BRPI0712865A2 - composições farmacêuticas estabilizadas compreendendo fesoterodina - Google Patents

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Michael Komenda
Hans Lindner
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Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS ESTABILIZADAS COMPREENDENDO FESOTERODINA. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo e um estabilizante a partir do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte e dextrose.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES FARMACÊUTICAS ESTABILIZADAS COMPREENDENDO FESO- TERODIN A".
Campo da Invenção
A presente invenção geralmente refere-se a uma composição
farmacêutica compreendendo fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato desse e a um método para sua preparação. Antecedentes
A fesoterodina é o Nome Internacional Não-Proprietário (INN) de um composto de fórmula (I) que pode ser quimicamente descrito como 2- [(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenil isobutirato.
(D
A fesoterodina é um fármaco inovador para o tratamento de be- xiga superativa, incontinência urinária e outras disfunções do trato urinário. É descrito, entre outros, em EP 1077912 B1, pertencente a novos derivados de 3,3-difenilpropilaminas. EP 1230209 B1 descreve sais estáveis de novos ditos derivados de 3,3-difenilpropilaminas, incluindo hidrogênio fumarato de fesoterodina. A bexiga superativa (OAB) é umo distúrbio extremamente co- mum, afetando 17% da população adulta na maioria dos países europeus. A OAB pode ocorrer em qualquer idade e em qualquer gênero, embora sua prevalência seja maior em populações geriátricas e femininas.
A OAB é umo distúrbio da função da bexiga que resulta em sin- tomas de urgência, com ou sem incontinência, e usualmente inclui freqüên- cia urinária aumentada e noctúria. O distúrbio é devido a contrações convul- sivas do músculo detrusor da bexiga, resultando em alta pressão da bexiga constante e na necessidade urgente em urinar. Isso pode ser causado por várias razões, tal como dano no nervo tóxico ou traumático (por exemplo, trauma abdominal, trauma pélvico ou cirurgia, pedras na bexiga, efeitos ad- versos de fármacos, doenças neurológicas (por exemplo, lesões na corda espinhal, esclerose múltipla, doença de Parkinson, liberação excessiva de neurotransmissor na bexiga) ou instabilidade miogênica (por exemplo, hiper- trofia na bexiga causada por obstrução de saída ou infecção no trato uriná- rio).
Em alguns casos, a OAB pode ser gerenciada sem farmacotera- pia, usando exercício, pessários, implantes, biorretorno ou terapia compor- tamental. Mas na maior parte dos casos, a farmacoterapia é a melhor opção. Os agentes antimuscarínicos foram encontrados como sendo particularmen- te efetivos para tratar a OAB. Durante a urinação normal, a acetilcolina libe- rada a partir dos neurônios parassimpáticos pós-gangliônicos age nos recep- tores muscarínicos do músculo mole detrusor na bexiga para estimular con- trações. Os agentes antimuscarínicos interferem com essa ação, assim re- duzindo contrações de detrusor. Entretanto, apesar da disponibilidade de diferentes fármacos antimuscarínicos, médicos e pacientes permanecem insatisfeitos com os tratamentos atuais devido a eventos adversos e/ou efi- cácia insuficiente.
Então, novos agentes com segurança e eficácia melhoradas são
necessários para um tratamento mais efetivo de OAB.
A fesoterodina é conhecida na técnica por sua potência no tra- tamento de incontinência urinária. Entretanto, a fesoterodina pode exibir substancial degradação sob condições de estresse, por exemplo, em um ambiente úmido e em temperatura elevada. Crê-se que a hidrolisação e a oxidação estão entre os principais mecanismos resultantes na degradação. Portanto, seria desejável desenvolver novas composições farmacêuticas compreendendo fesoterodina que são mais estáveis contra a degradação sobre um período estendido de tempo mesmo sob condições de estresse. Para esse fim, agora descobriu-se, surpreendentemente, que alguns excipi- entes farmacêuticos são capazes de significativamente desacelerar a degra- dação de fesoterodina sob condições de estresse. Sumário
A presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou sol- vato dessa, e um estabilizante farmaceuticamente aceitável. Os estabilizan- tes adequados podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, dextrose e combinações desses. O mais preferencial é xilitol. Outro estabilizante preferencial é o sorbitol. Outro estabilizante preferencial é polidextrose.
A composição farmacêutica da presente invenção é preferenci- almente adequada para administração oral. Formas de dosagem oral prefe- renciais e adequadas das composições farmacêuticas de acordo com a pre- sente invenção são comprimidos, granulados e comprimidos revestidos. As cápsulas, losangos, e outras formas de administração oral sólidas são i- gualmente incluídas no escopo da presente invenção. Também descrita é uma composição farmacêutica como definido
acima compreendendo fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dessa, um estabilizante farmaceuticamente aceitável como defini- do acima, e pelo menos um excipiente adicional, preferencialmente pelo me- nos um tipo de hidroxipropil metilcelulose. Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição
farmacêutica para a administração oral de fesoterodina ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou solvato dessa que pode ser obtido granulando-se a fesoterodina com um excipiente adequado, preferencialmente um estabili- zante farmaceuticamente aceitável como escolhido dentre xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, e dextrose, e mais preferencialmente xilitol. O granu- Iado então pode ser misturado com pelo menos um excipiente adicional, pre- ferencialmente pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose, e opcio- nalmente outros excipientes.
Em outro aspecto, é descrita uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou sol- vato dessa, onde a composição farmacêutica pode ser sólida, e pode ser adequada para administração oral. A fesoterodina, ou um sal dessa, pode ser embutida em uma matriz-gel formada por pelo menos um tipo de um a- gente de liberação sustentado que incha em água, tal como um éster ou éter de celulose, e preferencialmente formado por pelo menos um tipo de hidro- xipropil metilcelulose (hipromelose) e, opcionalmente, excipientes adicionais.
Mais preferencialmente, a fesoterodina e um estabilizante podem ser embu- tidos em uma matriz-gel formada por pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose (hipromelose) e, opcionalmente, excipientes adicionais.
Em certas modalidades, o sal de fesoterodina pode ser um sal de um ácido polibásico, preferencialmente com um auto pH em água na fai- xa de aproximadamente 3-5 (medido em água em 25s C em uma concentra- ção de 1 % em peso). Exemplos podem ser escolhidos a partir do grupo de ácidos minerais polibásicos, tal como, por exemplo, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, ou de ácidos orgânicos polibásicos. Exemplos preferenciais são sais de ácidos di- ou tricarboxílicos tais como maleato de fesoterodina, oxa- lato de fesoterodina, citrato de fesoterodina, ftalato de fesoterodina, fumarato de fesoterodina, succinato de fesoterodina, tartrato de fesoterodina, malona- to de fesoterodina, malato de fesoterodina, etc. Em modalidades particula- res, o sal de fesoterodina pode ser um sal ácido di- ou tricarboxílico parcial- mente hidrogenado, particularmente um sal com um auto pH de 3-5, particu- Iarmente entre 3 e 4, mais preferencialmente entre 3,25 e 3,75, tal como fu- marato de hidrogênio ou maleato de hidrogênio. Um sal particularmente pre- ferencial é hidrogênio fumarato de fesoterodina.
Em ainda outro aspecto, é descrita uma composição farmacêuti- ca como descrita acima compreendendo fumarato de fesoterodina como um sal farmaceuticamente aceitável, e preferencialmente, hidrogênio fumarato de fesoterodina.
Em outro aspecto, é descrita uma composição farmacêutica co- mo descrita acima compreendendo hidrogênio fumarato de fesoterodina co- mo um sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade de aproxima- damente 0,5 - 28 ou 0,5 - 20 mg, preferencialmente aproximadamente 1 - 16 mg, mais preferencialmente aproximadamente 1-12 mg, ainda mais pre- ferencialmente aproximadamente 1 - 8 mg, e particularmente preferencial- mente aproximadamente 2, 4, ou 8 mg por unidade de dosagem (com base no conteúdo de fesoterodina ou seu sal, por exemplo, hidrogênio fumarato de fesoterodina).
Também descrito é um método de tratar pacientes sofrendo de bexiga superativa e tendo sintomas tais como incontinência urinária, especi- ficamente incontinência urinária compulsiva, compulsão urinaria imperativa, e/ou freqüência urinária aumentada administrando-se uma quantidade tera- peuticamente efetiva de qualquer das composições como descrito aqui. Em particular, é descrito um método para tratar pacientes que sofrem de bexiga superativa que podem ter sintomas tais como incontinência urinária, inconti- nência compulsiva urinária, urgência urinária e/ou freqüência urinária admi- nistrando-se uma forma de dosagem unitária das composições de fesotero- dina descritas aqui. A forma de dosagem unitária pode conter entre aproxi- madamente 0,5 - 28 ou 0,5 - 20 mg de fesoterodina, preferencialmente a- proximadamente 1-16 mg, mais preferencialmente aproximadamente 1 - 12 mg, ainda mais preferencialmente aproximadamente 1 - 8 mg, e particu- larmente preferencialmente aproximadamente 2, 4, ou 8 mg por unidade de dosagem (com base no conteúdo de fesoterodina ou seu sal, por exemplo, hidrogênio fumarato de fesoterodina). A forma de dosagem unitária pode ser administrada uma vez ao dia a um paciente ou em alguns casos, mais do que uma vez ao dia a um paciente como pode ser apropriado.
Além disso, esse pedido descreve um método para a produção de uma composição farmacêutica como descrito acima compreendendo pro- duzir uma mistura de fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa e um estabilizante farmaceuticamente aceitável como definido acima. Esses componentes podem então ser misturados com pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose, e opcionalmente outros excipientes. Opcio- nalmente, a composição resultante pode ser pressionada em comprimidos e revestidos.
Um método preferencial para a produção de uma composição
farmacêutica contendo fesoterodina compreende granular uma composição contendo fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa e um estabilizante farmaceuticamente aceitável como definido acima e então mis- turar o granulado assim formado com pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose, e opcionalmente outros excipientes. A composição resultante pode então ser pressionada em comprimidos e revestidos.
O processo de granulação pode ser executado em um procedi-
mento de granulação a seco, sem a adição de líquido ou, preferencialmente, na presença de um líquido, tal como água ("granulação a úmido"). Na granu- lação a úmido, por exemplo, fesoterodina ou um sal farmaceuticamente acei- tável dessa e um estabilizante como definido acima podem ser misturados na presença de água. O granulado pode então ser seco. Esse granulado seco pode então ser misturado com pelo menos um excipiente adicional, preferencialmente pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose, e op- cionalmente outros excipientes.
Descobriu-se surpreendentemente que a granulação a úmido pode ser executada sem aumentar a degradação de fesoterodina devido à hidrolisação da ligação de éster. Pela mesma razão, foi ainda mais surpre- endente que a fesoterodina é mais estável em uma composição que é pro- duzida na presença de água, por exemplo, por granulação a úmido, do que em uma composição que é produzida por granulação a seco (vide, por e- xemplo, Tabela 9) ou misturando a seco e comprimindo os excipientes (vide Tabela 8).
Em outro aspecto mais geral, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina, ou um sal far- maceuticamente aceitável ou solvato dessa, e um estabilizante farmaceuti- camente aceitável, onde o estabilizante é identificado por um método com- preendendo as seguintes etapas:
preparar um granulado binário de 1 parte em peso de fesotero- dina e 9 partes em peso do estabilizante;
armazenar o dito granulado sob as seguintes três condições: a) 259 C e 60% U.R. em frascos fechados por 6 semanas
b) 40Q C e 75% U.R. em frascos fechados por 6 semanas
c) 40s C e 75% U.R. em frascos abertos por 6 semanas determinar o conteúdo do metabólito ativo de fórmula (II) através de HPLC pelo método de % de área
Selecionar um estabilizante a partir daqueles que limitam a for- mação de metabólito ativo de fórmula (II) durante o armazenamento sob pelo menos duas das condições acima como segue:
i) Aproximadamente 1% em peso ou menos sob condição de armazenamento a)
ii) Aproximadamente 2% em peso ou menos sob condição de armazenamento b)
iii) Aproximadamente 2% em peso ou menos sob condição de
armazenamento c)
Preferencialmente, tal estabilizante é selecionado a partir de po- lióis, açúcares ou alcoóis de açúcar. Mais preferencialmente, esse estabili- zante é xilitol, sorbitol ou polidextrose. A composição contendo o estabilizan- te compreende um sal de fesoterodina que tem um auto pH em água de 3 - 5. O auto pH é o valor de pH que pode ser medido depois de dissolver 1% em peso de sal de fesoterodina em água em 25s C. Breve descrição das figuras
A figura 1 mostra os perfis de dissolução in vitro de composições farmacêuticas contendo fesoterodina com base em um comprimido de 4 mg.
A figura 2 mostra os perfis de dissolução in vitro de composições farmacêuticas contendo fesoterodina com base em um comprimido de 8 mg. Descrição Detalhada da Invenção
No aspecto mais geral desse pedido, uma composição farma- cêutica é fornecida compreendendo fesoterodina ou um sal farmaceutica- mente aceitável dessa, e um estabilizante farmaceuticamente aceitável. Fesoterodina
A menos que o contexto indique de outra forma, o termo "fesote- rodina" como usado aqui inclui solvatos farmaceuticamente aceitáveis de 2- [(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenil isobutirato (fór- mula I), particularmente hidratos de fesoterodina. A "fesoterodina" também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de 2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1- fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenil isobutirato (fórmula I), particularmente o sal de fumarato de hidrogênio, bem como a base livre.
Por todo esse pedido, quantidades indicadas referem-se à feso- terodina na forma que é usada, isto é, ou a base livre ou o sal.
A fesoterodina é um éster que é suscetível à hidrolisação depois de administração in vivo bem como durante o armazenamento sob condi- ções de estresse para obter um produto principal (2-[(1R)-3- (diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol) (fórmula II), que é refe- rido aqui como o "Metabólito Ativo" e corresponde à seguinte estrutura:
(II)
Por todo esse pedido, o termo "produto de hidrolisação" refere- se ao Metabólito Ativo de fórmula II. Outros produtos de degradação também podem resultar do metabolismo e/ou degradação de fesoterodina. Como u- sado aqui, "produtos de degradação total" incluirão, pelo menos em parte, produto de hidrolisação.
