BRPI0713336A2 - composto de 6-( benzila substituida por heterociclo)-4-oxoquinolina e uso do mesmo como inibidor de hiv integrase - Google Patents

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BRPI0713336A2
BRPI0713336A2 BRPI0713336-7A BRPI0713336A BRPI0713336A2 BR PI0713336 A2 BRPI0713336 A2 BR PI0713336A2 BR PI0713336 A BRPI0713336 A BR PI0713336A BR PI0713336 A2 BRPI0713336 A2 BR PI0713336A2
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dihydroquinoline
oxo
benzyl
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Motohide Satoh
Hisateru Aramaki
Masaki Yamashita
Masafumi Inoue
Hiroshi Kawakami
Hisashi Shinkai
Hiroshi Nakamura
Yuji Matsuzaki
Shuchi Wamaki
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Japan Tobacco Inc
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Abstract

COMPOSTO DE 6-(BENZILA SUBSTITUìDA POR HETEROCICLO)-4-OXOQUINOLINA E USO DO MESMO COMO INIBIDOR DE HIV INTEGRASE. A presente invenção refere-se a um composto representado pela seguinte fórmula (I) em que cada símbolo é como definido na especificação, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, e uma composição farmacêutica, um agente anti-HIV e um inibidor de HIV integrase que contêm tal composto. O composto da presente invenção tem uma atividade iniidora de HIV integrase, e é útil como um inibidor de protease, um inibidor de trasncriptase reversa e semilares, podem ser um agente anti-HIV mais eficaz. Porque mostra alta atividade inibidora específica de integrase, o composto pode ser um agente farmacêutico seguro no corpo humano, que causa apenas alguns efeitos colaterais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DE 6-(BENZILA SUBSTITUÍDA POR HETEROCICLO)-4-OXOQUINOLINA E USO DO MESMO COMO INIBIDOR DE HIV INTEGRASE".
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um novo composto de 4- oxoquinolina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um solvato deste, que é útil como um agente anti-HIV. Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende o composto de 4-oxoquinolina ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um solvato deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável; agente anti-HIV, um inibi- dor de HIV integrase e similares, que compreendem o composto de 4- oxoquinolina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste como um ingrediente ativo; um agente anti-HIV que compreende o composto de 4-oxoquinolina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, em combinação com um ou mais outros tipos substân- cias ativas anti-HIV; e similares.
TÉCNICA ANTECEDENTE
HIV (Vírus da imunodeficiência Humana (tipo 1)) pertencente ao retrovírus, é um vírus causador de AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Ad- quirida).
O HIV alveja os grupos de célula positiva CD4 tais como, célula T auxiliares, macrófago e célula dendrítica, e destrói estas células imuno- competentes para causar imunodeficiência.
Conseqüentemente, um agente farmacêutico que erradica o HIV em um organismo vivo, ou suprime seu crescimento, é eficaz para a profila- xia ou tratamento de AIDS.
O HIV possui um gene de RNA bimolecular em uma camada, que é revestida com uma proteína envelope. O RNA codifica para várias en- zimas (protease, transcriptase reversa, integrase) características do vírus e similares. Transcriptase reversa transladada e integrase estão presentes na camada, e protease está presente dentro e fora da camada.
O HIV contata e invade uma célula hospedeira, causa desnu- damento, e libera um complexo de RNA e integrase e similares no citoplas- ma. Do RNA, DNA é transcrito por transcriptase reversa, e um DNA de fila- mento duplo de tamanho natural é produzido. O DNA move-se no núcleo da célula hospedeiro e é incorporado por integrase no DNA da célula hospedei- ro. O DNA incorporado é convertido em um mRNA por polimerase da célula hospedeiro, a partir da qual várias proteínas de mRNA necessárias para formar um vírus são sintetizadas por HIV protease e similares, e uma partí- cula de vírus é formada finalmente, que em seguida sofre brotamento, e sua liberação.
Estas enzimas específicas de vírus são consideradas ser es- senciais para o crescimento de HIV. Estas enzimas estão chamando aten- ção como o alvo do desenvolvimento de agentes antivirais, e vários agentes anti-HIV já foram desenvolvidos.
Por exemplo, zidovudina, didanosina, lamivudina e similares já estiveram no mercado como inibidores de transcriptase reversa, e indinavir, nelfinavir e similares como inibidores de protease.
Além disso, uma terapia de combinação de fármaco múltipla (da mesma forma freqüentemente chamada HAART (terapia antirretroviral alta- mente ativa)) utilizando-se simultaneamente estes agentes farmacêuticos foi empregada. Por exemplo, um uso combinado de três agentes de "dois inibi- dores de transcriptase reversa (zidovudina e Iamivudina ou tenofovir e entri- citabina)", e "um inibidor de transcriptase de não nucleosídeo (efavirenz)" ou "um inibidor de protease (lopinavir, fosamprenavir ou atazanavir) combinado com ritonavir" foi clinicamente aplicado. Tal terapia de combinação de fár- maco múltipla está se tornando uma corrente principal de terapia de AIDS.
Entretanto, alguns destes agentes farmacêuticos são conheci- dos por causar efeitos colaterais tais como, insuficiência da função do fíga- do, distúrbios nervosos centrais (por exemplo, vertigem), e similares. Além disso, a aquisição da resistência a um agente farmacêutico causa um pro- blema. Até pior, o aparecimento de um HIV que mostra resistência ao fárma- co múltipla em uma terapia de combinação de fármaco múltipla foi conheci- do. Sob as circunstâncias, um outro desenvolvimento de um novo agente farmacêutico, particularmente um desenvolvimento de um agente anti-HIV com base em um novo mecanismo, foi desejado, em que um de- senvolvimento de um agente anti-HIV tendo uma atividade inibidora de inte- grase é esperado, porque uma característica de integrase de retrovírus é uma enzima essencial para o crescimento de HIV.
Não obstante, um inibidor de integrase eficaz ainda não foi cons- tatado.
Os compostos que têm uma atividade inibidora de integrase são descritos no seguinte.
WO2004/046115 (a família da patente: US2005/239819) des- creve o seguinte composto [A] e similares, como um agente anti-HIV tendo uma atividade inibidora de integrase (veja documento patente 1).
<formula>formula see original document page 4</formula>
Compound [A]
Legenda:
- composto
em que anel que Cy é um grupo de anel de carbono de C3-10 op- cionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituí- do; R1 é um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído grupo, um grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído ou similares; R2 é um átomo de hidrogênio ou similares; R31 é um átomo de hidrogênio ou simila- res; X é C-R32 ou um átomo de nitrogênio; e Y é C-R33 ou um átomo de ni- trogênio (em que R32 e R33 são independentemente um átomo de hidrogênio ou similares).
WO2004/046115 da mesma forma descreve o seguinte compos- to [B] e similares, como um agente anti-HIV que tem uma atividade inibidora de integrase. <formula>formula see original document page 5</formula>
Legenda:
- composto
W02005/087759 descreve o seguinte composto [C] e similares, como um agente anti-HIV que tem uma atividade inibidora de integrase re- troviral (veja documento de patente 2).
<formula>formula see original document page 5</formula>
Legenda:
- composto
em que R^1 é H, C1-6 alquila ou C1-6 alquila substituída; Z é -C(O)OR2 ou -C(O)CH2C(O)X; X é um anel aromático ou hetero- aromático de 5 ou 6 membros ou -C(O)OR2; R2 é H ou C1-6 alquila; R3, R4, R5 e R6 são cada qual H, halogênio, C1-6 alquilóxi, -N(R8)(Rg)1 -C(O)CH3, - C(O)CH2C(O)X, -S(O)n-R10, em que η é O, 1 ou 2, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituído, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituído, ari- Ia1 arila substituído, heteroarila ou heteroarila substituída; R8 e R9 são cada qual H ou C1-2 alquila; e R10 é C1-6 alquila ou similares, com a condição que se Z for -C(O)OR2 em seguida, pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 seja - C(O)CH2C(O)X.
Além disso, W02005/113509 (família de patente: US2006/019906) descreve o seguinte composto [D] e similares, como um agente anti-HIV que tem uma atividade inibidora de integrase (veja docu- mento de patente 3). <formula>formula see original document page 6</formula>
Legenda: - composto
em que o anel de Cy é um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 6</formula>
R é um átomo de hidrogênio ou similares; R^1 é
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R^11 é -(CmH2m)-OR^12, -(CmH2m)-SR^12, -(CmH2m)-SO2R^12 (em que R^12 é um grupo C1-4 alquila e m é um número inteiro de 1 a 4), um grupo heterocíclico saturado, um grupo isopropila ou um grupo terc-butila ou similares; R^32 é um átomo de hidrogênio, um grupo etila, um grupo metóxi ou similares; R^33 é um átomo de hidrogênio ou similares; e R^7 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila.
Entretanto, estas publicações não descrevem um composto ten- do um grupo benzila substituído por um grupo heterocíclico na posição 6 de anel de 4-oxoquinolina ou até mesmo uma descrição sugestiva deste.
Além disso, W02006/033422 (família de patente:
US2006/084665) descreve o seguinte composto [E] e similares, como um agente anti-HIV que tem uma atividade inibidora de integrase (veja docu- mento de patente 4).
<formula>formula see original document page 7</formula>
Legenda:
- composto
em que o anel Cy é um grupo de anel de carbono de C3-10 op- cionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituí- do; R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo de Cmo alquila opcionalmente substituída ou similares; R2 é um átomo de hidrogênio ou similares; Zé C- R31 ou um átomo de nitrogênio, em que R31 é um átomo de hidrogênio ou similares; X é C-R32 ou um átomo de nitrogênio; e Y é C-R33 ou um átomo de nitrogênio, em que R32 e R33 são cada qual um átomo de hidrogênio ou simi- lares.
Entretanto, esta publicação não inclui o composto de 4- oxoquinolina descrito nesta especificação ou até mesmo uma descrição su- gestiva deste.
documento de patente 1: W02004/046115 (página 133, Exem- plo 1-88)
documento de patente 2: W02005/087759
documento de patente 3: W02005/113509
documento de patente 4: W02006/033422
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Problemas a ser Resolvidos pela Invenção
Das descobertas obtidas a partir de estudos farmacológicos e resultados clínicos, um agente anti-HIV é eficaz para a profilaxia ou trata- mento de AIDS, e particularmente um composto tendo uma atividade inibido- ra de integrase pode ser um agente anti-HIV eficaz.
Portanto, a presente invenção aponta na provisão de um com- posto tendo uma atividade anti-HIV, particularmente um composto tendo uma atividade inibidora de integrase.
Meios para Resolver os Problemas
Os inventores presentes têm conduzido estudos intensivos em uma tentativa de encontrar um composto tendo uma atividade anti-HIV, par- ticularmente um composto tendo uma atividade inibidora de integrase, e concluíram a presente invenção.
Isto é, a presente invenção se refere a um composto represen- tado pela fórmula seguinte [I] tendo uma atividade inibidora de integrase (às vezes sendo abreviada como composto [I] na especificação presente), um sal farmaceuticamente aceitável deste, um solvato deste e uso deste.
[1] Um composto representado pela fórmula seguinte [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um solvato deste:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
anel A é um grupo heterocíclico monocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo seguinte A, em que o grupo heterocíclico monocíclico contém, além do átomo de carbono, pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre;
grupo UM é um grupo que consiste em átomo de halogênio, grupo C1-4 alquila, - (CH2)n-ORa1, - NRa3Ra4, -CORa2 e -CONRa3Ra4, em que Ra1, Ra2, Ra3 e Ra4 são o mesmo ou diferente e cada é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila, e η é 0 ou um número inteiro de 1 a 4;
R1 é um átomo de hidrogênio,
um alquila de C1-6 grupo opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo seguinte B,
um grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A supracitado ou
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituinte selecionados a partir do grupo A supracitado, em que o grupo heterocíclico contém, além do átomo de carbono, pelo menos um heteroá- tomo selecionado a partir de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e áto- mo de enxofre;
grupo B é um grupo que consiste em
um grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A supracitado,
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituinte selecionados a partir do grupo A supracitado, em que o grupo heterocíclico é como acima definido,
um átomo de halogênio, grupo ciano,
-OR^b1, -SR^b1, -NR^b2R^b3,
-CONR^b2R^b3, -SO2NR^b2R^b3, -COR^b1,
-NR^b2COR^b1, -SO2R^b1, -NR^b2SO2R^b1,
-COOR^b1, -NR^b2COOR^b1 e -NR^b4CO-NR^b2R^b3
em que R^b1, R^b2, R^b3 e R^b4 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquila, um grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecio- nados a partir do grupo A supracitado ou um grupo heterocíclico opcional- mente substituído por 1 a 5 substituintse selecionados a partir do grupo A supracitado, em que o grupo heterocíclico é como acima definido;
R^2 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquila ou -OR^11, em que R^11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila; R^3 e R^4 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquila ou -OR^12, em que R^12 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C-m alquila;
R^5 é cada qual independentemente, um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquila ou -OR131 em que R13 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila;
m é 0, 1 ou 2; e
R^6 é um átomo de hidrogênio ou R^1 e R^6 formam, junto com os átomos de carbono ligados a eles, um grupo C3-10 cicloalquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A supraci- tado.
[2] O composto do [1] supracitado, em que anel A é um grupo heterocíclico monocíclico contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, o referido grupo heterocíclico monocíclico é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A e ligado, por meio do átomo de nitrogênio, ao anel de benzeno ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um solvato deste.
[3] O composto do [2] supracitado, em que anel A é um grupo heterocíclico selecionado a partir de grupo 1-pirrolidinila, grupo 2- oxopirrolidin-1-ila, grupo piperidino, grupo 2-oxopiperidin-1-ila, grupo 1- piperazinila, grupo morfolino, grupo tiomorfolino, grupo 3-oxomorfolin-4-ila, grupo 1,1 -dioxoisotiazolidin-2-ila, grupo 2-oxooxazolidin-3-ila e grupo 3- oxopirazolidin-1-ila, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituí- do por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste ou um solvato deste.
[4] O composto do [1] supracitado, em que R^1 é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a par- tir do grupo B, e R^6 é um átomo de hidrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um solvato deste.
[5] O composto do [1] supracitado, em que R^2 é um grupo C1-4 alquila ou -OR^11, em que R^11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um solvato deste. [6] O composto do [1] supracitado, em que R^2 é um átomo de hi- drogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um solvato deste.
[7] O composto do [1] supracitado, em que R^3 e R^4 são os mes- mos ou diferentes e cada qual é um átomo de halogênio ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste ou um solvato deste.
[8] O composto do [1] supracitado, em que m é 1, e R^5 é um átomo de halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um solvato deste.
[9] O composto do [1] supracitado, em que m é 0 ou um sal far- maceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
[10] O composto do [1] supracitado, que é selecionado a partir de um grupo que consiste em
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((R)-1 -etoxime- til-2-hidroxietil)-7-etil-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (E- xemplo 2),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(pirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((S)-1 -hidroxi- metil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxooxazolidin-3-il)benzil]-1 -((S)-1 - hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((S)-1 -hidroxi- metil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 5),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(piperidin-1 -il)benzil]-1 -((S)-1 -hidroxi- metil-2-metilpropil)-7-metóxí-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 6),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopiperidin-1 -il)benzil]-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 7), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)benzil]-1 ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico (Exemplo 8),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)benzil]-1 ((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico (Exemplo 9),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-metil-3-oxopirazolidin-1-il)benzil]-1 ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico (Exemplo 10),
ácido 6-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-cloro-2-fluorobenzil]-1-((S)-1 hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 11),
ácido 6-[3-cloro-5-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-fluorobenzil]-1 ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico (Exemplo 12),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)benzil]-1 ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico (Exemplo 13),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)benzil]-1- ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico (Exemplo 14),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-((1 R,2R)-1-hi- droximetil-2-metoxipropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 15),
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-((S)-1-hi- droximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 16),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-((S)-1 -hidroxi- metil-2,2-dimetilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (E- xemplo 17),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1-((S)-1-hi- droximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 18),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((R)-1 -etoxime- til-2-hidroxietil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 19),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1-[(R)-2-hi- dróxi-1-(metoximetil)etil]-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 20),
ácido 6-[3-cloro-5-(1,1 -dioxoisotiazolidin-2-il)-2-fluorobenzil]-1 - ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3- carboxílico (Exemplo 21),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-[(R)-2-hidróxi- 1 -(metoximetil)etil]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 22),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 23),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-7-etil-1 -((S) -1 -hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 24),
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((S)- 1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 25),
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-7-etil-1 - ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 26),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(tiomorfolin-4-il)benzil]-1 -((S)-1 -hidro- ximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exem- plo 27),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-((1 R,2S)-1 -hi- droximetil-2-metoxipropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 28),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((S)-1 -hidroxi- metil-3-metoxipropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 29),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzil]-1-((S)-1- hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 32),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1-((1R,2R)- 1-hidroximetil-2-metoxipropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 34),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1-((1R,2S)- 1-hidroximetil-2-metoxipropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 35),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(piridin-2-il)benzil]-1-((S)-1-hidroxi- metil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 36),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(tiazol-2-il)benzil]-1-((S)-1-hidroxime- til-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 37),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-[(1R,2R)-2-etó- xi-1-(hidroximetil)propil]-7-etil-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exem- plo 38),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil]-1-((R)-1-e- toximetil-2-hidroxietil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 39),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil]-1 -[(1R,2R)- 2-etóxi-1-(hidroximetil)propil]-7-etil-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 40),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil]-7-etil-1- ((1R,2R)-1 -hidroximetil-2-metoxipropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxí- lico (Exemplo 41),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-((R)-1-hidroxi- metil-2-metóxi-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 42),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1-((R)-1-hi- droximetil-2-metóxi-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 43),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1-((S)-1-hi- droximetil-3-metoxipropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 44),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil]-1-((S)-1 - hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxíli- co (Exemplo 45),
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil]-1-((S)- 1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxí- Iico (Exemplo 46),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil]-1-((S)-1-hi- droximetil-3-metoxipropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 47),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil]-1-((1 R,2R)- 1-hidroximetil-2-metoxipropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxíli- co (Exemplo 48),
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-((S)-1 -hi- droximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxíli-co (Exemplo 49),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-[(1 R,2R)-2-etó- xi-1-(hidroximetil)propil]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (E- xemplo 50),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil]-1-((S)-1-hi- droximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 51),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil]-7-etil-1-((S) -1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 52),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-((S)-1-hidroxi- metil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 53), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil]-1-((S)- 1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 54),
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil]-7-etil-1- ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 55),
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-((S)-1-hi- droximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 56),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-1- ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico (Exemplo 57)
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(3-oxomorfolin-4-il)benzil]-1-((S)- 1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 58), e
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-((R)-1-hi- droximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 59),
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um solvato des- te.
[11] Uma composição farmacêutica que compreende o compos- to de qualquer um dos [1] a [10] supracitados ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um solvato destes, e um veículo farmaceuticamente a- ceitável.
[12] Um agente anti-HIV que compreende o composto de qual- quer um dos [1] a [10] supracitados ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um solvato destes, como um ingrediente ativo.
[13] Um inibidor de HIV integrase que compreende o composto de qualquer um dos [1] a [10] supracitados ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um solvato destes, como um ingrediente ativo.
[14] Um agente anti-HIV que compreende o composto de qual- quer um dos [1] a [10] supracitados ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um solvato destes, em combinação com um ou mais outros tipos substâncias ativas anti-HIV.
[15] Uso do composto de qualquer um dos [1] a [10] supracita- dos ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um solvato destes, para a produção de um agente anti-HIV.
[16] Uso do composto de qualquer um dos [1] a [10] supracita- dos ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um solvato destes, para a produção de um inibidor de HIV integrase.
[17] Um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença infecciosa por HIV em um mamífero que compreende administrar uma quan- tidade eficaz do composto de qualquer um dos [1] a [10] supracitados ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um solvato destes, ao referido mamífero.
[18] O método do [17] supracitado, que também compreende administrar uma quantidade eficaz de um ou mais outros tipos substâncias ativas anti-HIV ao mamífero.
[19] Um método para inibir HIV integrase em um mamífero, que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto de qualquer um dos [1] a [10] supracitados ou um sal farmaceuticamente aceitável des- tes, ou um solvato destes, ao referido mamífero.
[20] Uma composição anti-HIV que compreende o composto de qualquer um dos [1] a [10] supracitados ou um sal farmaceuticamente acei- tável destes, ou um solvato destes, e um veículo farmaceuticamente aceitá- vel.
[21] Uma composição farmacêutica para inibir HIV integrase, que compreende o composto de qualquer um dos [1] a [10] supracitados ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um solvato destes, e um veí- culo farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção mostram uma alta atividade inibidora contra HIV integrase.
Portanto, estes compostos podem ser agentes farmacêuticos e- ficazes para, por exemplo, a profilaxia ou tratamento de AIDS, como inibido- res de integrase, agentes antivirais, agentes anti-HIV e similares, tendo uma atividade inibidora de HIV integrase. Além disso, por um uso combinado com outros agente(s) anti-HIV tais como, inibidor de protease, inibidor de trans- criptase reversa e similares, eles podem ser agentes anti-HIV mais eficazes. Além disso, tendo alta atividade inibidora específica para integrase, eles po- dem ser agentes farmacêuticos seguros para o corpo humano com alguns efeitos colaterais.
Melhor Modo para Expressar a Invenção
As definições dos respectivos substituintes, respectivos símbo- los e respectivas porções utilizados na presente especificação são como segue.
O "átomo de halogênio" é um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo, preferivelmente um átomo de flú- or, um átomo de cloro ou um átomo de bromo.
O "grupo C1-4 alquila" é um grupo alquila de cadeia linear ou ca- deia ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono, e especificamente, grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobu- tila, grupo sec-butila e grupo terc-butila, podem ser mencionados.
O "grupo C1-6 alquila" é um grupo alquila de cadeia linear ou ca- deia ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, e especificamente, grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobu- tila, grupo sec-butila, grupo terc-butila, grupo pentila, grupo isopentila, grupo 1-metilbutila, grupo 1-etilpropila, grupo 2-etilpropila, grupo 2,2-dimetilpropila, grupo 1,2-dimetilpropila, grupo terc-pentila, grupo hexila, grupo isoexila, gru- po 1-metilpentila, grupo 1,1-dimetilbutila, grupo 1,2-dimetilbutila, grupo 1,3- dimetilbutila, grupo 1-etilbutila, grupo 1 -etil-1 -metilpropiia, grupo 1 -etil-2- metilpropila, grupo 1,1,2-trimetilpropila, grupo 1,2,2-trimetilpropila e similares, podem ser mencionados.
O "grupo C3-10 cicloalquila" é um grupo cicloalquila que tem 3 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 3 a 6, e especificamente, grupo ci- clopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo cicloexila, grupo ciclo- eptila, grupo ciclooctila, grupo ciclononila e grupo ciclodecila, podem ser mencionados. O "grupo anel de C3-10 carbono" é um grupo hidrocarboneto cí- clico saturado ou insaturado que tem 3 a 10 átomos de carbono, e significa grupo arila, grupo cicloalquila, grupo cicloalquenila ou um anel fundido des- tes.
Assim como o "grupo arila", especificamente, grupo fenila, grupo naftila, grupo pentalenila, grupo azulenila e similares, podem ser menciona- dos, preferivelmente grupo fenila e grupo naftila, particularmente preferivel- mente grupo fenila.
Assim como o "grupo cicloalquila", especificamente, grupo ciclo- propila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo cicloexila, grupo cicloepti- la, grupo ciclooctila, grupo adamantila, grupo norbornanila e similares, po- dem ser mencionados, preferivelmente grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila e grupo cicloexila.
O "grupo cicloalquenila" contém pelo menos uma, preferivelmen- te 1 ou 2, ligações duplas, e especificamente grupo ciclopropenila, grupo ciclobutenila, grupo ciclopentenila, grupo ciclopentadienila, grupo cicloexeni- la, grupo cicloexadienila (grupo 2,4-cicloexadien-1-ila, grupo 2,5- cicloexadien-1-ila, etc.), grupo cicloeptenila, grupo ciclooctenila e similares, podem ser mencionados.
Assim como o anel fundido destes "grupo arila", "grupo cicloal- quila" ou "grupo cicloalquenila", especificamente, grupo indenila, grupo inda- nila, grupo 1,4-diidronaftila, grupo 1,2,3,4-tetraidronaftila (grupo 1,2,3,4- tetraidro-2-naftila, grupo 5,6,7,8-tetraidro-2-naftila, etc.), grupo peridronaftila e similares, podem ser mencionados. É preferivelmente um anel fundido do grupo fenila e o outro anel, mais preferivelmente grupo indenila, grupo inda- nila, grupo 1,4-diidronaftila, grupo 1,2,3,4-tetraidronaftila, e similares, particu- larmente preferivelmente grupo indanila.
O "grupo anel de C3-10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A" é o "grupo anel de C3-10 carbono" acima definido, opcionalmente substituído por 1 a 5, preferivelmen- te 1 a 3, substituintes selecionados a partir do grupo abaixo definido "grupo A", e inclui um "grupo anel de C3 -10 carbono" não substituído. O "grupo A" é um grupo que consiste no "átomo de halogênio" acima definido, o "grupo C1-4 alquila" acima definido, -(CH2)n-OR^a1, -NR^a3R^a4, -COR^a2 e -CONR^a3R^a4, em que R^a1, R^a2, R^a3 e R^a4 são os mesmos ou dife- rentes, e cada um é um átomo de hidrogênio ou o "grupo C1-4 alquila" acima definido, e η é O ou um número inteiro de 1 a 4.
Assim como o "-(CH2)n-OR^a1", especificamente, grupo hidróxi, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo propóxi, grupo isopropóxi, grupo terc-butóxi, grupo hidroximetila, grupo metoximetila, grupo 2-(metoxi)etila, e similares, podem ser mencionados.
Assim como o "-NR^a3R^a4", especificamente, grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo terc-butilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo N-etil-N- metilamino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-isopropil-N-metilamino, e similares, podem ser mencionados.
Assim como o "-COR^a2", especificamente, grupo formila, grupo acetila, grupo propionila, grupo butirila, grupo isobutirila, grupo 2,2- dimetilpropionila, e similares, podem ser mencionados.
Assim como o "-CONR^a3R^a4", especificamente, grupo carbamoí- la, grupo metilcarbamoíla, grupo etilcarbamoíla, grupo propilcarbamoíla, gru- po isopropilcarbamoíla, grupo terc-butilcarbamoíla, grupo dimetilcarbamoíla, grupo dietilcarbamoíla, grupo N-etil-N-metilcarbamoíla, e similares, podem ser mencionados.
Assim como o "grupo anel de C3-10 carbono" opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A", especi- ficamente, grupo fenila, grupo naftila, 2-fluorofenila, grupo 2-clorofenila, gru- po 2-bromofenila, grupo 3-fluorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo 3-bromo- fenila, grupo 4-fluorofenila, grupo 2-metilfenila, grupo 3-metilfenila, grupo 4- metilfenila, grupo 2-etilfenila, grupo 3-etilfenila, grupo 2-isopropilfenila, grupo 3-isopropilfenila, grupo 2-hidroxifenila, grupo 3-hidroxifenila, grupo 4-hidro- xifenila, grupo 2-metoxifenila, grupo 3-metoxifenila, grupo 2-etoxifenila, grupo 3-etoxifenila, grupo 2-propoxifenila, grupo 3-propoxifenila, grupo 2-amino- fenila, grupo 3-aminofenila, grupo 2-(metilamino)fenila, grupo 3-(metila- mino)fenila, grupo 2-(dimetilamino)fenila, grupo 3-(dimetilamino)fenila, grupo 2-(dietilamino)fenila, grupo 2-(N-etil-N-metilamino)fenila, grupo 2-(N-isopro- pil-N-metilamino)fenila, grupo 2-acetilfenila, grupo 3-acetilfenila, grupo 2- (carbamoil)fenila, grupo 3-(carbamoil)fenila, grupo 2-(metilcarbamoil)fenila, grupo 3-(metilcarbamoil)fenila, grupo 2-(dimetilcarbamoil)fenila, grupo 3-(di- metilcarbamoil)fenila, grupo 2,3-difluorofenila, grupo 2,3-diclorofenila, grupo 3,4-diclorofenila, grupo 2,3-dibromofenila, grupo 2,4-difluorofenila, grupo 2,4- diclorofenila, grupo 2,5-diclorofenila, grupo 2,6-diclorofenila, grupo 2-cloro-3- fluorofenila, grupo 2-cloro-4-fluorofenila, grupo 2-cloro-5-fluorofenila, grupo 2-cloro-6-fluorofenila, grupo 3-cloro-2-fluorofenila, grupo 5-cloro-2-fluoro- fenila, grupo 5-bromo-2-clorofenila, grupo 2-cloro-3-metilfenila, grupo 2-cloro- 5-metilfenila, grupo 3-cloro-2-metilfenila, grupo 2-cloro-3-hidroxifenila, grupo 2-cloro-5-hidroxifenila, grupo 2-cloro-3-metoxifenila, grupo 2-cloro-5-meto- xifenila, grupo 3-cloro-2-metoxifenila, grupo 2-cloro-3-aminofenila, grupo 2- cloro-5-aminofenila, grupo 2-cloro-3-(metilamino)fenila, grupo 2-cloro-5-(me- tilamino)fenila, grupo 2-cloro-3-(dimetilamino)fenila, grupo 2-cloro-5-(dime- tilamino)fenila, grupo 2,3,4-trifluorofenila, grupo 2-cloro-3,4-difluorofenila, grupo 2-cloro-3,5-difluorofenila, grupo 2-cloro-3,6-difluorofenila, grupo 2-clo- ro-4,5-difluorofenila, grupo 2-cloro-4,6-difluorofenila, grupo 3-cloro-2,4-difluo- rofenila, grupo 3-cloro-2,5-difluorofenila, grupo 3-cloro-2,6-difluorofenila, gru- po 2,3-dicloro-4-fluorofenila, grupo 2-cloro-3,5,6-trifluorofenila, grupo 3-cloro- 2,4,5-trifluorofenila, grupo 3-cloro-2,4,6-trifluorofenila, grupo 2,3-dicloro-4,5, 6-trifluorofenila, grupo 3,5-dicloro-3,4,6-trifluorofenila, grupo 2,6-dicloro-3,4,5- trifluorofenila, grupo perfluorofenila, grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, gru- po ciclopentila, grupo cicloexila, grupo 2-hidroxiciclopropila, grupo 2-hidro- xiciclobutila, grupo 3-hidroxiciclobutila, grupo 2-hidroxiciclopentila, grupo 3- hidroxiciclopentila, grupo 2-hidroxicicloexila, grupo 3-hidroxicicloexila, grupo 4-hidroxicicloexila, grupo 4-indanila, grupo 1H-inden-4-ila, e similares, podem ser mencionados.
