BRPI0713462A2 - derivado de uréias de tropano , a respectiva preparação e a respectiva aplicação em terapeutica - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE URéIAS DE TROPANO, A RESPECTIVA PREPARAçãO E A RESPECTIVA APLICAçãO EM TERAPêUTICA. A presente invenção refere-se aos compostos correspondentes à fórmula (I): na qual R~1a~, R~1b~, R~1c~, R~1d~, R~2a~, R~2b~, R~3~, R~4~, p, r e X são tais como definidos na descrição. Processo de preparação e aplicação em terapêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE URÉIAS DE TROPANO, A RESPECTIVA PREPARAÇÃO E A RESPECTIVA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA".
A presente invenção refere-se a derivados de uréia de tropano, a respectiva preparação e à respectiva aplicação em terapêutica. Os presen- tes compostos modulam a atividade da 1 11β-hidroxisteróide desidrogenase tipo 1 (11pHSD1) e são úteis para o tratamento das patologias, nas quais essa modulação é benéfica, como no caso da síndrome metabólica ou do diabetes do tipo 2 não insulino dependente.
A 11β-hidroxisteróide desidrogenase tipo 1 (11pHSD1) catalisa localmente a conversão de glucocorticóides inativos (cortisona no homem) em glucocorticóides ativos (cortisol no homem) em diferentes tecidos e ór- gãos, principalmente no fígado e no tecido adiposo, mas também nos mús- culos, nos ossos, no pâncreas, no endotélio, no tecido ocular e em certas partes do sistema nervoso central. A 11pHSD1 age como um regulador da ação dos glucocorticóides nos tecidos e órgãos onde ela é expressa (To- mlinson et al., Endocrine Reviews 25(5), 831-866 (2004), Davani et al., J. Biol. Chem. 275, 34841 (2000); Moisan et al., Endocrinology, 127, 1450 (1990).
As patologias as mais importantes nas quais intervém os gluco- corticóides e a inibição da 113HSD1 são indicadas a seguir. A. Obesidade, diabetes de tipo 2 e síndrome metabólica
O papel da 11PHSD1 na obesidade, no diabetes de tipo 2 e na síndrome metabólica (também conhecida pelo nome de síndrome X ou sín- drome de resistência à insulina), na qual os sintomas incluem a obesidade visceral, intolerância à glicose, a resistência à insulina, a hipertensão, o dia- betes de tipo 2 e a hiperlipidemia (Reaven Ann. Rev. Med. 44, 121 (1993)) são descritos em numerosas publicações. No homem, o tratamento pela car- benoxolona (um inibidor não específico da 11PHSDI) melhora a sensibilida- de à insulina nos pacientes voluntários magros e nos diabéticos de tipo 2 (Andrews et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 285 (2003)). Além disso, os ratos, cujo gene da 113HSD1 foi extinto, são resistentes à hiperglicemia in- duzida pelo estresse e pela obesidade, mostram uma atenuação da indução de enzimas hepáticas da neuglicogênese (PEPCK et G6P) e apresentam um aumento da sensibilidade à insulina no tecido adiposo (Kotelevstev et al., Proc. Nat Acad. Sei. 94, 14924 (1997); Morton et al., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001)). Por outro lado, os ratos transgênicos nos quais o gene da 11 pHSD1 foi superexpresso nos tecidos adiposos apresentam um fenótipo similar àquele da síndrome metabólica humana (Masuzaki et al., Science 294, 2166 (2001)). Deve ser observado que o fenótipo observado existe sem um aumento do total dos glucocorticóides circulantes, mas é induzido pelo aumento específico de glucocorticóides ativos nos depósitos adiposos.
Por outro lado, novas classes de inibidores específicos da 11PHSD1 aparecerão recentemente:
- arilsulfonamidotiazóis mostraram que melhoravam a sensibili- dade à insulina e reduziam o nível de glicose no sangue de rato, apresen- tando uma hiperglicemia (Barf et al., J. Med. Chem. 45, 3813 (2002)). Além disso, em um estudo recente, foi mostrado que esse tipo de composto redu- zia a ingestão de alimento, assim como a medida de peso em ratos obesos (Wang et Coll. Diabetologia 49, 1333 (2006)).
- triazóis mostraram que melhoravam a síndrome metabólica e diminuíam a progressão da aterosclerose nos ratos (Hermanowski-Vosatka et al., J. Exp. Med. 202, 517 (2005)).