O conteúdo de fesoterodina não-degradado, bem como as quan- tidades relativas de produto de hidrolisação e produtos de degradação total dados, podem ser determinados através de HPLC pelo método de % de á- rea. Nesse método de % de área, a relação de fesoterodina não-degradada é determinada comparando-se a área do respectivo pico HPLC com a área total de todos os sinais no perfil HPLC com a área total de todos os sinais no perfil HPLC que podem estar relacionados com a fesoterodina e seus produ- tos de hidrolisação e/ou degradação. Estabilizante
Um "estabilizante farmaceuticamente aceitável" é um estabili-
zante que não é biologicamente ou de outra forma indesejável, isto é, o es- tabilizante pode ser administrado a um indivíduo sem causar significativos efeitos biológicos indesejáveis ou interagindo de uma maneira perigosa com quaisquer dos componentes da composição nos quais está contido. "Estabilizante", como o termo é usado aqui, significa uma subs-
tância, particularmente um excipiente farmaceuticamente aceitável, que ini- be, impede, desacelera, ou reduz a degradação de fesoterodina se compa- rado à fesoterodina na ausência da substancia sob certas condições. Como usado aqui, o termo "estabilizante" também abrange uma combinação de dois ou mais dos estabilizantes de acordo com a invenção. A título de exem- plo, uma combinação de xilitol e sorbitol, ou uma combinação de xilitol, sorbi- tol e polidextrose, ou uma combinação de xilitol e polidextrose pode ser mencionada.
Se um certo excipiente é adequado como um estabilizante de acordo com a presente invenção, pode, por exemplo, ser determinado pelo seguinte método:
Primeiro, um granulado é preparado:
-1 equivalente em massa de fesoterodina ou um sal dessa, pre- ferencialmente hidrogênio fumarato de fesoterodina, e 9 equivalentes em massa do excipiente são pesados separadamente. Se o excipiente é aglo- merado, ele passará através de uma peneira (1,5 mm).
- A fesoterodina e o excipiente são passados através de uma peneira (0,8 mm).
- A fesoterodina e o excipiente são transferidos em um granula- dor adequado (por exemplo, um granulador misturador de alto cisalhamento
tal como aqueles fabricados por Lódige, Tipo Diosna P1/6) em uma tempera- tura abaixo de aproximadamente 35s C e misturados por 1 minuto. - Aproximadamente 5,5% em peso de água purificada é adicio- nado à mistura seca enquanto agitando.
- A mistura é agitada com um pulsador por aproximadamente 90 a 120 segundos.
- O misturador é esvaziado, e os conteúdos são transferidos a uma máquina de peneiração para formar granulado úmido, que então é pas- sado através de uma peneira ou uma tela (4,0 mm).
- O granulado peneirado é seco em bandejas em aproximada- mente 45Q C por um mínimo de 8 horas em uma câmara/forno de secagem até um conteúdo de água de não mais do que aproximadamente 0,5%.
- O granulado seco é passado através de uma peneira (0,5 a 1,0
mm).
- O granulado seco é então misturado (em uma velocidade de aproximadamente 8 rpm) por 5 minutos.
- Uma parte do granulado é examinada para determinar a quan- tidade inicial de produto de hidrolisação e degradação, enquanto outra parte é armazenada em frascos abertos como descrito acima e subseqüentemente examinada para determinar a quantidade final de produto de hidrolisação e degradação.
Lotes desse granulado são então armazenados sob três condi- ções, respectivamente, como segue:
a) 25s C e 60% U.R. em frascos fechados por 6 semanas
b) 409 C e 75% U.R. em frascos fechados por 6 semanas
c) 409 C e 75% U.R. em frascos abertos por 6 semanas
O conteúdo do metabólito ativo de fórmula (II) é determinado através de HPLC pelo método de % de área. Nesse método de % de área, a quantidade do metabólito ativo é determinada comparando-se a área do res- pectivo pico HPLC com a área total de todos os sinais no perfil HPLC que podem estar relacionados com a fesoterodina e seus produtos de hidrolisa- ção e/ou degradação.
De acordo com a invenção, uma substância é um estabilizante se ele limita a formação de metabólito ativo de fórmula (II) durante o arma- zenamento sob pelo menos duas das condições acima a), b) e c) como se- gue:
a) Aproximadamente 1% em peso, preferencialmente 0,5% em peso ou menos, e particularmente preferencialmente 0,36% em peso ou me-
nos
b) Aproximadamente 2% em peso, preferencialmente 1% em peso ou menos, e particularmente preferencialmente 0,5% em peso ou me- nos
c) Aproximadamente 2% em peso, preferencialmente 1,5% em peso ou menos, e particularmente preferencialmente 0,58% em peso ou me- nos
Os estabilizantes, de acordo com a presente invenção, podem, por exemplo, ser selecionados a partir de certos açúcares, alcoóis de açú- car, polióis, ou derivados desses alcançando os critérios mencionados aci- ma. Os estabilizantes particularmente preferenciais são escolhidos dentre xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, e dextrose. O xilitol é um estabilizante preferencial. Essas substâncias são capazes de inibir, prevenir, desacelerar, ou reduzir a hidrolisação de fesoterodina em metabólito ativo de fórmula (II), e assim agem como estabilizantes. Assim, a invenção refere-se a composi- ções farmacêuticas compreendendo fesoterodina e um estabilizante selecio- nado a partir de xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, e dextrose, e mais preferencialmente xilitol, onde a fesoterodina é protegida contra hidrolisação sob várias condições de estresse (vide, por exemplo, Tabela 6 e Tabela 7).
Também preferenciais como estabilizantes são aquelas subs- tâncias que são capazes de reduzir o efeito desestabilizante de certos outros excipientes, tal como lactose, ou fesoterodina.
Os estabilizantes da presente invenção podem também inibir, prevenir, desacelerar, ou reduzir a degradação de compostos de éster adi- cionais que são suscetíveis à hidrólise. Em particular, os estabilizantes da presente invenção são úteis para a estabilização de ésteres do metabólito ativo de fesoterodina de fórmula II.
Assim, outro aspecto desta invenção refere-se ao uso de uma substância selecionada a partir do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, po- lidextrose, isomalte, e dextrose para a estabilização de uma composição far- macêutica compreendendo como ingrediente ativo um composto de éster que é suscetível à hidrólise, particularmente um éster do metabólito ativo de fesoterodina de fórmula (II) e preferencialmente tal éster como indicado a - baixo, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável desse.
Os ésteres do metabólito ativo de fesoterodina de fórmula Il que podem ser estabilizados dessa forma incluem os seguintes compostos: a) Monoésteres fenólicos de fórmula Ill
(Ill)
em que R1 é CrC6 alquila ou fenila
b) Diésteres idênticos de fórmula IV
(IV)
em que cada R1 é como definido acima;
c) Diésteres misturados de fórmula V (V)
em que R1 é como definido acima, R2 é hidrogênio, CrC6 alquila ou fenila com a condição de que R1 e R2 são diferentes,
d) Monoésteres benzílicos de fórmula Vl
(Vl)
em que R1 é como definido acima; e) Diésteres cíclicos intramoleculares de fórmulas Vll e Vlll
(VII) (VIII)
em que o e ρ são os mesmos ou diferentes e representam o número de uni- dades de metileno - (CH2)- e podem estar na faixa de 0 a 6; e
f) Esteres inorgânicos tais como (±)-ácido benzóico 2-(3- diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-sulfoximetil-fenil éster;
e seus sais com ácidos fisiologicamente aceitáveis, suas bases livres e, quando os compostos podem estar na forma de isômeros ópticos, a mistura racêmica e os enantiômeros individuais.
Em ainda outro aspecto, esse pedido também inclui uma com- posição farmacêutica compreendendo tal éster como definido acima, ou um
sal ou solvato farmaceuticamente aceitável desse, e um estabilizante farma- ceuticamente aceitável, onde o dito estabilizante é selecionado a partir do grupo que consiste em que xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, dextrose e combinações desses.
A composição farmacêutica preferencial é aquela que compre-
ende
(a) um monoéster fenólico de fórmula (III) como definido acima, particularmente preferencialmente um monoéster fenólico onde R1 é um C3- C6 alquila linear ou ramificada, ou um sal ou solvato farmaceuticamente a- ceitável dessa, e
(b) um estabilizante farmaceuticamente aceitável, onde o dito
estabilizante é selecionado a partir do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, dextrose e combinações desses.
Em um aspecto da presente invenção, a composição farmacêu- tica compreendendo o éster como descrito acima, preferencialmente o mo- noéster fenólico de fórmula (III), e o estabilizante, contém o dito éster na forma de um sal, preferencialmente um sal de um ácido di- ou tricarboxílico, ou um ácido di- ou tricarboxílico parcialmente hidrogenado, onde o dito sal do dito éster tem um auto pH em água que está próximo da estabilidade de pH ótimo do respectivo éster, por exemplo, em aproximadamente pH 3 - 5. Composições Farmacêuticas Exemplificadas
Exemplos não-profundos exemplificados de várias composições estabilizadas podem ser descritos como segue. Uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e
um estabilizante como definido acima onde a fesoterodina é estável contra a degradação em aproximadamente 40e C, 75% U.R. em um frasco aberto tal que depois de aproximadamente 12 semanas em aproximadamente 40B C, 75% U.R. em um frasco aberto a composição farmacêutica contém pelo me- nos aproximadamente 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, ou aproximadamente 90% de fesoterodina. Mais preferencialmente, tal composição farmacêutica contém pelo menos aproximadamente 89% de fesoterodina depois de arma- zenamento sob tais condições.
Uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e um estabilizante como definido acima, onde a fesoterodina é estável contra a degradação em aproximadamente 40e C, 75% U.R. em um frasco aberto tal que depois de aproximadamente 6 semanas em aproximadamente 40s C, 75% U.R. em um frasco aberto a composição farmacêutica contém não mais do que aproximadamente 7%, 6%, 5%, 4,9%, 4,8%, 4,7%, 4,6%, 4,5% ou 4,4% de metabólito ativo de fórmula (II).
Uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e um estabilizante como definido acima, onde a fesoterodina é estável contra degradação em aproximadamente 40s C, 75% U.R. em um frasco fechado tal que depois de aproximadamente 6 semanas em aproximadamente 40s C, 75% U.R. em um frasco fechado a composição farmacêutica contém não mais do que aproximadamente 2,5%, 2,2%, 2,1%, 2%, 1,9%, 1,8%, 1,7%, 1,6%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1% ou 1% de metabólito ativo de fórmula (II). Mais preferencialmente, tal composição farmacêutica contém não mais do que aproximadamente 1,09% de metabólito ativo de fórmula (II) depois de armazenamento sob tais condições.
Uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e um estabilizante como definido acima onde a fesoterodina é estável contra degradação em aproximadamente 25s C, 60% U.R. em um frasco fechado tal que depois de aproximadamente 6 semanas em aproximadamente 259 C1 60% U.R. em um frasco fechado a composição farmacêutica contém não mais do que aproximadamente 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% ou 0,1% de metabólito ativo. Mais preferencialmente, tal compo- sição farmacêutica contém não mais do que aproximadamente 0,18% de metabólito ativo de fórmula (II) depois de armazenamento sob tais condi- ções.
Em modalidades preferenciais, o estabilizante usado na compo- sição farmacêutica compreendendo fesoterodina pode ser polidextrose, sor- bitol, ou particularmente preferencialmente xilitol. Granulados
Como mencionado acima, a composição farmacêutica da pre- sente invenção pode estar na forma de um granulado. O granulado pode opcionalmente conter pelo menos um excipiente adicional. Dado que a pró- pria fesoterodina foi descoberta como tendo degradado depois de aproxima- damente 12 semanas em aproximadamente 40s C, 75% de umidade relativa (U.R.) em frascos abertos no caso em que somente aproximadamente 50% da fesoterodina original permaneceu na forma não-degradada, um granulado de fesoterodina e xilitol foi descoberto como tendo aproximadamente 93% da quantidade original de fesoterodina que permaneceu na forma não- degradada depois de aproximadamente 12 semanas sob as mesmas condi- ções.
Assim, exemplos não-profundos exemplificados de granulados de fesoterodina são fornecidos.
Um granulado de fesoterodina e um estabilizante como definido acima onde a fesoterodina no granulado é estável contra degradação em aproximadamente 409 C, 75% U.R. em um frasco aberto tal que depois de aproximadamente 6 semanas em aproximadamente 40s C, 75% U.R. em frasco aberto o granulado contém não mais do que aproximadamente 2%, 1,5%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, ou 0,5% em peso de metabólito ativo de fórmula (II). Mais preferencialmente, tal granulado contém não mais do que aproximadamente 0,58% de metabólito ativo de fórmula (II) depois de arma- zenamento sob tais condições.
Um granulado de fesoterodina e um estabilizante como definido acima onde a fesoterodina no granulado é estável contra degradação em aproximadamente 40s C, 75% U.R. em um frasco fechado tal que depois de aproximadamente 6 semanas em aproximadamente 40e C, 75% U.R. em frasco fechado o granulado contém não mais do que aproximadamente 2%, 1,5%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, ou 0,2% de metabóli- to ativo de fórmula (II). Mais preferencialmente, tal granulado contém não mais do que aproximadamente 0,23% de metabólito ativo de fórmula (II) de- pois de armazenamento sob tais condições.
Um granulado de fesoterodina e um estabilizante como definido acima onde a fesoterodina no granulado é estável contra degradação em aproximadamente 25s C, 60% U.R. em um frasco fechado tal que depois de aproximadamente 6 semanas em 25? C, 60% U.R. em frasco fechado o gra- nulado contém não mais do que aproximadamente 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% ou 0,1% de metabólito ativo de fórmula (II). Mais preferencialmente, tal granulado contém não mais do que aproxima- damente 0,36%, ainda mais preferencialmente não mais do que aproxima- damente 0,12% de metabólito ativo de fórmula (II) depois de armazenamen- to sob tais condições.
Em modalidades preferenciais, o granulado inclui polidextrose, sorbitol, ou particularmente preferencialmente xilitol como o estabilizante.
