BRPI0712795A2 - derivados de heteroarila substituìdos com fenila e uso dos mesmos como agentes antitumorais - Google Patents

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BRPI0712795A2
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Peter Ettmayer
Andreas Mantoulidis
Ioannis Sapountzis
Martin Steegmaier
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

Patente de Invenção: "COMPOSTOS DERIVADOS DE HETEROARILA SUBSTITUìDOS COM FENILA, USO DOS MESMOS E PREPARAçõES FARMACêUTICAS". A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I), sendo que os radicais R2 a R4, L, Q e n estão definidos tal como na reivindicação 1. Os referidos compostos são apropriados para tratar doenças, que estão caracterizadas por proliferação celular excessiva ou anómala. A presente invenção também refere-se ao uso dos mesmos para produzir um medicamento com as propriedades acima mencionadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DERIVADOS DE HETEROARILA SUBSTITUÍDOS COM FENILA, USO DOS MESMOS E PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS".
A presente invenção refere-se a novos compostos da fórmula geral (1)
<formula>formula see original document page 2</formula>
sendo que os radicais R2 a R4, L, Q e η têm os significados citados nas rei- vindicações e na descrição, seus isômeros e sais, bem como uso dos mes- mos como medicamento.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Heteroarilas de cinco anéis, nitrogenadas, substituídas com feni- la, para inibição da produção de citocina e, desse modo, para o tratamento de doenças inflamatórias estão descritas nos documentos WO 2004/050642, WO 2005/056535, WO 2005/090333, WO 2005/115991 e US 2006/0100204.
A presente invenção tem por base a tarefa de indicar novas substâncias ativas, que podem ser usadas para prevenção e/ou tratamento de doenças, que estão caracterizadas por proliferação celular excessiva ou anômala.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Surpreendentemente, foi descoberto que compostos da fórmula geral (1), na qual os radicais R2 a R4, L, Q e η têm os significados citados abaixo, agem como inibidores de enzimas sinalizadoras específicas, que participam do controle da proliferação de células. Desse modo, por exemplo, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados para o trata- mento de doenças, que estão associadas com a atividade dessas enzimas sinalizadoras e estão caracterizadas por proliferação celular excessiva ou anômala.
A presente invenção refere-se, portanto, a compostos da fórmula geral (1) <formula>formula see original document page 3</formula>
sendo que Q apresenta uma estrutura parcial, selecionada das estru- turas parciais (i)-(v)
<formula>formula see original document page 3</formula>
W, X e Y, são selecionados, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em =CR5a- e N-,
Z é selecionado, em cada caso, independentemente um do ou- tro, do grupo que consiste em -NR6-, -O- e -S-,
L é selecionado do grupo que consiste em -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -C(O)-, -C(S)-, -NH-, -S(O)-, -S(O)O-, -S(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)NH-, -S(O)2NH-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -OS(O)NH-, -OS(O)2NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(NH)NH-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -SC(O)-, -SC(O)O-, -SC(O)NH-, -NHC(NH)-, -NHS(O)-, -NHS(O)O-, -NHS(O)2-, -NHS(O)2O-, -NHS(O)2NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH- e -NHC(S)NH- ou representa uma ligação,
R1 é selecionado do grupo que consiste em Ra e Rb,
R2 representa uma heteroarila de 5 a 12 membros, opcionalmen- te substituída com um ou mais R5b, iguais ou diferentes,
R3 e cada R4 é selecionado, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, -NRhRh, -ORh, -C(O)Rh1 -C(O)NRhRh, -SRh, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, C1-4alquila, C1-4haloalquila, C3-7cicloalquila heterocicloalquila de 3-7 membros,
cada R5a e R5b é selecionado, independentemente um do outro, do grupo que consiste em Ra e Rb,
R6 é definido do mesmo modo como Ra,
η tem o valor de O, 1, 2 ou 3, cada Ra representa, em cada caso, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído por um ou mais de um radical de Rb e/ou Rc, igual ou diferente, selecionado do grupo que con- siste em C1-3alquila, heteroalquila de 2-6 membros, C1-C6haloalquila, C3- 10cicloalquila, C4-16cicloalquilalquila, C6-ioarila, C7-16arilalquila, heteroarila de 5-12 membros, heteroarilalquila de 6-18 membros, heterocicloalquila de 3-14 membros e 4 heterocicloalquilalquila de 4-14 membros,
cada Rb representa um radical apropriado e é selecionado, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em =0, -ORc, Ci.3haloalquilóxi, -OCF3, =S1-SRc, =NRc, =NORc, =NNRcRc, =NN(R9)C(O)NRcRc, -NRcRc, -ONRcRc, -N(ORc)Rc, -N(R9)NRcRc, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rc, -S(O)ORc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)SRc, -C(O)NRcRc, -C(O)N(R9)NRcRc, -C(O)N(R9)ORc, -C(NR9)NRcRc, -C(NOH)Rc, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc1 -OC(O)SRc, -OC(O)NRcRc, -OC(NR9)NRcRc, -SC(O)Rc, -SC(O)ORc, -SC(O)NRcRc, -SC(NR9)NRcRc, -N(R9)C(O)Rc, -NtC(O)RcI2, -N(OR9)C(O)Rc, -N(R9)C(NR9)Rc, -N(R9)N(R9)C(O)Rc, -N[C(0)Rc]NRcRc, -N(R9)C(S)Rc1 -N(R9)S(O)Rc, -N(R9)S(O)ORc, -N(R9)S(O)2Rc, -NtS(O)2Rcl2, -N(R9)S(O)2ORc, -N(R9)S(O)2NRcRc, -N(R9)[S(0)2]2Rc, -N(R9)C(O)ORc1 -N(R9)C(O)SRc, -N(R9)C(O)NRcRc, -N(R9)C(O)NR9NRcRc, -N(R9)N(R9)C(O)NRcRc, -N(R9)C(S)NRcRc, -[N(R9)C(O)J2Rc, -N(R9)[C(0)]2Rc, -NflC(O)I2R0I2, -N(R9)[C(0)]20Rc, -N(R9)[C(0)]2NRcRc, -N{[C(0)]20Rc}2, -N{[C(0)]2NRcR°}2f -[N(R9)C(O)J2ORc, -N(R9)C(NR9)ORc, -N(R9)C(NOH)Rc, -N(R9)C(NR9)SRc e -N(R9)C(NR9)NRcRc,
cada Rc representa, em cada caso, independentemente um do outro, hidrogênio ou um radical opcionalmente substituído por um ou mais Rd e/ou Re, idêntico ou diferente, selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, heteroalquila de 2-6 membros, C1-C6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-10 cicloalquilalquila, C6-10arila, C7-17arilalquila, heteroarila de 5-12 membros, heteroarilalquila de 6-18 membros, heterocicloalquila de 3-14 membros e heterocicloalquilalquila de 4-14 membros,
cada Rd representa um radical apropriado e é selecionado, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em -O, - ORe, C1-3haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SRe, =NRe, =NORe, =NNReRe, =NN(R9)C(O)NReRe, -NReRe, -ONReRe, -N(R9)NReRe, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2l =N2, -N3, -S(O)Re, -S(O)ORe, -S(O)2Re, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)2ORe, -OS(O)NReRe, -OS(O)2NReRe, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)SRe, -C(O)NReRe, -C(O)N(Rg)NReRe, -C(O)N(R9)ORe, -C(NR9)NReRe, -C(NOH)Re, -C(NOH)NReRe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)SRe, -OC(O)NReRe, -OC(NR9)NReRe, -SC(O)Re, -SC(O)ORe, -SC(O)NReRe, -SC(NR9)NReRe, -N(R9)C(O)Re, -N[C(0)Re]2. -N(OR9)C(O)Re, -N(R9)C(NR9)Re, -N(R9)N(R9)C(O)Re, -NtC(O)Re]NReRe, -N(R9)C(S)Re, -N(R9)S(O)Re, -N(R9)S(O)ORe, -N(R9)S(O)2Re, -NiS(O)2ReI2, -N(R9)S(O)2ORe, -N(R9)S(O)2NReRe, -N(R9)]S(O)2]2Re, -N(R9)C(O)ORe, -N(R9)C(O)SRe, -N(R9)C(O)NReRe, -N(R9)C(O)NR9NReRe, -N(R9)N(R9)C(O)NReRe, -N(R9)C(S)NReRe, -[N(R9)C(O)]2Re, -N(R9)[C(0)]2Re, -N{[C(0)]2Re}2, -N(R9)[C(0)]20Re, -N(R9)[C(0)]2NReRe, -N{[C(0)]20Re}2, -N{[C(0)]2NReRe}2, -[N(R9)C(O)J2ORe, -N(R9)C(NR9)ORe, -N(R9)C(NOH)Re, -N(R9)C(NR9)SRe e -N(R9)C(NR9)NReRe,
cada Re representa, em cada caso, independentemente um do outro, hidrogênio ou um radical opcionalmente substituído por um ou mais Rf e/ou R91 iguais ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, heteroalquila de 2-6 membros, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-16 cicloalquilalquila, C6-10arila1 C7-16arilalquila1 heteroarila de 5-12 membros, heteroarilalquila de 6-18 membros, heterocicloalquila de 3-14 membros e heterocicloalquilalquila de 4-14 membros,
cada Rf representa um radical apropriado e é selecioando, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em =O, -OR9, C,-3haloalquiloxil -OCF3, =S, -SR9, =NR9, =NOR9, =NNR9R9, =NN(Rh)C(O)NR9R9, -NR9R9, -ONR9R9, -N(Rh)NR9R9, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)R9, -S(O)OR9, -S(O)2R9, -S(O)2OR9, -S(O)NR9R9, -S(O)2NR9R9, -OS(O)R9, -OS(O)2R9, -OS(O)2OR9, -OS(O)NR9R9, -OS(O)2NR9R9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)SR9, -C(O)NR9R9, -C(O)N(Rh)NR9R9, -C(O)N(Rh)OR9, -C(NRh)NR9R9, -C(NOH)R9, -C(NOH)NR9R9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -OC(O)SR9, -OC(O)NR9R91 -OC(NRh)NR9R91 -SC(O)R91 -SC(O)OR9, -SC(O)NR9R9, -SC(NRh)NR9R9, -N(Rh)C(O)R9, -N[C(0)R9]2, -N(ORh)C(O)R9, -N(Rh)C(NRh)R91 -N(Rh)N(Rh)C(O)R91 -N[C(0)R9]NR9R9, -N(Rh)C(S)R9, -N(Rh)S(O)R9, -N(Rh)S(O)OR9, -N(Rh)S(O)2R9, -N[S(0)2R9]2, -N(Rh)S(O)2OR91-N(Rh)S(O)2NR9R9,-N(Rh)[S(0)2]2R9,-N(Rh)C(O)OR9, -N(Rh)C(O)SR91 -N(Rh)C(O)NR9R9, -N(Rh)C(O)NRhNR9R9, -N(Rh)N(Rh)C(O)NR9R9, -N(Rh)C(S)NR9R9, -[N(Rh)C(O)J2R9, -N(Rh)[C(0)]2R9, -N{[C(0)]2R9}2, -N(Rh)[C(0)]20R9, -N(Rh)[C(0)]2NR9R9, -N{[C(0)]20R9}2, -N{[C(0)]2NR9R9}2, -[N(Rh)C(O)J2OR9, -N(Rh)C(NRh)OR91 -N(Rh)C(NOH)R91 -N(Rh)C(NRh)SR9 e -N(Rh)C(NRh)NR9R91
cada R9 representa, em cada caso, independentemente um do outro, hidrogênio ou um radical opcionalmente substituído por um ou mais Rh1 selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquila, heteroalquila de 2-6 membros, C1-C6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-i6cicloalquilalquila, C6-10arila, C7-17arilalquila, heteroarila de 5-12 membros, heteroarilalquila de 6-18 mem- bros, heterocicloalquila de 3-14 membros e heterocicloalquilalquila de 4-14 membros,
cada Rh é selecionado, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6alquila, heteroalquila de 2-6 membros, C1-C6haloalquila, C3-10cicloalquila1 C4-16cicloalquilalquila, C6- 10arila, C7-16arilalquila, heteroarila de 5-12 membros, heteroarilalquila de 6-18 membros, heterocicloalquila de 3-14 membros e heterocicloalquilalquila de 4-14 membros,
opcionalmente, na forma de seus tautômeros, seus racematos, seus enantiômeros, seus diastereômeros e suas misturas, bem como, op- cionalmente, de seus sais farmacologicamente aceitáveis.
com as condições de que
(a) se R2 corresponder a piridila, essa piridila está ligada a L através de um átomo de carbono adjacente ao piridilnitro- gênio,
(b) os compostos
(2,2-dimetil-propil)-amida de 1 -[5-(6-terc-butil-3-oxo-3,4-diidro- 2H-benzo[1,4] oxazin-8-ilcarbamoíla)-2-metil-fenil]-1H-[1 ,2,3]triazol-4-ácido carboxílico,
(2,2-dimetil-propil)-amida de 1 -[5-(5-terc-butil-2-metil-benzoxa- zol-7-ilcarbamoíla)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ácido carboxílico,
(2,2-dimetil-propil)-amida de 1-[5-(6-terc-butil-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-8-ilcarbamoíla)-2-metil-fenil]-1 H-[1,2,3]triazol-4-ácido car- boxílico,
(2,2-dimetil-propil)-amida de 1 -[5-(5-terc-butil-2-oxo-2,3-diidro- benzoxazol-7-ilcarbamoíla)-2-metil-fenil]-1 H-[1,2,3]triazol-4-ácido carboxílico, (2,2-dimetil-propil)-amida de 1-[5-(5-terc-butil-2,2-dimetil-3-oxo- 2,3-diidro-benzofuran-7-ilcarbamoíla)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ácido carboxílico,
(2,2-dimetil-propil)-amida de 1 -[5-(1 -acetil-6-metóxi-3.3-dimetil- 2,3-diidro-1 H-indol-5-ilcarbamoíla)-2-metil-fenil]-1 H-[1,2,3]triazol-4-ácido car- boxílico,
{3-[4-(5-metóxi-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-fenil}-amida 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico,
{3-[4-(5-metóxi-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-fenil}-amida de 5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico,
carboxílico-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-amida de 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ácido,
[4-metil-3-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-amida de 5-terc- butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico,
(3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-4- metil-fenil)-amida de 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico,
(3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-4- metil-fenil)-amida de 5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico,
{4-metil-3-[4-(5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1 -il]- fenil}-amida de 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico,
{4-metil-3-[4-(5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1 -il]- fenil}-amida 5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ácido de carboxílico,
{3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4- metil-fenil}-amida e 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico
{3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4- metil-fenil}-amida de 5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico estão excluídos.
Um outro aspecto da invenção são compostos com as condições de que
(a) quando R1 representa -C(O)NRcRc e L representa (R2)- NHC(O)-, então R2 pode ser, no máximo, uma heteroarila de 6 membros, e
(b) quando R2 representa pirazolila e L representa (R2)- C(O)NH-, então o hidrogênio no átomo de nitrogênio de anel de pirazol não pode estar substituído por metila ou 4- metilfenila.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a compostos, nos quais L é selecionado do grupo que consiste em -C(O)NH-, -NHC(O)-,
-S(O)NH-, -S(O)2NH-, -C(NH)NH-, -NHC(NH)-, -NHS(O)- e -NHS(O)2- ou indica uma ligação.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a compostos, nos quais η tem o valor de 0.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a compostos, nos quais Q apresenta uma estrutura parcial, selecionada das estruturas parciais (vi) - (xiii)
<formula>formula see original document page 8</formula> e
R1 é tal como definido acima.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a compostos, nos quais
Q apresenta uma estrutura parcial, selecionada das estruturas parciais (vi) - (vii)
<formula>formula see original document page 9</formula>
R1 é tal como definido acima.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a compostos, nos quais
R1 representa um radical, opcionalmente substituído com um ou mais Rb1 e/ou Rc1, iguais ou diferentes, selecionado do grupo que consiste em C3-10cicloalquila, C4-16cicloalquilalquila, C6-10arila, C7-16arilalquila, heteroa- rila de 5-12 membros, heteroarilalquila de 6-18 membros, heterocicloalquila de 3-14 membros e heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, ou
R1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)ORc1, - C(O)NRc1Rc1 e-C(O)Rc1,
cada Rb1 representa um radical apropriado e, em cada caso, é selecionado, independentemente um do outro, do grupo que consiste em =0, -ORc1, -SRc1, -NRc1Rc1, halogênio, -CN, -NO2, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1,
-C(O)NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1, -NHC(O)ORc1, -NHC(O)NRc1Rc1, -S(O)Rc1 e-S(O)2Rc1,
cada Rc1 representa, em cada caso, independentemente um do outro, hidrogênio ou um radical substituído com um ou mais Rd1 e/ou Re1 i- guais ou diferentes, selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquila, hete- roalquila de 2-6 membros, C1-C6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-16cicloal- quilalquila, C6-10arila, C7-17arilalquila, heteroarila de 5-12 membros, heteroari- lalquila de 6-18 membros, heterocicloalquila de 3-14 membros e heterociclo- alquilalquila de 4-14 membros,
cada Rd1 é um radical apropriado e é selecionado, em cada ca- so, independentemente um do outro, do grupo que consiste em =O1 -ORe1, -NRe1Re1, halogênio, -CN,-NO2, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -OC(O)Re1, -OC(O)ORe1, -OC(O)NRe1Re1, -NHC(O)Re1, -NHC(O)ORe1 e -NHC(O)NRe1Re, e
cada Re1 é selecionado, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, heteroalquila de 2-6 membros, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-16Cicloalquilalquila, C6- 10arila, C7-16arilalquila, heteroarila de 5-12 membros, heteroarilalquila de 6-18 membros, heterocicloalquila de 3-14 membros e heterocicloalquilalquila de 4-14 membros.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a compostos, nos quais
R1 é um radical opcionalmente substituído com um ou mais Rb1 e/ou Rc1 iguais ou diferentes, selecionado do grupo que consiste em C6-10 arila, C7-16arilalquila1 heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros, e
Rb1 e Rc1 são tais como definidos acima.
