BRPI0712865B1 - Composição farmacêutica estabilizada compreendendo fesoterodina, método para preparação da mesma e uso de uma substância - Google Patents
Composição farmacêutica estabilizada compreendendo fesoterodina, método para preparação da mesma e uso de uma substância Download PDFInfo
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Abstract
composição farmacêuticas estabilizada compreendendo fesoterodina, uso e método para preparação da mesma e uso de uma substância. a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo e um estabilizante a partir do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte e dextrose.
Description
[0001] A presente invenção geralmente refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato desse e a um método para sua preparação.
[0002] A fesoterodina é o Nome Internacional Não-Proprietário (INN) de um composto de fórmula (I) que pode ser quimicamente descrito como 2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4- (hidroximetil)fenil isobutirato.
[0003] A fesoterodina é um fármaco inovador para o tratamento de bexiga superativa, incontinência urinária e outras disfunções do trato urinário. É descrito, entre outros, em EP 1077912 B1, pertencente a novos derivados de 3,3-difenilpropilaminas. EP 1230209 B1 descreve sais estáveis de novos ditos derivados de 3,3-difenilpropilaminas, incluindo hidrogeno fumarato de fesoterodina. A bexiga superativa (OAB) é umo distúrbio extremamente comum, afetando 17% da população adulta na maioria dos países europeus. A OAB pode ocorrer em qualquer idade e em qualquer gênero, embora sua prevalência seja maior em populações geriátricas e femininas.
[0004] A OAB é umo distúrbio da função da bexiga que resulta em sintomas de urgência, com ou sem incontinência, e usualmente inclui freqüência urinária aumentada e noctúria. O distúrbio é devido a contrações convulsivas do músculo detrusor da bexiga, resultando em alta pressão da bexiga constante e na necessidade urgente em urinar. Isso pode ser causado por várias razões, tal como dano no nervo tóxico ou traumático (por exemplo, trauma abdominal, trauma pélvico ou cirurgia, pedras na bexiga, efeitos adversos de fármacos, doenças neurológicas (por exemplo, lesões na corda espinhal, esclerose múltipla, doença de Parkinson, liberação excessiva de neurotransmissor na bexiga) ou instabilidade miogênica (por exemplo, hipertrofia na bexiga causada por obstrução de saída ou infecção no trato urinário).
[0005] Em alguns casos, a OAB pode ser gerenciada sem farmacoterapia, usando exercício, pessários, implantes, biorretorno ou terapia comportamental. Mas na maior parte dos casos, a farmacoterapia é a melhor opção. Os agentes antimuscarínicos foram encontrados como sendo particularmente efetivos para tratar a OAB. Durante a urinação normal, a acetilcolina liberada a partir dos neurônios parassimpáticos pós-gangliônicos age nos receptores muscarínicos do músculo mole detrusor na bexiga para estimular contrações. Os agentes antimuscarínicos interferem com essa ação, assim reduzindo contrações de detrusor. Entretanto, apesar da disponibilidade de diferentes fármacos antimuscarínicos, médicos e pacientes permanecem insatisfeitos com os tratamentos atuais devido a eventos adversos e/ou eficácia insuficiente.
[0006] Então, novos agentes com segurança e eficácia melhoradas são necessários para um tratamento mais efetivo de OAB.
[0007] A fesoterodina é conhecida na técnica por sua potência no tratamento de incontinência urinária. Entretanto, a fesoterodina pode exibir substancial degradação sob condições de estresse, por exemplo, em um ambiente úmido e em temperatura elevada. Crê-se que a hidrolisação e a oxidação estão entre os principais mecanismos resultantes na degradação. Portanto, seria desejável desenvolver novas composições farmacêuticas compreendendo fesoterodina que são mais estáveis contra a degradação sobre um período estendido de tempo mesmo sob condições de estresse. Para esse fim, agora descobriu-se, surpreendentemente, que alguns excipientes farmacêuticos são capazes de significativamente desacelerar a degradação de fesoterodina sob condições de estresse.
[0008] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dessa, e um estabilizante farmaceuticamente aceitável. Os estabilizantes adequados podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, dextrose e combinações desses. O mais preferencial é xilitol. Outro estabilizante preferencial é o sorbitol. Outro estabilizante preferencial é polidextrose.
[0009] A composição farmacêutica da presente invenção é preferencialmente adequada para administração oral. Formas de dosagem oral preferenciais e adequadas das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são comprimidos, granulados e comprimidos revestidos. As cápsulas, losangos, e outras formas de administração oral sólidas são igualmente incluídas no escopo da presente invenção.
[00010] Também descrita é uma composição farmacêutica como definido acima compreendendo fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dessa, um estabilizante farmaceuticamente aceitável como definido acima, e pelo menos um excipiente adicional, preferencialmente pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose.
[00011] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica para a administração oral de fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dessa que pode ser obtido granulando-se a fesoterodina com um excipiente adequado, preferencialmente um estabilizante farmaceuticamente aceitável como escolhido dentre xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, e dextrose, e mais preferencialmente xilitol. O granulado então pode ser misturado com pelo menos um excipiente adicional, preferencialmente pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose, e opcionalmente outros excipientes.
[00012] Em outro aspecto, é descrita uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dessa, onde a composição farmacêutica pode ser sólida, e pode ser adequada para administração oral. A fesoterodina, ou um sal dessa, pode ser embutida em uma matriz-gel formada por pelo menos um tipo de um agente de liberação sustentado que incha em água, tal como um éster ou éter de celulose, e preferencialmente formado por pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose (hipromelose) e, opcionalmente, excipientes adicionais. Mais preferencialmente, a fesoterodina e um estabilizante podem ser embutidos em uma matriz-gel formada por pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose (hipromelose) e, opcionalmente, excipientes adicionais.
[00013] Em certas modalidades, o sal de fesoterodina pode ser um sal de um ácido polibásico, preferencialmente com um auto pH em água na faixa de aproximadamente 3-5 (medido em água em 25° C em uma concentração de 1% em peso). Exemplos podem ser escolhidos a partir do grupo de ácidos minerais polibásicos, tal como, por exemplo, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, ou de ácidos orgânicos polibásicos. Exemplos preferenciais são sais de ácidos di- ou tricarboxílicos tais como maleato de fesoterodina, oxalato de fesoterodina, citrato de fesoterodina, ftalato de fesoterodina, fumarato de fesoterodina, succinato de fesoterodina, tartrato de fesoterodina, malonato de fesoterodina, malato de fesoterodina, etc. Em modalidades particulares, o sal de fesoterodina pode ser um sal ácido di- ou tricarboxílico parcialmente hidrogenado, particularmente um sal com um auto pH de 3-5, particularmente entre 3 e 4, mais preferencialmente entre 3,25 e 3,75, tal como fumarato de hidrogênio ou maleato de hidrogênio. Um sal particularmente preferencial é hidrogeno fumarato de fesoterodina.
[00014] Em ainda outro aspecto, é descrita uma composição farmacêutica como descrita acima compreendendo fumarato de fesoterodina como um sal farmaceuticamente aceitável, e preferencialmente, hidrogeno fumarato de fesoterodina.
[00015] Em outro aspecto, é descrita uma composição farmacêutica como descrita acima compreendendo hidrogeno fumarato de fesoterodina como um sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade de aproximadamente 0,5 - 28 ou 0,5 - 20 mg,preferencialmente aproximadamente 1 - 16 mg, mais preferencialmente aproximadamente 1 - 12 mg, ainda mais preferencialmente aproximadamente 1 - 8 mg, e particularmente preferencialmente aproximadamente 2, 4, ou 8 mg por unidade de dosagem (com base no conteúdo de fesoterodina ou seu sal, por exemplo, hidrogeno fumarato de fesoterodina).
[00016] Também descrito é um método de tratar pacientes sofrendo de bexiga superativa e tendo sintomas tais como incontinência urinária, especificamente incontinência urinária compulsiva, compulsão urinaria imperativa, e/ou freqüência urinária aumentada administrando-se uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer das composições como descrito aqui. Em particular, é descrito um método para tratar pacientes que sofrem de bexiga superativa que podem ter sintomas tais como incontinência urinária, incontinência compulsiva urinária, urgência urinária e/ou freqüência urinária administrando-se uma forma de dosagem unitária das composições de fesoterodina descritas aqui. A forma de dosagem unitária pode conter entre aproximadamente 0,5 - 28 ou 0,5 - 20 mg de fesoterodina, preferencialmente aproximadamente 1 - 16 mg, mais preferencialmente aproximadamente 1 - 12 mg, ainda mais preferencialmente aproximadamente 1 - 8 mg, e particularmente preferencialmente aproximadamente 2, 4, ou 8 mg por unidade de dosagem (com base no conteúdo de fesoterodina ou seu sal, por exemplo, hidrogeno fumarato de fesoterodina). A forma de dosagem unitária pode ser administrada uma vez ao dia a um paciente ou em alguns casos, mais do que uma vez ao dia a um paciente como pode ser apropriado.
[00017] Além disso, esse pedido descreve um método para a produção de uma composição farmacêutica como descrito acima compreendendo produzir uma mistura de fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa e um estabilizante farmaceuticamente aceitável como definido acima. Esses componentes podem então ser misturados com pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose, e opcionalmente outros excipientes. Opcionalmente, a composição resultante pode ser pressionada em comprimidos e revestidos.
[00018] Um método preferencial para a produção de uma composição farmacêutica contendo fesoterodina compreende granular uma composição contendo fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa e um estabilizante farmaceuticamente aceitável como definido acima e então misturar o granulado assim formado com pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose, e opcionalmente outros excipientes. A composição resultante pode então ser pressionada em comprimidos e revestidos.
[00019] O processo de granulação pode ser executado em um procedimento de granulação a seco, sem a adição de líquido ou, preferencialmente, na presença de um líquido, tal como água ("granulação a úmido"). Na granulação a úmido, por exemplo, fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa e um estabilizante como definido acima podem ser misturados na presença de água. O granulado pode então ser seco. Esse granulado seco pode então ser misturado com pelo menos um excipiente adicional, preferencialmente pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose, e opcionalmente outros excipientes.
[00020] Descobriu-se surpreendentemente que a granulação a úmido pode ser executada sem aumentar a degradação de fesoterodina devido à hidrolisação da ligação de éster. Pela mesma razão, foi ainda mais surpreendente que a fesoterodina é mais estável em uma composição que é produzida na presença de água, por exemplo, por granulação a úmido, do que em uma composição que é produzida por granulação a seco (vide, por exemplo, Tabela 9) ou misturando a seco e comprimindo os excipientes (vide Tabela 8).
[00021] Em outro aspecto mais geral, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dessa, e um estabilizante farmaceuticamente aceitável, onde o estabilizante é identificado por um método compreendendo as seguintes etapas:
[00022] preparar um granulado binário de 1 parte em peso de fesoterodina e 9 partes em peso do estabilizante;armazenar o dito granulado sob as seguintes três condições:a) 25° C e 60% U.R. em frascos fechados por 6 semanasb) 40° C e 75% U.R. em frascos fechados por 6 semanasc) 40° C e 75% U.R. em frascos abertos por 6 semanasdeterminar o conteúdo do metabólito ativo de fórmula (II) através de HPLC pelo método de % de area
[00023] Selecionar um estabilizante a partir daqueles que limitam a formação de metabólito ativo de fórmula (II) durante o armazenamento sob pelo menos duas das condições acima como segue:i) Aproximadamente 1% em peso ou menos sob condição dearmazenamento a)ii) Aproximadamente 2% em peso ou menos sob condição dearmazenamento b)iii) Aproximadamente 2% em peso ou menos sob condição dearmazenamento c)
[00024] Preferencialmente, tal estabilizante é selecionado a partir de polióis, açúcares ou alcoóis de açúcar. Mais preferencialmente, esse estabilizante é xilitol, sorbitol ou polidextrose. A composição contendo o estabilizante compreende um sal de fesoterodina que tem um auto pH em água de 3 - 5. O auto pH é o valor de pH que pode ser medido depois de dissolver 1 % em peso de sal de fesoterodina em água em 25° C.
