BRPI0713064A2 - inibidores de cxcr2 - Google Patents

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BRPI0713064A2
BRPI0713064A2 BRPI0713064-3A BRPI0713064A BRPI0713064A2 BR PI0713064 A2 BRPI0713064 A2 BR PI0713064A2 BR PI0713064 A BRPI0713064 A BR PI0713064A BR PI0713064 A2 BRPI0713064 A2 BR PI0713064A2
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BR
Brazil
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atoms
amino
naphthalene
carbonyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
BRPI0713064-3A
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English (en)
Inventor
Stephanie Hachtel
Juergen Dedio
Elisabeth Defossa
Sven Grueneberg
Holger Heitsch
William Bock
Charlie Chen
Raymond KOSLEY
Chung-Yi Kung
Marcel Patek
Rosy Sher
Stephen Shimshock
Aleksandra Weichsel
Original Assignee
Sanofi Aventis
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Filing date
Publication date
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Abstract

INIBIDORES DE CXCR2. A invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que R1, R2, X, A, B, Z e Y1 a Y4 têm os significados indicados nas reivindicações, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um prá-fármaco destes. Por causa de suas propriedades como inibidores de receptores de quimiocina, especialmente como inibidores de CXCR2, os compostos da fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes são adequados para a prevenção e tratamento de doenças mediadas por quimiocina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE CXCR2"
Quimiocinas são uma família de proteínas de baixo peso mole- cular (8-13 kDa) que são classificadas em quatro grupos distintos depen- dendo do posicionamento do motivo de cisteína no terminal amino. Os membros da família compreendem as quimiocinas CXC, CC1 XC, e CX3C das quais CXC e CC são as maiores e mais caracterizadas. As quimiocinas CXC incluem interleucina-8 (IL-8), proteína de ativação de neutrófilo 2 (NAP- 2), oncogenes relacionados ao crescimento GRO-a, GRO-β, GRO-γ, fator de ativação de neutrófilo derivado de célula epitelial 78 (ENA-78), proteína qui- mioatrativa de granulócito 2 (GCP-2), proteína induzível de interferon. γ10 (γΙΡ-10), α-quimioatrativa de célula T induzível por interferon (l-TAC), mono- cina induzida por interferon γ (Mig) e fator plaquetário 4 (PF-4). Quimiocinas CC incluem RANTES (reguladas em ativação de célula T normal expressa e secretada), proteínas inflamatórias de macrófago MIP-loc, ΜΙΡΊβ, proteínas quimioatrativas de monócito MCP-1, MCP-2, MCP-3 e eotaxina. A família XC compreende dois membros, linfotactina-α e linfotactina-β, e a família CX3C consiste apenas em uma única quimiocina chamada fractalcina (Murphy e outro, Pharmacol. Rev. 52: 145-176, 2000).
Quimiocinas medeiam seus efeitos biológicos por ligação às mo- léculas de superfície celular, que pertencem à superfamília de sete recepto- res que atravessam a transmembrana que sinalizam através de acoplamento às proteínas G heterotriméricas. Embora a maioria dos receptores de quimi- ocina reconheça mais do que uma quimiocina, eles são quase sempre restri- tos a uma única subclasse. Ligação de receptor de quimiocina inicia uma cascata de eventos intracelulares dos quais a primeira etapa é a ligação do receptor por seu ligando de alta afinidade. Isto induz uma mudança confor- macional resultando em uma dissociação das proteínas G heterotriméricas associadas ao receptor em subunidades α e βγ. Estas subunidades de prote- ína G são capazes de ativar várias proteínas efetoras, incluindo fosfolipases resultando em geração de inositol trisfosfato, um aumento em cálcio citossó- lico, e ativação de proteínas cinases. Esta cascata de eventos intrace- lulares media uma ampla faixa de funções em diferentes leucócitos tais co- mo quimiotaxia, desgranulação, explosão oxidativa, fagocitose, e síntese de mediador de lipídeo.
lnterleucina-8 (IL-8) é um mediador chave de reações imunológi- cas em distúrbios inflamatórios tais como aterosclerose, dano por isquemi- a/reperfusão, artrite reumatóide, doença pulmonar obstrutiva crônica, sín- drome da insuficiência respiratória, asma, fibrose cística, e psoríase (Bizarri e outro, Curr. Med. Chem. 2: 67-79, 2003). IL-8 é o membro mais caracteri- zado da subfamília CXC de quimiocinas. Respostas de leucócito à IL-8 são mediadas por meio de receptores de superfície de célula específica, CXCR1 e CXCR2. Enquanto CXCR1 é seletivamente ativado por IL-8, CXCR2 res- ponde a diversas quimiocinas adicionais incluindo oncogenes relacionados ao crescimento GRO-a, GRO-β, GRO-γ, proteína de ativação de neutrófilo 2 (NAP-2), fator de ativação de neutrófilo derivado de célula epitelial 78 (ENA- 78), e proteína quimioatrativa de granulócito 2 (GCP-2). O denominador co- mum compartilhado por todas as quimiocinas que ativam CXCR2 é uma se- qüência Glu-Leu-Arg (ELR) no terminal amino, que parece servir como uma seqüência de reconhecimento para ativação e ligação de receptor (Herbert e outro, J. Biol. Chem. 266: 18989-18994, 1991).
Investigações precoces concentradas no efeito de IL-8 sobre neutrófilos, que respondem à IL-8 com mobilização de cálcio, polimerização de actina, liberação de enzima, quimiotaxia, e a explosão respiratória. A despeito das afinidades similares para IL-8 e números de receptores simila- res de CXCR1 e CXCR2 sobre neutrófilos, ambos os receptores são funcio- nalmente diferentes. Respostas tais como mobilização de cálcio e a libera- ção de enzimas de grânulo são mediadas através de ambos os receptores, enquanto a explosão respiratória e a ativação de fosfolipase D dependem exclusivamente da estimulação de CXCR1 (Jones e outro, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 6682-6686, 1996). Devido a seu proeminente papel em recru- tamento de neutrófilo, CXCR1 e CXCR2 são pensados ser importantes em diversas doenças mediadas por neutrófilo agudas tais como síndrome da insuficiência respiratória aguda e danos por isquemia/reperfusão, bem como em doenças crônicas tais como asma, psoríase, dermatite, e artrite.
Foi mostrado que CXCR2 é também expresso por monócitos. A despeito da inatividade de IL-8 em ensaio de quimiotaxia de monócito, este fator induz fluxo de cálcio e explosão respiratória em monócitos e realça a adesão de monócitos em ensaios estáticos. Similarmente, GRO-α realça a adesão de monócitos a células endoteliais estimuladas. Além disso, IL-8 é capaz de induzir adesão firme de monócitos sobre células endoteliais sob condições de fluxo fisiológico (Gerszten e outro, Nature 398: 718-723, 1999). Uma vez que CXCR2 é fortemente expresso em monócitos e macrófagos em lesões ateroscleróticas onde é sugerido desempenhar um papel-chave em quimioatração, retenção, expansão, e ativação de monócitos e macrófa- gos, isto fortemente sugere que CXCR2 e um ou mais de seus ligandos (IL- 8, GRO-α) desempenham um papel patofisiológico em aterosclerose (Huo e outro, J. Clin. Invest. 108: 1307-1314, 2001).
À parte de neutrófilos e monócitos, numerosos tipos de célula foram mostrados expressar receptores de IL-8. Estes tipos de célula incluem neurônios, várias células de câncer, queratinócitos, e células endoteliais. Diversas linhagens de evidência indicam que IL-8 desempenha um papel direto em angiogênese por meio de estimulação de CXCR2 expresso sobre células endoteliais. IL-8 foi mostrada ligar-se especificamente às células en- doteliais e induzir quimiotaxia. IL-8 é capaz de induzir neovascularização na ausência de respostas inflamatórias (Koche e outro, Science 258: 1798- 1801, 1992). Além disso, existe evidência acumulante de que IL-8 pode de- sempenhar um papel-chave em progressão de melanoma e metástase quando pacientes com metástases de melanoma tiveram níveis de soro ele- vados de IL-8. IL-8 é suposta agir como um crescimento autócrino e fator metastático para células de melanoma (Schadendorf e outro, J. Immunol: 151-157, 1993).
Devido à ampla faixa de ações de IL-8, tais como atração e ati- vação de neutrófilos e monócitos/macrófagos bem como promoção de proli- feração de célula endotelial e crescimento de célula de câncer, a inibição de receptores de quimiocina CXCR1 e CXCR2 é esperada ser benéfica na pre- venção e tratamento de numerosas doenças. Além de doenças inflamatórias agudas e crônicas tais como aterosclerose, danos por isquemia/reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, e artrite reumatóide, doenças mediadas por quimiocina (tais como, porém não limitadas a IL-8, GRO-a, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78 ou GCP-2) incluem síndrome da insuficiên- cia respiratória do adulto, doença do intestino inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, dermatite atópica, fibrose cística, psoríase, esclerose múl- tipla, angiogênese, restenose, osteoartrite, choque séptico, choque endotó- xico, sepse gram-negativa, síndrome de choque tóxico, acidente vascular cerebral, glomerulonefrite, trombose, reação de enxerto vs. hospedeiro, re- jeições de aloenxerto, doença de alzheimer, malária, infecções virais, dano cerebral traumático, fibrose pulmonar, e câncer.
A patente US 4 962 224 (American Home) refere-se a 2-óxi-N- naftaloil-metilglicinas úteis no tratamento de diabetes melito. FR 2 825 706 (Piere Fabre) descreve derivados de inol-1-aril-2-carbonil-alanina. A patente US 2005/059705 (Mjalli e outro) descreve derivados de isoquinolina-2- carbonil-alanina substituídos com múltiplas substituições no anel hetero útil como agentes antitrombóticos. A patente EP 1 676 834 (Sanofi-Aventis) refe- re-se a derivados de carboxamida aromáticos bicíclicos fundidos úteis como inibidores de CXCR2 tendo um Iigante mais curto Β. O WO 2004/108681 (Fibrogen Inc) descreve derivados de 2-carbonil-alanina-isoquinolina efica- zes na prevenção de dano tecidual causado por isquemia. WO 2005/023818 (Axima) descreve compostos hetero-bicíclicos com a porção de carboxamida conectada na posição 1 no lugar da posição 2 do heteroanel. WO 01/58852 (Dompe Spa.) refere-se a N-(2-aril-propionil)-amidas úteis na inibição da quimiotaxia de neutrófilos induzida por IL-8.
A invenção fornece novos compostos representados pela fórmu- la I e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros ou pró-fármacos destes, que são inibidores de receptores de quimiocina, em particular de re- ceptores de quimiocina CXC, mais particular de CXCR2, e portanto úteis para a prevenção e tratamento de doenças mediadas por quimiocina.
A presente invenção refere-se a um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 6</formula>
em que
X é -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- ou -S-;
R3, R4, R5 e R6
são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ci- cloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flú- or, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogê- nio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6,7,8,9,10,11,12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, OH, CN, NO2, NR27R28, C(0)R29, C(0)NR30R31, S(0)0R32, S(0)pNR33R34, arila, heteroarila, arilalquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou heteroarilalquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
R27 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
R28 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, arila, C(O)H, C(0)alquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou C(0)arila; R29 é hidrogênio, OH1 alquila com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcóxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila;
R30, R31, R33 e R34
são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila;
R32 é OH, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcóxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila;
o e ρ
são, independentemente um do outro, 1 ou 2;
R7 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de car- bono ou C(0)R35;
R35 é hidrogênio, alquila com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila;
Y1, Y2, Y3 e Y4
são, independentemente um do outro, -CR8- ou nitrogênio, com a condição de que pelo menos dois de Y1, Y2, Y3 e Y4 sejam definidos como -CR8-;
R8 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substitu- ídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 áto- mos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, OH1 CN, NO2, NR36R37, C(0)R38, C(0)NR39R40, S(0)qR41, S(0)rNR42R43, arila, heteroarila, arilalquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou heteroarilalquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
R36 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
R37 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, arila, C(O)H, C(0)alquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou C(0)arila;
R38 é hidrogênio, OH, alquila com 1,2,3 ou 4 átomos de carbono, alcóxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila;
R39, R40, R42 e R43
são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila;
R41 é OH, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcóxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila;
q e r
são, independentemente um do outro, 1 ou 2;
Z é -C(O)-, -S(O)- ou -S(O)2-;
A é cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, hetero- ciclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, fenila ou heteroarila tendo 5 ou 6 átomos; em que a referida cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila pode ser condensada a um radical cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6 ,7 ou 8 átomos, um ra- dical heterociclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, um radical fenila ou um radical heteroarila tendo 5 ou 6 átomos,
e em que a referida cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila e o radical cicloalquila, radical heterociclila, radical fenila ou radical heteroarila opcio- nalmente condensado são não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidro- gênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ciclo- alquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituí- dos por átomos de flúor ou -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de car- bono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
B é um ligante linear consistindo em 3, 4 ou 5 átomos de carbono, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por um membro de um heteroátomo contendo grupo consistindo em O, NR19 ou S(0)y e cujo ligante pode conter 0, 1 ou 2 ligações duplas ou triplas entre átomos de car- bono dentro do ligante, com as condições de que 2 dos referidos heteroáto- mos contendo grupos sejam separados por pelo menos 2 átomos de carbo- no, que o heteroátomo contendo grupos não seja adjacente a uma ligação dupla ou tripla dentro do ligante ou a uma ligação dupla não aromática, que pode ser parte de A, que ligações duplas ou triplas não sejam acumuladas, e que, se A for conectado ao ligante por meio de um átomo de nitrogênio sen- do parte de A, o átomo do ligante que é conectado a A seja um átomo de carbono;
e em que átomos de carbono saturados do ligante, que não são adjacentes aos grupos contendo heteroátomo, que não são adjacentes às ligações du- plas ou triplas dentro do ligante ou que não são adjacentes a um heteroáto- mo, que pode ser parte de A, podem, independentemente um do outro, ser substituídos por hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogê- nio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila ten- do 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substi- tuídos por átomos de flúor ou cicloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
e em que átomos de carbono saturados do ligante, que são adjacentes aos grupos contendo heteroátomo, que são adjacentes às ligações duplas ou triplas no ligante, ou que são adjacentes a um heteroátomo, que pode ser parte de A, ou átomos de carbono sendo parte de uma ligação dupla, po- dem, independentemente um do outro, ser substituídos por hidrogênio, F, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
R19 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, C(0)R44 ou C(0)NR45R46 ou;
R44, R45 e R46
são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de hidrogênio po- dem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquila tendo 3 ou 4 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de hidrogênio podem ser subs- tituídos por átomos de flúor;
y é 0, 1 ou 2;
R1 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;
que podem ser não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, -Om-(CH2)n-R26;
m é 0 ou 1;
η é 0,1, 2 ou 3;
R26 é hidrogênio, fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos, em que a fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila é não- substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 radicais selecionados de F, Cl, Br ou I;
R2 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos;
em que alquila é não-substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, -Om-(CH2)n-R26;
m é 0 ou 1; né O, 1, 2 ou 3;
R26 é hidrogênio, fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos, em que a fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila é não- substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 radicais selecionados de F, Cl, Br ou I;
e em que fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos é não-substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SCF3, SF5, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5,6,7,8,9,10,11,12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ciclo- alquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substi- tuídos por átomos de flúor, ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de car- bono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalcóxi ten- do 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
ou
R1 e R2
formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, um anel de carbono de 3, 4, 5 ou 6 membros, em que um átomo de carbono, que não é adjacente ao átomo de carbono, ao qual R1 e R2 são ligados, po- de ser substituído por -O-, -NR57- ou -S(O)w-, e em que o anel formado pode ser saturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel formado po- de opcionalmente ser condensado a fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6,7 ou 8 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos;
em que o anel formado e o radical fenila, heteroarila, cicloalquila ou hetero- ciclila opcionalmente condensado pode ser não-substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, NO2, SCF3, SF5 ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
R57 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou C(0)R58;
R58 é hidrogênio, alquila com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou fenila;
w é O, 1 ou 2; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste.
Em uma modalidade X em compostos de fórmula I é descrito por -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- ou -S-, em que R3, R4( R5 e R6, são independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, e R7 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, preferi- velmente hidrogênio;
preferência é dada aos compostos, em que X é descrito por -CR3=CR4-, - CR5=N-, -N=CR6-, -NH- ou -S-, em que R3, R4, R5 e R6 são, independen- temente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 á- tomos de carbono, preferivelmente R3, R4, R5 e R6 são, independentemen- te um do outro, hidrogênio, F, Cl ou Br;
preferência particular é dada aos compostos, em que X é descrito como - CR3=CH-, -CH=N-, -N=CH, NH ou -S-, em que R3 é definido como hidrogê- nio, F, Cl ou Br;
preferência mais particular é dada aos compostos, em que X é descrito co- mo -CR3=CH- ou -S-, em que R3 é definido como hidrogênio, F, Cl ou Br.
Em outra modalidade X em compostos de fórmula I é -CR3=CR4- ou -S-; em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalqui- lalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, OH1 CN ou NO2;
preferência é dada aos compostos, em que R3 e R4 são, independentemen- te um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5,6,7,8,9,10,11,12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; preferência particular é dada aos compostos, em que R3 e R4 são, indepen- dentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
preferência mais particular é dada aos compostos, em que R3 e R4 são, in- dependentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl ou Br.
Ligante X é ligado com seu lado esquerdo ao átomo de carbono no anel de seis membros e com seu lado direito ao outro átomo de carbono.
Em uma outra modalidade Y1, Y2, Y3 e Y4 em compostos de fórmula I são, independentemente um do outro, descritos por -CR8- ou nitro- gênio, com a condição de que pelo menos dois de Y1, Y2, Y3 e Y4 sejam definidos como -CR8-, em que R8 é hidrogênio, F, Cl, Br, I ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; preferivelmente pelo menos três de Y1, Y2, Y3 e Y4 sejam definidos como -CR8, em que R8 é hidrogênio, F, Cl, Br, I ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, preferivelmente hidrogênio ou Cl, por exemplo, hidrogênio; por exemplo, Y1, Y2 e Y3 são CH e Y4 é N ou Y1, Y2, Y3 e Y4 são CR8, em que R8 é hidrogênio, F ou Cl, em particular hidrogênio.
Em outra modalidade Y1, Y2, Y3 e Y4 em compostos de fórmula I são, independentemente um do outro, -CR8-, em que R8 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substi- tuídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3,4,5,6,7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ciclo- alquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituí- dos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, OH, CN ou NO2;
preferência é dada aos compostos, em que R8 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, al- quila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substi- tuídos por átomos de flúor;
preferência particular é dada aos compostos, em que R8 é hidrogênio, F, Cl, Br, I ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; preferência mais particular é dada aos compostos, em que R8 é, indepen- dentemente um do outro, hidrogênio, F ou Cl, em particular hidrogênio.
Em uma outra modalidade X em compostos de fórmula I é des- crito por -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- ou -S-, em que R3, R4, R5 e R6, são independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, e R7 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, preferivelmente hidrogênio; e
Υ1, Υ2, Υ3 e Υ4 em compostos de fórmula I são, independentemente um do outro, descritos por -CR8- ou nitrogênio, com a condição de que pelo menos dois de Y1, Y2, Y3 e Y4 sejam definidos como -CR8-, em que R8 é hidrogê- nio, F, Cl, Br, I ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
Em uma modalidade preferida X em compostos de fórmula I é descrito por -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NH- ou -S-, em que R3, R4, R5 e R6 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, preferivelmente R3, R4, R5 e R6 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl ou Br; mais pre- ferivelmente X é descrito como -CR3=CH-, -CH=N-, -N=CH, NH ou -S-, em que R3 é definido como hidrogênio, F, Cl ou Br; mais preferivelmente X é descrito como -CR3=CH- ou -S-, em que R3 é definido como hidrogênio, F, Cl ou Br;
e
Y1, Y2, Y3 e Y4 em compostos de fórmula I são, independentemente um do outro, descritos por -CR8- ou nitrogênio, com a condição de que pelo menos três de Y1, Y2, Y3 e Y4 sejam definidos como -CR8-, em que R8 é hidrogê- nio, F, Cl, Br, I ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, preferivel- mente hidrogênio ou Cl, por exemplo, hidrogênio; por exemplo, Υ1, Y2 e Y3 são CH e Y4 é N ou Y1, Y2, Y3 e Y4 são CR8, em que R8 é hidrogênio, F ou Cl, em particular hidrogênio.
Em outra modalidade X em compostos de fórmula I é -CR3=CR4- ou -S-; em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3,4,5,6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalqui- lalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em
que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, OH, CN ou NO2;
e
Y1, Y2, Y3 e Y4 em compostos de fórmula I são, independentemente um do outro, -CR8-, em que R8 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ciclo- alquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituí- dos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio po- dem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, OH, CN ou NO2;
Em uma modalidade preferida X em compostos de fórmula I é -CR3=CR4- ou -S-, em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substitu- ídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogê- nio podem ser substituídos por átomos de flúor; preferivelmente R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; mais preferivelmente, R3 e R4 são, inde- pendentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl ou Br;
e
Y1, Y2, Y3 e Y4 em compostos de fórmula I são, independentemente um do outro, -CR8-, em que R8 é hidrogênio, F, Cl, Br1 I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou al- cóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; preferivelmente R8 é hidrogênio, F, Cl, Br, I ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; mais preferivelmente, R8 é hidrogênio, F ou, Cl, mais preferivelmente hidrogênio.
Em uma outra modalidade de compostos de fórmula I Z é um composto de fórmula -S(0)2- ou -C(O)-.
Em uma modalidade preferida um composto de fórmula Z é - C(O)-. Na modalidade, onde Z é -C(O)-, o composto de fórmula I tem a fór- mula l-l.
Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula I, A é ci- cloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, heterociclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, fenila ou heteroarila tendo 5 ou 6 átomos;
em que a referida fenila pode ser condensada a um radical cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos, um radical heterociclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, um radical fenila ou um radical heteroarila tendo 5 ou 6 átomos; preferivel- mente, a referida fenila não é condensada ou condensada para formar uma naftila ou uma indanila, mais preferivelmente, a referida fenila não é conden- sada;
e em que a referida cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila e o radical cicloalquila, radical heterociclila, radical fenila ou radical heteroarila opcio- nalmente condensado são não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidro- gênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ciclo- alquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituí- dos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
Em uma modalidade preferida, A é cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, heterociclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, fenila ou heteroarila tendo 5 ou 6 átomos;
em que a referida fenila pode ser condensada para formar uma naftila ou uma indanila, mais preferivelmente, a referida fenila não é condensada; em que a referida cicloalquila, heterociclila, fenila, heteroarila ou a naftila ou indanila opcionalmente formada é não-substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, SCF3, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogê- nio podem ser substituídos por átomos de flúor.
Em uma modalidade mais preferida,
A é cicloexila, piperidila, fenila, naftila, indanila, tienila, piridinila ou imidazolila;
em que o radical fenila é não-substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, metóxi, alquila tendo 1, 2 ou 3 átomos de carbono em que 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de hidrogênio po- dem ser substituídos por átomos de flúor;
em que piridinila é não-substituída ou substituída por Cl.
Em uma modalidade mais preferida
A é cicloexila, fenila, naftila, indanila ou tienila;
em que o radical fenila é não-substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, metóxi, metila, etila, propila, iso-propila ou trifluorometila.
Em algumas das modalidades de A existe a possibilidade de que A seja cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, heterociclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, fenila ou heteroarila tendo 5 ou 6 átomos em que a referida cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila pode ser condensa- da a um radical cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos, um radical hete- rociclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, um radical fenila ou um radical heteroarila tendo 5 ou 6 átomos. Exemplos representativos para radicais condensados resultando das combinações mencionadas são fornecidos na lista abaixo. No caso onde dois radicais diferentes são condensados os exemplos aplicam-se a ambas as situações, onde o um ou o outro anel no radical condensado é ligado a B. Por exemplo, se cicloalquila for ligada a B e for condensada com a heterociclila, os mesmos exemplos também aplicam-se à situação onde heterociclila é ligada a B e é condensada com a cicloalquila;
Cicloalquil-cicloalquila:
Octaidro-pentaleno, biciclo[4.1.0]heptano, octaidro-indeno, decaidro- naftaleno, decaidro-azuleno
Cicloalquil-heterociclila:
Hexaidro-ciclopenta[b]furano, 7-oxa-biciclo[4.1.0]heptano, octaidro- ciclopenta[1,4]oxazina, octaidro-benzo[1,4]dioxina, octaidro- cicloepta[b]tiofeno;
Cicloalquil-fenila:
Biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno, indano, 1,2,3,4-tetraidro-naftaleno, 6,7,8,9- tetraidro-5H-benzocicloepteno, 5,6,7,8,9,10-hexaidro-benzocicloocteno;
Cicloalquil-heteroarila:
6,7-Diidro-5H-[1 ]pirindina, 5,6,7,8-tetraidro-isoquinolina, 6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridina, 4,5,6,7-tetraidro-benzooxazol, 4,5,6,7-tetraidro-benzo [b]tiofeno;
Heterociclil-heterociclila:
Hexaidro-pirrolizina, 3,7-dioxa-biciclo[4.1.0]heptano, octaidro-pirano[3,2-b] piridina, hexaidro-furo[3,2-b]pirano, hexaidro-1,4-dioxa-6-tia-naftaleno;
Heterociclil-fenila:
2,3-Diidro-benzofuran, benzo[1,3]dioxol, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina, 2,3, 4.5-tetraidro-1 H-benzo[b]azepina, 2,3-diidro-benzo[d]isoxazol;
Heterociclil-heteroarila:
5,6,7,8-Tetraidro-4H-tieno[3,2-c]azepina, 5,8-diidro-6H-pirano[3,4-b]piridina, 5.6-diidro-[1,4]dioxino[2,3-d]tiazol, 6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol;
Fenil-Fenila:
Naftila;
Fenil-heteroarila:
Benzofurano, isoquinolina, benzo[d]isoxazol, 1 H-benzotriazol, benzotiazol;
Heteroaril-heteroarila:
Tiazolo[4,5-c]piridina, tieno[2,3-d]isoxazol, [1,6]naftiridina, imidazo[1,2- a]piridina, furo[2,3-b]piridina. Exemplos preferidos de radicais condensados são naftila ou in- danila. Todos estes exemplos podem ser substituídos como mencionado acima.
Os termos cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila são uti- lizados aqui alternáveis sendo diretamente ligados como um substituinte ou sendo o radical condensado.
Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula I1 B é
-C(R11 R12)-C(R13R14)-0-, -C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-,
-C(R13R14)-C=C-, -C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-,
-C(R11R12)-C(R13R14)-NR19-, -C(R11R12)-C(R13R14)-S(0)y-,
-0-C(R13R14)-C(R15R16), -OC-C(R13R14)-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)- -C(R13R14)-0-C(R13R14)-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-,
-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, -0-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-,
-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-,
-C=C-C(R13R14)-0-, -C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-,
-C(R11R12)-C(R13R14)-C=C-, -0-C(R13R14)-C=C-,
-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-,
-C(R11 R12)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-,
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-S(0)y-,
-0-C(R13R14)-C(R13R14)-S(0)y-, -0-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-, -
C=C-C(R13R14)-C(R15R16)-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-C(R15R16)-, -
C(R13R14)-C=C-C(R13R14)-, -C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-,
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C=C-,
-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-,
-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-, -C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-,
-C(R13R14)-C=C-C(R13R14)-0-,
-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-C(R13R14)-0-,
-C=C-C(R13R14)-C(R13R14)-0-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-, -C(R11R12)- C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-, -0-C(R13R14)-C(R15R16)- C(R15R16)-C(R15R16)- ou -O- C(R13R14)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-;
com a condição de que, se A for conectado ao Iigante B por meio de um á- tomo de nitrogênio sendo parte de A, o átomo do Iigante que é conectado a A seja um átomo de carbono;
R11 e R12
são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5,6,7,8,9,10,11,12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ciclo- alquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substi- tuídos por átomos de flúor, ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de car- bono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalcóxi ten- do 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7,8,9,10,11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
com a condição de que, se B for ligado a um átomo de nitrogênio sendo par- te de A, R11 ou R12 sejam, independentemente um do outro, hidrogênio, F, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de car- bono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
R13, e R14, R17e R18
são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ou ciclo- alquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
R15e R16
são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbo- no, em que 1,2,3,4,5,6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidro- gênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloal- cóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ci- cloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substitu- ídos por átomos de flúor;
R19
é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substitu- ídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 áto- mos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, C(0)R44 ou C(0)NR45R46 ou;
R44, R45 e R46 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquila tendo 3 ou 4 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
y é 0, 1 ou 2.
