BRPI0713107A2 - sais de siccinato de 6-metoxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-ila-piperidin-4-ila)- piperazin-1-ila]-quinolina, e formas cristalinas destes - Google Patents

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quinolin
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Shuimei Wang
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Abstract

SAIS DE SUCCINATO DE 6-METOXI-8-[4-(1-(5~FLúOR)-QUINOLIN-8-ILA-PIPERIDIN-4-ILA)- PIPERAZIN-1 -ILA]-QUINOLINA, E FORMAS CRISTALINAS DESTES. A presente invenção refere-se a formas de sal de ácido succínico do agente de ligação 5-HT ~ 1A~ 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-iI- piperidin-4-il)-piperazin-1-iI]-quinolina, bem como as formas cristalinas destas, composições farmacêuticas destas, e métodos de uso destas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAIS DE SUCCINATO DE 6-METOXI-8-[4-(1-(5-FLÚOR)-QUINOLIN-8-ILA-PIPERI- DIN-4-ILA)-PIPERAZIN-1-ILA]-QUINOLINA, E FORMAS CRISTALINAS DESTES".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a sais de ácido succínico do a- gente de ligação 5-HT1A 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)- piperazin-1-il]-quinolina, bem como as formas cristalinas destes, composi- ções farmacêuticas destes, e métodos de uso destes.
Antecedentes da Invenção
Derivados de N-Arila-piperazina são conhecidos se ligarem a receptores 5-HT1A e são úteis como agentes farmacêuticos para o tratamen- to de várias enfermidades do sistema nervoso central (CNS), tais como en- fermidades cognitivas, enfermidades de ansiedade, e depressão. Ver, por exemplo, Childers, et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 3467; e Patentes dos Estados Unidos NeS 6.465.482; 6.127.357; 6.469.007; e 6.586.436, bem co- mo WO 97/03982. Entre estes certos compostos de N-arila-piperazina- piperidina, incluindo 6-metóxi-8-[4-(1 -(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)- piperazin-1-il]-quinolina (vide Fórmula I), que é descrita no WO 2006/135839, verificaram-se modularem atividade do receptor 5-HT1A e são úteis, por e- xemplo, para aumentar cognição, tratar ansiedade, e tratar depressão, entre outras enfermidades de CNS.
Os compostos de fármaco são tipicamente combinados com ou- tros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis para formar composições adequadas para um modo desejado de administração. As formulações sóli- das freqüentemente requerem que o composto de fármaco tenha caracterís- ticas de estado sólido operáveis tais como estabilidade a calor e umidade, facilidade de manuseio, e outras características que facilitam a preparação de formas de dosagem sólidas. Ao mesmo tempo, boa solubilidade em água, que freqüentemente se traduz em boa biodisponibilidade, é também deseja- da. Consequentemente, existe uma necessidade continua de formas sólidas mais estáveis e mais solúveis de moléculas de fármaco existentes. O sal e formas cristalinas de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)- piperazin-1-il]-quinolina aqui descritos são dirigidos a esta finalidade.
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Sumário da Invenção
A presente invenção proporciona um sal de succinato, incluindo um sal de trissuccinato, de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4- il)-piperazin-1 -il]-quinolina.
A presente invenção proporciona adicionalmente uma forma cris- talina de 6-metóxi-8-[4-(1 -(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]- quinolina trissuccinato designada como Forma A.
A presente, invenção proporciona adicionalmente uma Forma cristalina de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1- il]-quinolina trissuccinato designada como Forma B.
A presente invenção proporciona adicionalmente uma Forma cristalina de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1- il]-quinolina trissuccinato designada como Forma C.
A presente invenção proporciona adicionalmente uma Forma cristalina de 6-metóxi-8-[4-(1 -(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 - il]-quinolina trissuccinato designada como Forma D.
A presente invenção proporciona adicionalmente composições compreendendo os sais e Formas cristalinas aqui descritas.
A presente invenção proporciona adicionalmente processos para a preparação dos sais e Formas cristalinas aqui descritas.
A presente invenção proporciona adicionalmente sais e Formas cristalinas preparadas pelos processos de preparação aqui descritos.
A presente invenção proporciona adicionalmente métodos de tratar doenças associadas a 5-HT1A pela administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal ou Forma cristalina aqui descritos, ou composição destes.
A presente invenção proporciona adicionalmente um sal ou For- ma cristalina, ou composição destes, aqui descritos, para uso na terapia.
A presente invenção proporciona adicionalmente um sal ou For- ma cristalina, ou composição destes, aqui descritos, para a preparação de um medicamento para uso na terapia.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1 representa um modelo XRPD consistente com a Forma A.
A figura 2 representa um modelo XRPD consistente com a Forma B
A figura 3 representa um modelo XRPD consistente com a Forma C
A figura 4 representa um modelo XRPD consistente com a Forma D
A figura 5 representa dados de DSC e TGA consistentes com a Forma A.
A figura 6 representa dados de DSC consistentes com a Forma B.
A figura 7 representa dados de DSC consistentes com a Forma C.
A figura 8 representa dados de DSC consistentes com a Forma D.
A figura 9 representa dados de TGA consistentes com a Forma D.
Descrição Detalhada
Sais de succinato
A presente invenção proporciona, entre outros, sais de ácido suc- cínico [CH2(O)(OH)-CH2C(O)(OH)], incluindo o sal de trissuccinato do com- posto 6-metóxi-8-[4-(1 -(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]- quinolina (vide Fórmula I acima) que pode modular o receptor 5-HT1A e é útil no tratamento de enfermidades de CNS. Os sais da invenção podem ser cris- talinos, amorfos, ou uma combinação destes. Em algumas concretizações, o sal é um sal de trissuccinato que é substancialmente cristalino. Em concreti- zações adicionais, o sal de trissuccinato cristalino é caracterizado como tendo uma Forma cristalina particular, tal como qualquer daquela aqui descrita.
O sal de trissuccinato de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il- piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina possui numerosas vantagens sobre a forma base livre. Por exemplo, a base livre tem solubilidade relativamente pobre em meio aquoso (cerca de 0,4 pg/mL) mesmo na presença de tensoa- tivos, indicando pobre biodisponibilidade. Em contraste, o sal de trissuccina- to é muito mais solúvel em água (1,2 mg/mL) do que a base livre, e tem bio- disponibilidade aperfeiçoada sobre a base livre. Outras vantagens do sal de trissuccinato incluem sua cristalinidade que auxilia na preparação de API substancialmente puro e facilita o manuseio.
Formas cristalinas
Conforme aqui usado, a "forma cristalina" é significativa por se referir a uma certa configuração de treliça de uma substância cristalina. Formas cristalinas diferentes da mesma substância (por exemplo, trissucci- nato de 6-metóxi-8-[4-(1 -(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]- quinolina) têm tipicamente treliças cristalinas diferentes (por exemplo, célu- las unitárias), têm tipicamente propriedades físicas diferentes atribuídas a suas treliças cristalinas diferentes, e, em alguns exemplos, têm teor de água ou solvente diferente. As treliças cristalinas diferentes podem ser identifica- das por métodos de caracterização de estado sólido, tais como por difração de pó de raios X (XRPD). Outros métodos de caracterização, tais como calo- rimetria de varredura diferencial (DSC), análise termogravimétrica (TGA), sorção de vapor dinâmica (DVS), e similares, ajudam adicionalmente a iden- tificar a forma cristalina, bem como ajuda a determinar a estabilidade e teor de solvente/água.
As formas cristalinas diferentes de uma substância particular, tais como um sal da invenção, podem incluir ambas formas anidras daquela substância e formas solvatadas/hidratadas daquela substância, onde cada uma das formas anidras e formas solvatadas/hidratadas são distinguidas uma das outras por modelos de XRPD diferentes, significando, desse modo, treçilas cristalinas diferentes. Em alguns exemplos, uma forma cristalina simples (por exemplo, identificada por um modelo de XRPD único) pode ter teor de água ou solvente variável, onde a treliça permanece substancialmen- te não-mudada (como o modelo de XRPD) apesar da variação composicio- nal com relação à água e/ou solvente.
Um modelo de XRPD de reflexões (picos) é tipicamente conside- rado uma impressão digital de uma forma cristalina particular. É bem conhe- cido que as intensidades relativas dos picos de XRPD podem variar ampla- mente dependendo de, entre outros, a técnica de preparação de amostra, distribuição de tamanho de cristal, vários filtros usados, o procedimento de montagem da amostra, e o instrumento particular empregado. Em alguns exemplos, novos picos podem ser observados ou picos existentes podem desaparecer, dependendo do tipo da máquina ou dos ajustes (por exemplo, se um filtro de Ni é usado ou não). Conforme aqui usado, o termo "pico" refe- re-se a uma reflexão tendo uma altura/intensidade relativa de pelo menos cerca de 4% da altura/densidade de pico máxima. Além disso, a variação do instrumento e outros fatores podem afetar os valores 2-teta. Desse modo, designações de pico, tais como aquelas aqui reportadas, podem variar por mais ou menos cerca de 0,2° (2-teta), e o termo "substancialmente", confor- me usado no contexto de XRPD aqui, é significativo por envolver as varia- ções acima mencionadas.
No mesmo modo, leituras de temperatura em conjunto com DSC, TGA, ou outros experimentos térmicos, podem variar cerca de ±3°C dependendo do instrumento, ajustes particulares, preparação de amostra, etc. Consequentemente, uma forma cristalina reportada aqui tendo um ter- mograma de DSC "substancialmente" conforme mostrado em qualquer das Figuras, é compreendida para acomodar tal variação.
A presente invenção proporciona quatro formas cristalinas de 6- metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato. Uma primeira forma cristalina, designada Forma A, é acredita- da ser substancialmente anidra e substancialmente não-higroscópica. A Forma A é caracterizada de acordo com o modelo de XRPD da Figura 1 (vi- de Tabela 1 para dados de pico), bem como os dados de DSC e TGA provi- dos na Figura 5 (vide Tabela 2). O rastreio de DSC mostrou uma endoterma simples centrado a cerca de 179°C que é atribuído a um evento de fusão. Os dados de TGA mostram perda de peso essencialmente desprezível até cer- ca de 125°C e, em seguida, perda de peso maior de cerca de 125°C a cerca de 300°C que é acreditada corresponder a eventos de fusão e decomposi- ção. A Forma A foi verificada ser estável à temperatura ambiente e umidade relativa alta, mas pode se converter a Forma D (supostamente um hidrato) sob dispersão em água por uns poucos minutos em condições ambientes.
Uma segunda forma cristalina, designada Forma B, é acreditada ser substancialmente anidra. A Forma B é caracterizada de acordo com o modelo de XRPD da Figura 2 (vide Tabela 1 para dados de pico), bem como os dados de DSC providos na Figura 6 (vide Tabela 2). O rastreio de DSC mostrou uma endoterma centrada a cerca de 142°C, uma exoterma centrada a cerca de 149°C, e uma segunda endoterma centrada a cerca de 169°C que é atribuída a um evento de fusão/decomposição. A Forma B pareceu se converter a Forma A quando fluidificada por duas horas em uma mistura de THF e heptano em um banho de gelo/água.
Uma terceira forma cristalina, designada Forma C, é acreditada ser um hidrato. A Forma C é caracterizada de acordo com o modelo de XRPD da Figura 3 (vide Tabela 1 para dados de pico), bem como os dados de DSC providos na Figura 7 (vide Tabela 2). O rastreio de DSC mostrou uma primeira endoterma a cerca de 810C (possivelmente um evento de de- sidratação), e a segunda endoterma centrada a cerca de 188°C.
Uma quarta forma cristalina, designada Forma D, é acreditada ser um hidrato. A Forma D é caracterizada de acordo com o modelo de XRPD da Figura 4 (vide Tabela 1 para dados de pico), bem como os dados de DSC providos na Figura 8, e os dados de TGA providos na Figura 9 (vide Tabela 2). O rastreio de DSC mostrou uma primeira endoterma centrada a cerca de 84°C que é acreditada corresponder a um evento de desidratação. Duas exo- termas foram observadas a cerca de 158°C e cerca de 163°C. Duas exoter- mas adicionais foram observadas a cerca de 172°C e cerca de 181 °C, atribuí- das à decomposição. Os dados de TGA mostraram uma perda de peso de cerca de 3,27% de cerca de 45°C a cerca de 100°C, que corresponde a cerca de 1,5 moles de água. Perda de peso adicional foi observada em temperatu- ras mais altas do que 150°C, que pode ser devido à decomposição.