Adicionalmente fornecidos são granulados de fesoterodina for- mados por um processo de granulação, preferencialmente granulação a ú- mido, com um excipiente adequado, tal como um estabilizante como definido acima. Um granulado produzido a partir de tal etapa de granulação pre- ferencialmente tem uma razão fesoterodina/estabilizante de aproximada- mente 1 - 30% [p/p], mais preferencialmente aproximadamente 1- 20% [p/p], mais preferencialmente aproximadamente 3 - 15% [p/p], e ainda mais prefe- rencialmente aproximadamente 5 - 10% [p/p]. Em uma modalidade particu- larmente preferencial, um granulado inclui uma razão de fesoterodina/xilitol ou fesoterodina/sorbitol de aproximadamente 1 - 30% [p/p], preferencial- mente aproximadamente 1 - 20% [p/p], mais preferencialmente aproxima- damente 3 - 15% [p/p], e ainda mais preferencialmente aproximadamente 5 -10% [p/p].
O tamanho médio do granulado pode ser controlado por técnicas usuais tais como peneiração ou moagem, e tipicamente pode ser abaixo de aproximadamente 4 mm, preferencialmente abaixo de aproximadamente 2 mm, mais preferencialmente abaixo de aproximadamente 1 mm, e ainda mais preferencialmente abaixo de aproximadamente 0,75 mm, por exemplo, aproximadamente 0,5 mm.
Os granulados de fesoterodina como descritos aqui, particular- mente se produzidos em um processo de granulação a úmido, são surpre- endentemente estáveis sob condições de estresse úmidas. Os granulados podem ser adicionalmente processados e incorporados em composições farmacêuticas que são também surpreendentemente estáveis.
Descobriu-se surpreendentemente que a granulação de fesote- rodina com ou xilitol ou sorbitol fornece estabilidade melhorada durante o processo de granulação se comparado à granulação de fesoterodina com ou manitol ou maltitol. Quando a fesoterodina foi granulada separadamente com esses quatro alcoóis de açúcar e testada para a quantidade de hidrolisação ou degradação total que ocorreu durante a granulação, descobriu-se que a granulação com xilitol ou sorbitol resultou em menos produtos de degrada- ção do que a granulação com manitol ou maltitol. A granulação com xilitol ou sorbitol levou à formação de aproximadamente 0,06% a aproximadamente 0,07% de produtos de hidrolisação e produtos de degradação total, enquanto a granulação com manitol ou maltitol levaram à formação de aproximada- mente 0,42% a aproximadamente 0,73% de produtos de hidrolisação e pro- dutos de degradação total.
Os resultados surpreendentemente superiores observados para a granulação com xilitol ou sorbitol foram também observados quando gra- nulados de fesoterodina incluindo xilitol ou sorbitol foram usados para prepa- rar composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas na forma de comprimido que foram preparadas com granulados de fesoterodina que in- cluíram xilitol ou sorbitol exibiram menos produtos de hidrolisação e produtos de degradação total (aproximadamente 0,06% a 0,11%) do que comprimidos preparados com granulados de fesoterodina contendo manitol ou maltitol (aproximadamente 1,1% a 1,7%). (Ver Tabela 8).
A diferença entre sorbitol e maltitol é especialmente surpreen- dente desde que esses dois alcoóis de açúcar são isômeros.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de granulados compreendendo fesoterodina e um estabilizante, como descrito aqui, para o tratamento de incontinência urinária, especificamente inconti- nência compulsiva urinária, urgência urinária e/ou freqüência urinária e a preparação de um medicamento para tratar tais condições. Preferencialmen- te, os granulados que são usados para preparar o medicamento (tal como, por exemplo, um comprimido) compreendem um açúcar, álcool de açúcar, poliol, ou derivados desses (tal como, por exemplo, xilitol, sorbitol, polidex- trose, isomalte, ou dextrose). O medicamento pode estar na forma de, por exemplo, um granulado, uma cápsula, um comprimido ou um comprimido revestido.
Formulações de Liberação Sustentada
Em uma modalidade ainda adicional, é fornecida uma composi- ção farmacêutica sólida para a administração oral de fesoterodina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dessa, preferencialmente hidrogênio fumarato de fesoterodina, que pode ser obtido misturando-se o granulado descrito aqui com pelo menos um excipiente adicional, preferencialmente com pelo menos um tipo de agentes de liberação sustentada, tais como hi- droxipropil metilcelulose (HPMC), e opcionalmente outros excipientes. Em outro aspecto, o ingrediente ativo (fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa) é embutido em uma matriz-gel formada por um agente de liberação sustentada como descrito aqui anteriormente, preferencialmente por uma matriz-gel formada por pelo menos um tipo de agente de liberação sustentada inchado em água, tal como um éster ou éter de celulose, e preferencialmente formado por pelo menos um tipo de HPMC.
Mais preferencialmente, um granulado compreendendo o ingre- diente ativo (fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa) e um estabilizante como definido acima, são embutidos em uma matriz-gel formada por pelo menos um tipo de HPMC. Tal formulação compreendendo fesoterodina, um estabilizante e uma matriz-gel formada por pelo menos um tipo de HPMC é preferencialmente projetada para liberar fesoterodina por um período estendido de tempo, preferencialmente para permitir administra- ção oral uma vez ao dia. Adequadamente, tal formulação uma vez ao dia contém pelo
menos aproximadamente 20% em peso de HPMC em peso total da formula- ção, e mais preferencialmente pelo menos aproximadamente 25% [p/p], tal como entre 25% e 65%, e ainda mais preferencialmente pelo menos aproxi- madamente 30% [p/p], tal como entre 30% e 65%, e particularmente prefe- rencialmente pelo menos aproximadamente 35% [p/p] tal como entre 35% e 55% de HPMC.
As formulações particularmente preferenciais da presente des- crição, tal como, por exemplo, as formulações "A", "B", "C", "D", Έ", "F", "G" e "H" dadas nos comprimidos 1 e 2 da parte experimental desse pedido, fo- ram mostradas em estudos clínicos e/ou em estudos de bioequivalência a serem efetivos para a administração uma vez ao dia em homens. Elas todas exibem um perfil de liberação de fesoterodina particular em ensaios de dis- solução in vitro. Essas formulações e outras formulações mostrando os res- pectivos perfis de dissolução forma outra modalidade da presente descrição. As composições farmacêuticas particularmente preferenciais
compreendendo fesoterodina mostram uma liberação de fesoterodina acu- mulada (em porcentagem em peso com base na quantidade teórica de feso- terodina na formulação) em um ensaio de dissolução in vitro de acordo com USP 711 (em tampão de fosfato pH 6,8, 378 C em 75 rpm) como segue:
- aproximadamente 5% a aproximadamente 30%, preferencial- mente aproximadamente 6% a aproximadamente 26% de liberação de feso-
terodina depois de 1 hora,
- aproximadamente 15% a aproximadamente 40%, preferencial- mente aproximadamente 18% a aproximadamente 38% de liberação de fe- soterodina depois de 2 horas,
- aproximadamente 35% a aproximadamente 65%, preferencial- mente aproximadamente 36% a aproximadamente 56% de liberação de fe-
soterodina depois de 4 horas, e
- pelo menos aproximadamente 75%, preferencialmente pelo menos aproximadamente 80% de liberação de fesoterodina depois de 16 horas.
A matriz-gel para liberar fesoterodina é preferencialmente for-
mada por um agente de liberação sustentada, particularmente por um que é inchado em contato com água, em uma quantidade de aproximadamente 20 - 80% em peso, preferencialmente aproximadamente 25 - 65%, mais prefe- rencialmente 30 - 65%, e ainda mais preferencialmente aproximadamente 35 - 55% em peso com base na composição total.
A matriz pode opcionalmente conter ingredientes adicionais. Em particular, um carreador tal como Iactose e/ou celulose microcristalina tam- bém pode ser embutido na matriz.
Em outra modalidade, a composição de fesoterodina sólida compreende pelo menos dois tipos de hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Os dois tipos de HPMC podem ser quimicamente idênticos, mas diferem em sua viscosidade quando dissolvidos em água sob condições-padrão. Alterna- tivamente, dois tipos de HPMC que diferem quimicamente podem ser usa- dos.
Uma composição particularmente vantajosa pode ser obtida
quando um tipo de HPMC tem uma viscosidade nominal de aproximadamen- te 100.000 mPa.s (isto é, 100.000 ± 20.000 mPa.s), e o outro tem uma vis- cosidade nominal de aproximadamente 4.000 mPa.s (isto é, 4.000 ± 1.000 mPa.s) quando dissolvido em água em aproximadamente 22s C em uma concentração de aproximadamente 2% em peso.
Em uma modalidade preferencial, a relação de fesoterodina ou o sal ou solvato farmaceuticamente ativo dessa e HPMC está entre aproxima- damente 1:80 e aproximadamente 1:5 [p/p]. Ainda mais preferencial são re- lações em peso entre aproximadamente 1:70 e aproximadamente 1:10 [p/p] e ainda mais preferencialmente entre aproximadamente 1:40 e aproximada- mente 1:15 [p/p].
Outra modalidade preferencial é uma composição farmacêutica sólida que compreende aproximadamente 0,25 a aproximadamente 10% [p/p] de fesoterodina ou seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Composições mais preferenciais incluem fesoterodina em uma quantidade entre aproximadamente 0,5 e aproximadamente 4% [p/p]. Uma composição preferencial adicionalmente pode conter um ou mais excipientes adicionais, tal como um ou mais carreadores, Iigantes e/ou lubrificantes, e dentre eles lactose, celulose microcristalina, talco e dibehenato de glicerol são particu- larmente preferenciais. Componentes da Composição Farmacêutica
As composições são preferencialmente formuladas em uma for- ma de dosagem unitária. Cada forma de dosagem unitária pode conter de aproximadamente 0,5 a 20 mg, preferencialmente aproximadamente 1 - 8 mg, e mais preferencialmente aproximadamente 2, 4, ou 8 mg de fesoterodi- na ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa, tal como, por exemplo, o sal fumarato de hidrogênio. O termo "forma de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos ou outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantida- de predeterminada de fesoterodina e seu sal calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em adição a excipientes farmacêuticos adequados. Mais preferencial são formas de administração sólidas (tal como comprimi- dos, comprimidos revestidos, granulados e cápsulas) que somente exigem uma administração uma vez ao dia ao paciente para alcançar o efeito tera- pêutico desejado.
Os excipientes farmacêuticos que podem estar presentes nas composições descritas aqui incluem agentes de liberação sustentada ("SR"), desintegrantes, carreadores e lubrificantes. Outros excipientes podem tam- bém ser incluídos.
Agentes de Liberação Sustentada ("SR")
Se a composição farmacêutica da presente invenção é uma for- mulação de liberação sustentada, ela usualmente contém um ou mais agen- tes de liberação sustentada. Os agentes de liberação sustentada adequados são preferencialmente aqueles que incham mediante o contato com água tal como polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, polimetacrilato, polivinil a- cetato, dextranos, amido, celulose e éteres e ésteres de celulose como me- tilcelulose, metiletilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, ou carboximetilcelulose, ou misturas desses. Os exemplos preferenciais de agentes de liberação sustentada
são hidroxipropil metilcelulose (HPMC) ou misturas de diferentes HPMCs. O HPMC pode agir ambos como um Iigante e agente de liberação sustentada. O HPMC está preferencialmente presente em uma quantidade que permite a formação de uma matriz-gel a partir da qual o ingrediente ativo é gradual- mente liberado.
Em uma modalidade preferencial, dois tipos de hidroxipropil me- tilcelulose de uma viscosidade diferente são usados. Nessas misturas, um HPMC pode ter uma alta viscosidade e um HPMC pode ter uma baixa visco- sidade.
"HPMCs de alta viscosidade" são aqueles tendo (em 22s C) uma
viscosidade nominal (por viscômetros Ubbelohde) entre aproximadamente 70.000 e aproximadamente 150.000, e preferencialmente de aproximada- mente 100.000 (isto é, 100.000 ± 20.000) mPa.s quando dissolvidos (apro- ximadamente 2% em peso) em água. "HPMCs de abixa viscosidade" refere- se a HPMCs tendo em temperatura ambiente uma viscosidade nominal entre aproximadamente 3.000 e aproximadamente 20.000, e preferencialmente de aproximadamente 4.000 mPa.s (isto é, 4.000 ± 1.000 mPa.s) quando dissol- vido (aproximadamente 2% em peso) em água. Preferencialmente, a taxa de substituição com grupos metoxila dos HPMCs usada está entre aproxima- damente 15 e aproximadamente 35%, e particularmente preferencial entre aproximadamente 18 e aproximadamente 30%, enquanto a taxa de substitu- ição com grupos hidroxipropoxi está preferencialmente entre 5 e aproxima- damente 14%, e mais preferencialmente entre aproximadamente 7 e apro- ximadamente 12%. As qualidades adequadas são encontradas, por exem- plo, em METHOCEL® E4M, METHOCEL® K4M, METHOCEL® K15M e METHOCEL® K100M que são obtidos a partir da Dow Chemical Company. As marcas particularmente preferenciais são METHOCEL®
K100M tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 100.000 mPa.s e METHOCEL® K4M tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 4.000 mPa.s. As relações em peso de METHOCEL® K100M e K4M usadas nas composições e formulações descritas aqui podem estar na faixa de a - proximadamente 20:1 a aproximadamente 1:2, e estão preferencialmente na faixa de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:1,5, e ainda mais pre- ferencialmente na faixa de aproximadamente 7:1 a aproximadamente 1:1,3.
Em uma modalidade, um tipo distinto de HPMC pode ser usado, tal como, por exemplo, HPMC com uma viscosidade nominal entre aproxi- madamente 50.000 e aproximadamente 120.000 mPa.s, onde HPMC com uma viscosidade entre aproximadamente 50.000 e aproximadamente 100.000 mPa.s é preferencial. Desintegrantes
Ademais, as composições e formulações descritas aqui podem também conter desintegrantes, tal como amido pré-gelatinizado, glicolato de amido sódico, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio (CMC- Na), CMC-Na reticulado, polacrilina potássica, hidroxipropilcelulose substitu- ída inferiormente ou misturas desses. A presença de um desintegrante em composições e formulações descritas aqui não é necessária, mas pode ser desejável.