Em uma modalidade preferida de um composto de fórmula I, B é
-C(R11 R12)-C(R13R14)-0-, -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-,
-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, -0-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-,
-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-,
-C=C-C(R13R14)-0-, -C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-,
-C(R11 R12)-C(R13R14)-C=C-, -0-C(R13R14)-C=C-,
20 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C=C- ou -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-,
com a condição de que, se A for conectado ao ligante por meio de um átomo de nitrogênio sendo parte de A, o átomo do ligante que é conectado a A seja um átomo de carbono;
R11 e R12
são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5,6,7,8,9,10,11,12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ciclo- alquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5,6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substi- tuídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio po- dem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
com a condição de que, se B for ligado a um átomo de nitrogênio sendo par- te de A, R11 ou R12 sejam, independentemente um do outro, hidrogênio, F, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
R13, R14, R17 e R18
são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, alquila tendo 1,2,3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalqui- la tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5,6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substi- tuídos por átomos de flúor;
R15e R16
são, independentemente um do outro, hidrogênio, F,
OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidro- gênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloal- cóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ci- cloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substitu- ídos por átomos de flúor;
R19 é H ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Em uma modalidade mais preferida de um composto de fórmula I
B é -C(R11R12)-C(R13R14)-0-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-, -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-,
-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-, -C=C-C(R13R14)-0-,
-C(R11 R12)-C(R13R14)-C=C-, -0-C(R13R14)-C=C-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C=C- ou
-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-,
com a condição de que, se A for conectado ao Iigante por meio de um átomo de nitrogênio sendo parte de A, o átomo do Iigante que é conectado a A seja um átomo de carbono;
R11 e R12 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substitu- ídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 á- tomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; com a condição de que, se B for ligado a um átomo de nitrogênio sendo par- te de A, R11 ou R12 seja, independentemente um do outro, hidrogênio, F, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
R13, R14 R17 e R18
são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalqui- la tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5,6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substi- tuídos por átomos de flúor;
R15 e R16
são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidro- gênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloal- cóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ci- cloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substitu- ídos por átomos de flúor;
Dentro das modalidades de B aquelas são preferidas, em que R11- R18 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F ou alquila tendo 1, 2, 3, 4 átomos de carbono, preferivelmente alquila sendo metila, mais preferivelmente R11-R18 são hidrogênio ou metila, preferivelmente hi- drogênio.
Além disso, dentro das modalidades de B aquelas são preferi- das, em que R19 é hidrogênio ou metila, preferivelmente hidrogênio.
Além disso, dentro das modalidades de B aquelas são preferi- das, em que y é 0.
Em uma modalidade mais preferida de B, R11-R19 são, inde- pendentemente um do outro, hidrogênio ou metila, preferivelmente hidrogênio.
Ligante B é ligado com seu lado esquerdo ao resíduo A e com seu lado direito ao sistema de anel.
Em uma outra modalidade de compostos de fórmula I
R1 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;
que podem ser não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, -Om-(CH2)n-R26;
m é 0 ou 1;
η é 0,1, 2 ou 3;
R26 é hidrogênio ou fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloal- quila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos;
e R2 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou fenila;
em que alquila é não-substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, -Om-(CH2)n-R26;
m é 0 ou 1;
η é 0,1, 2 ou 3;
R26 é hidrogênio, fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos, em que a fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila é não- substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 radicais selecionados de F, Cl, Br ou I;
e em que fenila é não-substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SCF3, SF5, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor,
ou
R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, um anel de carbono saturado ou parcialmente saturado de 3, 4, 5 ou 6 membros, que pode ser condensado a fenila;
em que o anel formado e a fenila opcionalmente condensada podem ser não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, NO2, SCF3, SF5 ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
preferivelmente, o anel formado não é condensado à fenila;
ou
R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, um anel de carbono saturado ou parcialmente saturado de 4, 5 ou 6 membros, em que um átomo de carbono, que não é adjacente ao átomo de
carbono, ao qual R1 e R2 são ligados, é substituído por -O-, -NR57- ou -S(O)w-, e em que o anel formado pode opcionalmente ser condensado à fenila,
em que o anel formado e a fenila opcionalmente condensada podem ser não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, NO2, SCF3, SF5 ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
R57 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou C(0)R58;
R58 é hidrogênio, alquila com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou fenila;
preferivelmente, R57 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
w é 0, 1 ou 2;
preferivelmente, w é 0, e preferivelmente, o anel formado não é condensado à fenila.
Em uma modalidade preferida de compostos de fórmula I
R1 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;
e
R2 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou fenila;
em que alquila é não-substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, -Om-(CH2)n-R26;
m é 0 ou 1;
η é 0,1, 2 ou 3;
R26 é hidrogênio, fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos, em que a fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila é não- substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 radicais selecionados de F, Cl, Br ou I;
preferivelmente, R26 é hidrogênio ou fenila;
ou
R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, um anel de carbono saturado ou parcialmente saturado de 3, 4, 5 ou 6 membros, que pode ser condensado à fenila; preferivelmente, o anel forma- do não é condensado à fenila;
ou R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, um anel de carbono saturado ou parcialmente saturado de 4, 5 ou 6 membros, em que um átomo de carbono, que não é adjacente ao átomo de carbono, ao qual R1 e R2 são ligados, é substituído por -O-, -NH- ou -S -.
Em uma modalidade mais preferida
R1 é alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
e
R2 é alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, fenila ou benzila;
ou
R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, um anel de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, ciclo- penteno ou indeno; preferiveImente R1 e R2 formam um anel de ciclopropa- no, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano ou ciclopent-3-eno;
ou
R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, um anel de tetraidro-tiofeno, um tetraidro-tiopirano ou um tetraidro- furano; preferivelmente, um anel de tetraidro-tiofeno ou um tetraidro- tiopirano, mais preferivelmente um anel de 3-tetraidro-tiofeno ou um 4- tetraidro-tiopirano.
Em uma modalidade mais preferida
R1 é metila ou etila;
e
R2 é metila ou etila; preferivelmente metila;
ou
R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, um anel de ciclobutano ou ciclopentano.
Em modalidades fornecidas da presente invenção um ou mais ou todos os grupos contidos nos compostos de fórmula I podem independen- temente um do outrob ter quaisquer das definições fornecidas, preferidas, mais preferidas ou as mais preferidas dos grupos especificados acima ou quaisquer uma ou algumas das denotações específicas que são compreen- didas pelas definições dos grupos e especificadas acima, todas as combina- ções de definições preferidas, mais preferidas ou as mais preferidas e/ou denotações específicas sendo um objeto da presente invenção.
Preferência é dada aos compostos de fórmula I em que
X é -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- ou -S-, em que
R3, R4, R5 e R6, são independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, 1, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, e
R7 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; Y1, Y2, Y3 e Y4 são, independentemente um do outro, -CR8- ou nitrogênio, com a condição de que pelo menos dois de Y1, Y2, Y3 e Y4 sejam definidos como -CR8-, em que
R8 é hidrogênio, F, Cl, Br, I ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
Z é um composto de fórmula-S(O)2-ou-C(O)-;
A é cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, hete- rociclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, fenila ou heteroarila tendo 5 ou 6 átomos; em que a referida fenila pode ser condensada a um radical cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos, um radical heterociclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, um radical fenila ou um radical heteroarila tendo 5 ou 6 átomos,
e em que a referida cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila e o radical cicloalquila, radical heterociclila, radical fenila ou radical heteroarila opcio- nalmente condensado são não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidro- gênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ciclo- alquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituí- dos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
B é um composto de fórmula -C(R11R12)-C(R13R14)-0-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -C(R13R14)-C=C-,
-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-, -C(R11 R12)-C(R13R14)-NR19-,
-C(R11R12)-C(R13R14)-S(0)y-, -0-C(R13R14)-C(R15R16), -
C=C-C(R13R14)-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-, -C(R13R14) -0-C(R13R14)-, -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-,
-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, -0-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-,
-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-,
-C=C-C(R13R14)-0-, -C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-,
-C(R11R12)-C(R13R14)-C=C-, -0-C(R13R14)-C=C-,
-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-,
-C(R11 R12)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-,
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-S(0)y-,
-0-C(R13R14)-C(R13R14)-S(0)y-, -0-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-, -
C=C-C(R13R14)-C(R15R16)-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-C(R15R16)-, -
C(R13R14)-C=C-C(R13R14)-, -C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-,
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C=C-,
-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-,
-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-,
-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-,
-C(R13R14)-C=C-C(R13R14)-0-,
-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-C(R13R14)-0-,
-C=C-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0- C(R13R14)-, -C(R11R12)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-, -O-
C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)- ou -O- C(R13R14)- C(R13R14)-0-C(R13R14)-,
com a condição de que, se A for conectado ao Iigante B por meio de um á- tomo de nitrogênio sendo parte de A, o átomo do Iigante que é conectado a A seja um átomo de carbono,
R11 e R12 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloal- quilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
com a condição de que, se B for ligado a um átomo de nitrogênio sendo par- te de A, R11 ou R12 sejam, independentemente um do outro, hidrogênio, F, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de car- bono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hi- drogemo podem ser substituídos por átomos de flúor;
R13, e R14, R17 e R18
são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, alquila tendo 12 3 4 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ,2 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flüor, ou ciclo- alquüa tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4 5 6 7 8 9 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
R15 e R16 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4 5 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 0u 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidro- gênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ou alcóxi tendo 1 2 3 4 5 ou 6 átomos de carbono, em que i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou l3 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloal- cox, tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5 6 7 8 9 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor' ci- cloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que I1 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substitu- ídos por átomos de flúor;
R19 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10,11,12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4 5 6 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, C(O)R44 ou C(0)NR45R46;
R44, R45 e R46
são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de hidrogênio po- dem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquila tendo 3 ou 4 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de hidrogênio podem ser subs- tituídos por átomos de flúor;
y é O, 1 ou 2;
R1 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;
e
R2 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou fenila;
em que alquila é não-substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, -Om-(CH2)n-R26;
m é O ou 1;
η é O, 1,2 ou 3;
R26 é hidrogênio, fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos, em que a fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila é não- substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 radicais selecionados de F, Cl, Br ou I;
ou
R1 e R2
formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, um anel de carbono saturado ou parcialmente saturado de 3, 4, 5 ou 6 mem- bros, que pode ser condensado à fenila;
ou
R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são Iiga- dos, um anel de carbono saturado ou parcialmente saturado de 4, 5 ou 6 membros, em que um átomo de carbono, que não é adjacente ao átomo de carbono ao qual R1 e R2 são ligados, é substituído por -O-, -NH- ou -S -; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou pró-fármaco deste.
Além disso, preferência é dada aos compostos de fórmula I, em que
X é -CR3=CR4- ou -S-; em que
R3 e R4
são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ci- cloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flú- or, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogê- nio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, OH, CN ou NO2;
Y1, Y2, Y3 e Y4
são, independentemente um do outro, -CR8-, em que
R8 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substitu- ídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 áto- mos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, OH, CN ou NO2;
Z é um composto de fórmula -S(0)2- ou -C(O)-.
A é cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, heterociclila ten- do 5, 6, 7 ou 8 átomos, fenila ou heteroarila tendo 5 ou 6 átomos; em que a referida fenila pode ser condensada a um radical cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos, um radical heterociclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, um radical fenila ou um radical heteroarila tendo 5 ou 6 átomos,
e em que a referida cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila e o radical cicloalquila, radical heterociclila, radical fenila ou radical heteroarila opcio- nalmente condensado são não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidro- gênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ciclo- alquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituí- dos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
B é um composto de fórmula -C(R11R12)-C(R13R14)-0-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -C(R13R14)-C=C-,
-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-, -C(R11R12)-C(R13R14)-NR19-,
-C(R11R12)-C(R13R14)-S(0)y-, -0-C(R13R14)-C(R15R16), -
C=C-C(R13R14)-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-,
-C(R13R14)-0-C(R13R14)-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-,
-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, -0-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-,
-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-,
-C=C-C(R13R14)-0-, -C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-,
-C(R11R12)-C(R13R14)-C=C-, -0-C(R13R14)-C=C-,
-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-,
-C(R11 R12)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-,
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-S(0)y-,
-0-C(R13R14)-C(R13R14)-S(0)y-, -0-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-, -
C=C-C(R13R14)-C(R15R16)-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-C(R15R16)-, -
C(R13R14)-C=C-C(R13R14)-, -C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-,
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C=C-,
-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-,
-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-,
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-,
-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-,
-C(R13R14)-C=C-C(R13R14)-0-,
-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, -OC-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, -C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0- C(R13R14)-, -C(R11 R12)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-, -O- C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)- ou -O- C(R13R14)- C(R13R14)-0-C(R13R14)-,
com a condição de que, se A for conectado ao Iigante B por meio de um á- tomo de nitrogênio sendo parte de A, o átomo do Iigante que é conectado a A seja um átomo de carbono,
R11 e R12 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloal- quilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
com a condição de que, se B for ligado a um átomo de nitrogênio sendo par- te de A, R11 ou R12 sejam, independentemente um do outro, hidrogênio, F, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de car- bono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
R13, e R14, R17 e R18 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de car- bono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
R15 e R16 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidro- gênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloal- cóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ci- cloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substitu- ídos por átomos de flúor;
R19 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, C(0)R44 ou C(0)NR45R46 ou ;
R44, R45 e R46
são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de hidrogênio po- dem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquila tendo 3 ou 4 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de hidrogênio podem ser subs- tituídos por átomos de flúor;
y é 0, 1 ou 2;
R1 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;
e
R2 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou fenila;
em que alquila é não-substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, -Om-(CH2)n-R26;
m é 0 ou 1;
η é 0,1, 2 ou 3;
R26 é hidrogênio, fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos, em que a fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila é não- substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 radicais selecionados de F, Cl, Br ou I;
ou
R1 e R2
formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, um anel de carbono saturado ou parcialmente saturado de 3, 4, 5 ou 6 mem- bros, que pode ser condensado à fenila;
ou
R1 e R2
formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, um anel de carbono saturado ou parcialmente saturado de 4, 5 ou 6 membros, em que um átomo de carbono, que não é adjacente ao átomo de carbono ao qual R1 e R2 são ligados, é substituído por -O-, -NH- ou -S -; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou pró-fármaco deste.
Preferência particular é dada aos compostos de fórmula I, em que
X é -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NH- ou -S-, em que R3, R4, R5 e R6,
são independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl ou Br;
Y1, Y2, Y3 e Y4
são, independentemente um do outro, -CR8- ou nitrogênio, com a condição de que pelo menos três de Y1, Y2, Y3 e Y4 sejam definidos como -CR8-, em que R8 é hidrogênio, F ou Cl;
Z é -C(O)-;
A é cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, hete- rociclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, fenila ou heteroarila tendo 5 ou 6 átomos; em que a referida fenila pode ser condensada para formar uma naftila ou uma indanila;
em que a referida cicloalquila, heterociclila, fenila, heteroarila ou a naftila ou indanila opcionalmente formada são não-substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, SCF3, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogê- nio podem ser substituídos por átomos de flúor;
B é -C(R11R12)-C(R13R14)-0-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-,
-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, -0-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-,
-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-,
-C=C-C(R13R14)-0-, -C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-,
-C(R11R12)-C(R13R14)-C=C-, -0-C(R13R14)-C=C-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C=C- ou
-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, com a condição de que, se A for conectado ao Iigante por meio de um átomo de nitrogênio sendo parte de A, o átomo do Iigante que é conectado a A seja um átomo de carbono;
R11 - R18 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F ou alquila tendo 1, 2, 3, 4 átomos de carbono
R19 é H ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;
R1 é alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
e
R2 é alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, fenila ou benzila;
ou
R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, um anel de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, ciclo- penteno ou indeno;
ou
R1 e R2
formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, um anel de tetraidro-tiofeno, um tetraidro-tiopirano ou um tetraidro-furano; prefe- rivelmente um anel de tetraidro-tiofeno ou um tetraidro-tiopirano.
e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou pró-fármaco deste.
Também preferência particular é dada aos compostos de fórmula I, em que
X é -CR3=CR4- ou -S-; em que
R3 e R4
são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ci- cloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flú- or ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
Y1, Y2, Y3 e Y4
são, independentemente um do outro, -CR8-, em que
R8 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
Z é -C(O)-;
A é cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, hetero- ciclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, fenila ou heteroarila tendo 5 ou 6 átomos; em que a referida fenila pode ser condensada para formar uma naftila ou uma indanila;
em que a referida cicloalquila, heterociclila, fenila, heteroarila ou a naftila ou indanila opcionalmente formada é não-substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, SCF3, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogê- nio podem ser substituídos por átomos de flúor;
B é -C(R11R12)-C(R13R14)-0-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-,
-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, -0-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-,
-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-,
-C=C-C(R13R14)-0-, -C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-,
-C(R11 R12)-C(R13R14)-C=C-, -0-C(R13R14)-C=C-,
-C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C=C- ou -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-,
com a condição de que, se A for conectado ao ligante por meio de um átomo de nitrogênio sendo parte de A, o átomo do Iigante que é conectado a A seja um átomo de carbono;
R11 - R18 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F ou alquila tendo 1,2,3,4 átomos de carbono
R19 é H ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;
R1 é alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
e
R2 é alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, fenila ou benzila;
ou
R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, um anel de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, ciclo- penteno ou indeno;
ou
R1 e R2
formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, um anel de tetraidro-tiofeno, um tetraidro-tiopirano ou um tetraidro-furano; prefe- rivelmente um anel de tetraidro-tiofeno ou um tetraidro-tiopirano.
e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou pró-fármaco deste.
Preferência especial é dada aos compostos de fórmula I, em que
X é -CR3=CR4- ou -S-; em que
R3e R4
são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl ou Br;
Y1, Y2, Y3 e Y4
são, independentemente um do outro, -CR8-, em que R8 é hidrogênio, F ou Cl;
Z é -C(O)-; A é cicloexila, fenila, naftila, indanila ou tienila;
em que o radical fenila é não-substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 radicais selecionados do grupo consistindo em F1 Cl, Br1 metóxi, metila, etila, propila, iso-propila ou trifluorometila;
B é -C(R11R12)-C(R13R14)-0-,
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-, -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-,
-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-, -C=C-C(R13R14)-0-,
-C(R11R12)-C(R13R14)-OC-, -0-C(R13R14)-C=C-,
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-,
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C=C- ou
-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-,
R11- R18 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou metila.
R1 é metila ou etila;
e
R2 é metila ou etila;
ou
R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são Iiga- dos, um anel de ciclobutano ou ciclopentano;
e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou pró-fármaco deste.
Um composto particular da fórmula I da presente invenção é se- lecionado do grupo consistindo em:
Ácido 2-{[1-(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-propil-pentanóico,
Ácido 2-Etil-2-({1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-hexa- nóico,
Ácido 2-Etil-2-[(1-fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-hexanóico,
Ácido 1 -{[1 -(3-Cicloexil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocar- boxílico,
Ácido 2-Metil-2-({1 -[2-(naftalen-2-ilóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(2,3-Dicloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-((E)-3-fenil-alilóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiô- nico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenóxi-propil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(4-Metóxi-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-({1-[2-(4-trifluorometil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-ami- no)-propiônico
Ácido 2-Metil-24[1-(2-fenóxi-etilamino)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico,
Ácido 2-Metil-2-[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-sulfonilamino]-propiônico, Ácido 2-{[1-(3-Cicloexil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiô- nico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(3-piridin-2-il-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-pro- piônico,
Ácido 1 -{[1 -(1-Metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-cicioexa- nocarboxílico,
Ácido 3-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-tetraidro- tiofeno-3-carboxílico,
Ácido 4-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-tetraidro- tiopiran-4-carboxílico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-fenil- butírico,
Ácido 1 -{[1 -(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopent-3-enocar- boxílico,
Ácido 2,4-Dimetil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-penta- nóico,
Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-bu- tírico,
Ácido 1 -{[1 -(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-indan-1 -carboxílico, Acido 1 -{[1 -(2-Cicloexil-etóxí)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopen- tanocarboxílico,
Ácido 1 -({4-Fluoro-1 -[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- ciclopentanocarboxílico,
Ácido 1 -{[4-Fluoro-1 -(3-fenóxi-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo- pentanocarboxílico,
Ácido 1 -{[4-Fluoro-1 -(2-fenóxi-etóxí)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopenta- nocarboxílico,
Ácido 1 -[(4-Fluoro-1 -fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclopentano- carboxílico,
Ácido 1 -{[4-Fluoro-1 -(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopenta- nocarboxílico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-3- fenil-propiônico,
Ácido 2-{[1 -(2-Cicloexil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanóico,
Ácido 2-{[1 -(3-Cicloexil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexa- nóico,
Ácido 2-Etil-2-{[1-(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanóico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-etil- hexanóico,
Ácido 2-Etil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanóico,
Ácido 2-Etil-2-({1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- hexanóico,
Ácido 1 -({4-Cloro-1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- ciclobutanocarboxílico,
Ácido 1 -{[4-Cloro-1 -(2-cicloexil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobu- tanocarboxílico,
Ácido 1 -[(4-Cloro-1 -fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclobutanocarbo- xílico,
Ácido 1 -{[4-Cloro-1 -(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobu- tanocarboxílico,
Ácido 1 -{[4-Cloro-1 -(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano- carboxílico,
Ácido 1 -({4-Cloro-1 -[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- ciclobutanocarboxílico,
Ácido 1 -({1 -[2-(4-Fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclobuta- nocarboxílico,
Ácido 1 -{[1 -(2-Cicloexil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocar- boxílico,
Ácido 1 -({1 -[2-(4-Cloro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclobutano- carboxílico,
Ácido 1 -[(1 -Fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclobutanocarboxílico,
Ácido 1 -{[1 -(3-Fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocar- boxílico,
Ácido 1 -({1 -[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclobuta- nocarboxílico,
Ácido 1 -{[1 -(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocar- boxílico,
Ácido 1 -({1 -[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclobuta- nocarboxílico,
Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(2-tiofen-2-il-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico,
Ácido 2-{[4-Fluoro-1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiônico,
Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- 2-metil-propiônico,
Ácido 2-{[4-Fluoro-1 -(3-fenóxi-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- butírico,
Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(4-fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico,
Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(3-fenóxi-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico, Ácido 2-[(4-Fluoro-1-fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiôni- co,
Acido 2-{[4-Fluoro-1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico,
Acido 2-{[1-(2-Cicloexil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico,
Acido 2-({l-[3-(4-Cloro-fenil)-propóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 1-{[1 -((R)-I-Meti l-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-c«c!o- pentanocarboxílico,
Ácido 1 -{[1 -((S)-1 -Metil-3-fenil-propóxi)-naftaieno-2-carbonil]-amino}-ciclo- pentanocarboxílico,
Ácido (R)-2-Metil-2-{[1-(2.fenóxi-etóxl)-nafIaleno-2-carbonil]-amino)-butírico,
Acido (S)-2-Metil-2-{[1 -(2-fenóxi-etóx,>naftaleno-2-carbonilJ-amino}-bUtírioo,'
Acido 2-({1 -[2-(5-Cloro-piridin-3-ilóxi)-etóxÍ]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-({4-Cforo-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-butírico,
Ácido 2-({4-Cloro-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carboni[}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonii}-amino)-2- metil-propiônico,
Acido 2-{[4-Bromo-1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}- amino)-2-metil-propiônieo,
Acido 2-({1-[2-(4-Bromo-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Acido 2-({l-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- butírico,
Ácido 2-({4-Bromo-1-f2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- 2-metil-propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -((S)-1 -metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -((R)-1 -metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(2-lsopropil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-m-tolilóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiôni- co,
Ácido 2-({1-[2-(3-Metóxi-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(3,5-Dicloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(2,6-Dicloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(3-Cloro-5-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(3,4-Dicloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(lndan-5-ilóxi)-etóxi]-naftalerio-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(2,4-Dimetil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(2,3-Dimetil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(3-lsopropil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(2-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(3-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenóxi)-etóxí]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3,4-Difluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(3-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(2-Metóxi-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil^rop-2H'nilóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiô- nico,
Ácido 2-({1-[3-(4-Cloro-fenil)-prop-2-inilóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2,3-Dimetil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico, Ácido 1 -{[1 -(1-Metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciciopenta- nocarboxílico,
Ácido 1 -({1 -[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclopen- tanocarboxílico,
Ácido 2,3-Dimetil-2-{[1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- butírico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2,3-dimetil- butírico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2,3-dime- til-butírico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -(1 -metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-pro- piônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(5-fenil-pentil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -(5-fenil-pent-1 -inil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil-butóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- butírico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propionico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -(3-fenóxi-prop-1 -inil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiô- nico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-pro- piônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-p-tolil-etóxi)-naftaleno-2-carbonii]-amino}-propiônico,
Ácido 2-{[1-(2-Benzilóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-pro- piônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico,
Ácido 2-{[6-Cloro-3-(2-fenóxi-etóxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-me- til-butírico,
Ácido 2-{[6-Cloro-3-(2-fenóxi-etóxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(3,5-Difluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -((E)-4-fenil-but-1 -enil)-naftaleno-2-carbonii]-amino}-pro- piônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(4-fenil-butil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- butírico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -(4-fenil-but-1 -inil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[3-(2-fenóxi-etóxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}- butírico,
Ácido 2-Metil-2-{[3-(2-fenóxi-etóxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-propi- ônico,
Ácido 2-[(4-Bromo-1-fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiô- nico,
Ácido 2-{[4-Bromo-1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiônico,
Ácido 2-Metil-2-({1-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-ami- no)-propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(3-Bromo-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -((S)-1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -((R)-1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-[(1 -fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-propiônico, or
Ácido 2-Metil-2-{[1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico,
Ácido 2-({4-Fluoro-1 -[2-(3-fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(4-fenil-butóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(2-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftalerio-2-carbonil}-amino)- 2-metil-propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenil)-etóxi]-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-({4-Fluoro-1-[3-(2-fluoro-fenóxi)-propóxi]-naftaleno-2-carbonil}- amino)-2-metil-propiônico,
Ácido 2-({4-Fluoro-1 -[3-(4-fluoro-fenóxi)-propóxi]-naftaleno-2-carbonil}- amino)-2-metil-propiônico,
Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(naftalen-2-ilóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- 2-metil-propiônico,
Ácido 2-({1-[2,2-Difluoro-2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}- amino)-2-metil-propiônico,
Ácido 3-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-tetraidro- furano-3-carboxílico e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste.