B. Cognição e demência
Os problemas cognitivos leves são fenômenos comuns nas pes- soas idosas e podem levar finalmente à progressão da demência. Tanto no caso de animais, quanto de humanos idosos, as diferenças interindividuais para as funções cognitivas gerais foram ligadas às diferenças de exposição a longo prazo aos glucocorticóides (Lupien et al., Nat. Neurosci. 1, 69, (1998)). Por outro lado, a desregulagem do eixo HPA (hipotálamo-hipofisio- supra-renaliano)) resultante na exposição crônica aos glicocorticóides de certas sub-regiões do cérebro foi proposta como contribuindo para o declínio das funções cognitivas (Mc Ewen et al., Curr. Opin. Neurobiol. 5, 205, 1995). A 11βHSDI é abundante no cérebro e é expressa em numerosas subregi- ões, incluindo o hipotálamo, o córtex frontal e o cerebelo (Sandeep et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 101, 6734 (2004)). Os ratos deficientes em 11βHSD1 são protegidos contra os disfuncionamentos do hipotálamo associados aos glucocorticóides que são ligados à velhice (Yau et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 98, 4716, (2001)). Além disso, em estudos no homem, foi mostrado que a administração da carbenoxolona melhora a fluidez verbal e a memória verbal nas pessoas idosas (Yau et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 98, 4716, (2001), San- deep et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 101, 6734 (2004)). Finalmente, a utilização de inibidores seletivos da 11βHSDI de tipo triazol mostrou que prolongavam a retenção da memória em ratos idosos (Rocha et al., Abstract 231 ACS meeting, Atlanta, 26-30 Março 2006).
C. Pressão intra-ocular
Os glucocorticóides podem ser utilizados por vias tópicas ou sis- têmicas para uma grande variedade de patologias da oftalmologia clínica. Uma complicação particular desses tratamentos é o glaucoma induzido pela utilização de corticóides. Essa patologia é caracterizada pelo aumento da pressão intra-ocular (PIO). Nesses casos mais graves e para as formas não tratadas, a PIO pode levar a uma perda de campo de visão parcial e eventu- almente a uma perda total da visão. A PIO é o resultado de desequilíbrio entre a produção de humor aquoso e sua drenagem. O humor aquoso é pro- duzido nas células epiteliais não pigmentadas e a drenagem é realizada a- través das células da rede trabecular. A 11PHSD1 é localizada nas células epiteliais não pigmentadas e sua função é claramente a amplificação da ati- vidade das glucocorticóides em células (Stokes et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41, 1629 (2000)). Essa noção é confirmada pela observação que a concentração livre é muito excedentária em relação à cortisona no humor aquoso (razão 14/1). A atividade funcional da 11βHSDI nos olhos foi avalia- da estudando a ação da carbenoxolona, nos voluntários sadios. Após sete dias de tratamento à carbenoxolona, a PIO é reduzida em 18% (Rauz et al., Invest Ophtamol Vis. Sci. 42, 2037 (2001)). A inibição da 11βHSD1 nos o- lhos é, portanto, pré-dita como reduzindo a concentração local em glucocor- ticóides e a PIO, produzindo um efeito benéfico no tratamento do glaucoma e de outras desordens da visão.
D. Hipertensão
As substâncias hipertensivas oriundas dos adipócitos como a leptina e a angiotensinogene foram propostas como sendo elementos cha- ves nas patologias de hipertensão ligadas à obesidade (Wajchenberg et al., Endocr. Rev. 21, 697 (200)). A leptina, que é secretada em excesso nos ra- tos aP2-1 ^HSDI transgênicos (Masuzaki et al., J. Clinicai Invest. 112, 83 (2003)), pode ativar diferentes redes de sistemas neuronais simpáticos, in- cluindo aqueles que regulam a pressão arterial (Matsuzawa et al., Acad. Sei. 892T í46 (1999))^AIém disso^Q Sistema renina-angiotensina (SRA) foi identi- ficado como sendo uma via determinante na variação da pressão arterial. A angiotensinogene, que é produzida no fígado e no tecido adiposo, é um substrato-chave para a renina e está na origem da ativação do SRA. O nível plasmático em angiotensiogene é significativamente elevado nos ratos ap2- 1ipHSD1 transgênicos, conforme o são aqueles da angiotensina Il e da al- dosterona (Masuzaki et al., J. Clinicai Invest. 112, 83 (2003)); esses elemen- tos levam à elevação da pressão arterial. O tratamento desses ratos por pe- quenas doses de um antagonista do receptor da angiotensina Il abole essa hipertensão (Masuzaki et al., J. Clinicai Invest. 112, 83 (2003)). Essas infor- mações ilustram a importância da ativação local dos glucocorticóides no te- cido adiposo e no fígado, e sugere que essa hipertensão possa ser causada ou exacerbada pela atividade da 1ipHSD1 nesses tecidos. A inibição da 11PHSD1 e a redução do nível de glucocorticóides no tecido adiposo e/ou no fígado é, portanto, pré-dito como tendo um papel benéfico para o trata- mento da hipertensão e das patologias cardiovasculares associadas.