Carreadores/Ligantes
As composições farmacêuticas descritas aqui podem adicional- mente conter carreadores e/ou Iigantes tal como celulose microcristalina, celulose em pó, açúcar compressível, amido (por exemplo, amido de milho ou amido de batata), amido pré-gelatinizado, frutose, sacarose, dextrose, dextranos, outros açúcares tais como sacarose, celulose microcristalina sili- conizada, hidrogênio fosfato de cálcio, diidrato de hidrogênio fosfato de cál- cio, diidrato de difosfato de cálcio, trifosfato de cálcio, Iactato de cálcio ou misturas desses.
Preferencialmente, os excipientes incluem pelo menos um car- reador selecionado a partir de celulose microcristalina e monoidrato de Iac- tose. Mais preferencialmente, uma mistura de Iactose e celulose microcrista- lina em uma relação de aproximadamente 1:1a aproximadamente 3:1 [p/p] é usada como o excipiente. Um excipiente particularmente preferencial é Ml- CROCELAC® 100, que é uma mistura coprocessada de monoidrato de Iac- tose e celulose microcristalina em uma relação de 3:1, ambos de qualidade farmacopéica, fabricados por aspersão-secagem combinadas. Ambas as propriedades de recheio de Iactose e a capacidade de ligação de celulose microcristalina são cinergisticamente co-processados para um excipiente fornecendo propriedades de fluxo melhoradas e melhor desempenho de compressão para a composição. As composições descritas aqui também podem compreender
ligantes, tais como derivados de celulose (por exemplo, metilcelulose e car- boximetilcelulose de sódio), gelatina, glicose, lactose, sacarose, polietileno gicol, polimetacrilatos, hidroxipropil celulose, alcoóis de açúcar, amido pré- gelatinizado, e alginato de sódio. Esses podem ser úteis para formar grânu- los. Alguns dos estabilizantes preferenciais tais como xilitol e sorbitol tam- bém têm propriedades ligantes.
Se os ligantes são usados para formar granulados, eles podem preferencialmente ser usados em um tamanho médio de partícula de apro- ximadamente 1 - 300 μηπ, mais preferencialmente, aproximadamente 1 - 200 μιτι, e ainda mais preferencialmente aproximadamente 5-100 pm. Mais preferencialmente, as partículas ligantes deveriam ser menores do que a- proximadamente 1 mm. Por exemplo, se xilitol é usado para formar grânulos, as qualida- des adequadas são fornecidas por XYLITAB® 300 ou XYLITOL® CM50 (ambos produzidos por Xyrofin Oy, Kotka, Finlândia e comercializados por Danisco), e XYLITOL 90 (produzido por Roquette GmbH, Alemanha).
Lubrificantes
As composições e formulações descritas aqui podem também compreender lubrificantes, antiaderentes e/ou glidantes tais como ácido es- teárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, Iauril sulfato de sódio, óleo vegetal hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, estearil fumarato de sódio, macrogols, dibehenato de glicerol, talco, amido de milho, dióxido de silicone ou misturas desses.
Os lubrificantes preferenciais são talco e dibehenato de glicerol. O termo "dibehenato de glicerol" como usado aqui deve ser con- siderado sinônimo de "behenato de glicerila". Revestimentos
Opcionalmente, as composições e formulações descritas aqui, incluindo núcleos/comprimidos, podem ser revestidas com materiais conven- cionais usados para revestimento de película, por exemplo, como descrito em Tecnologia de Revestimento Farmacêutico, 1995, editado por Graham Cole. As composições de revestimento de película usualmente contêm os seguintes componentes: polímero(s), plasticizador(es), coloran- te(es)/opacificador(es), veículo(s). Menores quantidades de sabores, tensoa- tivos e ceras também podem ser usados na solução ou suspensão de reves- timento de película. A maioria dos polímeros usados em revestimentos de película é ou derivados de celulose, tal como os éteres de celulose, ou polí- meros acrílicos e copolímeros.
Ocasionalmente encontrados são polietileno glicóis de alto peso molecular, polivinilpirrolidona, polivinil álcool, e materiais cerosos.
Os éteres de celulose típicos são hidroxietilcelulose, hidroxipro- pilcelulose, hidroxipropil metilcelulose e metilcelulose. Os polímeros acrílicos compreendem um grupo de polímeros sintéticos com diversas funcionalida- des. Alguns deles podem ser adicionalmente modificados para melhorar a inchação e permeabilidade pela incorporação de materiais tal como éteres de celulose solúveis em água e amidos de modo a assegurar a desintegra- ção/dissolução completa da película.
Os plasticizadores comumente usados podem ser categorizados em três grupos: polióis (glicerol, propileno glicol, macrogols), ésteres orgâni- cos (ésteres de ftalato, dibutil sebacetato, ésteres de citrato, triacetina), ó- leos/glicerídeos (óleo de rícino, monoglicerídeos acetilados, óleo de coco fracionado).
Corantes/opacificadores são classificados em vários grupos: co- rantes orgânicos e seus lagos, cores inorgânicas, cores naturais. Diferentes materiais a partir de cada grupo podem ser combinados em relações defini- das.
Uma composição adequada de uma suspensão de revestimento (calculada em material seco) compreende:
- aproximadamente 1 - 99% em peso de polímero, preferencial- mente aproximadamente 1 - 95% de polímero,
- aproximadamente 1 - 50% em peso de plasticizador, preferen- cialmente aproximadamente 1 - 40% de plasticizador,
- aproximadamente 0,1 - 20% de corante/opacificador, preferen- cialmente aproximadamente 0,1 - 10% de corante/opacificador.
Os revestimentos de película podem ser preparados a partir de preparações prontas para usar que estão disponíveis no mercado. Um mate- rial de revestimento de película preferencial é OPADRY®, particularmente OPADRY® azul, que é uma mistura de 6 componentes, isto é, polivinil álcool (agente de formação de filme), PEG (plasticizador), Iecitina (emoliente), talco (lubrificante), dióxido de titânio (pigmento branco), lago de alumínio índigo carmim (corante). Dependendo da opacidade desejada, a quantidade prefe- rencial do revestimento é aproximadamente 4 - 6% [p/p] do comprimido, pre- ferencialmente aproximadamente 4,5%.
Uma dispersão de revestimento de película ou suspensão pode ser preparada usando diferentes solventes (água, alcoóis, cetonas, ésteres, hidrocarbonetos clorinados), mas água é preferencial. Enquanto um revestimento pode, em princípio, ser usado para modificar a liberação do ingrediente ativo de uma formulação, o revestimento da formulação farmacêutica da presente invenção preferencialmente não ou significativamente não modifica o perfil de liberação de fesoterodina. Prefe- rencialmente, o revestimento é aplicado à formulação de fesoterodina para conveniência do paciente somente, isto é, para melhorar a manipulação e a aparência do comprimido final. Quantidades Preferenciais de Ingredientes
Os exemplos não-profundos exemplificados de composições farmacêuticas sólidas agora serão descritos. Todas as porcentagens são à base em peso, referindo-se ao peso total da composição, a menos que indi- cado de outra forma.
Uma modalidade refere-se a uma composição farmacêutica que compreende:
- aproximadamente 0,3 - 5,0% [p/p] de fesoterodina ou um sal dessa, preferencialmente hidrogênio fumarato de fesoterodina.
- aproximadamente 5 - 25% [p/p] de estabilizante, por exemplo, xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, ou dextrose. O estabilizante preferen- cialmente tem um tamanho médio de partícula de aproximadamente 0,001 - 0,30 mm).
- aproximadamente 20 - 40% [p/p] de carreadores e/ou ligantes, tal como monoidrato de Iactose e celulose microcristalina.
- aproximadamente 20 - 65% [p/p] de hidroxipropil metilcelulose, e preferencialmente aproximadamente 25 - 65%, mais preferencialmente 30 - 65%, e ainda mais preferencialmente aproximadamente 35 - 55% [p/p] de hidroxipropil metilcelulose.
- aproximadamente 1 - 10% [p/p] de lubrificantes, tal como dibe- henato de glicerol e/ou talco.
Mais preferencial é uma composição farmacêutica que compre- ende:
- aproximadamente 0,3 - 5,0% [p/p] de fesoterodina ou um sal dessa, preferencialmente hidrogênio fumarato de fesoterodina. - aproximadamente 5 - 25% [p/p] de estabilizante, por exemplo, xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, ou dextrose (preferencialmente tendo um tamanho médio de partícula de 0,001 - 0,30 mm);
- aproximadamente 20 - 40% [p/p] de uma mistura compreen- dendo aproximadamente 45 - 80%, preferencialmente 75% [p/p] de monoi- drato de Iactose e aproximadamente 55 - 20%, preferencialmente aproxima- damente 25% [p/p] de celulose microcristalina;
- aproximadamente 20 - 65%, preferencialmente aproximada- mente 25 - 65%, mais preferencialmente aproximadamente 30 - 65%, e a- inda mais preferencialmente aproximadamente 35 - 55% [p/p] de hidroxipro- pil metilcelulose;
- aproximadamente 1 - 10% [p/p] de lubrificantes, tal como dibe- henato de glicerol e/ou talco.
Em outra modalidade específica, uma composição farmacêutica compreende:
- aproximadamente 0,5 - 4,0% [p/p] de hidrogênio fumarato de fesoterodina;
- aproximadamente 5 - 25% [p/p] de estabilizante, por exemplo, xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, ou dextrose (preferencialmente tendo um tamanho médio de partícula de 0,001 - 0,30 mm);
- aproximadamente 20 - 40% [p/p] de uma mistura compreen- dendo aproximadamente 45 - 80%, preferencialmente 75% [p/p] de monoi- drato de Iactose e aproximadamente 55 - 20%, preferencialmente aproxima- damente 25% em peso de celulose microcristalina;
- aproximadamente 15 - 55%, preferencialmente aproximada- mente 15 - 40% em peso de hidroxipropil metilcelulose de alta viscosidade;
- aproximadamente 5 - 30%, preferencialmente aproximadamen- te 5 - 25% em peso de hidroxipropil metilcelulose de baixa viscosidade;
- aproximadamente 1 - 5% [p/p] de dibehenato de glicerol; e
- aproximadamente 1 - 5% [p/p] de talco.
Um revestimento pode opcionalmente ser aplicado a tal compo- sição. Um material preferencial para revestimento de película é OPADRY®, mas outros revestimentos são conhecidos.
Ainda outra modalidade refere-se a uma composição farmacêu- tica que compreende:
- aproximadamente 0,1 - 10%, preferencialmente aproximada- mente 0,2 - 7%, mais preferencialmente entre 0,3 e 5%, e mais preferenci- almente aproximadamente 0,5 - 4,0% de fesoterodina ou um sal dessa, pre- ferencialmente o sal fumarato de hidrogênio,
- aproximadamente 20 - 65%, preferencialmente aproximada- mente 25- 65%, mais preferencialmente aproximadamente 30 - 65%, e ain-
da mais preferencialmente aproximadamente 35 - 55% HPMC, onde o HPMC pode compreender dois ou mais diferentes tipos, tal como HPMC de alta viscosidade (por exemplo, METHOCEL® K100M) e um HPMC de baixa viscosidade (por exemplo, METHOCEL® K4M). A relação de HPMC de alta viscosidade para HPMC de baixa viscosidade pode ser aproximadamente 20:1 a aproximadamente 1:2 em peso, e preferencialmente é aproximada- mente 10:1 a aproximadamente 1:1,5 em peso, e ainda mais preferencial- mente é aproximadamente 7:1 as 1:1,3 em peso.
- aproximadamente 1 - 45%, preferencialmente aproximadamen- te 2 - 35%, e mais preferencialmente aproximadamente 5 - 25% de estabili-
zante, por exemplo, xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, ou dextrose.
- aproximadamente 10 - 70%, preferencialmente aproximada- mente 15 - 50%, e mais preferencialmente aproximadamente 20 - 40% de um carreador, e
- aproximadamente 0,5 - 10%, preferencialmente aproximada- mente 1 - 8%, e mais preferencialmente aproximadamente 2 - 7% de um
lubrificante.
Uma composição farmacêutica sólida particularmente preferen- cial compreende [p/p]:
Hidrogênio fumarato de fesoterodina aproximadamente 0,5 - 4,0% Xilitol aproximadamente 5 - 25%
MICROCELAC® 100 aproximadamente 20 - 40%
HPMC (alta viscosidade) aproximadamente 15 - 40% HPMC (baixa viscosidade) aproximadamente 5 - 25%
Dibehenato de glicerol aproximadamente 1 - 5%
Talco aproximadamente 1 -5%
e opcionalmente um revestimento farmaceuticamente aceitável. Nessa mo- dalidade particularmente preferencial, o tamanho médio de partícula prefe- rencial de xilitol é aproximadamente 1 - 300 μιτι, mais preferencialmente a- proximadamente 1 - 200 pm, e ainda mais preferencialmente aproximada- mente 5-100 pm. Na modalidade mais preferencial, todas as partículas de- veriam preferencialmente ser menores do que 1 mm. Os mesmos tamanhos de partículas preferenciais e gerais igualmente se aplicam a outros estabili- zantes de acordo com a invenção.
Outra modalidade preferencial é um comprimido revestido com- preendendo um núcleo que adicionalmente compreende:
Hidrogênio fumarato de fesoterodina aproximadamente 4,0 mg
Xilitol (preferencialmente com um tama- aproximadamente 32 - 40 mg nho de partícula médio de aproximada- mente 0,001 - 0,30 mm) MICROCELAC® 100 HPMC tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 100.000 mPa.s quando dissolvido (aproximadamente 2% em peso) em água, preferencial- mente METHOCEL® K100M HPMC tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 4.000 mPa.s quando dissolvido (aproximadamente 2% em peso) em água, preferencial- mente METHOCEL® K4M Dibehenato de glicerol Talco
e um revestimento, preferencialmente OPADRY®, preferencialmente em uma quantidade entre aproximadamente 10 e 20 mg, e mais preferencial-
aproximadamente 115 - 130 mg aproximadamente 65 - 75 mg
aproximadamente 65 - 75 mg
aproximadamente 8 - 12 mg aproximadamente 7 - 10 mg 10
mente aproximadamente 15 mg de OPADRY®.