O "grupo heterocíclico" é um grupo heterocíclico saturado ou in- saturado (incluindo parcialmente insaturado e completamente insaturado) monocíclico de 4 a 6 membros (preferivelmente 5 membros ou 6 membros) contendo, além de átomo de carbono, pelo menos um, preferivelmente 1 a 4, heteroátomos selecionados a partir de átomo de nitrogênio, átomo de oxigê- nio e átomo de enxofre, um anel fundido destes heterociclos ou um anel fun- dido deste heterociclo e anel de C3-10 carbono selecionado a partir de ben- zeno, ciclopentano e cicloexano.
Assim como o "grupo heterocíclico monocíclico saturado", grupo azetidinila, grupo pirrolidinila, grupo tetraidrofurila, grupo tetraidrotienila, gru- po imidazolidinila, grupo pirazolidinila, grupo 1,3-dioxolanila, grupo 1,3-oxa- tiolanila, grupo oxazolidinila, grupo isoxazolidinila, grupo tiazolidinila, grupo i- sotiazolidinila, grupo piperidinila, grupo piperazinila, grupo tetraidropiranila, grupo tetraidrotiopiranila, grupo dioxanila, grupo morfolinila, grupo 3-oxo- morfolinila, grupo tiomorfolinila, grupo 2-oxoazetidinila, grupo 2-oxopirro- lidinila, grupo 3-oxopirazolidinila, grupo 2-oxooxazolidinila, grupo 1,1-dioxoi- sotiazolidinila, grupo 2-oxopiperidinila, grupo 4-oxopiperidinila, grupo 2,6-dio- xopiperidinila, e similares, podem ser mencionados.
Assim como o "grupo heterocíclico monocíclico insaturado", gru- po pirrolila, grupo furila, grupo tienila, grupo imidazolila, grupo 1,2-diidro-2-o- xoimidazolila, grupo pirazolila, grupo oxazolila, grupo isoxazolila, grupo tiazo- lila, grupo isotiazolila, grupo 1,2,4-triazolila, grupo 1,2,3-triazolila, grupo tetra- zolila, grupo 1,3,4-oxadiazolila, grupo 1,2,4-oxadiazolila, grupo 1,3,4-tiadia- zolila, grupo 1,2,4-tiadiazolila, grupo furazanila, grupo piridila, grupo pirimidi- nila, grupo 3,4-diidro-4-oxopirimidinila, grupo piridazinila, grupo pirazinila, grupo 1,3,5-triazinila, grupo imidazolinila, grupo pirazolinila, grupo oxazolinila (grupo 2-oxazolinila, grupo 3-oxazolinila, grupo 4-oxazolinila), grupo isoxazo- linila, grupo tiazolinila, grupo isotiazolinila, grupo piranila, grupo 2-oxo- piranila, grupo 2-oxo-2,5-diidrofuranila, grupo 1,1-dioxo-1H-isotiazolila, e si- milares, podem ser mencionados.
Assim como o "grupo heterocíclico fundido", grupo indolila (por exemplo, grupo 2-indolila, grupo 3-indolila, grupo 4-indolila, grupo 7-indolila, etc.), grupo isoindolila, grupo 1,3-diidro-1,3-dioxoisoindolila, grupo benzofu- ranila (por exemplo, grupo 2-benzofuranila, grupo 4-benzofuranila, grupo 7- benzofuranila, etc.), grupo indazolila, grupo isobenzofuranila, grupo benzoti- enila (por exemplo, grupo 2-benzotienila, grupo 4-benzotienila, grupo 7- benzotienila, etc.), grupo benzoxazolila (por exemplo, grupo 2-benzoxazolila, grupo 4-benzoxazolila, grupo 7-benzoxazolila, etc.), grupo benzimidazolila (por exemplo, grupo 2-benzimidazolila, grupo 4-benzimidazolila, grupo 7- benzimidazolila, etc.), grupo benzotiazolila (por exemplo, grupo 2- benzotiazolila, grupo 4-benzotiazolila, grupo 7-benzotiazolila, etc.), grupo indolizinila, grupo quinolila, grupo isoquinolila, grupo 1,2-diidro-2- oxoquinolila, grupo quinazolinila, grupo quinoxalinila, grupo cinnolinila, grupo ftalazinila, grupo quinolizinila, grupo purinila, grupo pteridinila, grupo indolini- la, grupo isoindolinila, grupo 5,6,7,8-tetraidroquinolila, grupo 1,2,3,4-tetrai- droquinolila, grupo 2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolila, grupo benzo[1,3]dioxolila, grupo 3,4-metilenodioxipiridila, grupo 4,5-etilenodioxipirimidinila, grupo cro- menila, grupo cromanila, grupo isocromanila, e similares, podem ser men- cionados. É preferivelmente um anel fundido de anel de benzeno e heteroci- clo monocíclico de 5 membros ou 6 membros.
Assim como o "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A", é o "grupo hetero- cíclico" acima definido opcionalmente substituído por 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes selecionados a partir do grupo acima definido "grupo A", e inclui um grupo heterocíclico" não substituído.
Assim como o "grupo heterocíclico", preferivelmente um grupo heterocíclico monocíclico contendo 1 ou 2 heteroátomos, ou um grupo hete- rocíclico que é um anel fundido deste com um anel de benzeno.
Assim como o "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A", especificamente, grupo 1-pirrolidinila, grupo 2-pirrolidinila, grupo 3-pirrolidinila, grupo 1-pipe- ridinila, grupo 2-piperidinila, grupo 3-piperidinila, grupo 4-piperidinila, grupo morfolino, grupo 1-pirrolila, grupo 2-pirrolila, grupo 3-pirrolila, grupo 2-furila, grupo 3-furila, grupo 2-tienila, grupo 3-tienila, grupo 4,5-diclorotiofen-3-ila, grupo 2-0X0-2,5-diidrofuran-3-ila, grupo 1,1-dioxo-1H-isotiazol-5-ila, grupo 4- metiltiazol-5-ila, grupo 1-imidazolila, grupo 2-imidazolila, grupo 3-imidazolila, grupo 4-imidazolila, grupo 1-pirazolila, grupo 3-pirazolila, grupo 4-pirazolila, grupo 2-oxazolila, grupo 3-isoxazolila, grupo 2-tiazolila, grupo 3-isotiazolila, grupo 2-piridila, grupo 3-fluoropiridin-2-ila, grupo 3-cloropiridin-2-ila, grupo 3- cloro-4-fluoropiridin-2-ila, grupo 3,5-dicloropiridin-2-ila, grupo 3-piridila, grupo 2-fluoropiridin-3-ila, grupo 2-cloropiridin-3-ila, grupo 2-cloro-4-fluoropiridin-3- ila, grupo 2-cloro-5-fluoropiridin-3-ila, grupo 2,5-dicloropiridin-3-ila, grupo 2- cloro-6-fluoropiridin-3-ila, grupo 2,6-dicloropiridin-3-ila, grupo 4-piridila, grupo 2-fluoropiridin-4-ila, grupo 2-cloropiridin-4-ila, grupo 2-cloro-3-fluoropiridin-4- ila, grupo 2,3-difluoropiridin-4-ila, grupo 2,3-dicloropiridin-4-ila, grupo 2,5-di- cloropiridin-4-ila, grupo 2-cloro-6-fluoropiridin-4-ila, grupo 2,6-dicloropiridin-4- ila, grupo 2-cloro-3,6-difluoropiridin-4-ila, grupo 2-cloro-3,5-difluoropiridin-4- ila, grupo 2,3,6-trifluoropiridin-4-ila, grupo 2,3,5,6-tetrafluoropiridin-4-ila, gru- po 2-indolila, grupo 3-indolila, grupo 4-indolila, grupo 7-indolila, grupo 2-bem- zofuranila, grupo 4-benzofuranila, grupo 7-benzofuranila, grupo 2-benzo- tienila, grupo 4-benzotienila, grupo 7-benzotienila, grupo 2-benzimidazolila, grupo 4-benzimidazolila, grupo 2-benzoxazolila, grupo 4-benzoxazolila, gru- po 7-benzoxazolila, grupo 2-benzotiazolila, grupo 4-benzotiazolila, grupo 7- benzotiazolila, grupo 2-benzo[1,3]dioxolila, grupo 4-benzo[1,3]dioxolila, gru- po 5-benzo[1,3]dioxolila, grupo tetraidropiran-2-ila, e similares, podem ser mencionados.
O "grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substi- tuintes selecionados a partir do grupo que B" é o "grupo C1-6 alquila" acima definido opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo abaixo definido "grupo B", e inclui um "grupo C1-6 alquila" não substituído.
O "grupo B" é um grupo que consiste no "grupo anel de C3-10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A" acima definido, o "grupo heterocíclico opcionalmente subs- tituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A" acima defini- do, o "átomo de halogênio" acima definido, grupo ciano,
-ORb1, -SRb1, -NRb2Rb3,
-CONRb2Rb3, -SO2NRb2Rb3, -CORb1,
-NRb2CORb1, -SO2Rb1, -NRb2SO2Rb1, -COORb1, -NRb2COORb1 e -NRb4CO-NRb2Rb3.
Rb1, Rb2, Rb3 e Rb4 são os mesmos ou diferentes, e cada um é um átomo de hidrogênio, o "grupo C1-4 alquila" acima definido, o "grupo anel de C3-10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecio- nados a partir do grupo A" acima definido, ou o "grupo heterocíclico opcio- nalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A" acima definido.
Assim como o "-ORb1", especificamente, grupo hidróxi, grupo metóxi, grupo etóxi, propóxi, grupo isopropóxi, grupo butóxi, grupo isobutóxi, grupo sec-butóxi, grupo terc-butóxi, grupo fenóxi, grupo piridin-2-ilóxi, grupo tetraidropiran-2-ilóxi, e similares, podem ser mencionados.
Assim como o "-SRb1", especificamente, grupo mercapto, grupo metilsulfanila, grupo etilsulfanila, grupo propilsulfanila, grupo isopropilsulfani- la, grupo terc-butilsulfanila, e similares, podem ser mencionados.
Assim como o "-NRb2Rb3", especificamente, grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo terc-butilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo N-etil-N-me- tilamino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-isopropil-N-metilamino, grupo fenilamino, grupo piridin-2-ilamino, grupo N-metil-N-fenilamino, e similares, podem ser mencionados.
Assim como o "-CONRb2Rb3", especificamente, grupo carbamoí- la, grupo metilcarbamoíla, grupo etilcarbamoíla, grupo propilcarbamoíla, gru- po isopropilcarbamoíla, grupo terc-butilcarbamoíla, grupo dimetilcarbamoíla, grupo dietilcarbamoíla, grupo N-etil-N-metilcarbamoíla, grupo fenilcarbamoí- la, e similares, podem ser mencionados.
Assim como o "-SO2NRb2Rb3", especificamente, grupo sulfamoí- la, grupo metilsulfamoíla, grupo etilsulfamoíla, grupo propilsulfamoíla, grupo isopropilsulfamoíla, grupo terc-butilsulfamoíla, grupo dimetilsulfamoíla, grupo dietilsulfamoíla, grupo N-etil-N-metilsulfamoíla, grupo fenilsulfamoíla, e simi- lares, podem ser mencionados.
Assim como o "-CORb1", especificamente, grupo formila, grupo acetila, grupo propionila, grupo butirila, grupo isobutirila, grupo 2,2-dime- tilpropionila, grupo benzoíla, grupo pirrolidin-1 -ilcarbonila, grupo 2-fluo- ropirrolidin-1 -ilcarbonila, grupo 2-oxopirrolidin-1-ilcarbonila, grupo piperidino- carbonila, grupo 4-oxopiperidin-1 -ilcarbonila, grupo 2,6-dimetilpiperidin-1-il- carbonila, grupo piperazin-1-ilcarbonila, grupo morfolinocarbonila, e simila- res, podem ser mencionados.
Assim como o "-NRb2CORb1", especificamente, grupo formilami- no, grupo acetilamino, grupo propionilamino, grupo butirilamino, grupo isobu- tirilamino, grupo 2,2-dimetilpropionilamino, grupo N-acetil-N-metilamino, gru- po benzoilamino, grupo pirrolidin-1-ilcarbonilamino, grupo 2-fluoropirrolidin-1- ilcarbonilamino, grupo 2-oxopirrolidin-1-ilcarbonilamino, grupo piperidinocar- bonilamino, grupo 4-oxopiperidin-1-ilcarbonilamino, grupo 2,6-dimetil- piperidin-1-ilcarbonilamino, grupo piperazin-1-ilcarbonilamino, grupo morfoli- nocarbonilamino, e similares, podem ser mencionados.
Assim como o "-SO2Rb1", especificamente, grupo metilsulfonila, grupo etilsulfonila, grupo propilsulfonila, grupo isopropilsulfonila, grupo terc- butilsulfonila, e similares, podem ser mencionados.
Assim como o "-NRb2SO2Rb1", especificamente, grupo metilsulfo- nilamino, grupo etilsulfonilamino, grupo propilsulfonilamino, grupo isopropil- sulfonilamino, grupo terc-butilsulfonilamino, grupo N-metil-N-(metilsulfo- nil)amino, e similares, podem ser mencionados.
Assim como o "-COORb1", especificamente, grupo carboxila, grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo propoxicarbonila, grupo isopropoxicarbonila, grupo terc-butoxicarbonila e similares, podem ser men- cionados.
Assim como o "-NRb2COORb1", especificamente, grupo metoxi- carbonilamino, grupo etoxicarbonilamino, grupo propoxicarbonilamino, grupo isopropoxicarbonilamino, grupo terc-butoxicarbonilamino, grupo N-(terc-buto- xicarbonil)-N-metilamino, e similares, podem ser mencionados.
Assim como o "-NRb4CO-NRb2Rb3", especificamente, grupo ureí- do, grupo 3-metilureído, grupo 3-etilureído, grupo 1,3-dimetilureído, e simila- res, podem ser mencionados.
Assim como o "grupo Ci-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo B", especificamente, grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobu- tila, grupo sec-butila, grupo terc-butila, grupo pentila, grupo isopentila, grupo 1 -metilbutila, grupo 1-etilpropila, grupo 2-etilpropila, grupo 2,2-dimetilpropila, grupo 1,2-dimetilpropila, grupo terc-pentila, grupo hexila, grupo isoexila, gru- po 1-metilpentila, grupo 1,1-dimetilbutila, grupo 1,2-dimetilbutila, grupo 1,3- dimetilbutila, grupo 1-etilbutila, grupo 1 -etil-1 -metilpropila, grupo 1-etil-2-me- tilpropila, grupo 1,1,2-trimetilpropila, grupo 1,2,2-trimetilpropila, grupo fluoro- metila, grupo trifluorometila, grupo 1-cloroetila, grupo 2-fluoroetila, grupo 2- cloroetila, grupo 3-fluoropropila, grupo 2-cloropropila, grupo 2,2,2-trifluo- roetila, grupo hidroximetila, grupo metoximetila, grupo etoximetila, grupo pro- poximetila, grupo isopropoximetila, grupo butoximetila, grupo isobutoximetila, grupo sec-butoximetila, grupo terc-butoximetila, grupo fenoximetila, grupo pi- ridin-2-iloximetila, grupo 1-hidroxietila, grupo 2-hidroxietila, grupo 1-meto- xietila, grupo 2-metoxietila, grupo 1-etoxietila, grupo 2-etoxietila, grupo 1-me- tóxi-1 -metiletiia, grupo 2-propoxietila, grupo 2-isopropoxietila, grupo 2-buto- xietila, grupo 2-isobutoxietila, grupo 2-segundo-butoxietila, grupo 2-terc-buto- xietila, grupo 2-fenoxietilgrupo, 2-(piridin-2-iloxi)etila, grupo 2-hidroxipropila, grupo 2-hidróxi-1-metiletiia, grupo 2-hidróxi-1,1 -dimetiletila, grupo 1-(hidro- ximetil)propila, grupo 3-hidroxipropila, grupo 2-hidroxibutila, grupo 4-hidro- xibutila, grupo 2-hidroxipentila, grupo 5-hidroxipentila, grupo 2,3-diidro- xipropila, grupo 2,3-diidroxibutila, grupo 2-hidróxi-1-(hidroximetil)etila, grupo 2-hidróxi-2-metilpropila, grupo 1 -(hidroximetil)butila, grupo 1-(hidroximetil)-2- metilpropila, grupo 1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropila, grupo l-(hidroximetil)- 2-metilbutila, grupo 2-hidróxi-1 -feniletila, grupo 2-hidróxi-2-feniletila, grupo 1- (hidroximetil)-2-feniletila, grupo 1-(hidroximetil)-3-metilbutila, grupo 3-hidróxi- 1-metilpropila, grupo 1,1 -dimetil-3-hidroxipropiía, grupo 1,2-dimetil-3-hidro- xipropila, grupo 1 -isopropil-3-hidroxipropila, grupo 1 -etil-3-hidroxipropila, gru- po 2-hidróxi-1 -isopropilpropila, grupo 1 -etil-1 -(hidroximetil)propila, grupo 1,1- dimetil-2-hidroxipropila, grupo 1,2-dimetil-2-hidroxipropila, grupo 1-etil-2-hi- droxipropila, grupo 4-hidróxi-1-metilbutila, grupo 1-(hidroximetil)pentila, grupo aminometila, grupo (metilamino)metila, grupo (etilamino)metila, grupo (dime- tilamino)metila, grupo (N-etil-N-metilamino)metila, grupo 1-aminoetila, grupo 2-aminoetila, grupo 1-(metilamino)etila, grupo 2-(metilamino)etila, grupo 1-(e- tilamino)etila, grupo 2-(etilamino)etila, grupo 2-(dimetilamino)etila, grupo me- tilsulfanilmetila, grupo 2-(metilsulfanil)etila, grupo carboximetila, grupo 2-car- boxietila, grupo 2-carboxipropila, grupo 3-carboxipropila, grupo carbamoilme- tila, grupo 2-(carbamoil)etila, grupo metilcarbamoilmetila, grupo dimetilcarba- moilmetila, grupo 2-(fenilcarbamoil)etila, grupo 2-oxopropila, grupo metilsul- fonilmetila, grupo 2-(metilsulfonil)etila, grupo sulfamoilmetila, grupo metilsul- famoilmetila, grupo dimetilsulfamoilmetila, grupo terc-butilsulfamoilmetila, grupo 2-(acetilamino)etila, grupo 2-(metilsulfonilamino)etila, grupo 2-(eto- xicarbonilamino)etila, grupo benzila, que fenetila, grupo 3-fenilpropila, grupo 4-fenilbutila, grupo 3,4-diclorobenzila, grupo 2-hidróxi-2-feniletila, grupo ciclo- pentilmetila, grupo cicloexilmetila, grupo 2-cicloexiletila, grupo 1 -cicloexil-2- hidroxietila, grupo 1 -cicloexilmetil-2-hidroxietila, grupo fenilcarbamoilmetila, grupo 2-(piridin-2-il)etila, grupo 2-(imidazol-1-il)etila, grupo 2-(benzotiofen-2- il)etila, grupo 2-morfolinoetila, grupo 2-(4-metiltiazolin-5-il)etila, grupo 1-car- boxietila, grupo 1-(carbamoil)etila, grupo 1-carbóxi-2-metilpropila, grupo 1- (carbamoil)-2-metilpropila, grupo 2-hidróxi-1-(hidroximetil)propila, grupo 1-(hi- droximetil)-2-mercaptoetila, grupo 1 -(hidroximetil)-3-(metilsulfanil)propila, grupo 2-carbóxi-1-(hidroximetil)etila, grupo 2-carbamoil-1-(hidroximetil)etila, grupo 2-(indol-3-il)-1 -(hidroximetil)etila, grupo 2-(imidazol-4-il)-1-(hi- droximetil)etila, grupo 2-(4-hidroxifenil)-1-(hidroximetil)etila, grupo 3-car- bamoil-1-(hidroximetil)propila, grupo 5-amino-1-(hidroximetil)pentila, grupo 2- (tetraidropiran-2-iloxi)etila, grupo acetilaminometila, grupo metilsulfonilamino- metila, grupo metoxicarbonilaminometila, grupo sulfamoilmetila, grupo (terc- butoxicarbonilamino)metila, grupo (2,2-dimetilpropionilamino)metila, grupo (N-terc-butoxicarbonil-N-metilamino)metila, grupo propionilaminometila, gru- po butirilaminometila, grupo isobutirilaminometila, grupo benzoilaminometila, grupo etoxicarbonilaminometila, grupo (morfolinocarbonilamino)metila, grupo (3-metilureido)metila, grupo (3-etilureido)metila, e similares, podem ser men- cionados.
Assim como o R1, preferivelmente, grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo terc-butila, grupo metoximetila, grupo etoximetila, grupo 1-metoxietila, grupo 2-metoxietila, grupo 1-etoxietila, grupo 1-metóxi-1-metiletila, e similares, podem ser mencionados.
O "grupo C3-10 cicloalquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A" que é formado por R1 e R6 juntos com os átomos de carbono ligados a isto, é o grupo C3-10 cicloalquila" acima definido opcionalmente substituído por 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes selecionados a partir do "grupo A" acima definido, e inclui um grupo C3-10 cicloalquila" não substituído.
Assim como o "grupo C3-10 cicloalquila opcionalmente substituí- do por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A", especificamen- te, grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo cicloexila, grupo cicloeptila, grupo ciclooctila, grupo ciclononila, grupo ciclodecila, e si- milares, podem ser mencionados.
O "grupo heterocíclico monocíclico" do" grupo heterocíclico mo- nocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A" é um grupo heterocíclico saturado ou insaturado (incluindo parcialmente insaturado e completamente insaturado) monocíclico de 4 a 6 membros (preferivelmente 5 membros ou 6 membros) contendo além do á- tomo de carbono, pelo menos um, preferivelmente 1 a 4 heteroátomos sele- cionados a partir de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de en- xofre.
Assim como o "grupo heterocíclico monocíclico", especificamen- te, o seguinte grupo heterocíclico pode ser mencionado.
<formula>formula see original document page 29</formula> <formula>formula see original document page 30</formula>
O "grupo heterocíclico monocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A" é o grupo heterocí- clico monocíclico" acima definido opcionalmente substituído por 1 a 5, prefe- rivelmente 1 a 3, substituintes selecionados a partir do "grupo A" acima defi- nido, e inclui um "grupo heterocíclico monocíclico" não substituído.
Assim como o "grupo heterocíclico monocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A" para o anel A, especificamente, grupo 1-pirrolidinila, grupo 2-oxopirrolidin-1-ila, gru- po 3-hidroxipirrolidin-1-ila, grupo 3-fluoropirrolidin-1-ila, grupo 3,3-difluo- ropirrolidin-1-ila, grupo piperidino, grupo 2-oxopiperidin-1-ila, grupo 4-hidro- xipiperidin-1-ila, grupo 1-piperazinila, grupo 4-metilpiperazin-1-ila, grupo 4-a- cetilpiperazin-1-ila, grupo morfolino, grupo 3-oxomorfolin-4-ila, grupo tiomor- folino, grupo 1,1 -dioxoisotiazolidin-2-ila, grupo 2-oxooxazolidin-3-ila, grupo 3- oxopirazolidin-1-ila, grupo 2-metil-3-oxopirazolidin-1-ila, grupo 2-piridila, gru- po 2-tiazolila, grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ila, grupo 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ila, e similares, podem ser mencionados.
O anel A é preferivelmente um grupo heterocíclico monocíclico contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, o referido grupo heterocíclico monocíclico é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A e ligado, por meio do átomo de nitrogênio, ao anel de benzeno representado por,
<formula>formula see original document page 31</formula>
na fórmula [I].
Assim como o anel A, um grupo heterocíclico selecionado a par- tir do grupo 1-pirrolidinila, grupo 2-oxopirrolidin-1-ila, grupo piperidino, grupo 2-oxopiperidin-1-ila, grupo 1-piperazinila, grupo morfolino, grupo 3-oxo- morfolin-4-ila, grupo tiomorfolino, grupo 1,1-dioxoisotiazolidin-2-ila, grupo 2- oxooxazolidin-3-ila e grupo 3-oxopirazolidin-1-ila, em que o grupo heterocí- clico é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a par- tir do grupo A, é mais preferível.
Assim como o anel A, um grupo heterocíclico selecionado a par- tir do grupo 2-oxopirrolidin-1-ila, grupo 2-oxopiperidin-1-ila, grupo morfolino e grupo 3-oxomorfolin-4-ila, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A, também é mais preferível.
Assim como o anel A, um das modalidades mais preferíveis é o grupo 2-oxopirrolidin-1-ila, a outra modalidade mais preferível é o grupo mor- folino.
Assim como outra modalidade preferível para o anel A, um gru- po heterocíclico selecionado a partir do grupo 1-pirrolidinila, grupo 2- oxopirrolidin-1-ila, grupo piperidino, grupo 2-oxopiperidin-1-ila, grupo 1-pipe- razinila, grupo morfolino, grupo 3-oxomorfolin-4-ila, grupo tiomorfolino, grupo 1,1 -dioxoisotiazolidin-2-ila, grupo 2-oxooxazolidin-3-ila, grupo 3-oxopira- zolidin-1-ila, grupo 2-piridila, grupo 2-tiazolila grupo e grupo 1,2,4-oxa-diazol- 3-ila, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A pode ser mencionado.
Assim como o grupo A para o anel A, átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquila, -ORa1 e -CORa2 em que Ra1 e Ra2 são os mesmos ou di- ferentes, e cada um é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila é preferível.
Preferivelmente, R1 é um grupo Ci-6 alquila opcionalmente subs- tituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo B, e R6 é um átomo de hidrogênio.
Mais preferivelmente, R1 é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 dentre -ORb1, em que Rb1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila, e R6 é um átomo de hidrogênio.
R2 é preferivelmente, um grupo C1-4 alquila ou -OR11, em que R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila. Assim como outra modalidade preferível para R2, um átomo de hidrogênio pode ser menciona- do.
Preferivelmente, R3 e R4 são os mesmos ou diferentes, e cada um é um átomo de halogênio. Mais preferivelmente, R3 é um átomo de flúor e R4 é um átomo de cloro.
m é preferivelmente 0 ou 1, mais preferivelmente 1. Quando m é 1, então, R5 é preferivelmente um átomo de halogênio, mais preferivelmente um átomo de flúor.
Assim como o grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 33</formula>
preferivelmente
<formula>formula see original document page 33</formula>
e similares, podem ser mencionados. Quando R1 é diferente de um átomo de hidrogênio, então, R1 é preferivelmente um grupo que tem uma configuração representada por
<formula>formula see original document page 33</formula>
Assim como um composto representado pela fórmula [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, os seguintes compostos são preferí- veis.
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((R)-1 -etoxime- til-2-hidroxietil)-7-etil-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 2),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(pirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((S)-1 -hidroxi- metil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxooxazolidin-3-il)benzil]-1 -((S)-1 - hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((S)-1 -hidroxi- metil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 5),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(piperidin-1 -il)benzil]-1 -((S)-1 -hidroxi- metil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 6),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopiperidin-1 -il)benzil]-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 7),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)benzil]-1 - ((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico (Exemplo 8),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)benzil]-1 - ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico (Exemplo 9),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-metil-3-oxopirazolidin-1 -il)benzil]-1 - ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico (Exemplo 10),
ácido 6-[5-(4-acetilpiperazin-1 -il)-3-cloro-2-fluorobenzil]-1 -((S)-1 - hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo11),
ácido 6-[3-cloro-5-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-2-fluorobenzil]-1 -((S) -1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 12),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((R)-3-fluoropirrolidin-1 -il)benzil]-1 - ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico (Exemplo 13),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((S)-3-fluoropirrolidin-1 -il)benzil]-1 - ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3- carboxílico (Exemplo 14),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((1 R,2R)-1 -hi- droximetil-2-metoxipropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 15),
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 16),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((S)-1 -hidro- 15 ximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 17),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 18),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((R)-1 -etoxi- metil-2-hidroxietil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 19),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1-[(R)-2-hi- dróxi-1 -(metoximetil)etil]-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 20),
ácido 6-[3-cloro-5-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-2-fluorobenzil]-1- ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3- carboxílico (Exemplo 21),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-[(R)-2-hidróxi- 1-(metoximetil)etil]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 22),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 23),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-7-etil-1 - ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 24),
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((S)- 1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 25),
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-7-etil-1 - ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 26),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(tiomorfolin-4-il)benzil]-1 -((S)-1 -hidro- ximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 27),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((1 R,2S)-1 -hi- droximetil-2-metoxipropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 28),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((S)-1 -hidroxi- metil-3-metoxipropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 29),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil]-1 -[(R)-2-hi- dróxi-1-(metoximetil)etil]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo de Referência 30),
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -[(R)- 2-hidróxi-1-(metoximetil)etil]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo de Referência 31),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(4-hidroxipiperidin-1 -il)benzil]-1 -((S)-1 - hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 32),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1 -il)benzil]-1 -((S)-1 - hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo de Referência 33),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1 -((1 R,2R)- 1-hidroximetil-2-metoxipropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 34),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1-((1 R,2S)- 1-hidroximetil-2-metoxipropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 35),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(piridin-2-il)benzil]-1 -((S)-1 -hidroxime- til-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 36),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(tiazol-2-il)benzil]-1 -((S)-1 -hidroxime- til-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 37),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-[(1 R,2R)-2-etó- xi-1-(hidroximetil)propil]-7-etil-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 38),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((R)-1 -e- toximetil-2-hidroxietil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 39),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil]-1 -[(1 R,2R)- 2-etóxi-1-(hidroximetil)propil]-7-etil-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílic^ (Exemplo 40),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-7-etil-1 - ((1 R,2R)-1 -hidroximetil-2-metoxipropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxíli- co (Exemplo 41),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((R)-1 -hidroxi- metil-2-metóxi-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 42),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1 -((R)-1 -hi- droximetil-2-metóxi-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 43),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1 -((S)-1 -hi- droximetil-3-metoxipropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 44), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxNico (Exemplo 45),
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil]-1-((S)- 1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxi- lico (Exemplo 46),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((S)-1 -hi- droximetil-3-metoxipropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 47),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((1R,2R)- 1-hidroximetil-2-metoxipropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxíli- co (Exemplo 48),
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 49),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -[(1R,2R)-2-etó- xi-1-(hidroximetil)propil]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 50),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 51),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-7-etil-1 -((S) -1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 52),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((S)-1 -hidroxi- metil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 53),
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((S)- 1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 54),
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-7-etil-1 - ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 55), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 56),
ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-1 - ((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico (Exemplo 57)
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(3-oxomorfolin-4-il)benzil]-1-((S)- 1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 58),
ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-((R)-1 -hi- droximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 59).