Preferência particular é dada aos seguintes compostos da fór- mula I, selecionados do grupo consistindo em:
Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-fenil- butírico,
Ácido 1 -{[1 -(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopent-3-enocar- boxílico,
Ácido 2,4-Dimetil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- pentanóico,
Ácido 2-{[4-Fluoro-1 -(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- butírico,
Ácido 1 -{[1 -(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-indan-1 -carboxílico,
Ácido 1 -{[1 -(2-Cicloexil-etóxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo- pentanocarboxílico,
Ácido 1 -({4-Fluoro-1 -[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- ciclopentanocarboxílico,
Ácido 1 -{[4-Fluoro-1 -(3-fenóxi-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopen- tanocarboxílico,
Ácido 1 -{[4-Fluoro-1 -(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopenta- nocarboxílico,
Ácido 1 -[(4-Fluoro-1 -fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclopentanocar- boxílico,
Ácido 1 -{[4-Fluoro-1 -(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopen- tanocarboxílico,
Ácido 2-({1 -[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-3- fenil-propiônico,
Ácido 2-{[1-(2-Cicloexil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanóico,
Ácido 2-{[1-(3-Cicloexil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanóico,
Ácido 2-Etil-2-{[1 -(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanóico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-etil- hexanóico, Ácido 2-Etil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanóico,
Ácido 2-Etil-2-({1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- hexanóico,
Ácido 1 -({4-Cloro-1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- ciclobutanocarboxílico,
Ácido 1 -{[4-Cloro-1 -(2-cicloexil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobuta- nocarboxílico,
Ácido 1 -[(4-Cloro-1 -fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclobutanocar- boxílico,
Ácido 1 -{[4-Cloro-1 -(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobu- tanocarboxílico,
Ácido 1 -{[4-Cloro-1 -(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano- carboxílico,
Ácido 1 -({4-Cloro-1 -[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- ciclobutanocarboxílico,
Ácido 1 -({1 -[2-(4-Fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclobuta- nocarboxílico,
Ácido 1 -{[1 -(2-Cicloexil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocar- boxílico,
Ácido 1 -({1-[2-(4-Cloro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclobutano- carboxílico,
Ácido 1 -[(1 -Fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclobutanocarboxílico,
Ácido 1 -{[1 -(3-Fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocar- boxílico,
Ácido 1 -({1 -[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclobuta- nocarboxílico,
Ácido 1 -{[1 -(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocar- boxílico,
Ácido 1 -({1 -[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclobu- tanocarboxílico,
Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(2-tiofen-2-il-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico, Acido 2-{[4-Fluoro-1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiônico,
Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- 2-metil-propiônico,
Ácido 2-{[4-Fluoro-1 -(3-fenóxi-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- butírico,
Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(4-fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico,
Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(3-fenóxi-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico,
Ácido 2-[(4-Fluoro-1-fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil- propiônico,
Ácido 2-{[4-Fluoro-1 -(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico,
Ácido 2-{[1-(2-Cicloexil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[3-(4-Cloro-fenil)-propóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 1 -{[1 -((R)-I -Metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- ciclopentanocarboxílico,
Ácido 1 -{[1 -((S)-1 -Metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo- pentanocarboxílico,
Ácido (R)-2-Metil-2-{[1 -(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico,
Ácido (S)-2-Metil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonii]-amino}-butírico,
Ácido 2-({1-[2-(5-Cloro-piridin-3-ilóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-({4-Cloro-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-butírico,
Ácido 2-({4-Cloro-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-{[4-Bromo-1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1 -[2-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}- amino)-2-metil-propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Bromo-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- butírico,
Ácido 2-({4-Bromo-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- 2-metil-propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -((S)-1 -metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -((R)-1 -metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(2-lsopropil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-m-tolilóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(3-Metóxi-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(3,5-Dicloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1 -[2-(2,6-Dicloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(3-Cloro-5-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(3,4-Dicloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(lndan-5-ilóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(2,4-Dimetil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(2,3-Dimetil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1 -[2-(3-lsopropil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(2-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(3-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(3,4-Difluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-({1 -[2-(3-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(2-Metóxi-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil-prop-2-inilóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico,
Ácido 2-({1-[3-(4-Cloro-fenil)-prop-2-inilóxi]-naftaieno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2,3-Dimetil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico,
Ácido 1 -{[1 -(1 -Metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopenta- nocarboxílico,
Ácido 1 -({1 -[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclo- pentanocarboxílico,
Ácido 2,3-Dimetil-2-{[1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- butírico,
Ácido 2-({1 -[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2,3-dimetil- butírico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2,3- dimetil-butírico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -(1 -metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(5-fenil-pentil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -(5-fenil-pent-1 -inil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiô- nico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil-butóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- butírico,
Ácido 2-({1 -[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -(3-fenóxi-prop-1 -inil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiô- nico,
Ácido 2-({1 -[2-(4-Cloro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-p-tolil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico,
Ácido 2-{[1-(2-Benzilóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiô- nico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico,
Ácido 2-{[6-Cloro-3-(2-fenóxi-etóxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2- metil-butírico,
Ácido 2-{[6-Cloro-3-(2-fenóxi-etóxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(3,5-Difluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -((E)-4-fenil-but-1 -enil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -(4-fenil-butil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-bu- tírico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -(4-fenil-but-1 -inil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[3-(2-fenóxi-etóxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-butí- rico,
Ácido 2-Metil-2-{[3-(2-fenóxi-etóxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-propiô- nico,
Ácido 2-[(4-Bromo-1-fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiô- nico,
Ácido 2-{[4-Bromo-1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiônico,
Ácido 2-Metil·2-({1-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-ami- no)-propiônico,
Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-pro- piônico,
Ácido 2-({1-[2-(3-Bromo-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -((S)-1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico,
Ácido 2-Metil-2-{[1 -((R)-1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico,
Ácido 2-Metil-2-[(1 -fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-propiônico, or
Ácido 2-Metil-2-{[1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-pro- piônico,
Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(3-fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(4-fenil-butóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-pro- piônico,
Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(2-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- 2-metil-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenil)-etóxi]-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico,
Ácido 2-({4-Fluoro-1-[3-(2-fluoro-fenóxi)-propóxi]-naftaleno-2-carbonil}-ami- no)-2-metil-propiônico,
Ácido 2-({4-Fluoro-1 -[3-(4-fluoro-fenóxi)-propóxi]-naftaleno-2-carbonil}-ami- no)-2-metil-propiônico,
Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(naftalen-2-ilóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- 2-metil-propiônico,
Ácido 2-({1-[2,2-Difluoro-2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-ami- no)-2-metil-propiônico,
Ácido 3-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-tetraidro- furan-3-carboxílico
e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste.
Os compostos da fórmula I podem estar presentes na forma de seus sais. Uma avaliação de sais farmaceuticamente empregados pode ser encontrada no "Handbook of Pharmaceutical Salts", editado por P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, Verlag Helvetica Chimica Acta, Switzerland, 2002. Sais de adição de base adequados são sais de todas as bases farma- cologicamente aceitáveis, por exemplo, sais de metal de álcali, metal alcali- no-terroso ou metal, preferivelmente sais de sódio, potássio, magnésio, cál- cio ou zinco, ou como sais de amônio, por exemplo, como sais com amônia ou aminas orgânicas ou aminoácidos, preferivelmente como sais formados com amônia, arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil- glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lisina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, pipe- razina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, trietanolamina ou trometamina; Se os compostos contiverem um grupo básico, eles serão capazes de formar sais com ácido, por exemplo, haletos, em particular cloridratos, bromidratos, Iac- tatos, sulfatos, citratos, tartaratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, benze- nossulfonatos, p-toluenossulfonatos, adipinatos, fumaratos, gluconatos, glu- tamatos, gIiceroIfosfatos, maleatos, benzoatos, oxalatos e pamoatos. Este grupo também corresponde aos ânions fisiologicamente aceitáveis; porém também trifluoroacetatos. Eles podem também estar presentes como zwitte- ríons.
Se os compostos da presente invenção contiverem um ou mais centros de assimetria, estes poderão independentemente um do outro ter a configuração SeaR. Desse modo, os compostos podem estar na forma de isômeros óticos, de diastereômeros, de racematos ou de misturas destes em qualquer relação.
Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção podem conter átomos de hidrogênio móveis, que devem estar presentes em várias formas tautoméricas. A presente invenção refere-se a todos os tautômeros dos compostos da fórmula I.
A presente invenção além disso abrange derivados de compos- tos da fórmula I, por exemplo, solvatos, tais como hidratos e aduzidos com álcoois, ésteres, pró-fármacos e outros derivados fisiologicamente tolerados de compostos da fórmula I, e também metabólitos ativos de compostos da fórmula I. Além disso os compostos de fórmula I da presente invenção po- dem também existir em várias formas polimorfas, por exemplo, como formas polimorfas cristalinas e amorfas. Todas as formas polimorfas pertencem a e são outro aspecto da invenção.
A invenção refere-se, em particular, aos pró-fármacos dos com- postos da fórmula I que não são necessariamente farmacologicamente ati- vos in vitro porém que são convertidos in vivo, sob condições fisiológicas, em compostos ativos da fórmula I, por exemplo, por hidrólise no sangue. A pessoa versada é familiar com pró-fármacos adequados para os compostos da fórmula I, que são derivados quimicamente modificados dos compostos da fórmula I possuindo propriedades que foram melhoradas de uma maneira desejada. Outros detalhes com respeito aos pró-fármacos podem ser encon- trados, por exemplo, em Fleisher e outro, Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; ou H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443. Pró-fármacos que são especialmente adequados para os compostos da fórmula I são pró-fármacos de éster de grupos de ácido carboxílico, pró-fármacos de amida de grupos de ácido carboxílíco e pró-fármacos de álcool de grupos de ácido carboxílico bem como pró-fármacos de acila e pró-fármacos de carbamato de grupos contendo nitrogênio aceitáveis tais como grupos amino, grupos amidino e grupos guanidino. Nos pró-fármacos de acila ou pró-fármacos de carbamato, um átomo de hidrogênio que está localizado em um átomo de nitrogênio é substituído com um grupo acila ou grupo carbamato. Exemplos de pró- fármacos de éster e pró-fármacos de amida que podem ser preparados do grupo de ácido carboxílico em um composto de fórmula I e que podem ser mencionados são ésteres (C1-C4)-alquílicos tais como ésteres metílicos,
ésteres etílicos, ésteres n-propílicos, ésteres isopropílicos, ésteres n- butílicos e ésteres isobutílicos, ésteres alquílicos substituídos tais como éste- res hidroxialquílicos, ésteres aciloxialquílicos, ésteres aminoalquílicos, éste- res acilaminoalquílicos e ésteres dialquilaminoalquílicos, amidas não- substituídas e N-(C1-C4)-alquilamidas, tais como metilamidas ou etilamidas.
Por exemplo, os ésteres metílicos e etílicos dos compostos listados acima são incluídos.
Radicais alquila são lineares, isto é, uns hidrocarbonetos de ca- deia linear, ou ramificados, que, onde indicado, contêm um número especifi- cado de átomos de carbono, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 átomos, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos ou 1, 2, 3 , 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos. Isto também aplica-se se eles transportarem substituintes ou ocorrerem como substituintes de outros radi- cais, por exemplo, em radicais alcóxi, arilalquila, heteroarilalquila, fluoroalqui- la ou -S-alquila. Exemplos de radicais alquila são metila, etila, n-propila, iso- propila (= 1-metiletila), n-butila, isobutila (= 2-metilpropila), sec-butila (= 1-metilpropila), terc-butila (= 1,1-dimetiletila), pentila ou hexila. Radicais alquila preferidos são metila, etila, n-propila, isopropila, terc-butila e isobutila. Onde indicado um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13, átomos de hidrogênio em radicais alquila podem ser substituídos por átomos de flúor para formar radicais fluoroalquila. Exemplos de tais radicais são difluorometila, trifluorometila, pentafluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila; 3,3,3- trifluoropropila; 3,3,3-trifluorobutila ou 4,4,4-trifluorobutila.
Radicais cicloalquila são anéis de hidrocarboneto, que, onde in- dicado, contêm um número especificado de átomos de carbono, por exem- plo, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci- cloexila, cicloeptila ou ciclooctila. Radicais cicloalquila podem ser não- substituídos ou ser substituídos uma ou mais vezes, por exemplo, uma vez, duas vezes ou três vezes, por radicais especificados idênticos ou diferentes em posições idênticas ou diferentes. Radicais cicloalquila podem ser satura- dos ou parcialmente insaturados (contêm ligações duplas). Por exemplo, um radical cicloalquila pode conter zero, uma ou duas ligações duplas. Isto tam- bém aplica-se se eles transportarem substituintes ou ocorrerem como substi- tuintes de outros radicais, por exemplo, no radical cicloalquilalquila. Onde indicado, um radical cicloalquila pode ser condensado ao radical cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila. Onde para um radical cicloalquilalquila ou cicloalquilalcóxi o número de átomos de carbono for fornecido, esta é a so- ma do número dos átomos de carbono no radical cicloalquila e no alquila ou alcóxi, respectivamente.
Radicais heterociclila ou radicais heterociclo são compostos de anel de hidrocarboneto, que onde indicado, contêm um número especificado de átomos de carbono, por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos ou 5, 6, 7 ou 8 átomos, respectivamente, em que um ou mais átomos de anel são substituí- dos por átomos de oxigênio, átomos de enxofre ou átomos de nitrogênio, por exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio, 1 ou 2 átomos de oxigênio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou uma combinação de vários heteroátomos. Radicais heterociclila podem ser saturados ou parcialmente insaturados (contêm liga- ções duplas). Por exemplo, um radical heterociclila pode conter zero, uma ou duas ligações duplas.
Os radicais heterociclila podem ser ligados em todas as posi- ções, por exemplo, na posição 1, posição 2, posição 3, posição 4, posição 5, posição 6, posição 7 ou posição 8. Radicais heterociclo podem ser não- substituídos ou ser substituídos uma ou mais vezes, por exemplo, uma vez, duas vezes ou três vezes, por radicais especificados idênticos ou diferentes em posições idênticas ou diferentes. Substituições podem ocorrer em áto- mos de carbono livres ou em átomos de nitrogênio. Exemplos de heteroci- clos são oxirano, aziridina, tetraidrofurano, tetraidropirano, dioxolano, por exemplo, 1,3-dioxolano, dioxano, por exemplo, 1,4-dioxano, piperidina, pirro- lidina, imidazolidina, triazolidina, hexaidropirimidina, piperazina, tetraidropiri- dazina, triazinano, por exemplo, 1,3,5-triazinano, 1,2,3-triazinano ou 1,2, 4- triazinano, tetraidrotiofeno, tetraidrotiopirano, ditiolano, por exemplo, 1,3- ditiolano, ditiano, tiazolidina, oxazolidina, oxatiolano, por exemplo, 1,3- oxatiolano, morfolina ou tiomorfolina. Onde indicado, o radical heterociclila pode ser condensado à cicloalquila, heterociclila ou heteroarila.
O termo "arila" significa fenila, 1-naftila, 2-naftila e indenila. O radical arila pode ser não-substituído ou ser substituído uma ou mais vezes, por exemplo, uma vez, duas vezes, três ou quatro vezes, por radicais especifi- cados idênticos ou diferentes. Se um radical arila for substituído, preferivel- mente terá um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes. Isto igual- mente aplica-se aos radicais arila substituídos em grupos tais como arilalqui- la. Onde indicado, radicais arila podem ser condensados a por exemplo, um radical cicloalquila ou heterociclila.
Radicais "heteroarila" são compostos de anel de carbono de 5 ou 6 membros aromáticos, em que um ou mais átomos de anel são substitu- ídos por átomos de oxigênio, átomos de enxofre ou átomos de nitrogênio, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio, 1 ou 2 átomos de oxigênio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou uma combinação de vários heteroátomos. Os radicais heteroarila podem ser ligados por todas as posições, por exemplo, na posição 1, posição 2, posição 3, posição 4, posição 5 ou posição 6. Hete- roarilas podem ser não-substituídas ou substituídas uma ou mais vezes, por exemplo, uma vez, duas vezes, três ou quatro vezes, por radicais especifi- cados idênticos ou diferentes. Isto aplica-se igualmente aos radicais heteroa- rila tais como, por exemplo, no radical heteroarilalquila. Exemplos de hetero- arilas são furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirazinila, pi- rimidinila, piridazinila ou tetrazolila, em particular piridila, tienila ou imidazoli- la. Piridila representa ambas 2-, 3- e 4-piridilas, tienila representa ambas 2- e 3-tienilas. Onde indicado, um radical heteroarila pode ser condensado a por exemplo, um radical cicloalquila ou heterociclila.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, R1) ocorrer mais do que uma vez em qualquer constituinte, sua definição em cada ocorrência será independente de sua definição em cada outra ocorrência. Além disso, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
Na definição de R1 e R2 existe a possibilidade de que R1 e R2
formem, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, um anel de carbono de 3, 4, 5 ou 6 membros, em que um átomo de carbono, que não é adjacente ao átomo de carbono, ao qual R1 e R2 são ligados, po- de ser substituído por -O-, -NR57- ou -S(O)w-, e em que o anel formado pode ser saturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel formado po- de opcionalmente ser condensado à fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6 ,7 ou 8 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos,
em que o anel formado e o radical fenila, heteroarila, cicloalquila ou hetero- ciclila condensado podem ser não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, NO2, SCF3, SF5Ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
R57 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou C(0)R58;
R58 é hidrogênio, alquila com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou feni- la,
w é O, 1 ou 2.
Exemplos dos referidos anéis formados por R1 e R1 e o átomo de carbono, ao qual eles são ligados, são descritos no seguinte texto e es- truturas. O átomo de carbono, ao qual R1 e R2 são ligados, é indicado por um asterisco (*) nas estruturas.
Exemplos de anéis de carbono saturados são ciclopropano, ci- clobutano ciclopentano ou cicloexano: <formula>formula see original document page 70</formula>
Exemplos de anéis de carbonos formados por R1 e R2 e o áto- mo de carbono, ao qual eles são ligados, que são parcialmente insaturados, são ciclopenteno, cicloexeno ou cicloexadieno:
<formula>formula see original document page 70</formula>
Exemplos de anéis saturados formados por R1 e R2 e o átomo de carbono, ao qual eles são ligados, em que um átomo de carbono, que não é adjacente ao átomo de carbono ao qual R1 e R2 são ligados, é substi- tuído por -O- são oxetano, tetraidrofurano, tetraidropirano:
<formula>formula see original document page 70</formula>
Exemplos de anéis saturados formados por R1 e R2 e o átomo de carbono, ao qual eles são ligados, em que um átomo de carbono, que não é adjacente ao átomo de carbono ao qual R1 e R2 são ligados, é substi- tuído por -S(O)w-, são, para o caso, em que w é O, tietano, tetraidro-tiofeno
ou tetraidro-tiopirano:
Os mono- ou dióxidos correspondentes destes são também e- xemplos de anéis saturados formados por R1 e R2 e o átomo de carbono, ao qual eles são ligados, em que um átomo de carbono, que não é adjacente ao átomo de carbono ao qual R1 e R2 são ligados, é substituído por -S(O)w- (em casos onde w é 1 ou 2).
Exemplos de anéis saturados formados por R1 e R2 e o átomo de carbono, ao qual eles são ligados, em que um átomo de carbono, que não é adjacente ao átomo de carbono ao qual R1 e R2 são ligados, é substi- tuído por -NR57- são, para o caso, em que R57 é hidrogênio, azetidina, pir- rolidina ou piperidina:
<formula>formula see original document page 71</formula>
anéis de carbono de 5 ou 6 membros, que são formados por R1 e R2 e o átomo de carbono, ao qual eles são ligados, e em que um átomo de carbo- no, que não é adjacente ao átomo de carbono ao qual R1 e R2 são ligados, é substituído por -O-, -NR57- ou -S(O)w- pode ser parcialmente insaturado e
pode conter por exemplo, uma ligação dupla em anéis de cinco membros ou uma ou duas ligações duplas em anéis de seis membros como exemplifica- do nas seguintes estruturas para o casos, onde para anéis contendo -S(O)w- w for O e para anéis contendo NR57 e R57 for hidrogênio:
<formula>formula see original document page 71</formula>
Os anéis formados por R1 e R2 e o átomo de carbono, ao qual eles são ligados, podem ser opcionalmente condensados à fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos.
Os anéis formados por R1 e R2 e o átomo de carbono, ao qual eles são ligados, e a fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila opcio- nalmente condensada podem ser também substituídos como descrito.
Os heteroátomos podem estar em diferentes posições no anel como mostrado por exemplo, em algumas das estruturas acima. Não existe nenhuma ligação dupla no anel formado por R1 e R2 no átomo de carbono ao qual R1 e R2 são ligados em um composto de fórmula I.
A invenção também refere-se aos seguintes processos para preparação dos compostos da fórmula I.
Compostos de fórmula I em que Z é -C(O)- e o átomo em B liga- do ao sistema de anel é oxigênio podem ser preparados como descrito no Esquema 1
<formula>formula see original document page 72</formula>
Esquema 1
que compreende
a) acoplamento de um ácido de fórmula Ill com um composto amino de fór- mula IV a uma amida de fórmula V,
b) reação de um composto de fórmula V com um reagente R-U a um com- posto de fórmula VI,
c) conversão de um éster de fórmula Vl em um ácido de fórmula Ia em que nos compostos das fórmulas Ia, III, IV, V e Vl
X, Y1 a Y4, R1 e R2 são definidos como na fórmula I,
R' é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono,
R-U é A-B1-L ou A-B1-0H e R- é A-B1-,
em que A é definido como na fórmula I e -B1- é definido de uma maneira de modo que -B1-0- esteja contido na definição de B como fornecido na fórmu- la I;
U é OH ou L, em que L é grupo de saída de A, que pode passar por substitu- ição nucleofílica com uma amina.
O procedimento para preparação dos compostos da fórmula I é inicialmente um acoplamento de um composto amino de fórmula IV com um ácido de fórmula III para preparação do composto de fórmula V geralmente na presença de um agente de acoplamento, por exemplo, EDC, DIC ou HA- TU e opcionalmente uma base adicional, por exemplo, trietilamina ou base de Hunig, em um solvente apropriado, em particular em um solvente polar aprótico tal como, por exemplo, DMF. A temperatura de reação neste caso is geralmente from -30°C a 200°C, preferivelmente de -20°C a 80°, mais preferivelmente de 0°C a 20°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferivelmente de 15 min a 16 h dependendo da composição da mistura e da faixa de temperatura escolhida.
Subseqüentemente, a transformação do composto de fórmula V no composto de fórmula Vl pode ser obtida por adição do reagente R-L (U=L) na presença de uma base adequada, por exemplo, carbonato de po- tássio ou césio. L é grupo de saída de A que pode passar por substituição nucleofílica, por exemplo, Cl, Br, I ou OTos. A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 200°C, preferivelmente de 20°C a 150°. O tempo de reação é geralmente de 2 min a 6 dias, preferivelmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da faixa de temperatura escolhida. Alternativamente, a reação do composto de fórmula V com R-OH (U=OH) pode ser realizada sob condições Mitsunobu1 na presença de, por exemplo, trifenilfosfina e dietilazodicarboxilato (DEAD) ou difenil-2- piridilfosfina e diisopropilazodicarboxilato (DIAD). A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 200°C, preferivelmente de 0°C a 80°, mais preferivelmente de 0°C a 25 °C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferivelmente de 15 min a 16 h, dependendo da composi- ção da mistura e da faixa de temperatura escolhida.
A clivagem do éster de fórmula Vl no ácido de fórmula Ia pode ser obtida de uma maneira conhecida pela pessoa versada na técnica, por exemplo, pelo uso de uma base, como hidróxido de sódio aquoso ou hidró- xido de lítio no caso de ésteres alquílicos primários ou secundários, ou por exemplo, pelo uso de um ácido, como ácido trifluoroacético no caso de éste- res alquílicos terciários. A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 200°C, preferivelmente de 0°C a 160°C. O tempo de reação é geralmente de 2 min a 6 dias, preferivelmente de 2 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da faixa de temperatura escolhida.
Opcionalmente, compostos Vl ou Ia no Esquema 1, que contêm dentro de R ligações triplas ou ligações duplas não aromáticas, podem ser (parcialmente) reduzidos, de modo que ligações triplas sejam convertidas em ligações du- plas, ou de modo que ligações triplas sejam convertidas em ligações sim- pies, ou de modo que ligações duplas não aromáticas sejam convertidas em ligações simples, ou de modo que ligações triplas e ligações duplas não a- romáticas sejam convertidas em ligações simples. Estas transformações po- dem ser realizadas em analogia aos processos que são descritos na literatu- ra e são conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, por hi- drogenação (parcial) dos referidos compostos na presença de catalisadores homogêneos ou heterogêneos.
Alternativamente compostos de fórmula I em que U é -C(O)- e o átomo em B ligado ao sistema de anel é oxigênio podem ser preparados como descrito no Esquema 2
<formula>formula see original document page 74</formula>
Esquema 2
que compreende a) reação de um composto de fórmula VII com um reagente R-U em um composto de fórmula VIII
b) conversão de um éster de fórmula VII em um ácido de fórmula IX
c) acoplamento de um ácido de fórmula IX com um composto amino de fór- mula IV a uma amida de fórmula VI
d) conversão de um éster de fórmula VI em um ácido de fórmula Ia em que nos compostos das fórmulas Ia, IV, VI, VII, VII e IX
X, Y1 a Y4, R1 e R2 são definidos como na fórmula I,
R' é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono,
R" é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou arila,
R-Z é A-B1-L ou A-B1-OH e R- é A-B1-,
em que A é definido como na fórmula I e -B1- é definido de uma maneira de modo que -B1-0- esteja contido na definição de B como fornecido na fórmu- la I;
U é OH ou L, em que L é grupo de saída de A, que pode passar por substitu- ição nucleofílica com uma amina.
O procedimento para preparação dos compostos da fórmula I é inicialmente uma transformação do composto de fórmula VII no composto de fórmula VIII que pode ser obtida por adição do reagente R-L (U=L) na pre- sença de uma base adequada, por exemplo, carbonato de potássio ou césio. L é grupo de saída de A que pode passar por substituição nucleofílica, por exemplo, Cl, Br, I ou OTos. A temperatura de reação neste caso é geralmen- te de -30°C a 200°C, preferivelmente de 20°C a 150°. O tempo de reação é geralmente de 2 min a 6 dias, preferivelmente de 15 min a 16 h dependendo da composição da mistura e da faixa de temperatura escolhida
Alternativamente, a reação do composto de fórmula Vll com Ρ- ΟΗ (U=OH) pode ser realizada sob condições Mitsunobu, na presença de, por exemplo, trifenilfosfina e dietilazodicarboxilato (DEAD) ou difenil-2- piridilfosfina e diisopropilazodicarboxilato (DIAD). A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 200°C, preferivelmente de 0°C a 80°, mais preferivelmente de O0C a 25°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferivelmente de 15 min a 16 h, dependendo da composi- ção da mistura e da faixa de temperatura escolhida.
A clivagem subsequente do éster de fórmula Vlll no ácido de fórmula IX po- de ser obtida de uma maneira conhecida pela pessoa versada na técnica, por exemplo, pelo uso de uma base, como hidróxido de sódio aquoso ou hidróxido de lítio, por exemplo, no caso de ésteres alquílicos primários ou secundários, ou pelo uso de um ácido, como ácido trifluoroacético, por e- xemplo, no caso de ésteres alquílicos terciários. A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 200°C, preferivelmente de 0°C a 160°C. O tempo de reação é geralmente de 2 min a 6 dias, preferivelmente de 2 min a 16 h.
O composto resultante de fórmula IX podem ser acoplado com o composto amino de fórmula IV para formar o composto de fórmula Vl geralmente na presença de um agente de acoplamento, por exemplo, EDC, DIC ou HATU e opcionalmente uma base adicional, por exemplo, trieti- lamina ou base de Hunig, em um solvente apropriado, em particular em uns solventes polares apróticos tais como, por exemplo, DMF. A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 200°C, preferivelmente de - 20°C a 80°, mais preferivelmente de 0°C a 20°C. O tempo de reação é ge- ralmente de 15 min a 6 dias, preferivelmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da faixa de temperatura escolhida.
A clivagem do éster de fórmula Vl no ácido de fórmula Ia pode ser obtida como mencionado acima, por exemplo, pelo uso de uma base, como hidróxido de sódio aquoso ou hidróxido de lítio, por exemplo, no caso de ésteres alquílicos primários ou secundários, ou pelo uso de um ácido, como ácido trifluoroacético, por exemplo, no caso de ésteres alquílicos terci- ários. A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 200°C, preferivelmente de 0°C a 160. O tempo de reação é geralmente de 2 min a 6 dias, preferivelmente de 2 min a 16 h, dependendo da composição da mistu- ra e da faixa de temperatura escolhida.
Opcionalmente, compostos Ia, VI, VIII ou IX no Esquema 2, que contêm dentro de R ligações triplas ou ligações duplas não aromáticas, po- dem ser (parcialmente) reduzidos, de modo que ligações triplas sejam con- vertidas em ligações duplas, ou de modo que ligações triplas sejam conver- tidas em ligações simples, ou de modo que ligações duplas não aromáticas sejam convertidas em ligações simples, ou de modo que ligações triplas e ligações duplas não aromáticas sejam convertidas em ligações simples. Es- tas transformações podem ser realizadas em analogia aos processos que são descritos na literatura e são conhecidos por aqueles versados na técni- ca, por exemplo, por hidrogenação (parcial) dos referidos compostos na pre- sença de catalisadores homogêneos ou heterogêneos.
