TW200804320A - Novel compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof - Google Patents

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TW200804320A
TW200804320A TW096119647A TW96119647A TW200804320A TW 200804320 A TW200804320 A TW 200804320A TW 096119647 A TW096119647 A TW 096119647A TW 96119647 A TW96119647 A TW 96119647A TW 200804320 A TW200804320 A TW 200804320A
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Alan S Florjancic
Michael J Dart
Keith B Ryther
Arturo Perez-Medrano
William A Carroll
Meena V Patel
Karin Rosemarie Tietje
Tongmei Li
Teodozyj Kolasa
Megan E Gallagher
Sridhar Peddi
Jennifer M Frost
Derek W Nelson
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Abbott Lab
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Description

200804320 九、發明說明： 本申請案係主張關於2006年5月31日提出申請之臨時申 請案序號60/809,712之優先權。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物，其係為大麻驗受體配位體，包^ 此種化合物之組合物，及使用此種化合物與組合物治療^ 狀與病症之方法。 【先前技術】 I (+Δ9-四氫大麻醇（△iTHC)，大麻葉之主要精神活 份，係經過其與兩種大麻鹼（CB)受體亞型CBi與CB2之交及 作用，施加寬廣範圍之治療作用。CBl受體係高度地被表現 於中樞神經系統中，而在心血管與胃腸系統之多種組織之 末梢中達較小程度。比較上而言，CB2受體係最豐富地被表 現於免疫系統之多重淋巴樣器官與細胞中，包括脾臟、胸 腺、扁桃腺、骨髓、胰臟及肥大細胞。 G 因及其他非選擇性CB催動劑所造成之影響精神 副作用，係藉由CBi受體所媒介。此等CBl受體所媒介之作 用，譬如欣快感、鎮靜作用、體溫過低、強直性昏厥及焦 慮’已限制非選擇性CB催動劑之發展與臨床利用性。最近 之研究已証實CB?調制劑在感受傷害與神經病原性疼痛之 H别杈式中係為止痛性，而不會造成與CB!受體活化作用 有關聯之不利副作用。因此，選擇性地以CB2受體為標的之 化〇物，係為關於發展新穎止痛劑之吸引人研究途徑。 疼痛為疾病之最常見徵候，且為病患對醫師提出之最頻 121467 200804320 繁訴苦。疼痛經常藉由延續時間（急性對慢性）、強度（溫 7中等及嚴重）及類型（感受傷害對神經病原性）而被分 感受傷害疼痛為最習知之疼痛類型，且係因組織傷害所 造成’猎由損傷位置處之感受傷害體被檢出 現行疼㈣觸狀㈣。此“與觸痛係被視 ^感X傷料痛。t癒合發展時，此疼痛與觸痛係 ;=，而當癒合完成時即消失。急性感受傷害疼痛之 :性二Γ“序(手術後疼痛)與骨折。即使可能沒有永 傷害於:延:超過六個月時’ ”慢性"感受 ::::r、一，與肌一二 二病因原:二係二_痛研究協會定義為”在神經
C 袖么-广’知害或機能障礙所引發或造成之疼痛"。 =原㈣痛並未與感受傷害刺激有關聯 级 部感知為疼痛之神經脈衝通過 ^、、破細 同病因⑨I 神經病純耗—㈣涵蓋各種不 ρ 廣範圍疼痛徵候鎮。神經病原性質之：種最常 被診斷之疼痛類型為糖尿病患者之神經病、 ，疼痛。此# H、，二病癌症神經病及 症之病人中C性疼痛係在患有廣範圍其他病 經痛、二’：::包括三又神經痛、翁後神 知起源之病症。以及許多其他不良界定或未 121467 200804320 處理疼痛病因學之範圍仍為一項主要大眾健康問題，且 病患與臨床家兩者正在尋找經改良策 U有效地處理 ：。目耵無可採用之療法或藥物有效地治療所有類型之 感受傷害與神經病原性疼痛狀態。本發明化合物為新穎⑶ 受體調制劑，其在治療疼痛包括感受傷害與神經病原性= 痛上具有利用性。 、 CB2受體在免疫細胞表面上之位置，係指出此等受體在免 疫調制與發炎上之角色。最近之研究已証實％受體配位體 具有免疫調制與消炎性質。因此，會與eh受體交互作用之 化合物係提供治療免疫與炎性病症之獨特藥療法。 【發明内容】 本發明之一方面係針對式（I)化合物或其醫藥鹽、前體藥 物、前體藥物之鹽或組合，
Ri為燒氧烧基、燒氧基烧氧烧基、經烧基、八或a_次燒 基-; R2為氫、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、 烧基、烷基-S(0)2_、芳基、芳烷基、芳烯基、疊氮基烷基、 氰基、環烧基、1¾基、_烧基、雜芳基、雜環、 -(CR21R22)m-〇H、RaRbN_、RaRbN-烷基、R^RdNCCO)-或118-117-; R3為氫、烷氧基、烷氧烷基、烷基、烷羰基、烷基-s(〇)2_、 芳基、芳烷基、芳烯基、氰基、環烷基、_基、_烷基、 121467 -10- 200804320 雜芳基、雜環 W;或 _(CR3lR32)m_〇H、RaRbN_、心心队烷基或 汉2與R3和彼等所連接之碳 <厌原千起形成4-，5-，6-或7_員單 ^衣，視情況稠合至苯并或單環狀雜芳基，該單環狀環 含有零、—或兩個其他雙鍵，零或一個氧原子，及零或二 ^氮^子作為環原子；該單環狀環之兩個非相鄰原子可視 情況藉由2,3或4個碳原子之次烯基橋基連結，或視情況藉 〇由i2,3或4個石反原子之次烧基橋基連結，！亥單環狀環係獨 ^立為未經取代，或被丨，2,3,4或5個取代基取代，取代基獨 立選自包括_基、烧基、-基、_〇H、_〇(院基）及画院基； 在"亥單環狀環之相同碳原子上之兩個取代基和彼等所連接 之反原子起，視情況形成3-，4-，5-或6-員單環狀環烷基 %，其中單環狀環烷基環係視情況被丨，2, 3, 4, 5或6個獨立 選自包括烧基與函烧基之取代基取代； 其附帶條件是，當R2與Rs不與彼等所連接之碳原子形成 ^ 環，且心為人或A-次烷基_時，則心為烷基，其中烷基係視 情況被一個取代基取代，取代基選自包括烷氧基、烷氧羰 基、羧基、鹵基、_〇H與ReRfN-、炔基、環烷基、環浠基、 芳基、環烷基烷基、環烯基烷基、芳烷基或Ri(rL2-R9-，其 中R9為芳基、環烷基或環烯基； R4為烷基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜 環、環烷基烷基、環烯基烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環 烷基或R1(rL2-R9-;其中烷基係視情況被一個取代基取代， 取代基選自包括烷氧基、烷氧羰基、羧基、鹵基、-OH及 121467 -11 - 200804320
Re Rf N-， R7，RS，R9及R10各獨立為芳基、環烷基、環烯基、雜 或雜環； i
Wb，在每一存在處，係各獨立為氫、烷氧幾基、燒 基、烧#厌基、烧基-S(0)2 -或芳燒基；
Rc與Rd各獨立為氫或烧基；
Re與Rf各獨立為氫、烷基或烷幾基； A為4-，5-，6、7、8_或9_員單環狀雜環，含有零或—個雔 鍵’與-或兩個氧，及零或一個氮作為環原子，視情況： 選自苯并、環絲、輯基、雜環及雜芳基之單環狀環祠 合；其中SA之兩個非相鄰原子可視情況藉由2, 個石户 原子之次烯基橋基連結，或視情況藉由^丄以個碳原二 之次烷基橋基連結；各A係獨立為未經取代，或被^,3,4 $ 或6個取代基取代，取代基獨立選自包括酮基、烷基、齒’基、 -OH、-〇(烧基）及鹵燒基； 1^為單鍵或-NRg-; L；2為早鍵、次燒基或_〇_ ;
Rg為氮或烧基； r21，r22，r31及r32,在每一存在處，係各獨立為氣、炫基、 _烧基或鹵基；且 m，在每一存在處，係獨立為1，2, 3或4。 本發明之另一方面係關於式（Π)化合物或其醫藥鹽、前體 藥物、前體藥物之鹽或組合， 121467 -12· 200804320
(Rx), (Π) 其中
Rl a為烧基、1¾烧基或環烧基烧基； R2a為氫或烷基；
Rx表示苯基之選用取代基，選自包括烷基、烷氧基、氛 基、i基、鹵烷氧基、羥基及鹵烷基；且 η 為 1，2, 3, 4 或 5。 亦包含在本申請案中者為醫藥組合物，其包含治療上有 效量之本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽，且併用藥 學上可接受之載劑。 本申請案亦關於一種在需要治療之哺乳動物中治療疼 痛、感受傷害疼痛及神經病原性疼痛之方法，纟包括對該 〇 哺乳動物投予治療上有效量之本發明化合物或其藥學上4 接受之鹽。 被包s在本中凊案中者為_種在需要治療之哺乳動物中 治療病症之方法，該病症選自包括炎性病症、免m 神經病症、免疫系鲚$、虎 、、死之癌症、呼吸病症及心血管病症，該 方法包括對該哺乳動物措早 简物技Μ療上有效量之本發明化合物 或其樂學上可接受之鹽。 被包含在本申請宰中去主 ^ 〃中者為一種在有需要之哺乳動物中提 供神經保護之方法，Α包 捉 ^ ，、匕括對該哺乳動物投予治療上有效 里之本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽。 121467 200804320 術語之定義 對於在任何取代基中或在本發明化合物或本文任料他 化學式中出現超過-次之變數，其在各存在處之定義係與 其在每-個其他存在處之定義無關。取代基之組合只有在 此独合會造成安定化合物下才可允許。安定化合物係為 可單離自反應混合物之化合物。 所有在本專利說明書t引述之專利、專利中請案及文獻 參考資料，均以其全文併於本文供參考。在不一致之情況 中’將施行本發明揭示内容，包括定義。 當使用於本專利說明書及隨文所附之請求項中時，除非 有相反之指定，否則下列術語係具有所指示之意義： 於本文中使用之”烯基"一詞，係意謂直鏈或分枝鏈烴， 含有2至10個碳，且含有至少一個藉由移除兩個氳所形成之 石厌-妷雙鍵。烯基之代表性實例包括但不限於乙烯基、2 一丙 烯基、2·甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4_戊烯基、5_己烯基、2_ g 庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。 ”次烯基"一詞表示衍生自2, 3或4個碳原子之直鏈或分 枝鏈烴之二價基團，且含有至少一個碳·碳雙鍵。次烯基之 代表性實例包括但不限於_CH=CH_與-CH2 。 於本文中使用之”烷氧基”一詞，係意謂如本文中定義之 烷基，經過氧原子附加至母分子部份基團。烷氧基之代表 性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2_丙氧基、 丁氧基、第三·丁氧基、戊氧基及己氧基。 於本文中使用之”烷氧基烷氧基”一詞，係意謂如本文定 121467 -14 - 200804320 義之烷氧基，經過另一個如本文定義之烷氧基附加至母分 子邰伤基團。烧氧基烧氧基之代表性實例，包括但不限於 第三-丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2_曱氧基乙氧基及甲 氧基曱氧基。 於本文中使用之”烷氧基烷氧烷基”一詞，係意謂如本文 定義之烷氧基烷氧基，經過如本文定義之次烷基附加至母 分子部份基團。烷氧基烷氧烷基之代表性實例，包括但不 限於第三-丁氧基曱氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、（2-甲氧 〇 基乙氧基）甲基及2-(2_甲氧基乙氧基）乙基。 於本文中使用之”烷氧烷基"一詞，係意謂如本文定義之 烷氧基，經過如本文定義之次烷基附加至母分子部份基 團。烷氧烷基之代表性實例，包括但不限於第三_丁氧基甲 基、2-乙氧基乙基、2_甲氧基乙基、甲氧基甲基、孓甲氧基 -2-甲基丙基及3-〒氧基丙基。 於本文中使用之”烷氧羰基"一詞，係意謂如本文定義之 〇 烷氧基，經過如本文定義之羰基附加至母分子部份基團。 烷氧羰基之代表性實例，包括但不限於甲氧羰基、乙氧羰 基及第三-丁氧羰基。 於本文中使用之”烷氧羰基烷基"一詞，係意謂如本文定 義之烷氧羰基，經過如本文定義之次烷基附加至母分子部 份基團。烷氧羰基烷基之代表性實例，包括但不限於3_甲 氧羰基丙基、4-乙氧羰基丁基及2_第三_丁氧羰基乙基。 於本文中使用之”烷基”一詞，係意謂含有丨至1〇個碳原 子之直鏈或分枝鏈烴。烷基之代表性實例包括但不限於甲 121467 -15- 200804320 基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第二_ 丁基、異丁 基、第三-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、正己基、μ 甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、U_二甲基丙基、^ 二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-曱基丙基、μ乙基丙基、^2· 三甲基丙基、3-曱基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二曱基戊基、 正-庚基、正-辛基、正-壬基及正·癸基。 於本文中使用之”烷羰基”一詞，係意謂如本文定義之烷 基，經過如本文定義之羰基附加至母分子部份基團。烷羰 ^ 基之代表性實例，包括但不限於乙醯基、1-酮基丙基、2,2-二甲基-1-酮基丙基、1-酮基丁基及1-酮基戊基。 於本文中使用之”烷羰基烷基”一詞，係意謂如本文定義 之烷羰基，經過如本文定義之次烷基附加至母分子部份基 團。烷羰基烷基之代表性實例，包括但不限於2_酮基丙基、 二甲基4酮基丙基、3-_基丁基及3-酮基戊基。 於本文中使用之”烷羰基氧基”一詞，係意謂如本文定義 g 之烷羰基，經過氧原子附加至母分子部份基團。烷羰基氧 基之代表性實例，包括但不限於乙醯氧基、乙基羰基氧基 及第三-丁基戴基氧基。 M次烷基”一詞係意謂衍生自1至10個碳原子之直鏈或分 枝鏈烴之二價基團。次烷基之代表性實例包括但不限於 -CH2- ^ -CH(CH3> > -CH(C2H5) > -CH(CH(CH3)(C2H5))---CXH)(CH3)CH2CH2-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、·〇ί20Ή2(：Η2-、 -CH2 CH2 CH2 CH2 -及-CH2 CH(CH3 )CH2 -。 於本文中使用之”烷基亞磺醯基”一詞，係意謂如本文定 121467 -16- 200804320 義之烷基，經過如本文定義之亞磺醯基附加至母分子部份 基團。烷基亞磺醯基之代表性實例，包括但不限於甲基亞 磺醯基與乙基亞磺醯基。 於本文中使用之"烷基亞磺醯基烷基"一詞，係意謂如本 文定義之烧基亞續醯基，經過如本文定義之次烧基附加至 母分子部份基團。烷基亞磺醯基烷基之代表性實例，包括 但不限於甲基亞磺醯基甲基與乙基亞磺醯基甲基。 Q 於本文中使用之"炔基"一詞，係意謂含有2至10個碳原 子，且含有至少一個碳_碳參鍵之直鏈或分枝鏈烴基。炔基 之代表性實例包括但不限於乙炔基、卜丙炔基、厶丙炔基、 1-丙基-戊-3-炔基、3_ 丁炔基、2_戊炔基及丨_丁炔基。 於f文中使用之"芳基"一詞，係意謂苯基、雙環狀芳基 或一袞狀芳基。雙環狀芳基為蕃基，或經稍合至環烧基之 苯基，或經稠合至環烯基之苯基。雙環狀芳基之代表性實 二包括但不限於二氫葬基、印基、茶基、二氫莕基及四 〇!*奈基。三環狀芳基之實例為經稠合至單環狀環燒基之雙 環狀芳基，或經稠合至單環狀環烯基之雙環狀芳基，或經 稠合至苯基之雙環狀芳基。三環狀芳基環之代表性實例， 包括但不限於蒽 '菲、二氫慈基1基、u•二氫荒婦茶基 及四氫菲基。苯基、雙環狀及三環狀芳基係經過個別被包 含在苯基、雙環狀及三環狀芳基内之任何碳原子，連接至 母分子部份基團。 於本文中使用之”芳烧基"一詞，係意謂如本文定義之芳 基’經過如本文定義之次烧基附加至母分子部份基團。芳 121467 -17- 200804320 烷基之代表性實例，包括但不限於苄基、2-苯基乙基' 1-甲基-3-苯基丙基、2-甲基-1-苯基丁基、1-苯基丙基、3-苯基 丙基及2-奈-2-基乙基。 於本文中使用之”疊氮基”一詞，係意謂-N3基團。 於本文中使用之”疊氮基烷基”一詞，係意謂如本文定義 之疊氮基，經過如本文定義之次烷基附加至母分子部份基 團。 於本文中使用之”羰基，，一詞，係意謂_C(〇)_基團。 於本文中使用之，’羧基”一詞，係意謂_c〇2h基團。 於本文中使用之”羧基烷基”一詞，係意謂如本文定義之 羧基，經過如本文定義之次烷基附加至母分子部份基團。 羧基烷基之代表性實例包括但不限於羧甲基、2_魏乙基及> 羧基丙基。 於本文中使用之”氰基” 一詞，係意謂-CN基團。 於本文中使用之”氰基烷基”一詞，係意謂如本文定義之 氰基，經過如本文定義之次烷基附加至母分子部份基團。 氰基烷基之代表性實例包括但不限於氰基甲基、2_氰基乙 基及3-氰基丙基。 於本文中使用之”環烯基，，一 環系統，含有零個雜原子在環 硐，係意謂單環狀或雙環狀 中。單環狀環烯基具有三_、 π-驭八调奴原子，與零個雜原子。三或 四-員環系統具有—個雙鍵，五.或六項環系、統 個雙鍵，而七-或八-員環系統具有-、二或三個雙鍵：單 環狀環系統之代表性實例，包括但不限於2_環己稀·基、3_ 121467 -18- 200804320 %己烯_ι-基、2,4_環己二稀_ 季统之者μ & 基及3·%戊烯+基。雙環狀環 牙、、、死 < 貝例為經稠合 們口至早％狀環烷基環 環，或經稠合至單環狀m 早衣狀％烯基 UL 早衣狀％烯基環之單環狀環烯基環。雔 狀環系統之代表性眚你I，A t ’土衣又％ 節 、 匕括但不限於机4,5,6,7,7心六氫业_ p基、4,5,6,7,氫jaH_茚及八 留戸a yt ^ ^ 虱^基。早j衣狀或雙環狀環烯 基％可Μ過單Jf g dl 彳或又％狀環烯基内之任何可取代碳原 子，附加至母分子部份基團。 、 ’係意謂如本文定義 附加至母分子部份基
於本文中使用之”環烯基烷基，，一詞 之環烯基，經過如本文定義之次烧基 團。 一；本文中使用之％烷基”一詞，係意謂單環狀或雙環狀 Z系統或螺環狀環院基。單環狀環烧基為碳環狀環系統， 含有3, 4, 5, 6, 7或8個碳原子，零個雜原子及零個雙鍵。單 T狀環系統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 裱庚基及環辛基。雙環狀環系統之實例為經稠合至單環狀 〇環烧基環之單環狀我基環4環狀環系統之代表性實 例，包括但不限於雙環并[4丄0]庚烷、雙環并[6.1.0]壬烷、八 氫茚及十氫荅。螺環狀環烷基之實例為單環狀環烷基環， 其中在該環之相同碳原子上之兩個取代基係形成4_，5-或6_ 員單環狀環烷基。螺環狀環烷基之實例為螺[2 5]辛烷。本發 明之單環狀、雙環狀及螺環狀環烷基可經過此等基團之任 何可取代碳原子，附加至母分子部份基團。 於本文中使用之"環烷基烷基”一詞，係意謂如本文定義 之環烷基，經過如本文定義之次烷基附加至母分子部份基 121467 -19- 200804320 團。環炫基烧基之代表性實例，包括但不限於環戊基甲基、 環己基甲基、環丙基甲基及1-環丙基乙基。 於本文中使用之’·甲醯基”一詞，係意謂·〇(〇)Η基團。 於本文中使用之”甲醯基烷基”一詞，係意謂如本文定義 之甲醯基，經過如本文定義之次烷基附加至母分子部份基 團。甲醯基烷基之代表性實例，包括但不限於甲醯基甲基 與2-曱醯基乙基。 於本文中使用之”鹵基，，或，，鹵素，，術語，係意謂、_Br、 於本文中使用之”鹵烷氧基”一詞，係意謂如本文中定義 之烧氧基，其中一 三、四、五或六個氫原子係被鹵 素置換。齒烷氧基之代表性實例包括但不限於三氟甲氧 基、二氟甲氧基、2以三氟乙氧基及2,2_二氟乙氧基。 於本文中使用之自燒基"一詞，係指如本文中定義之烧
基，其中、一、二、四、五、六或七個氫原子係被鹵素 置換。鹵燒基之代表性實例包括但不限於氣基甲基、域 基乙基:2,2_二氟乙基、三氟甲基、2,2,2_三氟乙基、二氣甲 基五氟乙基、2-氯基_3_氟基戊基及2_蛾基乙基。 於本文中使用之"雜芳基"一詞，係意謂單環狀雜芳基或 雙％狀雜方基。單環狀雜芳基為5或6員環，含有至少一個 獨立k自匕括〇、以及s之雜原子。員環含有兩個雙鍵與 一 一或四個雜原子。6員環含有三個雙鍵與一、二、 二或四個雜原子。單環 限於呋喃基、咪唑基、 狀雜芳基之代表性實例，包括但不 異呤唑基、異嘧唑基、呤二唑基、 121467 •20- 200804320 ^坐基、❹基、㈣基、•基、㈣基、❹基、咐 咯基、四哇基”塞二唾基”塞嗤基、喧吩基、三唾基及二 二井基二環:雜芳基之實例為經稠合至苯基之單環 至mm <兀基之早核狀雜芳基’或經稠合 *縣之單環狀雜芳基，或經稠合至單環狀雜芳 基之早《雜芳基，或經稠合至單環狀雜環之單環狀雜芳 基。雙環狀雜芳基之代表性實 ” —、，w J匕括但不限於苯并呋喃 基、本开17亏二唑基、l，3-苯并嘍唑美、贫、，丄 〇 4你β +开基上基、本开咪唑基、苯并二 編基、恤十林基、咬味并❹、 +木基、㈣、異+朵基、異如林基、㈣ 咐啶、喳啉基、嘧吩并吡 开 ^ ^ Μ - A r P %开吡啶基。單環狀與雙 =雜方基係經過被包含在此等基團内之任何可取 子或任何可取代氮原子，連接至母分子部份基團。” 雜=文中使用之”雜芳炫基"一詞，係意謂如本文定義之 方基，經過如本文定義之次烧基附加至母分子部份基 〇團。雜芳烷基之實例為3-嘍吩基丙基。 土 於本文中使用之”雜環”或”雜 錐浐此 次雜％私”術語，係指單環狀、 ^、二％狀或螺環狀環系統，其含有至少-個雜原子。 早％狀雜環為3, 4, 5, 6, 7或8-員環，人古5 , 包括〇'N及S之雜原子。3或4二=少—個獨立選自
飞4貝％含有1個選自包括0、N ^之雜原子，及視情況選用之-個雙鍵。5·員環含有零或 個雙鍵，與一、二或三個選自 一 ^ . 、匕括0、N&§之雜原子在 裱中。6, 7或8·員環含有零、_ 社 個選自包括〇、ΝΜ之雜原子= 、二或三 雜原子在環中。單環狀雜環之代表 121467 -21 - 200804320 性實例，包括但不限於一氮四圜基、一氮七圜烷基、氮丙 啶基、二氮七圜烷基、丨，3_二氧陸圜基、丨，4_二氧陸圜基、^ 二氧伍圜基^-二氫異十坐士基^二氫“^基、^· 二硫伍圜基、1，3-二硫陸圜基、二氫咪唑基、四氫咪唑基’、 異噻唑啉基、異嘍唑啶基、異二氫噚唑基、異四氫啰唑基、 嗎福淋基”号二嗤,林基、吟二唾咬基、二氯十坐基、四氯 气唑基、環氧丙烷基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、哌喃基、 〇二氫峨唾基、四氫峨嗤基、二氫十各基、四氫^各基、土四 氯吱喃基、四氫“基、四氫,塞吩基”塞二唾咏基”塞二 唑啶基、嘧唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎福啉基、丨，二氧化 硫代嗎福琳基（硫代嗎福琳楓）、硫代嗓脅基及三硫陸園 基。本發明之雙環狀雜環之實例為經稠合至苯基之單環狀 雜環，或經稿合至單環狀環烧基之單環狀雜環，或經祠人 至單環狀環烯基之單環狀雜環，或經稠合至單環狀雜環基 團之單環狀雜環。雙環狀雜環之代表性實例，包括但二: 〇於1,3苯并—氧伍圜稀-4·基、a-苯并二硫伍圜基、a二氫 =4-苯并二氧_烯基•苯并基、二氣二 苯并喧吩基、2,3-二氫.♦果基及⑶細氫峻琳基。· =環係意謂4,5-，6、7_或8_員單環狀雜環，其中在相同碳 '、上之兩個取代基形成4-，5-或6_員單環狀環烷基，复中 ㈣基係視情況被u，3,4或5個院基取代。螺雜環之1項 =5:氧螺隨烧。三環狀雜環為經稍合至苯基之雙環 ^或經稠合至單環狀環燒基之雙環狀雜環，或經稍 。早故狀環婦基之雙環狀雜環，或經桐合至單環狀雜環 121467 -22- 200804320 …狀雜核。三環狀雜環之代表性實例，包括但不限於 2,3,4,4a9,9a-六氫_1H十坐基、5_7,8,9加_六氫二苯并加]呋喃基 及5木6,7,8,9,9士六氫二苯并[1?，(1]11塞吩基。單環狀、雙環狀、三 環狀及螺環狀雜環基團係經過被包含在此等基團内之任何 可取代碳原子或任何可取代氮原子，連接至母分子部份基 團。 於本文中使用之”雜環烷基” 一詞，係意謂如本文定義之 雜環基團，經過如本文定義之次烷基附加至母分子部份基 U團。 土 於本文中使用之”羥基” 一詞，係意謂_〇H基團。 於本文中使用之”羥烷基”一詞，係意謂至少一個如本文 定義之經基，經過如本文定義之次烷基附加至母分子部份 基團。羥烷基之代表性實例，包括但不限於羥甲基、2_經 乙基、3_經丙基、3-羥基·3_甲基丁基、2,3-二羥基戊基及2一乙 基-4-經庚基。 ^ 本發明之芳基、環烷基、環烯基、雜環或雜芳基部份基 團’作為取代基或作為取代基之一部份，係各獨立為未經 取代，或被1，2, 3, 4, 5或6個如下述之取代基取代，除非另有 指明。選用取代基係選自包括烯基、院氧基、烧氧基烧氧 基、烧氧基烧氧烧基、烧氧烧基、烧氧幾基、烧氧幾基烧 基、烷氧基磺醯基、烷基、烷羰基、烷羰基烷基、烧魏基 氧基、烧基亞磺醯基、烧基亞橫酷基烧基、烧基_§(q)2 _、 嫁基-S(O)2 -烧基-、烧基-S-、烧基-S-烧基-、炔基、竣基、 羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、曱醯基烷基、鹵素、 121467 -23- 200804320 鹵烷基、鹵烷氧基、羥基 '羥烷基、酮基、_SH、n(0)2、 NZiZ2·次烧基-0·、_NZlz2及（Nz3Z4)魏基。例外為當以以4與 R9表示時之環烯基、芳基、雜芳基及雜環部份基團，其中 選用取代基係選自包括烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷 氧基烷氧烷基、烷氧烷基、烷基、烷羰基、烷羰基烷基、 烷羰基氧基 '烷基、烷基-S_烷基·、炔基、氰基、氰基 烷基、甲醯基、甲醯基烷基、齒素、鹵烷基、鹵烷氧基、 羥基、羥烷基、酮基、-SH、N(0)2、NZ^·次烷基-〇_及-NZA。 π羥基保護基”或’Ό-保護基”術語，係意謂會保護羥基以 在合成程序期間防止不期望反應之取代基。羥基保護基之 實例包括但不限於經取代之甲基醚類，例如甲氧基甲基、 苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基）-乙氧 基甲基、苄基及三苯曱基；四氫哌喃基醚類；經取代之乙 基醚類，例如2,2,2-三氯乙基與第三-丁基；矽烷基醚類，例 如三甲基矽烷基、第三_ 丁基二曱基矽烷基及第三_丁基二苯 基矽烧基；環狀縮醛類與縮酮類，例如亞甲基縮醛、丙酮 化物及苯亞甲基縮醛；環狀原酸酯類，例如曱氧基亞甲基； 環狀碳酸酯類；及環狀二羥基硼烷化物。常用之羥基保護 基係揭示於Τ· W· Greene與P.G.M· Wuts，有機合成之保護基， 第 3 版，John Wiley & Sons, New York (1999)中。 於本文中使用之’’氮保護基” 一詞，係意謂意欲保護胺基 以在合成程序期間防止不期望反應之基團。較佳氮保護基 為乙醯基、苯甲醯基、苄基、苄氧羰基（cbz)、甲醯基、苯 磺醯基、第三-丁氧羰基(Boc)、第三-丁基乙醯基、三敦乙醯 121467 -24- 200804320 基及三苯基甲基（三苯甲基）。 於本文中使用之"NZiZ2"—詞，係意謂兩個基團21與&， 其係經過氮原子附加至母分子部份基團。4與4各獨立為 氫、烷基、烷氧烷基、烷羰基、_烷基或甲醯基。在某些 情況中，Z!與Z2和彼等所連接之氮原子一起採用而形成雜 環，視情況被1，2, 3或4個選自烷基、羥基及鹵烷基之取代 基取代。NZiZ2之代表性實例包括但不限於胺基、甲胺基、 乙醯胺基、乙醯基甲胺基、苯基胺基、芊胺基、一氮四圜 〇 基、四氫吡咯基及六氫吡啶基。 於本文中使用之"NZ3 Z4 ’’ 一詞，係意謂兩個基團&與&， 其係經過氮原子附加至母分子部份基團。&與&各獨立為 氫、烷基、鹵烷基、苯基或芊基，其中苯基部份基團係視 情況被1，2，3或4個選自烧基、羥基及画烧基之取代基取 代。NZSZ4之代表性實例包括但不限於胺基、甲胺基、苯基 胺基及苄胺基。 g 於本文中使用之π酮基” 一詞，係意謂=〇部份基團。 於本文中使用之"亞石黃醢基"一詞，係意謂_g(Q)_基團。 於本文中使用之”互變異構物”一詞，係意謂質子從化合 物之一個原子移動至相同化合物之另一個原子，其中兩種 或多種結構上不同之化合物係彼此呈平衡。 於本文中使用之”藥學上可接受之前體藥物”或，，前體藥 物’’ 一詞，表示本發明化合物之前體藥物，其係在安全可靠 醫學判斷之範圍内，適用於與人類及低等動物之組織接 觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，伴隨著合理 121467 -25- 200804320 本發明之前體 例如經由在血 利益/風險比，及對於其所意欲之用途有效 藥物可迅速地於活體内轉變成式①化合物 液中水解。 詳細說明 本發明化合物具有如上述之式⑴。 可變基團在式(I)化合物中之特定意義係如下。此種意義 可在適當情況下#前文或後文所定義之任何其㈣士定 義、請求項或具體實施例一起使用。 在式（I)化合物中’ R!為;^氧燒基、燒氧基烧氧烧基、經 烷基、A或A-次烷基_，其中A係如發明内容中所揭示。本 發明之具體實施例包括其中Ri為A或A_次烷基-之化合物， 其中A係如發明内容中所揭不。A之_些實例為以式⑴、 ⑻、（iii)、（iv)、（v)及（vi)表示者，其中各環係獨立為未經取 代或如發明内容中所述經取代。A之選用取代基之某些實 例包括但不限於烷基，譬如q·6烷基，與酮基。a-次燒基· 之次烷基部份基團例如係為q-C6次烷基。A_次烧基·之次烧 基部份基團之進一步實例為q -C：3次烷基。又進一步實例為 Ci -C2次烧基。 0□-卜α 公!-(>卜〔:并 (') (ϋ) (iii) (iv) (v) (vi) 式（I)化合物之其他實例包括其中Ri為烷氧烷基、烷氧基 烷氧烷基或羥烷基者。 R2為氫、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、 烧基、烧基-S(0)2 -、芳基、方炫基、方稀基、疊氮基烧基、 121467 -26- 200804320 氰土 J 长烷基、鹵基、鹵烷基、雜芳基、雜環、 (CR2iR22V〇H、RaRbN-、RaRbN-烷基-、心1^(：(0)-或118-117-; 其中只2 1 T? n ^ 2 2 ’ Ra，心，Rc，Rj，及Rg均如發明内容中所 述且芳基、環烷基、雜芳基及雜環部份基團之選用取代 基均如侖語之定義中所揭示。式（I)化合物之某些實例包括 =中I為氫、烷氧羰基、烷基、芳基（例如視情況經取代之 苯土）鹵基、鹵烷基或-(CR2lR22)m_〇H者；其中R21，R22及 〇 句如發明内容中所述，且芳基部份基團之選用取代基均 如術δ吾之定義中所揭示，例如，芳基部份基團之選用取代 土係迖自包括烷基與鹵基。包括但並非受其所限者為其中 與R22為氫，且m為1之化合物。本發明之具體實施例包 括其中R2為氫或烧基之化合物。 1為氫、烷氧基、烷氧烷基、烷基、烷羰基、烷基_s(〇)2_、 芳基、芳烷基、芳烯基、氰基、環烷基、_基、鹵烷基、 雜芳基、雜環、-(CRnU^OH、RaRbN·、RaRbN_ 烷基·或 〇 8尺7’其中&31，^2，111，心及1^)均如發明内容中所述，且芳 基、環烷基、雜芳基及雜環部份基團之選用取代基均如術 語之定義中所揭示。式（I)化合物之實例包括但不限於其中 心為氫、烷基（例如甲基、第三_丁基）、烷羰基、芳基（例 如苯基）、環烷基（例如環丙基）、_基、画烷基 、雜環或 -(CRnR^h-OH者，其中Rn，^^及瓜均如發明内容中所揭 示。芳基、環烷基及雜環部份基團之選用取代基均如術語 之定義中所揭示，例如選用取代基係選自包括烷基與_ 基& i與2 (R3 i與Rs 2可為相同或不同）之非限制性實例為 12U67 -27- 200804320 烷基（例如甲基）或_烷基（例如2_碘基乙基或三氟甲基）。瓜 例如為1。本發明《具體實施{列包括其中&為烧基（例如甲 或弟一 丁基）或-(CR3 1 R3 2 )m -OH之化合物。其他實例包括 其中R3為-(CR31R32)m_OH者，其中4 i，且RjRn為烷基 (g如但不限於曱基）或鹵烷基（譬如但不限於三氟甲基）。
於另一項具體實施例中，化與心和彼等所連接之碳原子 一起形成如發明内容中所述之4_，5_，6_或7_員單環狀環。本 發明之具體實施例包括式⑴化合物，纟中與&和彼等所 (xiii)及（xiv)表示可藉由心、心和彼等所連接之碳原子一起形 成之一些此等環。
(xiii) (χίν) 連接之奴原子一起形成如發明内容中所述之單環狀環，含 有零個雜原子在環中。式㈣、㈣、㈣、⑻、⑽、㈣、 又其他本發明之化合物係包括其中&與R3和彼等所連接 之奴原子一起形成如發明内容中所述之單環狀環，含有零 或一個其他雙鍵，零個氧原子，及零個氮原子作為環原子 且該早環狀環之兩個非相鄰原子係藉由2, 3或4個碳原子之 次稀基橋基連結，或藉W,2,3或4個碳原子之次烧基橋基 連、、°實例包括但不限於（χϋ)、（xiii)及（χίν)。 =其他本發明之化合物係包括其中r#R3和彼等所連接 之奴原子一起形成如發明内容中所述之單環狀環，含有零 或一個其他雙鍵，盥一钿与広？ u ^ 7 一個虱原子，及零或一個氮原子作為 121467 -28- 200804320 環原3 環之實例包括但不p艮於式㈣恤) η
ο- (χχϋ) (xv) (xv 丨）(xvii) (xviii) (χίχ) (χχ) (χχί)
(^V) (XXVI) (χχνϋ) (xxviii) (χχίχ) 藉由R2、R3和彼等所連接之碳原子所形成之各單環狀環 係獨立為未經取代，或如發明内容中所述經取代，例如此 〇等％可獨立為未經取代，或被1，2, 3, 4, 5或6個取代基取代， 取代基獨立選自烷I，譬如Ch烷基、羥基及酮基。此種 %係視情況與苯并或單環狀雜芳基（例如u，4_嘮二唑、吡 咯、呋喃等）稠合。 R4為烷基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜 缞、裱烷基烷基、環烯基烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環 烷基或R! G丄2 _R9 -;其中烷基係視情況被一個取代基取代， 取代基選自包括烧乳基、烧氧幾基、魏基、_基、—OH及 ϋ ReRfN_。於一項具體實施例中，心為視情況經取代之芳基。 於另一項具體實施例中，R4為視情況經取代之苯基。心之 選用取代基之實例包括但不限於烷基、烷氧基、氰基、鹵 基、_燒氧基、羥基及函烷基。式（I)化合物之其他實例係 為其中心為雜芳基或雜環，其每一個係為視情況如術語之 定義中所述經取代。又其他實例係為其中心為烷基，視情 況被ReRfN-取代，其中Re與Rf均如發明内容中所揭示。其 他實例係為其中R4為視情況經取代之環烷基，其中選用取 121467 -29- 200804320 代基均如術語之定義中所討論。 、為單鍵或-NRg-，其中Rg為氫或烷基。本發明之某些化 合物包括其中Μ為單鍵者。又其他者係為其中“為， 其中Rg為氫或烷基。其他實例包括其中、為___者。 應明瞭的是，本發明係意欲涵蓋式①化合物，具有上述 具體實施例之組合，包括特定、更特定及較佳具體實施例。 因此本叙明之一方面係關於式（I)化合物之組群，或其 藥學上可接受之鹽，其中心為八或冬烯基_，R2為氫、烷氧 羰基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基或-(CR21R22)m_OH; ^為 氫、烷基、芳基、環烷基、鹵基、_烷基、雜環或 (CR3 i R3 2 )m -OH，R4為烧基，其中烧基係視情況被一個取代 基取代，取代基選自包括烷氧基、烷氧羰基、羧基、函基、 -OH與ReRfN-、炔基、環烷基、環烯基、芳基、環烷基烷基、 環烯基烷基、芳烷基或R1(rL2_R9_，其中r9為芳基、環烷基 或環烯基；且 發明内容中所揭示，且芳基、環烷基及環烯基部份基團之 選用取代基均如術語之定義中所揭示。A，例如係為式（丨）、 ⑼、（iii)、（iv)、（v)或（vi)，其中各環係獨立為未經取代或如 發明内容中所述經取代。R2 !與R22例如係為氫。m例如係 為1。i與R32係例如獨立為烷基（譬如甲基）或鹵烷基（譬 如2-峨基乙基或三氟甲基）。於一項具體實施例中，&為烷 基（例如甲基或第三-丁基）或-(α^Ι^^-ΟΗ，且112為氫或烷 基，其中& i，R3 2及m均如發明内容中所述。實例包括其中 &為氫或烷基（例如甲基），且&為-(CR31R32)m-〇H者，其中 121467 -30- 200804320
m為1且R31與&2為烷基（譬如但不限於甲基）或鹵烷基 (譬如但不限於三氟甲基）。其他實例包括其中&為氯或燒 基（例如甲基）’且Rs為烷基（例如第三-丁基）者。又其他實 例包括其中R2為氫或烧基（例如甲基），且R3為 -(CR31R32)m-〇H者，其中R”與為院基（例如甲基），且㈤ 為卜R4’例如係為芳基、環燒基、芳烧基、㈣基烧基或 R10-L2_R9…其中R9為芳基或環烷基。在其他具體實施例 中’ R4為方基或R1(rL2-R9-，其中r9為芳基。芳基與環烧基 4伤基團之選用取代基均如術語之定義中所揭示。芳基部 份基：之實例為苯基。芳基部份基團之其他實例包括但不 限於奈基與1，2-二氫苊烯莕基。芳基與環烷基部份基團之選 用取代基均如術5吾之疋義中所揭示。芳基與環燒基部份基 團之選用取代基之實例，包括但不限於烷基、烷氧基、氰 基、i基、齒烷氧基、羥基及_烷基。 本發明之另一方面係提供式（1)化合物之組群，或其藥學 上可接文之鹽，其中&為八或A_烯基_，R2與h和彼等所連 接之碳原子一起形成單環狀環，且人化4，1^及該單環狀環均 如發明内容中所述。A之一些實例係如上文所述。藉由心、 R3和彼等所連接之碳原子所形成之單環狀環之某些實例， 係以式（vii)、（viii)及⑻-(xxix)表示，其每一個係視情況如發 明内容中所述被取代基取代，且其每一個係視情況與苯并 或單環狀雜芳基（例如g二。坐、吱喃或峨π各）稠合。此種稠 合環之一項實例係以式（iX)表示。在藉由R2、R3和彼等所連 接之碳原子所形成環上之選用取代基，其實例包括但不限 121467 -31 - 200804320 於烧基’譬如Ci 6烷基，羥基及酮基。 本發明之又另一方面係關於式（I)化合物之組群，或其藥 子上可接文之鹽，其中Rl為烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基或 爹二烧基汉2與汉3和彼等所連接之碳原子一起形成4_，5-, 6-或 孓員單環狀環，視情況稠合至苯并或單環狀雜芳基，該單 裱狀環含有零或一個其他雙鍵，零個氧原子，及零個氮原 子作為％原子；該單環狀環之兩個非相鄰原子係藉由2, 3 或4個奴原子之次烯基橋基連結，或藉由丨，2, 3或4個碳原子 之次烷基橋基連結，該單環狀環係獨立為未經取代，或被 1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括酮基、烷 基、函基、-OH、-〇(烷基）及鹵烷基；在該單環狀環之相同 碳原子上之兩個取代基和彼等所連接之碳原子一起，視情 況形成3-，4-，5-或6-員單環狀環烷基環，其中單環狀環烷基 環係視情況被1，2, 3, 4, 5或6個獨立選自包括烷基與鹵烷基 之取代基取代，且R4與h均如發明内容中所述。藉由&、 Q &和彼等所連接之碳原子所形成環之一些實例，係以式 (XII)、（X111)及（XIV)表不，其每一個係視情況如發明内容中所 述經取代。選用取代基之實例包括但不限於烷基，譬如Cl ·6 烧基，經基及嗣基。 本發明之進一步方面係提供式①化合物之組群，或其藥 學上可接受之鹽，其中R1為烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基或 羥烷基，R2與R3和彼等所連接之碳原子一起形成如發明内 容中所述之4-，5-，6-或7-員單環狀環，含有零或一個其他雙 鍵，與一個氧原子，及零或一個氮原子作為環原子；且^ 121467 •32- 200804320 與Li均如發明内容中所述。藉由、R3和彼等所連接之碳 原子所形成之單環狀環之一些實例，係以式㈣^双匕）表 示’其每一個係視情況如發明内容中所述經取代。選用取 代基之實例包括但不限於烷基，譬如C16烷基，羥基及酮 基。 關於上文所述式（I)化合物之三種組群，r4為烷基、炔基 或被NReRf取代之烷基，其中匕與^均如發明内容中所述。 q 關於上文所述式（1)化合物之三種組群，R4之其他實例為 芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基或Ri〇_L2_R9_，其中心 為芳基或環烷基，L2與心〇均如發明内容中所揭示，且芳基 部份基團之選用取代基係如術語之定義中所揭示。本發明 之具體實施例包括式（1)化合物，其中&為芳基或 R10-L2-R9_，其中a為芳基，其中芳基部份基團係視情況如 術語之定義中所揭示經取代。心較佳為視情況經取代之芳 基。芳基部份基團之實例為笨基。芳基部份基團之其他實 <0例包括審基與1，2-二氫范烯茶基。選用取代基之實例包括但 不限於燒基、烧氧基、氰基、鹵基、鹵烧氧基、窥基 烷基。 於上文所述式⑴化合物之三種組群，R4之其他實例為 雜方基、雜環、雜芳燒基、雜環烧基或R10-L2-R9-，其中 為雜芳基或雜環’乙2與尺10均如發明内容中所揭示，且雜芳 基與雜¥部份基團之選用取代基均如術語之定義中所揭 丁雜芳基部份基團之實例包括批咬基、口塞吩基、苯并咬 南基及Ή基。#環部份基團之實例包括3,4-二氫喊味七 121467 -33- 200804320 基四氳呋喃基、四氫哌喃基、1，3_苯并二氧伍圜烯+基及 2,3_二氫小苯并呋喃基。選用取代基之實例包括但不限於烷 基、烷氧I、酮基、氰基、函基、鹵烷氧基、羥基及鹵烷 基。 關於所有前文所述之具體實施例，亞組之實例包括其中 Li為單鍵者。亞組之又其他實例包括其中Li為者，其 中Rg為氫或烷基。亞組之又其他實例包括其中、為•者。 本發明之進一步方面係關於式①化合物或其藥學上可接 觉之鹽，其中Ll為單鍵；心為烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基 或魏院基，R2為氫或烷基，r3為_(CR3lR32)m_OH;心為苯基； li與R32為甲基；且m為1。 本發明之又另一方面係提供式⑼化合物或其藥學上可 接受之鹽，
其中
Rl a為烷基、_烷基或環烷基烷基； R2a為氫或烷基；
Rx表示苯基之選用取代基，選自包括烷基、烷氧基、氰 基、函基、_烷氧基、羥基及_烷基；且 η 為 1，2, 3, 4 或 5。 在式（II)化合物中，R2a為氫，或烷基，譬如(^·6烷基。於 一項具體實施例中，R2a為氫。於另一項具體實施例中，R2a 121467 -34· 200804320 為4·6烷基，譬如但不限於甲基。& &為環烷基烷基，其中 環烷基部份基團為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其 每一個係獨立為未經取代或如術語之定義中所述經取代。 裱烷基部份基團之一項實例為環丁基。環烷基部份基團之 選用取代基之實例，包括但不限於烷基、_烷基、羥基、 酮基、烷氧基及_烷氧基。在其他具體實施例中，為烷 基（譬如但不限於丁基）。於又另一項具體實施例中，心&為 鹵烷基。
本發明之化合物可以立體異構物存在，其中有不對稱或 對掌中心存在。此等立體異構物為"R”或"s "，依環繞對掌 性碳原子之取代基組態而定。於本文中使用之"r"與"s"術 語，係為如IUPAC 1974關於段落E基本立體化學之建議，pure
ΑΡΡ1· Chem·，1976, 45 : 13-3〇中所定義之組態。本發明係意欲 涵蓋各種立體異構物及其不同比例之混合物，且係被包含 在本發明之範圍内。本發明化合物之個別立體異構物可以 =成方式製自市購可得之含有不對稱或對掌#心之起始物 質’或藉由製備消旋混合物，接著為一般熟諳此項技蓺者 所習知之解析。此等解析方法之實例為⑴對掌異構物混合 物之連接至對掌性辅助劑，藉再結晶或層析分離所形成之 非對映異構物混合物，&自輔助劑釋出光學上純之產物， 光學對掌異構物混合物在對掌性層析管柱上之直接 蓋 幾何異構物可存在於本發明化合物中。 各種幾何異構物及其混合物，其係由於 本發明係意欲涵 環繞碳-碳雙鍵、 121467 -35- 200804320 碳雙鍵、環燒基或雜環基之取代基 _碳雙鍵或碳-氮鍵結之取代基伟被稱為1古7成一 鮮产Η 4 取代暴係被稱為具有Ζ或Ε組態，而 基杨環之取代基係被稱為具有順式或反式組 悲0 ::::内，應明瞭的是，本文中所揭示之化合物可顯 不互k異構現象。 因此，在本專利說明書内之化學式附圖，可僅表示可能 U異構或立體異構形式之一。應明瞭的是，本發明係涵 2何互變異構或立體異構形式及其混合物，而並非僅只 疋又限於化合物或化學式附圖之命名内所使用之任一種互 變異構或立體異構形式。 縮寫
已被使用於下文圖式與實例之說明文中之縮寫，係為： 難為二甲氧基乙燒，DMF為N，m甲醯胺；Et0Ac為 酉曰I乙S曰’ EtOH為乙醇，hatu為六氟磷酸α(7_氮苯并三唑 〇 +基>Ν，Ν，Ν，，Ν，，甲基錁，Et2〇為乙醚，EtsN為三乙胺，HPLC 為高壓液相層析法，MeOH為曱醇，min為一分鐘或數分鐘， DMSO為二甲亞砜；TFA為三氟醋酸，THF為四氫呋喃；Ts 為P_CH3 PhS(0)2 〇_ ;及Tf或三氟甲烷磺酸鹽為CF3 s(o)2 0-。 製備化合物之方法 本發明之化合物與方法，伴隨著下述合成圖式與實例將 更為明瞭，其係說明本發明化合物可藉其製成之方式。 121467 -36- 200804320
圖式1
如圖式1中所示，含有胺基之式⑴化合物，當以其中χ 為氣基或-OH之式（2)化合物，在熟諳此藝者所已知之偶合 條件下處理時，將提供式（3)化合物。關於其中χ為氣基之 式（2)化合物與式⑴化合物之反應之典型條件，包括但不限 Q於將此等化合物之等莫耳混合物，在溶劑中，譬如氯仿、 一氯甲烷或THF，於鹼存在下，譬如但不限於二異丙基乙 胺，在0-30 C下攪拌8-24小時。其中X為_〇H之式⑺化合物 與式（1)化合物之酸偶合條件，包括將此等化合物之等莫耳 混合物，與偶合試劑一起攪拌，該偶合試劑譬如但不限於 雙（2-酮基-3-四氫啰唑基）氯化次膦醯(Β〇ρα)、丨，3-二環己基碳 化二亞胺（DCC)、聚合體所承載之丨，3_二環己基碳化二亞胺 (PS-DCC)、六氟磷酸〇_(7·氮苯并三唑小基）_N，N，N，，N，_ra甲基錁 〇(HATU)、〇_苯并三唑小基-n，n，n，，n，_四甲基四氟硼酸錁 (TBTU)，伴隨著偶合助劑，譬如但不限於丨_羥基_7_氮苯并三 唑（HOAT)或1-羥基苯并三唑水合物（H〇BT)，於鹼存在或不存 在下，譬如但不限於N•甲基嗎福啉、二異丙基乙胺，在溶 劑中，譬如但不限於THF、n，n_:甲基乙醯胺、N，N_二甲基 甲醯胺、吡啶及氯仿。典型反應可在孓65。〇之間進行，或可 於微波反應器中進行，以促進偶合。 121467 • 37 - 200804320 圖式2
1)鹼 2) RrY
如圖式2中所示，式⑶化合物可被轉化成式（4)化合物， 其係為本發明之代表性化合物。典型條件包括但不限於式 (3)化合物以氫化鈉，在DMF中，於〇°C下之處理，接著為試 劑譬如Ri -Y之添加，其中Ri係如式⑴中之定義，且Y為氯 基、漠基、碘基、甲烷磺醯基或三氟甲烷磺酸鹽。或者， 其他驗譬如氫氧化鉀或第三-丁醇鉀，在THF與DMF之混合 物中，接著為以Rl_Y之處理，亦將提供式⑷化合物。 圖式3
或者，式（4)化合物亦可根據圖式3中所概述之方法製備。 式⑴化合物，當以氫化鈉，於DMF中，在〇t下處理，接著 ，加试劑譬如Rl_Y時’纟中&係如式①中之定義，且Y為 :基、漠基、碘基、甲苯續醯基、甲貌續醯基或三氟甲烧 =Π;Γ6)化合物。或者’式一 ^ 或於最少量之溶劑存在下，以促進與式VY化合 式⑹化合物。式⑹化合物可被單離成鹽 次自由L鹼。式⑹化合物以式(2)化合物，其 二，在如圖式1中所概述之偶合條件下處理，將產二;二 口物，其係為本發明化合物之代表例。 " 121467 -38- 200804320 κ100、 、> 人R4
Ri (7) 圖式4
、/ y丨々 穴τ ΧΜ 〇 G匈_化物或三 氟甲烧石黃酸鹽，且農可拼姑闰+ tα上 且”了根據圖式1-3中所概述之方法製成， 當以式R3B(OH)2<:_ A测、p，使 ^ # 匕基硼烷，其中&為芳基、芳烯基、環 烧基、雜環或雜关其，^7總，甘 _ 飞雜方基，鈀觸媒，譬如二氣雙（三苯基）膦）把 ，及碳酸納，在溶劑之混合財，其包括但不限於觸、 乙酵及水之各種混合物’在加熱條件下處理時 (4)化合物，其含有烯美、 # 雜方縣、魏基、雜環或 雜方基取代基在R3位置上。 圖式5
0 (4) r»A|
Ri 〇 如圖式5中所概述，式（9)化合物，i中R κ 氟甲烷碏舻臨 ，、100為鹵化物或 成， 環 之方 環 尹、-夂意，且其可根據圖式M中所概述 當以式糾吨之二經基鲁其"2為芳基、= 法處理/ 媒，根據圖式4中所概述之 、將提供式（4)化合物，其含有芳基、 烷基、雜環或雜芳基在心位置上。 土、 121467 -39- (11) 200804320 R4,
A 圖式6 R4, l/〆 H2N—R1 (12) (13)
圖式6係描述製備式⑷化合物之另一種替代方法。式（11) 化a物 ^以氟化草醯，在含有催化量DMF之二氯甲烧中 處理時，將提供式（12)氯化醯。式（12)氯化醯，當以硫基氰 酸鉀在丙酮中處理時，將提供式（13)化合物。式（13)化合物， 當以式Ri-NH2胺，在溶劑譬如但不限於THF中處理時，將提 供式（14)化合物。式（14)化合物，當以式（15)之經取代α-溴-酉同類’在乙醇或乙醇與甲苯之混合物中，於加熱條件下處 理時，將提供式（4)化合物。 圖式7
(16) r4-nh2 (17) R4、人it。:» Η (18) (6) R, =ΝΗ
R4 含有h基團，意即之式（〗）化合物，可按圖式7中所概 述製成。式（16)化合物，當以式（17)胺處理時，其中r4係被 定義於式（I)中，將提供式（18)化合物。式（18)化合物，當以 121467 200804320 式⑹化合物處理時 合物之代表例。 將提供式（19)化合物，其係為式①化 圖式8
R1 (19) 或者，式⑹化合物，當以式（20)異氰酸酯處理時，其中 I係被疋義於式①中，將提供式（19)化合物。
1)羰基二咪唑 (6) R! 2)碘化甲烷 圖式9-»人办- (21) Ri r R9、N-R4 Η (22)
R4
同樣地，式⑹化合物，當以羰基二咪唑處理，接著以碘 化甲烷處理時，將提供式（21)咪唑化物化合物。式化人 物，當以式（22)胺處理時，其中^與心係被定義於式⑴中， 將提供式（19A)化合物，其係為式①化合物之代表例。 圖式10
如圖式10中所示，式（23)化合物，其中Rsi係於本文中定 義，當在低溫下，以有機鋰試劑譬如但不限於R32Li， 121467 -41 - 200804320
Grignard試劑譬如但不限於R^MgBr處理時，可被轉化成式 (24)化合物。此反應典型上係在溶劑譬如但不限於乙醚中進 行0 R3^Sy-NH2 R2(1) (25) 如圖式11中所示，式（25)化合物，其中係如式（1)中之定 義，當以四氫吡咯與對-甲苯磺酸單水合物，在溶劑中，譬 如但不限於環己烧，於回流下處理，接著以硫與氛胺，在 溶劑譬如甲醇中處理時，將提供式⑴化合物，其中R2為氫。 /應明瞭的是，如實例段^中所示之合成圖式與特殊實例 久為兒月f生，而不應被解讀為限制本發明之範圍，因其係 被定義於隨文所附之請求項中。合成方法與特殊實狀所 有替代方式、修正及等效事項係被包含在請求項《範圍内。 /關於各個別步驟之最適宜反應條件與反應時間，可依所 採用之特定反應物及存在於所使用反應物中之取代基而改 變。除非另有指明，否則溶劑、溫度及其他反應條件可容 易地由一般熟諳此蔹去所遁埋 .4. ^ ^ ^ π t所選擇。特定程序係提供於實例段 洛中。反應物可以習用古4'老t 用方式處理，例如藉由使溶劑自殘留 物脫除，及進一步步始+ 了5 丄 根據此項技藝中一般已知之方法純化， 譬如但^艮於結晶化作用、蒸館、萃取、研製及層析。除 非另^明’否則起始物質與試劑係為無論是市購可得， 或可猎由熟諸此藝者自亩睡 所寻之物質，使用化學文獻中 所述之方法製成。 121467 -42- 200804320 例行實驗術，包括反應條件、試劑及合成途徑順序之適 當操作，可能不會與反應條件相容之任何化學官能基之保 遵，及在此方法之反應順序中，於適當時點下之去除保護， 係被包含在本發明之範圍内。適當保護基及關於使用此種 適當保護基以保護與去除保護不同取代基之方法，係為熟 諳此藝者所習知，·其實例可參閱τ· (^從116與1>· Wms，化學合 成上之保護基（第3版），John Wiley & Sons，NY (1999)，其係以全 〇 =併於本文供參考。本發明化合物之合成可藉由類似上二 合成圖式中及特殊實例中所述之方法達成。 广始物質，若不能市購取得，則可藉由選自以下之程序 製成，標準有機化學技術，類似已知於結構上類似化合物 之合成之技術’或類似上述圖式之技術，或合成實例段落 中所述之程序。 虽舄要本發明化合物 升3 μ卜述方 工又传，使用光學活性起始物質（例如藉由適#反應步驟之 不對稱誘發而製成），進行本文中所述程序之—，或 ::序(譬如層析分離、再結晶作用或酵素解析)，經由: 〇勿或中間物之立體異構物混合物之解析。 同樣地，當需要本發明化合物之純幾何異構物時，並可 ^方式獲得，使㈣幾何異構物作為起始物質，進行 述耘序之一，或使用標準程序， 人 層析分離，經由化 σ物或中間物之幾何異構物混合物 121467 •43- 200804320 【實施方式】 實例 本發明之化合物與方法將參考下述實例而更為明瞭，其 係意欲作為本發明範圍之說明，而非對其限制。
實例1 N-[(2Z)-3-(2-曱氧基乙基亞嘧唑_2(扭)_基]_2,2,3,3_四甲基環 丙烷羧醯胺 Η
實例1A 2,2,3,3-四甲基環丙烧氣化碳酿
於2,2,3,3·四甲基環丙烷羧酸（〇·5〇克，3.5毫莫耳）在18毫升 二氯甲烷中之溶液内，在οι下，添加氯化草醯（〇61毫升， 7.0毫莫耳）與催化量之二甲基甲醯胺（2滴）。將溶液於環境 溫度下攪拌1小時，然後在減壓下濃縮，以提供〇_56克標題 化合物。
實例1B 2,2,3,3_四甲基塞唑|基環丙烷羧醯胺 於2-胺基嘍唑（0.39克，3·9毫莫耳）在1〇毫升二氯甲烷中之 溶液内，在〇c下，添加得自實例认之產物在8毫升氯仿中 121467 -44 - 200804320 之溶液’接著為三乙胺（1·〇毫升，7.7毫莫耳）。將混合物於 35 C下授拌7小時，冷卻至環境溫度，並以水稀釋。分離液 相’並以二氣甲烷萃取水相。將合併之有機萃液以水洗滌 兩次’然後以鹽水洗務，以硫酸鎮脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮。藉管柱層析純化（Si02，30-60%醋酸乙酯/己烧 梯度液）’獲得0.11克（14%)標題化合物。1 η NMR (CDC13，300 MHz) 5 ppm 1.18 (s5 1H)? 1.25 (s? 6H)5 1.35 (s5 6H)5 6.92 (d, J= 3.4 Hz5 1H)，7.39 (d，J = 3·4 Hz，1H)，10.7 (s，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 225 、')(M+H)+·對 CuH16N2OS 之分析計算值：c，58.90; H，7.19; N， 12·49·實測值：c，59.03 ; H，7.34 ; N，12.34.
實例1C N-[(2Z)_3_(2_甲氧基乙基)-i，3-亞vi塞嗤-2(3H)_基]-2,2,3,3-四甲基環 丙烷羧醯胺 於實例1B (0.16克，0.71毫莫耳）在3.5毫升之4: 1四氫呋 喃·二甲基甲醯胺中之溶液内，在〇。〇下，添加氫氧化卸（9〇 毫克’ 1.7毫莫耳）。在室溫下攪拌1小時後，添加孓溴乙基 甲基醚（73微升，7·1毫莫耳），並將溶液加熱至6rc，歷經 14小時。使溶液冷卻至環境溫度，然後以醋酸乙酯稀釋， 並以水洗務兩次’接著以鹽水。使有機萃液以硫酸鎮脫水 乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉管柱層析純化（Si〇2，3〇_5〇0/。 醋酸乙i旨/己烧梯度液）’獲得22毫克（11%)標題化合物。1 η NMR (CDC13, 300 MHz) (5 1.25 (s，12Η)，1·75 (s5 1Η)，3.32 (s，3Η)，3.74 121467 -45- 200804320 (t，J = 5·6 Hz，2H)，4·44 (t，J = 5.4 Hz，2H)，6·95 (d，J = 3.4 Hz，1H)，7.48 (t，J = 3.7 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 283 (M+H)+·對 q 4H22N2 〇2 s 之分析計算值：C，59.54 ; H，7·85 ; N，9·92·實測值：C，59.76 ; H，7.97 ; N，9·91·
實例2 5_氣基_2_甲氧基-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基）-l，3-亞嘧唑_2(3H)-基] 苯甲醯胺
3_(2_甲氧基乙基毯唑-2(3H)-亞胺氫溴酸鹽 〇 將2·胺基嘧唑（15克，〇·15莫耳）與2-溴乙基甲基醚（17毫升， 0_18莫耳）之混合物，於85°C下加熱16小時。在冷卻至環境 溫度後，將所形成之固體以異丙醇研製兩次，而得26克 (72%)標題化合物。W NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (5 ppm 3.27 (s， 3HX 3·63 (t5 J = 5·1 Hz, 2H)，4.23 (t，J = 4·9 Hz，2H)，7.02 (d，J = 4.7 Hz， 1H)，7.38 (d，J = 4·4 Hz，1H)，9·52 (s，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 159 (M+H)' 121467 -46- 200804320
實例2B 5-氣基-2_曱氧基_N_[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基κι亞噻唑_2(3H)_基】 苯甲酿胺 於得自實例2A之產物（〇_77克，3.2毫莫耳）與5_氯基_2_甲氧 Γ)基苯甲酸（0.50克，2.7毫莫耳）在μ毫升Thf中之溶液内，在 〇 C下’添加六氣填酸0-(7-氮苯并三峻_ι_基）_n，n，N，，N，-四甲基 錄(HATU ’ 1.24克’ 3.2宅莫耳）與n，N-二異丙基乙胺（11毫升， 6.2毫莫耳）。將混合物加熱至65°C，歷經2.5小時，冷卻至 環境溫度’然後以醋酸乙酯稀釋。將混合物以水洗務兩次， 接著以飽和破酸氫鈉水溶液及鹽水。使有機萃液以硫酸鎂 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉管柱層析純化（Si〇2，20-35% 醋酸乙酯/己烷梯度液），獲得0.38克（43%)標題化合物。1Η Π . NMR (CDC13? 300 MHz) δ ppm 3.35 (s5 3H)5 3.72-3.81 (m5 2H)5 3.91 (s? 3H)，4.41-4.48 (m，2H)，6.65 (d，J = 4.7 Hz，1H)，6.92 (d，J = 8.8 Hz，1H)， 7.16 (d，J = 4.7 Hz，1H)，7·34 (dd，J = 8·8, 3·1 Hz，1H)，7·99 (d，J = 2.7 Hz， 1H); MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)+.對(：181124]^2038 之分析計 算值：C5 62.04 ; H，6.94 ; N，8.04·實測值：C，62.24 ; H，7·08 ; N? 8.04. 121467 -47- 200804320
Q S.
實例3 N_[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基亞嘧唑_2(3H>基】環庚烷羧醯胺 將環庚烷羧酸(29毫克，〇·2〇毫莫耳）、3當量聚合體結合 之二環己基碳化二亞胺（PS-DCC)、1-羥基苯并三唑水合物 (ΗΟΒΤ，22毫克，0.16毫莫耳）、Ν，Ν·二異丙基乙胺（62毫克， 0.50毫莫耳）及實例2Α之產物（39毫克，0.16毫莫耳）在二曱基 乙醯胺（DMA，2.8毫升）中合併，並於微波中加熱至繼它， 歷經420秒。使混合物經過碳酸Si (6毫升-1克藥筒，得自 Silicycle化學部門）過濾，然後濃縮至乾涸。使殘留物溶於i : 1 DMSO/MeOH中，並藉逆相HPLC純化，而得標題化合物。 lH NMR (500 MHz? DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.72 (m, 11H) 1.83-1.95 (m5 2H) 2.46-2.52 (m? 1H) 3.23-3.26 (m5 3H) 3.67 (t? 2H) 4.29 (t, 2H) 6.76-6.97 (d，1H) 7.30-7.43 (d, 1H) ; MS (ESI) m/z 283 (M+H)+.
實例4 N-[(2Z)-3-(3-曱氧基丙基）-1，3·亞嘧唑-2(3H)_基】-2,2,3,3-四甲基環 丙烷羧醯胺 121467 -48- 200804320
實例4A 3·(3-甲氧基丙基)-ΐ，3-τι塞嗤_2(3U)_亞胺氫澳酸鹽 將2-胺基噻唑（1·〇克，10毫莫耳）與丨_溴基_3_甲氧基丙烷 (1.8克’ 12晕莫耳）之混合物於gfc下加熱％小時。使固體 冷卻至環i兄溫度’以乙醇研製’然後藉過濾收集，以提供 1.2 克（48%)標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 173 (M+H)+.
實例4B N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基）-1,3-亞嘧唑-2(3H)_基】_2,2,3,3-四甲基環 丙烷羧醯胺 實例4A之產物（0.60克，2.4毫莫耳）與2,2,3,3-四甲基環丙烷 羧酸（0.34克，2.4毫莫耳）係使用實例2B中所述之方法進行。 藉管柱層析純化（Si02，20-40%醋酸乙酯/己烷梯度液），獲得 0.33 克（47%)標題化合物。1H NMR (CDC13，300 MHz) 5 ppm 1·21 〇 (s，6Η)，1.34 (s，6Η)，1.56 (d，J = 5·4 Ηζ，1Η)，2.00-2.13 (m，2Η)，3.31-3.39 (m，5H)，4·23 (t，J = 6.8 Hz，2H)，6·50 (d，J = 4.7 Hz，1H)，6.88 (d，J = 4·7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 297 (Μ+Η)+·對 C15H24N202S 之分析 計算值：C，60.78 ; H，8.27 ; N，9·45·實測值：C，60·78 ; H，8·27 ; N，9.34.
121467 -49- 200804320 實例5 N-[(2Z)_3-(2_甲氧基乙基）_4_甲基_1，3_亞嘧唑-2(3H)-基】-2,2,3,3_四 甲基環丙烷羧醯胺
NH ·ΗΒ「
實例5A 3-(2-甲氧基乙基）冬甲基-1,3-嘧唑-2(3H)-亞胺氫溴酸鹽 〇 將4-甲基嘧唑-2-基胺（0.75克，6·5毫莫耳）與2-溴乙基甲基 醚（730微升，7·8毫莫耳）之混合物，於85°C下加熱15小時。 使混合物冷卻至環境溫度，並將所形成之固體以異丙醇研 製。自熱乙醇再結晶，獲得0.56克（34%)標題化合物。iHNMR (DMSO-d6 5 300 MHz) 5 ppm 2.25 (d? J = 1.4 Hz? 3H) 3.25 (s? 3H) 3.57 (t5 J = 5·1 Hz，2H) 4.15 (t，J = 5.1 Hz，2H) 6.68 (d，J = 1.4 Hz，1H) 9.40 (s， 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 173 (M+H)+.
實例5B 〇 N-[(2Z)-3-(2-曱氧基乙基）冰甲基-1，3-亞嘍唑-2(3H)-基】-2,2,3,3_四 曱基環丙烷羧醯胺 實例5A之產物（0.30克，1.2毫莫耳）與2,2,3,3-四甲基環丙烷 羧酸（0·19克，1.3毫莫耳）係使用實例2B中所述之方法進 行。藉管柱層析純化（Si02，20-40%醋酸乙酯/己烷梯度液）， 獲得 〇·14 克（41%)標題化合物。1H NMR (CDC13，300 MHz) (5 ppm 1·21 (s，6H)，1.34 (s，6H)，1.59 (s，1H)，2·30 (s，3H)，3.30 (s，3H)，3·70 (t，J =5.09 Hz，2H)，4.25 (t，J = 5·26 Hz，2H)，6.09 (s，1H); MS (DCI/NH3) m/z 121467 -50- 200804320 297 (Μ+Η)+·對 之分析計算值：c，6〇·78; H，8.16 ; Ν，9·45·實測值：C，60.79 ; Η，7·82 ; Ν，9·36.
〇、 實例6
〇、 實例6Α ((2Ζ)-3-(2-甲氧基乙基）·2_{[(2,2,3,3·四甲基環丙基）数基】亞胺 基}_2,3_二氫_1，3-〃塞嗤-4-基）醋酸乙酿 [2-亞胺基·3_(2-甲氧基乙基)_2,3_二氫-ΐ，3-ρ塞唾_4·基】醋酸乙酯 氫溴酸鹽 (2-胺基嘧唑-4-基）醋酸乙酯（18.6克，1〇〇毫莫耳）與2-溴乙基 甲基醚（15·3克，110毫莫耳）之混合物係使用實例2Α中所述 〇 之方法進行，而得14.1克（83%)標題化合物。1 η NMR (300 ΜΗζ， DMSO-d6) δ ppm 1.14-L28 (m3 3H) 3.24 (s5 3H) 3.54 (t5 J = 5 Hz, 2H) 3.91 (s，2H) 4.04-4.25 (m，4H) 6.92 (s，1H) 9.50 (s，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+.
121467 -51 - 200804320
實例6B ((2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_2-{[(2,2,3,3-四甲基環丙基）羰基]亞胺 基}-2,3-二氫-1，3·嘧唑-4-基）醋酸乙酯 實例6Α之產物（2.3克，10毫莫耳）與2,2,3,3·四甲基環丙烷羧 酸（1.6克，11毫莫耳）係使用實例2Β中所述之方法進行，而 得 2.1 克（54%)標題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.06-1.33 (m，15Η) 1.48 (s，1Η) 3.22 (s，3Η) 3.59 (t，J = 5 Ηζ，2Η) 3.91 (s， 2H) 4.12 (t，J = 7 Hz，2H) 4.14-4.24 (m，2H) 6.69 (s，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)' 對 C18H28N204S之分析計算值：C，68.67; H， 7·66 ; N，7.62·實測值：C，68·67 ; H，7.66 ; N，7.60.
〇、 實例7 (2Z)-3-(2-曱氧基乙基)_2_{[(2,2,3,3-四甲基環丙基）羰基]亞胺 基}_2,3_二氫_1，3_嘧唑-4·羧酸乙酯
實例7A 2-亞胺基-3-(2-曱氧基乙基>2,3_二氩-1,3-遠唑·4_羧酸乙酯氩溴 酸鹽 2-胺基噻唑-4-羧酸乙酯（17.2克，1〇〇毫莫耳）與2-溴乙基曱 基醚（15.3克’ 110毫莫耳）之混合物係使用實例2α中所述之 121467 -52- 200804320 方法進行，而得17·1克（83%)標題化合物。iHNMRpOOMHz， DMSO-d6) 5 ppm 1.30 (t? J = 7 Hz? 3H) 3.22 (s5 3H) 3.60 (t, J = 5 Hz5 2H) 4.32 (t，J = 7 Hz，2H) 4.35-4.61 (m，2H) 7.84 (s，1H) 9.76 (s，1H); MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+.
實例7B (2Z)_3-(2_甲氧基乙基)_2-{[(2,2,3,3-四甲基環丙基）幾基】亞胺 基}-2,3-二氫-l，3_v塞嗤-4-叛酸乙醋 實例7A之產物（2.3克，10毫莫耳）與2,2,3,3-四甲基環丙烷羧 酸（1·6克，11毫莫耳）係使用實例2B中所述之方法進行，而 付 1·9 克（53%)標題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-dg) 5 ppm 1.11-1.36 (m，12H) 1.53 (s，1H) 3.21 (s，3H) 3.31 (s，3H) 3.53-3.62 (m，2H) 4.30 (q5 J = 7 Hz, 2H) 4.62-4.75 (m? 2H) 7.77 (s5 1H) ； MS (DCI/NHS) m/z 355 (M+H);對 C17H26N204S 之分析計算值：c，57.61 ; H，7.39 ; N，7.86.實測值：C5 57.86 ; H，7·67 ; N，7.85.
N-[(2Z)_4-(羥甲基)各(2_甲氧基乙基)4,3-亞嘍唑-2(3H)_基】· 2,2,3,3-四甲基環丙烧叛醯胺 於實例7B之產物（0.355克’ 1.00毫莫耳）在iqq毫升thf中之 溶液内，在〇°C下，添加硼氫化鋰（1〇毫升，在丁册中之2〇M 溶液），並使所形成之溶液溫熱至環境溫度，且攪拌過夜。 以水使混合物淬滅，然後以飽和Na2C03水溶液稀釋，並以 121467 •53- 200804320
醋酸乙酯萃取兩次。使合併之有機萃液以無水Na2 S04脫水 乾燥，過濾，及濃縮。藉管柱層析純化（Si02，0-50%醋酸乙 酯/己烷梯度液），獲得0.278克（89%)標題化合物。1H NMR (300 MHz? DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d5 12H) 1.47 (s5 1H) 3.24 (s5 3H) 3.64 (t5 J =6 Hz，2H) 4_30 (t，J = 6 Hz，2H) 4.50 (d5 J = 5 Hz，2H) 5.75 (s，1H) 6.68 (s，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+ ;對 q 5 H2 4 N2 03 S · 0.2 H2 O 之分析計算值：C，57.01 ; H，7.78 ; N，8·86·實測值：C，56.90 ; H，7·61 ; N，8.86.
