemplo 273 Tonqmei Li
N-f(2Z)-5-terc-butil-3-(r(4S)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-illmetil)-1.3-tiazol-2(3H)- ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida
Exemplo 244A e 4-metilbenzenesulfonato de (ft)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. , 1H NMR (500 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,34 (s, 9 H) 1,36 (s, 3 H) 1,37 (s, 3 H) 3,76 (dd, J= 8,9, 6,7 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 4,11 (dd, J=8,9, 6,4 Hz1 1 H) 4,31 - 4,42 (m, 2 H) 4,47 - 4,53 (m, 1 H) 6,80 (s, 1 H) 6,90 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J= 8,9, 2,75 Hz, 1 H) 7,90 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+. <formula>formula see original document page 205</formula>
.973014 Exemplo 274 Tongmei Li
N-r(2Z)-5-terc-butil-34r(4R)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-illmetil>-1.3-tiazol-2(3H)- ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida
Exemplo 244A e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metila
foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,35 (s, 9 H) 1,36 (s, 3 H) 1,37 (s, 3 H) .3,76 (dd, J=8,9, 6,71 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 4,11 (dd, J=8,9, 6,4 Hz, 1 H) 4,33 - 4,43 (m, 2 H) .4,48 - 4,54 (m, 1 H) 6,81 (s, 1 H) 6,90 (d, J= 8,9 Hz1 1 H) 7,33 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 205</formula>
.973056 Exemplo 275 Tongmei Li
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-(tetraidrofuran-3-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5-cloro-2- metoxibenzamida
Exemplo 244A e o produto do Exemplo 162A foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm .1,35 (s, 9 H) 1,71 - 1,79 (m, 1 H) 1,98 - 2,10 (m, 1 H) 2,90 - 3,02 (m, 1 H) 3,64 (dd, J=9,15, .5,19 Hz, 1 H) 3,76 - 3,83 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 3,95 - 4,01 (m, 1 H) 4,08 (dd, J=13,43, 7,93 Hz, 1 H) 4,24 (dd, J=13,12, 7,32 Hz, 1 H) 6,63 (s, 1 H) 6,91 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J=8,85, 3,05 Hz, 1 H) 7,97 (d, J= 3,05 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 409 (M+H)+. <formula>formula see original document page 206</formula>
.973228 Exemplo 276 Tongmei Li N-r(2Z)-5-terc-butil-3-(tetraidro-2H-piran-3-^ metoxibenzamida
Exemplo 244A e o produto do Exemplo 225A foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 CDCI3) δ ppm .1,34 (s, 9 H) 1,39 - 1,48 (m, 1 H) 1,56 - 1,67 (m, 1 H) 1,69 - 1,77 (m, 1 H) 1,78 - 1,89 (m, 1 H) 2,23 - 2,34 (m, 1 H) 3,34 (dd, J=11,0, 8,2 Hz1 1 H) 3,53 (ddd, J=9,2, 3,1 Hz, 1 H) 3,74 - .3,85 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 4,04 - 4,16 (m, 2 H) 6,60 (s, 1 H) 6,90 (d, J=8,9 Hz1 1 H) 7,33 (dd, J=8,9, 2,75 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 423 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 206</formula>
.973366 Exemplo 277 Tonqmei Li
N-f(2Z)-5-terc-butil-3-(r(2S)-5-oxotetraidrofuran-2-il1metil>-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5- cloro-2-metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 206</formula>
Exemplo 277A
.4-metilbenzenossulfonato de (S)-(5-oxotetraidrofuran-2-il)metila
Uma mistura de (S)-5-(hidroximetil)diidrofuran-2(3H)-ona, cloreto de para- toluenosulfonila epiridema foram processados usando o método descrito no Exemplo 162A para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 288 (M+18)+. Chiral <formula>formula see original document page 207</formula> Exemplo 277Β
N-f(2Z)-5-terc-butil-3-(f(2S)-5-oxotetraidrofuran-2-il1metil)-1.3-tiazol-2('3HVilideno1-5- cloro-2-metoxibenzamida
Exemplo 244A e o produto do Exemplo 277A foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ ppm1,34 (s, 9 H) 2,07 - 2,20 (m, 1 H)2,34 - 2,48 (m, 2 H) 2,49 - 2,61 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 4,39 (dd, J= 14,4, 6,1 Hz, 1 H) 4,55 (dd, J=14,4, 3,1 Hz, 1 H) 4,92 - 5,01 (m, 1 H) 6,75 (s, 1 H)6,92 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J=8,9, 2,8 Hz1 1 H) 7,92 (d, J=2,8 Hz1 1 H); MS (ESI) m/z423 (M+H)+. <formula>formula see original document page 207</formula> .976467 Exemplo 278 Tongmei Li N-r(2Z)-5-acetil-4-metil-3-r(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-1- benzofuran-5-carboxamida <formula>formula see original document page 207</formula> S
J—NH2 N
Exemplo 278A
(R)-1-í(tetraidrofuran-2-il)metil)tiouréia
Numa solução a 0 0C de (R)-(tetraidrofuran-2-il)metanamina (5,0 g, 49,5 mmol) etrietilamina (690 uL, 4,95 mmol) em tetraidrofurano (100 ml_) foi adicionado dissulfeto de carbono (5,65 g, 74,3 mmol). A agitação continuou por 0,5 hora seguido pela adição gota a gota de peróxido de hidrogên30% (5,6 g, 49,5 mmol) de modo que a temperatura foi mantida abaixo de 40 0C. A mistura recional foi vertida em água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4)1 filtrados e concentrados para produzir um óleo. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano, e tratado com amônia 7 N em metanol (14,3 mL, .100 mmol). O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água para produzir o composto título.
<formula>formula see original document page 208</formula>
Exemplo 278B
(R)-1-(2-imino-4-metil-3-((tetraidrofuran-2-il)metil)-2,3-diidrotiazol-5-il)etanona
Numa solução de pentano-2,4-diona (451 mg, 4,5 mmol) e o produto do Exemplo .278A (786 mg, 4,5 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionada uma mistura de dimetilsulfóxido (0,64 mL, 9,0 mmol) e HCI concentrado (0,75 mL, 9,0 mmol). A mistura recional foi aquecida a 40 0C por 12 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com NaHCO3 aquoso saturado. O extrato orgânico foi seco (Na2SO4)1 filtrado e concentrado para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 241 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 208</formula>
Exemplo 278C
N-f(2Z)-5-acetil-4-metil-3-r(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-1- benzofuran-5-carboxamida
Exemplo 298B e ácido benzofuran-5-carboxílico foram processados usando o método descrito no Exemplo 223A para produzir o composto título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,73 - 1,84 (m, 1 H) 1,91 - 2,03 (m, 2 H) 2,16 - 2,26 (m, 1 H) 2,50 (s, 3 H) 2,81 (s, 3 H) 3,75 (dd, J=14,12, 6,44 Hz, 1 H) 3,90 (dd, J=14,1, 7,4 Hz, 1 H) 4,16 (dd, J=13,8, 8,0 Hz1 1 H) 4,41 - 4,51 (m, 1 H) 4,71 (dd, J=13,8, 3,4 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 7,55 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,68 (t, J= 2,2 Hz, 1 H) 8,30 (dt, J=8,6, 1,5 Hz, 1 H) 8,57 - 8,59 (m, 1 H); MS (ESI) m/z .385 (M+H)+. <formula>formula see original document page 209</formula>
.977995 Exemplo 279 Tongmei Li
Ν-Γ(2Ζ)-5-( 1 -hidróxi-1 -metiletin-4-metil-3-r(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol- .2(3H)-ilideno1-1-benzofuran-5-carboxamida
Exemplo 278C (300 mg, 0,78 mmol) em tetraidrofurano (20 ml_) foi tratado com uma solução de metil-lítio em éter dietílico (1,56 mL, 1,56 mmol) a -78 °C. A mistura reacional foi homogeneizada a -78 0C por 4 horas e extraída com NH4CI aquoso saturado, aquecida até a temperatura ambiente e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados econcentrados. Purificação por HPLC em fase reversa produziu o composto título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1,65 (s, 3 H) 1,67 (s, 3 H) 1,74 - 1,84 (m, .1 H) 1,89 - 2,00 (m, 2 H) 1,99 - 2,02 (m, 1 H) 2,12 - 2,22 (m, 1 H) 2,55 (s, 3 H) 3,76 (dd, J=U,3, 7,6 Hz1 1 H) 3,90 (dd, J= 15,0, 6,7 Hz1 1 H) 4,06 (dd, J=13,7, 7,3 Hz, 1 H) 4,40 - 4,49 (m, 1 H) 4,64 (dd, J=14,0, 3,7 Hz, 1 H) 6,85 (dd, J= 2,1, 0,9 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=8,5 Hz, 1 H) .7,66 (d, J= 2,1 Hz, 1 H) 8,30 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1 H) 8,57 (d, J=1,5 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z .401 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 209</formula>
.979524 Exemplo 280 Tongmei Li
N-r(2Z)-5-acetil-4-metil-3-í(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5- cloro-2-(2.2,2-trifluoretóxi)benzamida
<formula>formula see original document page 209</formula>
Exemplo 280A N-((2Z)-5-acetil-4-metil-3-(((2R)-tetraidrofuran-2-il)metil)tiazol-2(3H)-ilideno)-5-cloro- .2-fluorbenzamida
Exemplo 278B e ácido 5-cloro-2-fluorbenzóico foram processados usando o método descrito no Exemplo 223A para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 397 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 210</formula>
Exemplo 280B
N-r(2Z)-5-acetil-4-metil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5- cloro-2-( 2,2,2-trifl uoretóxi )benzamida
À solução do produto do Exemplo 280A (360 mg, 0,91 mmol) em tetraidrofurano (4 ml_) foi adicionado 2,2,2-trifluoretanol (227 mg, 2,27 mmol) e uma solução 1,0 M de terc- butóxido de potássio em tetraidrofurano (2,27 mL, 2,27 mmol). A mistura reacional foi homogeneizada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi diluída com água, e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Purificação por HPLC em fase reversa produziu o composto título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1,64 - 1,75 (m, 1 H) 1,90 - 2,00 (m, 2 H) 2,10 - 2,20 (m, 1 H) 2,51 (s, 3 H) 2,80 (s, 3 H) 3,73 (dd, J=15,9, 7,3 Hz, 1 H) 3,88 (dd, J=15,3, 6,7 Hz, 1 H) 4,07 (dd, J=13,7, 8,2 Hz, 1 H) 4,33 - 4,41 (m, 1 H) 4,47 (dd, J=16,8, 8,2 Hz, 2 H) 4,62 (dd, J=13,7, 2,8 Hz, 1 H) 7,03 (d, J= 8,5 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J=8,5, 2,8 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 477 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 210</formula>
985803 Exemplo 281 Tongmei Li
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(5-metiltetraidrofuran-2-il)metil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 210</formula> Exemplo 281A hex-5-en-2-ol
Uma solução de hex-5-en-2-ona (10 g, 102 mmol) em éter (60 ml_) foi tratada com hidreto de lítio e alumínio (4,0 g, 110 mmol) e a mistura foi homogeneizada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi extraída com NH4CI aquoso saturado e extraída com éter. O extrato orgânico foi seco (Na2SO4)1 filtrado e concentrado para produzir o composto título.
<formula>formula see original document page 211</formula>
Exemplo 281B
.2-( b rom om eti I )-5-m eti Itetra id rof u ra no
Uma solução do produto do Exemplo 281A (6,9 g, 69 mmol) em CH2CI2 (100 mL) foi tratada com N-bromosuccinimida (14,7, 83 mmol). A mistura de reação foi homogeneizados em temperatura ambiente por 48 horas, vertida em água e extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 179 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 211</formula>
Exemplo 281C
N-f(2Z)-5-terc-butil-3-r(5-metiltetraidrofuran-2-il)metil1-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5- cloro-2-metoxibenzamida
Exemplo 244A e o produto do Exemplo 281B foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm .1,22 (d, >6,1 Hz, 3 H) 1,33 - 1,37 (m, 9 H) 1,46 - 1,54 (m, 2 H) 1,67 - 1,76 (m, 1 H) 1,91 - .2,00 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 4,01 - 4,08 (m, 1 H) 4,29 - 4,34 (m, 2 H) 4,39 - 4,46 (m, 1 H) 6,89 - 6,90 (m, 1 H) 6,90 - 6,91 (m, 1 H) 7,32 (dd, >8,5, 3,1 Hz, 1 H) 7,94 (d, >2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 423 (M+H)+. <formula>formula see original document page 212</formula>
.985982 Exemplo 282 Tongmei Li N-r(2Z)-5-terc-butil-3-í(5.5-dimeti Itetraidro cloro-2-metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 212</formula>
Exemplo 282A .2-metilex-5-en-2-ol
Uma solução a O 0C de hex-5-en-2-ona (10 g, 102 mmol) em éter (200 mL) foi tratada gota a gota com uma solução 3,0 M de iodeto de metilmagnésio em éter (102 mL, .306 mmol) em 20 minutos. A mistura reacional foi gradualmente aquecida em temperatura ambiente e homogeneizada por 1 hora, extraída com água e filtrada em Celite (lavagem com éter). O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi destilado (27 a 30 0C em 5 mm Hg) para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1,23 (s, 6 H) 1,54 - .1,62 (m, 2 H) 2,11 - 2,19 (m, 2 H) 4,96 (dq, JM 1,29, 1,83, 1,22 Hz1 1 H) 5,05 (dq, J=17,39, .1,53 Hz, 1 H) 5,80-5,91 (m, 1 H).
<formula>formula see original document page 212</formula>
Exemplo 282B
.5-(bromometil)-2,2-dimetiltetraidrofurano
O produto de 282A foi processado usando o método descrito no Exemplo 281B para produzir o composto título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,23 (s, 3 H) 1,29 (s, 3 H) .1,73- 1,82 (m, 2 H) 1,81 -1,91 (m, 1 H) 2,10-2,22 (m, 1 H) 3,32 (dd, J=10,13, 7,06 Hz1 1 H) .3,43 (dd, J=9,82, 4,60 Hz1 1 H) 4,16 - 4,27 (m, 1 H). <formula>formula see original document page 213</formula> /
ο
"Ν Γ
Cl
Exemplo 282C
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-r(5.5-dimetiltetraidrofuran-2-il)metil1-1.3-tiazol-2(3HVilideno1-5- cloro-2-metoxibenzamida
Exemplo 244A e o produto do Exemplo 282B foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (400 MHz1 dimethylsulfoxide- d6) δ ppm 1,13 (s, 3 H) 1,17 (s, 3 H) 1,31 (s, 9 H) 1,54- 1,62 (m, 1 H) 1,64 - 1,72 (m, 1 H) 1,72 - 1,80 (m, 1 H) 1,93 - 2,04 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 4,12 (dd, J=15,34, 6,75 Hz, 1 H) 4,29 - 4,39 (m, 2 H) 7,10 (d, J= 8,59 Hz1 1 H) 7,20 (s, 1 H) 7,44 (dd, J=8,59, 2,76 Hz,1 H) 7,64 (d, J=2,76 Hz,1 H); MS (ESI) m/z 437 (M+H)+. <formula>formula see original document page 213</formula> .988334 Exemplo 283 Tongmei Li
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-í(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5-cloro-2- (2-metoxietóxi)benzamida <formula>formula see original document page 213</formula> Exemplo 283A
Exemplo 240C e ácido 5-cloro-2-fluorbenzóico foram processados usando o método descrito no Exemplo 223A para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 397 (M+H)+.
Chiral
O Chiral <formula>formula see original document page 214</formula> S
O
L >=
N
S
j^O Cl
o
Exemplo 283B
N-r(2Z)-5-terc-butil-34(2RVtetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-5-cloro-2- (2-metoxietóxi)benzamida
Exemplo 283A e 2-metoxietanol foram processados usando o método descrito no Exemplo 280B para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1,36 (s, 9 H) 1,62 -1,71 (m, 1 H) 1,74- 1,83 (m, 1 H) 1,84- 1,93 (m, 1 H) 2,02-2,11 (m, 1 H) 3,42 (s,3 H) 3,77 (m, 3 H) 3,84 (dd, J=15,0, 6,71 Hz, 1 H) 4,21 (t, J=5,2 Hz, 2 H) 4,22 - 4,31 (m, 2 H)4,43 (dd, J= 10,4 Hz, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 6,97 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J=8,5, 2,8 Hz, 1 H)7,89 (d, J=2,8 Hz, 1 H)MS (ESI) m/z 477 (M+H)+. <formula>formula see original document page 214</formula> N-í(2Z)-5-terc-butil-3-r(2RHetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-6- cloroquinolino-8-carboxamida
Exemplo 240C e ácido 6-cloroquinolino-8-carboxílico foram processados usando o método descrito no Exemplo 223A para produzir o composto título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,38 (s, 9 H) 1,63 - 1,74 (m, 1 H) 1,74 - 1,83 (m, 1 H) 1,82 - 1,93 (m, 1 H) 1,98 - 2,08 (m, 1 H) 3,72 - 3,88 (m, 2 H) 4,18 - 4,30 (m, 2 H) 4,40 (dd, J=13,2, 2,5 Hz, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 7,40 (dd, J=8,3, 4,0 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J= 8,3, 1,84 Hz, 1 H) 9,02 (dd, J=4,3, 1,84 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 430 (M+H)+.