O pico de XRPD e dados de intensidade adquiridos para cada uma das quarto formas cristalinas são providos abaixo na Tabela 1. Instru- mento e parâmetros de coleta são providos abaixo nos Exemplos. Intensida- de são providas como intensidades relativas tal que +++ representa uma intensidade que é igual a ou maior do que 50% da intensidade máxima; ++ representa uma intensidade que é igual a ou maior do que 25% da intensi- dade máxima, mas menor do que 50% da intensidade máxima; e + repre- senta uma intensidade que é menor do que 25% da intensidade máxima.
Tabela 1
<table>table see original document page 8</column></row><table> <table>table see original document page 9</column></row><table>
As propriedades físicas selecionadas para cada uma das quarto formas cristalinas aqui descritas são comparadas na Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 9</column></row><table> <table>table see original document page 10</column></row><table>
As vantagens de cada uma das formas cristalinas são pronta- mente aparentes. Por exemplo, as propriedades não-higroscópicas da For- ma A acopladas com estabilidade termodinâmica aparente concederia uma vida útil relativamente longa para formulações farmacêuticas sólidas produ- zidas com esta forma cristalina. A Forma B como uma forma meta-estável seria esperada ter solubilidade aperfeiçoada sobre a Forma A e, portanto, mostra melhor biodisponibilidade. As Formas CeD como hidratos teriam a vantagem de serem capazes de serem preparadas sob condições que não eram rigorosamente livre de água, e permitem o uso de solventes aquosos menos nocivos durante preparação.
Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma forma cristalina (Forma A) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il- piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de di- fração de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ(°), a cerca de 8,1 e cerca de 22,4. Em algumas concretizações, o modelo de XRPD compreende adicionalmente um pico característico a cerca de 10,2. Em ainda outras concretizações, o modelo de XRPD compreende adicional- mente um pico característico a cerca de 16,9.
Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma forma cristalina (Forma A) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il- piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de di- fração de raios-X compreendendo um pico característico, em termos de 2Θ(°), de cerca de 8,1 e pelo menos três picos característicos, em termos de 2Θ, selecionados de cerca de 7,3, cerca de 10,2, cerca de 16,9, cerca de 17,3, cerca de 17,7, cerca de 22,4, cerca de 23,2, cerca de 26,5, cerca de 27,3, e cerca de 29,7.
Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma forma cristalina (Forma A) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il- piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de di- fração de raios-X substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma forma cristalina (Forma A) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il- piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um termograma de DSC que é caracterizado por um pico endotérmico a cerca de 179°C. Em outras concretizações, a forma cristalina tem um termograma de DSC subs- tancialmente conforme mostrado na Figura 5. Em ainda outras concretiza- ções, a forma cristalina tem um perfil de TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 5.
Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma forma cristalina (Forma B) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il- piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de di- fração de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ (°), a cerca de 7,1 e cerca de 21,0. Em algumas concretizações, o modelo de XRPD compreende adicionalmente um pico característico a cerca de 15,5. Em outras concretizações, o modelo de XRPD compreende adicionalmente um pico característico a cerca de 25,9.
Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma forma cristalina (Forma B) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il- piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de di- fração de raios-X compreendendo um pico característico, em termos de 2Θ, de cerca de 7,1 e pelo menos três picos característicos, em termos de 2Θ, selecionados de cerca de 8,7, cerca de 14,5, cerca de 15,5, cerca de 16,1, cerca de 17,9, cerca de 19,3, cerca de 21,0, cerca de 23,3, cerca de 24,0, e cerca de 25,9. Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma forma cristalina (Forma B) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il- piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de di- fração de raios-X substancialmente conforme mostrado na Figura 2.
Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma forma cristalina tendo um termograma de DSC substancialmente con- forme mostrado na Figura 6.
Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma forma cristalina (Forma C) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il- piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de di- fração de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ(°), a cerca de 8,0 e cerca de 10,7. Em algumas concretizações, o modelo de XRPD compreende adicionalmente um pico característico a cerca de 16,1. Em ainda outras concretizações, o modelo de XRPD compreende adicional- mente um pico característico a cerca de 23,1.
Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma forma cristalina (Forma C) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il- piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de di- fração de raios-X compreendendo um pico característico, em termos de 2Θ, de cerca de 10,7 e pelo menos três picos característicos, em termos de 2Θ, selecionados de cerca de 8,0, cerca de 16,1, cerca de 18,7, cerca de 19,1, cerca de 21,9, cerca de 22,7, cerca de 23,1, cerca de 24,7, cerca de 26,0, cerca de 26,3, cerca de 26,9, e cerca de 32,5.
Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma forma cristalina (Forma C) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il- piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de di- fração de raios-X substancialmente conforme mostrado na Figura 3.
Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma forma cristalina tendo um termograma de DSC substancialmente con- forme mostrado na Figura 7.
Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma forma cristalina (Forma D) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il- piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de di- fração de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ (°), a cerca de 11,0 e cerca de 27,3. Em outras concretizações, o modelo de XRPD compreende adicionalmente um pico característico a cerca de 28,3.
Em outras concretizações, o modelo de XRPD compreende adicionalmente um pico característico a cerca de 20,7.
Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma forma cristalina (Forma D) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il- piperidin-4-il)-piperazin-1 -ilj-quinolina trissuccinato tendo um modelo de di- fração de raios-X compreendendo um pico característico, em termos de 2Θ (°), de cerca de 11,0 e pelo menos três picos característicos, em termos de 2Θ, selecionados de cerca de 14,1, cerca de 15,0, cerca de 19,3, cerca de 20,3, cerca de 20,7, cerca de 22,0, cerca de 25,6, cerca de 27,3, cerca de 28,3, e cerca de 32,3.
Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma forma cristalina (Forma D) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il- piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de di- fração de raios-X substancialmente conforme mostrado na Figura 4.
Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma forma cristalina tendo um termograma de DSC substancialmente con- forme mostrado na Figura 8.
Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma forma cristalina tendo um perfil de TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 9.
Composições
A presente invenção proporciona adicionalmente composições contendo um sal de succinato ou forma cristalina da invenção e um ou mais outros ingredientes. Em algumas concretizações, a composição contém pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98,0%, pelo menos cerca de 98,1%, pelo menos cerca de 98,2%, pelo menos cerca de 98,3%, pelo menos cerca de 98,4%, pelo menos cerca de 98,5%, pelo menos cerca de 98,6%, pelo menos cerca de 98,7%, pelo menos cerca de 98,8%, pelo menos cerca de 98,9%, pelo menos cerca de 99,0%, pelo menos cerca de 99,1%, pelo menos cerca de 99,2%, pelo menos cerca de 99,3%, pelo menos cerca de 99,4%, pelo me- nos cerca de 99,5%, pelo menos cerca de 99,6%, pelo menos cerca de 99,7%, pelo menos cerca de 99,8%, ou pelo menos cerca de 99,9% por pe- so do sal 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]- quinolina trissuccinato. Em algumas concretizações, a composição é uma composição farmacêutica que contém pelo menos um ingrediente farmacêu- tico ativo que é 6-metóxi-8-[4-(1 -(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin- 1-il]-quinolina trissuccinato e pelo menos um transportador farmaceuticamen- te aceitável.
Em algumas concretizações, a composição contém pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98,0%, pelo menos cerca de 98,1%, pelo menos cerca de 98,2%, pelo menos cerca de 98,3%, pelo menos cerca de 98,4%, pelo menos cerca de 98,5%, pelo menos cerca de 98,6%, pelo menos cerca de 98,7%, pelo menos cerca de 98,8%, pelo menos cerca de 98,9%, pelo me- nos cerca de 99,0%, pelo menos cerca de 99,1%, pelo menos cerca de 99,2%, pelo menos cerca de 99,3%, pelo menos cerca de 99,4%, pelo me- nos cerca de 99,5%, pelo menos cerca de 99,6%, pelo menos cerca de 99,7%, pelo menos cerca de 99,8%, ou pelo menos cerca de 99,9% por pe- so de 6-metóxi-8-[4-(1 -(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]- quinolina trissuccinato tendo forma cristalina A, Forma B, Forma C, ou For- ma D. Em outras concretizações, a forma cristalina A, Forma B, Forma C, ou Forma D constituem pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98,0%, pelo menos cerca de 98,1%, pelo menos cerca de 98,2%, pelo menos cerca de 98,3%, pelo menos cerca de 98,4%, pelo menos cerca de 98,5%, pelo menos cerca de 98,6%, pelo menos cerca de 98,7%, pelo menos cerca de 98,8%, pelo menos cerca de 98,9%, pelo menos cerca de 99,0%, pelo menos cerca de 99,1%, pelo menos cerca de 99,2%, pelo menos cerca de 99,3%, pelo me- nos cerca de 99,4%, pelo menos cerca de 99,5%, pelo menos cerca de 99,6%, pelo menos cerca de 99,7%, pelo menos cerca de 99,8%, ou pelo menos cerca de 99,9% por peso de total 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8- il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato presente na composição.
Em algumas concretizações, a composição é uma composição farmacêutica que contém pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo que é 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo Forma A, Forma B, Forma C, ou Forma D, e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável. Em outras concretizações, a composição é uma composição farmacêutica que contém pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo que é 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il- piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo Forma A e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável. Em algumas concre- tizações, a composição farmacêutica é adequada para administração oral. Em algumas concretizações, a composição é provida na forma de uma for- ma de dosagem de liberação sustentada.
Em algumas concretizações, as composições podem conter mis- turas de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, ou qualquer subconjunto destas. A presença de formas cristalinas diferentes em uma composição po- de ser avaliada por um método espectroscópico adequado, tal como difração de pó de raios X.
A composição farmacêutica da invenção pode adicionalmente conter um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos (APIs). Por exemplo, as composições podem adicionalmente incluir um ou mais antidepressivos ou agentes anti-ansiedade. Classes de exemplo de antidepressivos incluem inibidores de reentendimento de norepinefrina, inibidores de reentendimento de serotonina (SSRIs) selecionados, antagonistas de receptor de NK-1, ini- bidores de monoamine oxidase (MAOs), inibidores reversíveis de monoami- na oxidase (RIMAs), inibidores de reentendimento de serotonina e noradre- nalina (SNRIs), antagonistas de fator de liberação de corticotrofin (CRF), antagonistas de alfa-adrenoreceptor, e antidepressivos atípicos. Exemplo de inibidores de reentendimento de norepinefrina adequados incluem aminas terciárias tricíclicas e aminas secundárias tricíclicas. Aminas terciárias tricí- clicas e aminas secundárias tricíclicas adequadas incluem amitriptilina, clo- mipramina, doxepin, imipramina, trimipramina, dotiepin, butripilina, iprindole, lofepramina, nortriptlina, protriptlina, amoxapina, desipramina e maprotilina. Inibidores de inibidor de reentendimento de serotonina seletivos incluem flu- oxetina, fluvoxaina, paroxetina e sertralina. Exemplos de inibidores de mo- noamina oxidase incluem isocarboxazid, feneizina, e tranilciclopramina. Ini- bidores reversíveis adequados de monoamina oxidase incluem moclobemi- da. Inibidores de reentendimento de serotonina e noradrenalina adequados incluem venlafaxina. Antagonistas de CRF adequados incluem aqueles des- critos no WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676, e WO 94/13677. Antidepressivos atípicos adequados incluem bupropion, lítio, ne- fazodona, trazodona e viloxazina. Antagonistas de receptor de NK-1 ade- quados incluem aqueles descritos no WO 01/77100.
Agentes de anti-ansiedade que podem ser usados em combina- ção com os sais e formas cristalinas da invenção incluem benzodiazepinas e agonísticos ou antagonistas de serotonina 1A (5-HTiA), incluindo agonísticos parciais, e antagonistas de CRF. Benzodiazepinas adequadas incluem al- prazolam, clordiazepoxida, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, e prazedpam. Agonísticos ou antagonistas de recep- tor de 5-HT-ia adequados incluem buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona.
Em algumas concretizações, a composição farmacêutica é pro- vida em forma de dosagem unitária, por exemplo, como tabletes, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos, ou supositórios. Em tal for- ma, a composição é subdividida em quantidades apropriadas contendo dose unitária do ingrediente ativo; as formas de dosagem unitária podem ser composições acondicionadas, por exemplo, pós-acondicionados, frascos, ampolas, seringas pré-enchidas ou sachês contendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou o próprio tablete, ou pode ser o número apropriado de quaisquer tais composições na forma acondicionada.