Um outro aspecto da invenção, são compostos, nos quais
R1 é um radical opcionalmente substituído por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 iguais ou diferentes, selecionado do grupo que consiste em piridila, pirimidila, tiazolila, imidazolila, triazolila, pirazolila, pirrolila, furanila, fenila, benzila, imidazo[2,1-b]tiazolila, imidazo[1,2-a]piridila, tiazolilmetila e oxazo- lilmetila, e
Rb1 e Rc1 são tais como definidos acima.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a compostos, nos quais
R2 é selecionado do grupo que consiste em piridila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, imidazolila e oxazolila, sendo que todos os radicais cita- dos estão opcionalmente substituídos com um ou mais R5b, iguais ou diferentes, e
R5b é tal como definido acima.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a compostos, nos quais cada R5b é selecionado, independentemente um do outro,do grupo que consiste em Ra2 e Rb2, cada Ra2 é um radical opcionalmente substituído com um ou mais Rb2 e/ou Rc2, iguais ou diferentes, selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquila, heteroalquila de 2-6 membros, C1-C6haloalquila, C3-10 cicloal- quila, C4-i6cicloalquilalquila, C6-10arila, C7-16arilalquila, heteroarila de 5-12 membros, heteroarilalquila de 6-18 membros, heterocicloalquila de 3-14 membros e heterocicloalquilalquila de 4-14 membros,
cada Rb2 representa um radical apropriado e é selecionado, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em =0, -ORc2, -SRc2, -NRc2Rc2, halogênio, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)NRc2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -OC(O)Rc2, -OC(O)ORc2, -OC(O)NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2, -NHS(O)2Rc2, -NHC(O)ORc2, -NHC(O)NRc2Rc21,
cada Rc2 representa, independentemente um do outro, hidrogê- nio ou um radical opcionalmente substituído por um ou mais Rd2 e/ou Re2 iguais ou diferentes, selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquila, 2-6 membros heteroalquila, C1-C6haloalquila, C3-10cloalquila, C4-16 cicloalquilal- quila, C6-ioarila, C7-16arilalquila, heteroarila de 5-12 membros, heteroarilalqui- la de 6-18 membros, heterocicloalquila de 3-14 membros e heterocicloalqui- lalquila de 4-14 membros,
cada Rd2 representa um radical apropriado e é selecionado, em
cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em =O, -ORe2, -NRe2Re2, halogênio, -CN, -NO2, -C(O)Re21 -C(O)ORe2, -C(O)NRe2Re2, -OC(O)Re2, -OC(O)ORe21 -OC(O)NRe2Re2, -NHC(O)Re2, -NHC(O)ORe2 e -NHC(O)NRe2Re2, e
cada Re2 é selecionado, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6alquila, heteroalquila de 2-6 membros, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-16cicloalquilalquila, C6- 10arila, C7-16arilalquila, heteroarila de 5-12 membros, heteroarilalquila de 6-18 membros, heterocicloalquila de 3-14 membros e heterocicloalquilalquila de 4-14 membros.
Um outro aspecto da invenção são compostos - ou seus sais farmacologicamente aceitáveis - da fórmula geral (1) como medicamentos. Um outro aspecto da invenção são preparações farmacêuticas, que contêm como substância ativa um ou mais compostos da fórmula geral (1) ou seus sais farmacologicamente aceitáveis, opcionalmente, em combi- nação com adjuvantes e/ou veículos usuais.
Um outro aspecto da invenção é o uso de compostos da fórmula geral (1) para produção de um medicamento para tratamento e/ou preven- ção de câncer, infecções, doenças inflamatórias e autoimunes.
Um outro aspecto da invenção é uma preparação farmacêutica, que compreende um composto da fórmula geral (1) e pelo menos uma subs- tância ativa citostática ou citotóxica, diferente da fórmula (1), opcionalmente na forma de seus tautômeros, seus racematos, seus entantiômeros, seus diastereômeros e suas misturas, em como, opcionalmente, seus sais farma- cologicamente aceitáveis.
DEFINIÇÕES
Tais como utilizadas no presente, aplicam-se as seguintes defi- nições, caso não descrito de outro modo:
O termo predecessor Cx-y, no qual χ e y representam, em cada caso, um número natural (x<y), expressa que a estrutura de cadeia ou anel ou combinação de estrutura de cadeia e anel, designada e citada em asso- ciação direta, pode consistir em, no máximo, y átomos de carbono e, no mí- mino, χ átomos de carbono.
Alquila está composta dos subgrupos de cadeias de hidrocarbo- neto saturadas e cadeias de hidrocarboneto insaturadas, sendo que essas últimas ainda podem ser subdivididas ainda em cadeias de hidrocarboneto com ligação dupla (alquenila) e cadeias de hidrocarboneto com ligação tripla (alquinila). Alquenila contém pelo menos uma ligação dupla, alquinila, pelo menos uma ligação tripla. Se uma cadeia de hidrocarboneto contiver tanto pelo menos uma ligação dupla como também pelo menos uma ligação tripla, então, pela definição, ela pertence ao subgrupo alquinila. Todos os subgrupos citados acima podem ser ainda subdivididos em lineares (não ramificados) e ramificados. Se uma alquila for substituída, então a substituição pode dar-se, em cada caso, uma ou mais vezes, independentemente uma da outra, em todos os átomos de carbono que contêm hidrogênio. A título de exemplo, são enumerados, a seguir, representantes de subgrupos individuais,
cadeias de hidrocarboneto saturadas, lineares (não ramificadas) ou ramificadas:
metila; etila; n-propila; isopropila (1-metiletila); n-butila; 1-metil- propila; isobutila (2-metilpropila); sec-butila (1-metilpropila); terc-butila (1,1- dimetiletila); n-pentila; 1-metilbutila; 1-etilpropila; isopentila (3-metilbutila); neopentila (2,2-dimetilpropila); n-hexila; 2,3-dimetilbutila; 2,2-dimetilbutila; 3,3-dimetilbutila; 2-metilpentila; 3-metilpentila; n-heptila; 2-metilhexila; 3- metilhexila; 2,2-dimetilpentila; 2,3-dimetilpentila; 2,4-dimetilpentila; 3,3-dime- tilpentila; 2,2,3-trimetilbutila; 3-etilpentila; n-octila; n-nonila; n-decila etc.
alquenila linear (não ramfiicada) ou ramfiicada:
vinil (etenila); prop-1-enila; alil (prop-2-enila); isopropenila; but-1- enila; but-2-enila; but-3-enila; 2-metil-prop-2-enila; 2-metil-prop-1-enila; 1- metil-prop-2-enila; 1-metil-prop-1-enila; 1-metilidenpropila; pent-1-etnila; pent-2-enila; pent-3-etnila; pent-4-enila; 3-metil-but-3-enila; 3-metil-but-2- enila; 3-metil-but-1-enila; hex-1-enila; hex-2-enila; hex-3-enila; hex-4-enila; hex-5-enila; 2,3-dimetil-but-3-enila; 2,3-dimetil-but-2-enila; 2-metiliden-3- metilbutila; 2,3-dimetil-but-1-enila; hexa-1,3-dienila; hexa-1,4-dienila; penta- 1,4-dienila; penta-1,3-dienila; buta-1,3-dienila; 2,3-dimetilbuta-1,3-dieno etc.
alquinila linear (não ramificado) ou ramificado:
etinila; prop-1-inila; prop-2-inila; but-1-inila; but-2-inila; but-3-inila; 1-metil-prop-2-inila etc.
Pelos termos propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila etc., sem outra designação, devem ser entendidos radicais de hidro- carboneto com o número correspondente de átomos de carbono, sendo que estão abrangidas todas as formas isoméricas.
Pelos termos propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila etc., sem outra designação, devem ser entendi- dos radicais de hidrocarboneto com o número correspondente de átomos de carbono e uma ligação dupla, sendo que estão abrangidas todas as formas isoméricas, também isômeros (Z)(E), desde que aplicáveis. Pelos termos propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila etc., sem outra designação, devem ser entendi- dos radicais de hidrocarboneto com o número correspondente de átomos de carbono e uma ligação dupla, sendo que estão abrangidas todas as formas isoméricas, também isômeros (Z)(E), desde que aplicáveis.
Pelos termos butadienila, pentadienila, hexadineila, heptadienila, octadienila, nonadienila, decadienila etc., sem outra designação, devem ser entendidos radicais de hidrocarboneto com o número correspondente de átomos de carbono e duas ligações duplas, sendo que estão abrangidas to- das as formas isoméricas, também isômeros (Z)(E), desde que aplicáveis.
Pelos termos propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octi- nila, noninila, decinila etc., sem outra designação, devem ser entendidos ra- dicais de hidrocarboneto com o número correspondente de átomos de car- bono e uma ligação tripla, sendo que estão abrangidas todas as formas iso- méricas.
Pelo termo heteroalquila são representados radicais, que se de- rivam da alquila definida acima, em seu significado mais amplo, que nas ca- deias de hidrocarboneto um ou mais dos grupos -CH3 são substituídos, in- dependentemente um do outro, pelos grupos -OH, -SH ou -NH2, um ou mais dos grupos -CH2, independentemente um do outro, pelos grupos -O-, -S- ou -NH-, um ou mais dos grupos
<formula>formula see original document page 14</formula>
pelo grupo
<formula>formula see original document page 14</formula>
um ou mais dos grupos =CH-, pelo grupo =N-, um ou mais dos grupos =CH2, pelo grupo =NH, ou um ou mais dos grupos =CH, pelo grupo =N, sendo que, no total, podem estar presentes apenas, no máximo, três heteroátomos em uma heteroalquila, entre dois átomos de oxigênio e entre dois átomos de enxofre ou entre, em cada caso, um átomo de oxigênio e um átomo de enxo- fre, pelo menos um átomo de carbono e o radical precisa dispor, no total, de estabilidade química. Da definição/derivação indireta de alquila, evidencia-se direta- mente que heteroalquila se compõe dos subgrupos cadeias de hidrocarbone- to saturadas com heteroátomo(s), heteroalquenila e heteroalquinila, sendo que pode ser realizada uma subdivisão adicional em linear (não ramificado) e ramificado. Se uma heteroalquila for substituída, então a substituição pode dar-se, independentemente um do outro,em cada caso, uma ou mais vezes, em todos os átomos de oxigênio, enxofre, nitrogênio e/ou carbono, que con- têm hidrogênio. A própria heteroalquila pode, como substituinte, estar ligada com a molécula tanto através de um átomo de carbono como também atra- vés de um heteroátomo.
A título de exemplo, são enumerados, a seguir, representantes: dimetilaminometila; dimetilaminoetil (1-dimetilaminoetila; 2- dimetilaminoetila); dimetilaminopropil (1-dimetilaminopropila, 2-dimetilamino- propila, 3-dimetilaminopropila); dietilaminometila; dietilaminoetil (1-dietila- minoetila, 2-dietilaminoetila); dietilaminopropila (1-dietilaminopropila, 2-dieti- laminopropila, 3-dietilaminopropila); diisopropilaminoetil (1-diisoetilaminoetila, 2-diisoetilaminoetil); bis-2-metoxietilamino; [2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]- metila; 3-[2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-propila; hidroximetila; 2-hidroxietila; 3-hidroxipropila; metóxi, etóxi, propóxi, metoximetila; 2-metoxietila etc.
Halogenalquila deriva-se da alquila definida acima em seu signi- ficado mais amplo, sendo que um ou mais átomso de hidrogênio da cadeia de hdirocarboneto são substituídos, independentemente um do outro, por átomos de halogênio, iguais ou diferentes. Da definição/derivação de alquila indireta, evidencia-se diretamente que haloalquila se compõe dos subgrupos cadeias de hidrocarboneto de halogênio, haloalquenila e haloalquinila, sendo que pode ser realizada uma subdivisão adicional em linear (não ramificado) e ramificado. Se uma haloalquila for substituída então a substituição pode dar- se, independentemente um do outro, em cada caso, uma ou mais vezes, em todos os átomos de carbono que contêm hidrogênio.
A título de exemplo, são enumerados, a seguir, representantes:
-CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, - CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2l -CCI=CH2, -CBr=CH2, - CI=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 etc.
Halogênio refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e/ou iodo. Cicloalquila compõe-se dos subgrupos anéis de hidrocarboneto monocíclicos, anéis de hidrocarboneto bicíclicos e anéis de espiro- hidrocarboneto, sendo que cada subgrupo pode ser ainda subdividido em saturado e insaturado (cicloalquenila). Por insaturado deve ser entendido, nesse caso, que no respectivo sistema anelar existe pelo menos uma liga- ção dupla, mas não está formado nenhum sistema aromático. Em anéis de hidrocarboneto bicíclicos, dois anéis estão ligados de tal modo que eles têm em comum pelo menos dois átomos de carbono. Em anéis de espiro- hidrocarboneto, um átomo de carbono (espiroátomo) pertence, em conjunto, a dois anéis. Se uma cicloalquila for substituída, então a substituição pode dar-se, independentemente um do outro, em cada caso, uma ou mais vezes, em todos os átomos de carbono que contêm hidrogênio. A própria cicloalqui- la pode estar ligada com a molécula, como substituinte, através de qualquer posição apropriada para esse fim do sistema anelar.
A título de exemplo, são enumerados, a seguir, representantes de subgrupos individuais.
anéis de hidrocarbonato monocíclicos, saturados:
ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila etc.
anéis de hidrocarbonato monocíclicos, insaturados:
cicloprop-1-enila; cicloprop-2-enila; ciclobut-1-enila; ciclobut-2- enila; ciclopent-1-enila; ciclopent-2-enila; ciclopent-3-enila; ciclohex-1-enila; ciclohex-2-enila; ciclohex-3-enila; ciclohept-1-enila, ciclohept-2-enila; ciclo- hept-3-enila; ciclohept-4-enila; ciclobuta-1,3-dienila; ciclopenta-1,4-dienila; ciclopenta-1,3-dienila; ciclopenta-2,4-dienila; ciclohexa-1,3-dienila; ciclohexa- 1,5-dienila; ciclohexa-2,4-dienila; ciclohexa-1,4-dienila; ciclohexa-2,5-dienila etc.
anéis de hidrocarboneto bicíclicos (saturados e insaturados):
biciclo[2.2.0]hexila; biciclo[3.2.0]heptila; biciclo[3.2.1]octila; bici- clo[2.2.2] octila; biciclo[4.3.0]nonila (octaidroindenila); biciclo[4.4.0]decila (decaidronaftalina); biciclo[2.2.1]heptila (norbornila); biciclo[2.2.1]hepta-2,5- dienila (norborna-2,5-dienila); biciclo[2.2.1]hept-2-enila (norbornenila); bici- clo[4.1.0]heptila (norcaranila); biciclo[3.1.1]heptila (pinanila) etc.
anéis de espiro-hidrocarboneto (saturados e insaturados):
espiro[2.5]octila; espiro[3.3]heptila; espiro[4.5]dec-2-eno etc.
Cicloalquila designa a combinação dos radicais alquila e cicloal- quila definidos acima, em cada caso, em seu significado mais amplo. Nesse caso, o radical de alquila está ligado como substituinte diretamente com a molécula e, por sua vez, substituído por um radical de cicloalquila. A ligação de alquila e cicloalquila nos dois radicais pode dar-se através de todos os átomos de carbono apropriados para esse fim. Os respectivos subgrupos de alquila e cicloalquila também estão compreendidos na combinação dos dois radicais.