Chiral
.988575 Exemplo 284 Tongmei Li <formula>formula see original document page 215</formula>
.992211 Exemplo 285 Tongmei Li
.5-cloro-2-metóxi-N-r(2Z)-5-(1-metilciclopropil)-3-í(2RVtetraidrofuran-2-ilmetin-1.3- tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
<formula>formula see original document page 215</formula>
Exemplo 285A
.2-(2-amemotiazol-5-il)propan-2-ol
Numa solução a -78 0C de tiazol-2-amina (7,0 g, 69,9 mmol) em tetraidrofurano (200 ml_) foi adicionada uma solução 10,0 M de butil-lítio em hexano (14 mL, 140 mmol). A mistura foi homogeneizada a -78 0C por 1 hora e clorotrimetilsilanO (15,2 g, 140 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi deixada aquecer até -40 0C, esfriada até -78 0C e uma solução 10,0 M de butil-lítio em hexano (7,0, 70 mmol) foi adicionado. Depois de 10 minutos, propan-2-ona (8,12 g, 140 mmol) foi adicionada e a mistura foi homogeneizada por .12 horas. A mistura reacional foi extraída com NH4CI aquoso saturado e extraída com éter. Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando Analogix® Emtelliflash280 ™ (SiO2, 0-100 % de acetato de etila em hexanos) para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,61 (s, 6 H) 5,04 - 5,19 (brs, 2 H) 6,89 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 159(M+H)+.
<formula>formula see original document page 215</formula>
Exemplo 285B
(R)-5-(prop-1-en-2-in-3-((tetraidrofuran-2-il)metintiazol-2(3H)-imema
Exemplo 285A e o produto do Exemplo 208A foram processados usando o método descrito no Exemplo 240C para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 225 (M+H)+. <formula>formula see original document page 216</formula>
Exemplo 285C
(R.Z)-5-cloro-2-metóxi-N-(5-(prop-1-en-2-ilV3-^ ilideno)benzamida
Exemplo 285B e o produto do Exemplo 205B foram processados usando o método descrito no Exemplo 223A para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 216</formula>
Exemplo 285D
.5-cloro-2-metóxi-N-F(2Z)-5-(1-metilciclopropil)-3-r(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil1-1.3- tiazol-2(3H)-ilideno1benzamida
Um frasco de 20 ml_ foi carregado com 1 mL de CH2CI2 e 1,2-dimetoxietano (110 mg, 1,22 mmol) .A solução foi arrefecida até -10 0C e dietilzinco (151 mg, 1,22 mmol) foi adicionado. Nesta mistura foi adicionado gota a gota diiodometano (654 mg, 2,44 mmol). Depois de completa a adição, a solução límpida resultante foi agitada por 10 minutos a -10 0C. Uma solução do Exemplo 285C (80mg, 0,204 mmol) foi adicionado. A mistura foi permitida aquecer até a temperatura ambiente, homogeneizada por 16 horas, então concentrada. Purificação por HPLC preparativo em fase reversa numa coluna Symmetry C8 da Waters (25 mm χ 100 mm, 7 Cm de tamanho da partícula) usando um gradiente de10% até 100% de acetonitrila:ácido trifluoracético aquoso 0,1% aquoso em 8 minutos (tempo de corrida de 10 minutos) em uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto) produziu o composto título para o Exemplo 285D e o composto título para o Exemplo 286. Caracterização para o Exemplo 285D: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,97 - 1,02 (m, 2 H) 1,02 - 1,08 (m, 2 H) .1,50 (s, 3 H) 1,62 - 1,72 (m, 1 H) 1,82 - 1,91 (m, 1 H) 1,93 - 2,04 (m, 1 H) 2,21 - 2,31 (m, 1 H) 3,72 - 3,86 (m, 2 H) 4,04 (s, 3 H) 4,29 - 4,39 (m, 1 H) 4,48 - 4,61 (m, 1 H) 4,80 - 4,93 (m, .1 H) 7,02 (d, J= 9,2 Hz, 1 H) 7,54 (dd, .7=8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,53 - 7,55 (m, 1 H) 8,04 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+. CHlRAL
<formula>formula see original document page 217</formula>
995418 Exemplo 286 Tongmei Li
5-cloro-N-[(2Z)-5-(1-hidróxi-3-iodo-1-metilpropil)-3-[2R)-tetraidrifuian-2-ilmetil]-1,3- tiazol-2(3H)-ilideno]-2-metoxibenzamida
Ver Exemplo 285D por detalhes experimentais: 1H NMR (500 MHz1 CDCI3) δ ppm .1,61 (d, J= 1,53 Hz, 3 H) 1,63 - 1,72 (m, 1 H) 1,79 - 1,96 (m, 2 H) 2,03 - 2,14 (m, 2 H) 2,40 - .2,47 (m, 2 H) 3,02 - 3,11 (m, 1 H) 3,19 (dd, J=17,4, 9,2 Hz, 1 H) 3,78 (dd, J=15,0, 7,0 Hz1 1 H) 3,83 - 3,89 (m, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 4,15 - 4,22 (m, 1 H) 4,25 - 4,31 (m, 1 H) 6,91 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,11 (d, J= 5,5 Hz, 1 H) 7,34 (dd, J=8,5, 3,1 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 550 (M+H)+.
CHlRAL
<formula>formula see original document page 217</formula> 995839 Exemplo 287 Tongmei Li
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-2- [(1-metilciclopropi)metóxi1benzamida
O produto do 283A e (l-metilciclopropil)metanol foram processados usando o método descrito no Exemplo 280B para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm 0,36 (t, J=4,8 Hz, 2 H) 0,55 (t, J=4,6 Hz, 2 H) 1,22 (s, 3 H) 1,36 (s, 9 H) 1,61 - .1,70 (m, 1 H) 1,74 - 1,83 (m, 1 H) 1,83 - 1,92 (m, 1 H) 2,01 - 2,10 (m, 1 H) 3,77 (dd, J=14,3, .7,6 Hz, 1 H) 3,81 (s, 2 H) 3,84 (dd, J=15,9, 8,2 Hz1 1 H) 4,21 (dd, J=13,4, 6,41 Hz1 1 H) 4,23 - 4,29 (m, 1 H) 4,42 (dd, J=13,4, 2,4 Hz, 1 H) 6,86 (d, J=9,5 Hz, 1 H) 6,87 - 6,88 (m, 1 H) .7,26 (dd, J=I,9, 3,7 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 463 (M+H)+. CHlRAL <formula>formula see original document page 218</formula> .995842 Exemplo 288 Tongmei Li
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-r(2RMetraidrofuran-2-ilmetil1-1.3-tiazol-2(3HVilideno1-5-cloro-2- isopropoxibenzamida
Exemplo 283A e propan-2-ol foram processados usando o método descrito no Exemplo 280B para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,35 (s, 9 H) 1,35 (d, J=5,8 Hz1 6 H) 1,63 -1,71 (m, 1 H) 1,75 - 1,82 (m, 1 H) 1,83 - 1,92 (m, 1 H) 2,01 -2,10 (m, 1 H) 3,77 (dd, J=14,65, 7,32 Hz, 1 H) 3,85 (dd, J=14,7, 6,7 Hz, 1 H) 4,20 (dd, J= 13,7, 6,4 Hz, 1 H) 4,24 - 4,30 (m, 1 H) 4,42 (dd, J=13,4, 2,8 Hz, 1 H) 4,49 - 4,57 (m, 1 H)6,86 (s, 1 H) 6,89 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,26 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,84 (d, J= 2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 437 (M+H)+. CHlRAL <formula>formula see original document page 218</formula> .995845 Exemplo 289 Tongmei Li
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-f(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5-cloro-2- etoxibenzamida
Exemplo 283A e etanol foram processados usando o método descrito no Exemplo280B para produzir o composto título. 1HNMR (500 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,35 (s, 9 H) 1,44 (t, J= 7,02 Hz, 3 H) 1,62- 1,73 (m, 1 H) 1,75 - 1,83 (m, 1 H) 1,84- 1,92 (m, 1 H) 2,01 -2,11 (m,1 H) 3,77 (dd, J=13,7, 7,6 Hz1 1 H) 3,84 (dd, J=14,7, 6,7 Hz, 1 H) 4,13 (dd, J=14,0, 7,2 Hz, 2 H) 4,22 (dd, J= 13,4, 6,0 Hz, 1 H) 4,25 - 4,31 (m, 1 H) 4,41 (dd, J= 13,4, 2,8 Hz, 1 H) 6,86 (s,1 H) 6,89 (d, J= 8,9 Hz,1 H) 7,29 (dd, J=8,9, 2,8 Hz1 1 H) 7,91 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 423 (M+Hf. <formula>formula see original document page 219</formula>
.995850 Exemplo 290 Tongmei Li
N4(2Z)-5-terc-butil-3-r(2RMetraidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5-cloro-2- (tetraidrofuran-3-ilóxi)benzamida
Exemplo 283A e tetraidrofuran-3-ol foram processados usando o método descrito no Exemplo 280B para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 CDCI3) δ ppm 1H NMR (500 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,36 (s, 9 H) 1,61 - 1,70 (m, 1 H) 1,76 - 1,83 (m, 1 H) 1,84 - .1,93 (m, 1 H) 2,03 - 2,10 (m, 1 H) 2,11 - 2,25 (m, 2 H) 3,77 (dd, >=14,0, 7,3 Hz, 1 H) 3,82 - .3,91 (m, 2 H) 3,98 (dd, >15,3, 8,5 Hz, 1 H) 4,02 (d, >3,7 Hz, 2 H) 4,20 (ddd, >6,4, 1,5 Hz, .1 H) 4,23 - 4,30 (m, 1 H) 4,41 (dd, J= 13,7, 3,1 Hz, 1 H) 4,88 - 5,00 (m, 1 H) 6,83 (dd, J= 8,9, .0,6 Hz, 1 H) 6,88 (d, >0,9 Hz, 1 H) 7,28 (dd, >8,9, 2,75 Hz, 1 H) 7,87 (t, >3,1 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 423 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 219</formula>
.995923 Exemplo 291 Tongmei Li
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-f(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetill-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenol-5-cloro-2- [(2-metoxietil)(meti0amino1benzamida
Uma mistura do produto do Exemplo 283A (120 mg, 0,3 mmol), 2-metóxi-N- metiletanamina (54 mg, 0,6 mmol) e trietilamina (127 ul, 0,91 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) foi aquecida a 120 0C em um microondas (CEM) por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados, e concentrados. Purificação por HPLC preparativo em fase reversa numa coluna Symmetry C8 da Waters (25 mm χ 100 mm, 7 Cm de tamanho da partícula) usando um gradiente de10% até 100% de acetonitrila:0,1% de ácido trifluoracético aquoso em 8 minutos (tempo de corrida de 10 minutos) numa taxa de fluxo de 40 mL/minuto) para produzir o composto título produziu o composto título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1,36 (s, 9 H) 1,62 - 1,71 (m, 1 H) 1,78 - 1,86 (m, 1 H) 1,86 - 1,93 (m, 1 H) 2,01 - 2,11 (m, 1 H) .2,89 (s, 3 Η) 3,26 (s, 3 Η) 3,29 (t, J=6,1 Hz, 2 Η) 3,54 (t, J=6,4 Hz, 2 Η) 3,78 (dd, J=14,7, 7,3 Hz, 1 Η) 3,85 (dd, J=15,0, 8,2 Hz, 1 Η) 4,18 (dd, J=13,7, 6,4 Hz, 1 Η) 4,23 - 4,30 (m, 1 Η)4,40 (dd, J=13,7, 3,1 Hz, 1 Η)6,85 (s, 1 Η) 6,92 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,20 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 466 (M+H)+. <formula>formula see original document page 220</formula> .996314 Exemplo 292 Tongmei Li
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-r(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-5-cloro-2- (difluormetóxi)benzamida
Exemplo 240C e ácido 5-cloro-2-(difluormetóxi)benzóico foram processados usando o método descrito no Exemplo 223A para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1,36 (s, 9 H) 1,60 - 1,69 (m, 1 H) 1,76 - 1,84 (m, 1 H) 1,85 - 1,93 (m, 1 H) 2,02 - 2,12 (m, 1 H) 3,78 (dd, J=13,7, 7,3 Hz, 1 H) 3,85 (dd, J=15,0, 6,7 Hz, 1 H) 4,20 (dd, J=13,4,6,4 Hz, 1 H) 4,24 - 4,30 (m, 1 H) 4,44 (dd, J=13,7, 2,8 Hz, 1 H) 6,73 (t, J=6,3 Hz, 1 H) 6,91 (s, 1 H) 7,17 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J= 8,5, 2,8 Hz, 1 H) 8,05 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 445 (M+H)+. <formula>formula see original document page 220</formula> .996532 Exemplo 293 Tongmei Li
N-f(2Z)-5-terc-butil-3-í(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil1-1.3-tiazol-2(3HVilidenol-5-cloro-2- (trifluormetóxi)benzamida
Exemplo 240C e ácido 5-cloro-2-(trifluormetóxi)benzóico foram processados usando o método descrito no Exemplo 223A para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1,36 (s, 9 H) 1,58 - 1,67 (m, 1 H) 1,75 - 1,83 (m, 1 H) 1,84 - 1,93 (m, 1 H) 2,01 -2,11 (m, 1 H) 3,77 (dd, J=13,7, 6,4 Hz1 1 H) 3,84 (dd, J=15,0, 6,7 Hz1 1 H)4,18(dd, J= 13,7,6,7 Hz, 1 H) 4,22 - 4,29 (m,1 H) 4,46 (dd, J=13,7, 2,8 Hz, 1 H) 6,91 (s, 1 H) 7,23 (dd, J=8,5,
CHlRAL
CHIRAL
F .1,2 Hz1 1 Η) 7,40 (dd, J= 8,9, 2,8 Hz1 1 Η) 8,06 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 463 (M+H)+.
CHlRAL <formula>formula see original document page 221</formula> .997359 Exemplo 294 Tongmei Li
N-í(2ZV5-terc-butil-3-f(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil1-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5-cloro-2- (2,2.2-trifluoretóxi)benzamida O produto de 283A e 2,2,2-trifluoretanol foram processados usando o método
descrito no Exemplo 280B para produzir o composto título. , 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1,37 (s, 9 H) 1,60 - 1,69 (m, 1 H) 1,76 - 1,84 (m, 1 H) 1,85 - 1,93 (m, 1 H) 2,02 - 2,11 (m, 1 H) 3,78 (dd, J=13,7, 7,3 Hz1 1 H) 3,85 (dd, J=15,0, 7,0 Hz, 1 H) 4,21 (dd, J=13,4, 6,4 Hz, 1 H) 4,24 - 4,29 (m, 1 H) 4,43 (dd, J=11,0, 2,8 Hz, 1 H) 4,47 (dd, J=17,1, 8,5 Hz, 2 H)6,91 (s, 1 H) 7,01 (d, J= 8,9 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J=8,5, 2,8 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 477 (M+H)\
CHlRAL <formula>formula see original document page 221</formula> .997361 Exemplo 295 Tongmei Li
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-r(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5-cloro-2- f3-(dimetilamemo)propóxi1benzamida O produto de 283A e 3-(dimetilamino)propan-1-ol foram processados usando o
método descrito no Exemplo 280B para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,38 (s, 9 H) 1,62 - 1,71 (m, 1 H) 1,84 - 1,91 (m, 1 H) 1,91 - 1,98 (m, 1 H) 2,09 - 2,19 (m, 1 H) 2,29 - 2,36 (m, 2 H) 3,04 - 3,09 (m, J=4,9 Hz, 2 H) 3,81 (dd, J=13,7, 6,4 Hz,1 H) 3,87 (dd, J= 15,0, 7,0 Hz, 1 H) 4,25 - 4,34 (m, 4 H) 4,51 (d, J=12,8 Hz, 1 H) 6,93 (d, J= 9,2 Hz1 1 H) 7,00 - 7,02 (m, 1 H) 7,44 (dd, J=8,9, 2,9 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=2,8 Hz, 1 H) .10,35-10,51 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 480 (Μ+Η)+.