Alternativamente, compostos de fórmula I em que Z é -C(O)- e o átomo em B ligado ao sistema de anel é -N(R19)- ou um átomo de carbono podem ser preparados como descrito no Esquema 3
<formula>formula see original document page 77</formula>
Esquema 3
que compreende
a) acoplamento de um ácido de fórmula X com um composto amino de fór- mula IV a uma amida de fórmula XI,
ou, alternativamente, a conversão de um composto de fórmula V em um composto de fórmula XI (se W for triflato, mesilato ou tosilato),
b) reação de um composto de fórmula XI com um reagente R-V a um com- posto de fórmula XII,
c) conversão de um éster de fórmula Xll em um ácido de fórmula Ib
em que nos compostos das fórmulas Ib, IV, V, Χ, XI e XII
X, Y1 a Y4, R1 e R2 são definidos como na fórmula I,
W é halogênio, por exemplo, I, Br ou Cl, ou triflato, mesilato ou tosilato,
R1 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono,
R-V é A-B2-NR19-H e R- é A-B2-NR19-
ou R-V é A-B3-CR17=CR18-H e R- é A-B3-CR17=CR18-
ou R-V é A-B3-CR17=CR18-B(OR'")2 e R- é A-B3-CR17=CR18-
ou R-V é A-B3-CR17=CR18-Sn(R"")3 e R é A-B3-CR17=CR18-
ou R-V é A-B3-CR17=CR18-ZnHal e R- é A-B3-CR17=CR18-
ou R-V é A-B4-C^C-H e R- é A-BA-C=C-,
em que
A é definido como na fórmula I,
-B2- é definido de uma maneira de modo que -B2-NR19- esteja contido na definição de B como fornecido na fórmula I,
-B3- é definido de uma maneira, de modo que -B3-CR17=CR18- esteja con- tido na definição de B como fornecido na fórmula I,
-B4- é definido de uma maneira, de modo que -B4-C^C- esteja contido na definição de B como fornecido na fórmula I,
R17 e R18 são substituintes em um átomo de carbono sendo parte de uma ligação dupla como definido para B na fórmula I e R19 é definido como na fórmula I,
R'" é H ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou alternativa- mente ambos R"' formam, juntamente com os átomos de oxigênio ao qual eles são ligados e com o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio são ligados, um anel de cinco, seis ou sete membros, que pode ser não- substituído ou substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 grupos alquila,
R"" é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono,
Hal é halogênio, por exemplo, I, Br ou Cl.
O procedimento para preparação dos compostos da fórmula I é inicialmente um acoplamento de um composto amino de fórmula IV com um ácido de fórmula X para preparação do composto de fórmula Xl geralmente na presença de um agente de acoplamento, por exemplo, EDC1 DIC ou HA- TU e opcionalmente uma base adicional, por exemplo, trietilamina ou base de Hunig, em um solvente apropriado, em particular em um solvente polar aprótico tal como, por exemplo, DMF. A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 200°C, preferivelmente de -20°C a 80°, mais preferi- velmente de 0°C a 20°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferivelmente de 15 min a 16 h dependendo da composição da mistu- ra e da faixa de temperatura escolhida.
Alternativamente, um composto de fórmula V pode ser converti- do em um composto de fórmula XI, em que W é definido como triflato, tosila- to ou mesilato, reagindo-o com um anidrido ou cloreto de ácido sulfônico de trifluorometano, ácido para-tolueno sulfônico ou ácido metil sulfônico na pre- sença de uma base adequada, por exemplo, trietilamina em um solvente apropriado, por exemplo, diclorometano. A temperatura de reação neste ca- so é geralmente de -80°C a 200°C, preferivelmente de -20°C a 80°, mais preferivelmente de 0°C a 20°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferivelmente de 15 min a 16 h dependendo da composição da mistura e da faixa de temperatura escolhida.
Subseqüentemente, a transformação do composto de fórmula XI no composto de fórmula XII pode ser obtida por reação com um reagente R- V, freqüentemente sob condições inertes e em um solvente apropriado, na presença de um sistema cataiítico adequado, que pode conter um complexo de paládio e/ou cobre e/ou sal, por exemplo, Pd2dba3, Pd(Ph3)4, Pd(OAc)2 ou Cul, opcionalmente ligandos adicionais como, por exemplo, ligandos de fosfina, amina ou carbeno, e opcionalmente auxiliares como aminas, piridina, sais de amônio quaternário, CsF, Ag2Ü03, Na2C03, K2CO3, CS2CO3, Na- OtBu, KOtBu, NaOAc, KOAc, K3PO4, LiHMDS, NaHMDS ou KHMDS. A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 250°C, preferi- velmente de O°C a 250°, mais preferivelmente de 20°C a 200°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferivelmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da faixa de temperatura es- colhida.
A clivagem do éster de fórmula Xll no ácido de fórmula Ib pode ser obtida de uma maneira conhecida pela pessoa versada na técnica, por exemplo, pelo uso de uma base, como hidróxido de sódio aquoso ou hidró- xido de lítio no caso de ésteres alquílicos primários ou secundários, ou por exemplo, pelo uso de um ácido, como ácido trifluoroacético no caso de éste- res alquílicos terciários. A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 200°C, preferivelmente de 0°C a 160°C. O tempo de reação é geralmente de 2 min a 6 dias, preferivelmente de 2 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da faixa de temperatura escolhida.
Opcionalmente, compostos Ib ou XII no Esquema 3, que contêm dentro de R ligações triplas ou ligações duplas não aromáticas, podem ser (parcialmente) reduzidos, de modo que ligações triplas sejam convertidas em ligações duplas, ou de modo que ligações triplas sejam convertidas em ligações simples, ou de modo que ligações duplas não aromáticas sejam convertidas em ligações simples, ou de modo que ligações triplas e ligações duplas não aromáticas sejam convertidas em ligações simples. Estas trans- formações podem ser realizadas em analogia aos processos que são descri- tos na literatura e são conhecidos por aqueles versados na técnica, por e- xemplo, por hidrogenação (parcial) dos referidos compostos na presença de catalisadores homogêneos ou heterogêneos.
Alternativamente compostos de fórmula I em que Z é -C(O)- e o átomo em B ligado ao sistema de anel é -N(R19)- ou um átomo de carbono podem ser preparados como descrito no Esquema 4 <formula>formula see original document page 81</formula>
Esquema 4
que compreende
a) reação de um composto de fórmula XIII com um reagente R-V em um composto de fórmula XIV
b) conversão de um éster de fórmula XIV em um ácido de fórmula XV ou, alternativamente, reação de um composto de fórmula X com um reagen- te R-V em um composto de fórmula XV
c) acoplamento de um ácido de fórmula XV com um composto amino de fórmula IV a uma amida de fórmula XII
d) conversão de um éster de fórmula XII em um ácido de fórmula Ib em que nos compostos das fórmulas Ib, IV, Χ, XII, XIII, XIV e XV
X, Y1 a Y4, R1 e R2 são definidos como na fórmula I,
W é halogênio, por exemplo, I, Br ou Cl, ou triflato, mesilato ou tosilato,
R' é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono,
R" é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou arila,
R-V é A-B2-NR19-H e R- é A-B2-NR19- ou R-V é A-B3-CR17=CR18-H e R- é A-B3-CR17=CR18-
ou R-V é A-B3-CR17=CR18-B(OR"')2 e R- é A-B3-CR17=CR18-
ou R-V é A-B3-CR17=CR18-Sn(R"")3 eRé A-B3-CR17=CR18-
ou R-V é A-B3-CR17=CR18-ZnHal e R- é A-B3-CR17=CR18-
ou R-V é A-B4-CeC-H e R- é A-B4-C=C-,
em que
A é definido como na fórmula I,
-B2- é definido de uma maneira de modo que -B2-NR19- esteja contido na definição de B como fornecido na fórmula I,
-B3- é definido de uma maneira, de modo que -B3-CR17=CR18- esteja con- tido na definição de B como fornecido na fórmula I,
-B4 é definido de uma maneira, de modo que -B4-C=C- esteja contido na definição de B como fornecido na fórmula I,
R17, R18 são substituintes em um átomo de carbono sendo parte de uma ligação dupla como definido para B na fórmula I e R19 é definido como na fórmula I,
Rm é H ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou alternativa- mente ambos R"' formam, juntamente com os átomos de oxigênio ao qual eles são ligados e com o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio são ligados, um anel de cinco, seis ou sete membros, que pode ser não- substituído ou substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 grupos alquila,
R"" é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono,
Hal é halogênio, por exemplo, I, Br ou Cl.
O procedimento para preparação dos compostos da fórmula I é inicialmente uma transformação do composto de fórmula XIII no composto de fórmula XIV que podem ser obtida por reação com um reagente R-V, fre- qüentemente sob condições inertes e em um solvente apropriado, na pre- sença de um sistema catalítico adequado, que pode conter um complexo de paládio e/ou cobre e/ou sal, por exemplo, Pd2dba3, Pd(Ph3)4, Pd(0Ac)2 ou
Cul, opcionalmente ligandos adicionais como, por exemplo, ligandos de fos- fina, amina ou carbeno, e opcionalmente auxiliares como aminas, piridina, sais de amônio quaternário, CsF, Ag2C03, Na2C03, K2CO3, CS2CO3, Na- OtBu, KOtBu, NaOAc, KOAc, Κ3ΡΟ4, LiHMDS1 NaHMDS ou KHMDS. A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 250°C, preferi- velmente de O°C a 250°, mais preferivelmente de 20°C a 200 °C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferivelmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da faixa de temperatura es- colhida.
A clivagem subsequente do éster de fórmula XIV no ácido de fórmula XV pode ser obtida de uma maneira conhecida pela pessoa versada na técnica, por exemplo, pelo uso de uma base, como hidróxido de sódio aquoso ou hidróxido de lítio, por exemplo, no caso de ésteres alquílicos pri- mários ou secundários, ou pelo uso de um ácido, como ácido trifluoroacético, por exemplo, no caso de ésteres alquílicos terciários. A temperatura de rea- ção neste caso é geralmente de -30°C a 200°C, preferivelmente de O°C a 160°C. O tempo de reação é geralmente de 2 min a 6 dias, preferivelmente de 2 min a 16 h.
Alternativamente, uma transformação de um composto de fórmu- la X no composto de fórmula XV pode ser obtida por reação com um reagen- te R-V, freqüentemente sob condições inertes e em um solvente apropriado, na presença de um sistema catalítico adequado, que pode conter um com- plexo de paládio e/ou cobre e/ou sal, por exemplo, Pd2dba3, Pd(Ph3)4, Pd(OAc)2 ou Cul, opcionalmente ligandos adicionais como, por exemplo, ligandos de fosfina, amina ou carbeno, e opcionalmente auxiliares como a- minas, piridina, sais de amônio quaternário, CsF, Ag2C03, Na20O3, K2CO3, Cs2CO3, NaOtBu, KOtBu, NaOAc, KOAc, K3PO4, LiHMDS, NaHMDS ou KHMDS. A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 250°C, preferivelmente de O°C a 250°, mais preferivelmente de 20°C a 200°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferivel- mente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da faixa de temperatura escolhida.
O composto resultante de fórmula XV pode ser acoplado com o composto amino de fórmula IV para formar o composto de fórmula XI- I geralmente na presença de um agente de acoplamento, por exemplo, EDC, DIC ou HATU e opcionalmente uma base adicional, por exemplo, trietilamina ou base de Hunig1 em um solvente apropriado, em particular em solventes polares apróticos tal como, por exemplo, DMF. A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 200°C, preferivelmente de -20°C a 80°, mais preferivelmente de O°C a 20 °C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferivelmente de 15 min a 16 h, dependendo da composi- ção da mistura e da faixa de temperatura escolhida.
A clivagem do éster de fórmula XII no ácido de fórmula Ib pode ser obtida como mencionado acima, por exemplo, pelo uso de uma base, como hidróxido de sódio aquoso ou hidróxido de lítio, por exemplo, no caso de ésteres alquílicos primários ou secundários, ou pelo uso de um ácido, como ácido trifluoroacético, por exemplo, no caso de ésteres alquílicos terci- ários. A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 200°C, preferivelmente de O°C a 160. O tempo de reação é geralmente de 2 min a 6 dias, preferivelmente de 2 min a 16 h, dependendo da composição da mistu- ra e da faixa de temperatura escolhida.
Opcionalmente, compostos Ib, XII, XIV ou XV no Esquema 4, que contêm dentro de R ligações triplas ou ligações duplas não aromáticas, podem ser (parcialmente) reduzidos, de modo que ligações triplas sejam convertidas em ligações duplas, ou de modo que ligações triplas sejam con- vertidas em ligações simples, ou de modo que ligações duplas não aromáti- cas sejam convertidas em ligações simples, ou de modo que ligações triplas e ligações duplas não aromáticas sejam convertidas em ligações simples. Estas transformações podem ser realizadas em analogia aos processos que são descritos na literatura e são conhecidos por aqueles versados na técni- ca, por exemplo, por hidrogenação (parcial) dos referidos compostos na pre- sença de catalisadores homogêneos ou heterogêneos.
Alternativamente, compostos de fórmula I em que Z é -S(0)2- e o átomo em B ligado ao sistema de anel é oxigênio podem ser preparados como descrito no Esquema 5 <formula>formula see original document page 85</formula>
Esquema 5
que compreende
a) acoplamento de um ácido sulfônico de fórmula XVI com um composto a- mino de fórmula IV a uma sulfonamida de fórmula XVII,
b) reação de um composto de fórmula XVII com um reagente R-U a um composto de fórmula XVIII,
c) conversão de um éster de fórmula XVIII em um ácido de fórmula Ic,
em que nos compostos das fórmulas Ic, IV, XVI, XVII e XVIII
X, Y1 a Y4, R1 e R2 são definidos como na fórmula I,
R1 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, R-U é A-Bl-Le R-éA-B1-,
em que A é definido como na fórmula I e -B1- é definido de uma maneira de modo que -B1-0- esteja contido na definição de B como fornecido for fórmu- la I;
U é L, em que L é grupo de saída de A, que pode passar por substituição nucleofílica com uma amina.
O procedimento para preparação dos compostos da fórmula Ic é inicialmente um acoplamento de um composto amino de fórmula IV com um ácido sulfônico de fórmula XVI para preparação do composto de fórmula XVII geralmente por transformação do ácido sulfônico XVI ou um sal de álca- li do ácido sulfônico XVI em um cloreto de ácido sulfônico, por exemplo, por ação de pentacloreto fosforoso, opcionalmente em um solvente adequado tal como, por exemplo, clorofórmio, e opcionalmente na presença de uma base, e em seguida por reação do cloreto de sulfonila com um aminoácido de fór- mula IV em um solvente adequado, por exemplo, dioxano ou THF, e opcio- nalmente na presença de uma base adequada, por exemplo, N,N-diisopropil- etil amina ou Ν,Ν-diisopropilamina. A temperatura de reação neste caso na primeira etapa é geralmente de O°C a 200°C, preferivelmente de 0°C a 100°, mais preferivelmente de 20°C a 80 °C, e o tempo de reação é geralmente de 15 min a 16 h, preferivelmente de 15 min a 6 h dependendo da composição da mistura e da faixa de temperatura escolhida; a temperatura de reação na segunda etapa é geralmente de -30°C a 200°C, preferivelmente de -20°C a 80°, mais preferivelmente de O0C a 20°C, e o tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferivelmente de 15 min a 16 h, dependendo da com- posição da mistura e da faixa de temperatura escolhida.
Subseqüentemente, a transformação do composto de fórmula XVII no composto de fórmula XVIII pode ser obtida por adição do reagente R-L (U=L) na presença de uma base adequada, por exemplo, carbonato de potássio ou césio em um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF ou DMF. L é grupo de saída de A que pode passar por substituição nucleofílica, por exemplo, Cl, Br, I ou OTos. A temperatura de reação neste caso é ge- ralmente de -30°C a 200°C, preferivelmente de 20°C a 150°. O tempo de reação é geralmente de 2 min a 6 dias, preferivelmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da faixa de temperatura escolhida.
A clivagem do éster de fórmula XVIII no ácido de fórmula Ic pode ser obtida de uma maneira conhecida pela pessoa versada na técnica, por exemplo, pelo uso de uma base, como hidróxido de sódio aquoso ou hidró- xido de lítio no caso de ésteres alquílicos primários ou secundários, ou por exemplo, pelo uso de um ácido, como ácido trifluoroacético no caso de éste- res alquílicos terciários. A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 200°C, preferivelmente de 0°C a 160°C. O tempo de reação é geralmente de 2 min a 6 dias, preferivelmente de 2 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da faixa de temperatura escolhida.
Opcionalmente, compostos Ic ou XVIII no Esquema 5, que con- têm dentro de R ligações triplas ou ligações duplas não aromáticas, podem ser (parcialmente) reduzidos, de modo que ligações triplas sejam converti- das em ligações duplas, ou de modo que ligações triplas sejam convertidas em ligações simples, ou de modo que ligações duplas não aromáticas sejam convertidas em ligações simples, ou de modo que ligações triplas e ligações duplas não aromáticas sejam convertidas em ligações simples. Estas trans- formações podem ser realizadas em analogia aos processos que são descri- tos na literatura e são conhecidos por aqueles versados na técnica, por e- xemplo, por hidrogenação (parcial) dos referidos compostos na presença de catalisadores homogêneos ou heterogêneos.
Alternativamente compostos de fórmula I, em que Z é -C(O)- e A-B- podem ser descritos como RO(CH2)2-30-, onde R é A, em que A é fenila ou heteroarila, podem ser preparados como descrito no Esquema 6
<formula>formula see original document page 87</formula>
Esquema 6
que compreende
a) reação de um composto de fórmula Vll com um reagente PgO-(CH2)2-3-L para o composto de fórmula XIX
b) conversão de um éster de fórmula XIX em um ácido de fórmula XX
c) acoplamento de um ácido de fórmula XX com um composto amino de fórmula IV a uma amida de fórmula XXI
d) clivagem do grupo de proteção de hidroxila de um composto de fórmula XXI em um álcool de fórmula XXII
e) reação de um álcool de fórmula XXII com um reagente R-W em um com- posto de fórmula XXIII
f) conversão de um éster de fórmula XXIII em um ácido de fórmula Id;
em que nos compostos das fórmulas Id1 IV1 Vll1 XIX, XX, XXI, XXII e XXIII
X, Y1 a Y4, R1 e R2 são definidos como na fórmula I,
R' é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono,
R" é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou arila,
R-W é R-OH e R é A, para os casos, onde A é fenila ou heteroarila, que am- bas podem ser condensadas ou substituídas como descrito na fórmula I;
L é grupo de saída de A, que pode passar por substituição nucleofílica com uma amina.
Pg é um grupo de proteção de hidroxila, que pode ser clivado na presença de ésteres e amidas, e em cuja presença um éster pode ser cliva- do, por exemplo, um grupo de proteção de silila, como terc-butil-dimetilsilila ou triisopropilsilila.
O procedimento para preparação dos compostos da fórmula I é inicialmente a reação de um composto de fórmula Vll com um reagente RO(CH2)2-3L, em que Pg é um grupo de proteção de hidroxila, que pode ser clivado na presença de ésteres e amidas, e em cuja presença um éster pode ser clivado, por exemplo, um grupo de proteção de silila, como terc-butil- dimetilsilila ou triisopropilsilila, e L é grupo de saída de A, que pode passar por substituição nucleofílica com uma amina, por exemplo, L pode ser Cl, Br, I ou OTos. A reação pode ser realizada na presença de uma base adequa- da, por exemplo, carbonato de potássio ou césio em um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF ou DMF. A temperatura de reação neste caso é geralmente de O°C a 250°C, preferivelmente de 20°C a 150°. O tempo de reação é geralmente de 2 min a 6 dias, preferivelmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da faixa de temperatura escolhida. A clivagem subsequente do éster de fórmula XIX no ácido de fórmula XX pode ser obtida de uma maneira conhecida pela pessoa versada na técnica, por exemplo, pelo uso de uma base, como trimetilsilanoato de potássio, por exemplo, no caso de ésteres alquílicos primários ou secundários, em um solvente adequado, por exemplo, DMF. A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 150°C, preferivelmente de O°C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 2 min a 6 dias, preferivelmente de 2 min a 16 h. O composto resultante de fórmula XX pode ser acoplado com o composto amino de fórmula IV para formar o composto de fórmula XXI geralmente na presença de um agente de acoplamento, por exemplo, EDC, DIC ou HATU e opcionalmente uma base adicional, por exemplo, trietilamina ou base de Hu- nig, em um solvente apropriado, em particular em um solvente polar aprótico tal como, por exemplo, DMF. A temperatura de reação neste caso é geral- mente de -30°C a 200°C, preferivelmente de -20°C a 80°, mais preferivel- mente de 0°C a 20°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferivelmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da faixa de temperatura escolhida. A clivagem subsequente do grupo de pro- teção de hidroxila de um composto de fórmula XXI em um álcool de fórmula XXII pode ser obtida de uma maneira conhecida pela pessoa versada na técnica, por exemplo, no caso de grupos de proteção de silila como terc- butildimetilsilila ou triisopropilsilila pelo uso de uma fonte de fluoreto, por e- xemplo, por tratamento com fluoreto de tetrabutilamônio, em um solvente adequado, por exemplo, THF. A temperatura de reação neste caso é geral- mente de -80°C a 150°C, preferivelmente de -10°C a 50°C. O tempo de rea- ção é geralmente de 2 min a 6 dias, preferivelmente de 2 min a 16 h, depen- dendo da composição da mistura e da faixa de temperatura escolhida. A re- ação do composto de fórmula XXIII com R-OH (W=OH) em um composto de fórmula XXIII pode ser realizada sob condições Mitsunobu, na presença de, por exemplo, trifenilfosfina e dietilazodicarboxilato (DEAD) ou difenil-2- piridilfosfina e diisopropilazodicarboxilato (DIAD). A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 200°C, preferivelmente de O°C a 80°, mais preferivelmente de O°C a 25 °C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferivelmente de 15 min a 16 h, dependendo da composi- ção da mistura e da faixa de temperatura escolhida. A clivagem do éster de fórmula XXIII no ácido de fórmula Id pode ser obtida como mencionado aci- ma, por exemplo, pelo uso de uma base, como hidróxido de sódio aquoso ou hidróxido de lítio, por exemplo, no caso de ésteres alquílicos primários ou secundários, ou pelo uso de um ácido, como ácido trifluoroacético, por e- xemplo, no caso de ésteres alquílicos terciários. A temperatura de reação neste caso é geralmente de -30°C a 200°C, preferivelmente de 0°C a 160°C. O tempo de reação é geralmente de 2 min a 6 dias, preferivelmente de 2 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da faixa de temperatura escolhida.
Os compostos das fórmulas Ia, lb, Ic e Id estão contidos no composto de fórmula I.
Os compostos de partida das fórmulas III, IV, V, VII, X, Xlll e XVI são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por um técnico versado de acordo com procedimentos descritos na literatura.
A preparação e opcionalmente a purificação dos produtos e/ou intermediários são realizadas por métodos costumeiros tais como extração, cromatografia ou cristalização e secagens usuais.
Processos alternativos para preparação dos compostos são descritos nos exemplos e são também parte da invenção.
Grupos funcionais nos compostos de partida podem estar pre- sentes em forma protegida ou na forma de precursores, e em seguida ser convertidos nos grupos desejados nos compostos da fórmula I preparados pelo processo descrito acima. Técnicas de grupo protetor correspondentes são conhecidas pelo técnico versado.
É igualmente possível para grupos funcionais apropriados serem derivatizados por métodos conhecidos pelo técnico versado.
Lista de abreviações:
Hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N, <table>table see original document page 91</column></row><table>
Outro aspecto da invenção é o uso de um composto da fórmula I e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste sozi- nhos ou em combinação com outros medicamentos ou ingredientes ativos como para produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças mediadas por quimiocina.
A invenção também refere-se ao uso de um composto da fórmu- la I e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste so- zinhos ou em combinação com outros medicamentos ou ingredientes ativos para produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença mediada por quimiocina, em que a quimiocina liga-se a um receptor de CXC.
Outro aspecto da invenção é o uso de um composto da fórmula I e/ou o sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste sozinhos ou em combinação com outros medicamentos ou ingredientes ativos para produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doen- ça mediada por quimiocina, em que a quimiocina liga-se a um receptor CX- CR2 e/ou CXCR1, em particular a um receptor CXCR2.
A invenção também refere-se ao uso de um composto da fórmu- la I e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste so- zinhos ou em combinação com outros medicamentos ou ingredientes ativos para produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de artrite reumatóide, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da insuficiência respiratória aguda ou do adulto, asma, aterosclerose, dano por isquemi- a/reperfusão renal e miocárdica, dano por isquemia/reperfusão de membro periférico, doença do intestino inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, síndrome de aspiração de mecônio, dermatite atópica, fibrose cística, psoríase, artrite psoriática, esclerose múltipla, angiogênese, restenose, os- teoartrite, osteoporose, choque séptico, choque endotóxico, sepse gram- negativa, síndrome de choque tóxico, acidente vascular cerebral, glomerulo- nefrite, trombose, reação de enxerto vs. hospedeiro, rejeições de aloenxerto, dano de reperfusão de transplante, rejeição de transplante precoce, inflama- ção aguda, doença de alzheimer, malária, vírus respiratórios, herpes vírus, vírus de hepatite, HIV, vírus associados a sarcoma de Kaposi, meningite, gengivite, encefalite por herpes, vasculite do CNS, dano cerebral traumático, dano por isquemia/reperfusão cerebral, hemicrânia, tumores do CNS, he- morragia subaracnóide, trauma pós-cirúrgico, pneumonite intersticial, hiper- sensibilidade, artrite induzida por cristal, pancreatite aguda e crônica, dano por isquemia/reperfusão hepática, hepatite alcóolica aguda, enterocolite ne- crosante, sinusite crônica, uveíte, polimiosite, vasculite, acne, úlceras gástri- cas e duodenais, dano por isquemia/reperfusão intestinal, doença celíaca, esofagite, glossite, rinite, obstrução de corrente de ar, hipersensibilidade das vias aéreas, bronquiolite, bronquiolite obliterante, pneumonia de organização de bronquiolite obliterante, bronquiectasia, bronquite crônica, coração pul- monar, dispnéia, enfisema, hipercapnéia, hiperinflação, inflamações induzi- das por hiperóxia, hipoxemia, hipóxia, dano por isquemia/reperfusão pulmo- nar, redução de volume pulmonar cirúrgica, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertrofia ventricular direita, peritonite associada com diálise peri- toneal ambulatorial contínua, erliquiose granulocítica, sarcoidose, doença da via aérea pequena, desequilíbrio de ventilação/perfusão, sibilo, resfriados, gota, doença hepática alcóolica, lúpus, terapia de queimadura, periodontite, parto pré-termo, tosse, prurido, disfunção de múltiplos órgãos, trauma, en- torses, contusões, liberação de célula-tronco hematopoiética indesejada, doença ocular angiogênica, inflamação ocular, retinopatia ou prematuridade, retinopatia diabética, degeneração macular com o tipo úmida preferido e ne- ovascularização da córnea, angiogênese de tumor, câncer e metástase.
Em particular, a invenção também refere-se ao uso de um com- posto da fórmula I e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró- fármaco deste sozinhos ou em combinação com outros medicamentos ou ingredientes ativos para produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias agudas e crônicas tais como aterosclero- se, danos por isquemia/reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, as- ma, e artrite reumatóide, doenças mediadas por quimiocina (tais como, po- rém não limitadas a IL-8, GRO-a, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78 ou GCP- 2) que incluem síndrome da insuficiência respiratória do adulto, doença do intestino inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, dermatite atópica, fibrose cística, psoríase, dermatite, esclerose múltipla, angiogênese, reste- nose, osteoartrite, choque séptico, choque endotóxico, sepse gram-negativa, síndrome de choque tóxico, acidente vascular cerebral, glomerulonefrite, trombose, reação de enxerto vs. hospedeiro, rejeições de aloenxerto, doen- ça de alzheimer, malária, infecções virais, dano cerebral traumático, fibrose pulmonar, e câncer.
