ES2290740T3 - Compuestos de n-sulfonilheterociclopirrolilalquilamina como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I en la que X es CR7, SOm; Y es CR9, SOm; Z es CR10, SOm, con la condición de que dos de X, Y y Z deben ser CR7, CR9 o CR10; R1 y R2 son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H o un alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de entre N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido, o R3 y R4 se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, NR11 o SOx; R5 es H, halógeno,o un alquilo C1-C6, alcoxi C2-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido; R6 es un alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido, o un sistema anular de 8 a 13 miembros, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en la cabeza de puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; n es un número entero de 2, 3, 4 ó 5.
Description
Compuestos de
N-sulfonilheterociclopirrolilalquilamina como
ligandos de
5-hidroxitriptamina-6.
Los receptores de serotonina
(5-hidroxitriptamina) (5-HT)
desempeñan un papel crítico en muchas funciones fisiológicas y de
comportamiento en seres humanos y animales. Estas funciones están
mediadas a través de diversos receptores de 5-HT
distribuidos por todo el cuerpo. Ahora se han clonado
aproximadamente quince subtipos diferentes de receptores de
5-HT humanos, muchos con papeles bien definidos en
seres humanos. Uno de los subtipos de receptores de
5-HT más recientemente identificado es el receptor
de 5-HT6, clonado primero a partir de tejido de
rata en 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W.
Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) y
posteriormente de tejido humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan,
N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry
1996, 66, 47-56). El receptor es un receptor
acoplado a proteínas G (GPCR), acoplado positivamente a adenilato
ciclasa (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.;
Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.;
Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research
Communications 1993, 193, 268-276). El receptor
se encuentra casi exclusivamente en las áreas del sistema nervioso
central (SNC), tanto en rata como en ser humano. Los estudios de
hibridación in situ del receptor de 5-HT6 en
cerebro de rata, usando ARNm, indican una localización principal en
las áreas de proyección de 5-HT, incluyendo el
cuerpo estriado, el nucleus accumbens, el tubérculo olfativo, y la
formación hipocámpica (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J.
E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995,
64, 1105-1111).
Existen muchos usos terapéuticos potenciales
para los ligandos de 5-HT6 en seres humanos
basándose en efectos directos y en indicaciones a partir de
estudios científicos disponibles. Estos estudios incluyen la
localización del receptor, la afinidad de ligandos con actividad
in vivo conocida, y los diversos estudios con animales
realizados hasta la fecha.
Un uso terapéutico potencial de los moduladores
de la función del receptor de 5-HT6 es en la
potenciación del conocimiento y de la memoria en enfermedades
humanas tales como el Alzheimer.
Los niveles elevados de receptor encontrados en
estructuras importantes en el prosencéfalo, incluyendo el núcleo
caudado, putamen, el hipocampo, el nucleus accumbens, y la corteza,
sugieren un papel para el receptor en la memoria y el conocimiento,
puesto que se sabe que estas áreas desempeñan un papel vital en la
memoria (Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.;
Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S.
Brain Research, 1997, 746, 207-219). La
capacidad de los ligandos de receptores de 5-HT6
conocidos para potenciar la transmisión colinérgica también apoyó el
uso potencial del conocimiento (Bentley, J. C.; Boursson, A.;
Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J.
British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7),
1537-1542). Los estudios han encontrado que un
antagonista selectivo de 5-HT6 conocido incrementó
significativamente los niveles de glutamato y aspartato en la
corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina o
5-HT. Esta elevación selectiva de compuestos
neuroquímicos que se sabe que están implicados en la memoria y en
el conocimiento sugiere fuertemente un papel para los ligandos de
5-HT6 en el conocimiento (Dawson, L. A.; Nguyen, H.
Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000,
130(1), 23-26). Los estudios de memoria y
aprendizaje con animales, con un antagonista de
5-HT6 selectivo conocido, encontraron ciertos
efectos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J.
Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680, y Foley, A. G.
et al, Neuropsychopharmacology, 2004, 29(1),
93-100).
Un uso terapéutico potencial relacionado para
ligandos de 5-HT6 es el tratamiento de los
trastornos de falta de atención (ADD, también conocidos como
trastorno de hiperactividad con falta de atención o ADHD), tanto en
niños como en adultos. Debido a que parece que los antagonistas de
5-HT6 potencian la actividad de la ruta de dopamina
nigrostriatal, y debido a que se ha relacionado a ADHD con
anormalidades en el núcleo caudado (Ernst, M; Zametkin, A. J.;
Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience
1998, 18(15), 5901-5907), los antagonistas
de 5-HT6 pueden atenuar los trastornos de falta de
atención.
Los primeros estudios que examinan la afinidad
de diversos ligandos del SNC con utilidad terapéutica conocida o
una gran semejanza estructural con fármacos conocidos sugieren un
papel para los ligandos de 5-HT6 en el tratamiento
de la esquizofrenia y de la depresión. Por ejemplo, clozapina (un
antipsicótico clínico eficaz) tiene una elevada afinidad por el
subtipo del receptor de 5-HT6. También, varios
antidepresivos clínicos tienen igualmente una elevada afinidad por
el receptor, y actúan en este sitio (Branchek, T. A.; Blackburn, T.
P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40,
319-334).
Además, estudios in vivo recientes en
ratas indican que los moduladores de 5-HT6 pueden
ser útiles en el tratamiento de trastornos del movimiento,
incluyendo epilepsia (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British
Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131 P, y
Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst,
W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke,
S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000,
130(7), 1606-1612).
El documento US nº 6.187.805 describe derivados
indólicos e indolínicos como ligandos selectivos de
5-HT_{6}.
\newpage
Gerlach U et al, Journal of Medicinal
Chemistry (2001), 44:3831-3837, describe la síntesis
y la actividad de nuevos y selectivos bloqueadores de canales
I_{Ks}.
En conjunto, los estudios anteriores sugieren
fuertemente que los compuestos que son ligandos de receptores de
5-HT6 pueden ser útiles para indicaciones
terapéuticas que incluyen: el tratamiento de enfermedades asociadas
con una falta de memoria, conocimiento, y aprendizaje, tal como la
enfermedad del Alzheimer y el trastorno con falta de atención; el
tratamiento de trastornos de personalidad, tal como esquizofrenia;
el tratamiento de trastornos del comportamiento, por ejemplo
ansiedad, depresión y trastornos
obsesivo-compulsivos; el tratamiento del movimiento
o enfermedades motoras tales como enfermedad de Parkinson y
epilepsia; el tratamiento de enfermedades asociadas con
neurodegeneración, tales como apoplejía y trauma cerebral; o la
retirada de la adición de drogas, incluyendo la adición a nicotina,
alcohol, y otras sustancias de abuso.