<formula>formula see original document page 222</formula>
.940701 Exemplo 296 William Carroll
.5.6-dicloro-N-r(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3HV ilidenolquinolino-8-carboxamida
Uma mistura do Exemplol 86A (145 mg), ácido 5,6-dicloroquinolino-8-carboxílico (99,65 mg) (Bailey J. Heterocycl. Chem. 1974, 11, 229), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (55 mg), cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (79 mg) e trietilamina (0,14 mL) em tetraidrofurano (3 ml_) foi aquecido a 70 0C num agitador de um dia para o outro, arrefecida, extraída em NaHCO3 saturado com acetato de etila (2x). Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e o solvente foi evaporado. O material bruto foi purificado por HPLC preparativo em fase reversa numa coluna Symmetry C8 da Waters (25 mm χ 100 mm, 7 fim de tamanho da partícula) usando um gradiente de10% a 100% de acetonitrila: acetato de amônia 10 mM em 8 minutos (tempo de corrida de 10 minutos) numa taxa de fluxo de 40 mL/minutos) para produzir o composto título. , 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm .1,62-1,75 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,70-3,77 (m, 1H), 3,83-3,90 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,35-4,42 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), .8,60 (dd, 1H), 9,07 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 436, 438 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 222</formula>
943081 Exemplo 297 William Carroll
6-cloro-N-r(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolauinolino-8-carboxamida
Uma mistura do Exemplo 186A (106 mg), ácido 6-cloroquinolino-8-carboxílico (73 mg) (Weyer et al, Arzneim. Forsch 1974, 24, 269), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (47 mg), cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamemo)propil]-carbodiimida (69 mg) e trietilamina (0,15 mL) em tetraidrofurano (2 mL) foi aquecida a 70 0C num agitador de um dia para o outro, arrefecida, vertida em NaHC03 saturado e extraída com acetato de etila (2x). Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e o solvente foi evaporado. O material bruto foi dissolvido em metanol quente e deixado esfriar de um dia pra o outro. O precipitado sólido foi descartado, o filtrado foi concentrado até a secura, triturado com metanol gelado e
coletado para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm .1,56-1,64 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,73-3,80 (m, 1H), 3,97-4,05 (m, 1H), 4,24-4,35 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H),7,78 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,91 (dd, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 223</formula>
.943082 Exemplo 298 William Carroll
.6-cloro-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1auinolino- .8-carboxamida
Uma mistura do Exemplo 149A (142 mg), ácido 6-cloroquinolino-8-carboxílico (105 mg) (Weyer et al, Arzneim. Porsch 1974, 24, 269), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (67 mg), cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (94 mg) e trietilamina (0,15 mL) em tetraidrofurano (3 mL) foi aquecido até 70 0C por 24 horas, arrefecida, vertida em NaHCO3 saturado e extraída com acetato de etila (2x). Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e o solvente foi evaporado. O material bruto foi purificado HPLC preparativo em fase reversa numa coluna Symmetry C8 da Water (25 mm χ 100 mm, 7 Cm de tamanho da partícula) usando um gradiente de10% to 100% acetonitrila: 10 mM acetato de amônia em 8 minutos (10 minutos de tempo de corrida) numa taxa de fluxo de 40 mL/minutos) para produzir o composto título. , 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,65-1,72 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,34 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,74-3,90 (m, 2H), 4,14 (dd, 1H), 4,2-4,3 (m, 1H), 4,47 (dd, 1H), 6,95 (q, J = 1,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), .8,03 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 9,04 (dd, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 223</formula> .943083 Exemplo 299 William Carroll
.5.6-dicloro-N-F(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenolquinolino-8-carboxamida
Uma mistura do Exemplo 149A (117 mg), ácido 5,6-dicloroquinolino-8-carboxílico (71 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (51 mg), cloridrato de 1-etil-3-[3- (dimetilamino)propil]-carbodiimida (79 mg) e trietilamina (0,15 mL) em tetraidrofurano foi processado e purificado de acordo com o método do Exemplo 298 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,6-1,71 (m, 1H), 1,78-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H),2,34 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,72 -3,90 (m, 2H), 4,12 (dd, 1H), 4,2-4,3 (m, 1H), 4,46 (dd, 1H),6,94 (q, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,06 (dd, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+. <formula>formula see original document page 224</formula> .955222 Exemplo 300 William Carroll
.3-metóxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-2- naftamida
Uma mistura do Exemplo 149A (113 mg), ácido 3-metóxi-2-naftóico (AIdrich) (69
mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (50 mg), cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]- carbodiimida (79 mg) e trietilamina (0,15 mL) em tetraidrofurano (2 mL) foi agitada numa semana em temperatura ambiente, vertida em NaHC03 saturado e extraída com acetato de etila (2x). Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e o solvente foi evaporado.
O material bruto foi purificado por cromatografia gel em sílica gel eluindo com acetato de etila:hexano (7:3) para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,64-1,78 (m, 1H), 1,80-1,95 (m,2H),2,02-2,15 (m, 1H), 2,32 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,74-3,92 (m,2H), 4,01 (s, 3H), 4,2 (dd, 1H), 4,27-4,35 (m, 1H), 4,51 (d, 1H), 6,91 (br s, 1H), 7,20 (s, 1H),7,33 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,42 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 383
(M+H)+. <formula>formula see original document page 224</formula> .954628 Exemplo 301 JenniferFrost
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-r(cisW3-metoxiciclobutinmetill-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno^ .2-metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 225</formula>
Exemplo 301A
Éter cis-3-benziloximetilciclobutanolmetílico
Numa solução de cis-3-benziloximetilciclobutanol (Albany Molecular Research Institute1 1,0 g, 5,2 mmol) em 10 ml_ de tetraidrofurano em 0 0C foi adicionado NaH (0,62 g, .15,6 mmol). A mistura foi homogeneizada em 15 minutos e iodometano (0,49 ml_, 7,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e homogeneizada por 16 horas. Algum material de partida permaneceu por CCF de modo que NaH adicional (0,21, 5,2 mmol) e iodometano (0,32 mL, 5,2 mmol) foram adicionados e a mistura homogeneizada por 2 horas adicionais. A mistura foi extraída com 10 mL de NH4CI e diluída com 10 mL de acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com porções de 5 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia em coluna (SiO2, 75% de hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)\
<formula>formula see original document page 225</formula>
Exemplo 301B (cis-3-metoxiciclobutil)metanol
A solução do Exemplo 301A (1,05 g, 5,2 mmol) em 10 mL de etanol foi degaseificada e o frasco foi preenchido com N2. Isto foi repetido mais duas vezes. Pd/C (0,1 g, 10% em peso) foi adicionado e a mistura foi degaseificada novamemte e esguichada com N2. Esta foi repetida mais duas vezes e o frasco foi colocado em1 atm de H2 e a mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente por 72 horas. A mistura foi degaseificada eo frasco foi preenchido com N2. A mistura reacional foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 25% de hexanos em acetato de etila) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 134 (M+NH4)+. <formula>formula see original document page 226</formula>
Exemplo 301C
4-metilbenzenossulfonato de (cis-3-metoxiciclobutil)metila
Exemplo 301B (0,49 g, 4,2 mmol) e cloreto de p- toluenossulfonila (0,80 g, 4,2 mmol) em 5 mL de CH2CI2 e 5 mL de piridina foram processados como no Exemplo 203A para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+NH4)+.
<formula>formula see original document page 226</formula>
Exemplo 301D
5-terc-butil-3-((cis-3-metoxiciclobutil)metintiazol-2(3H)-imina
Exemplo 240A (0,25 g, 1,6 mmol), Exemplo 301C (0,44 g, 1,6 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (0,30 g, 0,81 mmol) em 0,5 mL de N,N- dimetilformamida foram processados como no Exemplo 240C para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z .266 (M+H)+.
Exemplo 301E
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-r(cisW3-metoxiciclobutihmetil1-1.34iazol-2(3H)-ilideno1-5-cloro- .2-metoxibenzamida
Exemplo 301D (0,19 g, 0,75 mmol), trietilamina (0,31 mL, 2,2 mmol) e Exemplo 205B (0,75 mmol) em 10 mL de tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título (0,105 g, 0,25 mmol, 33% de rendimento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,38 (s, 9 H), 1,71-1,84 (m, 2 H), 2,31 - 2,47 (m, 3 H), 3,21 (s, 3 H), 3,71 - .3,83 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 4,29 (d, J=6,4 Hz1 2 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), .7,40 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 423 (M+Hf, Anal, Calculado para C21H27CIN2O3S: C, 59,63; H, 6,43; N, 6,62, Encontrado: C, 59,66; H, 6,28; N, 6,44.
<formula>formula see original document page 226</formula>
955843 Exemplo 302 Jennifer Frost
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(cis)-(3-hidroxiciclobutinmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenoV5-cloro- .2-metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 227</formula>
Exemplo 302A
(cis-3-(benziloximetinciclobutóxi)(terc-butindimetilsilano
Numa solução de cis-3-benziloximetílciclobutanol (Albany Molecular Research Institute, 1,0 g, 5,2 mmol) em 50 mL de CH2CI2 foi adicionado imidazol (2,7 g, 39 mmol) seguido por cloreto de terí-butildimetilsilila (3,9 g, 26 mmol). Esta mistura foi homogeneizada em temperatura ambiente por 2 horas e foi extraída com 10 mL de NH4CI aquoso. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de 5 mL de porções de CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro, filtrados econcentrados sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia em coluna (SiO2, 75% de hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H)\
<formula>formula see original document page 227</formula>
Exemplo 302B
(cis-3-(terc-butildimetilsililóxi)ciclobutil)metanol
A solução do Exemplo 302A (3,7 g, 12 mmol) em 20 mL of etanol foi degaseificada e o frasco foi esguichado com N2. Isso foi repetido mais duas vezes. Pd/C (0,37 g, 10 % em peso) foi adicionado e a mistura foi degaseificada novamemte e esguichada com N2. Esta foi repetida duas veszes adicionais e então o frasco foi colocado em 1 atm de H2 e a mistura reacional foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 48 horas. A mistura foi degaseificada e o frasco foi preenchido com N2. A seguir a mistura reacional foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 50% em hexanos em acetato de etila) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+NH4)+.
<formula>formula see original document page 227</formula>
Exemplo 302C
4-metilbenzenossulfonato de (cis-3-(terc-butildimetilsililóxi)ciclobutil)metila
Exemplo 302B (1,2 g, 5,5 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonila (1,1 g, 5,5 mmol) em 7 mL de CH2Cl2 e 7 mL de piridina foram processados como no Exemplo 203A para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 371 (M+H)+ 388 (M+NH4)+.
<formula>formula see original document page 228</formula>
Exemplo 302D
5-terc-butil-3-((cis-3-(terc-butildimetilsilNóxn
Exemplo 240A (0,72 g, 4,6 mmol), Exemplo 302C (1,7 g, 4,6 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (0,85 g, 2,3 mmol) em 1,5 mL de N,N- dimetilformamida foram processados como no Exemplo 240C para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 228</formula>
Exemplo 302E
(Z)-N-(5-terc-butil-3-((cis-3-(terc-butitá ilideno)-5-cloro-2-metoxibenzamida
Exemplo 302D (0,57 g, 1,6 mmol), trietilamina (0,67 mL, 4,8 mmol) e Exemplo 205B (1,6 mmol) em 10 mL de tetraidrofurano foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 523 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 228</formula>
Exemplo 302F N-[(2Z)-5-terc-butil-3[(cis)-(3-hidroxiciclobutinmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5-cloro- .2-metoxibenzamida
No Exemplo 302E (0,78 g, 1,5 mmol) em 10 mL de tetraidrofurano em temperatura ambiente foi adicionado fuoreto de tetrabutilamônio (1 M em tetraidrofurano, 1,8 mL, 1,8 mmol) gota a gota através de bomba de seringa em 30 minutos. A mistura reacional foi homogeneizada em uma temperatura ambiente por 2 horas e foi concentrados sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 50% de hexanos em acetato de etila, a seguir 100% de acetato de etila) para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,38 (s, 9 H), 1,70 - 1,82 (m, 2 H), 2,25 - 2,42 (m, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 4,00 - .4,10 (m, 1 H), 4,28 (d, J=6,4 Hz1 2 H), 7,07 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, .2,7 Hz, 1 H), 7,80 (d, J= 2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 229</formula>
.956331 Exemplo 303 JenniferFrost
N-r('2ZV5-terc-butil-3-í((cis)-3-hidróxi-3-metilciclobutil)metil1-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1- 5-cloro-2-metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 229</formula>
Exemplo 303A
(Z)-N-(5-terc-butil-3-((3-oxociclobutinmetintiazol-2(3H)-ilidenoV5-cloro-2- metoxibenzamida
No Exemplo 302F (0,57 g, 1,4 mmol) em 15 mL of CH2CI2 foi adicionado N-óxido de .4-metilmorfolino (0,82 g, 7,0 mmol) seguido por aproximadamente 0,5 g de peneiras moleculares de 4 Â em pó. Esta mistura foi homogeneizada em temperatura ambiente por .15 minutos e foi arrefecida até 0 0C e perutenato de tetrapropilamônio (49 mg, 0,14 mmol) foi adicionado em porções em 5 minutos. A mistura foi homogeneizada em 0 0C por 5 minutos e foi deixada aquecer em temperatura ambiente e homogeneizada por mais 90 minutos. A mistura foi filtrada em Celite, concentrada em sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 20% de hexanos em acetato de etila) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 407 (M+H)+. <formula>formula see original document page 230</formula>
Exemplo 303B
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-r((cisV3-hidróxi-3-metilciclobutinmetill-1.3-tiazol-2(3HV .5-cloro-2-metoxibenzamida
Para o exemplo 302A (0.21 g, 0.52 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano a -78 0C foi adicionado a 1.6 M solução de metil lítio em éter dietílico (1.0 mL, 1.6 mmol) gota a gota sob 5 minutos. A mistura foi homogeneizada a -78 0C por 2 horas e foi lentamente aquecida to temperatura ambiente e foi permitida agitar por 18 horas. A mistura foi extraída com 5 mL of NH4CI aquoso saturada e diluída com 5 mL of acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 5 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia de coluna (SiO2, .30% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,32 (s, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 1,90 - 2,00 (m, 2 H), 2,06 - 2,16 (m, 2 H), 2,35 - 2,52 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 4,30 (d, J=7,1 Hz, 2 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 423 (M+H)+, Anal, Calculado para C21H27CIN2O3S-O1IH2O: C, 59,38; H, 6,45; N, 6,59, Encontrado: C, 59,17; H, 6,62; N, .6,28.
<formula>formula see original document page 230</formula>
.958289 Exemplo 304 Jennifer Frost
.5-cloro-N-r(2Z)-5-(1-hidroxi-1-metiletilV3-r((cis)-3-metoxiciclobutinmetill-4-metil-1.3- tiazol-2(3H)-ilideno1-2-metoxibenzamida <formula>formula see original document page 231</formula>
Exemplo 304Α
(ZVN-(5-acetil-3-(((cis)-3-metoxiciclobutinmetilV4-metiltiazol-2(3H Vilideno .2-metoxibenzamida
Exemplo 238A (0.57 g, 1.8 mmol), Exemplo 301C (0.48 g, 1.8 mmol) e terc- butóxido de potássio (0.42 g, 3.5 mmol) foram processado como descrito no procedimento pelo Exemplo 238B para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 423 (M+H)+.
Exemplo 304B
.5-cloro-N-r(2Z)-5-(1-hidroxi-1-metiletin-3-f((cisV3-metoxiciclobutinmetil1-4-metil-1.3- tiazol-2(3H)-ilideno1-2-metoxibenzamida
Exemplo 304A (20 mg, 0.047 mmol) e metil lítio (1.6 M em éter, 88 CL, 0.14 mmol) em 1 mL de tetraidrofurano foram processado como descritos no Exemplo 239 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,61 (s, 6 H), 1,80- 1,87 (m, 2 H), 2,32 - 2,43 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 3,20 - 3,24 (m, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 3,34 - 3,41 (m, 1 H), 3,68 - .3,78 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 4,38 (d, J=6,1 Hz1 2 H), 7,06 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, .2,7 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=2,7 Hz, 1 H) MS (DCI/NH3) m/z 439 (M+H)+,
<formula>formula see original document page 231</formula>
955936 Exemplo 305 KarinTietje
N-r(2Z)-5-tert-butil-3-f2-(2-metoxietoxi)etil1-1.3-tiazol-2(3HVilideno1-5-cloro-2- metoxibenzamida <formula>formula see original document page 232</formula>
Exemplo 305Α
bromidrato 5-terc-butil-3-(2-(2-metoxietóxi)etil)tiazol-2(3H)-imina
Uma mistura do Exemplo 240A (0.20 g, 1.3 mmol) e 1-bromo-2-(2- metoxietóxi)etano (0.27 g, 1.4 mmol) foi aquecida a 85 °C e foi permitida agitar por 24 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e os sólidos brutos foram triturados com etanol e éter para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 259 (M+H)+.