E. Osteoporose
O desenvolvimento do esqueleto e as funções ósseas são tam- bém reguladas pela ação dos glucocorticóides. A 1ipHSD1 está presente nos osteoclastos e osteoblastos. O tratamento de voluntários sadios pela carbenoxolona mostrou uma diminuição dos marcadores de ressorção óssea sem mudança nos marcadores de formação dos ossos (Cooper et al., Bone, 27, 375 (2000)). A inibição da 1ipHSD1 e a redução do nível de glucocorti- cóides nos ossos poderiam, portanto, ser utilizadas como um mecanismo de proteção no tratamento da osteoporose.
Foram descobertos então derivados de uréias de tropano que modulam a atividade da 11PHSDI.
A presente invenção tem por objeto compostos que correspon- dem à fórmula (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
um átomo de hidrogênio ou de halogênio; um grupo (C1-C5) alquila; (C1-C5) alcóxi; (C1-C5) halogeno alquila, hidróxi; hidróxi- (C1-C5) alquila, (C1-C5) alcó- xi- (C1-C5) alquila; ciano; um grupo -COOR5; um grupo -NR6R7; um grupo - COOR5 - (C1-C5) alquila, um grupo -NR6R7- (C1C5) alquila, um grupo - CONR6R7, um grupo -CONR6R7,- (C1-C5) alquila, um grupo - SO2NR6R7;
- (R2a)P ou (R2b)r podendo também formar com o átomo de car- bono ao qual são ligados um grupo C = O;
- R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo (C1-C5) alquila; (C1-C5)alcóxi; alcóxi- (C1-C5) alquila; hidróxi; hidró- xi· (C1-C5) alquila; (C1-C5) halogeno alquila; ciano; um grupo -COOR5; um grupo -NR6R7; um grupo -COOR5-(C1-C5)alquila, um grupo -NR6R7-(C1- C5)alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo -CONR6R7-(C1C5)alquila.
- R4 representa:
* um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C5)alquila;
* um grupo (C3-C6) cicloalquila;
* um heterocila; * um grupo arila mono- ou bicíclico, tendo de 5 a 10 átomos de carbono;
* um grupo heteroarila mono- ou bicíclico, tendo de 2 a 9 átomos de carbono;
- o grupo arila ou heteroarila sendo eventualmente substituído por 1 a 4 substituintes escolhido dentre os átomos de halogênio, os grupos (C1-C5)alquila; (C1-C5)alcóxi; (C1-C5)halogeno alquila; hidróxi; hidróxi- (C1-C5) alquila, (C1-C5) alcóxi- (C1-C5) alquila; ciano; fenila eventualmente substituí- da; benzila eventualmente substituída;
-COOR5; -NR6R7; um grupo -COOR5-(C1-C5)alquila, um grupo - NR6R7-(C1-C5)alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo -CONR6R7-(C1-C5) alquila, um grupo -SO2NR6R7, um grupo -NR6-COR5;
-per, idênticos ou diferentes, são números inteiros iguais a 1 ou 2;
-R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C5) alqui- la; um grupo (C3-C6)cicloalquila;
- R6 e R7 idênticos ou diferentes, representam, cada um, um á- tomo de hidrogênio, um grupo (C1-C5) alquila; um grupo (C3-C6) cicloalquila; (C1-C5) alquil carbonil; hidróxi metil (C1-C5) alquila; (C1-C5) alcoxi metil (Cr C5) alquila; um grupo arila, um grupo -SO2-R5 ou podem formar juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um hetero ciclo eventualmente substituído.
Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários á- tomos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto, existir sob a forma de enantiômeros ou de diastereo isômeros. Esses enantiômeros, diastereo isô- meros, assim como suas misturas aí compreendidas as misturas racêmicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir sob a forma de este- reoisômeros endo/exo. Esses estereo isômeros endo/exo, assim como suas misturas fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou salificados por ácidos ou bases, notadamente ácidos ou bases farmaceu- ticamente aceitáveis. Esses sais de adição fazem parte da invenção.