Por lo tanto, un objetivo de la presente
invención consiste en proporcionar compuestos que son útiles como
agentes terapéuticos en el tratamiento de una variedad de trastornos
del sistema nervioso central relacionados o afectados por el
receptor de 5-HT6.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas
útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central relacionados con o afectados por el receptor de
5-HT6.
Una característica de la presente invención es
que los compuestos proporcionados también se pueden usar para
estudiar y elucidar adicionalmente el receptor de
5-HT6.
Estos y otros objetivos y características de la
invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la
descripción detallada expuesta a continuación.
La presente invención proporciona un derivado de
N-sulfonilheterociclopirrolil-alquilamina
de fórmula I
en la
que
- \quad
- X es CR_{7}, SO_{m}, O o NR_{8};
- \quad
- Y es CR_{9}, SO_{m}, O o NR_{8};
- \quad
- Z es CR_{10}, SO_{m}, O o NR_{8}, con la condición de que dos de X, Y y Z deben ser CR_{7}, CR_{9} o CR_{10};
- \quad
- R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{3} y R_{4} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, NR_{11} o SO_{x};
- \quad
- R_{5} es H, halógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido, o un sistema anular de 8 a 13 miembros, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en la cabeza de puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S;
- \quad
- n es un número entero de 2, 3, 4 ó 5;
- \quad
- R_{7}, R_{9} y R_{10} son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12}, CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, SO_{p}R_{16}, NR_{17}R_{18}, OR_{19}, COR_{20}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{16}, R_{19}, y R_{20} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{14} y R_{15} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, o R_{14} y R_{15} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{21} o S;
- \quad
- R_{17} y R_{18} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o R_{17} y R_{18} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{22} o SOq;
- \quad
- R_{21} y R_{22} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; y
- \quad
- m, p, q y x son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 ó 2; y
- \quad
- \longquimic representa un enlace sencillo, o un doble enlace; o
un estereoisómero del mismo o una
sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La presente invención proporciona asimismo
métodos y composiciones útiles para el tratamiento terapéutico de
trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados
por el receptor de 5-HT6.
La capacidad del receptor de
5-hidroxitriptamina-6
(5-HT6) para unirse a un amplio intervalo de
compuestos terapéuticos usados en psiquiatría, acoplada con su
distribución intrigante en el cerebro, ha estimulado un interés
significativo en nuevos compuestos que sean capaces de interactuar
con o de afectar a dicho receptor. Se están realizando esfuerzos
significativos para comprender el posible papel del receptor de
5-HT6 en psiquiatría, en la disfunción cognitiva,
en la función y control motores, en la memoria, en el estado de
ánimo, y similar. Para tal fin, se buscan con gran interés
compuestos que demuestran una afinidad de unión por el receptor de
5-HT6, tanto como una ayuda en el estudio del
receptor de 5-HT6 y como agentes terapéuticos
potenciales en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central, por ejemplo véase C. Reavill y D. C. Rogers, Current
Opinion in Investigational Drugs, 2001,
2(1):104-109, Pharma Press Ltd.
Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que
los derivados de
N-sulfonilheterociclopirrolilalquilaminas de
fórmula I demuestran afinidad por 5-HT6.
Ventajosamente, dichos derivados alquilamínicos se pueden usar como
agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central (SNC) asociados con o afectados por el
receptor de 5-HT6. En consecuencia, la presente
invención proporciona derivados de
N-sulfonilheterociclopirrolilalquilaminas de fórmula
I
en la
que
- \quad
- X es CR_{7}, SO_{m}, O o NR_{8};
- \quad
- Y es CR_{9}, SO_{m}, O o NR_{8};
- \quad
- Z es CR_{10}, SO_{m}, O o NR_{8}, con la condición de que dos de X, Y y Z deben ser CR_{7}, CR_{9} o CR_{10};
- \quad
- R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{3} y R_{4} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, NR_{11} o SO_{x};
- \quad
- R_{5} es H, halógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido, o un sistema anular de 8 a 13 miembros, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en la cabeza de puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S;
- \quad
- n es un número entero de 2, 3, 4 ó 5;
- \quad
- R_{7}, R_{9} y R_{10} son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12}, CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, SO_{p}R_{16}, NR_{17}R_{18}, OR_{19}, COR_{20}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{16}, R_{19}, y R_{20} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{14} y R_{15} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, o R_{14} y R_{15} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{21} o S;
- \quad
- R_{17} y R_{18} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o R_{17} y R_{18} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{22} o SOq;
- \quad
- R_{21} y R_{22} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; y
- \quad
- m, p, q y x son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 ó 2; y
- \quad
- \longquimic representa un enlace sencillo, o un doble enlace; o
un estereoisómero de los mismos o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
En la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones, el grupo
designa
Como se usa en la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones, el término halógeno designa F, Cl, Br o I, y el
término cicloheteroalquilo designa un sistema anular cicloalquílico
de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que contiene
opcionalmente un doble enlace. Los ejemplos de los sistemas
anulares cicloheteroalquílicos incluidos en el término designado
aquí son los siguientes anillos en los que X es NR, O o S; y R es H
o un sustituyente opcional como se describe a continuación:
De forma similar, como se usa en la memoria
descriptiva y en las reivindicaciones, el término heteroarilo
designa un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene
1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de N, O y S. Tales sistemas anulares heteroarílicos
incluyen pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
furilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolinilo,
benzotienilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo o similar. El término
arilo designa un sistema anular aromático carbocíclico, por ejemplo
que tiene 6 a 14 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo,
antracenilo o similar. El término haloalquilo, como se usa aquí,
designa un grupo C_{n}H_{2n+1} que tiene de uno hasta 2n+1
átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, y el
término haloalcoxi, como se usa aquí, designa un grupo
OC_{n}H_{2n+1} que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno, que
pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos de los sistemas anulares bicíclicos
o tricíclicos de 8 a 13 miembros que tienen un átomo de N en la
cabeza de puente, y que contienen opcionalmente 1, 2 ó 3
heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S, incluidos en el
término según se designa aquí, son los siguientes sistemas anulares
en los que W es NR, O o S; y R es H o un sustituyente opcional como
se describe a continuación:
En la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones, cuando los términos alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo se designan como opcionalmente sustituidos, los grupos
sustituyentes que están opcionalmente presentes pueden ser uno o
más de los empleados habitualmente en el desarrollo de compuestos
farmacéuticos, o en la modificación de tales compuestos para
influir en su estructura/actividad, persistencia, absorción,
estabilidad u otra propiedad beneficiosa. Los ejemplos específicos
de tales sustituyentes incluyen grupos de átomos de halógeno, nitro,
ciano, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino,
alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo,
alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoílo,
alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo (tal
como heteroarilo o cicloheteroalquilo) o cicloalquilo,
preferentemente grupos de átomos de halógeno o de alquilo inferior
(por ejemplo, C_{1}-C_{6}). Típicamente, pueden
estar presentes 0-3 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes. Cuando cualquiera de los sustituyentes
anteriores representa o contiene un grupo sustituyente alquílico,
éste puede ser lineal o ramificado, y puede contener hasta 12,
preferentemente hasta 6, más preferentemente hasta 4 átomos de
carbono.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
ser cualquier sal de adición de ácidos formada mediante un compuesto
de fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido
fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico,
malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico,
sulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, o
similar.