Exemplo 305B
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-r2-(2-metoxietóxi)etill-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5-cloro-2- metoxibenzamida
Exemplo 305A (0.3 g, 0.88 mmol), trietilamina (0.49 ml_, 3.5 mmol) e Exemplo .205B (0.88 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano e 1.5 ml_ of N1N- dimetilformamida foram processado como descrito no Exemplo 208D para produzir o composto título1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,38 (s, 9 H), 3,31 (s, 3 H), 3,47 - 3,52 (m, 2 H), 3,59 - 3,65 (m, 2 H), .3,87 (dd, J=5,4 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 4,42 (dd, J=5,1 Hz, 2 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz1 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 427 (M+H)+, Anal, Calculado para C20H27CIN2O4S: C, 56,26; H, 6,37; N, 6,56, Encontrado: C, .56,06; H, 5,50; N, 6,43.
<formula>formula see original document page 232</formula>
.956722 Exemplo 306 KarinTietje
N-r(2ZV5-terc-butil-3-(3-metoxipropil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenol-5-cloro-2- metoxibenzamida <formula>formula see original document page 233</formula>
Exemplo 306Α
5-terc-butil-3-(3-metoxipropil)tiazol-2(3H)-imina
Uma mistura do Exemplo 240A (0.20 g, 1.3 mmol) e 1-bromo-3-metoxipropano (0.22 g, 1.4 mmol) foi aquecida a 85 0C e foi permitida agitar por 24 horas. A mistura foi arrefecida para temperatura ambiente, concentrados sob pressão reduzida e purificado através da cromatografia coluna (SiO2, 10% metanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2: metanol: NH4OH) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+H)+. Exemplo 306B
N-[(2Z)-5-tert-butil-3-(3-metoxipropil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-2- metoxibenzamida
Exemplo 306A (0.25 g, 0.81 mmol), trietilamina (0.34 mL, 2.4 mmol) e Exemplo .205B (0.81 mmol) em 10 mL of tetraidrofurano e 1 mL of N1N- dimetilformamida foram processados como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,38 (s, 9 H), 2,05 - 2,17 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 3,41 (t, J=5,9 Hz1 2 H), 3,86 (s, 3 H), 4,33 (t, J= 7,0 Hz, 2 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,40 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+, Anal, Calculado para C19H25CIN2O3S: C, 57,49; H, 6,35; N, 7,06, Encontrado: C, 57,18; H, 6,21; N, 6,94.
<formula>formula see original document page 233</formula>
957075 Exemplo 307 KarinTietje
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(2-etoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-2- metoxibenzamida
Exemplo 307A
5-tert-butil-3-(2-etoxietihtiazol-2(3H)-imina
Uma mistura do Exemplo 240A (0.17 g, 1.1 mmol) e éter 2-(bromoetílico) (0.20 g, .1.2 mmol) foi aquecida a 85 0C e foi permitida agitar por 24 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente, concentrad e purificada através da coluna de cromatografia(Si02l .10% methanol em acetato de etila então 9:1:0.1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para produzir o composto título. MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+H)+.
Exemplo 307B
N-r(2ZV5-terc-butil-3-(2-etoxietin-1.3-tiazol-2(3HVilideno1-5-cloro-2- metoxibenzamida
Exemplo 307A (0.24 g, 1.05 mmol), trietilamina (0.44 mL, 3.2 mmol) e Exemplo .205B (1.05 mmol) em 15 mL of tetraidrofurano foram processado como no Exemplo 208D para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,14 (t, J= 7,0 Hz1 3 H), .1,38 (s, 9 H), 3,52 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 3,81 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 4,41 (t, J= 5,3 Hz, .2 H), 7,07 (d, J= 8,8 Hz1 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,39 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=3,1 Hz1 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+, Anal, Calculado para C19H25CIN2O3S: C, 57,49; H, 6,35; N,7,06,Encortrado:C57,34,H,6,04;6,94.
<formula>formula see original document page 234</formula>
.953914 Exemplo 308 Meena Patel
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(3-hidróxi-3-metilbutil)-1.3-tiazol-2(3/-/)-ilideno1-5-cloro-2- metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 234</formula>
Exemplo 308A
.3-hidróxi-3-metilbutil 4-metilbenzenesulfonato
Para uma solução de 3-metilbutano-1,3-diol (2.13 mL, 20 mmol) em piridema (20 mL) a 0 0C foi adicionado cloreto de para-toluenosulfonila (3.8 g, 20 mmol) em piridema (10 mL) gota a gota por 15 minutos. Esta mistura homogeneizada em temperatura ambiente por 3 horas e 35 mL H2O foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL). Os combinados orgânicos foram extraídos com H2O (2 χ 50 mL), secos sob MgSO4, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e secos sob vácuo (~1 mm Hg) para produzir o composto título. MS (ESI) m/z 276(M+18)+.
<formula>formula see original document page 235</formula>
Exemplo 308B
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-2- metoxibenzamida
A solução do Exemplo 244A (75 mg, 0.2 3mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi tratada com dispersão em óleo de NaH 60% (9.5 mg, 0.23 mmol) seguido por Exemplo .308A (60 mg, 0.23 mmol). A mistura de reação foi homogeneizada em temperatura ambiente por 18 horas, vertido em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica camada foi foi extraída com H2O (2 χ 50 mL), seca sob MgSO4, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e seca sob vácuo (~1 mm Hg) para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,17 (s, 6 H), 1,32 (s, 9 H), 1,76 - 1,91 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 4,14 - 4,31 (m, 2 H), 4,43 (s, 1 H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,44 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 411 (M+H)+' Anal, Calculado para C20H27CIN2O3S C, 58,45 H, 6,62 N, 6,82, Encontrado C, 58,30 H, 6,51 N, 6,71.
<formula>formula see original document page 235</formula>
953916 Exemplo 309 Meena Patel
N-[(2Z)-5-terc^butil-3-(3-hidróxi-3-metilbutiL)-4-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro- .2-metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 235</formula>
Exemplo 309A
(Z)-N-(5-terc-butil-4-metiltiazol-2(3H)-ilideno)-5-cloro-2-metoxibenzamida
Uma mistura of 5-terc-butil-4-metiltiazol-2(3H)-imina (250 mg, 1.5 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi tratado com trietilamina (0.25mL, 1.8 mmol) e cloreto 5-cloro-2- metoxibenzoila (307 mg, 1.5 mmol). A mistura de reação foi homogeneizada at 60 0C por 18 horas então concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi diluída com acetato de etila e H2O. O extrato orgânico foi seco sob MgSO4, filtrado , concentrado sob pressão reduzida e seco sob vácuo para produzir o composto título (490 mg, 96% produção). MS (ESI) m/z 339 (M+H)+.
Exemplo 309B
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-4-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5-cloro- .2-metoxibenzamida
Exemplo 308A e Exemplo 309A foram processados usando o método descrito no Exemplo 308B para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-c/6) δ ppm 1,19 (s, 6 H), 1,38 (s, 9 H), 1,65-1,81 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 4,17-4,33 (m, 2 H), 4,49 (s, 1 H), 7,09 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=2J Hz, 1 H), MS (ESI) m/z 425 (M+H)+, Anal, Calculado para C2IH29CIN2O3S C, 59,35 H, 6,88 N, 6,55, Encontrado C, 58,83 H, 7,13 N, 6,41.
<formula>formula see original document page 236</formula>
937842 Exemplo 310 Sridhar Peddi
N-[(2Z)-5-tert-butil-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-2- metoxibenzamida
Éter 2-bromoetil metílico comercialmente disponível (AIdrich) e Exemplo 244A foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,35 (s, 9 H), 3,36 (s, 3 H), 3,68 - 3,84 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 4,36 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 383 (M+Hf; Anal, Calculado para C18H23CIN2O3S: C, 56,46; H, 6,05; N, 7,32, Encontrado: C, 56,69; H, 6,02; N, 7,42.
<formula>formula see original document page 236</formula>
942691 Exemplo 311 SridharPeddi 5-cloro-N-r(2Z)-5-(1-hidroxi-1-metiletin-3-(2-metoxietil)-4-metil-1.3-tiazol-2(3H) ilideno]-2-metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 237</formula>
Exemplo 311A
(Z)-N-(5-acetil-3-(2-metoxietin-4-metiltiazol-2(3H)-ilideno)5-cloro-2- metoxibenzamida
Eter 2-bromoetil metílico comercialmente disponível (AIdrich) e Exemplo 238A foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. MS (ESI+) m/z 383 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 237</formula>
942691 Exemplo 311B SridharPeddi 5-cloro-N-r(2ZV5-(1-hidroxi-1-metiletin-3-(2-metoxietin-4-metil-1.3-tiazol-2(3H)- ilideno]-2-metoxibenzamida
Exemplo 311A e metil lítio comercialmente disponível (Aldrich, 1.6 M em dietil éter) foram processados usando o método descritos no Exemplo 255 para produzir o composto título. 1H NMR (300 MHz1 dimethylsulfoxide-d6) δ ppm 1,50 (s, 6 H), 2,42 (s, 3 H), .3,25 (s, 3 H), 3,68 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,30 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 5,62 (s, 1 H), 7,09 (d, J= 9,2 Hz1 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,63 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 399 (M+H)+; Anal, Calculado para C18H23CIN2O4S: C, 54,20; H, 5,81; N, 7,02, Encontrado: C, 54,30; H, 5,68; N, .6,91.
<formula>formula see original document page 237</formula>
983957 Exemplo 312 Tongmei Li
N-r(2Z)-5-terc-butil-3-(2-metóxi-2-metilpropil)-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-2- metoxibenzamida
Exemplo 244A e 1-bromo-2-metóxi-2-metilpropano foram processados usando o método descrito no Exemplo 246 para produzir o composto título. 1H NMR (500 MHz1 CDCl3) δ ppm 1,23 (s, 6 H) 1,36 (s, 9 H) 3,22 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,32 (s, 2 H) 6,89 (s, 1 H) <formula>formula see original document page 238</formula> Exemplo 313
N-r(2Z)-3-butil-5-(1-hidroxi-1-metiletin-4-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilideno1-5-cloro-2-
metoxibenzamida <formula>formula see original document page 238</formula> Exemplo 313A
(Z)N-(5-acetil-3-butil-4-metiltiazol-2(3H)-ilideno)-5-cloro-2-metoxibenzamida Uma mistura do Exemplo 238A (0.40 g, 1.2 mmol), 1-bromobutano (0.16 mL, 1.5 mmol), e t-butóxido de potássio (0.22 g, 1.9 mmol) em 5 mL Ν,Ν-dimetilformamida foi aquecida a 65 0C e homogeneizada por 20 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente extraída com 5 mL de NH4CI aquosa saturada e diluída com 5 mL de acetato de etila. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com 5 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através coluna cromatografia(Si02, 40% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,04 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,42 - 1,55 (m, 2 H), 1,77 - 1,90 (m, 2 H),2,51 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 4,32 - 4,41 (m, 2 H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz1 1 Η), 7,99 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+, Anal, Calculado para C18H21CIN2O3S: C, 56,76; H, 5,56; N, 7,35, Encontrado: C, 56,68; H, 5,49; N, 7,26. <formula>formula see original document page 239</formula>
.953605 Exemplo 313B
N-[(2Z)-3-butil-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-2- metoxibenzamida
Para o produto do Exemplo 313A (90 mg, 0.24 mmol) em 5 mL de THF a -78 0C foi adicionado a solução of metil lítio (1.6 M em éter dietílico, 0.44 mL, 0.71 mmol) gota a gota sob 5 minutos. Amisturafoihomogeneizada -78 0C por 4 horas e foi lentamente aquecida to temperatura ambiente e permitida agitar por 12 horas. Amisturafoi extraída com 3 mL of NH4CI aquoso saturada e diluída com 5 mL de acetato de etila. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com 5 mLde acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia de coluna (SiO2, 20% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,02 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,39 - 1,54 (m, 2 H), 1,61 (s, 6 H), 1,71-1,84 (m, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,23 - 4,31 (m, 2 H), 7,06 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=9,0, 2,9 Hz1 1 H), 7,87 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+, Anal, Calculado para C19H25CIN2O3S: C, 57,49; H, 6,35; N, 7,06, Encontrado: C, 57,36; H1 6,33; N, 6,85. <formula>formula see original document page 239</formula>
.953973 Exemplo 314 (5-cloro-A/-r(2Z)-3-(ciclobutilmetin-5-(1 -hidroxi-1 -metiletin-4-metil-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenol-2-metoxibenzamida <formula>formula see original document page 240</formula>
Exemplo 314A (Z)-N-(5-acetil-3-(ciclobutilmetin-4-metiltiazol-2(3H)-ilidenoV5-cloro-2- metoxibenzamida
Uma mistura do produto do Exemplo 238A (0.75 g, 2.3 mmol), (bromometil)ciclobutano (0.31 ml_, 2.8 mmol), e t-butóxido de potássio (0.41 g, 3.5 mmol) em 7 mL Ν,Ν-dimetilformamida foi aquecida to 65 0C e homogeneizada por 16 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente, extraída com 5 mL de NH4CI aquoso saturada e diluída com 10 mL of acetato de etila. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com 7 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sob Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia de coluna (SiO2, 40% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ ppm 1,88 - 2,15 (m, 6 H), 2,51 (s, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 2,83 - 2,96 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 4,46 (d, J= 7,5 Hz, 2 H), 7,11 (d, J=9,2 Hz, 1 H),7,45 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)+, Anal, Calculado para Ci9H21CIN2O3S: C, 58,08; H, 5,39; N, 7,13, Encontrado: C, 58,06; H, 5,20; N, 7,06. <formula>formula see original document page 240</formula>
953973
Exemplo 314B
(5-cloro-/V-r(2Z>3-(ciclobutilmetilV5-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-4-metil-1.3-tiazol-2(3HV ilidenol-2-metoxibenzamida
O produto do Exemplo 314A (0.13 g, 0.33 mmol) em 5 mL of tetraidrofurano at -78 ℃ foi adicionado a solução of metil lítio (1.6 M em éter dietílico, 0.62 mL, 0.99 mmol) gota a gota por 5 minutos. A mistura foi homogeneizada a -78 0C por 1 hora então lentamente aquecida a temperatura ambiente e permitida agitar por 16 horas. Amisturafoi extraída com 5 mL of saturated aquoso NH4CI ediluída com 5 mL of acetato de etila. As camadas foramseparadas ea fase aquosa foi extraída twice com 5 mL acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sob Na2S04 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia coluna (SiO2, 30% hexanos em acetato de etila) produziu o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,61 (s, 6 H),1,86 - 2,13 (m, 6 H), 2,49 (s, 3 H), 2,79 - 2,93 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 4,37 (d, J=7,1 Hz, 2 H),7,06 (d, J=8,8 Hz1 1 H), 7,39 (dd, >8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+, Anal, Calculado para C20H25CIN2O3S: C, 58,74; H, 6,16; N, 6,85, Encontrado: C, 58,70; H, 6,12; N, 6,74. Métodos ln vitro
Os ensaios de ligação dos radioligantes CB1 e CB2 descritos aqui são utilizados para certificar a seletividade dos compostos do presente pedido para ligar a CB2 relativos a receptores CB1.