[00025] A figura 1 mostra os perfis de dissolução in vitro de composições farmacêuticas contendo fesoterodina com base em um comprimido de 4 mg.
[00026] A figura 2 mostra os perfis de dissolução in vitro de composições farmacêuticas contendo fesoterodina com base em um comprimido de 8 mg.
[00027] No aspecto mais geral desse pedido, uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa, e um estabilizante farmaceuticamente aceitável.
[00028] A menos que o contexto indique de outra forma, o termo "fesoterodina" como usado aqui inclui solvatos farmaceuticamente aceitáveis de 2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenil isobutirato (fórmula I), particularmente hidratos de fesoterodina. A "fesoterodina" também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de 2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenil isobutirato (fórmula I), particularmente o sal de fumarato de hidrogênio, bem como a base livre.
[00029] Por todo esse pedido, quantidades indicadas referem-se à fesoterodina na forma que é usada, isto é, ou a base livre ou o sal.
[00030] A fesoterodina é um éster que é suscetível à hidrolisação depois de administração in vivo bem como durante o armazenamento sob condições de estresse para obter um produto principal (2-[(1R)-3- (diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol) (fórmula II), que é referido aqui como o "Metabólito Ativo" e corresponde à seguinte estrutura:
[00031] Por todo esse pedido, o termo "produto de hidrolisação" refere-se ao Metabólito Ativo de fórmula II. Outros produtos de degradação também podem resultar do metabolismo e/ou degradação de fesoterodina. Como usado aqui, "produtos de degradação total" incluirão, pelo menos em parte, produto de hidrolisação.
[00032] O conteúdo de fesoterodina não-degradado, bem como as quantidades relativas de produto de hidrolisação e produtos de degradação total dados, podem ser determinados através de HPLC pelo método de % de área. Nesse método de % de área, a relação de fesoterodina não-degradada é determinada comparando-se a área do respectivo pico HPLC com a área total de todos os sinais no perfil HPLC com a área total de todos os sinais no perfil HPLC que podem estar relacionados com a fesoterodina e seus produtos de hidrolisação e/ou degradação.
[00033] Um "estabilizante farmaceuticamente aceitável" é um estabilizante que não é biologicamente ou de outra forma indesejável, isto é, o estabilizante pode ser administrado a um indivíduo sem causar significativos efeitos biológicos indesejáveis ou interagindo de uma maneira perigosa com quaisquer dos componentes da composição nos quais está contido.
[00034] "Estabilizante", como o termo é usado aqui, significa uma substância, particularmente um excipiente farmaceuticamente aceitável, que inibe, impede, desacelera, ou reduz a degradação de fesoterodina se comparado à fesoterodina na ausência da substancia sob certas condições. Como usado aqui, o termo "estabilizante" também abrange uma combinação de dois ou mais dos estabilizantes de acordo com a invenção. A título de exemplo, uma combinação de xilitol e sorbitol, ou uma combinação de xilitol, sorbitol e polidextrose, ou uma combinação de xilitol e polidextrose pode ser mencionada.
[00035] Se um certo excipiente é adequado como um estabilizante de acordo com a presente invenção, pode, por exemplo, ser determinado pelo seguinte método:
[00036] Primeiro, um granulado é preparado: - 1 equivalente em massa de fesoterodina ou um sal dessa, preferencialmente hidrogeno fumarato de fesoterodina, e 9 equivalentes em massa do excipiente são pesados separadamente. Se o excipiente é aglomerado, ele passará através de uma peneira (1,5 mm).- A fesoterodina e o excipiente são passados através de uma peneira (0,8 mm).- A fesoterodina e o excipiente são transferidos em um granulador adequado (por exemplo, um granulador misturador de alto cisalhamento tal como aqueles fabricados por Lodige, Tipo Diosna P1/6) em uma temperatura abaixo de aproximadamente 35° C e misturados por 1 minuto.- Aproximadamente 5,5% em peso de água purificada é adicionado à mistura seca enquanto agitando.- A mistura é agitada com um pulsador por aproximadamente 90 a 120 segundos.- O misturador é esvaziado, e os conteúdos são transferidos a uma máquina de peneiração para formar granulado úmido, que então é passado através de uma peneira ou uma tela (4,0 mm).- O granulado peneirado é seco em bandejas em aproximadamente 45° C por um mínimo de 8 horas em uma câmara/forno de secagem até um conteúdo de água de não mais do que aproximadamente 0,5%.- O granulado seco é passado através de uma peneira (0,5 a 1,0 mm).- O granulado seco é então misturado (em uma velocidade de aproximadamente 8 rpm) por 5 minutos.- Uma parte do granulado é examinada para determinar a quantidade inicial de produto de hidrolisação e degradação, enquanto outra parte é armazenada em frascos abertos como descrito acima e subseqüentemente examinada para determinar a quantidade final de produto de hidrolisação e degradação.
[00037] Lotes desse granulado são então armazenados sob três condições, respectivamente, como segue:a) 25° C e 60% U.R. em frascos fechados por 6 semanasb) 40° C e 75% U.R. em frascos fechados por 6 semanasc) 40° C e 75% U.R. em frascos abertos por 6 semanas
[00038] O conteúdo do metabólito ativo de fórmula (II) é determinado através de HPLC pelo método de % de área. Nesse método de % de área, a quantidade do metabólito ativo é determinada comparando-se a área do respectivo pico HPLC com a área total de todos os sinais no perfil HPLC que podem estar relacionados com a fesoterodina e seus produtos de hidrolisação e/ou degradação.
[00039] De acordo com a invenção, uma substância é um estabilizante se ele limita a formação de metabólito ativo de fórmula (II) durante o armazenamento sob pelo menos duas das condições acima a), b) e c) como segue:a) Aproximadamente 1% em peso, preferencialmente 0,5% em peso ou menos, e particularmente preferencialmente 0,36% em peso ou menos b) Aproximadamente 2% em peso, preferencialmente 1% em peso ou menos, e particularmente preferencialmente 0,5% em peso ou menos c) Aproximadamente 2% em peso, preferencialmente 1,5% em peso ou menos, e particularmente preferencialmente 0,58% em peso ou menos Os estabilizantes, de acordo com a presente invenção, podem, por exemplo, ser selecionados a partir de certos açúcares, alcoóis de açúcar, polióis, ou derivados desses alcançando os critérios mencionados acima. Os estabilizantes particularmente preferenciais são escolhidos dentre xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, e dextrose. O xilitol é um estabilizante preferencial. Essas substâncias são capazes de inibir, prevenir, desacelerar, ou reduzir a hidrolisação de fesoterodina em metabólito ativo de fórmula (II), e assim agem como estabilizantes. Assim, a invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo fesoterodina e um estabilizante selecionado a partir de xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, e dextrose, e mais preferencialmente xilitol, onde a fesoterodina é protegida contra hidrolisação sob várias condições de estresse (vide, por exemplo, Tabela 6 e Tabela 7).
[00040] Também preferenciais como estabilizantes são aquelas substâncias que são capazes de reduzir o efeito desestabilizante de certos outros excipientes, tal como lactose, ou fesoterodina.
[00041] Os estabilizantes da presente invenção podem também inibir, prevenir, desacelerar, ou reduzir a degradação de compostos de éster adicionais que são suscetíveis à hidrólise. Em particular, os estabilizantes da presente invenção são úteis para a estabilização de ésteres do metabólito ativo de fesoterodina de fórmula II.
[00042] Assim, outro aspecto desta invenção refere-se ao uso de uma substância selecionada a partir do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, e dextrose para a estabilização de uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente ativo um composto de éster que é suscetível à hidrólise, particularmente um éster do metabólito ativo de fesoterodina de fórmula (II) e preferencialmente tal éster como indicado abaixo, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável desse.
[00043] Os ésteres do metabólito ativo de fesoterodina de fórmula II que podem ser estabilizados dessa forma incluem os seguintes compostos:a) Monoésteres fenólicos de fórmula III
em que R1 é C1-C6 alquila ou fenila b) Diésteres idênticos de fórmula IV 
em que cada R1 é como definido acima; c) Diésteres misturados de fórmula V 
em que R1 é como definido acima, R2 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou fenila com a condição de que R1 e R2 são diferentes, d) Monoésteres benzílicos de fórmula VI
em que R1 é como definido acima;e) Diésteres cíclicos intramoleculares de fórmulas VII e VIII
em que o e p são os mesmos ou diferentes e representam o número de unidades de metileno - (CH2)- e podem estar na faixa de 0 a 6; e f) Ésteres inorgânicos tais como (±)-ácido benzóico 2-(3- diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-sulfoximetil-fenil éster;e seus sais com ácidos fisiologicamente aceitáveis, suas bases livres e, quando os compostos podem estar na forma de isômeros ópticos, a mistura racêmica e os enantiômeros individuais.
[00044] Em ainda outro aspecto, esse pedido também inclui uma composição farmacêutica compreendendo tal éster como definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável desse, e um estabilizante farmaceuticamente aceitável, onde o dito estabilizante é selecionado a partir do grupo que consiste em que xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, dextrose e combinações desses.
[00045] A composição farmacêutica preferencial é aquela que compreende(a) um monoéster fenólico de fórmula (III) como definido acima, particularmente preferencialmente um monoéster fenólico onde R1 é um C3-C6 alquila linear ou ramificada, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dessa, e(b) um estabilizante farmaceuticamente aceitável, onde o dito estabilizante é selecionado a partir do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, dextrose e combinações desses.
[00046] Em um aspecto da presente invenção, a composição farmacêutica compreendendo o éster como descrito acima, preferencialmente o monoéster fenólico de fórmula (III), e o estabilizante, contém o dito éster na forma de um sal, preferencialmente um sal de um ácido di- ou tricarboxílico, ou um ácido di- ou tricarboxílico parcialmente hidrogenado, onde o dito sal do dito éster tem um auto pH em água que está próximo da estabilidade de pH ótimo do respectivo éster, por exemplo, em aproximadamente pH 3 - 5.
[00047] Exemplos não-profundos exemplificados de várias composições estabilizadas podem ser descritos como segue.
[00048] Uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e um estabilizante como definido acima onde a fesoterodina é estável contra a degradação em aproximadamente 40° C, 75% U.R. em um frasco aberto tal que depois de aproximadamente 12 semanas em aproximadamente 40° C, 75% U.R. em um frasco aberto a composição farmacêutica contém pelo menos aproximadamente 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, ou aproximadamente 90% de fesoterodina. Mais preferencialmente, tal composição farmacêutica contém pelo menos aproximadamente 89% de fesoterodina depois de armazenamento sob tais condições.
[00049] Uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e um estabilizante como definido acima, onde a fesoterodina é estável contra a degradação em aproximadamente 40° C, 75% U.R. em um frasco aberto tal que depois de aproximadamente 6 semanas em aproximadamente 40° C, 75% U.R. em um frasco aberto a composição farmacêutica contém não mais do que aproximadamente 7%, 6%, 5%, 4,9%, 4,8%, 4,7%, 4,6%, 4,5% ou 4,4% de metabólito ativo de fórmula (II).