O "sal farmaceuticamente aceitável" pode ser qualquer sal com a condição de que forme um sal não tóxico com um composto representado pela fórmula [I] supracitada. Os exemplos deste incluem um sal com um áci- do inorgânico, um sal com um ácido orgânico, um sal com uma base inorgâ- nica, um sal com uma base orgânica, um sal com um aminoácido, e simila- res.
Assim como o sal com um ácido inorgânico, por exemplo, sais com ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico e similares, podem ser mencionados.
Assim como o sal com um ácido orgânico, por exemplo, sais com ácido oxálico, ácido malônico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido fumári- co, ácido lático, ácido málico, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glicônico, ácido ascórbico, ácido metanossulfôni- co, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares, podem ser mencionados.
Assim como o sal com uma base inorgânica, por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de amônio e similares, podem ser mencionados.
Assim como o sal com uma base orgânica, por exemplo, sais com metilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etanolamina, dietano- lamina, trietanolamina, etilenodiamina, tris(hidroximetil)metilamina, dicicloexi- lamina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, guanidina, piridina, picolina, colina, cin- conina, morfolina, meglumina e similares, podem ser mencionados.
Como o sal com um aminoácido, por exemplo, sais com lisina, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico e similares, podem ser menciona- dos.
Cada sal pode ser obtido reagindo-se um composto representa- do pela fórmula [I] com uma base inorgânica, uma base orgânica, um ácido inorgânico, um ácido orgânico ou um aminoácido de acordo com um método conhecido de per si.
Na presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto representado pela fórmula [I] é preferivelmente um sal de só- dio ou um sal de potássio.
O "solvato" é um composto representado pela fórmula [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com o qual uma molécula de um sol- vente é coordenada, e da mesma forma abrange hidratos (da mesma forma chamados composto contendo água). O solvato é preferivelmente um solva- to farmaceuticamente aceitável, tais como, um monoidrato, 1/2 de hidrato, um diidrato, um monoidrato de sal de sódio, um monometanolato, um mono- etanolato, um monoacetonitrilato, 2/3 de etanolato de diidrocloreto do com- posto representado pela fórmula [I], e similares.
Um solvato de um composto representado pela fórmula [I], ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que pode ser obtido deste de a- cordo com um método conhecido de per si.
Além disso, há vários isômeros de um composto representado pela fórmula [I] supracitada. Por exemplo, quando um átomo de carbono as- simétrico estiver presente, um enantiômero e um diastereômero podem estar presentes como estereoisômeros baseado neste. Conseqüentemente, todos os tais isômeros e misturas destes, estão abrangidos no escopo da presente invenção. Assim como o composto da presente invenção, se isolado e purifi- cado a partir de vários isômeros, subprodutos, metabólitos ou pró-fármacos, é preferível, e qualquer um que tenha uma pureza de não menos do que 90% é preferível, e qualquer que tenha uma pureza de não menos do que 95% é mais preferível.
Um composto representado pela fórmula [I] pode ser um cristal ou uma forma amorfa.
Além disso, um composto representado pela fórmula [I] pode ser rotulado com um isótopo (por exemplo, 3H1 14C, 35S, etc.).
Na presente invenção, um pró-fármaco de um composto repre- sentado pela fórmula [I], pode ser da mesma forma um agente farmacêutico útil.
Por "pró-fármaco" entende-se um derivado do composto da pre- sente invenção que tem um grupo quimicamente, metabolicamente ou de- componível e que, depois da administração a um corpo, restabelece ao composto original para mostrar sua eficácia inerente, inclusive um complexo e um sal, não envolvendo uma ligação covalente.
Por exemplo, o pró-fármaco é utilizado para melhorar a absor- ção por administração oral ou alvejamento de um sítio alvo.
Assim como o sítio a ser modificado, os grupos funcionais alta- mente reativos no composto da presente invenção, tais como, grupo hidroxi- la, grupo carboxila, grupo amino, grupo tiol, e similares, são mencionados.
Os exemplos do grupo de modificação de hidroxila incluem gru- po acetila, grupo propionila, grupo isobutirila, grupo pivaloíla, grupo benzoíla, grupo 4-metilbenzoíla, grupo dimetilcarbamoíla, grupo sulfo, e similares. Os exemplos do grupo de modificação de carboxila incluem grupo etila, grupo pivaloiloximetila, grupo 1 -(acetiloxi)etiía, grupo 1-(etoxicarboniloxi)etila, grupo 1-(cicloexiloxicarboniloxi)etila, grupo carboximetila, grupo (5-metil-2-oxo-1,3- dioxol-4-il)metila, grupo fenila, o-tolila, e similares. Os exemplos do grupo de modificação de amino incluem grupo hexilcarbamoíla, grupo 3-metiltio-1- (acetilamino)propilcarbonila, grupo 1 -sulfo-1 -(3-etóxi-4-hidroxifenil)metila, grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metila, e similares.
O composto da presente invenção pode ser administrado a um mamífero (humano, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cachorro, bo- vino, ovelha, macaco, etc.) e similares, como composição ou agente anti- HIV, um inibidor de integrase, agente antiviral e similares.
Quando o composto da presente invenção for utilizado como uma preparação ou composição farmacêutica, geralmente é misturado com veículos farmaceuticamente aceitáveis, excipientes, diluentes, agentes de extensão, desintegrantes, estabilizadores, preservativos, tampões, emulsifi- cadores, agentes aromatizantes, corantes, agentes adoçantes, espessantes, corretivos, agentes solubilizantes, e outros aditivos, que são conhecidos de per si, tais como, água, óleo vegetal, álcool (por exemplo, etanol, álcool ben- zílico, etc.), polietileno glicol, triacetato de glicerol, gelatina, carboidrato (por exemplo, lactose, amido, etc.), estearato de magnésio, talco, lanolina, petro- Iato e similares, formados em comprimido, pílula, pó, grânulo, supositório, injeção, colírio, líquido, cápsula, pastilha, aerossol, elixir, suspensão, emul- são, xarope e similares, por um método convencional, e administrados sis- temicamente ou topicamente e oralmente ou parenteralmente.
Ao mesmo tempo que a dose varia, dependendo da idade, peso corporal, sintoma, efeito do tratamento, método de administração e similares, geralmente é 0,01 mg a 1 g uma vez para um adulto, que é dada uma a vá- rias vezes ao dia oralmente, ou em uma forma de dosagem de uma injeção tais como, injeção intravenosa e similares.
Um agente anti-HIV geralmente é necessário para prolongar seu efeito por muito tempo, de forma que pode ser eficaz não apenas para su- pressão temporal de crescimento viral, porém da mesma forma proibição do re-crescimento viral. Isto significa que uma administração prolongada é ne- cessária, e que uma dose única alta pode ser freqüentemente inevitável para prolongar o efeito durante um período ao longo da noite. Tal administração de dose alta e prolongada aumenta o risco de causar efeitos colaterais.
Devido a isto, uma das modalidades preferíveis do composto da presente invenção é tal composto que permite alta absorção por administra- ção oral, e tal composto capaz de manter a concentração sangüínea do composto administrado durante um período prolongado de tempo.
Além do supracitado, assim como as modalidades preferíveis do composto da presente invenção, um composto tendo boa atividade farmaco- lógica (por exemplo, um composto tendo forte atividade inibidora de HIV in- tegrase, um composto tendo alta atividade anti-HIV), um composto tendo boa biodisponibilidade (por exemplo, um composto tendo alta permeabilida- de de membrana celular, um composto estável à enzima metabólica, um composto com baixa capacidade de ligação à proteína, e similares), um composto altamente seguro (por exemplo, um composto que exibe baixa atividade inibidora de P450(CYP), e similares) e similares, podem ser men- cionados.
Dos compostos da presente invenção, um composto tendo alta atividade farmacológica (concretamente, IC50 de atividade inibidora de HIV integrase é menos do que 0,1 μΜ, preferivelmente menos do que 0,01 μΜ) e alta absorção oral, cuja concentração sangüínea é mantida por muito tempo depois da administração, é mais preferível.
Utilizando-se o composto supracitado, a dose e freqüência de administração do composto da presente invenção para humano espera-se que seja(m) diminuída(s). A freqüência de administração preferível não é mais do que duas vezes por dia, mais preferivelmente, não mais do que uma vez por dia (por exemplo, uma vez por dia, uma vez em dois dias, etc.).
O novo composto de 4-oxoquinolina da presente invenção pode ser utilizado para a melhora de viremia devido ao HIV e/ou manutenção da condição melhorada deste, tratamento de infecções por vírus, particularmen- te, uma doença infecciosa por HIV e/ou manutenção de condição melhorada deste.
Como um índice do "tratamento", "melhora" ou "efeito", uma di- minuição no nível viral ou no nível de RNA de HIV, particularmente no san- gue, pode ser utilizada.
Pela "profilaxia de AIDS" entende-se, por exemplo, administra- ção de um agente farmacêutico a um indivíduo que testou o HIV positivo, porém ainda não desenvolveu o estado de doença de AIDS; administração de um agente farmacêutico a um indivíduo que mostra um estado de doença melhorado de AIDS depois do tratamento, porém que transporta o HIV ainda a ser erradicado e cuja recaída da AIDS é preocupante; administração de um agente farmacêutico antes da infecção com HIV fora de um medo de possível infecção; e similares.
Os exemplos dos "outros agentes anti-HIV" e "outras substân- cias ativas anti-HIV" a ser utilizadas para uma terapia de combinação de fármaco múltipla incluem um anticorpo anti-HIV ou outro anticorpo, uma va- cina de HIV ou outra vacina, imunoestimulantes tais como, interferon, ago- nista de interferon e similares, uma ribozima contra HIV, um fármaco anti- sentido de HIV, um inibidor de transcriptase reversa de HIV, um inibidor de HIV protease, um inibidor de HIV integrase, um inibidor de ligação entre um receptor (CD4, CXCR4, CCR5 e similares) de uma célula hospedeira reco- nhecida por vírus e o vírus (antagonista de CCR5 e similares), um inibidor de DNA polimerase ou inibidor de síntese de DNA, um agente farmacêutico que age sobre HIVp24, um inibidor de fusão de HIV, um antagonista ou agonista de IL-2, um antagonista de TNF-α, um inibidor de a-glicosidase, um inibidor nucleosídeo fosforilase de purina, um inibidor ou agonista de apoptose, um inibidor de colinesterase, um imunomodulator e similares, podem ser men- cionados.
Os exemplos específicos do inibidor de transcriptase reversa de HIV incluem Retrovir (R) (zidovudina), Epivir (R) (lamivudina), Zerit (R) (sa- nilvudina), Videx (R) (didanosina), Hivid (R) (zalcitabina), Ziagen (R) (sulfato de abacavir), Viramune (R) (nevirapina), Stocrin (R) (efavirenz), Rescriptor (R) (mesilato de delavirdina), Combivir (R) (zidovudina+lamivudina), Trizivir (R) (sulfato de abacavir+lamivudina+zidovudina), Coactinon (R) (emivirina), Phosphonovir (R), Coviracil (R), alovudine (3'-fluoro-3'-deoxitimidina), Tiovir (ácido tiofosfonofórmico), Capravirin (ácido carbâmico de 5-[(3,5- diclorofenil)tio]-4-isopropil-1-(4-piridilmetil)imidazol-2-metanol), fumarato de disoproxila de Tenofovir (fumarato de bis(isopropoxicarboniloximetil)éster de ácido (R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfônico), DPC-083 ((4S)-6-cloro-4-[(1E)-ciclopropiletenil]-3,4-diidro-4-trifluorometil-2(1H)- quinazolinona), DPC-961 ((4S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-3,4-diidro-4- (trifluorometil)-2(1H)-quinazolinona), DAPD (dioxolano de (-)-β-D-2,6- diaminopurina), Immunocal1 MSK-055, MSA-254, MSH-143, NV-01, TMC- 120, DPC-817, GS-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, capravirina, UC-781, entricitabina, alovudina, Phosfazid, BCH-10618, DPC-083, Etravirine, BCH- 13520, MIV-210, lamivudina/ sulfato de Abacavir, GS-7340, GW-5634, GW- 695634 e similares, em que (R) significa uma marca registrada (em seguida, os mesmos) e os nomes de outros agentes farmacêuticos são nomes gerais.
Exemplos específicos do inibidor de HIV protease incluem Crixi- van(R) (etanolato de sulfato de indinavir), saquinavir, Invirase(R) (mesilato de saquinavir), Norvir(R) (ritonavir), Viracept(R) (mesilato de nelfinavir), Iopi- navir, Prozei(R) (amprenavir), KaIetra(R) (ritonavir+lopinavir), dimesilato de mozenavir (dimetanossulfonato de [4R-(4a,5a,6P)]-1,3-bis[(3-aminofenil)me- til]-ona), tipranavir (3'-[(1 R)-1-[(6R)-5,6-diidro-4-hidróxi-2-oxo-6-feniletil-6-pro- pil-2/-/-piran-3-il]propil]-5-(trifluorometil)-2-piridinassulfonamida), lasinavir (N- [5(S)-(terc-butoxicarbonilamino)-4(S)-hidróxi-6-fenil-2(R)-(2,3,4-trimetoxiben- zil)hexanoil]-L-valina 2-metoxietilenamida), KNI-272 ((R)-N-terc-butil-3- [(2S,3S)-2-hidróxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopro- panoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida), GW- 433908, TMC-126, DPC-681, buckminsterfullerene, MK-944A (MK944 (sulfa- to de /V-(2(R)-hidróxi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidróxi-5-[4-(2-benzo- [b]furanilmetil)-2(S)-(terc-butilcarbamoil)piperazin-1-il]pentanamida)+indina- vir), JE-2147 ([2(S)-oxo-4-fenilmetil-3(S)-[(2-metil-3-oxi)fenilcarbonilamino]-1- oxabutil]-4-[(2-metilfenil)metilamino]carbonil-4(R)-5,5-dimetil-1,3-tiazol), BMS-232632 (dimetila (3S,8S,9S, 12S)-3,12-bis(1,1 -dimetiletil)-8-hidróxi- 4,11 -dioxo-9-(fenilmetil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-2,5,6,10,13-pentaazate- tradecanodicarboxilato), DMP-850 ((4R,5S,6S,7R)-1 -(3-amino-1 H-indazol-5- ilmetil)-4,7-dibenzil-3-butil-5,6-diidroxiperidro-1,3-diazepin-2-ona), DMP-851, R0-0334649, Nar-DG-35, R-944, VX-385, TMC-114, Tipranavir, Fosampre- navir sódico, Fosamprenavir de cálcio, Darunavir, GW-0385, R-944, R0-033- 4649 e AG-1859 e similares.
O inibidor de HIV integrase é exemplificado por S-1360, L- 870810 e similares, o inibidor de DNA polimerase ou inibidor de síntese de DNA é exemplificado por Foscavir(R)1 ACH-126443 (L-2',3'-didesidro- didesóxi-5-fluorocitidina), entecavir ((1 S,3S,4S)-9-[4-hidróxi-3-(hidroximetil)- 2-metilenociclopentil]guanina), calanolida A ([10R-10a,11β,12α)] -11,12- diidro-12-hidróxi - 6,6,10,11 -tetrametil-4-propil-2H,6H, 10H-benzo[1,2-b:3,4- b':5,6-b"] tripiran-2-ona), calanolida B, NSC-674447 (1,1'-azobisformamida), Iscador (extrato de viscum alubm), Rubitecana e similares, o fármaco anti- sentido de HIV é exemplificado por HGTV-43, GEM-92 e similares, o anti- corpo anti-HIV ou outro anticorpo é exemplificado por NM-01, PRO-367, KD- 247, Cytolin(R), TNX-355 (anticorpo de CD4), AGT-1, PRO-140 (anticorpo de CCR5), Anti-CTLA-4MAb e similares, a vacina de HIV ou outra vacina é exemplificada por ALVAC(R), AIDSVAX(R), Remune(R), vacina HIV gp41, vacina HIV gp120, vacina HIV gp140, vacina HIV gp160, vacina HIV p17, vacina HIV p24, vacina HIV p55, Sistema de Vetor AIfaVax, vacina da varíola dos canários gp160, AntiTat, vacina MVA-F6 Nef, vacina HIV rev., peptídeo C4-V3, p2249f, VIR-201, HGP-30W, TBC-3B, PARTICLE-3B, Antiferon (va- cina interferon-α) e similares, interferona ou agonista de interferona é exem- plificado por Sumiferon(R), MuItiFeron(R), interferona-τ, Reticulose, interfe- rona α de leucócito humano e similares, o antagonista de CCR5 é exemplifi- cado por SCH-351125 e similares, o agente farmacêutico que age em HIV p24 é exemplificado por GPG-NH2 (glicil-prolil-glicinamida) e similares, o inibidor de fusão de HIV é exemplificado por FP-21399 (1,4-bis[3-[(2,4- diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-dissódio sulfonil]naftil- 2,5-dimetoxifenil- 1,4-diidrazona), T-1249, Construção Polimérica Sintética No3, pentafusida, FP-21399, PRO-542, Enfuvirtida e similares, o antagonista ou agonista de IL-2 é exemplificado por interleucina-2, Imunace(R), Proleukin(R), Multiki- ne(R), Ontak(R) e similares, o antagonista de TNF-α é exemplificado por ThaIomid(R) (talidomida), Remicade(R) (infliximabe), sulfato de curdlan, o inibidor de α-glicosidase é exemplificado por Bucast(R) e similares, o inibidor de nucleosídeo fosforilase de purina é exemplificado por peldesina (2-amino- 4-oxo-3H,5H-7-[(3-piridil)metil]pirrolo[3,2-d]pirimidina) e similares, o inibidor ou agonista de apoptose é exemplificado por Arkin Z(R), Panavir(R), Co- enzyme Q10 (2-deca(3-metil-2-butenileno)-5,6-dimetóxi-3-metil-p-benzoqui- nona) e similares, o inibidor de colinesterase é exemplificado por Cognex(R) e similares, e o imunomodulator é exemplificado por Imunox(R), Prokine(R), Met-enkefalin (6-de-L-arginina-7-de-L-arginina-8-de-L-valinamida-adrenorfi- na), WF-10 (solução de tetraclorodecaóxido diluída 10 vezes), Perton, PRO- 542, SCH-D, UK-427857, AMD-070, AK-602 e similares.
Além disso, Neurotropin(R), Lidakol(R), Ancer 20(R), Ampli- gen(R), Anticort(R), Inactivin(R)1 PRO-2000, gene Rev M10, célula T citotó- xica específica de HIV (imunoterapia de CTL, terapia ACTG protocolo 080, terapia de gene CD4 -ξ), proteína de ligação de SCA, complexo de RBC- CD4, Motexafin gadolinium, GEM-92, CNI-1493, (±)-FTC, Ushercell, D2S, BufferGeI(R), VivaGeI(R), gel vaginal Gliminox, Iauril sulfato de sódio, 2F5, 2F5/2G12, VRX-496, Ad5gag2, BG-777, IGIV-C, BILR-255 e similares são exemplificados.
Como os "outros agentes anti-HIV" e "outras substâncias ativas anti-HIV" a ser utilizados para uma terapia de combinação de múltiplo fár- maco com o composto da presente invenção, preferidos são um inibidor de HIV transcriptase reversa e um inibidor de HIV protease. Dois ou três, ou ainda um grande número de agentes farmacêuticos podem ser utilizados em combinação, em que uma combinação de agentes farmacêuticos tendo me- canismos de ação diferentes é uma das modalidades preferíveis. Além dis- so, a seleção de agentes farmacêuticos livres da duplicação de efeito colate- ral é preferível.
Exemplos específicos da composto de agentes farmacêuticos incluem uma combinação de um grupo que consiste em efavirenz, tenofovir, entricitabina, indinavir, nelfinavir, atazanavir, ritonavir + indinavir, ritonavir + lopinavir, ritonavir + saquinavir, didanosina + lamivudina, zidovudina + dida- nosina, estavudina + didanosina, zidovudina + lamivudina, estavudina + la- mivudina e tenofovir + entricitabina, e o composto [I] da presente invenção (Diretrizes para o Uso de Agentes Antiretrovirais nos Adultos e Adolescentes infectados por HIV. 13 de agosto de 2001). Particularmente preferido é um uso combinado de dois agentes com efavirenz, indinavir, nelfinavir, tenofovir, entricitabina, zidovudina ou lamivudina, e um uso combinado de três agentes com zidovudina + lamivudina, tenofovir + lamivudina, tenofovir + zidovudina, tenofovir + efavirenz, tenofovir + nelfinavir, tenofovir + indinavir, tenofovir + entricitabina, entricitabina + lamivudina, entricitabina + zidovudina, entricita- bina + efavirenz, entricitabina + nelfinavir, entricitabina + indinavir, nelfinavir + lamivudina, nelfinavir + zidovudina, nelfinavir + efavirenz, nelfinavir + indi- navir, efavirenz + lamivudina, efavirenz + zidovudina ou efavirenz + indinavir.
No caso de administração combinada, o composto da presente invenção pode ser administrado simultaneamente com agente farmacêutico a ser utilizado em combinação (em seguida, fármaco de combinação) ou administrado a certos intervalos de tempo. No caso de administração combi- nada, uma composição farmacêutica contendo o composto da presente in- venção e um fármaco de combinação pode ser administrada. Alternativa- mente, uma composição farmacêutica contendo o composto da presente invenção e uma composição farmacêutica contendo um fármaco de combi- nação pode ser administrada separadamente. A rotina de administração do composto da presente invenção e aquela do fármaco de combinação pode ser a mesma ou diferente.
No caso de uma administração combinada, o composto da pre- sente invenção pode ser administrado uma vez por dia ou várias vezes por dia em uma única dose de 0,01 mg a 1 g, ou pode ser administrado em uma dose menor. O fármaco de combinação pode ser geralmente administrado em uma dose geralmente utilizada para a prevenção ou tratamento de uma doença infecciosa por HIV, por exemplo, em uma dose única de 0,01 mg a 0,3 g. Alternativamente, pode ser administrado em uma dose menor.
Alguns exemplos do método de produção do composto utilizado para a modalidade da presente invenção são mostrados à seguir. Entretanto, o método de produção do composto da presente invenção não está limitado a estes exemplos.
Até mesmo na ausência de descrição no método de produção, a produção eficiente pode ser proporcionada por projetos, tal como introdução, onde necessário, de um grupo de proteção em um grupo funcional, seguida por desproteção em uma etapa subseqüente; submetendo-se um grupo fun- cional a cada etapa como um precursor e convertendo-se o grupo a um gru- po funcional desejado em uma etapa adequada; trocando-se a ordem dos respectivos métodos e etapas de produção; e similares.
O tratamento dse preparação em cada etapa pode ser aplicado por um método típico, em que isolamento e purificação são realizados, sele- cionando-se ou combinando-se os métodos convencionais, quando necessá- rio, tais como cristalização, recristalização, destilação, divisão, cromatografia em sílica gel, HPLC preparativa, e similares.
Método de produção 1
<formula>formula see original document page 49</formula>
LEGENDA DA FIGURA:
- Etapa
em que, Hal^1 é um átomo de halogênio, preferivelmente um á- tomo de bromo ou um átomo de iodo, Hal^2 é um átomo de halogênio, prefe- rivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro, R^C1 e R^C2 são os mes- mos ou diferentes, cada qual é um grupo C1-4 alquila tais como, grupo metila, grupo etila e similares, R^7A é um grupo de proteção de carboxila tal como, um grupo C1-4 alquila (por exemplo, grupo metila, grupo etila, etc.), grupo benzila e similares, RP1 é um grupo de proteção de hidroxila tais como, gru- po acetila, grupo metoxicarbonila, grupo metoximetila, grupo metoxietoxime- tila, grupo trimetilsilila, grupo terc-butildimetilsilila, grupo terc-butildifenilsilila e similares, e os outros símbolos são como definido acima.
Etapa 1 O composto [3] pode ser obtido a partir do composto [2] por ha- logenação convencional.
Por exemplo, o composto [3] pode ser obtido reagindo-se o composto [2] com agente de halogenação tais como, bromo, N- bromossucinimida, N-iodossucinimida e similares sob resfriamento ao aque- cimento em um solvente tais como, ácido trifluorometanossulfônico, ácido acético, ácido sulfúrico concentrado, dimetilformamida e similares.
Etapa 2
Um haleto ácido pode ser obtido a partir do composto [3] de a- cordo com um método convencional, por exemplo, reagindo-se o composto [3] com agente de halogenação tais como, cloreto de oxalila, cloreto de tioni- la e similares, sob resfriamento ao aquecimento em um solvente tais como, um solvente de hidrocarboneto (por exemplo, tolueno, xileno etc.); um sol- vente de hidrocarboneto halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofór- mio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano etc.); um solvente de éster (por exemplo, acetato de etila, etc.) e similares.
Por exemplo, quando cloreto de tionila é utilizado como um a- gente de halogenação, uma quantidade catalítica de dimetilformamida pode ser adicionada.
O composto [6] pode ser obtido reagindo-se o haleto ácido com o composto [4] em um solvente, em temperatura ambiente para sob aqueci- mento, na presença de uma base tais como, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, piridina e similares, e reagindo-se o composto resul- tante com o composto [5] em temperatura ambiente sob aquecimento. O composto [6] pode estar na forma de E, forma de Z ou uma mistura destes.
Como o solvente, um solvente de hidrocarboneto tais como, benzeno, tolueno, hexano, xileno e similares; um solvente de hidrocarboneto halogenado tais como, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e similares; um solvente de éter tais como, 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e similares; um solvente polar tais como, acetonitrilo e similares; um solvente de éster tais como, acetato de etila e similares; um solvente misto destes e similares, podem ser men- cionados.
Alternativamente, o composto [6] pode ser obtido a partir da mesma forma reagindo-se o haleto ácido com malonato de etila e dimetil acetal de dimetilformamida em duas etapas em vez do composto [4], e rea- gindo-se o composto resultante com o composto [5].
Etapa 3
O composto [7] pode ser obtido submetendo-se o composto [6] a ciclização na presença de uma base tais como, carbonato de sódio, carbo- nato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e similares em um solvente.
Como um dos métodos de produção preferíveis, o composto [7] pode ser obtido submetendo-se o composto [6] a ciclização em temperatura ambiente sob aquecimento em um solvente na presença de 1,8- diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno.
Como o solvente, um solvente de hidrocarboneto tais como, benzeno, tolueno, hexano, xileno e similares; um solvente de hidrocarboneto halogenado tais como, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e similares; um solvente de éter tais como, 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e similares; um solvente polar tais como, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrilo e similares; um solvente misto destes e similares, podem ser mencionados.
Etapa 4
O composto [8] pode ser obtido submetendo-se o composto [7] a reação de alcoxilação para introduzir R2 de acordo com um método conven- cional.
Por exemplo, quando R2 é -OR11 (em que R11 é um grupo C1-4 alquila), o composto [8] pode ser obtido reagindo-se o composto [7] com um alcóxido de metal sob aquecimento em um solvente de álcool tais como, me- tanol, etanol, propanol, butanol e similares.
Um solvente e um alcóxido de metal que correspondem ao gru- po alcóxi desejado serão selecionados. Quando R2 é que metóxi grupo, a reação pode ser realizada com metóxido de sódio ou metóxido de potássio em solvente de metanol. Quando R2 é grupo etóxi, a reação pode ser reali- zada com etóxido de sódio ou etóxido de potássio em solvente de etanol.
O composto [8] pode ser da mesma forma obtido, sem esta eta- pa, utilizando-se um composto, em que o átomo de flúor do composto [2] ou composto [3] é substituído por R2.
Etapa 5
O composto [9] pode ser obtido introduzindo-se um grupo de proteção ao grupo hidroxila do composto [8] de acordo com um método con- vencional.
Alternativamente, o composto [9] pode ser da mesma forma ob- tido introduzindo-se um grupo de proteção ao grupo hidroxila do composto [6] de acordo com um método convencional, submetendo-se o composto resultante à ciclização da mesma maneira como na Etapa 3, e submetendo- se o composto resultante à alcoxilação da mesma maneira como na Etapa 4.
Por exemplo, quando RP1 é um grupo terc-butildimetilsilila, o composto [8] pode ser reagido com cloreto de terc-butildimetilsilila em dime- tilformamida ou solvente de tolueno na presença de imidazol em temperatura ambiente.
Quando RP1 é grupo metoxicarbonila, o composto [8] pode ser reagido com clorocarbonato de metila em solvente de clorofórmio na presen- ça de piridina sob resfriamento em temperatura ambiente.