/° 實例9 2_乙氧基N-[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基）-4-(三氟甲基）4,3-亞p塞嗤 _2(3H)-基】苯甲醯胺
2-乙氧基N_(4_三氟甲基^塞唑|基）_苯甲醯胺 於〇°C下，將2-乙氧基苯甲酸（0.75克，45毫莫耳）在23毫 升二氯甲烷中之溶液，以氯化草醯（〇·44毫升，4·9毫莫耳）， 接著以2滴二甲基甲醯胺處理。將溶液於環境溫度下攪拌！ 小時，然後在減壓下濃、縮’以提供〇.831氯化2_乙氧基苯甲 121467 -54- 200804320 醯。於4-三氟甲基嘍唑-2_基胺（〇·5〇克，3〇毫莫耳丨在忉毫升 THF中之溶液内，在〇。〇下，添加剛製成之氯化醯在5毫升 THF與2毫升二氯甲烷中之溶液，接著為三乙胺（1〇毫升， 6.6毫莫耳）。使反應混合物溫熱至65它，並攪拌8小時。將 混合物以醋酸乙酯稀釋，並以水洗滌兩次，然後以鹽水。 使有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 籍管柱層析純化（Si〇2 ’ 30-50%醋酸乙醋/己烧梯度液），獲得
〇·47 克（50%)標題化合物。1 η NMR (CDC13，300 MHz) 5 ppm 1.66 (t，J = 6·95 Hz，3H)，4.38 (q，J = 6.89 Hz，2H)，7.03-7.10 (m，2H)，7· 17 (d， J = 7.80 Hz，1H)，7.42 (s，1H)，8.29 (dd，J = 7.97，1.86 Hz，1H). MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+.
實例9B 2_乙氧基N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基）-4-(三氟甲基）-l，3-亞嘧唑 -2(3H)-基】苯甲醯胺 實例9A之產物（〇·47克，1·5毫莫耳）與1-溴基-2-甲氧基_乙烷 (0.16毫升，1.6毫莫耳）係使用實例1Β中所述之方法進行。 藉管柱層析純化（Si02，30-40%醋酸乙酯/己烷梯度液），獲得 0.06 克（11%)標題化合物。iH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (5 ppm 1.24 (t，J = 6·95 Hz，3H)，3·02 (s，3H)，3.36-3.63 (m，2H), 3.86-4.02 (m， 1H)，4.13 (q，J = 7.12 Hz，2H)，4.21-4.33 (m，1H), 7.08 (t，J = 7.46 Hz， 1H)，7.17 (d，J = 8.14 Hz，1H)，7.40 (dd，J = 7.46, 1.70 Hz，1H)，7.46-7.56 (m，1H)，8.09 (s，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)+·對 C16H17F3N2O3S.0.2H2O 之分析計算值：C，50.84 ; H，4.64; N， 7.41.實測值：C，50.62 ; H，4.35 ; N, 7.61. 121467 -55- 200804320
Q
實例10 Ν-[(2Ζ)_3-(2·曱氧基乙基)·5_ 甲基 亞嘧唾 _2(3H)_基】·2,2,3,3^ 曱基環丙烧叛醜胺 •HBr 丫>=_
實例10A 3-(2_甲氧基乙基）_5_甲基-3H-亞嘍唑_2_基胺氫溴酸鹽 將5-甲基-嘧唑冬基胺（1.〇克，8·8毫莫耳）與2_溴乙基甲基 醚（1.0毫升，11毫莫耳）之混合物，於85〇c下加熱16小時。 使混合物冷卻至環境溫度，以乙醇研製，並藉過濾收集固
體’而知 0.90 克（40%)標題化合物。1 η NMR (CDCU，300 MHz) δ ppm 2.25 (d，J = 1·4 Hz，3H)，3·36 (s，3H)，3.72-3.81 (m，2H)，4.36-4.43 (m，2H)，6.61 (d，J = 1.7 Hz，1H)，9·54 (s，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 173 (M+H)'
實例10B N-[(2Z)-H2_甲氧基乙基）_5_甲基七3·亞嘧唑基卜2,2,3,3-四 甲基環丙烷羧醯胺 實例10A之產物（〇.4〇克，1.6毫莫耳）與2,2,3,3-四甲基環丙烷 羧酸（0.25克，1·8毫莫耳）係使用實例2B中所述之方法進 行。藉管柱層析純化（Si〇2，20-40%醋酸乙酯/己烷梯度液）， 121467 -56- 200804320 獲得 0.30 克（63%)標題化合物。1H NMR (CDC13，300 MHz) 5 ppm 1.21 (s，6H)，1.33 (s，6H)，1.52 (sJH)，2·22 (s，3H)，3·35 (s，3H)，3.68 (t，J =5.09 Hz，2H)，4.24 (t，J = 4.92 Hz, 2H)，6.67 (s，1H); MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H)+.對 C15H24N202S之分析計算值：C，60.78; H，8.16 ; N，9.45·實測值：C，60.69 ; H，8·31 ; N，9.19.
實例11 乙氧基N-[(2Z)_3_(2_甲氧基乙基）-5曱基_1，3_亞p塞嗤_2(3H)_基] 苯甲醯胺 於10毫升THF中之實例10A產物（0.55克，2·2毫莫耳）與氯 化2-乙氧基苯甲醯（0.33克，1·8毫莫耳）内，在〇°c下，添加三 乙胺（0.55毫升，4.0毫莫耳）。將溶液於65°c下攪拌4小時， 然後，使其冷卻至環境溫度，並以醋酸乙酯稀釋。將溶液 以水洗滌兩次’接著以鹽水。以醋酸乙酯萃取合併之含水 洗液。使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮。藉管柱層析純化（Si〇2，20-30%醋酸乙酯/己烷 梯度液），獲得0.28克（42%)標題化合物。1 η NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 ppm 1·31 (t，J = 7.0 Hz，3HX 2.26 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3.25 (s， 3H), 3.69 (t? J = 5.3 Hz5 2H)3 4.05 (q, J = 7.1 Hz? 2H), 4.30 (t5 J = 5.3 Hz, 2H)，6.95 (t，J = 7.5 Hz，1H)，7.04 (d，J = 7·8 Hz，1H)，7.20 (d，J = 1.4 Hz， 1H)，7.32-7.41 (m，1H)，7·68 (dd，J = 7.6, 1.9 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 121467 -57- 200804320 321 (M+H)+_ 對 Cl6H2〇N2〇3S.〇·2 氏〇之分析計算值：c， 59.31 , H，6·35 ; N，8·65·實測值：C，59 18 ; H，6 〇2 ; N，8 29 s /° 實例12 3-氟-N-[(2Z)_3-(2_ 甲氧基乙基）-4,5_二甲基 q，3_亞嘍唑 _2(3h)_ 基甲基苯甲醯胺 X ^=ΝΗ ·ΗΒγ s /°
實例12A 3-(2-甲氧基乙基)_4,5_二甲基-3H-亞嘧唑I基胺氫溴酸鹽 將4,5-二甲基嘧唑冬基胺（9.0克，70毫莫耳）與2_溴乙基甲 基醚（7·9毫升，84毫莫耳）之混合物，於8yc下加熱12小時。 使混合物冷卻至環境溫度，然後以異丙醇研製。藉過遽收 集固體，及在真空下乾燥，以提供1〇克（56%)標題化合物。 JH NMR (DMSO-d65 300 MHz) 5 ppm 2.17 (s5 3H)? 2.19 (s5 3H)? 3.25 (s?
3H) 3.56 (t，J = 5.1 Hz，2H) 4.16 (t，J = 5·1 Hz，2H) 9.41 (s，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 129 (M+H)+.
實例12B 3_氟善[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基)-4,5_二甲基-1，3_亞嘧唑_2(3H)- 基]-2-甲基苯甲醯胺 實例12A之產物（39毫克，0.15毫莫耳）與3-氟基-2-甲基笨甲 121467 -58 - 200804320 酸(31毫克，0.22毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行， 而得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-dg) 5 ppm 2.21-2 24 (m，3H)，2.26-2.28 (m，3H)，2·44·2·47 (m，3H)，3·24 (s，3H)，3.66-3.71 (m， 2H)，4.35 (t，2H)，7·21_7·31 (m，2H)，7·76 (d，1H) ; MS (ESI) m/z 324 (M+H)+.
實例13 5-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4,5_二曱基 4,3.亞嘧唑-2(3H)_ 基】_2_甲基苯甲胺
實例13A 氣化5-氟基-2-甲基-苯甲醯 〇 將5_氟基―2·甲基苯甲酸(38〇毫克，2.47毫莫耳）在二氯化亞 硫酿（5毫升）中之溶液加熱至回流，歷經3小時。使溶液冷 卻至環境溫度，並在減壓下移除揮發性成份。使殘留物溶 =新的甲苯（1G毫升）中’及在減壓下濃縮兩次，然後置於 尚真空下，而得標題化合物（42〇毫克）。
實例13B S-氟-N-[(2Z)-3-(2-曱氧基乙基>4 5_二甲篡 …，。一 T 丞 _1，3_亞噻唑 _2(3H)_ 基】-2-曱基苯甲酿胺 121467 -59- 200804320 於實例12A之產物（549毫克，2.05毫莫耳）與三乙胺（0.859 毫升，6·16毫莫耳）在THF (6毫升）中之懸浮液内，添加得自 實例13Α之產物在THF中之溶液（2毫升）。將混合物於回流 下加熱14小時，然後冷卻至環境溫度，並以水與CH2Cl2稀 釋。分離液相，並將有機萃液以水及鹽水洗滌，脫水乾燥 (NadO4)，及濃縮。使殘留物溶於溫熱Et〇Ac (1〇毫升）中， 並使其在室溫下靜置14小時。藉過濾分離結晶（Et0Ac洗 滌），而得標題化合物（450 毫克，68%)。MS (ESI) m/z 324 (M+H)+ ·
實例14 3-甲氧基-N-[(2Z)各(2-甲氧基乙基)_4,5-二甲基-1，3-亞嘍唑 -2(3H)-基】-4_甲基苯甲醯胺 實例12A之產物（39毫克，0.15毫莫耳）與3-曱氧基-4_甲基苯 Q 甲酸(37毫克，0.22毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行， 而得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) d ppm 2.21 (d， 6H)5 2.26 (s5 3H)? 3.26 (s? 3H)5 3.74 (t? 2H), 3.85 (s5 3H)? 4.40 (t? 2H)? 7.22 (d，1H)，7.68-7.72 (m，2H) ; MS (ESI) m/z 335 (M+H)+.
121467 -60- 200804320 實例15 2-乙氧基N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)-4,5·二甲基-1，3_亞p塞唾-2(3H)-基】苯甲醯胺 實例12A之產物（〇·35克，1·3毫莫耳）與2-乙氧基苯曱酸 (0_43克，2.6毫莫耳）係使用實例13中所述之方法進行。藉管 柱層析純化（Si02，30-50%醋酸乙酯/己烷梯度液），獲得0.078 克（18%)標題化合物。1H NMR (CDC13，300 MHz)占 ppm 1.46 (t，J = 7·0 Hz，3H)，2·18-2·31 (m，6H)，3.30 (s，3H)，3·78 (t，J = 5·3 Hz，2H)，4·17 (d，J = 7· 1 Hz，2H), 4.37 (s，2H)，6.89-7.04 (m，2H)，7_36 (t，J = 7.6 Hz， 1H)，7.96 (dd，J = 7.8, 1.7 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.對 (：171122：^2038.0.11120之分析計算值：0：，60/73;11，6.65;风8.33· 實測值·· C，60·37 ; H，6_42 ; N，8·31·
實例16 Ν-[(2Ζ)·3-(2-甲氧基乙基)-4,5_二甲基 _1，3·亞 p塞峻 _2(3H)_基]_1-蕃 甲醯胺 實例12A之產物（39毫克，0.15毫莫耳）與1·莕甲酸（39毫 克，0.22毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標 題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.25 (s，3H)，2.28 (s， 3H), 3.26 (s, 3H), 3.72-3.77 (m, 2H), 4.37-4.43 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.95-7.99 (m，1H)，8.02-8.06 (m，1H)，8.28-8.31 (m，1H)，9.03-9.07 (m， 121467 -61 - 200804320 1H) ; MS (ESI) m/z 341 (Μ+Η)+·
實例17 Ν-[(2Ζ)-3·(2-甲氧基乙基H，S-二甲基亞嘍唑_2(犯)基】_2·莕 甲醯胺 實例12A之產物（39毫克’0.15毫莫耳）與2_莕曱酸(39毫克， 0.22毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標題化 合物。H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 3 ppm 2.24 (s，3H) 2.29 (s，3H) 3.28 (s，3H) 3·80 (t，2H) 4.49 (t，2H) 7.55-7.62 (m，2H) 7.95-7.99 (m，2H) 8.08 (d，1H) 8.26-8.29 (m，1H) 8.76 (s，1H) ; MS (ESI) m/z 341 (M+H)+. ci OMe 實例18 5-氣基_2-曱氧基_Ν·[(2Ζ)_3-(2-甲氧基乙基）-4,5-二甲基-I，3·亞嘍 唑-2(3H)-基】苯甲醯胺 實例12A之產物（39毫克，0.15毫莫耳）與5-氯基}甲氧基苯 曱酸（41毫克，0.22毫莫耳）係使用實例13中所述之方法進 行，而得標題化合物。MS (ESI) m/z 355 (M+H)+ · 121467 •62- 200804320
實例19 1-經基-Ν-[(2Ζ)·3-(2-甲氧基乙基)-4,5-二甲基-1，3-亞 p塞唾 基】-2-莕甲醯胺 實例12A之產物（39毫克，0.15毫莫耳）與1-羥基么茶甲酸 (41毫克，0.22毫莫耳）係使用實例13中所述之方法進行，而 得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2·27 (s 3H) 2.31 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 4.44 (t, 2H)? 7.36 (d, 1H), 7 53 (t 1H)，7·61 (t，1H)，7.86 (d，1H)，8.06 (d，1H)，8.28 (d，1H)，14.38 (s，1H); MS (ESI) m/z 357 (M+H)+.
/° 實例20 _1，3-亞嘧唑-2(3H)- 4_氟 _N-[(2Z)_3_(2-甲氧基乙基)_4,5-二甲 基】-1-莕甲酿胺 實例i2A之產物（39毫克，0.15毫莫耳）與4_氟基+苯甲酸 (42毫克，0.22毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而 得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，)占 ppm 2& (s，3H) 2.28 (s, 3H) 3.26 (s, 3H) 3.74 (t, 2H) 4.41 (t, 2H) 7.38.7.44 m) 7.65-7.72 (m，2H) 8.12 (d，1H) 8.37-8.41 (m，1H) 9 23 (d，lH) ms (esi) 121467 -63- 200804320 m/z 359 (Μ+Η)+·
實例21 2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-3-(2•甲氧基乙基)-4,5-二甲基-l，3-亞遠唑 _2(3H)_基】-4_(甲硫基）苯甲醯胺 實例12Α之產物（39毫克，0.15毫莫耳）與2-甲氧基斗甲硫基 苯曱酸(44毫克，0·22毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進 行，而得標題化合物。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 (s，3H) 2·23 (s，3H) 2.53 (s，3H) 3.24 (s，3H) 3·68 (t，2H) 3.81 (s，3H) 4.29 (t，2H) 6.83-6.87 (m，1H) 6.87-6.90 (m，1H) 7.75 (d，1H) MS (ESI) m/z 367 (M+H)+·
實例22 氯-Ν·[(2Ζ)_3_(2_甲氧基乙基)·4,5_二甲基-；1，3-亞p塞唑部H)_ 基】-5-(甲硫基）苯甲醯胺 實例12A之產物（39耄克，0.15宅莫耳）與2-氯基_5_甲硫基苯 甲酉文(44宅克’ 0.22宅莫耳）係使用實例3中所述之方法進行， 而得標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2·23 (s 3H) 2.27 (s，3H) 3·24 (s，3H) 3·29 (s，3H) 3·69 (t，2H) 4·33 (t，2H) 121467 -64- 200804320 7.30-7.33 (m? 1H) 7.39-7.42 (m? 1H) 7.67 (d5 1H) MS (ESI) m/z 371 (M+H)+.
實例23 N-[(2Z)_3_(2_ 曱氧基乙基)-4,5-二曱基-1，3_亞嘧唑-2(3H)-基]_4-(三 氟甲基）菸鹼醯胺 實例12A之產物（0.30克，1.1毫莫耳）與4-三氟甲基菸鹼酸 (0.43克，2.2毫莫耳）係如實例13之方法進行。藉管柱層析純 化（Si02，0-20%甲醇/二氯甲烷梯度液），獲得0.23克（28%)標 題化合物。1 H NMR (CDC13，300 MHz) 5 ppm 2.26 (s，3H)，2.29 (s5 3H)，3.30 (s，3H), 3.72 (t，J = 5.1 Hz，2H)，4.33 (t，J = 5.1 Hz，2H)，7.59 (d， J = 5·1 Hz，1H)，8·79 (d，J = 5_1 Hz，1H)，9.23 (s，1H); MS (DCI/NH3) m/z 360 (M+H)+·對C15H16F3N302S之分析計算值·· C，50.13; H， 4·49 ; N，11.69.實測值：C，50.12 ; H，4·33 ; N，11.75.
實例24 2_羥基_N-[(2Z)_3-(2-曱氧基乙基)-4,5-二甲基_1，3_亞嘧唑_2(扭)- 基】苯甲醯胺 實例12A之產物（1.7克，9.4毫莫耳）與2-羥苯甲酸（1.6克， 121467 -65· 200804320 11毫莫耳）係使用實例2B中所述之方法進行。藉管柱層析純 化（Si〇2 ’ 20-40%醋酸乙酯/己烧梯度液），獲得〇 克（32〇/〇) 才示通化合物。1H NMR (CDCI3，300 MHz) 3 ppm 2.26 (d J = 1 0 Hz 3H)，2·29 (d，J = 0·7 Hz，3H)，3·31 (s，3H)，3.78-3.86 (m，2H)，4.34 (t，J = 5.1 Hz，2H)，6.89 (dt，J 一 7.9，7.0，1·〇 Hz，1H)，6.95 (dd，J = 8 1 1 0 Hz 1H)，7.37 (dt，J = 7.7, 1.9 Hz，1H)，8.15 (dd，J = 8.0, 1.9 Hz，ih) ; MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H)+ ·對 Q 5 味 8 N2 O3 S 之分析計算值：c， 58.80 ; H，5.92 ; N，9·14·實測值 j C，58.60 ; H，5·86 ; N，9.01.
實例25 2-(2-甲氧基乙氧基）-N-[(2Z)_3_(2_甲氧基乙基)_4,5_二甲基4士亞 嘧唑·2(3Η)_基】苯甲醯胺
實例25Α 2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯 於三苯膦（〇·36克，1.40毫莫耳）在1〇毫升THF中之溶液内， 在〇°C下，添加偶氮二羧酸二異丙酯（275微升，14〇毫莫耳）。 將混合物攪拌0.5小時，然後添加2-羥基苯甲酸曱酯（4〇〇毫 克，°毫莫耳）與2-甲氧基乙醇（11〇微升，1.40毫莫耳）。使 121467 -66- 200804320 作匕合物溫熱至環境溫度，並播 、， 又卫撹拌16小時。在減壓下濃縮混 口物I使用&留物而無需純化。Ms _麵ο疏211 (M+H)+_
實例25B 2-(2-甲氧基-乙氧基)_苯甲酸 將實例25A之產物(0·27克，u毫莫耳)在4〇%氫氧化鉀水 溶液中之混合物攪拌6小時。然後，將混合物以水稀釋，藉 由添加2Ν HC1水溶液使其呈稍微酸性，接著、以醋酸乙酯萃 取二次。使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮，而得〇·25克標題化合物。
實例25C 2-(2-甲氧基-乙氧基）_ν_[3-(2-甲氧基乙基)-4,5-二甲基_3Η亞喧 唑-2-基】-苯甲醯胺 實例25Β之產物（〇·25克，L3毫莫耳）與實例12Α之產物（〇·28 克，1_5毫莫耳）係使用實例13中所述之方法進行。藉管柱 層析純化（Si〇2，30-60%醋酸乙酯/己烷梯度液），獲得35毫克
(7%)標題化合物。MS (DCI/NH3)m/z 365 (M+H)' 對 c18h24N204S 121467 -67- 200804320 • 0·5 H20 之分析計算值：C，57.89 ; Η, 6.75 ; N，7.50·實測值·_ C，57·77 ; Η，6.59 ; Ν，7.44.
實例26 5-氣基-2·乙氧基Ν-[(2Ζ)-3-(2-甲氧基乙基)-4,5-二甲基+3-亞嘧 唑-2(3H)-基】苯甲醯胺 實例12Α之產物（97毫克，0·52毫莫耳）與5-氯基-2-乙氧基苯 曱酸（95毫克，0.47毫莫耳）係使用實例13中所述之方法進 行，而得標題化合物。iH NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ ppm 1.45 (t， J = 6.9 Hz, 3H)5 2.24 (s? 3H), 2.28 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.78 (t? J = 4.8 Hz, 2H)，4.15 (q，J = 7·1 Hz，2H)，4·45 (s，2H)，6.90 (d，J = 8·6 Hz，1H)，7.30 (dd，J = 8.9, 2·8 Hz，1H)，7.89 (d，J = 2·8 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+.對〇171121(：1>12038 之分析計算值：C，55.35; H，5.74; ()N，7.59·實測值：C，55.13 ; H，5.59 ; N，7.54.
2-乙氧基N_[(2Z)_3-(2甲氧基乙基)-4,5-二甲基-1，3_亞p塞嗤_2(3H)_ 基】菸鹼醯胺 121467 -68- 200804320 實例12A之產物（0.40克，2.2毫莫耳）與2-乙氧基菸鹼酸 (0.40克，2.4毫莫耳）係使用實例2B中所述之方法進行。藉 管柱層析純化（Si02，0-30%甲醇/二氯甲烷梯度液），獲得0.34 克（45%)標題化合物。1H NMR (CDC13，300 MHz) 5 ppm 1.45 (t，J = 7.1 Hz，3H)，2.23 (s，3H)，2.26 (s5 3H)，3.31 (s，3H)，3.78 (t，J = 5.3 Hz， 2H)，4.37 (d，J = 4.7 Hz，2H)，4.52 (q，J = 7.0 Hz，2H)，6.91 (dd，J = 7.5, 4.7 Hz，1H)，8.21 (dd，J = 4.7, 2.0 Hz，1H)，8.32 (dd，J = 7.5, 2.0 Hz， 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)+.對 q 6 H2 i N3 03 S · 0.2 H2 O 之 分析計算值：C，56.68 ; H，6.36 ; N，12.39.實測值·· C，56.65 ; H5 6.32 ； N5 12.38.
實例28 2-氣-N_[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基)-4,5-二甲基-1，3-亞嘍唑-2(3H)-基] 菸鹼醯胺 將2-氯基菸鹼酸（〇·42克，2.7毫莫耳）與1，Γ-羰基二咪唑（0.43 克’ 2.7毫莫耳）在3毫升醋酸乙酯中之混合物，於環境溫度 下攪拌4小時。將混合物以水（3毫升）與實例12Α之產物（0.45 克，2.4毫莫耳）處理，然後於65°c下加熱13小時。使混合物 冷卻至環境溫度，以醋酸乙酯稀釋，並分離液層。將有機 相以水洗滌兩次，接著以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾’及在減壓下濃縮。使殘留物自二氣甲烷再結晶，且 獲得 0.14 克（18%)標題化合物。1 η NMR (CDC13，300 MHz) 5 ppm 121467 -69- 200804320 2.26 (s，3H)，2.28 (s，3H)，3.30 (s，3H)，3·76 (t，J = 5·1 Hz，2H)，4.36 (t，J = 5·1 Hz，2H)，7.28-7.32 (m，1H)，8.28 (dd，J = 7.5, 2.0 Hz，1H)，8.42 (dd，J =4.7，2.0 Hz，1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+.對 C14H16C1N302S 之分析計算值：C，51.61; Η，4·95; N，12.90•實 測值：C，51.57 ; H，4.76 ; N，12.74. (Λ3
實例29 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基）-4,5-二甲基-1，3·亞嘧唑-2(3H)-基]_2•(三 氟甲氧基）苯甲醯胺 氣化2-三氟甲氧基苯甲醯（〇·59克，2.6毫莫耳）與實例12A 產物之混合物係使用實例11中所述之方法進行，而得標題 化合物。1 H NMR (CDC13，300 MHz) 5 ppm 2.24 (s，3H)，2.28 (s，3H)， 3.29 (s，3H)，3·76 (t，J = 4.9 Hz，2H)，4.45 (t，J = 4.7 Hz，2H)，7.27-7.39 ' J (m，2H)，7.46 (td5 J = 7.7, 1.9 Hz，1H)，8.06 (dd，J = 7.6, 1.9 Hz, 1H); 對(：161117卩3>^038之分析計算值：（：，51_33;11，4.58;>1，7.48.實 測值：C，51.29 ; H，4.40 ; N，7.37.
121467 -70- 200804320 實例30 5_溴基冬乙氧基N-[(2Z)_3-(2_甲氧基乙基）-4,5-二甲基•亞嘧 唑-2(3H)-基】苯甲醯胺 實例12A之產物（0.20克，1.1毫莫耳）與氯化5_溴基-2-乙氧 基苯甲醯（0.28克，1.1毫莫耳）係使用實例η中所述之方法進 行。藉管柱層析純化（Si02，30-60%醋酸乙酯/己烷梯度液）， 獲得 149 毫克（38%)標題化合物。1H NMR (CDC13，300 MHz) 5 ppm 1·46 (t，J = 7·0 Hz，3H)，2.25 (s，3H)，2·29 (s，3H)，3·31 (s，3H)，3.79 (t，J = 4·6 Hz，2H)，4.09-4.23 (m，2H)，4.44-4.61 (m，2H)，6.85 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.42-7.48 (m，1H)，8.02 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+H广·對 C17H21BrN203S 之分析計算值：C，49.40; H， 5·12 ; N，6.78.實測值：C，49·68 ;Η，5·03;Ν，6·71·
實例31 N-[(2Z)-3_(2_甲氧基乙基)_4,5·二甲基j，亞嘧唑·2(3Η>基峰(三 氟甲基）苯甲醯胺 實例12Α之產物（0.50克，2.7毫莫耳）與氣化2-三氟甲基苯 甲酷（0.62克，3.0毫莫耳）係使用實例η中所述之方法進行。 藉管柱層析純化（Si〇2，20-40%醋酸乙酯/己烷梯度液），獲得 0.43 克（44%)標題化合物。1 η NMR (CDC13，300 MHz) 3 ppm (s，3H)，2.28 (s，3H)，3.29 (s，3H)，3.72 (t，J = 4.7 Hz，2H)，4.41 (t，J = 4·6 Hz，2H)，7·45·7·62 (m，2H)，7.71 (d，J = 7.1 Hz，1H)，7·86 (d，J = 7.1 hz 121467 -71- 200804320
計算值：C，53.62 ; Η，4·78 ; N，7.82·實測值·· c，53 58 ; H，4 51 N，7·70·
實例32 2-蛾_Ν·[(2Ζ)·3_(2-曱氧基乙基)_4,5·二甲基q，3·亞嘧唑_2(犯)_基】 苯甲醯胺 實例12A之產物（〇·25克，1.3毫莫耳）與氣化2-碘基苯甲醯 (0.37克’ 1.4耄莫耳）係使用實例η中所述之方法進行。於
Waters Symmetry C8管柱上藉預備之HPLC純化（40毫米χ 100毫 米’ 7微米粒子大小），使用2〇〇/0至95%乙腈：〇·1〇/0 TFA水溶 液之梯度液，歷經12分鐘（15分鐘操作時間），在70毫升/分 鐘之流率下，獲得〇·12克（23%)標題化合物。lHNMR(CDCl3, 〇 300 MHz) δ ppm 2.30 (s5 3H), 2.31 (s5 3H), 3.29 (s? 3H)5 3.72 (t? J = 4.7 Hz5 2H), 4.41 (t5 J = 4.6 Hz5 2H), 7.45-7.62 (m? 2H)? 7.71 (d5 J = 7.1 Hz? 1H)，7.86 (d，J = 7.1 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 417 (M+H)+·
121467 -72- 200804320 實例33 2-氣-Ν_[(2Ζ)_3·(2-甲氧基乙基)_4,5_二甲基w·亞嘧唑-2(3H) 基】_5_(三氟甲基）苯甲醯胺
實例12A之產物（〇_25克，1.3毫莫耳）與氯化2_氟基_5_三氟 甲基本曱醢（0.32克’ 1.4耄莫耳）係使用實例丨丨中所述之方法 進行。於Waters Symmetry C8管柱上藉預備之hplc純化（4〇毫 米X 100毫米’ 7微米粒子大小），使用2〇%至95%乙腈：〇·ι〇/0 TFA水溶液之梯度液，歷經12分鐘（15分鐘操作時間），在7〇 耄升/分鐘之流率下’獲得70毫克（14%)標題化合物。1 η NMR (CDC13，300 MHz) ppm 2.29 (s，3Η)，2·31 (s，3Η)，3.33 (s，3Η)， 3.73-3.89 (m，2H)，4·44-4·57 (m，2H)，7.18-7.24 (m，1H)，7·68 (d，J = 9.2 Hz，1H)，8.38 (d，J = 6.8 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3 ) m/z 377 (M+H)+·對 ci6H16F4N202S ·0·1 H20 之分析計算值：c 51 〇6 ; H，428 ; N， 7.44.實測值：C，50.54 ; H，4.05 ; N，7.27.
實例34 2-溴基_5_甲氧基-Ν-[(2Ζ)-3·(2-甲氧基乙基)_4,5_二甲基-1，3_亞嘧 唑_2(3H)_基]苯甲醯胺 實例12A之產物（〇·2〇克，u毫莫耳）與2_溴基-5-甲氧基苯 甲酸（〇·25克，U毫莫耳）係使用實例13中所述之方法進行。 於Waters Symmetry C8管柱上藉預備之HPLC純化（40毫米X 1〇〇 毫米，7微米粒子大小），使用20。/〇至95〇/〇乙腈：〇1〇/〇 TFA水 121467 -73 - 200804320 >谷液之梯度液’歷經12分鐘（15分鐘操作時間），在％毫升/ 分鐘之流率下，獲得0· 13克（29%)標題化合物。i H NMR (CDCl3， 300 MHz) 5 ppm 2.27 (s，3H)，2·29 (s，3H)，3.30 (s，3Η)，3·8〇 (t，j = 4 7
Hz，2H)，3.83 (s5 3H)，4.50-4.59 (m，2H)，6.82 (dd，J = 3·ι Hz，1Η)， 7.44 (d，J - 3.1 Hz，1H)，7.50 (d，J = 8.8 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 401 (M+H) ·對 6 9 BrN2 〇3 S 之分析計算值：c，4813 ; h，4.80 ; N，7.02.實測值：C，47·88 ; H，4.55 ; N，6.89.
實例35 5_ 象·Ν_[(2Ζ)-3-(2-甲氧基乙基）-4,5_二甲基 _l，3_亞 p塞嗤 _2(3jj)· 基】_2-(三氟曱基）苯甲醯胺 實例12A之產物（0.20克，1.1毫莫耳）與氯化孓氟基-2-三氟 曱基苯甲醯（0.18毫升，1.2毫莫耳）係使用實例η中所述之方 法進行。於Waters Symmetry C8管柱上藉預備之HpLC純化（40 耄米X 100宅米’ 7微米粒子大小），使用20%至95%乙腈：0.1% TFA水溶液之梯度液，歷經12分鐘（15分鐘操作時間），在70 毫升/分鐘之流率下，獲得43毫克（11。/。）標題化合物。iHNMR (CDC13 5 300 MHz) δ ppm 2.27 (s5 3H)5 2.29 (s3 3H)5 3.30 (s? 3H)? 3·65·3·76 (m，2H)，4.37-4.48 (m，2H)，7.13-7.20 (m，1H)，7·56 (d，J = 7.5 Hz，1H)，7.71 (dd，J = 9.2, 5.4 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+. 對 C16H16F4N2O2S.0.3H2O 之分析計算值：C，50.34; H，4.38; N，7·34·實測值：C，49.95 ; H，4·02 ; N，7.09· 121467 -74· 200804320
實例36 Ν_[(2Ζ)-3·(2_甲氧基乙基)-4,5_二甲基-1，3-亞p塞嗤_2(3H)-基卜2,5-雙 (三氟甲基）苯甲醯胺
實例12A之產物（0.20克，1.1毫莫耳）與氯化2,5_雙_三氟甲 基苯甲醯（0.33克，1.2毫莫耳）係使用實例u中所述之方法進 行。於Waters Symmetry C8管柱上藉預備之HpLC純化（4〇毫米χ 100毫米，7微米粒子大小），使用20%至95%乙腈：〇.i% TFA 水溶液之梯度液，歷經12分鐘（15分鐘操作時間），在7〇毫 升/分鐘之流率下，獲得0.14克（31%)標題化合物。iH NMR (CDC13, 300 MHz) 6 ppm 2·27 (s，3H)，2.29 (s，3H)，3.30 (s，3H) 3.71 (t， J = 4·9 Hz，2H) 4.36 (t，J = 5.1 Hz，2H) 7.72-7.77 (m，1H) 7.82-7.87 (m， 1H) 8.15 (s，1H); MS (DCI/NH3) m/z 427 (M+H)+.對 C17H16F6N202S 之分析計算值：C，47.89 ; H，3·78 ; N，6.57·實測值：C，4749 ; H3 3.42 ； N5 6.38.
實例37 121467 -75- 200804320 灵例12A之產物（〇·2〇克，u毫莫耳）與氯化2_氟基各三氟 甲基苯甲醯（0.17毫升，1.2毫莫耳）係使用實例n中所述之方
法進行。於Waters Symmetry C8管柱上藉預備之hplc純化（40 毫米X 100毫米，7微米粒子大小），使用2〇〇/0至95%乙腈：0.1% TFA水溶液之梯度液，歷經12分鐘（15分鐘操作時間），在70 宅升/分鐘之流率下，獲得0J3克（32%)標題化合物。1 η NMR (CDC13，300 MHz) (5 ppm 2.27 (s，3Η)，2·28 (s，3Η)，3.27 (s，3Η)，3.69 (t， J = 4·9 Hz，2H)，4.37 (t，J = 4·6 Hz，2H)，7.28-7.33 (m，1H)，7.38-7.50 (m， 2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+·對 q 6 6 F4 N2 02 S 之分析 計算值·· C，51·〇6 ; H，4·28 ; N，7·44·實測值：C，50.98 ; H，4.07 ; N5 7.36.
U 2_氣基-6-氟-N_[(2Z)-3-(2-曱氧基乙基)-4,5_二甲基_1，3-亞嘍唑 -2(3H)-基】苯甲醯胺 實例12A之產物（〇·20克，1.1毫莫耳）與氣化2-氯基-6-氟苯 甲醯（0.23克，1·2毫莫耳）係使用實例η中所述之方法進行。 於Waters Symmetry C8管柱上藉預備之HPLC純化（4〇毫米X 100 毫米，7微米粒子大小），使用20%至95%乙腈：0·1% TFA水 溶液之梯度液，歷經12分鐘（15分鐘操作時間），在7〇毫升/ 分鐘之流率下，獲得66毫克（18%)標題化合物。1H NMR (CDC13，300 MHz) 5 ppm 2.26 (s，3Η)，2·27 (s，3Η)，3.28 (S，3Η)，3.73 (t， 121467 -76- 200804320 J = 4.9 Hz，2H)，4·35 (t，J = 4·7 Hz, 2H)，6·97-7·05 (m，1H)，7.19-7.24 (m， 2H); MS (DCI/NH3) m/z 343 (M+H)+.對 C15H16C1FN202S.0.2 GHF3 〇2 之分析計算值：c，50.59 ; H，4.47 ; N，7.66.實測值： C，50.70 ; H，4.34 ; N，7.55.
實例39 3_氟_Ν-[(2Ζ)·3_(2-甲氧基乙基)_4,5_二甲基^，亞p塞嗤_2(3H)· 基】·2-(三氟甲基）苯甲醯胺
實例12A之產物（0.335克，1.9毫莫耳）與氣化3-氟基冬三氟 甲基本甲醯（〇·47克’ 2.1毫莫耳）.係使用實例η中所述之方法 進行。於Waters Symmetry C8管柱上藉預備之hplc純化（40毫 米X 100毫米，7微米粒子大小），使用20%至95%乙腈：〇.1〇/0 TFA水溶液之梯度液，歷經12分鐘（15分鐘操作時間），在冗 、:)毫升/分鐘之流率下，獲得〇·14克（20%)標題化合物。lHNMR (CDC13，300 MHz) 3 ppm 2.25 (d，J = 〇·7 Hz，3H)，2.27 (s，3H)，3.28 (s， 3H)，3.68 (t，J = 5.1 Hz, 2H), 4.31 (t，J = 5.1 Hz，2H)，7·18 (dd，J = 11.0, 8.3 Hz5 1HX 7.38-7.42 (m5 1H)? 7.52 (td, J = 8.0? 5.1 Hz5 1H) ； MS (DCI/NH3)m/z 377 (M+H)+·對 C16H16F4N202S 之分析計算值·· C，51·〇6 ; H，4·28 ; N，7.44_ 實測值·· C，51.15 ; H，3 % ; N，7 % 121467 -77- 200804320
實例40 2-氣基-5-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基）-4,5-二甲基-1，3-亞，塞唆 -2(3H)-基】苯甲醢胺 實例12A之產物（0.20克，1.1毫莫耳）與氯化2-氣基j氧苯 甲醯（0.23克，1.2毫莫耳）係使用實例η中所述之方法進行。 於Waters Symmetry C8管柱上藉預備之HPLC純化（40毫米x 1〇〇 毫米，7微米粒子大小），使用20%至95%乙腈：0.1% TFA水 溶液之梯度液，歷經12分鐘（15分鐘操作時間），在70毫升/ 分鐘之流率下，獲得17毫克（4%)標題化合物。iH NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.23 (s? 3H)5 2.26 (s5 3H)5 3.22 (s? 3H)5 3.68 (t，J = 5·3 Hz，2H)，4.33 (t，J = 5.3 Hz，2H)，7.30 (td，J = 8.4, 3·1 Hz，1H)， 7.52 (dd，J - 8.9，5.2 Hz，1H)，7.64 (dd，J = 9.1，3.3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 343 (M+H)+·對 Q 5 6 C1FN2 〇2 S · 〇· 1 C2 HF3 〇2 之 分析計算值：C5 51.54 ; H，4.58; N，7.91·實測值：C，5L68; H， 4.35 ； N, 7.95.
實例41 N-[(2Z)_3_(2-甲氧基乙基）-4,5·二甲基-1，3-亞p塞嗤_2(3H)·基】- 2,2,3,3-四甲基環丙烷羧醯胺 121467 78- 200804320 實例12A之產物（1·5克，8.0毫莫耳）與2,2,3,3-四曱基環丙烧 羧酸（0.77克，5.4毫莫耳）係使用實例13中所述之方法進行。 自醋酸乙S旨再結晶’獲得0.99克（60%)標題化合物。1 (DMSO-d6, 300 MHz) 5 ppm 1.16 (s，6H)，1.23 (s，6H)，1·44 (s，1H)，2 13 (s5 3H)，2·19 (s，3H)，3.24 (s，3H)，3.61 (t，J = 5.4 Hz，2H)，4.21 (t，j = 5 4 Hz，2H); MS(DCI/NH3)m/z311(M+H)+_ 對 C16H26N202S 之分析 計算值：C，61.92 ; H，8·44 ; N，9.02.實測值：C，61.89 ; H，8.38 ; N, 8.81.
實例42 Ν-[(2Ζ)-3_(2·曱氧基乙基）_4,5-二甲基-1，3_亞P塞嗤_2(3H)_基】-2-甲 基戊醯胺 實例12A之產物（39毫克，0.15毫莫耳）與2_甲基戊酸(26毫 克’ 0.22毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標 題化合物。1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 ppm 0_85 (t，3H) 1.09 (d， 3H) 1.20-1.28 (m，2H) 1.32-1.40 (m，1H) 1.59-1.67 (m，1H) 2· 19 (s，3H) 2.22 (s，3H) 2.52-2.57 (m，1H) 3.24 (s，3H) 3.63 (t，2H) 4.26-4.33 (m，2H) MS (ESI) m/z 285 (M+H)+.
121467 -79- 200804320 實例43 N-[(2Z)_3-(2_ 甲氧基乙基)-4,5-二甲基 _1，3_亞 ττ塞嗤-2(3H)_基】-2,2-二 甲基丁醯胺 實例12A之產物（39毫克，0.15毫莫耳）與2,2-二曱基丁酸(26 毫克，0.22毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得 標題化合物。1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 ppm 0.72 (t，3H) 1.11 (s，6H) 1.53-1.59 (m，2H) 2.15 (s，3H) 2.19 (s，3H) 3.24 (s，3H) 3.63 (t，2H)
實例44 4.22 (t，2H) MS (ESI) m/z 2i 2-乙基-N_[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_4,5_二甲基-1，3·亞喧唑-2(3H)- 基】丁醯胺 實例12A之產物（39毫克，〇·15毫莫耳）與2-乙基丁酸(26毫 克，0.22毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標 題化合物。1 H NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 ppm 0_80 (t，6H) 1·48 (s， 2H) 1.56-1.65 (m，2H) 2.19 (s，3H) 2.23 (s，3H) 2.27-2.33 (m，1H) 3·23 (s，
3H) 3.63 (t? 2H) 4.24-4.33 (m? 2H) MS (ESI) m/z 285 (M+H)+. 121467 -80- 200804320 實例45 N_[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_4,5_二甲基-1，3-亞喧唾_2(3H)-基】環己 烷羧醯胺 實例12A之產物（39毫克，〇·15毫莫耳）與環己烷羧酸(28毫 克，0.22毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標 題化合物。1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) (5 ppm 1.34-1.43 (m，2H) 1.58-1.65 (m，1H) 1.67-1.74 (m，2H) 1.83-1.89 (m，2H) 2.19 (s，3H) 2.23 (s，3H) 2.35-2.42 (m5 1H) 3.24 (s，3H) 3.64 (t，2H) 4.31 (t， 3H) MS (ESI) m/z 297 (M+H)+.
實例46 Ν-[(2Ζ)·3_(2_ 甲氧基乙基）-4,5-二甲基 _1，3-亞 p塞唾-2(3H)-基]_1-甲 基環己烷羧醯胺 實例12A之產物（0.30克，1.1毫莫耳）與1-甲基環己烷-叛酸 (0.32克’ 2·2宅莫耳）係使用實例13中所述之方法進行。藉管 柱層析純化（Si02，30-50%醋酸乙酯/己烷梯度液），獲得80 毫克（23%)標題化合物。1H NMR (CDC13，300 MHz) 5 ppm 1.16 (s， 3H)，U9-1.58 (m，10H)，2·18 (s，3H)，2_20 (s，3H)，3.30 (s，3H)，3·69 (t，J =5·3 Hz，2H)，4.19-4.31 (m，2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)+.對 之分析計算值：C，61.90; H，8·44; Ν，9·02·實測 值：C，61.86 ; H，8.80 ;Ν，9·02· 121467 -81 - 200804320
基H-甲基環己烷羧醯胺 順式-N-[(2Z)-3-(2_曱氧基乙基)-4,5-二甲基-1，3-亞嘧唑_2(3H)- 實例12A之產物（0.30克，U毫莫耳）與（順式）-2-甲基-環己 烷羧酸（0_32克，2.2毫莫耳）係使用實例13中所述之方法進 行。藉管柱層析純化（Si02，30-50%醋酸乙酯/己烷梯度液）， 獲得 0.24 克（68%)標題化合物。1H NMR (CDC13，300 MHz) 5 ppm 0·85 (d，J = 7·1 Hz，3H)，L36-1.84 (m，8H)，2.17 (s，3H)，2·20 (s, 3H)， 2.31-2.42 (m，1H)，2.53-2.65 (m，1H)，3.29 (s，3H)，3.69 (t，J = 4·2 Hz，2H)， 4.17-4.29 (m，2H); MS (DCI/NH3)m/z 311 (M+H)+.對 C16H26N202S 之分析計算值：C，61.90 ; H，8.44 ; N，9.02·實測值：C，62.15 ; H5 8.70 ； N, 8.73.
實例48 Ν4(2Ζ>3·(2_甲氧基乙基）·4,5-二甲基_1，3_亞嘍唑-2(3H)-基】_4_甲 基環己烷羧醯胺 實例12A之產物（39毫克，〇·15毫莫耳）與4-甲基環己烷羧酸 (31毫克’ 0.22毫莫耳）係使用實例13中所述之方法進行，而 得標題化合物。1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 ppm 0.84-0.89 (m， 121467 •82- 200804320 3H) 1.15-1.23 (m，2H) 1·47-1·56 (m，4H) 1.95-2.03 (m，2H) 2·19 (s，3H) 2.23 (s, 3H) 3.24 (s, 3H) 3.60-3.67 (m? 2H) 4.26-4.36 (m? 4H) MS (ESI) m/z 311 (M+H)+.
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4,5-二曱基_1，3_亞p塞唑_2(3u)_基]環庚 烷羧醯胺 實例12A之產物（39毫克，0·15毫莫耳）與環庚烷羧酸(31毫 克，0.22毫莫耳）係使用實例13中所述之方法進行，而得標 題化合物。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 ppm 1.45-1.52 (m，4Η) 1.54-1.56 (m，2H) 1.60-1.70 (m，4H) 1.85-1.92 (m，2H) 2·19 (s，3H) 2.23 (s， (m，2H) 4.27-4.34 (m，2H) 3H) 2.55-2.61 (m，1H) 3·24 (s，3H) 3.61-3.66 MS (ESI) m/z 311 (M+H)+.
實例50 (lS)_N-[(2Z)-3-(2_甲氧基乙基)_4,5_二甲基_i，3_亞p塞嗤々pH)-基] 螺[2.5】辛烷-1-羧醯胺 實例12A之產物與（IS)-螺[2·5]辛烷小羧酸（Bennani，YL等 人，US 20042043961)係使用實例13中所述之方法進行，以提 121467 -83- 200804320 供標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)+ ·
(2R)_N-[(2Zf)_3-(2_ 甲氧基乙基）_4,5_二甲基-1，3-亞 p塞嗤-2(3H)- 基]-2_丙基己_4_快酿胺 實例12A之產物（0.30克，1.1毫莫耳）與（2R)-丙基己斗炔酸 (0.35克，2_2毫莫耳）係使用實例13中所述之方法進行。藉管 柱層析純化（Si〇2，20-30%醋酸乙酯/己烷梯度液），獲得0 3〇 克（82%)標題化合物。1H NMR (CDC13，300 MHz)占 ppm 〇·9〇 (t，J = 7·5 Hz，3H)，1.27-1.39 (m，2H)，1.62-1.72 (m，2H)，1.75 (t，J = 2.4 Hz，3H)， 2.19 (s，3H)，2.22 (s，3H)，2·31-2·74 (m，3H)，3·29 (s，3H)，3.65-3.75 (m， 2H), 4.16-4.33 (m5 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)+.對 Ci 7H26N2O2 S 之分析計算值：C，63·32 ; H，8·13 ; N，8.69.實測 值：C，63.12 ; H，8.35 ; N，8·51.
(lS，3R，5S)-N_[(2Z)-3_(2_ 甲氧基乙基 >4,5_二甲基 亞違峻 -2(3H)-基】-3,5·二曱基環己烷羧醯胺 實例12Α之產物（0.30克，ΐ·ι毫莫耳）與（1S，3R，5S)_二甲基環 己烷羧酸（〇·35克’ 2.2毫莫耳）係使用實例13中所述之方法進 121467 -84 - 200804320 行。藉管柱層析純化（Si〇2，20-40%醋酸乙酯/己烷梯度液）， 獲得 0.12 克（33%)標題化合物。1H NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ ppm 〇·91 (s，3Η)，0.92-0.94 (m，3Η)，1.01-1.13 (m，2Η)，1·61·1·69 (m，3Η)， 1.90-2.00 (m，3H)，2.19 (s，3H)，2.21-2.25 (m，3H)，2.26-2.30 (m5 1H)，3.30 (s，3H)，3.71 (t，J = 5·3 Hz，2H)，4.19-4.44 (m，2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 325 (M+H)+_ 對 C17H28N202S 之分析計算值：C，62·93 ; H，8.70 ; N，8.63·實測值：C，63.29 ; H，8.91 ; N，8.71.
(9R，lR，8S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4,5-二甲基-1，3_亞嘧唑 -2(3H)_基]雙環并[6·1·0]壬烷-9-羧醯胺 (内向）-雙環并[6·1·0]壬烷-9-羧酸（〇·38克，2.2毫莫耳，Bennani， Y_L·等人，US2004077617)與實例12A之產物（0.30克，1.1毫莫 耳）係使用實例13中所述之方法進行。藉管柱層析純化 (Si02，20-35°/。醋酸乙酯/己烷梯度液），獲得0.27克（72%)標題 化合物。1H NMR (CDC13，300 MHz) 5 ppm 1.03-1.20 (m，1H)， 1.29-1.51 (m，6H)，1.52-1.77 (m，6H)，2.07 (dd，J = 14·1，2·9 Hz，2H)，2.17 (s，3H)，2.20 (s，3H)，3.31 (s，3H)，3.70 (t，J = 4·9 Hz，2H)，4.20-4.30 (m， 2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 337 (M+H)+·對 q 8H28N202S 之分析計 算值：C，64.25 ; H，8.39 ; N，8.32.實測值：C，64·06 ; H，8·54 ; N，8.22. 121467 -85- 200804320
實例54 (9S，lR，8S)_N_[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基）_4,5·二曱基-1，3-亞嘧唑 -2(3H)-基】雙環并[6丄〇】壬烷_9_羧醯胺 (外向）-雙環并[6.1.0]壬烧冬魏酸(〇·38克，2.2毫莫耳，Bennani， Y.L·等人，US2004077617)與實例12A之產物（0.30克，1.1毫莫 耳）係使用實例13中所述之方法進行。藉管柱層析純化 (Si02，20-30%醋酸乙酯/己烷梯度液），獲得70毫克（19%)標 題化合物。1H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 ppm 1.17-1.29 (m，2H)， 1.34-1.49 (m，6H)，1.57-1.76 (m，6H)，1·95-2·04 (m，1H)，2.15 (s，3H)，2.20 (s，3H)，3.30 (s，3H)，3·70 (t，J = 5·3 Hz，2H)，4.24 (t，J = 5.3 Hz，2H); MS (DCI/NH3) m/z 337 (M+H)+.對 C18H28N202S 之分析計算 值：C，64.25 ; H，8.39; N，8.32.實測值·· C，64·33 ; Η, 8·52 ; N，8·23·
實例55 (lR，6R，7R)-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4,5_二甲基-I，3-亞嘧唑 •2(3H)_基]小甲基雙環并[4·1·0]庚烷_7_羧醯胺 實例12Α之產物（0·30克，1.1毫莫耳）與1-甲基雙環并[4·1·0] 庚烷-7-羧酸（0.35 克，2·2 毫莫耳，Bennani，Y.L·等人，US2004 077617)係使用實例13中所述之方法進行。藉管柱層析純化 121467 -86- 200804320 (Si02，20-35%醋酸乙酯/己烷梯度液），獲得40毫克（11%)標 題化合物。1H NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ ppm 1.15-1.42 (m，7H)， 1.58-1.72 (m，3H)，1.77 (d，J = 5·4 Hz，1H)，1.84-2.04 (m，2H)，2.15 (s， 3H)，2·19 (s，3H)，3·28-3·33 (m，3H)，3.69 (t，J = 5.3 Hz，2H)，4.12-4.39 (m， 2H); MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)+·對 C17H26N202S 之分析計 算值·· C，63.32 ; H，8.13 ; N，8·69·實測值：C，63.35 ; H，8.3 ; N，
實例57 2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸[4,5_二甲基-3-(2-苯氧基-乙基)-
3H_亞v塞嗅-2-基】-酿胺
實例57A 4,5-二曱基各(2_苯氧基乙基)-3H-亞遠唑-2-基胺氫溴酸鹽 將4,5-二甲基嘧唑-2-基胺（1.0克，7.8毫莫耳）與（2-溴_乙氧 基）本（1.9克’ 9.4宅莫耳）之混合物’在不含溶劑下加熱至85 °C，歷經19小時。使混合物冷卻至環境溫度，並使殘留物 自異丙醇結晶。藉過濾收集固體，及在真空下乾燥，而得 1·3 克（50%)標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H)+ · 121467 -87- 200804320
實例57B 2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸[4,5-二甲基-3-(2-苯氧基_乙基）- 3Η·亞τ»塞嗤-2-基】-酿胺 實例57A之產物（0.40克，1.2毫莫耳）與2,2,3,3-四甲基環丙烷 羧酸（0.19克，1.3毫莫耳）係使用實例13中所述之方法進行。 藉管柱層析純化（Si02、20-40%醋酸乙酯/己烷梯度液），獲得 0.14 克（34%)標題化合物。1H NMR (CDC13，500 MHz)占 ppm 1.22 (s，6H)，1.32-1.35 (m，6H)，1·56 (s，1H)，2.15 (s，3H)，2·27 (s，3H)，4.32 (t， J = 5·5 Hz，2H)，4.44 (t，J = 5.3 Hz，2H)，6.90 (d，J = 8·1 Hz，2H)，6·95 (t， J = 7·3 Hz，1H)，7.25-7.29 (m，2H); MS (DCI/NH3) m/z 373 (M+H)+ ·對 C21H28N202S 之分析計算值：c，67.71 ; Η，7·58; Ν，7·52·實測 值：C，67.31 ;Η，7·70;Ν，7·30·
實例58 Ν_[(2Ζ)-3-(2-甲氧基乙基）-4,5-二甲基-I，3-亞嶁唑 _2(3Η)_基]-2,2-二甲基四氫-2Η-旅喃_4_羧醯胺 將實例12Α之產物（150毫克，0.56毫莫耳）、2,2-二甲基-四 121467 -88 - 200804320 氫-旅喃斗羧酸（127毫克，0·56毫莫耳）、N-(3-二甲胺基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（133毫克，0·70毫莫耳）、1-羥基笨并 三唑（94.5毫克，0.70毫莫耳）及三乙胺（312微升，2·24毫莫耳） 在5毫升THF中之混合物，於室溫下攪拌過夜。將反應混合 物以醋酸乙酯稀釋，並以1Μ NaHC03水溶液與鹽水洗滌。使 有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。殘留物藉層析 純化，獲得標題化合物：1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)占1.13 (s， 3H) 1.16 (s5 3H) 1.33-1.53 (m, 2H) 1.67-1.77 (m? 2H) 2.16 (s3 3H) 2.20 (s5 3H) 2.59-2.72 (m，1H) 3.24 (s，3H) 3.53-3.61 (m，2H) 3·63 (t，J = 5.1 Hz， 2H) 4.24 (t，J = 5.4 Hz，2H) ; MS (ESI+) m/z 327 (M+H)+·
實例59 2,2,3,3-四氟-N_[(2Z)-3-(2-曱氧基乙基）-4,5-二甲基-1，3-亞嘧唑 -2(3H)-基H-甲基環丁烷羧醯胺 12Α之產物（0.30克，1.6毫莫耳）與2,2,3,3-四氟基小曱基-環 丁烷羧酸（〇·37克，1·8毫莫耳）係使用實例13中所述之方法進 行。藉管柱層析純化（Si02，30-45%醋酸乙酯/己烷梯度液）， 獲得 0.15 克（27%)標題化合物。1 η NMR (CDC13，300 MHz) 5 ppm 1.59 (s，3H)，2.23 (s，3H)，2.25 (s，3H)，2.29-2.43 (m，1H)，3.29 (s，3H)， 3.31-3.46 (m，1H)，3.70 (t，J = 5.1 Hz，2H)，4.26-4.48 (m，2H) ; MS (DCI/NH3)m/z 355 (M+H)+.對 C14H18F4N202S 之分析計算值： C，47·45 ; H，5·12 ; N，7.91.實測值：C，47·41 ; H，5.04 ; N，7·81· 121467 -89- 200804320
實例60 1-經基-N-[(2Z)_3_(2-甲氧基乙基)_4,5二甲基4,3-亞嘧唑-2(3H)- 基】環己烷羧醢胺 市講可得之1-羥基_環己烷羧酸與實例12A之產物係使用 實例58中所述之方法進行，而得標題化合物。1 η nmR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09-1.32 (m5 1H)5 1.36-1.68 (m, 7H), 1.72-1.88 (m，2H)，2.18 (s，3H)，2.22 (s，3H)，3.23 (s，3H)，3.64 (t，J = 5.3 Hz，2H)， 4·29 (t，J = 5·4 Hz，2H)，4.34 (s，1H) ; MS (ESI+) m/z 335 (M+Na)+ ;對 Cl 5H24N2〇3 s 之分析計算值：c，57·66 ; H，7.74 ; N，8·97·實測 值：C，57.76 ; Η, 7·80 ; N，8·88·
丙酸1·({[(2Ζ)-4,5_二甲基-1，3-亞噻唑-2(3H)-基]胺基}羰基） 環己酯 丙醯氧基-環己烧魏酸（Hartmann，Willy等人，合成（1989)，4, 272-4)與得自實例12A之產物係使用實例58中所述之方法進 行，而得標題化合物。iHNMR(300 MHz，DMSO-d6)(5ppml.03 (t，J = 7·5 Hz，3H)，U5-1.34 (m，1H)，1·36-1·66 (m，5H)，1.75 (td，J = 13.1， 4·1 Hz，2H)，2.01-2.13 (m，2H)，2.16 (s，3H)，2·20 (s，3H)，2.32 (q，J = 7.5 121467 -90- 200804320
Hz，2H)，3.22 (s，3H)，3.58 (t5 J = 5.4 Hz，2H)，4.19 (t，J = 5·4 Hz，2H); MS (ESI+) m/z 369 (M+H)+ ;對 q 8H28N204S 之分析計算值：C， 58.67 ; H，7·66 ; N，7·60·實測值：c，58_46 ; H，7.64 ; N，7.75.
實例62 Ν·[(2Ζ)-3·(2_ 甲氧基乙基)_l，3_苯并亞嘍唑-2(3H)_基]_2,2,3,3_ 四曱基環丙烷羧醯胺 實例62Α 2,2,3,3-四甲基環丙燒叛酸苯并，塞嗤-2-基醯胺 將2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸（〇_5〇克，3.5毫莫耳）與苯并p塞 唑-2-基胺（0.58克，3.9毫莫耳）之混合物按實例9A進行。藉 管柱層析純化（Si〇2，20-40%醋酸乙酯/己烷梯度液），獲得 0.26 克（27°/。）標題化合物。1h NMR (CDC13，300 MHz) 5 ppm 1.22-1.27 (m，6H)，1·36 (s，6H)，1.67 (s，1H)，2.07-2.18 (m，2H)，3.34 (s， 3H)，3.41 (t，J = 5.8 Hz，2H)，4.39-4.53 (m，2H)，7.20-7.26 (m，1H)， 7.37-7.42 (m，2H)，7.60 (d，J = 7.5 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 275 (M+H)+. 實例62Β 2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸[3-(2-甲氧基乙基)_3Η_苯并亞嘍唑 基】_醯胺 實例62Α之產物（〇·ΐ2克，0.43毫莫耳）、2-溴乙基甲基醚（0.44 笔升’ 4.7宅莫耳）及氫氧化钟（56毫克，ΐ·〇毫莫耳）係使用實 121467 -91 - 200804320 例1B中所述之方法進行。藉管柱層析純化（Si〇2，20-50%醋 酸乙酯/己烷梯度液），獲得12毫克（8%)標題化合物。iHNMR (CDC135 300 MHz) δ ppm 1.25 (s5 6H)5 1.36 (s5 6H)5 1.66 (s? 1H)5 3.34 (s5 3H)，3.79 (t，J = 5·6 Hz，2H)，4.53 (t，J = 5·6 Hz，2H)，7.21-7.25 (m，1H)， 7.37-7.42 (m，2H)，7.58 (d，J = 7·8 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 371 (M+H)+.對 C18H24N202S 之分析計算值：C，65.03; Η，7·28; N， 8·43·實測值：C，64.94 ; H，7.10 ; N，8.40.
實例63 N-[(2Z)-3-(3•甲氧基丙基)-l，3_苯并亞嘧唑-2(3H)-基】-2,2,3,3-
四甲基環丙烷羧醯胺 實例63A 3-(3-甲氧基-丙基）-3H-苯并亞嘧唑-2-基胺氫溴酸鹽 苯并噻唑-2-基胺（1.0克，6.6毫莫耳）與1-溴基-3-曱氧基-丙 烷（1.2克，7.9毫莫耳）係使用實例12A中所述之方法進行。 自醋酸乙酯再結晶，提供1.7克（89%)標題化合物。NMR (DMSO-d65 300 MHz) δ ppm 1.90-2.02 (m5 2H)? 3.18 (s5 3H)5 3.39 (t5 J = 5.9 Hz，2H)，4.31 (t，J = 7· 1 Hz, 2H)，7.37-7.48 (m，1H)，7.53-7.69 (m，2H)， 8.00 (dd，J = 8.0, 0.8 Hz，1H)，10.08 (s，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 233 (M+H)+. 121467 -92- 200804320
實例63B 2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸[3-(3-甲氧基_丙基）-3H•苯并亞喧嗤 實例63A之產物（0.40克，1.3毫莫耳）與2,2,3,3_四甲基環丙烷 羧酸(0.19克，1.3毫莫耳）係使用實例13中所述之方法進行。 藉管柱層析純化（Si〇2，20-30%醋酸乙酯/己烷梯度液），獲得 0.32 克（70%)標題化合物。1H NMR (CDC13，300 MHz) 5 1.26 (s, 6H)，1.36 (s，6H)，1·64 (br s，1H)，1.71 (s，1H)，3.87 (s，3H)，7.27-7 32 (m，2H)，7.40-7.47 (m，1H)，7.62 (d，J = 7·5 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z
實例64 289 (M+H)+.對 C16H2〇N202S 之分析計算值：c，65.86 ; H，7.56 ; N-[(2Z)_3_(2_甲氧基乙基)-l，3_苯并亞p塞嗤_2(3H>基j-3, 苯基丙醯胺
實例64A 3_(2-甲氧基乙基）-3H-苯并亞嘧唑-2_基胺氫演酸鹽 將苯并噻唑-2-基胺（10.0克，66.6毫莫耳）與漠乙基甲基喊 (9.39毫升，99·9毫莫耳）合併，並於85。(：下加熱6小時。將暗 色固體以EtOH研製，然後過濾，及在真空下乾燥，而得桿 121467 -93· 200804320 題化合物（15.8 克，82%)。1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 ppm 3.23 (s，3H)，3.69 (t5 J = 5·1 Hz，2H)，4.51 (t，J = 5.1 Hz，2H)，7·42 (dt5 J = 1·〇, 8.0 Hz，1H)，7.56 (m5 1H)，7.72 (d，J = 8·0 Hz，1H)，8.00 (dd，J = 1.1，8.0 Hz，1H)，10.16 (br s，2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 209 (M+H)+.
OMe
實例64B N-[3-(2-甲氧基乙基）-3H-苯并亞〃塞唑-2_基】-3-苯基丙醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與氫基桂皮酸(26毫 克’ 0.17耄莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標 題化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.77-2.85 (m，2H) 2.92-3.05 (m，2H) 3.19-3.25 (m，3H) 3.76 (t，2H) 4.52 (t，2H) 7·08-7·19 (m， 1H) 7.22-7.37 (m，5H) 7.41-7.53 (m，1H) 7.59-7.74 (m，1H) 7.75-8.03 (m， 1H) ； MS (ESI) m/z 341 (M+H)+.
OMe 實例65 (2S)-N-[(2Z)-3_(2_甲氧基乙基)_i，3_苯并亞遠唑_2(3H)_基】_2_ 苯基丁醯胺 實例64A之產物（39毫克，0·14毫莫耳）與（SM+>2-苯丁酸(26 宅克，0·17宅莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得 標題化合物。iH NMR (5〇〇 μηζ，ΟΜ8〇α)占 ppm 〇89 (t，3Η) 121467 -94- 200804320 1.69-1.89 (m，1H) 2.04-2.23 (m，1Η) 3·11_3·20 (m，3H) 3.57-3.76 (m，3H) 4·54 (t，2H) 7.17-7.23 (m，1H) 7.27-7.41 (m，5H) 7.43-7.53 (m，1H) 7.61-7.71 (m，1H) 7.74-7.88 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 355 (M+H)+.
實例66 Ν_[(2Ζ)·3·(2_甲氧基乙基）-l，3-苯并亞p塞嗤-2(3H)_基卜4_p塞吩_2· 基丁醯胺 實例64Α之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與4-(2-嘍吩基）丁酸 (29毫克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而
實例67 得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.86-2.08 (m， 2H) 2.55 (t，2H) 2.87 (t，2H) 3.17-3.24 (m，3H) 3.72 (t，2H) 4·54 (t，2H) 6.83-6.89 (m5 1H) 6.90-7.01 (m，1H) 7.22-7.37 (m，2H) 7.42-7.55 (m，1H) 7·64_7·72 (m，1H) 7.75-7.88 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 361 (M+H)+. N2 -乙酿基-NM3-(2-甲氧基乙基)4,3-苯并亞嘧唑_2(311)_基】七 白胺醯胺 實例64A之產物（39毫克，〇.14毫莫耳）與怵乙醯基心白胺 酸(29宅克’ 0.17耄莫耳）係使用實例3中所述之方法進行， 121467 -95 - 200804320 而得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 0.78-1.07 (m，6H) 1.43-1.57 (m，1H) 1.57-1.75 (m，2H) 1.81-1.92 (m，3H) 3.22-3.26 (m，3H) 3.72 (t，2H) 4.44-4.55 (m，1H) 4.55-4.67 (m，2H) 7.24-7.40 (m， 1H) 7.43-7.54 (m，1H) 7.62-7.73 (m，1H) 7.79-7.92 (m，1H) 7·95_8·07 (m， 1H) ； MS (ESI) m/z 364 (M+H)+.
實例68 3_(2-氣苯基)-Ν-[(2Ζ)·3-(2-甲氧基乙基)-l，3-苯并亞p塞嗤_2(3Η)- 基】丙醯胺 實例64Α之產物（39毫克，〇·14毫莫耳）與3-(2-氯苯基）丙酸 (31宅克’0_ 17宅莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而 得標題化合物。1H NMR (5〇〇 MHz，DMSO_d6) (5 ppm 2.82 (t，2H)
實例69 3.08 (t，2H) 3.18-3.25 (m，3H) 3.79 (t，2H) 4.54 (t，2H) 7·17_7·29 (m 2H) 7.30-7.44 (m，3H) 7.45-7.54 (m，1H) Z.59-7.75 (m，1H) 7.76-7.93 (m，iH). N-[(2Z)-3-(2·甲氧基乙基)4,3•苯并亞嘍唑_2(3h)_基】各甲基j 苯基戊醯胺 實例64A之產物（39毫克， (33毫克，
法進行，而
121467 -96 - 200804320 得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 0.59-0.68 (m， 2H) 0.72-0.82 (m，2H) 0.84-0.98 (m，3H) 1.08-1.27 (m，1H) 2.21-2.39 (m， 1H) 3.11-3.24 (m? 3H) 3.38-3.50 (m5 1H) 3.65-3.82 (m5 2H) 4.57 (t5 2H) 7.16-7.23 (m，1H) 7.25-7.36 (m，3H) 7.37-7.54 (m，3H) 7.60-7.73 (m，1H) 7.75-7.88 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 383 (M+H)+.
實例70 4_乙基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3-苯并亞p塞嗤-2(3H)-基]苯甲 醯胺 實例64A之產物（39毫克，0·14毫莫耳）與4-乙基苯曱酸(26 毫克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得 標題化合物。4 NMR (500 MHz，DMSO_d6) 5 ppm 1.22 (t, 3H) 2.66-2.72 (m，2H) 3.25-3.26 (m，3H) 3.85 (t，2H) 4·75 (t，2H) 7.31-7.42 (m， 3H) 7.47-7.60 (m，1H) 7.68-7.79 (m，1H) 7·85·7·94 (m，1H) 8.12-8.23 (m， 2H) ； MS (ESI) m/z 341 (M+H)+.
實例71 3-敗_N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-l，3_苯并亞p塞唾jpH)-基J-2- 甲基苯甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，0·14毫莫耳）與3-氟基_2_甲基苯甲 121467 -97- 200804320 酸(26毫克’ 〇·17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行， 而得標題化合物。1H NMR (5〇〇 MHz，DMS0_d6) δ ppm 2·51_2 53 (m5 3Η) 3.22-3.25 (m? 3H) 3.80 (t3 2H) 4.69 (t? 2H) 7.26-7.43 (m5 3H) 7.50-7.61 (m，1H) 7.70-7.79 (m，1H) 7.86-7.99 (m，2H); MS (ESI) m/z 345 (M+H)'
實例72 5-氟-N-[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基）-l，3-苯并亞嘧唑-2(3H)-基】_2· 甲基苯甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，0·14毫莫耳）與5-氟基-2-甲基苯甲 酸（26毫克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行， 而得標題化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2·51·2·53 (m，3H) 3.22-3.25 (m，3H) 3 ·80 (t，2H) 4·69 (t，2H) 7.26-7.43 (m，3H) 7.50-7.61 (m，1H) 7.70-7.79 (m，1H) 7.86-7.99 (m，2H) ; MS (ESI) m/z 345 (M+H)+.
實例73 3-氟-N-[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基)-l，3_苯并亞嘍唑-2(3H)4 】_4_ 甲基苯甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，〇·14毫莫耳）與5_氟基_冬甲基苯甲 121467 -98- 200804320 酸（26毫克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行， 而得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.31-2 34 (m, 3H) 3.23-3.26 (m, 3H) 3.83 (t，2H) 4.77 (t，2H) 7.33-7 40 (m iH) 7-41-7.49 (m，1H) 7.49-7.59 (m，1H) 7.69-7.78 (m，ih) 7抓7.95 (m，2H) 7.97-8.02 (m? 1H) ； MS (ESI) m/z 345 (M+H)+.
實例74 2,3·—氣-N-[(2Z)-3-(2_甲氧基乙基)-l，3_苯并亞遠嗤基】 苯甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與2,3_二氟苯甲酸(27 耄克’ 0.17晕莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得 標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 3·20_3.26 (m，3H) 3.82 (t，2Η) 4·72 (t，2Η) 7.28-7.36 (m，1Η) 7.37-7.43 (m，1Η) 7.51-7.59 (m， 1H) 7.59-7.67 (m，1H) 7.73-7.81 (m，1H) 7.90-8.00 (m，2H); MS (ESI) m/z 349 (M+H)+.
實例75 2,5·二氟_N-[(2Z)_3_(2-甲氧基乙基)_i，3_苯并亞遠唑_2(3H)_基] 苯甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與2,5-二氟苯甲酸(27 121467 -99- 200804320 毫克，〇·17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得
標題化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 3·23 (s，3H) 3 82 (t，2H) 4.72 (t，2H) 7.38 (s，2H) 7·46 (s，1H) 7.54 (s，1H) 7·77 (s，1H) 7.89 (s，1H) 7.92-7.98 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 349 (M+H)+. 實例76 2_乙酿基-N-[(2Z)-3-(2-曱氧基乙基）-l，3-苯并亞p塞唾-2(3H)-基] 苯甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與2-乙醯基苯甲酸 (28毫克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而 得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6 ) δ ppm 2.44-2.48 (m， 3H) 3.21-3.25 (m5 3H) 3.77 (t, 2H) 4.67 (t5 2H) 7.30-7.44 (m, 2H) 7.51-7.66 (m，3H) 7.70-7.82 (m，1H) 7.89-8.00 (m，1H) 8.11-8.25 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 355 (M+H)+.
實例77 3-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-l，3-苯并亞嘧唑-2(3H)-基]-4- 甲基苯曱醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與3-甲氧基-4-甲基苯 甲酸（28毫克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進 121467 -100- 200804320 行，而得標題化合物。4 NMR (500 MHz，DMSOd6) 5 ppm 2.21-2.26 (m，3H) 3.25-3.28 (m，3H) 3.85 (t，2H) 3.88-3.90 (m，3H) 4.76 (t， 2H) 7.26-7.31 (m，1H) 7.32-7.39 (m，1H) 7.47-7.57 (m，1H) 7.71-7.78 (m， 2H) 7.79-7.84 (m，1H) 7.88-7.93 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 357 (M+H)+.
實例78 2_乙氧基N_[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-l，3-苯并亞n塞峻·2(3Η)-基] 苯甲醯胺 實例64Α之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與2-乙氧基苯甲酸 (28毫克’ 0.17宅莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而
實例79 得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 221-2.26 (m， 3H) 3.25-3.28 (m，3H) 3.85 (t，2H) 3.88-3.90 (m，3H) 4·76 (t，2H) 7.26-7 31 (m，：IH) 7.32-7.39 (m，1H) 7.47-7.57 (m，1H) 7.71-7.78 (m，2H) 7·79·7·84 (m，1H) 7·88_7·93 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 357 (M+H)+. 苯甲醯胺
〇.1/毫冥耳）係使用實例3中所述 之方法進行，而 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基⑽苯并亞喧唾_2(3h)_基叫甲硫基)
實例64A (29毫克，〇·Γ/毫冥耳）係使j 121467 -101 - 200804320 得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO_d6) 5 ppm 2.53-2.58 (m， 3H) 3.22-3.27 (m，3H) 3.84 (t，2H) 4·73 (t，2H) 7·31-7.44 (m，3H) 7.47-7.61 (m，1H) 7.67_7_79 (m，1H) 7.82-8.02 (m，1H) 8.08-8.22 (m，2H) ; MS (ESI) m/z 359 (M+H)+·
實例80 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-l，3·苯并亞p塞嗤-2(3H)-基】小茶甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與1-莕甲酸(29毫克， 0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標題化 合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 3.23-3.27 (m，3H) 3.90 (t， 2H) 4·71 (t，2H) 7.32-7.42 (m，1H) 7.45-7.68 (m，4H) 7.71-7.79 (m，1H) 7.83-8.22 (m，3H) 8.40-8.56 (m，1H) 9.05-9.17 (m，1H); MS (ESI) m/z 363 (M+H)+.
實例81 N-【(2Z)_3-(2·甲氧基乙基)苯并亞嘧唑·2(3Η)-基】_2•茶甲醜胺 實例64A之產物（39毫克，〇·ΐ4毫莫耳）與2·茬甲酸（29毫 克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標 題化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 PPm 3·28-3·29 (m，3H) 121467 -102- 200804320 3.91 (t，2H) 4·78 (t，2H) 7.25-7.44 (m，1H) 7.50-7.58 (m，1H) 7.58-7.67 (m，
實例82 2H) 7.71-7.82 (m5 1H) 7.88-7.97 (m5 1H) 7.99-8.07 (m5 2H) 8.08-8.21 (m? 1H) 8.26-8.40 (m5 1H) 8.72-8.93 (m? 1H) ； MS (ESI) m/z 363 (M+H)+. 5-氣基-2-經基-N-[(2Z)-3-(2_甲氧基乙基)-l，3-苯并亞p塞嗤_2(3H)_ 基]苯甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與5-氯基-2-羥苯甲酸 (29毫克，0·17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而 得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6 ) 5 ppm 3·22_3·25 (m， 3H) 3.85 (t，2H) 4·73 (t，2H) 6.94-7.08 (m，2H) 7.36-7.53 (m，2H) 7·57-7·67 (m，1H) 7.79-7.92 (m，1H) 7.96-8.09 (m，2H) ; MS (ESI) m/z 363 (M+H)+. —o
實例83 5-氣基_2-甲氧基-N_[(2Z)_3-(2曱氧基乙基)-i，3_苯并亞嘍唑 _2(3H)_基]苯甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，〇·14毫莫耳）與5-氣基-2-甲氧基苯 甲酸（32毫克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進 行’而得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO_d6) 5 ppm 121467 -103- 200804320 3.22-3.26 (m, 3H) 3.80 (t5 2H) 3.83-3.88 (m, 3H) 4.62 (t? 2H) 7.13-7.23 (m, 1H) 7·32-7·43 (m，1H) 7.46-7.59 (m，2H) 7.69-7.77 (m，1H) 7.79-7.88 (m， 1H) 7.88-7.98 (m5 1H) ； MS (ESI) m/z 377 (M+H)+.