[00050] Uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e um estabilizante como definido acima, onde a fesoterodina é estável contra degradação em aproximadamente 40° C, 75% U.R. em um frasco fechado tal que depois de aproximadamente 6 semanas em aproximadamente 40° C, 75% U.R. em um frasco fechado a composição farmacêutica contém não mais do que aproximadamente 2,5%, 2,2%, 2,1%, 2%, 1,9%, 1,8%, 1,7%, 1,6%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1% ou 1% de metabólito ativo de fórmula (II). Mais preferencialmente, tal composição farmacêutica contém não mais do que aproximadamente 1,09% de metabólito ativo de fórmula (II) depois de armazenamento sob tais condições.
[00051] Uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e um estabilizante como definido acima onde a fesoterodina é estável contra degradação em aproximadamente 25° C, 60% U.R. em um frasco fechado tal que depois de aproximadamente 6 semanas em aproximadamente 25° C, 60% U.R. em um frasco fechado a composição farmacêutica contém não mais do que aproximadamente 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% ou 0,1% de metabólito ativo. Mais preferencialmente, tal composição farmacêutica contém não mais do que aproximadamente 0,18% de metabólito ativo de fórmula (II) depois de armazenamento sob tais condições.
[00052] Em modalidades preferenciais, o estabilizante usado na composição farmacêutica compreendendo fesoterodina pode ser polidextrose, sorbitol, ou particularmente preferencialmente xilitol.
[00053] Como mencionado acima, a composição farmacêutica da presente invenção pode estar na forma de um granulado. O granulado pode opcionalmente conter pelo menos um excipiente adicional. Dado que a própria fesoterodina foi descoberta como tendo degradado depois de aproximadamente 12 semanas em aproximadamente 40° C, 75% de umidade relativa (U.R.) em frascos abertos no caso em que somente aproximadamente 50% da fesoterodina original permaneceu na forma não-degradada, um granulado de fesoterodina e xilitol foi descoberto como tendo aproximadamente 93% da quantidade original de fesoterodina que permaneceu na forma não-degradada depois de aproximadamente 12 semanas sob as mesmas condições.
[00054] Assim, exemplos não-profundos exemplificados de granulados de fesoterodina são fornecidos.
[00055] Um granulado de fesoterodina e um estabilizante como definido acima onde a fesoterodina no granulado é estável contra degradação em aproximadamente 40° C, 75% U.R. em um frasco aberto tal que depois de aproximadamente 6 semanas em aproximadamente 40° C, 75% U.R. em frasco aberto o granulado contém não mais do que aproximadamente 2%, 1,5%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, ou 0,5% em peso de metabólito ativo de fórmula (II). Mais preferencialmente, tal granulado contém não mais do que aproximadamente 0,58% de metabólito ativo de fórmula (II) depois de armazenamento sob tais condições.
[00056] Um granulado de fesoterodina e um estabilizante como definido acima onde a fesoterodina no granulado é estável contra degradação em aproximadamente 40° C, 75% U.R. em um frasco fechado tal que depois de aproximadamente 6 semanas em aproximadamente 40° C, 75% U.R. em frasco fechado o granulado contém não mais do que aproximadamente 2%, 1,5%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, ou 0,2% de metabólito ativo de fórmula (II). Mais preferencialmente, tal granulado contém não mais do que aproximadamente 0,23% de metabólito ativo de fórmula (II) depois de armazenamento sob tais condições.
[00057] Um granulado de fesoterodina e um estabilizante como definido acima onde a fesoterodina no granulado é estável contra degradação em aproximadamente 25° C, 60% U.R. em um frasco fechado tal que depois de aproximadamente 6 semanas em 25° C, 60% U.R. em frasco fechado o granulado contém não mais do que aproximadamente 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%,0,2% ou 0,1% de metabólito ativo de fórmula (II). Mais preferencialmente, tal granulado contém não mais do que aproximadamente 0,36%, ainda mais preferencialmente não mais do que aproximadamente 0,12% de metabólito ativo de fórmula (II) depois de armazenamento sob tais condições.
[00058] Em modalidades preferenciais, o granulado inclui polidextrose, sorbitol, ou particularmente preferencialmente xilitol como o estabilizante.
[00059] Adicionalmente fornecidos são granulados de fesoterodina formados por um processo de granulação, preferencialmente granulação a úmido, com um excipiente adequado, tal como um estabilizante como definido acima.
[00060] Um granulado produzido a partir de tal etapa de granulação preferencialmente tem uma razão fesoterodina/estabilizante de aproximadamente 1 - 30% [p/p], mais preferencialmente aproximadamente 1- 20% [p/p], mais preferencialmente aproximadamente 3 - 15% [p/p], e ainda mais preferencialmente aproximadamente 5 - 10% [p/p]. Em uma modalidade particularmente preferencial, um granulado inclui uma razão de fesoterodina/xilitol ou fesoterodina/sorbitol de aproximadamente 1 - 30% [p/p],preferencialmente aproximadamente 1 - 20% [p/p], mais preferencialmente aproximadamente 3 - 15% [p/p], e ainda mais preferencialmente aproximadamente 5 - 10% [p/p].
[00061] O tamanho médio do granulado pode ser controlado por técnicas usuais tais como peneiração ou moagem, e tipicamente pode ser abaixo de aproximadamente 4 mm, preferencialmente abaixo de aproximadamente 2 mm, mais preferencialmente abaixo de aproximadamente 1 mm, e ainda mais preferencialmente abaixo de aproximadamente 0,75 mm, por exemplo, aproximadamente 0,5 mm.
[00062] Os granulados de fesoterodina como descritos aqui, particularmente se produzidos em um processo de granulação a úmido, são surpreendentemente estáveis sob condições de estresse úmidas. Os granulados podem ser adicionalmente processados e incorporados em composições farmacêuticas que são também surpreendentemente estáveis.
[00063] Descobriu-se surpreendentemente que a granulação de fesoterodina com ou xilitol ou sorbitol fornece estabilidade melhorada durante o processo de granulação se comparado à granulação de fesoterodina com ou manitol ou maltitol. Quando a fesoterodina foi granulada separadamente com esses quatro alcoóis de açúcar e testada para a quantidade de hidrolisação ou degradação total que ocorreu durante a granulação, descobriu-se que a granulação com xilitol ou sorbitol resultou em menos produtos de degradação do que a granulação com manitol ou maltitol. A granulação com xilitol ou sorbitol levou à formação de aproximadamente 0,06% a aproximadamente 0,07% de produtos de hidrolisação e produtos de degradação total, enquanto a granulação com manitol ou maltitol levaram à formação de aproximadamente 0,42% a aproximadamente 0,73% de produtos de hidrolisação e produtos de degradação total.
[00064] Os resultados surpreendentemente superiores observados para a granulação com xilitol ou sorbitol foram também observados quando granulados de fesoterodina incluindo xilitol ou sorbitol foram usados para preparar composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas na forma de comprimido que foram preparadas com granulados de fesoterodina que incluíram xilitol ou sorbitol exibiram menos produtos de hidrolisação e produtos de degradação total (aproximadamente 0,06% a 0,11%) do que comprimidos preparados com granulados de fesoterodina contendo manitol ou maltitol (aproximadamente 1,1% a 1,7%). (Ver Tabela 8).
[00065] A diferença entre sorbitol e maltitol é especialmente surpreendente desde que esses dois alcoóis de açúcar são isômeros.
[00066] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de granulados compreendendo fesoterodina e um estabilizante, como descrito aqui, para o tratamento de incontinência urinária, especificamente incontinência compulsiva urinária, urgência urinária e/ou freqüência urinária e a preparação de um medicamento para tratar tais condições. Preferencialmente, os granulados que são usados para preparar o medicamento (tal como, por exemplo, um comprimido) compreendem um açúcar, álcool de açúcar, poliol, ou derivados desses (tal como, por exemplo, xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, ou dextrose). O medicamento pode estar na forma de, por exemplo, um granulado, uma cápsula, um comprimido ou um comprimido revestido.
[00067] Em uma modalidade ainda adicional, é fornecida uma composição farmacêutica sólida para a administração oral de fesoterodina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dessa, preferencialmente hidrogeno fumarato de fesoterodina, que pode ser obtido misturando-se o granulado descrito aqui com pelo menos um excipiente adicional, preferencialmente com pelo menos um tipo de agentes de liberação sustentada, tais como hidroxipropil metilcelulose (HPMC), e opcionalmente outros excipientes.
[00068] Em outro aspecto, o ingrediente ativo (fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa) é embutido em uma matriz-gel formada por um agente de liberação sustentada como descrito aqui anteriormente, preferencialmente por uma matriz-gel formada por pelo menos um tipo de agente de liberação sustentada inchado em água, tal como um éster ou éter de celulose, e preferencialmente formado por pelo menos um tipo de HPMC.
[00069] Mais preferencialmente, um granulado compreendendo o ingrediente ativo (fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa) e um estabilizante como definido acima, são embutidos em uma matriz-gel formada por pelo menos um tipo de HPMC. Tal formulação compreendendo fesoterodina, um estabilizante e uma matriz-gel formada por pelo menos um tipo de HPMC é preferencialmente projetada para liberar fesoterodina por um período estendido de tempo, preferencialmente para permitir administração oral uma vez ao dia.
[00070] Adequadamente, tal formulação uma vez ao dia contém pelo menos aproximadamente 20% em peso de HPMC em peso total da formulação, e mais preferencialmente pelo menos aproximadamente 25% [p/p], tal como entre 25% e 65%, e ainda mais preferencialmente pelo menos aproximadamente 30% [p/p], tal como entre 30% e 65%, e particularmente preferencialmente pelo menos aproximadamente 35% [p/p] tal como entre 35% e 55% de HPMC.
[00071] As formulações particularmente preferenciais da presente descrição, tal como, por exemplo, as formulações "A", "B", "C", "D", "E", "F", "G" e "H" dadas nos comprimidos 1 e 2 da parte experimental desse pedido, foram mostradas em estudos clínicos e/ou em estudos de bioequivalência a serem efetivos para a administração uma vez ao dia em homens. Elas todas exibem um perfil de liberação de fesoterodina particular em ensaios de dissolução in vitro. Essas formulações e outras formulações mostrando os respectivos perfis de dissolução forma outra modalidade da presente descrição.
[00072] As composições farmacêuticas particularmente preferenciais compreendendo fesoterodina mostram uma liberação de fesoterodina acumulada (em porcentagem em peso com base na quantidade teórica de fesoterodina na formulação) em um ensaio de dissolução in vitro de acordo com USP 711 (em tampão de fosfato pH 6,8, 37° C em 75 rpm) como segue:- aproximadamente 5% a aproximadamente 30%, preferencialmente aproximadamente 6% a aproximadamente 26% de liberação de fesoterodina depois de 1 hora,- aproximadamente 15% a aproximadamente 40%, preferencialmente aproximadamente 18% a aproximadamente 38% de liberação de fesoterodina depois de 2 horas,- aproximadamente 35% a aproximadamente 65%, preferencialmente aproximadamente 36% a aproximadamente 56% de liberação de fesoterodina depois de 4 horas, e- pelo menos aproximadamente 75%, preferencialmente pelo menos aproximadamente 80% de liberação de fesoterodina depois de 16 horas.
[00073] A matriz-gel para liberar fesoterodina é preferencialmente formada por um agente de liberação sustentada, particularmente por um que é inchado em contato com água, em uma quantidade de aproximadamente 20 - 80% em peso, preferencialmente aproximadamente 25 - 65%, mais preferencialmente 30 - 65%, e ainda mais preferencialmente aproximadamente 35 - 55% em peso com base na composição total.
[00074] A matriz pode opcionalmente conter ingredientes adicionais. Em particular, um carreador tal como lactose e/ou celulose microcristalina também pode ser embutido na matriz.