Arila designa anéis de carbono mono-, bi- ou tricíclicos, com pelo menos um anel aromático. Se uma arila for substituída, então a substituição pode dar-se, independentemente uma da outra, em cada caso, uma ou mais vezes, em todos os átomos de carbono que contêm hidrogênio. A própria arila, como substituinte, pode estar ligada com a molécula através de qual- quer posição apropriada para esse fim do sistema anelar.
A título de exemplo, são enumerados, a seguir, os representantes:
fenila, naftila, indanila (2,3-diidroindenila), 1,2,3,4-tetraidronaftila, fluorenila etc.
Arilalquila designa a combinação dos radicais de alquila e arila definidos acima, em cada caso, em seu significado mais amplo. Nesse caso, o radical de alquila, como substituinte, está ligado diretamente com a molé- cula e, por sua vez, substituído por um radical de arila. A ligação de alquila e arila pode dar-se nos dois radicais através de todos os átomos de carbono apropriados para esse fim. Os respectivos subgrupos de alquila e arila tam- bém estão compreendidos na combinação dos dois radicais.
A título de exemplo, são enumerados, a seguir, os representantes:
benzila, 1-feniletila, 2-feniletila, fenilvinila, fenilalila etc. Heteroarila designa anéis aromáticos monocíclicos ou anéis po- licíclicos, com pelo menos um anel aromático, que em comparação com a correspondente arila ou cicloalquila, em vez de um ou mais átomos de car- bono, contêm um ou mais heteroátomos, iguais ou diferentes, selecionados, independentemente um do outro, do grupo que consiste em nitrogênio, enxo- fre e oxigênio, sendo que o radical resultante precisa ser quimicamente es- tável. Se uma heteroarila for substituída, então a substituição pode dar-se, independentemente uma da outra, em cada caso, uma ou mais vezes, em todos os átomos de carbono e/ou átomos de nitrogênio que contêm hidrogê- nio. A própria heteroarila, como substituinte, pode estar ligada com a molé- cula através de qualquer posição apropriada para esse fim do sistema ane- lar.
A título de exemplo, são enumerados, a seguir os representantes:
heteroarilas monocíclicas:
furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, triazinila, piridil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N- óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N- óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N- óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido etc.
heteroarilas policíclcias:
indolila, isoindolila, benzofurila, benzotienila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolila, indazolila, isoquinolinila, quinolinila, quinoxalinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, benzotriazinila, indolizinila, oxazolopiridila, imidazopiridila, naftiridinila, indolinila, isocromani- la, cromanila, tetraidroisoquinolinila, isoindolinila, isobenzotetraidrofurila, iso- benzotetraidrotienila, isobenzotienila, benzoxazolila, piridopiridila, benzote- traidrofurila, benzotetraidrotienila, purinila, benzodioxolila, fenoxazinila, feno- tiazinila, pteridinila, benzotiazolila, imidazopiridila, imidazotiazolila, diidroben- zisoxazinila, benzisoxazinila, benzoxazinila, diidrobenzisotiazinila, benzopi- ranila, benzotiopiranila, cumarinila, isocumarinila, cromonila, cromanonila, tetraidroquinolinila, diidroquinolinila, diidroquinolinonila, diidroisoquinolinonila, diidrocumarinila, diidroisocumarinila, isoindolinonila, benzodioxanila, benzo- xazolinonila, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, indolinil-N-óxido, isoquinolil- N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, indolizi- nil-N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, benzimidazolil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, te- trazolil-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido e benzotiopiranil-S,S-dióxido etc.
Heteroarilalquila designa a combinação dos radicais de alquila e heteroarila definidos acima, em cada caso em seu significado mais amplo. Nesse caso, o radical de alquila está ligado, como substituinte, diretamente com a molécula e, por sua vez, substituído por um radical de heteroarila. A ligação de alquila e heteroarila, por parte da alquila, pode dar-se através de todos os átomos de carbono apropriados para esse fim, por parte da hetero- arila, através de todos os átomos de carbono ou de nitrogênio apropriados para esse fim. Os respectivos subgrupos de alquila e heteroarila também estão compreendidos na combinação dos dois radicais.
Pelo termo heterocicloalquila são representados radicais, que derivam da cicloalquila definida acima pelo fato de que nos anéis de hidro- carboneto um ou mais dos grupos -CH2- são substituídos, independente- mente um do outro, pelos grupos -O-, -S- ou -NH- ou um ou mais dos grupos =CH-, pelo grupo =N-, sendo que, no total, só podem estar presentes, no máximo, cinco heteroátomos, pelo menos um átomo de carbono precisa es- tar presente entre dois átomos de oxigênio ou entre dois átomos de enxofre, ou entre, em cada caso, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre e o radical precisa apresentar, no total, estabilidade química. Os heteroátomos podem estar presentes simultaneamente em todos os estágios de oxidação (enxofre sulfóxido -S0-, sulfona -SO2-; nitrogênio N-óxido). Da defini- ção/derivação indireta de cicloalquila, resulta, diretamente, o fato de que he- terocicloalquila se compõe dos subgrupos de heteroanéis monocíclicos, hete- roanéis bicíclicos e heteroanéis de espiro, sendo que cada subgrupo pode ain- da ser subdividido em saturado e insaturado (heterocicloalquenila). Por insa- turado deve ser entendido, nesse caso, que no respectivo sistema anelar está presente pelo menos uma ligação dupla, mas que não está formado nenhum sistema aromático. Nos heteroanéis bicíclicos, dois anéis estão liga- dos de tal modo que eles têm em comum pelo menos dois átomos. Nos hete- roanéis de espiro, um átomo de carbono (espiroátomo) pertence, em comum, a dois anéis. Se uma heterocicloalquila for substituída, então a substituição pode dar-se, independentemente uma da outra, em cada caso, uma ou mais vezes, em todos os átomos de carbono e/ou nitrogênio que contêm hidrogê- nio. A própria heterocicloalquila, como substituinte, pode estar ligada com a molécula através de qualquer posição apropriada para esse fim do sistema anelar.
A título de exemplo, são enumerados, a seguir os representantes:
heteroanéis monocíclicos (saturados e insaturados): tetrairofurila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, tiazolidinila, imidazolinila,, pirazolidila, pirazolinila, piperidinila, piperazinila, oxiranila, aziridinila, azetidi- nila, 1,4-dioxanila, azepanila, diazepanila, morfolinila, tiomorfolinila, homo- morfolinila, homopiperadinila, homopiperazinila, homotiomorfolinila, tiomorfo- linila-S-óxido, tiomorfolinila-S,S-dióxido, 1,3-dioxolanila, tetraidropiranila, te- traidrotiopiranila, [1,4]-oxazepanila, tetraidrotienila, homotiomorfolinila-S,S- dióxido, oxazolidinonila, diidropirazolila, diidropirrolila, diidropirazinila, diidro- piridila, diidropirimidinila, diidrofurila, diidropiranila, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil-S,S-dióxido, homotiomorfolinil-S-óxido, 2,3-diidroazeto, 2H- pirrolila, 4H-piranila, 1,4-diidropiridinila etc.
heteroanéis bicíclicos (saturados e insaturados)
8-azabiciclo[3.2.1]octila, 8-azabiciclo[5.1.0]octila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] heptila, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octila, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octila, 2,5-dia- za-biciclo[2.2.1]heptila, 1-aza-biciclo[2.2.2]octila, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1] octi- la, 3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonila, 2,6-diaza-biciclo[3.2.2]nonila etc. heteroanéis de espiro (saturados e insaturados):
1,4-dioxa-espiro[4.5]decila, 1-oxa-3,8-diaza-espiro[4.5]decila, e 2,6-diaza- espiro [3.3]heptila, 2,7-diaza-espiro[4.4]nonila, 2,6-diaza-espiro[3.4]octila, 3,9-diaza-espiro[5.5]undecila, 2,8-diaza-espiro[4.5]decila etc. Heterocicloalquilalquila designa a combinação dos radicais alqui- la e heterocicloalquila definidos acima, em cada caso, em seu significado mais amplo. Nesse caso, o radical de alquila está ligado, como substituinte, diretamente com a molécula, e, por sua vez, substituído por um radical de heterocicloalquila. A ligação de alquila e heterocicloalquila pode dar-se, por parte da alquila, através de todos os átomos de carbono apropriados para esse fim, por parte da heterocicloalquila, através de todos os átomos de car- bono ou nitrogênio apropriados para esse fim. Os respectivos subgrupos de alquila e heterocicloalquila também estão compreendidos na combinação dos dois radicais.
Pelo termo "substituído" deve ser entendido que um átomo de hidrogênio, que está ligado diretamente no átomo em questão, está substitu- ído por um outro átomo ou um outro grupo de átomos.
Substituintes bivalentes, tais como, por exemplo, =0, =S1 =NR, 15 =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2 ou similares, só podem ser substitu- intes em átomos de carbono. Eles requerem a troca por dois átomos de hi- drogênio geminados, isto é, átomos de hidrogênio que estão ligados no mesmo átomo de carbono saturado, antes da substituição. Portanto, uma substituição por um substituinte bivalente só é possível nos grupos -CH3 e - CH2-, e não nos grupos
<formula>formula see original document page 21</formula>
não é possível em átomos de carbono aromáticos.
E respectivamente entende-se pelo termo "substituinte adequa- do/radical adequado" que são apropriados devido a sua valência e ainda por serem sistemas químicos estáveis. Lista de abreviaturas
<table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table>
Características e vantagens da presente invenção evidenciam- se dos exemplos detalhados abaixo, que ilustram, exemplificadamente, os aspectos básicos da invenção, sem, no entanto, limitar a mesma em seu alcance.
PRODUÇÃO DOS COMPOSTOS DE ACORDO COM A INVENÇÃO
Geral
Todas as reações são realizadas - desde que não descrito de outro modo - em aparelhos obteníveis comercialmente, de acordo com pro- cessos usuais em laboratórios químicos. Materiais básicos sensíveis a ar e/ou umidade, são armazenados sob gás de proteção e as reações e mani- pulações correspondentes com os mesmos são realizadas sob gás de prote- ção (nitrogênio ou argônio). Reações em microondas são realizadas em um iniciador da empresa Biotage ou Explorer da empresa CEM em recipientes fechados (de preferência, de 2,5 ou 20 ml), de preferência, sob agitação.
Cromatografia
Para a cromatografia de pressão média preparativa (MPLC, fase normal) é usado sílica-gel da empresa Millipore (designação: Granula Silica Si-60A 35-70 μηη) ou C-18 RP-silica gel (fase de RP) produzido por Mache- rey Nagel (designação: Polygoprep 100-50 C18).
A cromatografia de camada fina dá-se em placas prontas de síli- ca-gel 60 TLC sobre vidro (com indicador de fluorescência F-254), da Merck.
A cromatografia de alta pressão preparativa (HPLC) é realizada usando colunas da Waters (designação: XTerra Prep. MS C18, 5 μm, 30 χ 100 mm ou XTerra Prep. MS C18, 5 μm, 50 χ 100 mm OBD ou Symmetril C18, 5 μm, 19 χ 100 mm ou Sunfire C18 OBD, 19 χ 100 mm, 5 μm ou Sunfi- re Prep C 10 μm OBD 50 χ 150 mm ou X-Bridge Prep C18 5 μm OBD 19 χ 50 mm), Agilent (designação: Zorbax SB-C8 5 μm PrepHT 21,2 χ 50 mm) e Phenomenex (designação: Gemini C18 5 μm AXIA 21,2 χ 50 mm ou Gemini C18 10 μm 50 χ 150 mm), o HPLC analítico (controle da reação), com colu- nas da Agilent (designação: Zorbax SB-C8, 5 μm, 21,2 χ 50 mm ou Zorbax SB-C8 3,5 μm 2,1 χ 50 mm) e Phenomenex (designação: Gemini C18 3 μm 2 χ 30 mm).
Espectroscopia de massa de HPLC/espectrometria de UV
Os tempos de retenção/MS-ESI+ para caracterizar os exemplos são obtidos usando um aparelho de HPLC-MS (cromatografia líquida de alto desempenho, com detector de massa) da Agilent. Compostos extraídos com o pico de injeção obtêm o tempo de retenção tRet. = 0,0.
O aparelho tem as seguintes especificações:
Coluna: Waters, Xterra MS C18, 2,5 μm, 2,1 χ 30 mm,
Part. N0.186000592
Agente de extração: A: H2O com 0,1% HCOOH; B: acetonitrila (qualidade de HPLC)
Detecção: MS: modo positivo e negativo <table>table see original document page 25</column></row><table>
Além disso, em alguns casos, é usada a seguinte especificação de aparelho:
<table>table see original document page 25</column></row><table>
A produção dos compostos de acordo com a invenção dá-se de acordo com o processo de síntese descrito a seguir, sendo que os substitu- intes das fórmulas gerais têm os significados citados previamente. Esses processos devem ser entendidos como explicação da invenção, sem restrin- gir o objeto e a extensão dos compostos reivindicados a esses exemplos. Quando a produção de compostos básicos não está descrita, os mesmos são obteníveis comercialmente ou podem ser produzidos analogamente a compostos conhecidos ou a processos aqui descritos. Substâncias descritas na literatura são produzidas de acordo com processos de síntese publicados.
Esquema de Reação A
<formula>formula see original document page 26</formula>
O acesso aos compostos A-1 dá-se de acordo com instruções conhecidas da literatura, sendo que ácidos 3-aminobenzóicos são diazota- dos em solução de NaNO2 clorídrica e reagidos com azida de sódio para as azidas aromáticas.
Esquema de reação B
<formula>formula see original document page 26</formula>
Os exemplos do tipo I são sintetizados dos compostos A-1 por uma cicloadição (para introdução do radical R1) e uma reação de conjugação de amida (para introdução do radical R2), sendo que as duas etapas parciais podem dar-se em qualquer seqüência desejada. A conjugação de amida é realizada, nesse caso, cfe acordo com instruções conhecidas da literatura, sob ajuda de regentes de conjugação usuais, tais como, por exemplo, HATU ou TBTU, ou os compostos A-1 ou B-1 são ativados para o cloreto de ácido correspondente por meio de cloreto de tionila, cloreto de oxalila ou reagente de Ghosez, de acordo com instruções conhecidas da literatura, e depois re- agidos com uma amina R2-NH2. As aminas usadas são, nesse caso, obtení- veis comercialmente ou são sintetizadas de acordo com instruções conheci- das da literatura. A cicloadição com os compostos A-1 ou B-2 também é rea- lizada de acordo com instruções conhecidas da literatura, sob uso de uma alcina correspondente, CuSO4 e ascorbato de sódio.
As alcinas usadas para introdução dos radicais R1 são obtení- veis comercialmente ou são produzidas de aldeídos sintetizados de acordo com instruções conhecidas da literatura, por exemplo, por meio de reagente de Bestmann-Ohira. Os compostos do tipo I, que podem ser preparados di- retamente por esses métodos de reação, são subseqüentemente variados, ainda, em R1 de modo conhecido da literatura ou de modo análogo à literatura.
Esquema de reação C
<formula>formula see original document page 27</formula>
R = H ou alquila
O acesso aos compostos C-2 dá-se de várias maneiras. De a- cordo com instruções conhecidas da literatura, os compostos do tipo C-1 são conjugados com TMS-acetileno em uma reação de Sonogashira. A separa- ção do grupo silila também pode dar-se de acordo com métodos conhecidos da literatura (por exemplo, com K2CO3 ou TBAF). Uma eventual separação de ésteres também se dá de acordo com instruções conhecidas da literatura.
Os compostos C-1, por sua vez, - quando não obteníveis comercialmente - são obtidos por diazotização de acordo com métodos conhecidos e subse- quente reação com iodeto de potássio das anilinas correspondentes. Esquema de reação D
<formula>formula see original document page 28</formula>
Os exemplos do tipo II são sintetizados dos compostos C-2 por uma reação de conjugação de amida (para introdução do radical R2) e uma cicloadição com uma azida (para introdução do radical R1), sendo que as duas etapas parciais podem dar-se em qualquer seqüência desejada. A con- jugação de amida é realizada, nesse caso, de acordo com instruções conhe- cidas da literatura, sob ajuda de reagentes de conjugação usuais, tais como, por exemplo, HATU ou TBTU, ou os compostos C-2 ou D-2 são ativados por meio de cloreto de tionila, cloreto de oxalila ou reagente de Ghosez de acor- do com instruções conhecidas da literatura, para o cloreto de ácido corres- pondente e, depois, reagidos com uma amina R2-NH2. As aminas usadas são, nesse caso, obteníveis comercialmente ou são sintetizadas de acordo com instruções conhecidas da literatura. A cicloadição com os compostos C- 2 ou D-1 também é realizada de acordo com instruções conhecidas da litera- tura, sob ajuda de CuSO4 e ascorbato de sódio.