Esses sais são vantajosamente preparados com ácidos farma- ceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem tam- bém parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem também existir sob a forma de hidratos ou solvatos, a saber sob a forma de associações ou de combina- ções com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esses hi- dratos e solvatos fazem também parte da invenção.
No âmbito da presente invenção, e salvo menção diferente no texto, entende-se por:
- átomo de halogênio: um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo;
- um grupo (C1-C5)alquila: um grupo alifático saturado linear ou ramificado, tendo 1 a 5 átomos de carbono sucessivos. A título de exemplos, podem-se citar os grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, etc;
- um grupo (C3-C6)cicloalquila: um grupo alquila cíclico tendo 3 a 6 átomos de carbono. A título de exemplos, podem-se citar os grupos ciclo- propila, metil ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, etc;
- um grupo (C1-C5) alcóxi: um radical -0-(C1-C5)alquila no qual o grupo (C1-C5)alquila é tal como definido anteriormente:
- um grupo arila: um grupo aromático mono- ou bicíclico, com- preendendo entre 5 a 10 átomos de carbono. A título de exemplos de grupos arilas, podem-se citar o grupo fenila, o grupo tiofeno, o grupo furano ou o grupo naftaleno;
- um grupo heteroarila: um grupo aromático mono- ou bicíclico, compreendendo entre 5 e 9 átomos de carbono e compreendendo entre 1 e 3 hetero átomos, tais como o nitrogênio, o oxigênio ou o enxofre. A título de exemplos do grupo heteroarilas, podem-se citar os grupos:
- piridina
- pirazina
- pirimidina - pirazol
- oxadiazol
- tiazol
- imidazol
- benzo tiofeno
- quinolina
- indol
- um grupo (C1C5)halogeno alquila: um grupo (C1-C5) alquila, tal como definido acima substituído por 1 a 5 átomos de halogênio. Serão cita- dos, por exemplo, os grupos fluoro metila, difluoro metila, trifluoro metila, tricloro metila ou ainda penta fluoro etila;
- um hetero ciclo: um grupo mono ou bicíclico eventualmente fundido ou pontado, comportando de 4 a 10 átomos, dos quais pelo menos um escolhido dentre os átomos de oxigênio, de nitrogênio ou de enxofre. Serão citados, por exemplo, os grupos 2,3-dihidrobenzofurano e 1,4- benzodioxano;
- um grupo "fenila eventualmente substituído", "benzila eventu- almente substituído", "hetero ciclo eventualmente substituído": um grupo fe- nila ou benzila ou um hetero ciclo que são eventualmente substituídos por um ou vários dos grupos a seguir: os átomos de halogênio, os grupos (C1- C5)alquila; (C1-C5)alcóxi; (C1-C5)halogeno alquila; hidróxi; hidróxi-(C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi-(C1-C5)alquila; ciano; fenila; benzila; -COOR5; - NR6R7; um grupo -COOR5-(C1-C5)alquila, um grupo -NR6R7-(C1-C5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo -CONR6R7-(C1-C5)alquila, um grupo - SO2NR6R7;
- R1a, b, c, d designa os grupos R1a, R1b, R1c e R1d e R2a, b, designa os grupos R2a e R2b.
Dentre os compostos de fórmula (I) objetos da invenção, podem- se citar um subgrupo de compostos particularmente preferidos, nos quais X é o carbono ou o oxigênio, R1 a R7, X, p, r, e a ligação em pontilhados sendo tais como definidos acima.
Dentre estes últimos compostos, compostos particularmente pre- feridos da invenção são compostos de fórmula (I), nos quais:
P e r representam 1;
a ligação em pontilhados representam uma ligação simples ou dupla;
- R1a, b, c, d representam o hidrogênio, ou um dos grupos R1a, b, c, d e um halogênio e os outros são o hidrogênio;
- R2a, b representa o hidrogênio ou um dos grupos R2a, b é um grupo (C1-C5)alquila, de preferência o metila e o outro grupo R2a, bé o hidro- gênio;
R3 representa o hidrogênio;
R4 em posição 4 é escolhido dentre os seguintes arilas ou hete- roarilas:
- piridina
- fenila
- pirazol
Um outro grupo de compostos particularmente preferidos no sentido da invenção corresponde aos derivados de fórmula (I), na qual X representa o átomo de carbono e a ligação em pontilhados representa uma ligação dupla, R4 é um fenila ou uma piridina, R1a, b, c, d, R2a, b, R3, R5 a R7, ρ e r sendo tais como definidos acima.