Outra modalidade preferencial é um comprimido revestido com- preendendo um núcleo que adicionalmente compreende:
aproximadamente 4,0 mg aproximadamente 36,0 mg
aproximadamente 121,5 mg aproximadamente 70,0 mg
aproximadamente 70,0 mg
Hidrogênio fumarato de fesoterodina Xilitol (preferencialmente com um tamanho de partícula médio de aproximadamente 0,001 - 0,30 mm) MICROCELAC® 100
HPMC tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 100.000 mPa.s quando dissolvido (aproximadamente 2% em peso) em água, preferencialmente METHOCEL® K100M
HPMC tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 4.000 mPa.s quando dis- solvido (aproximadamente 2% em peso) em água, preferencialmente METHOCEL® K4M Dibehenato de glicerol Talco
e um revestimento, preferencialmente OPADRY®, preferencialmente em uma quantidade entre aproximadamente 10 e 20 mg, e mais preferencial- mente aproximadamente 15 mg de OPADRY®.
As composições farmacêuticas em adição podem conter meno- res quantidades (menores do que aproximadamente 3%, e mais preferenci- almente menores do que aproximadamente 1 % em peso) de impurezas. A- lém disso, as composições preferencialmente contêm não mais do que apro- ximadamente 5% em peso de água que pode ser usada durante o processo de fabricação.
Em ainda outra modalidade, é um comprimido revestido com- preendendo um núcleo que compreende:
Hidrogênio fumarato de fesoterodina aproximadamente 8,0 mg
Xilitol (preferencialmente com um tama- aproximadamente 65 - 80 mg
aproximadamente 10,0 mg aproximadamente 8,5 mg aproximadamente 70 - 85 mg
aproximadamente 20 - 30 mg
aproximadamente 8 -12 mg aproximadamente 7 -10 mg
nho de partícula médio de aproximada- mente 0,001 - 0,20 mm) MICROCELAC® 100 HPMC tendo uma viscosidade nominal aproximadamente 110 -130 mg de aproximadamente 100.000 mPa.s quando dissolvido (aproximadamente 2% em peso) em água, preferencial- mente METHOCEL® K100M HPMC tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 4.000 mPa.s quando dissolvido (aproximadamente 2% em peso) em água, preferencial- mente METHOCEL® K4M Dibehenato de glicerol Talco
e um revestimento, preferencialmente OPADRY®, preferencialmente em uma quantidade entre aproximadamente 10 e 20 mg, e mais preferencial- mente aproximadamente 15 mg de OPADRY®.
Em ainda outra modalidade, é um comprimido revestido com- preendendo um núcleo que compreende: Hidrogênio fumarato de fesoterodina Xilitol (preferencialmente com um tama- nho de partícula médio de aproximada- mente 0,001 - 0,20 mm) MICROCELAC® 100 HPMC tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 100.000 mPa.s quando dissolvido (aproximadamente 2% em peso) em água, preferencial- mente METHOCEL® Κ100M HPMC tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 4.000 mPa.s
aproximadamente 8,0 mg aproximadamente 72,0 mg
aproximadamente 77,5 mg aproximadamente 120,0 mg
aproximadamente 24,0 mg quando dissolvido (aproximadamente 2% em peso) em água, preferencial- mente METHOCEL® K4M
Dibehenato de glicerol aproximadamente 10,0 mg
Talco aproximadamente 8,5 mg
e um revestimento, preferencialmente OPADRY®, preferencialmente em uma quantidade entre aproximadamente 10 e 20 mg, e mais preferencial- mente aproximadamente 15 mg de OPADRY®. Processo de Preparação As presentes composições farmacêuticas podem ser preparadas
por procedimentos conhecidos, por exemplo, compressão ou granulação. Na preparação das composições farmacêuticas, a fesoterodina ou um sal far- maceuticamente aceitável ou solvato da mesma usualmente pode ser mistu- rada com um excipiente ou mistura de excipientes, ou diluída por um excipi- ente ou mistura de excipientes, ou envolta em um excipiente ou mistura de excipientes.
Os granulados compreendendo fesoterodina ou um sal ou solva- to farmaceuticamente aceitável dessa podem ser produzidos por granulação, por exemplo, por granulação a seco ou, preferencialmente, por granulação a úmido. A granulação a úmido é usualmente executada adicionando-se um líquido, por exemplo, água a uma mistura do ingrediente ativo (isto é, fesote- rodina ou seus sais ou solvatos) e excipientes adicionais para formar granu- lados (por exemplo, um álcool de açúcar selecionado a partir de sorbitol e xilitol) e então granulando a mistura a úmido. Em uma modalidade, molhar uma mistura de fesoterodina e sor-
bitol ou xilitol pode ser executado em equipamento de granulação conven- cional, tal como um misturador de alto cisalhamento (por exemplo, Lõdige MGT 250) ou secador de aspersão de leito de fluido (por exemplo, Glatt GPCG 60/90), pulverizando um líquido tal como, por exemplo, etanol, iso- propanol, soluções aquosas de etanol ou isopropanol, ou preferencialmente água ou um líquido de granulação aquoso na mistura de fesoterodina e xilitol ou sorbitol por técnicas farmacêuticas convencionais. A molhagem também pode ser executada por adição direta de um líquido, tal como água ou um líquido de granulação aquoso à mistura acima durante uma operação de mistura em um dispositivo de mistura apropriado, por exemplo, um granula- dor misturador de alto cisalhamento. O termo "líquido de granulação aquoso" refere-se a uma dispersão aquosa que contém água desmineralizada ou pu- rificada (Ph. Eur.) como uma substância líquida e uma substância sólida que é dispersada, suspensa ou dissolvida no líquido.
A mistura de excipientes sozinhos ou com fesoterodina pode ser efetuada em dispositivos convencionais para misturar de pós, por exemplo, misturadores sem movimento (passivos), leito fluidizado, difusão, difusão bicônica, misturadores bicônicos, turbulares, cúbicos, planetários, em forma de Y, em forma de V ou misturadores de alto cisalhamento.
Para secar o granulado úmido, os sistemas de secagem con- vencionais tal como secadores de leito de fluido ou câmaras de secagem podem ser usados.
Nos processos como descrito acima, compressão, em particular em comprimidos, pode ser efetuada usando uma máquina de comprimido giratória automática de diferentes fabricantes de equipamento para uso na indústria farmacêutica. O equipamento convencional pode ser usado para aplicar um
revestimento de película, tal como o sistema de revestimento Driacoater 1200 ou outros recipientes giratórios de revestimento convencionais usados na indústria farmacêutica.
O processo para preparar a composição farmacêutica pode ser executado como um processo de granulação a úmido ou a seco ou como um processo de compressão direto.
Foi determinado, surpreendentemente, que a fesoterodina é par- ticularmente estável em uma composição farmacêutica que é produzida na presença de um líquido, preferencialmente água, e particularmente se a composição farmacêutica compreendendo fesoterodina é produzida via um processo de granulação a úmido, particularmente preferencialmente se água é usada como o líquido no processo de granulação a úmido. Desde que a fesoterodina contém um grupo funcional éster, foi esperado que expondo fesoterodina a água levaria a mais hidrolisação do éster do que não expondo fesoterodina a água. Assim, antes do trabalho do Requerente, mais hidrolisação foi esperada dos processos de granulação a úmido do que dos processos de granulação a seco. Ao invés, surpreenden- temente, por exemplo, as composições farmacêuticas de fesoterodina e xili- tol na forma de comprimidos que foram produzidos por um processo, incluin- do granulação a úmido, foram testadas por estabilidade por 6 semanas em 40QC, 75% U.R. em frascos fechados e descobriu-se conter somente apro- ximadamente 0,5% de produto de hidrolisação (isto é, metabólito ativo) e somente aproximadamente 0,7% de produtos de degradação total (vide Ta- bela 8). Em contraste, os comprimidos compreendendo fesoterodina e xilitol que foram produzidos por compressão direta (isto é, um processo não inclu- indo granulação a úmido), armazenados sob as mesmas condições, foram encontrados contendo aproximadamente 1,3% de produto de hidrolisação (isto é, metabólito ativo) e aproximadamente 2,1% de produtos de degrada- ção total (vide Tabela 8).
Conseqüentemente, outra modalidade fornecida aqui é uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e xilitol, composição farmacêutica que contém não mais do que aproximadamente 0,5% (e, em particular, não mais do que aproximadamente 0,48%) de produto de hidroli- sação (isto é, metabólito ativo) e não mais do que aproximadamente 0,7% (e, em particular, não mais do que aproximadamente 0,68%) de produtos de degradação total depois de armazenamento por 6 semanas em aproxima- damente 409C, 75% U.R. em frascos fechados.
As composições farmacêuticas de fesoterodina e xilitol na forma de comprimidos que foram produzidas por um processo incluindo granulação a úmido foram testadas por estabilidade por 6 meses em temperatura ambi- ente em frascos fechados, e descobriu-se conter somente aproximadamente 0,2% de produto de hidrolisação (isto é, metabólito ativo) (em peso se com- parado à fesoterodina) e somente aproximadamente 1,3% dos produtos de degradação total (vide Tabela 9). Em contraste, os comprimidos compreen- dendo fesoterodina e xilitol que foram produzidos por granulação a seco, armazenados sob as mesmas condições, foram encontrados como contendo aproximadamente 0,8% de produto de hidrolisação (isto é, metabólito ativo) e aproximadamente 1,7% de produtos de degradação total (em peso se comparado à fesoterodina) (vide Tabela 9).
Conseqüentemente, também fornecida aqui é uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e xilitol, composição farmacêutica que contém não mais do que aproximadamente 0,2% (e, em particular, não mais do que aproximadamente 0,27%) de produto de hidrolisação (isto é, metabólito ativo) e não mais do que aproximadamente 1,3% (e, em particu- lar, não mais do que aproximadamente 1,33%) de produtos de degradação total depois de armazenamento por 6 meses em temperatura ambiente em frascos fechados.
Também fornecido é um processo aperfeiçoado para produzir um granulado de fesoterodina e um estabilizante como definido acima com- preendendo a etapa de granular a úmido fesoterodina e o estabilizante. Simi- larmente, é fornecido um granulado de fesoterodina e um estabilizante como definido acima obtido ou produzido por um processo compreendendo a eta- pa de granular a úmido a fesoterodina e o estabilizante como definido acima. Em uma modalidade preferencial, água é usada em granulação a úmido.
O processo de granulação a úmido pode compreender:
a) fornecer uma mistura de fesoterodina e um estabilizante como definidos acima;
b) adicionar água à mistura para formar uma mistura a úmido; e c) granular a mistura a úmido.
A relação de fesoterodina: estabilizante na mistura da etapa (a) pode ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20, e é mais prefe- rencialmente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10.
Em uma modalidade preferencial, o processo de granulação a- quosa a úmido compreende:
- fornecer fesoterodina que é opcionalmente micronizada ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, - granular a dita fesoterodina ou o dito sal ou solvato dessa junto com os excipientes adequados tais como, por exemplo, um estabilizante como definido acima usando água ou uma dispersão à base de água como líquido de granulação para obter um granulado,
- misturar o acima, opcionalmente com HPMC e/ou outros exci-
pientes para obter uma mistura de compressão,
- comprimir a mistura de compressão até a forma desejada, e
- opcionalmente aplicar um revestimento.
Em ainda outra modalidade, uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos é produzida por:
a) fornecer uma mistura seca de fesoterodina e um açúcar, álco- ol de açúcar, poliol, ou derivados dos mesmos preferencialmente seleciona- dos a partir de xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, e dextrose; b) adicionar um líquido, preferencialmente água, à mistura obtida
em (a) para formar uma mistura úmida;
c) granular a mistura úmida;
d) secar os granulados;
e) misturar os granulados com pelo menos um outro excipiente, preferencialmente pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose para
formar uma mistura de granulados e pelo menos um outro excipiente, prefe- rencialmente hidroxipropil metilcelulose, e opcionalmente adicionar excipien- tes adicionais;
f) pressionar a mistura de granulados e pelo menos outro excipi- ente, preferencialmente hidroxipropil metilcelulose em comprimidos; e
g) revestir os comprimidos.
As composições farmacêuticas descritas aqui na forma de um comprimido, ou opcionalmente um comprimido revestido, são surpreenden- temente estáveis sob condições adversas (40QC, 75% de umidade relativa). A vida útil de uma composição preferencial em temperatura ambiente pode ser durante 2 anos. Exemplos 1. Preparação do granulado por granulação a úmido
- 6,4 kg de hidrogênio fumarato de fesoterodina e 57,6 kg de xili- tol foram pesados separadamente. Se xilitol se aglomerou, ele foi passado através de uma peneira (1,5 mm).
- Hidrogênio fumarato de fesoterodina e xilitol foram passados
através de uma peneira (0,8 mm).
- Os materiais foram transferidos em um granulador misturador de alto cisalhamento adequado (por exemplo, Lõdige Diosna V25 ou Lõdige Diosna P1/6) e misturados por 1 minuto.
- 3,6 L de água purificada foram adicionados à mistura seca en-
quanto agitando.
- A mistura foi agitada com um CHOPPER por 90 a 120 segun- dos.
- O misturador foi esvaziado, e os conteúdos foram transferidos a uma máquina de peneiração. O granulado úmido foi passado através de
uma peneira ou uma tela (4,0 mm).
- O granulado peneirado foi seco em bandejas em 45SC por um mínimo de 8 horas em uma câmara/forno de secagem até um conteúdo de água de não mais de 0,5%.
- O granulado seco foi passado através de uma peneira (0,5 a
1,0 mm).
- A mistura (velocidade: 8 rpm) foi executada por 5 minutos.
2. Preparação da Mistura Pressionada 2.1. 4 mg de comprimidos SR
- 16,0 kg do granulado e 48,6 kg de MICROCELAC® 100 foram
passados através de uma peneira (0,5 a 1,0 mm) (por exemplo, FREWITT), transferidos em um recipiente de mistura e misturados (velocidade: 8 rpm) por 10 minutos.
- 28,0 kg de hipromelose (por exemplo, METHOCEL® K100M), 28,0 de hipromelose (por exemplo, METHOCEL® K4M), 4,0 kg de dibehena-
to de glicerol e 3,4 kg de talco foram adicionados à pré-mistura e misturados (velocidade: 8 rpm) por 1 minuto. - A mistura foi passada através de uma peneira (0,5 a 1,0 mm) (por exemplo, FREWITT) em um recipiente de mistura.