No presente método de produção, o composto [3], composto [6], composto [7], composto [8] e composto [9], em que R2 é um átomo de hidro- gênio ou grupo metóxi utilizando-se um composto da mesma forma pode ser obtido, em que o átomo de flúor do composto [2] é substituído por um átomo de hidrogênio ou grupo metóxi, em vez do composto [2].
Método de produção 2 <formula>formula see original document page 53</formula> LEGENDA DA FIGURA
- Etapa
em que Hal é um átomo de halogênio tais como, um átomo de cloro, um átomo de bromo e similares, -B(ORC3)(ORC4) é -B(OH)2, - B(OCH3)2, -B(OCH(CHs)2)2, grupo 4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-ila, grupo 5,5-dimetiM ,3,2-dioxaborinan-2-ila e similares, e os outros símbolos são como definido acima.
Etapa 1
O composto [10] pode ser obtido reagindo-se o composto [9] com pinacolborano, éster de ácido bórico ou éster de diboro na presença de uma base e um catalisador sob argônio ou atmosfera de nitrogênio e sob aquecimento.
Assim como o éster de diboro, bis(neopentilglicolato)diboro, bis(pinacolato)diboro e similares, podem ser mencionados.
Assim como o catalisador, um catalisador de paládio tais como, Pd(PPh3)4, PdCI2(Cippb)1 PdCI2(dppf), PdCl2(dppf)CH2CI2l PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCI2, paládio negro, paládio-carbono, e similares, podem ser mencionados.
Assim como a base, geralmente, etilenodiamina, carbonato de sódio, hidróxido de bário, fosfato de potássio, carbonato de césio, carbonato de hidrogênio de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, acetato de potássio e similares, podem ser mencionados.
Assim como um ligando, trifenilfosfina, tri(2-tolil)fosfina, 2- (dicicloexilfosfino)bifenila e similares podem ser adicionados.
Alternativamente, o composto [9] pode ser reagido com éster de ácido bórico tais como, borato de triisopropila, borato de trimetila e similares, na presença de n-butillítio.
Assim como o solvente, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, tetraidro- furano, tolueno, 1,2-dimetoxietano, água e similares, podem ser menciona- dos.
Etapa 2
O composto [12] pode ser obtido submetendo-se o composto [10] e compostos [11] à reação de Suzuki.
Por exemplo, o composto [12] pode ser obtido reagindo-se o composto [10] com o composto [11] em um solvente tais como, dimetilfor- mamida, acetonitrilo, um solvente de álcool (por exemplo, metanol, etanol etc.), 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, tolueno, água, um solvente misto destes e similares, na presença de um catalisador tais como, um catalisador de paládio (por exemplo, tetracis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenil- fosfina)paládio(ll), paládio acetato-trifenilfosfina etc.), um catalisador de ní- quel (por exemplo, cloreto de níquel, cloreto de níquel(ll) de 1,3- bis(difenilfosfino)propano etc.) e na presença de uma base tais como, carbo- nato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de hidrogênio de potássio, carbonato de hidrogênio de sódio, fosfato de potássio, trietilamina, fosfato de hidrogênio de sódio, carbonato de césio e similares, em temperatura ambi- ente sob aquecimento.
A reatividade pode ser aumentada pela adição de cloreto de lítio e similares.
Etapa 3
O composto [l-1] pode ser obtido eliminando-se o grupo de pro- teção de hidroxila do composto [12] de acordo com um método convencio- nal.
Por exemplo, quando R^P1 é grupo acetila ou grupo metoxicarbo- nila, a desproteção pode ser realizada por tratamento tais como, aquecendo o composto [12] com ácido clorídrico concentrado; aquecendo o composto [12] em amônia concentrada, e similares.
Por exemplo, quando R^P1 é grupo terc-butildimetilsilila, a despro- teção pode ser realizada por métodos tais como, tratar o composto [12] com fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofuranoo em temperatura ambiente; tratar o composto [12] com hidróxido de sódio em tetraidrofurano; tratar o composto [12] com ácido acético-água-tetraidrofurano em temperatura am- biente sob aquecimento, e similares.
Quando R^P1 é grupo acetila ou grupo metoxicarbonila, o com- posto [l-2] pode ser obtido reagindo-se o composto [12] com uma base tais como, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similares sob aquecimen- to.
Etapa 4
O composto [l-2] pode ser obtido submetendo-se o composto [l- 1] para hidrólise em um solvente em temperatura ambiente sob aquecimen- to, sob condição básica tais como, com hidróxido de sódio, hidróxido de po- tássio, hidróxido de lítio e similares, ou sob condição acídica tais como, com ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares.
Como o solvente, um solvente de álcool tais como, metanol, e- tanol, n-propanol, isopropanol e similares; um solvente de hidrocarboneto tais como, benzeno, tolueno, hexano, xileno e similares; um solvente de éter tais como, 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e similares; água; um solvente misto destes e similares, podem ser menciona- dos.
Etapa 5 O composto [46] pode ser obtido reagindo-se 1,2-dibromoetano com pó de zinco em um solvente sob aquecimento, reagindo-se o composto resultante com cloreto de trimetilsilila, e adicionando-se uma solução do composto [11] à mistura reacional para permitir a reação.
Assim como o solvente, um solvente de éter tais como, 1,4- dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano etc.; um solvente de hidrocarbo- neto tais como, benzeno, tolueno, hexano, xileno, etc.; e similares, podem ser mencionados.
Etapa 6
O composto [12] pode ser obtido reagindo-se o composto [46] com o composto [9] sob resfriamento ao aquecimento em um solvente na presença de um catalisador e, onde necessário, na presença de um ligando tais como, trifenilfosfina, tri(2-furil)fosfina e similares.
Assim como o catalisador, um catalisador de paládio tais como, bis(dibenzilidenoacetona)paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, diclo- robis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(benzonitrilo)paládio, dicloroetilenodia- minapaládio, acetato de paládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio e similares; um catalisador de níquel e similares, podem ser mencionados.
Assim como o solvente, um solvente de éter tais como, 1,4- dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, etc.; um solvente de hidrocarbo- neto tais como, benzeno, tolueno, hexano, xileno, etc.; e similares, podem ser mencionados.
Método de produção 3
Exemplo de produção do composto [11] <formula>formula see original document page 57</formula>
LEGENDA DA FIGURA
- Etapa
em que Hal3 é um átomo de halogênio, preferivelmente um áto- mo de bromo ou um átomo de iodo, Rp2 é um grupo de proteção de hidroxila tais como, grupo acetila, grupo metoxicarbonila, grupo metoximetila, grupo metoxietoximetila, grupo trimetilsilila, grupo terc-butildimetilsilila, grupo terc- butildifenilsilila e similares, o anel A' é anel A contendo NH como um compo- nente de constituição de anel, tais como, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, isotiazolidina, oxazolidina, pirazolidina e similares, e os outros símbolos são como acima definido, com a condição de que o subs- tituinte R5 não deve ser ligado à posição de *.
Etapa 1
Da mesma maneira como na Etapa 1 do método de produção 1, o composto [14] pode ser obtido por halogenação do composto [13] de acor- do com um método convencional.
Etapa 2 O composto [15] pode ser obtido reduzindo-se o composto [14] de acordo com um método convencional.
Por exemplo, o composto [15] pode ser obtido reagindo-se o composto [14] sob resfriamento ao aquecimento em um solvente tais como, tetraidrofurano e similares, na presença de um agente de redução tais como, hidreto de alumínio de lítio, boroidreto de sódio, complexo de borano- tetraidrofurano e similares.
A redução pode ser realizada da mesma forma por um método por meio de um anidrido ácido misturado ou um método por meio de um ha- leto ácido.
Etapa 3
Da mesma maneira como na Etapa 5 do método de produção 1, o composto [16] pode ser obtido introduzindo-se um grupo de proteção ao grupo hidroxila do composto [15] de acordo com um método convencional.
Etapa 4
O composto [18] pode ser obtido reagindo-se o composto [16] com o composto [17].
Por exemplo, O composto [18] pode ser obtido reagindo-se o composto [16] com o composto [17] sob resfriamento ao aquecimento em um solvente na presença de um catalisador e uma base sob argônio ou at- mosfera de nitrogênio.
Assim como o catalisador, um catalisador de paládio tais como, Pd2(dba)3●CHCl3, tetracis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)palá- dio(II), acetato de paládio, etc.; um catalisador de cobre tais como, cobre, cloreto de cobre(I), brometo de cobre(I), iodeto de cobre(I), etc.; e similares, podem ser mencionados.
Assim como a base, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de hidrogênio de potássio, carbonato de hidrogênio de sódio, fos- fato de potássio, trietilamina, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, fosfato de hidrogênio de sódio, carbonato de césio e similares, podem ser mencio- nados.
Quando o catalisador de paládio é utilizado, como um ligando, trifenilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalene e similares podem ser adicionados. Assim como o solvente, dimetilformamida, acetonitrilo, um sol- vente de álcool (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol etc.), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, tolueno, água, um sol- vente misto destes e similares, podem ser mencionados.
Quando o catalisador de cobre é utilizado, como um ligando, eti- lenoglicol; (CH3)2N-(CH2)2-OH; uma diamina tais como, (CH3)2N-(CH2)2-NH2, (CH3)2N-(CH2)2-N(CH3)2, CH3NH-(CH2)2-NHCH3 e similares podem ser utili- zados. Assim como o solvente, dimetilformamida, acetonitrilo, um solvente de álcool (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol etc.), tolu- eno, xileno e similares, podem ser mencionados.
Etapa 5
Da mesma maneira como na Etapa 3 do método de produção 2, o composto [19] pode ser obtido eliminando-se o grupo de proteção de hi- droxila do composto [18] de acordo com um método convencional.
Etapa 6
O composto [20] pode ser obtido por halogenação do grupo hi- droxila do composto [19] de acordo com um método convencional.
Por exemplo, o composto [20] pode ser obtido reagindo-se o composto [19] com agente de halogenação tais como, cloreto de tionila, tri- cloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, tetrabrometo de carbono- trifenilfosfina, N-bromossucinimida e similares sob resfriamento em tempera- tura ambiente em um solvente.
Como o solvente, um solvente de hidrocarboneto halogenado tais como, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2- dicloroetano, etc.; um solvente de éter tais como, 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, etc.; e similares, podem ser menciona- dos.
Método de produção 4
Exemplo de produção do composto [11] <formula>formula see original document page 60</formula>
LEGENDA DA FIGURA
- Etapa
em que cada símbolo é como acima definido.
Etapa 1
Da mesma maneira como na Etapa 2 do método de produção 2, o composto [22] pode ser obtido submetendo-se o composto [16] e compos- to [21] à reação de Suzuki.
Etapa 2
Da mesma maneira como na Etapa 3 do método de produção 2, o composto [23] pode ser obtido eliminando-se o grupo de proteção de hi- droxila do composto [22] de acordo com um método convencional.
Etapa 3
Da mesma maneira como na Etapa 6 do método de produção 3, o composto [24] pode ser obtido por halogenação do grupo hidroxila do com- posto [23] de acordo com um método convencional.
Método de produção 5
Exemplo de produção do composto [9], em que R2 é grupo etila. <formula>formula see original document page 61</formula>
LEGENDA DA FIGURA
- Etapa
em que Rc5 é um grupo de proteção de carboxila tais como, um grupo 01-4 alquila (por exemplo, grupo metila, grupo etila etc.) e similares, Rp3 é um grupo de proteção tais como, grupo trimetilsilila, grupo terc- butildimetilsilila, grupo terc-butildifenilsilila e similares, e os outros símbolos são como acima definido.
Etapa 1
O composto [26] pode ser obtido introduzindo-se um grupo de proteção ao grupo carboxila do composto [25] de acordo com um método convencional.
Por exemplo, o composto [26] pode ser obtido reagindo-se o composto [25] com agente de alquilação tais como, iodeto de metila e simila- res, em um solvente tais como, dimetilformamida, tetraidrofurano, tolueno e similares, na presença de uma base tais como, carbonato de sódio, carbona- to de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e similares.
Etapa 2
O composto [28] pode ser obtido reagindo-se o composto [26] com o composto [27] em temperatura ambiente sob aquecimento em um solvente tais como, dimetilformamida, acetonitrilo, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano, tetraidrofurano, tolueno, água e similares, na presença de um catalisador tais como, um catalisador de paládio (por exemplo, tetra- cis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio(ll), acetato de palá- dio-trifenilfosfina e similares), um catalisador de cobre (por exemplo, iodeto de cobre(l) e similares) ou uma mistura destes, e na presença de uma base tais como, carbonato de potássio, carbonato de hidrogênio de potássio, car- bonato de hidrogênio de sódio, fosfato de potássio, trietilamina e similares.
Etapa 3
O composto [29] pode ser obtido eliminando-se o grupo de pro- teção Rp3 do composto [28] de acordo com um método convencional.
Por exemplo, quando Rp3 é grupo trimetilsilila, grupo terc- butildimetilsilila ou grupo terc-butildifenilsilila, o composto [29] pode ser obti- do por métodos tais como, tratar o composto [28] com fluoreto de tetrabuti- lamônio em tetraidrofurano sob resfriamento em temperatura ambiente; tra- tar o composto [28] com hidróxido de sódio em tetraidrofurano; tratar o com- posto [28] com ácido acético-água-tetraidrofurano em temperatura ambiente sob aquecimento, e similares.
Etapa 4
O composto [30] pode ser obtido reduzindo-se o composto [29] de acordo com um método convencional tais como, redução catalítica sob atmosfera de hidrogênio, e similares.
Por exemplo, o composto [30] pode ser obtido reagindo-se o composto [29] em um solvente tais como, tetraidrofurano, metanol, acetato de etila, um solvente misto destes e similares, na presença de um catalisa- dor tais como, paládio-carbono e similares sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente. Etapa 5
Da mesma maneira como na Etapa 1 do método de produção 1, o composto [31] pode ser obtido por halogenação do composto [30] de acor- do com um método convencional.
Etapa 6
Da mesma maneira como na Etapa 4 do método de produção 2, o composto [32] pode ser obtido eliminando-se o grupo de proteção de car- boxila do composto [31] de acordo com um método convencional.
Etapa 7
Da mesma maneira como na Etapa 2 do método de produção 1,
o composto [33] pode ser obtido reagindo-se o composto [32] com o com- posto [4], e reagindo-se o composto resultante com o composto [5].
Etapa 8
Da mesma maneira como na Etapa 3 do método de produção 1, o composto [34] pode ser obtido submetendo-se o composto [33] à cicliza- ção.
Etapa 9
Da mesma maneira como na Etapa 5 do método de produção 1, o composto [35] pode ser obtido introduzindo-se um grupo de proteção ao grupo hidroxila do composto [34].
Método de produção 6
<formula>formula see original document page 63</formula>
LEGENDA DA FIGURA - Etapa
em que Rp4 é um grupo de proteção de amino tais como, grupo benzoíla, grupo terc-butila, grupo terc-butilcarbonila, grupo terc- butoxicarbonila e similares, e os outros símbolos são como acima definido, com a condição de que o substituinte R5 não deve ser ligado à posição de*.
Etapa 1
O composto [36] pode ser obtido por nitração do composto [13] de acordo com um método convencional.
Por exemplo, o composto [36] pode ser obtido por nitração do composto [13] com um agente de nitração (por exemplo, ácido nítrico, ácido nítrico fumegante, um ácido misturado de nítrico ácido concentrado e ácido sulfúrico concentrado, e similares), sob resfriamento em temperatura ambi- ente.
Etapa 2
Da mesma maneira como na Etapa 2 do método de produção 3, o composto [37] pode ser obtido reduzindo-se o composto [36] de acordo com um método convencional.
Etapa 3
O composto [38] pode ser obtido a partir de acordo com um mé- todo convencional tais como, reduzindo-se o composto [37] com zinco ou ferro sob condição neutra ou alcalina; com ferro e um ácido; com estanho ou cloreto de estanho(ll) e ácido clorídrico concentrado; com um sulfeto de álca- li; com hidrossulfito sob condição alcalina, e similares, submetendo-se o composto [37] à redução catalítica sob atmosfera de hidrogênio, e similares.
Por exemplo, o composto [38] pode ser obtido reagindo-se o composto [37] com ferro reduzido e cloreto de amônio em um solvente tais como, etanol, tetraidrofurano, água, um solvente misto destes e similares, em temperatura ambiente sob aquecimento. Alternativamente, o composto [38] pode ser obtido adicionando-se ácido acético e pó de zinco ao composto [37] sob resfriamento para permitir a reação em temperatura ambiente. Al- ternativamente, o composto [38] pode ser obtido reagindo-se o composto [37] na presença de um catalisador tais como, paládio-carbono e similares, em um solvente tais como, tetraidrofurano, metanol, acetato de etila, um sol- vente misto destes e similares, sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente.
Etapa 4
O composto [39] pode ser obtido introduzindo-se um grupo de proteção ao grupo amino do composto [38] de acordo com um método con- vencional.
Por exemplo, quando Rp4 é grupo terc-butoxicarbonila, o com- posto [39] pode ser obtido reagindo-se o composto [38] com dicarbonato de di-terc-butila em temperatura ambiente sob aquecimento em um solvente tais como, tetraidrofurano e similares.
Etapa 5
Da mesma maneira como na Etapa 6 do método de produção 3, o composto [40] pode ser obtido por halogenação do grupo hidroxila do com- posto [39] de acordo com um método convencional.
Método de produção 7
<formula>formula see original document page 65</formula> LEGENDA DA FIGURA
- Etapa
em que Q é -CO-, -COO- ou -SO2-, p é um número inteiro de 2 a 4, e os outros símbolos são como acima definido.
Etapa 1
Da mesma maneira como na Etapa 2 do método de produção 2, o composto [41] pode ser obtido submetendo-se o composto [10] e compos- to [40] à reação de Suzuki.
Etapa 2
O composto [42] pode ser obtido eliminando-se o grupo de pro- teção de amino do composto [41] de acordo com um método convencional.
Por exemplo, quando R^p4 é grupo terc-butoxicarbonila, a despro- teção pode ser realizada por métodos tais como, tratar o composto [41] em acetato de etila com uma solução de ácido clorídrico em acetato de etila em temperatura ambiente; tratar o composto [41] com ácido clorídrico em tetrai- drofurano em temperatura ambiente; tratar o composto [41] em 1,4-dioxano com uma solução de ácido clorídrico em 1,4-dioxano em temperatura ambi- ente; tratar uma solução do composto [41] em clorofórmio com ácido trifluo- roacético, e similares.
Etapa 3
O composto [44] pode ser obtido reagindo-se o composto [42] com o composto [43] sob resfriamento ao aquecimento em um solvente tais como, dimetilformamida, acetonitrilo, tetraidrofurano, diclorometano, cloro- fórmio, acetato de etila, tolueno e similares, na presença de uma base tais como, trietilamina, carbonato de potássio, piridina, 4-(dimetilamino)piridina e similares.
Etapa 4
O composto [45] pode ser obtido submetendo-se o composto [44] à ciclização sob resfriamento ao aquecimento em um solvente tais co- mo, dimetilformamida, acetonitrilo, tetraidrof urano, tolueno e similares, na presença de uma base tais como, carbonato de sódio, carbonato de potás- sio, trietilamina, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de po- tássio e similares.
Etapa 5
Da mesma maneira como na Etapa 3 do método de produção 2, o composto [1-3] pode ser obtido eliminando-se o grupo de proteção de hi- droxila do composto [45] de acordo com um método convencional.
Etapa 6
Da mesma maneira como na Etapa 4 do método de produção 2, o composto [1-4] pode ser obtido eliminando-se o grupo de proteção de car- boxila do composto [1-3] de acordo com um método convencional.
Exemplos
Agora, o composto de 4-oxoquinolina representado pela fórmula [I] da presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um solvato deste, e um método de produção destes são concretamente explica- dos por meio do Exemplos, que não serão interpretados como limitativos.
Exemplo 1
Etapa 1
<formula>formula see original document page 67</formula>
Á 3-cloro-2-fluorobenzóico (25,00 g, 143,21 mmols) foi dissolvi- do em ácido sulfúrico concentrado (100 ml), e N-iodossucinimida (32,20 g, 143,21 mmols) foi adicionado porção a porção a 5°C ou abaixo. Depois da conclusão da adição, a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 horas, e em temperatura ambiente durante 13 horas. A mistura reacional foi vertida em água gelada (cerca de 500 ml) adicionada com sulfito de sódio (14,90 g, 143,19 mmols) e, depois de agitar, o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido obtido foi secado sob pressão re- duzida a 65°C durante 8 horas para produzir o composto objeto (41,02 g, rendimento 95%) como um sólido de marrom pálido.
1H NMR (DMSOd6 400 MHz) (δ) ppm: 8,06 (1H, dd, J = 6,1, 2,2 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 6,4, 2,2 Hz)
MS (ESI): M- 299
Etapa 2 <formula>formula see original document page 68</formula>
O composto (2,00 g, 6,66 mmols) obtido na Etapa 1 foi dissolvi- do em tetraidrofurano (10 ml). Sob uma corrente de nitrogênio, uma solução de 1,0 M de complexo de borano-tetraidrofurano em tetraidrofurano (20,00 ml, 20,00 mmols) foi adicionada gota a gota a 0°C. Depois da conclusão da adição gota a gota, a mistura foi aquecida em temperatura ambiente, agitada durante 2 horas, e aquecida sob refluxo durante 2 horas. Sob resfriamento com gelo, ácido clorídrico de 2N (11 ml) foi adicionado gota a gota à mistura reacional e, depois de agitar, a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, água e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 6 : 1 a 5 : 1) para produzir o composto objeto (1,70 g, rendimento 89%) como um sólido branco.
1H NMR (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 1,83 - 1,84 (1H, m), 4,74 - 4,76 (2H, m), 7,65 - 7,70 (2H, m)
Etapa 3
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto (1,70 g, 5,93 mmols) obtido na Etapa 2 foi dissolvi- do em dimetilformamida (17 ml), imidazol (606 mg, 8,90 mmols) e cloreto de terc-butildimetilsilila (1,07 g, 7,10 mmols) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (apenas hexano) para produzir o composto objeto (2,31 g, rendimento 97%) como um óleo incolor.
1^H NMR (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 0,12 (6H, s), 0,95 (9H, s), 4,74 (2H, s), 7,60 - 7,62 (1H, m), 7,68 - 7,69 (1H, m)
Etapa 4
<formula>formula see original document page 69</formula>
Acetato de paládio(ll) (448 mg, 2,00 mmols), (±)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (2,49 g, 4,00 mmols) e carbonato de césio (9,76 g, 29,96 mmols) foram adicionados a 1,4-dioxano (40 ml), e uma solu- ção do composto (8,00 g, 19,96 mmols) obtido na Etapa 3 e morfolina (2,62 ml, 29,95 mmols) em terc-butanol (40 ml) foi adicionada gota a gota à mistu- ra acima mencionada (lavada com 1,4-dioxano (40 ml)) sob uma corrente de argônio. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. Depois de permitir resfriar, foi adicionada água à mistura reacional, e a mistura foi ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e sal- 15 moura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 8 : 1) para produzir o composto objeto (4,29 g, rendimento 60%).
1^H NMR (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 0,12 (6H, s), 0,95 (9H, s), 20 3,08-3,10 (4H, m), 3,84-3,86 (4H, m), 4,76 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 5,9, 3,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 5,4, 3,1 Hz)
Etapa 5
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto (537 mg, 1,49 mmol) obtido na Etapa 4 foi dissolvi- do em tetraidrofurano (1 ml), uma solução de 1,0 M de fluoreto de tetrabuti- lamônio em tetraidrofurano (2,99 ml, 2,99 mmols) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 1:1) para produzir o composto objeto (308 mg, rendimen- to 84%) como um sólido bege.
1H NMR (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: 1,90 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,08 -3,12 (4H, m), 3,83 - 3,86 (4H, m), 4,74 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 6,0, 3,0 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 5,3, 3,0 Hz)
MS (ESI): M+ 246
Etapa 6
<formula>formula see original document page 70</formula>
O composto (1,00 g, 4,07 mmols) obtido na Etapa 5 foi dissolvi- do em clorofórmio (10 ml), e 3 mmol/g de resina de trifenilfosfina (2,04 g, 6,11 mmols) foram adicionados. Além disso, N-bromossucinimida (2,03 g, 6,11 mmols) foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agita- da em temperatura ambiente durante 40 minutos. A mistura reacional foi fil- trada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 4:1) para produzir o composto objeto (1,10 g, rendimento 88%) como um sólido branco.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 3,09 - 3,11 (4H, m), 3,83 - 3,86 (4H, m), 4,46 (2H, d, J = 1,2 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 5,4, 3,1 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 6,0, 3,0 Hz)
Etapa 7
<formula>formula see original document page 70</formula>
Boc-D-Ser(Bzl)-ol (Boc-O-benzil-D-serinol)(10,00 g, 35,54 mmols) foi dissolvido em tolueno (50 ml), hidrogenossulfato de tetra-n- butilamônio (1,28 g, 3,56 mmols), solução de hidróxido de sódio aquosa de 8N (50 ml) e bromoetano (7,96 ml, 106,65 mmols) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Bromoetano (2,65 ml, 35,54 mmols) foi adicionado, e a mistura também foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura reacional foi extraída com tolueno, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e se- cada em sulfato de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1) para produzir o composto objeto (10,49 g, rendimento 95%).
1H NMR (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (9H, s), 3,49 - 3,57 (6H, m), 3,90 - 3,92 (1H, m), 4,53 (2H, s), 4,92 - 4,94 (1H, m), 7,27 - 7,37 (5H, m)
Etapa 8
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto (10,49 g, 33,90 mmols) obtido na Etapa 7 foi dissol- vido em metanol (100 ml), 4,5% de paládio-carbono (1,10 g) foram adiciona- dos, hidrogênio foi adicionado em pressão normal, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura reacional foi filtrada atra- vés de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto cru (8,06 g).
1H NMR (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (9H, s), 2,76 - 2,78 (1H, m), 3,47 - 3,84 (7H, m), 5,17 - 5,22 (1H, m)
Etapa 9
<formula>formula see original document page 71</formula>
O produto cru (8,06 g) obtido na Etapa 8 foi dissolvido em 1,4- dioxano (20 ml), 4N de ácido clorídrico-1,4-dioxano (34 ml, 136 mmols) fo- ram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto cru (5,86 g).
1H NMR (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,53 - 3,61 (2H, m), 3,69 - 3,71 (3H, m), 3,89 - 3,94 (2H, m), 8,04 (3H, br s)
MS (ESI): M+ 120 (Composto livre)
Etapa 10
<formula>formula see original document page 72</formula>
Ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico (25,24 g, 115,24 mmols) foi dis- solvido em dimetilformamida (300 ml), carbonato de potássio (23,89 g, 172,86 mmols) foi adicionado, iodometano (9,33 ml, 149,81 mmols) também foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi adicionada à água contendo ácido acético (15 ml), e a mistura foi extraída três vezes com ace- tato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (quatro vezes) e sal- moura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtra- ção, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produ- to cru (24,90 g) como um sólido amarelo pálido.
1H NMR (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 3,93 (3H, s), 7,33 - 7,38 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 7,7, 8,6 Hz)
Etapa 11
<formula>formula see original document page 72</formula>
O produto cru (2,50 g) obtido na Etapa 10 foi dissolvido em 1,4- dioxano (20 ml), trietilamina (20 ml), trimetilsililacetileno (1,97 ml, 13,95 mmols), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(ll) (377 mg, 0,537 mmols) e iodeto de cobre(l) (61 mg, 0,322 mmol) foram adicionados nesta ordem, e a mistura também foi agitada sob aquecimento a 60°C durante 1 hora. Depois de per- mitir resfriar, a mistura reacional foi filtrada através de celite, lavada com éter dietílico, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila e água foram adicionados ao resíduo obtido, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : ace- tato de etila = 15:1) para produzir o composto objeto (3,04 g, rendimento quantitativo, 2 etapas) como um óleo amarelo.
1H NMR (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 0,26 (9H, s), 3,93 (3H, s), 7,20 - 7,28 (2H, m), 7,87 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz)
Etapa 12
<formula>formula see original document page 73</formula>
O composto (2,46 g, 9,81 mmols) obtido na Etapa 11 foi dissol- vido em tetraidrofurano (25 ml). Água (353 μl, 9,61 mmols) e uma solução de 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (490 μl, 0,490 mmol) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura du- rante 30 minutos. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura rea- cional, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (duas vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila =10:1) para produzir o composto objeto (1,52 g, rendimen- to 91%) como um sólido marrom pálido.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 3,26 (1H, s), 3,94 (3H, s), 7,24 - 7,33 (2H, m), 7,90 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz)
Etapa 13
<formula>formula see original document page 73</formula>
O composto (2,23 g, 12,53 mmols) obtido na Etapa 12 foi dissol- vido em acetato de etila (20 ml), 5% de paládio-carbono (úmido) (200 mg) foram adicionados, hidrogênio foi adicionado em pressão normal, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano: acetato de etila = 20 : 1 a 15:1) para produzir o composto objeto (1,94 g, rendimento 85%) como um óleo incolor.
.1H NMR (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,92 (3H, s), 6,95 - 7,04 (2H, m), 7,85 (1H, dd, J = 7,8,7,8 Hz) <formula>formula see original document page 74</formula> O composto (1,94 g, 10,65 mmols) obtido na Etapa 13 foi dissol- vido em ácido sulfúrico concentrado (15 ml), e N-iodossucinimida (2,40 g,10,67 mmols) foi adicionado porção a porção sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 20 minutos, e em temperatura ambiente durante 2 horas. N-iodossucinimida (120 mg, 0,532 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em água gelada contendo sulfito de sódio (2,0 g, 15,87 mmols) e, depois de agitar, a mistura foi extraí- da com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (três vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano a hexano : acetato de etila =15:1) para produzir o composto objeto (3,20 g, rendimento 98%) co- mo um sólido incolor.