Um outro grupo de compostos particularmente preferidos no sentido da invenção corresponde aos derivados de fórmula (I), na qual X representa o átomo de oxigênio e a ligação em pontilhados representa uma ligação simples, R4 é uma fenila, ou uma piridina, Ria, b, c, d, R2a, b, R3, Rs a R7, ρ e r sendo tais como definidos acima.
Um outro grupo de compostos particularmente preferidos no sentido da invenção corresponde aos derivados de fórmula (I), na qual X representa o átomo de carbono e a ligação em pontilhados representa uma ligação simples, R4 é um fenila, ou uma piridina, ou um pirazol Ria, b, c, d, R2a, b, R3. R5 a R7, ρ e r sendo tais como definidos acima.
Dentre os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podem-se mencionar: (3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-((1S,3S,5R)-3-piridin-4-il-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin-3-il-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-(3-piridin-4-il-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-((1S,5R)-3-piridin-3-il-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin-2-il-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin-2-il-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-(3-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)- metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-fluoro-piridin-4-il)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-il]-metanona
[3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-(3,4-di-hidro-2H- quinolin-1 -il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-fluoro-fenil)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-etil-fenil)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
2-[8-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3- il]-benzonitrila
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
[3-(2-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-di-hidro- 2H-quinolin-1 -il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-trifluorometil-fenil)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
5-[8-(3,4-di-hidro-2H-quinolina-1-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct- 2-en-3-il]-tiofeno-2-carbonitrila (3-benzo[b]tiofen-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-(3,4-di- hidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-(3-m-tolil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2- en-8-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(4-isopropil-fenil)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
4-[8-(3,4-di-hidro-2H-quinolina-1 -carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct- 2-en-3-il]-benzonitrila
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(4-metóxi-fenil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
3-[8-(3,4-di-hidro-2H-quinolina-1 -carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct- 2-en-3-il]-benzonitrila
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-metóxi-fenil)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
2-[8-(3,4-di-hidro-2H-quinolina-1 -carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct- 2-en-3-il]-benzamida
[3-(2-cloro-tiofen-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-di- hidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(4-etil-fenil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
[3-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en- 8-il]-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-[3-(1 H-indol-4-il)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-(3-quinolin-5-il-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(3-fluoro-fenil)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona [3-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]- (3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(4-trifluorometil-fenil)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-[3-(4-fluoro-fenil)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-(3-p-tolil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2- en-8-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(4-hidroximetil-fenil)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
N-{4-[8-(3,4-di-hidro-2H-quinolina-1-carbonil)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il]-fenil)-acetamida
4-[8-(3,4-di-hidro-2H-quinolina-1-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct- 2-en-3-il]-N,N-dimetil-benzamida
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-[3-(1 H-indol-6-il)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-metóxi-piridin-3-il)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-(3-isoquinolin-4-il-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il)-metanona
[3-(2-cloro-piridin-4-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-di- hidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-(3-naftalen-1 -il-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-(3-tiofen-3-il-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct- 2-en-8-il)-metanona
[3-(4-amino-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-di-hidro- 2H-quinolin-1 -il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-fluoro-piridin-3-il)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-fluoro-2-metil-piridin-3-il)-8- aza-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona [3-(2-cloro-6-metil-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]- (3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-(3-isoquinolin-5-il-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(8-metil-quinolin-5-il)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-etóxi-piridin-3-il)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-etóxi-piridin-3-il)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
[3-(2,6-difluoro-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4- di-hidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
[3-(5-cloro-2-metóxi-piridin-4-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]- (3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
[3-(2,5-dicloro-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4- di-hidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3-benzo[b]tiofen-5-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-(3,4-di- hidro-2H-quinolin-1 -il)-metanona
(3-benzo[b]tiofen-7-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-(3,4-di- hidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-[3-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]-metanona
[3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il]- (3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il)-(3-piridin-3-il-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct- 2-en-8-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin-3-il-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2H-pirazol-3-il)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-metanona (3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2H-pirazol-3-il)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-metanona
No que se segue, entende-se por grupo protetor (Pg) um grupo que permite, por um lado, proteger uma função reagente, tal como um hidró- xi ou uma amina durante uma síntese e, por outro lado, regenerar a função reagente intacta em fim de síntese. Exemplos de grupos protetores, assim como métodos de proteção e de desproteção são dados em "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et ai, 3Rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
Entende-se por grupo de partida (Lg), no que se segue, um gru- po que pode ser facilmente clivado de uma molécula por ruptura de uma li- gação heterolítica, com partida de um par eletrônico. Esse grupo pode assim ser substituído facilmente por um outro grupo, quando de uma reação de substituição, por exemplo. Esses grupos de partida são, por exemplo, os halogênios ou um grupo hidróxi ativado, tal como um mesila, tosila, triflato, acetila, paranitro fenila, etc. Exemplos de grupos de partida, assim como referências para seu preparo são dados em "Advances in Organic Chemis- try", J. Mareh, 3rd Edição, Wiley Interscienee, páginas 310-316.