As composições farmacêuticas podem ser preparadas de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis, tais como, por exemplo, aque- les descritos em Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Al- fonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), que é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Transportadores farma- ceuticamente aceitáveis são aqueles transportadores que são compatíveis com os outros ingredientes na formulação, e são biologicamente aceitáveis. Preparação de Sal e Formas cristalinas
Os sais de succinato da invenção podem ser preparados de a- cordo com métodos de rotina. Por exemplo, o composto de base livre 6- metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina pode ser combinado com uma quantidade apropriada de ácido succínico para formar um sal de succinato. Dependendo do sal desejado, razões mola- res diferentes de base livre para ácido podem ser usadas. Por exemplo, uma razão molar de base livre:ácido de cerca de 1:1 pode ser usada para gerar um monosal de succinato; uma razão molar de base livre:ácido de cerca de 1:2 pode ser usada para gerar um disal de succinato; uma razão molar de base livre:ácido de cerca de 1:3 pode ser usada para gerar um trisal de suc- cinato. A combinação pode ser efetuada por qualquer método adequado. Por exemplo, uma solução da base livre em um solvente orgânico adequado po- de ser combinada com uma solução do ácido succínico em um solvente or- gânico diferente. Devido à base livre ser tipicamente menos solúvel em sol- ventes aquosos e polares do que as formas de sal de succinato da base li- vre, os solventes podem ser escolhidos tal que o solvente final ou mistura de solvente resultante da combinação de soluções separadas de base livre e ácido succínico é um solvente pobre para o sal de ácido succínico final de 6- metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina, auxiliando, desse modo, na precipitação, separação, e/ou purificação do produto de sal sólido. A Forma A cristalina pode ser preparada por precipitação de uma solução de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)- piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato em solvente orgânico que seja subs- tancialmente livre de água. Solventes orgânicos adequados incluem, por e- xemplo, alifáticos (por exemplo, pentano, hexanos, heptano, etc.), alifáticos halogenados (por exemplo, diclorometano), aromáticos (por exemplo, ben- zeno, tolueno, piridina, clorobenzeno, etc.), cetonas (por exemplo, acetona, 2-butanona, etc.), éteres (dietil éter, tetrahidrofuran, etc.), álcoois (por exem- plo, metanol, etanol, butanol, etc.), e similares, e misturas destes. Em algu- mas concretizações, o solvente orgânico contém diclorometano, acetona, tetrahidrofuran, ou mistura destes. O termo "substancialmente livre de água" é significativo para se referir a solventes orgânicos contendo cerca de 3% de água ou menos, cerca de 2% de água ou menos, cerca de 1% de água ou menos, ou cerca de 0,5% de água ou menos, em uma base de volume. Em algumas concretizações, o solvente contém cerca de 0,5% ou menos de á- gua por volume. A precipitação pode ser induzida por qualquer de muitos métodos de rotina incluindo abaixamento da temperatura da solução, con- centração da solução por evaporação (por exemplo, sob ar, sob fluxo de gás, ou sob vácuo), semeadura, adição de anti-solvente, ou combinação de qualquer destas técnicas. Em algumas concretizações, a precipitação é in- duzida pela adição de anti-solvente (por exemplo, heptano ou outro alifático) e/ou redução da temperatura da solução. Em algumas concretizações, pre- cipitação imediata pode resultar em uma forma cristalina diferente da Forma A; contudo, a passagem de tempo suficiente na solução da qual o material precipitado pode resultar na formação de Forma A devido a sua estabilidade termodinâmica putativa.
A Forma B cristalina pode ser preparada por precipitação de uma solução de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)- piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato em solvente orgânico que seja subs- tancialmente livre de água. Solventes orgânicos adequados incluem aqueles que estão listados acima. Em algumas concretizações, o solvente contém cerca de 0,5% ou menos de água por volume. Em algumas concretizações, o solvente orgânico contém tetrahidrofuran. A precipitação pode ser induzida por qualquer dos métodos acima descritos. Em algumas concretizações, a precipitação é induzida pela adição de anti-solvente (por exemplo, heptano ou outro alifático) e/ou redução da temperatura da solução. A Forma B é tipi- camente isolada antes de sua conversão a outra forma cristalina, tal como Forma A. Em algumas concretizações, a Forma B é imediatamente isolada da solução na qual ela foi formada.
A Forma C cristalina pode ser preparada pela combinação da Forma A com um solvente aquoso. Em algumas concretizações, a Forma A pode ser fluidificada em água por um tempo suficiente para gerar a Forma C. Semeadura com Forma C pode adicionalmente auxiliar nas preparações da- quela Forma cristalina.
A Forma D cristalina pode ser preparada pela combinação da Forma A com um solvente aquoso. Em algumas concretizações, a Forma A pode ser fluidificada em uma mistura contendo água e álcool por um tempo suficiente para formar forma cristalina D. Em algumas concretizações, o ál- cool é etanol. Semeadura com Forma D pode adicionalmente auxiliar nas preparações daquela forma cristalina.
A presente invenção proporciona adicionalmente Formas crista- linas A, B, C, e D preparadas por qualquer dos métodos aqui descritos.
Composições
A presente invenção proporciona adicionalmente composições contendo um sal ou forma cristalina da invenção e um ou mais outros ingre- dientes. Em algumas concretizações, a composição contém pelo menos cer- ca de 50%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo me- nos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98,0%, pelo menos cerca de 98,1%, pelo menos cerca de 98,2%, pelo menos cerca de 98,3%, pelo menos cerca de 98,4%, pelo menos cerca de 98,5%, pelo menos cerca de 98,6%, pelo menos cerca de 98,7%, pelo menos cerca de 98,8%, pelo menos cerca de 98,9%, pelo me- nos cerca de 99,0%, pelo menos cerca de 99,1%, pelo menos cerca de 99,2%, pelo menos cerca de 99,3%, pelo menos cerca de 99,4%, pelo me- nos cerca de 99,5%, pelo menos cerca de 99,6%, pelo menos cerca de 99,7%, pelo menos cerca de 99,8%, ou pelo menos cerca de 99,9% por pe- so de um sal de ácido succínico 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il- piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina. Em algumas concretizações, o sal é um sal de ácido trisuccínico.
Em algumas concretizações, a composição contém pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98,0%, pelo menos cerca de 98,1%, pelo menos cerca de 98,2%, pelo menos cerca de 98,3%, pelo menos cerca de 98,4%, pelo menos cerca de 98,5%, pelo menos cerca de 98,6%, pelo menos cerca de 98,7%, pelo menos cerca de 98,8%, pelo menos cerca de 98,9%, pelo me- nos cerca de 99,0%, pelo menos cerca de 99,1%, pelo menos cerca de 99,2%, pelo menos cerca de 99,3%, pelo menos cerca de 99,4%, pelo me- nos cerca de 99,5%, pelo menos cerca de 99,6%, pelo menos cerca de 99,7%, pelo menos cerca de 99,8%, ou pelo menos cerca de 99,9% por pe- so de 6-metóxi-8-[4-(1 -(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]- quinolina trissuccinato como Forma A, Forma B, Forma C ou Forma D.
Em algumas concretizações, a composição é uma composição farmacêutica que contém pelo menos um sal ou forma cristalina da invenção e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável. Em outras concretizações, a composição é uma composição farmacêutica que contém pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo que é 6-metóxi-8-[4-(1-(5- flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina sal de ácido trisuccí- nico ou hidrato deste, e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações, a composição farmacêutica é ade- quada para administração oral. Em algumas concretizações, a composição é provida na forma de uma forma de dosagem de liberação sustentada.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis (transportadores) podem ser líquidos, tais como água e óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, de animal, de vegetal, ou de origem sintética, tal como óleo de a- mendoím, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, e similares. Os exci- pientes podem ser salinos, goma acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, uréia e similares. Em adição, agentes auxiliares de estabilização, de espessamento, de lubrificação e de coloração podem ser usados. Em uma concretização, os excipientes são estéreis quando adminis- trados a um animal. O excipiente deve ser estável sob as condições de ma- nufatura e armazenagem, e deve ser preservado contra a ação contaminan- te de microorganismos. Água é um excipiente particularmente útil quando o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto é administra- do intravenosamente. Soluções salinas e dextrose aquosa e soluções de glicerol podem também serem empregadas como excipientes líquidos, parti- cularmente para soluções injetáveis. Os excipientes também incluem amido, glicose, lactose, sucrose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estea- rato de sódio, glicerol monoestearato, talco, cloreto de sódio, leite em escu- ma seco, glicerol, propileno, glicol, água, etanol, e similares. As presentes composições, se desejado, podem também conterem quantidades menores de agentes de umedecimento ou de emulsificação, ou agentes de tampona- mento de pH.
Transportadores líquidos podem ser usados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, e elixires. Os sais de formas cris- talinas desta invenção podem ser dissolvidos ou suspensos em um transpor- tador líquido farmaceuticamente aceitável, tal como água, um solvente orgâ- nico, uma mistura de ambos, óleos ou gordura farmaceuticamente aceitá- veis. O transportador líquido pode conter outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis incluindo solubilizadores, emulsificantes, tampões, preservativos, adoçantes, agentes de aromatização, agentes de suspensão, agentes de espessamento, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizadores, ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de transportadores líquidos para administração oral e parenteral incluem água (particularmente contendo adi- tivos conforme acima, por exemplo, derivados de celulose, incluindo solução de sódio carboximetil celulose), álcoois (incluindo álcoois monohídricos e álcoois polihídricos, por exemplo, glicóis), e seus derivados, e óleos (por e- xemplo, óleo de coco fracionado e óleo de arachis). Para administração pa- renteral, o transportador pode também ser um éster oleoso tal como etil o- leato e isopropil miristato. Transportadores líquidos estéreis são usados em composições de forma líquida estéreis para administração parenteral. O transportador líquido para composições pressurizadas pode ser hidrocarbo- neto halogenado, ou outro propulsor farmaceuticamente aceitável.
As presentes composições podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsão, tabletes, pílulas, pelotas, cápsulas, cápsulas conten- do líquidos, pós, formulações de liberação sustentada, supositórios, emul- sões, aerosóis, pulverizações, suspensões, ou qualquer outra forma ade- quada para uso. Em uma concretização, a composição está na forma de uma cápsula. Outros exemplos de excipientes adequados são descritos em Remington1S Pharmaceutical Sciences 1447 1676 (Alfonso R. Gennaro, ed., 19th ed. 1995).
Em uma concretização, os sais e formas cristalinas da invenção são formulados de acordo com os procedimentos de rotina como uma com- posição adaptada para administração oral a humanos. Composições para distribuição oral podem estar na forma de tabletes, losangos, formas bucais, pastilhas, suspensões ou soluções aquosas ou oleosas, grânulos, pós, e- mulsões, cápsulas, xaropes, ou elixires, por exemplo. Composições oral- mente administradas podem conter um ou mais agentes, por exemplo, agen- tes de adoçamento, tais como frutose, aspartame ou sacarina; agentes de aromatização, tais como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, ou cereja; agen- tes de coloração; e agentes de preservação, para proporcionar uma prepa- ração farmaceuticamente agradável. Em pós, o transportador pode ser um sólido finamente dividido, que é uma mistura com o composto finamente di- vidido ou sal farmaceuticamente aceitável do composto. Em tabletes, o com- posto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto é misturado com um transportador tendo as propriedades de compressão necessárias nas pro- porções adequadas e compactados na forma e tamanho desejados. Os pós e tabletes podem conter até cerca de 99% do sal ou forma cristalina.
As cápsulas podem conter misturas dos compostos ou sais far- maceuticamente aceitáveis dos compostos com cargas inertes e/ou diluen- tes, tais como amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido de milho, de batata, ou de tapioca), açúcares, agentes de adoçamento artifici- ais, celuloses em pó (tais como celulose cristalina e microcristalina), fari- nhas, gelatinas, gomas, etc.
As formulações de tabletes podem ser produzidas por métodos de compressão convencionais, granulação úmida, granulação seca, e utili- zam diluentes farmaceuticamente aceitáveis, agentes de ligação, lubrifican- tes, desintegrantes, agentes de modificação de superfície (incluindo tensoa- tivos), agentes de suspensão ou de estabilização (incluindo, mas não limita- do a, estearato de magnésio, ácido esteárico, sódio Iauril sulfato, talco, açú- cares, lactose, dextrin, amido, gelatina, celulose, metil celulose, celulose mi- crocristalina, sódio carboximetil celulose, carboximetilcelulose cálcio, polivi- nilpirrolidina, ácido algínico, goma acácia, goma xanthan, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, sucrose, sorbitol, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras de baixa fusão, e resinas de troca de íon.) Agentes de modificação de superfície incluem agentes de modificação de superfície não-iônicos e aniônicos. E- xemplos representativos de agentes de modificação de superfície incluem, mas não estão limitados a, poloxâmero 188, cloreto de benzalcônio, esteara- to de cálcio, cetostearl álcool, cera de emulsificação cetomacrogol, sorbitan ésteres, dióxido de silício coloidal, fosfatos, sódio dodecilsulfato, magnésio silicato de alumínio, e trietanolamina.