Azidas de arila ou heteroarila, para introdução dos radicais R1, são obtidas de acordo com instruções conhecidas da amina correspondente por diazotização e reação com azida de sódio. Azidas de arilalquila, azidas de heteroarilalquila, bem como a maioria das azidas restantes, são obtidas por substituição nucleófila dos halogenetos correspondentes, por exemplo, o brometo, com azida de sódio. Esquema de reação E
<formula>formula see original document page 29</formula>
Exemplos do tipo III são sintetizados através dos intermediários E-2, que são acessíveis partindo de C-1, por reação com CuCN, com subse- quente conjugação de amida, para introdução do radical R2. A reação de E-2 de acordo com instruções conhecidas da literatura, primeiramente com hi- droxilamina, para E-3, e, depois, com ácidos carboxílicos ativados, fornece exemplos do tipo III.
Compostos do tipo IV também são acessíveis partindo de C-1, através dos intermediários de ácido carboxílico E-5, que são ciclizados de acordo com instruções conhecidas da literatura com hidroxiamidinas E-6. Esquema de reação F
<formula>formula see original document page 30</formula>
Compostos do tipo V e VI são sintetizados através dos ésteres de ácido borônico F-1, que são produzidos por instruções conhecidas da literatura dos intermediários E-4. Por duas reações de conjugação de Suzuki sucessivas com dibromotiazóis, obteníveis comercialmente, F-1 e R1-B(OH)2, sob uso de instruções conhecidas da literatura, chega-se a composto do tipo V e VI.
Esquema de reação G1
<formula>formula see original document page 30</formula>
Compostos do tipo VII, que são produzidos de acordo com o es- quema geral G1, dispõem em relação ao do tipo I (esquema de reação B) de uma ligação de amida inversa. Na síntese, parte-se de metanitroanilinas ob- teníveis comercialmente ou de acordo com instruções conhecidas da literatu- ra. Primeiramente, o ácido carboxílico R2-COOH, depois da ativação da fun- ção de ácido, por exemplo, por meio de reagentes de conjugação, tais como TBTU ou HATU, ou depois da reação para o cloreto de ácido, por exemplo, por meio de cloreto de oxalila, cloreto de tionila ou regente de Ghosez, é conjugado com o derivado de anilina. Subseqüentemente, o grupo nitro aro- mático é reduzido de modo conhecido na literatura, por exemplo, com ferro, para a amina G-1. As aminas G-1 são transformadas de maneira conhecida nas azidas G-2 correspondentes, que reagem em uma cicloadição, por e- xemplo, por meio de alcinas obteníveis comercialmente ou que podem ser produzidas de modo descrito na literatura, para compostos do tipo geral VII.
Esquema de reação G2
<formula>formula see original document page 31</formula>
O esquema de reação G2 representa um acesso alternativo aos compostos do tipo VII. Partindo das mesmas nitroanilinas, é obtido o inter- mediário G-3 por introdução de um grupo de proteção apropriado para a fun- ção de amino (por exemplo, Cbz), subsequente redução do grupo nitro e for- mada de azida. Pela cicloadição subsequente, é introduzido R1 e é obtido o produto intermediário G-4. O radical R2 pode ser introduzido mais tarde, por separação do grupo de proteção e reação com ácidos carboxílicos d hetero- arila obteníveis comercialmente ou que podem ser sintetizados de acordo com métodos conhecidos da literatura, por métodos de conjugação de ami- do, tais como, por exemplo, HATU ou ativação por cloreto de ácido.
Esquema de reação H
<formula>formula see original document page 31</formula> Compostos do tipo VII também dispõem de uma ligação de a- mida invertida (analogamente ao tipo VII) e são sintetizados partindo de H-1 ou através dos intermediários H-2 ou H-3, por uso de reações de conjugação de Sonogashira, conjugações de amido ou cicloadição em seqüência apro- priada, de modo similar ao descrito para compostos do tipo II no esquema de reação C e D.
O acesso à ligação de amida invertida (com relação ao tipo I ou tipo II), apresentado no esquema de reação G1, G2 (tipo VII) e H (tipo VIII), também pode ser transferido por transformações similares para a inversão de compostos do tipo III, IV, V e VI.
SÍNTESE DOS EXEMPLO I-1 A I-68
Instruções para síntese de A-1a:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Ácido 3-amino-4-metilbenzóico (10 g, 65,5 mmols) é dissolvido em HCL a 2N (300 ml), refrigerado para 0°C, misturado com uma solução de nitrito de sódio (5,42 g, 69 mmols) em 30 ml de água e agitado por 30 min. Subseqüentemente, é adicionada, em gotas, uma solução de azida de sódio (4,73 g, 72 mmols) em 30 ml de água, depois da adição completa, é agitado, ainda, por 30 min e, subseqüentemente, aquecido para TA.
A precipitação formada de A-1a é separada por filtração, lavada várias vezes com água e, subseqüentemente, secada por congelação (H- PLC-MS: tret = 1,61 min; MS(M+H)+ = 178).
Da mesma forma que esta instrução, outros compostos A-1 cor- respondentes aos derivados do ácido 3-aminobenzóico são obtidos.
Instrução para preparação do reagente de Bestmann-Ohira
<formula>formula see original document page 32</formula> Dimetil-acetil-metilfosfonato (14,123 g, 82 mmols) é carregado em tolueno (80 ml), refrigerado para O0C e misturado, em porções com hidre- to de sódio (3,28 g (60%), 82 mmols), por um período de cerca de 45 min. Depois do término da formação de gás, azida de ácido 4-acetamido- benzenossulfônico (20,31 g, 82 mmols), dissolvido em THF (30 mL) é adi- cionada, em gotas, a 0°C e depois a mistura é agitada durante a noite à TA.
Para acabamento, dilui-se com éter dietílico (200 mL), filtra-se através de Celite, lava-se repetidamente com éter dietílico e o produto de filtração é evaporado sob pressão reduzida. O reagente de Bestmann-Ohira bruto (B-O) é utilizado dessa forma, sem purificação adicional, nas reações seguintes para formação de alcina.
Instrução para a síntese de B-1a:
<formula>formula see original document page 33</formula>
1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldeído (2,803 g, 22,58 mmols) e o reagente de Bestmann-Ohira (B-O, 5,964 g, 31,05 mmols) são colocados em metanol (75 mL) e combinados com carbonato de potássio (6,241 g, 45,16 mmols). Após agitação por 3 d à TA, a azida A-1a (2.5 g, 14,11 mmols) é adicionada e a mistura é agitada. Depois, é adicionado ascorbato de sódio (3,075 g, 15,52 mmols), dissolvido em 12,5 ml de água e 28,2 ml de uma solução de CuSO4 a 0,1 M (2,82 mmols) e a mistura é agitada por 3 d à TA.
Para acabamento, a mistura é evaporada sob pressão reduzida, misturada com água e ajustada para um pH ácido (pH menor do que 5) pela adição de uma solução de ácido clorídrico a 1N. O precipitado formado é separado por filtração, lavado com um pouco de acetonitrila e secado no secador a vácuo. B-1a pode ser usado adicionalmente, diretamente, ou puri- ficado por separação por RP-HPLC (HPLC-MS: tRet = 1,59 min; MS (M+H)+ = 298).
Outros compostos B-1 são obtidos analogamente a essa instru- ção dos intermediários A-1 correspondentes.
Instrução para a síntese do Exemplo I-1:
O ácido carboxílico B-1a (0,9 g, 3,03 mmols) é dissolvido em 1,814 ml de cloreto de tionila (25 mmols) e agitado por 8 h a 65°C. Para a- cabamento, o cloreto de tionila em excesso é eliminado sob pressão reduzi- da, o resíduo é incorporado em DCM (30 ml) e reagido diretamente com a amina correspondente.
Para isso, 2-amino-4-(trifluorometil)piridina (0,42 g, 2,5 mmols) é carregada em DCM (10 mL) e misturada com diisopropiletilamina (0,562 mL, 3,36 mmols), combinada com o cloreto de ácido acima, recém-preparado (em DCM), e agitada durante a noite.
Para acabamento, a mistura é concentrada sob pressão reduzi- da e o resíduo restante é incorporado em DMF. Purificação cromatográfica por RP-HPLC dá o composto 1-1.
Analogamente às instruções gerais descritas acima, são sinteti- zados os Exemplos I-2 a I-59 dos componentes correspondentes.
Instrução para a síntese de B-2a:
<formula>formula see original document page 34</formula>
A azida A-1 a (1 g, 5,655 mmols) é dissolvida em 3,38 ml de clo- reto de tionila (46,62 mmols) e agitada durante a noite à TA. O excesso de cloreto de tionila é removido sob pressão reduzida e o sólido restante é in- corporado em DCM (20 ml), combinado com 1,05 ml de base de Hünig (6,27 mmols) e depois é adicionado, em gotas, 3-amino-5-terc.-butil-isoxazol (714,6 mg, 5,098 mmols) dissolvido em DCM (10 ml) à TA e agitado por 30 min. Para acabamento, o solvente é eliminado sob pressão reduzida e o re- síduo restante é incoporado em um pouco de DMF. Por filtração e purifica- ção cromatográfica, por meio de RP-HPLC (gradiente: 15-98 % de acetonitri- la), B-2a é obtido (HPLC-MS: tRet = 2,36 min; MS (M+H)+ = 300).
Outros compostos B-2 são obtidos analogamente a essa instru- ção dos intermediários A-1 correspondentes.
Instrução para síntese dos Exemplos I-60 e I-61:
a) Instrução para síntese de B-3a:
<formula>formula see original document page 35</formula>
terc-Butil-4-(aminocarbotioil)-tetraidropiridina-1-(2H)-carboxilato (3,03 g, 12,4 mmols) é carregado em THF (30 ml_) com base de Hünig (2,1 ml, 12,3 mmols), e maloaldeído de bromo (1,853 g, 12,3 mmols) é adiciona- do à TA. Depois de 3 d de agitação à TA, o solvente é eliminado sob pressão reduzida, o resíduo restante é incorporado em DCM e lavado com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa e água. A fase orgânica é se- cada através de sulfato de magnésio, filtrada e o produto de filtração é con- centrado sob pressão reduzida. O produto bruto ainda é subseqüentemente purificado cromatograficamente por meio de sílica-gel (ciclohexano/EE de 60:40 a 50:50). B-3a é obtido (HPLC-MS: tRet = 1,91 min; MS (M+H-tBu)+ = 240).
Todos os outros aldeídos B-3 necessários para sintetizar os E- xemplos I-60 a I-68 e outros aldeídos comparáveis são obtidos analogamen- te a essa instrução.
b) Instrução para sintetizar o precursor protegido por Boc dos Exemplos I-60 a I-68 (V I 60 a V-l-68, tomando como exemplo, em cada ca- so, V-I-60 e V-I-61): <formula>formula see original document page 36</formula>
O aldeído B-3a (437,6 mg, 1,476 mmol) e o reagente de Best- mann-Ohira (B-O, 415,3 mg, 2,162 mmols) são dissolvidos em MeOH (15 ml), combinados com carbonato de potássio (323 mg, 2,337 mmols) e agita- dos durante a noite à TA. Depois, a azida B-2a (217 mg, 0,725 mmol) é adi- cionada, seguida de ascorbato de sódio (158,5 mg, 0,8 mmol), dissolvido em água (1 ml) e 1,5 ml de uma solução de CuSO4 a 0,1N (0,15 mmol). Depois de 5 d à TA, a mistura é concentrada sob pressão reduzida, combinada com solução NaHCO3 semiconcentrada e extraída diversas vezes com EE. As fases orgânicas combinadas são secadas através de sulfato de magnésio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e o produto bruto é usado, adi- cionalmente, diretamente nessa forma. São obtidos V-l-60 e V-l-61 (HPLC- MS: tRet = 2,18 min; MS (M+H)+ = 292).
Analogamente a essa instrução, são obtidos todos os outros al- deídos B-3, necessários para sintetizar os Exemplos I-60 a I-68, ou outros aldeídos adicionais, comparáveis aos mesmos, são reagidos com os com- ponentes correspondentes B-2 e são obtidos os compostos V-l-62 a V-l-68 ou outros compostos correspondentes.
c) Instrução geral para sintetizar os Exemplos I-60 a I-68 por se- paração do grupo de proteção de Boc e, opcionalmente, aminação redutiva adicional (no Exemplo da síntese de I-60 a 1-61): <formula>formula see original document page 37</formula>
V-l-60 ou V-l-61 (429 mg, 0,725 mmol) é dissolvido em DCM (50 mL) e combinado à TA com ácido trifluoroacético (3,8 ml). Depois de agitação por 45 min à TA, é adicionada água, a mistura é tornada ligeiramente básica pela adição de solução de NaOH e a fase orgânica é separada. A fase a- quosa é extraída mais duas vezes com DCM, as fases orgâncias combina- das são secadas através de sulfato de magnésio e filtradas e o produto de filtração é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo restante é incorpro- ado em acetonitrila e água, congelado e, finalmente, secado por congelação.
O composto I-60 obtido desse modo (75,3 mg, 0,153 mmol) é dissolvido em DMF (1 ml), combinado com isobutiraldeído à TA (16 μL, 0,176 mmol) e agitado por 15 min. Ácido acético (9,636 μL, 0,168 mmol) e boridre- to de triacetóxi de sódio (32,8 mg, 0,155 mmol) são adicionados a essa solu- ção de reação e a mistura é agitada por 3 d à TA.
Para acabamento, a mistura é concentrada sob pressão reduzi- da, o resíduo é incorporado em um pouco de DMF, cromatografado através de um aparelho de RP-HPLC-MS preparativo (gradiente: 10-98 % acetonitri- la) e é obtido o composto purificado.
Analogamente às instruções gerais a) - c) descritas acima, po- dem ser obtidos os Exemplos I-62 a I-68 ou exemplos adicionais compará- veis podem ser obtidos dos precursores correspondentes, que tanto podem ser obtidos comercialmente como podem ser peparados usando instruções conhecidas da literatura. <formula>formula see original document page 38</formula>
Exemplos I-1 a I-68
<table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table>
SÍNTESE DOS EXEMPLOS 11-1 A 11-10
Instrução para a síntese de C-2a:
<formula>formula see original document page 45</formula>
Metil éster de ácido 3-amino-4-metilbenzóico (1,652 g, 10 mmols) é dissolvido em ácido sulfúrico 35% (18 mL) e ácido acético (6 ml) e refrigera- do para 0°C. Depois, é adicionada, em gotas, uma solução de nitrito de só- dio (0,76 g, 11 mmols) em 3 ml de água, a mistura é agitada por 1 h a 0°C e por 1 h à TA, depois é adicionada uma solução de iodeto de potássio (2,0 g, 12 mmols) em 4 ml de água e a mistura é agitada por 2 h. Para acabamento, a mistura de reação é misturada com DCM, extraída duas vezes, as fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. A purificação cromatográfica do resíduo obtido através de sílica-gel (5% de EE em ciclohexano) dá C-1a (HPLC-MS: tRet = 3,89 min; MS (M+H)+ = 277).
C-1a (0,2 g, 0,724 mmol) é carregado com dicloreto de bis- trifenilfosfino-paládio (25,424 mg, 0,036 mmol) e iodeto de cobre(l), sob gás de proteção em THF abs. (3 ml) e trietilamina (1 ml). Depois, é adicionada trimetilsilil-etina à TA e agitada durante a noite. Para acabamento, a mistura é diluída com EE, despejada sobre solução de amoníaco a 0,5 M e a fase aquosa é novamente extraída com EE. As fases orgânicas são lavadas com ácido clorídrico a 0,5 M e solução de cloreto de sódio saturada, novamente extraídas com EE, secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida.
O resíduo é misturado com KOH metanólico (1 ml) e agitado por 2 h à TA. A mistura de reação é diluída com EE, despejada sobre solução de NaCO3 de 5% e extraída duas vezes com EE. As fases orgânicas são lava- das com solução de cloreto de sódio, secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação cromatográfica através de uma coluna de sílica-gel curta dá C-2a (HPLC-MS: tRet = 3,65 min; MS (M+H)+ = 175).
Outros compostos C-2 são obtidos analogamente a essa instru- ção dos derivados de ácido 3-aminobenzóico correspondentes.