[00075] Em outra modalidade, a composição de fesoterodina sólida compreende pelo menos dois tipos de hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Os dois tipos de HPMC podem ser quimicamente idênticos, mas diferem em sua viscosidade quando dissolvidos em água sob condições-padrão. Alternativamente, dois tipos de HPMC que diferem quimicamente podem ser usados.
[00076] Uma composição particularmente vantajosa pode ser obtida quando um tipo de HPMC tem uma viscosidade nominal de aproximadamente 100.000 mPa.s (isto é, 100.000 ± 20.000 mPa.s), e o outro tem uma viscosidade nominal de aproximadamente 4.000 mPa.s (isto é, 4.000 ± 1.000 mPa.s) quando dissolvido em água em aproximadamente 22° C em uma concentração de aproximadamente 2% em peso.
[00077] Em uma modalidade preferencial, a relação de fesoterodina ou o sal ou solvato farmaceuticamente ativo dessa e HPMC está entre aproximadamente 1:80 e aproximadamente 1:5 [p/p]. Ainda mais preferencial são relações em peso entre aproximadamente 1:70 e aproximadamente 1:10 [p/p] e ainda mais preferencialmente entre aproximadamente 1:40 e aproximadamente 1:15 [p/p].
[00078] Outra modalidade preferencial é uma composição farmacêutica sólida que compreende aproximadamente 0,25 a aproximadamente 10% [p/p] de fesoterodina ou seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Composições mais preferenciais incluem fesoterodina em uma quantidade entre aproximadamente 0,5 e aproximadamente 4% [p/p]. Uma composição preferencial adicionalmente pode conter um ou mais excipientes adicionais, tal como um ou mais carreadores, ligantes e/ou lubrificantes, e dentre eles lactose, celulose microcristalina, talco e dibehenato de glicerol são particularmente preferenciais.
[00079] As composições são preferencialmente formuladas em uma forma de dosagem unitária. Cada forma de dosagem unitária pode conter de aproximadamente 0,5 a 20 mg, preferencialmente aproximadamente 1 - 8 mg, e mais preferencialmente aproximadamente 2, 4, ou 8 mg de fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa, tal como, por exemplo, o sal fumarato de hidrogênio. O termo "forma de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos ou outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de fesoterodina e seu sal calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em adição a excipientes farmacêuticos adequados. Mais preferencial são formas de administração sólidas (tal como comprimidos, comprimidos revestidos, granulados e cápsulas) que somente exigem uma administração uma vez ao dia ao paciente para alcançar o efeito terapêutico desejado.
[00080] Os excipientes farmacêuticos que podem estar presentes nas composições descritas aqui incluem agentes de liberação sustentada ("SR"), desintegrantes, carreadores e lubrificantes. Outros excipientes podem também ser incluídos.
[00081] Se a composição farmacêutica da presente invenção é uma formulação de liberação sustentada, ela usualmente contém um ou mais agentes de liberação sustentada. Os agentes de liberação sustentada adequados são preferencialmente aqueles que incham mediante o contato com água tal como polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, polimetacrilato, polivinil acetato, dextranos, amido, celulose e éteres e ésteres de celulose como metilcelulose, metiletilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, ou carboximetilcelulose, ou misturas desses.
[00082] Os exemplos preferenciais de agentes de liberação sustentada são hidroxipropil metilcelulose (HPMC) ou misturas de diferentes HPMCs. O HPMC pode agir ambos como um ligante e agente de liberação sustentada. O HPMC está preferencialmente presente em uma quantidade que permite a formação de uma matriz-gel a partir da qual o ingrediente ativo é gradualmente liberado.
[00083] Em uma modalidade preferencial, dois tipos de hidroxipropil metilcelulose de uma viscosidade diferente são usados. Nessas misturas, um HPMC pode ter uma alta viscosidade e um HPMC pode ter uma baixa viscosidade.
[00084] "HPMCs de alta viscosidade" são aqueles tendo (em 22° C) uma viscosidade nominal (por viscômetros Ubbelohde) entre aproximadamente 70.000 e aproximadamente 150.000, e preferencialmente de aproximadamente 100.000 (isto é, 100.000 ± 20.000) mPa.s quando dissolvidos (aproximadamente 2% em peso) em água. "HPMCs de abixa viscosidade" refere-se a HPMCs tendo em temperatura ambiente uma viscosidade nominal entre aproximadamente 3.000 e aproximadamente 20.000, e preferencialmente de aproximadamente 4.000 mPa.s (isto é, 4.000 ± 1.000 mPa.s) quando dissolvido (aproximadamente 2% em peso) em água. Preferencialmente, a taxa de substituição com grupos metoxila dos HPMCs usada está entre aproximadamente 15 e aproximadamente 35%, e particularmente preferencial entre aproximadamente 18 e aproximadamente 30%, enquanto a taxa de substituição com grupos hidroxipropoxi está preferencialmente entre 5 e aproximadamente 14%, e mais preferencialmente entre aproximadamente 7 e aproximadamente 12%. As qualidades adequadas são encontradas, por exemplo, em METHOCEL® E4M, METHOCEL® K4M, METHOCEL® K15M e METHOCEL® K100M que são obtidos a partir da Dow Chemical Company.
[00085] As marcas particularmente preferenciais são METHOCEL® K100M tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 100.000 mPa.s e METHOCEL® K4M tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 4.000 mPa.s. As relações em peso de METHOCEL® K100M e K4M usadas nas composições e formulações descritas aqui podem estar na faixa de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 1:2, e estão preferencialmente na faixa de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:1,5, e ainda mais preferencialmente na faixa de aproximadamente 7:1 a aproximadamente 1:1,3.
[00086] Em uma modalidade, um tipo distinto de HPMC pode ser usado, tal como, por exemplo, HPMC com uma viscosidade nominal entre aproximadamente 50.000 e aproximadamente 120.000 mPa.s, onde HPMC com uma viscosidade entre aproximadamente 50.000 e aproximadamente 100.000 mPa.s é preferencial.
[00087] Ademais, as composições e formulações descritas aqui podem também conter desintegrantes, tal como amido pré-gelatinizado, glicolato de amido sódico, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio (CMC-Na), CMC-Na reticulado, polacrilina potássica, hidroxipropilcelulose substituída inferiormente ou misturas desses. A presença de um desintegrante em composições e formulações descritas aqui não é necessária, mas pode ser desejável.
[00088] As composições farmacêuticas descritas aqui podem adicionalmente conter carreadores e/ou ligantes tal como celulose microcristalina, celulose em pó, açúcar compressível, amido (por exemplo, amido de milho ou amido de batata), amido pré-gelatinizado, frutose, sacarose, dextrose, dextranos, outros açúcares tais como sacarose, celulose microcristalina siliconizada, hidrogênio fosfato de cálcio, diidrato de hidrogênio fosfato de cálcio, diidrato de difosfato de cálcio, trifosfato de cálcio, lactato de cálcio ou misturas desses.
[00089] Preferencialmente, os excipientes incluem pelo menos um carreador selecionado a partir de celulose microcristalina e monoidrato de lactose. Mais preferencialmente, uma mistura de lactose e celulose microcristalina em uma relação de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1 [p/p] é usada como o excipiente. Um excipiente particularmente preferencial é MICROCELAC® 100, que é uma mistura coprocessada de monoidrato de lactose e celulose microcristalina em uma relação de 3:1, ambos de qualidade farmacopéica, fabricados por aspersão-secagem combinadas. Ambas as propriedades de recheio de lactose e a capacidade de ligação de celulose microcristalina são cinergisticamente co-processados para um excipiente fornecendo propriedades de fluxo melhoradas e melhor desempenho de compressão para a composição.
[00090] As composições descritas aqui também podem compreender ligantes, tais como derivados de celulose (por exemplo, metilcelulose e carboximetilcelulose de sódio), gelatina, glicose, lactose, sacarose, polietileno gicol, polimetacrilatos, hidroxipropil celulose, alcoóis de açúcar, amido pré-gelatinizado, e alginato de sódio. Esses podem ser úteis para formar grânulos. Alguns dos estabilizantes preferenciais tais como xilitol e sorbitol também têm propriedades ligantes.
[00091] Se os ligantes são usados para formar granulados, eles podem preferencialmente ser usados em um tamanho médio de partícula de aproximadamente 1 - 300 μm, mais preferencialmente, aproximadamente 1 - 200 μm, e ainda mais preferencialmente aproximadamente 5 - 100 μm. Mais preferencialmente, as partículas ligantes deveriam ser menores do que aproximadamente 1 mm.
[00092] Por exemplo, se xilitol é usado para formar grânulos, as qualidades adequadas são fornecidas por XYLITAB® 300 ou XYLITOL® CM50 (ambos produzidos por Xyrofin Oy, Kotka, Finlândia e comercializados por Danisco), e XYLITOL 90 (produzido por Roquette GmbH, Alemanha).
[00093] As composições e formulações descritas aqui podem também compreender lubrificantes, antiaderentes e/ou glidantes tais como ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, lauril sulfato de sódio, óleo vegetal hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, estearil fumarato de sódio, macrogols, dibehenato de glicerol, talco, amido de milho, dióxido de silicone ou misturas desses.
[00094] Os lubrificantes preferenciais são talco e dibehenato de glicerol.
[00095] O termo "dibehenato de glicerol" como usado aqui deve ser considerado sinônimo de "behenato de glicerila".
[00096] Opcionalmente, as composições e formulações descritas aqui, incluindo núcleos/comprimidos, podem ser revestidas com materiais convencionais usados para revestimento de película, por exemplo, como descrito em Tecnologia de Revestimento Farmacêutico, 1995, editado por Graham Cole. As composições de revestimento de película usualmente contêm os seguintes componentes: polímero(s), plasticizador(es), colorante(es)/opacificador(es), veículo(s). Menores quantidades de sabores, tensoativos e ceras também podem ser usados na solução ou suspensão de revestimento de película. A maioria dos polímeros usados em revestimentos de película é ou derivados de celulose, tal como os éteres de celulose, ou polímeros acrílicos e copolímeros.
[00097] Ocasionalmente encontrados são polietileno glicóis de alto peso molecular, polivinilpirrolidona, polivinil álcool, e materiais cerosos.
[00098] Os éteres de celulose típicos são hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil metilcelulose e metilcelulose. Os polímeros acrílicos compreendem um grupo de polímeros sintéticos com diversas funcionalidades. Alguns deles podem ser adicionalmente modificados para melhorar a inchação e permeabilidade pela incorporação de materiais tal como éteres de celulose solúveis em água e amidos de modo a assegurar a desintegração/dissolução completa da película.
[00099] Os plasticizadores comumente usados podem ser categorizados em três grupos: polióis (glicerol, propileno glicol, macrogols), ésteres orgânicos (ésteres de ftalato, dibutil sebacetato, ésteres de citrato, triacetina), óleos/glicerídeos (óleo de rícino, monoglicerídeos acetilados, óleo de coco fracionado).
[000100] Corantes/opacificadores são classificados em vários grupos: corantes orgânicos e seus lagos, cores inorgânicas, cores naturais. Diferentes materiais a partir de cada grupo podem ser combinados em relações definidas.
[000101] Uma composição adequada de uma suspensão de revestimento (calculada em material seco) compreende:- aproximadamente 1 - 99% em peso de polímero,preferencialmente aproximadamente 1 - 95% de polímero,- aproximadamente 1 - 50% em peso de plasticizador,preferencialmente aproximadamente 1 - 40% de plasticizador,- aproximadamente 0,1 - 20% de corante/opacificador,preferencialmente aproximadamente 0,1 - 10% de corante/opacificador.