Quando em uma forma de tablete ou pílula, as composições po- dem ser revestidas para retardar desintegração e absorção no trato gastrin- testinal, proporcionando, desse modo, uma ação sustentada sobre um perí- odo prolongado de tempo. Membranas seletivamente permeáveis que cir- cundam um composto de acionamento osmoticamente ativo, ou um sal far- maceuticamente aceitável do composto, são também adequadas para com- posições oralmente administradas. Nestas últimas plataformas, fluido a partir do ambiente que circunda a cápsula pode ser embebido pelo composto de acionamento, que intumesce para deslocar o agente ou composição de a- gente através de uma abertura. Estas plataformas de distribuição podem proporcionar um perfil de distribuição de ordem essencialmente zero de for- mulações de liberação imediata conforme opostas a perfis de formulações de liberação imediata. Um material de retardo de tempo, tais como glicerol monoestearato, ou glicerol estearato, pode também ser usado. Composições orais podem incluir excipientes padrões, tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose, e carbonato de magné- sio. Em uma concretização, os excipientes são de grau farmacêutico.
Em outra concretização, os sais e formas cristalinas podem ser formulados para administração intravenosa. Tipicamente, composições para administração intravenosa compreendem tampão aquoso isotônico estéril.
Onde necessário, as composições podem também incluir um agente de so- lubilização. As composições para administração intravenosa podem opcio- nalmente incluir um anestésico local, tal como lignocaína, para diminuir dor no local da injeção. Geralmente, os ingredientes são supridos ou separada- mente ou misturados juntos em uma forma de dosagem unitária, por exem- plo, como um pó Iiofilizado seco ou concentrado livre de água em um recipi- ente hermeticamente vedado, tal como uma ampola ou saquinhos contendo líquido indicando a quantidade de agente ativo. Onde os sais e formas crista- linas são para serem administrados por infusão, eles podem ser dispensa- dos, por exemplo, com uma garrafa de infusão contendo água ou salina de grau farmacêutico estéril. Onde os sais e formas cristalinas são administra- dos por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou salina pode ser provida de modo que os ingredientes podem ser misturados antes da admi- nistração.
Em outra concretização, os sais e formas cristalinas podem ser administrados transdermalmente através do uso de um emplastro transder- mal. Administrações transdermais incluem administrações através da super- fície do corpo e dos revestimentos internos das passagens corpóreas, inclu- indo tecidos epiteliais e mucosais. Tais administrações podem ser efetuadas usando-se os presentes sais e formas cristalinas em loções, cremes, espu- mas, emplastros, suspensões, soluções, e supositórios (por exemplo, retal ou vaginal). A administração transdermal pode ser efetuada através do uso de um emplastro transdermal contendo o sal ou forma cristalina da invenção, e um transportador que é inerte ao composto ou sal farmaceuticamente acei- tável do composto, seja não-tóxico à pele, e permita distribuição do agente para absorção sistêmica na corrente sangüínea via a pele. O transportador pode tomar qualquer número de formas, tais como cremes ou unguentos, pastas, géis, ou dispositivos oclusivos. Os cremes ou unguentos podem ser líquido viscoso ou emulsões semi-sólidas de ou tipo óleo em água ou água em óleo. Pastas compreendidas de pós absortivos dispersos em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o ingrediente ativo podem também serem ade- quadas. Uma variedade de dispositivos oclusivos pode ser usada para libe- rar o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto na corrente sangüínea, tal como uma membrana semi-permeável que cobre um reserva- tório contendo o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto com ou sem um transportador, ou uma matriz contendo o ingrediente ativo.
Os sais e formas cristalinas da invenção podem ser administra- dos retalmente ou vaginalmente na forma de um supositório convencional. As formulações de supositório podem ser produzidas de materiais tradicio- nais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alte- rar o ponto de fusão do supositório, e glicerina. Bases de supositório solú- veis em água, tais como polietileno glicóis de vários pesos moleculares, po- dem também serem usadas.
Os sais e formas cristalinas podem ser administrados por meios de liberação controlada ou liberação sustentada, ou por dispositivos de dis- tribuição que são conhecidos àqueles técnicos no assunto. Tais formas de dosagem podem ser usadas para proporcionar liberação controlada ou sus- tentada de um ou mais ingredientes ativos usando-se, por exemplo, hidro- propilmetil celulose, outras matrizes de polímero, géis, membranas permeá- veis, sistemas osmóticos, revestimentos multicamada, micropartículas, Iipos- somas, microesferas, ou uma combinação destes, para proporcionar o perfil de liberação desejado em proporções variantes. Formulações de liberação controlada ou sustentada conhecidas àqueles técnicos no assunto, incluindo aquelas aqui descritas, podem ser prontamente selecionadas para uso com os ingredientes ativos da invenção. A invenção, desse modo, envolve formas de dosagem unitárias adequadas para administração oral, tais como, mas não limitadas a, tabletes, cápsulas e coberturas de gel que são adaptados para liberação controlada ou sustentada.
Em uma concretização, uma composição de liberação controlada ou sustentada compreende uma quantidade mínima do sal ou forma cris- talina para tratar ou prevenir uma enfermidade relacionada a 5-HT1A em uma quantidade mínima de tempo. As vantagens das composições de liberação controlada ou sustentada incluem atividade prolongada da droga, freqüência de dosagem reduzida, e complacência aumentada pelo animal sendo trata- do. Em adição, composições de liberação controlada ou sustentada podem afetar favoravelmente o tempo de começo de ação, ou outras característi- cas, tais como níveis de sangue do composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, e podem, desse modo, reduzir a ocorrência de efei- tos colaterais adversos.
As composições de liberação controlada ou sustentada podem inicialmente liberar uma quantidade do composto que produz prontamente o efeito terapêutico ou profilático desejado, e gradualmente e continuamente libera outras quantidades do composto este nível de efeito terapêutico ou profilático sobre um período prolongado de tempo. Para manter um nível constante do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto no corpo, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto pode ser tratado a partir da forma de dosagem a uma taxa que substituirá a quantidade do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do compos- to sendo metabolizado e excretado do corpo. A liberação controlada ou sus- tentada de um ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, mas não limitadas a, mudanças no pH, mudanças na temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilida- de de água, ou outras condições fisiológicas ou compostos.
A quantidade do sal ou forma cristalina distribuída é uma quanti- dade que é efetiva para tratar ou prevenir uma enfermidade relacionada a 5- ΗΤ1α. Em adição, ensaios in vitro ou in vivo podem ser opcionalmente em- pregados para ajudar a identificar faixas de dosagem ótimas. A dose precisa a ser empregada pode também depender da rota de administração, da con- dição, da seriedade da condição sendo tratada, bem como vários fatores físicos relacionados ao indivíduo sendo tratado, e pode ser decidida de a- cordo com o julgamento de um praticante de cuidado de saúde. Dosagens equivalentes podem ser administradas sobre vários períodos de tempo inclu- indo, mas não limitados a, cerca de toda 2 horas, cerca de toda 6 horas, cer- ca de toda 8 horas, cerca de toda 12 horas, cerca de toda 24 horas, cerca de toda 36 horas, cerca de toda 48 horas, cerca de toda 72 horas, cerca de to- da semana, cerca de toda duas semanas, cerca de toda três semanas, cerca de todo mês, e cerca de todo dois meses. O número e freqüência de dosa- gens correspondentes a um curso completo de terapia serão determinados de acordo com o julgamento de um praticante de cuidado de saúde. As quantidades de dosagem efetivas descritas aqui se referem às quantidades totais administradas; isto é, se não mais do que um composto é administra- do, as quantidades de dosagem efetivas correspondem à quantidade total administrada.
A quantidade do sal ou forma cristalina que é efetiva para tratar ou prevenir uma enfermidade relacionada a 5-HT1A variará tipicamente de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 600 mg/kg de peso corpóreo por dia, em uma concretização, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 600 mg/kg de peso cor- póreo por dia, em outra concretização, de cerca de 10 mg/kg a cerca de 400 mg/kg de peso corpóreo por dia, em outra concretização, de cerca de 10 mg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso corpóreo por dia, em outra concretiza- ção, de cerca de 10 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo por dia, em outra concretização, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corpóreo por dia, em outra concretização, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo por dia, em outra concretização, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corpóreo por dia, e em outra con- cretização, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso corpóreo por dia. Em uma concretização, a composição farmacêutica está na for- ma de dosagem unitária, por exemplo, como um tablete, cápsula, pó, solu- ção, suspensão, emulsão, grânulo, ou supositório. Em tal forma, a composi- ção é subdividida em dose unitária contendo quantidades apropriadas do ingrediente ativo; a forma de dosagem unitária pode ser composições acon- dicionadas, por exemplo, pós acondicionados, frascos, ampolas, seringas pré-enchidas ou sachês contendo líquidos. A forma de dosagem unitária po- de ser, por exemplo, uma cápsula ou o próprio tablete, ou pode ser um nú- mero apropriado de quaisquer tais composições na forma acondicionada. Tal forma de dosagem unitária pode conter de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, e pode ser dada em uma dose simples, ou em duas doses divi- didas. Variações na dosagem ocorrerão necessariamente dependendo da espécie, peso e condição do paciente sendo tratado, e da resposta individual do paciente ao medicamento.
Em uma concretização, a forma de dosagem unitária é cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg. Em outra concretização, a forma de dosagem uni- tária é cerca de 0,01 a cerca de 500 mg; em outra concretização, a forma de dosagem unitária é cerca de 0,01 a cerca de 250 mg; em outra concretiza- ção, a forma de dosagem unitária é cerca de 0,01 a cerca de 100 mg; em outra concretização, a forma de dosagem unitária é cerca de 0,01 a cerca de 50 mg; em outra concretização, a forma de dosagem unitária é cerca de 0,01 a cerca de 25 mg; em outra concretização, a forma de dosagem unitária é cerca de 0,01 a cerca de 10 mg; em outra concretização, a forma de dosa- gem unitária é cerca de 0,01 a cerca de 5 mg; e, em outra concretização, a forma de dosagem unitária é cerca de 0,01 a cerca de 10 mg.
Em algumas concretizações, a composição é adequada para administração oral e/ou compreende uma forma de dosagem oral.
Os sais e formas cristalinas podem ser ensaiados in vitro ou in vivo para a atividade terapêutica ou profilática desejada para uso em huma- nos. Sistemas de modelo de animal podem ser usados para demonstrar se- gurança e eficácia.
As composições farmacêuticas podem ser preparadas de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis, tais como, por exemplo, aque- les descritos em Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Al- fonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), que é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Transportadores farma- ceuticamente aceitáveis são aqueles transportadores que são compatíveis com outros ingredientes na formulação e são biologicamente aceitáveis. Métodos Farmacêuticos
Os sais e formas cristalinas da invenção são moduladores de 5- HTia que são úteis em métodos de tratar várias doenças ou enfermidades relacionadas a 5-HT1A, tais como enfermidades relacionadas a cognição, ou enfermidades relacionadas a ansiedade.
Enfermidades relacionadas cognitivas podem incluir aperfeiçoa- mento da função cognitiva ou inibição de déficits cognitivos. Exemplos de aperfeiçoamentos na função cognitiva incluem, sem limitação, aperfeiçoa- mento da memória e retenção de informação aprendida. Consequentemente, os compostos são úteis para abaixamento da perda de memória e cognição e para manutenção de função independente para pacientes afligidos com uma enfermidade relacionada a cognição. Consequentemente, os sais e formas cristalinas da presente invenção são úteis para aperfeiçoar a função cognitiva. Exemplos adicionais de enfermidades relacionadas a cognição incluem demência, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer, déficit cognitivo associado com doença de Alzheimer, dano cogni- tivo brando, e esquizofrenia.
Exemplo de enfermidades relacionadas a ansiedade incluem enfermidade de déficit de atenção, enfermidade obsessivo compulsiva, adic- ção de substância, retirada de adicção de substância, enfermidade disfórica pré-menstrual, enfermidade de ansiedade social, anorexia nervosa, e bulimia nervosa.
Os sais e formas cristalinas da invenção são adicionalmente ú- teis para tratar doença de Alzheimer. Em algumas concretizações, o método para tratar doença de Alzheimer inclui administrar um segundo agente tera- pêutico. Em algumas concretizações, o segundo agente terapêutico é um agente antidepressivo, um agente anti-ansiedade, um agente anti-psicótico, ou um intensificador cognitivo.
Os sais ou formas cristalinas da invenção são adicionalmente úteis para tratar dano cognitivo brando (MCI). Em algumas concretizações, o método para tratar MCI inclui administrar um segundo agente terapêutico. Em algumas concretizações, o segundo agente terapêutico é um agente an- tidepressivo, um agente anti-ansiedade, um agente anti-psicótico, ou um in- tensificador cognitivo.