Ensaios de Ligação de Radiligante CB2 Humano: Células HEK293 estavelmente expressando receptores CB2 foram crescidas até uma monocamada confluente ser formada. Brevemente, as células foram coletadas e homogeneizadas em tampão TE (50 mM de Tris-HCI1 1mM MgCI2, e 1 mM EDTA) utilizando um politron por 2 χ 10 segundos de explosões em presença de inibidores de protease, seguido por centrifugação a 45.000X g por 20 minutos. O concentrado de membrana final foi re-homogeneizado em tampão de estocagem (50 mM Tris-HCI, 1 mM MgCI2, 1 mM EDTA e 10% sacarose) e congelado a -78°C até ser utilizado. Reações de ligação de saturação foram iniciadas por adição de preparação de membrana (proteína de concentração de 5 μg/poço para CB2 humana) em poços de um placa de poço profundo contendo ([3H]CP- 55.940 (120 Ci/mmol, um agonista CB não seletio comercialmente disponível de Tocris) em tampão de ensaio (50 mM Tris, 2,5 mM EDTA, 5 mM MgCI2, e 0,5 mg/mL ácido graxo livre BSA, pH 7.4). Após 90 minutos de incubação a 30oC, reação de ligação foi terminada pela adição de 300 pL/poço de tampão de ensaio gelado seguido por rápida fitração a vácuo através de pratos de filtração UniFiltro-96 GF/C (pré-absorvido em 1 mg/mL por BSA por 2 horas). A atividade ligada foi contada em um TopCount utilizando Microscint-20. Experimentos de saturação foram conduzidos com doze concentrações de [3H]CP-55,940 variando de 0,01 a 8 nM. Experimentos de competição foram conduzidas com 0,5 nM [3H]CP-55,940 e cinco concentrações (1 nM a 10 μΜ) de Iigantes deslocados. A adição de .10 μΜ não marcados CP-55,940 (Tocris, Ellisville, MO) foi utilizado para assessar ligações não específicas.
A maioria dos compostos da presente invenção invenção ligadas a receptores CB2 com Ki de menos que cerca de 1.000 nM, preferivelmente menos que 400 nM, mais preferivelmente menos que 200 nM, e mais preferivelmente menor que 100 nM.
Ensaio de Ligação de Radioligante CB1 Humano
Membranas CB1 de HEK293 humana foram adquiridas a partir de Perkin Elmer. Ligação foi iniciada pela adição de membranas (8-12 μg por poço) em poços (Scienceware em placa de 96 poços fundo profundo, VWR1 West Chester, PA) contendo [3H]CP-55,940 (120 Ci/mmol, Perkin Elmer, Boston, MA) e um volume suficiente de tampão de ensaio (50 mM de Tris2,5 mM EDTA, 5 mM MgCI2 e 0,5 mg/mL de ácido graxo livre BSA, pH 7.4) para trazer o volume total de 250 μL. Após incubação (30oC por 90 minutos), ligando foi terminado pela adição de 300 μL por poço de tampão de ensaio gelado e filtração a vácuo rápido (FiIterMate Cell Harvester, Perkin Elmer, Boston, MA) através uma placa filtro UniFilter-96 GF/C (Perkin Elmer, Boston, MA) (pré-filtrado em 0,3% PEI pelo menos 3 horas), seguido por cinco lavagens com tampão de ensaio gelado. A atividade de ligação foi contida no TopCount utilizando Microscint-20 (ambos a partir de Perkin Elmer, Boston, MA). Experimentos de competição foram conduzidos com 1 nM [3H]Cp-55,940 e cinco concentrações (1 nM a 10 μΜ) de Iigantes deslocados. A adição de 10 μΜ não marcado de CP-55,940 (Tocris, Ellisvilee, MO) foi utilizado para assessar ligação não específica. A maioria dos compostos do presente pedido testados para ligação CB1, ligados a receptores CB2 com Ki 10x - 1000x maior que o Ki para CB2. Esses resultados mostraram que os compostos do presente pedido preferivelmente ligam a receptores CB2, assim são Iigantes seletivos para o receptor CB2. Métodos In Vivo:
Animais
Ratos machos adultos Sprague-Dawley (250-300 g de peso corporal, Charles River Laboratórios , Portage, Ml) foram utilizados. Protocolos de manuseio e experimental de animais foram aprovados pelo Comitê de Uso e Cuidado de Animais Instituicionais (IACUC) nos Laboratórios Abbott. Para todos os procedimentos cirúrgicos, animais foram mantidos sob anestesia de halotano (4% para induzir, 2% para manter), e os locais de incisão foram esterilizados utilizando 10% de solução de povidona-iodo antes e após as cirurgias.
Modelis de Incisão de Dor Pós-Operatória
Um modelo de incisão de pele de dor pós-operatória foi produzido utilizando os procedimentos previamente descritos (Brenna et al, 1996, Pain, 64, 493). Todos os ratos foram anestesiados com isofluorano distribuído através de um cone nasal. Incisão da pata traseira direita foi feita seguindo procedimentos de esterilização. O aspecto plantar da pata traseira esquerda foi colocado aravés de um buraco coberto por plástico estéril. Uma incisão longitudinal de 1 cm foi feita através da pele e fascia do aspecto plantar da pata traseira, começando com 0,5 cm da borda inicial ao calcanhar e extensão aos dedos, o músculo plantar foi elevado e feita incisão longitudinal deixando a origem do músculo e pontos de inserção intactos. A pele foi então fechada com duas suturas (5-0 nylon). Após cirurgiam animais foram então permitidos se recuperar por 2 horas, nas quais a alodinia táctilfoi assessada como descrita abaixo. Para avaliar os efeitos anti-nociceptivos, animais foram i.p. administrados com veívulo ou composto teste e 90 minutos seguindo a incisão da pele e alodinia táctil foi assessada por 30 minutos após a administração do composto.
Alodinia táctilfoi medida utilizando filamentos de von Frey calibrados (Stoelting Wood Dale1 IL) como previamente descrito (Chaplan, S.R.F., F.W. Bach, J. W. Pogrel, J.M. Chung e T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods, 53, 55). Ratos foram colocador em gaiolas plásticas individuais invertidas (20 χ 12,5 χ 20 cm) no topo de um rede de arame suspensa, e aclimatada para as câmaras testes por 20 minutos. Os filamentos de con Frey foram aplicados perperdicularmente a partir do fundo da gaiola através de abertudas no piso da rede re erame diretamente a uma área dentro de 1-3 mm (imediatamente adjacente) à incisão, e então mantida nessa posição por aproximadamente 8 segundos com força suficiente para causar um leve curva no filamento. Respostas positivas incluem uma retirada abrupta da pata traseira a partir do estímulo, ou comportamento de hesitação imediatamente seguido a remoção do estímulo. Um limiar de 50% de retirada foi determinado utilizando um procedimento acima-abaixo (Dixon, W.J., 1980, Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20, 441).
Compostos representativos do presente pedido mostraram mudanças estatisticamente significantes na latência da retirada da pata versus o veículo salina pelo menos quando cerca de 300 micromoles/kg no modelo de incisão da dor pós-operatória. Em uma modalidade mais preferida, compostos do presente pedido mostraram eficácia em menos que cerca de 50 micromoles/kg no modelo de incisão da dor pós-operatória.
Modelo de Adjuvante de Freund Completo (CFA) de Dor Antiinflamatória
Hiperalgesia térmica inflamatória crônica foi induzida por injeção de 150 μΙ_ de 50% de soluçõa de CFA em salina tamponada com fosfato (PBS) em uma superfície plantar na pata traseira direita em ratos; animais controle receberam somente tratamento com PBS. Hiperalgesia térmica foi assessada 48 horas após a injeção de CFA. Hiperalgesia térmica foi determinada utilizando um estimular térmico da pata comercialmente disponível (Universidade de Pesquisa de Anestesiologia e Grupo de Desenvolvimento (UARDG), Universidade da Califórnia, São Diego, CA) descrita por Hargreaves et al (Hargreaves et al, 1988, Pain, 32, 77). Ratos foram colocador em cubos de plástico individuais montados em uma superfície de vidro mantida a 30°C, e permitida a 20 minutos de período de habituação. Um estímulo térmico, na forma de calor radiante emitido a partir de um bulbo de projeção focado, foi então aplicado à superfície plantar de cada pata traseira. O estímulo corrente foi mantido a 4,50 ± 0,05 amp, e o tempo máximo de exposição foi ajustado a 20,48 seg para limitar possíveis danos tissulares. O tempo decorrido até uma rápida retirada da pata traseira do estímulo térmico foi gravado automaticamente utilizando sensores de moção fotodióicos. A pata traseira direita e esquerda de cada rato foi testada em três triagens seqüenciais em aproximadamente 5 minutos de intervalos. Latência de retirada da pata (LRP) foi calculada como a média das duas latências mais curtas. Compostos representativos da presente invenção mostraram uma mudança
estatisticamente significante na latência de retirada da pata versus um veículo de solução salina pelo menos cerca de 300 micromoles/kg no modelo de Adjuvante de Freund Completo (CFA) de dor inflamatória. Em uma modalidade preferida, compostos da presente invenção mostraram eficácia em menos que cerca de 50 micromoles/kg no modelo de Adjvante de Freund Completo (CFA) de dor inflamatória.
Modelo de Ligação do Nervo Espinhal de Dor Neuropática
Um modelo de dor neuropática induzida por ligação ao nervo espinhal (modelo LNS) foi produzido utilizando o procedimento originalmente descrito por Kin e Chung (Kim, S.H. e J.M. Chung, 1992, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmentai spinal nerve Iigation in the rat, Pain 50, 355). Os nervos espinhais esquerdo L5 e L6 do rato foram isolados adjacentemente da coluna vertebral e fortemente ligado com uma sutura de seda distai 5-0 para o DRG, e cuidado foi tomado para evitar injúria do nervo espinhal L4. Ratos simularam a experiência com o mesm procedimento, mas sem a ligação nervosa. Todos os animais foram permitidos recuperar por pelo menos uma semana e não mais que três semanas antes antes de avaliar a Alodinia táctil.
Alodinia táctil foi medida utilizando filamentos von Frey calibrados (Stoelting Wood Dale, IL) como previamente descrito (Chaplan, S. R., F. W. Bach, J.W. Pogrel1 J.M. Chung e T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods, 53, 55). Ratos foram colocador em recipientes plásticos individuais intertidos (20 χ12,5 χ 20 cm) no topo de uma rede de arame, e aclimatados para câmaras testes por 20 minutos. Os filamentos de von Frey foram apresentados perpendicularmente para a superfície plantar da pata traseira selecionada, e então mantido nesta posição por aproximadamente 8 seg com força suficiente para causar uma leve curva no filamento. Respostas positivas incluíram uma retirada abrupta da pata traseira a partir do estímulo, ou comportamento de hesitação imediatamente seguido a remoção do estímulo. Um limiar de 50% de retirada foi determinado utilizando um procedimento acima-abaixo (Dixon, W.J.,1980, Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20, 244
441). Somente ratos com índice de limiar de linha basal de menos de 4,25 g foram utilizados neste estudo, e animais demonstrando deficiência motora foram excluídos. Limiares de alodinia táctil foram também avaliador em vários grupos controles, incluindo animais selvagens, falsamente operados, e infundidos com solução salina bem como nas patas 5 contralaterais de ratos com injúria nervosa.
Compostos representativos da presente invenção mostraram eficácia pelo menos que cerca de 300 micromols/kg na ligação do modelo nervo espinhal da dor neuropática. Em uma modalidade mais preferida, compostos da presente invenção mostraram eficácia pelo menos de cerca de 100 micromoles/kg no modelo de ligação do nervo espinhal da dor 10 neuropática.
Os dados contidos aqui demonstraram que compostos da presente invenção se liga ao receptor CB2. Certos compostos da presente invenção foram mostrados ter um efeito analgésico nos dois tipos de modelos de dor animal relativos a dor neuropática e nociceptiva.
Em adição dos dados contidos aqui, várias linhas de evidência suportam a asserção que receptores CB2 desempenham um papel na analgesia. Por exemplo, Zimmer et al, têm reportado que o agonista canabinóide não seletivo A9-THC retém alguma aficácia analgésica em camundongos deficientes para o receptor CB1 (Zimmer, A., et al, Proc, Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 5780-5785). HU-308 é um dos primeiros agonistas CB2 altamente seletivos identificados que elicitam uma resposta antinociceptiva no modelo de formalina de rato de dor persistente (Hanus, L., et al, Proc. Nat. Acad. Sei. 1999, 96, 14228-14233). O Iigante canabinóide seletivo para CB2 AM-1241 exibe robista eficácia analgésica nos modelos animais de dor térmica aguda (Malan, T.P. et al, Pain, 2001, 93, 239-245; Ibrahim M. M., et al, Proc, Nat. Acad. Sei. 2005, 102 (8), 3093-3098), dor persistente (Hohmann, A. G. Et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 308, 446-453), dor inflamatória (Nackley, A. G. et al, Neuroscience, 2003, 747-757; Quartilho, A. et al, Anesthesiology, 2003, 99, 955-60), e dor neuropática (lbrahim, Μ. M. Et al, Proc. Nat. Acad. Sei. 2003, 100, 10529-10533). O agonista GW405833 parcial seletivo para CB2, também conhecido como L768242, é eficácia em modelos neuropáticos de roedor, incisional, e ambas dor inflamatórias crônica e aguda (Valenzano, K.J. et al, Neuropharmacology, 2005, 48, 658-672 e Clayton N. Et al , Pain,2002, 96, 253-260). Os efeitos analgésicos induzidos por esses Iigantes seletivos de CB2 são bloqueados por antagonistas do receptor CB2 e não por CB1. Além disso, doses de eficária completa, AM-1241 e GW 405833 são desprovidos de típicos efeitos colaterais no SNC mediados por CB1, provendo evidência que modulação de receptores CB2 podem produzir alívio de for de amplo espectro com tendência a efeito coletaral reduzida.
O potencial existe para moduladores CB2 para ter efeitos opióides escassos. Uma sinergia entre os efeitos analgésicos de morfina e o agonista CB não seletivo A9-THC tem sido documentado (Cuchewicz, D. L. Life Sci1 74, 1317-1324). Além disso, Iigantes CB2 têm efeitos aditivos ou sinérgicos quando utilizados em combinação com doses inferiores de morfina ou outros opióides, provendo uma estratégia para reduzir eventos opióides adversos, tais como tolerência, constipação, e depressão respiratória, sem eficácia analgésica sacrificante.
Receptores CB2 estão presentes em tecidos e tipos celulares associados com funções imunes e RNAm de receptor de CB2 é expresso por células N humanas, células natural killer, monócitos, neutrófilos, e células T (Galiegue et al, Eur, J. Biochem. 1995, 232,54-61). Estudos com camundongos deficientes para CB2 têm sugerido um papel para receptores CB2 na modulação do sistema imune (Buckley, N. E., et al, Eur. J. Pharmacol.2000, 396, 141-149). Embora células imunes desenvolvem e diferenciam similarmente em animais deficientes e selvagens, os efeitos imunossupressores de A9-THC são ausentes nos camundongos deficientes receptores CB2, provendo evidência para o de receptores na imunomodulação. Tal como, moduladores CB2 seletivos são úteis para o tratamento de doenças autoimunes incluindo mas não limitados para esclerose múltipla, artrite reumatóide, lúpus sistêmico, miastenia gravis, diabetes do tipo I, síndrome do intestino irritável, psoríase, artrite psoriática, e hepatite; distúrbios imunes relacionados incluindo mas não limitados para rejeição tissular em órgãos transplantados, enteropatia sensível a glúten (doença celíaca), asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, bronquite, síndrome do sofrimento respiratório agudo, alergias, rinite alérgica, dermatite, e síndrome de Sjogren.
Células da microglia são consideradas serem células imunes do sistema nervoso central (SNC) onde elas regulam o início e a progressão de respostas imunes. Elas são quiescentes e em repouso tendo uma morfologia ramificada enquanto o SNC está saudável. Microglia expressa uma variedade de receptores que permitem a elas sobrevivirem no SNC e responderem a eventos patológicos. Insultos ou injúrias do SNC levam a ativação celular da microglia, que é caracterizada por várias mudanças morfológicas permitindo resposta à lesão. Ramificações são retraídas e as microglias são transformadas em células do tipo amebóide com função fagocítica. Elas podem proliferar, rapidamente migrar para o local de injúria, e produzem e liberam citocinas, quimiocinas e componentes do complemento (Watkins, JL. R., et al, Trends in Neuroscience, 2001, 24(8), 450; Kreutzberg, G. W., Trends Neurosci. 1996, 19, 312-318). Expressão do receptor CB2 na microglia é dependente do estado inflamatório com níveis maiores de CB2 encontrado em microglia primadas, proliferando e micragndo relativas a microglias em repouso ou completamente ativadas (Carlisle, S. J. et al, Int. Immunopharmacol. 2002, 2, 69). Neuroinflamação induz muitas mudanças na morfologia celular da microglia e existe uma super-regulação dos receptores de CB2 e outros receptores do sistema ensocanabinóide. É concebível que receptores CB2 podem ser mais susceptíveis a efeitos farmacológicas durante a neuroinflamação (Walter, L., Stella, N., Br. J. Pharmacol. 2004, 141, 775-785). Neuroinflamação ocorre em várias doenças neurodegeneraticas, e indução de microglias de receptores CB2 têm sido obervadas (Carrier, E. J. et al, Current Drug Targets - CNS & Neurogical Disorders, 2005, 4,657-665). Então, Iigantes CB2 podem ser clinicamente úteis para o tratamento de neuroinflamação.