- A mistura (velocidade: 8 rpm) por 10 a 30 minutos foi executa- da.
2.2. 8 mg de comprimidos SR
- 32,0 kg de granulado e 31,0 kg de MICROCELAC® 100 foram passados através de uma peneira (0,5 a 1,0 mm) (por exemplo, FREWITT), transferidos em um recipiente de mistura e misturados (velocidade: 8 rpm) por 10 minutos.
- 48,0 kg de hipromelose (por exemplo, METHOCEL® K100M),
9,6 kg de hipromelose (por exemplo, METHOCEL® K4M), 4,0 kg de dibehe- nato de glicerol e 3,4 kg de talco foram adicionados à pré-mistura e mistura- dos (velocidade: 8 rpm) por 1 minuto.
- A mistura foi passada através de uma peneira (0,5 a 1,0 mm) (Por exemplo, FREWITT) em um recipiente de mistura.
- A mistura (velocidade: 8 rpm) por 10 a 30 minutos foi executa- da.
3. Compressão
A mistura pressionada terminada foi transferida a uma máquina de comprimido giratória e comprimida em comprimidos biconvexos ovais.
4. Revestimento
OPADRY® e água purificada foram adicionados a um recipiente sob agitação. A mistura foi agitada por pelo menos 1 hora. Então, a suspen- são foi passada através de uma peneira de um tamanho adequado (por e- xemplo, 300 μιτι) e transferida no tanque de solução do recipiente rotativo de revestimento (por exemplo, Driacoater 1200). Um revestimento de película foi aplicado nos núcleos sob agitação constante da suspensão até que o pe- so por comprimido revestido foi 335 mg.
5. Composições Exemplificadas de Composições de Liberação Susten- tada Tabela 1: Composições de comprimidos SR de 4mg de fesoterodina
EXEMPLOS A B C Núcleo de Comprimido Hidrogênio de Fumarato de Fesote- rodina 4,0 4,0 4,0 Xilitol 36,0 36,0 36,0 Monoidrato de Iactose (75%) / celu- lose microcristalina (25%) (por e- xemplo, MICROCELAC® 100) 124,5 121,5 121,5 Hipromelose (por exemplo, ME- THOCEL® K100M) 70,0 70,0 70,0 Hipromelose (por exemplo, ME- THOCEL® K4M) 70,0 70,0 70,0 Dibehenato de glicerol 8,0 10,0 10,0 Talco 7,5 8,5 8,5 Água Purificada q.s.* q.s.* q.s.* Revestimento de Película Branco 10,0 Branco 10,0 Branco 15,0 Água Purificada q.s.* q.s.* q.s.* Total 330,0 330,0 335,0
q.s. = quantum satis = o quanto for necessário
* = removido durante a secagem do granulado a úmido ou durante o reves- timento de película, até uma umidade residual total de aprox. 2,5 - 3,5% Os números estão em miligramas. Tabela 2: Composições de Comprimidos SR de 8 mg de Fesoterodina
EXEMPLOS D E F G H Núcleo de Comprimido Hidrogênio de Fumarato de Fesoterodina 8,0 8,0 8,0 8,0 8,0 Xilitol 72,0 72,0 72,0 72,0 72,0 Monoidrato de Iactose (75%) / celulose microcris- talina (25%) (por exemplo, MICROCELAC® 100) 80,5 140,0 80,5 77,5 77,5 Hipromelose (por exem- plo, METHOCEL® K100M) 120,0 165,0 120,0 120,0 120,0 Hipromelose (por exem- plo, METHOCEL® K4M) 24,0 33,0 24,0 24,0 24,0 Dibehenato de glicerol 8,0 11,0 8,0 10,0 10,0 Talco 7,5 11,0 7,5 8,5 8,5 Água Purificada q.s.* q.s.* q.s.* q.s.* q.s.* Revestimento de Película 15,0 15,0 10,0 10,0 15,0 Água Purificada q.s.* q.s.* q.s.* q.s.* q.s.* Total 335,0 455,0 330,0 330,0 335,0
q.s. = quantum satis = o quanto for necessário
* = removido durante a secagem do granulado a úmido ou durante o reves- timento de película, até uma umidade residual total de aprox. 2,5 - 3,0% Os números estão em miligramas. 6. Testes de Estabilidade
a) Armazenamento de comprimidos em recipientes fechados As composições de comprimido dos Exemplos A, F e G conten- do 4, 8 e 8 mg de hidrogênio fumarato de fesoterodina, respectivamente, foram testadas por estabilidade. Os resultados são mostrados na Tabela 3 abaixo.
A fesoterodina não degradada nos comprimidos foi medida sob as seguintes condições HPLC e tomada com uma indicação de estabilidade: - Coluna: Prontosil Spheribond CN, 5 μιτι, 250 mm χ 4 mm ou
equivalente
- Componente A: Água/Ácido trifluoracético 1000/1 (v/v)
- Componente B: Acetonitrila/Ácido trifluoracético 1000/1 (v/v)
- Perfil de Gradiente:
Tempo (min) %A %B
0,0 75 25
10.0 75 25
10.1 50 50 19,0 50 50
- Taxa de fluxo: 1,2 mL/min.
- Temperatura de coluna: 35SC
- Volume de injeção: 75 μL
- Comprimento de onda de detecção: 220 nm
O tempo de retenção do metabólito ativo foi aproximadamente 4,7 min; fator de resposta: 1,5.
A avaliação dos resultados HPLC foi pelo método de porcentagem de área.
O conteúdo médio de produto de hidrolisação ou de degradação (% em peso) observado depois de armazenamento em 25SC, 60% U.R. em recipientes fechados (garrafa de vidro marrom de 25 mL vedada com uma tampa plástica e uma vedação de parafina, sem qualquer dessecante), para composições representativas é mostrado na Tabela 3 abaixo. Tabela 3
Tempo de Ar- Ex. A Ex. F Ex. G Ex. G mazenamento 4 mg 8 mg 8 mg 8 mg % Hidr % Hidr % Hidr % Degr Inicial 0,47 0,51 0,11 0,69 3 meses 0,50 0,58 0,16 1,05 6 meses 0,53 0,69 0,21 1,10 9 meses 0,70 0,65 0,31 1,20 12 meses 0,88 0,75 0,39 1,37 18 meses 0,85 1,01 0,37 1,26 24 meses 0,94 1,14 0,78 1,95
% Hidr = produto de hidrolisação de fesoterodina (metabólito ativo) [% em peso]
% Degr = degradação total de fesoterodina [% em peso] b) Armazenamento em frascos abertos
O hidrogênio fumarato de fesoterodina, um granulado contendo hidrogênio fumarato de fesoterodina e xilitol em uma relação em peso de 10:90, bem como uma composição compreendendo hidrogênio fumarato de fesoterodina e xilitol foram armazenados em frascos abertos (garrafas de vidro marrom de 25 mL) por até 12 semanas em 40s C e 75% U.R. Os resul- tados são mostrados na Tabela 4 abaixo.
A degradação de fesoterodina foi medida por HPLC. As seguin- tes condições foram testadas para medir os produtos de degradação no tes- te de estabilidade de hidrogênio fumarato de fesoterodina: - Coluna: Polaris C18-Éter, 3 μηι, 250 nm χ 4,6 mm
- Eluente A: Água/Ácido Metanossulfônico 1000:0,5 (v/v)
- Eluente B: Acetonitrila/Ácido metanossulfônico 1000:0,5 (v/v)
- Perfil de gradiente típico: Tempo (min) %A %B
0,0 67 33
16,0 38 62
18,0 0 100 - Temperatura de coluna: 35eC
- Taxa de fluxo: 1,2 mL/min
- Comprimento de onda de detecção: 220 nm
- Volume de injeção: 20 μΙ_
O tempo de retenção do metabólito ativo foi aproximadamente
4,1 min (rrt = 0,50); fator de resposta: 1,4.
A avaliação dos resultados HPLC foi pelo método de porcenta- gem de área.
Uma comparação da média observada de fesoterodina não de- gradada de um granulado contendo fesoterodina e uma composição corres- pondente se comparada à fesoterodina pura depois de armazenamento a- berto sob condições de estresse é apresentada na Tabela 4, onde os valores são indicados em % de hidrogênio fumarato de fesoterodina em vários mo- mentos.
Tabela 4
Armazenamento em 40s C e 75% U.R. Fesoterodina (Pura) Granulado contendo fesoterodina/xilitol 10%/90% (peso/peso) Composição (Ex. B) Inicial 98,96% 99,04% 99,18% 1 semana 98,56% 98,83% Não medido 2 semanas 97,67% 98,61% 96,98% 4 semanas 94,32% 97,45% 94,79% 12 semanas 50,39% 92,83% 89,76%
c) Estabilidade de misturas de fesoterodina com alcoóis de açúcar
Misturas de hidrogênio fumarato de fesoterodina com xilitol, sor- bitol, manitol e maltitol foram armazenadas por 6 semanas e 3 meses, res- pectivamente, em frascos fechados em 25SC e 60% U.R., em frascos fecha- dos em 40QC e 75% U.R., ou em frascos abertos em 40SC e 75% U.R. e en- tão testadas para estabilidade medindo-se a porção de fesoterodina não de- gradada. A porção inicial de fesoterodina não degradada nas misturas foi 99,7%.
A Tabela 5a mostra enquanto a fesoterodina é estabilizada con- tra degradação em frascos abertos quando misturada com xilitol e sorbitol, ela decompõem mais rapidamente quando misturada com manitol e maltitol. Tabela 5a: Fesoterodina não degradada em misturas depois de 6 semanas e 3 meses, respectivamente
Mistura de fesoterodina Frasco fechado Frasco aberto com: 25s C, 60% U.R. 409 C, 75% U.R. Xilitol 1:9 6 semanas 99,6 98,7 3 meses 99,6 98,2 Xilitol 1:1 6 semanas 99,6 98,6 3 meses 99,6 65,2 Sorbitol 1:9 6 semanas 99,4 99,0 3 meses 99,0 98,5 Sorbitol 1:1 6 semanas 99,6 98,7 3 meses 99,5 70,2 Manitol 1:9 6 semanas 99,6 91,7 3 meses 99,4 42,8 Manitol 1:1 6 semanas 99,7 94,5 3 meses 99,6 41,3 Maltitol 1:9 6 semanas 99,6 95,4 3 meses 99,5 53,7 Maltitol 1:1 6 semanas 99,6 96,3 3 meses 99,6 51,2 Fesoterodina 6 semanas 99,6 96,3 3 meses 99,7 53,1
A Tabela 5b mostra que a Iactose desestabiliza a fesoterodina,
enquanto o xilitol é capaz de reduzir o efeito desestabilizante da lactose. Tabela 5b: Fesoterodina não degradada em misturas depois de 6 semanas e 3 meses, respectivamente
Mistura de fesoterodina Frasco fechado Frasco aberto com: 25e C, 60% U.R. 40s C, 75% U.R. Lactose 1:9 6 semanas 99,7 86,2 3 meses 99,6 42,8 Lactose 1:1 6 semanas 99,6 96,2 3 meses 99,5 59,8 Lactose/Xilitol 1:20:9 99,9 98,8 6 semanas 99,6 97,8 3 meses Lactose/Xilitol 1:1:1 99,6 98,6 6 semanas 99,5 83,8 3 meses
d) Degradação de fesoterodina durante a produção de granulado
Os granulados de fesoterodina com vários açúcares, alcoóis de açúcar, polióis, ou derivados desses foram produzidos como descrito no E- xemplo 1. Depois da produção de granulados, e depois de seis semanas e 3 meses de armazenamento, respectivamente, sob várias condições, a degra- dação da fesoterodina nos granulados foi determinada. Os resultados são dados na Tabela 6. Tabela 6: Degradação de fesoterodina em diferentes aranulados
Frasco fechado Frasco fechado Frasco aberto 25s C1 60% U.R. 40s C, 75% U.R. 40Q C, 75% U.R. Granulado de Fe- % Hidr % Degr % Hidr % Degr % Hidr % Degr soterodina com Manitol 1:9 Início 0,45 0,87 0,45 0,87 0,45 0,87 6 semanas 6,08 8,03 10,40 18,86 28,14 40,72 3 meses 10,37 12,83 28,15 57,64 40,52 63,62 Maltitol 1:9 Início 0,42 0,83 0,42 0,83 0,42 0,83 6 semanas 3,80 5,43 7,90 16,77 22,14 45,52 3 meses 13,85 17,71 11,44 29,72 43,11 72,05 Xilitol 1:9 Início 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 6 semanas 0,12 0,22 0,23 0,37 0,58 1,25 3 meses 0,23 0,28 7,04 14,77 1,14 4,01 Sorbitol 1:9 Início 0,07 0,07 0,07 0,07 0,07 0,07 6 semanas 0,36 0,51 1,47 2,79 0,48 0,91 3 meses 0,74 0,99 7,58 18,03 0,91 3,38 Lactose 1:9 Início 0,35 0,63 0,35 0,63 0,35 0,63 6 semanas Nd Nd 19,67 46,23 20,69 44,73 3 meses 20,90 27,90 17,32 92,55 21,14 88,25 Avicel 1:9 Início 0,19 0,55 0,19 0,55 0,19 0,55 6 semanas Nd Nd 8,47 13,31 23,57 55,14 3 meses 5,43 6,92 10,65 19,81 20,78 64,40 Dextrose Monidra- tada 1:9 0,36* 0,83* 0,73 1,3 nd nd 3 semanas 0,39* 0,81* 1,3 2,3 6 semanas Isomalte 1:9 3 semanas 0,39* 0,79* 0,75 1,3 nd nd 6 semanas 0,73* 1,2* 1,0 1,8 Polidextrose 1:9 3 semanas 0,21* 0,58* 0,41 0,8 nd nd 6 semanas 0,25* 0,71* 0,42 0,9
% Hidr = produto de hidrolisação de fesoterodina (metabólito ativo) [% peso] % Degr = degradação total de fesoterodina [% em peso]; nd = não determi- nado
* = medido em 30e C, 65% U.R.