實例84 1_羥基-N_[(2Z)_3_(2-甲氧基乙基）_1，3·苯并亞嘧唑_2(3H)-基]-2- 莕甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，〇·14毫莫耳）與μ羥基冬莕曱酸 (32宅克’ 0.17宅莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而 得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 3.25-3.28 (m， 3H) 3.89 (t，2H) 4.75 (t，2H) 7.35-7.47 (m，2H) 7·53·7·63 (m，2H) 7.63-7.70 (m，1H) 7.79-7.93 (m，2H) 7.96-8.06 (m，1H) 8.04-8.19 (m，1H) 8.23-8.40 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 379 (M+H)+.
實例85 4-氣·Ν·[(2ΖΗ-(2-甲氧基乙基)苯并亞p塞唾_2(3h)基】^ 茶甲醯胺
基-1-荅甲酸 法進行，而 121467 -104- 200804320 得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO_d6 ) 6 ppm 3.22-3.26 (m， 3H) 3.83 (t，2H) 4.67 (t，2H) 7.35-7.59 (m，3H) 7.65-7.82 (m，3H) 7.83-8.03 (m，1H) 8.09-8.28 (m，1H) 8.46-8.71 (m5 1H) 9.08-9.38 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 381 (M+H)'
2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-l，3-苯并亞p塞嗤-2(3H)- 實例86 基]-4-(甲硫基）苯甲醯胺
實例64A之產物（39毫克，0·14毫莫耳）與2-甲氧基-4·曱硫基 苯甲酸（34毫克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進 行，而得標題化合物。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 2.53-2.61 (m5 3H) 3.21-3.25 (m? 3H) 3.79 (t? 2H) 3.82-3.89 (m, 3H) 4.58 (t5 2H) 6.73-7.05 (m，2H) 7.25-7.38 (m，1H) 7.47-7.61 (m，1H) 7.60-7.78 (m， 1H) 7.80-7.91 (m? 1H) 7.89-8.09 (m, 1H) ； MS (ESI) m/z 389 (M+H)+. 實例87 2-氣-Ν-[(2Ζ)-3·(2_甲氧基乙基)·1，3_苯并亞p塞唑-2(3H)-基】-5-(甲 硫基）苯甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與2-氯基-5-曱硫基苯 121467 •105- 200804320 甲酸（34毫克，〇·17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進 行’而得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.52-2.56 (m，3H) 3·20-3·26 (m，3H) 3.82 (t，2H) 4.68 (t，2H) 7·33_7·43 (m， 2H) 7.44-7.51 (m，1H) 7.51-7.58 (m，1H) 7.71-7.86 (m，2H) 7.91-8.00 (m， 1H) ； MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.
實例88 2_氟-N-[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基）_1，3_苯并亞嘍唑-2(3H)-基】_5-(三 氟甲基）苯甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與2-氟基-5-三氟甲基 苯曱酸（34毫克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進 行，而得標題化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 3.23-3.26 (m? 3H) 3.84 (t? 2H) 4.67 (t3 2H) 7.30-7.47 (m5 1H) 7.52-7.64 (m, 2H) 7.72-7.89 (m，1H) 7.91-8.07 (m，2H) 8.34-8.58 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 399 (M+H)'
實例89 2-卞基-Ν-[(2Ζ)·3-(2_甲氧基乙基)-l，3_苯并亞p塞唾基】 苯甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與α_苯基_鄰_甲基苯 121467 -106· 200804320 甲酸（36毫克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進 行，而得標題化合物。β NMR (500 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 3.18-3.20 (m，3H) 3.72 (t，2H) 4.48-4.52 (m，2H) 4.63 (t，2H) 7.07-7.30 (m， 6H) 7.30-7.41 (m，2H) 7.40-7.47 (m，1H) 7.49-7.57 (m，1H) 7.67-7.79 (m， 1H) 7.85-7.96 (m5 1H) 8.02-8.12 (m5 1H) ； MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
實例90 2-氣-N-[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并亞p塞嗤-2(3H)-基】-5-(三氟甲基）苯甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，0·14毫莫耳）與2-氯基-5-三氟曱基 苯甲酸（38毫克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進 行，而得標題化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 3.20-3.25 (s，3H) 3·80 (t，2H) 4.70 (t，2H) 7.35-7.45 (m，1H) 7.50-7.65 (m， 1H) 7.76-7.83 (m，2H) 7.84-7.91 (m，1H) 7.94-8.03 (m，1H) 8.22-8.32 (m， 1H) ； MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
實例91 N-[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基）-l，3-苯并亞〃塞嗤_2(3H)_基】-2-(2_苯基乙 基）苯甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與2_苯乙基苯甲酸 121467 -107- 200804320 (38毫克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而 得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6 ) 5 ppm 2.7卜2·95 (m， 2Η) 3·16-3·22 (m，3Η) 3.32-3.37 (m，2Η) 3.76 (t，2Η) 4·65 (t，2Η) 6.99-7.46 (m5 9H) 7.49-7.57 (m，1H) 7.67-7.80 (m，1H) 7.82-7.97 (m，1H) 7.97-8.15 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 417 (M+H)+.
實例92 2-溴基·5-甲氧基_N-[(2Z)_3_(2_甲氧基乙基）-l，3-苯并亞嘧唑 -2(3H)-基】苯甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與2-溴基-5_甲氧基苯 甲酸（39毫克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進 行，而得標題化合物。1111^111(500]^出，〇厘8〇-(16)6??1113.20-3.26 (m, 3H) 3.72-3.87 (m3 5H) 4.67 (t, 2H) 6.91-7.08 (m5 1H) 7.30-7.43 (m5 1H) 7.45-7.51 (m5 1H) 7.51-7.65 (m, 2H) 7.70-7.83 (m, 1H) 7.86-7.98 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 423 (M+H)+·
實例93 2_碘_N_[(2Z)_3-(2甲氧基乙基)-l，3_苯并亞嘧唑-2(3H)-基] 苯甲醯胺 121467 -108- 200804320
^ ,U ^ ^ ra x.wxr, ivmz5 DMS〇.d6) 5 ppm 3.20-3.24 (m? 3H) 7¾ Ίυ ψ/j w n lNivirv 3.81 (t, 2H) 4.69 (t5 2H) 7.15-7.25 (m5 1H) 7.34-7.41 (m? 1H) 7.47-7.62 (m? 2H) 7.70-7.81 (m，1H) 7.87-7.97 (m，2H) 7.97-8.03 (m，1H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
實例94 3_蛾_N-[(2Z)_3-(2_甲氧基乙基)-i，3_苯并亞嘧唑_2(3办基】苯甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與3-碘苯甲酸（42毫 克’ 0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標 題化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 3·26_3·27 (m，3H) 3.79 (t? 2H) 4.76 (t5 2H) 7.26-7.43 (m5 2H) 7.48-7.61 (m5 1H) 7.69-7.81 (m5 1H) 7.89-8.00 (m，2H) 8.18-8.31 (m，1H) 8.49-8.59 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 439 (M+H)+·
實例95 4-蛾-N_[(2Z)_3_(2·曱氧基乙基)-l，3-苯并亞嘧唑-2(3H)-基】苯甲醯胺 實例64A之產物（39毫克，〇·14毫莫耳）與4-碘苯甲酸(42毫 克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標 121467 -109- 200804320 題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 3.23-3.25 (m，3H) 3.80 (t，2H) 4.75 (t，2H) 7.29-7.45 (m，1H) 7.47-7.62 (m，1H) 7.70-7.80 (m， 1H) 7.85-7.96 (m? 3H) 7.98-8.05 (m5 2H) ； MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
實例96 N_[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-l，3·苯并亞嘧唑-2(3H)-基]_3-甲基丁醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與異戊酸（17毫克， 0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標題化 合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.93 (d，6H) 2·10_2·23 (m， 1H) 2.37 (d5 2H) 3.21-3.25 (m, 3H) 3.74 (t，2H) 4·57 (t，2H) 7.31 (m，1H) 7·48 (m，1H) 7.66 (m，1H) 7.83 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.
實例97 N-[(2Z)-3-(2甲氧基乙基)-1,3-苯并亞嘧唑-2(3H)-基】-2-甲基戊醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與2-曱基戊酸(20毫 克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標 題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6 ) 5 ppm 0.88 (t，3H) 1_14 (d， 3H) 1·21，1·34 (m，2H) 1.35-1.47 (m，1H) 1.63-1.76 (m，1H) 2.53-2.62 (m， 1H) 3·22·3·26 (m，3H) 3.75 (t，2H) 4_58 (t，2H) 7.31 (m，1H) 7.49 (m，1H) 7_66 (m，1H) 7.83 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 307 (M+H)+. 121467 -110- 200804320
實例98 Ν-[(2Ζ)_3·(2-甲氧基乙基)-1，3_苯并亞〃塞嗤-2(311)_基]-3-甲基戊醯胺 實例64A之產物（39毫克，0·14毫莫耳）與3-曱基戊酸(2〇毫 克’ 0.17宅莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標
實例99 題化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.82-0.96 (m，6Η) 1.14-1.27 (m，1H) 1.31-1.44 (m，1H) 1.87-2.05 (m，1H) 2.25-2.34 (m，1H) 2.43-2.49 (m，1H) 3.21-3.26 (m，3H) 3·74 (t，2H) 4.56 (t，2H) 7.31 (m，1H) 7.48 (m5 1H) 7.66 (m，1H) 7.84 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 307 (M+H)+. Ν-[(2Ζ)-3·(2_曱氧基乙基)_1，3-苯并亞嘧唑_2(3H)-基】-4-甲基戊醯胺 實例64A之產物（39毫克，〇·14毫莫耳）與4-甲基戊酸(2〇毫 克’ 0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標 題化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.90 (d，6H) 1·49·1·61 (m，3H) 2.45-2.50 (m，2H) 3.21-3.26 (m，3H) 3.74 (t，2H) 4.58 (t， 2H) 7.32 (m，1H) 7.48 (m，1H) 7.66 (m，1H) 7.84 (m5 1H) ; MS (ESI) m/z 307 (M+H)' 121467 -Ill - 200804320
實例100 Ν·[(2Ζ)-3-(2·甲氧基乙基)-l，3-苯并亞τι塞唾-2(3H)-基卜2,2- 二甲基丁醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與2,2-二甲基丁酸(20 毫克，〇·17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得 標題化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 〇·76 (t，3Η) 1.11-1.23 (m，6H) 1.62 (t，2H) 3.18-3.27 (m，3H) 3·75 (t，2H) 4.58 (t，2H) 7.26 (m，1H) 7.46 (m，1H) 7.66 (m，1H) 7.84 (m5 1H) ; MS (ESI) m/z 307 (M+H)+ ·
實例101 Ν·[(2Ζ)-3·(2-曱氧基乙基)-1，3-苯并亞；1塞嗤-2(311)-基]_3,3-二甲基丁醯胺 實例64Α之產物（0·64克，2.2毫莫耳）與3,3_二甲基-丁酸(0.26 毫升，2.0毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行。藉管柱 層析純化（Si〇2，20-30%醋酸乙酯/己烷梯度液），獲得〇 44克 (71%)標題化合物。β NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 ppm 1.03 (s， 9H)，2.36-2.43 (s，2H)，3.22 (s，3H)，3·73 (t，J = 5·4 Hz，2H)，4·56 (t，J = 5·4 Hz，2H)，7.32 (m，1H)，7·49 (td，J = 7·8, 1.0 Hz，1H)，7.67 (d，J = 8.5 121467 -112- 200804320
Hz? 1H)5 7.84 (dd5 J = 8.0? 1.2 Hz5 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 331 (M+H)+. 對c16h22n2o2s 之分析計算值：c，62·71; H，7·24 ; N，914•實 測值：C5 62.79 ; H，7.41 ; N，9.06. ζχν>Τ OMe 實例102 2-乙基-N-[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基苯并亞嘧唑_2(3H)-基】丁醯胺 實例64A之產物（39毫克，〇_14毫莫耳）與乙基丁酸(2〇毫 克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標 題化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.84 (t，6H) 1.47-1.59 (m，2H) 1.60-1.72 (m，2H) 2.27-2.39 (m，1H) 3.21-3.26 (m，3H) 3.75 (t，2H) 4.58 (t，2H) 7.32 (m，1H) 7.48 (m，1H) 7.65 (m，1H) 7·82 (m， 1H) ； MS (ESI) m/z 307 (M+H)+.
OMe 實例103 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-l，3_苯并亞嘧唑_2(3H)-基】環戊烷羧醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與環戊烷羧酸（19毫 克’ 0.17宅莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標 題化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.50-1.62 (m，2H) 1.62-1.72 (m? 2H) 1.76-1.95 (m5 4H) 2.85-2.98 (m5 1H) 3.22-3.26 (m5 3H) 3.74 (t，2H) 4·56 (m，2H) 7.31 (m，1H) 7.48 (m，1H) 7.66 (m5 1H) 7.83 (d， 121467 -113- 200804320 1H) ； MS (ESI) m/z 305 (M+H)+.
實例104 2-環戊基-Ν-[(2Ζ)-3-(2·甲氧基乙基)+3•苯并亞嘧嗤_2(3h)_基】 乙醯胺 實例64A之產物（39宅克，0.14毫莫耳）與環戊基醋酸(22毫 克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標 通化合物。H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1〇9_1 25 (m，2H) 1.44-1.56 (m，2H) 1.55-1.65 (m，2H) 1.70-1.84 (m，2H) 2.20-2.38 (m，1H) 2.46-2.49 (m? 1H) 3.21-3.24 (m5 3H) 3.24-3.29 (m5 1H) 3.74 (t, 2H) 4.56 (t 2H) 7.32 (m，1H) 7.49 (m，1H) 7.65 (m，1H) 7·83 (m，1H) ; MS (ESI) m/z
實例105 Ν·[(2Ζ)·3-(2•曱氧基乙基)_1，3-苯并亞嘧唑_2(3H)_基】環己烷羧醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與環己烷羧酸(22毫 克，0·17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標 題化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm U3-1.36 (m，3Η) 1.37-1.52 (m，2H) 1.58-1.67 (m，1H) 1.66-1.80 (m，2H) 1.84-2.00 (m，2H) 2.32-2.46 (m, 1H) 3.22-3.25 (m? 3H) 3.75 (t, 2H) 4.56 (t? 2H) 7.30 (m5 1H) 121467 -114- 200804320
7.48 (m，1H) 7.65 (m，1H) 7.83 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 319 (M+H)+ 實例106 N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)-l，3-苯并亞p塞嗤-2(3H)-基]_l_甲基環己 烷羧醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與1_甲基環己烷·繞 酸(24毫克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行， 而得標題化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)占 ppm ι·ι〇_ι·ΐ6 (m5 3H) L21-1.39 (m5 5H) 1.40-1.48 (m5 1H) 1.48-1.58 (m, 2H) 2.06-2.21 (m，2H) 3.21-3.25 (m，3H) 3.76 (t，2H) 4.58 (t，2H) 7.30 (m，1H) 7.47 (m， 1H) 7.65 (m，1H) 7·82 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 333 (M+H)+.
實例107 順式-N_[(2Z)_3-(2-曱氧基乙基）_1，3-苯并亞喳唑-2(3H)·基】-2- 甲基環己烷羧醯胺 實例64A之產物（39毫克，0·14毫莫耳）與（順式）-2·甲基環己 烷羧酸(24毫克，0.17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進 行，而得標題化合物。iHNMRpOOMHiDMSO-ddiJppmO/ZQ (d5 3H) 1.14-1.87 (m, 8H) 2.24-2.39 (m5 1H) 2.56-2.65 (m? 1H) 3.19-3.23 (m，3H) 3.72 (t，2H) 4.54 (t5 2H) 7.22-7.37 (m5 1H) 7.42-7.50 (m，1H) 121467 -115- 200804320 7.58-7.67 (m, 1H) 7.75-7.88 (m, 1H) ； MS (ESI) m/z 333 (M+H)+. OMe 實例108 N-[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基)-l，3-苯并亞嘧唑-2(3H)-基】-4_甲基環己 烷羧醢胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與4-甲基環己烷羧酸 (24毫克，0·17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而 得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0·78_0·91 (m， 3H) 0.94-1.26 (m5 2H) 1.38-1.63 (m5 4H) 1.69-2.01 (m? 1H) 2.04-2.40 (m? 2H) 2.53-2.65 (m, 1H) 3.19-3.26 (m? 3H) 3.76 (t? 2H) 4.56 (t? 2H) 7.23-7.37 (m，1H) 7.40-7.56 (m，1H) 7.59-7.70 (m，1H) 7.76-7.86 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 333 (M+H)+.
實例109 2_環己基_N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)-i，3_苯并亞遠唾_2(犯)_基】 乙醯胺 實例64A之產物（39毫克，〇·ΐ4毫莫耳）與環己基醋酸(24毫 克，〇·Π宅莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標 題化合物。1H NMR (500 MHz，DMS0_d6) 5 ppm 〇 86-1 〇5 (m，2Η) 121467 •116- 200804320 1.06-1.35 (m，3H) L54-1.75 (m，5H) 1.77-1.92 (m，1H) 2.36 (d，2H) 3.19-3.25 (m，3H) 3.75 (t，2H) 4.54 (t，2H) 7.25-7.36 (m，1H) 7.43-7.56 (m， 1H) 7.60-7.69 (m，1H) 7.77-7.88 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 333 (M+H)+.
實例110 N_[(2Z)_3_(2-甲氧基乙基)-l，3_苯并亞嘧唑·2(3Η)_基]環庚烷羧醯胺 實例64Α之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與環庚基醋酸(24毫 克，0·17毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而得標 題化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.42-1.62 (m，6Η) 1.63-1.82 (m，4H) 1.85-2.05 (m，2H) 2.54-2.72 (m，1H) 3.18-3.26 (m，3H) 3.72 (t，2H) 4.55 (t，2H) 7.23-7.40 (m，1H) 7.42-7.55 (m，1H) 7.60-7.72 (m， 1H) 7.75-7.88 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 333 (M+H)+.
實例111 Ν-[(2Ζ)-3·(2-甲氧基乙基)-i，3_苯并亞嘧唑_2(3H)_基】-5-甲基噻吩 -2-羧醯胺 實例64A之產物（39毫克，0.14毫莫耳）與5-曱基嘧吩-2-羧酸 (28毫克，0·20毫莫耳）係使用實例3中所述之方法進行，而 得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.51 (s，3Η) 3.26 (s，3H) 3.82 (t，2H) 4·66 (t，2H) 6.91-6.93 (m，1H) 7.35 (t，1H) 7.51 (t， 121467 -117- 200804320 1Η) 7_68-7·72 (m，2H) 7.89 (d，1H) ; MS (ESI) m/z 332 (Μ+Η)+·
實例112 N-[(2E)-6-氟基_3-(2-甲氧基乙基)_1，3-苯并亞p塞峻·2(3Η)_ 基】-2,2,3,3·四甲基環丙烷羧醯胺
Ν-(6-氟基-1，3·苯并嘧唑-2-基)-2,2,3,3-四甲基環丙烷羧醯胺 將卜氟-苯并噻唑-2-基胺（1當量）、Ν_(3_二甲胺基丙基）_ν_ 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（1當量）、μ羥基苯并三唑、三乙胺 (1.1當畺）及2,2,3,3_四甲基環丙烧叛酸（〇·8當量）在3 ·· 1 丁胃 Et3N (1Μ)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。將混合物以 EtOAc稀釋’以1MNaHC〇3水溶液洗務，脫水乾燥， 過濾’及濃縮。藉矽膠層析純化，獲得標題化合物。ms(esi+) m/z 293 (M+H)+.
121467 -118 200804320
實例112B 2,2,3,3-四甲基環丙烧叛酸[6-氟基-3-(2-甲氧基乙基)·3Η-苯并亞 嘧唑-2-基]-醯胺 於實例112Α之產物（1當量）在1 : 1 DMF/THF (〇·1Μ)中之溶 液内，添加氫化鈉（在礦油中之60%分散液，1.2當量）與2-溴乙基曱基醚（1_2當量）。將混合物於65°C下攪拌過夜，然 後冷卻至環境溫度，並以EtOAc稀釋。將混合物以1M飽和 NaHC〇3水溶液洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。藉 矽膠層析純化，獲得標題化合物。iHNMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1·20 (s，6H)，1.27 (s，6H)，1.60 (s，1H)，3.23 (s，3H)，3.72 (t，J = 5.4
Hz5 2H), 4.54 (t5 J = 5.4 Hz, 2H), 7.33 (td3 J = 9.0, 2.7 Hz? 1H), 7.65 (dd5 J =8.8, 4.4 Hz，1H)，7.75 (dd，J = 8.1，2.7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 351 (M+H)+_
實例113 2-環戊基_队[(22)-6-氟基-3_(2_甲氧基乙基）-1，3-苯并亞嘧唑
-2(3H)_基】乙醯胺 F
121467 -119- 200804320
實例113A 6-氣基各(2_甲氧基乙基）_3H_苯并亞嘍唑冬基胺氫溴酸鹽 市購可得之6-氟-苯并嘧唑_2_基胺與2_溴乙基甲基醚係按 關於貫例12A所述進行，而得標題化合物。MS (ESI+) 227 (M+H)'
實例113B 2-環戊基具[(22)-6-氟基各(2_甲氧基乙基)-1，3_苯并亞嘍唑 -2(3H)-基]乙醯胺 得自實例113A之產物與環戊基氯化乙醯係按關於實例u 所述進行，而得標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 4·54 (d，J = 5.76 Hz，2H) 7.65 (t，J = 8·14 Hz，1H) 7.75 (dd，J = 8·81， 2·71 Hz，1H) 7·83 (dd，J = 7·97, 1·53 Hz，2H) 7.97 (dd，J = 8.14, 1.36 Hz， 1H) 8.41 (d，J = 3.05 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 337 (M+H)+ ;對 C17H21FN202S 之分析計算值·· c，60.69; Η，6·29; Ν，8·33·實測 值：C，60.67 ; Η，6.41 ; N，8.25.
Ν-[(2Ζ)_6-氟基-3-(2-甲氧基乙基）-ΐ，3-苯并亞嘧唑_2(3Η)_基】_2- 四氫·2Η-哌喃-4_基乙醯胺 121467 •120- 200804320
實例114A (四氫-喊喃_4_基）-氣化乙醯 市講可彳于之（四氫-哌喃-4-基）-醋酸與氣化草醯係按關於實 例9A所述進；^~ β , 史仃，而得標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 159 (Μ+Η)+·
h3c 實例114Β N-[6·氟基Μ2·甲氧基乙基)-3H-苯并亞嘧唑-2-基】-2-(四氫-喊 喃-4-基）-乙醯胺 得自實例113A之產物與得自實例H4A之產物係按關於實 例11所述進行，而得標題化合物。IHnmr (3〇〇 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.13-1.35 (m，2H)，1.52-1.66 (m，2H)，2.05 (d，1H)，2.43 (d，J = 7.1 Hz，2H)，3·22 (s，3H)，3.72 (t，J = 5.3 Hz，2H)，3.78-3.88 (m，4H)，4.56 (t， J = 5.3 Hz，2H)，7.36 (td，J = 9.0, 2.7 Hz，1H)，7_70 (dd，J = 9.0, 4·2 Hz， 1H)，7.81 (dd，J = 8.5, 2.7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 353 (M+H)+ ;對 C17H21FN2〇3S 之分析計算值：c，57.94; Η，6·01; Ν，7·95·實測 值·· C，58.03 ; Η，5.97 ; Ν，7·87· 121467 -121 - 200804320
實例115 5_氟-N-[(2Z)-6-氟基-3_(2_甲氧基乙基)]，3_苯并亞p塞唑_2(3H)_ 基】：甲氧基苯甲醯胺 得自實例113A之產物與5-氟基_2_曱氧基-苯甲酸係使用實 例13中所述之方法進行，而得標題化合物。1 η NMR (300 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 3.23 (s，3H)，3.72-3.87 (m，5H)，4.65 (t，J = 5.4 Hz5 2H)，7.15 (dd，J = 9.3, 4·2 Hz5 1H)，7.37 (dd，2H)，7·64 (dd，J = 9.2, 3.4 Hz， 1H)，7.77 (dd，J = 9.2, 4.4 Hz，1H)，7.88 (dd，卜 8·1，2.7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 379 (M+H)+ ;對c18H16F2N203S 之分析計算值：C， 57.13 ; H，4·26 ; N，7_40·實測值：c, 57.05 ; H，4·08 ; N，7.35.
實例116 5-氣-Ν-[(2Ζ)·6·氟基-3-(2_甲氧基乙基)-1，3-苯并亞嘧唑_2(311)- 基]_2_甲氧基苯甲醯胺 得自實例113A之產物與5-氯基冬甲氧基苯甲酸係使用實 例13中所述之方法進行，而得標題化合物。1 η NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 3.24 (s，3H)，3.79 (t，J = 5.3 Hz，2H)，3·83 (s，3H)，4.65 121467 •122- 200804320 (t，J = 5.3 Hz，2H)，7.17 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.41 (td，J = 9.1，2·5 Hz，1H)， 7.52 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz，1H)，7.78 (dd，J = 9.0, 4.2 Hz，1H)，7.83 (d，J = 2·7 Hz，1H)，7.89 (dd，J = 8.5, 2.7 Hz，1H); MS (ESI+) m/z 395 (M+H)+ ; 對 C18H16C1FN203S 之分析計算值：C，54.75; H，4_08; Ν，7·09·實 測值：C，54.29 ; H，3.94 ; N，6.99.
N_[(2Z)-3-(2_甲氧基乙基）-4-甲基-5_嗎福啉-4_基_1，3·亞噻唑 •2(3H)_基]_2,2,3,3-四甲基環丙烷羧醯胺
2,2,3,3-四甲基環丙烧羧酸(4-甲基-5-嗎福淋-4-基-p塞唑-2-基）- 醯胺 4-甲基-5_嗎福淋-4-基-。塞°坐-2-基胺（使用Christopher等人，
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004, 14(22)，5521-5525 中戶斤 述之方法製成）、N-(3-二甲胺基丙基）-N-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽、1-羥基苯并三唑、三乙胺及2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸 之混合物係使用實例58中所述之方法進行，而得標題化合 物。MS (ESI+) m/z 324 (Μ+Η)+· 121467 123- 200804320
實例117B 2,2,3,3-四甲基環丙烧叛酸[3-(2-甲氧基乙基）-4-f & 方法進 -4-基-3H-亞嘧唑-2-基】-醯胺 得自實例117A之產物係使用實例112B中所述&
行，而得標題化合物。WNMROOOMHz’DMSO-cWJppml.M (s，6H)，1.23 (s，6H), 1.44 (s，1H)，2.22 (s5 3H)，2.70-2.79 (m，4H)，3·24 (s， 3Η)，3.62 (t，J = 5.3 Ηζ，2Η)，3.66-3.72 (m，4Η)，4.21 (t，J = 5.4 Ηζ，2Η); MS (ESI+) m/z 382 (M+H)+.
N-[(2Z)-5-氣基-3_(2-曱氧基乙基)_4·甲基-1，3-亞嘧唑以扭卜 基]-2,2,3,3-四甲基環丙烷羧醯胺
121467 -124- 200804320
實例118A 2,2,3,3-四曱基環丙烧羧酸(5-氣基-4-甲基-魂唑-2-基）-醯胺 將 2-胺基-5-氯基-2-甲基-口塞唾（Matsuo, Masaaki; Ogino, Takashi ; Igari，Norihiro ; Seno，Hachiro ; Shimomura，Kyoichi.，EP 412404) (150 毫克，0.81毫莫耳）、2,2,3,3-四甲基環丙烷氯化碳醯（143毫 克，0·89毫莫耳）、4-二甲胺基吡啶（50.0毫克，0.41毫莫耳） 及三乙胺（226微升，1.62毫莫耳）在15毫升THF中之混合物， 於回流下加熱48小時。使混合物冷卻至環境溫度，以EtOAc 稀釋，並以鹽水洗滌。分離液層，並將水相以EtOAc萃取 (2X)。使合併之有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。 藉矽膠層析純化，獲得標題化合物：MS (LC/MS) m/z 273 (M+H)+.
2,2,3,3-四甲基環丙烧叛酸（5-氣基-3-(2-甲氧基-乙基）-4-甲基 -3H-亞嘧唑-2-基】_醯胺 實例118A之產物（150毫克，0.55毫莫耳）、NaH (在礦油中 之60%分散液，29.0毫克，0J1毫莫耳）及2-溴乙基甲基醚（57 微升，0.61毫莫耳）在20毫升2 : 1 THF/DMF中之混合物係根 據實例112B中所述之方法進行，以提供標題化合物：iHNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (s3 6Η) 1.23 (s? 6H) 1.50 (s? 1H) 2.29 (s? 121467 -125- 200804320 3H) 3.25 (s，3H) 3·63 (t，J = 5.3 Hz，2H) 4·27 (t，J = 5·3 Hz，2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 331 (M+H)+.
〇\ 實例119 N_[(2Z)_3-(2_甲氧基乙基）_5_甲基-4_苯基_1，3_亞〃塞嗤_2(3H)« 基]_2,2,3,3_四甲基環丙烷羧醯胺
HBr 3_(2_甲氧基乙基）-5-甲基-4-苯基-3H-亞p塞峻-2-基胺氫漠酸鹽 甲基-4-苯基基胺（300毫克，1·58毫莫耳）與2-演乙 基甲基醚（300微升，3.20毫莫耳）之混合物係使用實例12α中 所述之方法進行，以提供標題化合物。
實例119Β 2,2,3,3_四甲基環丙烷羧酸[3-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-4-苯基 _3Η·亞嘍唑-2-基卜醯胺 實例119Α之產物（290毫克，ι·16毫莫耳）、2,2,3,3-四甲基環 121467 -126- 200804320 丙烷羧酸（182毫克，1·28毫莫耳）、HATU (661毫克，1_74毫莫 耳）及三乙胺（0·97毫升，6.96毫莫耳）在15毫升DMF中之混合 物係根據實例2Β之方法進行，以提供標題化合物·· iHNMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 1.17 (s，6H) 1.26 (s，6H) 1.49 (s，1H) 2·01 (s， 3Η) 3·02 (s，3Η) 3·43 (t，J = 6·0 Ηζ，2Η) 4·06 (t，J = 5·8 Ηζ，2Η) 7.39-7.43 (m? 2Η) 7.50-7.57 (m5 3Η) ； MS (DCI/NH3) m/z 373 (M+H)+.
實例120 N_[(2Z)-4-(4-氣苯基）-3-(2-甲氧基乙基)冬甲基_：[，3_亞P塞唑_2(3H> 基]-2,2,3,3_四甲基環丙烷羧醯胺
氣苯基）_3_(2_甲氧基乙基）_5_甲基_311_亞p塞嗤-2-基胺氫溴酸鹽 4-(4-氯苯基）-5-甲基-嘧唑-2-基胺（420毫克，1.87毫莫耳）與 2-溴乙基曱基醚（600微升，6.40毫莫耳）之混合物係根據實例 12A之方法進行，以提供標題化合物：Ms (DCI/NH3) _ 283 (Μ+Η)+· 121467 -127- 200804320
實例120B 2,2,3,3-四甲基環丙烧羧酸[4-(4-氣苯基）-3-(2-甲氧基-乙基）-5- 曱基-311-亞p塞峻-2-基】-酿胺 實例120A之產物（156毫克，0.55毫莫耳）、2,2,3,3_四甲基環 丙烷羧酸(94毫克，0.66毫莫耳）、HATU (479毫克，0.83毫莫 耳）及三乙胺（0_46毫升，3.30毫莫耳）在1〇毫升DMF中之混合 物係根據實例2B之方法進行，以提供標題化合物：iHNMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 1.17 (s，6H) 1.25 (s，6H) 1·49 (s，1H) 2.00 (s， 3Η) 3.04 (s，3Η) 3.44 (t，J = 5.8 Ηζ，2Η) 4.04 (t，J = 5.8 Hz, 2Η) 7·45 (d，J =8.2 Hz，2H) 7.60 (d，J = 8.5 Hz，2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 407 (M+H)+ ·
實例121 N-[(2Z)-3-(2•甲氧基乙基)·4,5,6,7_四氩-1，3-苯并亞嘧唑_2(3H)_ 基】_2,2,3,3_四甲基環丙烷羧醯胺 121467 -128- 200804320
實例121A 3-(2-甲氧基-乙基)_4,5,6,7书氫苯并亞嘧唑_2_基胺氫溴酸鹽 4,5,6,7-四氫-苯并噻唑_2_基胺（3〇〇毫克，194毫莫耳）與2_溴 乙基甲基_ (600微升，6.40毫莫耳）之混合物係根據實例12Α 之方法進行，以提供標題化合物，為粗產物：MS (LC/MS) m/z 213 (M+H)' 〇〆
2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸[3-(2-甲氧基-乙基）-4,5,6,7-四氫·3H_ 本并亞p塞唾·2-基]-酿胺 實例121Α之產物（156毫克，0.55毫莫耳）、2,2,3,3-四甲基環 丙烧羧酸（94毫克，0.66毫莫耳）、HATU (479毫克，0.83毫莫 耳）及三乙胺（0.46毫升，3.30毫莫耳）在1〇毫升dmf中之混合 物係根據實例2Β之方法進行，以提供標題化合物：1 η NMR (500 MHz5 DMSO-d6) δ 1.16 (s5 6Η) 1.23 (s5 6H) 1.45 (s? 1H) 1.69-1.82 (m? 4H) 2.43-2.48 (m? 2H) 2.54-2.59 (m5 2H) 3.24 (s? 3H) 3.60 (t3 J = 5.3 121467 -129- 200804320
Hz, 2H) 4.16 (t5 J = 5.3 Hz? 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 337 (M+H)+.
N-[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基)-3,4,5,6-四氩環戊间丨1，3】亞雀嗅
2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸(5,6-二氫_4H-環戊嘍唑_2_基)-醯胺 二氫_4沁環戊嘍唑-2-基胺（177毫克，1.26毫莫耳）、2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸(244毫克，1.52毫莫耳）、4-二甲胺基p比唆 (50.0毫克，0.41毫莫耳）及三乙胺（351微升，2.52毫莫耳）在2〇 毫升THF中之混合物係根據實例118A之方法進行，以提供 標題化合物：MS (DCI/NH3) m/z 265 (M+H)+ ·
121467 •130- 200804320
實例122B 2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸[3_(2-甲氧基-乙基）-(3,4,5,6-四氫-環 戊亞〃塞嗤-2-基）-醢胺 實例122A之產物（254毫克，0.95毫莫耳）、NaH (在礦油中 之60%分散液，50.0毫克，1.22毫莫耳）及2-溴乙基甲基醚（100 微升，1.07毫莫耳）在30毫升THF/DMF (2/1)中之混合物係根據 實例112B之方法進行，以提供標題化合物：1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 1.16 (s5 6Η) 1.23 (s? 6H) 1.45 (s5 1H) 2.31-2.38 (m5 2H) 2.72 (t，J = 7.0 Hz，2H) 2.78 (t，J = 7.2 Hz，2H) 3.24 (s，3H) 3.61 (t，J = 5_3 Hz， 2H) 4.15 (t? J - 5.2 Hz, 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)+.
叫⑽邮-甲氧基乙基⑹-工氫⑽嘧唑并略叩山^苯并亞 P亏二嗤*"7(4Η)-基】_2,2,3,3-四甲基環丙烷羧醯胺
實例123A ’5 -氫[l,3]p塞嗤并略叩圳苯并吟二嗤-^胺氫溪酸鹽 於市購可彳于之5_溴基二氫_5H-苯并[1，2,5]嘮二唑·冬綱 (1.1克，5.1毫莫耳）在無水乙醇（6〇毫升）中之溶液内，添加 硫腿。將反應混合物於㈣下㈣過夜，然後濃縮。將殘 121467 -131 · 200804320 留物在己烷中研製，而得1.3克（90%)標題化合物。MS (ESI+) m/z 195 (M+H)'
N_4,5_二氫[1，3】嘧唑并[4,5峋[2，1，3]苯并嘮二唑-7_基-2,2,3,3-四甲 基環丙烷羧醯胺 實例123A與2,2,3,3-四甲基環丙烷氣化碳醯係按關於實例 118A所述進行，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z319(M+H)+_
H3C
實例123C N_[(7Z)-8_(2-甲氧基乙基)-5,8-二氫[1，3】嘧唑并[4,5_6】[2，1，3】苯并亞 噚二唑_7(4H)_基]_2,2,3,3_四甲基環丙烷羧醯胺 將實例123B之產物（1當量）、第三-丁醇鉀（1.1當量）及2-溴 乙基甲基醚（1當量）在DMF (0.1M)中合併，並於SmithSynthesizerTM 微波中，在250°C下加熱15分鐘。將混合物以EtOAc稀釋， 並以1M NaHC03水溶液洗滌。分離液相，並將水相以EtOAc 萃取（3X)。使合併之有機萃液以Na2S04脫水乾燥，過濾，及 濃縮。藉矽膠層析純化，獲得標題化合物與實例124之產 121467 •132· 200804320 物。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.20 (s，6H)，1.26 (s，6H)， 1.57 (s，1H)，3.10 (t，J = 7.5 Hz，2H)，3.23 (s，3H)，3.26 (t，J = 7.4 Hz，2H)， 3.71 (t，J = 5.8 Hz，2H)，4.67 (t，J = 5.8 Hz，2H) ; MS (ESI+) m/z 377 (M+H)+.
實例124 乂[(72)-8-(2-甲氧基乙基）[1，3】嘧唑并[4,54][2，1，3]苯并亞噚二唑 -7(8H)_基]_2,2,3,3_四甲基環丙烧叛酿胺 標題化合物係在實例123C之合成期間，以副產物獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s5 6H)? 1.29 (s5 6H)5 1.67 (s5 1H)，3.24 (s，3H)，3·85 (t，J = 5.7 Hz，2H), 4.96 (t，J = 5·5 Hz，2H)，7.94 (d， J = 9.2 Hz，1H)，8.06 (d，J = 9.5 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 374 (M+H)+·
P HX 實例125 2-乙氧基N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4,6_二氫咬味并[3,4-d]亞p塞 唑-2(3H)_基]-苯曱醯胺
121467 -133- 200804320
實例125A 4_溴-二氩咬喃-3-酮 標題化合物係根據使用 Baker，Tracy J，Wiemer，David F，J. Og. C/zem.，1998, 63(8)，2613-2618中所述方法之程序製成，並利用實 例125B中所述之方法，立即使用 0 〇、
-NH 2 HBr 實例125B 3a-乙氧基-3a，4,6,6a-四氩呋喃并[3,4-d]嘧唑-2-基胺 實例125A之產物與硫脲係使用實例123A中所述之方法進 行，而得標題化合物。MS (ESI+) m/z 189 (M+H)+.
Q 0
NH HBr 實例125C 3a-乙氧基_3-(2·甲氧基-乙基)-四氫-呋喃并[3,4-d]亞嘧唑-2-基胺 得自實例125B之產物與1-溴基-2-曱氧基乙烷係使用實例 12A中所述之方法進行，而得標題化合物。MS (ESI+) m/z 247 (Μ+Η)+·
121467 •134· 200804320
實例125D 2_乙氧基N_[3a-乙氧基各(2-甲氧基-乙基)·四氫-咬喃并仏冬叫亞 嘧唑-2-基】-苯甲醯胺 知自實例125B之產物與氯化2-乙氧基苯甲醯係按關於實 例118A所述進行，獲得標題化合物。MS (ESI+) m/z 395 (Μ+Η)+. 〇
H3C
實例125E 2-乙氧基N-[3-(2-甲氧基乙基)_4,6_二氫-3Η-呋喃并[3,4_d]亞嘧唑 -2-基]-苯甲醯胺 於得自實例125D之產物（15毫克，〇·〇4毫莫耳）在甲苯（10 毫升）中之溶液内，添加對-甲苯磺酸單水合物（2毫克）。使 混合物回流3小時，然後冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，以 1M NaHC〇3洗滌，脫水乾燥（Na2s〇4)，過濾，及濃縮。於Waters
Symmetry C8管柱上藉預備之HPLC純化（40毫米X 1〇〇毫米，7 微米粒子大小），使用10%至1〇〇%乙腈：醋酸銨（1〇 mM)之梯 度液，歷經15分鐘，在70毫升/分鐘之流率下，獲得標題化 合物。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.33 (t，J = 7·0 Hz，3H)， 3.24 (s，3H)，3.65 (t，J = 4·9 Hz，2H)，4.07 (q，J = 6·8 Hz，2H)，4.25 (t，J = 5·1 Hz，2H)，4·96 (s，4H)，6·92-7·01 (m，1H)，7.07 (d，J = 8·1 Hz，1H)， 7.36-7.44 (m，1H)，7.74 (dd，J = 7.5, 1.7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 349 (M+H)+. 121467 135- 200804320
916874 實例 126 Karin Tietje 3-氣基-2-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4,5-二甲基-1，3-亞嘧唑 -2(3H)-基】-6-(三氟甲基）苯甲醯胺
N
實例126A 3-(2-甲氧基-乙基)-4,5·二甲基-3H-亞嘧唑-2-基胺 使實例12A之產物經由急驟式管柱層析純化（8丨〇2，9:1: 0.1 CH2 Cl2 : CH3 OH: NH4 OH)，以提供標題化合物。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 PPm 2.18 (s，6Η) 3·32 (s，3Η) 3·78 (t，J = 5·10 Ηζ，2Η) 4·39 (t，J = 4.70 Ηζ，2Η) 9·45 (s，2Η) ; MS (DCI/NH3) m/z 187 (Μ+Η)+· 實例126Β 3·氣基_2_氟-Ν_[3_(2_甲氧基-乙基>4,5_二甲基-311-亞ρ塞唑 基]-6_三氟甲基-苯甲醯胺 於實例126Α之產物（0.20克，U毫莫耳）在35毫升胃中之 懸浮液内，添加Et3N(0.37毫升，2.7毫莫耳）。使此混合物冷 卻至(rc，並經由注射器逐滴添加5毫升_中之氯化3_氯基 -2-氟基-6-三氟甲基苯甲醯(Alfa心咖，〇 35克，13毫莫耳）。 將混合物於環境溫度下攪拌丨小時，然後溫熱至回流’並將 121467 -136 - 200804320 其攪拌8小時。接著，使混合物冷卻至環境溫度，並過濾。 使濾、液在減壓下濃縮’且經由急驟式管柱層析純化（Si〇2， 7 : 3己烷：EtOAc)，以提供標題化合物（〇·2〇克，〇·5〇毫莫耳， 46% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 2.27 (s，3Η)，2_28 (s， 3H)，3.27 (s，3H)，3·68 (t，J = 4·7 Hz，2H)，4.28-4.37 (m，2H)，7.37-7.43 (m， 1H)，7.44-7.52 (m，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+ ;對 C16H15C1F4N202S 之分析計算值：c，46.78; Η，3·68; Ν，6·82·實 測值·· C，46.83 ; Η，3·30 ; Ν，6.65.
916875 實例 127 Karin Tietje 5-氣-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4,5-二甲基-1，3·亞遠嗤 _2(3H)_ 基】-2-(三氣甲基）苯甲醯胺 於35毫升THF中之實例126A之產物（0.20克，1.1毫莫耳） 内，在0°C下，添加EtsN (0·37毫升，2·7毫莫耳），接著經由 注射器逐滴添加5毫升THF中之氣化5-氯基-2-三氟甲基-苯 甲醯（Matrix，0.26克，1.3毫莫耳）。將此混合物於環境溫度 下攪拌1小時，然後溫熱至回流，並將其攪拌8小時。接著， 使混合物冷卻至環境溫度，及過濾。使濾液在減壓下濃縮， 且使殘留物經由急驟式管柱層析純化（Si〇2，4 : 1己烧： EtOAc)，以提供標題化合物（〇·23克，〇·57毫莫耳，53%產率）。 4 NMR (300 MHz，CDC13)占 ppm 2.26 (s，3H)，2.28 (s，3H)，3.30 (s， 3H)，3·71 (t，J = 4·9 Hz，2H)，4.36 (t，J = 4.9 Hz，2H)，7.45 (ddd，J = 8.5, 121467 -137- 200804320 2.0, 0·7 Hz，1H)，7.64 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7.84 (d，J = 2·0 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)+ ;對 C16H16C1F3N202S 之分析計算 值：C，48.92 ; H，4.11 ; N，7.13·實測值：C，48.66 ; H，3.81 ; N，7.01.
917052 實例 128 Karin Tietje 2,3_二氣-N-[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基)-4,5_二甲基]，3_亞 p塞嗤 _2(3H)_ 基】苯甲醯胺 於35毫升THF中之實例126A之產物（〇·2〇克，1.1毫莫耳） 内，添加EtsN (0.37毫升，2·7毫莫耳）。使此混合物冷卻至 〇°C，並經由注射器逐滴添加5毫升THF中之氯化2,3-二氯苯 曱醯（Lancaster，0·27克，1.3毫莫耳）。將此混合物於環境溫 度下攪拌1小時，然後溫熱至回流，並將其攪拌3小時。使 混合物冷卻至環境溫度，並以5毫升飽和N&Ci水溶液使反 應✓卒滅，且以10耄升EtOAc稀釋。分離液層，並將水層以2 X 5毫升EtOAc與2 X 5毫升0¾ (¾萃取。以！ χ 5毫升飽和NaC1 水溶液洗滌合併之有機物質，接著以無水Na2S〇4脫水乾燥， 過濾，在減壓下濃縮，且經由急驟式管柱層析純化（Si〇2，
難叫㈣Et0Ac)。該物質仍為不純，因此使其經由急驟 式管柱層析再一次純化（Si〇2, 1: i己烷：Et〇Ac)，以提供 標題化合物（〇.1〇5克，〇·29毫莫耳，27%產率）。1hnmr(3〇〇 MHz, CDC13) 5 ppm 2.26 (s5 3H)? 2.28 (s5 3H)5 3.30 (s5 3H)? 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 2HX 4.40 (t, J = 4.2 Hz, 2H)5 7.23 (t3 J ^ 7.7 Hz? 1H)5 7.49 (dd? J 121467 -138- 200804320 =8·0, 1·5 Hz，1Η)，7·72 (dd，J = 7.6, 1·5 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+H)+ ;對 C15H16C12N202S 之分析計算值·· C，50.15; H，4.49; N，7.80.實測值：C，50.17 ; H，4.26 ; N，7.69.
917323 實例 129 Karin Tietje N-[(2Z)-3-(2_ 甲氧基乙基）_4,5-二甲基 _1，3-亞 p塞嗤-2(3H)-基】-2,2-二甲基-2,3-二氫-1_苯并咬味-7_叛醯胺 於實例126A之產物（0.20克，1.1毫莫耳）與Et3N (0·45毫升， 3.2毫莫耳）在30毫升THF中之溶液内，添加2,2-二甲基-2,3-二 氫小苯并吱_ -7·氯化碳醯(Acros，0.34克，1.6毫莫耳）。使此 混合物溫熱至回流’並將其攪拌2小時。然後，使混合物冷 卻至環境溫度，並在減壓下濃縮。將殘留物以1〇毫升Et〇Ac 稀釋，並以5毫升飽和NH4 Cl水溶液洗滌。分離液層，且將 水層以2 X 5毫升EtOAc萃取。使合併之有機物質以無水 NasSO4脫水乾燥，過濾，在減壓下濃縮，及經由急驟式管 柱層析純化（Si〇2，4: 1己烷：EtOAc)，以提供標題化合物（〇.21 毫莫耳，0.57 毫莫耳，53% 產率）。NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 1.55 (s，6H)，2·22 (s，3H)，2.27 (s，3H)，3.02 (s，2H)，3.31 (s，3H)， 3.77-3.89 (m，2H)，4·33-4·50 (m，2H)，6.85 (t，J = 7·5 Hz，1H)，7.22 (d，J = 7.5 Hz3 1H)? 8.00 (d5 J = 8.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+ ； 對 Q 9H24N2〇3 S 之分析計算值：c，63.31 ; H，6.71 ; N，7.77.實 測值：C，63.19 ; Η, 6·50 ; N，7.66. 121467 -139- 200804320
917324 實例 130 Karin Tietje 2,2-二氟 _Ν·[(2Ζ)-Μ2-甲氧基乙基)_4,5·二甲基-1，3-亞嘧唑 _2(3H)_ 基】·1，3-苯并二氧伍圜烯_4_羧醯胺 於30毫升THF中之實例126A之產物（〇·2〇克，u毫莫耳） 内，添加EtsN (0.37毫升，2_7毫莫耳），接著為2,2_二氟n 本并一氧伍圜烯-4-氯化碳醯（Lancaster，0.29克，1.3毫莫耳）。 將此混合物於環境溫度下攪拌17小時，然後溫熱至回流， 並將其再授拌4小時。然後，使混合物冷卻至環境溫度，並 添加另外之2,2-二氟-1，3-苯并二氧伍圜烯_4_氯化碳醯（73毫 克，〇·33毫莫耳）與EtsN (ο”毫升，2·7毫莫耳）。使此混合 物溫熱至回流，在該溫度下將其攪拌2小時。然後，使混合 物冷卻至環境溫度，以1〇毫升Et〇Ac稀釋，並以5毫升飽和 Na^ci水溶液洗滌。分離液層，且將水層以2χ5毫升Et〇Ac 萃取。使合併之有機物質以無水Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 在減壓下濃縮，及經由急驟式管柱層析純化（Si〇2，5〇%己 燒· EtOAc) ’而得標題化合物（〇·22克，0.59毫莫耳，55%產 率）。1H NMR (300 mhz，CDCl3) δ ppm 2 26 (s，3H)，2 28 (s，3H)，3 32 (s，3H)，3.83 (t5 J = 5·1 Hz，2H)，4.44 (t，J = 5·1 Hz，2H)，7.12 (d，J = 4.4 Hz, 1H)，7.14 (s，1H)，7.89 (dd，J = 6.6, 2.9 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 371 (M+H)+，對 c16H16F2N204S 之分析計算值：c，51.89; H， 4·35 ; N，7.56.實測值：C，52·27 ; H，4·24 ; N，7·53· 121467 -140· 200804320
9Π636 實例 131 Karin Tietje 5-演-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基）-4,5_二甲基 _1，3_亞 p塞嗤 _2(3H)-基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧醯胺 35毫升THF中之實例126A之產物（0·20克，1.1毫莫耳）、Et3N (〇·45毫升，3·2毫莫耳）及5-溴基-2,3-二氫苯并[b]-吱喃-7-氣化 碳醯(Maybridge，0·42克，1.6毫莫耳）係如實例126B進行。使 所形成之粗製物質經由急驟式管柱層析純化（Si〇2，7 : 3己 烷·· EtOAc)，而得標題化合物（〇·16克，0.39毫莫耳，36%產 率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 ppm 2.24 (s，3Η)，2.28 (s，3Η)，3·23 (t，J = 8·5 Hz，2H)，3.33 (s，3H)，3.78-3.87 (m, 2H)，4.45-4.56 (m，2H)， 4.70-4.81 (m，2H)，7.35-7.39 (m，1H)，8.09 (d，J = 2.0 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 411，413 (M+H)+ ;對 q 了氏 9BrN203 S · 0.3 H2 〇 之分 析計算值：C，49.00; H，4·74; N，6·72·實測值：C，48.91 ; H, 4.36 ; N? 6.57.
91似65 實例 132 Karin Tietje 2-漠 _N_[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4,5_二甲基-1，3-亞 π塞唾 _2(3Η)-基] 苯甲醯胺 於實例126Α之產物（0·20克，1.1毫莫耳）與EtsN (〇·3毫升 121467 -141 - 200804320
2.2毫莫耳）在25毫升THF中之溶液内，添加氯化2_溴基苯甲 (Aldrich，0·18宅升，1.4宅莫耳）。將此混合物於環境溫度 下攪拌20小時，然後在減壓下濃縮，並將殘留物以1〇毫升 EtOAc稀釋’且以5耄升NH4 C1洗務。分離液層，並萃取水層 (2X5毫升EtOAc)。使合併之有機層以無水Na2s〇4脫水乾燥， 過濾’在減壓下濃縮，並經由以50%己烧/EtOAc再結晶而純 化’獲付0.18克標題化合物（〇·49毫莫耳，46%產率）。1 η NMR (300 MHz，CDC13) ά ppm 2.26 (s，3Η)，2·28 (s，3Η)，3.30 (s，3Η)，3.78 (t， J - 5·1 Ηζ，2Η)，4·42 (t，J = 5·1 Ηζ，2Η)，7·22 (dt，J = 7·8，1.7 Ηζ，1Η)， 7.34 (dt，J = 7.5, 1·4 Ηζ，1Η)，7·63 (dd，J = 8.0, 1.2 Ηζ，1Η)，7·90 (dd，J = 7.6，1.9 Ηζ，1Η) ; MS (DCI/NH3) m/z 369，371 (Μ+Η)+ ;對 Cl 5 Hi 7 BrN2 02 S 之分析計算值：C，48·79 ; Η，4.64 ; Ν，7_59·實 測值：C5 48.84 ; Η，4·49 ; Ν，7·40·
918571 實例 133 Karin Tietje 2,6-二氣-Ν-[(2Ζ)_3·(2_ 甲氧基乙基)_4,5_二甲基 _1，3_亞 Ρ塞唑 _2(3Η)_ 基】苯甲醯胺 25毫升THF中之實例126Α之產物（〇_2〇克，1.1毫莫耳）、Et3N (〇·3毫升’ 2.2毫莫耳）及氯化2,6-二氯苯甲醯（Aldrich，0.2毫 升’ L4毫莫耳）係如實例132進行，而得標題化合物（〇12克， 0.32 毫莫耳，30% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 ppm 2.28 (s， 6H)，3·27 (s，3H)，3_74 (t，J = 4·6 Hz，2H)，4·34-4·44 (m，2H)，7.19 (dd，J = 121467 -142- 200804320 8.8，6.8 Hz，1H)，7.28-7.34 (m，2H)，MS (DCI/NH3) χη/ζ 359 (M+H)+
918846 實例 134 Karin Tietje N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4,5-二甲基_1，3-亞p塞唾-2(3H)-基】p奎淋 -4_羧醯胺 實例134A π奎淋·4-氣化碳酿 使4-喳啉羧酸(Aldrich0.25克，1.4毫莫耳）在5毫升二氯化亞 硫酿中之溶液溫熱至回流，並將其攪拌1小時。然後，使混 合物冷卻至環境溫度，並在減壓下濃縮。使此物質溶於1〇 毫升曱苯中，及在減壓下濃縮（3X)，而得標題化合物。
實例134B N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_4,5_二曱基_1，3_亞嘧唑-2(3H)-基】4啉 冰羧醯胺 於貫例126A之產物（0.20克，1_1毫莫耳）在25毫升THF中之 懸浮液内，添加Et3N(0.3毫升，2.2毫莫耳），接著為剛製成 之π奎淋·4_氯化碳酿。使此混合物溫熱至回流，並將其擾拌 18小時。然後於減壓下濃縮該物質，並添加1〇毫升Et〇Ac、 5宅升Η2 Ο及5¾升NH4 OH。分離液層，且將水層以2 X 5毫 升EtOAc萃取。使合併之有機層以無水Na〗s〇4脫水乾燥，過 濾，在減壓下濃縮，及經由急驟式管柱層析純化（si〇2，在 EtOAc中之5% CH3 OH) ’而得標題化合物（〇 12克，〇·35毫莫 121467 -143 - 200804320 耳，33% 產率）。1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 6 ppm 2.32 (d，J = 0.7 Hz，3H)，2.35 (d，J = 0.7 Hz5 3H)，3.31 (s，3H)，3.78 (t，J = 5.3 Hz，2H)， 4·48 (t，J = 5.1 Hz，2H)，7.65 (ddd，J = 8.5, 7.0, 1·2 Hz，1H)，7.80 (ddd，J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz，1H)，8·00 (d，J = 4·4 Hz，1H)，8.06-8.11 (m，1H)，8.84 (ddd，J = 8.5, 1.4, 0.7 Hz，1H)，8.93 (d，J = 4.4 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 342 (M+H)+ ;對 C18H19N302S 之分析計算值：C，63.32 ; H， 5·61 ; N，12.31.實測值：C，63.23 ; H，5·46 ; N，12.10.
919041 實例 135 Karin Tietje N_[(2Z)-3_(2_甲氧基乙基）_4,5_二甲基·ι，3·亞嘧唑_2(3H)-基】4啉 -5-羧醯胺 使用實例134A中所述之方法，將峻p林-5-魏酸（Lancaster， 0.25克，1.4毫莫耳）使用5毫升SOCl2轉化成喹啉-5-氣化碳醯。 30毫升THF中之實例U6A之產物（0.20克，1.1毫莫耳）、Et3N (0.3毫升，2.2毫莫耳）及喳啉-5_氣化碳醯係如實例134B進 行，而得標題化合物（0.18克，0.53毫莫耳，49%產率）。1H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ ppm 2.30 (d5 J = 0.7 Hz, 3H)5 2.34 (s5 3H), 3.31 (s5 3H)，3.80 (t，J = 5.1 Hz，2H)，4.49 (t，J = 5·3 Hz，2H)，7.60 (dd，J = 8.6, 4.2
Hz? 1H)5 7.83 (dd, J = 8.5? 7.1 Hz, 1H)? 8.15 (dt5 J = 8.5? 1.0 Hz5 1H)5 8.40 (dd，J = 7·3, 1·2 Hz，1H)，8.87 (dd，J = 4.1，1.7 Hz，1H)，9.55 (ddd，J = 8.8, 1.7, 0.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 342 (M+H)+ ;對 C! 8H19N302S 之分析計算值：C，63.32 ; H，5_61 ; N，12.31.實測值：C，63.44 ; 121467 -144- 200804320 Η，5·05 ; N，12.10.
919233 實例 136 Karin Tietje N-[(2Z)各(2-甲氧基乙基)_4,5_二甲基山3-亞嘍唑基】異喳 啉-5_羧醯胺
使用實例134A中所述之方法，以5毫升二氣化亞硫醯轉化 使異喳啉_5_羧酸（Lancaster，0·25克，1.4毫莫耳）成其相應之 氯化醯。30毫升THF中之實例126Α之產物（0.20克，1.1毫莫 耳）、Ets Ν (0.3毫升，2·2毫莫耳）及氯化醯係如實例134Β進行， 而得標題化合物（98毫克，〇·29毫莫耳，27%產率）。1 η NMR (300 MHz，CD3OD) 3 ppm 2.31 (s，3Η)，2.35 (s，3Η)，3·31 (s，3Η)，3.81 (t， J = 5·3 Hz，2H)，4·50 (t，J = 5.3 Hz，2H)，7·76 (dd，J = 7·5, 7·5 Hz，1H)， 8·23 (d，J = 8.1 Hz, 1H)，8.48 (d，J = 6·4 Hz，1H)，8.61 (dd，J = 7·1，1·4 Hz， 1H)，9.03 (d，J = 6·1 Hz，1H)，9.27 (d，J = 1.0 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 342 (M+H)+ ;對 C18H19N302S 之分析計算值：C，63.32; H，5.61 ; N，12.31·實測值：C5 62.97 ; H，5·54 ; N，12.07.
919323 實例 137 Karin Tietje N-[(2Z)_3_(2-甲氧基乙基)-4,5-二甲基-1，3-亞嘍唑-2(3H)-基]_2,3- 二氩-1-苯并呋喃_7_羧醯胺 121467 -145- 200804320 使用實例134A中所述之方法，以5毫升二氣化亞硫醯使 2.3- 二氫苯并呋喃-7-羧酸(TCI-US，0.25克，1.4毫莫耳）轉化成 2.3- 二氫苯并呋喃-7-氯化碳醯。30毫升THF中之實例126A之 產物（0.20克，1.1毫莫耳）、Et3N (0.3毫升，2.2毫莫耳）及剛 製成之2,3-二氫苯并呋喃-7-氯化碳醯係如實例134B進行。粗 製物質經由以50%己烧：EtOAc再結晶之純化，獲得標題化 合物（0·12 克，0.36 毫莫耳，34% 產率）。4 NMR (300 MHz， CD3OD) (J ppm 2.25 (s5 3H)? 2.30 (s3 3H)5 3.22 (t? J = 8.8 Hz? 2H)5 3.31
(s，3H)，3.81 (t，J = 5.3 Hz，2H)，4.44 (t，J = 5·3 Hz，2H)，4.64 (t，J = 8.8 Hz，2H)，6.86 (t，J = 7.5 Hz，1H)，7.32 (dd，J = 7.3, 1·2 Hz，1H)，7.93 (dd， J = 8.0, 0.8 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 333 (M+H)+ ;對 q 7H20N2O3 S • 0.1 H20 之分析計算值：c，61.09 ; H，6.09 ; N，8·38_ 實測值： C，60.99 ; H，5·91 ; N，8.25.
919545 實例 138 Karin Tietje 2·氣_Ν_[(2Ζ)·3_(2-甲氧基乙基)_4,5_二甲基义3·亞嘧唑_2(3H)_基】 p奎淋-4-羧醯胺 使用實例134A中所述之方法，以5毫升二氣化亞硫醯使2_ 氯喳啉-4-羧酸（TCI-JP，〇·29克，1.4毫莫耳）轉化成2_氯喳啉_4_ 氯化碳醯。30毫升THF中之實例126Α之產物（0.20克，u毫 莫耳）、EtsN (0.3毫升，2.2毫莫耳）及2-氣喹啉冰氯化碳醯係 121467 -146- 200804320 如實例134B進行，而得標題化合物（0.14克，0.37毫莫耳，35% 產率）。1H NMR (300 MHz，CD3 〇D) 5 ppm 2.33 (s，3H)，2.35 (s，3H)， 3·31 (s，3H)，3.78 (t，J = 5·3 Hz，2H)，4.49 (t，J = 5.3 Hz，2H)，7.66 (ddd，J =8.5, 7.1，1.4 Hz，1H)，7.81 (ddd，J = 8.5, 7.1，1·4 Hz，1H)，7.94 (s，1H)， 7.99 (dt，J = 8.5, 0.7 Hz，1H)，8.83 (dd，J = 8.6，1·2 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3)m/z 376 (M+H)+;對 C18H18C1N302S 之分析計算值： C，57.52 ; H，4.83 ; N，11.18·實測值：C，57.44 ; H，4·59 ; N，10.97. 〇
919546 實例 139 Karin Tietje N-[(2Z)-3-(2·甲氧基乙基）_4,5_二甲基-1，3_亞 π塞吐 _2(3H)_基]-1，2-二 氫苊烯莕_5-羧醯胺 使用實例134A中所述之方法，使5毫升二氯化亞硫醯中之 苊-5-羧酸(Aldrich，0.29克，L4毫莫耳）轉化成苊-5·氯化碳醯。 30毫升THF中之實例126A之產物（0.20克，1.1毫莫耳）、Et3N (0·3毫升，2.2毫莫耳）及苊-5_氣化碳醯係如實例134B進行， 而得標題化合物（87毫克，〇·24毫莫耳，22%產率）。1H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ ppm 2.28 (d5 J = 0.7 Hz5 3H)? 2.33 (d5 J = 0.7 Hz, 3H)，3.33 (s，3H)，3.42 (s，4H), 3.84 (t，J = 5·3 Hz，2H)，4.51 (t，J = 5.3 Hz， 2H)，7.30-7.36 (m，2H)，7.52 (dd，J = 8.6, 7·0 Hz，1H)，8.43 (d，J = 7.5 Hz， 1H)，8.81 (d，J = 8·8 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+ ;對 之分析計算值：c，68_82; Η, 6·05; Ν，7·64·實測 值：C，68·63 ; H，5·72 ; N，7_40. 121467 -147- 200804320
919783 實例 140 Karin Tietje 2,3·二氣-N-[(2Z)-3-(2_曱氧基乙基）-5甲基-1，3-亞嘧唑_2(3H)_基] 苯甲醯胺
實例140A 甲氧基·乙基）-5_曱基-3H-亞嘧唑-2_基胺 將實例10A之產物（17.6克，70毫莫耳）以〜50毫升20%K2CO3 水溶液處理，然後以EtOAc (3 X 25毫升）萃取混合物。使合 併之有機物質以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮，而得標題化合物（5.9克，34毫莫耳，49%產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 ppm 2·03 (d，J = 1·70 Ηζ，3Η) 3·36 (s，3Η) 3.62 (t，J =5.10 Ηζ，2Η) 3·83 (t5 J = 4.80 Ηζ，2Η) 6·15-6·21 (m，1Η) ; MS (DCI/NH3) m/z 173 (M+H)+.
實例140B 2,3-二氣-N_[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基）-5_甲基_1，3_亞嘧唑-2(3H)_基] 苯甲醯胺 於15毫升THF中之實例140A之產物（0·20克，1·2毫莫耳） 内，添加EtsN (0.48毫升，3.5毫莫耳），接著為氯化2,3_二氯 苯甲醯（Lancaster，0.31克，1.5毫莫耳）在5毫升THF中之溶 121467 -148- 200804320 液。將此混合物於環境溫度下攪拌1小時，然後在減壓下濃 縮，以5毫升飽和ΝΗ4α水溶液使反應淬滅，並以EtOAcpX 5毫升）萃取。使合併之有機萃液以無水Na2S04脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之固體自50%己烷/EtOAc 再結晶，而得標題化合物（0.27克，0.78毫莫耳，68%產率）。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.32 (d5 J = 1.4 Hz, 3H)5 3.34 (s? 3H), 3.71 (t，J = 5·1 Hz，2H)，4.34 (t，J = 4·8 Hz，2H)，6.82-6.86 (m，1H)，7.22 (t， J = 7·8 Hz，1H)，7.49 (dd，J = 8.1，1.7 Hz，1H)，7.73 (dd，J = 7.5, 1·7 Hz， 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 345 (M+H)+ ;對 C! 4 4 Cl2 N2 02 S 之分析 計算值·· C，48.70 ; H, 4.09 ; N，8·11·實測值：C，48.39 ; H，3.70 ; N5 7.94.
919784 實例 141 Karin Tietje 5_氣_N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-亞p塞嗤-2(3H)-基]-2-(三 氟甲基）苯甲醯胺 20毫升THF中之實例140A之產物（0.20克，1·2毫莫耳）、Et3 N (〇·48毫升，3·5毫莫耳）及氣化5-氯基-2-(三氟甲基）苯甲醯 (Matrix，0.31克，1_5毫莫耳）係使用實例140B中所述之方法 進行，而得標題化合物（0.16克，0.42毫莫耳，36%產率）。1Η NMR (300 MHz，CDC13) 5 ppm 2.33 (d，J = 〇·7 Ηζ，3Η)，3.34 (S，3Η)， 3.69 (t，J = 5·1 Hz，2H)，4.34 (t，J = 4.6 Hz，2H)，6.85 (s，1H)，7.42-7.48 121467 -149- 200804320 (m，1H)，7.64 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.85 (d，J = 2.0 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)+ ;對 C〗5H14C1F3N202S 之分析計算值：C, 47.56 ; H，3.73 ; N，7·40·實測值：C，47.31 ; H，3·30 ; N，7.33.
919911 實例 I42 Karin Tietje
2-氣-N_[(2Z)各(2_曱氧基乙基)-4,5-二甲基_1，3-亞嘧唑·2(3Η)_基J 苯甲醯胺 15毫升THF中之實例126A之產物（0.20克，1.1毫莫耳）、Et3N (0.45毫升，3.2毫莫耳）及氯化2-氯基苯甲醯(Aldrich，0.26克， 1·4毫莫耳）係如實例132進行，而得標題化合物（0·13克，0.40 毫莫耳，37% 產率）。4 NMR (300 MHz，CD3OD) 5 ppm 2.28 (s， 3H)，2.32 (s，3H)，3.31 (s，3H)，3.76 (t，J = 5·3 Hz，2H)，4·42 (t，J = 5·1 Hz， 2H)，7.30-7.46 (m，3H)，7.77-7.83 (m，1H); MS (DCI/NH3) m/z 325 (M+H)+ ;對 Q 5¾ 7C1N202S 之分析計算值·· C，55.46 ; H，5.28 ; N，8·62.實測值：C，55.59 ; H，4.81 ; N，8.47.
920140 實例 143 Karin Tietje Ν·[(2Ζ)_5_第三-丁基_；3-(2-甲氧基乙基)·4·曱基_1，3_亞p塞嗅_2(3H)_ 基】-2-乙氧基苯甲酿胺 121467 -150- 200804320 卜 /°
實例143A 5_第三-丁基-3-(2_曱氧基乙基）_4_甲基_ι，3-亞P塞唑-2(3H)-基胺 使5-第三-丁基-4-甲基噻唑-2-基胺（1.5克，8.8毫莫耳）與2-溴乙基甲基醚（0·91毫升，9.7毫莫耳）之混合物溫熱至85°C， 並將其攪拌24小時。使粗製物質溶於〜5毫升CH2 Cl2與 CH3 OH之1 : 1混合物中，並添加少量石夕膠。使此混合物漠 縮至乾涸，並使殘留物經由急驟式管柱層析純化（si〇2，9 : 1: 0.1 CH2C12 : CH3OH: NH4OH)，而得標題化合物（1.〇 克， 4·4 毫莫耳，50% 產率）。1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 6 ppm 1.41 (s， 9H) 2.38 (s，3H) 3·35 (s，3H) 3.66 (t，J = 4·70 Hz，2H) 4.16 (t，J = 4·70 Hz， 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+H)+.
實例143B N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-(2-甲氧基乙基）-4-甲基-1，3-亞違唑-2(3H)- 基]_2_乙氧基苯甲醯胺 實例143A之產物（0.15克，0.66毫莫耳）、Et3N (0.28毫升， 2.0¾莫耳）及氯化2-乙氧基苯甲醯（Aldrich，0.16克，0.86毫莫 耳）在15毫升THF中之混合物係使用實例129中所述之方法 進行，而得標題化合物（0.12克，0_33毫莫耳，50%產率）。1Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.41 (t5 J = 7.1 Hz? 3H)? 1.45 (s5 9H)? 2·47 (s，3H)，3·31 (s，3H)，3.77 (t，J = 5·3 Hz，2H)，4.11 (q，J = 6.8 Hz，2H)， 4.43 (t，J = 5.3 Hz, 2H)，6.95 (dt，J = 7.5, 1.0 Hz，1H)，7.04 (d5 J = 8·1 Hz， 121467 -151- 200804320 1H)，7.37 (ddd，J = 8.7, 6.9, 1·7 Hz，1H)，7.78 (dd，J = 7·6, 1.9 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+ ;對 C2〇H28N203S 之分析計算值： C，63.80 ; H，7·50 ; N，7·44·實測值：c，64.19 ; H，7.44 ; N，7.19.
920142 實例 144 Karin Tietje N-[(2Z)-5-第三-丁基_3-(2-甲氧基乙基）_4·甲基_i，3_亞p塞嗤-2(3H)- 基]-2,3-二氣苯甲醯胺 實例143A之產物（0.15克，0.66毫莫耳）、Et3N (0·28毫升， 2.0宅莫耳）及氯化2,3-二氯苯甲醯（Lancaster，0.18克，0·86毫 莫耳）在15毫升THF中之混合物係使用實例129中所述之方 法進行，而得標題化合物（〇·11克，0.27毫莫耳，42%產率）。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (s5 9H)5 2.43 (s? 3H)5 3.30 (s? 3H)，3·74 (t，J = 5.3 Hz，2H)，4.36 (t，J = 5.3 Hz，2H)，7.22 (dd，J = 8.0, 8.0 Hz，1H)，7.48 (dd，J = 8.1，1.7 Hz，1H)，7.72 (dd，J = 7.6, 1·5 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 401 (M+H)+ ;對 C18H22C12N202S 之分析計算 值：C，53.87 ; H，5.53 ; N，6.98.實測值：c, 53.86 ; H，5·37 ; N，6.76.
920143 實例 145 Karin Tietje N-[(2Z)-5_第三-丁基_3_(2-曱氧基乙基）_4-甲基-1，3_亞嘧唑_2(3H)_ 121467 -152- 200804320 基]_5_氣基-2-(三氟甲基）苯甲醯胺 實例143A之產物（〇·ΐ5克，〇·66毫莫耳）、Et3N (0·28毫升， 2·〇毫莫耳）及氣化5-氣基-2·三I曱基苯甲酿(Matrix，0· 17克， 0.86毫莫耳）在15毫升THF中之混合物係使用實例129中所 述之方法進行，而得標題化合物（0.16克，0.37毫莫耳，56% 產率）。1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 6 ppm 1.46 (s，9H)，2.49 (s，3H)， 3.31 (s，3H)，3.70 (t，J = 5.3 Hz，2H)，4.41 (t，J = 5·3 Hz，2H)，7.56-7.62 (m，1H)，7.71-7.76 (m5 2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 435 (M+H)+ ;對 C19H22C1F3N202S 之分析計算值：c，52·47; H，5.10; N，6.44.實 測值：C，52.52 ; H，4·94 ; N，6.05.
920275 實例 146 Karin Tietje N_[(2Z)_3-(2_ 甲氧基乙基）_5-曱基-1，3-亞 τ»塞唾-2(3H)_基]_1_ 莕甲醯胺 15毫升THF中之實例140A之產物（0.20克，1.2毫莫耳）、Et3N (0.48毫升，3.5毫莫耳）及氯化1-菩醯（Aldrich，0.22克，1.5毫 莫耳）係使用實例140B中所述之方法進行，而得標題化合物 (0.23 克，0_69 毫莫耳，60% 產率）。1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 ppm 2·36 (d，J = 1.0 Hz，3H)，3.35 (s，3H)，3.78 (t5 J = 5·4 Hz，2H)，4.45 (t，J = 5·1 Hz，2H)，7.10-7.15 (m，1H)，7.46-7.58 (m，3H)，7.88-7.94 (m， 1H)，7·97 (d，J = 8.1 Hz，1H)，8.17 (dd，J = 7.3, 1.2 Hz，1H)，8.83-8.90 (m， 1H); MS(DCI/NH3)m/z 327 (M+H)+;對（：181118巧〇28 之分析計 121467 -153- 200804320 N，8·58_ 實測值·· C，66.10 ; H，5.64 ; 异值· C，66.23 ; H，5.56 ; N，8.51.