1H NMR (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,92 (3H, s), 7,02 (1H, d, J = 11,8 Hz), 8,35 (1H, d, J =7,2 Hz)
Etapa 15 <formula>formula see original document page 74</formula> O composto (3,20 g, 10,39 mmols) obtido na Etapa 14 foi dissol- vido em tetraidrofurano (10 ml) e metanol (10 ml), solução de hidróxido de sódio aquosa de 4N (5,20 ml, 20,77 mmols) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, ácido clorídrico de 6N e acetato de etila foram adicionados ao resíduo, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio.
Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para pro- duzir um produto cru (3,03 g) como um sólido branco.
1H NMR (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,20 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 11,8 Hz), 8,44 (1H,d, J =7,2 Hz)
Etapa 16
<formula>formula see original document page 75</formula>
O produto cru (2,84 g) obtido na Etapa 15 foi dissolvido em tolu- eno (30 ml), cloreto de tionila (1,06 ml, 14,49 mmols) e dimetilformamida (quantidade catalítica) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob aque- cimento a 100°C durante 2 horas. Depois de permitir resfriar, a mistura rea- cional foi concentrada sob pressão reduzida, e submetida a destilação azeo- trópica com tolueno duas vezes. O resíduo obtido foi dissolvido em tolueno (15 ml), e a solução foi adicionada gota a gota a uma solução de 3- (dimetilamino)acrilato de etila (1,45 g, 10,14 mmols) e diisopropiletilamina (2,19 ml, 12,56 mmols) em tolueno (15 ml), e a mistura foi agitada sob aque- cimento a 90°C durante 14 horas. Depois de permitir resfriar, água foi adi- cionada à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada a- quosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (duas vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 1 : 1 a 1 : 2) para produzir o composto objeto (2,85 g, ren- dimento 70%, 2 etapas) como um óleo de amarelo-marrom.
1H NMR (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,71 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,88 (3H, br s), 3,29 (3H, br s), 4,00 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,76 (1H, s), 8,02 (1H, br Etapa 17
<formula>formula see original document page 76</formula>
Trietilamina (349 μΙ, 2,51 mmols) e o produto cru (312 mg) obti- do na Etapa 9 foi dissolvido em clorofórmio, o composto (700 mg, 1,67 mmol) obtido na Etapa 16 foi adicionado, e a mistura foi agitada em tempera- tura ambiente durante 1,5 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água (duas vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secado em sul- fato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida para produzir um produto cru (898 mg) como um óleo amarelo pálido.
Etapa 18
<formula>formula see original document page 76</formula> O produto cru (898 mg) obtido na Etapa 17 foi dissolvido em di- metilformamida (8 ml), carbonato de potássio (692 mg, 5,01 mmols) foi adi- cionado, e a mistura foi agitada sob aquecimento a 80°C durante 21 horas. Depois de permitir resfriar, água e acetato de etila foram adicionados à mis- tura reacional, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraí- da com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (três vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto cru (758 mg) como um sólido branco. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 1,17 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 - 3,01 (2H, m), 3,50 - 3,62 (2H, m), 3,97 - 4,08 (2H, m), 4,11 - 4,18 (1H, m), 4,26 - 4,41 (3H, m), 4,81 -4,88 (1H, m), 5,62 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,37 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,61 (1H, s)
Etapa 19 <formula>formula see original document page 77</formula>
O produto cru (758 mg) obtido na Etapa 18 foi dissolvido em di- metilformamida (8 ml), imidazol (171 mg, 2,51 mmols) e cloreto de terc- butildimetilsilila (302 mg, 2,00 mmols) foram adicionados, e a mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (três vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : ace- tato de etila = 2:3) para produzir o composto objeto (820 mg, rendimento 84%, 3 etapas) como um óleo incolor.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0,02 (3H, s), -0,01 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,85 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,54 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,89 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,04 (2H, d, J = 4,9 Hz), 4,34 - 4,42 (2H, m), 4,75 - 4,81 (1H, m), 7,38 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,95 (1H, s)
Etapa 20
<formula>formula see original document page 77</formula>
O composto (100 mg, 0,170 mmols) obtido na Etapa 19 foi dis- solvido em 1,4-dioxano (1 ml), acetato de paládio(ll) (2 mg, 0,0085 mmol), 2- (dicicloexilfosfino)bifenila (12 mg, 0,034 mmol), trietilamina (95 μl, 0,68 mmol) e uma solução de pinacolborano de 1M em tetraidrofurano (511 μl, 0,511 mmol) foram adicionados nesta ordem, e a mistura foi agitada sob a- quecimento a 80°C durante 1 hora. Depois de permitir resfriar, solução de cloreto de amônio aquosa saturada e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (três vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. De- pois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 1:2) para produzir o composto objeto (70 mg, rendimento 70%) como um óleo incolor.
1H NMR (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: -0,02 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,35 (12H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,03 (2H, dq, J = 1,6, 7,4 Hz), 3,54 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,90 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,00 - 4,08 (2H, m), 4,37 (2H, dq, J = 2,0, 7,2 Hz), 4,79 - 4,85 (1H, m), 7,28 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,95 (1H, s)
Etapa 21
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto (70 mg, 0,119 mmol) obtido na Etapa 20 e o com- posto (44 mg, 0,143 mmol) obtido na Etapa 6 foram dissolvidos em 1,2- dimetoxietano (1,5 ml), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (7 mg, 0,006 mmol) e solução de carbonato de sódio aquosa de 2M (240 μΙ, 0,480 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob aquecimento a 80°C durante 50 mi- nutos. Depois de permitir resfriar, água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (três vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (PTLC)(hexano : acetato de etila = 1:3) para produzir o composto objeto (66 mg como um produto cruamente purificado) como um óleo incolor. .1H NMR (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: -0,03 (3Η, s), -0,02 (3Η, s),0,82 (9Η, s), 1,21 (3Η, t, J = 7,0 Hz), 1,23 (3Η, t, J = 7,6 Hz), 1,40 (3Η, t, J =7,0 Hz), 2,73 (2Η, q, J = 7,6 Hz), 2,96 (4Η, t, J = 4,9 Hz), 3,56 (2Η, q, J = 7,0 Hz), 3,76 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,91 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,05 (2H, d, J = 4,9 Hz), 4,09 (2H, s), 4,35 - 4,42 (2H, m), 4,80 - 4,87 (1H, m), 6,40 - 6,42 (1H, m), 6,74 - 6,76 (1H, m), 7,36 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,74 (1H, s) Etapa 22
<formula>formula see original document page 79</formula>
O composto (66 mg) obtido na Etapa 21 foi dissolvido em tetrai- drofurano (1 ml), uma solução de 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (144 μl, 0,144 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (três vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por PTLC (clorofórmio:metanol=15:1) para produzir o composto objeto (53 mg, rendimento 77%, 2 etapas) como um óleo incolor.
.1H NMR (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,63 - 2,81 (2H, m), 2,88 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,56 - 3,63 (2H, m), 3,72 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,98 - 4,02 (1H, m),4,06 - 4,18 (4H, m), 4,28 - 4,43 (3H, m), 4,54 - 4,69 (1H, m), 4,86 - 4,92 (1H, m), 6,15 - 6,18 (1H, m), 6,71 - 6,73 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,66 (1H, s), 8,68 (1H, s)
Etapa 23 <formula>formula see original document page 80</formula> O composto (53 mg, 0,092 mmol) obtido na Etapa 22 foi dissol- vido em um solvente misto de tetraidrofurano (1 ml) e água (0,2 ml), monoi- drato de hidróxido de lítio (8 mg, 0,2 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi acidificada com uma solução de ácido cítrico aquosa. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob pressão reduzida para produzir o composto objeto (46 mg, rendimento 91%) como um sólido bran- co.
.1H NMR (DMSO-de 400 MHz) (δ) ppm: 1,03 (3H, t, J = 7,0 Hz), .1.26(3H, t, J = 7,5 Hz), 2,91 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,08 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,46 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,71 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,85 - 4,01 (4H, m), 4,20 (2H, s),5.27 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,33 - 5,41 (1H, m), 6,91 - 6,93 (1H, m), 7,03 - 7,05 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,90 (1H, s), 15,21 (1H, s) MS (ESI): M+547 Exemplo 2
Etapa 1
<formula>formula see original document page 80</formula> Ácido 3-cloro-2-fluorobenzóico (5,00 g, 28,64 mmols) foi dissol- vido em ácido sulfúrico concentrado (15 ml), ácido nítrico (1,50 ml, 31,50 mmols) foi adicionado gota a gota sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura reacional foi vertida em água gelada (cerca de 200 ml) e, depois de agitar, o sólido preci- pitado foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido obtido foi dissol- vido em acetato de etila, lavado com água, e secado em sulfato de magné- sio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto objeto (4,81 g, rendimento 76%) como um sólido de laranja pálido. 1H NMR (DMSO-de 400 MHz) (δ) ppm: 8,54 (1H, dd, J = 5,7, 2,9 Hz), 8,74 (1H, dd, J = 5,8, 2,8 Hz), 14,25 (1H, br s)
Etapa 2
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto (500 mg, 2,28 mmols) obtido na Etapa 1 foi dissol- vido em tetraidrofurano (5 ml), trietilamina (0,317 ml, 2,28 mmols) e clorocar- bonato de isobutila (0,296 ml, 2,28 mmols) foram adicionados gota a gota sob resfriamento com gelo sob uma corrente de argônio, e a mistura foi agi- tada à mesma temperatura durante 25 minutos. A mistura reacional foi filtra- da, e lavada com tetraidrof urano (5 ml). O filtrado foi resfriado com gelo, bo- roidreto de sódio (129 mg, 3,42 mmols) e água (1,5 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 25 minutos. Solução de cloreto de amônio aquosa saturada e salmoura saturada foram adicionadas à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1) para produzir o composto objeto (357 mg, rendimento 76%) como um óleo marrom pálido.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 2,06 (1H, t, J = 6,4 Hz), 4,88 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 6,2, 2,9 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 5,5, 2,9 Hz)
Etapa 3
<formula>formula see original document page 81</formula>
Em uma mistura de etanol (10 ml) e água (5 ml) foram adiciona- dos ferro reduzido (486 mg, 8,70 mmols) e cloreto de amônio (465 mg, 8,70 mmols). Uma solução do composto (357 mg, 1,74 mmol) obtida na Etapa 2 em tetraidrof urano (10 ml) foi adicionada gota a gota a 80°C, e a mistura foi agitada sob aquecimento à mesma temperatura durante 20 minutos. Depois de permitir resfriar, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água, solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concentra- do sob pressão reduzida para produzir um produto cru (287 mg) como um sólido amarelo.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 4,44 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,20 (2H, br s), 5,23 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 6,0, 2,8 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 5,6, 2,8 Hz)
Etapa 4
<formula>formula see original document page 82</formula>
O produto cru (287 mg) obtido na Etapa 3 foi dissolvido em te- traidrofurano (3 ml), dicarbonato de di-terc-butila (418 mg, 1,91 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purifi- cado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 4:1) para produzir o composto objeto (320 mg, rendimento 67%, 2 etapas) como um sólido branco.
1H NMR (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 1,53 (9H, s), 1,89 (1H, t, J = 6,3 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,46 (1H, s), 7,26 - 7,28 (4H, m), 7,51 (1H, dd, J = 6,3, 2,6 Hz)
Etapa 5
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto (608 mg, 2,21 mmols) obtido na Etapa 4 foi dissol- vido em clorofórmio (12 ml), 3 mmol/g de resina de trifenilfosfina (1,11 g, 3,32 mmols) e N-bromossucinimida (471 mg, 2,65 mmols) foram adicionados nesta ordem sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em tempera- tura ambiente durante 1,5 hora. Etanol (26 (I) foi adicionado à mistura rea- cional, e a mistura foi filtrada e lavada com clorofórmio. O filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água e salmoura saturada nesta ordem, e secado em sulfa- to de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 4:1) para produzir o composto objeto (369 mg, rendimento 49%) como um sólido amarelo pálido.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1,52 (9H, s), 4,46 (2H, d, J = 1,2 Hz), 6,45 (1H, br s), 7,31 (1H, dd, J = 5,8, 3,0 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 6,1, 2,4 Hz)
Etapa 6
<formula>formula see original document page 83</formula>
Ácido 2,4-difluorobenzóico (600,00 g, 3,80 mois) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (2400 ml), e N-iodossucinimida (854,40 g, 3,60 mol) foi adicionado porção a porção a 5°C ou abaixo. Depois da con- clusão da adição, a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 ho- ras. A mistura reacional foi vertida em água gelada (cerca de 10 L), solução de sulfito de sódio aquosa a 10% (40 ml) foi adicionada, e a mistura foi agi- tada durante 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, sus- penso em água (cerca de 3 L), e a lavagem da suspensão foi repetida até que o pH tornasse 3 ou acima. Os cristais úmidos obtidos (1677 g) foram recristalizados a partir de 50% de EtOH/água (3000 ml) para produzir o composto objeto (824,70 g, rendimento 76%) como um sólido branco.
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm: 6,94 (1H, dd, J = 10,3, 10,3 Hz), 8,46 (1H, d, J = 7,5 Hz)
Etapa 7
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto (650,57 g, 2,29 mol) obtido na Etapa 6 foi dissolvido em tolueno (1300 ml), cloreto de tionila (184 ml, 2,52 mol) e dimetilformami- da (quantidade catalítica) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 90°C du- rante 2 horas. Depois de permitir resfriar, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e submetida à destilação azeotrópica com tolueno (330 ml) duas vezes. O resíduo foi dissolvido em tolueno (690 ml), e a solu- ção foi adicionada gota a gota a uma solução de 3-(dimetilamino)acrilato de etila (361,52 g, 2,525 mol) e diisopropiletilamina (480 ml, 2,75 mol) em tolue- no (690 ml), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 90°C durante 3 horas. Depois de permitir resfriar, (S)-(+)-valinol (260,00 g, 2,52 mol) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água (2600 ml) foi adicionada à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com tolueno (680 ml). A camada orgânica foi lavada duas vezes com água (2000 ml), e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto cru (1180 g) como um óleo marrom.
Etapa 8 <formula>formula see original document page 84</formula>
O produto cru (1180 g) obtido na Etapa 7 foi dissolvido em dime- tilformamida (2500 ml), carbonato de potássio pulverizado (292,00 g, 1,06 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura reacional foi adicionada em água gelada (cerca de 10 L), e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, e lavado com água (2000 ml). O sólido obtido foi secado sob pressão reduzida, suspenso em acetato de etila (5000 ml) e submetido à lavagem de suspensão. Depois da filtração, o filtrado foi secado sob pressão reduzida para produzir o composto objeto (774,63 g, rendimento 82%) como um sólido amarelo-branco.
.1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,27 (1H, br), 3,77 (1H, br),3,86 (1H, br), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, br), 5,12 (1H, t, J = 4,9 Hz), .8,09 (1 Η, d, J = 11,1 Hz), 8,62 (1 Η, d, J = 7,5 Hz), 8,68 (1 Η, s) Etapa 9 <formula>formula see original document page 85</formula>
O composto (25,00 g, 55,90 mmols) obtido na Etapa 8 foi dissol- vido em metanol (250 ml), uma solução a 28% de metóxido de sódio em me- tanol (12,5 ml, 61,49 mol) foi adicionada, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Depois de permitir resfriar, a mistura reacional foi concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em dimetilfor- mamida (125 ml), carbonato de potássio (7,72 g, 55,90 mmols) e iodometano (3,48 ml, 55,90 mmols) foram adicionados, e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi vertida em água ge- lada contendo ácido clorídrico de 6N (12 ml), e extraída duas vezes com a- cetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (três vezes) e sal- moura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtra- ção, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir para um produto cru amorfo amarelo (24,94 g).
Etapa 10 <formula>formula see original document page 85</formula>
O produto cru (24,94 g) obtido na Etapa 9 foi dissolvido em di- metilformamida (125 ml), imidazol (4,95 g, 72,66 mmols) e cloreto de terc- butildimetilsilila (10,10 g, 67,07 mmols) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada quatro vezes com salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 1 : 1 a 1:2) para produzir o composto objeto (21,86 g, rendimento 70%, 2 etapas) como um sólido amarelo pálido.
1H NMR (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: -0,07 (3H, s), -0,04 (3H, s), 0,78 (9H, s), 0,84 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,38 - 2,49 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,99 - 4,16 (6H, m), 6,76 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,95 (1H,s)
Etapa 11
<formula>formula see original document page 86</formula>
O composto (3,50 g, 6,26 mmols) obtido na Etapa 10 foi sus- penso em dimetilsulfóxido (25 ml), bis(pinacolato)diboro (1,75 g, 6,89 mmols), acetato de potássio (1,84 g, 18,78 mmols) e complexo de diclorome- tano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (1:1) (153 mg, 0,188 mmols) foi adicionado sob uma corrente de argônio, e a mistura foi agitada sob aquecimento a 80°C durante 1,5 hora. Depois de permitir resfri- ar, água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, as cama- das foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (três vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio. Depois da filtração, o filtra- do foi concentrado sob pressão reduzida para produzir para um produto cru amorfo marrom (3,45 g).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) (δ) ppm: -0,07 (3H, s), -0,05 (3H, s), 0,78 (9H, s), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,35 (12H, s), 2,36 - 2,51 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,03 - 4,23 (3H, m), 6,73 (1H, s), 8,64 (1H,s), 8,85(1 H,s)
Etapa 12 <formula>formula see original document page 86</formula>
O produto cru (1,07 g) obtido na Etapa 11 e o composto (433 mg, 1,28 mmol) obtido na Etapa 5 foram dissolvidos em 1,2-dimetoxietano, tetracís(trifenílfosfina)paládio(0) (44 mg, 0,038 mmols) e solução de carbona- to de sódio aquosa de 2M (2,60 ml, 5,12 mmols) foram adicionados, e a mis- tura foi agitada sob aquecimento a 80°C durante 30 minutos. Depois de permitir resfriar, solução de cloreto de amônio aquosa saturada e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concentra- do sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 1:1) para produzir o composto ob- jeto amorfo amarelo (1,21 g, rendimento 71%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: 0,00 (6H, s), 0,77 (9H, s), 0,85 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,47 (9H, s), 2,40 - 2,50 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,95 (1H, dd, J = 11,0, 2,7 Hz), 4,02 (2H, s), 4,03 - 4,06 (1H, m), 4,16 - 4,21 (1H, m), 6,29 (1H, s), 6,72 (1H, dd, J = 5,4, 2,7 Hz), 6,78 (1H, s), 7,53 - 7,58 (1H, m), 8,29 (1H, s), 8,65 (1H, s) Etapa 13
<formula>formula see original document page 86</formula>
O composto (200 mg, 0,289 mmol) obtido na Etapa 12 foi dissol- vido em clorofórmio (1 ml), ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura 25 reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissol- vido em acetato de etila. À solução foi adicionada solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir para um produto cru amorfo amarelo (167 mg).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: 0,00 (6H, s), 0,77 (9H, s), 0,85 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,42 - 2,48 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 - 3,96 (1H, m), 3,98 (2H, s), 4,03 - 4,07 (1H, m), 10 4,15 - 4,21 (1H, m), 6,24 (1H, dd, J = 5,4, 2,9 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 5,7, 2,9 Hz), 6,78 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,65 (1H, s)
Etapa 14
<formula>formula see original document page 88</formula>
O composto (167 mg) obtido na Etapa 13 foi dissolvido em cloro- fórmio (1,7 ml), piridina (46 μΙ, 0,564 mmol) e cloreto de 4-clorobutirila (38 μΙ, 0,338 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 15 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila. À solução foi adicionada solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água, solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concentra- do sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio : metanol = 95 : 5) para produzir o composto objeto (164 mg, rendimento 82%, 2 etapas) como uma goma amarelo pálido.
1H NMR (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 0,00 (6H, s), 0,77 (9H, s), 0,85 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,11 - 2,18 (1H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,89 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,93 - 3,96 (1 Η, m), 4,03 (2Η, s), 4,04 - 4,08 (1 Η, m), 4,16 - 4,22 (1Η, m), 6,79 (1Η, s), 6,95 (1 Η, dd, J = 5,3, 2,6 Hz), 7,36 (1Η, br s), 7,73 (1 Η, dd, J = 6,5, 2,8 Hz), 8,28(1 Η, s), 8,67(1 Η, s)
Etapa 15
<formula>formula see original document page 89</formula>
O composto (164 mg, 0,236 mmol) obtido na Etapa 14 foi dissol- vido em dimetilformamida (1,7 ml), hidreto de sódio (14 mg, 0,354 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. Solução de cloreto de amônio aquosa e acetato de etila foram adicio- nados à mistura reacional, e as camadas foram separadas. A camada aquo- sa foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com á- gua (três vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi- da para produzir um produto cru (152 mg) como uma goma marrom.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: 0,00 (6H, s), 0,77 (9H, s), 0,85 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,08 - 2,15 (2H, m), 2,40 - 2,50 (1H, m), 2,55 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,90 (3H, s), 3,91 - 3,96 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,03 - 4,07 (1H, m), 4,07 (2H, s), 4,15 - 4,21 (1H, m), 6,78 (1H, s), 7,25 - 7,28 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 6,0, 2,8 Hz), 8,28 (1H, s), 8,65 (1H, s)
Etapa 16
<formula>formula see original document page 89</formula>
O produto cru (152 mg) obtido na Etapa 15 foi dissolvido em te- traidrofurano (3 ml), uma solução de 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio 25 em tetraidrofurano (700 mi I, 0,699 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio.
Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resí- duo obtido foi purificado por PTLC (clorofórmio : metanol = 9:1) para produ- zir o composto objeto (98 mg, rendimento 76%, 2 etapas) como um óleo a- marelo pálido.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0,76 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,08 - 2,15 (2H, m), 2,43 - 2,51 (1H, m), 2,55 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,56 - 3,61 (1H, m), 3,69 - 3,74 (3H, m), 3,85 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,12 - 4,27 (3H, m), 4,79 - 4,90 (1H, m), 6,92 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 5,7, 2,7 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 6,0, 2,8 Hz), 7,58 (1H, br s), 8,57 (1H, br s)
Etapa 17
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto (98 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 16 foi dissolvi- do em um solvente misto de tetraidrofurano (1 ml) e água (0,5 ml), monoidra- to de hidróxido de lítio (15 mg, 0,36 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi acidificada com ácido clorídrico de 1N, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, e secada em sulfato de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi- da, e o resíduo obtido foi recristalizado a partir de acetona-hexano para pro- duzir o composto objeto (61 mg, rendimento 64%) como um sólido amarelo pálido.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,99 - 2,07 (2H, m), 2,31 - 2,41 (1H, m), 2,46 - 2,50 (2H, m), 3,75 - 3,82 (3H, m), 3,95 - 4,01 (1H, m), 4,05 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,87 (1H, br s), 5,19 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J = 6,0, 2,6 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 6,4, 2,6 Hz), 8,03 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15,42 (1H, s)
MS (ESI): M+ 531
Exemplo 5
Etapa 1
<formula>formula see original document page 91</formula>
Em uma solução do composto (67 mg, 0,22 mmol) obtida na E- tapa 6 do Exemplo 1, o composto (182 mg, 0,33 mmol) obtido na Etapa 11 do Exemplo 2, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (7,5 mg, 0,0065 mmol) em 1,2-dimetoxietano (2,1 ml), foi adicionada solução de carbonato de sódio aquosa de 2M (434 μΙ, 0,87 mmol), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 80°C durante 20 minutos. Depois da conclusão da reação, acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada duas vezes com salmoura saturada, e secada em sul- fato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida, e o resíduo obtido foi purificado por PTLC (clorofórmio : acetona = 6 : 1, desenvolvida duas vezes) para produzir um produto cruamente purificado (68 mg) como um sólido amorfo marrom pálido.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 91</formula>
O produto cruamente purificado (68 mg) obtido na Etapa 1 foi agitado em tetraidrofurano (0,7 ml) com uma solução de 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (154 mi I, 0,15 mmol) em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Acetato de etila e salmoura foram adicionados à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada quatro vezes com salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio. Depois da fil- tração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi tratado com acetato de etila, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e secado para produzir o composto objeto (30 mg, rendimento 25%, 2 etapas) como um sólido branco.
.1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: 0,76 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,42 - 2,52 (1H, m), 2,92 - 2,98 (4H, m), 3,57 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,73 - 3,78 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,07 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,13 - 4,30 (3H, m), 4,80 - 4,89 (1H, m), 6,42 - 6,46 (1H, m), 6,72 (1H, dd, J = 5,9, 2,9 Hz), 6,84 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,56 (1H, s) Etapa 3 <formula>formula see original document page 92</formula>
O composto (30 mg, 0,055 mmol) obtido na Etapa 2 e monoidra- to de hidróxido de Iftio (3,5 mg, 0,082 mmol) foram agitados em um solvente misto de tetraidrofurano (300 μΙ) e água (150 μΙ) em temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura reacional foi adicionada uma solução de sulfato de hidrogênio de potássio aquosa a 5%, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada duas vezes com salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi tratado com um solvente misto de hexano-acetato de etila, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para produzir o com- posto objeto (28 mg, rendimento 96%) como um sólido branco.
.1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,8 Hz),1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,31 -2,43(1H, m), 3,04 - 3,10 (4H, m), 3,68 - 3,73 (4H, m), 3,75 - 3,82 (1H, m), 3,94 - 4,03 (1H, m), 4,04 (2H, s), 4,06 (3H, s), 4,83 - 4,92 (1H, m), 5,17 - 5,23 (1H, m), 6,90 - 6,95 (1H, m), 6,98 - 7,03 (1H, m), 7,46 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,44 (1H, brs) MS (ESI): M+ 533
Exemplo 16
Etapa 1
<formula>formula see original document page 93</formula>
Ácido 3-cloro-2,4-difluorobenzóico (25 g, 130 mmols) foi dissol- vido em ácido sulfúrico concentrado (250 ml), e N-iodossucinimida (30,6 g, 136 mmols) foi adicionado porção a porção durante 10 minutos sob resfria- mento em um banho de gelo. Depois da conclusão da adição, a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos e em temperatura ambien- te durante 3,5 horas. A mistura reacional foi vertida em água gelada (cerca de 1000 ml) contendo sulfito de sódio (14,2 g, 136 mmols) e, depois de agi- tar, o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido obtido foi secado sob pressão reduzida para produzir o composto objeto (40,4 g, rendimento 98%) como um sólido branco.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (δ) ppm: 8,21 - 8,27 (1H, m)
Etapa 2
<formula>formula see original document page 93</formula>
O composto (40,4 g, 127 mmols) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em tetraidrofurano (200 ml), e uma solução de 1,0 M de complexo de tetrai- drofurano de borano em tetraidrofurano (190 ml, 190 mmols) foi adicionada gota a gota a 0°C durante 20 minutos sob uma atmosfera de argônio. Depois da conclusão da adição gota a gota, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos e em seguida, sob aquecimento a 50°C duran- te 1 hora. Depois de permitir resfriar, uma solução de 1,0 M de complexo de tetraidrofurano de borano em tetraidrofurano (100 ml, 100 mmols) foi adicio- nada gota a gota à mistura reacional durante 5 minutos sob resfriamento com gelo e, depois da conclusão da adição gota a gota, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos e em seguida, sob aquecimen- to a 50°C durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, ácido clorídrico de 1Ν (300 ml) foi adicionado gota a gota sob resfriamento com gelo. Acetato de etila e salmoura saturada foram adicionados à mistura, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, solução de carbona- to de hidrogênio de sódio aquosa saturada e salmoura saturada nesta or- dem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para produzir um produto cru (40,0 g) como um sólido amarelo pálido.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 94</formula>
O produto cru (40,0 g) obtido na Etapa 2 foi dissolvido em dime- tilformamida (200 ml), e imidazol (11,2 g, 165 mmols) foi adicionado. Cloreto de terc-butildimetilsilila (23,0 g, 152 mmols) foi adicionado sob resfriamento em um banho de gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 1,3 hora. Imidazol (1,3 g, 7,9 mmols) e cloreto de terc-butildimetilsilila (1,91 g, 12,5 mmols) também foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 0,7 hora. Água e acetato de etila foram adi- cionados à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica com- binada foi lavada quatro vezes com salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (apenas he- xano) para produzir o composto objeto (50,6 g, rendimento 95%, 2 etapas) como um sólido branco.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) (δ) ppm: 0,12 (6H, s), 0,95 (9H, s), 4,70 - 4,74 (2H, m), 7,74 - 7,79 (1H, m)
Etapa 4 <formula>formula see original document page 95</formula>
1,4-Dioxano (200 ml) foi adicionado ao complexo de clorofórmio de tris(dibenzílidenoacetona)dipaládio(0) (1:1) (12,5 g, 12,1 mmols), (±)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila (15,3 g, 26,6 mmols) e carbonato de césio (66,9 g, 205 mmols), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente durante 50 minutos. Morfolina (14,8 ml, 169 mmols) foi adicionado à mistura, uma solução do composto (50,6 g, 121 mmols) obtido na Etapa 3 em 1,4-dioxano (300 ml) foi adicionado, e a mistu- ra foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. Depois de permitir resfriar, he- xano (400 ml) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi agitada. O material insolúvel resultante foi filtrado através de celite, e o material insolú- vel foi lavado com acetato de etila. O filtrado combinado foi lavado com água e salmoura saturada (duas vezes) nesta ordem, e secada em sulfato de só- dio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 50 : 1 a 30:1, também 20 : 1) para produzir o composto objeto (22,8 g, rendimento 50%) como um óleo amarelo pálido.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: 0,12 (6H, s), 0,95 (9H, s), 3,02 - 3,06 (4H, m), 3,84 - 3,89 (4H, m), 4,74 (2H, s), 6,99 - 7,05 (1H, m) Etapa 5
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto (22,8 g, 60,2 mmols) obtido na Etapa 4 foi dissolvi- do em tetraidrofurano (220 ml), uma solução de 1,0 M de fluoreto de tetrabu- tilamônio em tetraidrofurano (90,3 ml, 90,3 mmols) foi adicionada, e a mistu- ra foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Salmoura e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, as camadas foram separa- das, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgâni- ca combinada foi lavada com salmoura e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 2 : 1 a 1 : 2) para produzir o composto objeto (15,2 g, rendimento 96%) como um sólido amarelo pálido.