Expressão do receptor CB2 tem sido detectada em células da microglia perivascular dentro do cerebelo humano normal saudável (Nunez, E. et al, Synapse, 2004,58, 208-213). Células perivasculares são células imunoregulatórias adjacentes aos vasos sangüíneos do SNC1 e ao longo com microglias parenquimais e astrócitos, eles desempenham um papel pivotal em manter a homeostase do SNC, e funcionalidade da barreira hematoencafálica (Williams, K., et al, Glia, 2001, 36, 156-164). Expressão do receptor CB2 tem também sido detectada nas células endoteliais cerebromicrovascular, que representa um componente principal da barreira hematoencefálica (Golech, S. A. et al, Mol. Brain Res., 2004, 132, 87-92). Um relato recente demonstrou que expressão de receptor de CB2 é super regulado em cérebros de macocos com encefalite induzida por vírus da imunodeficiência símia (Benito, C. et al, J. Neurosci., 2005, 25(10), 2530-2536). Então, compostos que afetam a sinalização CB2 pode proteger a barreia hematoencefálica e serem clinicalmente úteis no tratamento de neuroinflamação e uma variedade de distúrbios neuroinflamatórios incluindo encefalites retrovirais, que ocorrem com infecção do vírus da imunodeficiência humana (HIV) no SNC.
Esclerose múltipla é uma doença comum mediada imuno-mediada do SNC em que a habilidade de neurônios em conduzir impulsos se torna impedida através da desmielinização e danos axonais. A desmielinização ocorre como uma conseqüência da inflamação crônica e ultimamente leva a uma ampla variação de sintomas clínicos que flutuam imprevisivelmente e geralmente pioram com a idade. Esses incluem espasmos musculares dolorosos, tremores, ataxias, fraqueza muscular, disfunção do esfíncter, e dificuldade de fala (Pertwee, R. G., Pharmacol. Ther. 2002, 95, 165-174) O receptor CB2 é super regulado nas células da microglia ativadas durante a encefalomielite auto-imune experimental (EAE) (Maresz, K., et al, J. Neurochem. 2005, 95, 437-445). Ativação de receptor CB2 previne o recrutamento de células inflamatórias tais como leucócitos no SNC (Ni. X., et al, Multiple Sclerosis, 2004, 10, 158-164) e desempenha um papel protetor na desmielinação experimental progressiva (Arevalo-Martib A; et al, J. Neurosci. 2003, 23(7),2511-2516) que são características críticas no desenvolvimento de esclero múltipla. Então, moduladores do receptor CB2 provêem um tratamento único para patologias desmielinizantes.
Doença de Alzheimer é um distúrbio neurodegenerativo crônico apresentado de uma forma mais comum de demência senil. Estudos recentes têm revelado que expressão do receptor CB2 é super regulada em microglias associadas a placa neurítica de cérebros de pacientes com doença de Alzheimer (Benito, C., et al, J. Neurosci. 2003, 23 (35), 11136-11141). In vitro, tratamento com agonista de CB2 JWH-133 aboliu a ativação da microglia induzida por /?amilóide e neurotoxicidade, efeitos que podem ser bloqueados pelo antagonista de CB2 SR144528 (Ramirez, B. G., et al, J. Neurosci. 2005, 25 (), 1904-1913). Moduladores CB2 possuem ambas ações antiinflamatorias e neuroprotetoras e então têm utilidade clínica no tratamento neuroinflamatório e em prover neuroproteção associada com desenvolvimento de doença de Alzheimer.
Níveis aumentados de expressão de receptores CB2 epiteliais são observados em tecidos de doença inflamatória intestinal humano (Wright K, et al, Gastroenterology, 2005,129, 437-453). Ativação de receptores CB2 re-estabeleceu o trânsito gastrointestinal normal após inflamação endotóxica ser induzida em ratos (Mathison, R. Et al, Br. J. Pharmacol.2004, 142, 1247-1254). Ativação do receptor CB2 em linhagem celularepitelial colônica humana inibiu a liberação de interleucina-8 (IL-8) induzida porTNF-σ (lhenetu, K., et al, Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 207-215). Quimicionas liberadas a partir do epitélio, tal como IL-8 como quimioatraente de neutrófilo, são super regulados em doença inflamatória do intestino (Warhurst, A. C. et al, Gut, 1998, 42, 208-213). Então, administração de moduladores do receptor CB2 representam uma nova abordagem para o tratamento de inflamação s ditúrbio do trato gastrointestinal incluindo doença inflamatória do intestino não limitada, síndrome do intestino irritável, síndrome do intestino irritável, diarréia secretória, colite ulcerativa, doença de Crohn e doença do refluxo gastroesofágico (DRGE).
Fibrose hepática ocorre como uma resposta a injúria crônica hepática e no final leva a cirrose, que é um dos principais e mais mais amplos problemas de saúde mundiais devido às severas complicações que acompanham da hipertensão portal, falências hepática, e carcinoma hepatocelular (Lotersztajn, S., et al, Annu. Rev. Pharmol. Toxicol., 2005, 45, 605- 628). Embora receptores CB2 foram não detectáveis em fígado humano normal, receptores CB2 foram expressos em espécimens de biópsia hepática de pacientes com cirrose. Ativação de receptores CB2 em miofibroblastos hepáticos cultivados produziram efeitos antifibrogênicos potentes (Julien B, et al, Gastroenterelogy, 2005, 128, 742-755). Em adição, camundongos deficientes para CB2 desenvolveram aumentada fibrose heoática após administração crônica de tetracloreto de carbono relativa a camundongos selvagens. Administração de moduladores de receptor CB2 representam uma abordagem única para o tratamento de fibrose cística.
Receptores CB2 são envolvidos em mecanismos antiinflamatórios e neuroprotetores induzidas por agonistas do receptor de inteleucina 1 (IL-Ira) (Molina- Holgado, F., et al, J. Neurosci., 2003, 23 (16), 6470-6474). IL-Ira é uma importante citocina antiiflamatória que protege contra insultos cerebrais isquêmicos, excitotóxicos e traumáticos. Receptores CB2 desempenham um papel em mediar esses efeitos neuroprotetores indicando que Iigantes CB2 são úteis no tratamento de injúria cerebral traumática, derrame, e em alívio de danos cerebrais.
Tosse e um sintoma dominante e persistente de muitas doenças inflamatórias pulmonares, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, infecções virais e fibrose pulmonar (Patel, H.J. et al, Brit. J. Pharmacol. 2003, 140, 261-268). Estudos recentes têm provido evidência para a existência de receptores CB2 nas vias aéreas, e têm demonstrado um papel para a ativação de receptores CB2 na supressão da tosse (Patel, H.J. et al, Brit. J. Pharmacol. 2003, 140, 261-268 e Yoshihara S., et al, Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2004,170, 941-946). Ambos Iigantes axógenos e endógenos canabinóides inibem a ativação de fibras C através de receptores e reduzem as reações inflamatórias neurogênicas nos tecidos das vias aéreas (Yoshihara S., et al, J, Pharmacol. Sei. 2005, 98(1), 77-82; Yoshihara S., et al, Allergy and Immunology, 2005, 138, 80-87) Então, moduladores seletivos CB2 têm utilidade como agents anti-tussígenos para o tratamento de inflamação pulmonar, tosse crônica, e uma variedade de doenças inflamatórias da vias aéreas incluindo mas não limitadas a asma, doença obstrutiva pulmonar crônica, e fibrose pulmonar.
Osteoporose é uma doença caracterizada por reduzir massa óssea, que leva a deterioração de microestrutura óssea e aumento da susceptibilidade a fratura. Idade é associada com perda óssea e é estimado que 50% de toda mulher caucasiana terá osteoporose pela idade de 80 (Ralston, S.H. Curr, Opin. Pharmacol. 2003, 3, 286-290). Existe uma controbuição genética para a densidade de masa óssea e o gene do receptor CB2 é associado com osteoporose humana (Karsak, M. et al, Human Molecular Genetics,2005, 14 (22), 3389-3396). Osteoclastos e osteoblastos são grandemente responsáveis pela manutenção da estrutura óssea e função através de um processo chamado remodelamento, que envolve reabsorção e síntese óssea (Boyle, W.J. et al, Nature, 2003, 423, 337-342). Expressão de receptor CB2 tem sido detectado em osteoclastos e células precursoras osteroblásticas, e administração de um agonista CB2 em camundongos causou um aumento dose-dependente em formação óssea (Grotenhermen, F. E Muller, Vahl, K. Expert Opin. Pharmacother, 2003, 4(12), 2367-2371). Agonistas inversos canabinóides, incluindo o agonista inverso seletivo de CB2 SR144528, têm sido mostrados inibir a atividade de osteoclasto e perda óssea induzida por ovarioextomia reversa em camundongos, que é um modelo para osteoporose pós-menopausa (Ralston, S. H., et al, Nature Medicine, 2005, 11,774-779). Então, moduladores CB2 são úteis para o tratamento e prevenção de osteoporose, osteroartrite e distúrbios ósseos. Aterosclerose é uma doença inflamatória crônica e é uma principal causa de doença cardíaca e derrame. Receptores CB2 têm sido detectados me ambas placas ateroesclerose de humanos e camundongos. Administração de baixas doses de THC em camundongos deficientes em apolipoprotéina E diminuíram a progressão de lesões ateroescletóricas, e esses efeitos foram inibidor pelo antagonista seletivo de CB2 SR144528 (Steffens, S., et al, Nature, 2005, 434, 782-786). Então, compostos com atividade no receptor CB2 são clinicamente úteis para o tratamento de ateroesclerose.
Receptores CB2 são expressos em células malignas do sistema imune e receptores CB2 alvos para induzir apoptose podem constituir uma nova abordagem para tratar malignicências do sistema imune. Agonistas CB2 seletivos induzem regressão de gliomas malignos (Sanchez, C. et al, Câncer Res. 2001, 61, 5784-5789), carcinimas da pele (Casanova, M. L., et al, J. Clin. Invest. 2003, 111, 43-50), e Iinfomas (McKallip, R.J., et al, Blood, 2002, 15(2), 637-634). Então, moduladores CB2 têm utilidade como agentes anti- câncer contra tumores de origem imune.
Ativação de receptores CB2 têm sido demonstrada proteger o coração contra os efeitos deletérios da isquemia e reperfusão (Lepicier, P., et al., Brit. J. Pharm. 2003, 139,805-815; Bouchard, J.-F., et al., Life Sei. 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C. D., et al., J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459). Então, moduladores CB2 têm utilidade para o tratamento ou profilaxia de doença cardiovascular e o desenvolvimento de infarto do miocárdio.
A presente invenção também provê composições farmacêuticas que compreendem compostos da presente invenção. As composições farmacêuticas compreendem compostos da presente invenção formuladas junto com um oumais veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas a humanos e outros mamíferos oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, topicamente (como pós, pomadas ou gotas), bucalmente ou como um pulverizador oral ou nasal. O termo "parenteralmente", como aqui utilizado, refere-se a modos de administração que incluem injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subeutânea e intraarticular.
O termo "veículo farmaceuticamente aceitável", como aqui utilizado, significa um enchimento sólido, semi-sólido ou líquido não tóxico, inerte, diluente, encapsulando o material ou formulação auxiliar de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como, mas não limitados a lactose, glicose, sacarose; amidos tais como, mas não limitados a amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como, mas não limitados a carboximetil celulose de sódio, etil celulose ou acetato de etila; tragacanto em pó; malte, gelatina; talco; excipientes tais como, mas não limitados a manteiga de cacau e ceras supositórias; óleos tais como, mas não limitados a, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafroa, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho, e óleo de soja; glicóis; tais como propileno glicóis; ésteres tais como, mas não limitado a oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes tais como, mas não limitados a, hidróxido de magnésio e hidróxi alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais como, mas não limitados a, Iauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes colorantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, flavorizantes e agentes perfumantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
Composições farmacêuticas deste invenção para a injeção parenteral compreende soluções aquosas ou não aquosas farmaceuticamente aceitáveis estéreis, dispersões, suspensões ou emulsões bem como pós estéreis para reconstituição em soluções injetáveis estéreis ou dispersões somente antes do uso. Exemplos de veículos não aquosos e aquosos, diluentes, solventes ou veículos incluem água, etanol, polióis (tal como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e semelhantes), óleos vegetais (tal como óleo de oliva), ésteres orgânicos injetáveis (tal como oleato de etila) e misturas adequadas dos mesmos. Fluidez própria pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento tal como lecitina, por manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.
Essas composições podem também contém adjuvantes tais como conservantes, agentes umidificantes, agentes emulsificantes e agentes dispersões. Prevenção da ação de microorganismos podem ser assegurados pela inclusão de várias antibactérias e agentes anti-fúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico fenol e o semelhantes. Pode ser desejável incluir agentes isotônicos tais como açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. Absorção prolongada da forma farmacêutica pode ser trazido cerca por inclusões de agentes, que o atraso tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de fármaco, é desejável diminuir a absorção do fármaco a partir da injeção subscutânea ou intramuscular. Esta pode ser realizada por uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com pobre solubilidade em água. A proporção de absorção do fármaco então depende de sua proporção de dissolução que, por sua, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, absorção atrasada de uma forma de fármaco administrado é realizada por dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo oleoso.
Formas de depósito injetáveis são feitas por formar matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis tal como poliláctido-poliglicolídeo. Dependendo da proporção de fármaco para polímero e a natureza do polímero particular empregado, a proporção de fármaco liberada pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidretos). Formulações de depósitos injetáveis são também preparadas por capturar o fármaco em Iipossomas ou microemulsões, que são compatíveis com tecidos corporais.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana ou por incorporação de agentes esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou meio injetável estéril somente antes do uso.
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável inerte, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcio e/ou um a) enchimentos ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico; b) Iigantes tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia; c) umectantes tal como glicerol; d) agentes desintegrantes tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; e) solução de agentes retardantes tal como parafina; f) absorção de aceleradores tal como compostos de amônio quaternário; g) agentes umidificantes tal como álcool cetílico e monoestearato de glicerol; h) absorventes tais como caolin e argila bentonita e i) lubrificantes tais como talco, esterato de cálcio, esterato de magnésio, polietilano glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tamponantes.
Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregados como enchimentos em cápsulas de gelatina de enchimento mole e duro utilizando tais veículos como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes.
As formas de dosagem sólidas, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparados com revestimentos e coberturas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição tal que elas liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) somente, ou preferivelmente, em certas partes do trato intestinal, opcionalmente, em uma maneira retardada. Exemplos de compsições encaixadas que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
Os compostos ativos podem também ser na forma micro-encapsulada, se apropriado, com um ou mais veículos acima mencionados.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Em adição aos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comumente utilizadas na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil formamida, óleos (em particular, óleos de semente te algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxos de sorbitanos e misturas dos mesmos.
Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umidificantes, emulsificantes e agentes suspensores, adoçantes e agente perfumantes.
Suspensões, em adição de compostos ativos, podem conter agentes suspenssores como, por exemplo, alcoóis isostearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar, tragacanto e misturas dos mesmos.
Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados por mistura de compostos desta invenção com veículos não irritantes adequados ou veículos tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera supositório que são sólidos em temperatura ambiente mas líquidos em temperatura corporal e assim derretem no retro ou na cavidade vaginal e liberam um composto ativo.
Compostos da presente invenção podem também ser administrados na forma de lipossomas. Como é conhecido na técnica, Iipossomas são geralmente derivadas de fosfolipídeos ou outras substâncias líquidas. Lipossomas são formados por cristais líquidos mono- ou multi-lamelares hidratos que são disperssos em um meio aquoso. Qualquer lipídeo tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formar lipossomas pode ser utilizado. As composições presentes em forma de Iipossoma podem conter, em adição a um composto da presente invenção, estabilizadores, conservantes, excipientes e semelhantes. Os lipídeos preferidos são naturais e fosfolipídeos sintéticos e fosfatidil colinas (lecitinas) utilizadas separadamente ou junto.
Métodos para formar Iipossomos são conhecidos na ténica. Ver, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nova Iorque, N.l. (1976), p. 33 et seq.
Formas de dosage para administração tópicas de um composto deste invenção incluem pós, pulverizadores, pomadas e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições com um veículo farmaceuticamente aceitável e qualquer conservante necessário, tampões ou propelente, que pode ser requerido. Formulações oftálmicas, pomadas oculares, pós e soluções são também contempladas como estando dentro do objtivo desta invenção.