Os sais ou formas cristalinas da invenção são adicionalmente úteis para tratar depressão. Em algumas concretizações, o método para tra- tar depressão inclui administrar um segundo agente terapêutico. Em algu- mas concretizações, o segundo agente terapêutico é um agente antidepres- sivo, um agente anti-ansiedade, um agente anti-psicótico, ou um intensifica- dor cognitivo.
Os sais e formas cristalinas da invenção são adicionalmente ú- teis para tratar disfunção sexual, tais como disfunção sexual associada com tratamento de droga (por exemplo, com um antidepressivo, um antipsicótico, ou um anticonvulsivo).
Em certas concretizações, o tratamento com droga associado com disfunção sexual envolve um inibidor de reentendimento de serotonina seletivo (SSRI) (por exemplo, fluoxetina, citalopram, escitalopram oxalato, fluvoxamina maleato, paroxetina, ou sertralina), um antidepressivo tricíclico (por exemplo, desipramina, amitriptilina, amoxipina, clomipramina, doxepin, imipramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, dotiepin, butriptilina, iprin- dole, ou lofepramina), um composto de classe aminocetona (por exemplo, bupropion). Em algumas concretizações, a droga é um inibidor de monoami- na oxidase (MAOI) (por exemplo, fenelzina, isocarboxazid, ou tranilcipromi- na), uma serotonina e inibidor de reentendimento de norepineferina (SNRI) (por exemplo, venlafaxina, nefazodona, milnacipran, duloxetina), um inibidor de reentendimento de norepinefrina (NRI) (por exemplo, reboxetina), um a- gonístico parcial de 5-HT1A (por exemplo, buspirona), um antagonista de receptor de 5-HT2A (por exemplo, nefazodona), uma droga antipsicótica típi- ca, ou uma droga antipsicótica atípica. Exemplos de tais drogas antipsicóti- cas incluem fetiazina alifática, uma piperazina fenotiazina, uma butirofenona, uma benzamida substituída, e uma tioxantina. Exemplos adicionais de tais drogas incluem haloperidol, olanzapina, clozapina, risperidona, pimozide, aripiprazol, e ziprasidona. Em alguns casos, a droga é um anticonvulsivo, por exemplo, fenobarbital, fenitoin, primidona, ou carbamazepina. Em alguns casos, o paciente em necessidade de tratamento de disfunção sexual está sendo tratado com pelo menos duas drogas que são drogas antidepressivas, drogas antipsicóticas, drogas anticonvulsivas, ou uma combinação destas.
Em algumas concretizações da invenção, a disfunção sexual compreende uma deficiência na ereção peniana.
Em algumas concretizações, os sais ou formas cristalinas são efetivos para melhorar a disfunção sexual em um modelo de animal de dis- função sexual associada com tratamento com droga, por exemplo, em um modelo de animal de disfunção sexual que é um modelo induzido de droga antidepressivo de disfunção sexual.
Os sais e formas cristalinas da invenção são adicionalmente Ci- teis no aperfeiçoamento da disfunção sexual em um paciente.
Conforme aqui usado, o termo "paciente" refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferivelmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suíno, gado bovino, ovelha, cavalos ou primatas, e, mais preferivelmente, humanos. Em algumas concretizações, o paciente es- tá em necessidade de tratamento.
Conforme aqui usado, a frase "quantidade terapeuticamente efe- tiva" e refere à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que induz a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, indi- víduo ou humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui um ou mais dos seguintes:
(1) prevenir a doença; por exemplo, prevenir uma doença, con- dição ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou enfermidade, mas não experimenta ou descreve ainda a patolo- gia ou sintomatologia da doença; (2) inibe a doença; por exemplo, inibe uma doença, condição ou enfermidade em um indivíduo que está experimentando ou descrevendo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou enfermidade (isto é, re- tendo ou retardando adicionalmente o desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia); e
(3) melhora da doença; por exemplo, melhorando uma doença, condição ou enfermidade em um indivíduo que está experimentando ou des- crevendo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou enfermidade (isto é, revertendo a patologia e/ou sintomatologia).
Administração, Composições, e Formas de Dosagem
Os sais e formas cristalinas da invenção podem ser administra- dos puros ou como um componente de uma composição que compreende um transportador fisiologicamente aceitável ou veículo. Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada usando-se um método com- preendendo mistura do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto e um transportador fisiologicamente aceitável, excipiente, ou dilu- ente. A mistura pode ser efetuada usando-se métodos bem conhecidos para mistura de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do compos- to e um transportador fisiologicamente aceitável, excipiente, ou diluente.
As presentes composições farmacêuticas podem ser administra- das oralmente. Os sais e formas cristalinas da invenção podem também ser administrados por qualquer outra rota conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção, por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâ- neos (por exemplo, oral, retal, vaginal, e mucosa intestinal, etc.) e podem ser administrados juntos com outro agente terapêutico. A administração pode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de distribuição conhecidos, incluindo encapsulamento de lipossomas, micropartículas, mícrocápsulas, e cápsulas, podem ser usados.
Os métodos de administração incluem, mas não estão limitados a, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenosos, subcutâneos, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdermal, retal, por inalação, ou tópicos, particularmente nos ouvidos, nariz, olhos, ou pele. Em alguns exemplos, a administração resultará da liberação do com- posto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto na corrente san- güínea. O modo de administração é deixado à discreção do praticante.
Em uma concretização, os sais e formas cristalinas da invenção são administrados oralmente.
Em outra concretização, os sais e formas cristalinas da invenção são administrados intravenosamente.
Em outra concretização, pode ser desejável administrar os sais e formas cristalinas da invenção localmente. Isto pode ser alcançado, por e- xemplo, por infusão local durante cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com um curativo após cirurgia, por injeção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou edema, ou por meio de um implante, referido implante sendo de um material poroso, não-poroso, ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como membranas sialástica, ou fibras.
Em certas concretizações, pode ser desejável introduzir os sais e formas cristalinas da invenção no sistema nervoso central, sistema circula- tório ou trato gastrintestinal por qualquer rota adequada, incluindo intraven- tricular, intratecal injeção, injeção paraespinhais, injeção epidural, enema, e por injeção adjacente ao nervo periférico. Injeção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, fixado a um reservató- rio, tal como um reservatório de Ommaya.
Administração pulmonar pode também ser empregada, por e- xemplo, pelo uso de um inalador ou nebulizador, e formulação com um a- gente de aerolização, ou via perfusão em um flúorcarbono ou tensoativo pulmonar sintético. Em certas concretizações, os sais e formas cristalinas podem ser formulados como um supositório, com Iigantes tradicionais e ex- cipientes tais como triglicerídeos.
Em outra concretização, os sais e formas cristalinas da invenção podem ser distribuídos em uma vesícula, em particular um Iipossoma (vide Langer, Science 249:1527-1533 (1990) and Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer 317-327 e 353-365 (1989)).
Em ainda outra concretização, os sais e formas cristalinas da invenção podem ser distribuídos em um sistema de liberação controlada ou sistema de liberação sustentada (vide, por exemplo,, Goodson, in Medicai Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115 138 (1984)). Outros sis- temas de liberação controlada e sustentada discutidos na revisão por Lan- ger, Science 249:1527 1533 (1990) podem ser usados. Em uma concretiza- ção, uma bomba pode ser usada (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton1 CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); e Saudek et a1., N. Engl. J Med. 321:574 (1989)). Em outra concretização, materiais poliméricos podem ser usados (vide Medicai Appli- cations of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design e Performance (Smolen e Ball eds., 1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1935); During et al., Ann. Neural. 25:351 (1989); e Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)).
Terapia de Combinação
Os sais e formas cristalinas da invenção podem ser administra- dos a um paciente em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Quantidades efetivas de agentes terapêuticos adicionais são bem conhecidas àqueles técnicos no assunto. É bem conhecido dentro do campo de ação do técnico no assunto determinar a outra faixa efetiva de quantidade ótima de agente terapêutico.
O sal ou forma cristalina e o outro agente terapêutico podem agir aditiva- mente ou, em uma concretização, sinergisticamente. Em uma concretização da invenção, onde outro agente terapêutico é administrado a um animal, a quantidade efetiva de sal ou forma cristalina é menor do que sua quantidade efetiva seria onde o outro agente terapêutico não é administrado. Neste ca- so, sem estar ligado pela teoria, acredita-se que o sal ou forma cristalina e o outro agente terapêutico podem agir sinergisticamente. Em alguns casos, o paciente em necessidade de tratamento está sendo tratado com um ou mais outros agentes terapêuticos. Em alguns casos, o paciente em necessidade de tratamento está sendo tratado com pelo menos dois outros agentes terapêuticos. Em uma concretização, o outro agente terapêutico é selecionado de um ou mais dos seguintes: agentes antidepressivos, agentes anti- ansiedades, agentes anti-psicóticos, ou intensificadores cognitivos. Exem- plos de classes de antidepressivos que podem ser usadas em combinação com os compostos ativos desta invenção incluem inibidores de reentendi- mento de norepinefrina, inibidor de reentendimento de serotonina seletivos (SSRIs), antagonistas de receptor de NK-1, inibidores de monoamina oxida- se (MAOs), inibidores reversíveis de monoamina oxidase (RIMAs), inibidores de reentendimento de serotonina e noradrenalina (SNRIs), antagonitas de fator de liberação de corticotropin (CRF), antagonistas de a-adrenoreceptor, e antidepressivos atípicos. Inibidores de reentendimento de norepinefrina adequados incluem aminas terciárias tricíclicas e aminas secundárias tricícli- cas. Aminas terciárias tricíclicas e aminas secundárias tricíclicas adequadas incluem amitriptilina, clomipramina, doxepin, imipramina, trimipramina, dotie- pin, butriptilina, iprindole, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipramina e maprotilina. Inibidores de reentendimento de serotonina sele- tivos adequados incluem fluoxetina, citolopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina. Exemplos de inibidores de monoamina oxidase in- cluem isocarboxazid, fenelzina, e tranilcipromina. Inibidores reversíveis ade- quados de monoamina oxidase incluem moclobemida. Inibidores de reen- tendimento de serotonina e noradrenalina adequados de uso na presente invenção incluem venlafaxina, nefazodona, milnacipran, e duloxetina. Anta- gonistas de CRF adequados incluem aqueles compostos descritos na Publi- cação de Patente Internacional NQs WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 e WO 94/13677. Antidepressivos atípicos adequa- dos incluem bupropion, lítio, nefazodona, trazodona e viloxazina. Antagonis- tas de receptor de NK-1 adequados incluem aqueles referidos na Publicação de Patente Internacional WO 01/77100.
Agentes anti-ansiedades que podem ser usados em combinação com os compostos ativos desta invenção incluem sem limitação agonísticos e antagonistas de benzodiazepinas e serotonina 1A (5-HTiA), especialmente agonísticos parciais de 5-HT1A, e antagonistas de fator de liberação de corti- cotropin (CRF). Benzodiazepinas adequadas exemplares incluem alprazo- lam, clordiazepoxida, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, Iora- zepam, oxazepam, e prazepam. Agonísticos ou antagonistas de receptor de 5-HT1A adequados incluem buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona.
Agentes anti-psicóticos que podem ser usados em combinação com os compostos ativos desta invenção incluem sem limitação fetiazina alifática, uma piperazina fenotiazina, uma butirofenona, uma benzamida substituída, e uma tioxantina. Exemplos adicionais de tais drogas incluem sem limitação haloperidol, olanzapina, clozapina, risperidona, pimozida, ari- piprazol, e ziprasidona. Em alguns casos, o fármaco é um anticonvulsivo, por exemplo, fenobarbital, fenitoin, primidona, ou carbamazepina.