.1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: 1,79 - 1,84 (1H, m), 3,03 -3,09 (4H, m), 3,84 - 3,89 (4H, m), 4,74 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,92 - 6,99 (1H,m)
Etapa 6 <formula>formula see original document page 96</formula>
O composto (2 g, 7,6 mmols) obtido na Etapa 5 foi dissolvido em clorofórmio (20 ml), trifenilfosfina (2,39 g, 9,10 mmols) e tetrabrometo de carbono (3,02 g, 9,10 mmols) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Trife- nilfosfina (0,597 g, 2,28 mmols) e tetrabrometo de carbono (0,754 g, 2,27 mmols) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura foi concentra- da sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 50 : 1 a 2 : 1) para produzir o com- posto objeto (2,20 g, rendimento 89%) como um sólido branco.
.1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: 3,02 - 3,08 (4H, m), 3,83 - 3,89 (4H, m), 4,46 (2H, s), 6,82 - 6,88 (1H, m)
Etapa 7
<formula>formula see original document page 96</formula>
Em uma solução do composto (55 mg, 0,17 mmol) obtida na E- tapa 6 e do composto (141 mg, 0,25 mmols) obtido na Etapa 11 do Exemplo 2 em 1,2-dimetoxietano (1,7 ml), foram adicionados tetracis(trifenilfos- fina)paládio(0) (6 mg, 0,005 mmol) e solução de carbonato de sódio aquosa de 2M (337 μl, 0,67 mmol), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio sob aquecimento a 80°C durante 20 minutos. Depois da conclusão da reação, acetato de etila e salmoura foram adicionados à mistura reacio- nal, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada duas vezes com sal- moura saturada, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio : acetona = 5:1) para produzir o composto objeto (96 mg, rendimento 84%) como um sólido amorfo amarelo.
1^H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: -0,09 (3H, s), -0,05 (3H, s), 0,76 (9H, s), 0,84 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,39 - 2,50 (1H, m), 2,93 - 2,98 (4H, m), 3,79 - 3,83 (4H, m), 3,89 - 4,08 (10H, m), 4,15 - 4,22 (1H, m), 6,60 - 6,66 (1H, m), 6,79 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,65 (1H, s)
Etapa 8
<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto (96 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 7 foi agitado em tetraidrofurano (1 ml) com uma solução de 1,0 M de fluoreto de tetrabuti- lamônio em tetraidrofurano (212 μl, 0,21 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,8 hora. Acetato de etila e salmoura foram adicionados à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada duas vezes com salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resí- duo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio : aceto- na = 2 : 1 a clorofórmio : metanol = 10:1) para produzir o composto objeto (73 mg, rendimento 91%) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (CDCI3l 400 MHz) (δ) ppm: 0,77 (3Η, d, J = 6,7 Hz), 1,23 (3Η, d, J = 6,5 Hz), 2,40 - 2,51 (1 Η, m), 2,88 - 2,93 (4Η, m), 3,62 (1 Η, d, J = 14,2 Hz), 3,76 - 3,81 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,96 - 4,04 (4H, m), 4,15 - 4,28 (3H, m), 4,52 - 4,61 (1H, m), 6,49 - 6,56 (1H, m), 6,86 (1H, s), 7,66 (1H, s), 8,56 (1H,s)
Etapa 9
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto (73 mg, 0,13 mmol) obtido na Etapa 8 e monoidrato de hidróxido de lítio (11 mg, 0,26 mmol) foram agitados em um solvente mis- to de tetraidrofurano (740 μΙ) e água (370 μΙ) em temperatura ambiente du- rante 2,3 horas. Acetato de etila e solução de sulfato de hidrogênio de po- tássio aquosa a 5% foram adicionados à mistura reacional, as camadas fo- ram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica combinada foi lavada duas vezes com salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi tratado com um solvente misto de hexano-acetato de etila. O sólido precipitado foi coletado por filtração, e secado para produzir o composto objeto (60 mg, rendimento 84%) como um sólido marrom pálido.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,31 - 2,45 (1H, m), 2,93 - 3,00 (4H, m), 3,70 - 3,75 (4H, m), 3,75 - 3,82 (1H, m), 3,95 - 4,02 (1H, m), 4,06 (3H, s), 4,07 (2H, s), 4,83 - 4,92 (1H, m), 5,17 - 5,23 (1H, m), 7,05 - 7,11 (1H, m), 7,46 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15,44 (1H, brs)
MS (ESI): M+551
Exemplo 17
Etapa 1
<formula>formula see original document page 98</formula> Acido 2-fluoro-4-metoxibenzóico (25,0 g, 147 mmols) foi dissol- vido em ácido sulfúrico concentrado (175 ml), e N-iodossucinimida (31,4 g, 140 mmols) foi adicionada porção a porção sob resfriamento com gelo du- rante 30 minutos. Depois da conclusão da adição, o banho de gelo foi remo- vido, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água gelada contendo sulfito de sódio (1,9 g, 15 mmols), e a mistura foi agitada durante 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido obtido foi secado a ar, e agitado em etanol (250 ml) a 90°C durante 1 hora. Depois de permitir resfri- ar, o sólido foi coletado por filtração para produzir o composto objeto (21,4 g, rendimento 49%) como um sólido branco.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (δ) ppm: 3,92 (3H, s), 7,03 (1H, d, J = 13,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 13,12 (1H, br s)
O composto (21,4 g, 72,2 mmols) obtido na Etapa 1 foi suspen- so em tolueno (42 ml), cloreto de tionila (15,8 ml, 217 mmols) e dimetilfor- mamida (56 μΙ, 0,72 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob aquecimento a 75°C durante 2,8 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de permitir resfriar, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e submetida a destilação azeotrópica com tolueno duas vezes para produzir o resíduo.
Em uma mistura de malonato de potássio de etila (24,6 g, 145 mmols) e tetraidrofurano (125 ml), foram adicionados trietilamina (30,2 ml, 217 mmols) e cloreto de magnésio (1,45 g, 10,14 mmols), e a mistura foi agi- tada sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente durante 1 ho- ra, e agitada a 70°C durante 3,3 horas. Nesta mistura foi adicionada gota a gota uma solução do resíduo obtida acima em tetraidrofurano (50 ml) à mesma temperatura durante 15 minutos e em seguida, agitada sob aqueci- mento durante 30 minutos. Depois de permitir resfriar, ácido clorídrico de 2N (175 ml) foi adicionado gota a gota à mistura reacional em um banho de ge- lo. Tolueno foi adicionado à mistura, e as camadas foram separadas. A ca- mada orgânica foi lavada com água, solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa (duas vezes) e água, nesta ordem. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e submetida a destilação azeotrópica com tolueno duas vezes para produzir o composto objeto (26,0 g, rendimento 98%) como um sólido amarelo pálido.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (δ) ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,94 (3H, s), 4,00 (2H, d, J = 3,3 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 13,7 Hz), 8,20(1H, d, J = 8,4 Hz)
Etapa 3
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto (26,0 g, 71,0 mmols) obtido na Etapa 2 foi suspen- so em tolueno (125 ml), dimetil acetal de dimetilformamida (11,3 ml, 85,1 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob aquecimento a 85°C du- rante 3,8 horas. Depois de permitir resfriar, a mistura reacional foi concen- trada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatogra- fia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 1 : 1 a 1 : 2) para produzir o composto objeto (25,0 g, rendimento 83%) como um sólido amarelo pálido.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (δ) ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,73 (3H, br s), 3,29 (3H, br s), 3,84 - 3,96 (5H, m), 6,93 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,70 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Etapa 4
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto (700 mg, 1,66 mmol) obtido na Etapa 3 e L-terc- leucinol (234 mg, 1,99 mmol) foram agitados em clorofórmio (7 ml) em tem- peratura ambiente durante 2,7 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, acetato de etila e água foram adicionados ao resíduo, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (duas vezes) e salmoura nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir para um produto cru amorfo branco (873 mg).
Etapa 5
<formula>formula see original document page 101</formula>
O produto cru (873 mg) obtido na Etapa 4 foi agitado com car- bonato de potássio (689 mg, 4,99 mmols) em dimetilformamida (8 ml) sob aquecimento durante a noite a 80°C. Depois da conclusão da reação, água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada duas vezes com água. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila, e todas as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto cru (931 mg) como um óleo incolor.
Etapa 6 <formula>formula see original document page 101</formula>
O produto cru (931 mg) obtido na Etapa 5, imidazol (170 mg, 2,49 mmols) e cloreto de terc-butildimetilsilila (301 mg, 1,99 mmol) foram agitados em dimetilformamida (5 ml) em temperatura ambiente durante 1 hora. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, as ca- madas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (duas vezes) e salmoura nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 2 : 3) para produzir o composto objeto (798 mg, rendimento 82%, 3 etapas) co- mo um sólido branco.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: -0,09 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,68 (9H, s), 1,06 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,99 (3H, s), 4,09 - 4,20 (2H, m), 4,36 - 4,44 (2H, m), 4,52 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 6,86 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,94 (1H, s)
Etapa 7
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma mistura do composto (200 mg, 0,340 mmol) obtido na Eta- pa 6, bis(pinacolato)diboro (95 mg, 0,37 mmol), acetato de potássio (100 mg, 1,02 mmol) e complexo de diclorometano de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (1:1) (8 mg, 0,01 mmol) em di- metilsulfóxido (2 ml) foram agitados sob aquecimento a 80°C durante 1 hora. Depois de permitir resfriar, acetato de etila e água foram adicionados à mis- tura reacional, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (duas vezes) e salmoura nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir para um produto cru amorfo preto-marrom (241 mg).
Etapa 8
<formula>formula see original document page 102</formula>
O produto cru (241 mg) obtido na Etapa 7, o composto (126 mg, 0,408 mmol) obtido na Etapa 6 do Exemplo 1 e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (20 mg, 0,017 mmol) foram misturados com 1,2- dimetoxietano (4 ml), solução de carbonato de sódio aquosa de 2M (0,7 ml, 1,4 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada sob aquecimento a 80°C durante 30 minutos. Depois de permitir resfriar, acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (duas vezes) e salmoura nesta ordem, e seca- 5 da em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em síli- ca gel (clorofórmio : acetona = 5:1) para produzir o composto objeto (217 mg, rendimento 93%, 2 etapas) como um óleo marrom.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) (δ) ppm: -0,10 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,67 (9H, s), 1,06 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,96 - 3,01 (4H, m), 3,76 - 3,80 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,99 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,04 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,09 - 4,20 (2H, m), 4,35 - 4,43 (2H, m), 4,54 (1H, dd, J = 8,8, 4,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 5,5, 2,9 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 5,8, 2,9 Hz), 6,89 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,62 (1H, s)
Etapa 9
<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto (217 mg, 0,315 mmol) obtido na Etapa 8 foi agitado em tetraidrofurano (2 ml) com uma solução de 1,0 M de fluoreto de tetrabuti- lamônio em tetraidrofurano (0,47 ml de 0,47 mmol) em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, acetato de etila também foi adicionado, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (duas vezes) e salmoura nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por PTLC (primeiro desenvolvi- mento; hexano : acetato de etila = 1:5, segundo desenvolvimento; clorofór- mio : metanol = 20 : 1) para produzir o composto objeto (166 mg, rendimento 92%) como um óleo incolor.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) (δ) ppm: 1,00 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,91 - 2,97 (4H, m), 3,62 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,72 - 3,80 (4H, m), 3,95 (3Η, s), 4,03 (1Η, d, J = 14,4 Hz), 4,20 - 4,43 (4H, m), 4,54 - 4,65 (2H, m), 6,39 - 6,43 (1H, m), 6,67 - 6,72 (1H, m), 6,94 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,61 (1H, s)
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto (166 mg, 0,289 mmol) obtido na Etapa 9 e monoi- drato de hidróxido de lítio (24 mg, 0,58 mmol) foram agitados em um solven- te misto de tetraidrofurano (3 ml) e água (0,6 ml) em temperatura ambiente durante 4 horas. Solução de ácido cítrico aquosa e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (duas vezes) e salmoura nesta ordem, e seca- da em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto objeto (146 mg, rendimento 92%) como um sólido branco.
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,99 (9H, s), 3,08 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,71 (4H, t, J = 4,8 Hz), 4,03 - 4,11 (2H, m), 4,05 (2H, s), 4,08 (3H, s), 5,13 (1H, t, J =4,9 Hz), 5,17 - 5,20 (1H, m), 6,90 - 6,92 (1H, m), 7,01 -7,03 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,39 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
Exemplo 25
Etapa 1
<formula>formula see original document page 104</formula>
Ácido 3-cloro-2,4-difluorobenzóico (5,0 g, 26 mmols) foi dissolvi- do em ácido sulfúrico concentrado (15 ml), e ácido nítrico fumegante (1,43 25 ml, 33,8 mmols) foi adicionado gota a gota sob resfriamento com gelo. De- pois da conclusão da adição gota a gota, a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida em água gelada, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido obtido foi secado durante a noite sob pressão reduzida a 50°C para produzir o composto objeto (5,54 g, rendimento 90%).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: 8,78 (1H, dd, J = 8,1, 7,2 5 Hz)
Etapa 2
<formula>formula see original document page 105</formula>
O composto (5,0 g, 21 mmols) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em tetraidrofurano (50 ml) e, depois do resfriamento com gelo, trietilamina (3,08 ml, 22,1 mmols) foi adicionada. Clorocarbonato de isobutila (2,87 ml, 22,1 mmols) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 40 minutos. Boroidreto de sódio (1,19 g, 31,6 mmols) foi adicionado à mistura obtida, e água (5 ml) foi adicionada gota a gota durante 15 minutos. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Depois de dividir, a camada aquosa foi extraída com acetato de eti- la. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, e secada em sul- fato de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto cru (2,97 g).
Etapa 3
<formula>formula see original document page 105</formula>
Em uma mistura de etanol (15 ml) e água (5 ml) foram adiciona- dos ferro reduzido (3,56 g, 63,7 mmols) e cloreto de amônio (3,41 g, 63,7 mmols). À mistura foi adicionada gota a gota uma solução do produto cru (2,85 g) obtido na Etapa 2 em tetraidrof urano (15 ml) a 70°C, e a mistura foi agitada sob aquecimento a 80°C durante 30 minutos. Depois de permitir res- friar, a mistura reacional foi filtrada através de celite, acetato de etila e solu- ção de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foram adiciona- dos ao filtrado, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraí- da com acetato de etila, e a camada orgânica combinada foi lavada com so- lução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e salmoura sa- turada, e secada em sulfato de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cro- matografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 2:1) para produzir o composto objeto (1,50 g, rendimento 38%, 2 etapas).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: 1,75 (1H, br s), 3,69 (2H, br s), 4,68 (2H, d, J = 3,7 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 9,3, 7,0 Hz)
Etapa 4
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma solução do composto (1,5 g, 7,8 mmols) obtido na Etapa 3 e dicarbonato de di-terc-butila (2,54 g, 11,6 mmols) em tetraidrofurano (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 48 horas. Dicarbonato de di-terc-butila (508 mg, 2,32 mmols) e tetraidrof urano (2 ml) foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 30,5 horas. Dicarbo- nato de di-terc-butila (2,0 g, 9,2 mmols) foi adicionado, e a mistura foi aque- cida sob refluxo durante 16,5 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em síli- ca gel (hexano : acetato de etila = 5: 1,4: 1,3: 1 a2: 1) para produzir o composto objeto (2,4 g, rendimento 95%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) (δ) ppm: 1,53 (9H, s), 1,98 (1H, t, J = 6,4 Hz), 4,73 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,60 (1H, br s), 8,08 (1H, t, J = 7,8 Hz)
Etapa 5
<formula>formula see original document page 106</formula>
O composto (2,14 g, 7,29 mmols) obtido na Etapa 4 foi dissolvi- do em clorofórmio (20 ml), trifenilfosfina (2,06 g, 7,87 mmols) e tetrabrometo de carbono (2,66 g, 8,02 mmols) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : clorofórmio = 1 : 1) e também tratada com hexano. O sólido preci- pitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para produzir o composto objeto (1,54 g, rendimento 59%) como um sólido.
.1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: 1,53 (9H, s), 4,46 (2H, d, J =1,4 Hz), 6,61 (1H, br s), 7,88 (1H, t, J = 7,9 Hz) Etapa 6
<formula>formula see original document page 107</formula>
Argônio foi passado através de uma solução do composto (497 mg, 1,39 mmol) obtido na Etapa 5, o composto (600 mg, 1,07 mmol) obtido na Etapa 11 do Exemplo 2, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (62 mg, 0,054 mmol) e carbonato de sódio (340 mg, 3,21 mmols) em uma mistura de 1,2- dimetoxietano (4 ml) e água (2 ml) durante 2 minutos, e a solução foi agitada sob atmosfera de argônio sob aquecimento a 100°C durante 0,5 horas. Ace- tato de etila e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foram adicionados à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combi- nada foi lavada com salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio. De- pois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 2 : 1 a 1 : 1) para produzir o composto objeto (649 mg, rendimento 85%).
.1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: -0,08 (3H, s), -0,06 (3H, s), 0,77 (9H, s), 0,84 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,48 (9H, s),2,38 - 2,50 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,92 - 3,97 (4H, m), 4,00 - 4,08 (3H, m), 4,14 - 4,21 (1H, m), 6,50 (1H, br s), 6,73 (1H, s), 7,87 (1H, br s), 8,18(1 H, s),8,64 (1H, s) Etapa 7
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto (645 mg, 0,909 mmol) obtido na Etapa 6 foi agitado em um solvente misto de ácido trifluoroacético (2,5 ml) e clorofórmio (5 ml) em temperatura ambiente durante 0,5 hora. A mistura reacional foi concen- trada sob pressão reduzida, e acetato de etila foi adicionado ao resíduo obti- do. A camada orgânica foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada (duas vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concentra- do sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio : metanol = 10:1) para produzir o composto objeto (454 mg, rendimento 82%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) (δ) ppm: -0,08 (3H, s), -0,04 (3H, s), 0,77 (9H, s), 0,85 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,40 - 2,51 (1H, m), 3,52 (2H, s), 3,88 - 3,98 (9H, m), 4,01 - 4,09 (1H, m), 4,14 - 4,22 (1H, m), 6,34 - 6,40 (1H, m), 6,78 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,65 (1H, s)
Etapa 8
<formula>formula see original document page 108</formula>
Em uma solução do composto (197 mg, 0,323 mmol) obtido na Etapa 7 e piridina (53 μΙ, 0,65 mmol) em clorofórmio (2 ml), foi adicionado cloreto de 4-clorobutirila (44 μl, 0,39 mmol), e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante 4,3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, acetato de etila e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foram adicionados ao resíduo obtido, e as cama- das foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para produzir um produto cru (233 mg). Etapa 9
<formula>formula see original document page 109</formula>
O produto cru (233 mg) obtido na Etapa 8 foi dissolvido em di- metilformamida (2 ml), hidreto de sódio (60%, 19,4 mg, 0,485 mmols) foi adi- cionado a 0°C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 15 mi- nutos. Solução de hidrogenossulfato de potássio aquosa e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concentra- do sob pressão reduzida para produzir um produto cru.
Etapa 10
<formula>formula see original document page 109</formula>
O produto cru obtido na Etapa 9 foi agitado em tetraidrofurano (3 ml) com uma solução de 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofu- rano (485 μl, 0,485 mmol) e ácido acético (55 μΙ, 0,97 mmol) em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio : metanol = 15:1) para produzir o composto objeto (178 mg, rendimento 98%, 3 etapas).
.1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: 0,76 (3H, d, J = 6,7 Hz),1,24 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,12 - 2,21 (2H, m), 2,43 - 2,53 (2H, m), 3,54 (1H, d, J = 14,8 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,86 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,08 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,14 - 4,30 (3H, m), 6,87 (1H, s), 6,96 - 7,02 (1H, m), 7,58 (1H, s), 8,56 (1H,s)
<formula>formula see original document page 110</formula>
O composto (175 mg, 0,311 mmol) obtido na Etapa 10 e monoi- drato de hidróxido de lítio (26,1 mg, 0,622 mmol) foi agitado em um solvente misto de tetraidrofurano (2 ml) e água (1 ml) em temperatura ambiente du- rante 1 hora. A mistura reacional foi neutralizada com ácido clorídrico de 2N, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi tratado com um solvente misto de hexano-acetato de etila. O sólido precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para produzir o com- posto objeto (92 mg, rendimento 54%) como um sólido.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,10 (2H, tt, J = 7,4, 7,4Hz), 2,42 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,31 - 2,44 (1H, m), 3,74 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,73 - 3,83 (1H, m), 3,95 - 4,06 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,83 - 4,91 (1H, m), 5,19 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,45 (1H s), 8,12 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15,45 (1H, s)
MS (ESI): M+ 549
Exemplo 49
Etapa 1
<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma mistura do composto (217 mg, 0,369 mmol) obtido na Eta- pa 6 do Exemplo 17, bis(pinacolato)diboro (103 mg, 0,406 mmol), acetato de potássio (109 mg, 1,11 mmol) e complexo de diclorometano de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (1:1) (60 mg, 0,074 mmol) em dimetilsulfóxido (1,6 ml) foi agitada sob uma atmosfera de argônio sob aque- cimento a 80°C durante 2 horas. Depois de permitir resfriar, acetato de etila e salmoura foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. O material insolúvel resultante foi filtrado através de celite. As camadas do filtrado foram separadas, e a camada orgânica foi la- vada quatro vezes com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para pro- duzir para um produto cru amorfo marrom (230 mg).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 111</formula>
O produto cru (230 mg) obtido na Etapa 1, o composto (100 mg, 0,306 mmols) obtido na Etapa 6 do Exemplo 16 e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (10,6 mg, 0,0092 mmols) foram misturados com 1,2-dimetoxietano (2 ml). Solução de carbonato de sódio aquosa de 2M (612 μl, 1,22 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada sob aquecimento a 80°C durante 25 minutos. Depois de permitir resfriar, acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combi- nada foi lavada duas vezes com salmoura, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resí- duo obtido foi purificado duas vezes por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 1 : 2 a clorofórmio : acetona = 5:1) para produzir um produto cruamente purificado amorfo marrom (40 mg).
Etapa 3 <formula>formula see original document page 112</formula>
O produto cruamente purificado (40 mg) obtido na Etapa 2 foi agitado em tetraidrofurano (0,4 ml) com uma solução de 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (85 μΙ, 0,085 mmol) em temperatura am- biente durante 5 minutos. Acetato de etila e salmoura foram adicionados à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada duas vezes com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio. Depois da fil- tração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por PTLC (clorofórmio : acetona = 2:1) para produzir o composto objeto (24 mg, rendimento 13%, 3 etapas) como um sólido amorfo marrom pálido.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: 1,02 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,89 - 2,93 (4H, m), 3,72 (1H, d, J = 14,8 Hz), 3,76 - 3,82 (5H, m), 3,94 - 4,00 (4H, m), 4,20 - 4,44 (4H, m), 4,63 (1H, dd, J = 9,4, 3,6 Hz), 6,49 - 6,55 (1H, m), 6,95 (1H, s),
7,89 (1H, s), 8,60 (1H, s)
Etapa 4
<formula>formula see original document page 112</formula>
Em uma mistura do composto (24 mg, 0,040 mmol) obtido na Etapa 3, tetraidrofurano (240 μl) e água (120 μl), foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (3,4 mg, 0,081 mmol), e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 2,3 horas. Uma solução de sulfato de hidrogênio de potássio aquosa a 5% foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi ex- traída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada duas vezes com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resí- duo obtido foi tratado com um solvente misto de hexano-acetato de etila, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e secado para produzir o compos- to objeto (20 mg, rendimento 87%) como um sólido branco.
.1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,98 (9H, s), 2,93 - 2,98 (4H, m), 3,70 - 3,74 (4H, m), 4,00 - 4,14 (7H, m), 5,11 (1H, t, J = 4,8 Hz),5,13 - 5,19 (1H, m), 7,02 - 7,08 (1H, m), 7,52 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,37 (1H, s)
MS (ESI): M+ 565
Exemplo 51
Etapa 1
<formula>formula see original document page 113</formula>
Em uma suspensão de ácido 2-fluoro-5-iodobenzóico (4,79 g,18,0 mmols) e dimetilformamida (69 μΙ, 0,90 mmol) em tolueno (20 ml) foi adicionado cloreto de tionila (1,57 ml, 21,6 mmols), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 110°C durante 1 hora. A mistura reacional foi concentra- da sob pressão reduzida, e submetida à destilação azeotrópica com tolueno duas vezes. O resíduo obtido foi dissolvido em tolueno (15 ml), e a solução foi adicionada à uma solução de 3-(dimetilamino)acrilato de etila (2,83 g,19,8 mmols) e diisopropiletilamina (4,07 ml, 23,4 mmols) em tolueno (15 ml) a 60°C durante 5 minutos, e a mistura foi agitada sob aquecimento a 100°C durante 16 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura rea- cional, a mistura foi agitada, e as camadas foram separadas. A camada or- gânica obtida foi lavada com água e salmoura saturada nesta ordem, e se- cada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em síli- ca gel (hexano : acetato de etila = 3 : 2 a 1:2) para produzir o composto obje- to (6,48 g, rendimento 85%) como um óleo marrom.
.1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,89 (3H, br s), 3,32 (3H, br s), 3,99 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 10,0, 8,5 Hz), 7,66 (1H, ddd, J = 8,5, 4,6, 2,4 Hz), 7,78 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J = 6,6, 2,4 Hz)
Etapa 2
o o l YY^CO2Et _^ Iv^Axo2Et
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto (3,20 g) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em tetrai- drofurano, L-terc-leucinol (977 mg, 8,34 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15,5 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila e água foram adi- cionados ao resíduo. A mistura foi agitada, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e submetida a destilação azeotrópica com tolueno duas vezes para produzir um produto cru (4,41 g) como um óleo marrom, que foi uma mistura de forma E / forma Z.
¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) (δ) ppm: 0,87-0,94 (1,6H, m), 0,99 - 15 1,06 (10,4H, m), 3,05 - 3,16 (1H, m), 3,64 - 3,73 (1H, m), 3,93 - 4,08 (3H, m), 6,74 - 6,84 (1H, m), 7,59 - 7,74 (2H, m), 8,09 - 8,18 (1H, m)
Etapa 3
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma suspensão do produto cru (4,41 g) obtido na Etapa 2 e carbonato de potássio (1,57 g, 11,4 mmols) em dimetilformamida (40 ml) foi agitada sob aquecimento a 80°C durante 6 horas. Água foi adicionada à mis- tura reacional sob resfriamento com gelo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido obtido foi secado a ar em tempera- tura ambiente e secado sob pressão reduzida a 60°C para produzir um pro- duto cru (3,23 g) como um sólido marrom.
¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) (δ) ppm: 0,98 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,22 - 4,45 (4H, m), 4,68 (1H, dd, J = 8,9, 2,8Hz), 5,14 (1H, br s), 7,46 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 9,3, 2,2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,69 (1Η, s)
Etapa 4
<formula>formula see original document page 115</formula>
Em uma solução do produto cru (3,23 g) obtido na Etapa 3 e i- midazol (645 mg 9,48 mmols) em dimetilformamida (30 ml) foi adicionado cloreto de terc-butildimetilsilila (1,32 g, 8,75 mmols), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora sob uma atmosfera de argônio. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (duas vezes) e salmoura saturada nesta ordem. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica obtida foi lavada com água e salmoura satura- da. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obti- do foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 3 : 2 a 2 : 1) para produzir o composto objeto (3,81 g, rendimento 90%, 3 eta- pas) como um sólido amorfo amarelo pálido.
1^H NMR (CDCI3, 300 MHz) (δ) ppm: -0,10 (3H, s), -0,01 (3H, s), 0,66 (9H, s), 1,04 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,06 - 4,19 (2H, m), 4,36 - 4,45 (2H, m), 4,60 (1H, dd, J = 8,7, 4,5Hz), 7,39 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 9,4, 2,3 Hz), 8,67 (1H, s), 8,88 (1H, d, J = 2,3 Hz)
Etap 5
<formula>formula see original document page 115</formula>
Uma solução do composto (300 mg, 0,538 mmol) obtido na Eta- pa 4, bis(pinacolato)diboro (150 mg, 0,592 mmol), complexo de diclorometa- no de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (1:1) (22 mg, 0,027 mmol) e acetato de potássio (158 mg, 1,61 mmol) em dimetilsulfóxido (3 ml) foi agitada sob aquecimento a 80°C durante 20 minutos. Depois de permitir resfriar, água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, e o material insolúvel resultante foi filtrado através de celite. As camadas do fíI- trado foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (três ve- zes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. De- pois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produ- zir um produto cru (366 mg) como um sólido amorfo marrom.
1H NMR (CDCI3l 400 MHz) (δ) ppm: -0,10 (3H, s), -0,02 (3H, s), 0,65 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,35 (12H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,09 - 4,19 (2H, m), 4,36 - 4,45 (2H, m), 4,71 (1H, dd, J = 8,2, 5,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 8,8, 1,63 Hz), 8,67 (1H, s), 9,03 (1H, d, J = 1,6 Hz)
Etapa 6
<formula>formula see original document page 116</formula>
Em uma solução do produto cru (366 mg) obtido na Etapa 5, o composto (200 mg, 0,592 mmol) obtido na Etapa 5 do Exemplo 2 e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (31 mg, 0,027 mmols) em 1,2-dimetoxietano (6 ml) foi adicionada solução de carbonato de sódio aquosa de 2 M (1,1 ml, 2,2 mmols), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 80°C. Depois da conclu- são da reação, a mistura reacional foi permitida resfriar e acetato de etila foi adicionado. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (três vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfa- to de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão redu- zida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 3:2) para produzir o composto objeto (301 mg, rendi- mento 81%, 2 etapas) como um sólido amorfo branco.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) (6) ppm: -0,11 (3H, s), -0,02 (3H, s), 0,64 (9H, s), 1,05 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (9H, s), 4,02 - 4,18 (4Η, m), 4,36 - 4,44 (2Η, m), 4,64 (1Η, dd, J = 8,5, 4,5 Hz), 6,34 (1Η, s), 6,84 (1 Η, dd, J = 5,6, 2,8 Hz), 7,47 (1Η, dd, J = 8,9, 2,1 Hz), 7,52 - 7,59 (2Η, m),8,41 (1 Η, d, J = 2,1 Hz), 8,69(1 Η, s) <formula>formula see original document page 117</formula>
Uma solução do composto (301 mg, 0,437 mmol) obtido na Eta- pa 6 em uma mistura de ácido trifluoroacético (3 ml) e clorofórmio (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e submetida à destilação azeotrópica com tolueno. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa e acetato de etila foram adicionados ao resíduo obtido, e as camadas foram separa- das. A camada orgânica foi lavada com água (duas vezes) e salmoura satu- rada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtra- do foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 1 : 3 a clorofór- mio : metanol = 10 : 1) para produzir o composto objeto (196 mg, rendimento 76%) como um sólido amorfo.