Los compuestos de la invención incluyen amidas,
ésteres, carbamatos u otras formas de profármaco convencionales,
que en general son derivados funcionales de los compuestos de la
invención y que se convierten fácilmente in vivo en el resto
activo de la invención. Correspondientemente, el método de la
invención abarca el tratamiento de las diversas afecciones
descritas aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula I o con un
compuesto que no se describe específicamente pero que, al
administrarlo, se convierte in vivo en un compuesto de
fórmula I. También se incluyen metabolitos de los compuestos de la
presente invención, definidos como especies activas producidas con
la introducción de estos compuestos en un sistema biológico.
Los compuestos de la invención pueden existir
como uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros
incluyen enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros
geométricos. La persona experta en la técnica apreciará que un
estereoisómero puede ser más activo o puede mostrar efectos
beneficiosos cuando se enriquece con relación al otro u otros
estereoisómeros, o cuando se separa del otro u otros
estereoisómeros. Adicionalmente, la persona experta sabe cómo
separar, enriquecer o preparar selectivamente dichos
estereoisómeros. En consecuencia, la presente invención comprende
compuestos de Fórmula I, sus estereoisómeros, y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden
estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros
individuales, o como una forma ópticamente activa o
enantioméricamente pura.
Los compuestos preferidos de la invención son
los compuestos de fórmula I en la que X o Z es SO_{m}. También se
prefieren los compuestos de fórmula I en la que n es 2. Otro grupo
de compuestos preferidos de fórmula I son los compuestos en los que
R_{6} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o
un sistema anular bicíclico o tricíclico de 8 a 13 miembros,
opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en la cabeza de
puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos
adicionales seleccionados de N, O o S.
Los compuestos más preferidos de la invención
son los compuestos de fórmula I en la que Z es SO_{m} y m es 0.
Otro grupo de compuestos más preferidos son los compuestos de
fórmula I en la que n es 2, y R_{3} y R_{4} son cada uno
independientemente H o CH_{3}. Otros compuestos más preferidos son
los compuestos de fórmula I en la que Z es S; n es 2; R_{6} es un
grupo fenilo, naftilo, tienilo o imidazotiazolilo opcionalmente
sustituido; R_{1}, R_{2} y R_{5} son H; y R_{3} y R_{4}
son cada uno independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{3}.
En ciertas formas de realización, R_{6} se
selecciona de entre fenilo opcionalmente sustituido, naftilo
opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido,
imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo
opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido,
imidazo[1,2-a]piridilo opcionalmente
sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido y quinolinilo
opcionalmente sustituido. Los sustituyentes son aquellos descritos
anteriormente, pero los sustituyentes preferidos se seleccionan de
cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi.
En ciertas formas de realización, R_{6} se
selecciona de entre fenilo, 3-trifluorometilfenilo,
3-clorofenilo,
5-clorotien-2-ilo,
6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo,
2-naftilo, 3-metoxifenilo,
5-cloro-3-metilbenzo[b]tien-2-ilo,
2-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo,
2-cloroimidazo[1,2-a]pirid-3-ilo,
2,6-dicloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo,
4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo,
3-bromofenilo,
5-bromotien-2-ilo,
tien-2-ilo,
4,5-diclorotien-2-ilo,
1-naftilo, 3-metilfenilo,
1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo,
quinolin-8-ilo,
2-trifluorometilfenilo,
4-metoxifenilo,
3-cloro-2-metilfenilo,
4-aminofenilo, 3-fluorofenilo.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la
invención incluyen:
2-[6-(fenilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
2-{[6-(3-trifluorometil)fenilsulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(3-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(5-clorotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-[6-(2-naftilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
2-([6-(3-metoxifenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il)etilamina;
2-{[6-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(2-fluorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(3-fluorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(2-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(2-cloroimidazo[1,2-a]pirid-3-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-{[6-(2,6-dicloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-{[6-(4-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(2,3-diclorofenil)sulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(3-bromofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(5-bromotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-[6-(tien-2-ilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(4,5-diclorotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-[6-(1-naftilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
2-{[6-(3-metilfenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(quinolin-8-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-{{[6-(2-trifluorometil)fenil]sulfonil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(4-metoxifenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(4-aminofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-[(6-fenilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-{{[6-(3-trifluorometil)fenil]sulfonil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(5-clorotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etil}-amina;
N,N-dimetil-2-{[6-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-[6-(2-naftilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-16-(3-metoxifenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etil}-amina;
N,N-dimetil-2-{[6-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2-fluorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-fluorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2,6-dicloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(4-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2,3-diclorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-bromofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(5-bromotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etil}-amina;
N,N-dimetil-2-{(6-tien-2-ilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etil}amina;
N,N-dimetil-2-{[6-(4,5-diclorotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etil]-amina;
N,N-dimetil-2-{[6-(1-naftil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-metilfenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(8-quinolinil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{{[6-(2-trifluorometil)fenil]sulfonil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(4-metoxifenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-{[4-(3-clorofenil)sulfonil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-6-il}etilamina;
2-{[4-(2-naftil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
2-{[4-(3-metoxifenil)sulfonil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-6-il}etilamina;
2-{[4-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tien-2-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il)-etilamina;
2-{[4-(2-clorofenil)sulfonil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-[4-(fenilsulfonil)-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il]etil]amina;
N,N-dimetil-2-{[4-(3-trifluorometilfenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(3-clorofenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(5-clorotien-2-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(4-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]-pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(2-naftil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(3-metoxifenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il)etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tien-2-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(2-fluorofenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(3-fluorofenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{(4-(2-clorofenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-[(4-fenilsulfonil)-4H-furo[3,2-b]pirrol-6-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-4H-furo[3,2-b]-pirrol-6-il}etilamina;
2-[1-(fenilsulfonil)-4-metil-1,4-dihidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-3-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-4-metil-1,4-dihidropirrolo[3,2-b]pirrol-3-il}etil-
amina;
amina;
2-[(1-fenilsulfonil)-1H-tieno[3,4-b]pirrol-3-il]etilamina;
2-{[1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-tieno[3,4-b]pirrol-3-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-[(1-fenilsulfonil)-1H-tieno[3,4-b]pirrol-3-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-11-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-tieno[3,4-b]-pirrol-3-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-[(1-fenilsulfonil)-1H-furo[3,4-b]pirrol-3-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-([1-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-furo[3,4-b]-pirrol-3-il}etilamina;
2-[(1-fenilsulfonil)-5-metil-1,5-dihidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-3-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-{[1-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-5-metil-1,5-dihidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-3-il)
etilamina;
etilamina;
N,N-dimetil-2-[(6-fenilsulfonil)-6H-furo[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
2-{[6-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-furo[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-[(1-fenilsulfonil)-6-metil-1,6-dihidro-pirrolo[2,3-b]pirrol-3-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-([1-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)sulfonil]-6-metil-1,6-dihidro-pirrolo[2,3-b]pirrol-3-il)
etilamina;
etilamina;
un estereoisómero del mismo; y
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Ventajosamente, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un
cloruro de sulfonilo, ClSO_{2}R_{6}, en presencia de una base,
opcionalmente en presencia de un disolvente. El proceso de la
invención se muestra en el diagrama de
flujo I.