Níveis de dose atuais de ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variadas de forma a obter o(s) composto(s) ativo(s) que é efetivo para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composições e modos de administração. O nível de dose selecionado dependerá da atividade do composto particular, a via de administração, a severidade de condição sendo tratada e a condição e antecedente de histórico médico do paciente sendo tratado.
Quando utilizado nos acima ou outros tratamentos, uma quantidade efetiva de um dos compostos da presente invenção pode ser empregado na purda forma ou, onde tais formas existem, no sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco. A frase "quantidade terapeuticamente efetiva" do composto da invenção significa uma quantidade do composto para tratar distúrbios, em uma proporção benefício/risco razoável aplicável para qualquer tratamento médico. Será entendido, entretanto, que o uso diário tota, dos composto e composições da presentr invenção será decidida pelo médico dentro do objetivo do julgmento médico. O nível de dosagem terapeuticamente efetivo específico incluindo o dirtúrbio sendo tratado e a severidade do distúrbio; atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração, e proporção de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos utilizados na combinação ou coincidentalmente com o composto específico; e os fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável", como aqui utilizado, significa sais de adição ácida ou sais de adição básica. Os sais podem ser preparados no local durante o isolamento final e purificação dos compostos do presente pedido ou separadamente por reagir a base livre dos compostos da presente invenção com um ácido inorgânico ou orgânico. Sais de adição ácida representativos incluem, mas não são limitados a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenosulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodrato, 2-hidroxietanossulfonato, nicotinato, 2- naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, perssulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinado, sulfato, (L) tartarato, (D) tartarato, (DL) tartarato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenossulfonato e undecanoato.
Sais de adição básica podem ser preparados durante o isolamento final e purificação dos presentes compostos por reação de um grupo carboxílico com uma base adequada tais como hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de um cátion metal tais como lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, ou alumínio, ou uma amina primária, secundária ou terciária. Sais amina quaternária derivados de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, Ν,Ν-dimerilanilina, N- metilpiperidina, N-metilmorfolina, dicicloexilamina, procaína, dibenzilamina, N1N- dibenzilfenetilamina, 1-efenamina, e Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, etilenodiamina, etanolamina, dietianolamina, piperidina, piperazina, e semelhantes, são contemplados como sendo dentro do objetivo da presente invenção.
O termo "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" ou "pró-fármaco", como aqui utilizado, represente aqueles pró-fármacos dos compostos da presente invenção que estão dentro do objetivo do julgamento médico, adequado para uso no contato com tecidos de humanos e animais inferior sem a indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica, e semelhantes. Pró-fármacos da presente invenção podem ser rapidamente transformados in vivo para compostos da invenção, por exemplo, por hidrólise no sangue.
A presente invenção contempla compostos da invençõa formada por meios sintéticos significa meios ou formados por biotransformação in vivo. Os compostos da invenção podem existir na forma não solvatada bem como na forma solvatada,incluindo formas hidratadas, tais como hemi-hidratos. Em geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água e etanol entre outros, são equivalente para as formas não solvatadas para os propósitos desta invenção.
A dose diária total dos compostos desta invenção administrada a um humano ou animal inferior pode variar de cerca de 0,003 a 30 mg/kg/dia. Para propósitos de administração oral, mais doses podem ser na variação de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg/dia. Se desejado, a dose efetiva diária pode ser dividida em múltiplas doses para propósitos de administração; consequentemente composições de dose única podem conter tais quantidades ou submúltiplos dos do mesmos para fazer a dose construir a dose diarmente.

Claims (30)

1. Composto, de acordo com a fórmula (I), <formula>formula see original document page 256</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dos mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, hidroxialquila, A, ou A-alquileno-; R2 é hidrogênio, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquil-S(0)2-, arila, arilalquila, arilaquenila, azidoalquila, ciano, cicloalquila, halo, haloalquila, heteroarila, heterociclo, -(CR2IR22)m-OH1 RaRbN-, RaRbN-alkyl-, RcRdNC(O)-, or R8-R7-; ou R3 é hidrogênio, alcóxi, alcoxialquila, alquila, alquilcarbonila, alquil-S(0)2-, arila, arilalquila, arilalquenila, ciano, cicloalquila, halo, haloalquila, heteroarila, heterociclo, -(CR31R32)m-OH, RaRbN-, RaRbN-alkyl-, or R8-R7-; or R2 e R3, juntos com os átomos de carbono aos quais são ligados, formam um anel monocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7 membros, opcionalmente fusionados a um benzo ou uma heteroarila monocíclica, o referido anel monocíclico contém nenhuma, uma ou duas duplas ligações adicionais, nenhum ou um átomo de oxigênio, e nenhum ou um átomo de nitrogênio como átomos anel; dois átomos não adjacentes do referido anel monocíclico podem ser opcionalmente ligados por uma ponte alquenileno de 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou opcionalmente ligado por uma ponte alquileno de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, o referido anel monocíclico é independentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de oxo, alquila, halo, -OH, -O(alquila), e haloalquila; dois substituintes no mesmo átomo de carbono do referido anel monocíclico, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, opcionalmente formam um anel cicloalquila monocíclico de 3- 4-, 5- ou 6- membros, em que o anel cicloalquila monocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de alquila ou haloalquila; com a condição que quando R2 e R3 são outros que formadores de um anel com os átomos de carbono que eles estão ligados, e R1 é A ou A-alquileno-, então R4 é alquila em que a alquila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo de alcóxi, alcoxicarbonil, carbóxi, halo, -OH1 e ReRfN-, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, cicloalquilalquila, cicloalquenilalquila, arilalquila, ou R10-L2-Rg- em que R9 é arila, cicloalquila ou cicloalquenila; R4 é alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquilalquila, cicloalquenilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, ou R10- L2-R9-; em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo de alcóxi, alcoxicarbonila, carbóxi, halo, -OH, e ReRfN-; R7, R8, R9, e R10 são cada independentemente arila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila, ou heterociclo; Ra e Rb, em cada ocorrência, são cada independentemente hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquil-S(0)2-, ou arilalquila; Rc e Rd, são cada independentemente hidrogênio ou alquila; Re e Rf são cada um independentemente hidrogênio, alquila, ou alquilcarbonila; A é um heterociclo monocíclico de 4-,5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-membros contendo nenhuma ou uma dupla ligação, e um ou dois oxigênios, e nenhum ou um nitrogênio como átomos em anéis, opcionalmente fundidos com um anel monocíclico selecionado de benzo, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo e heteroarila; em que dois átomos não adjacentes de cada A pode ser opcionalmente ligado por uma ponte alquileno de 2, 3, ou 4 átomos de carbono, ou opcionalmente ligados por uma ponte alquileno de 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono; cada A é independentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de oxo, alquila, halo, - OH, -O(alquil), e haloalquila; L1 é uma ligação simples ou —NRg-! L2 é uma ligação simples, alquileno, ou -O-; Rg é hidrogênio ou alquila; R21., R22.,R31,e R32 em cada ocorrência são cada um independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, ou halo; e m, em cada ocorrência, é independentemente 1, 2, 3 ou 4.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é A ou A-alquineno-.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que A é (i), (ii), (iii), (iv), (v), ou (vi) <formula>formula see original document page 258</formula>
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 e R3, juntos com os átomos de carbono ao quais ele estão ligados, formam um anel monocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7 membros, opcionalmente fusionados a um benzo ou uma heteroarila monocíclica, o referido anel monocíclico contém nenhuma ou uma duplas ligações adicionais, e nenhum átomo de oxigênio, e nenhum átomo de nitrogênio como átomos anel; dois átomos não adjacentes do referido anel monocíclico podem ser opcionalmente ligados por uma ponte alquenileno de 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou opcionalmente ligado por uma ponte alquileno de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, o referido anel monocíclico é independentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de oxo, alquila, halo, -OH1 -O(alquila), e haloalquila; dois substituintes no mesmo átomo de carbono do referido anel monocíclico, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, opcionalmente formam um anel cicloalquila monocíclico de 3- 4-, 5- ou 6- membros, em que o anel cicloalquila monocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de alquila ou haloalquila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 e R3, juntos com os átomos de carbono ao quais ele estão ligados, formam um anel representado por (ix), (xii), (xiii), ou (xiv) <formula>formula see original document page 258</formula>
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 e R3, juntos com os átomos de carbono ao quais ele estão ligados, formam um anel monocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7 membros, opcionalmente fusionados a um benzo ou uma heteroarila monocíclica, o referido anel monocíclico contém nenhuma ou uma duplas ligações adicionais, nenhum ou um átomo de oxigênio, e nenhum ou um átomo de nitrogênio como átomos anel; dois átomos não adjacentes do referido anel monocíclico podem ser opcionalmente ligados por uma ponte alquenileno de 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou opcionalmente ligado por uma ponte alquileno de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, o referido anel monocíclico é independentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de oxo, alquila, halo, -OH, -O(alquila), e haloalquila; dois substituintes no mesmo átomo de carbono do referido anel monocíclico, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, opcionalmente formam um anel cicloalquila monocíclico de 3- 4-, 5- ou 6-membros, em que o anel cicloalquila monocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de alquila ou haloalquila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel monocíclico é de fórmula (xv), (xvi), (xvii), (xviii), (xix), (xx), (xxi), (xxiii), (xxiv), (xxv), (xxvi), (xxvii), (xxviii), ou (xxix) <formula>formula see original document page 259</formula>
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é A ou A-alquileno-, R2 é hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, arila, halo, haloalquila, ou -(CR21R22)m-OH; R3 é hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, halo, haloalquila, heterociclo, ou -(CR31R32)m-OH; e R4 é alquila em que a alquila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo de alcóxi, alcoxicarbonil, carbóxi, halo, -OH1 e ReRfN-, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, cicloalquilalquila, cicloalquenilalquila, arilalquila, ou R10-L2-Rg- em que R9 é arila, cicloalquila ou cicloalquenila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é arila ou R10-L2-Rg em que R9 é arila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é hidrogênio ou alquila; e R3 é alquila ou -(CR31R32)m-OH.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é fenila, opcionalmente substituída com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalcóxi, hidróxi, e haloalquila; R31 e R32 são cada um independentemente alquila e haloalquila; e m é 1.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é A ou a-alquenila-; e R2 e R3, junto com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel monocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7 membros, opcionalmente fusionados a um benzo ou uma heteroarila monocíclica, o referido anel monocíclico contém nenhuma, uma ou duas duplas ligações adicionais, nenhum ou um átomo de oxigênio, e nenhum ou um átomo de nitrogênio como átomos anel; dois átomos não adjacentes do referido anel monocíclico podem ser opcionalmente ligados por uma ponte alquenileno de 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou opcionalmente ligado por uma ponte alquileno de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, o referido anel monocíclico é independentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de oxo, alquila, halo, -OH1 -O(alquila), e haloalquila; dois substituintes no mesmo átomo de carbono do referido anel monocíclico, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, opcionalmente formam um anel cicloalquila monocíclico de 3- 4-, 5- ou 6- membros, em que o anel cicloalquila monocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de alquila ou haloalquila;
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é arila ou R10-L2-Rg-, em que R9 é arila.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, ou hidroxialquila; e R2 e R3, junto com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel monocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7 membros, opcionalmente fusionados a um benzo ou uma heteroarila monocíclica, o referido anel monocíclico contém nenhuma, ou uma duplas ligação adicional, nenhum átomo de oxigênio, e nenhum átomo de nitrogênio como átomos anel; dois átomos não adjacentes do referido anel monocíclico podem ser opcionalmente ligados por uma ponte alquenileno de 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou opcionalmente ligado por uma ponte alquileno de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, o referido anel monocíclico é independentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de oxo, alquila, halo, -OH, -O(alquila), e haloalquila; dois substituintes no mesmo átomo de carbono do referido anel monocíclico, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, opcionalmente formam um anel cicloalquila monocíclico de 3- 4-, 5- ou 6-membros, em que o anel cicloalquila monocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de alquila ou haloalquila;
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, ou hidroxialquila; e R2 e R3, junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel monocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7 membros, opcionalmente fusionados a um benzo ou uma heteroarila monocíclica, o referido anel monocíclico contém nenhuma ou uma ligaçãos adicional, um átomo de oxigênio, e nenhum ou um átomo de nitrogênio como átomos anel; dois átomos não adjacentes do referido anel monocíclico podem ser opcionalmente ligados por uma ponte alquenileno de 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou opcionalmente ser ligado por uma ponte alquileno de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, o referido anel monocíclico é independentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de oxo, alquila, halo, -OH, - O(alquila), e haloalquila; dois substituintes no mesmo átomo de carbono do referido anel monocíclico, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, opcionalmente formam um anel cicloalquila monocíclico de 3- 4-, 5- ou 6-membros, em que o anel cicloalquila monocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de alquila ou haloalquila.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é uma ligação simples; R1 é alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, ou hidroxialquila, R2 é hidrogênio ou alquila, R3 é-(CR31R32)m-OH; R4 é fenila; R31 e R32 são metila; e m é 1.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de ser 5-cloro-N-[(2Z)-5-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-(2-metoxietil)-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ili metoxibenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de (2R)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2-propilex-4- inamida; .123N-[(7Z)-8-(2-metoxietil)-5,8-diidro[1,3]tiazol[4,5-e][2,1,3]benzoxadiazol-7(4H)- ilideno]-2,2,3,3-tetrametilciclopropanecarboxamida; .124N-[(7Z)-8-(2-metoxietil)[1,3]tiazol[4,5-e][2,1,3]benzoxadiazol-7(8H)-ilideno]-2,2,3,3-tetrametilciclopropanecarboxamida; .1252-etóxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,6-diidrofuro[3,4-d]tiazol-2(3H)-ilideno]- benzamida; .1492,3-dicloro-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenojbenzamida; .1572,3-dicloro-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida; .1582-etóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida; .1595-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida; .1605-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenojbenzamida; .1612-etóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenojbenzamida; .1625-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-3-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida; .1632-etóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-3-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenojbenzamida; .1642-etóxi-N-[(2Z)-3-[2-(2-metoxietoxi )etil]-5-meti I-1,3-tiazol-2(3H )- ilideno]benzamida; .1662,3-dicloro-N-[(2Z)-3-[2-(2-metoxietoxi)etil]-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenojbenzamida; .1675-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-3-[2-(2-metoxietoxi)etil]-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida; .1682-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida; .1741-(1,1-dimetilpropil)-3-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidropiran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenojuréia; Cloreto de 1751-(1,2-dimetil-propil)-3-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidropiran-2-ilmetil)-1,3- tiazol-2(3H)-ilideno]uréia; .1761-cicloexil-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidropiran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]uréia; .1771-(4-metilcicloexil)-3-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidropiran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]uréia; .1781 -(1,1 -dimetilpropil)-3-[(2Z)-3-( tetraidropiran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]uréia; .179N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-N'- [(1 S)-1,2,2-trimetilpropil]uréia; .1801-(2,2-dimetilpropil)-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidropiran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]uréia; .181N-[(2Z)-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-/V-[(1 S)-1,2,2- trimetilpropil]uréia; .182N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-2-iímetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-/V-[(1 S)-1,2,2-trimetilpropil]uréia; .1831-(4-metilcicloexil)-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidropiran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2( ilidenojuréia; .1841-(2,2-dimetilpropil)-3-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidropiran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]uréia; .1851-tert-butil-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidropiran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenojuréia; .1861-(1,1-dimetilpropil)-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]uréia; .1871-(2,2-dimetilpropil)-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]uréia; .1881 -[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidropiran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-3-(3,3,5,5- tetrametilcicloexil)uréia; .189N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno] 1,2,2-trimetilpropil]uréia; .190A/-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno [(1R)-1,2,2-trimetilpropil]uréia; .1911-tert-butil-3-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidropiran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenojuréia; .1921 -(2,3-diclorofenil)-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenojuréia; .194N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-A/'-[(1 R)-1,2,2- trimetilpropil]uréia; .195N-[(1 S)-1,2-dimetilpropil]-/\/'-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3- tiazol-2(3/-/)-ilideno]uréia; .1961-(1-ciclopropilethyl)-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazo 2(3H)-ilideno]uréia; .2032-etóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida; .2042,4-dimetóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida; .2055-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-4-metil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenojbenzamida; .205-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida; .2075-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenojbenzamida; .2085-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenojbenzamida; .2095-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2S)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenojbenzamida; .2102,2,3,3-tetrafluor-1-metil-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]ciclobutanocarboxamida; .2115-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida; .2125-cloro-N-[(2Z)-3-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- metoxibenzamida; .2135-cloro-N-[(2Z)-3-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)etil]-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- metoxibenzamida; .214N-[(2Z)-3-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- etoxibenzamida; .2155-bromo-2-etóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida; .2165-cloro-2-etóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida; .2174-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenojbenzamida; .2185-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-1-(2-metoxietil)-1,4,6,7-tetraidro-2H-pirano[4,3- d][1,3]tiazol-2-ilideno]benzamida; .2195-bromo-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2 (3H)-ilideno]benzamida; .2205-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(2-tetraidro-2H-piran-4-iletil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida; .2215-cloro-N-[(2Z)-5-etil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- metoxibenzamida; .2225-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-propil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida; .2235-cloro-N-[(2Z)-5-cloro-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- metoxibenzamida; .2244,5-dicloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2 (3H)-ilideno]benzamida; .2255-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidro-2H-piran-3-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]benzamida; .2262-cloro-N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]nicotinamida; .2275-cloro-N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-[(3-metil-4,5-diidroisoxazol-5-yl)metil]-1,3-tiazol-2 (3H)-ilideno]-2-metoxibenzamida; .228N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-4- (trifluormetil)nicotinamida; .229N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- etoxinicotinamida; .230N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2,3,6- trifluorisonicotinamida; .2316-cloro-N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-4- (trifluormetil)nicotinamida; .2325-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-[(3-metil-4,5-diidroisoxazol-5-yl)metil]-1,3- tiazol-2(3H)-ilideno]benzamida; .233N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- (etilamino)benzamida; .234N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ílideno]-5-iodo-2- (metilamino)benzamida; .2355-bromo-N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]-2-metoxibenzamida; .2365-cloro-2-(ciclopropilóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol- .2(3H)-ilideno]benzamida; .2375-cloro-N-[(2Z)-3-(1,4-dioxan-2-ilmetil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- metoxibenzamida; .238N-[(2Z)-5-acetil-4-metil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]- .5-cloro-2-metoxibenzamida; .2395-cloro-N-[(2Z)-5-(1-hidróxi-1-metiletil)-4-metil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]- . 