.1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: -0,11 (3H, s), -0,02 (3H, s),0,64 (9H, s), 1,05 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,50 (2H, br s), 3,96 - 4,18 (4H, m), 4,36 - 4,45 (2H, m), 4,64 (1H, dd, J = 8,2, 4,9 Hz), 6,32 (1H, dd, J =5,4, 2,8 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 5,6, 2,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 9,0, 2,3 Hz),7,56 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,69 (1H, s) Etapa 8
<formula>formula see original document page 117</formula>
Em uma solução do composto (100 mg, 0,170 mmol) obtido na Etapa 7 e piridina (27 μl, 0,34 mmol) em clorofórmio (1 ml) foi adicionado cloreto de 4-clorobutirila (44 μl, 0,39 mmol), e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante 20 minutos. Acetato de etila foi adicionado à mis- tura reacional, e a mistura foi lavada com água (duas vezes) e salmoura sa- turada nesta ordem. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio. De- pois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produ- zir para um produto cru amorfo branco (122 mg).
Etapa 9
<formula>formula see original document page 118</formula>
O produto cru (122 mg) obtido na Etapa 8 foi dissolvido em di- metilformamida (1 ml), hidreto de sódio (60%, 10 mg, 0,25 mmols) foi adicio- nado a 0°C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 40 minu- tos. Uma solução de cloreto de amônio aquosa foi adicionada à mistura rea- cional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (três vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em síli- ca gel (hexano : acetato de etila = 1 : 9 a clorofórmio : metanol = 10 : 1) para produzir o composto objeto (98 mg, rendimento 88%) como um sólido amor- fo branco.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) (δ) ppm: -0,11 (3H, s), -0,02 (3H, s), 0,64 (s, 9H), 1,05 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,09 - 2,18 (2H, m), 2,57 (2H, t. J = 8,2 Hz), 3,73 - 3,79 (2H, m), 4,07 - 4,18 (4H, m), 4,36 - 4,44 (2H, m), 4,61 - 4,67 (1H, m), 7,23 - 7,29 (1H, m), 7,48 - 7,53 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 6,3, 2,8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,68 (1H, s)
Etapa 10 <formula>formula see original document page 119</formula>
O composto (98 mg, 0,15 mmol) obtido na Etapa 9 foi agitado em tetraidrofurano (1 ml) com uma solução de 1,0 M de fluoreto de tetrabuti- lamônio em tetraidrofurano (224 μΙ, 0,224 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (três vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e seca- da em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por PTLC (clorofórmio : metanol = 15:1) para produzir o composto objeto quantitativamente (88 mg) como um sólido branco.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: 1,00 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,08 - 2,19 (2H, m), 2,57 (2H, t. J = 8,1 Hz), 3,76 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,83 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,96 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,16 - 4,27 (2H, m), 4,27 - 4,43 (3H, m), 4,69 - 4,76 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J = 5,8, 2,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,60 - 7,66 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,68 (1H, s)
Etapa 11
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto (83 mg, 0,15 mmol) obtido na Etapa 10 e monoidra- to de hidróxido de Iftio (13 mg, 0,31 mmol) foi agitado em um solvente misto de tetraidrofurano (1,5 ml) e água (0,3 ml) em temperatura ambiente durante 2,7 horas. Uma solução de ácido cítrico aquosa foi adicionada à mistura rea- cional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (três vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida, e o resíduo obtido foi tratado com um solvente misto de hexa- no-acetato de etila. O sólido precipitado foi coletado por filtração e secada sob pressão reduzida para produzir o composto objeto (60 mg, rendimento 76%) como um sólido branco.
.1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,96 (9H, s), 2,05 (2H, quint., J = 7,5 Hz), 2,45 - 2,55 (2H, m), 3,82 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,00 - 4,12 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,06 - 5,13 (2H, m), 7,70 (1H, dd, J = 6,1, 2,7 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 9,2, 2,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 6,4, 2,7 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,37 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,82 (1H, s), 15,17 (1H, br s)
MS (ESI): M+515
Exemplo 53
Etapa 1
<formula>formula see original document page 120</formula>
Em uma suspensão de um pó de zinco (0,793 g, 12,1 mmols) em tetraidrofurano (10 ml) foram adicionados 1,2-dibromoetano (0,09 ml, 1,0 mmol) e cloreto de trimetilsilila (0,27 ml, 2,1 mmols) sob aquecimento a 80°C em um banho de óleo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 10 minutos. Depois de permitir resfriar, uma solução do composto (2,88 g, 9,33 mmols) obtido na Etapa 6 do Exemplo 1 em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionada durante 10 minutos sob resfriamento em um banho de água, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Nesta mis- tura foram adicionados bis(trifenilfosfina)dicloropaládio(ll) (252 mg, 0,359 mmol), e uma solução do composto (4,0 g, 7,2 mmols) obtido na Etapa 4 do Exemplo 51 em tetraidrofurano (10 ml) nesta ordem, e a mistura foi agitada sob aquecimento a 80°C durante 15 minutos. Depois da conclusão da rea- ção, a mistura reacional foi permitida resfriar, e solução de cloreto de amônio aquosa e acetato de etila foram adicionados. O material insolúvel resultante foi filtrado através de celite. As camadas do filtrado foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (duas vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cro- matografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 2 : 3 a 1:2) para produzir o composto objeto (4,71 g, rendimento 99%) como um sólido amorfo branco amarelado pálido.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: -0,11 (3H, s), -0,02 (3H, s), 0,64 (9H, s), 1,05 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,99 - 3,05 (4H, m), 3,77 - 3,83 (4H, m), 4,02 - 4,18 (4H, m), 4,34 - 4,46 (2H, m), 4,64 (1H, dd, J = 8,5, 4,8 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 5,5, 3,1 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 6,0, 3,1 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 9,1, 2,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,68 (1H, s)
Etapa 2
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto (5,51 g, 8,35 mmols) obtido na Etapa 1 foi dissolvi- do em etanol (16 ml), solução de hidróxido de sódio aquosa de 4N (8 ml, 32 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob aquecimento a 80°C du- rante 2 horas. Depois de permitir resfriar, uma solução de ácido cítrico aquo- sa a 10% foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (três vezes) e sal- moura saturada nesta ordem, sulfato de sódio e carbono ativado foram adi- cionados, e a mistura foi diluída com clorofórmio. A mistura foi agitada sob aquecimento a 45°C durante 15 minutos. Depois de permitir resfriar, a mistu- ra foi filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo obtido foi tratado com um solvente misto de hexano-acetato de etila, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para produzir o composto objeto (3,86 g, rendimento 89%) como um sólido branco.
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,96 (9H, s), 3,07 - 3,12 (4H, m), 3,69 - 3,74 (4H, m), 4,00 - 4,12 (2H, m), 4,18 (2H, s), 5,05 - 5,13 (2H, m), 6,97 (1H, dd, J = 5,8, 3,0 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 5,7, 3,0 Hz), 7,88 (1Η, dd, J = 9,2, 2,1 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,36 (1Η, d, J = 9,2 Hz), 8,82 (1 Η, s), 15,18 (1Η, brs)
MS (ESI): M+517
Exemplo 56
Etapa 1
<formula>formula see original document page 122</formula>
Em uma suspensão de um pó de zinco (0,572 g, 8,76 mmols) em tetraidrofurano (7,5 ml) foi adicionado 1,2-dibromoetano (65 μl, 0,75 mmols) e cloreto de trimetilsilila (195 μl, 1,54 mmol) sob uma atmosfera de argônio sob aquecimento a 80°C em um banho de óleo, e a mistura foi agi- tada à mesma temperatura durante 5 minutos. Depois de permitir resfriar, uma solução do composto (2,20 g, 6,74 mmols) obtido na Etapa 6 do Exem- plo 16 em tetraidrofurano (15 ml) foi adicionado durante 10 minutos sob res- friamento em um banho de água, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Nesta mistura foram adicionados bis(trifenilfosfina)dicloropaládio(ll) (182 mg, 0,259 mmol), e uma solução do composto (2,89 g, 5,18 mmols) obtido na Etapa 4 do Exemplo 51 em tetrai- drofurano (7,5 ml) nesta ordem, e a mistura foi agitada sob aquecimento a 80°C durante 15 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura reacio- nal foi permitida resfriar, e solução de cloreto de amônio aquosa e acetato de etila foram adicionados. O material insolúvel resultante foi filtrado através de celite. As camadas do filtrado foram separadas, e a camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resí- duo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 3 : 4 a 3 : 5, também 1 : 2) para produzir o produto cruamente purifi- cado objeto (3,39 g) como um sólido amorfo amarelo pálido.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: -0,11 (3H, s), -0,02 (3H, s), 0,63 (9Η, s), 1,05 (9Η, s), 1,41 (3Η, t, J = 7,2 Hz), 2,94 - 2,99 (4Η, m), 3,79 - 3,84 (4Η, m), 4,02 - 4,18 (4Η, m), 4,34 - 4,46 (2Η, m), 4,65 (1Η, dd, J = 8,5, 4,5 Hz), 6,60 - 6,65 (1Η, m), 7,47 (1 Η, dd, J = 8,9, 2,1 Hz), 7,58 (1Η, d, J = 8,9 Hz), 8,40 (1 Η, d, J = 2,1Hz), 8,69 (1Η, s)
Etapa 2
<formula>formula see original document page 123</formula>
O produto cruamente purificado (3,39 g) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em tetraidrofurano (34 ml), uma solução de 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (7,5 ml, 7,5 mmols) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. À mistura reacional foi adicionada salmoura, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (duas vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de só- dio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 1 : 3 a clorofórmio : acetona = 3:2) para produzir o composto ob- jeto (2,81 g, rendimento 96%, 2 etapas) como um sólido amorfo marrom pá- lido.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: 1,00 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,93 - 3,00 (4H, m), 3,78 - 3,86 (6H, m), 3,95 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,20 - 4,45 (4H, m), 4,73 (1H, dd, J = 9,4, 4,1 Hz), 6,54 - 6,60 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 8,9, 1,9 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,67 (1H, s)
Etapa 3
O composto (2,81 g, 4,99 mmols) obtido na Etapa 2 foi dissolvi- do em um solvente misto de tetraidrofurano (1,5 ml) e água (0,3 ml), monoi- drato de hidróxido de lítio (418 mg, 9,98 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução de sulfa- to de hidrogênio de potássio aquosa a 5% foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (duas vezes) e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi tratado com um sol- vente misto de hexano-acetato de etila. O sólido precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para produzir o composto objeto (2,43 g, rendimento 91%) como um sólido branco.
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,96 (9H, s), 2,97 - 3,01 (4H, m), 3,71 - 3,76 (4H, m), 4,00 - 4,12 (2H, m), 4,21 (2H, s), 5,06 - 5,13 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 9,2, 2,1 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,36 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,81 (1H, s), 15,19 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 535
Da mesma maneira como nos Exemplos supracitados, e de a- cordo com outros métodos convencionais onde necessário, os compostos dos Exemplos 3, 4, 6-15, 18-24, 26-29, 32, 34-37, 38-48, 50, 52, 54, 55 e 57-59, foram obtidos. As fórmulas estruturais químicas destes compostos são mostradas nas Tabelas 1-7. Além disso, os compostos dos Exemplos de referência 30, 31 e 33 mostrados em Tabela 4 podem da mesma forma ser produzidos da mesma maneira como nos Exemplos supracitados, e de acor- do com outros métodos convencionais onde necessário. <table>table see original document page 125</column></row><table> Tabela 2
<table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 126</column></row><table>
Tabela 3 <table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 128</column></row><table> Tabela 4 <table>table see original document page 128</column></row><table> <table>table see original document page 129</column></row><table>
Tabela 5 <table>table see original document page 129</column></row><table> <table>table see original document page 130</column></row><table>
Tabela 6
<table>table see original document page 130</column></row><table> <table>table see original document page 131</column></row><table>
Tabela 7
<table>table see original document page 131</column></row><table>
Os dados de NMR e MS dos compostos de Exemplo são descri- tos a seguir.
Exemplo 3
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (δ) ppm: 0,73 (3H, d, J = 6,5 Hz), .1,17 (3Η, d, J = 6,5 Hz), 1,94 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,33 - 2,42 (1H, m), 3,16 -3,20 (4H, m), 3,76 - 3,83 (1H, m), 3,96 - 4,01 (1H, m), 4,03 (2H, s), 4,08 (3H, s), 4,90 (1H, s), 5,20 (1H, t, J = 5,0 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 5,4, 2,9 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 5,7, 2,9 Hz), 7,47 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,89 (1H, s), 15,44 (1H, s)
MS (ESI): M+517
Exemplo 4
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,4 Hz),1.15 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,33 - 2,37 (1H, m), 3,78 -3,80 (1H, m), 3,96 - 4,04 (6H, m), 4,11 (2H, s), 4,42 (2H, dd, J = 8,8, 7,1 Hz), 4,85 - 4,87 (1H, m), 5,19
- 5,20 (1H, m), 7,45 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J = 5,7, 2,9 Hz), 7,68 (1H, dd, J =6,1, 2,8 Hz), 8,04 (1H, s), 8,86 (1H, s),15,43 (1H, s) MS (ESI): M+ 533
Exemplo 5
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,8 Hz),1.16 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,31 - 2,43 (1H, m),3,04 - 3,10 (4H, m), 3,68 - 3,73 (4H, m), 3,75 - 3,82 (1H, m), 3,94 - 4,03 (1H, m), 4,04 (2H, s), 4,06 (3H, s),4,83 - 4,92 (1H, m), 5,17 - 5,23 (1H, m),6,90 - 6,95 (1H, m), 6,98 - 7,03 (1H, m), 7,46 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,44 (1H, brs)
MS (ESI): M+ 533
Exemplo 6
.1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,7 Hz),1,16 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,46 - 1,63 (6H, m), 2,31 - 2,44 (1H, m), 3,05 - 3,12 (4H, m), 3,75 - 3,83 (1H, m), 3,95 - 4,02 (1H, m), 4,02 (2H, s), 4,06 (3H, s),4,83 - 4,92 (1H, m), 5,17 - 5,23 (1H, m),6,86 - 6,90 (1H, m), 6,93 - 6,97 (1H, m), 7,46 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,44 (1H, br s) MS (ESI): M+ 531
Exemplo 7
.1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,80 - 1,83 (4H, m), 2,33-2,39 (3H, m), 3,57 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,77 - 3,80 (1H, m), 3,98 - 3,99 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,86 - 4,88 (1H, m), 5,20 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 6,1, 2,4 Hz), 7,45 - 7,47 (2Η, m), 8,09 (1H1 s), 8,88 (1Η, s), 15,46 (1Η, s) MS (ESI): M+ 545
Exemplo 8
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,82 - 1,91 (1H, m), 1,96-2,07 (1H, m), 2,31 - 2,43 (1H, m), 2,98 - 3,03 (1H, m), 3,17 - 3,38 (3H, m), 3,75 - 3,83 (1H, m), 3,94 - 4,02 (1H, m), 4,02 (2H, s), 4,07 (3H, s), 4,33 - 4,40 (1H, m), 4,84 - 4,92 (1H, m), 4,96 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,17 - 5,23 (1H, m), 6,39 - 6,44 (1H, m), 6,48 - 6,52 (1H, m), 7,46 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,44 (1H, br s)
MS (ESI): M+533
Exemplo 9
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,82 - 1,91 (1H, m), 1,96 - 2,07 (1H, m), 2,30 - 2,43 (1H, m), 2,97 - 3,04 (1H, m), 3,17 - 3,38 (3H, m), 3,74 - 3,83 (1H, m), 3,94 - 4,02 (1H, m), 4,02 (2H, s), 4,07 (3H, s), 4,33 - 4,40 (1H, m), 4,84 - 4,92 (1H, m), 4,96 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,17 - 5,23 (1H, m), 6,40 - 6,44 (1H, m), 6,48 - 6,52 (1H, m), 7,46 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,44 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 533
Exemplo 10
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,43 - 2,53 (3H, m), 2,89 (3H, s), 3,75 - 3,80 (3H, m), 3,96 - 4,03 (4H, m), 4,10 (2H, s), 4,85 - 4,87 (1H, m), 5,18 - 5,19 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J = 5,5, 2,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 6,0, 3,0 Hz), 7,45 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,44 (1H, s)
MS (ESI): M+ 546
Exemplo 11
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,02 (3H, s), 2,31 - 2,46 (1H, m), 3,04 - 3,10 (2H, m), 3,11 - 3,16 (2H, m), 3,51 - 3,58 (4H, m), 3,75 - 3,83 (1H, m), 3,94 - 4,03 (1H, m), 4,04 (2H, s), 4,06 (3H, s), 4,84 - 4,92 (1H, m), 5,17 - 5,23 (1H, m), 6,92 - 6,97 (1H, m), 7,00 - 7,05 (1H, m), 7,46 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15,44 (1H, br s) MS (ESI): M+ 574
Exemplo 12
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,34 - 2,37 (1H, m), 2,49 - 2,52 (2H, m), 3,44 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,67 (2H, t, J = 13,2 Hz), 3,77 - 3,80 (1H, m), 3,99 - 4,04 (3H, m), 4,07 (3H, s), 4,87 - 4,89(1 H, m), 5,20 (1H, t, J = 5,2 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 5,6, 3,0 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 5,7, 2,9 Hz), 7,46 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15,43 (1H, s)
MS (ESI): M+ 553
Exemplo 13
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,18 - 2,35 (3H, m), 3,28 - 3,58 (4H, m), 3,75 - 3,81 (1H, m), 3,97 - 4,02 (3H, m), 4,07 (3H, s), 4,86 - 4,89 (1H, m), 5,20 (1H, t, J = 5,1 Hz), 5,33 - 5,51 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J = 5,7, 3,0 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 5,8, 2,8 Hz), 7,46 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,43 (1H, s)
MS (ESI): M+ 535
Exemplo 14
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,20 - 2,31 (3H, m), 3,34 - 3,51 (4H, m), 3,76 - 3,82 (1H, m), 3,96 - 4,03 (3H, m), 4,07 (3H, s), 4,88 - 4,89 (1H, m), 5,20 (1H, t, J = 4,7 Hz), 5,34 - 5,52 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J = 5,5, 2,8 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 5,8, 3,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,43 (1H, s)
MS (ESI): M+ 535
Exemplo 15
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (δ) ppm: 1,18 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,07 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,21 (3H, s), 3,71 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,85 - 4,04 (8H, m), 5,18 - 5,23 (2H, m), 6,91 (1H, dd, J = 5,8, 2,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 5,7, 3,0 Hz), 7,44 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,94 (1H, s), 15,41 (1H, s)
MS (ESI): M+ 549
Exemplo 16
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,31 - 2,45 (1H, m), 2,93 - 3,00 (4H, m), 3,70 - 3,75 (4Η, m), 3,75 - 3,82 (1 Η, m), 3,95 - 4,02 (1 Η, m), 4,06 (3Η, s), 4,07 (2Η, s), 4,83 - 4,92 (1 Η, m), 5,17 - 5,23 (1Η, m), 7,05 - 7,11 (1 Η, m), 7,46 (1 Η, s), 8,01 (1 Η, s), 8,88 (1Η, s), 15,44 (1Η, brs)
MS (ESI): M+ 551
Exemplo 17
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,99 (9Η, s), 3,08 (4Η, t, J = 4,8 Hz), 3,71 (4Η, t, J = 4,8 Hz), 4,03 - 4,11 (2H, m), 4,05 (2H, s), 4,08 (3H, s), 5,13 (1H, t, J = 4,9 Hz), 5,17-5,20 (1H, m), 6,90 - 6,92 (1H, m), 7,01 -7,03 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,39 (1H, s)
MS (ESI): M+547
Exemplo 18
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,98 (9H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,88 - 2,99 (2H, m), 3,08 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,71 (4H, t, J = 4,8 Hz), 4,03 - 4,13 (2H, m), 4,19 (2H, s), 5,14 (1H, t, J = 4,9 Hz), 5,18 - 5,21 (1H, m), 6,89 - 6,91 (1H, m), 7,03 - 7,06 (1H, m), 7,94 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,80(1 H,s), 15,22 (1H, S)
MS (ESI): M+ 545
Exemplo 19
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) (δ) ppm: 1,03 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,07 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,45 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,70 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,88 -4,00 (9H, m), 5,25 (1H, t, J = 5,3 Hz), 5,34 - 5,39 (1H, m), 6,91 (1H, dd, J = 5,7, 3,0 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 6,0, 3,0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,39 (1H, s)
MS (ESI): M+ 549
Exemplo 20
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,90 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,07 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,26 (3H, s), 3,70 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,80 - 3,96 (4H, m), 4,18 (2H, s), 5,26 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,35 - 5,42 (1H, m), 6,90 - 6,92 (1H, m), 7,01 - 7,04 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,19 (1H, s)
MS (ESI): M+ 533
Exemplo 21 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,34 - 2,41 (3H, m), 3,50 - 3,54 (2H, m), 3,70 - 3,73 (2H, m), 3,74 - 3,81 (1H, m), 3,95 - 4,02 (1H, m), 4,04 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,87 (1H, br s), 5,18 - 5,20 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 5,7, 2,9 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 5,9, 2,9 Hz), 7,45 (1 H,s), 8,08 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15,44 (1H, s)
MS (ESI): M+ 567
Exemplo 22
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) (δ) ppm: 3,07 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,26 (3H, s), 3,70 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,83 - 3,94 (4H, m), 4,02 - 4,04 (5H, m), 5,27 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,38 - 5,42 (1H, m), 6,91 (1H, dd, J = 5,7, 3,0 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 5,8, 3,2 Hz), 7,45 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,83 (1H, s), 15,40 (1H, s)
MS (ESI): M+ 535
Exemplo 23
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) (δ) ppm: 0,83 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,41 - 2,52 (1H, m), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,00 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (1H, br s), 3,77 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,12 - 4,27 (4H, m), 4,54 - 4,62 (1H, m), 6,44 - 6,49 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J = 2,8, 6,0 Hz), 7,58 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,25 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 531
Exemplo 24
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1.15 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,03 (2H, tt, J = 7,0, 7,0 Hz), 2,31 - 2,43 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,75 - 3,79 (1H, m), 3,79 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,95 - 4,03 (1H, m), 4,26 (2H, s), 4,88 - 4,95 (1H, m), 5,20 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 2,8, 6,2 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 2,8, 6,2 Hz), 7,95 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,91 (1H, s), 15,23 (1H, s)
MS (ESI): M+ 529
Exemplo 25
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,10 (2H, tt, J = 7,4, 7,4 Hz), 2,42 (2H, t, J = 7,4 Hz), .2,31 - 2,44 (1 Η, m), 3,74 (2Η, t, J = 7,4 Hz), 3,73 - 3,83 (1 Η, m), 3,95 - 4,06 (1 Η, m), 4,03 (3Η, s), 4,10 (2Η, s), 4,83 - 4,91 (1 Η, m), 5,19 (1Η, t, J = 5,0 Hz), 7,45 (1 Η, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,45 (1Η, s), 8,12 (1Η, s), 8,88(1 Η, s),15,45 (1 Η, s) MS (ESI): Μ+549
Exemplo 26
1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) (δ) ppm: 0,71 (3Η, d, J = 6,5 Hz),1,14 (3Η, d, J = 6,5 Hz), 1,21 (3Η, t, J = 7,4 Hz), 2,09 (2H, tt, J = 7,4, 7,4 Hz),2,31 - 2,43 (3H, m), 2,87 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,72 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,75 - 3,81 (1H, m), 3,94 -4,02 (1H, m), 4,24 (2H, s), 4,90 (1H, br s), 5,16 - 5,22 (1H, m), 7,41 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,01 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,90 (1H, s),15,23 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
Exemplo 27
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,36 - 2,43 (1H, m), 2,63 - 2,66 (4H, m), 3,47 - 3,49 (4H, m), 3,76 - 3,83 (1H, m), 3,97 - 3,98 (1H, m), 4,03 (2H, s), 4,06 (3H, s),4,85 - 4,90 (1H, m), 5,19 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 5,7, 3,0 Hz),6,99 (1H, dd, J = 6,0, 3,0 Hz), 7,46 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15,43 (1H, s)
MS (ESI): M+ 549
Exemplo 28
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) (δ) ppm: 1,21 (3H, d, J = 6,4 Hz),2,76 - 2,98 (1H, m), 3,03 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,43 (3H, s),3,80 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,83 - 3,93 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,04 (2H, s), 4,19 - 4,36 (2H, m), 4,64 (1H, br s), 6,57 - 6,64 (1H, m), 6,74 - 6,81 (1H, m), 6,98 (1H, s), 8,21 (1H, s),8,84 (1H, s), 15,25 (1H, br s) MS (ESI): M+ 549
Exemplo 29
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) (δ) ppm: 2,07 - 2,21 (1H, m), 2,22 -2,37 (1H, m), 3,03 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,22 - 3,31 (5H, m), 3,45 - 3,54 (1H, m), 3,79 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,99 (3H, s), 4,04 (2H, s), 4,08 - 4,20 (2H, m), 5,09 (1H1 br s), 6,56 - 6,63 (1H, m), 6,75 - 6,80 (1H, m), 7,22 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,46 (1H, br s) MS (ESI): M+ 549
Exemplo 32
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,8 Hz),
1,16 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,39 - 1,49 (2H, m), 1,78 - 1,80 (2H, m), 2,36 - 2,41 (1H, m), 2,83 - 2,87 (2H, m), 3,42 - 3,82 (4H, m), 3,97 - 3,99 (1H, m), 4,03 (2H, br s), 4,06 (3H, s), 4,84 - 4,90 (1H, m), 6,88 - 6,94 (1H, m), 6,97 - 7,02 (1H, m), 7,46 (1H, br s), 7,97 (1H, br s), 8,87 (1H, s) MS (ESI): M+547
Exemplo 34
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 1,17 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,90 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,06 - 3,08 (4H, m), 3,19 (3H, s), 3,69 - 3,72 (4H, m), 3,83 - 3,90 (1H, m), 3,93 - 4,01 (2H, m), 4,18 (2H, s), 5,18 - 5,23 (2H, m), 6,90 (1H, dd, J = 5,6, 3,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 6,0, 3,0 Hz), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,96 (1H, s), 15,21 (1H, s) MS (ESI): M+ 547
Exemplo 35
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 1,16 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,92 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,07 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,25 (3H, s), 3,70 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,78 - 3,80 (1H, br m), 3,98 - 4,07 (2H, m), 4,18 (2H, s), 5,12 - 5,19 (1H, m), 5,17 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 5,8, 3,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 5,8, 3,0 Hz), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,90 (1H, s), 15,18 (1H, s) MS (ESI): M+ 547
Exemplo 36
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) (δ) ppm: 0,73 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,34 - 2,39 (1H, m), 3,78 - 3,80 (1H, m), 3,98 - 4,00 (1H, m), 4,05 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,86 - 4,89 (1H, m), 5,19 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,36 - 7,40 (1H, m), 7,47 (1H, br s), 7,89 (1H, td, J = 7,7, 1,5 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, t, J = 3,2 Hz), 8,09 (1H, br s), 8,19 (1H, dd, J = 7,0, 2,1 Hz), 8,63 - 8,66 (1H, m), 8,88 (1H, s), 15,41 (1H, br s) MS (ESI): M+ 525
Exemplo 37
1^H NMR (DMSO-de, 300 MHz) (δ) ppm: 0,73 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,33-2,41 (1H, m), 3,76 - 3,82 (1H, m), 3,99 (1H, t, J = 7,7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,84 - 4,90 (1H, m), 5,19 (1H, t, J = 4,7 Hz), 7,48 (1H, br s), 7,84 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 6,4, 2,3 Hz),7,93 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 6,4, 2,3 Hz), 8,13 (1H, s), 8,89 (1H, s), 15,41 (1H, s)
MS (ESI): M+ 531
Exemplo 38
1^H NMR (DMSOd6, 400 MHz) (δ) ppm: 0,90 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,89 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,05 - 3,08 (4H, m), 3,19 - 3,28 (1H, m), 3,50 - 3,57 (1H, m), 3,68 - 3,72 (4H, m), 3,84 - 3,91 (1H, m), 3,94 - 4,08 (2H, m), 4,18 (2H, s), 5,15 - 5,24 (2H, m), 6,88 (1H, dd, J = 5,6, 3,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 5,8, 3,0 Hz), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, s), 9,01 (1H, s), 15,21 (1H, s)
MS (ESI): M+ 561
Exemplo 39
1^H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 1,03 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,03 (2H, tt, J = 7,8, 7,5 Hz), 2,48 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,41 - 3,50 (2H, m), 3,79 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,83 - 4,02 (4H, m), 4,03 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,26 (1H, dd, J = 5,1, 5,1 Hz), 5,34 - 5,40 (1H, br m), 7,45 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 6,1, 2,8 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 6,1, 2,8 Hz), 8,04 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,39 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
Exemplo 40
1^H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,91 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,02 (2H, tt, J = 7,5, 7,7 Hz), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,88 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,20 - 3,29 (1H, m), 3,50 - 3,58 (1H, m), 3,78 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,84 - 4,09 (3H, m), 4,26 (2H, s), 5,16 - 5,21 (1H, m), 5,23 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 6,2, 2,7 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 6,2, 2,7 Hz), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, s), 9,01 (1H, s), 15,21 (1H, s)
MS (ESI): M+ 559
Exemplo 41
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (δ) ppm: 1,16 - 1,19 (3H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,03 (2H, tt, J = 7,3, 7,3 Hz), 2,45 - 2,51 (2H, m), 2,89 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,20 (3H, s), 3,79 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,83 - 3,90 (1H, m), 3,93 - 4,01 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,18 - 5,25 (2H, m), 7,58 (1H, dd, J = 6,4, 2,7 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 6,4, 2,7 Hz), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,96 (1H, s), 15,20 (1H, br s)
MS (ESI): M+545
Exemplo 42
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,91 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,04 - 3,10 (4H, m), 3,14 (3H, s), 3,66 - 3,75 (4H, m), 3,94 - 4,05 (1H, m), 4,03 (2H, s), 4,06 (3H, s), 4,11 - 4,19 (1H, m), 4,95 - 5,01 (1H, m), 5,17 - 5,24 (1H, m), 6,88 - 6,94 (1H, m), 6,98 - 7,03 (1H, m), 7,49 (1H, s), 7,94 (1H, s), 9,09 (1H, s), 15,38 (1H, brs)
MS (ESI): M+ 563
Exemplo 43
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,89 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,45 (3H, s), 2,85 - 2,98 (2H, m), 3,04 - 3,10 (4H, m), 3,14 (3H, s), 3,67 - 3,74 (4H, m), 3,95 - 4,05 (1H, m), 4,10 - 4,20 (1H, m), 4,18 (2H, s), 4,97 - 5,02 (1H, m), 5,21 - 5,27 (1H, m), 6,88 - 6,93 (1H, m), 7,01 - 7,05 (1H, m), 7,91 (1H, s), 8,14 (1H, s), 9,08 (1H, s), 15,21 (1H, brs)