flujo I.
\vskip1.000000\baselineskip
Diagrama de flujo
I
\vskip1.000000\baselineskip
Las bases adecuadas para uso en el procedimiento
de la invención incluyen bases fuertes tales como NaH,
KOt-Bu, NaOH, o cualquier base convencional capaz de
eliminar un protón de un átomo de nitrógeno básico.
Los disolventes adecuados para uso en el
procedimiento de la invención incluyen disolventes polares tales
como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, alcohol alquílico inferior,
acetonitrilo, tetrahidrofurano, o similar.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
usando métodos sintéticos convencionales y, si se requiere,
técnicas estándares de separación o aislamiento. Por ejemplo, Por
ejemplo, los compuestos de fórmula II en la que Z es S, O o
NR_{8}; n es 2; y R_{1}, R_{2} y R_{5} son H (IIa), se
pueden preparar de manera similar a la descrita por Blair, J.B.
et al., Journal Medicinal Chemistry (1999), 42,
1106-1111, es decir, haciendo reaccionar un ácido
3-yodo-2-carboxílico
de fórmula III con azida difenoxilfosforílica y trietilamina en
t-butanol, para dar el compuesto
3-yodo-2-(N-t-butoxicarbonil)amínico
correspondiente de fórmula IV; haciendo reaccionar dicha amina de
fórmula IV con 4-bromocrotonato de etilo en
presencia de una base, tal como carbonato de cesio, para dar el
compuesto de fórmula V; ciclar el compuesto de fórmula V con acetato
de paladio [Pd(OAc)_{2}] y trifenilfosfina
[P(Ph)_{3}], a una temperatura elevada, para dar el
éster heterociclopirrólico protegido de fórmula VI; desprotegiendo
el compuesto de fórmula VI y haciendo reaccionar el éster
desprotegido con un amiduro de metilcloroaluminio de fórmula VII,
para dar la heterociclopirroloamida de fórmula VIII; y reduciendo
dicha amida de fórmula VIII con hidruro de litio y aluminio, para
dar el compuesto deseado de fórmula IIa. La reacción se muestra en
el diagrama de flujo II, en el que Boc representa
t-butoxicarbonilo.
\newpage
Diagrama de flujo
II
De forma similar, los compuestos de fórmula II,
en la que X es S, O o NR_{8}; n es 2; y R_{1}, R_{2} y
R_{5} son H (IIb), se pueden preparar haciendo reaccionar un ácido
3-carboxílico de fórmula IX con azida
difenilfosfonílica y trietilamina en t-butanol, para
dar la 3-amina (protegida) de fórmula X; haciendo
reaccionar dicho compuesto de fórmula X con
N-yodosuccinimida, en CCl_{4}, para dar el
compuesto
2-yodo-3-amínico
(protegido) de fórmula XI; y tratando el compuesto de fórmula XI
como se muestra en el diagrama de flujo II, es decir, alquilando
con 4-bromocrotonato de etilo, ciclando,
desprotegiendo, haciendo reaccionar con un amiduro de
metilcloroaluminio de fórmula VII, y reduciendo con LiAlH_{4} se
obtiene el compuesto deseado de fórmula IIb. Las reacciones se
muestran en el diagrama de flujo III.
Diagrama de flujo
III
Los compuestos de fórmula II, en la que Y es S,
O o NR_{8}; n es 2; y R_{1}, R_{2} y R_{5} son H (IIc), se
pueden preparar usando esencialmente los mismos procedimientos
descritos aquí anteriormente en el diagrama de flujo I, y empleando
un compuesto de ácido
4-yodo-3-carboxílico
de fórmula XII como material de partida. La reacción se muestra en
el diagrama de flujo IV.
Diagrama de flujo
IV
Los compuestos de fórmula XII se pueden preparar
mediante procedimientos estándares, tales como haciendo reaccionar
3,4-diyodotiofeno, -furano o -pirrol con litio,
seguido de la carbonilación; o mediante litiación de un ácido
tiofen-, furan- o
pirrol-3-carboxílico, seguido de la
yodación, por ejemplo véase Ayres, B. E. et al., Tetrahedron
(1975), 31, 1755-1760.
Los compuestos de fórmula II, en la que X, Y o Z
es SO o SO_{2}, se pueden preparar oxidando un compuesto de
fórmula IIa, IIb o IIc con uno o más equivalentes de un agente
oxidante, tal como ácido m-cloroperbenzoico.
Ventajosamente, los compuestos de fórmula I de
la invención son útiles para el tratamiento de trastornos del SNC
que están relacionados con o están afectados por el receptor de
5-HT6, incluyendo trastornos motores, del ánimo, de
la personalidad, del comportamiento, psiquiátricos, cognitivos,
neurodegenerativos, o similares, por ejemplo la enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno de falta de atención,
ansiedad, epilepsia, depresión, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos del sueño,
trastornos neurodegenerativos (tales como trauma de cabeza o
apoplejía), trastornos de la alimentación (tales como anorexia o
bulimia), esquizofrenia, pérdida de memoria, trastornos asociados
con la retirada de abuso de drogas o de nicotina, o similares, o
ciertos trastornos gastrointestinales tales como el síndrome de
colon irritable. En consecuencia, la presente invención proporciona
un método para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso
central relacionado con o que está afectado por el receptor de
5-HT6, en un paciente que lo necesite, que comprende
proporcionar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula I como se describe aquí anteriormente.