Instrução geral para a síntese dos intermediários D-1:
<formula>formula see original document page 46</formula>
O ácido carboxílico C-2a (1,00 mmol) é dissolvido em THF abs. (2,5 ml) e DCM abs. (10 ml) e à TA é adicionado, em gotas, um reagente de α-cloro-enamina (reagente de Ghosez, 1,10 mmol). Depois de 1 h à TA, é adicionada a amina (0,95 mmol), DIPEA (2,50 mmols) é adicionada em go- tas e a mistura é agitada por 24 h.
Para acabamento, a mistura é diluída com EE1 tornada ácida com solução de ácido hdiroclórico a 1M, a fase aquosa é repetidamente ex- traída com EE, as fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo restante é purificado por separação por RP-HPLC e é obtido o composto D-1 correspondente.
Analogamente a essa instrução, compostos D-1 são geralmente obtidos dos intermediários C-2 correspondentes.
<formula>formula see original document page 47</formula>
15 mL de solução de ascorbato de sódio a 1 M e 20 ml de solu- ção de CuSO4 a 0,1 M são adicionados sucessivamente ao ácido carboxílico C-2a (2,00 g, 12,5 mmols) e a azida (1,12 g, 9,32 mmols) dissolvida em Me- OH (200 ml). A mistura é agitada por 8 d à TA. O precipitado de C-2a forma- do é separado por filtração, lavado com um pouco de água e secado no vá- cuo (HPLC-MS: W= 1,64 min; MS (M+H)+ = 281).
Outros compostos D-2 são obtidos analogamente a essa instru- ção dos intermediários C-2 correspondentes.
Instrução geral para sintetizar compostos do tipo II (variante 1):
<formula>formula see original document page 47</formula>
A alcina D-1 (1,00 mmol) e a azida (1,10 mmol) são dissolvidas em 10 ml de acetonitrila/MeOH (1:1), combinadas com 1,2 ml de trietilamina e 2,2 ml de solução de ascorbato de sódio a 1M e, depois de 1 min, são adi- cionados 2,1 ml de solução de CuSO4 a 0,1 Μ. A mistura de reação é agitada durante a noite à TA, depois, quando a reação está completa, a mistura é diluída com um pouco de DMF e filtrada. A purificação cromatográfica por RP-HPLC dá compostos do tipo II.
Compostos adicionais do tipo II são obtidos analogamente a essa ins- trução dos intermediários D-1 correspondentes e das azidas correspondentes.
Instrução geral para sintetizar compostos do tipo II (variante 2):
<formula>formula see original document page 48</formula>
O ácido carboxílico D-2a (152 mg, 0,54 mmol) é dissolvido em cloreto de tionila (2,0 ml) e aquecido por 6 h para 65°C. Depois, a mistura é concentrada usando o evaporador rotativo, o resíduo é incorporado em DCM (10 ml) e refrigerado para 0°C. Uma solução da amina (68,0 mg, 0,49 mmol) e base de Hünig (98 μL, 0,60 mmol) em DCM (5 ml) é adicionada lentamen- te, em gotas, depois, a refrigeração é removida e a mistura é agitada por 20 h. A mistura de reação é concentrada usando o evaporador rotativo, incopo- rada em DMF e o composto purificado 11-1 é obtido por RP-HPLC.
Analogamente a essa instrução, são obtidos outros compostos do tipo II dos intermediários correspondentes e das aminas correspondentes.
<formula>formula see original document page 48</formula>
Exemplo 11-1 a 11-10
<table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table>
Síntese dos Exemplos 111-1 a 111-10
Instrução para a síntese de E-1a: <formula>formula see original document page 50</formula>
C-1 a (1,00 g, 3,82 mmols) é carregado em DMF anidro (4 ml), misturado com CuCN (449 mg, 4,96 mmols) e agitado a 100°C por 20 h. No evaporador rotativo há evaporação e concentração dando E-1a (HPLC-MS: W = 1,39 min; MS (M+H)+ = 162).
Analogamente a essa instrução, são obtidos outros compostos E-1 dos ácidos 3-iodobenzóicos correspondentes.
Instrução geral para síntese de intermediários E-2
<formula>formula see original document page 50</formula>
E-1 a (1,00 mmol) THF anidro/DCM (8 ml, 1:1) é misturado, em gotas, com cloreto de oxalila (1,10 mmol) e uma gota de DMF. A mistura é agitada por 2 h à TA e a mistura é depois concentrada completamente usan- do o evaporador rotativo. O resíduo é incorporado em DCM e misturado com THF (1 ml). Uma solução da amina (1,10 mmol) em THF e base de Hünig (3,00 mmols) são adicionadas em gotas e a mistura é agitada por 3 h à TA. Acabamento aquoso e recristalização de EtOH dá os compostos E-2.
Analogamente a essa instrução, são obtidos, em geral, compos-
tos E-2 dos intermediários E-1 correspondentes.
Instrução geral para a síntese de intermediários E-3
<formula>formula see original document page 50</formula>
E-2 (1,00 mmol), hidrocloreto de hidroxilamina (2,20 mmols) e NEt3 (2,50 mmols) são aquecidos sob refluxo por 2 h em EtOH (2,5 mL) por 2 h. Concentração usando o evaporador rotativo e purificação cromatográfi- ca por RP-HPLC dá os compostos E-3.
Analogamente a essa instrução, são obtidos, em geral, compos- tos E-3 dos intermediários E-2 correspondentes. Instrução geral para sintetizar compostos do tipo III
<formula>formula see original document page 51</formula>
O ácido carboxílico (1,00 mmol) é dissolvido em DMF (4,5 ml), misturado com base de Hünig (4,00 mmols) e TBTU (1,00 mmol) e agitado à TA por 15 min. Depois, E-3 (0,90 mmol) é adicionado e a mistura é agitada por 3 h à TA. A mistura é aquecida brevemente para 100°C. Depois do res- friamento e purificação cromatográfica por RP-HPLC, são obtidos compostos do tipo II.
Analogamente a essa instrução, são obtidos compostos adicio- nais do tipo III dos intermediários E-3 correspondentes e dos ácidos carboxí- licos correspondentes (conforme a tabela abaixo).
<formula>formula see original document page 51</formula>
Exemplo 111-1 a 111-10
<table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table>
Síntese dos Exemplos IV-I a IV-10
Instrução geral para a síntese de intermediários E-4
<formula>formula see original document page 52</formula>
Ácido benzóico C-1a (1,00 mmol) é dissolvido em 10 ml de DCM anidro/THF (2:1) e misturado, em gotas, com cloreto de oxalila (1,05 mmol).
Subseqüentemente, são adicionadas algumas gotas de DMF e deixa-se agi- tar por 2 h à TA. A mistura é totalmente concentrada no evaporador rotativo, dissolvida em 5 ml de DMF e é adicionada em gotas uma solução da amina (0,95 mmol) e base de Hünig em THF (2,80 mmols). Subseqüentemente, deixa-se agitar por 3 h à TA. Após acabamento aquoso e recristalização de EtOH, são obtidos os compostos E-4.
Analogamente a essa instrução, são obtidos outros compostos E-4 dos ácidos 3-iodobenzóicos correspondentes e das aminas R2-NH2 cor- respondentes.
Instrução geral para a síntese de intermediários E-5
<formula>formula see original document page 53</formula>
E-4 (1,00 mmol) é dissolvido em THF anidro (20 ml) sob gás de proteção, refrigerada para -20°C e misturado com a solução de iPrMgCl (2,20 ml, 1,8 Μ). A mistura é agitada por 2 h a essa temperatura. Depois CO2 é passado através da mistura de reação. Depois de 1 h, é adicionada uma solução de NH4Cl e a mistura é extraída duas vezes com EE. As fases orgânicas combinadas são extraídas três vezes com solução de NaOH a 2M e as fases aquosas combinadas são depois acidificadas com HCl a 6M e extraídas diversas vezes com EE. Secagem em Na2SO4 e concentração no evaporador rotativo dá os compostos E-5.
Analogamente a essa instrução, são obtidos outros compostos E-5 dos compostos E-4 correspondentes.
Instrução geral para a síntese de compostos do tipo IV
<formula>formula see original document page 53</formula>
a) 3-cianopiridina (1,00 mmol), hidrocloreto de hidroxilamina (2,20 mmols) e NEt3 (2,20 mmols) são aquecidos sob refluxo em MeOH (2,5 mL) por 2 h. Depois, a mistura de reação é concentrada no evaporador rota- tivo e submetida a acabamento aquoso. É obtida a hidroxilamidina E-6a (H- PLC-MS: W = 0,00 min; MS (M+H)+ = 138).
Analogamente a essa instrução, são obtidas, em geral, hidroxi- Iamidinas E-6 das nitrilas correspondentes.
b) E-5 (1,00 mmol) é dissolvido em DMF (5 ml), misturado com base de Hünig (5,00 mmols) e TBTU (1,00 mmol) e agitado por 15 min à TA. Depois, é adicionado E-6a (1,15 mmol) e a mistura é agitada por 4 d à TA. Após acabamento aquoso e concentração no evaporador rotativo, o resíduo é incorporado em DMF (5 ml) e agitado por 4 h a 110°C. Depois do resfria- mento, são obtidos compostos exemplificados do tipo IV por purificação cromatográfica por meio de RP-HPLC.
Analogamente às instruções descritas acima, são sintetizados, em geral, os compostos do tipo IV, sob uso da amina R2-NFh corresponden- te e da nitrila R1-CN correspondente (conforme a Tabela abaixo).
<formula>formula see original document page 54</formula>
Exemplo IVa IV-10
<table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table>
Síntese dos Exemplos V-1, V-2, VI-1 e VI-2
Compostos do tipo geral V e VI são obtidos de acordo com mé- todos em geral conhecidos, de acordo com os procedimentos de síntese a- presentados no esquema de reação F.
<formula>formula see original document page 55</formula> <table>table see original document page 56</column></row><table>
Síntese de compostos do tipo VII
Instrução geral para a síntese dos intermediários G-1
<formula>formula see original document page 56</formula>
O ácido carboxílico R2-COOH (1,00 mmol) é carregado em DCM (5 ml), misturado com SOCI2 (3,00 mmols) e quantidades catalíticas de DMF e agitado por 15 h a 120°C. Depois, a mistura é concentrada azeotropica- mente com tolueno diversas vezes no evaporador rotativo. O resíduo é in- corporado em 5 ml de DCM, misturado com a nitroanilina (1,00 mmol) e a base de Hünig (1,00 mmol) e agitado por 2 h à TA. A mistura de reação é subseqüentemente diluída com DCM (10 ml) e extraída sob condições aquo- sas. Por secagem em MgSO4 e concentração da fase orgânica, é obtida a amida, que é reagida adicionalmente em outras etapas de purificação.
A amida obtida (1,00 mmol) é incorporada em MeOH (5 ml), mis- turada com solução de NH4CI (0,5 mmol em 5 ml de H2O) e aquecida para 75°C. O pó de ferro (5,00 mmols) é adicionado em porções e a mistura é agitada por 30 min a 75°C. Após a remoção do excesso de ferro (por ímã) e concentração da mistura de reação no evaporador rotativo, os compostos G- 1 são precipitados da fase aquosa remanescente. (Observação: se o com- posto não se precipitar, G-1 também pode ser obtido por extração ou por métodos cromatográficos. Além disso, também podem ser usados outros métodos conhecidos da literatura para redução do grupo nitro, tais como, por exemplo, a hidrogenação catalítica, com quantidades catalíticas de Pd/c ou redução por métodos conhecidos da literatura, com SnCI2 em ácido clorídrico.)
Analogamente a essa instrução, são reagidas, em geral, 3-ni- troanilinas, para formar compostos G-1. Instrução geral para a síntese dos intermediários G-2
<formula>formula see original document page 57</formula>
Anilinas G-1 (1,00 mmol) são dissolvidas em 10 ml de HCI a 2M e 10 ml de THF e refrigeradas para 0°C. A essa temperatura, é adicionada uma solução de NaNO2 (1,20 mmol em 5 ml de H2O) e a mistura é agitada por 60 min. Depois, é adicionada lentamente, a 0°C, uma solução de NaN3 (1,10 mmol em 5 ml de H2O). A mistura de reação é agitada por 30 min a 0°C e, depois, por 1 h à TA. Após acabamento aquoso, são obtidos os com- postos G-2, que são reagidos adicionalmente, sem outras etapas de purifi- cação.
Analogamente a essa instrução, são obtidos, em geral, os com- postos G-2 dos compostos G-1.
Instrução geral para sintetizar compostos do tipo VII
<formula>formula see original document page 57</formula>
1,5-dimetilpirazol-4-carbaldeído (1,50 mmol) e reagente de Best- mann-Ohira (B-O, 2,40 mmols) são carregados em metanol (7,5 ml) e mistu- rados com carbonato de potássio(3,40 mmols). Após agitação por 12 h à TA, é adicionada a azida G-2 (1,00 mmol) e a mistura é agitada. São adiciona- dos 1,1 ml de uma solução de ascorbato de sódio de 1M (1,10 mmol) e 2,0 ml de uma solução de CuSO4 de 0,1 M (0,20 mmol) e a mistura é agitada por 7 d a 40°C. Para acabamento, a mistura é concentrada sob pressão reduzi- da, misturada com água e um valor de pH ácido é ajustado por adição de solução de HCI de 2M. A mistura é subseqüentemente extraída repetida- mente com EE, as fases orgânicas combinadas são secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Por purificação cromatográfi- ca para o meio de RP-HPLC, são obtidos os compostos VII-1 a VII-5. Os compostos VII-6, VII-7 e VII-8 são obtidos por um método análogo, da 3- piridil-etina correspondente, obtenível comercialmente.
Analogamente às instruções descritas acima, os compostos do tipo VII são sintetizados, em geral, sob uso do aldeído R1-CHO correspon- dente e da azida G-2 correspondente.
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Exemplo VII-1 a VII-15
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Síntese de compostos do tipo Vlll
Compostos do tipo geral Vlll são obtidos de acordo com méto- dos em geral conhecidos, de acordo com os procedimentos de síntese apre- sentados no esquema de reação H.
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<table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table>
Os exemplos abaixo descrevem o efeito biológico dos compos- tos de acordo com a invenção, sem limitar a invenção a esses exemplos.
Compostos da fórmula geral (1) distinguem-se pelas múltiplas possibilidades de aplicação na área terapêutica. São destacadas as possibi- lidades de aplicação, para as quais a inibição de enzimas sinalizadoras es- pecíficas desempenha um papel, particularmente, o efeito inibidor sobre a proliferação de células tumorais humanas, cultivadas, mas também sobre a proliferação de outras células, tais como, por exemplo, células endoteliais.
Teste de quinase B-Raf (V600E)
Em uma série de diluições, são carregados, em cada caso, 10 μL de solução de substância de teste em uma placa de cavidades múltiplas. A série de diluições é selecionada de tal modo que está abrangido um âmbito de concentração de 50 μΜ a 1 nM. A concentração final de DMSO perfaz 5%. 10 μL da solução de quinase B-Raf (V600E) são adicionados por pipeta (contendo 2,5 ng de quinase B-Raf (V600E) em 20 mM de TrisHCI, pH 7,5, 0,1 mM EDTA, 0,1 mM EGTA, 0,286 mM de ortovanadato de sódio, 10% glicerol, 1 mg/mL de albumina de soro bovino, 1 mM de ditiotreitol) e incuba- dos por 24 h à TA, sob agitação. A reação da quinase é iniciada pela adição de 30 μL de solução de ATP [625 μΜ de ATP, 75 mM de TrisHCI, pH 7,5, 0,05 % de Brij, 0,5 mM de ortovanadato de sódio, 25 mM de acetato de magnésio, coquetel de fosfatase (Sigma P2850, diluição recomendada pelo fabricante), 0,25 mM de EGTA] e 10 μL de solução de MEK1 [contendo 50 ng de MEK1 biotinilado (preparado de MEK1 purificado, de acordo com proce- dimentos usuais, por exemplo, com o reagente EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin, Pierce 21335) em 20 mM de TrisHCI pH 7,5, 0,1 mM de EDTA, 0,1 mM de EGTA, 0,286 mM de ortovanadato de sódio, 10 % de glicerol, 1 mg/mL de albumina de soro bovino, 1 mM de ditiotreitol] e realizada por 60 min à TA com agitação constante. A reação é interrompdia por adição de 12 μL de uma solução de EDTA de 100 mM e incubada por mais 5 min.