921449 實例 I47 Karin Tietje N-[(2Z)冬第三-丁基_3_(2_甲氧基乙基）_4_甲基-1，3-亞嘧唑-2(3H)- 基】-5-氣基-2-甲氧基苯甲醯胺 使用實例134A中所述之方法，以5毫升二氣化亞硫醯使5-氯基4曱氧基苯甲酸(Aldrich，0.21克，U毫莫耳）轉化成氣 化5-氯基·2-甲氧苯曱醯。實例143A之產物（〇·2〇克，〇·88毫莫 耳）、EtgN (0.48毫升，3.4毫莫耳）及氯化5_氯基_2_甲氧苯甲 酿在15毫升THF中之混合物係使用實例129中所述之方法 進行’而得標題化合物（0.13克，〇·32毫莫耳，37%產率）。1 η
NMR (300 MHz，CDC13) (5 ppm 1.41 (S，9Η)，2.42 (s，3Η)，3.32 (s，3Η)， 3.77 (t，J = 5·3 Hz，2H)，3·90 (s，3H)，4·36 (t，J = 5·1 Hz，2H)，6·9〇 (d，j = 8.8 Hz，1H)，7.31 (dd，J = 8·8, 3·1 Hz，1H)，7.94 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+ ;對 Ci 9H25C1N203 S 之分析計算值： C，57.49 ; H，6.35 ; N，7·06·實測值：c，57.51 ; H，6.30 ; N，6.85.
121467 -154- 200804320 921453 實例 148 Karin Tietje N_[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基)_5-甲基-1，3-亞嘧唑-2(3H)·基】-2-甲基苯 甲醯胺 15毫升THF中之實例140A之產物（〇·20克，1.2毫莫耳）、Et3N (〇·48毫升，3.5毫莫耳）及氯化鄰-曱苯醯（Aldrich，0.23克，1.2 毫莫耳）係使用實例140B中所述之方法進行，而得標題化合 物（0.26 克，0.90 毫莫耳，78% 產率）。1HNMR(300 MHz，CDC13) (5 ppm 2·30 (s，3H), 2.70 (s，3H)，3.35 (s，3H)，3·74 (t，J = 5·1 Hz，2H)， 4.36 (t，J = 4.8 Hz，2H)，6.77-6.81 (m，1H)，7_23 (t，J = 7.3 Hz，2H)， 7.28-7.35 (m，1H)，8.08-8.13 (m，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)+ ; 對 C15H18N202S 之分析計算值·· C，62.04; Η，6·25; Ν，9·65·實 測值：C，62.40 ; Η，6·11 ; N，9.70.
921907 實例 149 Jennifer Frost —氣-Ν-[(2Ζ)_5甲基-3-(四氫嗅喝-2_基甲基）-1，3-亞遠嗤 -2(3H)-基]苯甲醯胺
實例149A 5-甲基_3-(四氫-呋喃-2-基甲基)-3Η·亞嘧唑-2·基胺 使2-胺基-5-曱基嘧唑（1.0克，8.7毫莫耳）與2-(溴基甲基）四 氫呋喃（Maybridge，1.1毫升，1〇毫莫耳）之混合物溫熱至85 121467 -155- 200804320 C ’並將其攪拌24小時。然後，使混合物冷卻至環境溫度， 並經由管柱層析純化（Si〇2，9 : 1 : 0.1 CH2C12 : CH3OH ·· NH4〇H)，而得標題化合物（1·5克，7.5毫莫耳，86%產率）。 1H NMR (300 MHz? CD3 OD) δ ppm 1.55-1.70 (m? 1H) 1.89-2.01 (m? 2H) 2.07-2.20 (m? 1H) 2.28 (d5 J = 1.36 Hz? 3H) 3.72-3.82 (m3 1H) 3.86-4.00 (m，2H) 4.08-4.24 (m，2H) 6.98-7.04 (m，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+.
實例149B 2,3-二氣-N-[(2Z)_5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-l，3_亞嘍唑 -2(3H)·基]苯甲醯胺 於實例149A之產物（0.17克，0.86毫莫耳）在10毫升THF與1 毫升DMF中之溶液内，添加Et3N (0.36毫升，2.6毫莫耳），接 著為氯化二氣苯甲醯(Lancaster，0.27克，1.3毫莫耳）。使 此混合物溫熱至50°C，並將其攪拌2小時。使混合物冷卻至 環境溫度，以10毫升EtOAc稀釋，並以10毫升NH4C1使反應 淬滅。分離液層，且將水層以2 X 5毫升EtOAc萃取。使合併 之有機物質以無水Na2 S〇4脫水乾燥，過渡，在減壓下濃縮， 及經由管柱層析純化（Si02，20%己烷/EtOAc)，而得標題化合 物（0.24 克，0.64 毫莫耳，75% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 1.58-1.68 (m5 1H), 1.78-1.94 (m? 2H), 2.00-2.13 (m5 1H)3 2.32 (s5
3H)，3.72-3.91 (m，2H)，4.06-4.15 (m，1H)，4.24 (ddd5 J = 14.0, 7.0, 2.7 Hz， 1H)，4.47 (dd，J = 13.6, 2·7 Hz，1H)，6.91-6.95 (m，1H)，7.22 (t，J = 8·0 Hz， 1H)，7·49 (dd，J = 8.1，1.7 Hz，1H)，7.72 (dd，J = 7.5, 1·7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3)m/z371(M+H)+ ;對 C16H16C12N202S 之分析計算值： 121467 -156- 200804320 C，51.76 ; Η, 4.34 ; N，7.55.實測值：C，51.66 ; Η, 4·17 ; N，7.46
921910 實例 150 Karin Tietje Ν-[(2Ζ)_3·(2_曱氧基乙基）-4,5-二甲基-1，3-亞ρ塞嗤·2(3Η)_基】-2_曱 基苯甲醯胺 15毫升THF中之實例126Α之產物（0.20克，1.1毫莫耳）、Et3N (0.45毫升，3·2毫莫耳）及氯化鄰-甲苯醯（Aldrich，0.22克，1.4 毫莫耳）係使用實例129中所述之方法進行，而得標題化合 物（0·15 克，0.49 毫莫耳，46% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 ppm 2.23 (d，J = 0.7 Hz，3H)，2·26 (s，3H)，2.70 (s，3H)，3.31 (s，3H)， 3·77 (t，J = 5.3 Hz, 2H)，4.35 (t，J = 5.3 Hz，2H)，7.23 (t，J = 7.5 Hz，2H)， 7.27-7.35 (m，1H)，8.08-8.14 (m，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+H)+ ; 對 Q 6H20N2〇2 S 之分析計算值：C，63.13 ; H，6·62 ; N，9.20·實 測值：C，63.43 ; H，6.53 ; N，9.14.
921912 實例 151 Karin Tietje N_[(2Z)_3-(2_甲氧基乙基）_4,5·二甲基·ΐ，3_亞嘍唑_2(3H)_基] 苯甲醯胺 15毫升THF中之實例126A之產物（0.20克，1.1毫莫耳）、Et3N (0.45毫升，3.2毫莫耳）及氯化苯甲醯(Aldrich，0_16毫升，1.4 121467 -157- 200804320 毫莫耳）係使用實例129中所述之方法進行，而得標題化合 物（0.11 克 0.38 毫莫耳，35% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) ^ ppm 2.24 (s, 3H), 2.27 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.82 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.38-7.51 (m, 3H), 8.27-8.34 (m, 2H)； MS(DCI/NH3)m/Z291(M+Hr;對 Cl5H18N2〇2S 之分析計算值： C，62.04，H，6·25 ; N，9·65.實測值：c，62.02 ; H，6.05 ; N，9·56·
O—— F 922〇92 實例 I52 Karin Tietje 2-氣基-4_氟_N-[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基）_4,5·二甲基_1，3_亞p塞嗤 -2(3H)-基]苯甲醯胺
15毫升THF中之實例126A之產物（0.20克，1.1毫莫耳）、Et3N (0.37宅升’ 2.7宅莫耳）及2-氣基-4-氣基苯-1-氯化碳酿（Acros， 0·25克，1.3毫莫耳）係使用實例132中所述之方法進行，而 得標題化合物（〇·19克，0·56毫莫耳，52%產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 ppm 2·24 (s，3Η)，2.27 (s，3Η)，3.30 (s，3Η)，3.76 (t，J = 5·1 Hz，2H)，4.35 (t5 J = 5·1 Hz，2H)，7.00 (ddd, J = 8.5, 7·8, 2·4 Hz，1H)， 7.15 (dd，J = 8.8, 2.4 Hz，1H)，8.04 (dd，J = 8.8, 6.4 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3)m/z 343 (M+H)+ ;對 C15H16C1FN202S 之分析計算值·· C，52.55 ; H，4·70 ; N，8.17.實測值：C，52.60 ; H，4.38 ; N，8.06.
121467 -158 200804320 922093 實例 153 Karin Tietje 2-氣基-4-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基）-5-甲基-1，3-亞嘧唑-2(3H)- 基】苯甲醯胺 15毫升THF中之實例140A之產物（0.17克，1.0毫莫耳）、Et3N (0.35毫升，2.5毫莫耳）及2-氯基-4-氟基苯小氯化碳醯（Acros， 0·23克，1·2毫莫耳）係使用實例140B中所述之方法進行，而 得標題化合物（0·15克，0.46毫莫耳，46%產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.32 (d5 J = 1.4 Hz, 3H)5 3.35 (s5 3H)5 3.73 (t5 J = 5.4 Hz，2H)，4.36 (t，J = 4.7 Hz，2H)，6.80-6.84 (m，1H)，7.00 (ddd，J = 8.6, 7.8, 2.5 Hz，1H)，7.16 (dd，J = 8.6, 2·5 Hz，1H)，8.04 (dd，J = 8.8, 6.4 Hz， 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+H)+ ;對 Ci 4 玛 4 C1FN2 02 S 之分析 計算值：C，51.15 ; H，4.29 ; N，8·52·實測值：C，51.11 ; H，3.90 ; N，8.43.
922094 實例 154 Karin Tietje 2，S_二氣-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4,5_二甲基 el，3-亞嘧唑 _2(3H)_ 基]苯甲醯胺 使用實例134A中所述之方法，以5毫升二氣化亞硫醯使 2,5-二氯苯曱酸(Aldrich，0.28克，1.4毫莫耳）轉化成氯化2,5_ 一氣苯甲醯。15¾升THF中之實例126A之產物⑴2〇克，u 毫莫耳）、Et3N(〇.45毫升，3.2毫莫耳）及氣化2>二氯苯甲醢 係使用實例132中所述之方法進行，而得標題化合物（〇.1〇 121467 -159- 200804320 克，0.28 毫莫耳，26%產率）。iHNMRpOOMK^CDClJSppm 2.25 (d，J = 1·0 Hz，3H)，2·28 (d，J = 1.0 Hz，3H)，3·31 (s，3H)，3·76 (t，J = 5·3 Hz，2H)，4.36 (t，J = 5.3 Hz，2H)，7·28 (d，J = 2·4 Hz，1H)，7.32-7.36 (m，1H)，7.94 (d，J = 2.4 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+H)+ ;對 ci5H16Cl2N202S 之分析計算值：C，50.15; Η，4·49; Ν，7·80_ 實 測值·· C，50.22 ; Η，4· 15 ; N，7.63.
922995 實例 155 Karin Tietje 2,5_二氣-N-[(2Z)-3-(2•甲氧基乙基）-5·甲基-i，3_亞遠唾_2(3H)_基] 苯甲醯胺 使用實例134A中所述之方法，以5毫升二氯化亞硫醯使 2,5-二氯苯甲酸（Aldrich，0_28克，1.4毫莫耳）轉化成氣化2,5-二氣苯甲醯。15毫升THF中之實例14〇A之產物（〇·2〇克，1.1 毫莫耳）、Et3N(0.45毫升，3.2毫莫耳）及氯化2,5_二氯苯甲醯 係使用實例129中所述之方法進行，而得標題化合物（〇 24 克’ 0.70毫莫耳’ 65%產率）。 2.32 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3·35 (s，3H)，3.73 (t，J = 5·1 Hz，2H)，4.37 (t，J = 4·7 Hz，2H)，6.83-6.86 (m，1H)，7·28 (dd，J = 8·5, 2.4 Hz，1H)，7.35 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.94 (d，1 = 2_7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 345 (M+H)+ ; 對 C14H14C12N202S 之分析計算值：c，48J0; H，4〇9; N，811 實 測值：C，48.60 ; H，3·78 ; N，8.02. 121467 -160- 200804320
923715 實例 156 Karin Tietje 5_氣基-2-曱氧基_N_[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基)冬甲基-1，3-亞嘧唑 -2(3H)-基】苯甲醯胺 使用實例134A中所述之方法，以5毫升二氯化亞硫醯使5-氯基_2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，0.28克，1.5毫莫耳）轉化成氯 化5-氯基-2-甲氧苯甲醯。15毫升THF中之實例140A之產物 (0.19克，1·1毫莫耳）、Et3N (0.45毫升，3.2毫莫耳）及氯化5· 氣基-2-曱氧苯甲醯係使用實例129中所述之方法進行，而得 標題化合物（0.25克，0.72毫莫耳，67%產率）。1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ρρπι 2.30 (d5 J = 1.0 Hz, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.74 (t5 J = 5.1 Hz, 2H), 3.90 (s? 3H)? 4.36 (t5 J = 4.7 Hz5 2H)5 6.82 (s5 1H), 6.90 (d? J = 8.8 Hz5 1H)，7.33 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz, 1H)，7.96 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 341 (M+H)+ ;對 C15H17C1N203S 之分析計算值： C，52.86 ; H，5·03 ; N，8·22·實測值·· C，52_84 ; H，4·72 ; N，8·13·
923716 實例 157 Karin Tietje 2,3-二氣-N-[(2Z)-5-甲基-3·(四氫_2Η-ϊ痕味_2-基甲基）-l，3-亞p塞峻 •2(3H)_基】苯甲醯胺 121467 -161 - 200804320
實例157A 5_甲基_3·(四氫_喊喃_2_基甲基）_m•亞嘧唑基胺 使2-胺基-5-甲基嘍唑（1·2克，1〇·5毫莫耳）與2_(溴基曱基） 四氫-2Η-哌喃（Aldrich，1.5毫升，11.6毫莫耳）之混合物溫熱 至85°C ’並將其攪拌18小時。使混合物冷卻至環境溫度， 並藉急驟式管柱層析純化（Si〇2，首先1〇% CH3 OH : EtOAc， 接著為9 : 1 : 〇·1 CH2C12 : CH3OH : NH4OH)，而得標題化合 物（U 克，5.2 毫莫耳，49% 產率）。1h NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 1.12-1.32 (m? 1H) 1.44-1.63 (m5 2H) 1.79-1.95 (m5 2H) 2.06 (d5 J = 12.89 Hz，1H) 2·25 (d，J = 1·36 Hz，3H) 3.33-3.45 (m，1H) 3.65-3.78 (m， 1H) 3.86-4.01 (m，2H) 4.44 (dd，J = 14.92, 2.03 Hz，1H) 6.56-6.65 (m，1H) 9.48 (s5 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
實例157B 2,3-二氯-N-[(2Z)-5_甲基_3-(四氫-2H·喊喃-2-基甲基）-l，3-亞魂嗤 -2(3H)-基】苯甲醯胺 15毫升THF中之實例157A之產物（0.15克，0·71毫莫耳）、 EtsN (0.30毫升’ 2.1宅莫耳）及氯化2,3-二氣苯甲酿（Lancaster， 0.19克，0.92毫莫耳）係如實例129進行，而得標題化合物（0.14 克，0·36 毫莫耳，51% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 ppm 1.16-1.33 (m5 1H)，1.46-1.56 (m，3H)，1.64-1.73 (m，1H)，1.80-1.92 (m， 1H)，2.32 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3.30-3.43 (m，1H)，3.69 (qt，J = 11.5, 8.8, 2.0 Hz，1H)，3.91-4.01 (m，2H)，4.41 (dd，J = 13.9, 2.7 Hz，1H)，6.86 (d，J = 1.4 121467 -162- 200804320
Hz，1H)，7.23 (t，J = 7·8 Hz，1H)，7.49 (dd，J = 8.0, 1.5 Hz，1H)，7.74 (dd5 J = 7·6，1·5 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 385 (M+H)+ ;對 C17H18C12N202S之分析計算值：c，52.99; Η，4·71; Ν，7·27·實 測值：C，53.15 ; Η，4.72 ; Ν，7.14·
923717 實例 158 Karin Tietje 2-乙氧基Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3·(四氫-2Η-旅喃-2-基甲基）-1，3_亞嘧唑 -2(3H)-基]苯甲醯胺 15毫升THF中之實例157Α之產物（〇·15克，0.71毫莫耳）、 Et3N (0.30毫升，2.1毫莫耳）及氯化2-乙氧基苯甲醯（Aldrich， 0·18克，0·92毫莫耳）係如實例129進行，而得標題化合物（0.14 克，0.39 毫莫耳，55%產率）。iHNMRpOO MHz，CDC13) δ ppm 1.20-1.32 (m5 1H)，1·46 (t，J = 7.0 Hz，3H)，1.50-1.54 (m，3H)，1_63-1·79 (m，1H)，1·80_1_90 (m，1H)，2·29 (s，3H)，3.32-3.43 (m，1H)，3·64-3·76 (m5 1H)，3.92-4.00 (m，2H)，4.16 (q，J = 6.8 Hz, 2H)，4.37-4.47 (m，1H)， 6.76-6.84 (m，1H)，6.93-7.00 (m，2H)，7.35 (t，J = 8·1 Hz，1H)，7.96 (dd，J =8.0, 1.9 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+ ;對 q 9H24N203 S 之分析計算值：C，63.61 ; H，6.71 ; N，7·77·實測值：c，63.56 ; H，6.73 ; N，7.26. 121467 -163- 200804320
923779 實例 159 Jennifer Frost 5_氣基-2-甲氧基-Ν_[(2Ζ)·5_曱基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,3-亞 嘧唑-2(3H)·基】苯甲醯胺 使用實例134A中所述之方法，以5毫升二氯化亞硫醯使5-氣基-2-甲氧基苯甲酸（Aldrich，0.66克，3_5毫莫耳）轉化成氯 化5-氣基-2-甲氧苯甲醯。20毫升THF中之實例149A之產物 (0.35克，0.18毫莫耳）、Et3N (0.74毫升，5.3毫莫耳）及氯化5-氯基-2-甲氧苯甲醯係使用實例149B中所述之方法進行，而 得標題化合物（0.25克，0.68毫莫耳，20%產率）。1H NMR (300 MHz，CD3OD) 5 ppm 1·67_1·78 (m，1Η)，1.84-L96 (m，2Η)，2.00-2.13 (m， 1H)，2.34 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3.71-3.81 (m，1H)，3·85 (s5 3H)，3.86-3.93 (m，1H)，4.20-4.42 (m，3H)，7.07 (d，J = 9·2 Hz，1H)，7.12-7.16 (m，1H)， 7.39 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz，1H)，7.81 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+ ;對(^711190^038.0.21120 之分析計算值：C， 55.12 ; H，5·28 ; N，7·56·實測值：C，54.90 ; H，4.95 ; N，7.55.
923930 實例 160 Karin Tietje 5_氣基-2_甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基_3-(四氫_2H_p辰嚼-2·基曱基)_i，3. 121467 -164- 200804320 亞嘧唑-2(3H)-基]苯甲醯胺 使用實例134A中所述之方法，以5毫升二氯化亞硫醯使孓 氣基-2-曱氧基苯甲酸(Aldrich，〇17克，〇·92毫莫耳）轉化成氣 化5-氣基_2_甲氧苯甲醯。實例157Α之產物汍15克，〇·71毫莫 耳）、EtsN (0.30毫升，2.1毫莫耳）及氯化5-氣基-2-甲氧苯曱 酿在15毫升THF中之混合物係使用實例129中所述之方法 進行，而得標題化合物（〇·11克，〇·29毫莫耳，41%產率）。1Η NMR (300 MHz5 CDC13) δ ppm 1.20-1.36 (m5 1H)? 1.48-1.61 (m? 3H)? 1·66_1·76 (m，1H)，1.83_1.92 (m，1H)，2-30 (d，J = 1·0 Hz，3H)，3.33-3.44 (m，1H)，3.67-3_77 (m，1H)，3.90 (s，3H)，3.93-4.05 (m，2H), 4.40 (dd，J = 13.9, 2·4 Hz，1H)，6.83 (s，1H)，6.90 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.32 (dd，J = 8.8, 2·7 Hz，1H)，7.97 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+ ; 對 C18H21C1N203S.0.15H20 之分析計算值：C，56.36; H，5.60; N，7.30·實測值·· C，56.70 ; H，5·41 ; N，6.91.
924000 實例 161 Jennifer Frost 2-乙氣基N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氮p失味-2-基甲基)-l，3-亞p塞嗤 -2(3H)_基]苯甲醯胺 15毫升THF中之實例149A之產物（0.20克，1.0毫莫耳）、Et3N (0.42毫升，3.0毫莫耳）及氯化2-乙氧基苯曱醯（Aldrich，0.23 毫升，1.5毫莫耳）係使用實例149B中所述之方法進行，而得 標題化合物（0.18克，0.52毫莫耳，52%產率）。1H NMR (300 MHz， 121467 -165- 200804320 CD3OD) (5 ppm 1.40 (t，J = 7.0 Hz，3H)，1.64-1.75 (m，1H)，1.83-1.94 (m， 2H)，2·00·2·12 (m，1H)，2.33 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3·7(Κ3·80 (m，1H)， 3.83-3.93 (m，1H)，4.11 (q，J = 7.1 Hz，2H)，4.18-4.27 (m，1H)，4.28-4.42 (m，2H)，6.96 (dt，J = 7.5, 1.0 Hz，1H)，7·04 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.09-7.13 (m，1H)，7.38 (ddd，J = 8.4, 7.4, 1.9 Hz，1H)，7.77 (dd，J = 7.6, 1.9 Hz， 1H); MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+ ;對 C18H22N2O3S.0.1 H20 之分析計算值：C，62.40 ; H，6_40 ; N，8·09·實測值：C，63.49 ; H5 5.90 ； N5 7.84. —o
924582 實例 162 Jennifer Frost 5-氣基_2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3·(四氫呋喃_3-基甲基M，3亞 嘧唑-2(3H)-基】苯甲醯胺
TsO
實例162A 甲苯-4_績酸四氫-吱喃_3_基曱酯 於四氫-3-吱喃甲醇（Aldrich，1.0毫升，1〇·4亳莫耳）在5毫 升CH^Cl2與5毫升吡啶中之溶液内，分次添加氯化對_甲苯石备 醯（3.0克，15.6毫莫耳），歷經15分鐘。將此混合物於環境溫 度下擾拌3小時，然後添加5毫升％0。分離液層，並將水 層以2 X 5毫升CI^Cl2萃取。使合併之有機物質以n%s〇4脫 水乾燥，過濾，在減壓下濃縮，及於真空 i '保（〜1毫米 121467 -166- 200804320
Hg) ’而得標題化合物（2.62克，10.2毫莫耳，98%產率）。1Η NMR (300 MHz5 CDC13) δ ppm 1.49-1.63 (m? 1H) 1.94-2.08 (m? 1H) 2.46
(s，3H) 2.52-2.68 (m，1H) 3.49 (dd，J = 9.16, 5_09 Hz，1H) 3.64-3.84 (m， 3H) 3.88-4.03 (m，2H) 7.36 (d，J = 8.14 Hz，2H) 7·76-7·82 (m，2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H)+.
實例162B 5-甲基(四氫-吱鳴-3-基甲基）-3Η·亞p塞嗤-2-基胺 使實例162A之產物（1·62克，6.3毫莫耳）、2-胺基-5-甲基嘧 唑（0.72克，6.3毫莫耳）及LiBr(55毫克，〇·63毫莫耳）在2毫升 DMF中之混合物溫熱至85°C，並將其攪拌16小時。然後， 使混合物冷卻至環境溫度，以10毫升CH2C12稀釋，並以1 X 5 毫升10°/。Na2 C03水溶液洗滌。分離液層，且將水層以2 X 5 毫升CH2C12萃取。使合併之有機物質以無水Na2 s〇4脫水乾 燥，過濾，在減壓下濃縮，及藉管柱層析純化（Si〇2，9 :: 0·1 CH2C12 : CH3OH: NH4OH)，而得標題化合物（0.31 克，1.6 毫莫耳，25% 產率）。1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.61-1.74 (m5 1H) 1.96-2.04 (m5 1H) 2.05 (d5 J = 1.36 Hz5 3H) 2.69-2.84 (m5 1H) 3.53 (dd，J = 8.82, 5.76 Hz，1H) 3.63 (dd，J = 7.63, 2.20 Hz，2H) 3.69-3.81 (m， 2H) 3.89 (ddd，J = 8.31，5.42 Hz，1H) 6.36-6.42 (m5 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)' 121467 -167- 200804320
實例162C 5-氣基-2-甲氧基_N-[(2Z)-5_曱基_3-(四氫呋喃-3_基甲基）-i，3-亞 嘧唑-2(3H)-基]苯甲醯胺 使用實例134A中所述之方法，以5毫升二氯化亞硫醯使5_ 氣基-2·甲氧基苯甲酸(Aldrich，0.40克，2.1毫莫耳）轉化成氣 化5-氯基-2-甲氧苯甲醯。15毫升THF中之實例162B之產物 (〇·21克，1.1毫莫耳）、Et3N (0.44毫升，3.2毫莫耳）及氯化5-氯基-2-甲氧苯甲醯係使用實例H9B中所述之方法進行，而 得標題化合物（0.28克，0.76毫莫耳，72%產率）。1H NMR (300 MHz5 CD3OD) δ ppm 1.69-1.83 (m5 1H), 1.96-2.09 (m5 1H), 2.34 (d? J =
1·4 Hz，3H)，2.84-3.00 (m，1H)，3.64 (dd，J = 8.8, 5.1 Hz，1H)，3.72-3.81 (m，2H)，3.85 (s，3H)，3.89-3.99 (m，1H)，4.17-4.33 (m，2H)，7·06 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.14-7.17 (m，1H)，7.39 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz，1H)，7.84 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+ ;對 C17H19C1N203S 之分析計算值：C，55.66 ; H，5·22 ; N，7·64·實測值：c，55.77 ; H，4.85 ; N，7.26.
924583 實例 163 Jennifer Frost -168· 200804320 0.15毫升，0.94毫莫耳）係使用實例149B中所述之方法進行， 而得標題化合物（0.26克，0_74毫莫耳，86%產率）。1H NMR (3〇〇 MHz，CD3OD) (5 ppm 1.39 (t，J = 7·0 Ηζ，3Η)，1.68-1.82 (m，1Η)，
1.92-2.05 (m，1H)，2·34 (d，J = 1.4 Hz，3H)，2.85-3.02 (m5 1H)，3·63 (dd，J
=8.8, 5.4 Hz，1H)，3.70-3.80 (m，2H)，3.88-3.97 (m，1H)，4.12 (q，J = 6·9 Hz，2H)，4.17-4.33 (m，2H)，6·96 (dt，J = 7.5, 1.0 Hz，1H)，7·05 (d，J = 7·8 Hz，1H)，7·11·7·16 (m，1H)，7.38 (ddd，J = 8.6, 7·0, 1.7 Hz，1H)，7.79 (dd， J = 7.8, 1 ·7 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+ ;對 q 8 H2 2 N2 〇3 S 之分析計算值：C，62.40 ; H，6.40 ; N，8.09.實測值：c，62.43 ; H，6.29 ; N，7.96.
924584 實例 164 Karin Tietje 2-乙氧基N-[(2Z)-3-[2-(2·甲氧基乙氧基）乙基】冬甲基亞遠唑 -2(3H)_基】苯甲醯胺
Wnh
實例164A 3-[2_(2_甲氧基乙氧基）乙基卜七甲基亞嘧唑-2(3H)_基胺 2-胺基-5-甲基嘍唑（1·5克，13 〇毫莫耳）與μ溴基_2_(2_甲氧 基乙氧基）乙烷（Aldrich，2.0毫升，14_5毫莫耳）之混合物係如 實例157A進行，而得標題化合物（2.2克，10.9毫莫耳，78% 121467 -169- 200804320 產率）。1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 ppm 2.29 (d，J = 1.36 Hz，3H) 3.34 (s5 3H) 3.49-3.54 (m5 2H) 3.60-3.66 (m5 2H) 3.80 (t5 J = 5.10 Hz, 2H) 4.13 (t，J = 4.80 Hz，2H) 6.99-7.04 (m，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+.
實例164B 2_乙氧基N-[(2Z)-3-[2_(2-甲氧基乙氧基）乙基】_5_甲基-1，3_亞嘧唑 -2(3H)-基]苯甲醯胺 15毫升THF中之實例164A之產物（0·22克，1·0毫莫耳）、Et3N (0.23毫升，2.0毫莫耳）及氯化2-乙氧基苯甲醯（Aldrich，0.25 克，1·3毫莫耳）係如實例129進行，而得標題化合物（0·15克， 〇·40 毫莫耳，40% 產率）。1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 6 ppm 1·40 (t，J = 7.0 Hz，3H)，2.33 (d，J = 1·4 Hz，3H)，3.31 (s，3H)，3·46-3·51 (m， 2H)，3.58-3.63 (m，2H)，3.85 (t，J = 5·3 Hz，2H)，4.11 (q，J = 6·8 Hz，2H)， 4.40 (t，J = 5·3 Hz，2H)，6.96 (dt，J = 7.5, 1·0 Hz，1H)，7.04 (d，J = 8.5 Hz， 1H)，7.11-7.15 (m，1H)，7.38 (ddd，J = 8.4, 7.4, 1·9 Hz，1H)，7.79 (dd，J = 7.6, 1·9 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)+ ;對 C18H24N204S 之分析計算值：C，59.88 ; H，6.86 ; N，7·51·實測值：C，60.05 ; H，6.81 ; N，7.60.
924747 實例 l66 Karin Tietje 2,3-二氣-N_[(2Z)_3_[2_(2_甲氧基乙氧基）乙基]-5-甲基_1，3-亞嘍唑 -2(3H)_基]苯甲醯胺 121467 •170- 200804320 15毫升THF中之實例164A之產物（0.22克，1.0毫莫耳）、Et3N (0·23宅升’ 2.0聋:莫耳）及氯化2,3-二氯苯甲醯（Lancaster，0.27 克，1.3毫莫耳）係如實例129進行，而得標題化合物（95毫 克，0·24 毫莫耳，24% 產率）。iHNMR (300 MHz，CD3OD) (5 ppm 2.36 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3.31 (s，3H)，3·46-3·50 (m，2H)，3.57-3.62 (m， 2H)，3.83 (t，J = 5_4 Hz，2H)，4.40 (t，J = 5·1 Hz，2H)，7.18-7.21 (m，1H)， 7.33 (t，J = 7·8 Hz，1H)，7·58 (dd，J = 8.0, 1.5 Hz，1H)，7.64 (dd，J = 7.6, 1·5 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 389 (M+H)+ ;對 C16H18C12N203S 之分析計异值.C，49.36 ; H，4.66 ; N，7.20.實測值：C，48.98 ; H，4·60 ; N，6.99.
924923 實例 167 Karin Tietje 5_氣基-2-甲氧基-N-[(2Z)_3_[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]冬甲基 -1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]苯甲醯胺 使用實例134A中所述之方法，以5毫升二氯化亞硫醯使5_ 氯基-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，0.24克，1.3毫莫耳）轉化成氣 化5-氯基-2-甲氧苯甲蕴。15毫升THF中之實例164A之產物 (0·22克’ 1.0宅莫耳）、EbN (0.42毫升，3.0毫莫耳）及氣化5_ 氣基-2-曱氧苯甲醢係使用實例129中所述之方法進行，而得 標題化合物（〇·21克，0.55毫莫耳，55%產率）。1 η NMR (300 MHz， CD3OD) 5 ppm 2.34 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3.31 (s，3H)，3.47-3.52 (m，2H)， 3.59-3.64 (m，2H)，3.86 (s5 3H)，3.88 (t，J = 5.4 Hz，2H)，4.41 (t，J = 4.8 121467 -171- 200804320
Hz，2H)，7.07 (d，J = 8.8 Hz，1Η)，7·14_7·17 (m，1Η)，7·39 (dd，J = 9.0, 2·9 Hz，1H)，7·83 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 385 (M+H)+ ;對 C17H21C1N204S 之分析計算值：（：，53·05; Η，5·50; Ν，7·28·實 測值：C，52.93 ; Η，5·61 ; Ν，7.26.
925058 實例 168 Jennifer Frost 2-甲氧基_Ν_[(2Ζ)-5-甲基-3-(四氫呋喃_2-基甲基)-1，3-亞嘧唑 _2(3H)·基]苯甲醯胺 10毫升THF中之實例149A之產物（0·15克，0.76毫莫耳）、 EtsN (0·32毫升，2_3毫莫耳）及氯化鄰-菌香醯(Aldrich，0.15毫 升，1.1毫莫耳）係使用實例149B中所述之方法進行，而得標 題化合物（88毫克，0.26毫莫耳，35%產率）。iHNMR (300 MHz， CD3OD)占 ppm 1.66-1.76 (m，1H)，1.84-1.95 (m，2H)，2.02-2.12 (m，1H)， 2.33 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3.71-3.79 (m，1H)，3.85 (s，3H)，3.84-3.92 (m， 1H)，4.22-4.28 (m，1H)，4.29-4.41 (m，2H)，6.98 (dt，J = 7.6, 1.0 Hz，1H)， 7.07 (dd，J = 8.5, 1.0 Hz，1H)，7.10-7.12 (m，1H)，7.42 (ddd，J = 9.2, 7.5, 2.0 Hz，1H)，7.85 (dd，J = 7·8, 1.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 333 (M+H)+ ;對 C17H2()N203S 之分析計算值：C，61.42; H，6.06; N，8.43.實測值：c，61.35 ; H，6_10 ; N，8.28. 121467 -172- 200804320
實例169 1_(1，1_二甲基丙基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4,5-二甲基_1，3_亞 嘧唑-2(3H)·基】脲鹽酸鹽 Ύ8) ox
>=N
一 NH
實例169A HU-二甲基丙基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_4,5_二甲基4乂亞 嘧嗤-2(3H)_基]脲 於U-二甲基丙胺（174毫克，2.0毫莫耳）在19毫升THp與！ 宅#N，N-二異丙基乙胺中之溶液内，添加氯甲酸孓硝基苯醋 (403毫克，2.0毫莫耳）。使溶液在置於單一波節微波中之密 封管内，於7CTC下照射300秒（最大功率3〇〇w)，並攪拌。使 所形成之溶液冷卻至室溫，並添加得自實例12八之3_(2_甲氧 基乙基)-4,5-二f基-3H-亞遠嗤_2_基胺氫漠酸鹽（587毫克， 宅莫耳）。使㈣管在峨下照射_秒，並攪拌。使混令 物冷卻’且在減壓下移除揮發性成份。使殘留物於水與酸 酸乙酯之間作分液處理。分離液相’並將有機萃液以^ Na撕脫水乾燥，過遽’及濃縮。藉管柱層析純化卿:， ㈣酷酸乙⑹己烧梯度液），獲得標題化合物。4 121467 •173- 200804320 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0·76 (t5 J = 7 Hz，3H) 1.20 (s，6H) 1.66 (d，J = 7
Hz，2H) 2.06 (s，3H) 2.11 (s，3H) 3.30 (s，3H) 3.55 (t，J = 5 Hz，2H) 4.06 (t， J = 5 Hz，2H) 6.13 (s，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+· 實例169Β 1-(1，1-二曱基丙基）-3_[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基）-4,5-二甲基·1，3·亞 嘧唑-2(3Η)·基]脲鹽酸鹽 於得自實例169Α之產物在MeOH中之溶液内，添加HC1在 Et20中之溶液。藉過濾單離標題化合物。iHNMR(300 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H) 1.26 (s5 6H) 1.65 (q5 J = 7 Hz5 2H) 2.24 (s，6H) 3.24 (s，3H) 3.64 (t，J = 5 Hz，2H) 4.45 (s，2H)，MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+.對 C14H25C1N302S 之分析計算值： C，50.06 ; H，7·80 ; N，12.51·實測值：c5 50.11 ; H，7.87 ;Ν，12·35·
實例170 1-(1，1-二甲基-丙基)-3_[(2Ζ)_3_(2·甲氧基乙基)苯并亞屢唑 -2(3Η)-基]脲 於1，1-二甲基-丙胺（0·60毫升，5·2毫莫耳）與三乙胺（〇4〇毫 升，2.9毫莫耳）在12毫升THF: DMF之1 : 1混合物中之溶液 内，在o°c下，添加氯甲酸對-碗基苯酯（〇·58克，2·9毫莫耳）。 30分鐘後，添加實例64Α之產物（〇·75克，2·6毫莫耳）與另一 液伤之二乙胺（0·40毫升，2.9毫莫耳），並將溶液於環境温度 121467 -174- 200804320 下擾拌9小時。將混合物以醋酸乙酯稀釋，然後以水洗滌兩 次，並以鹽水洗滌。使有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮。藉管柱層析純化（Si〇2，20-40%醋酸乙酯/ 己烷梯度液），獲得0·06克（8%)標題化合物。1 η NMR (CDC13， 300 MHz) 6 ppm 0.91 (t5 J = 7.46 Hz, 3H)5 1.39 (s, 6H), 1.78 (q5 J = 7.46 Hz，2H)，3.28 (s，3H)，3·86 (t，J = 4.92 Hz，2H)，4.82 (t，J = 4·58 Hz，2H)， 7.46 (t，J = 7.63 Hz，1H)，7.58 (t，J = 7·63 Hz，1H)，7.64-7.70 (m，1H)，7.75 (d? J = 7.80 Hz, 1H)5 9.06 (s? 1H). MS (DCI/NH3) m/z 322 (M+H)+.
l_[(2Z)_3-(2甲氧基乙基)-4,5_二甲基 _1，3-亞嘧唑-2(3H)-基】-3-(3,3,5,5-四甲基環己基)脲 實例12A之產物與3,3,5,5-四甲基環己胺係使用實例169A中 所述之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 0.90 (s? 6H) 1.02 (s5 6H) 1.17-1.27 (m5 1H) 1.61 (d5 J = 12 Hz，1H) 2.18-2.27 (m，6H) 3.24 (s，3H) 3.62 (t，J = 5 Hz，2H) 3.76-3.87 (m，J = 5 Hz，2H) 3·98 (s，2H) 4.40 (s，2H)，MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+.對(：191114(：沉3〇28*0.7 CH40 之分析計算值：C，55.49 H，8.7 N，9·85·實測值 C，55.81 H，8·37 N，9.52. 121467 -175- 200804320
實例172 1-[(2Ζ)-3-(2-曱氧基乙基）-4,5-二甲基-1，3_亞嘧唑-2(3H)-基]-3-(1- 甲基_3_苯基丙基)脲 實例12A之產物與μ甲基_3_苯基丙胺係使用實例169A中 所述之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J = 6 Hz, 3H) 1.60-1.82 (m5 2H) 2.18 (s3 3H) 2.20 (s，3H) 2.55-2.68 (m，2H) 3·25 (s，3H) 3.53-3.80 (m，3H) 4.31 (s，2H) 7.08-7.35 (m5 5H), MS (DCI/NH3) m/z 362 (M+H)+.
實例173 Ν-({[(2Ζ)·3_(2_甲氧基乙基)-4,5_二甲基-1，3_亞嘧唑-2(3H)·基]胺 基}羰基）-L_白胺酸乙酯 實例12A之產物與戊酸（2S)-乙基-2-胺基-4-甲酯係使用實 例169A中所述之方法進行，而得標題化合物。iH NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.87 (dd，J = 9, 6 Hz, 6H) 1.37-1.50 (m，1H) 1.51-1.65 (m，2H) 1.84 (s，3H) 2.17 (s，3H) 2.21 (s，3H) 3.22-3.23 (m，3H) 3.62 (t，J = 5 Hz，2H) 4.18-4.33 (m，2H) 4.37-4.48 (m，1H) 7.88 (d，J = 9 121467 -176- 200804320
Hz，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 342 (M+H)+ ·對 q 6 H2 7 N3 03 S 之分析 計算值：C，56·26 H5 7.97 N，12.31.實測值 C，56.20 H，8·04 N，12·31·
實例174 1-(1，1_二甲基丙基)_3_[(2Z)_5_甲基-3_(四氫哌喃-2_基甲基)-1，3_亞 實例157A之產物與2,2-二甲基丙胺係使用實例169A中所 述之方法進行，而得標題化合物。iHNMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.76 (t，3H) 1·12-1·17 (m，1H) 1.20 (s，6Η)1·38-1·49 (m，J = 3 Hz， 3H) 1.50-1.59 (m，1H) 1.66 (q，J = 7 Hz，2H) 1.75-1.82 (m，1H) 2·12 (s， 3H) 3.22-3.30 (m，1H) 3.54-3.65 (m，1H) 3.80-3.93 (m，3H) 6.19 (s，1H) 6.79 (s，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+ ·對 Q 6 H2 7N3 02 S 之分 析計算值：C，59.04 H，8·36 N，12.91·實測值 C，59·06 H，8.36 N， 12.91.
實例175 1-(1，2-二曱基-丙基)-3-[(2Z)_5-甲基-3-(四氫喊喝-2-基甲基)-1,3- 亞嘧唑-2(3H)-基]脲鹽酸鹽 實例157A之產物與1，2-二甲基丙胺係根據實例169A中所 121467 -177- 200804320 述之方法進行，而得標題化合物。iHNMR(300 MHz，DMSO_d6) 5 ppm 0.81 (dd5 J = 7, 3 Hz，1H) 0.84-0.96 (m，6H) 1.06 (d，J = 7 Hz，3H) 1·20 (t，1H) 1.34-1.54 (m，3H) 1.60-1.76 (m，1H) 1.69-1.95 (m，2H) 2.28 (s， 3H) 3.22-3.37 (m，1H) 3.84 (d，J = 11 Hz，2H) 4.10-4.30 (m，1H) 4.31-4.47 (m，1H) 7.23-7.41 (m，1H) 7.83-8.06 (m，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+Hf.對 C16H28C1N302S 之分析計算值·· C，53.10 H，7.80 N， 11.16.實測值 C，52.73 H，7.96 N，10.82.
實例176 1-環己基_3-[(2Ζ)·4,5-二曱基-3_(四氮喊味-2_基甲基)-1,3-亞p塞嗤 -2(3H)·基]脲
實例176A 4,5-二甲基-3-(四氫哌喃-2-基甲基)-1，3-亞嘍唑-2(3H)-基胺氫溪 酸鹽 2-胺基-4,5-一甲基p塞嗤與2-(漠基甲基）四氫-2H-喊喃之混合 物係使用實例12A中所述之方法進行，而得標題化合物。ιΗ NMR (300 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 1.13-1.31 (m5 1H) 1.36-1.52 (m5 3H) 1.64-1.85 (m，2H) 2·18 (d，J = 4 Hz，6H) 3.19-3.33 (m，1H) 3.49-3.63 (m， 121467 • 178 - 200804320 1H) 3.77-3.89 (m5 1H) 3.94-4.02 (m，2H) 9.34 (s，2H)，MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)'
實例176B 1-環己基·3-[(2Ζ)-4,5-二甲基-3-(四氫喊味_2_基甲基)_1，3_亞p塞嗤 -2(3H)-基]脲 實例176A之產物與環己胺係使用實例169A中所述之方法 進行，而得標題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO_d6) 6 ppm 1·05-1·29 (m，6H) 1.37-1.49 (m，3H) 1.51-1.63 (m，2H) 1·76 (m，5H) 2·06 (s，3H) 2·11 (s，3H) 3.19-3.30 (m，1H) 3.56-3.68 (m，1H) 3·70-3·88 (m，3H) 3.99 (dd，J = 14, 3 Hz，1H) 6.59 (d，J = 8 Hz，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 352 (M+H)+·對0：181129%028.0.1 H20 之分析計算值：C，6U9 H， 8.33 N，11.89·實測值 C，61.03 H，8·45 N，11.69.
實例177 甲基環己基)-3_[(2Z)-5-甲基-3-(四氫哌喃-2-基甲基)·1，3_亞 實例157Α之產物與4_曱基環己胺係使用實例169Α中所述 之方法進行，而得標題化合物。iHNMR(3〇〇MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.88 (dd? J = 125 7 Hz, 3H) 0.96 (d5 J = 3 Hz, 1H) 1.09-1.31 (m5 3H) 1.31-1.70 (m，9H) 1.69-1.85 (m，2H) 2.12 (s5 3H) 3.21-3.29 (m，1H) 3.55-3.64 (m，J = 3 Hz，2H) 3.79-3.95 (m，3H) 6·62 (t，J = 8 Hz，1H) 121467 -179- 200804320 6.77-6.81 (m，J = 1 Hz，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 352 (M+H)+.
實例178 一甲基丙基)各[(2Z)-3-(iz9氫喊味-2-基曱基)-l，3_亞p塞嗤 -2(3H)-基]脲
實例178A 3-(四氫派喃：基甲基)·1，3-亞嘧唑-2(3H)-基胺氫溴酸鹽 2-胺基嘧唑與2-(溴基甲基）四氫-2H-哌喃之混合物係使用 實例12A中所述之方法進行，而得標題化合物。ms (DCI/NH3) m/z 199 (Μ+Η)+ 實例178Β 1-(1，1-二甲基丙基)-3-[(2Ζ)-3·(四氩哌喃-2·基甲基)-1，3-亞嘧唑 -2(3Η)-基】脲 實例178Α之產物與1，1_二甲基丙胺係使用實例169Α中所 述之方法進行，而得標題化合物。iHNMR(300MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0·77 (t，J = 7 Hz，3H) 1.14-1.19 (m，1H) 1.21 (s5 6H) L39-1.49 (m， 3H) 1.50-1.59 (m，1H) 1·6Μ·72 (m，2H) 1.79 (s，1H) 3.19-3.28 (m，1H) 3.56-3.68 (m5 1H) 3.78-3.89 (m5 1H) 3.92-4.02 (m? 2H) 6.23 (s, 1H) 6.55 (d，J = 5 Hz，1H) 7.08 (d，J = 5 Hz，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 312 (M+H)+. 121467 -180- 200804320 對 ChE^I^C^S 之分析計算值：c，57·85 H，8 〇9 N，13 49 實測 值 C，58.01 Η, 8·23 N，13.30.
實例179 N-[(2Z)-4,5·二甲基 _3-(四氫·2Η-喊喃-2·基曱基)_1，3·亞嘧唑 _2(3H)_
實例176A之產物與（is)-l，2,2·三甲基丙胺係使用實例169A 中所述之方法進行，而得標題化合物。1H nmr (3〇〇 MHz， DMSO-d6) δ ppm 0.84 (s5 9H) 0.98 (d5 J = 7 Hz, 3H) 1.12-1.28 (m5 1H) 1.40-1.49 (m，3H) 1.47-1.64 (m，J = 13 Hz，1H) 1.73-1.84 (m，1H) 2.12 (s， 3H) 3.23-3.30 (m, 1H) 3.50-3.68 (m5 2H) 3.80-4.03 (m5 3H) 6.46 (dd5 J = 9? 3Hz，lH)6.80(dd，J = 5,2Hz,lH)，MS(DCI/NH3)m/z 354 (M+H)' 對C^HnNsC^S之分析計算值c，61.15 H，8·84 N，11.69.實測值 C，60.80 H，8.88 N，11.69.
實例180 1-(2,2-.一甲基丙基)_3-[(22)-4,5_二甲基-3-(四氮喊味_2-基甲 基)-1，3-亞嘧唑-2(3H)·基】脲 實例176A之產物與2,2-二甲基丙胺係使用實例169A中所 121467 -181- 200804320 述之方法進行，而得標題化合物。iHNMR(300 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.84 (s，9H) U6-1.28 (m，1H) 1.45 (s，3H) 1.56-1.68 (m，1H) 1.76-1.87 (m? 1H) 2.06 (s3 3H) 2.11 (s5 3H) 2.77-2.87 (m? 1H) 2.90-3.02 (m3 1H) 3·15_3·28 (m，1H) 3.60-3.70 (m，1H) 3.72-3.86 (m，2H) 3.94-4.11 (m， 1H) 6.58-6.78 (m，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+·對 Ci7H29N302S 之分析計算值：c，60.14 H，8.61 N，12.38·實測值 C，60.22 H，8.71 N，12.35.
實例181 Ν·[(2Ζ)-3-(θ 氫·2Η-哌喃 _2_基甲基）_1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-]\’-[(18)-1，2,2-三甲基丙基】脲 實例178A之產物與（1S)-1，2,2-三甲基丙胺係使用實例169A 中所述之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 0.84 (s5 9H) 0.99 (d? J = 7 Hz, 3H) 1.14-1.26 (m5 J = 11 Hz，1H) 1.36-1.49 (m，3H) 1.52-1.59 (m，1H) 1.74-1.82 (m，1H) 3.20-3.28 (m，1H) 3.52-3.70 (m5 2H) 3.78-4.08 (m，3H) 6.46-6.60 (m，2H) 7.10 (t，J = 5 Hz，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+.對 C16H27N302S 之分析 計算值：C，59.04 H，8.36 N，12.91.實測值 C，59.08 H，8·28 N，12.80.
121467 -182- 200804320 實例182 N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫-2H_哌喃-2_基甲基）_1，3_亞嘧唑_2(3H)-基】-N’-[(1S)-1，2,2·三甲基丙基]脲 實例157A之產物與（is)-l，2,2_S甲基丙胺係使用實例169A 中所述之方法進行，而得標題化合物。iH NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 0.84 (s, 9H) 0.98 (d5 J = 7 Hz5 3H) 1.11-1.30 (m5 1H) 1.45 (s，3H) 1.51 (d，2H) 2·12 (s，4H) 3.21-3.30 (m，1H) 3.48-3.70 (m，2H) 3.78-4.05 (m，3H) 6.46 (dd，J = 9, 3 Hz，1H) 6.80 (dd，J = 5, 2 Hz，1H)， )MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+·對 C17H29N302S 之分析計算值 C， 60.14 H，8·61 N，12·38·實測值 C，60.10 H，8.81 N，12.02.
實例183 〇 甲基環己基)_3_[(2Z)-4,5·二甲基-3-(四氫喊喃-2-基甲基)-l，3- 亞嘧唑-2(3H)-基】脲 實例176A之產物與4-甲基環己胺係使用實例169A中所述 之方法進行，而得標題化合物。iHNMR(300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.82-1.02 (m5 4H) 1.15-1.29 (m5 3H) 1.38-1.51 (m? 4H) 1.52-1.70 (m，4H) 1.78 (s，3H) 2·06 (s，3H) 2_11 (s，3H) 3.19-3.28 (m，1H) 3.61 (s， 1H) 3.69-3.86 (m，3H) 3.98 (dd，J = 14, 3 Hz，1H) 6.57 (d，J = 8 Hz，1H)， MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+.對 C18H23N302S 之分析計算 值：C，62.45 H，8.55 N，11.50.實測值 c，62·77 H，8·86 N，11.50. 121467 -183- 200804320
實例184 1_(2,2_二甲基丙基)-3_[(2Z)-5-甲基-3-(四氫喊喃-2-基甲基)-l，3-亞 嘧唑-2(3H)-基】脲 實例157A之產物與2,2-二甲基丙胺係使用實例169A中所 述之方法進行，而得標題化合物。iHNMR(300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.81 (s, 9H) 1.09-1.26 (m5 1H) 1.34-1.59 (m3 4H) 1.69-1.87 (m? 1H) 2.12 (d? J = 1 Hz? 3H) 2.80-2.98 (m3 2H) 3.08-3.27 (m5 1H) 3.52-3.67 (m? 1H) 3·8(Μ_06 (m，3H) 6.68-6.76 (m，1H) 6.78-6.90 (m，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+.對 C16H27N302S 之分析計算值：c， 59.04 H，8.36 N，12.91. 實測值 C，58.89 H，8·56 N，12.71.
實例185 1-第三·丁基-3_[(2z)-4,孓二甲基各(四氫哌喃：基甲基亞嘧 唑-2(3H)-基]脲 實例176A之產物與第三-丁基胺係使用實例169A中所述 之方法進行，而得標題化合物。iHNMR(3〇〇MHz，DMSO_d6) δ ppm 1.13-1.22 (m5 1H) 1.27 (s, 9H) 1.44 (d? J = 4 Hz? 3H) 1.60 (d? J = 12 Hz，1H) 1·77 (s，1H) 2.06 (s，3H) 2.11 (s，3H) 3.16-3.28 (m，1H) 121467 -184- 200804320
3.55-3.68 (m，1H) 3.68-3.87 (m，2H) 4.00 (dd，J = 14，3 Hz，1H) 6 90 (d J =9 Hz，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+.對 Ci6H27N3〇2S.〇3 H20 之分析計算值· C，58.02 H，8.41 N，12.70.實測值 c，58.44 H， 8.12 N, 12.41.
實例186 〇 1-(1，1·二甲基丙基)-3_[(2Z)-4,5-二甲基-3·(四氫吱味-2-基甲 基)_1，3_亞嘧唑-2(3Η)-基]脲
實例186A 4,5-二甲基_3_(四氫呋喃_2_基曱基)_1，3_亞嘧唑-2(3H)_ 基胺氫溴酸鹽 2-胺基-4,5-二甲基嘧唑與2_(溴基甲基）四氫呋喃之混合物 係使用實例12A中所述之方法進行，而得標題化合物。iH NMR (300 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 1.43-1.64 (m, 1H) 1.73-2.00 (m5 3H) 2.17 (s，3H) 2·19 (s，3H) 3.53-3.68 (m，1H) 3.71-3.85 (m，1H) 3.91-4.17 (m， 3H) 9.34 (s，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+H)+.
實例186B 1-(1，1_二甲基丙基)-3_[(2Ζ)·4,5_二甲基-3·(四氫呋喃-2-基甲 基)-1，3-亞嘧唑-2(3Η)-基]脲 121467 -185 - 200804320 實例186A之產物與i，i_二甲基丙胺係使用實例169A中所 述之方法進行，而得標題化合物。1H nmr (3〇〇 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t5 J = 7 Hz? 3H) 1.22-1.31 (m? 6H) 1.53-1.72 (m5 3H) 1.75-1.86 (m，1H) 1.91-2.05 (m，1H) 2.08-2.20 (m，1H) 2.24 (s，6H) 3.55-3.71 (m5 1H) 3.76-3.88 (m，1H) 4.09-4.20 (m，1H) 4.30 (s，1H) 4.40-4.54 (m，1H) 6.94 (d，J = 9 Hz，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+ · d 實例187 l-(2,2_二甲基丙基）-3_[(2Z)-4,5-二甲基四氫呋喃_2-基甲 基)-1，3·亞嘧唑-2(3H)-基]脲 實例186A之產物與2,2-二曱基丙胺係使用實例169A中所 述之方法進行，而得標題化合物。iHNMr(3〇〇 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.86 (s5 9H) 1.54-1.65 (m, 1H) 1.77-1.97 (m5 3H) 2.07 (s5 3H) 2.10-2.14 (m，3H) 2.78-2.97 (m，2H) 3.54-3.65 (m，1H) 3.71-3.85 (m，2H) 3.98-4.11 (m? 1H) 4.14-4.31 (m, 1H) 6.66 (t? J = 7 Hz, 1H)? MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+·對 C16H27N302S 之分析計算值：C，59.04 H, 8.36 N，12.91·實測值 c，58.91 H，8.64 N，12.77.
121467 •186- 200804320 實例188 1-[(2Ζ)-4,5-二甲基_3_(四氫哌喃_2_基甲基)-；1，3_亞嘧唑耶H)- 基]_3·(3,3,5,5_四甲基環己基)脲 實例176A之產物與3,3,5,5_四甲基環己胺係使用實例169A 中所述之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 0.88 (s5 6H) 0.91-1.01 (m? 2H) 1.0M.05 (m3 6H) 1.20 (d，J = 14 Hz，2H) 1.37-1.62 (m，7H) 1.77 (d，J = 4 Hz，1H) 2.04-2.09 (m， 3H) 2.09-2.15 (m，3H) 3.09-3.28 (m，1H) 3.55-3.87 (m，4H) 3·98 (dd，J = 〇 14,3Hz，lH)6.56(d，J = 8Hz，lH)，MS(DCI/NH3)m/z 408 (M+H)+· 對 C22H37N3O2S.0.4 H20之分析計算值：C，63·7 H，89.18 N， 10.13.實測值 C，63.49 H，8.93 N，10.12.
實例189 Q Ν_[(2Ζ>_4,5^曱基各(四氫呋喃-2-基甲基）_1，3·亞嘧唑-2(3H)- 實例186A之產物與（is)-l，2,2-三曱基丙胺係使用實例169A 中所述之方法進行，而得標題化合物。1 H NMR (300 MHz， DMSO-d6) (5 ppm 0.83 (s，9H) 0.98 (dd，J = 7, 2 Hz，3H) 1.53-1.64 (m， 1H) 1.76-1.99 (m，3H) 2.06 (s，3H) 2.11 (s，3H) 3.53-3.65 (m，2H) 3.73-3.84 (m，2H) 4.05-4.14 (m，1H) 4.17-4.22 (m，1H) 6.34-6.42 (m，1H)， MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+.對 C17H29N302S 之分析計算 121467 -187- 200804320 值：C，60.14 Η，8·61 Ν，12·38·實測值 c，60.06 H，8.95 N，12.29.
d 實例190 Ν·[(2Ζ)-4,5-二甲基-3-(四氫-2Ημ痕喃_2_基甲基)-ΐ，3·亞p塞唑-2(紐)- 基】_N’-[(1R)-1，2,2_三甲基丙基】脲 實例176A之產物與（ir)_i，2,2-三曱基丙胺係使用實例169A 中所述之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) (5 ppm 0.84 (s，9H) 0.99 (dd，J = 7, 5 Hz，3H) 1.13-1.30 (m， 1H) 1.38-1.50 (m，3H) 1.54-1.68 (m，J = 11 Hz，1H) 1.74-1.85 (m5 1H) 2.06 (s，3H) 2.11 (s，3H) 3.19-3.27 (m，1H) 3.53-3.66 (m，1H) 3.71-3.88 (m，3H) 3.95-4.12 (m，1H) 6.37 (d，J = 9 Hz，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 354 (M+H)+·對 C18H31N302S 之分析計算值·· c，61.15 H，9.04 N， 11·89·實測值 C，61.36 H，9.08 N，11·80.
實例191 第二-丁基各[(2Z)_5_曱基_3·(四氫哌喃-2-基甲基)-l，3_亞嘧唑 -2(3H)-基]脲 實例157A之產物與第三_丁基胺係使用實例169A中所述 之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 121467 -188 - 200804320 δ ppm 1.11-1.22 (m? 1H) 1.27 (s? 9H) 1.42-1.47 (m5 J = 1 Hz? 3H) 1·47-1·60 (m，1H) 1·78 (d，J = 5 Hz，1H) 2.12 (s，3H) 3·17-3·26 (m，1H) 3.55-3.66 (m，J = 6 Hz，1H) 3.80-3.95 (m，3H) 6.34 (s，1H) 6.79 (s，1H)， MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+.對 C16H27N3O2S.0.3 H20 之分析 計算值：C，58·08 H，8·41 N，12.70.實測值 C，58.44 H，8.12 N，12.41.
實例192 l-(2,3-二氣苯基)-3-[(2Z)_4,5-二曱基-3_(四氫呋喃-2-基甲基)_1，3· 亞嘧唑-2(3H)-基】脲 實例186A之產物與2,3_二氯苯基胺係使用實例169A中所 述之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO_d6) δ ppm 1.50-1.67 (m? 1H) 1.75-2.06 (m? 3H) 2.15 (s5 3H) 2.18 (s? 3H) 3.57-3.69 (m5 1H) 3.72-3.83 (m5 1H) 3.83-3.96 (m5 1H) 4.10-4.30 (m, 2H)
(DCI/NH3) m/z 400, 401 (M+H)+ ·對 Q 3 H2 3 Cl3 N3 02 S · 0.3 MeOH 之 分析計算值：C，54.15 H，8.23 N，14.20.實測值 C，54.47 H，7.91 N， 13.99.
121467 -189- 200804320 實例193 1_(2,2_二甲基丙基)_3_【(2Z)_3-(2:甲氧基乙基)-4-甲基-1,3-亞嘧唑 -2(3H)·基 I脲 實例5A之產物與2,2_二甲基丙胺係使用實例169A中所述 之方法進行，而得標題化合物。WNMRPOOMHaDMSO-c^) 5 ppm 0.77 (t，J = 7 Hz，3H) 1.21 (s，6H) 1.66 (q，J = 7 Hz，2H) 2.21 (s， 3H) 3.23 (s，3H) 3.57 (t，J = 5 Hz，2H) 4.07 (t，J = 5 Hz，2H) 6.21 (s，1H) 8.10 (d，J = 9 Hz，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+H)+.對 C C13H23N302S · 0·1 MeOH之分析計算值：c，54.70 H，8·15 N，14.26. 實測值 C，54.47 H，7.91 N，13.99.
實例194 N-[(2Z)-4,5_二曱基_3-(四氫呋喃_2_基甲基）-l，3-亞嘧唑-2(3H)_ G 基]肩’_[(1抝-1，2,2_三甲基丙基】脲 實例186A之產物與（1R)_1，2,2-三甲基丙胺係使用實例169A 中所述之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 0.84 (s5 9H) 0.98 (dd5 J = 75 2 Hz, 3H) 1.49-1.66 (m5 1H) 1.74-1.99 (m5 3H) 2.06 (s5 3H) 2.11 (s? 3H) 3.52-3.67 (m, 2H) 3.72-3.88 (m，2H) 4.10 (dt，J = 14, 4 Hz，1H) 4·16-4·27 (m，1H) 6.37 (dd，J =10, 4 Hz，1H)，m/z 339 (M+H)+.對 C17H29N302S 之分析計算 值：C，60.14 H，8·61 N，12·38·實測值 C，60.18 H，8.88 N，12.33. 121467 -190- 200804320
實例195 N-[(1S)-1，2_二甲基丙基卜N，_[(2z)-4,5_:甲基各(四氫呋喃_2·基甲 基H，3_亞嘍唑-2(3H)-基]脲 c 實例186Α之產物與⑽”又]-三甲基丙胺係使用實例169Α 中所述之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (3〇〇 ΜΗζ， DMSO-d6) (5 ppm 0.83 (s5 9Η) 0_98 (dd，J = 7, 2 Ηζ，3Η) 1.52-1.66 (m， 1H) 1.75-1.97 (m，3H) 2·06 (s，3H) 2·11 (s，3H) 3.51-3.66 (m5 2H) 3.72-3.86 (m，2H) 4.10 (dt，J = 14, 4 Hz，1H) 4.19 (s，1H) 6_37 (dd，J = 10, 4 Hz，1H)，m/z 339 (M+H)+.之分析計算值：C， 60.14 H，8.61 N，12.38.實測值 c，60·06 H，8·95 N，12·29·
實例196 1-(1-環丙基乙基)-3-[(2Z)-4,5-二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-l，3- 亞嘧唑-2(3H)-基]脲 實例12A之產物與ι_環丙基乙胺係使用實例169A中所述 之方法進行，而得標題化合物。iHNMR(3〇〇MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.05-0.15 (m5 1H) 0.18-0.55 (m5 3H) 0.78-0.92 (m, 1H) 1.11 (dd? J =7, 2 Hz，3H) 1.51-L64 (m，1H) 1·75-1·99 (m，3H) 2.07 (s，3H) 2.12 (s， 121467 -191- 200804320 3H) 3.06-3.22 (m，1H) 3.61 (dd，1H) 3.73-3.85 (m，2H) 4.02-4.14 (m，1H) 4.15-4.25 (m，1H) 6.57-6.70 (m，1H) ； m/z 324 (M+H)+.對 C16H25N302S 之分析計算值：c，59.41 H，7.79 N，12.99.實測值 C，59.13 H，7·78 N，12.88.
C l-[(2Z)-5-(2,4-二氟苯基)-3-(2_ 曱氧基乙基)_1，3_亞遠嗤 _2(3H)_ 基]-3-(1,1-二甲基丙基)脲
實例197A 队[5_氣基-3-(2_甲氧基乙基）_1，3_亞嘧唑-2(3H)-基]乙醯胺 將燒瓶裝填200毫升2 : 1 THF/DMF中之2-乙醯胺基-5·氯基 嘧唑（Lancaster，19.3克，110毫莫耳）。於此溶液中，添加氫 化鈉（在礦油中之60%分散液，5.44克，142毫莫耳）。將混合 物於室溫下攪拌15分鐘，然後添加2-溴乙基甲基醚（18.3克， 131毫莫耳）。使反應混合物溫熱至85°c，並攪拌過夜。於 冷卻至室溫後，將混合物以醋酸乙酯稀釋，並以水洗滌。 使有機萃液脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使殘留物於 Si〇2上藉急驟式層析純化，使用〇〇/。至ι〇0%醋酸乙酯：己烷 121467 -192- 200804320 之梯度液，以提供10.3克（42%)標題化合物，為較具極性區 域異構物：4 NMR (300 MHz, CDC13) 5 2.28 (s，3H) 3.35 (s，3H) 3·65-3·71 (m，2H) 4.28-4.36 (m，2H) 7·00 (s，1H) ; MS (ESI+) m/z 235 (M+H)'
N-[5-(2,4-二氟苯基)-3_(2_甲氧基乙基)-l，3_亞嘧唑-2(3H)-基] 乙醯胺 將燒瓶裝填100毫升DME/H20/乙醇（7 ·· 3 : 2)中之得自實例 197A之產物（10.2克，42.6毫莫耳）、2,6-二氟苯基二羥基硼烷 (8.08克，51.1毫莫耳）、Na2CO3(64.0毫升2M水溶液，128毫莫 耳）及PdCl2(PPh3)2(1.5克，2.13毫莫耳）。使混合物溫熱至85 °C，並攪拌過夜。於冷卻至室溫後，將混合物以醋酸乙酯 Q 稀釋，並以水洗滌。使有機萃液脫水乾燥（MgS04)，過濾， 及濃縮。使殘留物於Si02上藉急驟式層析純化，使用0%至 100%醋酸乙酯：己烷之梯度液，以提供11.5克（86%)標題化 合物：NMR (300 MHz，CDC13) 5 2.17 (s，3H) 3·27 (s，3H) 3J1 (t， J = 5·3 Ηζ，2Η) 4.37 (t，J = 5_4 Ηζ，2Η) 7.17-7.24 (m，1Η) 7.38-7.48 (m， 1H) 7.64-7.74 (m，1H) 7·88 (s，1H) ; MS (ESI+) m/z 313 (M+H)+. 121467 •193- 200804320
實例197C N_5_(2,4-二氟-苯基）-3_(2_甲氧基乙基）_1，3_亞嘍唑-2(3H)-基胺 於得自實例197B之產物（11.5克，36.8毫莫耳）在1〇〇毫升 THF中之溶液内，添加25毫升5N HC1水溶液。使混合物溫熱 至40°C，並攪拌過夜。於冷卻至室溫後，在減壓下移除溶
C 劑，並以醋酸乙酯稀釋殘留物。以飽和NaHC03水溶液使混 合物中和至pH 7，然後以水洗滌。使有機萃液脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，及濃縮。使殘留物於Si02上藉急驟式層析 純化，使用0%至100%醋酸乙酯：己烷之梯度液，以提供8.5 克（85%)標題化合物：1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 3.27 (s，3H) 3.57 (t，J = 5.3 Hz，2H) 3·86 (t，J = 5.4 Hz，2H) 7.06-7.14 (m，Hz，1H) 7.25 (s，1H) 7.29 (dd，J = 9.2, 2·7 Hz，2H) 7·34 (dd，J = 5.9, 3.2 Hz，1H) 7.94 (s， q 1H) ; MS (ESI+) m/z 271 (M+H)+·
實例197D l-[(2Z)_5-(2,4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基亞嘍唑-2-基]-3-(l，l_二甲基丙基)脲 實例197C之產物與二甲基丙胺之混合物係使用實例 169A中所述之方法進行，而得標題化合物。1 η nmr (4〇〇 MHz， DMSO-d6)占 ppm 0.78 (t，J = 7·06 Hz, 3H) 1.24 (s，6H) 1.68 (q，J = 7.67 Hz? 2H) 3.27 (s? 3H) 3.66 (t? J = 5.52 Hz5 2H) 4.20 (t? J = 5.22 Hz5 2H) 121467 -194- 200804320 6.49 (m，1H) 7·16 (td，J = 7.98, 1.84 Hz，1H) 7_38 (m5 1H) 7.58 (m，1H) 7.61 (s5 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 384 (M+H)+.
實例198 l-[(2Z)-5-(2,4c氟苯基)-3_(2_甲氧基乙基)4}亞嘧唑基】冬([
曱基丙基)脲 實例197C之產物與第二-丁胺之混合物係使用實例169A 中所述之方法進行，而得標題化合物。1H nmr (500 MHz， DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J = 7.32 Hz? 3H) 1.05 (d5 J = 6.41 Hz5 3H) 1.42 (m9 2H) 3.27 (s5 3H) 3.59 (m5 1H) 3.66 (t, J = 5.49 Hz? 2H) 4.21 (t5 J = 5.80 Hz5 2H) 6.93 (d5 J = 8.54 Hz5 1H) 7.18 (td, J = 8.24, 2.44 Hz3 1H)
7.39 (m，1H) 7.57 (td，J = 8.85, 6·41 Hz，1H) 7.62 (br s5 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 370 (M+H)+
實例199 1-¾ ^ & -3-[(2Z)-5-(2,4^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ -2(3H)-基】脲 、，貝例197C之產物與環戊胺之混合物係使用實例169A中所 V方法進行，而得標題化合物。4 NMR (500 MHz，DMSO_d6) 121467 •195- 200804320 δ ppm 1.47 (m? 4H) 1.65 (m5 2H) 1.80 (m? 2H) 3.27 (s3 3H) 3.66 (t5 J = 5·49 Hz，2H) 3·95 (m，1H) 4·20 (t，J = 5.19 Hz，2H) 7.10 (d，J = 7.63 Hz， 1H) 7.18 (td，J = 8.24, 2·44 Hz，1H) 7.39 (m，1H) 7.57 (m，1H) 7.63 (s， 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+H)+.
實例200 l-[(2Z)-5-(2,4-二氟苯基)-3-(2•甲氧基乙基)-l，3_亞嘧唑 _2(3H)_ 基】-3-(4-甲基環己基)脉 實例197C之產物與4-甲基環己胺之混合物係使用實例 169A中所述之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 0.90 (m? 3H) 0.98 (m, 2H) 1.49 (m5 8H) 3.27 (s5 3H) 3.66 (m，2H) 4.21 (m5 2H) 6.93 (t，J = 8.90 Hz，1H) 7.17 (td，J = 7.06, 2.45 Hz3 1H) 7.38 (m5 1H) 7.56 (m5 1H) 7.62 (m? 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 410 (M+H)+·
N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-(2_甲氧基乙基)-l，3-亞嘧唑-2(3H)-基】-2- 乙氧基苯甲醯胺 121467 -196- 200804320 2
實例202A 第三-丁基p塞嗤-2-胺 於裝有Dean-Stark集氣瓶之燒瓶中，添加環己烷（7〇毫升） 中之3,3_二甲基丁醛（Aldrich，5.0克，50毫莫耳）、四氫吡咯 (Aldrich，4.4毫升，52毫莫耳）及對_曱苯磺酸單水合物⑽毫 克）。將混合物加熱至回流，歷經3小時，移除水，並使有 〇機相在減壓下濃縮。使殘留物溶於甲醇（2〇毫升）中，並冷 卻至〇°C。添加硫（Aldrich，1·6克，50毫莫耳）及氰胺（Aldrich， 2·1克，50耄莫耳）在甲醇（5毫升）中之溶液。使反應混合物 溫熱至環境溫度，攪拌12小時，並在減壓下濃縮。將殘留 物藉官柱層析純化（Si〇2，在CH2 (¾中之2%甲醇），而得標題 化合物。MS (ESI+) m/z 157 (Μ+Η)+·
實例202Β 5-第二-丁基-3-(2-甲氧基乙基）嘍唑-2(3Η)_亞胺氫溴酸鹽 實例202Α與市購可得之2-溴乙基甲基醚（Aldrich)之混合物 係根據實例12A中所述之方法進行，而得標題化合物。MS (ESI+) m/z 215 (Μ+Η)+· 121467 -197- 200804320
9211处實例 202C Sridhar Peddi N-[(2Z>5·"第三·丁基-3_(2_甲氧基乙基）-l，3-亞嘧唑-2(3H)-基】-2- 乙氧基苯曱醯胺 市購可得之2-乙氧基苯甲酸（Aldrich)與實例202B係使用實 Q 例58中所述之方法進行，而得標題化合物。1 H NMR (300 MHz， 二曱亞颯-d6) 5 ppm 1.28-1.36 (m，12H)，3.26 (s，3H)，3.71 (t，J = 5.4 Hz，2H)，4·06 (q，J = 6.9 Hz，2H)，4.31 (t，J = 5·4 Hz，2H)，6·95 (td，J = 7.4, 〇·8 Hz，1H)，7.05 (dd，J = 8.5, 0.7 Hz，1H)，7.21 (s，1H)，7.32-7.42 (m，1H)， 7·67 (dd，J = 7.6, 1.9 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 363 (M+H)+· 〇
2_乙氧基N-[(2Z)-5-甲基_3-(四氫_2H_喊喃-4-基甲基)-l，3-亞嘍唑 •2(3H)_基】苯甲醯胺
(四氫-2H_喊喃-4-基）甲基4-苯磺酸甲酯 於四氫-2Η-哝喃-4-基甲醇（Combi-Blocks，2.0克，17.2毫莫耳） 121467 -198- 200804320 在1〇耄升CH2 CL與10毫升峨咬中之溶液内，分次添加氯化 對-甲苯績醯（3.5克，18.1毫莫耳），歷經15分鐘。將混合物 於環境溫度下攪拌16小時，並以1〇毫升飽和NaHC〇3水溶液 使反應淬滅。分離液層，並將水層以三份1〇毫升A萃 取。使合併之有機萃液以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮，而得標題化合物。1H NMR (300 MHz，二曱 亞砜-d6) 6 ppm 1·〇5·1·25 (m，2H), 1.40-1.53 (m，2H)，1.73-1.94 (m，1H)， 2.43 (s，3H)，3.14-3.28 (m5 2H)，3.71-3.84 (m，2H)，3·88 (d，J = 6.4 Hz， 〇 2H), 7.48 (d? J = 8.5 Hz, 2H)? 7.79 (d5 J = 8.5 Hz5 2H)； MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+NH4)+.