Intensificadores cognitivos que podem ser usados em combina- ção com os compostos ativos desta invenção incluem, sem limitação, fárma- cos que modulam níveis de neurotransmissor (por exemplo, acetilcolineste- rase ou inibidor de colinesterases, agonísticos de receptor colinérgico ou antagonistas de receptor de serotonina), fármacos que modulam o nível de Αβ solúvel, formação de fribrila amilóide, carga de placa alilóide (por exem- plo, inibidores γ-secretase, inibidores β-secretase, terapias de anticorpo, e enzimas degradativas), e fármacos que protegem a integridade neuronal (por exemplo, antioxidantes, inibidores de kinase, inibidores de caspase, e hormônios). Outros fármacos candidatos representativos que são coadminis- tradas com os compostos da invenção incluem inibidor de colinesterases, {por exemplo, tacrina (COGNEX®), donepezil (ARICEPT®), rivastigmina (Ε- ΧΕ LO N®) galantamina (REMINYL®), metrifonato, fisostigmina, e Huperzina A), antagonistas e agonísticos de N-metil-D-aspartato (NMDA) (por exemplo, dextrometorfan, memantina, dizocilpina maleato (MK-801), xenon, remace- mida, eliprodil, amantadina, D-cicloserina, felbamato, ifenprodil, CP-101606 (Pfizer), Delucemina, e os compostos descritos nas Patentes dos Estados Unidos NsS 6.821.985 e 6.635.270), ampakinas (por exemplo, ciclotiazida, aniracetam, CX-516 (Ampalex®), CX-717, CX-516, CX-614, e CX-691 (Cor- tex Pharmaceuticals, Inc. Irvine, CA), 7-cloro-3-metil-3-4-dihidro-2H-1,2,4- benzotiadiazina S,S-dióxido (ver Zivkovic et a!., 1995, J. Pharmacol. Exp. Therap., 272:300-309; Thompson et ai., 1995, Proc. NatL Acad. Sei. USA, 92:7667-7671), 3-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-il-6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4- benzotiadiazina-7-sulfonamida-1,1-dióxido (Yamada, et ai., 1993, J. Neurose. 13:3904-3915); 7-flúor-3-metil-5-etil-1,2,4-benzotiadiazina-S,S-dióxido; e os compostos descritos na Patente dos Estados Unidos Nq 6.620.808, e Pedido de Patente Internacional NQs WO 94/02475, WO 96/38414, WO 97/36907, WO 99/51240, e WO 99/42456), moduladores complexos de receptor de benzodiazepina (BZD)/GABA (por exemplo, progabida, gengabina, zaleplon, e os compostos descritos na Patente dos Estados Unidos Ng 5.538.956, 5.260.331, e 5.422.355); antagomistas de serotonina (por exemplo, modula- dores de receptor de 5HT, antagonistas ou agonísticos de 5HT1A (incluindo sem limitação Iecozotan e os compostos descritos nas Patentes dos Estados Unidos NsS 6.465.482, 6.127.357, 6.469.007, e 6.586.436, e na Publicação de PCT Nq WO 97/03982) e antagomistas de 5-HT6 (incluindo sem limitação os compostos descritos nas Patentes dos Estados Unidos NQs 6.727.236, 6.825.212, 6.995.176, e 7.041.695)); nicotínicos (por exemplo, niacin); mus- carínicos (por exemplo, xanomelina, CDD-0102, cevimelina, talsaclidina, oxi- butin, tolterodina, propiverina, cloreto de tropsium e darifenacin); inibidores de monoamina oxidase tipo B (ΜΑΟ Β) (por exemplo, rasagilina, selegilina, deprenil, lazabemida, safinamida, clorgilina, pargilina, N-(2-aminoetil)-4- clorobenzamida hidrocloreto, e N-(2-aminoetil)-5(3-flúorfenil)-4- thiazolecarboxamida hidrocloreto); inibidores de fosfodiesterase (PDE) IV (por exemplo,, roflumilast, arofillina, cilomilast, rolipram, R0-20-1724, teofyli- na, denbufillina, ARIFLO, ROFLUMILAST, CDP-840 (a tri-aril etano) CP80633 (uma pirimidona), RP 73401 (Rhone-Poulenc Rorer), denbufillina (SmithKIine Beecham), arofilina (Almirall), CP-77,059 (Pfizer), pi- rid[2,3d]piridazin-5-onas (Syntex), EP-685479 (Bayer), T-440 (Tanabe Sei- yaku), e SDZ-ISQ-844 (Novartis)); proteínas G; moduladores de canal; imu- noterapêuticos (por exemplo, os compostos descritos na Publicação de Pe- dido Ns US 2005/0197356 e US 2005/0197379); agentes de abaixamento anti-amilóide ou amilóide (por exemplo,, bapineuzumab e os compostos des- critos na Patente dos Estados Unidos Nq 6.878.742 ou Pedido de Patente dos Estados NeS US 2005/0282825 ou US 2005/0282826); moduladores de receptor ativado por proliferadores statins e peroxisoma (PPARS) (por e- xemplo, gemfibrozil (LOPID®), fenofibrato (TRICOR®), rosiglitazona maleato (AVANDIA®), pioglitazona (Actos™), rosiglitazona (Avandia™), clofibrato e bezafibrato); inibidores de cisteinil protease; um inibidor de receptor para produto final avançado de glicação (RAGE) (por exemplo,, aminoguanidina, piridoxaminem carnosina, fenazinediamina, OPB-9195, e tenilsetam); agen- tes neurotrópicos diretos ou indiretos (por exemplo,, Cerebrolysin®, pirace- tam, oxiracetam, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57:454)); inibidores de beta-secretase (BACE), α-secretase, imunofilins, inibidores de caspase-3, inibidores de Src kinase, ativadores de plasminogênio de tecido (TPA), mo- duladores de AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4- isoxazolepropiônico), agonísticos de M4, inibidores de JNK3, agonísticos de LXR, antagonistas de H3, e antagonistas de angiotensin IV. Outros intensifi- cadores de cognição incluem, sem limitação, acetil-1-carnitina, citicolina, hu- perzina, DMAE (dimetilaminoetanol), extrato de Bacopa monneiri, extrato de Sage, L-alfa gliceril fosforil colina, Ginko biloba e extrato de Ginko biloba, Vinpocetine, DHA, nootrópicos incluindo Phenyltropin, Pikatropin (from Crea- tive Compostos, LLC, Scott City, MO), besipirdina, linopirdina, sibopirdina, estrogênio e compostos estrogênicos, idebenona, T-588 (Toyama Chemical, Japan), e FK960 (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.). Os compostos descri- tos nas Patentes dos Estados Unidos N9S 5.219.857, 4.904.658, 4.624.954 e 4.665.183 são também úteis como intensificadores cognitivos conforme aqui descrito. Intensificadores cognitivos que agem através de um ou mais dos mecanismos acima estão também dentro do escopo desta invenção.
Em uma concretização, o sal ou forma cristalina da invenção e intensificador cognitivo agem aditivamente ou, em uma concretização, siner- gisticamente. Em uma concretização, onde um intensificador cognitivo e um sal ou forma cristalina da invenção são coadministrados a um animal, a quantidade efetiva do sal ou forma cristalina da invenção é menor do que sua quantidade efetiva seria onde o agente de intensificador cognitivo não é administrado. Em uma concretização, onde um intensificador cognitivo e um sal ou forma cristalina da invenção são coadministrados a um animal, a quantidade efetiva do intensificador cognitivo é menor do que sua quantida- de efetiva seria onde o sal ou forma cristalina da invenção não é administra- do. Em uma concretização, um intensificador cognitivo e um sal ou forma cristalina da invenção são coadministrados a um animal em doses que são menores do que suas quantidades efetivas seriam onde eles não eram co- administrados. Nestes casos, sem estar ligado pela teoria, credita-se que o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto e o intensifi- cador cognitivo agem sinergisticamente.
Em uma concretização, o outro agente terapêutico é um agente útil para tratar doença de Alzheimer ou condições associadas com doença de Alzheimer, tal como demência. Agentes exemplares úteis para tratar do- ença de Alzheimer incluem, sem limitação, donepezil, rivastigmina, galanta- mina, memantina, e tacrina.
Em uma concretização, o sal ou forma cristalina é administrado concorrentemente com pelo menos um agente terapêutico adicional.
Em uma concretização, uma composição compreendendo uma quantidade efetiva do sal ou forma cristalina e uma quantidade efetiva de pelo menos um agente terapêutico adicional dentro da mesma composição pode ser administrada.
Em outra concretização, uma composição compreendendo uma quantidade efetiva do sal ou forma cristalina e uma composição separada compreendendo uma quantidade efetiva de um agente terapêutico adicional pode ser concorrentemente administrada. Em outra concretização, uma quantidade efetiva do sal ou forma cristalina é administrada antes ou subse- quente a administração de uma quantidade efetiva de um agente terapêutico adicional. Nesta concretização, o sal ou forma cristalina é administrado en- quanto o outro agente terapêutico exerce seu efeito terapêutico, ou o outro agente terapêutico é administrado enquanto o sal ou forma cristalina exerce seu efeito terapêutico preventivo ou efeito terapêutico para tratar ou prevenir enfermidade relacionada a 5-HTiA.
De modo que a invenção aqui revelada possa ser mais eficien- temente compreendida, Exemplos são providos abaixo. Deve ser compreen- dido que estes Exemplos são para proposta ilustrativa somente, e não são para serem construídos como limitando a invenção de qualquer maneira.
Exemplos
Exemplo 1
Preparação de 6-metóxi-8-[4-(1 -(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin- 1-il]-quinolina (base livre)
Etapa 1: 6-metóxi-8-(1-piperazinil)quinolina
Uma mistura de 8-amino-6-metoxiquinolina (150,0 g, 0,862 mol) e bis(2-cloroetil)amina (219 g, 1,23 mol) em 6 partes (volume de hexanol v. peso de 8-amino-6-metoxiquinolina) de 1-hexanol (900 mL) foi aquecida a 145°C, e agitada por 21 horas. Após completação, a mistura de reação foi resfriada a 50 - 60°C e 507 g de solução aquosa de NaOH foi adicionado vagarosamente. A mistura de reação foi resfriada a 25 - 30°C, e isopropil acetato (750 mL) foi adicionado. A mistura foi clareada através de almofada Celite. A fase aquosa foi, em seguida, separada. A solução orgânica foi tra- tada com uma pasta fluida de ácido adípico (126 g, 0,862 mol) em isopropil acetato (250 mL). A mistura resultante foi agitada por 16 horas para formar sal de 6-metóxi-8-(1-piperazinil)quinolina adipato. O sal de adipato foi filtrado e lavado com isopropil acetato (2x150 mL), e secado por fluxo de nitrogênio para dar adipato de 6-metóxi-8-piperazin-1-il-quinolina (186 g, rendimento 55%) com -97% de área de HPLC, 88% de pureza de resistência em rendimento de 51%.
Para purificação do sal, 580 g do sal de adipato cru e 2,8 L de metanol foram misturados e aquecidos a 65 °C, e uma solução escura foi obtida. A esta solução foi carregado vagarosamente 1,1 litro de isopropil acetato por 40 minutos a cerca de 63 °C. A mistura foi agitada a cerca de 63 °C por cerca de 1 hora e resfriada a 0-5°C. Após agitação a 0-5°C por 2 ho- ras, a mistura foi filtrada e lavada com 300 mL de isopropil acetato e secada com fluxo de ar. Rendimento, 395 g, rendimento de recuperação 68,1%.
Para liberar 6-metóxi-8-(1-piperazinil)quinolina de seu sal de a- dipato, 100 g (0,257 mol) do sal de adipato foi adicionado em um reator de 2- L, seguido pela adição de 500 mL de diclorometano. A esta mistura foi adi- cionado 100 g de água, seguido por adição lenta (em cerca de 15 minutos) de 41 g de solução de hidróxido de sódio 50% para manter o pH na faixa de 13-14, adicionando-se solução de hidróxido de sódio conforme necessário se o pH está abaixo de 10. A camada orgânica de fundo foi separada e fil- trada através de uma almofada de óxido de alumínio básico ativado (100 g, 6,5 cm de diâmetro χ 3 cm de profundidade). A almofada foi lavada com 100 mL de isopropil acetato duas vezes. O diclorometano foi substituído por tolu- eno por destilação sob vácuo (450 a 500 mm Hg), enquanto 3x150 mL de tolueno foi adicionado no reator até que o volume final era de cerca de 135 mL. Algum sólido branco precipitou após destilação, o sólido foi removido por filtração, o conteúdo do filtro foi lavado com 50 mL de tolueno. O volume final, 185 mL, pureza 97.56%, resistência de solução 27,4%).
Etapa 2: 8-Bromo-5-flúorquinolina
Um reator de 2-L equipado com um agitador mecânico, um con- densador, um termopar, uma chicana, e admissão para nitrogênio, foi carre- gado com 228 g de água, 200 g de 2-bromo-5-flúoranilina e 80 g de 4- nitrofenol. A esta mistura foi carregado ácido sulfúrico 96% em 10-30 minu- tos a 20-120°C. A mistura foi aquecida a 135-140°C, e 194 g de glicerol foi carregado no reator por duas horas a 135-145°C. A mistura foi mantida a 135-145°C por 1 hora após a adição. A mistura de reação foi a abaixo de 20- 50°C e vagarosamente transferida para um reator de 5-L contendo 1100 g de água e 1210 g de tolueno. O reator de 2-L foi lavado com 300 g de água, e a lavagem foi combinada no reator de 5-L. O pH dos conteúdos no reator de 5-L foi ajustado para 8-10 adicionando-se aproximadamente 1233 g (1370 mL) de hidróxido de amônia (28-30% NH3) a 20-40°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, e o subproduto sólido foi filtrado enquanto o filtrado estava retido. O conteúdo do filtro foi lavado com 400 mL de tolueno e todo o filtrado foi combinado e carregado em um reator de 3-L. Cerca de 500 ml de solução de KOH 8,5% foi carregado no reator de 3-L e agitado por 10 minutos, e a camada aquosa de fundo foi separada.