Los compuestos se pueden proporcionar mediante administración oral o
parenteral, o en cualquier manera habitual conocida como una
administración eficaz de un agente terapéutico a un paciente que lo
necesite.
El término "proporcionar", como se usa en
la presente memoria con respecto a la provisión de un compuesto o
sustancia abarcada por la invención, designa administrar
directamente dicho compuesto o sustancia, o administrar un
profármaco, derivado o análogo que forma una cantidad equivalente
del compuesto o sustancia dentro del cuerpo.
La cantidad terapéuticamente eficaz
proporcionada en el tratamiento de un trastorno del SNC específico
puede variar según la patología o patologías específicas que se
estén tratando, el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente,
según la gravedad del trastorno, el juicio del médico, y similar. En
general, las cantidades efectivas para la administración oral
diaria pueden ser de aproximadamente 0,01 hasta 1.000 mg/kg,
preferentemente aproximadamente 0,5 hasta 500 mg/kg, y las
cantidades eficaces para la administración parenteral pueden ser de
aproximadamente 0,1 hasta 100 mg/kg, preferentemente aproximadamente
0,5 hasta 50 mg/kg.
En la práctica real, los compuestos de la
invención se proporcionan administrando el compuesto o un precursor
del mismo en una forma sólida o líquida, ya sea puro o en
combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticos
convencionales. En consecuencia, la presente invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I como se describe aquí anteriormente.
Los vehículos sólidos adecuados para uso en la
composición de la invención incluyen una o más sustancias que
también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes,
solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, agentes deslizantes,
auxiliares de la compresión, aglutinantes, agentes disgregantes de
comprimidos, o materiales encapsulantes. En los polvos, el vehículo
puede ser un sólido finamente dividido que está en mezcla con un
compuesto de fórmula I finamente dividido. En los comprimidos, el
compuesto de fórmula I se puede mezclar en proporciones adecuadas
con un vehículo que tiene las propiedades necesarias de compresión,
y se puede compactar en la forma y tamaño deseados. Tales polvos y
comprimidos pueden contener hasta 99% en peso del compuesto de
fórmula I. Los vehículos sólidos adecuados para uso en la
composición de la invención incluyen fosfato cálcico, estearato de
magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina,
celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión, y resinas de
intercambio iónico.
En la composición de la invención se puede
utilizar cualquier vehículo líquido farmacéuticamente aceptable,
adecuado para preparar disoluciones, suspensiones, emulsiones,
jarabes y elixires. Los compuestos de fórmula I se pueden disolver
o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, tal
como agua, un disolvente orgánico, o un aceite o grasa
farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos. Dicha
composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticos
adecuados, tales como agentes solubilizantes, emulsionantes,
tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes,
agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes,
reguladores de la viscosidad, estabilizantes, osmorreguladores, o
similares. Los ejemplos de vehículos líquidos adecuados para la
administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene
particularmente aditivos como antes; por ejemplo, derivados de
celulosa, preferentemente una disolución de carboximetilcelulosa
sódica), alcoholes (incluyendo alcoholes monohidroxilados y
alcoholes polihidroxilados, por ejemplo glicoles) o sus derivados,
o aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado o aceite de
cacahuete). Para la administración parenteral, el vehículo puede
ser también un éster oleoso tal como oleato de etilo o miristato de
isopropilo.
Las composiciones de la invención que son
disoluciones o suspensiones estériles son adecuadas para la
inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las
disoluciones estériles también se pueden administrar
intravenosamente. Las composiciones de la invención adecuadas para
la administración oral pueden estar en forma de una composición
líquida o sólida.
Para una comprensión más clara, y a fin de
ilustrar la invención más claramente, se exponen a continuación
ejemplos específicos de la misma. Los siguientes ejemplos son
únicamente ilustrativos, y no se han de entender de ninguna manera
como limitativos del alcance y de los principios subyacentes de la
invención.
El término HPLC designa cromatografía de
líquidos de altas prestaciones. Los términos EtOAc y DMF designan
acetato de etilo y dimetilformamida, respectivamente. Los términos
DMSO y THF designan dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano,
respectivamente. Toda cromatografía se realiza usando SiO_{2} como
soporte.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de ácido
2-tiofencarboxílico (12,8 g, 0,1 moles) en THF a
-78ºC se trató gota a gota con
n-butil-litio (88 ml de una
disolución 2,5 M en THF, 2,2 equiv.), se agitó durante 0,5 h, se
trató gota a gota con una disolución de yodo (28 g) en THF (1,1
equiv.), se dejó calentar hasta la temperatura ambiente mientras se
agitaba, y se concentró a vacío. El residuo resultante se
disolvió en EtOAc, y se extrajo con Na_{2}CO_{3} acuoso al 10%.
Los extractos acuosos se combinaron, se acidificaron con HCl conc.,
y se extrajeron con EtOAc. Los extractos de EtOAc se combinaron, se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar
el producto del título como un sólido
amarillo-naranja, 23,5 g (95% de rendimiento),
identificado mediante análisis de HPLC y de espectro de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
2-(3-yodotien-2-il)carboxílico
(23,5 g, 0,10 moles), trietilamina (15 ml, 1,1 equiv.) y azida
difenoxilfosforílica [(PhO)_{2}PON_{3}] (30 g, 1,1
equiv.), en t-butanol, se calentó a la temperatura
de reflujo durante 16 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se
lavó con Na_{2}CO_{3} saturado, y se extrajo con EtOAc. Los
extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío. El residuo resultante se cromatografió
(EtOAc al 10% en hexanos, como eluyente) para dar el producto del
título como un sólido marrón, 10,5 g (35% de rendimiento),
identificado mediante análisis de HPLC y de espectro de masas.