[000102] Os revestimentos de película podem ser preparados a partir de preparações prontas para usar que estão disponíveis no mercado. Um material de revestimento de película preferencial é OPADRY®, particularmente OPADRY® azul, que é uma mistura de 6 componentes, isto é, polivinil álcool (agente de formação de filme), PEG (plasticizador), lecitina (emoliente), talco (lubrificante), dióxido de titânio (pigmento branco), lago de alumínio índigo carmim (corante). Dependendo da opacidade desejada, a quantidade preferencial do revestimento é aproximadamente 4 - 6% [p/p] do comprimido, preferencialmente aproximadamente 4,5%.
[000103] Uma dispersão de revestimento de película ou suspensão pode ser preparada usando diferentes solventes (água, alcoóis, cetonas, ésteres, hidrocarbonetos clorinados), mas água é preferencial.
[000104] Enquanto um revestimento pode, em princípio, ser usado para modificar a liberação do ingrediente ativo de uma formulação, o revestimento da formulação farmacêutica da presente invenção preferencialmente não ou significativamente não modifica o perfil de liberação de fesoterodina. Preferencialmente, o revestimento é aplicado à formulação de fesoterodina para conveniência do paciente somente, isto é, para melhorar a manipulação e a aparência do comprimido final. Quantidades Preferenciais de Ingredientes
[000105] Os exemplos não-profundos exemplificados de composições farmacêuticas sólidas agora serão descritos. Todas as porcentagens são à base em peso, referindo-se ao peso total da composição, a menos que indicado de outra forma.
[000106] Uma modalidade refere-se a uma composição farmacêutica que compreende:- aproximadamente 0,3 - 5,0% [p/p] de fesoterodina ou um sal dessa, preferencialmente hidrogeno fumarato de fesoterodina.- aproximadamente 5 - 25% [p/p] de estabilizante, porexemplo, xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, ou dextrose. O estabilizante preferencialmente tem um tamanho médio de partícula de aproximadamente 0,001 - 0,30 mm).- aproximadamente 20 - 40% [p/p] de carreadores e/ou ligantes, tal como monoidrato de lactose e celulose microcristalina.- aproximadamente 20 - 65% [p/p] de hidroxipropilmetilcelulose, e preferencialmente aproximadamente 25 - 65%, mais preferencialmente 30 - 65%, e ainda mais preferencialmenteaproximadamente 35 - 55% [p/p] de hidroxipropil metilcelulose.- aproximadamente 1 - 10% [p/p] de lubrificantes, tal como dibehenato de glicerol e/ou talco.
[000107] Mais preferencial é uma composição farmacêutica que compreende:- aproximadamente 0,3 - 5,0% [p/p] de fesoterodina ou um sal dessa, preferencialmente hidrogeno fumarato de fesoterodina.- aproximadamente 5 - 25% [p/p] de estabilizante, porexemplo, xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, ou dextrose (preferencialmente tendo um tamanho médio de partícula de 0,001 - 0,30 mm);- aproximadamente 20 - 40% [p/p] de uma misturacompreendendo aproximadamente 45 - 80%, preferencialmente 75% [p/p] de monoidrato de lactose e aproximadamente 55 - 20%,preferencialmente aproximadamente 25% [p/p] de celulose microcristalina;- aproximadamente 20 - 65%, preferencialmenteaproximadamente 25 - 65%, mais preferencialmente aproximadamente 30 - 65%, e ainda mais preferencialmente aproximadamente 35 - 55% [p/p] de hidroxipropil metilcelulose;- aproximadamente 1 - 10% [p/p] de lubrificantes, tal como dibehenato de glicerol e/ou talco.
[000108] Em outra modalidade específica, uma composição farmacêutica compreende:- aproximadamente 0,5 - 4,0% [p/p] de hidrogeno fumarato de fesoterodina;- aproximadamente 5 - 25% [p/p] de estabilizante, porexemplo, xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, ou dextrose (preferencialmente tendo um tamanho médio de partícula de 0,001 - 0,30 mm);- aproximadamente 20 - 40% [p/p] de uma misturacompreendendo aproximadamente 45 - 80%, preferencialmente 75% [p/p] de monoidrato de lactose e aproximadamente 55 - 20%,preferencialmente aproximadamente 25% em peso de celulose microcristalina;- aproximadamente 15 - 55%, preferencialmenteaproximadamente 15 - 40% em peso de hidroxipropil metilcelulose de alta viscosidade;- aproximadamente 5 - 30%, preferencialmenteaproximadamente 5 - 25% em peso de hidroxipropil metilcelulose de baixa viscosidade;- aproximadamente 1 - 5% [p/p] de dibehenato de glicerol; e- aproximadamente 1 - 5% [p/p] de talco.
[000109] Um revestimento pode opcionalmente ser aplicado a tal composição. Um material preferencial para revestimento de película é OPADRY®, mas outros revestimentos são conhecidos.
[000110] Ainda outra modalidade refere-se a uma composição farmacêutica que compreende:- aproximadamente 0,1 - 10%, preferencialmenteaproximadamente 0,2 - 7%, mais preferencialmente entre 0,3 e 5%, e mais preferencialmente aproximadamente 0,5 - 4,0% de fesoterodina ou um sal dessa, preferencialmente o sal fumarato de hidrogênio,- aproximadamente 20 - 65%, preferencialmenteaproximadamente 25- 65%, mais preferencialmente aproximadamente 30 - 65%, e ainda mais preferencialmente aproximadamente 35 - 55% HPMC, onde o HPMC pode compreender dois ou mais diferentes tipos, tal como HPMC de alta viscosidade (por exemplo, METHOCEL® K100M) e um HPMC de baixa viscosidade (por exemplo, METHOCEL® K4M). A relação de HPMC de alta viscosidade para HPMC de baixa viscosidade pode ser aproximadamente 20:1 a aproximadamente 1:2 em peso, e preferencialmente é aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:1,5 em peso, e ainda mais preferencialmente é aproximadamente 7:1 as 1:1,3 em peso.- aproximadamente 1 - 45%, preferencialmenteaproximadamente 2 - 35%, e mais preferencialmente aproximadamente 5 - 25% de estabilizante, por exemplo, xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, ou dextrose.- aproximadamente 10 - 70%, preferencialmenteaproximadamente 15 - 50%, e mais preferencialmenteaproximadamente 20 - 40% de um carreador, e- aproximadamente 0,5 - 10%, preferencialmenteaproximadamente 1 - 8%, e mais preferencialmente aproximadamente 2 - 7% de um lubrificante.
[000111] Uma composição farmacêutica sólida particularmente preferencial compreende [p/p]: Hidrogeno fesoterodinafumaratode aproximadamente 0,5 - 4,0% XilitolMICROCELAC® 100HPMC (alta viscosidade)HPMC (baixa viscosidade) Dibehenato de glicerolTalcoaproximadamente 5 - 25% aproximadamente 20 - 40% aproximadamente 15 - 40% aproximadamente 5 - 25% aproximadamente 1 - 5% aproximadamente 1 -5% e opcionalmente um revestimento farmaceuticamente aceitável. Nessa modalidade particularmente preferencial, o tamanho médio de partícula preferencial de xilitol é aproximadamente 1 - 300 μm, mais preferencialmente aproximadamente 1 - 200 μm, e ainda mais preferencialmente aproximadamente 5 - 100 μm. Na modalidade mais preferencial, todas as partículas deveriam preferencialmente ser menores do que 1 mm. Os mesmos tamanhos de partículas preferenciais e gerais igualmente se aplicam a outros estabilizantes de acordo com a invenção.
[000112] Outra modalidade preferencial é um comprimido revestido compreendendo um núcleo que adicionalmente compreende:Hidrogeno fumarato de fesoterodina Xilitol (preferencialmente com um tamanho de partícula médio de aproximadamente 0,001 - 0,30 mm) MICROCELAC® 100METHOCEL® K100MHPMC tendo uma viscosidade aproximadamente 65 - 75 mgnominal de aproximadamente 4.000 mPa.s quando dissolvido(aproximadamente 2% em peso) em água, preferencialmenteMETHOCEL® K4Maproximadamente 8 - 12 mg aproximadamente 7 - 10 mge um revestimento, preferencialmente OPADRY®, preferencialmente em uma quantidade entre aproximadamente 10 e 20 mg, e mais preferencialmente aproximadamente 15 mg de OPADRY®.
[000113] Outra modalidade preferencial é um comprimido revestido compreendendo um núcleo que adicionalmente compreende:Hidrogeno fumarato de fesoterodinaXilitol (preferencialmente com umtamanho de partícula médio deaproximadamente 0,001 - 0,30 mm) MICROCELAC® 100 aproximadamente 4,0 mg aproximadamente 36,0 mgaproximadamente 121,5 mgHPMC tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 70,0aproximadamente 100.000 mPa.s quando dissolvido (aproximadamente 2% em peso) em água, preferencialmenteMETHOCEL® K100M mgHPMC tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 70,0aproximadamente 4.000 mPa.s quando dissolvido (aproximadamente 2% em peso) em água, preferencialmente mgMETHOCEL® K4M Dibehenato de glicerol aproximadamente 10,0mgTalco aproximadamente 8,5 mge um revestimento, preferencialmente OPADRY®, preferencialmente em uma quantidade entre aproximadamente 10 e 20 mg, e mais preferencialmente aproximadamente 15 mg de OPADRY®.
[000114] As composições farmacêuticas em adição podem conter menores quantidades (menores do que aproximadamente 3%, e mais preferencialmente menores do que aproximadamente 1% em peso) de impurezas. Além disso, as composições preferencialmente contêm não mais do que aproximadamente 5% em peso de água que pode ser usada durante o processo de fabricação.
[000115] Em ainda outra modalidade, é um comprimido revestido compreendendo um núcleo que compreende:Hidrogeno fumarato de fesoterodina Xilitol (preferencialmente com um tamanho de partícula médio de aproximadamente 0,001 - 0,20 mm) MICROCELAC® 100HPMC tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente100.000 mPa.s quando dissolvido (aproximadamente 2% em peso) em água, preferencialmenteMETHOCEL® K100MHPMC tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 4.000 mPa.s quando dissolvido(aproximadamente 2% em peso) em água, preferencialmente METHOCEL® K4MDibehenato de glicerol aproximadamente 8 - 12 mgTalco aproximadamente 7 -10 mge um revestimento, preferencialmente OPADRY®, preferencialmente em uma quantidade entre aproximadamente 10 e 20 mg, e mais preferencialmente aproximadamente 15 mg de OPADRY®.
[000116] Em ainda outra modalidade, é um comprimido revestido compreendendo um núcleo que compreende:Hidrogeno fumarato de fesoterodina aproximadamente 8,0 mgXilitol (preferencialmente com um aproximadamente 72,0 mg tamanho de partícula médio de aproximadamente 0,001 - 0,20 mm)MICROCELAC® 100HPMC tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 100.000 mPa.s quando dissolvido(aproximadamente 2% em peso) em água, preferencialmenteMETHOCEL® K100MHPMC tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 4.000 mPa.s quando dissolvido(aproximadamente 2% em peso) em água, preferencialmenteMETHOCEL® K4Maproximadamente 10,0 mgaproximadamente 8,5 mg e um revestimento, preferencialmente OPADRY®, preferencialmente em uma quantidade entre aproximadamente 10 e 20 mg, e mais preferencialmente aproximadamente 15 mg de OPADRY®.
[000117] As presentes composições farmacêuticas podem ser preparadas por procedimentos conhecidos, por exemplo, compressão ou granulação. Na preparação das composições farmacêuticas, a fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato da mesma usualmente pode ser misturada com um excipiente ou mistura de excipientes, ou diluída por um excipiente ou mistura de excipientes, ou envolta em um excipiente ou mistura de excipientes.