Um outro aspecto da presente invenção é o uso de um compos- to da fórmula II em que
X é -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- ou -S-;
R3, R4, R5 e R6
são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ci- cloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flú- or, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogê- nio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6,7,8,9,10,11,12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, OH, CN, NO2, NR27R28, C(0)R29, C(0)NR30R31, S(0)0R32, S(0)pNR33R34, arila, heteroarila, arilalquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou heteroarilalquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
R27 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
R28 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, arila, C(O)H, C(0)alquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou C(0)arila; R29 é hidrogênio, OH1 alquila com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcóxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila;
R30, R31, R33 e R34
são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila;
R32 é OH, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcóxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila;
o e ρ
são, independentemente um do outro, 1 ou 2;
R7 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou C(0)R35;
R35 é hidrogênio, alquila com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila;
Y1, Y2, Y3 e Y4
são, independentemente um do outro, -CR8- ou nitrogênio, com a condição de que pelo menos dois de Y1, Y2, Y3 e Y4 sejam definidos como -CR8-;
R8 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substitu- ídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 áto- mos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, OH1 CN1 NO2, NR36R37, C(0)R38, C(0)NR39R40, S(0)qR41, S(0)rNR42R43, arila, heteroarila, arilalquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4
átomos de carbono ou heteroarilalquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
R36 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
R37 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, arila, C(O)H, C(0)alquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou C(0)arila;
R38 é hidrogênio, OH1 alquila com 1,2,3 ou 4 átomos de carbono, alcóxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila;
R39, R40, R42 e R43
são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila;
R41 é OH1 alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcóxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila;
q e r
são, independentemente um do outro, 1 ou 2;
Z é -C(O)-, S(O)- ou -S(O)2-;
A é cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, hetero- ciclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, feniia ou heteroarila tendo 5 ou 6 átomos; em que a referida cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila pode ser condensada à um radical cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6 ,7 ou 8 átomos, um ra- dical heterociclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, um radical fenila ou um radical heteroarila tendo 5 ou 6 átomos,
e em que a referida cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila e o radical cicloalquila, radical heterociclila, radical fenila ou radical heteroarila opcio- nalmente condensado são não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidro- gênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ciclo- alquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituí- dos por átomos de flúor ou -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de car- bono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
B é um ligante linear consistindo em 3, 4 ou 5 átomos de carbono, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por um membro de um heteroátomo contendo grupo consistindo em O, NR19 ou S(0)y e cujo ligante pode conter 0, 1 ou 2 ligações duplas ou triplas entre átomos de car- bono dentro do ligante, com a condição de que 2 dos referidos heteroátomos contendo grupos sejam separados por pelo menos 2 átomos de carbono, de que o heteroátomo contendo grupos não seja adjacente a uma ligação dupla ou tripla dentro do ligante ou a uma ligação dupla não aromática, que pode ser parte de A, de que ligações duplas ou triplas não sejam acumuladas, e de que, se A for conectado ao ligante por meio de um átomo de nitrogênio sendo parte de A, o átomo do ligante que é conectado a A seja um átomo de carbono;
e em que átomos de carbono saturados do ligante, que não são adjacentes aos grupos contendo heteroátomo, que não são adjacentes às ligações du- plas ou triplas dentro do ligante ou que não são adjacentes a um heteroáto- mo, que pode ser parte de A, podem, independentemente um do outro, ser substituídos por hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogê- nio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila ten- do 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substi- tuídos por átomos de flúor ou cicloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
e em que átomos de carbono saturados do ligante, que são adjacentes aos grupos contendo heteroátomo, que são adjacentes às ligações duplas ou triplas no ligante, ou que são adjacentes a um heteroátomo, que pode ser parte de A, ou átomos de carbono sendo parte de uma ligação dupla, po- dem, independentemente um do outro, ser substituídos por hidrogênio, F1 alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
R19 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, C(0)R44 ou C(0)NR45R46 ou ;
R44, R45 e R46
são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de hidrogênio po- dem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquila tendo 3 ou 4 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de hidrogênio podem ser subs- tituídos por átomos de flúor;
y é 0, 1 ou 2;
R1 é hidrogênio;
e
R2 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fenila, hete- roarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos;
em que alquila é não-substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, -Om-(CH2)n-R26;
m é 0 ou 1 ;
n é O, 1, 2 ou 3;
R26 é hidrogênio, fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos, em que a fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila é não- substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 radicais selecionados de F, Cl, Br ou I;
3 e em que fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos são não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SCF3, SF5, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 5 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ciclo- alquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substi- tuídos por átomos de flúor, ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de car- bono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalcóxi ten- do 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor;
e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste sozi- nhos ou em combinação com outros medicamentos ou ingredientes ativos para produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doen- ças mediadas por quimiocina.
Outras modalidades de X, Y1, Y2, Y3, Y4, A, Β, Z e R2 em um composto de fórmula Il são aquelas como definido nas várias modalidades para X, Y1, Y2, Y3, Y4, A, Β, Z e R2 de um composto de fórmula I, em que R1 e R2 não formam um anel na fórmula I.
A invenção também refere-se ao uso de um composto da fórmu- la II e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste sozinhos ou em combinação com outros medicamentos ou ingredientes ati- vos para produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença mediada por quimiocina, em que a quimiocina liga-se a um re- ceptor de CXC, por exemplo, em que a quimiocina liga-se a um receptor CXCR2 e/ou CXCR1, em particular a um receptor CXCR2.
Outro aspecto da invenção é o uso de um composto da fórmula II e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste sozi- nhos ou em combinação com outros medicamentos ou ingredientes ativos para produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de artrite, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da insuficiência respiratória aguda ou do adulto, asma, aterosclerose, dano por isquemia/reperfusão re- nal e miocárdica, dano por isquemia/reperfusão de membro periférico, doen- ça do intestino inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, síndrome de aspiração de mecônio, dermatite atópica, fibrose cística, psoríase, artrite psoriática, esclerose múltipla, angiogênese, restenose, osteoartrite, osteopo- rose, choque séptico, choque endotóxico, sepse gram-negativa, síndrome de choque tóxico, acidente vascular cerebral, glomerulonefrite, trombose, rea- çao de enxerto vs. hospedeiro, rejeições de aloenxerto, dano de reperfusão de transplante, rejeição de transplante precoce, inflamação aguda, doença de alzheimer, malária, vírus respiratórios, herpes vírus , vírus de hepatite, HIV, vírus associados a sarcoma de Kaposi, meningite, gengivite, encefalite por herpes, vasculite do CNS, dano cerebral traumático, dano por isquemi- a/reperfusão cerebral, hemicrânia, tumores do CNS, hemorragia subaracnói- de, trauma pós-cirúrgico, pneumonite intersticial, hipersensibilidade, artrite induzida por cristal, pancreatite aguda e crônica, dano por isquemi- a/reperfusão hepática, hepatite alcóolica aguda, enterocolite necrosante, sinusite crônica, uveíte, po.imiosite, vasculite, acne, úlceras gástricas e duo- dena,s, dano por isquemia/reperfusão intestinal, doença celíaca, esofagite, glossite, rinite, obstrução de corrente de ar, hipersensibilidade das vias aé- reas, bronquiolite, bronquiolite obliterante, pneumonia de organização de bronquiolite obliterante, bronquiectasia, bronquite crônica, coração pulmonar dispnéia, enfisema, hipercapnéia, hiperinflação, inflamações induzidas por hiperoxia, hipoxemia, hipóxia, dano por isquemia/reperfusão pulmonar, redu- ção de volume pulmonar cirúrgica, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertrofia ventricular direita, peritonite associada com diálise peritoneal am- bulatorial contínua, erliquiose granulocítica, sarcoidose, doença da via aérea pequena, desequilíbrio de ventilação/perfusão, sibilo, resfriados, gota doen- ça hepática alcóolica, lúpus, terapia de queimadura, periodontite, parto pré- termo, tosse, prurido, disfunção de múltiplos órgãos, trauma, entorses, con- tusoes, liberação de célula-tronco hematopoiética indesejada, doença ocular angiogenica, inflamação ocular, retinopatia ou prematuridade, retinopatia diabética, degeneração macular com o tipo úmida preferido e neovasculari- zaçao da córnea, angiogênese de tumor, câncer e metástase.
Em particular, a invenção também refere-se ao uso de um com- posto da fórmula II e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró- fármaco deste sozinhos ou em combinação com outros medicamentos ou ingredientes ativos para produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias agudas e crônicas tais como aterosclero- se, danos por isquemia/reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, as- ma, e artrite reumatóide, doenças mediadas por quimiocina (tais como, po- rém não limitadas a IL-8, GRO-a, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78 ou GCP- 2) que incluem síndrome da insuficiência respiratória do adulto, doença do intestino inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, dermatite atópica, fibrose cística, psoríase, dermatite, esclerose múltipla, angiogênese, reste- nose, osteoartrite, choque séptico, choque endotóxico, sepse gram-negativa, síndrome de choque tóxico, acidente vascular cerebral, glomerulonefrite, trombose, reação de enxerto vs. hospedeiro, rejeições de aloenxerto, doen- ça de alzheimer, malária, infecções virais, dano cerebral traumático, fibrose pulmonar, e câncer. Em particular, um composto de fórmula I é utilizado so- zinho.
Exemplos Nos. 21, 32, 41, 42, 125, 127, 130, 132, 133, 139, 142, 143, 144, 145, 147, 149, 150, 151, 152, 154, 155, 156, 160 e 164 vide infra representam compostos da fórmula Il no contexto dos usos descritos acima. Todos os outros compostos exemploa exemplificam compostos da fórmula I.
Como um outro aspecto da presente invenção, certos compostos de fórmula I ou fórmula Il podem ter utilidade como antagonistas do receptor CX3CR1. Tais compostos são esperados ser particularmente úteis no trata- mento de distúrbios dentro do sistema nervoso central e periférico e outras condições caracterizadas por uma ativação de micróglia e/ou infiltração de leucócitos (por exemplo, acidente vascular cerebral/isquemia e trauma de cabeça).
Também reivindicado é um medicamento ou composição farmacêuti- ca para uso humano ou veterinário, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste, juntamente com aditivos e veículos farmaceuticamen- te aceitáveis, sozinhos ou em combinação com outros medicamentos ou in- gredientes farmacêuticos ativos.
Medicamentos que compreendem um composto da fórmula I e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste podem com relação a isto ser administrados, por exemplo, oralmente, parenteral- mente, intravenosamente, retalmente, transdermicamente ou por inalação, a administração preferida sendo dependente das características particulares do distúrbio. Os compostos da fórmula I podem além disso ser utilizados so- zinhos ou juntamente com excipientes farmacêuticos, tanto em medicina ve- terinária quanto em medicina humana. Os medicamentos geralmente com- preendem ingredientes ativos da fórmula I e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste em uma quantidade de 0,01 mg a 1 g por unidade de dose.
Os excipientes adequados para a formulação farmacêutica dese- jada são familiares ao trabalhor versado com base em seu conhecimento especialista. Além de solventes, formadores de gel, bases de supositório, excipientes de comprimido, e outros veículos de ingredientes ativos, é possí- vel utilizar, por exemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, anties- pumantes, aromatizantes, conservantes, solubilizantes ou colorantes.
Para uma forma para administração oral, os compostos ativos são misturados com aditivos adequados para este propósito, tais como veí- culos, estabilizantes ou diluentes inertes, e convertidos por métodos conven- cionais em formas de dosagem adequadas tais como comprimidos, compri- midos revestidos, cápsulas de gelatina duras, soluções aquosas, alcóolicas ou oleosas. Exemplos de veículos inertes que podem ser utilizados são go- ma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glicose ou amido, especialmente amido de milho. É além disso possível para a preparação ocorrer tanto como grânulos secos quanto como grânulos úmi- dos. Exemplos de veículos oleosos adequados ou solventes são óleos vege- tais ou animais tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de peixe.
Para administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa, os compostos ativos utilizados são convertidos, se desejado com as subs- tâncias usuais para este propósito, tais como solubilizantes, emulsificantes ou outros excipientes, em uma solução, suspensão ou emulsão. Exemplos de solventes adequados são: água, salina fisiológica ou álcoois, por exem- plo, etanol, propanol, glicerol, bem como soluções de açúcar tais como gli- cose ou soluções de manitol, ou então uma mistura dos vários solventes mencionados.
Adequadas como formulação farmacêutica para administração na forma de aerossóis ou sprays são, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões do ingrediente ativo da fórmula I e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste em um solvente farmaceuticamente aceitável tal como, em particular, etanol ou água, ou uma mistura de tais sol- ventes. A formulação pode, se requerido, também conter outros excipientes farmacêuticos tais como tensoativos, emulsificantes e estabilizantes, e um gás propulsor. Uma tal preparação normalmente contém o ingrediente ativo em uma concentração de cerca de 0,1 a 10, em particular de cerca de 0,3 a 3% por peso.
A dosagem do ingrediente ativo da formula I a ser administrado, e a freqüência de administração, depende da potência e duração de ação dos compostos utilizados; adicionalmente também da natureza e severidade do distúrbio a ser tratado e do sexo, idade, peso e sensibilidade individual do mamífero a ser tratado.
Em média, a dose diária de um composto da fórmula I e/ou sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco desta para um pacientes pesando cerca de 75 kg é de pelo menos 0,001 mg/kg, preferivelmente 0,01 mg/kg, até um máximo de 50 mg/kg, preferivelmente 1 mg/kg, de peso corporal. Para episódios do distúrbio, por exemplo, imediatamente após so- frer um infarto do miocárdio, maior, e em particular, dosagens mais freqüen- tes podem também ser necessárias, por exemplo, até 4 doses únicas ao dia. Até 700 mg ao dia podem ser necessárias, em particular em administração i.v., por exemplo, para um pacientes com infarto na unidade de cuidados intensivos, e os compostos da invenção podem ser administrdos por infusão.
Descrição dos experimentos e exemplos:
Exemplo 1: Ácido 2-({4-Bromo-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2- carbonil}-amino)-2-metil-propiônico <formula>formula see original document page 105</formula>
a) Éster metílico de ácido 2-[(4-Bromo-1-hidróxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]- 2-metil-propiônico
A uma solução de 1,5 g de ácido 4-bromo-1-hidróxi-2-naftóico em 20 ml de DMF abs. sob atmosfera inerte 0,84 g de 1-hidroxibenzotriazol, 1,18 g de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e 1,1 ml de Ν,Ν-diisopropiletilamina foram adicionados. Após 15 minutos 0,86 g de clori- drato de éster metílico de ácido 2-amino-2-metil-propiônico, seguido por 1,1 ml de Ν,Ν-diisopropiletilamina foram adicionados. Após 24 h em tempe- ratura ambiente e 2 h a 50°C a mistura reacional foi concentrada, o resíduo foi apreendido em acetato de etila e lavado com 2 M de HCI, solução de car- bonato de sódio aquosa (10%) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada para produzir 1,44 g de éster me- tílico de ácido 2-[(4-Bromo-1-hidróxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil- propiônico.
C16H16BrNO4 (366,21), LCMS (ESI): 366,00, 368,00 (MH+, Br-padrão).
b) Éster metílico de ácido 2-({4-Bromo-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno- 2-carbonil}-amino)-2-metil-propiônico
A 90 mg de carbonato de césio e 92 mg de éster metílico de áci- do 2-[(4-Bromo-1 -hidróxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiônico em 1 ml de DMF abs. 60 mg de 4-fluorofenoxietilbrometo foram adicionados. Após 16 h em temperatura ambiente a reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e con- centradas em vácuo. Após purificação pou RP-HPLC 61 mg de éster metílico de ácido 2-({4-Bromo-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}- amino)-2-metil-propiônico foram obtidos.
C24H23BrFN05 (504,36), LCMS (ESI): 504,05, 506,05 (MH+, bromo- padrão). c) Ácido 2-({4-Bromo-1 -[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}- amino)-2-metil-propiônico
61 mg de éster metílico de ácido 2-({4-Bromo-1-[2-(4-fluoro- fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiônico em 0,5 ml de THF, 0,36 ml de hidróxido de sódio a 2 M e 1,7 ml de metanol foram reagi- dos em um microondas a 120°C durante 6 min. A reação foi em seguida aci- dificada com 2 M de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. Após purificação do resíduo por RP-HPLC, 27 mg de ácido 2-({4-Bromo-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}- amino)-2-metil-propiônico foram obtidos.
C23H21 BrFNO5 (490,33), LCMS (ESI): 490,05, 492,05 (MH+, bromo- padrão).
Exemplo 2: Ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil-butóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico
<formula>formula see original document page 106</formula>
a) Éster metílico de ácido 2-[(1-Hidróxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil- propiônico
A uma solução de 4,70 g de ácido 1 -hidróxi-2-naftaleno carboxí- lico em 40 ml de DMF abs. sob atmosfera inerte 3,72 g de 1- hidroxibenzotriazol, 8,89 g de carbodiimida de Ν,Ν'-diisopropila e 7 ml de Ν,Ν-diisopropiletilamina foram adicionados a 0°C. Após 30 minutos a 0°C 4,22 g de cloridrato de 2-aminoisobutirato de metila, seguido por 5 ml de Ν,Ν-diisopropiletilamina foram adicionados. Após 16 h em temperatura am- biente a mistura reacional foi concentrada, o resíduo foi apreendido em ace- tato de etila e lavado com 2 M de HCl e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, concentrada e o resíduo resultante foi
cristalizado de tolueno para produzir 4,18 g de éster metílico de ácido 2-{(1- Hidróxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiônico. C166Η17NO4 (287,12), LCMS (ESI): 287,97 (ΜΗ+).
b) Éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil-butóxi)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-propiônico
A O°C a uma solução de 80 mg de éster metílico de ácido 2-[(1- Hidróxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiônico, 42 mg de 3-fenil-1- butanol e 73 mg de trifenil fosfina em 3 ml de THF seco 56 mg de diisopropi- lazodicarboxilato foram adicionados. Após 2 h e novamente após 4h em temperatura ambiente 36 mg de trifenilfosfina e 25 mg de diisopropilazo- dicarboxilato foram adicionados. Após mais 12 h a reação foi concentrada em vácuo e após cromatografia sobre sílica (acetato de etila/heptano) 110 mg de éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil-butóxi)-naftaleno-2- carbonil]-amino}-propiônico foram obtidos.
C26H29NO4 (419,53), LCMS (ESI): 420,25 (MH+).
c) Ácido 2-Metil-2-{[1 -(3-fenil-butóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico
Uma solução de 105 mg de éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1- (3-fenil-butóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico em 2,5 ml de THF foi tratada com 0,2 ml de hidróxido de sódio aquoso a 2 M. Após 3 h a 60°C mais 0,1 ml de NaOH a 2 M foi adicionado, e após 6 h a 65°C a reação foi concentrada, o resíduo foi apreendido em 3 ml de água, tratado com 2 M de ácido clorídrico e extraído com acetato de etila duas vezes. As camadas or- gânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e evapora- das. Após purificação por RP-HPLC 15 mg de ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil- butóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico foram obtidos. C25H27NO4 (405,50), LCMS (ESI-): 406,19 (M-H+).
Exemplo 3: Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- butírico
<formula>formula see original document page 107</formula>
a) Éster metílico de ácido 1-(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carboxílico
A 22,81 g de carbonato de césio e 7,08 g de 1-hidróxi-2-naftoato de metila em 70 ml de DMF abs. foram adicionados 7,39 g de (2-bromo- etóxi)-benzeno e a mistura foi reagida durante 16 h a 80°C. A reação foi ver- tida em gelo, neutralizada com 2 M de ácido clorídrico, e extraída com aceta- to de etila duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cristalização de pentano para produzir 9,60 g de éster metílico de ácido 1-(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carboxílico. C20H18O4 (322,36), LCMS (ESI): 323,10 (MH+).
b) Ácido 1-(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carboxílico
A 9,60 g de éster metílico de ácido 1 -(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno- 2-carboxílico em 105 ml de THF foram adicionados 30 ml de hidróxido de sódio aquoso a 2 M e 40 ml de metanol. Após 3 h ao refluxo os solventes orgânicos foram removidos em vácuo. O resíduo foi tratado com 2 M de áci- do clorídrico, e três vezes extraído com acetato de etila. As camadas orgâni- cas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas e secadas em vácuo para produzir 7,62 g de ácido 1-(2-Fenóxi-etóxi)- naftaleno-2-carboxílico.
C19H16O4 (308,34), LCMS (ESI): 309,10 (MH+-H2O).
c) Éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-butírico
A uma solução de 487 mg ácido 1-(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2- carboxílico em 6 ml de DMF abs. sob atmosfera inerte 216 mg de 1-hidroxi- benzotriazol, 306 mg de cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida e 293 μl de Ν,Ν-diisopropiletilamina foram adicionados a O°C. Após 30 minutos a O°C 252 mg de cloridrato de éster me- tílico de ácido 2-amino-2-metil-butírico, seguido por 293 μl de Ν,Ν- diisopropiletilamina foram adicionados. Após 16 h em temperatura ambiente a mistura reacional foi concentrada, o resíduo foi apreendido em acetato de etila e lavado com 2 M de HCI, solução de carbonato de sódio aquosa (10%) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e con- centrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia sobre sílica (acetato de etila/heptano) para produzir 419 mg de éster metílico de ácido 2- Metil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico. C25H27NO5 (421,50), LCMS (ESI): 422,10 (ΜΗ+).
d) Ácido 2-Metil-2-{[1 -(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico
419 mg de éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)- naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico em 25 ml de THF, 1,5 ml de hidróxido de sódio a 2 M e 8 ml de metanol foram aquecidos sob refluxo durante 3 h. Os solventes orgânicos foram em seguida removidos em vácuo, e o resíduo foi acidificado com 2 M de ácido clorídrico e extraído com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. Após recristalização de tolueno 240 mg de ácido 2-Metil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico fo- ram obtidos.
C24H25NO5 (407,47), LCMS (ESI): 408,10 (MH+).
Exemplo 4: Ácido 2-Metil-2-{[1-(1-metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-propiônico
<formula>formula see original document page 109</formula>
a) Éster metílico de ácido 1-(1-Metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carboxílico
A uma solução de 1,00 g de éster metílico de ácido 1-hidróxi- naftaleno-2-carboxílico, 0,75 g de 1-fenóxi-propan-2-ol e 3,89 g de trifenil fosfina em 60 ml de THF seco a 0°C 3,00 g de diisopropilazodicarboxilato foram adicionados. Após 48 h em temperatura ambiente a reação foi con- centrada em vácuo, o resíduo foi apreendido em acetato de etila, lavado com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada e secado sobre sulfa- to de magnésio. O solvente foi removido em vácuo e após cromatografia so- bre sílica (acetato de etila/heptano) 0,47 g de éster metílico de ácido 1-(1- Metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carboxílico foi obtido.
C21H20O4 (336,39), LCMS (ESI): 337,10 (MH+).
b) Ácido 1-(1-Metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carboxílico
A 0,47 g de éster metílico de ácido 1-(1-Metil-2-fenóxi-etóxi)- naftaleno-2-carboxílico em 5 ml de THF e 2 ml de metanol foram adicionados 10 ml de hidróxido de sódio aquoso a 2 M. Após 16 h em temperatura ambi- ente e 2 h ao refluxo os solventes orgânicos foram removidos em vácuo. O resíduo foi tratado com 2 M de ácido clorídrico, e três vezes extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secadas sobre sulfato de magnésio, concentradas e secadas em vá- cuo para produzir 0,36 g de ácido 1-(1-metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2- carboxílico.
C20H18°4 (322,36), LCMS (ESI"): 321,10 (M-H+).
c) Éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1-(1-metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2- carbonil]-amino}-propiônico
A uma solução de 100mg de ácido -(1-metil-2-fenóxi-etóxi)- naftaleno-2-carboxílico em 1,5 ml de DMF abs. sob atmosfera inerte 45 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 83 mg de cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida e 70 μl de Ν,Ν-diisopropiletilamina foram adicionados a 0°C. Após 30 minutos a 0°C 36 mg de cloridrato de éster metí- lico de ácido 2-aminoisobutírico, seguido por 70 μl de Ν,Ν- diisopropiletilamina foram adicionados. Após 16 h em temperatura ambiente a mistura reacional foi concentrada, o resíduo foi apreendido em acetato de etila e lavado com 2 M de HCI1 solução de carbonato de sódio aquosa (10%) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada para produzir 114 mg de éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1-(1- metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico. C25H27NO5 (421,50), LCMS (ESI): 422,05 (MH+).
d) Ácido 2-Metil-2-{[1 -(1 -metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico
110 mg de éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1-(1-metil-2-fenóxi- etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico em 1 ml de THF, 0,3 ml de hidróxido de sódio a 2 M e 0,3 ml de metanol foram aquecidos sob refluxo durante 2 h. Os solventes orgânicos foram em seguida removidos em vácuo, e o resíduo foi acidificado com 2 M de ácido clorídrico e extraído com aceta- to de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Após purificação pou RP-HPLC 10 mg de ácido 2-Metil-2-{[1-(l-metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-propiônico foram obtidos.
C24H25NO5 (407,47), LCMS (ESI): 408,15 (MH+).
Exemplo 5: Ácido 2-({1-[2-(3,5-Difluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}- amino)-2-metil-propiônico
<formula>formula see original document page 111</formula>
a) Éster metílico de ácido 1-[2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-naftaleno-2- carboxílico
A 5,2 g de carbonato de césio e 1,6 g de 1 -hidróxi-2-naftoato de metila em 10 ml de DMF abs. foi adicionado 1,9 g de (2-brometóxi)- terc.butildimetilsilano e a mistura foi reagida durante 4 h a 60-80 °C. A rea- ção foi vertida em gelo e extraída com acetato de etila duas vezes. As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para produzir 2,7 g de éster metílico de ácido 1 -[2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carboxílico.
C20H28O4Si (360,53), RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 8,4 (d, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,5 - 7,3 (m, 3H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 0,8 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).
b) Ácido 1 -[2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carboxílico
2,53 g de éster metílico de ácido 1-[2-(terc-Butil-dimetil- silanilóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carboxílico foram dissolvidos em 25 ml de DMF abs. e após adição de 1,35 g de trimetilsilanoato de potássio a reação foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. O sal de potássio precipita- do do produto foi isolado por filtração, lavado com éter dietílico, dissolvido em água, acidificado com 2 M de ácido clorídrico, extraído com acetato de etila, secado sobre sulfato de sódio e concentrado em vácuo para produzir 2,00 g de ácido 1-[2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-naftaleno-2- carboxílico. C19H26O4Si (346,50), RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 13,0 (s, 1Η), 8,4 (d, 1 Η), 7,9 (d, 1 Η), 7,65 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 0,8 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).
c) Éster metílico de ácido 2-({1-[2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]- naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiônico
A uma solução de 1,49 g de ácido 1-[2-(terc-Butil-dimetil- silanilóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carboxílico em 15 ml de DMF abs. sob atmosfe- ra inerte 0,64 g de 1-hidroxibenzotriazol e 0,91 g de cloridrato de 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida foram adicionados. Após adição de 0,73 g de cloridrato de éster metílico de ácido amino-iosbutírico e 1,9 ml de N1N- diisopropiletilamina a reação foi agitada durante 16 h em temperatura ambi- ente. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada, o resíduo foi apreen- dido em acetato de etila e lavado com 2 M de HCI e solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada e recristalizada de n-heptano para produzir 0,90 g de éster metílico de ácido 2-({1-[2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]- naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiônico.
C24H35NO5Si (445,64), RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 8,3 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).
d) Éster metílico de ácido 2-{[1-(2-Hidróxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiônico
A 112 mg de éster metílico de ácido 2-({1-[2-(terc-Butil-dimetil- silanilóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiônico em 1 ml de THF abs. a -10°C 0,25 ml de fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF) foi adicionado, e a reação foi agitada a 0°C durante 3 h. Foi em seguida vertida em água gelada e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas or- gânicas combinadas foram em seguida lavadas com água, secadas sobre sulfato de sódio, concentradas em vácuo e cristalizadas de n-pentano para produzir 67 mg de éster metílico de ácido 2-{[1-(2-Hidróxi-etóxi)-naftaleno-2- carbonil]-amino}-2-metil-propiônico.
C18H2INO5 (331,37), LCMS (ESI): 332,13 (MH+). β) Éster metílico de ácido 2-({H2-(3,5-Difluoro-fenóxi)-etóxiJ-naftaleno-2- caitonil}-amino)-2-metil-propiônico
A uma solução de 67 mg de éster metílico de ácido 2-{[l-(2- Hidroxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiônico e 29 mg de 3,5-difluorofenol em 1 ml de THF a 0°C 58 mg de trifenil fosfina e 46 μΙ de dusopropilazodicarboxilato ,oram adicionados. Após 16 h em temperatura ambiente a reação foi concentrada em vácuo e após cromatografia sobre silica (acetato de etila/heptano) 80 mg de éster metílico de ácido 2-({1-[2- (3,5-Difluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiônico foram obtidos.
C24H23F2NO5 (443,45), LCMS (ESI): 444,16 (MH+).
f) Ácido 2-({l-[2-(3,5-Difluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico
22 mg de éster metílico de ácido 2-({1-[2-(3,5-Difluoro-fenóxi)- etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiônico foram reagidos com 0,2 ml de hidróxido de sódio a 2 M em 1 ml de metanol a 65 X durante 1 h. Os solventes orgânicos foram em seguida removidos em vácuo, e o resíduo ta acidificado com 2 M de ácido clorídrico e extraído com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sodio, e concentradas. Após recristalização de n-heptano 3 mg de ácido 2-({1-[2-(3,5-Difluoro-fenóxi)-etóxiJ-naftaleno-2-carbonil)-amino)-2-metil- propiônico foram obtidos.
C23H2, F2NO5 (429,42), LCMS (ESI): 430,11 (MH+).