Uma segunda porção de 500 ml de solução de KOH 8,5% foi adicionada, e a mistura foi agitada por 15 minutos, e a camada aquosa de fundo foi separa- da. 500 mL de água foi adicionado e agitado por 15 minutos antes da cama- da aquosa de fundo ser separada. A camada orgânica foi aquecida para destilar cerca de 100-200 mL de tolueno para remover azeotropicamente água. Uma solução clara foi obtida. Rendimento: cerca de 178 g de 8- bromo-5-flúorquinolina, -75%.
Alternativamente, 8-bromo-5-flúorquinolina foi preparado pela adição de uma mistura quente contendo 2-bromo-5-flúoranilina (100g, 1,0 eq), 4-nitrofenol (40g, 0,54 eq), e glicerol (97 g, 2,0 eq) por 1,5 horas em áci- do sulfúrico (267 mL) e água (114 mL) a 140-150°C. A mistura inicial mos- trou 37,8% de 4-nitrofenol por % de área de HPLC relativa. As amostras mostraram 4,7% de 4-nitrofenol imediatamente após adição de 50% de ma- teriais de partida misturados e 5,0% imediatamente após adição de todos os materiais. O rendimento após operação foi 87,5%, com impurezas totais 0,29%. A adição de menos (0,46 eq, 34 g) de 4-nitrofenol também produziu com sucesso o intermediário de interesse em rendimento aceitável.
Etapa 3: 1-(5-Flúorquinolin-8-il)piperidin-4-ona
Um reator cilíndrico revestido de 5-L equipado com um agitador estilo propulsor, condensador, termopar, e admissão de vácuo/nitrogênio, foi carregado com 2-L de solução de tolueno 15% de 8-bromo-5-flúorquinolina, 209 g de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano. Ao mesmo tempo em um frasco Erlenmeyer de 500 mL, uma suspensão de 16,5 g (26,5 mmol) ±-[1,1'- binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenil-fosfina, e 6,08 g (6,64 mmol) tris[M-[(1,2-η:4,5- n)-(1E,4E)-1,5-difenil-1,4-pentadien-3-ona]]dipaládio em 260 g de tolueno foi preparada. Esta suspensão recentemente produzida foi carregada em um reator de 5-L, seguido por um enxágue de 170 g de tolueno. 166 g de sódio terc-butóxido foi, em seguida, carregado no reator, seguido por um enxágue com 430 g de tolueno. O reator foi desgaseificado por vácuo para menos do que 125 mmHg e, em seguida, enchido com nitrogênio para atmosfera três vezes. A mistura foi, em seguida, aquecida a 50-60 sC e agitada por 1 hora e, em seguida, aquecida a 65-75e, e agitada nesta temperatura por cerca de 10 horas. A mistura foi resfriada a 40-502C e, em seguida, resfriada rapida- mente com 800 g de água. A camada aquosa inferior foi separada, e o volu- me da camada orgânica foi reduzido a cerca de 1,5 L por destilação a vácuo.
A este residual foi carregado 2,28 kg de ácido sulfúrico 20% a 25-30°C. A mistura foi agitada por uma hora e foi clareada por filtração em um filtrado bifase foi obtido. A fase aquosa foi separada e retida. Tolueno 870 g foi adi- cionado à solução aquosa, e a mistura foi neutralizada por adição vagaro- samente de 770 g de solução de hidróxido de sódio 50%. A camada aquosa inferior foi separada e extraída com 600 g de tolueno. As camadas orgânicas foram combinadas, e o volume da reação foi reduzido a cerca de 1 L por destilação a vácuo. O resíduo foi resfriado à temperatura ambiente, e 480 g de tolueno foi carregado. A mistura foi aquecida a 45-55°C para formar uma solução clara, que foi filtrada através de uma almofada de celite/carvão para remover paládio. O filtrado foi concentrado por destilação a vácuo para cerca de 0,7 L e diluído com 620 g de heptano, resfriado a -15 a -5°C para formar uma pasta fluida. O sólido foi coletado por filtração. O produto foi secado por fluxo de ar à temperatura ambiente. O rendimento típico é cerca de 70%.
Etapa 4: 6-metóxi-8-[4-(1 -(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]- quinolina
Tolueno (118 g), sódio triacetoxiborohidreto (44,5 g) foram mistu- rados a OqC para temperatura ambiente. A esta mistura foi carregada uma solução de tolueno pré-misturada de 6-metóxi-8-(1-piperazinil)quinolina (E- tapa 1, 160 g, 27,4 peso% em tolueno) e 1-(5-flúorquinolin-8-il)piperidin-4- ona (Etapa 3, 41 g). A mistura resultante foi agitada por 2 a 3 horas a cerca de 30°C. Solução de KOH (443 g 9% em água) foi carregada para resfriar rapidamente o sódio triacetoxiborohidreto residual. Heptano (118 g) foi adi- cionado para adicionalmente precipitar o produto. O produto foi, em seguida, filtrado e lavado com etanol (2x100 ml). Rendimento 68 g, 86%. Este produto cru (67 g) foi dissolvido em 586 g de diclorometano e passado através de uma almofada de carvão/celite para remover paládio. O diclorometano foi destilado enquanto que 400 g de etanol era vagarosamente adicionado ao mesmo tempo. A pasta fluida resultante foi filtrada e lavada com etanol duas vezes (65 g +100 g). O produto foi secado no forno a 55°C durante a noite. Rendimento de recuperação de purificação 59,9 g, 89,4%.
Exemplo 2
Preparação de 6-metóxi-8-[4-(1 -(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin- 1-il]-quinolina sal de trissuccinato (Forma A: Método 1)
6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1- il]-quinolina (1,5089 g) foi fluidificado em 100 mL de diclorometano (99.8% HPLC) para obter uma solução amarela clara de base livre. Ácido succínico (99%; 258,6 mg) foi dissolvido em 17 mL de acetona (99% HPLC). Em se- guida, 15,275 mL de solução de ácido succínico foi adicionada a 20 mL da solução de base livre vagarosamente. Nenhuma precipitação imediata foi observada. A solução resultante foi permitida evaporar a secagem à tempe- ratura ambiente. O sólido foi analisado por difração de raios X de pó e verifi- cado ser cristalino tendo Forma A.
Exemplo 3
Preparação de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin- 1-il]-quinolina sal de trissuccinato (Forma A: Método 2)
6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1- il]-quinolina (1,5089 g) foi adicionado a 100 mL de diclorometano (99,8% HPLC) para obter uma solução amarela clara de base livre. Ácido succínico (99%; 258,6 mg) foi dissolvido em 17 mL de acetona (99% HPLC). Em se- guida, 10 mL da solução de base livre foi adicionada em 10,265 mL da solu- ção de ácido succínico. Nenhuma precipitação de intermediário foi observa- da. A solução resultante transformou-se em turva após agitação com uma barra agitadora magnética à temperatura ambiente por um curto período de tempo. A pasta fluida resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida filtrada por sucção usando-se papel de filtro de 0,2 μm. O sólido não-branco foi analisado por difração de raios X de pó e verifi- cado ser cristalino tendo Forma A.
Exemplo 4
Preparação de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin- 1-il]-quinolina sal de trissuccinato (Forma A: Método 3)
6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]- quinolina (102,0 mg) foi adicionado a 5 mL de tetrahidrofuran (THF). A pasta fluida resultante foi aquecida a aproximadamente 50°C para obter uma solu- ção clara. Em um frasco separado, 81,0 mg de ácido succínico (99%) foi fluidi- ficado em 1,5 mL de THF. A pasta fluida ácida foi sonificada por aproximada- mente 1 minuto para obter uma solução clara. A solução ácida foi adicionada na solução de base livre. Em seguida, 3 mL de heptano foi adicionado em 3,25 mL da mistura de solução como anti-solvente. Precipitação imediata foi observada, e a pasta fluida foi agitada em banho de gelo/água por aproxima- damente 2 horas e, em seguida, filtrada sob vácuo usando-se papel de filtro de 0,2 pm. O sólido foi caracterizado por calorimetria de varredura diferencial e difração de raios X de pó que estava consistente com a Forma A.
Exemplo 5
Preparação de 6-metóxi-8-[4-(1 -(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin- 1-il]-quinolina sal de trissuccinato (Forma B)
6-metóxi-8-[4-(1 -(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 - il]-quinolina (102,0 mg) foi adicionado em 5 mL de THF. A pasta fluida foi aquecida a aproximadamente 50°C para obter uma solução clara de base livre. Em um frasco separado, 81,0 mg de ácido succínico (99%) foi fluidifi- cado em 1,5 mL de THF. A pasta fluida ácida foi sonificada por aproximada- mente 1 minuto para obter uma solução clara. A solução ácida foi adicionada na solução de base livre. Em seguida, 3,25 mL da mistura ácida e básica foi transferida para um frasco separado, e o frasco foi resfriado em um banho de gelo/água. Em seguida, 3 mL de heptano foi adicionado à mistura como anti-solvente. Precipitação imediata foi observada. A pasta fluida foi removi- da a partir do banho de gelo/água, e o sólido foi isolado por filtração a vácuo. O sólido foi analisado por difração de raios X de pó e verificado ser cristalino, tendo Forma B. Esta amostra foi adicionalmente caracterizada por calorime- tria de varredura diferencial, conforme descrito aqui, e pareceu ser anidra. A Forma B foi verificada se converter na Forma A quando fluidificada em uma mistura de THF e heptano por cerca de 2 horas em um banho de gelo/água.
Exemplo 6
Preparação de 6-metóxi-8-[4-(1 -(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin- 1 -il]-quinolina sal de trissuccinato (Forma C)
Água (HPLC; 20 mL) foi adicionada em 16,9 mg de trissuccinato Forma A (vide Exemplo 2). A mistura foi sonificada por aproximadamente 1 minuto a uma solução turva. A solução foi fluidificada à temperatura ambien- te por aproximadamente 13 dias. O sólido foi isolado da solução turva por filtração a vácuo usando-se papel de filtro de 0,2 pm. O sólido branco foi a - nalisado por difração de raios X de pó, e verificado ser cristalino, tendo For- ma C. Esta amostra foi adicionalmente caracterizada por calorimetria de var- redura diferencial conforme aqui descrito, e parecer estar hidratada.
Exemplo 7
Preparação de 6-metóxi-8-[4-(1 -(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin- 1-il]-quinolina sal de trissuccinato (Forma D; Método 1)
Água destilada (200 μL) foi adicionada à Forma A. A pasta fluida resultante foi rapidamente misturada com uma espátula e, seguida, filtrada a vácuo usando-se um papel de filtro de 0,2 μηι. O sólido foi analisado por di- fração de raios X de pó e verificado ser cristalino, tendo Forma D. Esta a- mostra foi adicionalmente caracterizada por calorimetria de varredura dife- rencial conforme aqui descrito, e parecer estar hidratada.
Exemplo 8
Preparação de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin- 1-il]-quinolina sal de trissuccinato (Forma D; Método 2)
Água (HPLC, 1 mL) e 1 mL de etanol (99%, HPLC) foram adicio- nados a 14,4 mg de trissuccinato Forma A (ver Exemplo 3). A mistura foi sacudida para obter uma solução clara. A solução foi filtrada usando-se uma seringa ajustada com uma ponta de filtro de 0,2 μm, e permitida evaporar a secagem à temperatura ambiente. O pó amarelo claro recuperado foi anali- sado por difração de raios X de pó e verificado ser cristalino, tendo Forma D. O sólido foi também caracterizado por calorimetria de varredura diferencial.
Exemplo 9
Caracaterização 1H RMN de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin- 4-il)-piperazin-1-il]-quinolina sal de trissuccinato
Os espectros de ressonância magnética nuclear de próton (1H RMN) foram obtidos em um espectrômetro Bruker Advance DRX-400 MHz RMN, equipado com uma sonda de 5 mm QNP. Cerca de 5 mg de amostra foi dissolvido em 0,6 mL de DMSO-Cf6 (99,9% D), contendo 0,05% de TMS como uma referência interna. A estequiometria dos sais foi determinada por integração da área de pico de succinato a 2,42 ppm e comparando-a às á- reas de pico únicas de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)- piperazin-1-il]-quinolina para obter razão molar de ácido succínico para base livre. Os sais preparados de acordo com os Exemplos 2 e 3 foram confirma- dos como sais de succinato. As percentagens de íons contadores foram adi- cionalmente confirmadas usando-se peso molecular de 471,57 para base livre e 118,09 para ácido succínico, e foram consistentes com um sal de tris- succinato. Vide Tabela 4 abaixo.