[000118] Os granulados compreendendo fesoterodina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dessa podem ser produzidos por granulação, por exemplo, por granulação a seco ou, preferencialmente, por granulação a úmido. A granulação a úmido é usualmente executada adicionando-se um líquido, por exemplo, água a uma mistura do ingrediente ativo (isto é, fesoterodina ou seus sais ou solvatos) e excipientes adicionais para formar granulados (por exemplo, um álcool de açúcar selecionado a partir de sorbitol e xilitol) e então granulando a mistura a úmido.
[000119] Em uma modalidade, molhar uma mistura de fesoterodina e sorbitol ou xilitol pode ser executado em equipamento de granulação convencional, tal como um misturador de alto cisalhamento (por exemplo, Lodige MGT 250) ou secador de aspersão de leito de fluido (por exemplo, Glatt GPCG 60/90), pulverizando um líquido tal como, por exemplo, etanol, isopropanol, soluções aquosas de etanol ou isopropanol, ou preferencialmente água ou um líquido de granulação aquoso na mistura de fesoterodina e xilitol ou sorbitol por técnicas farmacêuticas convencionais. A molhagem também pode ser executada por adição direta de um líquido, tal como água ou um líquido de granulação aquoso à mistura acima durante uma operação de mistura em um dispositivo de mistura apropriado, por exemplo, um granulador misturador de alto cisalhamento. O termo "líquido de granulação aquoso" refere-se a uma dispersão aquosa que contém água desmineralizada ou purificada (Ph. Eur.) como uma substância líquida e uma substância sólida que é dispersada, suspensa ou dissolvida no líquido.
[000120] A mistura de excipientes sozinhos ou com fesoterodina pode ser efetuada em dispositivos convencionais para misturar de pós, por exemplo, misturadores sem movimento (passivos), leito fluidizado, difusão, difusão bicônica, misturadores bicônicos, turbulares, cúbicos, planetários, em forma de Y, em forma de V ou misturadores de alto cisalhamento.
[000121] Para secar o granulado úmido, os sistemas de secagem convencionais tal como secadores de leito de fluido ou câmaras de secagem podem ser usados.
[000122] Nos processos como descrito acima, compressão, em particular em comprimidos, pode ser efetuada usando uma máquina de comprimido giratória automática de diferentes fabricantes de equipamento para uso na indústria farmacêutica.
[000123] O equipamento convencional pode ser usado para aplicar um revestimento de película, tal como o sistema de revestimento Driacoater 1200 ou outros recipientes giratórios de revestimento convencionais usados na indústria farmacêutica.
[000124] O processo para preparar a composição farmacêutica pode ser executado como um processo de granulação a úmido ou a seco ou como um processo de compressão direto.
[000125] Foi determinado, surpreendentemente, que a fesoterodina é particularmente estável em uma composição farmacêutica que é produzida na presença de um líquido, preferencialmente água, e particularmente se a composição farmacêutica compreendendo fesoterodina é produzida via um processo de granulação a úmido, particularmente preferencialmente se água é usada como o líquido no processo de granulação a úmido.
[000126] Desde que a fesoterodina contém um grupo funcional éster, foi esperado que expondo fesoterodina a água levaria a mais hidrolisação do éster do que não expondo fesoterodina a água. Assim, antes do trabalho do Requerente, mais hidrolisação foi esperada dos processos de granulação a úmido do que dos processos de granulação a seco. Ao invés, surpreendentemente, por exemplo, as composições farmacêuticas de fesoterodina e xilitol na forma de comprimidos que foram produzidos por um processo, incluindo granulação a úmido, foram testadas por estabilidade por 6 semanas em 40°C, 75% U.R. em frascos fechados e descobriu-se conter somente aproximadamente 0,5% de produto de hidrolisação (isto é, metabólito ativo) e somente aproximadamente 0,7% de produtos de degradação total (vide Tabela 8). Em contraste, os comprimidos compreendendo fesoterodina e xilitol que foram produzidos por compressão direta (isto é, um processo não incluindo granulação a úmido), armazenados sob as mesmas condições, foram encontrados contendo aproximadamente 1,3% de produto de hidrolisação (isto é, metabólito ativo) e aproximadamente 2,1% de produtos de degradação total (vide Tabela 8).
[000127] Conseqüentemente, outra modalidade fornecida aqui é uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e xilitol, composição farmacêutica que contém não mais do que aproximadamente 0,5% (e, em particular, não mais do que aproximadamente 0,48%) de produto de hidrolisação (isto é, metabólito ativo) e não mais do que aproximadamente 0,7% (e, em particular, não mais do que aproximadamente 0,68%) de produtos de degradação total depois de armazenamento por 6 semanas em aproximadamente 40°C, 75% U.R. em frascos fechados.
[000128] As composições farmacêuticas de fesoterodina e xilitol na forma de comprimidos que foram produzidas por um processo incluindo granulação a úmido foram testadas por estabilidade por 6 meses em temperatura ambiente em frascos fechados, e descobriu-se conter somente aproximadamente 0,2% de produto de hidrolisação (isto é, metabólito ativo) (em peso se comparado à fesoterodina) e somente aproximadamente 1,3% dos produtos de degradação total (vide Tabela 9). Em contraste, os comprimidos compreendendo fesoterodina e xilitol que foram produzidos por granulação a seco, armazenados sob as mesmas condições, foram encontrados como contendo aproximadamente 0,8% de produto de hidrolisação (isto é, metabólito ativo) e aproximadamente 1,7% de produtos de degradação total (em peso se comparado à fesoterodina) (vide Tabela 9).
[000129] Conseqüentemente, também fornecida aqui é uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e xilitol, composição farmacêutica que contém não mais do que aproximadamente 0,2% (e, em particular, não mais do queaproximadamente 0,27%) de produto de hidrolisação (isto é, metabólito ativo) e não mais do que aproximadamente 1,3% (e, em particular, não mais do que aproximadamente 1,33%) de produtos de degradação total depois de armazenamento por 6 meses em temperatura ambiente em frascos fechados.
[000130] Também fornecido é um processo aperfeiçoado para produzir um granulado de fesoterodina e um estabilizante como definido acima compreendendo a etapa de granular a úmido fesoterodina e o estabilizante. Similarmente, é fornecido um granulado de fesoterodina e um estabilizante como definido acima obtido ou produzido por um processo compreendendo a etapa de granular a úmido a fesoterodina e o estabilizante como definido acima. Em uma modalidade preferencial, água é usada em granulação a úmido.
[000131] O processo de granulação a úmido pode compreender:a) fornecer uma mistura de fesoterodina e um estabilizante como definidos acima;b) adicionar água à mistura para formar uma mistura a úmido; ec) granular a mistura a úmido.
[000132] A relação de fesoterodina: estabilizante na mistura da etapa (a) pode ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20, e é mais preferencialmente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10.
[000133] Em uma modalidade preferencial, o processo de granulação aquosa a úmido compreende:- fornecer fesoterodina que é opcionalmente micronizada ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,- granular a dita fesoterodina ou o dito sal ou solvato dessa junto com os excipientes adequados tais como, por exemplo, um estabilizante como definido acima usando água ou uma dispersão à base de água como líquido de granulação para obter um granulado,- misturar o acima, opcionalmente com HPMC e/ou outros excipientes para obter uma mistura de compressão,- comprimir a mistura de compressão até a forma desejada, e- opcionalmente aplicar um revestimento.
[000134] Em ainda outra modalidade, uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos é produzida por:a) fornecer uma mistura seca de fesoterodina e um açúcar, álcool de açúcar, poliol, ou derivados dos mesmos preferencialmente selecionados a partir de xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, e dextrose;b) adicionar um líquido, preferencialmente água, à mistura obtida em (a) para formar uma mistura úmida; c) granular a mistura úmida;d) secar os granulados;e) misturar os granulados com pelo menos um outro excipiente, preferencialmente pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose para formar uma mistura de granulados e pelo menos um outro excipiente, preferencialmente hidroxipropil metilcelulose, e opcionalmente adicionar excipientes adicionais;f) pressionar a mistura de granulados e pelo menos outro excipiente, preferencialmente hidroxipropil metilcelulose em comprimidos; eg) revestir os comprimidos.
[000135] As composições farmacêuticas descritas aqui na forma de um comprimido, ou opcionalmente um comprimido revestido, são surpreendentemente estáveis sob condições adversas (40°C, 75% de umidade relativa). A vida útil de uma composição preferencial em temperatura ambiente pode ser durante 2 anos.Exemplos1. Preparação do granulado por granulação a úmido- 6,4 kg de hidrogeno fumarato de fesoterodina e 57,6 kg de xilitol foram pesados separadamente. Se xilitol se aglomerou, ele foi passado através de uma peneira (1,5 mm).- Hidrogeno fumarato de fesoterodina e xilitol foram passados através de uma peneira (0,8 mm).- Os materiais foram transferidos em um granulador misturador de alto cisalhamento adequado (por exemplo, Lodige Diosna V25 ou Lodige Diosna P1/6) e misturados por 1 minuto.- 3,6 L de água purificada foram adicionados à mistura seca enquanto agitando.- A mistura foi agitada com um CHOPPER por 90 a 120 segundos. - O misturador foi esvaziado, e os conteúdos foram transferidos a uma máquina de peneiração. O granulado úmido foi passado através de uma peneira ou uma tela (4,0 mm).- O granulado peneirado foi seco em bandejas em 45°C por um mínimo de 8 horas em uma câmara/forno de secagem até um conteúdo de água de não mais de 0,5%.- O granulado seco foi passado através de uma peneira (0,5 a 1,0 mm).- A mistura (velocidade: 8 rpm) foi executada por 5 minutos.2. Preparação da Mistura Pressionada2.1. 4 mg de comprimidos SR- 16,0 kg do granulado e 48,6 kg de MICROCELAC® 100 foram passados através de uma peneira (0,5 a 1,0 mm) (por exemplo, FREWITT), transferidos em um recipiente de mistura e misturados (velocidade: 8 rpm) por 10 minutos.- 28,0 kg de hipromelose (por exemplo, METHOCEL® K100M), 28,0 de hipromelose (por exemplo, METHOCEL® K4M), 4,0 kg de dibehenato de glicerol e 3,4 kg de talco foram adicionados à pré- mistura e misturados (velocidade: 8 rpm) por 1 minuto.- A mistura foi passada através de uma peneira (0,5 a 1,0 mm) (por exemplo, FREWITT) em um recipiente de mistura.- A mistura (velocidade: 8 rpm) por 10 a 30 minutos foi executada.2.2. 8 mg de comprimidos SR- 32,0 kg de granulado e 31,0 kg de MICROCELAC® 100 foram passados através de uma peneira (0,5 a 1,0 mm) (por exemplo, FREWITT), transferidos em um recipiente de mistura e misturados (velocidade: 8 rpm) por 10 minutos.- 48,0 kg de hipromelose (por exemplo, METHOCEL® K100M), 9,6 kg de hipromelose (por exemplo, METHOCEL® K4M), 4,0 kg de dibehenato de glicerol e 3,4 kg de talco foram adicionados à pré- mistura e misturados (velocidade: 8 rpm) por 1 minuto.- A mistura foi passada através de uma peneira (0,5 a 1,0 mm) (Por exemplo, FREWITT) em um recipiente de mistura.- A mistura (velocidade: 8 rpm) por 10 a 30 minutos foi executada.
[000136] A mistura pressionada terminada foi transferida a uma máquina de comprimido giratória e comprimida em comprimidos biconvexos ovais.