Exemplo 6: Acido 2-((1-t2-(,ndan-5-ilóxi)-etóxiJ-naftaleno-2-carbonil)-amino)- 2-metil-propiônico
<formula>formula see original document page 113</formula>
Sob atmosfera inerte a 166 mg de éster metílico de ácido 2-{[1- (2-Hidróxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiônico, 74 mg de indan-5-ol e 208 mg de trifenil fosfina ligada a poliestireno (3 mmols/g) em 5 ml de THF a O°C 98 μl de dietilazodicarboxilato foram adicionados Após 16 h em temperatura ambiente a reação foi filtrada, o filtrado concentrado em vácuo e após RP-HPLC o éster metílico de ácido 2-({1-[2-(lndan-5-ilóxi)- etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiônico obtido foi dissolvido em 3 ml de dioxano e reagido com 3 ml de NaOH a 1N durante 5 h a 50°C. A reação foi em seguida diluída com acetato de etila e tratada com ácido cítri- co (5%). A camada orgânica foi separada, secada e concentrada em vácuo. Após purificação pou RP-HPLC 22 mg de ácido 2-{[1 -(2-hidróxi-etóxi)- naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiônico foram obtidos.
C26H27NO5 (433,51), LCMS (ESI): 434,09 (MH+).
Exemplo 7: Ácido 1-({1-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}- amino)-ciclobutanocarboxílico
<formula>formula see original document page 114</formula>
A 94 mg de éster etílico de ácido 1-[(1-hidróxi-naftaleno-2- carbonil)-amino]-ciclobutanocarboxílico, 195 mg de carbonato de césio e 5 mg de iodeto de sódio em 3 ml de DMF abs. 78 mg de éter 4-Clorfenil 2- bromoetílico foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente, em seguida durante 5 h a 80°C. A mistura reacio- nal resfriada foi filtrada, e o filtrado foi diluído com 20 ml de acetato de etila e lavado duas vezes com salmoura. A fase orgânica foi concentrada em vá- cuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em 2 ml de metanol e 1 ml de THF. Após adição de 0,75 ml de NaOH (aq) a 2M, a mistura foi agitada durante 1 h a 45°C e em seguida durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi neutralizada com 0,75 ml de ácido clorídrico a 2 M, evaporada, e o resí- duo resultante foi purificado pou RP-HPLC para produzir 42 mg de Ácido 1 - ({1-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- ciclobutanocarboxílico.
C24H22CINO5 (439,90), LCMS (ESI): 440,14 (MH+).
Exemplo 8: Ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico <formula>formula see original document page 115</formula>
A 1 g de resina de poliestireno Wang (1,7 mmol/g) dilatada em diclorometano uma solução de 1,38 g de ácido 2-(9H-fluoren-9- ilmetoxicarbonilamino)-2-metil-propiônico, 0,65 g de hidrato de 1- hidroxibenzotriazol e 0,54 g de Ν,Ν'-diisopropilcarbodiimida em 6 ml de DMF foram adicionados. Após adição de 20 mg de 4-dimetilaminopiridina a mistu- ra reacional foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente. Em seguida a resina foi lavada com diclorometano cinco vezes. Para cobrir grupos hidroxi- la não reagidos sobre a resina Wang, uma solução de 350 mg de anidrido acético e 270 mg de piridina em 6 ml de DMF foi adicionada e a mistura rea- cional foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente antes da resina ser lavada com DMF seis vezes. A resina foi em seguida suspensa em 5 ml de DMF e 5 ml de piperidina e reagida durante 30 min em temperatura am- biente para remover o grupo de proteção de 9-fluorenilmetoxicarbonila. Em seguida uma solução de 0,96 g de ácido 1-hidróxi-naftaleno-2-carboxílico, 0,78 g de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 0,64 g de Ν,Ν'- diisopropilcarbodiimida em 6 ml de DMF e 3 ml de diclorometano foi adicio- nada à resina, e a reação foi agitada durante 5 h em temperatura ambiente. Em seguida a resina foi lavada cinco vezes cada com DMF, diclorometano e THF. Uma solução de 2,31 g de 3-fenil-propan-1-ol e 4,46 g de fosfina de trifenila em 34 ml de THF seco foi adicionada à resina. A suspensão foi res- friada para 4°C. Uma solução de 2,15 g de diisopropilazodicarboxilato em 2 ml de THF seco foi em seguida adicionada e a mistura reacional resfriada para -20°C durante 15 min. Após agitação da mistura 5 h em temperatura ambiente, a resina foi lavada cinco vezes cada com THF e diclorometano. A resina suspensa em diclorometano foi em seguida sonicada, lavada três ve- zes cada com DMF e diclorometano e secada. Foi em seguida suspensa em 3 ml de ácido trifluoroacético e 3 ml de diclormetano e agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A resina foi em seguida filtrada, o filtrado foi con- centrado em vácuo e purificado pou RP-HPLC para obter 30 mg de ácido 2- Metil-2-{[1-(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico.
C24H25NO4 (391,47), LCMS (ESI): 392,14 (ΜΗ+).
Exemplo 9: Ácido 2-Metil-2-[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-sulfonilamino]- propiônico
<formula>formula see original document page 116</formula>
a) Éster metílico de ácido 2-(1-Hidróxi-naftaleno-2-sulfonilamino)-2-metil- propiônico
A uma suspensão de 2,62 g de 1 -naftol-2-sulfonato de potássio em 10 ml de clorofórmio seco foram adicionados 2,60 g de pentacloreto fos- foroso em diversas porções. Com exclusão de umidade a reação foi refluxa- da durante 1,5 h. Em seguida a mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo cristalizado de benzeno para obter 0,48 g de cloreto de 1- Hidróxi-naftaleno-2-sulfonila, que foi utilizado sem outra purificação. Uma suspensão de 77 mg de cloridrato de éster metílico de ácido 2-amino-2- metil-propiônico em 3 ml de THF seco foi tratada com 90 μΙ de N,N- diisopropilamina. Após 5 min uma solução de 120 mg de cloreto de 1- Hidróxi-naftaleno-2-sulfonila em 0,5 ml de benzeno e 0,5 ml de THF seco foi adicionada e a reação foi agitada sob atmosfera inerte durante a noite. Em seguida o solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi tratado com água e acetato de etila. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magné- sio e concentrada. Após cromatografia sobre sílica (diclorometano/metanol) 44 mg de éster metílico de ácido 2-(1-Hidróxi-naftaleno-2-sulfonilamino)-2- metil-propiônico foram obtidos.
C15H17NO5S (323,37), LCMS (ESI): 324,25 (MH+).
b) Ácido 2-Metil-2-[1 -(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-sulfonilamino]-propiônico
A uma suspensão de 44 mg de éster metílico de ácido 2-(1- Hidróxi-naftaleno-2-sulfonilamino)-2-metil-propiônico e 40 mg de carbonato de césio em 1 ml de DMF, 25 mg de (2-bromo-etóxi)-benzeno foram adicio- nados. Após 3 h a 80°C o solvente foi removido, e o resíduo foi apreendido em acetato de etila e água e o pH da fase aquosa foi ajustado para 7. A fase orgânica foi separada e concentrada para produzir 25 mg de uma mistura de um produto mono- e dialquilado. Esta foi dissolvida em 1 ml de metanol, e 0,2 ml de NaOH a 2 M e 0,2 ml de THF foram adicionados. Após 16 h em temperatura ambiente os solventes orgânicos foram removidos em vácuo, o resíduo foi acidificado com 2 M de HCI e extraído com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, e o produto cru foi purificado pou RP-HPLC para produzir 11 mg de ácido 2-Metil-2-[1-(2- fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-sulfonilamino]-propiônico.
C22H23N06S (429,50), LCMS (ESI): 430,08 (MH+).
Exemplo 10: Ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil-propilamino)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-propiônico
<formula>formula see original document page 117</formula>
a) Éster metílico de ácido 1 -Bromo-naftaleno-2-carboxílico
A 2,00 g de ácido 1 -bromo-naftaleno-2-carboxílico em 20 ml de metanol seco, 5 ml de ácido sulfúrico foram adicionados. Após 5 h em reflu- xo, a reação foi vertida em água gelada, e o produto precipitado foi coletado por filtração e lavado até ficar neutro. Após recristalização de heptano, 1,90 g de éster metílico de ácido 1-Bromo-naftaleno-2-carboxílico foi obtido.
C12H9BrO2 (265,11), RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 8,45 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,7 - 7,55 (m, 3H), 4,0 (s, 3H).
b) éster metílico de ácido 1-(3-Fenil-propilamino)-naftaleno-2-carboxílico
3 mg de iodeto de cobre(l), 127 mg de fosfato de potássio e 80 mg de éster metílico de ácido 1 -Bromo-naftaleno-2-carboxílico foram co- locados em um frasconete de reação, que foi evaporado e outra vez carre- gado com argônio três vezes. Uma solução de 61 mg de 3-fenilpropilamina e 12 mg de Ν,Ν-dietilsalicilamida em 0,5 ml de DMF seco foi em seguida adi- cionada por meio de septo. Sob condições inertes, a mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 20 h. Foi em seguida diluída com acetato de etila e água, o pH foi ajustado para neutro, as camadas foram separadas e a ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas or- gânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e evapora- das. Após purificação por cromatografia sobre sílica (acetato de eti- la/heptano) 48 mg de éster metílico de ácido 1-(3-Fenil-propilamino)- naftaleno-2-carboxílico foram obtidos.
C21H2INO2 (319,41), LCMS (ESI): 320,23 (MH+).
c) Ácido 1-(3-Fenil-propilamino)-naftaleno-2-carboxílico
48 mg de éster metílico de ácido 1-(3-Fenil-propilamino)- naftaleno-2-carboxílico foram reagidos com 0,14 ml de hidróxido de sódio a 2 M em 1 ml de metanol e 1 ml de THF a 65 0C durante 2 h. Os solventes or- gânicos foram em seguida removidos em vácuo, e o resíduo foi apreendido em água e acetato de etila. O pH foi trazido para 3-4 com 2 M de ácido clorí- drico. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram seca- das sobre sulfato de sódio, e concentradas. Após purificação por cromato- grafia sobre sílica (acetato de etila/heptano) 18 mg de ácido 1-(3-Fenil- propilamino)-naftaleno-2-carboxílico foram obtidos.
C20H19NO2 (305,38), LCMS (ESI): 306,25 (MH+).
d) Éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil-propilamino)-naftaleno-2- carbonil]-amino}-propiônico
Sob atmosfera de argônio, 16 mg de ácido 1-(3-Fenil- propilamino)-naftaleno-2-carboxílico, 10 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 12 mg de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e 18 μΙ de N,N- diisopropiletilamina em 1 ml de DMF seco foram agitados a 0°C. Após 30 minutos a O°C 8 mg de cloridrato de éster metílico de ácido 2- aminoisobutírico, seguidos por 18 μΙ de Ν,Ν-diisopropiletilamina foram adi- cionados. Após 16 h em temperatura ambiente a mistura reacional foi con- centrada, e o resíduo foi purificado pou RP-HPLC para produzir 7 mg de és- ter metílico de ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil-propilamino)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-propiônico.
C25H28N2Os (404,51), LCMS (ESI): 405,20 (MH+).
e) Ácido 2-Metil-2-{[1 -(3-fenil-propilamino)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico 6 mg de éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1 -(3-fenil- propilamino)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico em 0,2 ml de THF, 40 μΙ de hidróxido de sódio a 2 M e 0,2 ml de metanol foram reagidos em tem- peratura ambiente durante 3 h. À mistura 0,5 ml de água foram adicionados e o pH foi ajustado para 3-4 com ácido clorídrico a 2 M. Os voláteis foram em seguida removidos por secagem por congelamento, o resíduo resultante foi suspenso em metanol e filtrado. Concentração do filtrado produziu 3 mg de ácido 2-Metil-2-{[1 -(3-fenil-propilamino)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico.
C24H26N2O3 (390,49), LCMS (ESI): 391,20 (MH+).
Exemplo 11: Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-fenóxi-etilamino)-naftaleno-2-carbonil]- aminoj-propiônico
<formula>formula see original document page 119</formula>
a) Éster metílico de ácido 2-[(1-Bromo-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil- propiônico
1,0 g de ácido 1 -bromo-naftaleno-2-carboxílico e 0,61 g de clori- drato de éster metílico de 2,2-dimetilglicina foram suspensos em 30 ml de diclorometano e 10 ml de DMF. 1,31 ml de N-metilmorfolina, 0,70 g de 1- hidroxibenzotriazol e, finalmente, 0,99 g de cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida foram adicionados e a reação agitada em temperatura ambiente durante 14 h. A mistura reacional foi cromatogra- fada sobre sílica (acetato de etila/heptano) sem preparação aquosa para fornecer 1,3 g de éster metílico de ácido 2-[(1-Bromo-naftaleno-2-carbonil)- amino]-2-metil-propiônico.
C16H16BrNO3 (350,21), LCMS (ESI): 350,07, 352,07 (MH+, bromo-padrão).
b) Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-fenóxi-etilamino)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico
3 mg de iodeto de cobre(l), 127 mg de fosfato de potássio e 105 mg de éster metílico de ácido 2-[(1-Bromo-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2- metil-propiônico foram colocados em um frasconete de reação, que foi eva- porado e outra vez carregado com argônio três vezes. Uma solução de 62 mg de 2-fenoxietilamina e 12 mg de Ν,Ν-dietilsalicilamida em 0,5 ml de DMF seco foi em seguida adicionada por meio de septo. Sob condições inertes, a mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 20 h. Foi em seguida diluída com acetato de etila e água, o pH foi ajustado para neutro, as camadas fo- ram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. Após purificação pou RP-HPLC, 12 mg de ácido 2- Metil-2-{[1-(2-fenóxi-etilamino)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico foram obtidos.
C23H24N2O4 (392,46), LCMS (ESI): 393,16 (MH+).
Exemplo 12: Ácido 2-Metil-2-{[1-(4-fenil-but-1-inil)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-propiônico
<formula>formula see original document page 120</formula>
a) Éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1-(4-fenil-but-1-inil)-naftaleno-2- carbonil]-amino}-propiônico
40 mg de éster metílico de ácido 2-[(1-Bromo-naftaleno-2- carbonil)-amino]-2-metil-propiônico e 0,8 mg de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) foram colocados em um frasconete de reação, que foi evaporado e outra vez carregado com argônio três vezes. Por meio de septo 18 mg de 4-fenil-1 -butina, 180 μl de dietilamina e 0,2 ml de DMF abs. foram adicionados. Em um reator de microondas, a reação foi aquecida a 130°C durante 5 min. Em seguida, água e acetato de etila foram adiciona- dos, as camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas so- bre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia sobre sílica (acetato de etila/heptano) para produzir 25 mg de éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1-(4-fenil-but-1-inil)-naftaleno-2- carbonil]-amino}-propiônico.
C26H25NO3 (399,49), LCMS (ESI): 400,19 (ΜΗ+).
b) Ácido 2-Metil-2-{[1 -(4-fenil-but-1 -inil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico
20 mg de éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1-(4-fenil-but-1-inil)- naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico foram reagidos com 60 μΙ de hidróxi- do de sódio a 2 M em 0,5 ml de metanol e 0,5 ml de THF durante 48 h em temperatura ambiente e durante 4 h a 60 °C. Os solventes orgânicos foram em seguida removidos em vácuo, e o resíduo foi tratado com água, acidifi- cado com 2 M de ácido clorídrico e extraído com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, e concentradas. Após cromatografia sobre sílica (acetato de etila/heptano) 11 mg de ácido 2-Metil-2-{[1-(4-fenil-but-1-inil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico foram obtidos.
C25H23NO3 (385,47), LCMS (ESI): 386,16 (MH+).
Exemplo 13: Ácido 2-Metil-2-{[1-(4-fenil-butil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico
<formula>formula see original document page 121</formula>
a) Éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1-(4-fenil-butil)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-propiônico
50 mg de éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1-(4-fenil-but-1-inil)- naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico foram dissolvidos em 5 ml de meta- nol, e após adição de 10 mg de Pd/C (10%) hidrogenado durante 6 h. A rea- ção foi em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir 48 mg de éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1-(4-fenil-butil)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-propiônico.
C26H29NO3 (403,53), LCMS (ESI): 404,18 (MH+).
b) Ácido 2-Metil-2-{[1 -(4-fenil-butil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico
40 mg de éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1 -(4-fenil-butil)- naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico foram reagidos com 150 μl de hidró- xido de sódio a 2 M em 1 ml de metanol e 1 ml de THF durante 1 h a 60°C. A mistura reacional foi em seguida acidificada com 2 M de ácido clorídrico e o produto precipitado foi coletado por filtração e secado em vácuo para pro- duzir 26 mg de ácido 2-Metil-2-{[1-(4-fenil-butil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico.
C25H27NO3 (389,50), LCMS (ESI): 390,18 (MH+).
Exemplo 14: Ácido 2-Metil-2-{[1-(4-fenil-but-1-enil)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-propiônico
<formula>formula see original document page 122</formula>
a) Éster metílico de ácido 1-(4-Fenil-but-1-enil)-naftaleno-2-carboxílico
530 mg de éster metílico de ácido 1-Bromo-naftaleno-2- carboxílico e 9 mg de tris(dibenzílidenoacetona)dipaládio(0) foram colocados em um frasconete de reação, que foi evacuado e outra vez carregado com argônio três vezes. Por meio de septo 125 μl de tri-terc.butilfosfina (10% em hexano), 291 mg de 4-fenil-1-buteno, 470 μl de Ν,Ν-dicicloexilmetilamina e 1,8 ml de dioxano foram adicionados. Após 2 h a 80°C, a mistura reacional foi resfriada e filtrada sobre sílica com éter dietílico. Após concentração da fase orgânica, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia sobre sílica (acetato de etila/heptano) para produzir 175 mg de uma mistura dos isômeros (E) e (Z) de éster metílico de ácido 1-(4-Fenil-but-1-enil)-naftaleno- 2-carboxílico.
C22H20O2 (316,40), LCMS (ESI): 317,23 (MH+).
b) Ácido 1 -(4-Fenil-but-1 -enil)-naftaleno-2-carboxílico
175 mg de éster metílico de ácido 1-(4-Fenil-but-1-enil)- naftaleno-2-carboxílico foram reagidos com 1 ml de hidróxido de sódio aquo- so a 2 M em 1,5 ml de metanol e 4 ml de THF durante 1 h a 60°C. Os sol- ventes orgânicos foram removidos em vácuo, a mistura foi acidificada com 2 M de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila duas vezes. As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sul- fato de magnésio e concentradas para produzir 165 mg de uma mistura dos isômeros (E) e (Z) de ácido 1-(4-Fenil-but-1-enil)-naftaleno-2-carboxílico. C2IH18O2 (302,38), LCMS (ESI): 303,15 (MH+).
c) Éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1-(4-fenil-but-1-enil)-naftaleno-2- carbonil]-amino}-propiônico
A O°C a uma solução de 165 mg de uma mistura dos isômeros (E) e (Z) de ácido 1-(4-Fenil-but-1-enil)-naftaleno-2-carboxílico em 2 ml de DMF abs. sob atmosfera inerte 95 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 110 μl de Ν,Ν'-diiospropilcarbodiimida e 98 μΙ de Ν,Ν-diisopropiletilamina foram adicio- nados. Após 15 min a O°C 86 mg de cloridrato de éster metílico de ácido a- mino-isobutírico e 98 μl de Ν,Ν-diisopropiletilamina foram adicionados e a reação foi agitada durante 0,5 h a 0°C e durante 4 h em temperatura ambi- ente. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada, o resíduo foi apreen- dido em acetato de etila e lavado com 2 M de HCI, solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa e salmoura. A camada orgânica foi se- cada sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada por cromatografia so- bre sílica (acetato de etila/heptano) para produzir 85 mg de uma mistura dos isômeros (E) e (Z) de éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1-(4-fenil-but-1-enil)- naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico.
C26H27NO3 (401,51), LCMS (ESI): 402,23 (MH+).
d) Ácido 2-Metil-2-{[1-(4-fenil-but-1-enil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico
80 mg de uma mistura dos isômeros (E) e (Z) de éster metílico de ácido 2-Metil-2-{[1 -(4-fenil-but-1 -enil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico foram reagidos com 0,5 ml de hidróxido de sódio a 2 M em 1 ml de metanol e 2 ml de THF durante 15 min a 60°C. Os solventes orgânicos foram removidos em vácuo, a mistura foi acidificada com 2 M de ácido clorí- drico e extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magné- sio e concentradas para produzir 75 mg de uma mistura dos isômeros (E) e (Z) de ácido 2-Metil-2-{[1-(4-fenil-but-1-enil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico.
C25H25NO3 (387,48), LCMS (ESI): 388,19 (MH+). Os seguintes exemplos foram preparados em analogia ao e- xemplo 1 por meio de uma seqüência de um acoplamento de um ácido (orto-) hidróxi-areno-carboxílico adequado com um éster de aminoácido corres- pondente utilizando reagentes de acoplamento como por exemplo, EDC/HOBT, DIC/HOBT, HATU1 TBTU/DMAP, seguidos por uma reação de alquilação para ligar um agente de alquilação adequadamente substituído ao grupo hidróxi aromático e finalmente uma hidrólise básica do éster de ami- noácido para o aminoácido livre:
<table>table see original document page 124</column></row><table> <table>table see original document page 125</column></row><table> <table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 127</column></row><table>
Os seguintes exemplos foram preparados em analogia ao e- xemplo 2 por meio de uma seqüência de um acoplamento de um ácido (orto-) hidróxi-areno-carboxílico adequado com um éster de aminoácido corres- pondente utilizando reagentes de acoplamento como por exemplo, EDC/HOBT, DIC/HOBT, HATU, TBTU/DMAP, seguidos por uma reação Mit- sunobu de um álcool adequadamente substituído com o grupo hidróxi aro- mático e finalmente uma hidrólise básica do éster de aminoácido para o a- minoácido livre:
<table>table see original document page 128</column></row><table> <table>table see original document page 129</column></row><table>
Os seguintes exemplos foram preparados em analogia ao e- xemplo 3 por meio de uma seqüência de uma alquilação de um éster (orto-) hidróxi-areno-carboxílico adequado com um agente de alquilação corres- pondente, seguida por uma hidrólise básica deste éster, e um acoplamento do ácido resultante com um éster de aminoácido correspondente utilizando reagentes de acoplamento como por exemplo, EDC/HOBT, DIC/HOBT, HATU1 TBTU/DMAP, e finalmente uma hidrólise básica do éster de aminoácido para o aminoácido livre:
<table>table see original document page 130</column></row><table> <table>table see original document page 131</column></row><table> <table>table see original document page 132</column></row><table> <table>table see original document page 133</column></row><table> <table>table see original document page 134</column></row><table>
O seguinte exemplo foi preparado em analogia ao exemplo 4 por meio de uma seqüência de uma Mitsunobu de um éster (orto-)hidróxi-areno- carboxílico adequado com um álcool correspondente, seguida por uma hi- drólise básica deste éster, e um acoplamento do ácido resultante com um éster de aminoácido correspondente utilizando reagentes de acoplamento como por exemplo, EDC/HOBT, DIC/HOBT, HATU1 TBTU/DMAP, e final- mente uma hidrólise básica do éster de aminoácido para o aminoácido livre:
<table>table see original document page 134</column></row><table>
O seguinte exemplo foi preparado em analogia ao exemplo 5 por meio de uma seqüência de uma alquilação de um éster (orto-)hidróxi-areno- carboxílico adequado com um (2-bromoetóxi)-ter.butildimetilsilano, seguida por uma hidrólise básica deste éster, preferivelmente com trimetilsilanoato de potássio, um acoplamento do ácido resultante com um éster de aminoá- cido correspondente utilizando reagentes de acoplamento como por exem- plo, EDC/HOBT, DIC/HOBT, HATU, TBTU/DMAP, uma remoção do grupo de proteção de terc.butildimetilsilila por tratamento com fluoreto, por exem- plo, com solução de tetrabutilamôniofluoreto em THF, uma reação Mitsunobu do grupo hidróxi desprotegido e um grupo hidróxi (hetero)aromático adequa- damente substituído, e finalmente uma hidrólise básica do éster de aminoá- cido para o aminoácido livre:
<table>table see original document page 135</column></row><table> <table>table see original document page 136</column></row><table> <table>table see original document page 137</column></row><table> <table>table see original document page 138</column></row><table> <table>table see original document page 139</column></row><table>
Os seguintes exemplos foram preparados em analogia ao e- xemplo 7:
<table>table see original document page 139</column></row><table> <table>table see original document page 140</column></row><table> <table>table see original document page 141</column></row><table> <table>table see original document page 142</column></row><table> <table>table see original document page 143</column></row><table> <table>table see original document page 144</column></row><table>
Os seguintes exemplos foram preparados em analogia ao e- xemplo 8:
<table>table see original document page 144</column></row><table> <table>table see original document page 145</column></row><table> <table>table see original document page 146</column></row><table> <table>table see original document page 147</column></row><table> <table>table see original document page 148</column></row><table> <table>table see original document page 149</column></row><table> <table>table see original document page 150</column></row><table>
Os seguintes exemplos foram preparados em analogia ao e- xemplo 12 por meio de uma seqüência de um acoplamento Sonogashira de uma alcina adequada com éster metílico de ácido 2-[(1-Bromo-naftaleno-2- carbonil)-amino]-2-metil-propiônico e uma hidrólise de éster subsequente:
<table>table see original document page 150</column></row><table> <table>table see original document page 151</column></row><table>
Os seguintes exemplos foram preparados em analogia ao e- xemplo 13 por meio de uma seqüência de uma hidrogenação de uma alcina adequada e uma hidrólise de éster subsequente:
<table>table see original document page 151</column></row><table>
Os seguintes enantiômeros foram obtidos após separação dos racematos por HPLC preparativa utilizando um sistema Waters Alliance 2695 com colunas quirais e misturas solventes em uma taxa de fluxo de 1 ml/min como fornecido na seguinte tabela.