實例203B 5·甲基各((四氩痕喃-4-基）甲基）〃塞唑_2(311)_亞胺 使實例203A (1.9克，7.〇毫莫耳）、2_胺基净甲基嘧唑（〇 8〇 〇 克，7·0毫莫耳）及碘化四丁基銨（1.3克，3.5毫莫耳）在3毫升 N，N-二甲基甲醯胺中之混合物溫熱至85。〇，並將其攪拌％ 小時。將混合物以1〇毫升稀釋，以1〇% NaHC〇3水溶液 洗滌，以無水Na2 SO*脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 經由管柱層析純化（Si〇2，在醋酸乙酯中之1〇0/〇甲醇，接著 為 ·1 CH2 Cl] ·甲醇· nh4 〇H)，獲得標題化合物。ms (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+. 121467 •199- 200804320
〇
實例203C 2-乙氧基N-[(2Z)-5-甲基_3-(四氫_2H_哌喃_4-基甲基Η，、亞嘍唑 -2(3H)-基]苯甲醯胺 〇 於實例203B (0.11克，0.52毫莫耳）在ίο毫升四氫呋喃與1 毫升N，N-二曱基甲醯胺中之溶液内，在環境溫度下，添加 三乙胺（0.22毫升，L6毫莫耳），接著為氯化2_乙氧基笨甲醯 (0.11克’ 0.57宅莫耳）。使此混合物溫熱至5〇°c，擾拌3小時， 以10毫升飽和NH4 C1水溶液使反應淬滅，並以1〇毫升CH2 a] 稀釋。分離液層，並將水層以三份5毫升ch2C12萃取。使合 併之有機萃液以無水Na2 SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮。經由急驟式管柱層析純化（Si〇2，在醋酸乙酯中之5〇〇/0 〇 己烷），獲得標題化合物。1H NMR (3〇〇 MHz, CDCI3) 5 ppm I·46 (t，J = 7.0 Hz，3H)，1.52-1.61 (m，1H)，1.57 (s，3H)，2.14-2.26 (m，1H)，2.29 (d，J = 1·4 Hz，3H)，3_36 (dt，J = 11.7, 2.4 Hz, 2H)，3·98 (ddd, J = 11.4, 4.1， 1.5 Hz，2H)，4·06 (d，J = 7.5 Hz，2H)，4.17 (q，J = 6·8 Hz，2H)，6.59-6.62 (m，1H)，6·93_7·01 (m，2H)，7.36 (ddd，J = 8.3, 7.5, 1·9 Hz，1H)，7.97 (dd， J = 8.0，1.9 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+.對 C19H24N203S 之分析計算值：c，63.31; Η，6·71; Ν，7·77·實測 值：C，63.27 ; Η，6.57 ;Ν，7·48· 121467 -200- 200804320
925341 實例 204 Jennifer Frost 2,4_二甲氧基-N-[(2Z)_5-曱基-3-(四氫呋喃-2·基甲基)_1，3-亞嘍唑 _2(3H)-基]苯甲醯胺
〇
實例204A 5_甲基_3_((四氫呋喃基）甲基）p塞唑-2(3H)-亞胺 使2-胺基-5-曱基嘧唑（1克，8.7毫莫耳）與2-(溴基曱基）四氫 呋喃（1.1毫升，10毫莫耳）之混合物溫熱至85°C，並將其授 拌24小時。使混合物冷卻至環境溫度，並經由急驟式管柱 層析純化（Si02，在醋酸乙酯中之10%甲醇，接著為9 : 1 : 01 CH2C12 :曱醇：NH4OH)，而得標題化合物。MS (DCI/NH3)m/z 199 (Μ+Η)+·
實例204Β 氣化2,4-二甲氧苯甲醯 使2,4-二甲氧基苯甲酸（0.25克，1.4毫莫耳）在5毫升s〇cl2 121467 •201 - 200804320 :之溶液溫熱至回流，並將其攪拌2小時。使混合物冷卻至 %扰度，並於減壓下濃縮。將粗製物質以5毫升甲苯稀 釋且在減壓下》辰縮。將此以甲苯之稀釋及濃縮再重複兩 -人，獲仔粗製標題化合物，使用之而無需另外純化或特徵 鑒定。
〇 實例204C 2,4-二甲氧基-N-[(2Z)_5_曱基各(四氫呋喃_2_基甲基亞噏唑 _2(3H)-基]苯甲醯胺 於貫例204A (0.18克，0.91毫莫耳）在10毫升四氫呋喃中之 溶液内’在環境溫度下，經由套管添加三乙胺（〇·38毫升， 2.7毫莫耳）’接著為3毫升四氫吱喃中之實例2Q4B (1.4毫莫 耳）。使此混合物溫熱至50°C，擾拌3小時，然後以1〇毫升 飽和NH4 C1水溶液使反應淬滅，並以1〇毫升ch2 Ci2稀釋。分 Ο 離液層，且將水相以三份5毫升0¾¾萃取。使合併之有機 萃液以無水NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。經 由管柱層析純化（Si〇2，在醋酸乙酯中之50〇/〇己烷），獲得標
題化合物。1H NMR (300 MHz，CD3OD) (5 ppm 1·65_1·79 (m，1H)， 1·84-1·96 (m，2H)，1.99-2.15 (m，1H)，2.31 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3·71-3·81 (m，1H)，3.84-3.93 (m，1H)，3·85 (s，3H)，3·86 (s5 3H)，4.19-4.42 (m，3H)， 6.51-6.62 (m，2H)，7.05-7.10 (m，1H)，8·03 (d，J = 8.8 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+.對(：181122；^2048 之分析計算值：c 121467 -202- 200804320 59.65 ; H，6.12 ; Ν, 7·73·實測值：C5 59·47 ;Η，6·01;Ν，7·62·
925342 實例 205 Jennifer Frost 5-氣基_2-甲氧基具[(2Ζ)_4·甲基各(四氫-2Η_Ϊ痕喃：基甲基)el，3一 亞嘧唑-2(3H)-基】苯甲醯胺
實例205A 〇 4·甲基各((四氫_2H-哌喃_2_基）甲基）p塞唑jpu)·亞胺 使2-胺基-4-甲基嘧唑（10克，8·8毫莫耳）與2_(溴基甲基）四 氫哌喃（U毫升，8.8毫莫耳）之混合物溫熱至85°c，並將其 攪拌24小時。使混合物冷卻至環境溫度，並使粗製物質經 由官柱層析純化（Si〇2，在醋酸乙酯中之1〇%曱醇，接著為9 : 1 · 0·1 CH2C12 ·甲醇·· ，而得標題化合物。MS (dci/NH3) m/z 213 (M+H)+
121467 -203 - 200804320
實例205B 氣化5-氣基-2-甲氧苯甲醯 使2-甲氧基-5-氯苯甲酸(0.37克，2_0毫莫耳）在1〇毫升s〇cl2 中之溶液溫熱至回流，並將其攪拌2小時。使混合物冷卻至 環境溫度，並在減壓下濃縮。將粗製物質以5毫升甲苯稀 釋’及於減壓下濃縮。將此以甲苯之稀釋及濃縮再重複兩 次，而得標題化合物。iHNMR(3〇〇MHz，二甲亞砜-d6)(?ppm 3.82 (s，3H)，7·16 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.49-7.59 (m，1H)，7.61 (d，J = 2.7 〇 Hz? 1H). 一〇
5-氣基-2-甲氧基_n_[(2Z)-4-甲基-3-(四氫_2H-旅喃-2-基曱基h，3_ 〇 亞嘧唑-2(3H)-基】苯甲醯胺 於實例205A(0.21克’L〇毫莫耳）在1〇毫升四氫呋喃中之溶 液内，在環境溫度下，經由套管添加三乙胺（〇41毫升，3〇 笔莫耳）’接著為5毫升四氫呋喃中之實例2〇5B (2〇毫莫耳）。 使此混合物溫熱至5(TC，攪拌2小時，然後以1〇毫升飽和 NH4C1水/谷液使反應淬滅，並以1〇毫升稀釋。分離液 層’且將水相以三份5毫升CH2Cl2萃取。使合併之有機萃液 以無水Na2S〇4脫水乾燥’過遽，及在減壓下濃縮。經由管 柱層析純化（Si〇2 ’在㈣乙㈣之·己烧）’獲得標題化 121467 -204· 200804320 合物。iHNMR (300 MHz，CD3OD) (5 ppm 1.31-1.48 (m，1H)，1.47-1.67 (m，3H)，1.70-1.82 (m，1H)，1.84-1.98 (m，1H)，2.40 (d，J = 1.0 Hz，3H)， 3.26-3.40 (m，1H)，3.82-3.94 (m，2H)，3.87 (s，3H)，4.00-4.11 (m，1H)，4.42 (dd，J = 13.9, 2·7 Hz，1H)，6.55 (d，J = 1·0 Hz，1H)，7.07 (d，J = 8.8 Hz， 1H)，7.40 (dd，J = 8.8, 2·7 Hz，1H)，7.87 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+·對C18H21C1N203S 之分析計算值： C，56.76 ; H，5·56 ; N，7.35.實測值：C，56.58 ; H，5·43 ; N，7.19. 一〇
925395 實例 206 Karin Tietje 5-氣基-2-甲氧基-N-[(2Z)_5_甲基各(四氩-2Η-»痕喃-4_基甲基)_1，3_ 亞嘍唑-2(3H)-基】苯甲醯胺 於10毫升四氫呋喃與1毫升N，N-二甲基甲醯胺中之實例 203B (0.11克，0.52毫莫耳）與三乙胺（0·22毫升，ι ·6毫莫耳） 〇 内’添加2毫升四氫呋喃中之實例205Β (0.68毫莫耳）。使此 混合物溫熱至50°C，攪拌2小時，然後以1〇毫升飽和 水溶液使反應淬滅，並以10毫升CH2Cl2稀釋。分離液層， 且將水相以三份5毫升CI^Cl2萃取。使合併之有機萃液以無 水Na2 SO#脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。經由急驟式 官柱層析純化⑸。2，在醋酸乙酯中之5〇%己烷），造成標題 化合物。1H NMR (300 MHz，CD3OD) d ppm 1.34-1.60 (m，4H)， 2.18-2.32 (m，1H)，2·34 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3.38 (dt，J = 11.6, 2.5 Hz，2H)， 121467 -205 - 200804320 3.86 (s，3H)，3·94 (ddd，J = 11.6, 4.2, 1·9 Hz，2H), 4.14 (d，J = 7.5 Hz，2H)， 7.07 (d5 J = 8.8 Hz，1H)，7.12 (q，J = 1.4 Hz，1H)，7.40 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz， 1H)，7.83 (d，J = 2.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+.對 C18H21C1N203S 之分析計算值：C，56.76; Η，5·56; Ν，7·35·實 測值：C，56.48 ; Η，5.46 ; Ν，7.23.
925472 實例 207 Jennifer Frost 〇 5-氣基-2_甲氧基-N-[(2Z)_3-(四氫-2Βμ痕喃-2-基甲基)_1，3_亞嘍唑 -2(3H)_基]苯甲醯胺
實例207A 3-((四氫-2H-喊喃-2-基）甲基）p塞唑_2(3H)_亞胺 使2-胺基噻唑（ι·〇克，10毫莫耳）與(溴基甲基）四氫_2H_ 喊味（1·3毫升，1〇毫莫耳）之混合物溫熱至85。〇，並將其攪 拌24小時。使混合物冷卻至環境溫度，並使粗製物質經由 管柱層析純化（Si〇2，在醋酸乙酯中之1〇0/◦曱醇，接著為9:工·· 0.1 CH2C12 :甲醇：NH4OH)，而得標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+. 121467 • 206 - 200804320
實例207B S氣基·2·甲氧基-N俩_3_(四氣抓蛛2_基甲基⑷姻唾 -2(3H)-基】苯甲醯胺 於實例207A (0.19克，〇·96毫莫耳）力^ 毛兴今J在1〇耄升四氫呋喃中之 溶液内’在環境溫度下，經由套管添加三乙胺_毫升， 2.9毫莫耳），接著為5毫升四氫吱π南中之實例2Q5b (2.0毫莫 耳）。使此混合物溫熱至5(TC ,攪拌2小時，然後以1〇毫升 飽和ΝΗβΙ水溶液使反應淬滅，並以1〇毫升CH2Cl2稀釋。分 〇離液層，且將水相以三份5毫升CH^Cl2萃取。使合併之有機 萃液以無水Na] SO#脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。經 由管柱層析純化（Si02，在醋酸乙酯中之5〇〇/。己烷），獲得標 題化合物。1H NMR (300 MHz，CD3OD) 5 ppm 1·20·1·41 (m, 1H)， 1.46-1.63 (m，3H)，1·67·1_77 (m，1H)，1.82-1.96 (m，1H)，3.35-3.45 (m5 1H)，3.75-3.85 (m，1H)，3.86 (s，3H)，3·89-4·00 (m，1H)，4.19-4.27 (m，1H)， 4.38-4.46 (m，1H)，6.91 (d5 J = 4·7 Hz，1H)，7.08 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.38 (d，J = 4·7 Hz，1H)，7.41 (dd，J = 8.8, 3.1 Hz, 1H)，7.85 (d，J = 3.1 Hz， 1H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+ ·對 q 7 H! 9 C1N2 03 S 之分析計 算值：C，55.66 ; H，5·22 ; N，7.64·實測值：C，55.72 ; H，5·08 ; N，7·55.
121467 -207- 200804320 926027 實例 208 Jennifer Frost 5_氣基_2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)·©氫呋喃_2-基甲基】_1，3_ 亞嘧唑-2(3H)-基】苯甲醯胺
實例208A (R)·(四氫呋喃_2_基）甲基4-苯磺酸甲酯 於（R)-四氫咬喃甲醇（Lancaster，1.0克，9.8毫莫耳）在5毫升 Q CH2C12與5毫升吡啶中之溶液内，分次添加氯化對-甲苯磺醯 (2·8克，14.7毫莫耳），歷經15分鐘。將混合物於環境温度下 攪拌3小時，並以10毫升飽和NaHC03水溶液使反應淬滅。 分離液層，並將水層以三份5毫升CH2C12萃取。使合併之有 機萃液以無水Na] SO#脫水乾燥，過濾、，及在減壓下濃縮， 而得標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H)+，274 (M+NH4)+,
實例208B (R)_5_曱基各((四氫呋味_2_基）甲基）遠唑-2(3H)•亞胺 使實例208A (1.5克，5.9毫莫耳）、2-胺基-5-甲基嘧唑（0.68 克，5.9宅莫耳）及碘化四丁基銨（u克，3〇毫莫耳）在3毫升 N，N-二甲基甲醯胺中之之混合物溫熱至幻它，並將其攪拌牝 小時。將混合物以10毫升CH2Cl2稀釋，並以1〇毫升飽和 NaHC〇3水溶液使溶液淬滅。分離液層，且將水層以ι〇毫升 液份之o^c!2萃取兩次。使合併之有機萃液以無水Na2s〇4 121467 -208· 200804320 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。經由管柱層析純化 (si〇2 ’在醋酸乙酯中之10%甲醇，接著為9: i: 〇1 CH2C^ : 甲醇：NH4〇H)，獲得標題化合物。MS (DCI/NH3) rn/z 199 (M+H)+ 〇 〇ch3
實例208C 氣化5-氣基-2-甲氧苯甲酿 使2-甲氧基_5·氯苯甲酸(〇·22克，ι·2毫莫耳）在10毫升s〇cl2 中之溶液溫熱至回流，並將其攪拌2小時。使混合物冷卻至 環i兄溫度’並在減壓下濃縮。將粗製物質以5毫升甲苯稀 釋，並於減壓下濃縮。將此以甲苯之稀釋及濃縮再重複兩 次，而得標題化合物。iHNMR(300 MHz,二甲亞砜屿）5 ppm 3.82 (s，3H)，7.16 (d，J = 8·8 Hz，1H), 7.49-7.59 (m5 1H)，7.61 (d，J = 2.7
Hz，1H).
實例208D 5_氣基-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)·5-甲基-3-[(2R)-四氫吱味-2-基甲基】-i，3_ 亞嘧唑·2(3Η)_基】苯甲醯胺 於實例208Β (0.23克，1.2毫莫耳）在1〇毫升四氫呋喃中之溶 液内，在環境溫度下，經由套管添加三乙胺（〇49毫升，3.5 毫莫耳）’接著為5毫升四氫呋喃中之實例2〇8C (1·2毫莫耳）。 使此混合物溫熱至5(TC，並將其攪拌3小時，且以10毫升 Nt^Cl使反應淬滅，及以10毫升Ch2C12稀釋。分離液層，並 121467 -209· 200804320 將水層以三份5毫升CH2C12萃取。使合併之有機萃液以無水 NasSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。經由急驟式管 柱層析純化（Si02，1 : 1 : 1己烷：醋酸乙酯：CH2C12)，獲得 標題化合物。1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.64-1.79 (m，1H)， 1.84-1.96 (m，2H)，2.00-2.14 (m，1H)，2.34 (d，J = 1·4 Hz，3H)，3·69-3·81 (m，1H)，3.84-3.93 (m，1H)，3·85 (s，3H)，4.20-4.43 (m，3H)，7.07 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.14 (q，J = U Hz，1H)，7.39 (dd，J = 9.0, 2·9 Hz, 1H), 7.81 (d，J = 2.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+·對 〇 C17H19C1N203S 之分析計算值：c，55.66 ; H，5·22 ; N，7·64.實 測值：C，55.42 ; H，5·08 ; N，7·58· 對掌性
926449 實例 209 Jennifer Frost
5-氣基_2-甲氧基-N_[(2Z)_5-甲基-3_[(2S)_©氫呋喃-2_基甲基Η，3· 亞嘧唑-2(3Η)-基]苯甲醯胺
實例209Α (S)-(E9氩呋喃-2-基）甲基4_苯磺酸甲醋 於（S)·四氫咬喃甲醇（Codexis，1.6克，15·2毫莫耳）在5古升 0¾¾與5毫升吡啶中之溶液内，分次添加氯化對_甲苯續酿 (4.3克，22.8毫莫耳），歷經15分鐘。將混合物於環境溫产下 121467 -210- 200804320 擾拌3小時’並以1〇毫升飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅。 分離液層，並將水層以三份5毫升CH2C12萃取。使合併之有 機萃液以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮， 而得標題化合物。Ms (dci/NH3) Wz 257 (Μ+Η)+，274 (μ+ΝΉ4)+.
實例209B 〇 (s)-5_甲基_3_((四氫呋喃·2·基}甲基}遂唑-耶均-亞胺 使實例209Α (1_6克，6.1毫莫耳）、2·胺基-5-甲基嘧唑（0.7克 6.1耄莫耳）及碘化四丁基銨（2·3克，61毫莫耳）在5毫升Ν，Ν_ 二甲基甲醯胺中之混合物溫熱至85。〇，並將其攪拌18小 時。將混合物以1〇毫升CH2Cl2稀釋，以1〇%NaHC〇3水溶液洗 務’以無水N&2 S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。經 由官柱層析純化（Si〇2，在醋酸乙酯中之10%甲醇，接著為9 : 1 · 〇·1 CH2C12 :甲醇：nh4〇h)，獲得標題化合物。MS (dci/NH3) 〇 m/z 199 (Μ+Η)+.
實例209C 5_氣基_2_甲氧基_N_[(2Z) j曱基各[(2卟四氩呋喃I基甲基 亞嘧唑-2(3H)-基】苯甲醯胺 20宅升四氫呋喃中之實例209B (0.32克，1.6毫莫耳）、三乙 胺（〇·67耄升，4·8毫莫耳）及實例205B (1.9毫莫耳）係如實例 2〇8D 進行，而得標題化合物。1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.64-1.79 (m? 1H)5 1.84-1.96 (m? 2H)5 2.00-2.13 (m? 1H)5 2.34 (d? J = 1.4 121467 -211 - 200804320
Hz，3H)，3·71-3_81 (m，1Η)，3·84_3·93 (m，1H)，3.85 (s，3H)，4.20-4.43 (m， 3H)，7.07 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.14 (q，J = 1.4 Hz，1H)，7·39 (dd，J = 9.0, 2.9 Hz，1H)，7.81 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+. 之分析計算值：C，55.66; H，5.22; N，7.64.實 測值：C，55.48 ; H，4·96 ; N，7.52.
〇 二- 928140 實例 210 Karin Tietje 2,2,3,3-四氟基-1-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫吱味-2-基甲 基）_1，3_亞嘧唑-2(3H)-基]環丁烷羧醯胺
15毫升四氫呋喃中之實例204A (0.20克，1.0毫莫耳）、三乙 胺（0.42毫升，3·0毫莫耳）及2,2,3,3-四氟基小(甲基）環丁烷氯化 碳醯（ABCR，0·27克，1.3毫莫耳）係如實例208D進行，而得 標題化合物。4 NMR (300 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.53 (s，3Η)， Q 1.62-1.73 (m，1H)，1.81-1.93 (m，2H)，1·95-2·10 (m, 1H)，2.27-2.44 (m， 1H)，2.32 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3-33-3.43 (m，1H)，3.69-3.79 (m，1H)， 3·80_3·90 (m，1H)，4.20-4.36 (m，3H)，7.11 (dd，J = 1.4, 0·7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3)m/z 367 (M+H)+.對 C15H18F4N202S 之分析計算值： C，49·17 ; H，4·95 ; N，7·65·實測值：C5 49.27 ; H，4·88 ; N，7.58.
121467 -212- 200804320 928226 實例 211 Jennifer Frost &氣基I曱氧基_Ν·[(2Ζ)-5-甲基-3-(環氧丙烷-2-基甲基)-l，3-亞
噻唑-2(3H)_基]苯甲醯胺 TsQ
實例211A 環氧丙烧-2-基甲基4-苯確酸曱S旨 於2-經甲基環氧丙烷（TCI-US，2·〇克，23毫莫耳）在1〇毫升 〇 CH2 Clz與1〇耄升峨唆中之溶液内，分次添加氣化對_甲苯石黃 酿（6.5克，34毫莫耳），歷經15分鐘。將混合物於環境溫度 下授拌3小時，並以1〇毫升飽和NaHC〇3水溶液使反應淬 滅。分離液層，並將水層以三份5毫升CH2C12萃取。使合併 之有機萃液以無水Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮。經由管柱層析純化（si〇2，在醋酸乙酯中之7〇〇/〇己烷）， 獲得標題化合物。MS (DCI/NH3 ) _ 243 (Μ+Η)+，26〇 (μ+ΝΗ4)+·
實例211Β 甲基各(環氧丙烷_2_基甲基 >塞唑-2(3Η)-亞胺 使實例211Α (U克，4·6毫莫耳）、2_胺基-5_甲基噻唑（〇 53 克，4.6宅莫耳）及碘化四丁基銨（〇·85克，2 3毫莫耳）在5毫 升Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之混合物溫熱至85°C，並將其攪拌18 小時。將混合物以10毫升CH2C12稀釋，以1〇% NaHC〇3水溶液 洗務’以無水Na2 S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 121467 -213- 200804320 經由管柱層析純化（Si〇2，在醋酸乙酯中之ι〇〇/。甲醇，接著 為9: 1: 0.1CH2C12 :甲醇：NH4OH)，獲得標題化合物。⑽ (DCI/NH3) m/z 185 (M+H)+.
實例211C 5_氣基_2_甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(環氧丙烷-2-基曱基亞 嘧唑-2(3H)-基】苯甲醯胺
15毫升四氫呋喃中之實例211B (0.26克，1.4毫莫耳）、三乙 胺（〇·59毫升，4·2毫莫耳）及實例205B (1.7毫莫耳）係如實例 208D 進行，而得標題化合物。iHNMR(300 MHz，CD3〇D) 5 ppm 2.35 (d，J = 1.4 Hz，3H)，2.43-2.59 (m，1H)，2_70-2·85 (m，1H)，3.85 (s， 3H)，4.37-4.51 (m5 2H)，4.57-471 (m，2H)，5.15-5.25 (m，1H)，7.06 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7_18 (q，J = 1.1 Hz，1H)，7.39 (dd，J = 8·8, 2·7 Hz，1HX 7.79 (d，J = 2.7 Hz，1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+·對 Q 7ClN2〇3 S 之分析計算值：C5 M.46 ; H，4.86 ; N，7·94·實 測值：C，54.41 ; H，4.88 ; N，7.80.
928227 實例 212 Jennifer Frost 5-氣-Ν·[(2Ζ)-3-(1，3·二氧伍圜-2-基甲基）-5-甲基·1，3-亞嘧唑 -2(3Η)-基】-2-甲氧基苯甲醯胺 121467 -214- 200804320
實例212A 3·((1，3·二氧伍園-2-基）甲基)j甲基㈣_2卿亞胺 使2-胺基-5-甲基屢唾（1克，8.7毫莫耳）與2_漠基甲基# 二氧伍圜_毫升，9.6毫莫耳)之混合物溫熱至坑，並將 〇其攪拌18小時。使混合物冷卻至環境溫度，並經由管柱層 析純化（Si〇2,在醋酸乙酯中之10%甲醇，接著為9: 1: 〇1 CH2 CL ·甲醇：NH4 〇H) ’而得標題化合物。MS (DCI/NH3) _ 201 (M+H)+.
實例212B 5-氣-N-[(2Z)_3-(1，3"^氧伍圜-2-基甲基）_5_甲基_1，3_亞v塞嗤 -2(3H)-基]-2-甲氧基苯甲醯胺
15毫升四氫咬喃中之實例212A (0.25克，1.3毫莫耳）、三乙 〇胺（〇·52毫升，3.8毫莫耳）及實例205B (1.5毫莫耳）係如實例 208D 進行，而得標題化合物。iHNMR(300 MHz，CD3〇D) 5 ppm 2.33 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3·86 (s，3H)，3.87-3.99 (m，4H)，4.41 (d，J = 4·1 Hz，2H)，5.27 (t，J = 4·1 Hz，1H)，7.07 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.12 (q，J = 1.4 Hz，1H)，7.40 (dd，J = 8.8, 2·7 Hz，1H)，7·87 (d，J = 2.7 Hz，1H) ; MS 對C16H17C1N204S 之分析計算值： C，52.10 ; η, 4.65 ; N，7·60·實測值·· C，52.15 ;Η，4·42;Ν，7·44· 121467 -215- 200804320
929024 實例 213 Jennifer Frost 5-氣-N-[(2Z)_3-[2-(l，3-二氧伍圜-2·基）乙基】-5•甲基-1，3-亞p塞唾 -2(3H)-基]-2-甲氧基苯甲醯胺
實例213A 3-(2-(1，3-一*氧伍園-2-基）乙基)-5-甲基P塞嗤-2(3H)-亞胺 使2-胺基-5-甲基嘧唑（ΐ·〇克，8.7毫莫耳）與2-(2-溴基乙 基）-1，3-二氧伍圜（L1毫升，8.7毫莫耳）之混合物溫熱至85 C ’並將其攪拌18小時。使混合物冷卻至環境溫度，並經 Q 由官柱層析純化（Si〇2，在醋酸乙酯中之10%甲醇，接著為9 : 1 · 〇·1 CH2C12 :甲醇：nh4〇h)，而得標題化合物。MS (dci/NH3) m/z 215 (M+H)+_
實例213B 5·氣_N_[(2Z)_342-(1，3-二氧伍圜-2_基）乙基】各甲基el，3-亞噻唑 _2(3Η)_基卜2-甲氧基苯甲醯胺 10¾升四氫呋喃中之實例213Α(0·25克，12毫莫耳 胺（0·49毫升，古# π、 — 2〇犯 笔莫耳）及實例2〇5B (L3毫莫耳）係如實例 仃，而侍標題化合物。ihnmr(3〇〇MHz CD3〇d) dppm 121467 -216 - 200804320 2·18-2·25 (m，2H)，2·33 (d，J = 1.0 Hz，3H)，3·82·3·87 (m，2H)，3.86 (s， 3H)，3.93-4.01 (m，2H)，4_36 (dd，J = 7.1 Hz，2H)，4.93 (t，J = 4.4 Hz，1H)， 7.07 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.10 (q，J = 1·4 Hz，1H)，7.40 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz， 1H)，7.96 (d，J = 3·1 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+·對 C17H19C1N204S 之分析計算值：c，53·33; H，5·00; N，7.32.實 測值：C，53.02 ; H，4·52 ; N，7.22.
929025 實例 214 Jennifer Frost Ν-[(2Ζ)_3·(1，3_二氧伍圜 _2·基甲基）-5_ 甲基 _i，3_亞嘧唑 _2(3H)- 基]-2-乙氧基苯曱醯胺 10毫升四氫呋喃中之實例212A (0.20克，1.0毫莫耳）、三乙 胺（0.42毫升，3·0毫莫耳）及氣化2-乙氧基苯甲醯（〇·ΐ7克，U 毫莫耳）係如實例208D進行，而得標題化合物。1 η NMR (300 MHz? CD3〇D) δ ppm 1.41 (t5 J = 7.0 Hz5 3H)5 2.33 (d5 J = 1.4 Hz5 3H)5
3.82-4.01 (m，4H)，4.12 (q，J = 6.9 Hz，2H)，4.40 (d，J = 4·4 Hz，2H)，5.27 (t，J = 4.2 Hz，1H)，6.96 (dt，J = 7.5, 0_8 Hz，1H)，7.05 (d5 J = 8.5 Hz，1H)， 7.09 (q，J = 1·4 Hz，1H)，7.39 (ddd，J = 8.7, 6.9, 1.7 Hz，1H)，7.83 (dd，J = 7.6, 1·9 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)+.對 C17H2〇N204S 之分析計异值：C，58.60 ; H，5.79 ; N，8_04.實測值：C，58.22 ; H，5·32 ; N，7.93. 121467 -217- 200804320 對掌性
929719 實例 215 Jennifer Frost 5-溴基-2-乙氧基N-[(2Z)-5_甲基_3-[(2R)_E9氫呋喃-2_基甲基H，3- 亞嘧唑-2(3H)-基1苯甲醯胺 〇 〇Et
實例215A 5_溴基-2-乙氧基苯曱酸 於厶乙氧基苯甲酸（3.3克，20.0毫莫耳）在75毫升乙腈中之 溶液内，在0°C下，添加15毫升乙腈中之N-溴基琥珀醯亞胺 (3·7克，21毫莫耳）。使反應混合物溫熱至環境溫度，並將 Ο 混合物攪拌48小時。以20毫升Η20使混合物淬滅，並分離 液層。將水層以三份15毫升CI^Cl2萃取，且使合併之有機 萃液以無水Ν%8〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。經 由管柱層析純化（Si〇2，在醋酸乙酯中之1〇%己烷），獲得秩 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 262, 264 (M+NH4 )+ ·
121467 -218- 200804320
實例215B 5_溴基-氣化2·乙氧基苯甲醯 使實例215Α (0.21克，〇·86毫莫耳）在5毫升沁❿中之溶液 溫熱至回流，並將其攪拌2小時。使混合物冷卻至環境溫 度，並在減壓下濃縮。將粗製物質以5毫升甲苯稀釋，並於 減>1下濃縮。將此以甲苯之稀釋及濃縮再重複兩次，獲得 粗製標題化合物，使用之而無需另外純化或特徵鑒定。
實例215C Ο 5_溴基-2-乙氧基N-[(2Z)_5-曱基各[(2R)-四氫呋喃-2-基曱基Η，3- 亞嘧唑-2(3H)-基】苯甲醯胺 10毫升四氫呋喃中之實例2〇8B (〇 克，〇 86毫莫耳）、三 乙胺（0.36毫升，2.6毫莫耳）及實例215B (0.86毫莫耳）係如實 例208D進行，而得標題化合物。1H NMR (300 MHz, CD3 OD) 5 ppm 1.39 (t，J = 7.0 Hz，3H)，1.63-1.78 (m，1H)，1.84-1.96 (m，2H)， 2·00-2·15 (m，1H)，2.34 (d，J = 1·4 Hz，3H)，3·69_3·81 (m，1H)，3.84-3.95 〇 (m，1H)，4.10 (q，J = 7.0 Hz，2H)，4.19-4.43 (m，3H)，6.99 (d，J = 8.8 Hz， 1H)，7·14 (q，J = 1·2 Hz，1H)，7·49 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz，1H)，7.87 (d，J = 2·7 Hz，1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 425，427 (M+H)+.對 C18H21BrN2〇3S 之分析計算值：c，50.83; Η，4·98; Ν，6·59·實 測值：C，50.89 ; Η, 4.87 ; N，6.51. 對掌性 V-o
121467 -219- 200804320 9299的實例 216 Jennifer Frost 5-氣基-2-乙氧基Ν_[(2Ζ)·5-甲基-3-[(2R)-四氮味喊-2-基甲基]-1，3_ 亞嘧唑_2(3H)_基】苯甲醯胺
實例216A 5-氣基-2-乙氧基苯甲酸 於2-乙氧基苯甲酸(4.4克，26.6毫莫耳）在80毫升乙腈中之 溶液内，在〇°C下，逐滴添加20毫升乙腈中之Ν-氯基琥珀醯 亞胺（3.7克，28毫莫耳），歷經30分鐘。使反應混合物溫熱 至環境溫度，並將混合物攪拌70小時。以20毫升H20使混 合物淬滅，並分離液層。將水層以三份15毫升CH2C12萃取， 且使合併之有機萃液以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮。經由以醚與己烷再結晶而純化，獲得標題化 f )合物。MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+，218 (Μ+ΝΗ4)+· 0 〇Et
實例216Β 5-氣基-氣化2-乙氧基苯甲醯 使實例216A (0.25克，1.0毫莫耳）在5毫升SOCl2中之溶液溫 熱至回流，並將其攪拌2小時。使混合物冷卻至環境溫度， 121467 -220- 200804320 並=壓下濃縮。將粗製物質以5毫升曱苯稀釋，並於減壓 下/辰、％。將此以曱苯之稀釋及濃縮再重複兩次，獲得粗製 標題化合物，使用之而無需另外純化或特徵鑒定。
實例216C 5氣基_2_乙氧基N-[(2z)j甲基_3_[(2R)_四氫呋喃_2_基曱基】_ι，3_ 亞嘧唑-2(3H)-基】苯甲醯胺 10耄升四氫呋喃中之實例2〇8B (0.2〇克，1·〇毫莫耳）、三乙 胺（〇·42毫升，3·0毫莫耳）及實例216B (L0毫莫耳）係如實例 〇 208D進行，而得標題化合物。lHNMR(3〇〇MHz，CD3〇D) 1·39 (t，J = 7.0 Hz，3H)，1.62-1.77 (m，1H)，1.83-1.97 (m，2H)，1.99-2.14 (m，1H)，2.34 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3.70-3.80 (m，1H)，3.84-3.93 (m，1H)， 4.10 (q，J = 6.9 Hz，2H)，4.20-4.44 (m，3H)，7.04 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.14 (q，J = 1·4 Hz，1H), 7.35 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz，1H)，7.73 (d，J = 2.7 Hz， 1H); MS(DCI/NH3)m/z381(M+H)+·對 C18H21C1N203S 之分析計 算值：C，56.76 ; H，5·56 ; N，7.35.實測值：C，56.36 ; H，5.28 ; N? 7.25.
929990 實例 217 Karin Tietje 4_氣基-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氩呋喃-2-基甲基)-l，3-亞 嘧唑-2(3H)·基]苯甲醯胺 121467 -221 - 200804320
ci
實例217A 氣化4-氣基_2·甲氧苯曱醯 使4-氯基冬甲氧基苯甲酸(〇·24克’ 13毫莫耳)在7毫升 s〇a2中之溶液溫熱至回流，並將其擾拌2小時。使混合物 :部至環境溫度’並在減壓下濃縮。將粗製物質以5毫升甲 〇f稀釋’並於減壓下濃縮。將此以甲苯之稀釋及濃縮再重 複兩-人，獲得粗製標題化合物，使用之而無需另外純化或 特徵鑒定。
實例217B 4-氣基_2_甲氧基-N-[(2Z)_5_甲基各(四氫呋喃-2_基甲基”，^亞 嘧唑-2(3H)-基]苯曱醯胺 15毫升四氫呋喃與工毫升N,N_:曱基甲醯胺中之實例2〇4A (〇·20克，1·〇毫莫耳）、三乙胺（〇·42毫升，3 〇毫莫耳）及實例 〇 217Α (1.3毫莫耳）係如實例208D進行，而得標題化合物。lH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.61-1.74 (m5 1H)5 1.77-1.98 (m? 2H)? 1.99-2.14 (m，1H)，2.30 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3.72-3.82 (m，1H)，3.82-3.90 (m，1H)，3.91 (s，3H)，4.11-4.20 (m，1H)，4.27 (ddd，J = 13.7, 6.8, 2.9 Hz， 1H)，4.41-4.51 (m，1H)，6.87-6.91 (m，1H)，6.93-6.99 (m，2H)，7.97 (d，J = 8.8 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+ ·對 q 7 H! 9 C1N2 03 S 之 分析計算值：C，55.66 ; H，5.22 ; N，7.64.實測值：C，55.40 ; H， 5.31 ； N? 7.48. -222- 121467 200804320
930596 實例 218 Arturo Perez-medrano 5·氣基么甲氧基具[(2Z)-l-(2-甲氧基乙基）-l，4,6,7-四氫_2Βμ痕喃 并[4,3_d][l，3]亞嘧唑冬基]苯甲醯胺
實例218A 6,7-二氫_411-哌喃并[4,3-(1】[1，3】嘧唑-2_胺 於四氫喃冰酮（Aldrich) (7.22克，72.11毫莫耳）在環己 烧（7〇耄升）中之溶液内，添加四氫p比略（6 26毫升，7_57毫莫 耳）與對-甲苯磺酸單水合物（13.72毫克，〇.〇7毫莫耳）。使反 應混合物以Dean-Stark集氣瓶回流3小時，冷卻，並濃縮。在 〇°C下’使殘留物溶於甲醇（20毫升）中，然後添加硫（2.31克， (3 72.11宅莫耳）’接者為亂胺（3·〇3克’ 72.11毫莫耳）在甲醇（5
毫升）中之溶液。將反應混合物於室溫下擾拌過夜，過濾、， 濃縮，且藉管柱層析純化，使用Analogix®lntelliflash280TM (Si02，在二氣甲烷中之0-5°/〇甲醇），而得標題化合物。MS (ESI+) m/z 157 (M+H)+.
121467 .223 - 200804320
實例218B
[(2-甲氧基乙基)_6,7-二氫-1H-喊味并[4,3-d]p塞嗅-2(4H)-亞胺氫 溴酸鹽 實例218A之產物（1.0克，6.4毫莫耳）與2-溴乙基曱基醚(3.〇 毫升，32.0毫莫耳）之混合物係根據實例2A之方法進行，而 得標題化合物：MS (LC/MS) m/z 213 〇Μ+Η)+ ·
〇
實例218C 5-氣基_2_甲氧基-N-[(2Z)小(2_甲氧基乙基）·1，4,6,7-四氫_211_味味 并[4,3-d][l，3]亞噻唑_2_基]苯甲醯胺 於實例218B (150·0毫克，0.51毫莫耳）在四氫呋喃（10毫升） 中之溶液内，添加Ν-(3-二甲胺基丙基）-Ν-乙基碳化二亞胺鹽 Q 酸鹽（97·0毫克，〇·51毫莫耳）、1-羥基苯并三唑（69.0毫克，〇·51 毫莫耳）、三乙胺（178.0微升，1.28毫莫耳）及5-氣基-2-甲氧基 苯甲酸(Aldrich) (95.0毫克，0.51毫莫耳）。將混合物於8(rc下 攪拌過夜，然後以醋酸乙酯稀釋，以1M NaHC03水溶液洗 ;條’脫水乾燥（Na2 S〇4 )’過遽，及濃縮。於Waters Symmetry C8 管柱上藉預備之HPLC純化（40毫米χ 100毫米，7微米粒子大 小），使用10%至100%乙腈：醋酸銨（10 mM)之梯度液，歷經 15分鐘，在7 0毫升/分鐘之流率下，獲得標題化合物。1 η nmr (300 ΜΗΖ，二甲亞砜 _d6 )占 2·75 (t，j = 5 4 Ηζ，2Η)，3 25 (s，3Η)，3 69 121467 -224- 200804320 (t，J = 5.3 Hz，2H)，3·80 (s，3H)，3.95 (t，J = 5·4 Hz，1H)，4.27 (t，J = 5.3 Hz，2H)，4.58 (s，2H)，7.12 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.46 (dd，J = 9.0, 2.9 Hz， 1H)，7.69 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 383 (M+H)+.對 C17H19C1N204S 之分析計算值：C，53·33; H，5·00; N，7·32·實 測值：C，53.21 ; H，4·80 ; N，7.27.
931336 實例 219 Jennifer Frost 5_漠基甲氧基_N-[(2Z)_5_甲基_3_[(2R)-四氫咬味-2-基甲基】_1，3一 亞嘧唑_2(3H)_基]苯曱醯胺 〇 〇ch3
實例219A 5-溴基-2-甲氧基苯甲酸 於2_甲氧基苯甲酸（6克，39·4毫莫耳）在80毫升乙腈中之 /谷液内’添加20毫升乙腈中之Ν-溴基琥珀醯亞胺（7 4克，41·4 毫莫耳）。使反應混合物溫熱至環境溫度，並將混合物攪拌 16小時。添加另外之Ν—溴基琥珀醯亞胺（ΐ4·8克，82·8毫莫 耳）並將反應混合物再擾拌48小時。以25毫升Η2 Ο使混合 物淬滅，並分離液層。將水層以三份15毫升CH2C12萃取， 並使合併之有機萃液以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及在 121467 -225 - 200804320
減壓下濃縮。經由管柱層析純化（si〇2,在醋酸乙酯中之5〇% 己烷），獲得標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z248,25〇(M+NH4)+·
實例219B 氣化5-溴基-2-甲氧苯甲醯 〇 使實例219A(0·28克，L4毫莫耳）在5毫升S0C12中之溶液溫 熱至回流’並將其攪拌2小時。使混合物冷卻至環境溫度， 並在減壓下濃縮。將粗製物質以5毫升曱苯稀釋，並於減壓 下濃縮。將此以曱苯之稀釋及濃縮再重複兩次，獲得粗製 標題化合物，使用之而無需另外純化或特徵鑒定。
實例219C 5_溴基-2-曱氧基_Ν_[(2ζ>β5_甲基|[(2R)_四氩呋喃|基甲基】·u 亞嘧唑-2(3H)-基]苯甲醯胺 Ο 15毫升四氫呋喃中之實例2〇8B (025克，1.3毫莫耳）、三乙 胺（〇·53毫升，3·8毫莫耳）及實例219Β (1·4毫莫耳）係如實例 208D 進行，而得標題化合物。iHNMR (300 MHz，CD3〇D) (5 ppm 1·65-1·80 (m5 1H)，1.85-1.96 (m，2H)，2.01-2.14 (m，1H)，2.34 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3·71-3·80 (m，1H)，3·85 (s，3H)，3.85-3.93 (m，1H)，4.21-4.41 (m， 3H)，7.02 (d，J = 9·2 Hz，1H)，7·14 (q，J = 1.1 Hz，1H)，7.53 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz，1H)，7.95 (d，J = 2.4 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 411，413 (M+H)+·對 Cl7Hl9BrN2〇3s 之分析計算值：c，4964; H 466; 121467 -226- 200804320 N，6·81·實測值：c，49·48 ; H，4.53 ; Ν，6·72·
931337 實例 220 Jennifer Frost 5-氣基-2-曱氧基·Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3_(2_四氫-2H·哌喃-4_基乙 基)-1，3·亞嘧唑-2(3H)-基】苯甲醯胺
實例220Α 2-(四氫_2H-喊味_4_基）乙基4_苯項酸曱_ 於2_(四氫哌喃-4-基）_乙醇（1.5克，11.5毫莫耳）在1〇毫升 (:¾¾與7毫升吡啶中之溶液内，分次添加氣化對-甲苯磺醯 〇 （2·4克’ 12·7耄莫耳），歷經15分鐘。將混合物於環境溫度下 攪拌3小時，並以10毫升飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅。 分離液層，並將水層以三份5毫升(:¾¾萃取。使合併之有 機萃液以無水NasSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 經由管柱層析純化（Si〇2，在醋酸乙g旨中之己烧），獲得 標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 302 (Μ+ΝΗ4)+· 121467 -227- 200804320
5-甲基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4_基）乙基）p塞唑-2(3H)-亞胺 使實例220A (1.9克，6.7毫莫耳）、2_胺基-5-甲基嘧唑（0.77 克，6.7毫莫耳）及碘化四丁基銨（U克，3.3毫莫耳）在2毫升 Ο N，N-二甲基曱醯胺中之混合物溫熱至85°C，並將其攪拌18 小時。將混合物以10毫升CH2 Cl2稀釋，以10毫升10% NaHC03 水溶液洗務，以無水Na2 SO4脫水乾燥，過渡，及在減壓下 濃縮。經由管柱層析純化（Si02，在醋酸乙酯中之1〇〇/0曱醇， 接著為9 : 1 : 0.1 CH2C12 :甲醇：NH4OH)，獲得標題化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)+.
實例220C 5-氣基-2_甲氧基_Ν·[(2Ζ)-5_甲基-3_(2-四氫-2H_哌喃-4_基乙 〇 基）-1,3-亞嘧唑·2(3Η)_基】苯甲醯胺 10毫升四氫呋喃中之實例220Β (0·20克，0.9毫莫耳）、三乙 胺（0.37毫升，〇·26毫莫耳）及實例205Β (0.9毫莫耳）係如實例 208D 進行，而得標題化合物。iHNMR (300 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.26-1.44 (m，2H)，1.47-1.65 (m，1H)，1.71-1.89 (m，4H)，2·34 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3.32-3.41 (m，2H)，3·86 (s，3H)，3.86-3.94 (m，2H)，4.26-4.35 (m， 2H)，7.07 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.14 (q，J = 1.4 Hz，1H)，7.40 (dd，J = 9.0, 2·9 Hz，1H)，7.89 (d，J = 3·1 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+. 121467 -228- 200804320 對 C19H23C1N203S之分析計算值：c，57.79; Η，5·87; Ν，7·09·實 測值：C，57.54 ; Η，5.67 ; Ν，7.07.
931728 實例 221 Tongmei Li
5·氣-N_[(2Z)·5-乙基_3-(四氫呋喃_2_基曱基亞嘧唑-2(3H)_ 基】：甲氧基苯甲醯胺
實例221A 5·乙基-3-((四氫呋喃：基）甲基)，塞唑-2(3H)-亞胺 5_乙基嘧唑-2-胺與2-(溴基甲基）四氫呋喃之混合物係使用 實例2A中所述之方法進行，而得標題化合物。Ms田阳 213 (M+H)'
實例221B 5-氣-Ν-[(2Ζ)·5-乙基κ四备土 & 1發 # I四氮呋喃-2-基甲基)-1，3_亞嘧唑_2(3Η) 基卜甲氧基苯甲醯胺 121467 -229- 200804320 實例221A與5-氣基_2_曱氧基苯甲酸係使用實例2B中所述 之方法進行，而得標題化合物。iH NMR (500 MHz，二曱亞 颯-d6) 5 ppm 1.21 (t，J = 7·63 Hz，3H) 1·59-1·68 (m，1H) 1.77-1.85 (m， 2H) 1.89-1.97 (m，1H) 2.67 (dd，J = 15.56, 7·63 Hz，2H) 3.65 (dd，J = 14.95, 7.02 Hz，1H) 3.75-3.82 (m，1H) 3.78 (s，3H) 4.13-4.24 (m5 2H) 4.24-4.30 (m，1H) 7.10 (d，J = 8·85 Hz，1H) 7.26 (t，J = 1.22 Hz，1H) 7.44 (dd，J = 8.85, 2.75 Hz，1H) 7.64 (d，J = 2.75 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 381 (M+H)+.
931733 實例 222 Tongmei Li 5-氣基_2-曱氧基-N_[(2Z)_5-丙基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,3-亞 嘧嗤-2(3H)-基]苯甲醯胺
實例222A 5_丙基乂((四氫呋喃_2_基）甲基）,塞唑·2(3Η)_亞胺 5-丙基嘧唑-2-胺與2-(溴基甲基）四氫呋喃之混合物係使用 實例2Α中所述之方法進行，而得標題化合物。MS田沿） 227 (M+H)+ · 121467 -230- 200804320
實例222B 5-氣基I甲氧基_N-[(2Z)-5-丙基_3-(四氫呋喃-2·基甲基)-1，3·亞 嘍唑-2(3Η)-基】苯甲醯胺 實例222Α與5-氯基-2-甲氧基苯甲酸係使用實例2Β中所述 〇 w 之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (500 MHz，二甲亞 石風-d6) 6 ppm 0·93 (t，J = 7.32 Hz，3H) 1.56-1.67 (m，3H) 1.77-1.85 (m， 2H) 1.93 (dt，J = 19.22, 7.02 Hz，1H) 2.62 (t，J = 7.02 Hz，2H) 3.65 (dd，J =14.95, 6.71 Hz，1H) 3.74-3.80 (m，1H) 3.77-3.79 (m，3H) 4.15-4.24 (m， 2H) 4.24-4.30 (m，1H) 7.10 (d，J = 8·85 Hz，1H) 7.25-7.28 (m，1H) 7.44 (dd，J = 8.85, 2·75 Hz，1H) 7.64 (d，J = 2·75 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 395 (M+H)+·
935078 實例 223 Tongmei Li 5-氣-N_[(2Z)-5-氣基-3_(四氮咬味_2_基甲基）·1，3-亞V塞嗤-2(3H)- 基]-2·甲氧基苯甲醯胺 121467 -231- 200804320
5_氣-N-(5-氣基p塞唾-2_基)-2-甲氧基苯甲醯胺 將5·氯基嘧唑-2-胺鹽酸鹽（513毫克，3毫莫耳）、5-氯基_2_ 甲氧基苯曱酸（670毫克，3.6毫莫耳）、1-乙基；[3-(二甲胺基） 丙基l·碳化二亞胺鹽酸鹽（U5克，6毫莫耳）、1-羥基苯并三 〇 唑水合物（810毫克，6毫莫耳）及4-(二甲胺基）吡啶（73毫克， 〇·6宅莫耳）在比σ定中之混合物，於室溫下擾摔2小時。在真 空下移除揮發性物質，並將所形成之混合物以水稀釋，且 以醋酸乙酯萃取。使有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及 濃縮。將殘留物以少量醋酸乙酯洗滌，並過濾，而得標題 化合物。MS (ESI) m/z 303 (M+H)+.
5-氣-Ν_[(2Ζ)_5·氣基_3-(四氫呋喃-2-基甲基)_1，3·亞嘧唑·2(3Η)_ 基】·2-甲氧基苯甲醯胺 將四氫呋喃/Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1: 2) (9毫升）中之實例223Α (250毫克，〇·83毫莫耳）以NaH (60%) (40毫克，ΐ·〇毫莫耳）處 理10分鐘，然後添加2-(溴基甲基）四氫呋喃（164毫克，1.0毫 121467 -232- 200804320 莫耳）。將混合物於150°C下加熱2小時。在冷卻至環境溫度 後’將混合物以水稀釋，並以醋酸乙g旨萃取。使有機萃液 脫水乾燥（Nas SO#)，過濾，及濃縮。藉逆相hplc純化，獲 得標題化合物。iH NMR (400 MHz，二甲亞颯_d6) (5 ppm 1.60-1.70 (m，1H) 1.79-1.89 (m，2H) 1·92-2·01 (m，1H) 3·66 (dd，J = 15.04, 7.06 Hz，1H) 3.76-3.83 (m，1H) 3.79-3.81 (m，3H) 4.15-4.23 (m，1H) 4.24-4.33 (m，2H) 7.14 (d，J = 8.90 Hz，1H) 7.49 (dd，J = 8.90, 2·76 Hz， 1H) 7.74 (d，J = 3.07 Hz，1H) 7·77 (s，1H) MS (ESI) m/z 387 (M+H)+. O 81887-154-2 對掌性
935743 實例 224 Jennifer Frost 4,5-二氣-2-甲氧基-N_[(2Z)_5-甲基-3-[(2R)·四氫呋喃-2-基曱
基H，3_亞嘧唑-2(3H)-基]苯甲醯胺
實例224A 4,5_二氯-2-曱氧基苯曱酸 於4-氯基冬曱氧基苯甲酸（5克，26.8毫莫耳）在200毫升乙 腈中之溶液内，添加N-氣基琥珀醯亞胺（17.9克，134毫莫耳）。 將混合物於環境溫度下攪拌72小時，並以50毫升H20使反 121467 -233 - 200804320 應淬滅刀離液層，並將水層以三份25毫升CH2 Cl2萃取。 使合併之有機萃液以無水Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減 壓下/辰縮/經由官柱層析純化（Si〇2，在醋酸乙酯中之％% 己烷），獲得標題化合物。MS(Dci/NH3)m/z 238 (M+NH4)+· ? ?CH3
Q 實例224B 氣化4，S-二氣·2_甲氧苯甲醯 使實例224Α (0_18克，0.81毫莫耳）在5毫升s〇cl2中之溶液 溫熱至回流，並將其攪拌2小時。使混合物冷卻至環境溫 度，並在減壓下濃縮。將粗製物質以5毫升甲苯稀釋，並於 減壓下濃縮。將此以甲苯之稀釋及濃縮再重複兩次，而得 標題化合物，使用之而無需另外純化或特徵鑒定。
實例224C 〇 4,5_二氣-2-甲氧基界[(2Z)-5_甲基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲 基】_1，3·亞嘧唑_2(3H)-基】苯甲醯胺
10毫升四氫呋喃中之實例208B (〇16克，〇 81毫莫耳）、三 乙胺（0.34毫升，2.4毫莫耳）及實例224B (0.81毫莫耳）係如實 例208D進行，而得標題化合物。4 NMR (300 MHz，CD3〇D) δ ppm 1.64-1.79 (m5 1H), 1.83-1.96 (m5 2H)? 2.03-2.15 (m5 1H)5 2.34 (d5 J -1·4 Hz，3H)，3.70-3.80 (m, 1H)，3.83-3.93 (m，1H)，3.87 (s，3H)， 4.20-4.44 (m，3H)，7.15 (q，J = U Hz, 1H)，7.26 (s，1H)，7.99 (s，1H); 121467 -234- 200804320 MS (DCI/NH3 ) m/z 401 (M+H)+ ·對 q 7¾ 8 Cl2N2 03 S 之分析計算 值：C，50.88 ; H，4.52 ; N，6.98.實測值：C，50.63 ; H，4_41 ; N，6.83.
936〇56 實例 225 Jennifer Frost 5-氣基_2-甲氧基-N-[(2Z)_5-曱基-3-(四氮-2H-e底喝-3-基f基)-l，3_ 亞嘧唑-2(3H)-基】苯甲醯胺
實例225A (四氫_2H-旅喃-3-基）甲基4-苯磺酸甲酯 於（四氫哌喃-3-基）-甲醇（Matrix，1.67克，14.4毫莫耳）在15 毫升CH2C12與15毫升吡啶中之溶液内，分次添加氯化對-甲 苯磺醯（2.9克，15.1毫莫耳），歷經10分鐘。將混合物於環境 〇 溫度下攪拌18小時，並以10毫升飽和NaHC03水溶液使反應 淬滅。分離液層，且將水相以三份5毫升CH2C12萃取。使合 併之有機萃液以無水Na2 S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮。經由管柱層析純化（Si02，在醋酸乙酯中之70%己烷）， 獲得標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+NH4)+.
實例225B 121467 -235 - 200804320 5_甲基各((四氫-2H4喃彳基）甲基）遠唑·2(3Η)_亞胺 使實例225Α (1.〇克，3·7毫莫耳）、2_胺基_5•甲基ρ塞嗤（〇·42 克，3·7耄莫耳）及碘化四丁基銨（0.68克，1.85毫莫耳）在丄毫 升N，N-二甲基甲醯胺中之混合物溫熱至85°C，並將其攪拌16 小時。將混合物以10毫升CH2Cl2稀釋，以10毫升1〇%NaHc〇3 水溶液洗滌，以無水Ν々804脫水乾燥，過濾，及在減壓下 浪縮。經由管柱層析純化（Si02，在醋酸乙酯中之10%曱醇， 接著為9 : 1 : 0.1 CH2C12 :曱醇：NH4OH)，獲得標題化合物。 〇 MS (DCI/NH3) rn/z 213 (M+H)+.
實例225C 5_氣基-2-甲氧基-N_[(2Z)_5-甲基-3-(四氫_2H-旅喃-3-基甲基)_l，3_ 亞嘧唑-2(3H)·基】苯甲醯胺 10毫升四氫呋喃中之實例225B (0.19克，0.89毫莫耳）、三 乙胺（0.29毫升，2.1毫莫耳）及實例205B (0_63毫莫耳）係如實 例208D進行，而得標題化合物。1 η NMR (300 MHz，CD3 OD) 〇 δ ppm 1.33-1.49 (m3 1Η), 1.50-1.67 (m, 1H)5 1.69-1.86 (m5 2H)5 2.20-2.32 (m，1H)，2.34 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3.32-3.38 (m，1H)，3.50 (ddd，J = 11.5, 9.5, 3·1 Hz，1H)，3.72-3.82 (m，2H)，3.86 (s，3H), 4.17 (d，J = 7·5 Hz, 2H)， 7.07 (d5 J = 8.8 Hz，1H)，7.11 (q，J = 1·4 Hz，1H)，7.40 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz， 1H)，7·85 (d5 J = 2·7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+·對 C18H21C1N203S之分析計算值：C，56.76 ; H，5·56 ; N，7.35·實 測值：C，56.84 ; H，5·32 ; N，7.29. 121467 -236- 200804320
93的81 實例 226 Alan Florjancic 2-氣_N-[(2Z)_4,5-二甲基_3-(四氫吱味_2_基甲基)《4,3_亞p塞唾 -2(3H)-基]於驗醯胺
將實例186A (0.15克）、2-氯基菸鹼酸(99毫克）、1-羥基苯并 〇 三唑水合物（8〇毫克）、1-乙基-3-[3-(二甲胺基）丙基]_碳化二亞 胺鹽酸鹽（120毫克）及三乙胺（〇·ΐ5毫升）在n，N-二甲基甲醯胺 中之混合物，於室温下攪拌過夜，倒入水中，並以醚萃取 (3x)。使合併之有機萃液脫水乾燥（NhSO4)，過濾，及蒸發 溶劑。使粗製物質於矽膠上藉梯度液急驟式層析純化，以 醋酸乙酯：己烧（1: 4至1: 1)溶離，而得標題化合物。1 η NMR (300 ΜΗζ，二曱亞石風-d6) 5 ppm 1.65 (m5 1Η)，1.85 (m，2Η)，2_0 (m， 1H)，2·25 (s，3H)，2.28 (s，3H)，3·62 (dd，1H)，3.77 (dd，1H)，4.08 (dd，1H)， 〇 4·28 (m，1H)，4·38 (dd5 1H)，7.50 (dd，1H)，8·24 (dd，1H)，8.45 (dd，1H); MS (ESI+) m/z 352 (M+H)+.
940295 實例 227 Alan Florjancic 5-氣-N-[(2Z)-4,5·二曱基-3-[(3_甲基-4,5-二氫異噚唑：基）甲 121467 -237 - 200804320 基H，3-亞嘍唑_2(3H)_基】_2_甲氧基苯甲醯胺 μ )=NHHBr
實例227A 3-烯丙基-4，S-二甲基嘧唑-2(3H)-亞胺氫溴酸鹽 將4,5-二甲基-1，3〜墓唑_2•胺（1克）與3_溴丙烯（〇·95克）在甲苯 (5毫升）中之混合物加熱至85t：，歷經12小時，冷卻，以鱗 〇 稀釋，過濾，並蒸發溶劑，而得粗產物，將其取至下一步 驟，而無需進一步特徵鑒定。
實例227B (Ζ)·Ν_(3_烯丙基·4,5-二曱基亞嘧唑-2(3H)_基)_5·氣基_2_甲氧基 苯甲醯胺 將實例227A (1·3克）、實例205B (1.36克）及三乙胺（1.0克）在 四氫吱喃（40毫升）中之混合物加熱至6〇〇c，歷經4小時，冷 卻，並蒸發溶劑。將粗製物質以醚研製，過濾，並蒸發溶 劑。使粗製物於矽膠上急驟式層析，以醋酸乙酯：己烷（2 : 3至3· 2)之梯度液溶離，而得標題化合物。lHNMR(3〇〇MHz， 二甲亞砜-d6) 5 ppm 2.22 (s，3H)，2.23 (s，3H)，3.78 (s，3H)，4.85 (m， 2H)，4·96 (dq，J = 17.3, 1·3 Hz，1H)，5·19 (dq，J = 10.5, 1·3 Hz，1H)， 5.92-6.05 (m，1H)5 7.10 (d，1H), 7.44 (dd，1H)，7.66 (d，1H) ; MS (ESI+) 121467 -238- 200804320 m/z 337 (Μ+Η)+·
實例227C 5-氣-N-[(2Z)-4,5c甲基-3-[(3_甲基-4,5-二氫異吟嗤-5_基）甲 基】_1，3_亞嘧唑-2(3Η)-基]_2_甲氧基苯甲醯胺 於乙醛肟（56毫克，1.48毫莫耳）在CHCl3(1〇毫升）中之溶液 内，在N2下，添加N-氯基琥珀醯亞胺（2〇〇毫克）與？比唆（1〇微 升）。於室溫下4.5小時後，添加實例227B (100毫克），接著 為三乙胺（0.15克），並將反應物在室溫下持續攪拌21小時。 〇以水洗滌反應混合物，並進行分液處理。將水層以CH2 Cl2 再一次萃取，且使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4),過 濾，及蒸發溶劑。使粗製物於矽膠上藉急驟式層析純化， 以醋酸乙酯：己烷（1: 1)溶離，而得標題化合物。1H NMR (300 ΜΗζ，二甲亞颯-d6) 5 ppm 1·93 (s，3Η)，2.23 (s，6Η)，2.90 (dd，1Η)， 3.14 (dd，1H)，3·79 (s，3H)，4.11 (dd，1H)，4.27，(dd，1H)，4·98 (m，1H)，7.11 (d，1H)，7.44 (dd，1H)，7.67 (d，1H) ; MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+.
94〇299 實例 228 Alan Florjancic Ν·[(2Ζ)_4,5-二曱基-3-(四氫呋喃-2·基甲基)-1,3-亞嘧唑-2(3H)- 基]_4-(三氟甲基）菸鹼醯胺 實例186A (0.15克）與4·(三氟甲基）菸鹼酸(〇·ΐ2克）係根據實 例226之方法進行。使粗製物於Waters symmetry C8管柱上藉 121467 -239 - 200804320 逆相預備HPLC純化（25毫米χ 100毫米，7微米粒子大小）， 使用10%至100°/。乙腊·· 0.1%三氟醋酸水溶液之梯度液，歷經 8分鐘（10分鐘操作時間），在40毫升/分鐘之流率下，而得 標題化合物。iH NMR (300 MHz，二甲亞颯-d6) 5 ppm 1.63 (m， 1H)，1.85 (m，2H)，1.96 (m，1H)，2.25 (s，3H)，2·29 (s，3H)，3.62 (dd，1H)， 3.77 (dd，1H)，4.07 (dd，1H)，4.25 (m，1H)，4.38 (dd，1H)，7.80 (d，1H)， 8.89 (d，1H)，9.12 (s，1H) ; MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+.
94〇309 實例 229 Alan Florjancic N-[(2Z)_4,5-二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基）_1，3_亞嘧唑-2(3H)- 基]-2-乙氧基菸鹼醯胺 實例186A (0.15克）與2-乙氧基菸鹼酸（0.1克）係根據實例 226之方法進行。使粗製物於Waters Symmetry C8管柱上藉逆 相預備HPLC純化（25毫米χ 100毫米，7微米粒子大小），使 用10%至100%乙月膏：0.1%三氟醋酸水溶液之梯度液，歷經8 分鐘（10分鐘操作時間），在40毫升/分鐘之流率下），而得 標題化合物。iH NMR (300 MHz，二曱亞颯-d6) δ ppm 1.32 (t， 3H)，1.66 (m，1H)，1.85 (m，2H)，1.97 (m，1H)，2.22 (s，3H)，2.26 (s，3H)， 3.62 (dd，1H)，3_78 (dd，1H)，4-06 (dd，1H)，4.3-4.42 (m，3H)，7.02 (dd， 1H)，8.13 (dd，1H)，8.22 (dd，1H) ; MS (ESI+) m/z 362 (M+H)+· 121467 -240- 200804320
94〇313 實例 23〇 Alan Florjancic N-[(2Z)-4,5_二甲基各(四氫呋喃-2-基甲基）_i，3·亞噻唑_2(3h)_ 基]-2,3,6-三氟異於驗醯胺 實例186A (0.15克）與2,3,6-三氟異菸驗酸（〇·η克）係根據實 〇例之方法進行。使粗製物於Waters Symmetry C8管柱上夢 逆相預備HPLC純化（25毫米X 1〇〇毫米，7微米粒子大小）， 使用10%至100%乙腈：0.1%三氟醋酸水溶液之梯度液，歷經 8分鐘（10分鐘操作時間），在40毫升/分鐘之流率下），而得 標題化合物。WNMRpOOMHz，二曱亞砜·d6)5ppm 167(m， 1H), 1.86 (m, 2H)，2·00 (m，1H)，2·27 (s，3H)，2·30 (s，3H)，3·62 (dd，1H) 3·78 (dd, 1H), 4.15 (dd，1H)，4.28 (m，1H)，4_43 (dd，1H)，7 57 (t ih) · MS (ESI+) m/z 372 (M+H)+.
94679〇 實例 231 Alan Florjancic 6-氣_N_[(2Z)-4,5C甲基_3-(四氫呋喊-2-基甲基）q，3_s p塞唾 _2(3H)_基]_4_(三氟曱基）於驗酿胺 實例186A (0.15克）與6-氯基_4_(三氟甲基）於鹼酸（〇17克）係 121467 •241 - 200804320 根據實例226之方法進行。使粗製物於Waters Symmetry C8管 柱上藉逆相預備HPLC純化（25毫米x 100毫米，7微米粒子大 小），使用10%至100%乙腈：0.1%三氟醋酸水溶液之梯度液， 歷經8分鐘（10分鐘操作時間），在40毫升/分鐘之流率下）， 而得標題化合物。1 H NMR (300 MHz，二甲亞颯-d6) 5 ppm 1_62 (m，1H)，1·85 (m，2H)，1.96 (m，1H)，2.25 (s，3H)，2.29 (s，3H)，3.62 (dd， 1H)，3.77 (dd，1H)，4.08 (dd，1H)，4.24 (m，1H)，4.38 (dd，1H)，7_99 (s，1H)， 9.00 (s5 1H) ； MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
〇 946791 實例 232 Alan Florjancic 5_氯基-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基-3-[(3-曱基-4,5-二氫異噚唑-5-基）甲基】-l，3-亞嘧唑·2(3Η)_基]苯甲醯胺
實例232Α 3·烯丙基-5-甲基嘧唑-2(3Η)-亞胺氫溴酸鹽 2-胺基-5-甲基嘧唑（2.5克）與3-溴丙烯（3.31克）之混合物係 根據實例227Α之方法進行，而得標題化合物，將其直接取 至下一步驟。MS (ESI+) m/z 155 (Μ+Η)+· 121467 -242- 200804320
實例232B (Z)_N_(3_烯丙基-5-甲基亞嘧唑-2(311)_基)-5_氣基-2-甲氧基苯甲 醯胺 實例232A (0.5克）與氣化5-氣基-2-甲氧苯甲醯（〇·57克）之混 合物係根據實例227B之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (300 ΜΗζ，二甲亞石風-d6) 5 ppm 2.28 (d，J = 1.4 Ηζ，3Η)，3.78 (s，3Η)， 4·77 (d5 2Η)，5·13 (dq，J = 16.9, 1.3 Ηζ，1Η)，5·24 (dq，J = 10.5, 1·4 Ηζ， 2Η)，5·94-6·07 (m，1Η)，7.11 (d，1Η)，7.23 (q，J = 1·4 Ηζ，1Η)，7.43 (dd， 1H)，7.68 (d，1H) ; MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+.
實例232C 5-氣基_2_甲氧基-Ν_[(2Ζ)·5_甲基_3_[(3_甲基·4,5-二氫異噚唑-5- 基）甲基】_1，3_亞嘧唑-2(3Η)-基】苯甲醯胺 實例232Β係根據實例227C之方法進行，而得標題化合物。 4 NMR (300 ΜΗζ，二甲亞颯-d6) 5 ppm 1.90 (s，3Η)，2.28 (s，3Η)， 2.87 (dd，1H)，3.11 (dd，1H)，4·23 (d，2H)，4.94 (m，1H)，7.11 (d，1H)，7.25 (s，1H)，7.45 (dd，1H)，7.67 (d，1H) ; MS (ESI+) m/z 380 (M+H)+.
121467 -243 - 200804320 953626 實例 233 Alan Florjancic N_[(2Z)-4,5c甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基）-l，3-亞嘍唑_2(3H> 基】-2-(乙胺基）苯甲醯胺 實例186A (0.15克）與2-乙胺基苯甲酸（Pellon办π.丄批2005, 70 1606) (0.1克）係根據實例226之方法進行。使粗製物於石夕膠上 藉急驟式層析，以醋酸乙酯：己烷梯度液（1 : 9至丨：3溶離） 純化，而得標題化合物。！H NMR (300 MHz，二曱亞砜屿）占 ppm 1.25 (t, 3H)，1.70 (m，1H)，1.87 (m，2H)，2.01 (m，1H)，2.20 (s，3H)， 2.26 (s，3H)，3.20 (m，2H)，3.62 (dd，1H)，3.79 (dd5 1H)，4.12 (dd，1H)，4·28 (m，1H)，4·38 (dd，1H)，6.55 (t，1H)，6.67 (d，1H)，7·27 (tJH)，8.22 (dd， 1H)，8.52 (t，1H) ; MS (ESI+) m/z 360 (M+H)+.
954742 實例 234 Alan Florjancic Q N-[(2Z^4,5-二甲基各(四氫吱喃_2_基甲基）-l，3_亞遠嗤-2(3H)· 基]-5_破基-2-(甲胺基）苯甲醯胺 實例186A (0.15克）與5-碘基-2-曱胺基苯曱酸（ο.π克）係根 據實例226之方法進行。使粗製物於矽膠上藉急驟式層析純 化，以醋酸乙酯：己烷（1: 19至1: 1〇)梯度液溶離，而得標 題化合物。1H NMR (300 MHz，二甲亞砜 _d6) 5 ppm （m， 1H)，1.84-1.95 (m，2H)，1.95-2.08 (m，1H)，2.22 (s，3H)，2·27 (s，3H)，2.84 (d，3H)，3.65 (dd，1H)，3.82 (dd，1H)，4.12 (dd，1H)，4.28 (m，1H)，4.36 (dd， 1H)，6.52 (d，1H)，7.53 (dd，1H)，8.46 (d5 1H)，8.52 (q，1H); MS (ESI+) m/z 121467 -244- 200804320 472 (M+H)' 對掌性
980791 實例 235 Arturo Perez-medrano 5_溴-N_[(2Z)-5_第三-丁基-3_[(2R)·四氫呋喃-2_基甲基]_1，3_亞嘧 唑-2(3H)·基卜2-甲氧基苯甲醯胺
於3,3-二甲基丁醛（Aldrich) (5毫升，39.8毫莫耳）與實例278A (641.0毫克，4.0毫莫耳）之混合物中，添加二甲亞砜（56〇微升， 8毫莫耳）與12N HC1水溶液（667微升，8毫莫耳）之混合物。 將反應混合物在40°C下加熱過夜。濃縮混合物，並使殘留 物在真空下乾燥2小時。使殘留物（252毫克，0.9毫莫耳）溶 於四氫呋喃（10毫升）中。於此溶液中，添加5_溴基冬甲氧基 -苯甲酸(209.0毫克，0.9毫莫耳）、Ν·(3_二曱胺基丙基）_N•乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（73毫克，〇·9毫莫耳）、ι_經基苯并三嗤 (122.0毫克，0·9毫莫耳）及三乙胺（315·〇微升，2·3毫莫耳）。 將混合物於80°C下授拌過夜，並冷卻至室溫。以醋酸乙醋 稀釋混合物，以1M NaHC03水溶液洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)， 過濾，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，使用 Inte腿ash280TM(Si〇2，在己烷中之0-75%醋酸乙酯），而得標題 化合物。1HNMR (300 MHz，二甲亞颯-d6) 5 1.32 (s，9H)，1.58-1.71 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.87-2.00 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 15, 6.8 Hz, 1H)，3.78 (s，3H)，3.79-3.83 (m，1H)，4· 19 (d，J = 5·8 Hz，2H)，4.23-4.35 121467 -245 - 200804320 (m，1H)，7.05 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.25 (s，1H)，7.56 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz， 1H)，7.76 (d，J = 2.7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 453 (M)+，455 (M+2)+.