Una mezcla de
3-yodo-2-[(N-t-butoxicarbonil)amino]tiofeno
(10 g, 32 mmoles), K_{2}CO_{3} (9 g, 2 equiv.) y
4-bromocrotonato de etilo (9 g, 1,5 equiv.), en DMF,
se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se trató con
trifenilfosfina (838 mg, 0,1 equiv.) y acetato de paladio (358 mg,
0,05 equiv.), se calentó a 70ºC durante 8 h, se enfrió hasta la
temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los
extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, y se
concentraron a vacío. El residuo resultante se cromatografió
(EtOAc al 20% en hexanos, como eluyente) para dar el producto del
título como un aceite claro, 8,6 g (90% de rendimiento),
identificado mediante análisis de HPLC y espectro de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
1-[6-(t-butoxicarbonil)-4-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]acetato
de etilo (8,6 g, 27 mmoles), en CH_{2}Cl_{2} se absorbió sobre
gel de sílice, se concentró a vacío para eliminar el
disolvente, y se calentó a 60ºC a vacío durante 48 h. La
mezcla de gel de sílice seca resultante se colocó en la parte
superior de una columna con gel de sílice, y se eluyó con EtOAc al
20% en hexanos, para dar el producto del título como un aceite
claro, 2,48 g (42% de rendimiento), identificado mediante análisis
de cromatografía de líquidos y de espectro de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión agitada de cloruro de amonio (963
mg, 3 equiv.) en tolueno a 5ºC se trató con trimetilaluminio (9 ml
de una disolución 2 M en tolueno, 3 equiv.), se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h, se trató con una disolución de
1-(tieno[2,3-b]pirrol-4-il)acetato
de etilo (1,25 g, 6 mmoles, 1 equiv.) en tolueno, se calentó a 50ºC
durante 16 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se paralizó
con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos se combinaron, se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar
el producto del título como un aceite bronceado, 1,1 g (rendimiento
cuantitativo), identificado mediante análisis de cromatografía de
líquidos y de espectro de masas.
Una disolución agitada de
1-(tieno[2,3-b]pirrol-4-il)acetamida
(1,08 g, 6 mmoles) en THF se trató gota a gota con una disolución 1
M de LiAlH_{4} en THF (18 ml, 3 equiv.), se agitó a 40ºC durante 2
h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se paralizó con NaOH
acuoso y se extrajo con EtOAc. Los extractos se combinaron, se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar
el producto del título como un aceite bronceado, 1,0 g (rendimiento
cuantitativo), identificado mediante análisis de HPLC y de espectro
de masas.
Una disolución agitada de
2-(6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il)etilamina
(1 g, 6 mmoles) en acetona/agua 1:1 se trató con K_{2}CO_{3}
(2,48 g, 3 equiv.) y dicarbonato de
di-t-butilo (1,44 g, 1,1 equiv.),
se agitó a temperatura ambiente durante 8 h, se concentró para
eliminar la acetona, y se extrajo con EtOAc. Los extractos se
combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y EtOAc, se concentraron
a vacío para dar el producto del título como un aceite
marrón, 0,93 g (58% de rendimiento), identificado mediante análisis
de HPLC y de espectro de masas.
Una mezcla de
N-(t-butoxicarbonil)-2-(6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il)etilamina
(54 mg, 0,2 mmoles), cloruro de fenilsulfonilo (70 mg, 0,22 mmoles)
y KOt-Bu (0,22 ml de una disolución 1 M en THF, 0,22
mmoles), en THF, se agitó a temperatura ambiente durante 8 h, y se
concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en THF,
se trató con HCl 4 N en dioxano (2 ml), se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h, y se concentró a vacío. Este residuo
se disolvió en una mezcla de DMSO, metanol y agua, y se purificó
mediante HPLC^{1} preparativa, para dar el producto del título,
[M+H] 307, tiempo de retención (RT) 1,53 min.
^{1} Condiciones de HPLC preparativa de
Gilson: sistema de HPLC preparativa de Gilson; columna YMC Pro C18,
20 mm x 50 mm ID, 5 \muM; inyección de 2 ml; Disolvente A: 0,02%
de TFA/agua; Disolvente B: 0,02% de TFA/acetonitrilo; Gradiente:
Tiempo 0: 95% de A; 2 min.: 95% de A; 14 min.: 10% de A, 15 min.:
10% de A, 16 min.: 95% de A; caudal 22,5 ml/min.; detección: 254 nm
DAD.
Ejemplos
9-35
Usando esencialmente los mismos procedimientos
descritos en el ejemplo 8, aquí anteriormente, y empleando el
cloruro de arilsulfonilo apropiado, se obtienen los compuestos
mostrados en la Tabla I y se identifican mediante análisis de
HPLC^{2} y de espectro de masas.
^{2} Condiciones de HPLC: sistema de HPLC HP
1100; columna Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm (longitud),
3,5 \mum, ajustada a 50ºC; caudal 1,0 ml/min.; Disolvente A: ácido
fórmico al 0,02% en agua; Disolvente B: ácido fórmico al 0,02% en
ACN; Gradiente: Tiempo 0: 10% de B; 2,5 min.: 90% de B; 3 min.: 90%
de B; concentración de la muestra: -2,0 mM; volumen de inyección: 5
\mul; detección: 220 nm, 254 nm DAD.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión agitada de cloruro de
dimetilamonio (978 mg, 2 equiv.), en tolueno a 5ºC, se trató con
trimetilaluminio (6 ml de una disolución 2 M en tolueno, 2 equiv.),
se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se trató con
1-(tieno[2,3-b]pirrol-4-il)acetato
de etilo (1,25 g, 6 mmoles, 1 equiv.), se calentó a 80ºC durante 2
h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se paralizó con agua y
se extrajo con EtOAc. Los extractos se combinaron, se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar el producto del
título, identificado mediante análisis de cromatografía de líquidos
y de espectro de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
N,N-dimetil-2-(6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]acetamida
agitada (1,16 g, 6 mmoles), en THF, con LiAlH_{4} (18 ml de una
disolución 1 M en THF, 3 equiv.) a temperatura ambiente, se agitó a
40ºC durante 2 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se
paralizó con NaOH acuoso y se extrajo con EtOAc. Los extractos se
combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
vacío para dar el producto del título como un aceite bronceado,
0,81 g (89% de rendimiento), identificado mediante análisis de HPLC
y de espectro de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Una mezcla de
N,N-dimetil-2-(6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il)etilamina
(0,2 mmoles), cloruro de bencenosulfonilo (0,22 mmoles) y
KOt-Bu (0,22 mmoles), en THF, se agitó a temperatura
ambiente durante 8 h, y se concentró a vacío. El residuo
resultante se disolvió en una mezcla de DMSO, metanol y agua, y se
purificó mediante HPLC^{1} preparativa, para dar el producto del
título, [M+H] 335, tiempo de retención (RT) 1,42 min.).