1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2-metoxibenzamida; .240N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-metoxibenzamida; .241 N-[(2Z)-5-tert-butil-3-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-2- metoxibenzamida; .2425-cloro-N-[(2Z)-5-cloro-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- metoxibenzamida; .2435-cloro-N-[(2Z)-5-cloro-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- metoxibenzamida; .244N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(3-metil-4,5-diidroisoxazol-5-yl)metil]-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; .245N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2,2- dimetil-4-oxo-3,4-diidro-2H-piran-6-carboxamida; .246N-[(2Z)-5-tert-butil-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-metoxibenzamida; .2475-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-4,5,6,7-tetraidro-1,3- benzotiazol-2(3H)-ilideno]benzamida; .2485-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,4,6,6-tetrametil-4,6-diidrofuro[3,4- d][1,3]tiazol-2(3H)-ilideno]benzamida; .2495-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-6,6-dimetil-4-oxo-4,6-diidrofuro[3,4- d][1,3]tiazol-2(3H)-ilideno]benzamida; .250N-[(2Z)-5-acetyl-4-metil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-2- metoxibenzamida; .2515-cloro-N-[(2Z)-4,4-dimetil-1-(oxetan-2-ilmetil)-1,4,6,7-tetraidro-2H-pirano[4,3- d][1,3]tiazol-2-ilideno]-2-metoxibenzamida; .2525-cloro-N-{(2Z)-4,4-dimetil-1-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,4,6,7-tetraidro-2H- pirano[4,3-d][1,3]tiazol-2-ilideno}-2-metoxibenzamida; .253N-[(2Z)-5-acetyl-4-metil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-metoxiberizamida; .254N-[(2Z)-5-acetyl-4-metil-3-(tetraidro-2H-piran-3-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-metoxibenzamida; .2555-cloro-N-[(2Z)-5-(1-hidróxi-1-metiletil)-4-metil-3-(tetraidro-2H-piran-2-ilm 1,3- tiazol-2(3H)-ilideno]-2-metoxibenzamida; .2565-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-4-metil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-5-[2,2,2-trifluor- 1 - hidróxi-1 -(trifluor metil)etil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]benzamida; .2575-cloro-N-[(2Z)-5-(1-hidróxi-1-metiletil)-4-metil-3-(tetraidro-2H-piran-3-ilmeti 1,3- tiazol-2(3H)-ilideno]-2-metoxibenzamida; .2585-cloro-N-[(2Z)-34[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-yl]metil}-5-(1-hidróxi-1- metiletil)-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2-metoxibenzamida; .2595-cloro-N-[(2Z)-6,6-dimetil-4-oxo-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-4,6- diidrofuro[3,4-d][1,3]tiazol-2(3H)-ilideno]-2-metoxibenzamida; .2605-cloro-N-[(2Z)-3-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-yl]metii}-5-(1-hidróxi-1- metiletil)-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2-metoxibenzamida; .261 N-[(2Z)-5-acetyl-3-(1,4-dioxan-2-ilmetil)-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; .2625-cloro-N-[(2Z)-5-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-4-metil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]-2-metoxibenzamida; .2635-cloro-N-[(2Z)-5-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-4-metil-3-(tetraidrofuran-3-ilmetil)-1,3- tiazol-2(3H)-ilideno]-2-metoxibenzamida; .2645-cloro-N-[(2Z)-3-(1,4-dioxan-2-ilmetil)-5-(1^-hidróxi-1-metiletil)-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2-metoxibenzamida; .265N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-3- metóxi-2-naftamida; .266N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-2- metoxibenzamida; .2675-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-ilideno]benzamida; .2685-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-ilideno]benzamida; .269N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden dimetiltetraidro-2H-piran-4-carboxamida; .270N-[(2Z)-5-tert-butil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-2- metoxibenzamida; .271N-[(2Z)-5-tert-butil-3-(tetraidro-2H^iran-2-ilm cloro-2-metoxibenzamida; 272N-[(2Z)-5-tert-butil-3-(1,4-dioxan-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-2- metoxibenzamida; .273N-[(2Z)-5-tert-butil-3-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; .274N-[(2Z)-5-tert-butil-3-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil>-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; .275N-[(2Z)-5-tert-butil-3-(tetraidrofuran-3-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-2- metoxibenzamida; .276N-[(2Z)-5-tert-butil-3-(tetraidro-2H-piran-3-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-metoxibenzamida; .277N-[(2Z)-5-tert-butil-3-{[(2S)-5-oxotetraidrofuran-2-il]metil}-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; .278N-[(2Z)-5-acetil-4-metil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ili 1 - benzofuran-5-carboxamida; .279N-[(2Z)-5-(1-hidróxi-1-metiletil)-4-metil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmeW 2(3H)- ilideno]-1-benzofuran-5-carboxamida; .280N-[(2Z)-5-acetil-4-metil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-(2,2,2-trifluoretoxi)benzamida; .281N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(5-metiltetraidrofuran-2-il)metil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-metoxibenzamida; .282N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(5,5-dimetiltetraidrofuran-2-il)metil]-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; .283N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-(2-metoxietoxi)benzamida; .284N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-6- cloroquinoline-8-carboxamida; .2855-cloro-2-metóxi-N-[(2Z)-5-(1-metilciclopropil)-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]- .1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]benzamida; .2865-cloro-N-[(2Z)-5-(1-hidróxi-3-iodo-1-metilpropil)-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2-metoxibenzamida; .287N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-[(1-metilciclopropil)metoxi]benzamida; .288N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-isopropoxybenzamida; .289N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-etoxibenzamida; .290N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)benzamida; .291N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-[(2-metoxietil)(metil)amino]benzamida; .292N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-(difluormetoxi)benzamida; .293N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-(trif I uormetoxi )benzam ida; .294N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-(2,2,2-trifluoretoxi)benzamida; .295N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-2-[3-(dimetilamino)propóxi]benzamida; .2965,6-dicloro-N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]quinolin-8-carboxamida; .2976-cloro-N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]quinolin -8-carboxamida; .2986-cloro-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]quin -8-carboxamida; .2995,6-dicloro-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilideno]quinolin -8-carboxamida; .3003-metóxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-2- naftamida; and .305N-[(2Z)-5-tert-butil-3-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-2- metoxibenzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto de formula (II), ou sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dos mesmos <formula>formula see original document page 270</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que R1a é alquila, haloalquila, ou cicloalquilalquila; R2a é hidrogênio ou alquila; Rx é um substituinte opcional de fenil, selecionado do grupo consistindo de alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalcóxi, hidroxila, e haloalquila; e η é 1, 2, 3, 4, ou 5.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, ou sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1a é ciclobutilmetila.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 19, ou sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato R1a é alquila.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo consiste de 5-c loro-N-[(2Z)-5-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-[((cis)-3- metóxiciclobutil)metil]-4-metil-1,3-t iazol-2(3H)-ilideno]-2-metóxibenzamida, .313N-[(2Z)-3-buti-5-( 1 -hidróxi-1 -metiIetil)-4-metil-1,3-t iazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-2- met óxibenzamida; ou .314(5-cloro-/V-[(2Z)-3-(ciclobutilmetil)-5-(1-hidróxi-1-metiletil)-4-metil-1,3-t iazol-2 (3H)-ilideno]-2-metóxibenzamida; ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de compreender quantidade terapeuticamente efetiva de um composto conforme descrito na reivindicação 1 tendo a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
24. Método de tratar a dor neuropática, dor nociceptiva, e dor inflamatória em um mamífero em necessidade de tal tratamento CARACTERIZADO pelo fato de administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto conforme descrito na reivindicação 1 tendo fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Método de tratar um distúrbio selecionado a partir do grupo consistindo de distúrbios inflamatórios, distúrbios imunes, distúrbios neurológicos, cânceres do sistema imune, distúrbios respiratórios, e distúrbios cardiovasculares em um mamífero em necessidade de tal tratamento CARACTERIZADO pelo fato de compreender a adminitração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto conforme descrito na reivindicação 1 tendo fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Método de prover neuroproteção em um mamífero em necessidade de tal tratamento CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto conforme descrito na reivindicação 1 tendo fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente do mesmo.
27. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto conforme descrito na reivindicação 19 tendo a fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente do mesmo, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
28. Método de tratar dor neuropática, dor nociceptiva, e dor inflamatória em um mamífero em necessidade de tal tratamento CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto conforme descrito na reivindicação 19 tendo fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente do mesmo.
29. Método de tratar um distúrbio selecionado a partir do grupo consistindo de distúrbios inflamatórios, distúrbios imunes, distúrbios neurológicos, cânceres do sistema imune, distúrbios respiratórios, e distúrbios cardiovasculares em um mamífero em necessidade de tal tratamento CARACTERIZADO pelo fato de administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto conforme a reivindicação 19 tendo fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Método de prover neuroproteção em um mamífero em necessidade de tal tratamento CARACTERIZADO pelo fato de administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto conforme descrito na reivindicação 19 tendo fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente do mesmo.
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8841334B2 (en) 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2007140439A2 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CN101454302A (zh) 2006-05-31 2009-06-10 艾博特公司 用作大麻素受体配位体的噻唑化合物及其用途
CA2657247A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
US8481574B2 (en) 2006-10-12 2013-07-09 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2008079687A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JP2010522760A (ja) 2007-03-28 2010-07-08 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての１，３−チアゾール−２（３ｈ）−イリデン化合物
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
MX2009012374A (es) * 2007-05-18 2009-12-01 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos del receptor de canabinoides.
RU2354647C2 (ru) * 2007-06-28 2009-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" Новые соединения, обладающие функцией ингибиторов тромбина, и фармацевтические композиции на их основе
RU2353619C2 (ru) * 2007-06-28 2009-04-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" Новые соединения, обладающие функцией антикоагулянтов, фармацевтические композиции на их основе для лечения тромботических состояний и плазмозамещающий раствор для коррекции гиперкоагуляционных нарушений при гемодилюции
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US9193713B2 (en) * 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2704684A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2009067613A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US8957063B2 (en) 2008-02-21 2015-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amine and ether compounds which modulate the CB2 receptor
TW200942535A (en) 2008-03-11 2009-10-16 Abbott Lab Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
US8178568B2 (en) 2008-07-10 2012-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the CB2 receptor
US8846730B2 (en) * 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
TW201016692A (en) 2008-09-16 2010-05-01 Abbott Lab Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2737639A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
US8629157B2 (en) 2009-01-05 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine compounds which modulate the CB2 receptor
JP5705748B2 (ja) 2009-02-18 2015-04-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する複素環化合物
NZ596538A (en) 2009-05-12 2014-04-30 Romark Lab Lc Haloalkyl heteroaryl benzamide compounds
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
JP5756800B2 (ja) 2009-06-16 2015-07-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するアゼチジン２−カルボキサミド誘導体
CN108042535A (zh) 2009-06-26 2018-05-18 罗马克实验室有限公司 用于治疗流感的化合物和方法
WO2011037795A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
US8816086B2 (en) * 2009-12-16 2014-08-26 Abbvie Inc. Process for preparing cannabinoid receptor ligands
WO2011088015A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
US8329735B2 (en) 2010-03-05 2012-12-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole compounds which selectively modulate the CB2 receptor
WO2012012307A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 rece
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2014052831A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Xavier University Of Louisiana Anti-migration and anti-invasion thiazole analogs for treatment of cellular proliferative disease
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
BR112021004527A2 (pt) * 2018-09-14 2021-06-08 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. kits e métodos para tratamento contra câncer
CN111548263A (zh) * 2020-05-26 2020-08-18 江苏巨莱生物医药有限公司 一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3533331A1 (de) 1985-09-18 1987-03-26 Heumann Ludwig & Co Gmbh Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW205041B (pt) 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
US6559186B1 (en) * 1990-02-26 2003-05-06 Arc 1, Inc. Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain
DE69319956T2 (de) * 1992-04-30 1999-01-14 Hodogaya Chemical Co., Ltd., Tokio/Tokyo Benzothiazolederivate und diese enthaltende fungizide Zusammensetzungen für Landwirtschaft und Gartenbau
US5654322A (en) * 1992-08-11 1997-08-05 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
DE69631347T2 (de) 1995-09-15 2004-10-07 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
WO1998042703A1 (de) * 1997-03-24 1998-10-01 Basf Aktiengesellschaft Thiazolimin-derivate
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
FR2796643B1 (fr) * 1999-07-22 2005-04-29 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique
GB9918037D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
CN1247553C (zh) * 1999-09-14 2006-03-29 盐野义制药株式会社 2－亚氨基－1,3－噻嗪衍生物
WO2003057693A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. 5-membered cyclic compounds
ES2270080T3 (es) * 2002-05-16 2007-04-01 Bayer Cropscience Gmbh Derivados de piridincarboxamida pesticidas.
WO2005058887A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivates
WO2005099353A2 (en) 2004-04-19 2005-10-27 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
WO2006008754A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
JP2008514702A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用
WO2006051704A1 (ja) 2004-11-15 2006-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. イミン化合物
TW200700387A (en) 2005-03-21 2007-01-01 Akzo Nobel Nv 1-benzylindole-2-carboxamide derivatives
US7674912B2 (en) * 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
TW200716636A (en) * 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
US7514068B2 (en) * 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
EP1951678A1 (en) * 2005-10-21 2008-08-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (cb1) antagonizing activity
US8841334B2 (en) * 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CN101454302A (zh) 2006-05-31 2009-06-10 艾博特公司 用作大麻素受体配位体的噻唑化合物及其用途
WO2007140439A2 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2659762A1 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Abbott Laboratories Thiazoline and oxazoline derivatives and their methods of use
US8796267B2 (en) * 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
WO2008079687A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
KR101222412B1 (ko) * 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
JP2010522760A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての１，３−チアゾール−２（３ｈ）−イリデン化合物
US7872033B2 (en) * 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
AU2008242703B2 (en) * 2007-04-19 2011-08-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
MX2009012374A (es) 2007-05-18 2009-12-01 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos del receptor de canabinoides.
US7531685B2 (en) * 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
WO2009035598A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) * 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
WO2009045476A1 (en) * 2007-10-02 2009-04-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2009051782A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090105338A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
EP2217548A1 (en) * 2007-10-26 2010-08-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated darunavir
WO2009067613A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
TW200942535A (en) 2008-03-11 2009-10-16 Abbott Lab Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
US8846730B2 (en) * 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
TW201016692A (en) * 2008-09-16 2010-05-01 Abbott Lab Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
PA8854001A1 (es) * 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides

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