939118 實例 236 Jennifer Frost
5-氣基_2-(環丙基氧基）-Ν-[(2Ζ)·5-甲基_3-[(2R)-四氫呋喃-2_基甲 基Η，3-亞嘧唑-2(3H)-基]苯甲醯胺 H3C〇
〇
Cl
CI
實例236A 5-氣基-2-(2-氣乙氧基）苯甲酸甲酯 使5-氯基柳酸甲酯（19.5克，105毫莫耳）、對-甲苯磺酸2-氣乙酯（19.3毫升，107毫莫耳）&K2C03(28.9克，210毫莫耳） 在105毫升N，N_二甲基甲醯胺中之混合物溫熱至50°C，並將 其攪拌18小時。使混合物冷卻至環境溫度，以25毫升醋酸 乙酯與25毫升H20稀釋。分離液層，並使有機層以無水 Na2 S04脫水乾燥，過遽，及在減壓下濃縮。經由管柱層析 純化（Si02，在醋酸乙酯中之75%己烷），獲得標題化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H)+5 266 (M+NH4)+. 121467 -246- 200804320
實例236B 5_氣基_2_(乙烯基氧基）苯甲酸 於100毫升四氫呋喃中之實例236A (15克，60毫莫耳）内， 在0C下，分次添加第三_丁醇鉀（8.9克，75·6毫莫耳），並使 Ο内部反應溫度保持低於5°c。在添加完成後，使混合物溫熱 至環境溫度，並將其攪拌18小時。以25毫升H2〇與25毫升 醋酸乙酯稀釋混合物，並分離液層。使水層以1Ν Ηα水溶 液ϊ文化至pH 7 ’並以三份15毫升醋酸乙g旨萃取。合併此等 有機萃液（排除在酸化作用前之最初有機層），並以無水 NasSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得標題化合 物。MS (DCI/NH3) m/z 216 (Μ+ΝΗ4)+· 〇
實例236C 5_氣基-2-(乙稀基氧基）苯甲酸甲酯 於30毫升Ν，Ν-二曱基甲醯胺中之實例236Β (5·1克，26毫莫 耳）内，添加K2CO3(10.7克，78毫莫耳），接著為⑶^ (18毫 升，29毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌3小時，並以 121467 -247- 200804320 20毫升H2〇與20毫升鍵稀釋。分離液層，且將水層以⑺毫 升醚萃取兩次。使合併之有機萃液以無水Na2S〇4脫水乾 燥’過濾，及在減壓下濃縮。經由管柱層析純化(si〇2，在 醋酸乙醋中之75%己烧），獲得標題化合物。Ms (dci/nh3 ) 213 (M+H)' 230 (Μ+ΝΗ4)+·
Cl
實例236D 5-氣基-2-環丙氧基苯甲酸甲醋 於實例236C (1.29克’6.1毫莫耳）在15毫升二氯乙烧中之溶 液内’在-5°C下，添加氣-埃甲燒（ι·4毫升，19.4毫莫耳）。使 用注射泵，逐滴添加二乙辞之溶液（在己烷中之1Μ溶液， 9.7毫升，9_7毫莫耳），歷經1小時。在添加完成後，使混合 物溫熱至環境溫度’並授拌45分鐘。使混合物冷卻至〇°c， 並以5毫升飽和NH4 Cl水溶液及1毫升濃nh# 0H使反應淬 滅。將此混合物以10毫升醋酸乙酯稀釋，並分離液層。將 水層以10毫升醋酸乙酯萃取兩次，且使合併之有機萃液以 無水Na2 SO#脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。經由管柱 層析純化（Si〇2，在醋酸乙酯中之75%己烷），獲得標題化合 物。MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)+，244 (Μ+ΝΗ4)+· 121467 -248- 200804320
實例236E 5_氣基_2_環丙氧基苯甲酸 於實例236D (1.24克，5·5毫莫耳）在10毫升乙醇中之溶液 〇内，在環境溫度下，添加5毫升40% ΚΟΗ水溶液。將混合物 於環境溫度下攪拌2小時，並部份濃縮，以移除乙醇。將含 水殘留物以三份10毫升0¾¾萃取。以1〇% HC1水溶液使水 層酸化至〜pH 1，然後以三份1〇毫升CH2Cl2萃取。使合併之 有機萃液（得自兩次萃取）以無水Na2 s〇4脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮，而得標題化合物。MS (DCI/NH3) 213 (M+H)+，230 (Μ+ΝΗ4)+·
實例236F Ο 5_氣基(環丙基氧基)_Ν-[(2Ζ)-5_甲基-3-[(2R)-四氫呋喃_2_基甲 基H，3_亞嘍唑_2(3H)_基】苯甲醯胺 將實例236E (0.30克，L4毫莫耳）與U，_羰基二咪唑（〇 27 克’ 1.7毫莫耳）在10毫升醋酸乙酯中之混合物，於環境溫 度下攪拌4小時。添加2毫升醋酸乙酯與2毫升四氫吱喃中 之實例208B (0.28克，1.4毫莫耳），並使混合物溫熱至回流， 歷經16小時。使混合物冷卻至環境溫度，並以1〇毫升％ 〇 與5耄升5% HC1水溶液使反應淬滅，且以1〇毫升醋酸乙_稀 121467 -249- 200804320 釋。分離液層，並將水層以5毫升醋酸乙酯萃取兩次。使合 併之有機萃液以無水NhSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮。經由管柱層析純化（Si〇2,在醋酸乙酯中之4〇%己烷）， 獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 ppm 0.76-0.82 (m， 2H)，1.63-1.77 (m，1H)，1.84-1.96 (m，2H)，2.01-2.14 (m，1H)，2.33 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3.69-3.93 (m，4H)，4.18-4.43 (m，4H)，7.13 (q，J = 1.4 Hz， 1H)，7.38-7.41 (m，2H)，7_74 (dd，J = 2.0, 1.0 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)+·對 C19H21C1N203S 之分析計算值：C，58·08; h， 〇 5.39 ; N，7_ 13·實測值：C，57·77 ; H，5·45 ; N，7.09.
942106 實例 237 5_氣-N-[(2Z)_3-(1，4_二氧陸園基甲基）_5-曱基_1，3-亞p塞峻 -2(3H)-基】_2_甲氧基苯甲醯胺Jennifer Frost
實例237Α 3-((1,4-二氧陸圜-2-基）甲基)-5-甲基p塞唑-2(3H)_亞胺 使2-胺基-5·甲基嘍唑（0·77克，6.7毫莫耳）與2-埃基甲基-1，4-二氧陸圜（Synchem-OHG，1.5克，6·7毫莫耳）之混合物溫熱至 121467 -250- 200804320 机，並將其_18小時。使混合物冷卻至環境溫度，並 使粗製物質經由管柱層析純化（Si〇2，在醋酸乙酯中之⑺％ 甲醇’接著為9: 1: (U CH2Cl2 :甲醇：呵㈣，而得標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 215 (Μ+Η)+· 實例237Β 5-氣_Ν-[(2Ζ)-3_(1，4-二氧陸圜1基甲基甲基q，亞嘧唑 _2(3H)-基]-2_甲氧基苯甲醯胺 10毫升四氫呋喃中之實例237A (0.20克，〇·93毫莫耳）、三 乙胺（0.39毫升，2.8毫莫耳）及實例205Β (0.93毫莫耳）係按實 例208D中所述進行，而得標題化合物。丨η nmr ρ〇〇 ΜΗζ， CD3OD) 5 ppm 2·33 (d，J = 1.4 Ηζ，3Η)，3.34 (dd，J = 11·5, 9·5 Hz, 1Η)， 3.50-3.71 (m，3H)，3.82 (dt，J = 10.5, 3·1 Hz，2H)，3.86 (s，3H)，3.99-4.09 (m，1H)，4.19-4.36 (m，2H)，7.08 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.09 (q，J = 1.0 Hz， 1H)，7.40 (dd，J = 9·0, 2·9 Hz，1H)，7.81 (d，J = 2.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+·對 C17H19C1N204S之分析計算值： C，53.33 ; H，5.00 ; N，7·32·實測值：C，53.51 ; H，4.93 ; N，7.29. 對掌性
952947 實例 238 Jennifer Frost N-[(2Z)-5-乙酿基-4·曱基-3-[(2R)-四氫咬味-2_基曱基]-1，3-亞p塞 唑-2(3H)-基]_5_氣基_2_甲氧基苯甲醯胺 121467 -251 - 200804320
N-(5-乙醯基斗甲基嘍唑_2_基）-5-氣基·2_曱氧基苯曱醯胺 於5-乙醯基-2-胺基-4-甲基嘍唑（5·〇克，32毫莫耳）在5〇毫升 四氫吱喃中之溶液内，經由套管添加三乙胺（13·4毫升，％ 〇毫莫耳），接著為10毫升四氫呋命中之實例205Β (32毫莫 耳）。使混合物溫熱至5〇。(：，並將其攪拌18小時。使混合物 冷卻至環境溫度，以15毫升NlhCl使反應淬滅，並以15毫升 醋酸乙酯稀釋。分離液層，並將水層以三份1〇毫升醋酸乙 酯萃取。使合併之有機萃液以無水Ν々8〇4脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮。將殘留物以醋酸乙酯洗滌，且殘留固體 為純標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 325 (Μ+Η)+ · 實例238Β (J N_丨(2Z>-5·乙醯基斗甲基-3_[(2Κ)·ιζ9氫呋喃_2-基甲基]_1，3_亞嘍 峻·2(3Η)_基】氣基-2-甲氧基苯甲醯胺 使實例238A (1.1克，3·2毫莫耳）、實例2〇8A (1〇克，3·9毫 莫耳）、蛾化四丁基銨（〇·36克，〇·98毫莫耳）及第三_丁醇鉀 (0.58克，4·9毫莫耳）在12毫升Ν，Ν•二甲基甲醯胺中之混合物 溫熱至65°C，並將其攪拌16小時。使混合物冷卻至環境溫 度，以10毫升NlhCl使反應淬滅，並以10毫升醋酸乙酯稀 釋。分離液層’且將水層以1〇毫升醋酸乙酯萃取兩次。使 121467 -252- 200804320 合併之有機萃液以無水Na2 S04脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮。經由管柱層析純化（Si〇2，在醋酸乙酯中之30。/〇己 烷），獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz，CD3OD) 5 ppm
1.73-1.87 (m，1H)，1.89-2.05 (m，2H)，2.09-2.22 (m，1Η)，2.52 (s，3H)，2.79 (s，3H)，3.69-3.78 (m，1H)，3.85-3.94 (m，1H)，3.88 (s，3H)，4.21-4.31 (m， 1H)，4.38-4.49 (m，1H)，4·59 (dd，J = 13·9, 3·1 Hz，1H)，7.10 (d，J = 9.2 Hz， 1H)，7.44 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz，1H)，7.94 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+.對 C19H21C1N204S.0.12 H20 之分析 〇 計算值·· C，55.52 ; H，5·21 ; N，6·81·實測值：c，55.83 ; H，5.21 ; N，6.4L 對掌性
954463 實例 239 Jennifer Frost 5·氣-N-[(2Z)_5-(1-羥基小甲基乙基）-4_曱基_3_[(2R)，氫呋喃-2-基甲基]-1，3-亞嘧唑-2(3H)·基卜2-甲氧基苯甲醯胺 於5毫升四氫呋喃中之實例238B (0.11克，〇·27毫莫耳）内， 在-78°C下，逐滴添加甲基鋰之溶液（1.6Μ，在醚中，〇.5〇毫 升，0.81毫莫耳），歷經5分鐘。將混合物於-78°C下攪拌1小 時，並慢慢溫熱至環境溫度’且將其攪拌18小時。以5毫升 NH4C1使混合物淬滅，並以5毫升醋酸乙酯稀釋。分離液 層，且將水層以5毫升醋酸乙酯萃取兩次。使合併之有機萃 液以無水NazSO4脫水乾燥，過濾’及在減壓下濃縮。經由 121467 •253 - 200804320 管柱層析純化（Si02，在醋酸乙酯中之20%己烷），獲得標題 化合物。1H NMR (300 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.26 (無，1H)，1.61 (s， 6H)，1·73-1·85 (m，1H)，1.88-2.01 (m，2H)，2.05-2.19 (m5 1H)，2·52 (s5 3H)， 3.69-3.78 (m，1H)，3.85 (s，3H)，3.87-3.93 (m，1H)，4.02-4.19 (m，2H)， 4.36-4.45 (m，1H)，4.50 (dd，J = 13·9, 3·1 Hz，1H)，7·06 (d，J = 8.8 Hz，1H)， 7.39 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz，1H)，7.83 (d5 J = 2·7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) 111^ 425 (]\1+11)+.對（：2()1125(：沉2〇48.0.1112〇之分析計算值：（：， 56.29 ; Η, 5·95 ; N，6·56·實測值：C，55.95 ; H，5·87 ; N，6.47.
955840 實例 240 Karin Tietje 〇 對掌性 w N_[(2Z)_5_第三-丁基-3_[(2R)-四氫呋喃-2_基甲基H，3·亞嘧唑 -2(3H)_基】_5_氣基_2_甲氧基苯甲酿胺
實例240A 5_第三-丁基嘧唑-2-胺 於3,3-二曱基丁酸（1〇克，99.8毫莫耳）在200毫升環己烧中 之溶液内，添加四氫吡咯（8.7毫升，〇·11莫耳），接著為對· 甲苯磺酸單水合物（0.95克，5.0毫莫耳）。將此反應燒瓶裝上 Dean-Stark集氣瓶，並使混合物溫熱至回流，且將其擾拌3 小時。使混合物冷卻至環境溫度，過濾，及在減壓下濃縮。 121467 -254- 200804320 使殘留物溶於75毫升CH3 OH中，添加硫（3.2克，99.8毫莫耳）， 並使混合物冷卻至0°C。分次添加氰胺（4.2克，99.8毫莫耳）， 歷經10分鐘，並使混合物溫熱至環境溫度，且攪拌18小時。 在減壓下濃縮反應混合物，及藉管柱層析純化（Si02，醋酸 乙酯，接著為醋酸乙酯中之10%曱醇），而得標題化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 157 (M+H)+.
實例240B (R)_(四氮咬喊-2_基）甲基4_苯績酸甲醋
於(R)-四氫吱喃甲醇（Lancaster，1_0克，9.8毫莫耳）在5毫升 CH2C12與5毫升被咬中之溶液内，分次添加氯化對-曱苯石黃醯 (2.8克，14.7毫莫耳），歷經15分鐘。將混合物於環境溫度下 攪拌3小時，並以5毫升飽和NaHC03水溶液使反應淬滅。分 離液層，並將水層以三份5毫升CH2C12萃取。使合併之有機 萃液以無水Na2 S04脫水乾燥，過遽，及在減壓下濃縮，而 Q 得標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H)+，274 (M+NH4)+ · (R)_5_第三-丁基_3_((四氫呋喃·2_基）甲基）嘧唑-2(3H)-亞胺4- 苯磺酸甲酯 使實例240A (9.8克，62.7毫莫耳）、實例240B (23.5克，91.7 121467 -255 - 200804320 毛莫耳）及蛾化四丁基銨（11·6克，31·4毫莫耳）在％毫升取 二甲基甲醯胺中之混合物溫熱至85。。，並將其攪拌72小時。 將混合物以50毫升CH2〇2稀釋，並分離液層。以15毫升飽 矛NaHC〇3水溶液洗滌有機層，並將合併之水層以三份1〇毫 升CH2%萃取。使合併之有機萃液以無水N々s〇4脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮。經由管柱層析純化（Si〇2，在醋酸 乙酯中之1〇%甲醇，接著為9: 1: 0.1 CH2C12 :甲醇：nh4〇h)， 獲得標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 241 (Μ+Η)+· ο 〇ch3 ο,ΛΛ
Cl
實例240D 氣化5-氣基-2-甲氧苯甲酿 使2-甲氧基-5-氣苯甲酸（6.9克，37毫莫耳）在15毫升s〇Cl2 中之溶液溫熱至回流，並將其攪拌2小時。使混合物冷卻至 〇 環境溫度，並在減壓下濃縮。將粗製物質以5毫升甲苯稀釋， 並於減壓下濃縮。將此以甲苯之稀釋及濃縮再重複兩次， 而得標題化合物。1 H NMR (300 MHz，二甲亞職-d6 )占ppm 3.82 (s，3H)，7·16 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.49-7.59 (m，1H)，7.61 (d，J = 2·7 Hz， 1H).
實例240E Ν_[(2Ζ)-5·第三-丁基_3_[(2R)_四氫呋喃-2_基甲基]_i，3-亞嘧唑 _2(3H)_基]-5_氣基_2_甲氧基苯曱醯胺 121467 -256- 200804320 於實例240C (13.9克，344莫耳）在12〇毫升日氫吱喃中之 溶液内，在環境溫度下，經由套管添加三乙胺（19毫升，135 耄莫耳），接著為30毫升四氫呋喃中之實例24〇D (7·6克，37 毫莫耳）。使此混合物溫熱至6(rc，並將其攪拌3小時，且 以30毫升NH4 C1使反應冲滅，及以5〇毫升醋酸乙酯稀釋。分 離液層，並將水層以三份5毫升醋酸乙酯萃取。使合併之有 機萃液以無水Na〗SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 經由急驟式管柱層析純化（Si〇2，50〇/〇己烷：醋酸乙酯），獲 得標題化合物。1H NMR (300 MHz，CDCld 5 ppm 1% ⑻ 9¾ 1.64-1.92 (m，3H)，2.00-2.14 (m，1H)，3·72-3·88 (m，2H)，3.90 (s，3H)， 4.19-4.34 (m，2H)，4.40 (dd，J = 12.9, 2.4 Hz，1H)，6.86 (s5 1H)，6·90 (d，J =9.2 Hz，1H)，7·32 (dd，J = 9.0, 2.9 Hz，1H)，7·95 (d，J = 3·1 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+.對(：2()1125(：沉2038 之分析計算 值：C，58.74 ; H，6·16 ; N，6·85·實測值：C，58_74 ; H，6·27 ; N，6.81.
957571 實例 241 Karin Tietje ]\-[(22)-5-第三-丁基-3-(1，3-二氧伍圜-2-基甲基）-1，3-亞嘧唑 -2(3H)-基】_5-氣基-2-甲氧基苯甲醯胺 -257- 121467 200804320
實例241A
3-((l，3-二氧伍圜-2-基）甲基)心第三_丁基漆嗤_2㈣亞胺 使實例240Α(0·Π克，U毫莫耳）與2-漠基甲基妙二氧伍 圜（0.21克’ 1.2 *莫耳）之混合物溫熱至85。〇，並將其擾拌 小時。使 >昆合物冷卻至環境溫度，並使粗製物質經由急驟 式官柱層析純化（Si〇2，在醋酸乙酯中之1〇%甲醇，接著為9 ·· 1: ο·ι ch2ci2 ··甲醇：nh4〇h)，而得標題化合物。MS (DCI細3) m/z 243 (M+H)+ ·
實例241B N_[(2Z)_5·第三-丁基-3-(l，3-二氧伍圜_2_基甲基亞嘧唑 -2(3Η)-基]_5_氣基-2-甲氧基苯曱醯胺 2毫升四氫呋喃與0.5毫升Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之實例 241Α (64毫克，0.26毫莫耳）、三乙胺（〇·η毫升，〇·79毫莫耳） 及實例205Β (0.26毫莫耳）係如實例208D進行，而得標題化合 物。1H NMR (300 MHz，CD3OD) 5 ppm 1·38 (s，9Η)，3.86 (s，3Η)， 3.88-3.98 (m5 4H), 4.42 (d, J = 4.1 Hz, 2H)5 5.29 (dd? J = 4.1 Hz, 1H)5 7.07
(d，J = 8·8 Hz，1H)，7.12 (s，1H)，7.40 (dd，J = 9·0, 2·9 Hz，1H)，7.87 (d，J =2.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+·對 c19H23C1N204S 之分析計算值：C，55.54 ; H，5.64 ; N，6·82·實測值·· C，55.43 ; 121467 -258- 200804320 H，5.60 ; N，6.62. 對掌性
940284 實例 242 Karin Tietje 5_氣-N-[(2Z)-5-氣基-3-[(2R)-izg氫呋喃-2_基甲基】-l，3-亞嘧唑 -2(3H)-基]-2-甲氧基苯甲醯胺
N Cl
實例242A 5·氣-N-(5-氣基嘧唑-2-基)-2曱氧基苯甲醯胺 將2·胺基-5_氯基嘧唑鹽酸（1.0克，5.9毫莫耳）、5-氯基-2-甲氧基苯甲酸（1.3克，7.0毫莫耳）、1-乙基-(3-二甲胺基丙基） 碳化二亞胺鹽酸鹽（Chem-Impex International，2.2 克，12 毫莫 耳）、1-羥基苯并三唑（0·95克，7.0毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶 (0.14克，1_2毫莫耳）在6毫升吡啶中之混合物，於環境溫度 下攪拌72小時。使反應混合物於減壓下濃縮，並添加1〇毫 升咏0。藉過濾單離所形成之固體，以5毫升Η2〇洗務，且 以5毫升醋酸乙酯洗滌兩次，及乾燥，而得標題化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 303 (Μ+Η)+· 121467 -259- 200804320
實例242B 5-氯_N_[(2Z)_5-氣基-3-[(2R)-四氫呋味：基曱基卜认亞p塞峻 _2(3H)_基】-2-甲氧基苯甲醯胺 於氳化鈉（40毫克60%分散液，1·〇毫莫耳）在4毫升N，N•二 甲基甲醯胺中之漿液内，在〇。〇下，添加實例242Α(0·20克， 〇·66毫莫耳）。使此混合物溫熱至環境溫度，並檀拌1小時。 使混合物冷卻至0 C ’並添加實例208Α (0.19克，0.73毫莫耳）。 使混合物溫熱至80°C，且將其攪拌24小時，及冷卻至環境 溫度。以冰及5毫升飽和NH4 C1水溶液使反應混合物淬滅， 並以5毫升醋酸乙酯稀釋。分離液層，並將水層以三份5毫 升醋酸乙酯萃取。使合併之有機萃液以無水Na2S〇4脫水乾 燥’過濾，及在減壓下濃縮。經由急驟式管柱層析純化 (Si〇2，50%己烷：醋酸乙酯），獲得標題化合物。1H nmR (3〇〇 MHz, CD3OD) δ ppm 1.65-1.80 (m? 1H)5 1.85-1.97 (m5 2H)5 2.02-2.18 (m? 1H)，3.72-3.82 (m，1H)，3.84-3.94 (m，1H)，3·87 (s，3H)，4.21-4.38 (m，2H)， 4.40-4.48 (m，1H)，7.09 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.43 (dd，J = 9.0, 2·9 Hz，1H)， 7.50 (s，1H)，7.90 (d，J = 2.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 387 (M+H)+· 對 C16H16C12N203S 之分析計算值：c，49.62; H，4.16; N，7_23.實 測值：C，50.49 ; H，4·03 ; N，6.70.
121467 -260- 200804320 94〇379 實例 243 Karin Tietje 5-氣-N_[(2Z)_5_氣基-3-(四氫-2H_^喃_4-基甲基）-l，3-亞P塞唑 -2(3H)_基】-2_甲氧基苯甲醯胺
4毫升四氫呋喃與1毫升N，N-二甲基甲醯胺中之實例242A (0.20克，0·66毫莫耳）、實例203A (0.20克，0.73毫莫耳）及NaH (40毫克，1毫莫耳）係如實例242B進行，而得標題化合物。 lU NMR (300 MHz5 CD3OD) δ ppm 1.36-1.52 (m5 2H)5 1.53-1.61 (m5
2H)，2.19-2.38 (m，1H)，3.40 (dt5 J = 11·7, 2.4 Hz，2H)，3.88 (s，3H)， 3.92-4.00 (m，2H)，4.19 (d，J = 7.1 Hz，2H)，7.10 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.44 (dd，J = 9.0, 2.9 Hz，1H)，7.55 (s，1H)，7.91 (d，J = 2.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 401 (M+H)+.
969017 實例 244 Megan Gallagher N-[(2Z)-5-第三-丁基_3-[(3-甲基-4,5-二氫異崎嗤-5-基）甲基】& 亞嘧唑-2(3H)-基】-5-氣基-2-甲氧基苯甲醯胺
Ν·(5-第三-丁基嘧唑-2-基)-5•氣基-2-曱氧基笨甲醯胺 於實例202Α (0.94克，6.0毫莫耳）在四氫呋喃（4〇毫升）中之 121467 -261 - 200804320 溶液内，添加實例205B (1.23克，6.0毫莫耳）、三乙胺（2·4毫 升’ 18宅莫耳）及4-二甲胺基ρ比n定（7.5毫克，〇.〇6毫莫耳）。 將反應混合物於60°C下攪拌14小時，然後冷卻至環境溫度， 以飽和NaHC〇3水溶液（20毫升）稀釋，並以醋酸乙酯（3 X 3〇 毫升）萃取。使合併之有機萃液以無水!^28〇4脫水乾燥，過 遽，及在減壓下濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，使用 AnalogixMntelliflasl^SOTMeiO2，在己烷中之 〇·1〇〇〇/。醋酸乙醋）， 而得標題化合物。MS (ESI+) m/z 325 (Μ+Η)+ 實例244Β Ν_[(2Ζ)_3_烯丙基_5·第三-丁基a，3·亞嘍唑基]_5_氣基-2_甲 氧基苯甲醯胺 於實例244Α (410毫克，1·3毫莫耳）在5毫升四氫呋喃：Ν，Ν- 二甲基甲醯胺（4/1)中之溶液内，在〇。〇下，添加第三-丁醇鉀 (230毫克，1.9毫莫耳）。將反應混合物攪拌1小時，然後添 加3-漠丙烯（〇·ΐ6毫升，ι·9毫莫耳）。使混合物溫熱至65°c， 並攪拌過夜。使混合物冷卻至環境溫度，濃縮，以CH2Cl2 稀釋’並以水及鹽水洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾、’及在減壓下濃縮。藉層析純化（20-50%醋酸乙酯/己烷 梯度液），獲得標題化合物。1HNMR (CDC13, 300 MHz) 5 ppm 1·34 (s，9H)，3.90 (s，3H)，4.78-4.85 (m，3H), 5.22-5.36 (m，2H)，5.90-6.09 (m，J = 17.0, 1〇·17 Hz，1H)，6.62 (s5 1H)，6_90 (d，J = 9·2 Hz，1H)，7.32 (dd，J = 8.8, 3.1 Hz，1H)，8.00 (d，J = 2.7 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)+. 121467 -262- 200804320 969017 實例 244C Megan Gallagher N-[(2Z)-5-第三-丁基-3_[(3-甲基-4,5·二氫異嘮唑-5·基）甲基]_1，3· 亞嘧唑-2(3Η)-基】-5-氣基-2-甲氧基苯甲醯胺 實例244Β係根據實例227C之方法進行，而得標題化合 物。MS (DCI/NH3) m/z 422 (Μ+Η)+.
97〇534 實例 245 Megan Gallagher N-[(2Z)_5-第三-丁基-3_[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-l，3-亞嘧唑 -2(3H)-基】_2,2_二甲基-4-酮基-3,4-二氫-2H-哌喃_6_羧醯胺 於得自實例240C之產物（300毫克，0.94毫莫耳）與2,2-二甲 基-4-酮基-3,4-二氫-2H-喊喃-6-叛酸（180毫克，1.0毫莫耳）在5 毫升N，N-二甲基甲醯胺中之溶液内，添加1-羥基苯并三唑水 合物（190毫克，1.4毫莫耳）、三乙胺（0.30毫升，2·1毫莫耳） 及1-乙基-3-[3-(二甲胺基）丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽（260毫 克，1.4毫莫耳）。使混合物溫熱至65°C，並攪拌過夜。使混 合物冷卻至環境溫度，以CH2C12稀釋，並以水及鹽水洗滌。 使有機萃液脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在減壓下濃縮。藉 管柱層析純化（Si02，20-40%醋酸乙酯/己烷梯度液），獲得標 題化合物。1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 1.34 (s，9H)，1.57 (s， 6H)，1.72-1.84 (m，1H)，1.83-1.94 (m，1H)，2.00-2.12 (m，2H)，2.55 (s，2H)， 3.73-3.88 (m，2H)，4.10-4.27 (m，2H)，4.39 (dd，J = 13.7, 2.8 Hz，1H)，6.48 121467 -263 - 200804320 (s，1H)，6.91 (s，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 393 (Μ+Η)+·
937844 實例 246 Sridhar Peddi N-[(2Z)-5-第三-丁基各(四氫-2H-哌喃_4-基曱基）-l，3_亞嘧唑 -2(3H)-基】-5-氣基-2_甲氧基苯曱醯胺 於實例244A (1.0克，3.1毫莫耳）在4 : 1 N，N-二甲基甲醯胺/ 四氫吱喃（20毫升）中之溶液内，添加第三-丁醇鉀（Aidrich， 0·42克’ 3·7宅莫耳）與4_(埃基甲基）四氫_2H-^哺（Maybridge， 0.97克，4.3毫莫耳）。將反應混合物於80°c下攪拌16小時， 冷卻至室溫，以飽和NaHC〇3水溶液（20毫升）使反應淬滅， 並以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。使合併之有機萃液以無水 Na] SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉管 柱層析純化，使用AnalogixMntelliflashlSOTMCSiC^，在己燒中之 0-100%醋酸乙酯），而得標題化合物。1H NMR (300 MHz,二 甲亞颯-d6) (5 ppm 1.21-1.51 (m，4H)，1.32 (s，9H)，2·06-2·35 (m，1H)， 3.20-3.30 (m，2Η)，3·79 (s，3Η)，3.80-3.91 (m，J = 9.3, 2.2, 2.0 Ηζ，2Η)， 4.06 (d，J = 7.1 Hz，2H)，7.11 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.30 (s，1H)，7.45 (dd，J =8.8, 3·1 Hz，1H)，7·64 (d，J = 2.7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+ ;對 C2 丨1127(：11^203 S 之分析計算值：c, 59.63 ; H，6.43 ; N，6.62.實測值：C，59.66 ; H，6.36 ; N，6.56. 121467 -264- 200804320
9399〇5 實例 247 Sridhar Peddi 5·氣基1甲氧基_N_[(2Z)各(四氫_2H_哌喃-4_基甲基）-4,5,6,7-四 氫·1，3-苯并亞嘧唑-2(3H)-基]苯甲醯胺
實例247A 5-氣基：甲氧基-N-(4,5,6,7-四氫苯并[d】嘧唑-2-基）苯甲醯胺 市購可得之4,5,6,7_四氫苯并[d]嘧唑-2-胺（Aldrich)與5_氯基 _2_曱氧基苯甲酸(Aldrich)係使用實例58中所述之方法進行， 而得標題化合物。MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+
939905 實例 247B Sridhar Peddi 氣基·2·曱氧基·Ν·[(2Ζ)-3-(四氩-2H-喊喃_4_基甲基）_4,5,6,7_四 氫-1，3-苯并亞嘧唑-2(3H)-基】苯甲醯胺 實例203A與實例247A係使用實例246中所述之方法進 行，而得標題化合物。1H NMR (300 MHz，二曱亞石風-d6 ) (5 ppm 1.25-L55 (m，4H)，1.69-1.94 (m，4H)，2.07-2.30 (m，1H)，2·52_2·59 (m， 121467 -265 - 200804320 2H), 2.58-2.66 (m，2H)，3.18-3.30 (m，2H)，3·80 (s，3H)，3.81-3.89 (m，2H)， 4.03 (d，J = 7·1 Hz，2H)，7.11 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.45 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz， 1H)，7.69 (d，J = 3·1 Hz, 1H) ; MS (ESI+) m/z 421 (M+H)+.
946822 實例 248 Sridhar Peddi Ο 氣基_2_甲氧基_N-[(2Z)-3-(2·甲氧基乙基)-4,4,6,6_四甲基_4,6-二 氫呋喃并[3,4_d][l，3】亞嘍唑-2(3H)-基]苯甲醯胺
實例248A 4-溴基-2,2,5,5_四甲基二氫吱喃-3(2H)-酮 於市講可付之2,2,5,5-四甲基二氫咬喃_3(2H)_i同（Aldrich，10.0 克’ 0.07莫耳）在CH2C12(100毫升）中之溶液内，在室溫下， 逐滴添加溴（Aldrich，3.6毫升，〇.07莫耳）。將反應混合物攪 拌2小時，在此段時間後，反應混合物變成透明。然後，使 反應混合物冷卻至(TC，以少量分次之NaHC〇3粉末使反應淬 滅，過濾，及在減壓下濃縮，而得標題化合物。1hnmr (3〇〇 丽2，二曱亞颯-d6)占 ppm 1·26 (s，3H)，1.27 (s，3H)，1·30 (s，3H)， 139 (s5 3H), 5.22 (s? 1H).
121467 -266 - 200804320
實例248B 4,4,6,6-四曱基_4,6-二氫吱喃并[3,4-d】p塞唑冬胺 於實例248A (10.0克，0.045莫耳）在乙醇（100毫升）中之溶液 内，添加硫脲（3.8克，〇·〇5莫耳）與三乙胺（6·3毫升，0.045莫 耳）。將反應混合物於回流下加熱過夜，然後冷卻，並在減 壓下濃縮。將殘留物以水（25毫升）稀釋，並以醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾， 及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（si〇2，在CH2 cl2中之0-5% 甲醇），而得標題化合物。MS (ESI+) m/z 199 (Μ+Η)+·
實例248C 5·氣基：曱氧基-Ν-(4,4,6,6·四甲基-4,6_二氫呋喃并[3,4♦塞唑 -2_基）苯甲醢胺 實例248Β與實例205Β係使用實例244Α中所述之方法進 行’而得標題化合物。MS (ESI+) m/z 367 (Μ+Η)+·
946822 實例 248D Sridhar Peddi &氣基-2_甲氧基！[(2Ζ)_3-(2·甲氧基乙基)-4,4,6,卜四甲基-4,6_ 二氫呋喃并[3,4_d][l，3]亞嘍唑_2(3Η)_基]苯甲醯胺 實例248C與市購可得之2·溴乙基甲基醚（Aldrich)係使用實 121467 -267- 200804320 而得標題化合物。1 H NMR (300 例246中所述之方法進行 画2，一 甲亞颯〜5 ppm 1.48 (s，6Η)，1_55 (s，6Η)，3.25 (s，3Η)， 3.71-3.90 (m，2H)，3.81 (s，3H)，4_20 (t，J = 5.6 Hz，2H)，7·13 (d，J = 9.2
Hz5 1H)3 7.48 (dd5 J = 9.〇5 2.9 Hz, 1H)5 7.68 (d5 J = 2.7 Hz? 1H) ； MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+
96275〇 實例 249 Sridhar Peddi 5_氣基-2-甲氧基_Ν·[(2Ζ)_3_(2_甲氧基乙基，卜二甲基冰酮基 •4,6-二氫呋喃并卩濘叫即】亞嘍唑_2(3H)•基】苯甲醯胺
實例249A 6,6·二甲基_4_酮基-4,6-二氫呋喃并[3,4-d]嚓唑_2_基胺基甲酸第 三-丁酯 於二異丙基胺（23.5毫升，165毫莫耳）在四氫吱喃（2〇〇毫 升）中之溶液内，在-78°C下，逐滴添加丁基經（1〇3毫升， 1·6Μ ’在己烧中，165毫莫耳）。將溶液於-781下擾拌30分 鐘，然後在-78°C下，經由套管轉移至2-(第三-丁氧羰基胺基） p塞嗤-4-缓酸甲酯（Combi-Blocks，14.2克，55毫莫耳）在四氫吱 喃（300毫升）中之溶液内。於-78°C下攪拌30分鐘後，逐滴添 加無水丙酮（Acros，16.2毫升，220毫莫耳），並使反應混合 121467 -268- 200804320 物溫熱至室溫，且攪拌過夜。以飽和水溶液（200毫升） 使反應混合物淬滅，並將水層以醋酸乙酯（4 X 200毫升）萃 取。使合併之有機萃液脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及濃縮。 使殘留物藉管柱層析純化（si〇2，在己烷中之〇-1〇〇❻/〇醋酸乙 酉旨），而得標題化合物。MS (ESI+) m/z 285 (M+H)+
實例249B 2_胺基-6,6_二甲基呋喃并[3,4-d】嘧唑_4(6H)_酮 於實例249A (7.4克，26·0毫莫耳）在CH2C12(20毫升）中之溶 液内，在0°C下，慢慢添加三氟醋酸(2〇·〇毫升，260毫莫耳）。 將反應混合物於室溫下攪拌3小時，然後在真空下濃縮。將 殘留物以醋酸乙酯（100毫升）稀釋，並以飽和NaHC〇3水溶液 中和。分離液層，且將水相以醋酸乙酯（5 X 10()毫升）萃取。 使合併之有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮，而得 標題化合物。MS (ESI+) m/z 185 (M+H)+ 夺:卜 Ο ) ΗΒγ
實例249C 2-亞胺基-3-(2-曱氧基乙基)_6,6_二甲基_2,3二氫呋喃并[3,4_d] 嘧唑_4(6H)-酮氫溴酸鹽 實例249B與市購可得2_漠乙基f基_ (Ald_之混合物係 在120°C下，使用實例12A進行巾所述之方法，而得標題化 121467 -269- 200804320 合物。MS (ESI+) m/z 243 (M+H)+
962750 實例 249D Sridhar Peddi 5-氣基_2_甲氧基_N_[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基）-6,6-二甲基_4酮基 -4,6-二氫呋喃并[3,4-(1】[1，3】亞嘍唑-2(311)-基]苯甲醯胺 實例249C與實例205B係使用實例244A中所述之方法進 行，而得標題化合物。WNMR (300 MHz,二甲亞颯-d6) 3 ppm 1.71 (s，6H)，3.26 (s，3H)，3.78 (t，J = 5·6 Hz，2H)，3.82 (s，3H)，4.46 (t，J = 5.6 Hz，2H)，7.17 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.53 (dd，J = 9.0, 2·9 Hz，1H)，7.77 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 411 (M+H)+ ;對 q 8 呒 9 C1N2 05 S 之分析計算值：C，52·62 ; H，4.66 ; N，6.82.實測值：C，52.72 ; H，4_49 ; N，6.90.
969570 實例 250 Sridhar Peddi N-[(2Z)-5_乙醯基·4-甲基-3-(環氧丙烷-2-基甲基)_1，3-亞者唑 -2(3H)-基]-5·氣基-2-甲氧基苯曱醯胺 實例238A與實例211A係使用實例246中所述之方法進 行’而得標題化合物。1 H NMR (300 MHz，CDC13) (5 ppm 2.49 (s， 121467 -270- 200804320 3H)，2.54-2.67 (m，1H)，2.74-2.82 (m，1Η)，2·84 (s，3H)，3·93 (s，3H) 4·45-4·74 (m，4H)，5.30 (d，1H)，6.93 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7·38 (dd，J 二 8 8 2·7 Hz，1H)，7·97 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 493 (M+H)+ ;對 C18H19C1N204S 之分析計算值：C，54.75 ; H，4.85 ; N，7·09·實 測值：C，54.68 ; H，4·70 ; N，7·07·
971515 實例 251 Sridhar Peddi 5_氣-N-[(2Z)-4,4^甲基小(環氧丙烷_2_基曱基 哌喃并[4,3-叫[1，3]亞嘍唑_2_基】-2_甲氧基苯甲醯胺
4-(2-羥乙基）嘧唑_2_基胺基甲酸第三_丁酯 於實例251A在四氫呋喃中之經冷卻溶液（ι〇〇毫升）内 三-丁酯 〇°C下，添加硼氫化鋰（Aldrich， 已洛液（1〇〇毫升）内，在 100毫升，在四氫吱喃中之
實例251A 121467 -271- 200804320 2M溶液）。將反應混合物於回流下加熱過夜，然後冷卻至〇 C ’以水使反應淬滅，並以醋酸乙自旨（3 X 100毫升）萃取。使 合併之有機萃液脫水乾燥（N^SO4)，過濾，及濃縮。使殘留 物藉管柱層析純化（Si〇2，在C^Cl2中之0-5%甲醇），而得禅 題化合物。MS (ESI+) m/z 245 (M+H)+
實例251C 4-(2-(四氫痕喃_2·基氧基）乙基塞唑I基胺基甲酸 第三-丁酯 於實例251B (6.3克，27.4毫莫耳）在¢:¾¾ (100毫升）中之溶 液内’添加市購可得之3,4_二氫JH-哌喃（Aldrich，21克，250 宅莫耳）與峨錠·對-甲苯績酸(Aldrich，3_5克，14·0毫莫耳）。 將反應混合物於室溫下攪拌過夜，並以CH2%稀釋，以水 洗滌，脫水乾燥（N^SO4)，過濾，及濃縮。使殘留物藉管柱 層析純化（Si〇2，在己烷中之〇_1〇〇%醋酸乙酯），而得標題化 合物。MS (ESI+) m/z： 329
ΤΗΡ__
實例251D 5_(2_經丙I基）_4·(2·(四氫_2Η-裱喃-2·基氧基）乙基）,塞唑_2_基胺 基甲酸第三-丁酯 實例251C、—異丙基胺、丁基鋰及無水丙酮（Acros)係按關 於實例249A所述進行，獲得標題化合物。卿+) _ 387 121467 •272- 200804320 (Μ+Η)+·
νη2 實例251Ε 4,4_二甲基_6,7_二氫_411_喊喃并[4,3-d]嘍唑-2-胺 於實例251D (4·6克，11毫莫耳）在四氫吱喃中之溶液内， 添加濃HC1 (6.9耄升）。將反應混合物於回流下加熱過夜，然 後冷卻。以5N NaOH (17毫升）使混合物驗化，並以醋酸乙酯 Q (3 x 50毫升）萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥（Na2S04)， 過濾，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（Si〇2，在CH2Cl2 中之0-10%甲醇），而得標題化合物。MS (ESI+) _ 185 (m+h)+
實例251F 5-氣_N-(4,4_二甲基_6,7_二氮_4Ημ來喃并[4,3-d]嘧唑_2_基)_2·甲氧 基苯甲醯胺 實例251E與實例205B係使用實例244A中所述之方法進 行，而得標題化合物。MS (ESI+) m/z 353 (M+H)+
121467 -273 - 200804320 971515 實例 251G Sridhar Peddi 5_氣-N_[(2Z)-4,4-二甲基-1-(環氧丙烷-2-基甲基）-l，4,6,7-四氫-2H-哌喃并[4,3-d】[l，3】亞嘧唑_2-基】-2-甲氧基苯甲醯胺 實例251F與實例211A係使用實例246中所述之方法進行， 而得標題化合物。1HNMR(300 MHz，二甲亞颯-d6)占ppm 1.45 (s，3H)，1.46 (s，3H)，2.67-2.75 (m，2H)，2.74-2.83 (m，2H)，3.79 (s，3H)， 3.90-4.01 (m，2H)，4_32·4·44 (m，2H)，4.45-4.58 (m，2H)，5·06 (d，1H)，7.11 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.45 (dd，J = 8.8, 2·7 Hz, 1H)，7.62 (d，J = 2.7 Hz， 1H) ; MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+ ;對 C2〇H23C1N204S · 0.2 C4H802 之分析計算值：C，56.71 ; H，5·63 ; N，6.36.實測值：C，56.33 ; H，5.39 ; N，6.41.
5-氣-N-{(2Z)_4,4-二甲基-1-[(2R)-四氮咬鳴-2·基甲基】-1，4,6,7-四氮 -2H-哌喃并[4,3-d][l，3]亞嘧唑-2-基}·2-甲氧基苯甲醯胺 實例251F與實例208Α係使用實例246中所述之方法進 行，而得標題化合物。NMR (300 ΜΗζ，二甲亞颯-d6) 6 ppm 1_45 (s，6H)，1.61-2.04 (m，4H)，2.71 (t，J = 5·8 Hz，2H)，3.56-3.70 (m，1H)， 3.73-3.84 (m5 1H)，3.79 (s，3H)，3.96 (t，J = 5.3 Hz，2H)，4.00-4.05 (m，1H)， 4.20-4.38 (m，2H)，7.11 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.46 (dd，J = 9.0, 2·9 Hz，1H)， 7.66 (d，J = 3·1 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+ ;對 121467 -274- 200804320 C21H25C1N204S 之分析計算值：c，57_72; Η，5·77; Ν，6·41·實 測值：C，57.58 ;Η，5·86;Ν，6·33·
9775〇5 實例 253 Sridhar Peddi Ν-[(2Ζ)_5-乙醯基-4-甲基_3-(四氫_2Η4喃_2-基甲基）-1，3_亞嘧唑 -2(3Η)_基】氣基-2_甲氧基苯甲醯胺 市購可得之2-(溴基甲基）四氫_2Η-哌喃（Aldrich)與實例238Α 係使用實例246中所述之方法進行，而得標題化合物。i Η 丽11 (3〇0 讀2，二曱亞砜-d6) ppm 1.28-1.38 (m，1Η)，1.41-1.52 (m5 3H)5 1.62-1.71 (m5 1H)5 1.78-1.88 (m5 1H), 2.50 (s5 3H)? 2.61-2.84 (m, 3HX 3.64-3.93 (m5 3H)5 3.83 (s5 3H)5 4.14 (dd3 J = 14.15 8.6 Hz5 1H)? 4.37 (dd，J - 14.2, 3·1 Hz，1H)，7.16 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.51 (dd，J = 9.0, 2.9 Hz，1H)，7.79 (d，J = 2.7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+ ;對 C20H23ClN2O4S 之分析計算值：c，56·8〇 ; H，5·48 ; N，6·62•實 測值：C5 56_53 ; H，5·27 ; N，6·55·
121467 -275 - 200804320 979688 實例 254 Sridhar Peddi N-[(2Z)-5_乙醯基_4-甲基_3·(四氫_2Βμ痕喃-3-基甲基)-l，3-亞嘧唑 -2(3Η)-基]-5-氣基-2-甲氧基苯甲醯胺 實例225A與實例238A係使用實例246中所述之方法進 行，而得標題化合物。iHNMR (300 MHz，二曱亞颯-d6) 5 ppm 1.47 (s，6H) 1.52 (s，6H) 3·72 (s，3H) 5.35 (s，2H) 7·07 (d，3H) 7.32 (d，1H) 7.37 (d，J = 2.71 Hz，1H) 7.40-7.50 (m，J = 8.81 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+ ;對(：2〇11230^2048.0.2 H20之分析計算值：C， 56.32 ; H，5.53 ; N，6·57·實測值：C，56.19 ; H，5·50 ; N，6.62.
979689 實例 255 Sridhar Peddi 5-氣-N_[(2Z)_5_(1_羥基小甲基乙基）_4_甲基各(四氫_2H喊喃·2· 基甲基Η，3-亞嘧唑-2(3Η)·基】-2-甲氧基苯甲醯胺 於甲基鋰之溶液（Aldrich，1.6Μ，在乙醚中，〇·4ΐ毫升，〇·66
121467 -276- 200804320 二甲亞颯-d6) (5 ppm 1.21-1.36 (m，1H)，1.41-1.48 (m，3H)，1·49 (s，3H)， 1.50 (s，3H)，1.57-1.67 (m，1H)，1.74-1.85 (m，1H), 2.42 (s，3H)，3·68-3·89 (m，3H)，3·79 (s，3H)，3.92-4.09 (m，1H)，4·17-4·38 (m，1H)，5·60 (s，1H)， 7.10 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.44 (dd，J = 8.8, 2·7 Hz，1H)，7·68 (d5 J = 2.7 Hz， 1H); MS(ESI+)m/z 439 (M+H)+;對 C21H27C1N204S 之分析計算 值：C，57.46 ; H，6·20 ; N，6.38.實測值·· C，57.44 ; H，5·88 ; N，6.06.
980489 實例 256 Sridhar Peddi 5-氣基_2-甲氧基_N-[(2Z)-4-曱基-3-[(2R)_izg氩咬喃·2_基甲 基]-5-[2,2,2-三氟-i-羥基_i_(三氟甲基）乙基】4,3-亞嘧唑-2(3H^ 基]苯甲醯胺
實例256A 2-(2-胺基+甲基嘧唑_心基卜以山^^六氟丙：酵 標題化合物係使用歐洲有機化學期刊，（21)，4286_4291; 2〇〇3 中所述之权序，製自市購可得之咎甲基嘧唑_2-胺（Aldrich)與 六氟丙酮二水合物（Aldrich)。MS (ESI+) m/z 281 (M+H)+. 121467 -277- 200804320
實例256B 5-氣養(5-(1，1，1，3,3,3_六氟-2-羥丙-2_基）-4_甲基嘧唑冬基)_2-甲氧 基苯甲醯胺 市講可得之5-氯基-2-甲氧基苯甲酸（Aidrich)與實例256A係 门使用實例58中所述之方法進行，而得標題化合物。MS (ESI+) m/z 449 (M+H)+
98〇489 實例 256C Sridhar Peddi 5-氣基·2-甲氧基-N_[(2Z)-4-甲基_3_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 基]-5-[2,2,2-三氟-1_羥基小(三氟甲基）乙基】-i，3-亞嘧唑·2(3Η)_ 基]苯甲醯胺 實例256Β與實例208Α係使用實例246中所述之方法進 行，而得標題化合物。iHNMR (300 MHz，二甲亞颯-d6) 5 ppm 1.62-1.76 (m，1H)，1·78-1·93 (m，2H)，1·93-2·09 (m，1H)，2·57 (s，3H)， 3.57-3.70 (m，1H)，3.74-3.88 (m，1H)，3.80 (s，3H)，4.12-4.26 (m，1H)，4.39 (d，2H)，7.14 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.49 (dd，J = 8.8, 2·7 Hz，1H)，7.74 (d，J =2·7 Hz，1H)，9·34 (s，1H) ; MS (ESI+) m/z 533 (M+H)+. 121467 -278- 200804320
98〇49〇 實例 257 Sridhar Peddi 5_氣_N-[(2Z)-5-(l_羥基小甲基乙基）_4_甲基各(四氫-211_哌喃： 基甲基）-1，3-亞喧嗤-2(3H)-基】-2-甲氧基苯甲醯胺 實例254與市購可得之甲基鋰（Aldrich，16M，在乙醚中） ’）係使用實例255中所述之方法進行，而得標題化合物。ΐΗ NMR (300 MHz，二甲亞砜-d6) 5 ppm 1.32-1.48 (m，2H)，1_51 (s，6H)， 1.57-1.80 (m，2H)，2.02-2.23 (m，1H)，2.41 (s，3H)，3· 19-3.28 (m，1H)， 3.35-3.43 (m，1H)，3·55·3·73 (m，2H)，3.79 (s，3H)，3.95-4.29 (m，2H)，5.60 (s，1H)，7.10 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.44 (dd，J = 8·8, 3·1 Hz，1H)，7.67 (d，J =2·7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+ ;對 C21H27C1N204S2 分析計算值·· C，57.46 ; H，6·20 ; N，6.38·實測值：C，57.14 ; H， 6.23 ； N? 6.53.
98；2264 實例 258 Sridhar Peddi 5·氣-N_[(2Z)-3_{[(4R)_2,2_二甲基-1，3_二氧伍圜_4_基]甲基卜心士經 基小甲基乙基)_4-甲基-1，3·亞嘧唑_2(3H)_基]-2-曱氧基苯甲醯胺 121467 -279- 200804320
實例258A S_氣-Ν·(5·(2-經丙_2•基)冬甲基心_2·基)_2_甲氧基苯甲酿胺 實例238Α與甲基鐘，ch，16Μ，在乙鍵中）係使用實例 255中所述之方法進行，而得標題化合物。ms卿+)滅糾 (Μ+Η)+· 對掌性
982264 實例 258Β Sridhar Peddi 5-氣 _N-[(2Z)-3-{[(4R)_2,2-二曱基 _1，3_二氧伍圜-4-基】甲基}_5-(l-羥 基_1·甲基乙基)-4_甲基-1，3-亞嘍唑-2(3H)-基]-2-甲氧基苯甲醯胺 實例258A與市購可得之⑸·(2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜-4-基） 曱基4-苯磺酸甲酯（Aldrich)係使用實例246中所述之方法進 行，而得標題化合物。iHNMR (300 MHz，二甲亞颯-d6) 5 ppm 1·25 (s，3H)，1·31 (s，3H)，1·50 (s，6H)，2.45 (s，3H)，3·78 (s，3H)，3·84 (dd， J = 8.8, 6.1 Hz，1H)，4.04 (dd，J = 8.5, 6.4 Hz，1H)，4·18·4·29 (m，1H)， 4·32-4·42 (m，1H)，4.46-4.58 (m，1H)，5_63 (s，1H)，7.10 (d，J = 8·8 Hz， 1H)，7·43 (dd，J = 8.8, 2·7 Hz，1H)，7.64 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+ ;對 C21H27C1N205S 之分析計算值：C，55.44; 121467 -280- 200804320 Η，5·98 ; Ν，6·16·實測值：c，55 34 ; H，5 79 ; N，6 21
983994 實例 259 Sridhar Peddi 5-氣·Ν_[(2Ζ)_6,6_二甲基酮基各[(2R)_四氫呋喃-2_基曱基】_4,6_ 二氫呋喃并[3,4-(!][1，3]亞嘧唑-2(311)-基]-2-甲氧基苯甲醯胺
實例259A 5-氣-N-(6,6-二曱基-4-酮基-4,6-二氫咬喃并[3,4-d]p塞唑-2_基)-2- 甲氧基苯甲醯胺 實例249B、三乙胺、4-二甲胺基吡啶及實例205B係按關於 實例244A所述進行，獲得標題化合物。MS (ESI+) m/z 353 (Μ+Η)+·
983994 實例 259Β Sridhar Peddi 5·氣-N-[(2Z)-6,6_二甲基-4-酮基_3_[(2R)-四氫味喊-2-基甲基】-4,6· 二氫呋喃并[3,4_d]【l，3]亞ρ塞唑-2(3Η)-基]-2-甲氧基苯甲酿胺 實例259Α與實例208Α係使用實例246中所述之方法進 121467 -281- 200804320 行，而得標題化合物。iHNMR (300 MHz，二甲亞颯-d6) δ ppm 1.71 (s，6H)，1.73-2.05 (m，4H)，3.60-3.69 (m，1H)，3.72-3.81 (m5 1H)，3·82 (s，3H)，4.18-4.35 (m，2H)，4.35-4.47 (m，1H)，7.17 (d，J = 8·8 Hz，1H)， 7.53 (dd，J = 8·8, 2·7 Hz，1H)，7.76 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 437 (]^+11)+;對(：201121(：1]^2〇58.0.4 112〇之分析計算值：（：， 54.09 ; H，4.95 ; N，6.31.實測值：C，53.81 ; H，4·55 ; N，5.99.
984070 實例 260 Sridhar Peddi 5_氣 _N-[(2Z)-3-{[(4S)_2,2_二甲基-1，3_二氧伍圜-4-基]甲基}-5-(l_羥 基_1_甲基乙基)-4•曱基_1，3_亞嘧唑-2(3H)_基]-2-甲氧基苯甲醯胺 實例258A與市購可得之（R)_(2,2·二甲基-1，3-二氧伍圜-4·基） 甲基4-苯績酸曱酯（Aldrich)係使用實例246中所述之方法進 行，而得標題化合物。iHNMR (300 MHz，二甲亞颯-d6) 5 ppm 1.25 (s5 3H)5 1.31 (s5 3H)5 1.50 (s, 6H)? 2.45 (s? 3H)5 3.78 (s5 3H), 3.84 (dd, J = 8.5, 6.1 Hz，1H)，4.04 (dd，J = 8.8, 6·4 Hz，1H)，4.14-4.30 (m，1H)， 4.32-4.43 (m，1H)，4.43-4.63 (m，1H)，5.63 (s，1H)，7.10 (d，J = 9.2 Hz， 1H)，7.43 (dd，J = 9.0, 2·9 Hz，1H)，7.64 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+ ;對 C21H27C1N205S 之分析計算值：C，55.44; H，5·98 ; N，6·16·實測值：C，55·73 ; H，6.07 ; N，6.07. 121467 -282- 200804320
985742 實例 2记 Sridhar Peddi N-[(2Z)-5-乙醢基·3-(Μ·二氧陸圓_2_基甲基）冬甲基亞噻唑 -2(3H)-基】_5_氣基-2-曱氧基笨甲醯胺 實例238A與市賭可得之2-(碘基甲基•二氧陸圜 (Synchem)係使用實例246中所述之方法進行，而得標題化合 物。H NMR (300 MHz，一甲亞石風-d6 ) 5 ppm 2.50 (s，3H)，2.72 (s， 3H), 3.33-3.42 (m? 1H), 3.45-3.56 (m5 2H), 3.59-3.77 (m, 2H), 3.78-3 87 (m，1H)5 3.83 (s，3H)，4.00-4.11 (m，1H)，4.12-4.25 (m，1H)，4.31-4.43 (m， 1H)，7.16 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.52 (dd，J = 8.8, 3·1 Hz，1H)，7.79 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+ ;對 C19H21C1N205S 之分 析計算值：C，53.71; H，4.98; N，6.59·實測值：c，53.32; H，4·73 ; N, 6.59.
985745 實例 262 Sridhar Peddi 5-氣-N-[(2Z)-5_(1_羥基-1-甲基乙基）_4甲基_3·(環氧丙烷基甲 基）-l，3-亞嘧唑-2(3H)-基]_2_甲氧基苯甲醯胺 實例258A與實例211A係使用實例246中所述之方法進 121467 -283 - 200804320 行，而得標題化合物。1HNMR (300 MHz，二曱亞砜-d6) 5 ppm 1.50 (s，6H)，2.47 (s，3H)，2.59-2.84 (m，1H)，3.78 (s，3H)，4.25-4.64 (m， 5H)，5.00-5.19 (m，1H)，5.63 (s，1H)，7·09 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.43 (dd，J = 8.8, 3·1 Hz，1H)，7.60 (d，J = 2.7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 411 (M+H)+ ; 對C19H23C1N204S 之分析計算值：C，55.54; Η，5·64; Ν，6·82·實 測值：C，55.41 ; Η，5·51 ; Ν，6_78·
985748 實例 263 Sridhar Peddi 5-氯_Ν_[(2Ζ)_5·(1-羥基-1_甲基乙基）-4-曱基-3-(四氮呋喃-3-基甲 基)-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-甲氧基苯甲醯胺 實例258A與實例162A係使用實例246中所述之方法進 行，而得標題化合物。iHNMR (300 MHz，二甲亞颯_d6) 5 ppm 1·51 (s，6H)，1.65-1.82 (m5 1H), 1·84-2_03 (m，1H)，2.43 (s，3H)，2.68-2.89 (m，1H)，3.48-3.71 (m，3H)，3·78 (s，3H)，3·80·3·93 (m，1H)，4.08-4.34 (m， 2H)，5.62 (s，1H)，7.09 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.43 (dd，J = 8.8, 3.1 Hz，1H)， 7.65 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+ ;對 C20H25ClN2O4S 之分析計算值：C，56.53; Η，5·93; Ν，6·59·實 測值：C，56.35 ; Η，5.55 ;Ν，6·56· 121467 -284- 200804320
985751 實例 264 Sridhar Peddi 5_氣·Ν·[(2Ζ)·3·(1，4-二氧陸圜基甲基）-5-(1-經基-1_甲基乙 基)-4-甲基-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基】-2-甲氧基苯甲醯胺 實例258A與市購可得之2-(碘基甲基）-1，4-二氧陸圜 Π (Synchem)係使用實例246中所述之方法進行，而得標題化合 物。1H NMR (300 MHz，二甲亞颯-d6)占 ppm 0.93 (t，J = 7.46 Hz， 3H) 1.28-1.38 (m? 2H) 1.45 (s, 6H) 1.63-1.78 (m5 2H) 2.69 (t5 J = 5.42 Hz, 2H) 3.79 (s5 3H) 3.97 (t5 J = 5.42 Hz, 2H) 4.07-4.17 (m? 2H) 7.11 (d? J = 8.81 Hz，1H) 7_46 (dd，J = 8.81，2.71 Hz，1H) 7.69 (d，J = 2.71 Hz，1H); LCMS (ESI+) m/z 441 (M+H)+ ;對 C2〇H25C1N205S 之分析計算 值：C，54.48 ; H，5·71 ; N，6·35·實測值：C，54.54 ; H，5·38 ; N，6.43.
989〇95 實例 265 Sridhar Peddi N_[(2Z)冬第三-丁基：[(2R)，氫呋喃-2_基甲基】-l，3_亞嘧唑 -2(3H)_基]-3-曱氧基-2_荅曱醯胺
121467 -285 · 200804320 MHz，二甲亞颯-d6) 6 ppm 1.32 (s，9H)，1.58-1.74 (m，1H)，1.75-1.88 (m，2H)，1·88·1·97 (m，1H)，3.60-3.71 (m，1H)，3.74-3.85 (m，1H)，3.88 (s， 3H)，4.15-4.26 (m，2H)，4.27-4.41 (m，1H)，7.24 (s，1H)，7.31-7.43 (m，2H)， 7.45-7.55 (m，1H)，7.86 (dd5 J = 13.6, 8·5 Hz，2H)，8.12 (s，1H); MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+ ;對 C2 ❹ H2 3 C1N2 04 S · 0·2 C4 H8 02 · 0.2 H2 O 之分析 計算值：C，66.82 ; H，6·78 ; N，6·28·實測值：C，66·70 ; h，6·65 ; N, 6.33.
99〇825 實例 266 Sridhar Peddi N-[(2Z)-5-第三丁基_3-[(3-曱基環氧丙烷各基）甲基μι，3-亞毺唑 ·2(3Η)_基】-5-氣基_2_甲氧基苯甲醯胺 於實例244Α (0·75克，2.31毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺/四 氫呋喃（1 ·· 4，20毫升）中之溶液内，添加第三·丁醇鉀（〇·39 克’ 3.46 4:莫耳）、峨化四丁基銨（〇·〇9毫克，〇·23毫莫耳）及 市購可得之3-(氯基甲基）-3-甲基環氧丙烷（TCi，〇 28克，2.31 毫莫耳）。將反應混合物於80°C下攪拌16小時，冷卻，以醋 酸乙酯（20毫升）稀釋，並以飽和NaHC〇3水溶液（2〇毫升）使反 應坪滅。將水層以醋酸乙醋（2 X 20毫升）萃取。以水（1 X 25 毫升）洗滌合併之有機層。使合併之有機萃液以無水Na2s〇4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉管柱層析 純化，使用 AnalogixMntelliflasl^OTMCSiO2，在己烷中之〇_1〇〇% 121467 -286- 200804320 醋酸乙酯），而得標題化合物。1H NMR (300 MHz，二甲亞砜 -d6) 5 ppm 1.24 (s5 3H)，1.33 (s，9H)，3.77 (s，3H)，4.19 (d，J = 6.1 Hz， 2H)，4.38 (s，2H)，4.69 (d，J = 6.1 Hz，2H)，7.10 (d，J = 9·2 Hz，1H)，7.29 (s，1H)，7·44 (dd，J = 9·0, 2·9 Hz，1H)，7.58 (d，J = 2.7 Hz，1H); MS (ESI+) m/z 409 (M+H)+ ;對 c2()H25C1N2〇3S 之分析計算值：C，58·74 ; H，6·16 ; N，6·85·實測值：c，58.92 ; H，6·04 ; N，6.84.
實例267 5-氣基_2_曱氧基-N_[(2Z)-3_(四氫呋喃冬基甲基）_3,4,5,6_四氫 •2H-環戊[d][l，3]亞嘍唑丨基]苯甲醯胺
.Q
實例267A 5,6_二氫_4H-環戊[dp塞唾_2-胺 將2-氣基環戊酮（5.0克，40毫莫耳）與硫脲（3〇克，4〇毫莫 耳）之混合物，在70°C下加熱3小時。於冷卻後，將固體以 乙醇研製，並藉過濾收集，而得標題化合物。MS (ESI)141
121467 287- 200804320
實例267B 貝例267A與5-氯基甲氧基苯甲酸係使用實例223A中所 述之方法進行，而得標題化合物。MS (ESI)3〇9 (Μ+Η)+·
5-氣基_2_甲氧基具[(2Ζ)-3-(四氫呋喃冬基甲基）-3,4,5,6_四氫 -m-環戊[d][l，3]亞噻唑-2_基】苯甲醯胺 將四氫呋喃/N，N-二曱基曱醯胺（2 : 1) (10毫升）中之實例 267B (150毫克，〇·49毫莫耳）以NaH (60%) (24毫克，0.58毫莫 耳）處理。10分鐘後，添加2-(溴基甲基）四氫呋喃（96毫克， 0.58宅莫耳）’並將混合物於95°C下加熱12小時。在冷卻至 環境溫度後，將混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。使 有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。藉層析純化， 獲得標題化合物。1H NMR (400 MHz,二甲亞颯-d6) 5 ppm 1·62_1·73 (m，1H) 1.79-1.88 (m，2H) 1.91-2.02 (m，1H) 2.35-2.44 (m，2H) 2.77-2.91 (m，4H) 3·64 (dd，J = 14.7, 7·1 Hz，1H) 3.74-3.81 (m，1H) 3·79 (s，3H) 4.00 (dd，J = 13.5, 8·0 Hz，1H) 4·23 (dd，J = 13·5, 3·7 Hz，1H) 4.26-4.33 (m，1H) 7.11 (d，J = 8·9 Hz，1H) 7.44 (dd，J = 8·9, 2·8 Hz，1H) 7.68 (d5 J = 2.8 Hz, 1H) ； MS (ESI) m/z 393 (M+H)+. 121467 -288- 200804320
939513 實例 268 Tongmei Li 5-氣基-2_甲氧基-N_[(2Z)各(四氫_2Εμ來喃-4_基甲基)_3,4,5,6-四 氫_2Η-環戊[d][l，3]亞嘧唑-2-基]苯甲醯胺 實例267B與4-(溴基甲基）四氫-2H-哌喃係使用實例267C中 所述之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (500 MHz，二 甲亞颯-d6) (5 ppm 1·33 (ddd，J = 24.7, 11.90, 4·3 Hz，2H) 1·40-1·54 (m， 2H) 1.83-1.86 (m，1H) 2.15_2·26 (m，1H) 2·36-2·45 (m，2H) 2.82 (dt，J = 20.8, 6·7 Hz，4H) 3.26 (td，J = 11.9, 1.8 Hz，1H) 3.80 (s，3H) 3.84 (dd，J = 11.6, 2.4 Hz，2H) 3.99 (d，J = 7.3 Hz，2H) 7.11 (d，J = 8.9 Hz，1H) 7.45 (dd，J = 8.9, 2.8 Hz，1H) 7·70 (d，J = 2·8 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 407 (M+H)'
94〇352 實例 269 Tongmei Li N-[(2Z)_4,5-二甲基 _3_(四氮-2H-喊·鳴-4-基甲基)_1，3-亞 p塞峻-2(3H)_ 基卜2,2-二甲基四氫-2H_哌喃-4_羧醯胺 121467 •289- 200804320
4’5·一甲基噻唑-2_胺（Aldrich)與2,2-二甲基四氫·2Η_哌喃_4-缓S楚（Chembridge結構單位庫）之混合物係使用實例223A中所 述之方法進行，而得標題化合物。MS (ESI) m/z 269 (Μ+Η)+· / Xn^n
實例269B Ν·[(2Ζ>4,5_二甲基-3·(四氫_2Ημ痕喃-4-基甲基)-1，3·亞嘧唑_2(3H)_ 基]_2,2-二甲基四氫_2Η·喊喃·4·叛醯胺 實例269Α與4-(溴基甲基）四氫-2Η-哌喃係使用實例267C中 所述之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (300 ΜΗζ，二 甲亞砜d6)占 ppm ι·ιι·ι·ΐ4 (m，3Η) 1.15-1.18 (m，3Η) 1.30-1.43 (m, 4H) 1.43-1.56 (m5 2H) 1.68-1.80 (m，2H) 2·14_2·18 (m，3H) 2.19-2.23 (m， 3H) 2.55-2.71 (m5 1H) 3.16-3.26 (m? 2H) 3.35-3.41 (m? 1H) 3.60 (dd5 J = 11.9, 2·4 Hz，1H) 3.63-3.68 (m，1H) 3·79-3_83 (m，1H) 3.83-3.87 (m, 1H) 4.01-4.03 (m，1H) 4.03-4.06 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 376 (M+H)' 121467 -290- 200804320
969199 實例 27〇 Tongmei Li N-[(2Z)_5_第三_丁基各(環氧丙烷_2-基甲基）4,3-亞嘧唑-2(3H)-基]-5_氣基-2-甲氧基苯甲醯胺 實例244A與得自實例211A之產物係使用實例244B中所述 之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1_35 (s，9H) 2.39-2.56 (m，1H) 2.68-2.83 (m，1H) 3.86-3.90 (s，3H) 4.34-4.38 (m，1H) 4.37-4.43 (m，1H) 4.55 (dd，J = 14.1，5·8 Hz，1H) 4.62-4.68 (m，1H) 5.15-5.22 (m，1H) 6.89 (d，J = 8.9 Hz，1H) 6.93-6.94 (m， 1H) 7·31 (dd，J = 8.9, 2·8 Hz，1H) 7.89 (d，J = 2.8 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 395 (M+H)+.
971680 實例 271 Tongmei Li N-[(2Z)-5-第三丁基-3·(四氫-2H_哌喃-2-基甲基)-l，3_亞，塞唑 _2(3H)_基】-5-氣基-2-甲氧基苯甲醯胺 實例244A與2-(溴基甲基）四氫-2H-哌喃係使用實例246中 所述之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 1.20-1.34 (m, 2H) 1.34 (s? 9H) 1.51-1.55 (m5 2H) 1.71 (dt? J = 12.8, 121467 -291 - 200804320 1·8 Hz，1H) 1.85-1.92 (m，1H) 3.39 (td，J = 14.3，11.3, 3.4 Hz，1H) 3.70-3.77 (m，1H) 3.90 (s，3H) 3.94-4.00 (m，2H) 4.40 (dd，J = 14.0, 3.0 Hz，1H) 6·78 (s，1H) 6.90 (d，J = 8.9 Hz，1H) 7·32 (dd，J = 8.9, 2.8 Hz，1H) 7.95 (d，J = 2.8 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 423 (M+H)+.
971684 實例 272 Tongmei Li N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-(l，4-二氧陸圜_2-基曱基）_1，3-亞嘧唑 -2(3H)_基]_5·氣基_2·甲氧基苯甲醯胺 實例244Α與2-(碘基甲基）-1，4-二氧陸圜係使用實例246中 所述之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm L34 (s? 9H) 3.32 (dd? J = 11.60, 10.1 Hz3 1H) 3.52-3.62 (m, 1H) 3.68-3.76 (m，2H) 3.80 (dd，J = 11·0, 2.8 Hz，1H) 3.85-3.91 (m，1H) 3.90 (s， 3H) 4.00-4.06 (m，1H) 4.05 (dd，J = 19.5, 6·71 Hz，1H) 4.33 (dd，J = 10.7, 3·1 Hz，1H) 6.74 (s，1H) 6.90 (d，J = 8·9 Hz，1H) 7·33 (dd，J = 8.9, 2.8 Hz， 1H) 7.92 (d, J = 2.8 Hz? 1H) ； MS (ESI) m/z 425 (M+H)+.
121467 -292- 200804320 972337 實例 273 Tongmei Li N-[(2Z)_5_第三-丁基-3-{[(4S)-2,2_二甲基-l，3_二氧伍圜冬基]甲 基}-1，3-亞ρ塞嗤-2(3H)_基]-5_氣基-2-曱氧基苯甲醯胺 實例244A與⑻-(2,2-二甲基-1，3_二氧伍圜冬基）甲基4-苯石黃 酸曱酯係使用實例246中所述之方法進行，而得標題化合 物。1 H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 1·34 (s，9H) 1.36 (s，3H) 1.37 (s， 3H) 3.76 (dd，J = 8.9, 6.7 Hz，1H) 3·90 (s，3H) 4.11 (dd，J = 8.9, 6.4 Hz， 1H) 4·31-4·42 (m，2H) 4.47-4.53 (m，1H) 6.80 (s，1H) 6.90 (d，J = 8.9 Hz， 1H) 7·32 (dd，J = 8.9, 2·75 Hz，1H) 7.90 (d，J = 3·1 Hz，1H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
973014 實例 274 Tongmei Li N-[(2Z)_5-第三-丁基-3-{[(4R)-2,2-二甲基-l，3-二氧伍困冰基】甲 基}-l，3-亞嘧唑-2(犯)-基】·5_氣基_2·甲氧基苯甲醯胺 實例244Α與（S)-(2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜-4-基）甲基4-苯石黃 酸甲酯係使用實例246中所述之方法進行，而得標題化合 物。1 H NMR (500 MHz，CDC13 ) 5 ppm 1.35 (s，9Η) 1.36 (s，3Η) 1.37 (s， 3H) 3·76 (dd，J = 8.9，6·71 Hz，1H) 3.90 (s，3H) 4.11 (dd，J = 8·9, 6.4 Hz， 1H) 4.33-4.43 (m，2H) 4.48-4.54 (m，1H) 6.81 (s，1H) 6.90 (d，J = 8·9 Hz， 1H) 7.33 (dd，J = 8.9, 2.8 Hz，1H) 7.89 (d，J = 2·8 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 121467 -293 - 200804320 439 (M+H)'
973056 實例 275 Tongmei Li N_[(2Z)-5_第三_丁基-3-(四氫呋喃_3_基甲基）-1,3-亞嘧唑_2(3H> 基】-5-氯基-2-甲氧基苯甲醯胺 實例244A與得自實例162A之產物係使用實例246中所述 之方法進行，而得標題化合物。iH NMR (500 MHz，CDC13) 6 ppm 1.35 (s5 9H) 1.7M.79 (m? 1H) 1.98-2.10 (m3 1H) 2.90-3.02 (m5 1H) 3.64 (dd，J = 9.15, 5.19 Hz，1H) 3.76-3.83 (m，2H) 3.90 (s，3H) 3.95-4.01 (m，1H) 4.08 (dd5 J = 13.43, 7·93 Hz，1H) 4.24 (dd，J = 13.12, 7·32 Hz，1H) 6.63 (s，1H) 6.91 (d，J = 8·85 Hz，1H) 7.33 (dd，J = 8.85, 3.05 Hz，1H) 7.97 (d，J = 3-05 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 409 (M+H)+·
973228 實例 276 Tongmei Li N-[(2Z)-5_第三-丁基-3-(四氫-2H-哌喃-3_基甲基）-l，3-亞噻唑 •2(3H)_基]-5-氣基_2_甲氧基苯甲醯胺 實例244A與得自實例225A之產物係使用實例246中所述 之方法進行，而得標題化合物。^ NMR (500 MHz, CDC13) 5 121467 -294- 200804320 ppm 1.34 (s，9H) 1.39-1.48 (m，1H) 1.56-1.67 (m，1H) 1.69-1.77 (m，1H) 1.78-1.89 (m，1H) 2.23-2.34 (m，1H) 3_34 (dd，J = 11.0, 8.2 Hz，1H) 3.53 (ddd，J = 9.2, 3·1 Hz，1H) 3.74-3.85 (m，2H) 3.90 (s，3H) 4.04-4.16 (m，2H) 6.60 (s，1H) 6-90 (d，J = 8·9 Hz，1H) 7.33 (dd5 J = 8.9, 2.75 Hz，1H) 7.98 (d，J = 2.8 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 423 (M+H)'
973366 實例 277 Tongmei Li N_[(2Z)-5-第三丁基-3_{[(2S)-5_酮基四氫呋喃-2_基】甲基H，3_亞 嘧唑_2(3H)_基】_5_氯基_2·甲氧基苯甲醯胺
實例277Α (S)-(5-酮基四氫呋喃-2·基）甲基4_苯磺睃甲西旨 (S)-5-(經甲基）二氫吱喃-2(3H)-酮、氣化對-甲苯續醯及响。定 之混合物係使用實例162Α中所述之方法進行，而得標題化 合物。MS (ESI) m/z 288 (Μ+18)+·
121467 -295 - 200804320
實例277B Ν_[(2Ζ)·5_第三·丁基各{[(π)·5·酮基四氫呋喃I基】甲基卜❿亞 嘧唑·2(3Η)-基1-5-氣基-2-甲氧基苯甲醯胺 實例244Α與得自實例277Α之產物係使用實例246中所述 之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.34 (s，9H) 2.07-2.20 (m，1H) 2.34-2.48 (m，2H) 2.49-2.61 (m，1H) 3.90 (s，3H) 4·39 (dd，J = 14.4, 6_1 Hz, 1H) 4.55 (dd，J = 14.4, 3·1 Hz，1H) 4.92-5.01 (m，1H) 6.75 (s，1H) 6.92 (d，J = 8·9 Hz，1H) 7.35 (dd，J = 8.9, 2·8 Hz，1H) 7.92 (d，J = 2·8 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 423 (M+H)+·
976467 實例 278 Tongmei Li N-[(2Z)-5_乙醯基_4-甲基_3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]-u-亞噹 唑-2(3H)_基】-1-苯并呋喃_5_羧醯胺
實例278Α (R)小((四氫呋喃-2_基）甲基）硫脲 於（R)-(四氫呋喃-2-基）甲胺（5.0克，49.5毫莫耳）與三乙胺 (690微升’ 4.95宅莫耳）在四氫咬喃（100毫升）中之〇°c溶液 内，添加二硫化碳（5.65克，74.3毫莫耳）。持續攪拌〇·5小時， 121467 -296- 200804320 接著逐滴添加30%過氧化氫（5_6克，49_5毫莫耳），因此溫度 係被保持低於40°C。將反應混合物倒入水中，並以醋酸乙 酯萃取。使有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮，而 传油使殘留物溶於四氯咬喃中’並以甲醇中之7N氨（14 3 宅升，100宅莫耳）處理。藉過滤收集沉殿物，及以水洗務， 而得標題化合物。
實例278B (R)_l_(2_亞胺基_4_甲基各((四氫呋喃_2_基）甲基）_2,3_二氫嘧唑 -5-基）乙酮 於戊烷-2,4-二_(451毫克，杞毫莫耳）與得自實例27队之 產物（786 4克’ 4·5宅莫耳）在四氫吱喃（5毫升）中之溶液 内/、、加一甲亞砜（〇·64毫升，9·0毫莫耳）與濃HC1 (0.75毫升， 9_〇笔莫耳）之混合物。將反應混合物在4〇艺下加熱12小時。 於冷卻至環境溫度後，以醋酸乙g旨稀釋混合物，並以飽和 NaH曲⑺3水溶液洗滌。使有機萃液脫水乾燥㈣抑），過慮， 及’辰縮’而得標題化合物。MS (ESI) m/z 241 (M+H)'
° 對掌性 -〇
1Γ >=N
o- 121467 -297- 200804320
實例278C N-[(2Z)_5-乙酿基_4_甲基-3-[(2R)_四氮咬味-2-基甲基】_1，3_亞口塞 唑·2(3Η)_基】-1-苯并呋喃-5-羧醯胺 實例298B與苯并呋喃-5-羧酸係使用實例223A中所述之方 法進行，而得標題化合物。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1·73-1·84 (m，1H) 1.91-2.03 (m，2H) 2.16-2·26 (m，1H) 2.50 (s，3H) 2.81 (s， 3H) 3.75 (dd5 J = 14.12, 6·44 Hz，1H) 3.90 (dd，J = 14·1，7·4 Hz，1H) 4.16 (dd，J = 13·8, 8·0 Hz，1H) 4.41-4.51 (m，1H) 4·71 (dd，J = 13.8, 3.4 Hz，1H) 6.88 (s5 1H) 7.55 (d5 J = 8.6 Hz, 1H) 7.68 (t, J = 2.2 Hz? 1H) 8.30 (dt, J = 8.65 1.5 Hz, 1H) 8.57-8.59 (m, 1H) ； MS (ESI) m/z 385 (M+H)+.