e) Degradação de fesoterodina durante a produção de comprimido
Os granulados de fesoterodina com vários açúcares e alcoóis de açúcar foram produzidos como descrito no Exemplo 1. Esses granulados foram então usados para produzir comprimidos de 4 mg de acordo com o Exemplo 2.1 e com a composição dada como "Exemplo C" na Tabela 1, bem como onde o xilitol foi substituído com manitol, maltitol, sorbitol, ou lactose. Depois da produção dos comprimidos, e depois de seis semanas e 3 meses de armazenamento, respectivamente, sob várias condições, a quantidade de degradação da fesoterodina foi determinada medindo-se a porção não de- gradada da fesoterodina. Os resultados são mostrados na Tabela 7: Tabela 7: Degradação de fesoterodina em comprimidos com vários granula- dos de açúcar e álcool de açúcar
Comprimidos de Frasco fechado Frasco fechado Frasco aberto Fesoterodina com: 25s C, 60% U.R. 40s C, 75% U.R. 40s C, 75% U.R. 6 semanas 6 semanas 6 semanas % Hidr % Degr % Hidr % Degr % Hidr % Degr Manitol 1:9 Início 1,23 1,95 1,23 1,95 1,23 1,95 6 semanas 6,29 8,61 14,68 29,32 22,24 42,84 3 meses 16,58 23,21 24,06 60,11 26,62 69,83 Maltitol 1:9 Início 1,11 1,78 1,11 1,78 1,11 1,78 6 semanas 5,31 7,68 11,46 23,67 22,38 40,38 3 meses 11,16 15,95 26,87 68,52 26,65 69,94 Xilitol 1:9 Início 0,06 0,12 0,06 0,12 0,06 0,12 6 semanas 0,18 0,31 1,09 1,54 4,40 6,78 3 meses 0,64 0,88 3,91 6,68 6,76 13,51 Sorbitol 1:9 Início 0,11 0,21 0,11 0,21 0,11 0,21 6 semanas 0,39 0,64 2,14 3,66 6,72 10,48 3 meses 1,03 1,29 9,81 18,54 10,79 20,49 Lactose 1:9 Início 0,67 1,03 0,67 1,03 0,67 1,03 6 semanas 3,94 5,47 22,96 41,54 23,56 43,39 3 meses 11,14 15,24 41,54 51,14 42,74 51,17
% Hidr = produto de hidrolisação de fesoterodina (metabólito ativo) [% peso] % Degr = degradação total de fesoterodina [% em peso], f) Estabilidade de fesoterodina em comprimidos depois de granulação a úmi- do versus Compressão direta Os comprimidos com a composição do "Exemplo C" da Tabela 1
foram obtidos ou (a) pelo processo de acordo com os Exemplos 1 e 2,1, isto é, granulando a úmido a fesoterodina e o xilitol ou (b) pela compressão dire- ta de todos os excipientes. Os comprimidos foram então submetidos a teste de estabilidade por 6 semanas e 3 meses, respectivamente, em 409 C1 75% U.R. em frascos fechados. Os resultados são mostrados na Tabela 8.
Tabela 8: Comparação de estabilidade de estresse de fesoterodina por 6 semanas e 3 meses, respectivamente, em comprimidos depois de (a) granu- lação a úmido ou (b) compressão direta na presença de xilitol
Comprimidos produzi- dos por % hidrolisação em peso % Degradação total em peso Granulação a úmido 6 semanas 0,48 0,68 3 meses 1,69 2,92 Compressão direta 6 semanas 3 meses 1,32 4,71 2,08 8,72
A hidrolisação em peso refere-se à porcentagem em peso do metabólito ativo.
A degradação total por peso refere-se à porcentagem por peso dos produtos de degradação total de fesoterodina.
g) Estabilidade de fesoterodina em comprimidos depois de granulação a se- co
Os comprimidos com a composição do "Exemplo C" da Tabela 1 foram preparados como segue:
3,5 kg de hidrogênio de fumarato de fesoterodina foi misturado com 31,5 kg de xilitol e peneirado através de uma peneira de 0,81 mm (0,032"). A mistura foi seca compactada com um compactador de rolo em uma pressão de 8,618 MPa (1250 psi). Borrachas compactadas foram gra- nuladas via uma tela de malha 20 em um granulador oscilador. O material foi adicionalmente verificado através de uma tela de ralador de 1,016 mm (0,040"). 33,91 kg de MICROCELAC® 100 e 15,09 kg de hipromelose K100M foram adicionados e misturados. Depois de peneirar por 1,016 mm (0,040"), a mistura foi compactada a seco em 4,826 MPa (700 psi). Depois da compactação, o material foi granulado via uma peneira oscilante de ma- lha 16 e finalmente via uma tela de ralador de 1,574 mm (0,062"). 37,41 kg de hipromelose K100M, 0,5 kg de hipromelose K4M e 3,72 kg de talco foram adicionados, misturados e a mistura peneirada via uma tela de ralador de 1,574 mm (0,062"). Depois de mistura subseqüente, 4,38 kg de behenato de glicerila foram adicionados e a mistura foi misturada à mistura pressionada. A mistura pressionada terminal foi transferida a uma máquina de comprimido giratória e comprimida em comprimidos biconvexos ovais.
OPADRY® e água purificada foram adicionados em um recipien- te sob agitação. A mistura foi agitada por pelo menos 1 hora. Então, a sus- pensão foi passada através de uma peneira de um tamanho adequado (por exemplo, 300 pm) e transferida no tanque de solução do recipiente giratório de revestimento (por exemplo, driacoater 1200). Um revestimento de pelícu- la foi aplicado nos núcleos sob agitação constante da suspensão até que o peso por comprimido revestido foi 335 mg.
Os comprimidos foram submetidos a teste de estabilidade em
temperatura ambiente por 6 meses em frascos fechados.
A tabela 9 mostra o resultado do teste de estabilidade da com- posição produzida por granulação a seco comparada a uma composição produzida por granulação a úmido de acordo com o Exemplo 1.
Tabela 9
Composição produzida por Hidrolisação por peso Degradação Total por peso Granulação a Seco 0,83 1,79 Granulação a Úmido 0,27 1,33
A hidrolisação por peso refere-se à porcentagem em peso do metabólito ativo. A degradação total por peso refere-se à porcentagem por peso dos produtos de degradação total de fesoterodina.
7. Perfil de dissolução in vitro de composições farmacêuticas contendo várias quantidades de HPMC
As propriedades de dissolução in vitro de comprimidos de feso- terodina com diferentes conteúdos de HPMC foram determinadas. A compo- sição dos comprimidos é mostrada na Tabela 10 abaixo.
Tabela 10
Número de Formulação I J K L M N Dosagem 4 mg 4 mg 4 mg 8 mg 8 mg 8 mg [mg] [mg] [mg] [mg] [mg] [mg] Granulado de Fesoterodina/ Xilitol 1:9 40,00 40,00 40,00 80,00 80,00 80,00 MICROCELAC® 100 121,50 165,50 197,50 77,50 125,50 157,50 METHOCEL® K100M 70,00 48,00 32,00 120,00 80,00 53,00 METHOCEL® K4M 70,00 48,00 32,00 24,00 16,00 11,00 Compritol 888 ATO 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 Talco 8,50 8,50 8,50 8,50 8,50 8,50 Total 320,00 320,00 320,00 320,00 320,00 320,00
Os perfis de dissolução in vitro foram determinados pelos se-
guintes métodos analíticos:
Teste de liberação de fármaco de comprimidos SR de 4 mg e 8 mg de feso- terodina Parâmetros de dissolução
Testador de Dissolução: por exemplo, Erweka DT800
Método de Dissolução: de acordo com USP <711> Liberação de fármaco,
App. 2
Temperatura: 37SC ± 0,5SC RPM: 75
Volume de amostra: 5 mL (substituição de meio depois de cada amostra- gem)
Dissipador: sim
Meio de dissolução: tampão de fosfato pH 6,8 Condições de Cromatografia
Coluna: Spherisorb CN, 5 pm, 250 mm χ 4 mm Fase móvel: Acetonitrila/Água/Ácido trifluoacético 550:450:1 (v/v/v) Taxa de fluxo: 0,8 mL/min Temperatura do forno: 35SC Temperatura de autoamostragem: 20SC Volume de injeção: 50 μΙ_ Detecção: UV em 220 nm Tempos de retenção:
Hidrogênio fumarato de fesoterodina aprox. 4,4 min Metabólito ativo aprox. 4,0 min Tempo de Execução: 6,5 min
Os resultados de dissolução são mostrados na Tabela 11 a e na Tabela 11 b abaixo e nas figuras 1 e 2.
Tabela 11 a
Número do Bate- Iada I J K Quantidade relati- va de HPMC 43,75% em peso 30% em peso 20% em peso Tempo em horas % de liberação de hidrogênio fumarato de fesoterodina 0 0 0 0 1 18 21 19 2 31 35 37 4 49 55 59 16 93 96 76 Tabela 11b Número do Bate- Iada L M N Quantidade relati- va de HPMC 45% em peso 30% em peso 20% em peso Tempo em horas % de liberação de hidrogênio fumarato de fesoterodina 0 0 0 0 1 18 21 23 2 31 37 40 4 50 60 63 16 93 100 96
Os números se referem à porcentagem de liberação de hidrogê-
nio fumarato de fesoterodina. A quantidade total de hidrogênio fumarato de fesoterodina nos comprimidos foi 4 mg.
Com base nesses perfis de dissolução, as formulações tendo um conteúdo HPMC de mais de 30% (formulações Ί" e "L") são particularmente preferenciais. Outra formulação alcançando o perfil de dissolução mais pre- ferencial foi a formulação "O" dada na Tabela 11c abaixo:
Tabela 11c
Formulação O Núcleo do comprimido Hidrogênio de Fumarato de Fesoterodina 4,0 Xilitol 76,0 Monoidrato de Iactose 43,0 celulose microcristalina 41,5 Hipromelose (por exemplo, METHOCEL® K100M) 70,0 Hipromelose (por exemplo, METHOCEL® K4M) 70,0 Dibehenato de glicerol 8,0 Talco 7,5 Água Purificada Q-S-* Revestimento de Película - Total 330,0
8. Comparação da eficácia, tolerabilidade, e segurança de for- mulações de hidrogênio de fumarato de fesoterodina e tolterodina
Testes controlados ativo e com placebo, placebo duplo, duplo cego, randomizados em sujeitos humanos adultos macho e fêmea conduzi- dos. Uma vez ao dia, 4 mg e 8 mg de hidrogênio fumarato de fesoterodina foi oralmente administrado a pacientes com bexiga superativa e comparado a placebo e controle ativo (4 mg/dia de tolterodina LE (liberação estendida)). As formulações de fesoterodina foram como segue: 4 mg: Exemplo A de acordo com a Tabela 1 8 mg: Exemplos F e G de acordo com a Tabela 2 O teste foi conduzido em 19 países. Um total de 1135 sujeitos foram randomizados e 1103 sujeitos foram incluídos no conjunto de análise completa: 279 no grupo de tratamento com placebo, 265 no grupo de trata- mento com 4 mg de fesoterodina, 276 no grupo de tratamento com 8 mg de fesoterodina, e 283 no grupo de tratamento com 4 mg de tolterodina LE. A idade média dos sujeitos foi 57 anos. Um total de 81% eram fêmeas e 97% eram brancos. Não houve diferenças notáveis entre os grupos de tratamento com relação ao gênero, raça, idade, ou peso/IMC.
Os resultados de eficácia demonstraram aperfeiçoamentos esta- tisticamente significativos (todos ρ < 0,001) comparados a placebo no fim do tratamento nas variáveis primárias solicitadas por ambos USFDA (mudança no número médio de urinações por 24 horas e mudança no número médio de episódios de incontinência compulsiva por 24 horas) e autoridades regu- latórias européias (mudança no número médio de urinações por 24 horas e resposta ao tratamento (variável sim/não) derivada de uma Escala de Bene- fício de Tratamento de categoria 4). As diminuições no número de urinações e episódios de incontinência compulsiva por 24 horas nos grupos de 8 mg/dia e 4 mg/dia de fesoterodina foram significativamente maiores do que no grupo de placebo. As taxas de resposta de tratamento também foram maiores no fim do tratamento em ambos os grupos de dose de fesoterodina comparados a placebo. Tolterodina LE mostrou aperfeiçoamentos estatisti- camente significativos (todos ρ < 0,008) comparado a placebo no fim do tra- tamento para as variáveis primárias mencionadas acima. Para todas as vari- áveis primárias, fesoterodina 4 mg/dia demonstrou uma mudança numérica levemente maior comparada a placebo do que tolterodina LE. Essa diferença numérica foi mais pronunciada para fesoterodina 8 mg/dia. Um total de 1132 sujeitos foi incluindo no conjunto de segurança:
283 no grupo de tratamento com placebo, 272 no grupo de tratamento com 4 mg/dia de fesoterodina, 287 no grupo de tratamento com 8 mg/dia de fesote- rodina, e 290 no grupo de tratamento com 4 mg/dia de tolterodina LE. Os eventos adversos mais comuns foram típicos daqueles observados em sujei- tos tomando antimuscarínicos comercializados. Boca seca ocorreu mais fre- qüentemente em sujeitos tratados com fesoterodina e com tolterodina com- parado a sujeitos tratados com placebo (22% com 4 mg/dia de fesoterodina, 34% com 8 mg/dia de fesoterodina, 17% com 4 mg/dia de tolterodina, 7% com placebo). Constipação ocorreu mais freqüentemente em sujeitos trata- dos com fesoterodina e sujeitos tratados com tolterodina comparado a sujei- tos tratados com placebo (3% com 4 mg/dia de fesoterodina, 5% com 8 mg/dia de fesoterodina, 3% com 4 mg/dia de tolterodina, 1% com placebo). Queratoconjuntivite seca ocorreu mais freqüentemente em sujeitos tratados com fesoterodina e em sujeitos tratados com tolterodina comparado a sujei- tos tratados com placebo (2% com 4 mg/dia de fesoterodina, 4% com 8 mg/dia de fesoterodina, 1% com 4 mg/dia de tolterodina, 0% com placebo). A incidência de garganta seca foi baixa em todos os grupos (1% com 4 mg/dia de fesoterodina, 3% com 8 mg/dia de fesoterodina, 1% com 4 mg/dia de tolterodina, 0% com placebo) como foi retenção urinária (1% com 4 mg/dia de fesoterodina, 1% com 8 mg/dia de fesoterodina, 0% com 4 mg/dia de tolterodina, 0% com placebo) e visão turva (1% com 4 mg/dia de fesote- rodina, 1% com 8 mg/dia de fesoterodina, 1% com 4 mg/dia de tolterodina, 2% com placebo).