[000137] OPADRY® e água purificada foram adicionados a um recipiente sob agitação. A mistura foi agitada por pelo menos 1 hora. Então, a suspensão foi passada através de uma peneira de um tamanho adequado (por exemplo, 300 μm) e transferida no tanque de solução do recipiente rotativo de revestimento (por exemplo, Driacoater 1200). Um revestimento de película foi aplicado nos núcleos sob agitação constante da suspensão até que o peso por comprimido revestido foi 335 mg.5. Composições Exemplificadas de Composições de Liberação SustentadaTabela 1: Composições de comprimidos SR de 4mg de fesoterodina
q.s. = quantum satis = o quanto for necessário * = removido durante a secagem do granulado a úmido ou durante o revestimento de película, até uma umidade residual total de aprox. 2,5 - 3,5%
[000138] Os números estão em miligramas. Tabela 2: Composições de Comprimidos SR de 8 mg de Fesoterodina
q.s. = quantum satis = o quanto for necessário* = removido durante a secagem do granulado a úmido ou durante o revestimento de película, até uma umidade residual total de aprox. 2,5 - 3,0%Os números estão em miligramas.
[000139] As composições de comprimido dos Exemplos A, F e G contendo 4, 8 e 8 mg de hidrogeno fumarato de fesoterodina, respectivamente, foram testadas por estabilidade. Os resultados são mostrados na Tabela 3 abaixo.
[000140] A fesoterodina não degradada nos comprimidos foi medida sob as seguintes condições HPLC e tomada com uma indicação de estabilidade:- Coluna: Prontosil Spheribond CN, 5 μm, 250 mm x 4 mm ou equivalente- Componente A: Água/Ácido trifluoracético 1000/1 (v/v)- Componente B: Acetonitrila/Ácido trifluoracético 1000/1 (v/v)- Perfil de Gradiente:
- Taxa de fluxo: 1,2 mL/min.- Temperatura de coluna: 35°C- Volume de injeção: 75 μL- Comprimento de onda de detecção: 220 nm
[000141] O tempo de retenção do metabólito ativo foi aproximadamente 4,7 min; fator de resposta: 1,5.
[000142] A avaliação dos resultados HPLC foi pelo método de porcentagem de área.
[000143] O conteúdo médio de produto de hidrolisação ou de degradação (% em peso) observado depois de armazenamento em 25°C, 60% U.R. em recipientes fechados (garrafa de vidro marrom de 25 mL vedada com uma tampa plástica e uma vedação de parafina, sem qualquer dessecante), para composições representativas é mostrado na Tabela 3 abaixo. Tabela 3
% Hidr = produto de hidrolisação de fesoterodina (metabólito ativo) [% em peso]% Degr = degradação total de fesoterodina [% em peso]
[000144] O hidrogeno fumarato de fesoterodina, um granulado contendo hidrogeno fumarato de fesoterodina e xilitol em uma relação em peso de 10:90, bem como uma composição compreendendo hidrogeno fumarato de fesoterodina e xilitol foram armazenados em frascos abertos (garrafas de vidro marrom de 25 mL) por até 12 semanas em 40° C e 75% U.R. Os resultados são mostrados na Tabela 4 abaixo.
[000145] A degradação de fesoterodina foi medida por HPLC. As seguintes condições foram testadas para medir os produtos de degradação no teste de estabilidade de hidrogeno fumarato de fesoterodina:- Coluna: Polaris C18-Éter, 3 μm, 250 nm x 4,6 mm- Eluente A: Água/Ácido Metanossulfônico 1000:0,5 (v/v)- Eluente B: Acetonitrila/Ácido metanossulfônico 1000:0,5 (v/v)- Perfil de gradiente típico:
- Temperatura de coluna: 35°C- Taxa de fluxo: 1,2 mL/min- Comprimento de onda de detecção: 220 nm- Volume de injeção: 20 μL
[000146] O tempo de retenção do metabólito ativo foi aproximadamente 4,1 min (rrt = 0,50); fator de resposta: 1,4.
[000147] A avaliação dos resultados HPLC foi pelo método de porcentagem de área.
[000148] Uma comparação da média observada de fesoterodina não degradada de um granulado contendo fesoterodina e uma composição correspondente se comparada à fesoterodina pura depois de armazenamento aberto sob condições de estresse é apresentada na Tabela 4, onde os valores são indicados em % de hidrogeno fumarato de fesoterodina em vários momentos. Tabela 4
[000149] Misturas de hidrogeno fumarato de fesoterodina com xilitol, sorbitol, manitol e maltitol foram armazenadas por 6 semanas e 3 meses, respectivamente, em frascos fechados em 25°C e 60% U.R., em frascos fechados em 40°C e 75% U.R., ou em frascos abertos em 40°C e 75% U.R. e então testadas para estabilidade medindo-se a porção de fesoterodina não degradada. A porção inicial de fesoterodina não degradada nas misturas foi 99,7%.
[000150] A Tabela 5a mostra enquanto a fesoterodina é estabilizada contra degradação em frascos abertos quando misturada com xilitol e sorbitol, ela decompõem mais rapidamente quando misturada com manitol e maltitol.Tabela 5a: Fesoterodina não degradada em misturas depois de 6 semanas e 3 meses, respectivamente
[000151] A Tabela 5b mostra que a lactose desestabiliza a fesoterodina, enquanto o xilitol é capaz de reduzir o efeito desestabilizante da lactose. Tabela 5b: Fesoterodina não degradada em misturas depois de 6 semanas e 3 meses, respectivamente
[000152] Os granulados de fesoterodina com vários açúcares, alcoóis de açúcar, polióis, ou derivados desses foram produzidos como descrito no Exemplo 1. Depois da produção de granulados, e depois de seis semanas e 3 meses de armazenamento, respectivamente, sob várias condições, a degradação da fesoterodina nos granulados foi determinada. Os resultados são dados na Tabela 6.Tabela 6: Degradação de fesoterod ina em diferentes granulados
% Hidr = produto de hidrolisação de fesoterodina (metabólito ativo) [% peso]% Degr = degradação total de fesoterodina [% em peso]; nd = não determinado* = medido em 30° C, 65% U.R.
[000153] Os granulados de fesoterodina com vários açúcares e alcoóis de açúcar foram produzidos como descrito no Exemplo 1. Esses granulados foram então usados para produzir comprimidos de 4 mg de acordo com o Exemplo 2.1 e com a composição dada como "Exemplo C" na Tabela 1, bem como onde o xilitol foi substituído com manitol, maltitol, sorbitol, ou lactose. Depois da produção dos comprimidos, e depois de seis semanas e 3 meses de armazenamento, respectivamente, sob várias condições, a quantidade de degradação da fesoterodina foi determinada medindo-se a porção não degradada da fesoterodina. Os resultados são mostrados na Tabela 7: Tabela 7: Degradação de fesoterodina em comprimidos com vários granulados de açúcar e álcool de açúcar
% Hidr = produto de hidrolisação de fesoterodina (metabólito ativo) [% peso]% Degr = degradação total de fesoterodina [% em peso].
[000154] Os comprimidos com a composição do "Exemplo C" da Tabela 1 foram obtidos ou (a) pelo processo de acordo com os Exemplos 1 e 2,1, isto é, granulando a úmido a fesoterodina e o xilitol ou (b) pela compressão direta de todos os excipientes. Os comprimidos foram então submetidos a teste de estabilidade por 6 semanas e 3 meses, respectivamente, em 40° C, 75% U.R. em frascos fechados. Os resultados são mostrados na Tabela 8. Tabela 8: Comparação de estabilidade de estresse de fesoterodina por 6 semanas e 3 meses, respectivamente, em comprimidos depois de (a) granulação a úmido ou (b) compressão direta na presença de xilito
[000155] A hidrolisação em peso refere-se à porcentagem em peso do metabólito ativo.
[000156] A degradação total por peso refere-se à porcentagem por peso dos produtos de degradação total de fesoterodina.
[000157] Os comprimidos com a composição do "Exemplo C" da Tabela 1 foram preparados como segue:
[000158] 3,5 kg de hidrogênio de fumarato de fesoterodina foi misturado com 31,5 kg de xilitol e peneirado através de uma peneira de 0,81 mm (0,032"). A mistura foi seca compactada com um compactador de rolo em uma pressão de 8,618 MPa (1250 psi). Borrachas compactadas foram granuladas via uma tela de malha 20 em um granulador oscilador. O material foi adicionalmente verificado através de uma tela de ralador de 1,016 mm (0,040"). 33,91 kg de MICROCELAC® 100 e 15,09 kg de hipromelose K100M foram adicionados e misturados. Depois de peneirar por 1,016 mm (0,040"), a mistura foi compactada a seco em 4,826 MPa (700 psi). Depois da compactação, o material foi granulado via uma peneira oscilante de malha 16 e finalmente via uma tela de ralador de 1,574 mm (0,062"). 37,41 kg de hipromelose K100M, 0,5 kg de hipromelose K4M e 3,72 kg de talco foram adicionados, misturados e a mistura peneirada via uma tela de ralador de 1,574 mm (0,062"). Depois de mistura subseqüente, 4,38 kg de behenato de glicerila foram adicionados e a mistura foi misturada à mistura pressionada. A mistura pressionada terminal foi transferida a uma máquina de comprimido giratória e comprimida em comprimidos biconvexos ovais.
[000159] OPADRY® e água purificada foram adicionados em um recipiente sob agitação. A mistura foi agitada por pelo menos 1 hora. Então, a suspensão foi passada através de uma peneira de um tamanho adequado (por exemplo, 300 μm) e transferida no tanque de solução do recipiente giratório de revestimento (por exemplo, driacoater 1200). Um revestimento de película foi aplicado nos núcleos sob agitação constante da suspensão até que o peso por comprimido revestido foi 335 mg.
[000160] Os comprimidos foram submetidos a teste de estabilidade em temperatura ambiente por 6 meses em frascos fechados.
[000161] A tabela 9 mostra o resultado do teste de estabilidade da composição produzida por granulação a seco comparada a uma composição produzida por granulação a úmido de acordo com o Exemplo 1. Tabela 9
[000162] A hidrolisação por peso refere-se à porcentagem em peso do metabólito ativo. A degradação total por peso refere-se à porcentagem por peso dos produtos de degradação total de fesoterodina.
[000163] As propriedades de dissolução in vitro de comprimidos de fesoterodina com diferentes conteúdos de HPMC foram determinadas. A composição dos comprimidos é mostrada na Tabela 10 abaixo.Tabela 10
[000164] Os perfis de dissolução in vitro foram determinad os pelos seguintes métodos analíticos:Teste de liberação de fármaco de comprimidos SR de 4 mg e 8 mg de fesoterodinaParâmetros de dissoluçãoTestador de Dissolução: por exemplo, Erweka DT800Método de Dissolução: de acordo com USP <711> Liberação de fármaco, App. 2Temperatura: 37°C ± 0,5°CRPM: 75Volume de amostra: 5 mL (substituição de meio depois de cada amostragem)Dissipador: simMeio de dissolução: tampão de fosfato pH 6,8Condições de CromatografiaColuna: Spherisorb CN, 5 μm, 250 mm x 4 mmFase móvel: Acetonitrila/Água/Ácido trifluoacético 550:450:1 (v/v/v)Taxa de fluxo: 0,8 mL/minTemperatura do forno: 35°CTemperatura de autoamostragem: 20°CVolume de injeção: 50 μLDetecção: UV em 220 nmTempos de retenção:Hidrogeno fumarato de fesoterodina aprox. 4,4 minMetabólito ativo aprox. 4,0 minTempo de Execução: 6,5 min
[000165] Os resultados de dissolução são mostrados na Tabela 11a e na Tabela 11b abaixo e nas figuras 1 e 2.Tabela 11a
Tabela 11b
[000166] Os números se referem à porcentagem de liberação de hidrogeno fumarato de fesoterodina. A quantidade total de hidrogeno fumarato de fesoterodina nos comprimidos foi 4 mg.