977"5 實例 279 Tongmei Li N-[(2Z)_5-(1-羥基小甲基乙基）_4-甲基_3_[(2R)-四氫呋喃：基甲 基]-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-1-苯并呋喃-5-羧醢胺 於-78°C下，將四氫呋喃（20毫升）中之實例278C (300毫克， 0·78毫莫耳）以甲基鋰在乙醚中之溶液（1.56毫升，1·56毫莫 耳）處理。將反應混合物於_78°C下攪拌4小時，並以飽和 NH4 C1水溶液使反應淬滅，溫熱至環境溫度，且以醋酸乙酯 萃取。使有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。藉逆 相HPLC純化，獲得標題化合物。1 η ]SiMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 1.65 (s5 3H) 1.67 (s3 3H) 1.74-1.84 (m5 1H) 1.89-2.00 (m, 2H) 1.99-2.02 (m，1H) 2·12-2·22 (m，1H) 2.55 (s，3H) 3.76 (dd，J = 14.3, 7.6 121467 -298- 200804320
Hz，1H) 3.90 (dd5 J = 15.0, 6·7 Hz，1H) 4.06 (dd，J = 13.7, 7.3 Hz，1H) 4.40-4.49 (m，1H) 4.64 (dd，J = 14.0, 3·7 Hz，1H) 6.85 (dd，J = 2.1，0_9 Hz， 1H) 7.52 (d，J = 8·5 Hz，1H) 7.66 (d，J = 2·1 Hz，1H) 8.30 (dd，J = 8.5, 1.5 Hz，1H) 8.57 (d，J = 1.5 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 401 (M+H)+.
979524 實例 280 Tongmei Li N-[(2Z)_5_乙醯基-4-曱基_3-[(2R)_四氫呋喃-2·基甲基】_1，3-亞嘧 唑_2(3H)_基】冬氱基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲醯胺
N_((2Z>S_乙醯基_4_甲基-3-(((2R)-四氫呋喃-2-基）甲基）亞嘧唑 d(3H)-基)-5-氣基-2-氟基苯甲醯胺 實例278B與5-氯基-2-氟苯甲酸係使用實例223A中所述之 方法進行’而得標題化合物。MS (ESI) m/z 397 (Μ+Η)+·
121467 200804320
實例280B N-[(2Z)-5-乙醯基_4_曱基-3_[(2R)-四氫呋喃-2·基曱基】_；ι，3-亞嘧 嗤·2(3Η)·基]-5·氣基_2_(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲醯胺 於得自實例280Α之產物（360毫克，〇·91毫莫耳）在四氣咬 喃（4毫升）中之溶液内，添加2,2,2·三氟乙醇（227毫克，2.27 毫莫耳）與第三-丁醇鉀在四氫呋喃中之1·〇Μ溶液(2.27毫升， 2·27毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌24小時。將混合 物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。使有機萃液脫水乾燥 (NajO4)，過濾，及濃縮。藉逆相HPLC純化，獲得標題化 合物。4 NMR (500 MHz，CDC13) 6 ppm 1.64-1.75 (m，1H) 1.90-2.00 (m，2H) 2.10-2.20 (m，1H) 2.51 (s5 3H) 2.80 (s，3H) 3·73 (dd，J = 15.9, 7·3 Hz，1H) 3.88 (dd，J = 15.3, 6·7 Hz，1H) 4.07 (dd，J = 13.7, 8.2 Hz，1H) 4.33-4.41 (m5 1H) 4.47 (dd，J = 16.8, 8·2 Hz，2H) 4.62 (dd，J = 13.7, 2.8 Hz，1H) 7.03 (d，J = 8.5 Hz，1H) 7.39 (dd，J = 8.5, 2·8 Hz，1H) 8.02 (d，J = 2.8 Hz, 1H) ； MS (ESI) m/z 477 (M+H)+.
985803 實例 281 Tongmei Li N-[(2Z)-5-第三-丁基_3-[(5_曱基四氫咬喃-2-基）甲基】·1，3-亞嘧唑 -2(3Η)-基】_5-氣基·2_甲氧基苯甲醯胺
121467 -300- 200804320 實例281A 己_5_稀_2-醇 將己-5-烯-2-酮（10克，102毫莫耳）在醚（6〇毫升）中之溶 液，以氫化鋰鋁（4.0克，110毫莫耳）處理，並將混合物於室 μ下攪拌丨小時。以飽和水溶液使反應混合物淬滅， 並以醚萃取。使有機萃液脫水乾燥（NhSO4)，過濾，及濃縮， 而得標題化合物。
實例281Β 2_(溪基甲基）-5-甲基四氫吱味 將得自實例281A之產物（6.9克，69毫莫耳）在CH2Cl2(l〇〇毫 升）中之溶液，以N-溴基琥珀醯亞胺（14.7克，83毫莫耳）處 理。將反應混合物於室溫下攪拌48小時，倒入水中，並以 CH2%萃取。使有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮， 而得標題化合物。MS (ESI) m/z 179 (M+H)+.
實例281C N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-[(5_甲基四氫呋喃-2-基）曱基]-；l，3_亞嘍唑 -2(3Η)·基]·5-氣基-2-曱氧基苯曱醯胺 實例244Α與得自實例281Β之產物係使用實例246中所述 121467 -301 - 200804320 之方法進行，而得標題化合物。iHNMR(500 MHz，CDC13)(5 ppm 1.22 (d5 J = 6.1 Hz? 3H) 1.33-1.37 (m5 9H) 1.46-1.54 (m5 2H) 1.67-1.76 (m，ih) 1.91-2.00 (m，1H) 3.90 (s，3H) 4.01-4.08 (m，1H) 4.29-4.34 (m，2H) 4.39-4.46 (m，1H) 6.89-6.90 (m，1H) 6.90-6.91 (m，1H) 7.32 (dd，J = 8.5, 3·1 Hz，1H) 7·94 (d，J = 2·8 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 423 (M+H)+.
98切82 實例 282 Tongmei Li N-[(2Z)·5·第三-丁基_3-[(5,5-二甲基四氩呋喃-2-基）甲基】-1，3-亞 嘧唑·2(3Η)-基】-5_氣基_2_甲氧基苯甲醯胺
實例282A 2-甲基己-5-烯-2-醇 將己-5-烯-2-酮（10克，1〇2毫莫耳）在醚（2〇〇毫升）中之〇°c溶 液’以甲基碘化鎂在醚中之3·〇Μ溶液（102毫升，306毫莫耳） 逐滴處理20分鐘。使反應混合物逐漸溫熱至室溫，並擾拌j 小時，以水使反應淬滅，且經過矽藻土過濾（醚洗滌）。濃 縮遽液，並使所形成之殘留物蒸餾（27-3(rc，在5毫米Hg 下），而得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 1.23 (s， 6H) 1.54-1.62 (m，2H) 2.11-2.19 (m，2H) 4·96 (dq，J = 11.29, 1·83, 1.22 Hz, 121467 -302- 200804320
1H) 5.05 (dq，J = 17.39, 1·53 Hz，1H) 5.80-5.91 (m，1H)·
實例282B 5-(演基曱基)-2,2-二甲基四氫味喃 得自282A產物係使用實例281B中所述之方法進行，而得 標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.23 (S，3H) 1.29 (S， 3H) 1.73-1.82 (m，2H) 1.81-1.91 (m，1H) 2.10-2.22 (m，1H) 3·32 (dd，J = 10.13, 7.06 Hz，1H) 3.43 (dd，J = 9_82, 4.60 Hz5 1H) 4.16-4.27 (m，lH)·
實例282C N-[(2Z)_5_第三-丁基各[(5,5_二甲基四氫呋喃-2-基）甲基】_1，3-亞 毺唑_2(3H)-基】-5-氣基-2-甲氧基苯甲醯胺 實例244A與得自實例282B之產物係使用實例246中所述 之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (400 MHz，二甲亞 颯-d6) 5 ppm 1.13 (s，3H) 1.17 (s5 3H) 1·31 (s，9H) 1.54-1.62 (m，1H) 1.64-1.72 (m，1H) 1.72-1.80 (m，1H) 1.93-2.04 (m，1H) 3.78 (s，3H) 4·12 (dd，J = 15.34, 6·75 Hz，1H) 4.29-4.39 (m，2H) 7·10 (d，J = 8·59 Hz，1H) 7.20 (s，1H) 7.44 (dd，J = 8.59, 2·76 Hz，1H) 7.64 (d，J = 2·76 Hz，1H); MS (ESI) m/z 437 (M+H)+. 121467 -303 - 200804320
988334 實例 283 Tongmei Li N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基】-1，3_亞嘧唑 -2(3Η)·基】_5_氣基-2-(2-甲氧基乙氧基）苯甲醯胺
實例283A 實例240C與5-氣基冬氟苯甲酸係使用實例223A中所述之 方法進行，而得標題化合物。MS (ESI) m/z 397 (Μ+Η)+·
Ν_[(2Ζ)_5-第三-丁基-3_[(2R)-四氫呋喃-2_基甲基]-1，3-亞嘧唑 -2(3Η)_基]-5-氣基-2-(2-甲氧基乙氧基）苯甲醯胺 實例283A與2-甲氧基乙醇係使用實例280B中所述之方法 進行，而得標題化合物。iHNMR(500 MHz，CDCl3)(5ppml.36 (s5 9H) 1.62-1.71 (m5 1H) 1.74-1.83 (m5 1H) 1.84-1.93 (m, 1H) 2.02-2.11 !21467 •304- 200804320 (m，1H) 3.42 (s，3H) 3.77 (m5 3H) 3.84 (dd，J = 15.0, 6.71 Hz，1H) 4.21 (t， J = 5.2 Hz，2H) 4.22-4.31 (m，2H) 4.43 (dd，J = 10.4 Hz，1H) 6.90 (s，1H) 6.97 (d，J = 8.9 Hz，1H) 7.30 (dd，J = 8.5, 2·8 Hz，1H) 7·89 (d，J = 2.8 Hz， 1H) MS (ESI) m/z 477 (M+H)+.
988575 實例 284 Tongmei Li Ν-[(2Ζ)·5_第三-丁基-3-[(2R)-四氫呋喃-2·基甲基]-1，3-亞毽唑 -2(3H)·基]-6·氣喳啉-8-羧醯胺 實例240C與6_氯喳啉-8-羧酸係使用實例223A中所述之方 法進行，而得標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 1.38 (s，9H) 1·63_1·74 (m，1H) 1.74-1.83 (m，1H) 1.82-1.93 (m，1H) 1·98·2·08 (m，1H) 3.72-3.88 (m，2H) 4.18-4.30 (m，2H) 4·40 (dd，J = 13.2, 2.5 Hz， 1H) 6.90 (s，1H) 7.40 (dd，J = 8.3, 4.0 Hz，1H) 7.82 (d，J = 2·5 Hz，1H) 7.99 (d，J = 2.2 Hz，1H) 8.06 (dd，J = 8.3, 1·84 Hz，1H) 9.02 (dd，J = 4.3, 1.84 Hz, 1H) ； MS (ESI) m/z 430 (M+H)+.
121467 -305 - 200804320 992211 實例 285 Tongmei Li 5-氣基-2·甲氧基-Ν-[(2Ζ)·5-(1_甲基環丙基)_3_[(2R)_四氫吱喃| 基甲基H，3-亞嘧唑_2(3H)_基]苯甲醯胺
HO^V ^XVnh2 _
實例285A 2_(2-胺基p塞唾-5-基）丙-2-醇 於遠°全-2-胺（7.0克，69.9毫莫耳）在四氫吱喃（2〇〇毫升）中 之-78°C溶液内，添加丁基鋰在己烷中之ι〇·〇μ溶液（14毫 升，140毫莫耳）。將混合物於-78°C下攪拌1小時，並逐滴添 加氣基二甲基石夕烧（15.2克’ 140毫莫耳）。使混合物溫熱至《40 °C，冷卻至-78°C，並添加丁基經在己烧中之ι〇_〇Μ溶液（70 毫莫耳）。10分鐘後，添加丙-2-酮（8.12克，140毫莫耳），並 將混合物攪拌12小時。以飽和NH4 C1水溶液使反應混合物淬 滅，且以醚萃取。使有機萃液脫水乾燥（Na2s〇4)，過濾，及 濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，使用Analogix®Intemflash280TM (Si02，在己烷中之(M00%醋酸乙酯），而得標題化合物。1 η NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 1.61 (s? 6H) 5.04-5.19 (br s? 2H) 6.89 (s5 1H) ； MS (ESI) m/z 159 (M+H)+.
121467 -306- 200804320
實例285B
而得標題化合物。MS (ESI) m/z 225 (M+H)+ ·
實例285C (RZ>5_氣基_2_甲氧基-N-(5-(丙-1-烯_2-基)-3-((四氫呋喃·2-基）曱 基）亞嘧唑-2(3H)-基）苯甲醯胺 實例285Β與得自實例205Β之產物係使用實例223Α中所述 之方法進行，而得標題化合物。MS (ESI) m/z 393 (Μ+Η)+· / 對掌性
實例285D 5-氣基-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)_5-(1-甲基環丙基)-3-[(2R)_四氫呋喃 基甲基]·1，3-亞嘧唑·2(3Η)_基]苯甲醯胺 將20毫升小玻瓶裝填i毫升Ch2ci2與ι，2-二甲氧基乙烷 (110毫克，1.22毫莫耳）。使溶液冷卻至_1〇。〇，並添加二乙 辞（151宅克’ 1.22宅莫耳）。於此混合物中，逐滴添加二埃 曱烷（654毫克，2.44毫莫耳）。在添加完成後，將所形成之 121467 -307 - 200804320 透明溶液於-io°c下攪拌ίο分鐘。添加實例285C之溶液（8〇毫 克，0.204毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫，攪拌16小時，然 後濃縮。於Waters Symmetry C8管柱上藉逆相預備Ηρα純化 (25毫米X 1〇〇毫米’ 7微米粒子大小），使用1〇%至1〇〇%乙腈： 0·1%二氟醋酸水溶液之梯度液，歷經8分鐘（1〇分鐘操作時 間），在40毫升/分鐘之流率下，獲得實例285D之標題化合 物與實例286之標題化合物。關於實例285D之特徵表現：1 η NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 0.97-1.02 (m5 2H) 1.02-1.08 (m5 2H) 1.50 (s，3H) 1·62_1·72 (m，1H) 1.82-1.91 (m，1H) 1.93-2.04 (m，1H) 2.21-2.31 (m，1H) 3.72-3.86 (m，2H) 4.04 (s，3H) 4.29-4.39 (m，1H) 4.48-4.61 (m， 1H) 4·80-4·93 (m，1H) 7.02 (d，J = 9.2 Hz，1H) 7.54 (dd，J = 8.9, 2.8 Hz， 1H) 7.53-7.55 (m，1H) 8.04 (d，J = 2.8 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 407 (M+H)+·
995418 實例 286 Tongmei Li 5_氣·Ν·[(2Ζ)-5-(1_經基-3_蛾基-1-甲基丙基）_3-[(2R)-四氮咬味-2-基甲基】-1,3-亞嘧唑-2(3H)-基】-2-甲氧基苯甲醯胺 關於實驗細節，參閱實例285D : 1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 1.61 (d5 J = 1.53 Hz, 3H) 1.63-1.72 (m5 1H) 1.79-1.96 (m? 2H) 2.03-2.14 (m，2H) 2·40-2·47 (m，2H) 3.02-3.11 (m, 1H) 3.19 (dd，J = 17.4, 9·2 Hz，1H) 3.78 (dd，J = 15.0, 7.0 Hz，1H) 3.83-3.89 (m，1H) 3.91 (s，3H) 121467 -308 - 200804320 4.15-4.22 (m，1H) 4.25-4.31 (m，1Η) 6·91 (d，J = 8.9 Hz，1Η) 7·11 (d，J = 5.5 Hz，1H) 7.34 (dd5 J = 8.5, 3.1 Hz，1H) 7·96 (d，J = 2·8 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 550 (M+H)+.
995839 實例 287 Tongmei Li N-[(2Z)-5-第三丁基-3-[(2R)-四氫呋喃-2_基甲基】_1，3_亞嘧唑 -2(3H)-基】_5-氣基_2-[(l_甲基環丙基）甲氧基】苯曱醯胺 得自283A之產物與（1-甲基環丙基）甲醇係使用實例280B 中所述之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (500 MHz， CDC13) (5 ppm 0·36 (t，J = 4.8 Hz，2H) 0.55 (t，J = 4.6 Hz，2H) 1.22 (s， 3H) 1.36 (s，9H) 1·61_1·70 (m，1H) 1.74-1.83 (m，1H) 1.83-1.92 (m，1H) 2.01-2.10 (m，1H) 3.77 (dd，J = 14.3, 7.6 Hz，1H) 3.81 (s，2H) 3.84 (dd，J = 15.9, 8.2 Hz，1H) 4.21 (dd，J = 13.4, 6.41 Hz，1H) 4.23-4.29 (m，1H) 4.42 (dd，J = 13.4, 2·4 Hz，1H) 6.86 (d，J = 9·5 Hz，1H) 6.87-6.88 (m，1H) 7.26 (dd，J = 7.9, 3·7 Hz，1H) 7·81 (d，J = 2·8 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 463 (M+H)'
121467 -309- 200804320 9958似實例 288 Tongmei Li N_[(2Z)-5-第三-丁基-3_[(2R)-E3氫呋喃-2-基甲基]-1，3_亞噻唑 -2(3H)-基】-5-氣基-2-異丙氧基苯甲醯胺 實例283A與丙-2-醇係使用實例280B中所述之方法進行， 而得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 1.35 〇, 9H) 1.35 (d，J = 5·8Ηζ6Η) 1.63-1.71 (m，1H) 1.75-1.82 (m，1H) 1.83-1.92 (m， 1H) 2.01-2.10 (m，1H) 3.77 (dd，J = 14_65, 7.32 Hz，1H) 3·85 (dd，J = 14.7, 6·7 Hz，1H) 4.20 (dd，J = 13.7, 6_4 Hz，1H) 4.24-4.30 (m，1H) 4.42 (dd，J = 13.4, 2·8 Hz，1H) 4.49-4.57 (m，1H) 6.86 (s，1H) 6·89 (d，J = 8·9 Hz，1H) 7.26 (dd，J = 8.9, 2_8 Hz，1H) 7.84 (d, J = 2·8 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 437 (M+H)'
99δ845 實例 289 Tongmei Li N-[(2Z)-5_第三-丁基_3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-l，3-亞嘧唑 -2(3H)-基]-5-氣基-2-乙氧基苯甲醯胺 實例283A與乙醇係使用實例280B中所述之方法進行，而 得標題化合物。1 H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 1.35 (s，9H) 1.44 (t，J = 7.02 Hz，3H) 1.62-1.73 (m，1H) 1.75-1.83 (m，1H) 1.84-1.92 (m，1H) 2.01-2.11 (m，1H) 3.77 (dd，J = 13.7, 7.6 Hz，1H) 3.84 (dd，J = 14.7, 6.7 Hz，1H) 4.13 (dd，J = 14.0, 7.2 Hz，2H) 4.22 (dd，J = 13.4, 6.0 Hz，1H) 4.25-4.31 (m，1H) 4.41 (dd，J = 13.4, 2·8 Hz，1H) 6.86 (s，1H) 6.89 (d，J = 121467 -310- 200804320 8·9 Hz，1Η) 7.29 (dd，J = 8.9, 2·8 Hz，1H) 7.91 (d，J = 2.8 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 423 (M+H)+.
N_[(2Z)_5_第三-丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基】_1，3·亞嘍唑 -2(3H)_基]_5_氣基-2·(四氫呋喃-3-基氧基）苯甲醯胺 實例283A與四氫呋喃-3-醇係使用實例280B中所述之方法 進行，而得標題化合物。1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 1.36 (s，9H) 1.61-1.70 (m，1H) 1.76-1.83 (m，1H) 1.84-1.93 (m，1H) 2.03-2.10 (m，1H) 2_11-2·25 (m，2H) 3·77 (dd，J = 14.0, 7.3 Hz，1H) 3.82-3.91 (m， 2H) 3.98 (dd，J = 15.3, 8.5 Hz，1H) 4.02 (d，J = 3·7 Hz，2H) 4.20 (ddd，J = 6·4，1·5 Hz，1H) 4.23-4.30 (m，1H) 4·41 (dd，J = 13.7, 3·1 Hz，1H) 4.88-5.00 (m，1H) 6.83 (dd，J = 8.9, 0.6 Hz，1H) 6·88 (d，J = 0·9 Hz，1H) 7.28 (dd, J = 8.9, 2.75 Hz, 1H) 7.87 (t? J = 3.1 Hz, 1H) ； MS (ESI) m/z 423 (M+H)+.
121467 -311 - 200804320 995923 實例 291 Tongmei Li N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-[(2R)_四氫吱味_2_基甲基】-1，3_亞p塞嗤 -2(3H)_基】-5-氣基·2-[(2-甲氧基乙基）(甲基）胺基】苯甲醯胺 將得自實例283A之產物（120毫克，0.3毫莫耳）、2-甲氧基 曱基乙胺（54毫克，0.6毫莫耳）及三乙胺（127微升，0.91毫 莫耳）在四氫呋喃（1毫升）中之混合物，於120°C下，在微波 (CEM)中加熱2小時。將反應混合物以水稀釋，並以醋酸乙 酯萃取。使有機萃液脫水乾燥(Na2S04)，過濾，及濃縮。於 Waters Symmetry C8管柱上藉逆相預備HPLC純化（25毫米X 100 毫米，7微米粒子大小），使用1〇%至1〇〇。/〇乙腈：（u%三氟 醋酸水溶液之梯度液，歷經8分鐘（10分鐘操作時間），在40 毫升/分鐘之流率下，獲得標題化合物。1H NMR (500 MHz， CDC13) δ ppm 1.36 (s? 9H) 1.62-1.71 (m5 1H) 1.78-1.86 (m5 1H) 1.86-1.93 (m，1H) 2.01-2.11 (m，1H) 2·89 (s，3H) 3_26 (s，3H) 3.29 (t，J = 6_1 Hz，2H) 3.54 (t，J = 6·4 Hz，2H) 3.78 (dd，J == 14.7, 7·3 Hz，1H) 3.85 (dd，J = 15.0, 8.2 Hz，1H) 4.18 (dd，J = 13.7, 6·4 Hz，1H) 4.23-4.30 (m，1H) 4.40 (dd，J = 13.7, 3.1 Hz，1H) 6.85 (s，1H) 6.92 (d，J = 8·9 Hz，1H) 7-20 (dd，J = 8.9, 2·8 Hz，1H) 7.67 (d，J = 2.4 Hz, 1H) ; MS (ESI) m/z 466 (M+H)+.
121467 •312- 200804320 996314 實例 292 Tongmei Li N-[(2Z)_5-第三_丁基-3_[(2R)_四氫呋喃i基甲基]el，3-亞嘧唑 _2(3H>基】_5_氣基_2_(二氟甲氧基）苯甲醯胺 實例240C與5·氣基-2-(二氟曱氧基）苯甲酸係使用實例223A 中所述之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (500 MHz， CDC13) δ ppm 1.36 (s5 9H) 1.60-1.69 (m5 1H) 1.76-1.84 (m? 1H) 1.85-1.93 (m，1H) 2.02-2.12 (m，1H) 3.78 (dd，J = 13.7, 7.3 Hz，1H) 3.85 (dd，J = 15.0, 6·7 Hz，1H) 4·20 (dd，J = 13.4, 6·4 Hz，1H) 4.24-4.30 (m，1H) 4.44 (dd，J = 13.7, 2·8 Hz，1H) 6.73 (t，J = 6·3 Hz，1H) 6.91 (s，1H) 7_17 (d，J = 8.5 Hz，1H) 7.38 (dd，J = 8.5, 2·8 Hz，1H) 8.05 (d，J = 2.8 Hz，1H) ; MS (ESI)m/z 445 (M+H)+·
996532 實例 293 Tongmei Li N-[(2Z)_5_第三丁基-3-[(2R)·四氫呋喃·2-基曱基】-1，3-亞毺唑 _2(3H)_基】-5·氣基-2-(三氟甲氧基）苯甲醯胺 實例240C與5-氯基_2-(三氟甲氧基）苯甲酸係使用實例223A 中所述之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (500 MHz， CDCI3) δ ppm 1.36 (s? 9H) 1.58-1.67 (m5 1H) 1.75-1.83 (m5 1H) 1.84-1.93 (m，1H) 2.01-2.11 (m，1H) 3.77 (dd，J = 13·7, 6·4 Hz，1H) 3.84 (dd，J = 15.0, 6·7 Hz，1H) 4·18 (dd，J = 13.7, 6·7 Hz，1H) 4.224.29 (m，1H) 4·46 (dd，J = 13.7, 2·8 Hz，1H) 6·91 (s，1H) 7.23 (dd，J = 8.5, 1·2 Hz，1H) 7.40 121467 -313 - 200804320 (dd，J = 8.9, 2·8 Hz，1H) 8.06 (d，J = 2.8 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 463 (M+H)+.
997359 實例 294 Tongmei Li N-[(2Z)-5-第三-丁基·3_[(2Ι〇-四氫呋喃-2-基甲基】-l，3-亞毺唑 •2(3H)-基]_5·氣基-2_(2,2,2·三氟乙氧基）苯曱醯胺 得自283Α之產物與2,2,2-三氟乙醇係使用實例280Β中所述 之方法進行，而得標題化合物。1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 1.37 (s，9H) 1.60-1.69 (m，1H) 1.76-1.84 (m，1H) 1·85-1·93 (m，1H) 2.02-2.11 (m5 1H) 3.78 (dd5 J = 13.7, 7.3 Hz, 1H) 3.85 (dd, J = 15.0, 7.0 Hz，1H) 4.21 (dd，J = 13.4, 6.4 Hz，1H) 4.24-4.29 (m，1H) 4.43 (dd，J = 11·0, 2·8 Hz，1H) 4.47 (dd，J = 17.1，8.5 Hz，2H) 6.91 (s，1H) 7.01 (d，J = 8·9 Hz，1H) 7.33 (dd，J = 8.5, 2.8 Hz，1H) 7.99 (d，J = 2·8 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 477 (M+H)+.
121467 -314- 200804320 997361 實例 295 Tongmei Li N-[(2Z)_5-第三_丁基-3_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲基]-1，3_亞嘧唑 -2(3H)-基】-5-氣基-2-[3_(二甲胺基）丙氧基】苯甲醯胺 得自283A之產物與3-(二甲胺基）丙小醇係使用實例280B中 所述之方法進行，而得標題化合物。iHNMRpOOMHz，CDC13) δ ppm 1.38 (s5 9H) 1.62-1.71 (m5 1H) 1.84-1.91 (m9 1H) 1.9M.98 (m? 1H) 2.09-2.19 (m5 1H) 2.29-2.36 (m, 2H) 3.04-3.09 (m? J = 4.9 Hz, 2H) 3.81 (dd，J = 13.7, 6·4 Hz，1H) 3.87 (dd，J = 15.0, 7·0 Hz，1H) 4.25-4.34 (m，4H) 4.51 (d，J = 12·8 Hz，1H) 6.93 (d，J = 9.2 Hz, 1H) 7.00-7.02 (m，1H) 7.44 (dd，J = 8.9, 2·9 Hz，1H) 8.20 (d，J = 2.8 Hz, 1H) 10.35-10.51 (m，1H); MS (ESI) m/z 480 (M+H)+.
94〇701 實例 296 William Carroll 5,6-二氣-N_[(2Z)_4,5·二甲基-3·(四氫咬味-2_基甲基)-1，3-亞塞唆 -2(3H)-基】喳啉-8-羧醯胺 將實例186A (145毫克）、5,6-二氯喹啉-8-羧酸（99.65毫克） (Bailey J· Heterocycl· Chem· 1974, 11，229)、1-經基苯并三 ϋ坐水合物 (55毫克）、1-乙基-3-[3-(二甲胺基）丙基]•碳化二亞胺鹽酸鹽（79 毫克）及三乙胺（〇· 14毫升）在四氫吱喃（3毫升）中之混合 物，於70°C下，在振盪器上加熱過夜，冷卻，於飽和NaHC03 中使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取（2x)。使有機萃液脫水乾 121467 -315- 200804320 燥（Na2S04)，過濾，及蒸發溶劑。使粗製物質於Waters Symmetry C8管柱上藉逆相預備HPLC純化（25毫米x 100毫米，7微米粒 子大小），使用10°/。至100%乙腈：10 mM醋酸銨之梯度液， 歷經8分鐘（10分鐘操作時間），在40毫升/分鐘之流率下， 而得標題化合物。1 H NMR (300 MHz，CDC13) 5 ppm 1.62-L75 (m, 1H)，1·85_1·95 (m，2H)，2·0_2·1 (m，1H)，2.26 (s，3H)，2.30 (s，3H)， 3.70-3.77 (m，1H)，3.83-3.90 (m5 1H)，3.97 (dd，1H)，4.35-4.42 (m，1H)， 4.55 (dd，1H)，7.53 (dd，1H)，8.60 (dd，1H)，9.07 (m，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 436, 438 (M+H)+.
6-氣-N-[(2Z)-4,5-二甲基各(四氫呋喃_2_基甲基)_i，3·亞嘍唑 _2(3H)-基】p奎啉各羧醯胺 將實例1δ6Α (106毫克）、6-氯^奎啉各羧酸（73毫克）（Weyer 等人，drz細’m· 1974,以，269)、1_羥基苯并三唑水合物（47 耄克）、1-乙基-3-[3-(二甲胺基）丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽（69毫 克）及三乙胺（0.15毫升）在四氳呋喃（2毫升）中之混合物，於 振盈器上加熱至70°C過夜，冷卻，倒入飽和NaHC〇3中，並 以醋酸乙酯萃取（2x)。使有機萃液脫水乾燥過濾， 及蒸發溶劑。使粗製物質溶於溫熱甲醇中，且使其冷卻過 仪。拋棄固體沉殿物，使濾液濃縮至乾涸，以冷甲醇研製， 121467 -316- 200804320 並收集，而得標題化合物。iHNMR (300 MHz，二甲亞颯_d6) 5 ppm 1.56-1.64 (m，1H)，1·70_1.95 (m，3H)，2.26 (s，3H)，2.27 (s，3H)， 3.57-3.65 (m，1Η)，3.73-3.80 (m，1Η)，3.97-4.05 (m，1Η)，4.24-4.35 (m， 2H)，7·60 (dd，1H)，7·78 (d，1H)，8.15 (d，1H)，8.38 (dd，1H)，8.91 (dd， 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+.
943082 實例 298 William Carroll 6-氣-N-[(2Z)-5-甲基-3·(四氫呋喃_2-基甲基）-l，3-亞嘍唑-2(3H)- 基]喹啉-8-羧醯胺 將實例149Α (Μ2毫克）、6-氯-4啉-8-羧酸（105毫克）（Weyer 等人，jrz從im· 1974, 24, 269)、1-羥基苯并三唑水合物（67 毫克）、1-乙基_3_[3_(二甲胺基）丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽（94毫 克）及三乙胺（0.15毫升）在四氫呋喃（3毫升）中之混合物加 熱至70°C，歷經24小時，冷卻，倒入飽和NaHC03中，並以 醋酸乙酯萃取（2x)。使有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾， 及蒸發溶劑。使粗製物質於Waters Symmetry C8管柱上藉逆相 預備HPLC純化（25毫米X 1〇〇毫米，7微米粒子大小），使用 10%至100%乙腈：1〇 mM醋酸銨之梯度液，歷經§分鐘（1〇分 鐘操作時間），在40毫升/分鐘之流率下，而得標題化合物。 1HNMR(300 MHz, CDC13) δ ppm 1.65-1.72 (m3 1H), 1.80-1.95 (m5 2H)? 2.0-2.1 (m，1H)，2.34 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3.74-3.90 (m5 2H)，4.14 (dd，1H)， 121467 -317- 200804320 4.2-4.3 (m，1H)，4.47 (dd，1Η)，6·95 (q，J = 1·4 Hz，1Η)，7·42 (dd，1Η)，7·84 (d，1H)，8·〇3 (d，1H)，8·08 (dd，1H)，9·04 (dd，1H); MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+.
943〇83 實例 299 William Carroll 5,6-二氣-N-[(2Z)-5-曱基-3-(四氫呋喃·2-基甲基)-l，3-亞嘧唑 -2(3H)-基】喹啉-8-羧醯胺 實例149A (117毫克）、5,6_二氯喳啉-8-羧酸（71毫克）、1-羥 基本弁二°坐水合物（51¾克）、1-乙基-3-[3-(二曱胺基）丙基]· 碳化二亞胺鹽酸鹽（79毫克）及三乙胺（0·15毫升）在四氫呋喃 中之混合物係根據實例298之方法進行並純化，而得標題化 合物。4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 ppm 1.6-1.71 (m，1Η)，1.78-1.95 (m，2H)，2.0-2.1 (m，1H)，2.34 (d，J = 1·4 Hz，3H)，3.72-3.90 (m5 2H)，4·12 (dd，1H)，4·2·4_3 (m，1H)，4·46 (dd，1H), 6_94 (q，J = 1.4 Hz，1H)，7.53 (dd， 1H), 8.60 (dd，1H)，9.06 (dd，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+.
955222 實例 300 William Carroll 3-甲氧基-N-[(2Z)-5·甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,3-亞嘧唑 121467 -318- 200804320 -2(3H)-基]-2-茶曱醯胺 使實例149A (113毫克）、3-甲氧基-2-莕甲酸(Aldrich) (69毫 克）、1-羥基苯并三唑水合物（5〇毫克）、μ乙基-3·[3-(二甲胺 基）丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽（79毫克）及三乙胺（〇·15毫升）在 四氫呋喃（2毫升）中之混合物，於室溫下振盪度過週末，倒 入飽和NaHC03中，並以醋酸乙酯萃取（2χ)。使有機萃液脫水 乾燥（Na2S04)，過濾，及蒸發溶劑。使粗製物質於矽膠上藉 急驟式層析純化，以醋酸乙酯：己烷（7 : 3)溶離，而得標題 化合物。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 ppm 1.64-1.78 (m，1H)， 1.80-1.95 (m，2H)，2.02-2.15 (m5 1H)，2·32 (d，J = 1·4 Hz，3H)，3.74-3.92 (m，2H)，4.01 (s，3H)，4.2 (dd，1H), 4.27-4.35 (m，1H)，4·51 (d，1H)，6.91 (br s，1H)，7.20 (s，1H)，7.33 (m，1H)，7.46 (m，1H)，7.73 (d，1HX 7.81 (d， 1H)，8.42 (s，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+. 一〇
954628 實例 3〇l Jennifer Frost N-[(2Z)-5·第三·丁基-3-[(順式）-(3-甲氧基環丁基）甲基]-1，3-亞嘍
唑-2(3H)-基】-5-氣基_2·甲氧基苯甲醯胺 BnO^V
OCH3 實例301A 順式·3_苄氧基甲基環丁酵甲基醚 121467 •319- 200804320 於順式-3-芊氧基甲基環丁醇（Aibany M〇lecukr研究所，1〇 克’ 5·2毫莫耳）在1〇毫升四氫呋喃中之溶液内，在ο。。下， 添加NaH (0.62克，15.6毫莫耳）。將混合物攪拌15分鐘，並 添加碘甲烷（0·49毫升，7.8毫莫耳），且使混合物溫熱至環境 溫度，及攪拌16小時。藉TLC，一部份起始物質殘留，因 此添加另外之他11(0.21，5.2毫莫耳）與碘甲烷（0.32毫升，5.2 宅莫耳），並將混合物再攪拌2小時。以10毫升_4(：1使混 合物泮滅’並以10毫升醋酸乙酯稀釋。分離液層，且將水 層以5毫升液份之醋酸乙酯萃取兩次。使合併之有機萃液以 無水Nas SO#脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。經由管柱 層析純化（Si〇2 ’在醋酸乙酯中之75%己烷），獲得標題化合 物。MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+ ·
HO^V ^OCH3
實例301B (順式-3_甲氧基環丁基）曱醇 使實例301A (1.05克，5.2宅莫耳）在i〇毫升乙醇中之溶液脫 氣’並將燒瓶充填N2。將其再重複兩次。添加pd/c (〇1克， 10重量％) ’並將混合物再一次脫氣，且以N2沖洗。將其再 重複兩次’並將燒瓶置於1大氣壓之H2下，且將混合物於 環境溫度下擾拌72小時。使混合物脫氣，並將燒瓶充填叫。 過濾反應混合物’在減壓下濃縮，及藉管柱層析純化（si〇2， 在醋酸乙酯中之25%己烧）’而得標題化合物。ms (pCI/NH3) m/z 134 (M+NH4)+. 121467 -320 - 200804320 rsO 一 __ 〇ch3 — ----—
實例301C ▲(順〇甲氧基環丁基基4-苯#酸甲醋 5毫升CH2a2與5毫H定中之實例3_㈣9克，4.2毫莫 耳）與氯化對·甲苯續醢_克，42毫莫耳）係如實例靈進 行，而得標題化合，。MS (dc_3)心288 (m+nH4)+.
實例301D 5-第二_丁基各((順式I甲氧基環丁基）甲基）〃塞唑_2(3H)_亞胺 〇·5笔升N，N-二甲基甲醯胺中之實例24〇Α (〇·25克，16毫莫 耳）、實例301C (0.44克，1.6毫莫耳）及碘化四丁基銨（〇.3〇克， 0.81宅莫耳）係如實例24〇c進行，而得標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 266 (M+H)+.
實例301E Ν-[(2Ζ)-5·第三·丁基-3-[(順式）-(3-甲氧基環丁基）甲基卜亞，塞 嗤-2(3H)-基】·5_氣基_2_甲氧基苯甲醯胺 10毫升四氫呋喃中之實例301D (0.19克，0.75毫莫耳）、三 乙胺（〇·31毫升，2.2毫莫耳）及實例2〇5B (0J5毫莫耳）係如實 例208D進行，而得標題化合物（〇·ι〇5克，〇·25毫莫耳，33%產 率）。4 NMR (300 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.38 (s，9Η)，1.71-1.84 (m， 2H)，2.31-2.47 (m，3H)5 3.21 (s，3H)，3.71-3.83 (m，1H)，3·86 (s，3H)，4.29 121467 -321 · 200804320 (d，J = 6.4 Hz，2H)，7.07 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.14 (s，1H)，7.40 (dd，J = 8·8, 3.1 Hz，1H)，7·83 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 423 (Μ+Η)+· 對 C2 丨 H2 7 C1N2 03 S 之分析計算值·· C，59.63 ; H，6·43 ; N，6·62·實 測值：C，59.66 ; H，6_28 ; N，6.44.
955843 實例 302 Jennifer Frost N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-[(順式）-(3-經基環丁基）甲基卜i，3-亞嘍唑
-2(3H)_基]-5-氣基-2-曱氧基苯甲醯胺 BnO^X
OTBS 實例302A (順式_3-(爷氧基甲基）環丁氧基)(第三·丁基）二甲基矽烷 於順式-3-爷氧基甲基環丁醇（Albany Molecular研究所，1.〇 克，5.2毫莫耳）在50毫升(:¾¾中之溶液内，添加咪唑（2.7 克’ 39¾莫耳）’接著為氣化第三_ 丁基二甲基石夕烧(μ克， 26毫莫耳）。將此混合物於環境溫度下攪拌2小時，並以1〇 宅升飽和NH4 C1水溶液使反應淬滅。分離液層，並將水層以 二份5毫升CH2 CL萃取。使合併之有機萃液以無水Na2 s〇4脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。經由管柱層析純化（si〇2， 在醋8文乙S曰中之75%己烧），獲得標題化合物。(DCI/NH3) m/z 307 (M+H)+. 121467 -322- 200804320 ηο^Α, OTBS 實例302Β (順式-3-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）環丁基）甲醇 將實例302A (3.7克，12毫莫耳）在20毫升乙醇中之溶液脫 氣，並以N2沖洗燒瓶。將其再重複兩次。添加Pd/C (0.37克， 10重量％)，並使混合物再一次脫氣，且以N2沖洗。將其再 重複兩次，然後，將燒瓶置於1大氣壓之H2下，並將反應 混合物於環境溫度下攪拌48小時。使混合物脫氣，且將燒 瓶充填N2，接著過濾反應混合物，在減壓下濃縮，及藉管 柱層析純化（Si02，在醋酸乙酯中之50°/◦己烷），而得標題化 合物。MS (DCI/NH3) m/z 217 (Μ+ΝΗ4)+·
Ts〇一V
\)TBS 實例302C (順式-3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）環丁基）曱基4- 苯磺酸曱酯 7毫升CH2C12與7毫升吡啶中之實例302B (1.2克，5.5毫莫 耳）與氯化對·甲苯磺醯（1·1克，5.5毫莫耳）係如實例203A進 行，而得標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 371 (Μ+Η)+，388 (Μ+ΝΗ4)+.
121467 -323 - 200804320
實例302D 5_第三-丁基-3-((順式：(第三·丁基二甲基矽烷基氧基）環丁 基）甲基 >塞唑_2(3H)·亞胺 1.5毫升N，N-二曱基甲醯胺中之實例24〇Α (〇·72克，4·6毫莫 耳）、貫例302C (1.7克，4·6毫莫耳）及碘化四丁基銨（〇 85克， 2·3毫莫耳）係如實例240C進行，而得標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+.
(Z)-N-(心第三_丁基各((順式各(第三丁基二甲基矽烷基氧基） 環丁基）曱基）亞嘍唑-2(3H)-基)-5-氣基-2-甲氧基苯曱醯胺 10毫升四氫呋喃中之實例302D (0_57克，1.6毫莫耳）、三 乙胺（0_67毫升，4.8毫莫耳）及實例205B (1.6毫莫耳）係如實例 2〇8D 進行’而得標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 523 (Μ+Η)+·
121467 -324- 200804320
實例302F N-[(2Z)-5-第三·丁基-3-[(順式）-(3-羥基環丁基）甲基H，3-亞嘧唑 2(3H)-基】-5_氣基-2-甲氧基苯甲醯胺 於10毫升四氫呋喃中之實例302E (0_78克，1.5毫莫耳）内， 在環境溫度下’經由注射泵逐滴添加氟化四丁基銨（1M，在 四氫呋喃中，1.8毫升1.8毫莫耳），歷經3〇分鐘。將反應混 合物在環境溫度下授拌2小時，並於減壓下濃縮，且藉管柱 層析純化（Si〇2，在醋酸乙酯中之5〇〇/◦己烷，接著為100%醋 酸乙酯），而得標題化合物。1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1·38 (s，9H)，1.70-1.82 (m，2H)，2.25-2.42 (m，3H)，3·86 (s，3H)，4.00-4.10 (m，1H)，4.28 (d，J = 6·4 Hz，2H)，7·07 (d，J = 9·2 Hz，1H)，7.12 (s，1H)， 7.39 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz, 1H)，7.80 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)'
956331 實例 303 Jennifer Frost Ν·[(2Ζ)_5·第三丁基-3_[((順式）-3-經基·3_甲基環丁基）甲基]_1，3-亞嘧唑-2(3H)-基】-5-氱基-2-甲氧基苯甲醯胺
121467 -325 - 200804320
實例303A (Z)-N_(5-第三-丁基·3_((3__基環丁基）甲基）亞嘧唾_2(扭)基)·& 氣基-2_甲氧基苯曱醯胺 於15毫升CH2%中之實例3〇2F(a57克，14毫莫耳）内，添 加4-甲基嗎福啉N-氧化物（0·82克，7·〇毫莫耳），接著為大約 〇·5克粉末狀4Α分子篩。將此混合物於環境溫度下攪拌15分 鐘，並冷卻至〇°C，且分次添加過釕酸四丙基銨（49毫克，0.14 耄莫耳），歷經5分鐘。將混合物在下攪拌5分鐘，並使 其溫熱至環境溫度，且再攪拌9〇分鐘。使混合物經過矽藻 土過濾，在減壓下濃縮，及藉管柱層析純化（Si〇2，在醋酸 乙酯中之20〇/〇己烷），而得標題化合物。MS(Da/NH3)m/z4()7 (M+H)'
實例303B Ν-[(2Ζ)·5_第三-丁基_3_[((順式經基：甲基環丁基）甲基]n 亞達峻_2(3H)_基】-5-氱基-2-甲氧基苯甲醯胺 於1〇毫升四氫呋喃中之實例302A (0 21克，0·52毫莫耳） 内，在-78 C下，逐滴添加甲基鋰在乙醚中之16Μ溶液（1〇 笔升，I·6毫莫耳），歷經5分鐘。將混合物於_78°C下攪拌2 小時，並慢慢温熱至環境溫度，且將其攪拌18小時。以5 笔升飽和NHjCl水溶液使混合物淬滅，並以$毫升醋酸乙酯 稀釋。分離液層’且將水層以5毫升醋酸乙酯萃取兩次。使 合併之有機萃液以無水Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓 下/辰縮。經由管柱層析純化（si〇2，在醋酸乙酯中之3〇%己 烷），獲得標題化合物。1H胃尺（3〇〇 MHz，CE>3 〇D) 5 ppm 132 (s， 121467 -326- 200804320 3H)，1·38 (s，9H)，1.90-2.00 (m，2H)，2.06-2.16 (m，2H)，2.35-2.52 (m，1H)， 3·86 (s5 3H)，4.30 (d，J = 7·1 Hz，2H)，7.07 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.12 (s， 1H)，7.39 (dd，J = 8.8，2.7 Hz，1H)，7.80 (d，J = 3.1 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 423 (M+H)+·對 C21H27C1N203S.0.1 H20 之分析 計算值：C，59·38 ; H，6.45 ; N，6.59.實測值：C，59.17 ; H，6_62 ; N, 6.28.
958289 實例 304 Jennifer Frost 5-氣-Ν_[(2Ζ)-5·(1-羥基-1-甲基乙基）-3_[((順式）-3-甲氧基環丁基） 甲基]_4_甲基-1，3-亞嘧唑·2(3Η)_基】-2-甲氧基苯甲醯胺
(Ζ)-Ν-(5·乙醯基-3-(((順式）各甲氧基環丁基）曱基）-4-甲基亞嘧 唾_2(3H)-基）-5-氣基_2_甲氧基苯甲醯胺 實例238A (0.57克，1.8毫莫耳）、實例301C (0.48克，1.8毫
莫耳）及第三·丁醇鉀（0·42克，3.5毫莫耳）係按關於實例238B 之程序中所述進行，而得標題化合物。MS (；DCI/NH3) m/z 423 (Μ+Η)+· 121467 -327- 200804320
實例304B 5-氣·Ν-[(2Ζ)_5-(1省基甲基乙基)各[((順式）各甲氧基環丁基） 甲基Η-甲基亞嘧唑-2(3Η)_基】：甲氧基苯甲醯胺 1毫升四氫呋喃中之實例3〇4Α (20毫克，0 047毫莫耳）與曱 基鋰（1_6Μ，在醚中，88微升，0.14毫莫耳）係按實例239中 所述進行，而得標題化合物。1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.61 (s，6H)，1.80-1.87 (m，2H)，2.32-2.43 (m，2H)，2·49 (s，3H)，3.20-3.24 (m，1H)，3.20 (s，3H)，3.34-3.41 (m，1H)，3.68-3.78 (m，lH), 3.86 (s5 3H)， 4·38 (d，J = 6.1 Hz，2H)，7.06 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.39 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz， 1H), 7.86 (d，J = 2·7 Hz，1H) MS (DCI/NH3) m/z 439 (M+H)+·
955936 實例 305 Karin Tietje Ν-[(2Ζ)·5-第三-丁基-3-ρ·(2-甲氧基乙氧基）乙基H，3_亞嘧唑 -2(3H)-基]-5-氣基-2-甲氧基苯甲醯胺
121467 -328- 200804320
實例305A 5_第二-丁基_3-(2_(2_甲氧基乙氧基）乙基）嘧唑-2(3H)_ 亞胺氫演酸鹽 使實例240A (0.20克，ι·3毫莫耳）與丨_溴基_2_(2_甲氧基乙氧 基）乙烷（0.27克’ 1.4毫莫耳）之混合物溫熱至85ι，並將其攪 拌24小時。使混合物冷卻至環境溫度，並將粗製固體以乙 醇與醚研製’而得標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z乃9 (Μ+Η)+ · 實例305Β Ν-[(2Ζ)-5-第三·丁基-3_[2·(2-甲氧基乙氧基）乙基]_ι，3-亞嘧唑 -2(3Η)-基】-5-氣基-2_甲氧基苯甲酿胺 10毫升四氫呋喃與L5毫升Ν,Ν-二甲基甲醯胺中之實例 305Α (0.3克，0.88毫莫耳）、三乙胺（〇·49毫升，3.5毫莫耳）及 實例205Β (0.88毫莫耳）係按實例208D中所述進行，而得標題 化合物。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 ppm L38 (s，9Η)，3.31 (s，3Η)， 3·47·3·52 (m，2H)，3.59-3.65 (m，2H)，3·87 (dd，J = 5·4 Hz，2H)，3.86 (s， 3H)，4.42 (dd，J = 5·1 Hz，2H)，7.07 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.18 (s，1H)，7.39 (dd，J = 8·8, 2.7 Hz，1H)，7·82 (d，J = 2.7 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 427 (M+H)+.對（：2〇1127〇：沉2048 之分析計算值：C，56.26 ; H，6.37; N，6·56·實測值：C，56.06 ; H，5.50 ; N，6.43.
121467 -329- 200804320 956722 實例 306 Karin Tietje N-[(2Z)_5_第二-丁基-3_(3_ 曱氧基丙基)-^亞 p塞嗤 _2(3H)_基]_5_ 氣基-2-甲氧基苯甲醯胺
實例306A 5_第三-丁基_3-(3·甲氧基丙基）〃塞唑_2(3H)_亞胺 使實例240A (0.20克，1·3毫莫耳）與μ溴基_3_曱氧基丙烷 (0.22克’ 1.4耄莫耳）之混合物溫熱至85它，並將其攪拌24小 時。使混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮，並經由管 柱層析純化（Si〇2，在醋酸乙酯中之10〇/〇甲醇，接著為9 : 1 : 0.1 CH2C12 ·甲醇：NH4OH)，而得標題化合物。ms (DCI/NH3) m/z 229 (M+H)'
實例306B N-[(2Z)·5-第三-丁基-3_(3_甲氧基丙基Η}亞嘧唑_2(3H)_基卜5- 氣基-2-甲氧基苯甲醯胺 10毫升四氫呋喃與1毫升N，N_二甲基甲醯胺中之實例306A (0.25克，0.81宅莫耳）、三乙胺（〇·34毫升，2.4毫莫耳）及實例 205Β (0.81宅莫耳）係如實例208D進行，而得標題化合物。1 η NMR (300 MHz5 CD3 OD) δ ppm 1.38 (s5 9H)? 2.05-2.17 (m5 2H)? 3.32 (s? 3H)，3.41 (t，J = 5·9 Hz，2H)，3·86 (s，3H)，4.33 (t，J = 7·0 Hz，2H)，7·07 (d， 121467 -330- 200804320 J = 8.8 Hz，1Η)，7·11 (s，1H)，7.40 (dd，J = 9.0, 2·9 Hz，1H)，7.89 (d，J = 2.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+ ·對 q 9 H2 5 C1N2 03 S 之 分析計算值：C，57.49 ; H，6·35 ; N，7.06.實測值：c，57.18 ; H， 6.21 ； N5 6.94.
957075 實例 307 Karin Tietje Ν·[(2Ζ)·5-第三-丁基_3_(2·乙氧基乙基）-l，3_亞嘍唑_2(3H)_基]_5-
氣基-2-甲氧基苯甲醯胺 實例307A 5-第三·丁基_3_(2_乙氧基乙基）〃塞唑_2(3H)-亞胺 使實例240A (0.17克，1.1毫莫耳）與2-(溴基乙基）醚（0.20克， 1.2毫莫耳）之混合物溫熱至85它，並將其攪拌24小時。使混 合物冷卻至環境溫度，濃縮，並經由管柱層析純化（Si02， 在醋酸乙酉旨中之10〇/〇甲醇，接著為9 : 1 : 0·1 CH2C12 :曱醇： 4〇印’而得標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 229 (Μ+Η)+· 實例307Β Ν_【(2Ζ)Ι第三"丁基各(2_乙氧基乙基）_1，3·亞嘧唑-2(3Η)·基】-5- 氣基I甲氧基苯甲醯胺 15笔升四氫呋喃中之實例307Α (0.24克，1.05毫莫耳）、三 乙胺（0.44毫井，；。古_ ^ 3·2笔莫耳）及實例205Β (L05毫莫耳）係如實 例208D進杆，& π μ 而仔糕題化合物。1H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.14 (i t ^ ^ A TT 、 (—7·〇 Hz，3H)，1.38 (s，9H)，3·52 (q，J = 6·9 Hz，2H)，3·81 121467 -331- 200804320 (t，J = 5·3 Hz，2H)，3.86 (s，3H)，4.41 (t，J = 5.3 Hz，2H)，7·07 (d5 J = 8·8 Hz，1H)，7·14 (s，1H)，7·39 (dd，J = 8.8, 2·7 Hz，1H)，7.83 (d，J = 3.1 Hz， 1H); MS(DCI/NH3)m/z 397 (M+H)+·對 C19H25C1N203S 之分析計 算值：C，57.49 ; H，6·35 ; N，7.06.實測值：C，57.34 ; H，6.04 ; N5 6.94.
953914 實例 308 Meena Patel N-[(2Z)-5-第二-丁基 _3-(3-經基 _3·甲基丁基）-1,3-亞 p塞嗤-2(3H)_ 基]-5-氣基-2-甲氧基苯甲醯胺
實例308A 經基-3-甲基丁基4_苯確酸甲酯 於3-甲基丁烷-1，3-二醇（2.13毫升，20毫莫耳）在吡啶(2〇毫 升）中之溶液内，在Ot：下，逐滴添加吡啶（1〇毫升）中之氯化 對··甲苯磺醯（3.8克，20毫莫耳），歷經15分鐘。將此混合物 於環境溫度下攪拌3小時，並添加35毫升H2〇 ’且將混合物 以醋酸乙酯（2x50毫升）萃取。將合併之有機物質以吒〇(2乂 5〇毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，在減壓下濃縮， 及於真空下乾燥(〜i毫米Hg)，而得標題化合物。⑽— 121467 -332 - 200804320
實例308B N-[(2Z)_5-第三-丁基-3-(3-羥基_3_甲基丁基M少亞嘧唑_2(3h)_ 基】-5-氱基-2-曱氧基苯甲醯胺 將實例244Α (75毫克，0.23毫莫耳）在Ν，Ν•二甲基甲醯胺（2 耄升）中之溶液，以油中之NaH 60%分散液（9_5毫克，〇23毫 莫耳），接著以實例308A (60毫克，〇·23毫莫耳）處理。將反 應混合物在室溫下攪拌18小時，倒入水中，並以醋酸乙酯 萃取。以氏0 (2 X 50毫升）洗滌有機層，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，在減壓下濃縮，及於真空下乾燥（〜丨毫米Hg)，而得 標題化合物。iH NMR (300 MHz，二甲亞砜 _d6) 5 ppm U7 (s， 6H)，1.32 (s，9H)，1.76-1.91 (m，2H)，3.79 (s，3H)，4· 14-4.31 (m，2H)，4·43 (s，1H)，7.10 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.31 (s，1H)，7_44 (dd，J = 9.0, 2.9 Hz， 1H)，7.76 (d，J = 3·1 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 411 (M+H)+.對 C2〇H27C1N2〇3 S 之分析計算值 c, 58·45 H，6·62 N，6·82·實測值 c， 58.30 H5 6.51 N5 6.71.
121467 -333 - 200804320 953916 實例 309 Meena Patel N-[(2Z)-5-第三-丁基_3-(3-羥基_3_甲基丁基）-4_甲基_l，3-亞嘧唑 •2(3H)_基】-5-氣基-2-甲氧基苯曱醯胺
實例309A (Z)-N-(5_第三-丁基-Φ»甲基亞遠嗤·2(3Η)_基)_5_氣基_2_甲氧基苯 甲醯胺 將5-第三-丁基-4-甲基嘧唑-2(3Η)·亞胺（250毫克，ΐ·5毫莫 耳）在四氫吱喃（10毫升）中之混合物，以三乙胺（0.25毫升， 1-8毫莫耳）與氯化5-氣基-2-曱氧苯曱醯(307毫克，1.5毫莫耳） 處理。將反應混合物於60°C下攪拌18小時，然後在減壓下 濃縮。將殘留物以醋酸乙酯與H20稀釋。使有機萃液以 MgS〇4脫水乾燥，過慮，在減壓下濃縮，及於真空下乾燥， 而得標題化合物（490毫克，96%產率）。MS (ESI) m/z 339 (M+H)+
實例309B N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-(3-羧基-3-甲基丁基）-4-甲基4,3_亞p塞嗤 -2(3H)·基】-5-氣基-2_甲氧基苯甲醯胺 實例308A與實例309A係使用實例308B中所述之方法進 行’而得標題化合物。1 H NMR (300 MHz，二甲亞颯_d6 ) ppm 1·19 (s，6H)，1.38 (s，9H)，1.65-1.81 (m，2H)，2.41 (s，3H)，3·78 (s，3H)， 4.17-4.33 (m，2H)，4.49 (s，1H)，7.09 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7·43 (dd，J = 8.8, 3.1 Hz，1H)，7.78 (d，J = 2·7 Hz，1H)· MS (ESI) m/z 425 (M+H)+.對 121467 -334 - 200804320 C：2 丨 Ha 9 C1N2 Ο; S 之分析計算值 C，59·35 h，6.88 N，6.55.實測值 C， 58.83 H5 7.13 N, 6.41.
937842 實例 310 Sridhar Peddi N-[(2Z)_5·第三丁基-3_(2-甲氧基乙基）4,3-亞嘧唑_2(3H)-基]-5- 氣基-2_甲氧基苯甲醯胺 市購可得之2-溴乙基曱基醚（Aidrich)與實例244A係使用實 例246中所述之方法進行，而得標題化合物。1 η nmr (3〇〇 ΜΗζ，二甲亞砜-d6) 5 ppm 1·35 (s，9Η)，3·36 (s5 3Η)，3.68-3.84 (m， 2H)，3.90 (s，3H)，4.36 (t，J = 5.1 Hz，2H)，6.77 (s，1H)，6·90 (d，J = 8·8 Hz， 1H)，7.32 (dd，J = 8·8, 2·7 Hz，1H)，7.95 (d，J = 2·7 Hz，1H) ; MS (ESI+) m/z 383 (M+H)+ ;對 C18H23C1N203S 之分析計算值：C，56.46 ; H，6.05 ; N，7.32·實測值：c，56.69 ; H，6·02 ; N，7.42·
942691 實例 311 Sridhar Peddi 5-氣_Ν-[(2Ζ)-5·(1，基小甲基乙基）-3-(2-甲氧基乙基)-4甲基 -1，3-亞嘧唑·2(3Η)_基]-2-甲氧基苯甲醯胺 121467 - 335 - 200804320
實例311A (Ζ)·Ν_(5-乙醯基-3-(2-甲氧基乙基)冬甲基亞噻唑-2(3H)_基)_5氣 基_2_甲氧基苯甲醢胺 市購可得之2-溴乙基曱基醚（Aldrich)與實例238A係使用實 例246中所述之方法進行，而得標題化合物。MS (ESI+) 3幻 (Μ+Η)+·
942691 實例 311Β Sridhar Peddi 5_氣·Ν-[(2Ζ)·5-(1_經基小甲基乙基)各(2-甲氧基乙基)-4-甲基 _1，3·亞嘧唑-2(3H)_基】-2-甲氧基苯甲醯胺 實例311A與市購可得之甲基鐘（Aldrich，1.6M，在乙醚中） 係使用實例255中所述之方法進行，而得標題化合物。1 η NMR (300 ΜΗζ，二曱亞砜-d6) 5 ppm 1.50 (s，6Η)，2·42 (s，3Η)，3·25 (s，3Η)，3.68 (t，J - 5.4 Ηζ，2Η)，3·78 (s，3Η)，4·30 (t，J = 5·4 Ηζ，2Η)，5.62 (s，1H)，7_09 (d，J = 9·2 Hz，1H)，7·43 (dd5 1H)，7.63 (d，J = 2·7 Hz，1H); MS (ESI+) m/z 399 (M+H)+ ;對 C! 8H23C1N204S 之分析計算值： C，54·20 ; H，5·81 ; N，7.02.實測值：c，54.30 ; H，5.68 ; N，6.91. 121467 - 336 - 200804320
98对57 實例 312 Tongmei Li Ν·[(2Ζ)·5_第三_丁基各^甲氧基1甲基丙基）4}亞嘧唑_2(3h)_ 基】_5_氣基-2_甲氧基苯甲醯胺 實例244A與i-溴基-2-甲氧基-2-甲基丙烷係使 用實例246中 所述之方法進行，而得標題化合物。1H Nmr (5〇〇 mhz, CDC13) δ ppm 1.23 (s5 6H) 1.36 (s5 9H) 3.22 (s5 3H) 3.89 (s? 3H) 4.32 (s5 2H) 6.89 (s，1H) 6.91 (s，1H) 7.33 (dd，J = 8.9, 2·8 Hz，1H) 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ； MS (ESI) m/z 411 (M+H)+.
953605 實例313 N-[(2Z)_3_丁基-5-(1-羥基_1-甲基乙基）冬甲基]，>亞嘧唑-2(3H)_ 基】·5-氣基-2_甲氧基苯甲酿胺 121467 -337- 200804320
實例313A (Z)-N-(5-乙酿基_3_丁基_4-甲基亞嘧唑-2(3H)_基）_5_氣基_2_ 甲氧基苯甲醯胺
使實例238A (0.40克，U毫莫耳）、丨_溴基丁烷（〇16毫升， 1.5毫莫耳）及第三-丁醇鉀（〇·22克，19毫莫耳）在5毫升Ν，Ν· 二甲基甲醯胺中之混合物溫熱至65。〇，並攪拌2〇小時。使 混合物冷卻至環境溫度，以5毫升飽水溶液使反應 淬滅，並以5毫升醋酸乙酯稀釋。分離液層，且將水相以5 毫升醋酸乙酯萃取兩次。使合併之有機萃液以無水s〇4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。經由管柱層析純化 (Si〇2，在醋酸乙酯中之40%己烷），獲得標題化合物。丨η nmR (300 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.04 (t，J = 7·3 Ηζ，3Η)，1.42-1.55 (m，2Η)， 1.77-1.90 (m, 2H)，2.51 (s，3H)，2.76 (s，3H)，3.88 (s5 3H)，4.32-4.41 (m， 2H)? 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.85 2.7 Hz, 1H)? 7.99 (d? J = 3·1Ηζ，1Η); MS(DCI/NH3)m/Z381(M+H)' 對 CuH2iC1N2〇3S 之 为析计异值：C，56·76 ; H，5.56 ; N，7.35.實測值：c，56.68 ; H， 5.49 ； N5 7.26. 121467 •338 · 200804320
953605 實例313B N-[(2Z)-3_丁基-5-(1-羥基-1·甲基乙基甲基-；l，3_亞嘧唑-2(3H)_ 基】_5_氣棊_2_曱氧基苯曱醯胺 於5毫升THF中之實例313A之產物（90毫克，0.24毫莫耳） 内’在-78°C下’逐滴添加甲基鋰之溶液（16M，在乙醚中， 0.44毫升，0.71毫莫耳），歷經5分鐘。將混合物於-78。〇下攪 拌4小時’並慢慢溫熱至環境溫度，且將其攪拌12小時。以 3毫升飽和NHjCl水溶液使混合物淬滅，並以5毫升醋酸乙 醋稀釋。分離液層，並將水相以5毫升醋酸乙酯萃取兩次。 使合併之有機萃液以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減 壓下濃縮。經由管柱層析純化（si〇2，在醋酸乙酯中之20〇/〇 己烧），獲得標題化合物。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) (5 ppm 1.02 (t，J = 7·3 Hz，3H)，1.39-1.54 (m，2H)，1.61 (s，6H)，1.71-1.84 (m，2H)，2·51 (S，3H)，3·85 (s，3H)，4.23-4.31 (m，2H)，7.06 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.39 (dd， J = 9.0, 2·9 Hz，1H)，7.87 (d，J = 3.1 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+·對0191125(：1]^2〇38之分析計算值：C，57.49; Η，6·35; N，7·06·實測值：C，57.36 ; H，6·33 ; N，6·85· 121467 - 339 - 200804320
實例314 (5_氣-Ν-[(2Ζ)-3·(環丁基甲基)冬(1-經基_：U甲基乙基>4甲基·1，3-亞嘧唑-2(3Η)-基]-2-甲氧基苯甲醯胺
(Ζ)·Ν-(5-乙醯基-3-(環丁基甲基）-4_甲基亞嘧唑-2(3Η)_基氣 基甲氧基苯甲醯胺 使實例238A之產物（〇·75克，2.3毫莫耳）、（溴基甲基）環丁 烷（0.31毫升，2.8毫莫耳）及第三_ 丁醇鉀（〇·41克，3·5毫莫耳） 在7毫升Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之混合物溫熱至65。〇，並攪拌 16小時。使混合物冷卻至環境溫度，以5毫升飽和_4〇：1水 溶液使反應淬滅，並以10毫升醋酸乙酯稀釋。分離液層， 並將水相以7毫升醋酸乙酯萃取兩次。使合併之有機萃液以 無水Na2S〇4脫水乾燥，過渡，及在減壓下濃縮。經由管柱 121467 -340- 200804320 層析純化（Si02，在醋酸乙酯中之40%己烷），獲得標題化合 物。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) δ ppm 1.88-2.15 (m，6H)，2.51 (s，3H)， 2.75 (s，3H)，2.83-2.96 (m，1H)，3.89 (s5 3H)，4·46 (d，J = 7·5 Hz，2H)，7· 11 (d，J = 9·2 Hz，1H)，7.45 (dd，J = 8.8, 2·7 Hz，1H)，7.99 (d，J = 3.1 Hz， 1H); MS(DCI/NH3)m/z 393 (M+H)+·對(：191121(：1>12038 之分析計 算值：C，58.08 ; H，5·39 ; N，7·13.實測值：C，58.06 ; H，5·20 ; N, 7.06.