Tabela 3
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Exemplo 10
Parâmetros de Coleta de Difracão de Pó de Raios X (XRPD)
Modelo de difração de raios-X s foram obtidos em um Sistema de Difração Rigaku Miniflex (Rigaku MSC inc.). As amostras de pó foram depositadas em um retentor de amostra de silício polida de antecedente ze- ro. Um tubo de raios X de cobre de foco normal a 0,45 kW equipado com uma varredura de filtro Ni Κβ a 2 graus/minuto de 3,00 a 40,00 graus 2-teta foi usado como a fonte de raios X. O processamento de dados foi efetuado usando-se software Jade 6.0.
Exemplo 11
Parâmetros de Calorimetria de varredura diferencial (DSC)
Os dados de DSC foram coletados usando-se um Q1000 DSC (TA instruments). Tipicamente, 3-5 mg de amostra foi colocado em um cadi- nho de alumínio hermeticamente vedado (sem pino-furo). A amostra foi a- quecida de 40-250°C a uma taxa de rampa de 10°C/min. Os dados de fluxo de calor foram analisados usando-se Universal Analysis software (TA instruments).
Exemplo 12
Parâmetros de Análise Termogravimétrica (TGA)
Os dados de TGA foram coletados usando-se um analisador termogravimétrico Q500 (TA instruments). Cerca de 5-20 mg de amostra foi depositado em um cadinho de platina limpo e aquecido de 25°C a 300°C a 10°C/minutos sob um fluxo de N2 de 40 mLVmin. Os dados foram analisados usando-se Universal Analysis software (TA instruments).
Várias modificações da invenção, em adição aquelas aqui des- critas, serão aparentes àqueles técnicos no assunto a partir da descrição precedente. Tais modificações são também pretendidas para estarem dentro do escopo das reivindicações em anexo. Cada referência, incluindo todas as patentes, pedidos de patente, e literatura de jornal, citada no presente pedi- do, é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

Claims (67)

1. Sal de succinato de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il- piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina.
2. Sal de acordo com a reivindicação 1, que é um sal de trissuccinato.
3. Sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que é cristalino.
4. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que é anidro.
5. Forma cristalina (Forma A) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)- quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de difração de raios-X compreendendo picos característicos em ter- mos de 2Θ (°), a cerca de 8,1 e cerca de 22,4.
6. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 5, compreen- dendo adicionalmente um pico característico, em termos de 2Θ (°), a cerca de 10,2.
7. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 5 ou reivindi- cação 6, compreendendo adicionalmente um pico característico, em termos de 2Θ (°), a cerca de 16,9.
8. Forma cristalina (Forma A) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)- quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de difração de raios-X compreendendo um pico característico, em termos de 2Θ, de cerca de 8,1 e pelo menos três picos característicos, em termos de 2Θ (°), selecionado de cerca de 7,3, cerca de 10,2, cerca de 16,9, cerca de 17,3, cerca de 17,7, cerca de 22,4, cerca de 23,2, cerca de 26,5, cerca de 27,3, e cerca de 29,7.
9. Forma cristalina (Forma A) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)- quinolín-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de difração de raios-X substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
10. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 5 a 9, tendo termograma de DSC que é caracterizado por um pico endotérmico a cerca de 179°C.
11. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 5 a 10, tendo um termograma de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 5.
12. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 5 a 11, tendo um perfil de TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 5.
13. Forma cristalina (Forma B) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)- quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de difração de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ (°), a cerca de 7,1 e cerca de 21,0.
14. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 13, compre- endendo adicionalmente um pico característico, em termos de 2Θ (°), a cerca de 15,5.
15. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 13, ou reivin- dicação 14, compreendendo adicionalmente um pico característico, em ter- mos de 2Θ (°), a cerca de 25,9.
16. Forma cristalina (Forma B) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)- quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de difração de raios-X compreendendo um pico característico, em termos de 2Θ (°), de cerca de 7,1, e pelo menos três picos característicos, em termos de 2Θ, selecionados de cerca de 8,7, cerca de 14,5, cerca de - 15,5, cerca de 16,1, cerca de 17,9, cerca de 19,3, cerca de 21,0, cerca de - 23,3, cerca de 24,0, e cerca de 25,9.
17. Forma cristalina (Forma B) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)- quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de difração de raios-X substancialmente conforme mostrado na Figura 2.
18. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 13 a 17, tendo um termograma de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 6.
19. Forma cristalina (Forma C) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)- quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de difração de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ (°), a cerca de 8,0 e cerca de 10,7.
20. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 19, compre- endendo adicionalmente um pico característico, em termos de 2Θ (°), a cerca de 16,1.
21. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 19 ou reivin- dicação 20, compreendendo adicionalmente um pico característico, em ter- mos de 2Θ (°), a cerca de 23.1.
22. Forma cristalina (Forma C) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)- quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de difração de raios-X compreendendo um pico característico, em termos de 2Θ, de cerca de 10,7, e pelo menos três picos característicos, em termos de 2Θ (°), selecionados de cerca de 8,0, cerca de 16,1, cerca de 18,7, cerca de 19,1, cerca de 21,9, cerca de 22,7, cerca de 23,1, cerca de 24,7, cerca de 26,0, cerca de 26,3, cerca de 26,9, e cerca de 32,5.
23. Forma cristalina (Forma C) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)- quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de difração de raios-X substancialmente conforme mostrado na Figura 3.
24. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 19 a 23, tendo um termograma de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 7.
25. Forma cristalina (Forma D) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)- quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de difração de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ (°), a cerca de 11,0 e cerca de 27,3.
26. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 25, compre- endendo adicionalmente um pico característico, em termos de 2Θ (°), a cerca de 28,3.
27. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 25 ou reivin- dicação 26, compreendendo adicionalmente um pico característico, em ter- mos de 2Θ (°), a cerca de 20,7.
28. Forma cristalina (Forma D) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)- quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de difração de raios-X compreendendo um pico característico, em termos de 2Θ (°), de cerca de 11,0 e pelo menos três picos característicos, em termos de 2Θ, selecionados de cerca de 14,1, cerca de 15,0, cerca de - 19,3, cerca de 20,3, cerca de 20,7, cerca de 22,0, cerca de 25,6, cerca de - 27,3, cerca de 28,3, e cerca de 32,3.
29. Forma cristalina (Forma D) de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)- quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato tendo um modelo de difração de raios-X substancialmente conforme mostrado na Figura 4.
30. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 25 a 29, tendo um termograma de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 8.
31. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 25 a 30, tendo um perfil de TGA substancialmente conforme mostra- do na Figura 9.
32. Processo para preparar a forma cristalina (Forma A), como definido em qualquer uma das reivindicações 5 a 12, compreendendo preci- pitar referida forma cristalina de uma solução de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)- quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato em solvente orgânico que é substancialmente livre de água.
33. Processo de acordo com a reivindicação 32, no qual referido solvente orgânico compreende cerca de 1% por volume de água, ou menos.
34. Processo de acordo com a reivindicação 32 ou reivindicação 33, no qual referido solvente orgânico compreende diclorometano, acetona, tetrahidrofurano, ou combinação destes.
35. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 34 no qual referida precipitação é induzida por adição de antisolvente ou redução de temperatura, ou uma combinação de ambos.
36. Processo para preparar a forma cristalina (Forma B), como definido em qualquer uma das reivindicações 13 a 18, compreendendo pre- cipitar referida forma cristalina de uma solução de 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)- quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina trissuccinato em solvente orgânico que é substancialmente livre de água.
37. Processo de acordo com a reivindicação 36, no qual referido solvente orgânico compreende cerca de 1% por volume de água, ou menos.
38. Processo de acordo com a reivindicação 36, ou reivindicação 37, no qual referido solvente orgânico compreende tetrahidrofurano.
39. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 38, no qual referida precipitação é induzida por adição de antisolvente e redução de temperatura.
40. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 39, compreendendo adicionalmente isolar referida forma cristalina a partir da mistura de reação ante de sua conversão a uma forma cristalina diferente.
41. Processo para preparar a forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 24, compreendendo fluidificar a forma A em água.
42. Processo para preparar a forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 31, compreendendo fluidificar a forma A em uma mistura compreendendo água e um álcool.
43. Processo de acordo com a reivindicação 42, no qual referido álcool é etanol.
44. Forma cristalina preparada pelo processo como definido em qualquer uma das reivindicações 32 a 43.
45. Método para tratar uma enfermidade relacionada a 5-HT1A em um paciente em necessidade deste, o método compreendendo adminis- trar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal ou forma cristalina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31 ou 44.
46. Método de acordo com a reivindicação 45, no qual a enfer- midade relacionada a 5-HT1A é uma enfermidade relacionada a cognição, ou uma enfermidade relacionada a ansiedade.
47. Método de acordo com a reivindicação 46, no qual a enfer- midade relacionada a cognição é demência, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer, déficit cognitivo associado com doença de Alzheimer, dano cognitivo brando, ou esquizofrenia.
48. Método de acordo com a reivindicação 46, no qual a enfer- midade relacionada a ansiedade é enfermidade de déficit de atenção, en- fermidade obsessiva compulsiva, adicção de substância, retirada de adicção de substância, enfermidade disfórica pré-menstrual, enfermidade de ansie- dade social, anorexia nervosa, ou bulimia nervosa.
49. Método para tratar doença de Alzheimer em um paciente em necessidade deste, o método compreendendo administrar ao referido paci- ente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal ou forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 ou 44.
50. Método para tratar dano cognitivo brando (MCI) em um paci- ente em necessidade deste, o método compreendendo administrar ao referi- do paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal ou forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 ou 44.
51. Método para tratar depressão em um paciente em necessi- dade deste, o método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal ou forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 ou 44.
52. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 51, compreendendo adicionalmente administrar um segundo agente tera- pêutico.
53. Método de acordo com a reivindicação 52, no qual o segun- do agente terapêutico é um agente antidepressivo, um agente anti- ansiedade, agente anti-psicótico, ou um intensificador cognitivo.
54. Método de acordo com a reivindicação 52, ou reivindicação 53, no qual o segundo agente terapêutico é um inibidor de reentendimento de serotonina seletivo.
55. Método de acordo com a reivindicação 54, no qual o segun- do agente terapêutico é fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertalina, clona- zepam, diazepam, buspirona, haloperidol, olanzapina, ou clozapina.
56. Método de acordo com a reivindicação 52 ou reivindicação 53, no qual o segundo agente terapêutico é um inibidor de colinesterase.
57. Método de acordo com a reivindicação 56, no qual o segun- do agente terapêutico é tacrina, donepezil, rivastigmina, ou galantamina.
58. Método para tratar disfunção sexual associada com trata- mento de fármaco em um paciente em necessidade deste, o método com- preendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efeti- va de um sal ou forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 31 ou 44.
59. Método, de acordo com a reivindicação 58, no qual o trata- mento de droga é um tratamento de droga antidepressivo, tratamento de fármaco anti-psicótico, ou tratamento de fármaco anti-convulsivo.
60. Método de aperfeiçoar a função sexual em um paciente em necessidade deste, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade efetiva de um sal ou forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 ou 44.
61. Composição compreendendo um sal ou forma cristalina co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31 ou 44, e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável.
62. Composição de acordo com a reivindicação 61, compreen- dendo adicionalmente um segundo agente terapêutico.
63. Composição de acordo com a reivindicação 62, no qual refe- rido segundo agente terapêutico é um agente antidepressivo, um agente an- ti-ansiedade, agente anti-psicótico, ou um intensificador cognitivo.
64. Composição, de acordo com a reivindicação 62 ou reivindi- cação 63, no qual referido segundo agente terapêutico é um inibidor de reen- tendimento de serotonina seletivo.
65. Composição de acordo com a reivindicação 64, no qual refe- rido segundo agente terapêutico é fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, serta- lina, clonazepam, diazepam, buspirona, haloperidol, olanzapina, ou clozapina.
66. Composição de acordo com a reivindicação 62 ou reivindica- ção 63, no qual referido segundo agente terapêutico é um inibidor de coli- nesterase.
67. Composição de acordo com a reivindicação 66, no qual refe- rido segundo agente terapêutico é tacrina, donepezil, rivastigmina, ou galan- tamina.
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