^{1} Condiciones de HPLC preparativa de
Gilson: sistema de HPLC preparativa de Gilson; columna YMC Pro C18,
20 mm x 50 mm ID, 5 \muM; inyección de 2 ml; Disolvente A: 0,02%
de TFA/agua; Disolvente B: 0,02% de TFA/acetonitrilo; Gradiente:
Tiempo 0: 95% de A; 2 min.: 95% de A; 14 min.: 10% de A, 15 min.:
10% de A, 16 min.: 95% de A; caudal 22,5 ml/min.; detección: 254 nm
DAD.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
39-64
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando esencialmente el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 38, aquí anteriormente, y empleando el
cloruro de arilsulfonilo apropiado, se obtienen los compuestos
mostrados en la Tabla II, y se identifican mediante análisis de
HPLC^{2} y de espectro de masas.
^{2} Condiciones de HPLC: sistema de HPLC HP
1100; columna Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm (longitud),
3,5 \mum, ajustada a 50ºC; caudal 1,0 ml/min.; Disolvente A: ácido
fórmico al 0,02% en agua; Disolvente B: ácido fórmico al 0,02% en
ACN; Gradiente: Tiempo 0: 10% de B; 2,5 min.: 90% de B; 3 min.: 90%
de B; concentración de la muestra: -2,0 mM; volumen de inyección: 5
\mul; detección: 220 nm, 254 nm DAD.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplos
65-81
Usando esencialmente el mismo procedimiento
descrito en los Ejemplo 2-8, y 36-38
aquí anteriormente, y empleando como material de partida
2-yodo-3-[(N-t-butoxicarbonil)amino]tiofeno,
y el cloruro de amonio y el cloruro de arilsulfonilo apropiados, se
obtienen los compuestos mostrados en la Tabla III, y se identifican
mediante análisis de HPLC^{2} y de espectro de masas.
^{2} Condiciones de HPLC: sistema de HPLC HP
1100; columna Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm (longitud),
3,5 \mum, ajustada a 50ºC; caudal 1,0 ml/min.; Disolvente A: ácido
fórmico al 0,02% en agua; Disolvente B: ácido fórmico al 0,02% en
ACN; Gradiente: Tiempo 0: 10% de B; 2,5 min.: 90% de B; 3 min.: 90%
de B; concentración de la muestra: -2,0 mM; volumen de inyección: 5
\mul; detección: 220 nm, 254 nm DAD.
La afinidad de los compuestos de ensayo por el
receptor de 5-HT6 de serotonina se evaluó de la
siguiente manera. Se cosecharon células Hela cultivadas, que
expresan los receptores de 5-HT6 clonados humanos, y
se centrifugaron a baja velocidad (1.000 x g) durante 10,0 min.,
para eliminar los medios de cultivo. Las células cosechadas se
suspendieron en la mitad del volumen de una disolución salina
fisiológica tamponada con fosfato, y se volvieron a centrifugar a
la misma velocidad. Se repitió esta operación. Las células recogidas
se homogeneizaron entonces en diez volúmenes de 50 mM de Tris.HCl
(pH 7,4) y 0,5 mM de EDTA. El homogenado se centrifugó a 40.000 x g
durante 30,0 min., y se recogió el precipitado. El pelete obtenido
se resuspendió en 10 volúmenes de tampón de Tris.HCl, y se volvió a
centrifugar a la misma velocidad. El pelete final se suspendió en
un volumen pequeño de tampón de Tris.HCl, y el contenido proteínico
del tejido se determinó en alícuotas de volúmenes de
10-25 \mul. Como patrón en la determinación
proteínica, se usó seroalbúmina bovina según el método descrito en
Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951). El volumen de
las membranas celulares suspendidas se ajustó para dar una
concentración proteínica tisular de 1,0 mg/ml de suspensión. La
suspensión de membrana preparada (concentrada 10 veces) se repartió
en alícuotas en volúmenes de 1,0 ml, y se almacenó a -70ºC hasta
que se usó en experimentos de unión subsiguientes.
Los experimentos de unión se realizaron en un
formato de placas de microtitulación de 96 pocillos, en un volumen
total de 200 \mul. A cada pocillo se añadió la siguiente mezcla:
80,0 \mul de tampón de incubación obtenido en 50 mM de tampón de
Tris.HCl (pH 7,4) que contiene 10,0 mM de MgCl_{2} y 0,5 mM de
EDTA, y 20 \mul de [^{3}H]-LSD (S.A., 86,0
Ci/mmoles, disponible de Amersham Life Science), 3,0 nM. La
constante de disociación K_{D} del [^{3}H]LSD en el
receptor de 5-HT6 de serotonina humano es 2,9 nM,
según se determina mediante unión de saturación con concentraciones
crecientes de [^{3}H]LSD. La reacción se inició mediante la
adición final de 100,0 \mul de suspensión de tejido. La unión no
específica se midió en presencia de 10,0 \muM de metiotepina. Los
compuestos de ensayo se añaden en un volumen de 20,0 \mul.
La reacción se dejó transcurrir en la oscuridad
durante 120 min. a temperatura ambiente, en cuyo momento el
complejo unido de ligando-receptor se separó por
filtración en un Unifilter de 96 pocillos con una cosechadora
Packard Filtermate® 196. El complejo unido retenido en el disco del
filtro se dejó secar al aire, y se midió la radioactividad en un
Packard TopCount® equipado con seis detectores fotomultiplicadores,
después de la adición de 40,0 \mul de líquido de centelleo
Microscint®-20 a cada pocillo vacío. La placa de Unifilter se cerró
herméticamente por calor y se contó en un PackardTopCount® con una
eficacia de tritio de 31,0%.
La unión específica al receptor de
5-HT6 se define como la radioactividad total unida
menos la cantidad unida en presencia de 10,0 \muM de metiotepina
no marcada. La unión en presencia de concentraciones variables de
compuestos de ensayo se expresa como un porcentaje de unión
específica en ausencia de compuesto de ensayo. Los resultados se
representan gráficamente como log % unido frente al log de la
concentración del compuesto de ensayo. El análisis mediante
regresión no lineal de los puntos de datos con un programa Prism®
asistido por ordenador produjo tanto los valores de IC_{50} como
de K_{i} de los compuestos de ensayo, con límites de confianza de
95%. Se representa gráficamente una recta de regresión lineal de
puntos de datos, a partir de la cual se determina el valor de
IC_{50}, y se determina el valor de K_{i}, basándose en la
siguiente ecuación:
K_{i} =
IC_{50}/(1+L/K_{D})
en la que L es la concentración del
ligando radioactivo usado, y K_{D} es la constante de disociación
del ligando para el receptor, expresadas ambas magnitudes en
nM.
Usando este ensayo, se determinan los siguientes
valores de K_{i}, y se compararon con aquellos valores obtenidos
por compuestos representativos que se sabe que demuestran unión al
receptor de 5-HT6. Los datos se muestran en la Tabla
IV a continuación.