[000167] Com base nesses perfis de dissolução, as formulações tendo um conteúdo HPMC de mais de 30% (formulações "I" e "L") são particularmente preferenciais. Outra formulação alcançando o perfil de dissolução mais preferencial foi a formulação "O" dada na Tabela 11c abaixo:Tabela 11c
[000168] Testes controlados ativo e com placebo, placebo duplo, duplo cego, randomizados em sujeitos humanos adultos macho e fêmea conduzidos. Uma vez ao dia, 4 mg e 8 mg de hidrogeno fumarato de fesoterodina foi oralmente administrado a pacientes com bexiga superativa e comparado a placebo e controle ativo (4 mg/dia de tolterodina LE (liberação estendida)).
[000169] As formulações de fesoterodina foram como segue: 4 mg: Exemplo A de acordo com a Tabela 1 8 mg: Exemplos F e G de acordo com a Tabela 2
[000170] O teste foi conduzido em 19 países. Um total de 1135 sujeitos foram randomizados e 1103 sujeitos foram incluídos no conjunto de análise completa: 279 no grupo de tratamento com placebo, 265 no grupo de tratamento com 4 mg de fesoterodina, 276 no grupo de tratamento com 8 mg de fesoterodina, e 283 no grupo de tratamento com 4 mg de tolterodina LE. A idade média dos sujeitos foi 57 anos. Um total de 81% eram fêmeas e 97% eram brancos. Não houve diferenças notáveis entre os grupos de tratamento com relação ao gênero, raça, idade, ou peso/IMC.
[000171] Os resultados de eficácia demonstraram aperfeiçoamentos estatisticamente significativos (todos p < 0,001) comparados a placebo no fim do tratamento nas variáveis primárias solicitadas por ambos USFDA (mudança no número médio de urinações por 24 horas e mudança no número médio de episódios de incontinência compulsiva por 24 horas) e autoridades regulatórias européias (mudança no número médio de urinações por 24 horas e resposta ao tratamento (variável sim/não) derivada de uma Escala de Benefício de Tratamento de categoria 4). As diminuições no número de urinações e episódios de incontinência compulsiva por 24 horas nos grupos de 8 mg/dia e 4 mg/dia de fesoterodina foram significativamente maiores do que no grupo de placebo. As taxas de resposta de tratamento também foram maiores no fim do tratamento em ambos os grupos de dose de fesoterodina comparados a placebo. Tolterodina LE mostrou aperfeiçoamentos estatisticamente significativos (todos p < 0,008) comparado a placebo no fim do tratamento para as variáveis primárias mencionadas acima. Para todas as variáveis primárias, fesoterodina 4 mg/dia demonstrou uma mudança numérica levemente maior comparada a placebo do que tolterodina LE. Essa diferença numérica foi mais pronunciada para fesoterodina 8 mg/dia.
[000172] Um total de 1132 sujeitos foi incluindo no conjunto de segurança: 283 no grupo de tratamento com placebo, 272 no grupo de tratamento com 4 mg/dia de fesoterodina, 287 no grupo de tratamento com 8 mg/dia de fesoterodina, e 290 no grupo de tratamento com 4 mg/dia de tolterodina LE. Os eventos adversos mais comuns foram típicos daqueles observados em sujeitos tomando antimuscarínicos comercializados. Boca seca ocorreu mais freqüentemente em sujeitos tratados com fesoterodina e com tolterodina comparado a sujeitos tratados com placebo (22% com 4 mg/dia de fesoterodina, 34% com 8 mg/dia de fesoterodina, 17% com 4 mg/dia de tolterodina, 7% com placebo). Constipação ocorreu mais freqüentemente em sujeitos tratados com fesoterodina e sujeitos tratados com tolterodina comparado a sujeitos tratados com placebo (3% com 4 mg/dia de fesoterodina, 5% com 8 mg/dia de fesoterodina, 3% com 4 mg/dia de tolterodina, 1% com placebo). Queratoconjuntivite seca ocorreu mais freqüentemente em sujeitos tratados com fesoterodina e em sujeitos tratados com tolterodina comparado a sujeitos tratados com placebo (2% com 4 mg/dia de fesoterodina, 4% com 8 mg/dia de fesoterodina, 1% com 4 mg/dia de tolterodina, 0% com placebo). A incidência de garganta seca foi baixa em todos os grupos (1% com 4 mg/dia de fesoterodina, 3% com 8 mg/dia de fesoterodina, 1% com 4 mg/dia de tolterodina, 0% com placebo) como foi retenção urinária (1% com 4 mg/dia de fesoterodina, 1% com 8 mg/dia de fesoterodina, 0% com 4 mg/dia de tolterodina, 0% com placebo) e visão turva (1% com 4 mg/dia de fesoterodina, 1% com 8 mg/dia de fesoterodina, 1% com 4 mg/dia de tolterodina, 2% com placebo).
[000173] Um sumário dos resultados do procedimento de teste fechado é fornecido na Tabela 12.
[000174] Sumário de análises estatísticas de variáveis de eficácia primária usando procedimento de teste fechado (FAS com LOCF em SP583)
FAS = conjunto de análise completa, LOCF = ú tima observação executada adiante
[000175] a Número de urinações e episódios de incontinência compulsiva analisada com um modelo ANCOV A com termos para tratamento e região e valor de linha de base como uma covariável. A resposta ao tratamento é analisada usando um método de aproximação normal para dados binários.
[000176] b significativo com base em procedimento de teste fechado. Cada etapa testada em 0,05 de dois lados (0,025 de um lado). Se o resultado não foi significativo em qualquer etapa, então todas as etapas depois que são consideradas não estatisticamente significativas.
[000177] c Significativo com base em procedimento de teste fechado. Se ambos os p-valores na Etapa 1 são menores do que 0,05 de dois lados (0,025 de um lado), então os resultados de 8 mg são estatisticamente significativos. Se a etapa 1 é estatisticamente significativa e ambos os p-valores na Etapa 2 são menores do que 0,05 de dois lados (0,025 de um lado), então os resultados de 4 mg são estatisticamente significativos.NOTA: Todos os resultados são no fim do tratamento usando LOCF para valores perdidos.
[000178] Para a análise USFDA, todos os 4 p-valores no procedimento de teste fechado eram menores do que 0,05. Portanto, ambas as doses de fesoterodina (4 mg/dia e 8 mg/dia) mostraram aperfeiçoamento estatisticamente significativo sobre placebo no fim do tratamento para as variáveis de urinações e incontinência compulsiva. Similarmente, para a análise de autoridades regulatórias européias, todos os 4 p-valores no procedimento de teste fechado eram menores do que 0,05. Portanto, ambas as doses de fesoterodina (4 mg/dia e 8 mg/dia) mostraram aperfeiçoamento estatisticamente significativo sobre placebo no fim do tratamento para as variáveis de urinações e de resposta a tratamento.
Claims (26)
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende fesoterodina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um estabilizante farmaceuticamente aceitável, em que o dito estabilizante é selecionado do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, dextrose e combinações dos mesmos.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito estabilizante é xilitol, sorbitol, ou polidextrose.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito estabilizante é xilitol.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a razão fesoterodina/estabilizante é de 1%-20% (p/p).
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende um sal de fesoterodina que tem um auto pH em água de 3-5.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o sal de fesoterodina é um sal de um ácido di- ou tricarboxílico, ou de um ácido di- ou tricarboxílico parcialmente hidrogenado.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende hidrogeno fumarato de fesoterodina.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que está na forma de dosagem unitária e de que o hidrogeno fumarato de fesoterodina está presente em uma quantidade entre 0,5 e 12 mg por unidade de dosagem.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é obtida por um método que envolve pelo menos uma etapa de granulação.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a granulação é granulação a úmido.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a granulação é executada na presença de água.
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende ainda um agente de liberação sustentada.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o agente de liberação sustentada é um éter ou éster de celulose ou uma mistura dos mesmos.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o agente de liberação sustentada é hidroxipropil metilcelulose.
15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizada pelo fato de que o agente de liberação sustentada está contido em uma quantidade de 20-80% (p/p), preferencialmente 25-65%, mais preferencialmente 30-65%, e ainda mais preferencialmente 35-55% (p/p) com base na composição total.
16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizada pelo fato de que exibe uma liberação de fesoterodina acumulada (em porcentagem em peso com base na quantidade teórica de fesoterodina na formulação) em um ensaio de dissolução in vitro de acordo com USP 711 (em tampão de fosfato, pH 6,8, 37°C, em 75 rpm) como segue:- 5% a 30%, preferencialmente 6% a 26% de liberação de fesoterodina depois de 1 hora,- 15% a 40%, preferencialmente 18% a 38% de liberação de fesoterodina depois de 2 horas, - 35% a 65%, preferencialmente aproximadamente 36% a 56% de liberação de fesoterodina depois de 4 horas, e- pelo menos 75%, preferencialmente pelo menos 80% de liberação de fesoterodina depois de 16 horas.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende:(a) 0,3 - 5,0% (p/p) de hidrogeno fumarato de fesoterodina;(b) 5 - 25% (p/p) de sorbitol ou xilitol;(c) 20 - 40% (p/p) de uma mistura compreendendo 45 - 80% (p/p) de monoidrato de lactose e 55 - 20% (p/p) de celulosemicrocristalina;(d) 20 - 65% de hidroxipropil metilcelulose;(e) 1 - 5% (p/p) de dibehenato de glicerol; e(f) 1 - 5% (p/p) de talco.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que compreende:(a) 4,0 mg de hidrogeno fumarato de fesoterodina;(b) 32 - 40 mg de xilitol com um tamanho médio de partícula de 0,001 - 0,30 mm;(c) 115 - 130 mg de uma mistura coprocessada demonoidrato de lactose e celulose microcristalina em uma razão de 3:1 (MICROCELAC® 100);(d) 65 - 75 mg de HPMC tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 100.000 mPa.s quando dissolvido (aproximadamente 2% em peso) em água;(e) 65 - 75 mg de HPMC tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 4.000 mPa.s quando dissolvido (aproximadamente 2% em peso) em água;(f) 8 - 12 mg de dibehenato de glicerol;(g) 7 - 10 mg de talco, e, opcionalmente, (h) um revestimento.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que compreende:(a) 8,0 mg de hidrogeno fumarato de fesoterodina;(b) 65 - 80 mg de xilitol com um tamanho médio de partícula de aproximadamente 0,001 - 0,30 mm;(c) 70 - 85 mg de uma mistura coprocessada de monoidrato de lactose e celulose microcristalina em uma razão de 3:1 (MICROCELAC® 100);(d) 110 - 130 mg de HPMC tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 100.000 mPa.s quando dissolvido (aproximadamente 2% em peso) em água;(e) 20 - 30 mg de HPMC tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 4.000 mPa.s quando dissolvido (aproximadamente 2% em peso) em água;(f) 8 - 12 mg de dibehenato de glicerol;(g) 7 - 10 mg de talco, e, opcionalmente,(h) um revestimento.
20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de ser usada no tratamento de bexiga super ativa.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que bexiga super ativa está associada com sintomas selecionados do grupo consistindo em incontinência urinária, incontinência compulsiva urinária, compulsão urinária imperativa, e/ou frequência urinária aumentada.
22. Uso de uma substância selecionada do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, e dextrose, caracterizado pelo fato de ser para a estabilização de uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
23. Método para preparar uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que compreende misturar fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma com um estabilizante selecionado do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, dextrose e combinações dos mesmos.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de granulação.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a granulação é granulação a úmido.
26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, caracterizado pelo fato de que compreende: - granular fesoterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma com um estabilizante selecionado do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, dextrose e combinações dos mesmos na presença de água, - secar o granulado, - misturar os granulados secos com pelo menos um outro excipiente para obter uma mistura de compressão, - comprimir a mistura de compressão à forma desejada, e - opcionalmente aplicar um revestimento.
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