MS (ESI): M+ 561
Exemplo 44
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) (δ) ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,11 - 2,27 (2H, m), 2,90 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,06 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,11 (3H, s), 3,19 - 3,22 (2H, m), 3,37 - 3,41 (2H, m), 3,70 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,81 - 3,93 (2H, m), 4,18 (2H, s), 5,19 - 5,31 (1H, m), 5,23 (1H, t, J = 5,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 5,8, 2,7 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 5,8, 2,7 Hz), 7,94 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,91 (1H, s), 15,25 (1H,s)
MS (ESI): M+ 547 Exemplo 45
1H NMR (DMSO-Cl6, 400 MHz) (δ) ppm: 0,98 (9H, s), 2,03 (2H, tt, J = 8,2, 7,2 Hz), 2,46 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,79 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,02 - 4,16 (4H, m), 4,05 (3H, s), 5,10 (1H, t, J = 4,7 Hz), 5,14 - 5,18 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 6,0, 2,6 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 6,4, 2,6 Hz), 8,03 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,36 (1H, brs)
MS (ESI): M+ 545
Exemplo 46
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,98 (9H, s), 2,10 (2H, tt, J = 8,0, 7,1 Hz), 2,41 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,73 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,03 (3H, s), 4,05 - 4,11 (4H, m), 5,11 (1H, t, J = 4,5 Hz), 5,13 - 5,17 (1H, m), 7,42 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,51 (IH1S)1 8,11 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,38 (1H1 br s) MS (ESI): M+ 563
Exemplo 47
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 1,99 - 2,07 (2H, m), 2,09
- 2,26 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,14 (3H, s), 3,21 - 3,29 (1H, m), 3,33
- 3,41 (1H, m), 3,79 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,79 - 3,97 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,12 (2H, s), 5,17 - 5,26 (1H, m), 5,25 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,46 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 6,2, 2,7 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 6,2, 2,7 Hz), 8,03 (1H, s), 8,90 (1H, s), 15,42(1 H,s)
MS (ESI): M+ 547
Exemplo 48
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 1,18 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,99 - 2,07 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,21 (3H, s), 3,79 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,84 - 3,91 (1H, m), 3,93 - 4,00 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,17 - 5,22 (1H, m), 5,21 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,45 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 6,2, 2,8 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 6,2, 2,8 Hz), 8,03 (1H, s), 8,94 (1H, s), 15,40 (1H, s) MS (ESI): M+ 547
Exemplo 49
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,98 (9H, s), 2,93 - 2,98 (4H, m), 3,70 - 3,74 (4H, m), 4,00 - 4,14 (7H, m), 5,11 (1H, t, J = 4,8 Hz), 5,13 - 5,19 (1H, m), 7,02 - 7,08 (1H, m), 7,52 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,37 (1Η, s)
MS (ESI): M+ 565
Exemplo 50
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (δ) ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,04-3,10 (4H, m), 3,21 - 3,31 (1H, m), 3,50 - 3,60 (1H, m), 3,67 - 3,73 (4H, m), 3,84 - 4,10 (3H, m), 4,04 (5H, s), 5,14 - 5,25 (2H, m), 6,88 - 6,92 (1H, m), 6,98 - 7,02 (1H, m), 7,44 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,97 (1H, s), 15,40 (1H, br s) MS (ESI): M+ 563
Exemplo 51
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (δ) ppm: 0,96 (9H, s), 2,05 (2H, quint., J = 7,5 Hz), 2,45 - 2,55 (2H, m), 3,82 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,00 - 4,12 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,06 - 5,13 (2H, m), 7,70 (1H, dd, J = 6,1, 2,7 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 9,2, 2,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 6,4, 2,7 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,37 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,82 (1H, s), 15,17 (1H, br s) MS (ESI): M+515
Exemplo 52
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (δ) ppm: 0,97 (9H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,50 Hz), 2,03 (2H, tt, J = 7,5, 7,5 Hz), 2,45 - 2,51 (2H, m), 2,88 - 2,95 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,03 - 4,11 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,12 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,16 - 5,22 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J = 6,4, 2,7 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 6,4, 2,7 Hz), 7,95 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,80 (1H, s), 15,18 (1H, br s) MS (ESI): M+ 543
Exemplo 53
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,96 (9H, s), 3,07 - 3,12 (4H, m), 3,69 - 3,74 (4H, m), 4,00 - 4,12 (2H, m), 4,18 (2H, s), 5,05 - 5,13 (2H, m), 6,97 (1H, dd, J = 5,8, 3,0 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 5,7, 3,0 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 9,2, 2,1 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,36 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,82 (1H, s), 15,18 (1H, brs) MS (ESI): M+517
Exemplo 54
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (δ) ppm: 0,96 (9H, s), 2,12 (2H, tt, J = 7,9, 6,9 Hz), 2,43 (2Η, t, J = 7,9 Hz), 3,75 (2Η, t, J = 6,9 Hz), 4,00 - 4,11 (2Η, m), 4,24 (2Η, s), 5,07 - 5,12 (2Η, m), 7,62 (1H11, J = 7,9 Hz), 7,82 (1 Η, dd, J = 9,1, 2,0 Hz), 8,26 (1Η, d, J = 2,0 Hz), 8,37 (1Η, d, J = 9,1 Hz), 8,82 (1H, s), 15,16 (1 Η, br s) MS (ESI): M+533
Exemplo 55
1H NMR (CHCI3, 400 MHz) (δ) ppm: 1,06 (9H, s), 1,30 (3H, t, J =7,5 Hz), 2,17 (2H, tt, J = 7,5, 7,9 Hz), 2,49 (2H, t, J =7,9 Hz), 2,77 - 2,84 (2H, m), 3,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,14 (2H, dd, J = 16,5, 19,3 Hz), 4,28 - 4,35 (2H, m), 4,95 (1H, dd, J = 9,0, 5,1 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,68 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,14 (1H, s) MS (ESI): M+ 561
Exemplo 56
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) (δ) ppm: 0,96 (9H, s), 2,97 - 3,01 (4H, m), 3,71 - 3,76 (4H, m), 4,00 - 4,12 (2H, m), 4,21 (2H, s), 5,06 - 5,13 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 9,2, 2,1 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,36 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,81 (1H, s), 15,19 (1H, brs) MS (ESI): M+ 535
Exemplo 57
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) (δ) ppm: 0,73 (1H, d, J = 6,4 Hz),1,16 (1H, d, J = 6,4 Hz), 2,30 - 2,46 (1H, m), 2,65 (3H, s), 3,74 - 3,85 (1H, m), 3,93 - 4,08 (4H, m), 4,22 (2H, s), 4,82 - 4,94 (1H, m), 5,19 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,47 (1H, s), 7,89 (1H, dd, J = 6,4, 2,3 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 6,8, 2,3 Hz), 8,16 (1H,s), 8,89 (1H,s), 15,41 (1H,s) MS (ESI): M+ 530
Exemplo 58
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) (δ) ppm: 0,96 (9H, s), 3,70 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,98 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,01 - 4,11 (2H, m), 4,24 (4H, s), 5,06 -5,15 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,83 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,27 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,82 (1H, s), 15,19 (1H, brs) MS (ESI): M+ 549
Exemplo 59 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (δ) ppm: 0,96 (9H, s), 2,96 - 3,02 (4H, m), 3,70 - 3,76 (4H, m), 4,00 - 4,12 (2H, m), 4,21 (2H, s), 5,07 - 5,12 (2H, m) 7,22 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,36 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,82 (1H, s), 15,18 (1H, brs)
MS(ESI): M+535
Exemplo Experimental 1
O seguinte explica métodos de avaliação da atividade inibidora de HIV integrase do composto da presente invenção.
(i) Construção de sistema de expressão de gene de integrase recombinante
O gene de tamanho natural de HIV integrase (J. Virol., 67, 425- 437 (1993)) em que fenilalanina no códon 185 foi substituído por histidina, foi inserido entre os sítios Ndel e Xhol de enzima de restrição de plasmídeo pET21a(+) (Novagen), por meio dos quais um vetor de expressão de inte- grase pET21a-IN-F185H foi construído.
(ii) Produção e purificação de proteína de integrase
BL21(DE3) recombinante de Escherichia coli transformado com plasmídeo pET21a-IN-F185H obtido em (i) foi cultivado por agitado a 30°C em um meio líquido contendo ampicilina. Quando a cultura alcançou a fase de crescimento logarítmico, isopropil-β-D-tiogalactopiranosídeo foi adiciona- do para promover a expressão de gene de integrase. A cultura foi continua- da durante 3 horas para promover o acúmulo da proteína de integrase. A E. coli recombinante foi coletada em péletes por separação centrífuga e preser- vada a -80°C.
A E. coli foi suspensa em tampão de Lise (20 mM de HEPES (pH 7,5), 5 mM de DTT, 10 mM de CHAPS, 10% de glicerol) contendo 1M de cloreto de sódio e submetida à pressurização e despressurização por repeti- ção para ruptura, e separação centrífuga a 4°C, 40.000xg, 60 minutos para recuperar uma fração solúvel em água (sobrenadante). Isto foi diluído 10 vezes com tampão de Lise livre de cloreto de sódio, misturado com SP- Sefarose (GE healthcare Bioscience) e agitado a 4°C durante 60 minutos para permitir a adsorção de proteína de integrase à resina. A resina foi lava- da com tampão de Lise contendo 100 mM de cloreto de sódio e a proteína de integrase foi eluída com tampão de Lise contendo 1M de cloreto de sódio.
A solução de proteína de integrase eluída foi submetida a uma coluna Superdex 75 (GE healthcare Bioscience) para filtração de gel. A pro- teína foi eluída com tampão de Lise contendo 1M de cloreto de sódio.
As frações obtidas da proteína de integrase foram coletadas e preservadas a -80°C.
(iii) Preparação de solução de DNA
O DNA seguinte sintetizado por Greiner ou FASMAC foi dissol- vido em tampão de TE (10 mM de ácido Tris-clorídrico (pH 8,0), 1 mM de EDTA) e misturado com DNA doador, DNA alvo, e cada filamento comple- mentar (filamentos + e -) em 1 μΜ. A mistura foi aquecida a 95°C durante 5 minutos, 80°C durante 10 minutos, 70°C durante 10 minutos, 60°C durante10 minutos, 50°C durante 10 minutos e 40°C durante10 minutos e mantido a25°C para produzir um DNA de filamento duplo que foi utilizado para o teste.
DNA doador (filamento - tendo biotina ligada ao terminal 5')
Doador + filamento: 5'-Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3' (SEQ ID NO:1)
Doador - filamento: 5'-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3 (SEQ ID NO:2)
DNA alvo (filamentos +, - ambos tendo digoxigenina adicionada no terminal 3')
Alvo + filamento: 5'-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3' (SEQ ID NO:3)
Alvo - filamento: 5'-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3'
(SEQ ID NO:4)
(iv) Determinação da atividade inibidora de enzima (HIV integra- se)
O DNA alvo foi diluído com tampão de TE em 10 nM (ou 5 nM), do qual 50 μΙ foram adicionados a cada cavidade de placa de microtítulo re- vestida por estreptavidina (Roche) e permitido a adsorver a 37°C durante 60 minutos. A placa foi lavada com tampão de fosfato (PBS de Dulbecco, Sanko Junyaku Co., Ltd.) contendo 0,1% de Tween 20 e tampão de fosfato. Em seguida, uma mistura reacional de enzima (70 μl), uma substância teste (10 μl) diluída com a mistura reacional de enzima e 100 μg/ml (ou 64 μg/ml (2 (M)) de proteína de integrase (10 μl) foram adicionados a cada cavidade e reagidos a 37°C durante 60 minutos.
Composição da mistura reacional de enzima: 30 mM de MOPS (ácido 3-morfolinopropanossulfônico), 5 mM de cloreto de magnésio, 3 mM de DTT (ditiotreitol), 0,1 mg/ml de BSA (albumina de soro bovina), 5% de glicerol, 10% de DMSO (dimetil sulfóxido), 0,01% de Tween 20.
Em seguida, 50 nM (ou 25 nM) de DNA alvo (10 μl) foram adi- cionados, reagidos a 37°C durante 10 minutos e lavados com tampão de fosfato contendo 0,1% de Tween 20 para interromper a reação.
Em seguida, 100 mU/ml de solução de anticorpo anti- digoxigenina rotulada por peroxidase (Roche, 100 μl) foram adicionados, e a mistura foi reagida a 37°C durante 60 minutos, seguido por lavagem com tampão de fosfato contendo 0,1% de Tween 20.
Uma solução de cor de peroxidase (Bio Rad, 100 μl) foi adicio- nada e permitida reagir em temperatura ambiente durante 4 minutos (ou 3 min). A reação de cor foi interrompida adicionando-se 1N de ácido sulfúrico (100 μl). A absorvência em 450 nM foi medido.
A atividade inibidora de HIV integrase (IC50) do composto da presente invenção foi calculada a partir da taxa de inibição de acordo com a seguinte fórmula:
taxa de inibição (%) = [1-(Objeto-Absoluto)/(Controle-Absoluto)] χ (100
Objeto; absorvência da cavidade na presença do composto teste Controle; absorvência da cavidade na ausência do composto
teste
Absoluto; absorvência da cavidade na ausência do composto teste, na ausência de proteína de integrase
Os resultados são mostrados nas Tabelas 8 e 9, em que cada símbolo significa que IC50 inclui-se na faixa seguinte. Α: 1 μΜ<ΙC50 < 10μΜ
Β: 0,1 μΜ<ΙC50<1 μΜ
C: 0,01 μΜ<ΙC50<0,1 μΜ
D: IC50 < 0,01 μΜ
Tabela 8
<table>table see original document page 147</column></row><table>
Tabela 9
<table>table see original document page 147</column></row><table> <table>table see original document page 148</column></row><table>
Exemplo Experimental 2
Avaliação de atividade antiviral
O efeito de uso combinado do composto da presente invenção e os agentes anti-HIV existentes pode ser determinado da seguinte maneira.
Por exemplo, o efeito de uso combinado de dois agentes de ini- bidores de transcriptase reversa de nucleosídeo existentes (zidovudina, la- mivudina, tenofovir), inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo (efavirenz) ou inibidores de protease (indinavir, nelfinavir) e substância teste A e similares é avaliado utilizando-se células de CEM-SS infetadas com HIV- 1 IIIB por método de XTT.
Além disso, o efeito de uso combinado de três agentes de subs- tância teste A, zidovudina e Iamivudina ou substância teste A, tenofovir e lamivudina, e similares é avaliado.
Antes do teste de uso combinado, IC50 e CC50 de cada agente farmacêutico sozinho são medidas. 5 Concentrações de agente farmacêutico A e 9 concentrações de agente farmacêutico B, determinados com base nes- tes resultados, são combinadas para avaliar o efeito de uso combinado de dois agentes. Para o uso combinado de três agentes, um agente farmacêuti- co de concentração alta B e um agente farmacêutico C são misturados e o agente farmacêutico A e a concentração são combinados para avaliação.
Os resultados do teste da substância teste e fármaco de combi- nação sozinho ou em combinação destes são analisados com base nos pro- gramas de Prichard e Shipman MacSinergy Il versão 2.01 e Deltagraf versão 1.5d. Um plote tridimensional é tirado do% de inibição nas concentrações de cada agente farmacêutico combinado, obtido das 3 vezes de testes, com 95% de (ou 68%, 99%) de limites de confidência, e o efeito do uso combina- do é avaliado com base nos valores numéricos de % de μΜ2 calculado a par- tir disto. Critérios de avaliação são mostrados no seguinte.
Definição da interação % de μΜ2 Ação sinergística forte>100 Ação sinergística leve +51 - +100 Ação aditiva +50 - -50 Ação antagônica leve -51 - -100 Ação antagônica forte < -100
Exemplo Experimental 3. Teste de estabilidade metabólica Teste de estabilidade metabólica em microssoma de fígado
Microssoma de fígado de espécies humanas ou animais (rato ou macaco) (Xenotech LLC (Lenexa, KS, USA), 20 mg de proteína/mL, 2,5 μL) e solução de coenzima de sistema de produção de NADPH (fosfato de dinu- cleotídeo de β-nicotinamida adenina: 5,2 mM, D-glicose-6-fosfato: 13,2 mM, cloreto de magnésio: 13,2 mM, glicose-6-fosfato desidrogenase: 1,8 U/mL) (50 μL) são suspensos em 100 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,4, 147,5 μL), e misturados com uma substância teste (2 μL) dissolvidos em acetonitrilo contendo 0,5% de DMSO. A mistura é incubada a 37°C durante 0, 10 e 60 minutos, acetonitrilo contendo ácido fórmico (concentração final 0,1%) é adicionado a isto e a mistura é centrifugada. A substância teste (composto inalterado) no sobrenadante é medida por cromatografia líquido de alto desempenho/espectrometria de massa (LC/MS). Utilizando os valo- res de medida obtidos, a relação residual (%) é calculada pela seguinte fór- mula:
relação residual (%) = quantidade de substância teste depois da incubação (0, 10 ou 60 min)/quantidade de substância teste a 0 minutos na incubação χ 100
O composto da presente invenção preferivelmente mostra uma relação residual depois de 60 minutos de não menos que 40%, mais preferi- velmente não menos que 60%, ainda mais preferivelmente não menos que 80%.
O Exemplo de formulação é determinado abaixo. Este exemplo é somente para o propósito de exemplificação e não limita a invenção.
Exemplo de formulação
(a) composto do Exemplo 1 10 g
(b) Iactose 50 g
(c) amido de milho 15 g
(d) carboximetilcelulose sódica 44 g
(e) estearato de magnésio 1 g
As quantidades totais de (a), (b) e (c) e 30 g de (d) são mistura- das com água, secadas em vácuo e granuladas. Os grânulos obtidos estão misturados com 14 g de (d) e 1 g de (e) e processados em comprimidos com uma máquina de comprimido para produzir 1000 comprimidos cada qual contendo 10 mg de (a).
Aplicabilidade Industrial
Os compostos da presente invenção mostram uma atividade ini- bidora alta contra HIV integrase.
Portanto, estes compostos podem ser os agentes farmacêuticos eficazes para, por exemplo, a profilaxia ou tratamento de AIDS, como inibi- dores de integrase, agentes antivirais, agentes anti-HIV e similares, tendo uma atividade inibidora de HIV integrase. Além disso, por um uso combinado com outro(s) agente(s) anti-HIV tais como, inibidor de protease, inibidor de transcriptase reversa e similares, eles podem ser os agentes anti-HIV mais eficazes. Além disso, tendo atividade inibidora alta específica para integrase, eles podem ser os agentes farmacêuticos seguros para o corpo humano com menos efeitos colaterais.
Este pedido é baseado no pedido de patente Nos. 2006-174331, .2006-220082 e 2006-274143 depositado no Japão, os conteúdos dos quais estão por este meio incorporados por referência.
Texto Livre de Listagem de Seqüência
SEQ ID NO: 1: Doador + filamento para determinar atividade de HIV integrase
SEQ ID NO: 2: Doador - filamento para determinar atividade de HIV integrase
SEQ ID NO: 3: Alvo + filamento para determinar atividade de HIV integrase
SEQ ID NO: 4: Alvo - filamento para determinar atividade de HIV
integrase Listagem de Seqüência
<110> JAPAN TOBACCO INC.
<12Q> Composto 6-(benzila substituída por heterociclo)-4-oxoquinolina e uso do mesmo como inibidor de integrase de HIV
<130> 091080
<150> JP 2006-174331
<151> 2006-06-23
<150> JP 2006-220082
<151> 2006-08-11
<150> JP 2006-274143
<151> 2006-10-05
<160> 4
<170> Patente na versão 3.3
<210> 1
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Doador mais filamento para determinação da atividade de HIV integrase
<400> 1 acccttttag tcagtgtgga aaatctctag ca 32
<210> 2
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificiai
<220>
<223> Doador menos filamento para determinação da atividade de HIV integrase
<40Q> 2 actgctagag attttccaca ctgactaaaa g 31
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Alvo + filamento para determinação da atividade de HIV integrase
<400> 3 tgaccaaggg ctaattcact 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Alvo - filamento para determinação da atividade de HIV integrase
<400> 4 agtgaattag cccttggtca 20

Claims (21)

1. Composto, representado pela seguinte fórmula [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um solvato deste: <formula>formula see original document page 153</formula> em que o anel A é um grupo heterocíclico monocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do seguinte grupo A, em que o grupo heterocíclico monocíclico contém, além do átomo de carbo- no, pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre; o grupo A é um grupo que consiste em átomo de halogênio, grupo 01-4 alquila, -(CH2)n-ORa1, - NRa3Ra4, -CORa2 e -CONRa3Ra4, em que Ra1, Ra2, Ra3 e Ra4 são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1.4 alquila, e η é O ou um número inteiro de 1 a 4; R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substi- tuintes selecionados a partir do seguinte grupo B, um grupo anel de C3-10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A supracitado ou um opcionalmente de grupo heterocíclico substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A supracitado, em que o grupo heterocíclico contém, além do átomo de carbono, pelo menos um heteroá- tomo selecionado a partir de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e áto- mo de enxofre; o grupo B é um grupo que consiste em um grupo anel de C3-10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A supracitado, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A supracitado, em que o grupo heterocíclico é como acima definido, átomo de halogênio, grupo ciano, -ORb1-SRb1-NRb2Rb3, -CONRb2Rb3, -SO2NRb2Rb3, -CORb1, -NRb2CORb1, -SO2Rb1, -NRb2SO2Rb1, -COORb1, -NRb2COORb1 e -NRb4CO-NRb2Rb3 em que Rb1, Rb2, Rb3 e Rb4 são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquila, um grupo anel de C3-10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A supracitado ou um grupo heterocíclico opcionalmente subs- tituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A supracitado, em que o grupo heterocíclico é como acima definido; R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquila ou -OR11, em que R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila; R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquila ou -OR12, em que R12 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila; R5 é cada qual independentemente, um átomo de halogênio, um grupo C1.4 alquila ou -OR13, em que R13 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila; m é O, 1 ou 2; e R6 é um átomo de hidrogênio ou R1 e R6 formam, juntos com os áto- mos de carbono ligados a eles, um grupo C3-10 cicloalquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A supraci- tado.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o anel A é um grupo heterocíclico monocíclico contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, o referido grupo heterocíclico monocíclico é opcionalmente subs- tituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A e ligados, por meio do átomo de nitrogênio, ao anel de benzeno ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste ou um solvato deste.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, em que o anel A é um grupo heterocíclico selecionado a partir do grupo 1-pirrolidinila, grupo2-oxopirrolidin-1-ila, grupo piperidino, grupo 2-oxopiperidin-1-ila, grupo 1- piperazinila, grupo morfolino, grupo tiomorfolino, grupo 3-oxomorfolin-4-ila, grupo 1,1 -dioxoisotiazolidin-2-ila, grupo 2-oxooxazolidin-3-ila e grupo 3- oxopirazolidin-1-ila, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituí- do por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste ou um solvato deste.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um grupo Ci-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecio- nados a partir do grupo B, e R6 é um átomo de hidrogênio ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste ou um solvato deste.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é um grupo C1-4 alquila ou -OR111 em que R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um solva- to deste.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é um átomo de hidrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um solvato deste.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R3 e R4 são os mesmos ou diferentes, e cada um é um átomo de halogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um solvato deste.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que m é 1, e R5 é um átomo de halogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um solvato deste.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que m é 0 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um solvato deste.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, que é selecio- nado a partir de um grupo que consiste em ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((R)-1 -etoxime- til-2-hidroxietil)-7-etil-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(pirrolidin-1-il)benzil]-1-((S)-1 -hidroxi- metil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxooxazolidin-3-il)benzil]-1-((S)-1 - hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-((S)-1 -hidroxi- metil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(piperidin-1-il)benzil]-1-((S)-1 -hidroxi- metil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopiperidin-1 -il)benzil]-1-((S)-1 -hi- droximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diídroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)benzil]-1 - ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)benzil]-1 - ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-metil-3-oxopirazolidin-1 -il)benzil]-1 - ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico, ácido 6-[5-(4-acetilpiperazin-1 -il)-3-cloro-2-fluorobenzil]-1 -((S)-1 - hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-5-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-fluorobenzil]-1 - ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((R)-3-fluoropirrolidin-1 -il)benzil]-1 - ((S)-1-hidroximetil-metilpropiO^-metóxi-4-oxo-1-diidroquinolina-S-carbo- xílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((S)-3-fluoropirrolidin-1 -il)benzil]-1 - ((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-((1 R,2R)-1-hi- droximetil-2-metoxipropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((S)-1 -hidroxi- metil-2,2-dimetilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((R)-1 -etoxi- metil-2-hidroxietil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1 -[(R)-2-hi- dróxi-1-(metoximetil)etil]-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-5-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-2-fluorobenzil]-1- ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -[(R)-2-hidróxi- 1-(metoximetil)etil]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-7-etil-1 - ((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((S)- 1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil]-7-etil-1 - ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(tiomorfolin-4-il)benzil]-1 -((S)-1 -hidro- ximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((1 R,2S)-1 -hi- droximetil-2-metoxipropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((S)-1 -hidro- ximetil-3-metoxipropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(4-hidroxipiperidin-1 -il)benzil]-1 -((S)-1 - hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1 -((1 R,2R)-1 -hidroximetil-2-metoxipropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1 -((1 R,2S)-1 -hidroximetil-2-metoxipropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(piridin-2-il)benzil]-1 -((S)-1 -hidroxime- til-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(tiazol-2-il)benzil]-1 -((S)-1 -hidroxime- til-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -[(1 R,2R)-2-etó- xi-1 -(hidroximetil)propil]-7-etil-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((R)-1 -e- toximetil-2-hidroxietil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -[(1 R,2R)-2- etóxi-1-(hidroximetil)propil]-7-etil-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílco, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-7-etil-1 - ((1 R,2R)-1 -hidroximetil-2-metoxipropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxíli- co, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((R)-1 -hidroxi- metil-2-metóxi-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílic ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1 -((R)-1 -hi- droximetil-2-metóxi-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-7-etil-1 -((S)-1 -hi- droximetil-3-metoxipropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil]-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((S)-1- hidroximetil-2,2-dímetilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxí- lico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolídin-1-il)benzil]-1 -((S)-1 -hi- droximetil-3-metoxipropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((1 R,2R)-1 -hidroximetil-2-metoxipropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3- carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1-((S)-1 -hi- droximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -[(1 R,2R)-2-e- tóxi-1 -(hidroximetil)propil]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-7-etil-1 -((S) -1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxnico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((S)-1 -hidroxi- metil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-1 -((S)- 1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzil]-7-etil-1 - ((S)-1 -hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((S)-1 -hi- droximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-1 - ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carbo- xílico, ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(3-oxomorfolin-4-il)benzil]-1-((S)-1 -hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, e ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)benzil]-1 -((R)-1 -hi- droximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um solvato destes.
11. Composição farmacêutica, que compreende o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste, ou um solvato deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
12. Agente anti-HIV, que compreende o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, como um ingrediente ativo.
13. Inibidor de HIV integrase, que compreende o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste, ou um solvato deste, como um ingrediente ativo.
14. Agente anti-HIV, que compreende o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável des- te, ou um solvato deste, em combinação com um ou mais outros tipos de substâncias ativas anti-HIV.
15. Uso, do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, para a produção de um agente anti-HIV.
16. Uso, do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, para a produção de um inibidor de HIV integrase.
17. Método, para a profilaxia ou tratamento de uma doença in- fecciosa por HIV em um mamífero, que compreende administrar uma quanti- dade eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, ao referido mamífero.
18. Método da reivindicação 17, que também compreende ad- ministrar uma quantidade eficaz de um ou mais outros tipos substâncias ati- vas anti-HIV ao mamífero.
19. Método para inibir HIV integrase em um mamífero, que com- preende administrar uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um solvato deste, ao referido mamífero.
20. Composição anti-HIV, que compreende o composto de qual- quer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Composição farmacêutica, para inibir HIV integrase, que compreende o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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