Como se puede observar a partir de los
resultados expuestos anteriormente, los compuestos de la presente
invención demuestran una afinidad significativa por el receptor de
5-HT6.
Claims (10)
1. Compuesto de fórmula I
en la
que
- \quad
- X es CR_{7}, SO_{m};
- \quad
- Y es CR_{9}, SO_{m};
- \quad
- Z es CR_{10}, SO_{m}, con la condición de que dos de X, Y y Z deben ser CR_{7}, CR_{9} o CR_{10};
- \quad
- R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H o un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de entre N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido, o R_{3} y R_{4} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, NR_{11} o SO_{x};
- \quad
- R_{5} es H, halógeno, o un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{6} es un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido, o un sistema anular de 8 a 13 miembros, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en la cabeza de puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S;
- \quad
- n es un número entero de 2, 3, 4 ó 5;
- \quad
- R_{7}, R_{9} y R_{10} son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12}, CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, SO_{p}R_{16}, NR_{17}R_{18}, OR_{19}, COR_{20}, o un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo, o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{16}, R_{19}, y R_{20} son cada uno independientemente H o un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo, o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{14} y R_{15} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, o R_{14} y R_{15} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{21} o S;
- \quad
- R_{17} y R_{18} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o R_{17} y R_{18} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{22} o SOq;
- \quad
- R_{21} y R_{22} son cada uno independientemente H o un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo, o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido; y
- \quad
- p, q y x son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 ó 2, en la que cada grupo opcionalmente sustituido es un grupo opcionalmente sustituido con 0 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupos de átomos de halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo (tal como heteroarilo o cicloheteroalquilo) o cicloalquilo; y
- \quad
- \longquimic representa un enlace sencillo, o un doble enlace; o
un estereoisómero del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que n es 2.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R_{6} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido, o un sistema anular de 8 a 13 miembros, bicíclico o
tricíclico, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en la
cabeza de puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos
adicionales seleccionados de N, O o S.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{3} y R_{4} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo CH_{3}.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{6} es un grupo fenilo,
naftilo, tienilo o imidazotiazolilo opcionalmente sustituido.
6. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo constituido por:
2-[6-(fenilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
2-{[6-(3-trifluorometil)fenilsulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(3-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(5-clorotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-[6-(2-naftilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
2-([6-(3-metoxifenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il)etilamina;
2-{[6-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(2-fluorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(3-fluorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(2-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(2-cloroimidazo[1,2-a]pirid-3-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-{[6-(2,6-dicloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-{[6-(4-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(2,3-diclorofenil)sulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(3-bromofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(5-bromotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-[6-(tien-2-ilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(4,6-diclorotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-[6-(1-naftilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
2-{[6-(3-metilfenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(quinolin-8-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-{{[6-(2-trifluorometil)fenil]sulfonil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(4-metoxifenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(4-aminofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-[(6-fenilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-{{[6-(3-trifluorometil)fenil]sulfonil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(5-clorotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etil}amina;
N,N-dimetil-2-{[6-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-[6-(2-naftilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-16-(3-metoxifenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etil}-amina;
N,N-dimetil-2-{[6-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2-fluorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-fluorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2,6-dicloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(4-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2,3-diclorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-bromofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(5-bromotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etil}-amina;
N,N-dimetil-2-{(6-tien-2-ilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etil}amina;
N,N-dimetil-2-{[6-(4,5-diclorotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etil]-amina;
N,N-dimetil-2-{[6-(1-naftil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-metilfenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(8-quinolinil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{{[6-(2-trifluorometil)fenil]sulfonil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(4-metoxifenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-{[4-(3-clorofenil)sulfonil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-6-il}etilamina;
2-{[4-(2-naftil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
2-{[4-(3-metoxifenil)sulfonil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-6-il}etilamina;
2-{[4-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tien-2-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il)-etilamina;
2-{[4-(2-clorofenil)sulfonil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-[4-(fenilsulfonil)-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il]etil]amina;
N,N-dimetil-2-{[4-(3-trifluorometilfenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(3-clorofenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(5-clorotien-2-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(4-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]-pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(2-naftil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(3-metoxifenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il)etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tien-2-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(2-fluorofenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(3-fluorofenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{(4-(2-clorofenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
2-[(1-fenilsulfonil)-1H-tieno[3,4-b]pirrol-3-il]etilamina;
2-{[1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-tieno[3,4-b]pirrol-3-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-[(1-fenilsulfonil)-1H-tieno[3,4-b]pirrol-3-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-11-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-tieno[3,4-b]-pirrol-3-il}etilamina;
2-[(1-fenilsulfonil)-5-metil-1,5-dihidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-3-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-{[1-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-5-metil-1,5-dihidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-3-il)
etilamina;
etilamina;
un estereoisómero del mismo; y
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6.
8. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I
en la
que
- \quad
- X es CR_{7}, SO_{m};
- \quad
- Y es CR_{9}, SO_{m};
- \quad
- Z es CR_{10}, SO_{m}, con la condición de que dos de X, Y y Z deben ser CR_{7}, CR_{9} o CR_{10};
- \quad
- m = 0;
- \quad
- R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H o un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido, o R_{3} y R_{4} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, NR_{11} o SO_{x};
- \quad
- R_{5} es H, halógeno, o un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{6} es un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido, o un sistema anular de 8 a 13 miembros, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en la cabeza de puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S;
- \quad
- n es un número entero de 2, 3, 4 ó 5;
- \quad
- R_{7}, R_{9} y R_{10} son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12}, CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, SO_{p}R_{16}, NR_{17}R_{18}, OR_{19}, COR_{20}, o un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo, o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{16}, R_{19}, y R_{20} son cada uno independientemente H o un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo, o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{14} y R_{15} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, o R_{14} y R_{15} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{21} o S;
- \quad
- R_{17} y R_{18} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o R_{17} y R_{18} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{22} o SO_{q};
- \quad
- R_{21} y R_{22} son cada uno independientemente H o un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo, o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido; y
- \quad
- p, q y x son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 ó 2; y
- \quad
- \longquimic representa un enlace sencillo, o un doble enlace;
procedimiento que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula II
en la que X, Y, Z, n, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tal como se ha descrito
anteriormente, con cloruro de sulfonilo, ClSO_{2}R_{6}, en
presencia de una base, opcionalmente en presencia de un
disolvente.
9. Compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, para uso como un medicamento.
10. Uso de un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso
central relacionado con o afectado por el receptor de
5-HT6.
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