Um sumário dos resultados do procedimento de teste fechado é fornecido na Tabela 12.
Tabela 12
Sumário de análises estatísticas de variáveis de eficácia primária usando
procedimento de teste fechado (FAS com LOCF em SP583 ) Procedimento de Teste p-valor3 Significativo13 Administração de Alimento e Fármaco nos Estados Unidos Etapa 1: Número de urinações por 24 horas 8 mg/dia de Fesoterodina vs place- bo < 0,001 Sim Etapa 2: Número de urinações por 24 horas 4 mg/dia de Fesoterodina vs place- bo < 0,001 Sim Etapa 3: Número de episódios de inconti- nência compulsiva por 24 horas 8 mg/dia de Fesoterodina vs placebo < 0,001 Sim Etapa 4: Número de episódios de inconti- 0,001 Sim nência compulsiva por 24 horas 4 mg/dia de Fesoterodina vs placebo Autoridades Regulatórias Européias p-valor3 Significativo0 Etapa 1: 8 mg/dia de fesoterodina vs pla- Sim cebo < 0,001 a) Número de urinações por 24 horas < 0,001 b) Resposta a tratamento Etapa 2: 4 mg/dia de fesoterodina vs pla- Sim cebo < 0,001 a) Número de urinações por 24 horas < 0,001 b) Resposta a tratamento
FAS = conjunto de análise completa, LOCF = última observação executada adiante
a Número de urinações e episódios de incontinência compulsiva analisada com um modelo ANCOV A com termos para tratamento e região e valor de linha de base como uma covariável. A resposta ao tratamento é analisada usando um método de aproximação normal para dados binários. b significativo com base em procedimento de teste fechado. Cada etapa tes- tada em 0,05 de dois lados (0,025 de um lado). Se o resultado não foi signi- ficativo em qualquer etapa, então todas as etapas depois que são conside- radas não estatisticamente significativas.
c Significativo com base em procedimento de teste fechado. Se ambos os p- valores na Etapa 1 são menores do que 0,05 de dois lados (0,025 de um lado), então os resultados de 8 mg são estatisticamente significativos. Se a etapa 1 é estatisticamente significativa e ambos os p-valores na Etapa 2 são menores do que 0,05 de dois lados (0,025 de um lado), então os resultados de 4 mg são estatisticamente significativos.
NOTA: Todos os resultados são no fim do tratamento usando LOCF para valores perdidos.
Para a análise USFDA, todos os 4 p-valores no procedimento de teste fechado eram menores do que 0,05. Portanto, ambas as doses de fe- soterodina (4 mg/dia e 8 mg/dia) mostraram aperfeiçoamento estatisticamen- te significativo sobre placebo no fim do tratamento para as variáveis de uri- nações e incontinência compulsiva. Similarmente, para a análise de autori- dades regulatórias européias, todos os 4 p-valores no procedimento de teste fechado eram menores do que 0,05. Portanto, ambas as doses de fesotero- dina (4 mg/dia e 8 mg/dia) mostraram aperfeiçoamento estatisticamente sig- nificativo sobre placebo no fim do tratamento para as variáveis de urinações e de resposta a tratamento.

Claims (30)

1. Composição farmacêutica compreendendo fesoterodina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um estabilizan- te farmaceuticamente aceitável, em que o dito estabilizante é selecionado a partir do grupo que consiste de xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, dextro- se e combinações dos mesmos.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o dito estabilizante é xilitol, sorbitol, ou polidextrose.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o dito estabilizante é xilitol.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a relação de fesoterodina/estabilizante é1 %-20% (p/p).
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreende um sal de fesoterodina que tem um auto pH em água de 3-5.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, em que o sal de fesoterodina é um sal de um ácido di- ou tricarboxílico, ou de um ácido di- ou tricarboxílico parcialmente hidrogenado.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreende hidrogênio fumarato de fesotero- dina.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, que está em forma de dosagem unitária e caracterizada pelo fato de que o hidrogênio fumarato de fesoterodina está presente em uma quantidade entre0,5 e 12 mg por unidade de dosagem.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que é obtida por um método que envolve pelo me- nos uma etapa de granulação.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, em que a granulação é granulação a úmido.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação .10, em que a granulação é executada na presença de água.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica ainda com- preende um agente de liberação sustentada.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, em que o agente de liberação sustentada é um éter ou éster de celulose ou uma mistura dos mesmos.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, em que o agente de liberação sustentada é hidroxipropil metilcelulose.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, em que o agente de liberação sustentada está conti- do em uma quantidade de aproximadamente 20-80% (p/p), preferencialmen- te aproximadamente 25-65%, mais preferencialmente 30-65%, e ainda mais preferencialmente aproximadamente 35-55% (p/p) com base na composição total.
16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, que exibe uma quantidade de liberação de fesotero- dina acumulada (em porcentagem em peso com base na quantidade teórica de fesoterodina na formulação) em um ensaio de dissolução in vitro de acor- do com USP 711 (em tampão de fosfato pH 6,8, 372 C, em 75 rpm) como segue: - aproximadamente 5% a aproximadamente 30%, preferencial- mente aproximadamente 6% a aproximadamente 26% de liberação de feso- terodina depois de 1 hora, - aproximadamente 15% a aproximadamente 40%, preferencial- mente aproximadamente 18% a aproximadamente 38% de liberação de fe- soterodina depois de 2 horas, - aproximadamente 35% a aproximadamente 65%, preferencial- mente aproximadamente 36% a aproximadamente 56% de liberação de fe- soterodina depois de 4 horas, e - pelo menos aproximadamente 75%, preferencialmente pelo menos aproximadamente 80% de liberação de fesoterodina depois de 16 horas.
17. Composição farmacêutica compreendendo: (a) 0,3 - 5,0% (p/p) de hidrogênio fumarato de fesoterodina; (b) 5 - 25% (p/p) de sorbitol ou xilitol; (c) 20 - 40% (p/p) de uma mistura compreendendo 45 - 80% (p/p) de monoidrato de Iactose e 55 - 20% (p/p) de celulose microcristalina; (d) 20 - 65% de hidroxipropil metilcelulose; (e) 1 - 5% (p/p) de dibehenato de glicerol; e (f) 1 - 5% (p/p) de talco.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, compreendendo: (a) aproximadamente 4,0 mg de hidrogênio fumarato de fesote- rodina (b) aproximadamente 32 - 40 mg de xilitol com um tamanho mé- dio de partícula de aproximadamente 0,001 - 0,30 mm (c) aproximadamente 115 - 130 mg de MICROCELAC® 100 (d) aproximadamente 65 - 75 mg de HPMC tendo uma viscosi- dade nominal de aproximadamente 100.000 mPa.s quando dissolvido (apro- ximadamente 2% em peso) em água (e) aproximadamente 65 - 75 mg de HPMC tendo uma viscosi- dade nominal de aproximadamente 4.000 mPa.s quando dissolvido (aproxi- madamente 2% em peso) em água (f) aproximadamente 8 - 12 mg de dibehenato de glicerol (g) aproximadamente 7 - 10 mg de talco, e, opcionalmente, (h) um revestimento
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação17, compreendendo: (a) aproximadamente 8,0 mg de hidrogênio fumarato de fesote- rodina (b) aproximadamente 65 - 80 mg de xilitol com um tamanho mé- dio de partícula de aproximadamente 0,001 - 0,30 mm (c) aproximadamente 70 - 85 mg de MICROCELAC® 100 (d) aproximadamente 110 - 130 mg de HPMC tendo uma visco- sidade nominal de aproximadamente 100.000 mPa.s quando dissolvido (a- proximadamente 2% em peso) em água (e) aproximadamente 20 - 30 mg de HPMC tendo uma viscosi- dade nominal de aproximadamente 4.000 mPa.s quando dissolvido (aproxi- madamente 2% em peso) em água (f) aproximadamente 8 - 12 mg de dibehenato de glicerol (g) aproximadamente 7 - 10 mg de talco, e, opcionalmente, (h) um revestimento
20. Método de tratar um paciente sofrendo de bexiga superativa administrando-se uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma compo- sição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anterio- res.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que o pacien- te tem sintomas selecionados a partir do grupo que consiste em incontinên- cia urinária, incontinência compulsiva urinária, compulsão urinária imperati- va, e/ou freqüência urinária aumentada.
22. Uso de uma substância selecionada a partir do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, e dextrose para a estabili- zação de uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma.
23. Método para preparar uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1-19, compreendendo mistu- rar fesoterodina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mes- ma com um estabilizante selecionado a partir do grupo que consiste em xili- tol, sorbitol, polidextrose, isomalte, dextrose e combinações dos mesmos.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, que adicional- mente compreende uma etapa de granulação.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, em que a granu- lação é granulação a úmido.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 - 25, compreendendo: - granular fesoterodina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma com um estabilizante selecionado a partir do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, dextrose e combinações dos mesmos na presença de água, - secar o granulado, - misturar os granulados secos com pelo menos um outro excipi- ente para obter uma mistura de compressão, - comprimir a mistura de compressão à forma desejada, e - opcionalmente aplicar um revestimento.
27. Composição farmacêutica compreendendo fesoterodina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um estabilizan- te farmaceuticamente aceitável, em que o dito estabilizante é identificado a partir dos excipientes farmacologicamente aceitáveis do grupo de polióis, açúcares e alcoóis de açúcar por um método compreendendo as seguintes etapas: preparar um granulado binário de 1 parte em peso de fesotero- dina e 9 partes em peso de um poliol, açúcar ou álcool de açúcar; armazenar o dito granulado sob as seguintes três condições: a) 25SC e 60% U.R. em frascos fechados por 6 semanas b) 40SC e 75% U.R. em frascos fechados por 6 semanas c) 40SC e 75% U.R. em frascos abertos por 6 semanas determinar o conteúdo do metabólito ativo de fórmula (II) via HPLC pelo mé- e selecionar a partir dos ditos polióis, açúcares ou alcoóis de açúcar um estabilizante que limita a formação de metabólito ativo de fórmula (II) durante o armazenamento sob pelo menos duas das condições acima como segue: i) aproximadamente 1% em peso ou menos sob condição de ar- mazenamento (a) ii) aproximadamente 2% em peso ou menos sob condição de armazenamento (b) iii) aproximadamente 2% em peso ou menos sob condição de armazenamento (c)
28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27, que compreende um sal de fesoterodina que tem um auto pH em água de 3 - 5.
29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27, que compreende um sal de fesoterodina de um ácido di- ou tricarboxílico, ou de um ácido di- ou tricarboxílico parcialmente hidrogenado.
30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27, que compreende hidrogênio fumarato de fesoterodina.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009122303A2 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Actavis Group Ptc Ehf Novel mandelate salt of fesoterodine
IT1392082B1 (it) * 2008-12-10 2012-02-09 Chemi Spa Nuove forme solide della fesoterodina fumarato
BRPI1010820A2 (pt) 2009-05-11 2019-09-24 Ratiopharm Gmbh desfesoterodina na forma de um sal de acido tartarico
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
WO2011117884A1 (en) * 2010-03-22 2011-09-29 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
TWI590821B (zh) 2011-01-18 2017-07-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
WO2013054337A1 (en) * 2011-07-04 2013-04-18 Cadila Healthcare Limited Extended release pharmaceutical compositions of fesoterodine
US9440910B2 (en) * 2012-05-18 2016-09-13 Alembic Pharmaceuticals Limited Reference markers for fesoterodine fumarate
ES2674811T3 (es) * 2012-07-02 2018-07-04 Hetero Research Foundation Composiciones estables de fesoterodina
JP6356684B2 (ja) 2012-11-02 2018-07-11 マレイ・アンド・プール・エンタープライゼズ・リミテッド コルヒチン誘導体の投与による心血管イベントの処置または予防
BR112015026418B1 (pt) 2013-04-16 2022-10-04 Murray And Poole Enterprises Limited Formulação de liberação prolongada de colchicina e uso da referida formulação de liberação prolongada de colchicina
DK2986280T3 (da) * 2013-04-16 2021-06-14 Murray & Poole Entpr Ltd Formuleringer med langvarig frigivelse af colchicin og fremgangsmåder til brug af samme
CZ2014400A3 (cs) 2014-06-09 2015-12-16 Zentiva, K.S. Stabilizovaná formulace fesoterodinu
CN105687154A (zh) * 2014-11-27 2016-06-22 合肥信风科技开发有限公司 含非索罗定的药用组合物及其制备方法
WO2019011393A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Rontis Hellas S.A. EXTENDED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING FESOTERODINE AND PREPARATION METHOD THEREOF
TR201721437A2 (tr) * 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari
WO2019132832A1 (en) * 2017-12-25 2019-07-04 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tablet compositions of fesoterodine fumarate
KR102018495B1 (ko) * 2018-03-13 2019-09-05 충북대학교 산학협력단 과민성 방광의 치료를 위한 서방형의 이중층 정제 및 이의 제조방법
WO2019206391A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Rontis Hellas S.A. Extended release pharmaceutical composition containing fesoterodine and process for the preparation thereof
CN110151720B (zh) * 2019-05-09 2019-12-17 合肥信风科技开发有限公司 含非索罗定的药用组合物及其制备方法
EP3976101A4 (en) 2019-05-31 2023-06-21 Imbria Pharmaceuticals, Inc. FIBROSIS TREATMENT METHODS USING COMPOUNDS THAT PROMOTE GLUCOSE OXIDATION
AU2021299197A1 (en) * 2020-06-30 2023-02-02 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Modified release formulations of modified forms of trimetazidine
WO2023145486A1 (ja) * 2022-01-28 2023-08-03 沢井製薬株式会社 フェソテロジンフマル酸塩含有製剤の製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0102812A3 (en) 1998-03-03 2002-01-28 Lilly Co Eli Pharmaceutical compositions containing the phospholipase inhibitor sodium {[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(phenylmethyl)-1h-indol-4-yl]oxy}acetate and process for pruducing them
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Schwarz Pharma Ag, 40789 Monheim Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
DE10224107A1 (de) * 2002-05-29 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10315878B4 (de) 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung

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Publication number Publication date
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