實例314B (5_氣_N-[(2Z)_3_(環丁基甲基）-5_(1·經基-1-甲基乙基）-4-甲基 亞遠嗤-2(3H)-基]-2-甲氧基苯甲醯胺 於5毫升四氫呋喃中之實例314a之產物（〇·ΐ3克，0.33毫莫 耳）内’在-78°C下，逐滴添加甲基鋰之溶液（L6M，在乙醚 中，0·62宅升，〇_99宅莫耳），歷經5分鐘。將混合物於_78 °c下攪拌1小時，然後慢慢溫熱至環境溫度，且將其攪拌16 小時。以5毫升飽和NI^Cl水溶液使混合物淬滅，並以5毫 升醋酸乙酯稀釋。分離液層，並將水相以5毫升醋酸乙酯萃 取兩次。使合併之有機萃液以無水Ν%8〇4脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮。經由管柱層析純化（Si〇2，在醋酸乙酯中 121467 -341 · 200804320 之30%己烷），獲得標題化合物。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) δ ppm 1.61 (s5 6H), 1.86-2.13 (m5 6H)5 2.49 (s5 3H)5 2.79-2.93 (m5 1H)? 3.86 (s，3H)，4·37 (d5 J = 7.1 Hz，2H)，7·06 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.39 (dd，J =8.8, 2.7 Hz，1H)，7.87 (d，J = 2.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+.對 C20H25ClN2O3S 之分析計算值：C，58.74; Η，6·16; N，6·85·實測值：c，58 70 ; H，6 12 ; N，6·74 活體外方法 利用本文中所述之CBi與CB2放射配位體結合檢測，以確 定本申請案之化合物對於結合至CB2相對於CBi受體之選擇 性。 人類CB2放射配位體結合檢測： 使安定地表現人類CB2受體之HEK293細胞生長，直到形成 匯合單層為止。簡言之，採集細胞，並在TE缓衝劑（5〇 Tris-HCl，1 mM MgCl2及1 mM EDTA)中，於蛋白酶抑制劑存在 下，使用Polytron均化，歷經2 X 10秒爆裂，接著在45,000Xg 下離心分離20分鐘。使最後細胞膜丸粒在儲存缓衝劑（5〇 mM Tris-HCl，1 mM MgCl2 與 1 mM EDTA 及 10% 蔗糖）中再均化， 並在-78°C下冷凍直到使用。引發飽和結合反應，其方式是 添加細胞膜製劑（對於人類CB2，蛋白質濃度為5微克/井） 至深井板之井中，該井中含有（pH]CP-55,940 (120 Ci/毫莫耳， 可市購得自Tocris之非選擇性CB催動劑）在檢測緩衝液（50 mM Tris，2.5 mM EDTA，5 mM MgCl2及0·5毫克/毫升不含脂肪酸 BSA，pH7.4)中。在30°C下培養90分鐘後，結合反應係藉由添 加300微升/井之冷檢測緩衝液，接著快速真空過濾經過 121467 •342· 200804320
UniFilter-96 GF/C濾板（預先浸泡於1毫克/毫升BSA中，歷經2 小時），而被終止。結合活性係在TopCount中，使用Microscint-20 計數。飽和實驗係以範圍為0.01至8 nM之十二種濃度之 [3 H]CP-55,940進行。競爭實驗係以0.5 nM [3 H]CP-55,940與五種 濃度（1 nM至10 //M)之置換配位體進行。10 //M未標識之 CP_55,940 (Tocris，Ellisville，MO)之添加，係用以評估非專一性 結合。 本申請案之大部份化合物係以Ki低於約1，000 nM，較佳係 低於400 nM，更佳係低於200 nM，而最佳係低於100 nM，結 合至CB2受體。 人類CBi放射配位體結合檢測： HEK293人類CBi細胞膜係購自Perkin Elmer。結合係藉由添 加細胞膜（每井8-12微克）至含有[3H]CP_55,940 (120 Ci/毫莫耳， Perkin Elmer，Boston，MA)與足夠體積之檢測緩衝液（50 mM Tris， 2.5 mM EDTA，5 mM MgCl2及0.5毫克/毫升不含脂肪酸BSA, pH 7.4)之井（Scienceware 96-井 Deep Well 板，VWR，West Chester，PA) 中，以使總體積來到250微升而被引發。在培養（30°C，歷經 90分鐘）後，結合係藉由添加每井300微升之冷檢測緩衝 液，及快速真空過慮（FilterMate細胞採集器，Perkin Elmer，Boston， ΜΑ)經過 UniFilter-96 GF/C 滤板（Perkin Elmer, Boston，ΜΑ)(預先浸 泡於0.3% PEI中至少3小時），接著為以冷檢測緩衝液之五次 洗鲦，而被終止。結合活性係在TopCount中，使用Microscint-20 計數（均得自Perkin Elmer, Boston，ΜΑ)。競爭實驗係以1 nM [3H]CP-55,940與五種濃度（1 nM至10 //Μ)之置換配位體進 121467 -343 - 200804320 行。10 //Μ 未標識之 CP-55,940 (Tocris，Ellisville，MO)之添加，係 用以評估非專一性結合。經測試關於CBi結合之本申請案之 大部份化合物，係結合至CBi受體，具有&為10χ - ΙΟΟΟχ高 於對CB2之IQ。此等結果顯示本申請案之化合物較佳係結合 至CB2受體，因此係為CB2受體之選擇性配位體。 活體内方法： 動物 使用成年雄性史泊格多利（Sprague-Dawley)大白鼠（250-300 克體重，查理士河（Charles River)實驗室，Portage，MI)。動物處 理與實驗擬案係經位於Abbott實驗室之公共動物照顧與利 用委員會（IACUC)核准。關於所有手術程序，動物係被保持 在鹵氟烷麻醉劑（4%用以引致，2%用以保持）下，且切口位 置係在手術之前與之後，使用10%波威酮（povidone)-碘溶液消 毒。 手術後疼痛之切開模式 手術後疼痛之皮膚切開模式係使用以前所述之程序 (Brennan等人，1996，Pain，64，493)產生。所有大白鼠係以經由 鼻錐所傳輸之異氟烧（isofluorane)麻醉。右後足掌切開係在滅 菌程序之後進行。將左後足掌之足底方向經過孔洞放置在 無菌塑膠布幔中。1-公分縱向切口係經過後足掌足底方向 之皮膚與筋膜製成，從距腳跟之近端邊緣〇·5公分起始，並 延伸朝向腳趾，將足底肌肉提高，並以縱向方式切開，留 下肌肉起源與插入點完整。然後，將皮膚以兩條空氣墊縫 合線（5-0尼龍）閉合。於手術後，係接著允許動物恢復2小 121467 -344- 200804320 時，此時按下文所述，評估觸覺感覺異常。為評估抗感受 傷害作用，係在皮膚切開後90分鐘，將動物以腹膜腔内方 式投予媒劑或待測化合物，並在化合物投藥後30分鐘，評 估觸覺感覺異常。 觸覺感覺異常係使用經校準之von Frey纖絲（Stoelting，Wood Dale，IL)，按以前所述(Chaplan，S.R·，F.W· Bach，J.W. Pogrel，J.M·
Chimg及T.L· Yaksh，1994，在大白鼠足掌中觸覺感覺異常之定 ϊ評估，J. Neurosci. Methods，53, 55)度量。將大白鼠放置在倒置 之個別塑膠籠子（20 X 12.5 X 20公分）中，在懸掛之金屬絲網 格栅上方，並對試驗室適應20分鐘。將Von Frey纖絲垂直地 從蘢子下方經過金屬絲網地板中之開孔直接施用至切口之 1-3宅米（緊鄰）内之區域，然後保持在此位置上，歷經大約 8秒，使用足夠力，以造成纖絲中之輕微彎曲。正面回應包 括後足掌自刺激之突然縮回，或緊接於移除刺激後之畏縮 行為。50%縮回閥值係使用上下程序（Dixon，w.J·，1980，實驗 觀察之有效分析，Ann· Rev· Pharmacol· Toxicol. 20, 441)測定。 本申請案之代表性化合物，於手術後疼痛之切開模式 中，在足掌縮回潛伏期對低於約300微莫耳/公斤下之鹽水 媒劑，顯示統計學上顯著改變。在一項更佳具體實施例中， 本申請案之化合物於手術後疼痛之切開模式中，在低於約 50微莫耳/公斤下顯示功效。 炎性疼痛之完全Freund氏佐劑（CFA)模式 慢性炎性熱痛覺過敏係藉由將CFA在磷酸鹽缓衝鹽水 (PBS)中之150微升50%溶液注射至大白鼠右後足掌之足底 121467 -345- 200804320 表面中而被引致’對照動物僅接受PB 。孰 係在CFA注射後料時評估。熱痛覺過敏係使用、市^得 之…、足莩刺激器（大學麻醉學研究與發展團體（uar〇g)， Califomia 大學，一 Dieg〇, CA)，由 Η__ 等人 _阴_ 1988，？啦32,77)所述進行敎。將大白1放置在個別塑膠隔 室中’裝載在保持於30。。下之玻璃表面上，並允許2〇分鐘 s f貝期。呈H射熱形式，從聚焦之投射燈泡發射之熱刺激， 係接著被施加至各後足掌之足底表面。刺激電流係被保持 在4.50 ±0.05女培下，而曝光之最高時間係被設定在•仙秒 下，以限制可能之組織傷害。直到後足掌從熱刺激之激烈 縮回所經過之時間，係使用光二極體動作感測器自動地記 錄。各大白鼠之右與左後足掌係在三個連續試驗中，於大 約5-为鐘間隔下測試。足掌縮回潛伏期（pwL)係以兩個最短 潛伏期之平均計算。 本發明之代表性化合物，於炎性疼痛之完全細福氏佐劑 (CFA)模式中，在足掌縮回潛伏期對低於約3〇〇微莫耳/公斤 下之鹽水媒劑，顯示統計學上顯著改變。在一項更佳具體 實施例中，本發明之化合物於炎性疼痛之完全細福氏佐劑 (CFA)模式中，在低於約5〇微莫耳/公斤下顯示功效。 神經病原性疼痛之脊髓神經連接模式 、脊叙神、、、二連接所引致（SNL模式）神經病原性疼痛之模 式，係使用最初由Kim與Chung所述之程序（Kim，s H與j Μ· Chung，1992,藉由大白鼠中片段脊髓神經連接所產生末梢神 經病之實驗模式，疼痛50, 355)產生。大白鼠之左邊^與“ 121467 -346- 200804320 脊髓神經係被隔離鄰近脊柱，且以5_〇絲縫合線緊密地遠距 連接至DRG，並小心以避免L4脊髓神經之損傷。模擬大白 鼠係接受相同程序，但未進行神經連接。在評估觸覺感覺 異常之前，允許所有動物恢復，歷經至少一週，而不超過 一 二田 二遇。 觸覺感覺異常係使用經校準之von Frey纖絲（St〇dting，w〇〇d Dale，IL)，按以前所述（Chaplan，s R，F w Bach，j w ρ()_，^ m
Chung及T.L· Yaksh，1994,在大白鼠足掌中觸覺感覺異常之定 量評估，J· Neurosci. Methods，53, 55)度量。將大白鼠放置在倒置 之個別塑膠容器（20 X 12.5 X 20公分）中，在懸掛之金屬絲網 才《柵上方’並對试驗室適應2〇分鐘。v〇n Frey纖絲係垂直地 呈現至經選擇後足掌之足底表面，然後在此位置保持大約8 秒，使用足夠力，以造成纖絲中之輕微彎曲。正面回應包 括後足莩自刺激之突然縮回，或緊接於移除刺激後之畏縮 行為。50%縮回閥值係使用上下程序（Dix〇n，w.j，198〇，實驗 觀察之有效分析，Ann. Rev· Pharmacol· Toxicol· 20, 441)測定。於 此項研究中僅使用具有基線閥值評分低於4·25克之大白 鼠’並排除展現運動神經不足之動物。觸覺感覺異常閥值 亦在數個對照組中評估，包括純真、模擬操作及鹽水灌注 之動物，以及在神經受傷害大白鼠之對侧足掌中。 本發明之代表性化合物，於神經病原性疼痛之脊髓神經 連接模式中，在低於約3〇〇微莫耳/公斤下，顯示功效。在 一項更佳具體實施例中，本發明之化合物，於神經病原性 疼痛之脊髓神經連接模式中，在低於約100微莫耳/公斤 121467 -347 - 200804320 下，顯示功效。 此處所包含之數據証實本發明化合物係結合至CB2受 體。本發明之某些化合物，在關於神經病原性與感受傷害 疼痛之兩種動物疼痛模式類型中，顯示具有止痛作用。 除了此處所包含之數據以外，數條証據係支持CB2受體在 止痛上扮演一項角色之主張。例如，Zimmer等人已報告非 選擇性大麻鹼催動劑Δ9-ΤΗ(：在CBi受體被剔除之老鼠中保 有一些止痛功效（Zimmer, A·等人，Proc· Nat· Acad· Sci·，1999，96, 5780-5785)。HU-308為經確認之第一種高度選擇性CB2催動劑 之一，其會在持續性疼痛之大白鼠福馬林模式中誘出抗感 受傷害劑回應（Hanus，L·等人，Proc. Nat. Acad. Sci·，1999，96, 14228-14233)。CB2-選擇性大麻鹼配位體AM-1241係在急性熱 疼痛（Malan，T.P·等人，Pain，2001，93, 239-245 ; Ibrahim, Μ· M·等人， Proc. Nat. Acad. Sci·，2005, 102(8)，3093-3098)、持續性疼痛（Hohmann， A· G.等人，J. Pharmacol· Exp· Ther·，2004, 308, 446-453)、炎性疼痛 (Nackley，A. G.等人，神經科學，2003，119, 747-757 ; Quartilho, Α· 等人，Anesthesiology，2003, 99, 955-60)及神經病原性疼痛（Ibrahim， Μ_ Μ·等人，Proc. Nat· Acad Sci·，2003, 100, 10529-10533)之動物模 式中，顯示強效止痛劑功效。CB2_選擇性部份催動劑 GW405833，亦稱為L768242，係在神經病原性、切開及慢性 與急性炎性疼痛兩者之齧齒動物模式中有效（Valenzano，K.J. 等人，Neuropharmacology，2005，48，658-672，與 Clayton，Ν·等人， Pain，2002, 96, 253-260)。藉由此等CB2-選擇性配位體所引致之 止痛作用，係藉由CB2而非藉由CBi受體拮抗劑阻斷。再者， 121467 -348 - 200804320 於充分有效劑量下，^241與_05833係無典型％受體 斤媒’I之CNS田彳作用，這提供註據顯示受體之調制可產 生寬廣範圍之疼痛減輕，具有降低之副作用負擔。 CB2調制劑具有類阿片節制性作用之可能性存在。於嗎啡 與非選擇性CB催動劑△9_THC之止痛作用間之增效作用已 被記載（Cichewicz, D.L·，Life Sd· 2004, 74, 1317_1324)。因此，當與 較低劑量之嗎啡或其他類阿片合併使用時，Cb2配位體具有 加成或增效止痛作用，這提供關於減少不利類阿片事件之 策略，譬如耐藥性、便秘及呼吸抑鬱，而不會犧牲止痛功 效。 CB2文體係存在於與免疫功能有關聯之組織與細胞類型 中，且CB?受體mRNA係藉由人類B細胞、天然殺傷細胞、 單細胞、嗜中性白血球及τ細胞表現（Galiegue等人，Eur· Biochem·, 1995, 232, 54-61)。以CB?被剔除老鼠之研究已指出關 於CB2受體在調制免疫系統上之一項角色（Buckley，N E•等人，
Eur· L Pharmacol. 2000, 396, 141-149)。雖然免疫細胞發展與分化 係在剔除與野生型動物中為類似，但之免疫壓抑作 用係不存在於CB2受體被剔除之老鼠中，這提供關於Cb2受 體涉及免疫調制之証據。因此，選擇性Cb2調制劑可用於治 療自身免疫疾病，包括但不限於多發性硬化、風濕性關節 炎、系統性狼瘡、重症肌無力、第I型糖尿病、刺激性腸徵 候簇、牛皮癬、牛皮癣關節炎及肝炎；與免疫相關病症， 包括但不限於器官移植物中之組織排斥、麩蛋白敏感性腸 病（腹腔疾病）、氣喘、慢性阻塞肺病、氣腫、枝氣管炎、 121467 -349- 200804320 急性呼吸困難徵候簇、過敏反應、過敏性鼻炎、皮炎及 Sjogren氏徵候簇。 微神經膠質細胞係被認為是中樞神經系統（CNS)之免疫 細胞，其係於此處調節免疫回應之引發與前進。其係為靜 息且靜止，具有分枝狀形態學，只要CNS為健康。微神經 膠質係表現多種受體，使得彼等能夠評量CNS，且對病理 學事件作回應。對CNS之侵入或損傷會導致微神經膠質細 胞活化作用，其特徵為各種形態學變化，允許對損傷作回 應。枝化作用係被回縮，且微神經膠質係被轉變成具有呑 噬細胞功能之阿米巴狀細胞。其可增生，快速地潛移至損 傷位置，並產生且釋出細胞活素、化學細胞活素及補充成 份（Watkins L. R·等人，神經科學上之趨勢，2001，24(8)，450 ; Kreutzberg，G· W·，Trends Neurosci·，1996, 19, 312-318)。於微神經膠 質上之CB2受體表現係依賴炎性狀態，相對於靜止或完全活 化之微神經膠質，具有較高含量之cb2，被發現於經引動、 增生及潛移之微神經膠質中（Carlisle，S.J.等人，Int. Immunopharmacol·，2002, 2, 69)。神經發炎會在微神經膠質細胞 形態學中引致許多變化，且有内大麻鹼系統之CB2受體及其 他成份之向上調節。可想像出cb2受體可在神經發炎期間更 容易接受藥理學作用（Walter，L·，Stella，N·，Br. J· Pharmacol. 2004, 141，775-785)。神經發炎係發生在數種神經變性疾病中，且 微神經膠質CB2受體之誘發已被發現（Carrier，E.J·等人，現行 藥物標的-CNS &神經病症，2005, 4, 657-665)。因此，CB2配位 體可於臨床上用於治療神經發炎。 121467 -350 - 200804320 cb2受體表現已在正常健康人類小腦内之血管周圍微神 經膠質細胞中被檢出（Nunez，E.等人，Synapse，2004，58, 208-213)。血管周圍細胞係為位於鄰近CNS血管之免疫調節 細胞，且伴隨著主質微神經膠質與星形細胞，其係在保持 CNS等穩性與血液-腦部障壁功能性上扮演一項樞轴角色 (Williams，K.等人，Glia，2001，36, 156-164)。CB2 受體表現亦已在 腦微血管内皮細胞上檢出，其係代表血液-腦部障壁之主要 成份（Golech，S.A.等人，Mol· Brain Res·，2004, 132, 87-92)。最近之 報告証實CB2受體表現係在具有猿猴免疫不全病毒所引致 之腦炎之短尾猴腦部中被向上調節（Benito, C.等人，J. NemOsci· 2005, 25(10)，2530-2536)。因此，會影響CB2發出訊息之化合物 可保護血液-腦部障壁，且臨床上可用於治療神經發炎及多 種神經炎性病症，包括反轉錄酶病毒腦炎，其係因CNS中 之人類免疫不全病毒（HIV)感染而發生。 多發性硬化為CNS之常見免疫所媒介之疾病，其中神經 元傳導脈衝之能力，經過髓鞘脫失與轴索傷害，變得減弱。 髓鞘脫失係因慢性發炎之結果而發生，且最終會導致寬廣 範圍之臨床徵候，其係不可預測地波動，且通常係隨著年 齡而變得更壞。其包括疼痛肌肉痙攣、震顫、失調、運動 神經虛弱、括約肌機能障礙及說話困難（Pertwee，R.G.， Pharmacol· Ther. 2002, 95, 165-174)。CB2 受體係在實驗性自身免 疫腦脊髓炎（EAE)期間，於經活化之微神經膠質細胞上被向 上調節（Maresz，K·等人，J. Neurochem· 2005, 95, 437-445)。CB2 受 體活化作用係防止炎性細胞譬如白血球之添補至CNS中（Ni， 121467 -351 - 200804320 X·等人，多發性硬化，2004, 10, 158-164)，且在實驗、進行性 髓鞘脫失上扮演一項保護性角色（Arevalo_Martin，Α.等人，1 Neurosci·，2003, 23(7)，2511-2516)，其在多發性硬化之發展上係 為重要特徵。因此，CB2受體調制劑係提供髓鞘脫失病理學 疾病之獨特治療。 阿耳滋海默氏病為構成最常見年長癡呆症形式之慢性神 經變性病症。最近之研究已顯現出CB2受體表現係在來自阿 耳滋海默氏病之病患腦部之神經斑點有關聯微神經膠質中 被向上調節（Benito，C·等人，J· Neurosci·，2003，23(35)，11136-11141)。於活體外，以CB2催動劑JWH-133之治療，會消除尽 澱粉狀蛋白所引致之微神經膠質活化作用與神經毒性，此 等作用可被CB2拮抗劑SR144528阻斷（Ramirez，B.G.等人，J. Neurosci· 2005, 25(8)，1904-1913)。CB2 調制劑具有消炎與神經保 護作用兩者，且因此在治療神經發炎，及在提供與阿耳滋 海默氏病之發展有關聯之神經保護上，具有臨床利用性。 增加程度之上皮CB2受體表現係在人類炎性腸疾病組織 中被發現（Wright，K·等人，胃腸病學，2005, 129, 437-453)。CB2 受體之活化作用係在内毒素發炎於大白鼠中被引致之後， 再建立正常胃腸運送（Mathison，R.等人，Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1247-1254)。在人類結腸上皮細胞系中之CB2受體活化作 用，會抑制TNF- α所引致之間白血球活素-8 (IL-8)釋出 (Ihenetu，Κ·等人，Eur· J· Pharmacol· 2003, 458, 207-215)。自上皮釋 出之化學細胞活素，譬如嗜中性白血球化學吸引劑IL-8， 係在炎性腸疾病中被向上調節（Warhurst，A.C.等人，Gut，1998, 121467 -352- 200804320 42, 208-213)。因此，CB2受體調制劑之投藥係表示關於洽療 發炎與胃腸道病症之一種新穎處理方式，該胃腸道病症包 括但不限於炎性腸疾病、刺激性腸徵候簇、分泌腹瀉、潰 瘍性結腸炎、克隆氏病及胃與食管回流疾病（GERD)。 肝纖維變性係因對慢性肝臟損傷之回應而發生，且最終 會導致肝硬化，其係為一項主要全世界健康問題，此係由 於門靜脈性高血壓、肝衰竭及肝細胞癌之嚴重伴隨併發症 所致（Lotersztajn，S·等人，Annu· Rev· Pharmac〇1 T〇xic〇1，2〇〇5,兑 605-628)。雖然CB2受體在正常人類肝臟中不可測得，但％ 文體係被表現於來自患有肝硬化之病患之肝臟活體組織檢 法試樣中。CB2受體在經培養之肝肌成纖維細胞中之活化作 用，會產生有效抗纖維發生作用（julien，Β·等人，胃腸病學， 2005, 128, 742-755)。此外，CB2被剔除之老鼠，在四氣化碳之 慢性投藥後，相對於野生型老鼠，會發展經增強之肝纖維 變性。CB?受體調制劑之投藥係表示關於治療肝纖維變性之 一種獨特處理方式。 CB?义體係涉及藉由間白血球活素_ι受體括抗劑（il七a) 所引致之神經保護與消炎機制（M〇lina_H〇lgad〇，F•等人，j·
Neurosd·，2003, 23(16)，6470-6474)。IL-lra 為重要之消炎細胞活 素，其係保護以抵抗絕血性、激發毒性及外傷性腦部發作。 CB?受體係在媒介此等神經保護作用上扮演一項角色，這顯 不CB2配位體可用於治療外傷性腦部傷害、中風，及用於減 輕腦部傷害。 咳嗷為許多炎性肺病之主要且持久病徵，包括氣喘、慢 121467 •353 - 200804320 性阻塞肺病、病毒感染及肺纖維變性（Patel，H.L等人，Brit. J. Pharmacol·, 2003，140, 261-268)。最近之研究已提供關於神經元 CB2受體在氣道中存在之証據，且已証實CB2受體活化作用 在咳漱抑制中之一項角色（Patel，H.J.等人，Brit. J. Pharmacol·， 2003，140，261-268，與 Yoshihara，S·等人，Am. J_ Respir· Crit. Care Med.，2004, 170, 941-946)。外源與内源大麻鹼配位體兩者係抑 制C-纖維經由CB2受體之活化作用，及降低在氣道組織中之 神經性炎性反應（Yoshihara，S.等人，J. Pharmacol. Sci. 2005，98(1)， 77-82 ; Yoshihara，S.等人，過敏反應與免疫學，2005，138, 80-87)。因此，CB2-選擇性調制劑具有作為鎮咳劑之利用性， 以治療肺發炎、慢性咳漱，及多種氣道炎性疾病，包括但 不限於氣喘、慢性阻塞肺病及肺纖維變性。 骨質疏鬆症為一種特徵為經降低骨頭質量之疾病，其會 導致骨頭微結構之退化，及增加對骨折之感受性。年齡係 與骨質耗損有關聯，且據估計50%之所有白種人女性在80 歲時係具有骨質疏鬆症（Ralston，S.H.，Curr. Opin. Pharmacol·，2003, 3, 286-290)。對骨頭質量密度有實質基因貢獻，且CB2受體基 因係與人類骨質疏鬆症有關聯（Karsak，M.等人，人類分子遺 傳學，2005, 14(22)，3389-3396)。破骨細胞與骨胚細胞主要係負 責保持骨頭結構與功能經過一種稱為改造之過程，其係涉 及骨頭之耗損與合成（Boyle，W.J·等人，Nature，2003，423, 337-342)。CB2受體表現已在破骨細胞與骨胚細胞先質細胞 上被檢出，而CB2催動劑在老鼠中之投藥會在骨質形成上造 成劑量依賴性增加（Grotenhermen，F·與 Muller-Vahl，K·，Expert Opin. 121467 -354- 200804320
Pharmacother·，2003, 4(12)，2367-2371)。大麻驗逆催動劑，包括 CB2-選擇性逆催動劑SR144528，已被証實會在老鼠中抑制破骨細 胞活性，及逆轉卵巢切除術所引致之骨質耗損，其係為斷 經後骨質疏鬆症之模式（Ralston，S.H.等人，Nature Medicine，2005, 11，774-779)。因此，CB2調制劑可用於治療與預防骨質疏鬆 症、骨關節炎及骨質病症。 動脈粥瘤硬化為慢性炎性疾病，且為心臟疾病與中風之 主要原因。cb2受體已在人類與老鼠動脈粥瘤硬化斑兩者中 被檢出。在載脂蛋白E被剔除之老鼠中，低劑量THC之投藥 係減緩動脈粥瘤硬化性損傷之進展，且此等作用係被CB2-選擇性拮抗劑 SR144528 抑制（Steffens, S.等人，Nature，2005, 434, 782-786)。因此，對CB2受體具有活性之化合物係於臨床上 可用於治療動脈粥瘤硬化。 CB2受體係被表現於免疫系統之惡性細胞上，而以CB2受 體作為標的以引致細胞凋零可構成治療免疫系統之惡性病 症之一種新穎處理方式。選擇性CB2催動劑會引致惡性神經 膠質瘤（Sanchez, C·等人，Cancer Res” 2001，61，5784-5789)、皮膚 癌瘤（Casanova，M.L·等人，J. Clin· Invest·，2003，111，43-50)及淋巴 瘤（McKallip，R.J·等人，Blood，2002, 15(2)，637-634)之退化。因此， CB2調制劑具有作為抗癌劑之利用性，以抵抗免疫起源之腫 瘤。 CB2受體之活化作用已被証實會保護心臟，抵抗絕血與再 灌注之有害作用（Lepicier，P·等人，Brit. J_ Pharm. 2003，139, 805-815 ; Bouchard，J.-F·等人，Life Sci· 2003, 72, 1859-1870 ; Filippo, 121467 - 355 · 200804320 ⑶2調制劑 利用性。 C.D.等人，J· Leukoc· Biol· 2004, 75, 453-459)。因此， 具有治療或預防心血管疾病及發展心肌梗塞之 本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥組合物。醫藥組 合物包含與一或多種無毒性藥學上可接受之载劑一起調配 之本發明化合物。 本發明之醫藥組合物可以經口方式、直腸方式、非經腸 方式、腦池内方式、陰道内方式、局部方式（譬如藉由粉末、 軟貧或滴劑）、面頰方式，或以口腔或鼻噴霧劑，投予人類 及其他哺乳動物。於本文中使用之”以非經腸一 — 〜一列係 指投藥模式，其包括靜脈内、肌内、腹膜腔内、胸骨内、 皮下及關節内注射與灌注。 於本文中使用之"藥學上可接受之載劑"一詞，係意謂無 毒性惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、包膠物質， 或任何型式之靠助劑，可充作藥學上可接受制之物質 之一些實例為糖類，譬如但不限於乳糖、葡萄糖及蔵糖； 澱粉，譬如但不限於玉米澱粉與馬鈐薯澱粉；纖維素及其 衍生物’譬如但不限於竣甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖 維素醋酸醋；粉末狀西黃蓍樹膠；麥芽；明膠；滑石；賊 形劑’譬如但不限於可可豆脂與栓劑躐類；油類，譬如但 不限於花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米 油及大豆油匕醇類，譬如丙二醇；s旨類，譬如但不限於 油酸乙酯與月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，譬如但不限於氫 氧化鎂與氫氧化銘；海藻酸；不含熱原水；等滲鹽水；林 格氏溶液；乙醇’及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒性可 121467 -356 - 200804320 相谷潤滑劑，譬如但不 朴 个限於月桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂，以 及著色劑、離型劑、泠港 ^ 塗覆劑，增甜、矯味及芳香劑，防腐 劑’及抗氧化劑’亦可六— 丌了存在於組合物中，根據配方設計師 之判斷。 供非經腸注射之本發明醫藥組合物係包括藥學上可接受 之,、、、囷水或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳化液，以 =在即將使用之前供重配成無菌可注射溶液或分散液之無 囷粉末。適當水性與非水性载劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之 :例’包括水、乙醇、多元醇(譬如甘油、丙二醇、聚乙二 醇？植物油(4如撖欖油）、可注射有機酯類(譬如油酸 -曰）或Ί “^合物。可保持適當流動性，例如利用塗覆 物質，譬如印磷脂，在分散液之情況中，#由維持所需要 之粒子大小，及利用界面活性劑。
此等組合物亦可合右彳亡添I 有佐J，言如防腐劑、潤濕劑、乳化 劑及分散劑。防止微生物七 物之作用，可猎由加入各種抗細菌 劑與抗真菌劑而確保，例如對㈣苯甲酸賴、氣丁醇、 I花楸酸等°亦可能期望加人等滲劑，譬如糖類、氯化 納專。可注射醫藥形式之長期吸收，可藉由加人會延遲吸 收之作用劑而產生，譬如單硬脂酸鋁與明膠。 -丨月况中’為延長藥物之作用’一般期望減緩來自 皮下或肌内〉主射之单物之乃 t㈣之及收°這可利用具有不良水溶解 X之結晶性或非晶質物質之液體懸浮液達t於是，藥物 =收速率係依其溶解速率而定，其依次可依晶體大小與 ”曰形式而疋。或者’以非經腸方式投予藥物形式之延遲 121467 -357- 200804320 吸收’係經由使藥物料或懸浮於油媒射而達成。 可注射積貯形式係經由形成藥物在生物可降解聚合體 (譬如聚内交酯-聚乙交酯）中之微膠囊基質而製成。依藥物 對聚合體之比例及所採㈣U合體之性質而定，藥物釋 出之速率可加以控Φ卜其他生物可降解聚合體之實例包括 聚(原酸醋類）與聚（酐類）。積貯可注射配方亦經由使藥物捕 獲在可與身體組織相容之微脂粒或微乳化液中而製成。 可注射配方可經滅菌，例如經過留住細菌之濾器過濾或 藉由在無菌固體組合物形式中摻入滅菌劑，其可在即將使 用之前，溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射媒質中。 供口服投藥之固體劑型，包括膠囊、片劑、丸劑、粉末 及顆粒。在此種固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰 生藥干上可接文之載劑或賦形劑混合，譬如檸檬酸鈉或磷 酸二鈣，及/或a)填料或增量劑，譬如澱粉、乳糖、蔗糖、 葡萄糖、甘露醇及料；b)黏合劑，譬如緩甲基纖維素、 海藥酸鹽、明膠、聚乙稀基四氫峨略_、薦糖及阿拉伯膠； 0保濕劑’譬如甘油；d)崩解劑，#如違脂、石炭酸釣、馬 玲薯或木薯澱粉、海藻酸、某些料鹽及碳酸納；e)溶解 ㈣劑’譬如W’ f)吸收加速劑’譬如四級齡合物； g)潤濕劑，譬如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯；的吸收劑，譬 如高嶺土與膨土 ·，及i)潤滑劑，譬如滑石、硬脂酸釣、硬 脂酸鎮、固體聚乙二醇、月桂基硫酸納，及其混合物。在 膠囊、片劑及九劑之情況中，劑型亦可包含緩衝劑。 類似型式之固體組合物亦可被採用作為軟與硬充填明膠 121467 • 358 - 200804320 膠囊中之填料，使用载劑，譬如乳糖或牛奶糖，以及高分 子量聚乙二醇等。 片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型，可被製 成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層，及醫藥調配技藝上 所習知之其他塗層。其可視情況含有遮光劑，I亦可為一 種組合物，以致使其只在於或優先在於腸道之某一部份 中’視情況以延遲方式釋出活性成份。可使用之包埋組合 物之實例包括聚合物質與蠛類。 活性化合物亦可呈微包覆形式，若適當則伴隨著一或多 種上文所提及之載劑。 供口服投藥用之液體劑型包括藥學上可接受之乳化液、 溶液、懸浮液、„及_。除了活性化合物以外，液體 劑型可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋劑，例如水或直 他溶劑，促溶劑與乳化劑，譬如乙醇、異丙醇、碳酸乙/、 醋酸乙醋，、苯甲酸爷醋、丙二醇、13_丁二醇、二甲 基甲酿胺、油類（特別是棉籽、落花生、玉米、胚芽、撤獲、 萬麻及芝麻油類）、甘油、四氫唉喃甲醇、聚乙二醇及花揪 聚糖之脂肪酸酯類，以及其混合物。 除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，譬如 >閏濕劑、乳化與懸浮劑，增甜、續味及芳香劑。 懸浮液，除了活性化合物以外，可含有^劑，例如乙 氧基化異硬脂基醇、聚氧化乙浠花楸醇與花楸聚糖醋、微 晶性纖維素、偏氫氧仙、膨土、瓊脂、西黃f樹膠及其 混合物。 121467 -359 - 200804320 供直腸或陰道投藥用之組合物，較佳為栓劑，其可經由 將本發明化合物與適當無刺激性載劑，譬如可可豆脂、聚 乙二醇或栓劑蠟混合而製成，其在室溫下為固體，但在體 溫下為液體，因此在直腸或陰道腔穴中熔解，並釋出活性 化合物。 本發明化合物亦可以微脂粒形式投藥。正如此項技藝中 所已知，微脂粒一般係衍生自磷脂或其他脂質物質。微脂 粒係藉由被分散在水性媒質中之單_或多層狀水合液晶形 成。能夠形成微脂粒之任何無毒性生理學上可接受且可生 物代謝之脂質，均可使用。呈微脂粒形式之本發明組合物， 除了本發明化合物以外，可含有安定劑、防腐劑、賦形劑 等。較佳脂質為個別或-起使用之天然與合成麟脂與碟脂 醯膽鹼（卵磷脂）。 p_tt編著’細胞生物學之方法，帛聊卷，纟學出版社 New York，Ν·Υ.，（1976)，第 33 頁及其後文。 供本發明化合物局部投藥之劑型，包括粉末、噴霧劑、 軟貧及吸藥。活性化合物可於無菌條件下，與藥學上可接 受之載劑，及任何所需要之防腐劑、緩衝劑或；能需要之 推進劑混合。目艮用配方、眼用軟膏、粉末及溶液，亦意欲 被涵蓋在本發明之範圍内。 活性成份在本發明醫藥組合物 Τ之貝際劑ΐ程度可以改 良，以致能夠獲得對特定病患有 建成所要治療回應之活 性化0物篁，組合物及投单握^ 又梁桓式。經選擇之劑量程度係依 121467 -360 - 200804320 特定化合物之活性、投華冷灰 糸迓徑被治療症狀之嚴重性，及 被治療病患之症狀與先前醫療病歷而定。 當被使用於上文或其他治痪φ /、u中時，治紅有效量之 :月化合物之Γ可以純式，或在此種形式存在之情況下，以 藥子上可接又之鹽、s旨或前體藥物形式採用。本發明化人 物之"治療上有效量"措辭，係意謂化合物在可應用於㈣ 醫療處理之合理利益/風險比之下治療病症之足夠量。但 是’應明瞭的是，本發明化合物與組合物之總每曰用量係 在安全可靠醫療判斷之範圍内，纟負責醫師決定。對任何 特定病患之特定治療上有效劑量程度係依多種因素而定， 包括被治療之病症與病症之嚴重性；所採用特定化合物之 活性丄所採用之特定組合物；病患之年齡、體重、一般健 康狀態、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑及所採用特定 化σ物之排池速率；治療之延續時間；在組合中所使用或 與所採用特定化合物一致之藥物；及醫學技藝上所習知之 類似因素。 於本文中使用之”藥學上可接受之鹽，，一詞，係意謂酸加 成^^或驗14加成鹽。此等鹽可在本申請案化合物之最後單 離與純化期間當場製成，或個別地經由使本發明化合物之 自由態鹼與無機或有機酸反應而製成。代表性酸加成鹽包 括但不限於醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天 冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、 掉腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半 硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫漠 121467 -361 - 200804320 酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽（羥乙磺酸鹽）、乳酸鹽、 蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、 於驗酸鹽、2-萘續酸鹽、草酸鹽、雙輕各酸鹽、果膠醋酸 鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、 丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、（L)酒石酸鹽、（D)酒石酸鹽、 (DL)酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、重碳酸鹽、 對-甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。 驗性加成鹽可在本發明化合物 經由羧基與適當鹼反應而製成，該鹼譬如金屬陽離子譬如 鋰、鈉、鉀、鈣、鎂或鋁之氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽， 或有機一級、二級或三級胺。衍生自甲胺、二甲胺、三甲 胺、二乙胺、一乙胺、乙胺、三丁基胺、峨σ定、ν，ν_二甲 苯胺、Ν-甲基六氫吡啶、Ν_曱基嗎福啉、二環己基胺、普 魯卡因、二苄胺、Ν，Ν_二苄基苯乙胺、μ麻黃胺，及ν，ν，_二 苄基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡啶、六 氫t井等之四級胺鹽，係意欲被涵蓋在本發明之範圍内。 於本文中使用之"藥學上可接受之前體藥物"或"前體藥 物"-詞，表示本發明化合物之前體藥物，其係在安全可靠 醫學判斷之範圍内，適用於與人類及低等動物之組織接 觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等。本發明之前 體藥物可迅速地於活體内轉轡忐 本發明化合物，例如經由 在血液中水解。 本發明意欲涵蓋藉由合成方 /八尸/Γ形成或藉由活體肉 轉變所形成之本發明化合物。 生物 121467 362. 200804320 本發明化合物可以本、々+ .^ 未，谷劑化合以及溶劑化合开彡+六产 包括水合形式，譬如半太 形式存在， 伴隨著藥學上可接受之丨化s形式， 又之令劑’譬如其中尤其是水與乙醇， 對本發明之目的而言，係 係相當於未溶劑化合形式。 被投予人類或低等動物之本發明化合物之總曰服劑量可 涵蓋從約0.003至約30毫克/公斤/天之範圍。對口服投藥之 目的而言，更佳劑量可在約0.01至約10毫克/公斤/天之範圍 内。對投藥之目的而言，若需要，則有效日服劑量可被區 分成多劑量；因此，單一劑量組合物可含有此種量或其約 數以構成日服劑量。 121467 -363 -

Claims (1)

  1. 200804320 十、申請專利範圍： 1. 一種根據式（I)之化合物，
    (I)， 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、前體藥物之鹽或組 合，其中 Ri為烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基 '羥烷基、A或A-次烷 基-; R2為氫、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、 烧基、燒基-S(0)2-、芳基、芳烷基、芳烯基、疊氮基烷基、 氰基、環烷基、鹵基、函烷基、雜芳基、雜環、 -(CR21R22)m-OH、RaRbN、RAN 烷基、RcRdNC⑼或 Rg -R7 -; Rs為氫、烷氧基、烷氧烷基、烷基、烷羰基、烷基-S(0)2-、 芳基、芳烷基、芳烯基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、 雜芳基、雜環、-(CR3lR32)m-〇H、RaRbN-、RaRbN_ 烷基·或 Rg -R7-;或 。2與R3和彼等所連接之碳原子一起形成4、5、6_或：員 单環狀環，視情況稠合至笨并或單環狀雜芳基，該單環狀 環含有零、-或兩個其他雙鍵，零或—個氧原子，及定或 一個氮原子作為環原子；該單環狀環之兩個非相鄰原^可 視情況藉由2,3或4個碳原子之次婦基橋基連結，或 藉由…或4個碳原子之次燒基橋基連結，該單環狀環Γ 121467 200804320 獨立為未經取代，或被1，2, 3,4或5個取代基取代，取代基 獨立選自包括酮基、烷基、鹵基、-OH、-〇(烷基）及鹵烷 基；在該單環狀環之相同碳原子上之兩個取代基和彼等所 連接之碳原子一起，視情況形成3-，4-，5-或6-員單環狀環烷 基環，其中單環狀環烷基環係視情況被1，2, 3, 4, 5或6個獨 立選自包括烷基與幽烷基之取代基取代； 其附帶條件是，當&與R3不與彼等所連接之碳原子形成 環，且心為A或A-次烷基-時，則R4為烷基，其中烷基係視 情況被一個取代基取代，取代基選自包括烷氧基、烷氧碳 基、羧基、鹵基、-OH與ReRfN-、炔基、環烷基、環烯基、 芳基、環烷基烷基、環烯基烷基、芳烷基或Rl(rL2_R9-， 其中R9為芳基、環烷基或環烯基； &為烷基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜 環、環烷基烷基、環烯基烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環 燒基或心〇七2 _R9 -;其中烧基係視情況被一個取代基取代， 取代基選自包括烷氧基、烷氧羰基、羧基、鹵基、_〇H及 ReRfN-； R7，，Rg及心〇各獨立為芳基、環烧基、環稀基、雜芳 基或雜環； Ra與Rb，在每一存在處，係各獨立為氫、烷氧羰基、烷 基、燒幾基、烧基-S(0)2 -或芳院基； Rc與Rd各獨立為氫或烧基； Re與Rf各獨立為氫、烧基或烧幾基； A為4-，5-，6-，7-，8-或9-員單環狀雜環，含有零或一個雙 121467 200804320 鍵，與-或兩個氧及零或一個氮作為環原子，視情況與選 自苯并、環烷基、環烯基、雜環及雜芳基之單環狀環稠合； 其中各A之兩個非相鄰原子可視情況藉由2, 3以個碳原 子之次烯基橋基連結，或視情況藉由⑴或4個碳原子之 次烧基橋基連結；各A係獨立為未經取代，或被 或6個取代基取代，取代基獨立選自包括酮基、烷基’、函 基、-OH、-〇(烧基）及鹵燒基； Li為單鍵或-NRg-; L2為單鍵、次烧基或; Rg為氮或烧基； R2bR22，R31及R32，在每-存在處，係各獨立為氮、燒 基、鹵烷基或鹵基；且 m，在每一存在處，係獨立為丨，2, 3或4。 2. 2請4!之化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、 前體藥物之鹽或組合’《中〜為八或A_次烷基_。 3. 如請求項2之化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、 前體藥物之鹽或組合，其中A為①、⑼、㈣、(i (Vi) &卜 α ΝίΗ (>卜〔。并 (i) 0 (•丨I) (iii) ⑽ (V) (Vi) ο 4· 2請ί項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、 月j體藥物之鹽或組合’其中和彼等所連接之碳原子 圯成4-，5-，6-或7-員單環狀環，視情況稠合至苯并或單 200804320 級狀雜芳基’該單環狀環含有零或一個其他雙鍵，與零個 乳原子及零個氮原子作為環原子；該單環狀環之兩個非相 鄰原子係藉由2,3或4個碳原子之次稀基橋基連結，或藉由 1/，3或4個碳原子之錢基橋基連結，該單環狀環係獨立 ^未：取代或被！，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立 =自包括縣、院基m饿基）及_院基； 该早《環之相同碳原子上之兩個取代基和彼等所連 B之碳原子-起’視情況形成3_，4_，5_或6_員單環狀環燒基 % ’其中單環狀環烧基環係視情況被^七…個獨立 選自包括烷基與齒烷基之取代基取代。 5. 項4之化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、 J樂物之鹽或組合’其中化與&和彼等所連接之碳原子 起，形成以（ix)、（xii)、（xiii)或㈤表示之環 公决)0切 ㈣ （X 丨 i) (xiii) ㈣。 6’ 項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、 2樂物之鹽或組合’其中彼等所連接之碳原子 =形成4·，5_，6·或7·貝單環狀環，視情況稠合至苯并或單 "基’該單環狀環含有零或-個其他雙鍵，與一個 =子及零或一個氮原子作為環原子；該單環狀環之兩個 ^鄰原子可視情況藉由2, 3或4個碳原子之次浠基橋基 姓…或視情況精由1’ 2, 3或4個碳原子之次烧基橋基連 /單％狀％係獨立為未經取代，或被丨，2, 3, 4或5個取 121467 200804320 代基取代，取代基獨立選自包㈣基n if .、 -〇(烧基）及鹵烧基；在該單環狀環之相同碳原子上之兩個 取代基和彼等所連接之碳原子—起，視情況形成3·，4_，& 或6·員單環狀環烧基環，其中單環狀環烧基環係視情況被 1’ 2’ 3’ 4, 5或6個獨立選自包括燒基與_烧基之取代基取 代。 7.如請求項6之化合物或其藥學上可接受之鹽、冑體藥物、 前體藥物之鹽或組合，其中單環狀環為式（χν)、（xvi)、 (xvii) > (xviii) ^ (xix) . (XX) , (xxi) . (xxii) , (xxiii) > (xxiv) ^ (χχν) ^ (xxvi)、（xxvii)、（xxviii)或(xxix)
    Ο Φ O C£> (xxiii) (xxiv) (xxv) (xxvi) _) (XXViii) (xxix)。 8·如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、 前體藥物之鹽或組合，其中 Ri為A或A-稀基-^ R2為氫、烧氧戴基、烧基、芳基、鹵基、鹵烧基或 -(CR2 1 R2 2 )m ； r3為氫、烷基、芳基、環烷基、_基、鹵烷基、雜環或 -(CR31R32)nr〇H;且 R4為烷基，其中烷基係視情況被一個取代基取代，取代 基選自包括烷氧基、烷氧羰基、羧基、鹵基、_011與ReRfN-、 121467 200804320 炔基、環烷基、環烯基、芳基、環烷基烷基、環烯基烷基、 芳烷基或Ri 〇 -L2 -R9 -，其中R9為芳基、環烷基或環烯基。 9·如請求項8之化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、 前體藥物之鹽或組合，其中R4為芳基或Rl〇_L2_R9，其中％ 為芳基。 10.如請求項8之化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、 前體藥物之鹽或組合，其中 R2為氫或烧基；且 以3 為烷* 基或-(CR3 1 R3 2 )m ·〇Η。 11·如請求項10之化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、 前體藥物之鹽或組合，其中 R4為苯基，視情況被烷基、烷氧基、氰基、函基、鹵烷 氧基、羥基及幽烷基取代； hi與R32各獨立為烧基或_燒基；且 m為1 〇 泛如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、 前體藥物之鹽或組合，其中 Ri為A或A-烯基-;且 心與R3和彼等所連接之碳原子一起形成4_，、卜或孓員 單環狀環，視情況稠合至苯并或單環狀雜芳基，該單環狀 裱含有零、一或兩個其他雙鍵，#或一個氧原子及零或一 1虱原子作為環原子；該單環狀環之兩個非相鄰原子可視 情況藉由2, 3或4個碳原子之次烯基橋基連結，或視情況藉 由’ 2, 3或4個奴原子之次烷基橋基連結，該單環狀環係獨 121467 200804320 立為未經取代，或被1，2,3,4或5個取代基取代，取代基獨 立選自包括酮基、烷基、鹵基、_0H、〇(烧基）及鹵烷基； 在及單環狀環之相同碳原子上之兩個取代基和彼等所連 接之碳原子一起，視情況形成3_，4_，5_或6_員單環狀環烷基 環’其中單環狀環烷基環係視情況被丨，2, 3, 4,5或6個獨立 選自包括烷基與齒烷基之取代基取代。 13.如明求項12之化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、 丽體藥物之鹽或組合，其中r4為芳基或&❹七％·，其中 R9為芳基。 14·如印求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、 前體藥物之鹽或組合，其中 &為烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基或羥烷基，且 R2 /、R3和彼荨所連接之碳原子一起形成4_，5_，卜或7_員 單環狀環，視情況稠合至苯并或單環狀雜芳基，該單環狀 環含有零或一個其他雙鍵，零個氧原子及零個氮原子作為 %原子；該單環狀環之兩個非相鄰原子係藉由2, 3或4個碳 原子之次烯基橋基連結，或藉由丨，2, 3或4個碳原子之次烷 基橋基連結，該單環狀環係獨立為未經取代，或被m 4 或5個取代基取R，取代基獨立選自包括嗣基、燒基、鹵 基、-OH、-〇(烷基）及鹵烷基；在該單環狀環之相同碳原 子上之兩個取代基和彼等所連接之碳原子一起，視情況形 成3-，4、5·或6-員單環狀環燒基環，其中單環狀環燒基環係 視情況被!，2, 3, 4,5或6個獨立選自包括烷基與齒烷基之取 代基取代。 121467 200804320 、，月求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、 前體藥物之鹽或組合，其中 心為烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基或羥烷基，且 2 /、R3和彼專所連接之碳原子一起形成4_，5_，或？·員 早裱狀環，視情況稠合至苯并或單環狀雜芳基，該單環狀 %含有零或一個其他雙鍵，一個氧原子及零或一個氮原子 作為％原子；該單環狀環之兩個非相鄰原子可視情況藉由 3或4個妷原子之次烯基橋基連結，或視情況藉由1，2, 3 或4個奴原子之次烷基橋基連結，該單環狀環係獨立為未 、、二取代，或被1，2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自 包括_基、烷基、鹵基、-OH、-〇(烷基）及鹵烷基；在該 單％狀環之相同碳原子上之兩個取代基和彼等所連接之 兔原子一起，視情況形成3-，4-，5-或6-員單環狀環烷基環， 其中單環狀環烷基環係視情況被丨，2, 3, 4, 5或6個獨立選自 包括烷基與_烷基之取代基取代。 16·如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、 前體藥物之鹽或組合，其中 L!為單鍵； Ri為烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基或羥烷基， R2為氫或烧基， R3 為-(CR31R32)m-〇H ; R4為苯基； R31與R32為甲基；且 m為1 〇 121467 200804320 17. 如請求項16之化合物，其係為5_氯_Ν_[(2Ζ) 5·(1_羥基小甲基 乙基）-3_(2-甲氧基乙基）-4•甲基_1，3_亞嘧唑4(311)_基甲氧基 本甲醯胺’或其藥學上可接受之鹽。 18. 如請求項1之化合物，其係選自包括 實例 51 (2R)_n-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基）_4,5-二甲基-1，3-亞 邊°坐-2(3Η)-基]·2_丙基己*4-炔醯胺； 實例123 Ν_[(7Ζ)-8-(2_曱氧基乙基）_5,8_二氫叩]嘧唑并 [4,5<][2，1，3]苯并亞嘮二唑_7(411)-基]-2,2,3,3-四甲基環丙烷羧 醯胺； 實例 I24 Ν-[(7Ζ)-8-(2-曱氧基乙基）[1，3]嘧唑并[4,5-e][2，l，3] 苯并亞嘮二唑-7(8H)-基]-2,2,3,3-四甲基環丙烷羧醯胺； 實例125 2-乙氧基N-[(2Z)_3-(2-甲氧基乙基）·4,6-二氫呋喃 并[3,4-d]亞嘧唑-2(3Η)·基]-苯曱醯胺； 實例149 2,3_二氯_Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲 基）·1，3-亞噻唑-2(3H)_基]苯甲醯胺； 實例157 2,3-二氣_N-[(2Z)_5_曱基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基甲 基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]苯甲醯胺； 實例158 2-乙氧基-N-[(2Z)-5-曱基-3-(四氯-2H-喊喃-2-基 甲基）-1，3-亞噻唑-2(3H)-基]苯甲醯胺； 實例159 5-氣基-2-曱氧基_N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫呋喃_2_ 基甲基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]苯甲醯胺； 實例160 5-氣基-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫-2H-哌 喃-2-基甲基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]苯曱醯胺； 實例161 2-乙氧基Ν-[(2Ζ)-5·甲基_3-(四氫呋喃-2_基甲 121467 200804320 基）-1，3·亞噻唑-2(3H)-基]苯甲醯胺； 實例162 5-氯基-2-甲氧基-N_[(2Z)-5-甲基-3-(四氫呋喃-3- 基甲基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)·基]苯曱醯胺； 實例163 2-乙氧基N-[(2Z)-5-曱基-3·(四氫呋喃-3-基曱 基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]苯曱醯胺； 實例164 2_乙氧基Ν-[(2Ζ)·3-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]-5- 甲基-1，3-亞嘧唑-2(3Η)-基]苯甲醯胺； 實例166 2,3-二氯-Ν-[(2Ζ)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]-5- 甲基-1，3-亞噻唑-2(3Η)-基]苯甲醯胺； 實例167 5-氯基-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基） 乙基]-5-甲基-1,3-亞嘧唑-2(3Η)-基]苯甲醯胺； 實例168 2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲 基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]苯甲醯胺； 實例174 1-(1，1_二甲基丙基）-3-[(2Z)-5-甲基_3-(四氫哌喃 -2-基甲基）-1，3-亞嘧唑·2(3Η)_基]脉； 實例Π5 1-(1，2-二甲基-丙基）-3-[(2Ζ)-5_甲基-3-(四氫哌喃 -2-基甲基）-i，3-亞嘧唑-2(3H)-基]脲鹽酸鹽； 實例176 1-環己基-3-[(2Z)_4,5-二甲基-3-(四氫哌喃-2-基甲 基）_1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]脲； 實例177 1-(4-甲基環己基）-3-[(2Z)-5-甲基-3_(四氫哌喃-2- 基甲基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]脲； 實例178 1-(U_二甲基丙基）_3-[(2Z)-3-(四氫喊喃-2-基甲 基）-1，3-亞嘍唑-2(3H)-基]脲； 實例179 Ν·[(2Ζ)-4,5-二甲基-3-(四氫-2H·哌喃-2-基甲 121467 -10- 200804320 基）-l，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-N’-[(1S)_1，2,2-三甲基丙基]脲； 貫例180 1-(2,2_二甲基丙基ΚΗ(2Ζ)-4,5_:甲基_3_(四氫p底 喃-2-基曱基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]脲； 實例181 Ν-[(2Ζ)-3·(四氫-2H-哌喃_2_基甲基亞遠唾 _2(3Η)_基]-N，-[(lS)-l，2,2-三曱基丙基]脲； 實例182 N-[(2Z)_5_甲基·3_(四氫_2H-喊喃_2_基甲基）_! 3-亞 嘧唑-2(3H)·基]况-[(18)_1，2,2-三曱基丙基]腺； 實例183 Η4·甲基環己基）-3-[(2Z)_4,5_二甲基_3_(四氫喊 喃-2-基甲基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]脲； 實例184 1-(2,2-二曱基丙基）-3-[(2Z)-5-甲基_3_(四氫哌喃 -2-基甲基）-1，3-亞嘍唑·2(3Η)_基]脲； 實例185 1-第三-丁基_3_[(2分4,5-二甲基(四氫哌喃一2· 基曱基）-1，3-亞嘍唑-2(3Η)-基]脲； 實例186 1-(1,1-二甲基丙基）·3-[(2Ζ)-4,5_二甲基_3_(四氫咬 喃-2-基曱基）-1，3-亞嘧唑-2(3Η)·基]脲； 實例187 1-(2,2-二曱基丙基）-3_[(2Ζ)_4,5-二曱基_3_(四氫吱 喃-2-基甲基）-1，3-亞嘧唑-2(3Η)-基]脲； 實例188 1_[(2Ζ)_4,5-二甲基-3-(四氳喊喃-2-基曱基）-1，3_亞 嘧唑-2(3H)-基]-3-(3,3,5,5-四甲基環己基）脲； 實例189 N-[(2Z)_4,5·二曱基·3_(四氫呋喃I基甲基）_1，3_亞 嘧唑-2(3Η)-基]-N4(1S)-1，2,2-三甲基丙基]脲； 實例190 Ν·[(2Ζ)_4,5·二曱基-3_(四氫-2H_喊喃-2-基甲 基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]1-[(111)_1，2,2-三甲基丙基]脉； 實例191 1-第三-丁基-3-[(2Ζ)·5-甲基-3-(四氫哌喃_2_基甲 121467 -11 - 200804320 基）-l，3-亞嘧唑·2(3Η)·基]脲； 實例192 1-(2,3-二氯苯基）-3-[(2Ζ)-4,5-二曱基各(四氫呋喃 -2-基甲基）-1,3-亞嘧唑-2(3Η)-基]脲； 實例194 Ν-[(2Ζ)-4,5-二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基）-1，3·亞 口塞唑-2(3H)-基]-N’-[(lR)-l，2,2-三曱基丙基]脲； 實例 195 N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-N’-[(2Z)-4,5-二甲基-3·(四 鼠咬喃基曱基）-1，3-亞遠σ坐-2(3H)-基]赚， 實例196 1-(1-環丙基乙基）-3-[(2Z)-4,5-二甲基-3·(四氫呋 喃-2-基甲基）·1，3-亞遠峻-2(3Η)-基]月尿， 實例203 2-乙氧基Ν-[(2Ζ)-5·曱基-3-(四氫-2Η-哌喃-4-基甲 基）-1，3-亞噻唑-2(3H)-基]苯甲醯胺； 實例204 2,4-二甲氧基-N-[(2Z)-5-曱基-3-(四氫呋喃-2-基 甲基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]苯甲醯胺； 實例205 5-氣基-2-甲氧基-N-[(2Z)_4-甲基-3-(四氫-2H-哌 喃-2-基甲基）-1，3-亞嘧唑_2(3H)_基]苯曱醯胺； 實例206 5-氯基-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫-2H-哌 喃-4_基甲基）-1，3-亞噻唑-2(3H)-基]苯甲醯胺； 實例207 5-氯基-2-甲氧基_N-[(2Z)-3-(四氫-2H-哌喃-2-基 甲基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)_基]苯曱醯胺； 實例208 5-氯基-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-曱基-3-[(2R)-四氫呋 喃-2-基甲基]-1，3-亞噻唑-2(3H)-基]苯甲醯胺； 實例209 5-氯基-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基-3-[(2S)-四氫呋 喃-2-基甲基]-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]苯甲醯胺； 實例210 2,2,3,3-四氟基-1-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫呋 121467 -12- 200804320 喃_2·基甲基）-l，3_亞嘧唑-2(3H)_基]環丁烷羧醯胺； 實例211 5-氣基-2-曱氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3·(環氧丙燒·2_ 基甲基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]苯甲醯胺； 實例212 5-氯-Ν-[(2Ζ)-3-(1，3-二氧伍圜-2·基甲基）_5_甲基 -1，3-亞嘍唑-2(3H)-基]-2-甲氧基苯甲醯胺； 實例 213 5-氣-N-[(2Z)_3-[2_(1，3-二氧伍圜-2-基）乙基]_5_ 甲 基-1，3-亞嘧唑·2(3Η)-基]-2·曱氧基苯甲醯胺； 實例214 Ν-[(2Ζ)-3-(1，3-二氧伍圜-2-基甲基）-5-甲基-153_亞 嘍唑-2(3Η)-基]-2-乙氧基苯曱醯胺； 實例215 5-溴基-2-乙氧基Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-[(2R)-ra氫咬喃 -2_基曱基]_1，3_亞嘧唑_2(3H)_基]苯甲醯胺； 實例216 5_氯基_2·乙氧基N-[(2Z)_5-甲基-3-[(2R)-四氫吱π南 -2-基甲基]-1，3-亞嘧唑_2(3H)·基]苯甲醯胺； 實例217 4-氯基-2-甲氧基·Ν-[(2Ζ)-5-甲基·3-(四氫呋喃 基甲基）-1,3-亞嘧唑-2(3Η)-基]苯甲醯胺； 實例218 5-氯基_2_甲氧基-Ν-[(2Ζ)小(2_甲氧基乙 基）-1，4,6,7-四氫-2Η-哌喃并[4,3-d][l，3]亞嘧唑-2-基]苯曱醯胺； 實例219 5-溴基_2_甲氧基_N-[(2Z)_5-曱基-3-[(211)-四氫吱 喃-2-基甲基]-1，3·亞嘧唑-2(3H)-基]苯曱醯胺； 實例220 5-氯基-2-甲氧基·Ν-[(2Ζ)-5_甲基-3-(2-四氫-2H-哌 喃斗基乙基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]苯甲醯胺； 實例221 5-氯-N_[(2Z)_5-乙基-3-(四氮咬喃-2-基甲基）-1，3~ 亞嘧唑-2(3H)-基]-2-甲氧基苯甲醯胺； 實例222 5-氯基-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-丙基_3-(四氫呋喃-2- 121467 •13- 200804320 基甲基）-l，3-亞嘧唑-2(3H)-基]苯甲醯胺； 實例223 5-氣-N-[(2Z)-5-氣基-3-(四氫呋喃-2·基甲基wj· 亞嘧唑·2(3Η)-基]-2-曱氧基苯甲醯胺； 實例224 4,5-二氣-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-[(2R)_四氫吱 喃-2-基曱基]-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]苯甲醯胺； 實例225 5-氣基-2-曱氧基_N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫_2H-派 喃-3-基曱基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]苯甲醯胺； 實例226 2_氣-Ν-[(2Ζ)_4,5-二曱基_3_(四氫呋喃丨基甲 基）-1，3-亞嘍唑-2(3Η>基]菸鹼醯胺； 實例 227 5-氣-Ν-[(2Ζ)-4,5_二甲基-3-[(3-甲基-4,5-二氫異，号 唑-5-基）甲基]-1，3-亞噻唑-2(3Η)-基]-2-曱氧基苯甲醯胺； 實例228 Ν-[(2Ζ)-4,5-二曱基-3-(四氫呋喃-2-基曱基）-：1，3_亞 嘧唑·2(3Η)_基]-4-(三氟曱基）菸鹼醯胺； 實例229 Ν_[(2Ζ)-4,5·二曱基-3-(四氫呋喃_2_基甲基亞 噻唑-2(3H)-基]-2-乙氧基菸鹼醯胺； 實例230 N-[(2Z)-4,5_二甲基冬(四氫呋喃_2_基甲基）_1，3_亞 嘧唑-2(3H>基]-2,3,6-三氟異菸鹼醯胺； 實例231 6_氯-N-[(2Z)-4,5-二甲基士（四氫呋喃-2-基曱 基）-1，3-亞嘧唑-2(3H>基]-4-(三氟曱基）菸鹼醯胺； 實例232 5-氣基-2_甲氧基-Ν·[(2Ζ)_5-甲基-3-[(3-甲基-4,5-二 氫異吟唑-5-基）甲基]-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]苯曱醯胺； 實例233 N-[(2Z)-4,5-二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基）-1，3_亞 嘧唑-2(3H)-基]_2-(乙胺基）苯甲醯胺； 實例234 N-[(2Z)-4,5-二甲基-3-(四氫呋喃冬基曱基H，3-亞 121467 -14· 200804320 嘧吐_2(3H)_基]_5蛾基-；2-(曱胺基）苯甲醯胺； 實例235 5-溴-N-[(2Z)-5-第三丁基-3-[(2R)-四氫呋喃_2-基 曱基]_1，3_亞嘧唑·2(3Η)-基]-2-甲氧基苯甲醯胺； 實例236 5-氣基-2-(環丙基氧基）-Ν-[(2Ζ)-5-甲基_3-[(2R)_四 氫呋喃-2-基甲基]-1,3-亞嘧唑_2(3H)_基]苯甲醯胺； 實例237 5·氣-N-[(2Z)-3-(l，4_二氧陸圜I基曱基）·5_曱基 ·1，3-亞嘧唑-2(3Η)-基]-2-甲氧基苯甲醯胺； 實例238 Ν-[(2Ζ)-5-乙醯基-4-甲基-3_[(2R)-四氫呋喃_2-基 甲基]_1，3_亞噻唑-2(3H)-基]-5-氯基-2_甲氧基苯甲醯胺； 實例239 5-氣-Ν-[(2Ζ)-5-(1-羥基小甲基乙基）冰甲基 -3-[(2R)-四氫呋喃-2·基甲基]-1，3·亞嘧唑_2(3H)_基]-2-甲氧基苯 甲醯胺； 實例240 Ν_[(2Ζ)·5_第三-丁基-3-[(2R)-四氫呋喃_2_基曱 基]-1，3-亞噻唑-2(3H)-基]-5-氣基-2-甲氧基苯甲醯胺； 實例241 N-[(2Z)-5_第三-丁基-3-(l，3-二氧伍圜-2-基甲 基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-5-氣基-2-甲氧基苯甲醯胺； 實例242 5·氣-Ν_[(2Ζ)·5-氯基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲 基]-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-甲氧基苯曱醯胺； 實例243 5-氯_Ν·[(2Ζ)-5-氯基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲 基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-曱氧基苯曱醯胺； 實例244 N_[(2Z)-5-第三-丁基-3-[(3-甲基-4,5-二氫異哼唑 -5·基）甲基]-1，3-亞嘧唑-2(3H)·基]-5-氯基-2-甲氧基苯甲醯胺； 實例245 N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-[(2R)-四氫呋喃_2_基甲 基H，3-亞嘧唑-2(3H)_基]-2,2_二甲基-4-氧基，酮基-3,4-二氫-2H- 121467 -15- 200804320 喊喃-6-紱醯胺； 實例246 N-[(2Z)-5-第三-丁基士（四氫_2H_哌喃冰基甲 基）-1，3·亞遠唾-2(3H)-基]_5-氯基·2·甲氧基苯曱酿胺； 實例247 5-氯基-2-甲氧基_Ν-[(2Ζ)-3-(四氫-2Η-哌喃_4-基 甲基）-4,5,6,7-四氫-1，3-苯并亞嘧唑_2(3Η)_基]苯甲醯胺； 實例248 5-氯基-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-3-(2·甲氧基乙 基）-4,4,6,6-四甲基_4,6_二氫呋喃并[3,4-d][l，3]亞嘧唑·2(3Η)_基] 苯甲醯胺； 實例249 5-氯基-2-甲氧基_Ν_ρζ)-3-(2-甲氧基乙基）_6,6_ 二甲基-4-酮基-4,6-二氫呋喃并[3,4-d][l，3]亞噻唑-2(3Η)_基]苯 甲醯胺； 實例250 Ν-[(2Ζ)-5-乙醯基斗甲基(環氧丙烷_2_基甲 基）-1，3-亞嘍唑-2(3Η)-基>5-氯基-2-甲氧基苯甲醯胺； 實例251 5-氯-Ν-[(2Ζ)-4,4-二甲基-1_(環氧丙烷_2_基甲 基）-1，4,6,7_四氫-2Η-哌喃并[4,3-d][l，3]亞ρ塞。坐·2_基]_2_甲氧基笨 甲醯胺； 實例252 5-氯-n_{(2Z)-4,4c甲基小[(2R)_四氫吱喃-2-基甲 基]_1，4,6,7_四氫-2IK喃并[4,3-d][l，3]亞喧n坐-2-基}_2_甲氧基笨 甲醯胺； 實例253 N-[(2Z)-5_乙醯基-4-甲基_3_(四氫-2H-喊嚼·2、基 甲基）-1，3-亞違嗤-2(3Η)-基]-5_氣基-2-甲氧基苯甲醢胺； 實例254 Ν-[(2Ζ)-5-乙醯基-4-甲基-3_(四氫_2Η_喊喃-3-義 甲基）-1，3-亞碟嗤-2(3Η)-基]-5-氣基-2-甲氧基苯甲醢胺； 實例255 5-氣-Ν-[(2Ζ)-5·(1-羥基-1_甲基乙基）·4·甲基·3_(四 121467 -16- 200804320 氫-2H-哌喃-2-基甲基）-1，3·亞噻唑-2(3H)-基碎甲氧基苯甲醯 胺； 實例256 5-氯基_2_曱氧基-N-[(2Z)-4_甲基-3_[(2办四氫味 喃_2_基甲基]_5-[2,2,2-三氟-1-經基小(三氟甲基）乙基]β1，3_亞遠 唑·2(3Η)·基]苯甲醯胺； 實例257 5-氯·Ν-[(2Ζ)·5-(1-經基小甲基乙基）甲基_3_(四 氫-2Η-哌喃-3-基甲基）-1，3-亞嘧唑_2(3Η)_基]_2_甲氧基苯甲醯 胺； 實例 258 5-氣-N-[(2Z)-H[(4R)-2,2-二曱基-1，3_二氧伍圜斗 基]曱基}-5-(1_經基-1-甲基乙基）·4-甲基-i，3-亞p塞ϋ坐_2(3H)_ 基]-2-甲氧基苯甲醯胺； 實例259 5_氯_N-[(2Z)-6,6c甲基斗氧基，嗣基_3_[(2岭四 氫呋喃-2-基甲基]-4,6-二氫呋喃并[3,4-d][l，3]亞嘍唑-2(3H)-基]-2-甲氧基苯甲醯胺； 實例 260 5-氯-N-[(2Z)_3-{[(4S)-2,2c 曱基-1，3·二氧伍圜斗 基]甲基}_5-(1-經基-1-甲基乙基）_4•甲基-l，3-亞ρ塞吐-2(3Η> 基甲氧基苯甲醯胺； 實例261 >^[(22)-5-乙醯基-3-(1，4-二氧陸圜-2-基甲基）冰 甲基·1，3-亞ρ塞唑_2(3Η>基]-5-氯基-2-甲氧基苯甲醯胺； 實例262 5-氯-Ν·[(2Ζ)-5-(1-羥基小甲基乙基）冰甲基-3_(環 氧丙烷-2-基甲基）-ΐ，3-亞嘧唑-2(3Η)-基]-2-曱氧基苯甲醯胺； 實例263 5-氯_Ν-[(2Ζ)-5-(1-羥基-1-甲基乙基）-4-曱基-3-(四 氫吱喃-3-基甲基亞嘧唑-2(3H)-基]-2-甲氧基苯曱醯胺； 實例264 5_氯_N-[(2Z)-3-(l，4c氧陸圜_2_基曱基）-5-(1-經基 121467 -17- 200804320 -1_曱基乙基）-4-甲基-1，3_亞P塞嗤-2(3H)-基]-2_甲氧基苯甲醯 胺； 實例265 N-[(2Z)-5-第三-丁基-3_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 基]-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-3-甲氧基冬莕曱醯胺； 實例266 N-[(2Z)-5-第三-丁基-3_[(3_曱基環氧丙烷各基） 甲基]-1,3-亞遠嗤-2(3H)-基]-5-氣基-2-甲氧基苯甲醯胺； 實例267 5·氯基-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氫吱喃_2_基甲 基）-3,4,5,6-四氫-2H-環戊[d][l，3]亞p塞嗤_2_基]苯甲醯胺； 實例268 氣基甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氮-2H-喊喃-4-基 甲基）-3,4,5,6-四氫-2H·環戊[d][l，3]亞嘍唑-2-基]苯曱醯胺； 實例269 N-[(2Z)-4,5-二曱基-3-(四氫-2H-旅喃-4-基甲 基）-1，3-亞p塞嗤-2(3H)_基]-2,2-二曱基四氫-2H-喊喃-4_敌隨胺； 實例270 N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-(環氧丙烧-2_基甲基）-l，3- 亞噻唑-2(3H)-基]-5-氯基-2-甲氧基苯曱醯胺； 實例271 Ν-[(2Ζ)·5-第三-丁基-3·(四氫-2H-哌喃-2-基甲 基）-1，3-亞嘧唑-2(3Η)-基]-5-氯基-2-甲氧基苯甲醯胺； 實例272 N-[(2Z)_5-第三-丁基_3_(1，4_二氧陸圜冬基曱 基）-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-5-氯基-2-甲氧基苯甲醯胺； 實例 273 N-[(2Z)_5_第三-丁基·3-{[(48)_2,2_二曱基-1，3-二氧 伍圜-4-基]甲基}_1，3_亞嘧唑·2(3Η)_基]-5-氯基-2-曱氧基苯甲醯 胺； 實例 274 Ν-[(2Ζ)·5-第三-丁基·3-{[(4ΙΙ)·2,2-二甲基-1，3-二氧 伍圜-4-基]甲基}-l，3-亞嘧唑-2(3Η)·基]-5-氯基_2·甲氧基苯甲醯 胺； 121467 -18 - 200804320 實例275 N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-(四氫呋喃-3-基甲基）-l，3- 亞嘧唑-2(3H)-基]-5_氯基-2-曱氧基苯甲醯胺； 實例276 N-[(2Z)-5-第三·丁基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基曱 基）-1，3-亞噻唑-2(3H)-基]-5-氯基-2-甲氧基苯曱醯胺； 實例277 N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-{[(2S)_5-氧基，酮基四氫呋 喃-2-基]曱基}-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-5_氯基-2-甲氧基苯甲醯 胺； 實例278 N-[(2Z)-5-乙醯基-4-甲基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基 甲基]-1，3-亞嘍唑-2(3H)-基]小苯并呋喃-5-羧醯胺； 實例279 Ν-[(2Ζ)-5-(1-羥基小甲基乙基）冬甲基-H(2R)-四 氫呋喃-2-基甲基]-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]小苯并呋喃-5·羧醯 胺； 實例280 Ν-[(2Ζ)·5-乙醯基-4-甲基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基 曱基]·1，3-亞嘧唑-2(3H)_基]-5-氯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲 醯胺； 實例281 N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-[(5-甲基四氫呋喃-2-基） 甲基]-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]_5_氯基-2-曱氧基苯甲醯胺； 實例282 N-[(2Z)-5-第三·丁基_3-[(5,5·二甲基四氫呋喃-2- 基）甲基]-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-5-氯基_2_甲氧基苯甲醯胺； 實例283 N_[(2Z)-5-第三-丁基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱 基]-1,3-亞嘧唑-2(3H)-基]-5-氯基-2-(2-甲氧基乙氧基）苯曱醯 胺； 實例284 N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲 基]_1，3_亞嶁唑-2(3H)-基]-6-氯喳啉-8-羧醯胺； 121467 -19- 200804320 實例285 5-氯基-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-5-(1-曱基環丙 基）-3-[(2R)-四氳呋喃-2-基甲基]-1，3-亞噻唑-2(3H)-基]苯曱醯 胺； 實例286 5-氯-Ν-[(2Ζ)-5-(1-羥基-3-碘基-1-甲基丙 基)-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-甲氧基 苯曱醯胺； 實例287 N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-[(2R)-四氫呋喃基甲 基]-1，3-亞達唆·2(3Η)_基]-5·氯基-2-[(1·甲基環丙基）甲氧基]苯 甲醯胺； 實例288 Ν-[(2Ζ)-5-第三-丁基-3-[(2R)-四氫咬喃·2_基曱 基]-1，3-亞嘍唑-2(3Η)-基]-5-氯基-2-異丙氧基苯甲醯胺； 實例289 Ν-[(2Ζ)_5·第三-丁基-3-[(2R)_四氫呋，南冬基甲 基]-1，3-亞遠σ坐-2(3H)-基]-5-氣基-2-乙氧基苯甲酿胺； 實例290 N_[(2Z)-5-第三-丁基-3-[(2R)_四氫吱脅_2_基甲 基]_1，3_亞遠嗤·2(3Η)_基]-5-氯基-2-(四氫味喃_3_基氧基）苯曱 醯胺； 實例291 N-[(2Z)-5-第三-丁基-3_[(2R)-四氫吱喃_2_基甲 基]-1，3-亞嘧唑-2(3H)·基]-5-氯基-2-[(2_甲氧基乙基）(甲基）胺基] 苯甲醯胺； 實例292 N-[(2Z)-5-第三-丁基-3_[(汉)_四氫吱喃_2_基甲 基]-1，3-亞遠嗤-2(3H)-基]-5·氯基-2-(二氟甲氧基）苯甲醯胺； 實例293 N-[(2Z>5-第三-丁基-H(2R)_四氫吱喃_2基甲 基]-1，3_亞嘧唑-2(3H)-基]-5-氯基-2_(三氟甲氧基）苯甲醯胺； 實例294 N_[(2Z)-5-第三-丁基·3_[(2Κ>四氫吱喃_2_基甲 121467 •20· 200804320 基]_1，3_亞嘧唑-2(3H)-基]-5-氯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲醯 胺； 實例295 N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-[(2R)，氫呋喃_2·基甲 基]-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-5-氯基-2-[3-(二甲胺基）丙氧基]苯甲 醯胺； 實例296 5,6-二氣-N_[(2Z)-4,5-二甲基-3-(四氫咬喃_2·基甲 基）-1，3_亞嘧唑-2(3H)-基]喳啉各羧醯胺； 實例297 6-氣-N-[(2Z)-4,5-二甲基·3_(四氫咬喃_2_基甲 基）-1，3-亞嘧唑_2(3Η)_基]喹啉-8-羧醯胺； 實例298 6-氯-Ν-[(2Ζ)-5-曱基-3_(四氫吱畴-2-基甲基）-1，3- 亞嘧唑-2(3Η)-基]喳啉-8-羧醯胺； 實例299 5,6-二氯-Ν-[(2Ζ)·5-甲基-3_(四氫呋喃-2-基曱 基）-1，3-亞ρ塞哇-2(3Η)-基]ρ奎淋-8_緩醯胺； 實例300 3_甲氧基_Ν_[(2Ζ)-5_甲基-3·(四氫呋喃冬基甲 基）_1，3_亞嘧唑-2(3Η)-基]-2-茶甲醯胺；及，並，且，而，與 實例305 Ν-[(2Ζ)-5-第三丁基_Η2_(2_甲氧基乙氧基）乙 基Η，3-亞嘧唑_2(3Η)_基]-5·氣基_2·甲氧基苯甲醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 以一種式（II)化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、前 體藥物之鹽或組合，
    121467 -21 · 200804320 Rla為烷基、鹵烷基或環烷基烷基； 化2 a為氫或烧基； Rx為苯基之選用取代基，選自包括烷基、烷氧基、氰基、 鹵基、_烧氧基、經基及_烧基；且 η 為 1，2, 3, 4 或 5。 20·如請求項19之化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、 前體藥物之鹽或組合，其中Rla為環丁基甲基。 21·如請求項19之化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物、 前體藥物之鹽或組合，其中Rla為烷基。 22·如請求項19之化合物，其係選自包括 實例304 5-氯_Ν-[(2Ζ)·5-(1·經基小甲基乙基>3_[((順式）各 甲氧基環丁基）甲基]-4·甲基-1,3-亞噻唑-2(3Η)-基]-2-曱氧基苯 甲醯胺， 實例313 Ν_[(2Ζ)-3-丁基-5-(1·羥基-1_曱基乙基）_4_曱基十3_ 亞遠嗤-2(3Η)-基]-5-氣基·2_甲氧基苯甲醯胺；或 實例314 (5_氣-Ν-[(2Ζ)-3·(環丁基甲基）-5_(1•羥基+曱基乙 基）冰甲基-1，3-亞遠唾-2(3Η)-基]_2·曱氧基苯甲醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 23. -種醫藥組合物，#包含治療上有效量之如請求項1具有 式（I)之化合物，或其藥學上可接受之鹽’且併用藥學上可 接受之載劑。 24. -種在需要治療之哺乳動物中治療神經病原性^痛、感受 傷害疼痛及炎性疼痛之方法，其包括對該_乳動物投Η 療上有效量之如請求項1具有式（I)之化合物，或其藥學上 121467 -22- 200804320 可接受之鹽。 25·-種在需要料之喷乳動物中治療病症之方法，該病症選 自包括炎性病症、免疫病症、神經病症、免疫系統之癌症、 呼吸病症及心血管症、产 兩症’此方法包括對該哺乳動物投予治 療上有效量之如請求項1具有式(I)之化合物，或其藥學上 可接受之鹽。 26.-種在需要治療之哺乳動物中提供神經保護之方法，其包 括對該哺乳動物投予治療上有效量之如請求項！具有式① 之化合物，或其藥學上可接受之鹽。 A一種醫藥組合物’其包含治療上有效量之如請求柳具有 式(II)之化合物’或其藥學上可接受之鹽，且併用藥學上 可接受之載劑。 •種在而要治療之哺乳動物中治療神經病原性疼痛、感受 傷害疼痛及炎性疼痛之方法，其包括對該哺乳動物投予治 療上有效量之如請求項19具有式(Π)之化合物，或其藥學 上可接受之鹽。 29.-種在需要、冶療之哺乳動物中治療病症之方法，該病症選 自包括炎性病症、免疫病症、神經病症、免疫系統之癌症、 呼吸病症及心血管病症’此方法包括對該哺乳動物投予治 療上有效量之如請求項19具有式（11)之化合物或其藥學 上可接受之鹽。 八’ 30.-種在需要治療之哺乳動物中提供神經保護之方法，其包 括對該哺乳動物投予治療上有效量之如請求項19具^式 (II)之化合物’或其藥學上可接受之鹽。 -23- ^1467 200804320 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： C
    Rla (II) 121467
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