55 μL da solução de reação são transferidos para uma placa re- vestida com estreptavidina (por exemplo, Streptawell HighBond, Roche N° 11989685) e agitados suavemente por 1 h à TA, a fim de ligar o MEK1 bioti- nilado à placa. Depois da remoção do líquido, a placa é lavada três vezes com 200 μL de 1xPBS, e 100 μL de solução de anticorpo primário e anticor- po secundário marcado com európio [Anti Fosfo-MEK (Ser217/221), Cell Signaling N0 9121 e Eu-Nl Iabeled anti-rabbit antibody, Perkin Elmer N0 AD01015], cada qual diluído 1:2000 em Delfia Assay Buffer (Perkin Elmer 4002-0010), são adicionados. Depois de agitação por 1 h à TA, a solução é despejada e lavada três vezes com 200 μL de Delfia Wash Buffer (Perkin Elmer N0 4010-0010). Após a adição de 200 μL de Enhancement Solution (Perkin Elmer 4001-0010), a preparação é agitada por 10 min à TA e depois medida em um Wallac Victor usando o programa "Delfia Time Resolved Flu- orescence (Europium)".
Os valores de IC50 são determinados dessas curvas de dosa- gem-atividade, usando algoritmos Standard Levenburg Marquard (GrafPad- Prizm).
A maioria dos compostos do tipo I-VIII mostram nesse teste de inibição B-Raf (V600E) um efeito de inibição bom a muito bom, isto é, eles têm um valor de IC50 de menos de 1 μΜ, geralmente, menos de 100 nM.
Medição da inibição da proliferação em células de melanoma humanas, cultivadas (SK-MEL28)
Para medição da proliferação de células tumorais humanas, cul- tivas, células de linha de células de melanoma SK-MEL28 [American Type Culture Collection (ATCC)] são cultivadas em meio de MEM1 suplementado com 10% de soro de bezerro fetal, 0,15% de NaHCO3, 1 mM de piruvato de sódio, 1% de aminoácidos não essenciais (Gibco 11140-035) e 2 mM de glu- tamina. As células SK-MEL28 são introduzidas em placas de fundo plano, de 96 cavidades, a uma densidade de 2500 células por cavidade em meio de MEM suplementado (veja acima) e incubadas durante a noite em uma incu- badora (a 37°C e 5% de CO2). As substâncias ativas são adicionadas às células em diversas concentrações, de modo a cobrir um âmbito de concen- tração de 50 μΜ a 1 nM. Depois de mais 72 h de incubação, são adiciona- dos a cada cavidade 20 μl de reagente AlamarBlue (Serotec Ltd.) e as célu- las são incubadas por mais 3-6 horas. A mudança de cor do reagente Ala- marBlue é determinada em um espectrofotômetro de fluorescência (por e- xemplo, Gemini, Molecular Devices). Valores de EC5O são calculados usando algoritmos Standard Levenburg Marquard (GrafPadPrizm).
Medição da inibição da cascata de transdução de sinais de Raf (estado de fosforilação de ERK)
A ativação de B-Raf desencadeia uma cascata de transdução de sinais, que leva à fosforilação e ativação de MEK e, como conseqüência dis- so, à fosforilação específica de ERK. A medição do estado de fosforilação na proteína de ERK é usada como uma medida para a atividade celular de pro- teínas de Raf.
A linha de células de melanoma humanas SK-MEL 28 é cultiva- da em meio de MEM, suplementado com 10% de soro de bezerro fetal, 0,15% de NaHCO3, 1 mM de piruvato de sódio, 1% de aminoácidos não es- senciais (Gibco 11140-035) e 2 mM de glutamina. 7500 células são inocula- das em uma placa de cavidades múltiplas e incubadas durante a noite em uma incubadora (a 37°C e 5% de CO2). As substâncias ativas são adiciona- das às células em diversas concentrações, de modo a cobrir um âmbito de concentração de 50 μΜ a 1 nM. Depois de deixar as substâncias agir por 2h, a parte sobrenadante é removida e as células são tratadas com 150 μl de solução de formaldeído de 4% (em 1xPBS) por 20 min. Após a remoção da solução de formaldeído, as células são permeabilizadas cinco vezes, ca- da vez com 200 μl de 0,1% Triton X100 (em 1xPBS) por 5 min e depois tra- tadas com 150 μl de solução bloqueadora [5% de leite em pó em TBST (10 mM de Tris HCI pH 8,0, 150 mM de NaCI, 0,05% de Tween)] por um período de 90 min. A solução bloqueadora é removida, substituída por 50 μΙ_ de uma solução com anticorpo primário (anti-pERK1&2 de camundongo, Sigma M8159, diluída 1:500 em solução bloqueadora, veja acima) e incubada du- rante a noite a 4°C. Após eliminação da solução e lavagem por cinco vezes com 0,1% de Tween (em 1xPBS) por 5 min, em cada caso as células são incubadas por 1 h com 50 μί de uma solução do anticorpo secundário (anti- camundongo de coelho, conjugado a peroxidase de armorácia, por exemplo, DAKO P0161, diluída 1:1000 em solução bloqueadora, veja acima. A solu- ção que contém o segundo anticorpo é removida, lavada cinco vezes com 0,1% de Tween (em 1xPBS) por 5 min, em cada caso, e é realizada uma reação de peroxidase. Para isso, 100 μΙ_ da solução de tingimento, uma mis- tura de 1:1 do substrato de peroxidase de TMB (por exemplo, Kirkegaard & Perry Laboratories N0 50-76-02) e solução de peroxidase B (H2O2, por e- xemplo, Kirkegaard & Perry Laboratories N0 50-65-02) são adicionados e a mistura é incubada por 5-20 min. A reação é terminada pela adição de 100 μl de ácido fosfórico de 1M e a absorção é determinada a um comprimento de onda de 450 nm em um fotômetro (por exemplo, SpectraMax Plus, Mole- cular Devices). São usados algoritmos Standard Levenburg Marquard (Graf- PadPrizm) para calcular os valores de EC50 das curvas de dosagem- atividade.
A maioria dos compostos do tipo I-VIII apresenta uma atividade boa a muito boa nos dois testes celulares descritos, isto é, eles têm um valor de EC50 de menos de 5 μΜ.
As substâncias da presente invenção são inibidores de quinase de B-Raf. Tal como pode ser demonstrado por tingimento de DNA, seguido de FACS ou análise por Cellomics Array Scan, a inibição da proliferação ob- tidas pelos compostos de acordo com a invenção é causada, principalmente, impedindo a entrada na fase de síntese de DNA. As células tratadas param na fase G-1 do ciclo celular. Devido às suas propriedades biológicas, os compostos da fórmula geral (1) de acordo com a invenção, seus isômeros, sais farmacologicamente aceitáveis e polimorfos são apropriados, protanto, para tratamento de doenças, que estão caracterizadas por proliferação celu- lar excessiva ou anômala.
Correspondentemente, os compostos de acordo com a invenção também são testados em outras células tumorais. Por exemplo, esses com- postos são ativos sobre a linha de carcinomas do cólon Colo 205 e podem ser usados nessa indicação. Isso comprova a aplicabilidade dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento de diversos tipos de tumores.
Doenças com proliferação celular excessiva ou anômala são, por exemplo: infecções virais (por exemplo, HIV e sarcoma de Kaposi), doenças inflamatórias e autoimunes (por exemplo, colite, artrite, mal de Alzheimer, glomerulonefrite e cura de feridas), infecções bacterianas, fúngicas e/ou pa- rasitárias, leucemias, linfomas e tumores sólidos (por exemplo, carcinomas e sarcomas), doenças da pele (por exemplo, psoríase), doenças baseadas em hiperplasia, que estão caracterizadas pelo aumento do número de células (por exemplo, fibroblastos, hepatócitos, células ósseas e medulares, cartila- gem ou células de músculos lisos ou células epiteliais (por exemplo, hiper- plásico endométrico), doenças ósseas e doenças cardiovasculares (por e- xemplo, restenose e hipertrofia). Além disso, eles são úeis como proteção de células proliferadoras (por exemplo, células ciliares, intestinais, de sangue e progenitoras) contra danificação do DNA por radiação, tratamento com UV e/ou tratamento citostático.
Por exemplo, as seguintes doenças de câncer podem ser trata- das com compostos de acordo com a invenção, mas sem limitação às mes- mas: tumores cerebrais, tais como, por exemploneurinoma acústico, astroci- tomas, tais como astrocitomas policíticos, astrocitoma fibrilar, astrocitoma protoplasmático, astrocitoma gemistocitário, astrocitoma anaplástico e lio- blastoma, linfomas cerebrais, metástases cerebrais, tumor da hipófise, tal como prolactinoma, tumor que produz HGH (hormônio do crescimento hu- mano) e tumor que produz ACTH (hormônio adrenocorticotrópico), carniofa- ringiomas, meduloblastomas, meningeomas e oligodendrogliomas; tumores dos nervos (neoplasmas), tais como, por exemplo, tumores do sistema ner- voso vegetativo, tais como Neuroblastoma sympathicum, ganglioneuroma, paraganglioma (feocromocitoma, cromafinoma) e tumor Glomus-caroticum, tumores no sistema nervoso periférico, tais como neuroma de amputação, neurofibroma, neurinoma (neurilemoma, Schwanoma) e Schwanoma malig- no, bem como tumroes no sistema nervoso central, como tumores cerebrais e da medula espinhal; câncer do intestino, tal como, por exemplo, carcinoma do reto, carcinoma do cólon, carcinoma anal, tumores do intestino delgado e tumores do duodeno; tumores da pálpebra, tal como basalioma ou carcino- ma de células basais; câncer do pâncreas ou carcinoma do pâncreas; cân- cer da bexiga ou carcinoma da bexiga; câncer do pulmão (carcinoma bron- quial), tais como, por exemplo, carcinomas bronquiais de células pequnas (carcinomas de células Hafer) e carcinomas bronquiais de células não pe- quenas, tais como carcinomas de placas epiteliais, adenocarcinomas e car- cinomas bronquiais de células grandes; câncer da mama, tal como, por e- xemplo, carcinoma da mama, tal como carcinoma ductal inflitrante, carcino- ma de colóide, carcinoma lobular invasivo, carcinoma tubular, carcinoma adenocístico e carcinoma papilar; linfomas de Non-Hodgkin (NHL), tais como linfoma de Burkitt, linfomas Non-Hodgkin de baixa malignidade (NHL) e Mu- cosis fungoides; câncer do útero e carcinoma do endométrio ou carcinoma de corpus; síndrome de CUP (Câncer primário desconhecido); câncer do ovário ou carcinoma ovariano, tal como câncer mucinoso, endomerial ou se- roso; câncer da veísula biliar; câncer das vias biliares, tal como, por exem- plo, tumor de Klatskin; câncer dos testículos, tais como, por exemplo, simi- nomas e não seminomas; linfoma (linfossarcoma), tais como, por exemplo, linfoma maligno, Morbus Hodgkin, linfomas Non-Hodgkin (NHL), tais como leucemia linfática crônica, leucemia de células ciliares, imunocitoma, plas- mocitoma (mieloma múltiplo), imunoblastoma e linfoblastoma; câncer da ti- reóide, tais como, por exemplo, tumores das cordas vocais, tumores da tire- óide supraglóticos, glóticos e subglóticos; câncer dos ossos, tais como, por exemplo, osteocondroma, condroma, condroblastoma, fibroma condromio- xóide, osteoma, osteoma osteóide, osteoblastoma, granuloma eosinófilo, tumor de célula gigante, condrossarcoma, osteossarcoma, sarcoma de E- wing, sarcoma de retículo, plasmocitoma, tumor de célula gigante, displasia fibrosa, cistos ósseos juvenis e cistos ósseos aneurismáticos; tumores da cabeça-garganta, tais como, por exemplo, tumores dos lábios, língua, base da boca, cavidade bucal, gengiva, palato, glândulas salivares, faringe, cavi- dades nasais, cavidades nasais secundárias, tireóide e ouvido médio; câncer do fígado, tal como, por exemplo, o carcinoma de células do fígado ou carci- noma hepatocelular (HCC); leucemias, tais como, por exemplo, Ieucemias agudas, tal como leucemia linfática/linfobástica (ALL), leucêmica meilóide aguda (AML); leucemias crônicas, tais como leucemia linfática crônica (CLL), leucemia mielóide crônica (CML); câncer do estômago ou carcinoma do es- tômago, tal como, por exemplo, adenocarcinoma papilar, tubular e mucinoso, carcinoma de células Siegelring, carcinoma adenoesquamoso, carcinoma de células pequenas e carcinoma não diferenciado; melanomas, tal como, por exemplo, melanoma de difusão superficial, nodoso, linitgo-maligna e acral- lentiginoso; câncer dos rins, tal como, por exemplo, carcinoma de células renais ou hipernefroma ou tumor de Grawitz; câncer do esôfago ou carcino- ma do esôfago; câncer do pênis; câncer da próstata; câncer da faringe ou carcinomas da faringe, tais como, por exemplo, carcinomas nasofaríngeos, carcinomas orofaríngeos e carcinomas hipofaríngeos; retinoblastoma; câncer vaginal ou carcinoma vaginal; carcinomas de placas epiteliais, adenocarci- nomas, carcinomas in situ, melanomas malignos e sarcomas; carcinomas da tireóide, tal como, por exemplo, carcinoma da tireóide papilar, folicular e me- dular, bem como carcinomas anaplásticos; espinalioma, carcinoma de célu- las Stachel e carcinoma de placas epiteliais da pele; timomas, câncer da ure- tra e câncer da vulva.
Os novos compostos podem ser usados para prevenção, trata- mento de curto prazo ou de longo prazo das doenças citadas acima, opcio- nalmente, também em combinação com radioterapia ou com outros compos- tos do estado da técnica ("state-of-art"), tais como, por exemplo, substâncias citostáticas ou citotóxicas, inibidores da proliferação celular, substâncias an- tiangiogênicas, esteróides ou anticorpos.
Os compostos da fórmula geral (1) podem ser usados sozinhos ou em combinação com outras substâncias ativas de acordo com a inven- ção, opcionalmente, também em combinação com outras substâncias ativas farmacologicamente ativas.
Agentes quimioterapêuticos, que podem ser administrados em combinação com os compostos de acordo com a invenção, compreendem, ser estar limitados aos mesmos, hormônios, análogos de hormônios e anti- hormônios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, ace- tato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, ace- tato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluo- ximesterona, medroxiprogesterona, octreotídeo), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, atamesta- no), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo, acetato de goserelina, luprolida), inibidores de fatores de crescimento (fatores de crescimento, tais como, por exemplo, "fator de crecimento derivado de plaqueta" e " fator de crecimento de hepatócito", inibidores são, por exemplo, anticorpos de " fator de crecimento", anticorpos de " fator de crecimento receptor" e inibidores de quinase de tirosina, tais como, por exemplo, cetuximab, gefitinib, imatinib, Iapatinib e trastuzumab); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos, tais como metotrexato, raltitrexed, análogos de pirimidina, tais como 5-fluoruracil, ca- pacitabina e gemcitabina, análogos de purina e adenosina, tais como mer- captopurina, tioguanina, cladribina e pentostatina, citarabina, fludarabina); antibióticos antitumorais (pex, antraciclinas, tais como doxorubicina, dauno- rubicina, epirubicina e idaruicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozicina); derivados de platina (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina); agentes de alquilação (por exemplo, estramusti- na, mecloretamina, melfalano, clorambucil, busulfano, dacarbazina, ciclofos- famida, ifosfamida, temozolomida, uréias nitroso, tal como, por exemplo, carbustina e lomustina, tiotepa; agentes antimitóticos (por exemplo, alcalói- des de vinca, tais como, por exemplo, vinblastina, vindesina, vinorelbina e vincristina; e taxanos, tais como paclitaxel, docetaxel); inibidores de topoi- somerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, tais como, por exemplo, etopo- sida e etopofos, tniposida, amsacrina, topotecano, irinotecano, mitoxantrona) e diversos agentes quimioterapêuticos, tais como amifostina, anagrelida, clodronato, filgrastina, interferon alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato e porfímero.
Formas de aplicação apropriadas são, por exemplo, comprimi- dos, cápsulas, supositórios, soluções - particularmente, soluções para inje- ção (s.c., i.v., i.m.) e infusão - sulcos, emulsões ou pós dispersíveis. Nesse caso, a parte do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) deve situar-se no âmbito de 0,1-90% em peso, de preferência, 0,5-50% em peso da com- posição total, isto é, em quantidades que são suficientes para atingir o âmbi- to de dosagem indicado abaixo. As doses citadas, caso necessário, podem ser dadas várias vezes ao dia.
Comprimidos correspondentes podem ser obtidos, por exemplo, por mistura da ou das substâncias ativas com adjuvantes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, agentes de desintegração, tais como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes, tais como amido ou gelatina, lubrificantes, tal como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para obtenção do efeito de de- pósito, tal como carboximetilcelulose, acetaftalato de celulose ou acetato polivinílico. Os comprimidos também podem consistir em diversas camadas.