<table>table see original document page 151</column></row><table> <table>table see original document page 152</column></row><table>
Os seguintes exemplos foram preparados em analogia ao e- xemplo 1 por meio de uma seqüência de um acoplamento de um ácido (orto-) hidróxi-areno-carboxílico adequado com um éster de aminoácido corres- pondente utilizando reagentes de acoplamento como por exemplo, EDC/HOBT, DIC/HOBT, HATU, TBTU/DMAP, seguido por uma reação de alquilação para ligar um agente de alquilação adequadamente substituído ao grupo hidróxi aromático e finalmente uma hidrólíse básica do éster de ami- noácido para o aminoácido livre:
<table>table see original document page 152</column></row><table> <table>table see original document page 153</column></row><table> O seguinte exemplo foi preparado em analogia ao exemplo 2 por meio de uma seqüência de um acoplamento de um ácido (orto-)hidróxi- areno-carboxílico adequado com um éster de aminoácido correspondente utilizando reagentes de acoplamento como por exemplo, EDC/HOBT, DIC/HOBT, HATU, TBTU/DMAP, seguido por uma reação Mitsunobu de um álcool adequadamente substituído com o grupo hidróxi aromático e finalmen- te uma hidrólise básica do éster de aminoácido para o aminoácido livre:
<table>table see original document page 154</column></row><table>
O seguinte exemplo foi preparado em analogia ao exemplo 3 por meio de uma seqüência de uma alquilação de um éster (orto-)hidróxi-areno- carboxílico adequado com um agente de alquilação correspondente, seguido por uma hidrólise básica deste éster, e um acoplamento do ácido resultante com um éster de aminoácido correspondente utilizando reagentes de aco- plamento como por exemplo, EDC/HOBT, DIC/HOBT, HATU, TBTU/DMAP, e finalmente uma hidrólise básica do éster de aminoácido para o aminoácido livre: <table>table see original document page 155</column></row><table>
Preparação de intermediários:
Ácido 4-fluoro-1 -hidroxinaftaleno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 155</formula>
a) 4-Fluoro-naftaleno-1 -carbaldeído
19,9 g de éter metil diclorometílico e 45,7 g de cloreto de esta- nho foram dissolvidos em 70 ml de diclorometano. A solução foi resfriada para +5 0C e 20,0 g de fluoronaftaleno em diclorometano (49 ml) foram adi- cionados durante um período de 60 min, ao mesmo tempo que mantendo a temperatura em 5°C. A reação foi trazida para a temperatura ambiente após a adição. Após 4 h a reação foi saciada lentamente vertendo-a em uma mis- tura de gelo/água. Esta mistura foi agitada durante 15 min e deixada des- cansar durante a noite. A camada de diclorometano foi lavada com água, secada (sulfato de sódio), filtrada através de celita e concentrada em vácuo para obter 24,0 g de 4-fluoro-naftaleno-1-carbaldeído como um sólido não totalmente branco.
b) 4-Fluoro-naftalen-1-ol
23,3 g de 4-fluoro-naftaleno-1-carbaldeído foram dissolvidos em 200 ml de diclorometano. 65,9 g de MCPBA foram adicionados puros em porções durante um período de 15 min, 70 ml de diclorometano adicional foram adicionados e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada e o sólido foi lavado com diclorometano. Heptano foi adicionado e a mistura filtrada diversas ve- zes, em seguida os filtrados combinados foram concentrados e apreendidos em acetato de etila. Esta foi agitada com tiossulfato de sódio a 10% (100 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada so- bre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir 27,3 g do éster de formiato como um óleo viscoso, que foi dissolvido em MeOH (80 ml), tratado com KOH (7,5 g) em uma solução de metanol (30 ml) durante 15 min a 5°C e foi em seguida deixado agitar em temperatura ambiente durante 3 h, antes do solvente ser removido em vácuo. O óleo resultante foi tratado com 6 N de HCl (40 ml) para obter um pH de 2-3. Água (60 ml) foi adicionada e a fase aquosa foi extraída 3x com acetato de etila (35 ml). Os extratos foram lava- dos com água (2 χ 20 ml) e concentrados para produzir 23,7 g de 4-fluoro- naftalen-1-ol, que foi utilizado sem outra purificação.
c) 4-Fluoro-1 -metoxinaftaleno
21,7 g de 4-Fluoro-naftalen-1-ol foram dissolvidos em 250 ml de acetona. 39,0 g de carbonato de potássio e 14,6 ml de sulfato de dimetila foram adicionados em temperatura ambiente. A reação foi colocada sob ni- trogênio e agitada durante 72 h. A mistura foi filtrada, o sólido lavado com acetona, e o filtrado foi concentrado para um óleo viscoso, que foi apreendi- do em acetato de etila. Este foi lavado com água e com salmoura, secado sobre sulfato de sódio, filtrado através de celita e concentrado. O óleo resul- tante foi destilado utilizando um aparelho Kugelrohr, produzindo 11,4 g de 4- fluoro-1 -metoxinaftaleno.
d) 4-Fluoro-1 -metoxinaftaleno-2-carbaldeído
5-25 ml de éter metil diclorometílico foram dissolvidos em 40 ml de diclorometano e resfriados para +5°C. 6,75 ml de cloreto de estanho(IV) foram adicionados puros durante 45 min à solução. Após a adição, a mistura foi agitada durante 45 min a 5°C. 11,4 g de 4-fluoro-1-metoxinaftaleno em 30 ml de diclorometano foram adicionados durante 1 h. Em seguida o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi agitada durante 2 h em tempe- ratura ambiente. Foi em seguida vertida em gelo/água. A camada de diclo- rometano foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas de diclorometano combinadas foram lavadas com água, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas através de celite e concentradas em vácuo. O resíduo foi tratado com pentano para produzir 9,3 g de 4-fluoro-1- metoxinaftaleno-2-carbaldeído como um sólido marrom.
e) Ácido 4-fluoro-1 -metoxinaftaleno-2-carboxílico
9,3 g de 4-fluoro-1-metoxinaftaleno-2-carbaldeído foram dissol- vidos em 100 ml de acetonitrila. 2,1 g de monoidrato de diidrogenfosfato de sódio em 10 ml de água foram adicionados, seguidos pela adição de 9,5 ml de peróxido de hidrogênio (30%). 8,9 g de clorito de sódio, dissolvidos em 20 ml de água foram adicionados gota a gota ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura interna entre 5°C e 15°C. A reação foi em seguida deixa- da voltar para a temperatura ambiente durante 2,5 h. O sólido precipitado foi filtrado com sucção, e o sólido foi lavado com água, e secado em vácuo a 40°C para produzir 9,4 g de ácido 4-fluoro-1-metoxinaftaleno-2-carboxílico. O filtrado foi tratado com 60 ml de solução de bissulfeto de sódio aquosa a 10% resfriada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A cama- da orgânica foi lavada com 0,2 N de NaOH duas vezes. As lavagens foram acidificadas com 6 N de HCI para pH 3, depois do que cristalização ocorreu. O produto de precipitação foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo a 40°C para produzir uma segunda batelada de 1,0 g de ácido 4-fluoro-1- metoxinaftaleno-2-carboxílico.
f) ácido 4-Fluoro-1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
A 10,1 g de ácido 4-fluoro-1-metoxinaftaleno-2-carboxílico, 55 ml de HBr/HOAc foram adicionados e a mistura foi agitada e aquecida. Após 30 min a 60°C mais 7,5 ml de hBr/HOAc foram adicionados, e após um adicio- nal de 30 min a 80°C a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e deixada descansar durante a noite. A reação foi em seguida vertida em ge- lo/água e o sólido precipitado foi filtrado e lavado com água, seguido por 1 % de éter em heptano e em seguida por heptano. O sólido foi secado em vácuo a 40°C para produzir 7,7 g de ácido 4-fluoro-1-hidróxinaftaleno-2- carboxílico. C11H7FO3 (206,18), LCMS: (ESI+): 207,2 (ΜΗ+).
Ácido 4-cloro-1 -hidróxi-naftaleno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 158</formula>
A uma suspensão de 30,0 g de ácido 1-Hidróxi-naftaleno-2- carboxílico em 600 ml de clorofórmio, uma mistura de 14,9 ml de cloreto de sulfurila e 20 ml de clorofórmio foi adicionada gota a gota. Após agitação da reação durante 8 h em temperatura ambiente, o produto precipitado foi iso- lado por filtração, lavado com diclorometano e recristalizado de isopropa- nol/água para produzir 25,1 g de ácido 4-cloro-1-hidróxi-naftaleno-2- carboxílico como sólido não totalmente branco.
C11H7ClO3 (222,63, LCMS (ESI): 223,00 (MH+).
Ácido 4-bromo-1-hidróxi-naftaleno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 158</formula>
A uma solução de 2,50 g de ácido 1-hidróxi-2-naftóico em 50 ml de clorofórmio, uma solução de 0,68 ml de bromo em 5 ml de clorofórmio foi adicionada gota a gota. Após 16 h a reação foi concentrada para produzir 3,40 g de ácido 4-bromo-1-hidróxi-naftaleno-2-carboxílico.
C11H7BrO3 (267,08, LCMS (ESI): 268,95 (MH+).
Os seguintes intermediários foram preparados em analogia à preparação do Exemplo 1, etapa a) (Éster metílico de ácido 2-[(4-Bromo-1- hidróxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiônico) do ácido 1-Hidróxi- naftaleno-2-carboxílico correspondente e os ésteres metílicos ou etílicos de ácido alfa-amino correspondentea:
Éster metílico de ácido 4,4,4-trifluoro-2-[(1-hidróxi-naftaleno-2-carbonil)- amino]-butírico <formula>formula see original document page 159</formula>
C16H14F3NO4 (341,29), LCMS (ESI): 342,35 (ΜΗ+).
Éster etílico de ácido 2-[(1-hidróxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-butírico
<formula>formula see original document page 159</formula>
CI7H19NO4 (301,35), LCMS (ESI): 302,08 (MH+).
Éster metílico de ácido (S)-2-[(1-hidróxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-3-metil- butírico
<formula>formula see original document page 159</formula>
C17H19NO4 (301,35), LCMS (ESI): 302,21 (MH+).
Éster metílico de ácido (R)-2-[(1-hidróxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-3-metil- butírico
<formula>formula see original document page 159</formula>
C17H19NO4 (301,35), LCMS (ESI): 302,17 (MH+).
Éster etílico de ácido 2-etil-2-[(1-hidróxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]- hexanóico
<formula>formula see original document page 159</formula>
C21H27NO4 (357,45), LCMS (ESI): 358,21 (MH+).
Éster etílico de ácido 1-[(1-hidróxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]- ciclobutanocarboxílico <formula>formula see original document page 160</formula>
C18H19NO4 (313,36), LCMS (ESI): 314,12 (ΜΗ+).
Éster etílico de ácido 1-[(4-cloro-1-hidróxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]- ciclobutanocarboxílico
<formula>formula see original document page 160</formula>
C18Hi8CINO4 (347,80), LCMS (ESI): 348,05 (MH+).
Éster metílico de ácido 2-{[4-fluoro-1-(hidróxi)naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiônico
<formula>formula see original document page 160</formula>
C16H16FNO4 (305,31), LCMS: (ESI+): 306,11 (MH+).
Éster metílico de ácido 2-[(4-fluoro-1-hidróxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2- metil-butírico
<formula>formula see original document page 160</formula>
C17H18FNO4 (319,34), LCMS: (ESI+): 320,12 (MH+).
Éster metílico de ácido 1-[(4-fluoro-1-hidróxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]- ciclopentanocarboxílico
<formula>formula see original document page 160</formula>
C18H18FNO4 (331,35), LCMS: (ESI+): 332,1 (MH+).
Determinação de inibição de CXCR2: Ensaio de Fluorescência de Cálcio (FLIPR)
O ensaio é baseado na detecção de alterações de cálcio intrace- lulares detectadas pela tintura de quelação de cálcio, seletiva, Fluo-4 (Mole- cular Probes). Um grande aumento de intensidade de fluorescência é obser- vado em associação de cálcio com Fluo-4. A tintura é liberada no interior da célula utilizando uma forma de acetoximetiléster de Fluo-4, onde a atividade de esterase intracelular resulta nas espécies carregadas sendo liberadas e capturadas dentro do citoplasma da célula. Consequentemente, influxo de cálcio para esta bolsa citoplasmática, por meio de liberação de lagos intrace- lulares e a cascata de fosfolipase C pode ser detectado. Por co-expressão do receptor CXCR2 e da proteína Ga16 promíscua, ativação deste receptor de quimiocina é dirigida nesta cascata de fosfolipase C resultando em mobi- lização de cálcio intracelular.
As células CHO-K1 estavelmente transfectadas com CXCR2 humano e a proteína G0c16 promíscua foram mantidas em uma fase Iog de crescimento a 37°C e 5% de CO2 nos seguintes meios: lscove's, FBS a 10%, 1X Penicilina-Estreptomicina, 400 ng/mLde g418 e 350 Dg/mL de Ze- ocina. Aproximadamente 24-48 horas antes do ensaio, 20.000-30.000 célu- las/cavidade foram semeadas em uma placa de ensaio de base preta/clara de 96 cavidades (Becton Dickinson) com um volume de cavidade de 180 ül. Para carga de tintura o meio de cultura foi cuidadosamente removido e subs- tituído por 100 μl/cavidade de solução de tintura (4 μΜ de Fluo-4 em 135 mM de NaCIj 5 mM de KCI, 1 mM de sulfato de magnésio, 5 mM de glicose, 20 mM de hepes, 2,5 mM de probenecid; pH 7,4). As células foram incubadas durante 1 h a 37°C, e em seguida lavadas 3 χ com tampão. Após lavagem, 90 μl de tampão/cavidade foram deixados. Concentrações crescentes de composto foram adicionadas em 45 μl de tampão (4x concentrado) seguido por 10 min de incubação a 37°C. Em seguida a quimiocina (10-100 nM) foi aplicada em 45 μl de tampão (4x concentrado) e a medida realizada durante 30 2 min. O valor de IC50 de um composto foi determinado por cálculo de % de inibição de resposta de cálcio total à quimiocina.
Compostos desta invenção exibem atividade no ensaio de fluo- rescência de cálcio de CXCR2 (FLIPR) em uma faixa de cerca de 0,01 nM a 30000 nM. Alguns compostos da invenção podem adicionalmente exibir ati- vidade como moduladores de CXCR1 e CX3CR1.
Determinação de inibição de CXCR2: Ensaio de Fluorescência de Cálcio (FLIPR)
Inibição de CXCR2 para compostos exemplos selecionados:
Os compostos dos exemplos 1-8, 12-15, 17, 18, 20, 22-31, 33 - 40, 43 - 60, 63 - 65, 67-70, 72 -75, 77 - 89, 92 - 94, 97, 99, 100, 105, 106, 110 -112, 116, 117, 119, 121 -123, 126, 130, 140, 165, 166, 168- 184 exibi- ram no ensaio com quimiocina IL-8 um valor de IC50 de menos do que 10 μΜ.
Mais particular, os seguintes compostos tiveram as seguintes atividades:
<table>table see original document page 162</column></row><table>

Claims (36)

1. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 163</formula> em que X é -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- ou -S-; R3, R4, R5 e R6 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, -2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ci- cloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, -9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flú- or, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, -4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogê- nio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalcóxi tendo -4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, -13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, -5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, OH1 CN, NO2, NR27R28, C(O)R29, C(O)NR30R31, S(O)0R32, S(O)pNR33R34, arila, heteroarila, arilalquila com alquila tendo 1, -2, 3 ou 4 átomos de carbono ou heteroarilalquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou -4 átomos de carbono; R27 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R28 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, arila, C(O)H1 C(0)alquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou C(0)arila; R29 é hidrogênio, OH, alquila com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcóxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila; R30, R31, R33 e R34 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila; R32 é OH, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcóxi com - 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila; o e ρ são, independentemente um do outro, 1 ou 2; R7 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou C(0)R35; R35 é hidrogênio, alquila com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila; Y1, Y2, Y3 e Y4 são, independentemente um do outro, -CR8- ou nitrogênio, com a condição de que pelo menos dois de Y1, Y2, Y3 e Y4 sejam definidos como -CR8-; R8 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, - 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, - 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, - 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substitu- ídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 áto- mos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, - 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, OH, CN, NO2, NR36R37, C(0)R38, C(0)NR39R40, S(0)qR41, S(0)rNR42R43, arila, heteroarila, arilalquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou heteroarilalquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R36 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R37 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, arila, C(O)H, C(0)alquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou C(0)arila; R38 é hidrogênio, OH, alquila com 1,2,3 ou 4 átomos de carbono, alcóxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila; R39, R40, R42 e R43 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila; R41 é OH, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcóxi com -1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila; q e r são, independentemente um do outro, 1 ou 2; Z é -C(O)-, -S(O)- ou -S(O)2-; A é cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, hetero- ciclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, fenila ou heteroarila tendo 5 ou 6 átomos; em que a referida cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila pode ser condensada à um radical cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6 ,7 ou 8 átomos, um ra- dical heterociclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, um radical fenila ou um radical heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, e em que a referida cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila e o radical cicloalquila, radical heterociclila, radical fenila ou radical heteroarila opcio- nalmente condensado são não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou -5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, CN, NÜ2, SF5, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, -6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, -2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidro- gênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou -11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ciclo- alquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, -7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituí- dos por átomos de flúor ou -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de car- bono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; B é um Iigante linear consistindo em 3, 4 ou 5 átomos de carbono, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por um membro de um heteroátomo contendo grupo consistindo em O, NR19 ou S(O)y e cujo ligante pode conter 0, 1 ou 2 ligações duplas ou triplas entre átomos de car- bono dentro do ligante, com a condição de que 2 dos referidos heteroátomos contendo grupos sejam separados por pelo menos 2 átomos de carbono, de que o heteroátomo contendo grupos não seja adjacente a uma ligação dupla ou tripla dentro do ligante ou a uma ligação dupla não aromática, que pode ser parte de A, de que ligações duplas ou triplas não sejam acumuladas, e de que, se A for conectado ao ligante por meio de um átomo de nitrogênio sendo parte de A, o átomo do ligante que é conectado a A seja um átomo de carbono; e em que átomos de carbono saturados do ligante, que não são adjacentes aos grupos contendo heteroátomo, que não são adjacentes às ligações du- plas ou triplas dentro do ligante ou que não são adjacentes a um heteroáto- mo, que pode ser parte de A, podem, independentemente um do outro, ser substituídos por hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogê- nio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou -6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila ten- do 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, -12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, -5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substi- tuídos por átomos de flúor ou cicloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; e em que átomos de carbono saturados do ligante, que são adjacentes aos grupos contendo heteroátomo, que são adjacentes às ligações duplas ou triplas no ligante, ou que são adjacentes a um heteroátomo, que pode ser parte de A, ou átomos de carbono sendo parte de uma ligação dupla, po- dem, independentemente um do outro, ser substituídos por hidrogênio, F1 alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, -8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, -3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; R19 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3,4,5,6,7,8,9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou -15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, C(O)R44 ou C(O)NR45R46 ou ; R44, R45 e R46 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de hidrogênio po- dem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquila tendo 3 ou 4 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de hidrogênio podem ser subs- tituídos por átomos de flúor; y é 0, 1 ou 2; R1 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; que podem ser não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, -Om-(CH2)n-R26; m é 0 ou 1; η é 0,1, 2 ou 3; R26 é hidrogênio, fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos, em que a fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila é não- substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 radicais selecionados de F, Cl, Br ou I; e R2 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fenila, hete- roarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos; ou cicloalquila tendo ou átomos de carbono em que alquila é não-substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, -Om-(CH2)n-R26; m é 0 ou 1; n é 0, 1, 2 ou 3; R26 é hidrogênio, fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos, em que a fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila é não- substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 radicais selecionados de F, Cl, Br ou I; e em que fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, - 7 ou 8 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos são não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl1 Br, I, OH1 CN1 NO2, SCF3, SF5, alquila tendo 1,2, -3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou -13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ciclo- alquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, -10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, -5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substi- tuídos por átomos de flúor, ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de car- bono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalcóxi ten- do 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, -12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; ou R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, um anel de carbono de 3, 4, 5 ou 6 membros, em que um átomo de carbono, que não é adjacente ao átomo de carbono, ao qual R1 e R2 são ligados, po- dem ser substituídos por -O-, -NR57- ou -S(O)w-, e em que o anel formado pode ser saturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel formado po- de opcionalmente ser condensado a fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6,7 ou 8 átomos de carbono ou heterociclila tendo -3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos; em que o anel formado e o radical fenila, heteroarila, cicloalquila ou hetero- ciclila opcionalmente condensado podem ser não-substituídos ou substituí- dos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, NO2, SCF3, SF5 ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R57 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou C(0)R58; R58 é hidrogênio, alquila com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou fenila; w é 0, 1 ou 2; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- ou -S-; R3, R4, R5 e R6, são independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou alcó- xi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, e R7 é hidrogênio ou alquila tendo -1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; e Y1, Y2, Y3 e Y4 são, independentemente um do outro, -CR8- ou nitrogênio, com a condição de que pelo menos dois de Y1, Y2, Y3 e Y4 sejam definidos como -CR8-; R8 é hidrogênio, F, Cl, Br, I ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que X é -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NH- ou -S-, R3, R4, R5 e R6, são independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl ou Br; e Y1, Y2, Y3 e Y4 são, independentemente um do outro, -CR8- ou nitrogênio, com a condição de que pelo menos três de Y1, Y2, Y3 e Y4 sejam definidos como -CR8-, R8 é hidrogênio, F ou Cl.
4. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é -CR3=CR4- ou -S-; R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, -2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ci- cloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, -9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flú- or, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, -4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogê- nio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalcóxi tendo -4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6,7,8,9,10,11,12, -13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, -5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, OH, CN ou NO2; e Y1, Y2, Y3 e Y4 são, independentemente um do outro, -CR8-, R8 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo -4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12, -13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, -6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, -2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidro- gênio podem ser substituídos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, -5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, OH, CN ou NO2.
5. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 4, em que X é -CR3=CR4- ou -S-; R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, -2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ci- cloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, -9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flú- or ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, -6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; e Y1, Y2, Y3 e Y4 são, independentemente um do outro, -CR8-, R8 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de car- bono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou alcóxi tendo 1, 2, 3, -4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor.
6. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivindi- cações 1 a 5, em que X é -CR3=CR4- ou -S-, R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl ou Br e Y1, Y2, Y3 e Y4 são, independentemente um do outro, -CR8-, R8 é hidrogênio, F ou Cl.
7. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivindi- cações 1 a 6, em que A é cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, hetero- ciclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, fenila ou heteroarila tendo 5 ou 6 átomos; em que a referida fenila pode ser condensada à um radical cicloalquila tendo -3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos, um radical heterociclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, um radical fenila ou um radical heteroarila tendo 5 ou 6 átomos; e em que a referida cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila e o radical cicloalquila, radical heterociclila, radical fenila ou radical heteroarila opcio- nalmente condensado são não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou -5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, -6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, -2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidro- gênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou -11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ciclo- alquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, -7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituí- dos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor.
8. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivindi- cações 1 a 7, em que A é cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, hetero- ciclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, fenila ou heteroarila tendo 5 ou 6 átomos; em que a referida fenila pode ser condensada para formar uma naftila ou uma indanila, em que a referida cicloalquila, heterociclila, fenila, heteroarila ou a naftila ou indanila opcionalmente formada é não-substituída ou substituída por 1,2,3, -4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, SCF3, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que -1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogê- nio podem ser substituídos por átomos de flúor.
9. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivindi- cações 1 a 8, em que A é cicloexila, piperidila, fenila, naftila, indanila, tienila, piridinila ou imidazolila; em que o radical fenila é não-substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, metóxi, alquila tendo 1, 2 ou -3 átomos de carbono em que 1,2,3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de hidrogênio po- dem ser substituídos por átomos de flúor; em que piridinila é não-substituída ou substituída por Cl.
10. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 9, em que A é cicloexila, fenila, naftila, indanila ou tienila; em que o radical fenila é não-substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, metóxi, metila, etila, propila, iso-propila ou trifluorometila.
11. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 10, em que B é -C(R11R12)-C(R13R14)-0-, -C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -C(R13R14)-C=C-, -C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-, -C(R11R12)-C(R13R14)-NR19-, -C(R11 R12)-C(R13R14)-S(0)y-, -0-C(R13R14)-C(R15R16), - C=C-C(R13R14)-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-, -C(R13R14)-0-C(R13R14)-, -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-, -C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-, -C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, -0-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-, -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-, -C=C-C(R13R14)-0-, -C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-, -C(R11R12)-C(R13R14)-OC-, -0-C(R13R14)-C=C-, -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-, -C(R11R12)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-, -C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-S(0)y-, -0-C(R13R14)-C(R13R14)-S(0)y-, -0-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-, -C=C-C(R13R14)-C(R15R16)-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-C(R15R16)-, -C(R13R14)-OC-C(R13R14)-, -C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-, -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-, -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-, -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C=C-, -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-, -C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-, -C(R13R14)-C=C-C(R13R14)-0-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, -C=C-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0- C(R13R14)-, -C(R11R12)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-, -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)- ou -O- C(R13R14)- C(R13R14)-0-C(R13R14)-, com a condição de que, se A for conectado ao ligante B por meio de um á- tomo de nitrogênio sendo parte de A, o átomo do ligante que é conectado a A seja um átomo de carbono; R11 e R12 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, -3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5,6,7,8,9,10,11,12 ou -13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ciclo- alquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, -10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, -5,6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substi- tuídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio po- dem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou -15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; com a condição de que, se B for ligado a um átomo de nitrogênio sendo par- te de A, R11 ou R12 sejam, independentemente um do outro, hidrogênio, F, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, -8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, -3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; R13, R14, R17 e R18 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, alquila tendo 1, 2, 3, 4, -5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalqui- la tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, - 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substi- tuídos por átomos de flúor; R15e R16 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, - 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, - 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidro- gênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloal- cóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ci- cloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, - 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substitu- ídos por átomos de flúor; R19 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio po- dem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou - 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, C(0)R44 ou C(0)NR45R46; R44, R45 e R46 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquila tendo - 3 ou 4 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; y é 0, 1 ou 2.
12. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 11, em que B é -C(R11R12)-C(R13R14)-0-, -C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-, -C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-, -C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, -0-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-, -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-, -C=C-C(R13R14)-0-, -C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-, -C(R11R12)-C(R13R14)-C=C-, -0-C(R13R14)-C=C-, -C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-, -C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-, -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-, -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C=C- ou -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, com a condição de que, se A for conectado ao ligante por meio de um átomo de nitrogênio sendo parte de A, o átomo do ligante que é conectado a A seja um átomo de carbono; R11 e R12 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, -10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, -5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo -3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloal- quilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, -8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; com a condição de que, se B for ligado a um átomo de nitrogênio sendo par- te de A, R11 ou R12 sejam, independentemente um do outro, hidrogênio, F, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, -8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, -3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; R13, R14, R17 e R18 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, alquila tendo 1, 2, 3, 4, -5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalqui- la tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, -5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substi- tuídos por átomos de flúor; R15 e R16 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, -6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, -2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidro- gênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloal- cóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ci- cloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, -6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substitu- ídos por átomos de flúor; R19 é H ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
13. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 12, em que B é -C(R11R12)-C(R13R14)-0-, -C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-, -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-, -OC-C(R13R14)-0-, -C(R11R12)-C(R13R14)-C=C-, -0-C(R13R14)-C=C-, -C(R11 R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-, -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-, -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C=C- ou -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, com a condição de que, se A for conectado ao Iigante por meio de um átomo de nitrogênio sendo parte de A, o átomo do Iigante que é conectado a A seja um átomo de carbono; R11 e R12 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, -10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, -5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo -3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloal- quilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, -8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; com a condição de que, se B for ligado a um átomo de nitrogênio sendo par- te de A, R11 ou R12 sejam, independentemente um do outro, hidrogênio, F, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, -8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, -3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; R13, R14 R17 e R18 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, -8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, -3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; R15 e R16 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, -6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, -2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidro- gênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloal- cóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ci- cloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, -6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substitu- ídos por átomos de flúor;
14. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivin- dicações 11 a 13, em que R11- R18 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F ou alquila tendo 1,2,3,4 átomos de carbono.
15. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 14, em que R19 é hidrogênio ou metila;
16. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 15, em que y é O.
17. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 16, em que R1 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono que podem ser não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, -Om-(CH2)n-R26; m é 0 ou 1; η é 0,1, 2 ou 3; R26 é hidrogênio ou fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloal- quila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos, e R2 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou fenila, em que alquila é não-substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, -Om-(CH2)n-R26; m é 0 ou 1; η é O, 1,2 ou 3; R26 é hidrogênio, fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos, em que a fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila é não- substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 radicais selecionados de F, Cl, Br ou I; e em que fenila é não-substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SCF3, SF5, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, -8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, ou R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, um anel de carbono saturado ou parcialmente saturado de 3, 4, 5 ou 6 membros, que pode ser condensado à fenila; em que o anel formado e a fenila opcionalmente condensada podem ser não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN1 NO2, SCF3, SF5 ou alquila tendo 1,2,3 ou 4 átomos de carbono; ou R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são Iiga- dos, um anel de carbono saturado ou parcialmente saturado de 4, 5 ou 6 membros, em que um átomo de carbono, que não é adjacente ao átomo de carbono ao qual R1 e R2 são ligados, é substituído por -O-, -NR57- ou -S(O)w-, e em que o anel formado pode opcionalmente ser condensado à fenila; em que o anel formado e a fenila opcionalmente condensada podem ser não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, NO2, SCF3, SF5 ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R57 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou C(0)R58; R58 é hidrogênio, alquila com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou feni- la; w é O, 1 ou 2.
18. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 17, em que R1 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e R2 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou fenila, em que alquila é não-substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, -Om-(CH2)n-R26; m é 0 ou 1; η é O, 1,2 ou 3; R26 é hidrogênio, fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos, em que a fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila é não- substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 radicais selecionados de F, Cl, Br ou I; ou R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, um anel de carbono saturado ou parcialmente saturado de 3, 4, 5 ou 6 membros, que pode ser condensado à fenila; ou R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, um anel de carbono saturado ou parcialmente saturado de 4, 5 ou 6 membros, em que um átomo de carbono que não é adjacente ao átomo de carbono ao qual R1 e R2 são ligados, é substituído por -O-, -NH- ou -S -.
19. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 18, em que R1 é alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono e R2 é alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, fenila ou benzila; ou R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, um anel de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, ciclo- penteno ou indeno; ou R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, um anel de tetraidro-tiofeno, um tetraidro-tiopirano ou um tetraidro- furano.
20. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 19, em que R1 é metila ou etila; e R2 é metila ou etila; ou R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, um anel de ciclobutano ou ciclopentano.
21. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 20, em que Z é -S(O)2 ou -C(O)-.
22. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 21, em que Z é -C(O)-.
23. Composto de fórmula I de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 22, em que X é -CR3=CR4- ou -S-; em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl ou Br; Y1, Y2, Y3e Y4 são, independentemente um do outro, -CR8-, em que R8 é hidrogênio, F ou Cl; Z é -C(O)-; A é cicloexila, fenila, naftila, indanila ou tienila; em que o radical fenila é não-substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, metóxi, metila, etila, propila, iso-propila ou trifluorometila; B é -C(R11R12)-C(R13R14)-0-, -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-, -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-, -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-, -C=C-C(R13R14)-0-, -C(R11 R12)-C(R13R14)-C=C-, -0-C(R13R14)-C=C-, -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-, -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-, -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C=C- ou -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-; R11- R18 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou metila; R1 é metila ou etila; e R2 é metila ou etila; ou R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, um anel de ciclobutano ou ciclopentano; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou pró-fármaco deste.
24. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 se- lecionado do grupo de: Ácido 2-{[1-(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-propil-pentanóico, Ácido 2-Etil-2-({1-[2-(4-fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-hexa- nóico, Ácido 2-Etil-2-[(1-fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-hexanóico, Ácido 1 -{[1 -(3-Cicloexil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocar- boxílico, Ácido 2-Metil-2-({1-[2-(naftalen-2-ilóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(2,3-Dicloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-Metil-2-({1-[2-(4-trifluorometil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-ami- no)-propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1-((E)-3-fenil-alilóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiô- nico, Ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenóxi-propil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(4-Metóxi-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(2,4-Dicloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-fenóxi-etilamino)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiô- nico, Ácido 2-Metil-2-[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-sulfonilamino]-propiônico, Ácido 2-{[1-(3-Cicloexil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiô- nico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -(3-piridin-2-il-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propi- ônico, Ácido 1 -{[1 -(1 -Metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-cicloexano- carboxílico, Ácido 3-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-tetraidro- tiofeno-3-carboxílico, Ácido 4-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-tetraidro- tiopiran-4-carboxílico, Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-fenil- butírico, Ácido 1 -{[1 -(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopent-3-enocar- boxílico, Ácido 2,4-Dimetil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-penta- nóico, Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- butírico, Ácido 1 -{[1 -(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-indan-1 -carboxílico, Ácido 1 -{[1 -(2-Cicloexil-etóxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopen- tanocarboxílico, Ácido 1 -({4-Fluoro-1 -[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- ciclopentanocarboxílico, Ácido 1 -{[4-Fluoro-1 -(3-fenóxi-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- ciclopentanocarboxílico, Ácido 1 -{[4-Fluoro-1 -(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopenta- nocarboxílico, Ácido 1 -[(4-Fluoro-1 -fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclopentanocar- boxílico, Ácido 1 -{[4-Fluoro-1 -(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo- pentanocarboxílico, Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-3- fenil-propiônico, Ácido 2-{[1-(2-Cicloexil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanóico, Ácido 2-{[1-(3-Cicloexil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanói- co, Ácido 2-Etil-2-{[1-(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanóico, Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-etil- hexanóico, Ácido 2-Etil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanóico, Ácido 2-Etil-2-({1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- hexanóico, Ácido 1 -({4-Cloro-1-[2-(4-fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- ciclobutanocarboxílico, Ácido 1 -{[4-Cloro-1 -(2-cicloexil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- ciclobutanocarboxílico, Ácido 1 -[(4-Cloro-1 -fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclobutanocar- boxílico, Ácido 1 -{[4-Cloro-1 -(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobuta- nocarboxílico, Ácido 1 -{[4-Cloro-1 -(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano- carboxílico, Ácido 1 -({4-Cloro-1 -[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- ciclobutanocarboxílico, Ácido 1 -({1 -[2-(4-Fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclobuta- nocarboxílico, Ácido 1 -{[1 -(2-Cicloexil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarbo- xílico, Ácido 1 -({1 -[2-(4-Cloro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclobutano- carboxílico, Ácido 1 -[(1 -Fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclobutanocarboxílico, Ácido 1 -{[1 -(3-Fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano- carboxílico, Ácido 1 -({1-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclobuta- nocarboxílico, Ácido 1 -{[1 -(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano-carbo- xílico, Ácido 1 -({1 -[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclobuta- nocarboxílico, Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(2-tiofen-2-il-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico, Ácido 2-{[4-Fluoro-1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiônico, Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- 2-metil-propiônico, Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(3-fenóxi-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- butírico, Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(4-fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-{[4-Fluoro-1 -(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico, Ácido 2-{[4-Fluoro-1 -(3-fenóxi-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico, Ácido 2-[(4-Fluoro-1-fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil- propiônico, Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico, Ácido 2-{[1-(2-Cicloexil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[3-(4-Cloro-fenil)-propóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 1 -{[1 -((R)-1 -Metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo- pentanocarboxílico, Ácido 1 -{[1 -((S)-1 -Metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- ciclopentanocarboxílico, Ácido (R)-2-Metil-24[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico, Ácido (S)-2-Metil-24[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico, Ácido 2-({1-[2-(5-Cloro-piridin-3-ilóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-({4-Cloro-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-butírico, Ácido 2-({4-Cloro-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-({1 -[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-{[4-Bromo-1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}- amino)-2-metil-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(4-Bromo-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1 -[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- butírico, Ácido 2-({4-Bromo-1 -[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- -2-metil-propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -((S)-1 -metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -((R)-1 -metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(2-lsopropil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-m-tolilóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico, Ácido 2-({1 -[2-(3-Metóxi-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3,5-Dicloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(2,6-Dicloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3-Cloro-5-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3,4-Dicloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(lndan-5-ilóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1 -[2-(2,4-Dimetil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(2,3-Dimetii-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3-lsopropil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(2-C!oro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1 -[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3,4-Difluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amirio)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(2-Metóxi-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-Meti!-2-{[1-(3-fenil-prop-2-inilóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiô- nico, Ácido 2-({1 -[3-(4-Cloro-fenil)-prop-2-inilóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2,3-Dimetil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico, Ácido 1 -{[1 -(1 -Metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- ciclopentanocarboxílico, Ácido 1 -({1 -[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- cíclopentanocarboxílico, Ácido 2,3-Dimetil-2-{[1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- butírico, Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2,3-dimetil- butírico, Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2,3- dimetil-butírico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -(1 -metii-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1-(5-fenil-pentil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -(5-fenil-pent-1 -inil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propi- ônico, Ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil-butóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- butírico, Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -(3-fenóxi-prop-1 -inil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiô- nico, Ácido 2-({1 -[2-(4-Cloro-fenil)-etóxi]-nafta!eno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-p-tolil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico, Ácido 2-{[1-(2-Benzilóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico, Ácido 2-{[6-Cloro-3-(2-fenóxi-etóxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-me- til-butírico, Acido 2-{[6-Cloro-3-(2-fenóxi-etóxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-me- til-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3,5-Difluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-me- til-pro-piônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -((E)-4-fenil-but-1 -enil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-pro- piônico, Ácido 2-Metil-24[1-(4-fenil-butil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- butírico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -(4-fenil-but-1 -inil)-naftaleno-2-carbonii]-amino}-propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[3-(2-fenóxi-etóxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}- butírico, Ácido 2-Metil-2-{[3-(2-fenóxi-etóxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}- propiônico, Ácido 2-[(4-Bromo-1-fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propi- ônico, Ácido 2-{[4-Bromo-1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiônico, Ácido 2-Metil-2-({1-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-ami- no)-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1 -[2-(3-Bromo-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-Metil-24[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -((S)-1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -((R)-1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico, Ácido 2-Metil-2-[(1-fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-propiônico, or Ácido 2-Metil-2-{[1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico, Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(3-fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(4-fenil-butóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico, Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(2-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- 2-metil-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenil)-etóxi]-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-({4-Fluoro-1-[3-(2-fluoro-fenóxi)-propóxi]-naftaleno-2-carbonil}- amino)-2-metil-propiônico, Ácido 2-({4-Fluoro-1-[3-(4-fluoro-fenóxi)-propóxi]-naftaleno-2-carbonil}- amino)-2-metil-propiônico, Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(naftalen-2-ilóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- -2-metil-propiônico, Ácido 2-({1 -[2,2-Difluoro-2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}- amino)-2-metil-propiônico, Ácido 3-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-tetraidro- furan-3-carboxílico e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste.
25. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 selecionado do grupo de: Ácido 3-({1 -[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-tetraidro- tiofeno-3-carboxílico, Ácido 4-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-tetraidro- tiopiran-4-carboxílico, Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-fenil- butírico, Ácido 1 -{[1 -(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopent-3-enocar- boxílico, Acido 2,4-Dimetil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-penta- nóico, Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- butírico, Ácido 1 -{[1 -(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-indan-1 -carboxílico, Ácido 1 -{[1 -(2-Cicloexil-etóxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}- ciclopentanocarboxílico, Ácido 1 -({4-Fluoro-1 -[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- ciclopentanocarboxílico, Ácido 1 -{[4-Fluoro-1 -(3-fenóxi-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo- pentanocarboxílico, Ácido 1 -{[4-Fluoro-1 -(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopenta- nocarboxílico, Ácido 1 -[(4-Fluoro-1 -fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclopentano- carboxílico, Ácido 1 -{[4-Fluoro-1 -(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopenta- nocarboxílico, Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-3- fenil-propiônico, Ácido 2-{[1 -(2-Cicloexil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanóico, Ácido 2-{[1-(3-Cicloexil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanói- co, Ácido 2-Etil-2-{[1-(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanóico, Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-etil- hexanóico, Ácido 2-Etil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanóico, Ácido 2-Etil-2-({1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- hexanóico, Ácido 1 -({4-Cloro-1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- ciclobutanocarboxílico, Ácido 1 -{[4-Cloro-1 -(2-cicloexil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobuta- nocarboxílico, Ácido 1 -[(4-Cloro-1 -fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclobutanocar- boxílico, Ácido 1 -{[4-Cloro-1 -(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobuta- nocarboxílico, Ácido 1 -{[4-Cloro-1 -(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano- carboxílico, Ácido 1 -({4-Cloro-1 -[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- ciclobutanocarboxílico, Ácido 1 -({1 -[2-(4-Fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclobuta- nocarboxílico, Ácido 1 -{[1 -(2-Cicloexil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano- carboxílico, Ácido 1 -({1 -[2-(4-Cloro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclobutano- carboxílico, Ácido 1 -[(1 -Fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclobutanocarboxílico, Ácido 1 -{[1 -(3-Fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocar- boxílico, Ácido 1 -({1 -[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclobuta- nocarboxílico, Ácido 1 -{[1 -(2-Fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocar- boxílico, Ácido 1 -({1 -[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclobuta- nocarboxílico, Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(2-tiofen-2-il-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico, Ácido 2-{[4-Fluoro-1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiônico, Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- -2-metil-propiônico, Ácido 2-{[4-Fluoro-1 -(3-fenóxi-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- butírico, Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(4-fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico, Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(3-fenóxi-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico, Ácido 2-[(4-Fluoro-1-fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiôni- co, Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico, Ácido 2-{[1 -(2-Cicloexil-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiô- nico, Ácido 2-({1-[3-(4-Cloro-fenil)-propóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 1 -{[1 -((R)-1 -Metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo- pentanocarboxílico, Ácido 1 -{[1 -((S)-1 -Metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo- pentanocarboxílico, Ácido (R)-2-Metil-2-{[1 -(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico, Ácido (S)-2-Metil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico, Ácido 2-({1-[2-(5-Cloro-piridin-3-ilóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-({4-Cloro-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-butírico, Ácido 2-({4-Cloro-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-{[4-Bromo-1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1 -[2-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}- amino)-2-metil-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(4-Bromo-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Acido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- butírico, Ácido 2-({4-Bromo-1-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- -2-metil-propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -((S)-1 -metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -((R)-1 -metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(2-lsopropil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-m-tolilóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propi- ônico, Ácido 2-({1-[2-(3-Metóxi-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3,5-Dicloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(2,6-Dicloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3-Cloro-5-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3,4-Dicloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(lndan-5-ilóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(2,4-Dimetil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(2,3-Dimetil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3-lsopropil-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(2-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propionico, Ácido 2-({1-[2-(3-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3,4-Difluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1 -[2-(2-Metóxi-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil-prop-2-inilóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico, Ácido 2-({1-[3-(4-Cloro4enil)-prop-2-inilóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2,3-Dimetil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico, Ácido 1 -{[1 -(1 -Metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopenta- nocarboxílico, Ácido 1 -({1 -[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclo- pentanocarboxílico, Ácido 2,3-Dimetil-2-{[1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonii]-amino}- butírico, Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2,3-dimetil- butírico, Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2,3- dimetil-butírico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -(1 -metil-2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1-(5-fenil-pentil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -(5-fenil-pent-1 -inil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil-butóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- butírico, Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1 -[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -(3-fenóxi-prop-1 -inil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiô- nico, Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-p-tolil-etóxi)-naftaleno-2-carboni!]-amino}-propiônico, Ácido 2-{[1-(2-Benzilóxi-etóxi)-naftaieno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiôni- co, Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico, Ácido 2-{[6-Cloro-3-(2-fenóxi-etóxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-me- til-butírico, Ácido 2-{[6-Cloro-3-(2-fenóxi-etóxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3,5-Difluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-me- til-propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1-((E)-4-fenil-but-1 -enil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiôriico, Ácido 2-Metil-2-{[1-(4-fenil-butil)-nafta!eno-2-carbonil]-amino}-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metii- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- butírico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -(4-fenil-but-1 -inil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[3-(2-fenóxi-etóxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}- butírico, Ácido 2-Metil-2-{[3-(2-fenóxi-etóxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-propiô- nico, Acido 2-[(4-Bromo-1-fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiôni- co, Ácido 2-{[4-Bromo-1-(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiônico, Ácido 2-Metil-2-({1-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-ami- no)-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etóxi]-naftaieno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-({1-[2-(3-Bromo-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1-(2-fenóxi-etóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -((S)-1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1-(3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiônico, Ácido 2-Metil-2-{[1 -((R)-1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico, Ácido 2-Metil-2-[(1 -fenetilóxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-propiônico, or Ácido 2-Metil-2-{[1 -(1 -metil-3-fenil-propóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiônico, Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(3-fluoro-fenil)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-{[4-Fluoro-1-(4-fenil-butóxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiônico, Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(2-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- -2-metil-propiônico, Ácido 2-({1-[2-(4-Cloro-fenil)-etóxi]-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2- metil-propiônico, Ácido 2-({4-Fluoro-1-[3-(2-fluoro-fenóxi)-propóxi]-naftaleno-2-carbonil}- amino)-2-metil-propiônico, Ácido 2-({4-Fluoro-1 -[3-(4-fluoro-fenóxi)-propóxi]-naftaleno-2-carbonil}- amino)-2-metil-propiônico, Ácido 2-({4-Fluoro-1-[2-(naftalen-2-ilóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- -2-metil-propiônico, Ácido 2-({1-[2,2-Difluoro-2-(4-fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-ami- no)-2-metil-propiônico, Ácido 3-({1-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etóxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-tetraidro- furan-3-carboxílico e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste.
26. Composto da fórmula I e/ou um sal farmaceuticamente acei- tável e/ou um pró-fármaco deste de acordo com uma ou mais das reivindica- ções 1 a 25, para uso como um medicamento.
27. Uso de um composto da fórmula I e/ou um sal farmaceuti- camente aceitável e/ou um pró-fármaco deste de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 25 sozinhos ou em combinação com outros medica- mentos ou ingredientes ativos para produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças mediadas por quimiocina.
28. Uso de um composto da fórmula I e/ou um sal farmaceuti- camente aceitável e/ou um pró-fármaco deste de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 25 sozinhos ou em combinação com outros medica- mentos ou ingredientes ativos para produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças infíamatórias agudas e crônicas.
29. Uso de um composto da fórmula I e/ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste e/ou um pró-fármaco sozinhos ou em combinação com outros medicamentos ou ingredientes ativos de acordo com a reivindi- cação 27 e/ou 28 para produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de artrite, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da insufi- ciência respiratória aguda ou do adulto, asma, aterosclerose, dano por is- quemia/reperfusão renal e miocárdica, dano por isquemia/reperfusão de membro periférico, doença do intestino inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, síndrome de aspiração de mecônio, dermatite atópica, fibrose cís- tica, psoríase, artrite psoriática, esclerose múltipla, angiogênese, restenose, osteoartrite, osteoporose, choque séptico, choque endotóxico, sepse gram- negativa, síndrome de choque tóxico, acidente vascular cerebral, glomerulo- nefrite, trombose, reação de enxerto vs. hospedeiro, rejeições de aloenxerto, dano de reperfusão de transplante, rejeição de transplante precoce, inflama- ção aguda, doença de alzheimer, malária, vírus respiratórios, herpes vírus, vírus de hepatite, HIV, vírus associados a sarcoma de Kaposi, meningite, gengivite, encefalite por herpes, vasculite do CNS, dano cerebral traumático, dano por isquemia/reperfusão cerebral, hemicrânia, tumores do CNS, he- morragia subaracnóide, trauma pós-cirúrgico, pneumonite intersticial, hiper- sensibilidade, artrite induzida por cristal, pancreatite aguda e crônica, dano por isquemia/reperfusão hepática, hepatite alcóolica aguda, enterocolite ne- crosante, sinusite crônica, uveíte, polimiosite, vasculite, acne, úlceras gástri- cas e duodenais, dano por isquemia/reperfusão intestinal, doença celíaca, esofagite, glossite, rinite, obstrução de corrente de ar, hipersensibilidade das vias aéreas, bronquiolite, bronquiolite obliterante, pneumonia de organização de bronquiolite obliterante, bronquiectasia, bronquite crônica, coração pul- monar, dispnéia, enfisema, hipercapnéia, hiperinflação, inflamações induzi- das por hiperóxia, hipoxemia, hipóxia, dano por isquemia/reperfusão pulmo- nar, redução de volume pulmonar cirúrgica, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertrofia ventricular direita, peritonite associada com diálise peri- toneal ambulatorial contínua, erliquiose granulocítica, sarcoidose, doença da via aérea pequena, desequilíbrio de ventilação/perfusão, sibilo, resfriados, gota, doença hepática alcóolica, lúpus, terapia de queimadura, periodontite, parto pré-termo, tosse, prurido, disfunção de múltiplos órgãos, trauma, en- torses, contusões, liberação de célula-tronco hematopoiética indesejada, doença ocular angiogênica, inflamação ocular, retinopatia ou prematuridade, retinopatia diabética, degeneração macular com o tipo úmida preferido e ne- ovascularização da córnea, angiogênese de tumor, câncer e metástase.
30. Uso de um composto da fórmula I e/ou um sal farmaceuti- camente aceitável e/ou um pró-fármaco deste sozinhos ou em combinação com outros medicamentos ou ingredientes ativos de acordo com uma ou mais das reivindicações 27 a 29 para produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de aterosclerose, danos por isquemia/reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, e artrite reumatóide, síndrome da insuficiência respiratória do adulto, doença do intestino inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, dermatite atópica, fibrose cística, psoríase, dermatite, esclerose múltipla, angiogênese, restenose, osteoartrite, choque séptico, choque endotóxico, sepse gram-negativa, síndrome de choque tóxi- co, acidente vascular cerebral, glomerulonefrite, trombose, reação de enxer- to vs. hospedeiro, rejeições de aloenxerto, doença de alzheimer, malária, infecções virais, dano cerebral traumático, fibrose pulmonar e câncer.
31. Medicamento para uso humano, veterinário e/ou fitoprotetor compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste como defini- do em uma ou mais das reivindicações 1 a 25, juntamente com aditivos e veículos farmaceuticamente aceitáveis.
32. Medicamento para uso humano, veterinário e/ou fitoprotetor compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula I e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco des- te como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 25, juntamente com aditivos e veículos farmaceuticamente aceitáveis em combinação com pelo menos um outro medicamento ou ingrediente ativo farmacológico.
33. Uso de um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 204</formula> em que X é -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- ou -S-; R3, R4, R5 e R6 são, independentemente um do outro, hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, -2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ci- cloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, -9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flú- or, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, -4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogê- nio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalcóxi tendo -4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6,7,8,9,10,11,12, -13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, -5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, OH, CN, NO2, NR27R28, C(0)R29, C(0)NR30R31, S(0)0R32, S(0)pNR33R34, arila, heteroarila, arilalquila com alquila tendo 1, -2, 3 ou 4 átomos de carbono ou heteroarilalquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou -4 átomos de carbono; R27 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R28 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, arila, C(O)H, C(0)alquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou C(0)arila; R29 é hidrogênio, OH, alquila com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcóxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila; R30, R31, R33 e R34 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila; R32 é OH, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcóxi com -1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila; o e ρ são, independentemente um do outro, 1 ou 2; R7 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou C(0)R35; R35 é hidrogênio, alquila com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou ari- la; Y1, Y2, Y3 e Y4 são, independentemente um do outro, -CR8- ou nitrogênio, com a condição de que pelo menos dois de Y1, Y2, Y3 e Y4 sejam definidos como -CR8-; R8 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, -5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, -11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, -3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substitu- ídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 áto- mos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, -10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, OH, CN, NO2, NR36R37, C(0)R38, C(0)NR39R40, S(0)qR41, S(0)rNR42R43, arila, heteroarila, arilalquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou heteroarilalquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R36 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R37 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, arila, C(O)H, C(0)alquila com alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou C(0)arila; R38 é hidrogênio, OH, alquila com 1,2,3 ou 4 átomos de carbono, alcóxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila; R39, R40, R42 e R43 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila; R41 é OH, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcóxi com - 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou arila; q e r são, independentemente um do outro, 1 ou 2; Z é -C(O)-, S(O)- ou -S(O)2-; A é cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, hetero- ciclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, fenila ou heteroarila tendo 5 ou 6 átomos; em que a referida cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila pode ser condensada à um radical cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6 ,7 ou 8 átomos, um ra- dical heterociclila tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos, um radical fenila ou um radical heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, e em que a referida cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila e o radical cicloalquila, radical heterociclila, radical fenila ou radical heteroarila opcio- nalmente condensado são não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou -5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, -6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, -2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbo- no, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidro- gênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 á- tomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou -11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ciclo- alquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, -7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituí- dos por átomos de flúor ou -S-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de car- bono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; B é um ligante linear consistindo em 3, 4 ou 5 átomos de carbono, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por um membro de um heteroátomo contendo grupo consistindo em O, NR19 ou S(O)y e cujo ligante pode conter 0, 1 ou 2 ligações duplas ou triplas entre átomos de car- bono dentro do ligante, com a condição de que 2 dos referidos heteroátomos contendo grupos sejam separados por pelo menos 2 átomos de carbono, de que o heteroátomo contendo grupos não seja adjacente a uma ligação dupla ou tripla dentro do ligante ou a uma ligação dupla não aromática, que pode ser parte de A, de que ligações duplas ou triplas não sejam acumuladas, e de que, se A for conectado ao ligante por meio de um átomo de nitrogênio sendo parte de A, o átomo do ligante que é conectado a A seja um átomo de carbono; e em que átomos de carbono saturados do ligante, que não são adjacentes aos grupos contendo heteroátomo, que não são adjacentes às ligações du- plas ou triplas dentro do ligante ou que não são adjacentes a um heteroáto- mo, que pode ser parte de A, podem, independentemente um do outro, ser substituídos por hidrogênio, F, OH, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogê- nio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou -6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila ten- do 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, -12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, -5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substi- tuídos por átomos de flúor ou cicloalquilalcóxi tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; e em que átomos de carbono saturados do ligante, que são adjacentes aos grupos contendo heteroátomo, que são adjacentes às ligações duplas ou triplas no ligante, ou que são adjacentes a um heteroátomo, que pode ser parte de A, ou átomos de carbono sendo parte de uma ligação dupla, po- dem, independentemente um do outro, ser substituídos por hidrogênio, F1 alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, -8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por áto- mos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, -3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; R19 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou -15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, C(0)R44 ou C(0)NR45R46 ou ; R44, R45 e R46 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de hidrogênio po- dem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquila tendo 3 ou 4 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de hidrogênio podem ser subs- tituídos por átomos de flúor; y é 0, 1 ou 2; R1 é hidrogênio; e R2 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fenila, hete- roarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos; em que alquila é não-substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, -Om-(CH2)n-R26; m é 0 ou 1; n é 0, 1, 2 ou 3; R26 é hidrogênio, fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos, em que a fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila é não- substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 radicais selecionados de F, Cl, Br ou I; e em que fenila, heteroarila tendo 5 ou 6 átomos, cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, - 7 ou 8 átomos de carbono ou heterociclila tendo 3, 4 5, 6, 7 ou 8 átomos são não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SCF3, SF5, alquila tendo 1,2, - 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5,6,7,8,9,10,11,12 ou -13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, ciclo- alquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, - 10 ou 11 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalquilalquila tendo 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, - 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substi- tuídos por átomos de flúor, ou alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de car- bono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, cicloalcóxi tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de hi- drogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cicloalquilalcóxi ten- do 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, - 12, 13, 14 ou 15 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um pró-fármaco deste sozi- nhos ou em combinação com outros medicamentos ou ingredientes ativos para produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doen- ças mediadas por quimiocina.
34. Uso de um composto da fórmula II e/ou um sal farmaceuti- camente aceitável e/ou um pró-fármaco deste de acordo com a reivindicação - 33 sozinhos ou em combinação com outros medicamentos ou ingredientes ativos para produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias agudas e crônicas.
35. Uso de um composto da fórmula Il e/ou um sal farmaceuti- camente aceitável e/ou um pró-fármaco deste sozinhos ou em combinação com outros medicamentos ou ingredientes ativos como definido na reivindi- cação 33 e/ou 34, para produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de artrite, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da insufi- ciência respiratória aguda ou do adulto, asma, aterosclerose, dano por is- quem ia/reperfusão renal e miocárdica, dano por isquemia/reperfusão de membro periférico, doença do intestino inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, síndrome de aspiração de mecônio, dermatite atópica, fibrose cís- tica, psoríase, artrite psoriática, esclerose múltipla, angiogênese, restenose, osteoartrite, osteoporose, choque séptico, choque endotóxico, sepse gram- negativa, síndrome de choque tóxico, acidente vascular cerebral, glomerulo- nefrite, trombose, reação de enxerto vs. hospedeiro, rejeições de aloenxerto, dano de reperfusão de transplante, rejeição de transplante precoce, inflama- ção aguda, doença de alzheimer, malária, vírus respiratórios, herpes vírus, vírus de hepatite, HIV, vírus associados a sarcoma de Kaposi, meningite, gengivite, encefalite por herpes, vasculite do CNS, dano cerebral traumático, dano por isquemia/reperfusão cerebral, hemicrânia, tumores do CNS, he- morragia subaracnóide, trauma pós-cirúrgico, pneumonite intersticial, hiper- sensibilidade, artrite induzida por cristal, pancreatite aguda e crônica, dano por isquemia/reperfusão hepática, hepatite alcóolica aguda, enterocolite ne- crosante, sinusite crônica, uveíte, polimiosite, vasculite, acne, úlceras gástri- cas e duodenais, dano por isquemia/reperfusão intestinal, doença celíaca, esofagite, glossite, rinite, obstrução de corrente de ar, hipersensibilidade das vias aéreas, bronquiolite, bronquiolite obliterante, pneumonia de organização de bronquiolite obliterante, bronquiectasia, bronquite crônica, coração pul- monar, dispnéia, enfisema, hipercapnéia, hiperinflação, inflamações induzi- das por hiperóxia, hipoxemia, hipóxia, dano por isquemia/reperfusão pulmo- nar, redução de volume pulmonar cirúrgica, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertrofia ventricular direita, peritonite associada com diálise peri- toneal ambulatorial contínua, erliquiose granulocítica, sarcoidose, doença da via aérea pequena, desequilíbrio de ventilação/perfusão, sibilo, resfriados, gota, doença hepática alcóolica, lúpus, terapia de queimadura, periodontite, parto pré-termo, tosse, prurido, disfunção de múltiplos órgãos, trauma, en- torses, contusões, liberação de célula-tronco hematopoiética indesejada, doença ocular angiogênica, inflamação ocular, retinopatia ou prematuridade, retinopatia diabética, degeneração macular com o tipo úmida preferido e ne- ovascularização da córnea, angiogênese de tumor, câncer e metástase.
36. Uso de um composto da fórmula II e/ou um sal farmaceuti- camente aceitável e/ou um pró-fármaco deste sozinhos ou em combinação com outros medicamentos ou ingredientes ativos como definido em uma ou mais das reivindicações 33 a 35, para produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de aterosclerose, danos por isquemia/reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, e artrite reumatóide, síndrome da insuficiência respiratória do adulto, doença do intestino inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, dermatite atópica, fibrose cística, psoríase, dermatite, esclerose múltipla, angiogênese, restenose, osteoartrite, choque séptico, choque endotóxico, sepse gram-negativa, síndrome de choque tóxi- co, acidente vascular cerebral, glomerulonefrite, trombose, reação de enxer- to vs. hospedeiro, rejeições de aloenxerto, doença de alzheimer, malária, infecções virais, dano cerebral traumático, fibrose pulmonar e câncer.
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