Correspondentemente, drágeas podem ser produzidas por re- vestimento de núcleos produzidas analogamente aos comprimidos, com a - gentes normalmente usados em revestimentos de drágeas, por exemplo, colidônio ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obtenção de um efeito de depósito ou para evitar incompatibilidades, o núcleo também pode consistir em diversas camadas. Também o revestimen- to das drágeas pode consistir em diversas camadas, para obtenção de um efeito de depósito, sendo que podem ser usados os adjuvantes citados aci- ma nos comprimidos.
Sucos das substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas de acordo com a invenção podem conter, adicionalmente, ainda um adoçante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar, bem como um agente realçador de sabor, por exemplo, aromatizantes, tal como extrato de vanilina ou laranja. Além disso, eles podem conter adjuvantes de suspensão ou espessantes, tal como carboximetilcelulose de sódio, reticuladores, por exemplo, produtos de condensação de álcoois graxos com oxido de etileno, ou substâncias protetoras, tais como p-hidroxibenzoatos.
Soluções de injeção e infusão são produzidos de modo usual, por exemplo, sob adição de isotônicos, conservantes, tais como p- hidroxibenzoatos ou estabilizantes, tais como sais alcalinos do ácido tetraa- cético de etilendiamina, opcionalmente, sob uso de emulsificantes e/ou a- gentes de dispersão, sendo que, por exemplo, no uso de água como diluen- te, podem ser usados como diluentes, opcionalmente, solventes orgânicos como promotores de solubilidade ou solventes auxiliares, e envasadas em ampolas ou frascos de infusão.
As cápsulas que contêm uma ou mais substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas, podem ser produzidas, por exemplo, misturando-se as substâncias ativas com veículos inertes, tal como Iactose ou sorbita e encapsulando as mesmas em cápsulas de gelatina.
Supositórios apropriados podem ser produzidos, por exemplo, por mistura de veículos previstos para esse fim, tais como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou derivados dos mesmos.
Como adjuvantes são mencionados, por exemplo, água, solven- tes orgânicos, farmaceuticamente aceitáveis, tais como parafinas (por e- xemplo, frações de petróleo), óleos de origem vegetal (por exemplo, óleo de amendoim ou de gergelim), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo, etanol ou glicerina), veículos, tais como, por exemplo, farinhas minerais na- turais (por exemplo, caulins, aluminas, talco, giz), farinhas minerais sintéticas (por exemplo, ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcar (por e- xemplo, açúcar de cana, leite e uva), emulsificantes (por exemplo, lignina, lixívias de sulfito, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e agentes de deslizamento (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e laurilsulfato de sódio).
A aplicação dá-se de maneira usual, de preferência, por via oral ou transdérmica, de modo particularmente preferido, por via oral. No caso da aplicação oral, os comprimidos naturalmente podem conter, além dos veícu- los citados, também aditivos, tais como, por exemplo, citrato de sódio, car- bonato de cálcio e fosfato dicálcico, junto com diversos aditivos, de preferên- cia, amido de batata, gelatina e similares. Além disso, podem ser usados agentes de deslizamento, tais como estearato de magnésio, Iaurilsulfato de sódio e talco, para produção de comprimidos. No caso de suspensões aquo- sas, as substâncias ativas podem ser misturados, além de com os adjuvan- tes citados acima, com diversos realçadores de sabor ou corantes.
Para o caso da aplicação parenteral, podem ser usadas solu- ções das substâncias ativas, sob uso de materiais de veículo líquidos, apro- priados.
A dosagem para a aplicação intravenosa situa-se em 1-1000 mg por hora, de preferência, 5-500 mg por hora.
Apesar disso, opcionalmente, pode ser necessário desviar-se das quantidades citadas, mais precisamente, na dependência do peso cor- poral ou do tipo da via de aplicação, do comportamento individual em rela- ção ao medicamento, do tipo da formulação do mesmo e do momento ou intervalo, no qual se dá a administração. Desse modo, em alguns casos po- de ser suficiente usar menos do que a quantidade mínima previamente cita- da, enquanto, em outros casos, o limite superior citado precisa ser excedido. No caso da aplicação de quantidades maiores, pode ser recomendável dis- tribuir as mesmas em diversas administrações individuais ao longo do dia.
Os exemplos de formulação abaixo ilustram a presente inven- ção, mas sem restringir a mesma em seu alcance.
Exemplos de formulação farmacêuticos
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A substância ativa finamente moída, lactose e uma parte do a- mido de milho são misturados uns aos outros. A mistura é peneirada, depois umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, amassada, granulada a úmido e secada. O granulado, o restante do amido de milho e o estearato de miagnésio são peneirados e misturados uns aos outros. A mis- tura é prensada para comprimidos com forma e tamanho apropriados.
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A substância ativa finamente moída, uma parte do amido de mi- lho, lactose, celulose mcirocristalina e polivinilpirrolidona são misturados uns aos outros. A m istura é peneirada e com o restante do amido de milho e á- gua é processada para um granulado, que é secado e peneirado. A isso se adicionam o carboximetilamido de sódio e o estearato de magnésio, e a mis- tura é misturada e pensada para comprimidos de tamanho apropriado.
C) Solução para ampola substância ativa de acordo com
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A sulbstância ativa é dissolvida em água ao pH próprio ou, op- cionalmente, ao pH 5,5-6,5 e mistura com cloreto de sódio como isotônico. A solução obtida é filtrada para ficar isenta de agentes pirogênicos e o produto de filtração é envasado sob condições assépticas em ampolas, que são sub- sequentemente esterilizadas e fechadas por fundição. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 img de substância ativa.

Claims (15)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral (1) <formula>formula see original document page 73</formula> sendo que Q apresenta uma estrutura parcial, selecionada das estruturas parciais (i)-(v) <formula>formula see original document page 73</formula> W, X e Y, são selecionados, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em =CR5a-, e =N-, Z é selecionado, em cada caso, independentemente um do ou- tro, do grupo que consiste em -NR6-, -O- e -S-, L é selecionado do grupo que consiste em -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -C(O)-, -C(S)-, -NH-, -S(O)-, -S(O)O-, -S(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)NH-, -S(O)2NH-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -OS(O)NH-, -OS(O)2NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(NH)NH-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -SC(O)-, -SC(O)O-, -SC(O)NH-, -NHC(NH)-, -NHS(O)-, -NHS(O)O-, -NHS(O)2-, -NHS(O)2O-, -NHS(O)2NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH- e -NHC(S)NH- ou representa uma ligação, R1 é selecionado do grupo que consiste em Ra e Rb1 R2 representa uma heteroarila de 5 a 12 membros, opcionalmen- te substituída com um ou mais R5b, iguais ou diferentes, R3 e cada R4 é selecionado, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, -NRhRh, -ORh, -C(O)Rh, -C(O)NRhRh, -SRh, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, C1-4alquila, C1-4 haloaiquiia, C3-7cici0aiquiia heterocicioaiquiia de 3 a 7 membros, cada R5a e R5b é selecionado, independentemente um do outro, do grupo que consiste em Ra e Rb, R6 é definido do mesmo modo como Ra, η tem o valor de 0, 1, 2 ou 3, cada Ra representa, em cada caso, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído por um ou mais de um radical de Rb e/ou Rc, igual ou diferente, selecionado do grupo que con- siste em C1-6alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, C1-C6haloalquila, C3-10 cicloalquila, C4-16cicloalquilalquila, C6-10arila, C7-16arilalquila, heteroarila de -5 a 12 membros, heteroarilalquila de 6 a 18 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros e 4 heterocicloalquilalquila de 4 a 14 membros, cada Rb representa um radical apropriado e é selecionado, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em =0, -ORc, Ci-3haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SRc, =NRc, =NORc1 =NNRcRc, =NN(R9)C(O)NRcRc, -NRcRc1 -ONRcRc, -N(ORc)Rc, -N(R9)NRcRc1 halogênio, -CF3, -CN1 -NC1 -OCN1 -SCN1 -NO1 -NO2l =N2l -N3, -S(O)Rc1 -S(O)ORc1 -S(O)2Rc1 -S(O)2ORc1 -S(O)NRcRc1 -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc1 -OS(O)2Rc1 -OS(O)2ORc, -OS(O)NRcRc1 -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)SRc, -C(O)NRcRc, -C(O)N(R9)NRcRc1 -C(O)N(R9)ORc, -C(NR9)NRcRc, -C(NOH)Rc, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rc1 -OC(O)ORc1 -OC(O)SRc1 -OC(O)NRcRc1 -OC(NR9)NRcRc1 -SC(O)Rc1 -SC(O)ORc1 -SC(O)NRcRc1 -SC(NR9)NRcRc1 -N(R9)C(O)Rc1 -NtC(O)RcI2, -N(OR9)C(O)Rc, -N(R9)C(NR9)Rc, -N(R9)N(R9)C(O)Rc, -N[C(0)Rc]NRcRc, -N(R9)C(S)Rc, -N(R9)S(O)Rc, -N(R9)S(O)ORc1 -N(R9)S(O)2Rc, -N[S(0)2Rc]2, -N(R9)S(O)2ORc, -N(R9)S(O)2NRcRc, -N(R9)[S(0)2]2Rc, -N(R9)C(O)ORc1 -N(R9)C(O)SRc1 -N(R9)C(O)NRcRc1 -N(R9)C(O)NR9NRcRc, -N(R9)N(R9)C(O)NRcRc, -N(R9)C(S)NRcRc, -IN(R9)C(O)J2Rc, -N(R9)[C(0)]2RC, -N(IC(O)I2Rc)2, -NOR0, -N(R9)[C(0)]2NRcRc, -N{[C(0)]20Rc}2, -N{[C(0)]2NRcRc}2i -[N(R9)C(O)J2ORc, -N(R9)C(NR9)ORc1 -N(R9)C(NOH)Rc1 -N(R9)C(NR9)SRcB-N(R9)C(NR9)NRcRc, cada Rc representa, em cada caso, independentemente um do outro, hidrogênio ou um radical opcionalmente substituído por um ou mais R e/ou Re, idêntico ou diferente, selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, C1-6haloalquilal C3-10cicloalquila, C4-16 cicloalquilalquila, C6-10arila, C7-16arilalquila, heteroarila de 5 a 12 membros, heteroarilalquila de 6 a 18 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros e heterocicloalquilalquila de 4 a 14 membros, cada Rd representa um radical apropriado e é selecioando, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em =0, -ORe1 C1-3haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SRe, =NRe1 =NORe, =NNReRe, =NN(R9)C(O)NReRe, -NReRe, -ONReRe, -N(R9)NReRe, halogênio, -CF3, -CN, -NC1 -OCN, -SCN, -NO1 -NO2l =N2, -N3, -S(O)Re, -S(O)ORe, -S(O)2Re1 -S(O)2ORe1 -S(O)NReRe1 -S(O)2NReRe1 -OS(O)Re1 -OS(O)2Re1 -OS(O)2ORe, -OS(O)NReRe, -OS(O)2NReRe, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)SRe, -C(O)NReRe, -C(O)N(R9)NReRe, -C(O)N(R9)ORe, -C(NR9)NReRe, -C(NOH)Re, -C(NOH)NReRe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)SRe, -OC(O)NReRe, -OC(NR9)NReRe, -SC(O)Re, -SC(O)ORe, -SC(O)NReRe1 -SC(NR9)NReRe1 -N(R9)C(O)Re1 -NtC(O)ReJ2l -N(OR9)C(O)Re1 -N(R9)C(NR9)Re, -N(R9)N(R9)C(O)Re, -NiC(O)ReINReRe1 -N(R9)C(S)Re1 -N(R9)S(O)Re1 -N(R9)S(O)ORe1 -N(R9)S(O)2Re, -N[S(0)2Re]2l -N(R9)S(O)2ORe, -N(R9)S(O)2NReRe, -N(R9)[S(0)2]2Re, -N(R9)C(O)ORe1 -N(R9)C(O)SRe1 -N(R9)C(O)NReRe1 -N(R9)C(O)NR9NReRe1 -N(R9)N(R9)C(O)NReRe1 -N(R9)C(S)NReRe1 -[N(R9)C(O)J2Re1 -N(R9)[C(0)]2Re, -N{[C(0)]2Re}2l -N(R9)[C(0)]20Re, -N(R9)[C(0)]2NReRe, -N{[C(0)]20Re}2l -N{[C(0)]2NReRe}2, -[N(R9)C(O)J2ORe1 -N(R9)C(NR9)ORe1 -N(R9)C(NOH)Re1 -N(R9)C(NR9)SRe e -N(R9)C(NR9)NReRe, cada Re representa, em cada caso, independentemente um do outro, hidrogênio ou um radical opcionalmente substituído por um ou mais Rf e/ou R9, iguais ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em C1-C6 alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, C1-C6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-16 cloalquilalquila, C6-10arila, C7-16arilalquila, heteroarila de 5 a 12 membros, heteroarilalquila de 6 a 18 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros e heterocicloalquilalquila de 4 a 14 membros, cada Rf representa um radical apropriado e é selecioando, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em =0, -OR9, C1-3haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SR9, =NR9, =NOR9, =NNR9R9, =NN(Rh)C(O)NR9R9, -NR9R91-ONR9R91 -N(Rh)NR9R91 halogênio, -CF3, -CN, -NC1 -OCN, -SCN, -NO1 -NO2l =N2, -N3, -S(O)R9, -S(O)OR9, -S(O)2R91 -S(O)2OR91 -S(O)NR9R91 -S(O)2NR9R9, -OS(O)R9, -OS(O)2R91 -OS(O)2OR9, -OS(O)NR9R9, -OS(O)2NR9R9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)SR91 -C(O)NR9R91 -C(O)N(Rh)NR9R9, -C(O)N(Rh)OR9, -C(NRh)NR9R9, -C(NOH)R91 -C(NOH)NR9R9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -OC(O)SR9, -OC(O)NR9R9, -OC(NRh)NR9R9, -SC(O)R9, -SC(O)OR9, -SC(O)NR9R9 -SC(NRh)NR9R9, -N(Rh)C(O)R9, -N[C(0)R9]2, -N(ORh)C(O)R9, -N(Rh)C(NRh)R9, -N(Rh)N(Rh)C(O)R9, -N[C(0)R9]NR9R9, -N(Rh)C(S)R9, -N(Rh)S(O)R9, -N(Rh)S(O)OR9, -N(Rh)S(O)2R91 -N[S(0)2R9]2, -N(Rh)S(O)2OR9, -N(Rh)S(O)2NR9R9, -N(Rh)[S(0)2]2R9, -N(Rh)C(O)OR9, -N(Rh)C(O)SR9, -N(Rh)C(O)NR9R9, -N(Rh)C(O)NRhNR9R9, -N(Rh)N(Rh)C(O)NR9R9, -N(Rh)C(S)NR9R9, -[N(Rh)C(O)]2R9, -N(Rh)[C(0)]2R9, -N{[C(0)]2R9}2, -N(Rh)[C(0)]20R9, -N(Rh)[C(O)]2NR9R9, -N{[C(0)]20R9}2, -N{[C(0)]2NR9R9}2, -[N(Rh)C(0)]20R9, -N(Rh)C(NRh)OR9, -N(Rh)C(NOH)R9, -N(Rh)C(NRh)SR9 e -N(Rh)C(NRh)NR9R9, cada R9 representa, em cada caso, independentemente um do outro, hidrogênio ou um radical opcionalmente substituído por um ou mais Rh, selecionado do grupo que consiste em C1-6alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-16Cicloalquilalquila, C6-10arila, C7-16arilalquila, heteroarila de 5 a 12 membros, heteroarilalquila de 6 a 18 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros e heterocicloalquilalquila de 4 a 14 membros, cada Rh é selecionado, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, C1-6haloalquila, C3-10Cicloalquila, C4-16Cicloalquilalquila, C6-10 arila, C7-16arilalquila, heteroarila de 5 a 12 membros, heteroarilalquila de 6 a 18 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros e heterocicloalquilalquila de 4 a 14 membros, opcionalmente, na forma de seus tautômeros, seus racematos, seus enantiômeros, seus diastereômeros e suas misturas, bem como, op- cionalmente, de seus sais farmacologicamente aceitáveis, com as condições de que (a) se R2 corresponder a piridila, essa piridila estará ligada a L através de um átomo de carbono adjacente ao piridilnitrogênio, e (b) os compostos -1-[5-(6-terc-butil-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-ilcarbamoíla)-2-me- til-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ácido carboxílico-(2,2-dimetil-propil)-amida, -1-[5-(-5-terc-butil-2-metil-benzoxazol-7-ilcarbamoíla)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3] triazol-4-ácido carboxílico-(2,2-dimetil-propil)-amida, -1-[5-(6-terc-butil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-ilcarbamoíla)-2-metil-fenil]- -1H-[1,2,3]triazol-4-ácido carboxílico-(2,2-dimetil-propil)-amida, -1-[5-(-5-terc-butil-2-oxo-2,3-diidro-benzoxazol-7-ilcarbamoíla)-2-metil-fenil]- -1H-[1,2,3]triazol-4-ácido carboxílico-(2,2-dimetil-propil)-amida, -1-[5-(-5-terc-butil-2,2-dimetil-3-oxo-2,3-diidro-benzofuran-7-ilcarbamoíla)-2- metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ácido carboxílico-(2,2-dimetil-propil)-amida, -1-[5-(-1-acetil-6-metóxi-3.3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-5-ilcarbamoíla)-2-metil- fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ácido carboxílico-(2,2-dimetil-propil)-amida, -5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico-{3-[4-(5-metóxi-piridin-3-il)- [1,2,3]triazol--1-il]-4-metil-fenil}-amida, -5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico-{3-[4-(5-metóxi-piridin-3-il)- [1,2,3]triazol--1-il]-4-metil-fenil}-amida, -5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-[1,2,3] triazol-1 -il)-fenil]-amida, -5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-[1,2,3] triazol--1-il)-fenil]-amida, -5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico-(3-{4-[6-(ciclopropilmetil- amino)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol--1-il}-4-metil-fenil)-amida, -5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico-(3-{4-[6-(ciclopropilmetil- amino)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol--1-il}-4-metil-fenil)-amida, -5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico-{4-metil-3-[4-(5-metil-1 -fe- nil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol--1-il]-fenil}-amida, -5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico-{4-metil-3-[4-(5-metil--1-fe- nil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol--1-il]-fenil}-amida, -5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico-{3-[4-(2-ciclopropil-3-metil- -3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1 -il]-4-metil-fenil}-amida e -5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ácido carboxílico-{3-[4-(2-ciclopropil-3-metil- -3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol--1-il]-4-metil-fenil}-amida estão excluídos.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que apresentam as condições de que (a) quando R1 representa -C(O)NRcRc e L representa (R2)- NHC(O)-, então R2 pode ser, no máximo, uma heteroarila de 6 membros, e (b) quando R2 representa pirazolila e L representa (R2)- C(O)NH-, então o hidrogênio no átomo de nitrogênio de anel de pirazol não pode estar substituído por metila ou 4- metilfenila.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zados pelo fato de que L é selecionado do grupo que consiste em -C(O)NH-, -NHC(O)-, -S(O)NH-, -S(O)2NH-, -C(NH)NH-, -NHC(NH)-, -NHS(O)- e -NHS(O)2- ou representa uma ligação.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que η tem o valor de 0.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que Q apresenta uma estrutura parcial, selecionada das estruturas parciais (vi) - (xiii) <formula>formula see original document page 78</formula> R1 é tal como definido acima.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 5, caracterizados pelo fato de que, Q apresenta uma estrutura parcial, selecionada das estruturas parciais (vi) - (xii) <formula>formula see original document page 79</formula> R1 está definido tal como na reivindicação 1.
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que R1 representa um radical, opcionalmente substituído com um ou mais Rb1 e/ou Rc1, iguais ou diferentes, selecionado do grupo que consiste em C3-10cicloalquila, C4-16Cicloalquilalquila, C6-10arila, C7-16arilalquila, heteroa- rila de 5 a 12 membros, heteroarilalquila de 6 a 18 membros, heterocicloal- quila de 3 a 14 membros e heterocicloalquilalquila de 4 a 14 membros, ou R1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1 e-C(O)Rc1, cada Rb1 representa um radical apropriado e, em cada caso, é selecionado, independentemente um do outro, do grupo que consiste em =0, -ORc1, -SRc1, -NRc1Rc1, halogênio, -CN, -NO2, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1, -NHC(O)ORc1, -NHC(O)NRc1Rc1, -S(O)Rc1 e -S(O)2Rc1, cada Rc1 representa, em cada caso, independentemente um do outro, hidrogênio ou um radical substituído com um ou mais Rd1 e/ou Re1 iguais ou diferentes, selecionado do grupo que consiste em C1-6alquila, hete- roalquila de 2 a 6 membros, C1-6haloalquila, c3-iocicloalquila, C4-16 cicloalqui- lalquila, C6-10arila, C7-16arilalquila, heteroarila de 5 a 12 membros, heteroari- lalquila de 6 a 18 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros e hetero- cicloalquilalquila de 4 a 14 membros, cada Rd1 é um radical apropriado e é selecionado, em cada ca- so, independentemente um do outro, do grupo que consiste em =O, -ORe1, -NRe1Re1, halogênio, -CN1-NO2, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -OC(O)Re1, -OC(O)ORe1, -OC(O)NRe1Re1, -NHC(O)Re1, -NHC(O)ORe1 e -NHC(O)NRe1Re1 e cada Re1 é selecionado, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-16cicloalquilalquila, C6-10 arila, C7-16arilalquila, heteroarila de 5 a 12 membros, heteroarilalquila de 6 a 18 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros e heterocicloalquilalquila de 4 a 14 membros.
8. Compostos de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo fato de que R1 é um radical opcionalmente substituído com um ou mais Rb1 e/ou Rc1 iguais ou diferentes, selecionado do grupo que consiste em C6-10 arila, C7-18arilalquila, heteroarila de 5 a 12 membros e heteroarilalquila de 6 a 18 membros, e Rb1 e Rc1 são tais como definidos na reivindicação 7.
9. Compostos de acordo com a reivindicação 8, caracterizados pelo fato de que R1 é um radical opcionalmente substituído por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 iguais ou diferentes, selecionado do grupo que consiste em piridila, pirimidila, tiazolila, imidazolila, triazolila, pirazolila, pirrolila, furanila, fenila, benzila, imidazo[2,1-b]tiazolila, imidazo[1,2-a]piridila, tiazolilmetila e oxazo- lilmetila, e Rb1 e Rc1 são tais como definidos na reivindicação 7.
10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste em piridila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, imidazolila e oxazolila, sendo que todos os radicais cita- dos estão opcionalmente substituídos com um ou mais R5b, iguais ou diferentes, e R5b é tal como definido na reivindicação 1.
11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que cada R5b é selecionado, independentemente um do outro, do grupo que consiste em Ra2 e Rb2, cada Ra2 é um radical opcionalmente substituído com um ou mais Rb2 e/ou Rc2, iguais ou diferentes, selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, C1-C6haloalquila, C3-10 cicloal- quila, C4-i6cicloalquilalquila, C6-10arila, C7-16arilalquila, heteroarila de 5 a 12 membros, heteroarilalquila de 6 a 18 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros e heterocicloalquilalquila de 4 a 14 membros, cada Rb2 representa um radical apropriado e é selecionado, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em =O1 -ORc2, -SRc2, -NRc2Rc2, halogênio, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)NRc2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -C(O)Rc21-C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -OC(O)Rc21 -OC(O)ORc2, -OC(O)NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2, -NHS(O)2Rc2, -NHC(O)ORc2, -NHC(O)NRc2Rc2, cada Rc2 representa, independentemente um do outro,hidrogênio ou um radical opcionalmente substituído por um ou mais Rd2 e/ou Re2 iguais ou diferentes, selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquila, heteroalqui- la de 2 a 6 membros, C1-C6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-16cicloalquilalquila, C6-10rila, C7-16arilalquila, heteroarila de 5 a 12 membros, heteroarilalquila de -6 a 18 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros e heterocicloalquilal- quila de 4 a 14 membros, cada Rd2 representa um radical apropriado e é selecionado, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em =O1 -ORe2, -NRe2Re2, halogênio, -CN1 -NO2, -C(O)Re2, -C(O)ORe2, -C(O)NRe2Re2, -OC(O)Re2, -OC(O)ORe2, -OC(O)NRe2Re2, -NHC(O)Re2, -NHC(O)ORe2 e -NHC(O)NRe2Re2, e cada Re2 é selecionado, em cada caso, independentemente um do outro, do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6alquila, heteroalquila de -2 a 6 membros, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-16cicloalquilalquila, C6-10 arila, C7-16arilalquila, heteroarila de 5 a 12 membros, heteroarilalquila de 6 a -18 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros e heterocicloalquilalquila de 4 a 14 membros.
12. Compostos ou seus sais farmacologicamente aceitáveis de fórmula geral (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, os caracterizados pelo fato de que são medicamentos.
13. Preparações farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que contêm como substância ativa um ou mais compostos da fórmula geral (1), como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou seus sais farmacologicamente aceitáveis, opcionalmente, em combinação com adju- vantes e/ou veículos usuais.
14. Uso de compostos da fórmula geral (1), como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para tratamento e/ou prevenção de cân- cer, infecções, doenças inflamatórias e autoimunes.
15. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula geral (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e pelo menos uma outra substância ativa citostática ou citotóxica, diferente da fórmula (1), opcionalmente na forma de seus tautômeros, seus racematos, seus enantiômeros, seus diastereômeros e misturas dos mesmos, bem como, opcionalmente, seus sais farmacologi- camente aceitáveis.
BRPI0712795-2A 2006-07-07 2007-07-05 derivados de heteroarila substituìdos com fenila e uso dos mesmos como agentes antitumorais BRPI0712795A2 (pt)

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Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101501023A (zh) * 2006-07-07 2009-08-05 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 苯基取代的杂芳基衍生物及其作为抗肿瘤剂的用途
CL2008001943A1 (es) 2007-07-02 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de fenil-triazol, inhibidores de enzimas de señales especificas que participan del control de la proliferacion celular; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
CA2692379A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
EP2583556B1 (de) * 2008-07-17 2016-01-20 Bayer CropScience AG Heterocyclische Verbindungen als Schädlingsbekämpfungsmittel
CA2735773A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-11 Neurosearch A/S Triazole derivatives and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
TW201014860A (en) 2008-09-08 2010-04-16 Boehringer Ingelheim Int New chemical compounds
US8778929B2 (en) * 2008-09-29 2014-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted heteroaryl inhibitors of B-RAF
EP2398797B1 (en) 2009-02-17 2013-11-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrimido[5,4-d]pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
NZ596538A (en) 2009-05-12 2014-04-30 Romark Lab Lc Haloalkyl heteroaryl benzamide compounds
CN108042535A (zh) 2009-06-26 2018-05-18 罗马克实验室有限公司 用于治疗流感的化合物和方法
JP2011057661A (ja) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
KR20130038842A (ko) 2010-03-18 2013-04-18 신젠타 파티서페이션즈 아게 살충성 화합물
WO2011117382A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridyltriazoles
WO2011117381A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh B-raf kinase inhibitors
ES2548683T3 (es) * 2010-04-23 2015-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Amidas del ácido 4-(5-isoxazolil o 5-pirrazolil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-mandélico como agonistas de receptor de esfingosina-1-fosfato 1
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
CN103261188A (zh) * 2010-12-17 2013-08-21 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
US8546443B2 (en) 2010-12-21 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylic oxindole pyrimidines
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
BR112013020213A2 (pt) * 2011-02-09 2016-08-02 Syngenta Participations Ag compostos inseticidas
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
EP2706853B1 (en) * 2011-05-10 2017-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
CA2834062A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
US9145391B2 (en) 2011-05-10 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
WO2012175474A1 (en) * 2011-06-20 2012-12-27 Syngenta Participations Ag 1,2,3 triazole pesticides
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2013018695A1 (ja) 2011-07-29 2013-02-07 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
DK2921493T3 (da) * 2011-12-27 2017-11-27 Bayer Ip Gmbh Heteroarylpiperidin og ¿piperazinderivater
PL2953942T3 (pl) * 2013-02-06 2018-03-30 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Podstawione halogenem pochodne pirazolu jako środki do zwalczania szkodników
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
CN105102448B (zh) 2013-02-28 2018-03-06 百时美施贵宝公司 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
US9788545B2 (en) 2013-10-22 2017-10-17 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR20160074635A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
MX2016005304A (es) 2013-10-22 2017-03-01 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
TW201519786A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 陶氏農業科學公司 殺蟲組成物及相關方法（一）
TW201519779A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十二）
KR20160074640A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
CN105828608A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
JP2016536307A (ja) 2013-10-22 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 農薬組成物および関連する方法
TW201517797A (zh) 2013-10-22 2015-05-16 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十一）
US9282740B2 (en) 2013-10-22 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AU2014340437B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
MX2016005317A (es) 2013-10-22 2016-08-12 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas y metodos relacionados.
TW201519771A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（三）
AR098311A1 (es) * 2013-11-05 2016-05-26 Bayer Cropscience Ag Compuestos para el control de artrópodos
WO2015143652A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143653A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143654A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015170218A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016161572A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
CA2968836C (en) 2016-06-13 2025-09-02 Gilead Sciences, Inc. FXR MODULATING COMPOUNDS (NR1H4)
NZ748641A (en) 2016-06-13 2020-04-24 Gilead Sciences Inc Fxr (nr1h4) modulating compounds
AU2017327539B2 (en) 2016-09-15 2020-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl carboxamide compounds as inhibitors of RIPK2
JP7101678B2 (ja) * 2016-12-22 2022-07-15 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としての複素環式化合物
SI4122464T1 (sl) 2017-03-28 2024-07-31 Gilead Sciences, Inc. Terapevtske kombinacije za zdravljenje bolezni jeter
PT3911647T (pt) 2019-01-15 2024-03-04 Gilead Sciences Inc Composto de isoxazole como agonista de fxr e composições farmacêuticas que o contenham
JP2022519906A (ja) 2019-02-19 2022-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒアゴニストの固体形態
CN111606887B (zh) * 2019-02-26 2023-03-17 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种新型激酶抑制剂
WO2021035788A1 (zh) 2019-08-29 2021-03-04 中国科学院合肥物质科学研究院 吡唑衍生物及其用途
GB202019877D0 (en) * 2020-12-16 2021-01-27 Benevolentai Bio Ltd New compounds and methods
WO2022188792A1 (zh) * 2021-03-12 2022-09-15 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 具有蛋白激酶抑制活性的杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU507066B1 (en) * 1977-09-06 1980-01-31 Sumitomo Chemical Company, Limited 2-Substituted-5-Hydroxy-1h-Imidazole 4-Carbozamide Derivatives
JPH03174153A (ja) 1989-09-20 1991-07-29 Fuji Photo Film Co Ltd カラー画像形成方法
DK0808312T3 (da) * 1995-02-02 2001-02-12 Smithkline Beecham Plc Indolderivater som 5-HT-receptorantagonist
AU6526896A (en) * 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US6492403B1 (en) * 1999-02-09 2002-12-10 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating C1s-mediated diseases and conditions and compositions thereof
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
US6531478B2 (en) 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
WO2003037274A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
US20040010027A1 (en) 2001-12-17 2004-01-15 Pharmacia & Upjohn Spa Hydroxphenyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical comositions comprising them
JP2005162612A (ja) 2002-01-09 2005-06-23 Ajinomoto Co Inc アシルスルホンアミド誘導体
WO2004009156A2 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Baxter International Inc. Systems and methods for peritoneal dialysis
ATE329909T1 (de) * 2002-11-27 2006-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,2,3-triazolamid-derivate als cytokininhibitoren
WO2005030705A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2005040152A1 (en) * 2003-10-20 2005-05-06 E.I. Dupont De Nemours And Company Heteroyclylphenyl-and heterocyclylpyridyl-substituted azolecarboxamides as herbicides
ATE501128T1 (de) * 2003-12-03 2011-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,2,3-triazolamidderivate als inhibitoren der cytokinproduktion
PT1725544E (pt) * 2004-03-09 2009-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma 3-[4-heterociclil-1,2,3-triazol-1-il]-n-aril-benzamidas como inibidores da produção de citocinas para o tratamento de doenças inflamatórias crónicas
US7485657B2 (en) * 2004-05-12 2009-02-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
US7531560B2 (en) * 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
WO2006053227A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
US7858804B2 (en) 2006-04-18 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for making cytokine inhibiting compounds containing 4- and 5-imidazolyl rings and the intermediates thereof
WO2008008234A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
CN101501023A (zh) * 2006-07-07 2009-08-05 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 苯基取代的杂芳基衍生物及其作为抗肿瘤剂的用途
WO2008005570A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Schering Corporation 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands
HRP20140688T1 (hr) * 2006-07-07 2014-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitori piroltriazin kinaze
CA2692379A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles
CL2008001943A1 (es) * 2007-07-02 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de fenil-triazol, inhibidores de enzimas de señales especificas que participan del control de la proliferacion celular; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
WO2011117381A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh B-raf kinase inhibitors

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Publication number Publication date
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EA200900072A1 (ru) 2009-06-30

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