De acordo com a invenção, podem ser preparados os compos- tos de fórmula geral (I), segundo os processos a seguir. No caso em que X representa um átomo de nitrogênio, ele deve ser substituído seja por um grupo R2a,b (diferente de H), seja por um grupo protetor Pg, tal como definido anteriormente.
Esquema 1 (Método 1):
<formula>formula see original document page 15</formula> No esquema 1, os compostos de fórmula (IV) podem ser prepa- rados por reação entre os intermediários de fórmula (II) e um carbonila de fórmula (III), apresentando dois grupos de partida Lg (por exemplo um átomo de cloro, um grupo triclorometóxi, um grupo para-nitrofenila, um grupo imida- zol, ou metil-imidazólio) em presença de uma base, como a trietil amina ou a diisopropil amina em um solvente, tal como o diclorometano, o tetrahidro fu- rano, a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 80 0C. Os compostos de fórmulas (I) são obtidos por acoplamento entre os derivados ativados (IV) e as aminas (V) em presença ou não de uma base como a trie- til amina ou o carbonato de potássio em um solvente, tal como o tetrahidro furano, a dicloro metano, a acetonitrila ou a água, a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 100 0C.
Os heterociclos de fórmula geral (II) estão disponíveis comerci- almente ou podem ser preparados por métodos descritos na literatura ("Comprehensive heterocyclic chemistry", Katritzky et al., 2"d Edition (Per- gamon press)).
Os heterociclos de fórmula geral (V) estão disponíveis comerci- almente ou podem ser preparados por métodos descritos na literatura (Si- kazwe et col. Biorg. Med. Chem. Lett 14, 5739 (2004); Gilbert et cot. Biorg. Med. Chem. Lett 14, 515 (2004); Lu et col. Biorg. Med. Chem. Lett 13, 1817 (2003)).
O esquema 2 detalha uma síntese dos compostos de fórmula (VI), nos quais a ligação em pontilhado é uma ligação dupla e R4 representa um grupo arila ou heteroarila, tais como definidos anteriormente.
Esquema 2:
<formula>formula see original document page 16</formula>
No esquema 2, os heterociclos (VIII), cuja função amina é prote- gida por um grupamento protetor Pg (por exemplo um grupamento Boc ou Fmoc), apresentando um grupo vinila sulfonato-A (por exemplo, A pode ser um grupo trifluoro metila, um grupo nonafluoro butila), podem ser preparados por transformação das cetonas (VII) com um agente de sulfonação, tal como o anidrido trifluoro-sulfônico ou o N-feniltrifluorometanossulfonimida em pre- sença de uma base como o diisopropila amideto de lítio ou o hexametila disi- Iazano de lítio em um solvente, tal como o tetra-hidro furano ou o etileno gli- col dimetil éter a uma temperatura que varia de -78°C à temperatura ambien- te. Os heterociclos (X) são obtidos por acoplamento organometálico entre um composto (VIII) e um composto (IX) no qual Y é um derivado do boro (por exemplo um ácido borônico ou um éster borônico), do estanho (por e- xemplo um grupo tri n-butila estanho) ou um átomo de halogênio (por exem- plo, o bromo ou o iodo) em presença de um derivado metálico apropriado (por exemplo derivados do paládio, do zinco ou do cobre) em presença de uma base ou não, tal como o carbonato de potássio, o fluoreto de potássio ou o fosfato de sódio em um solvente ou mistura de solventes, tais como o dioxano, o etileno glicol dimetil éter, o tolueno ou a água, a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 120 0C. Em uma última etapa, as ami- nas de fórmula (VI) são obtidas por desproteção da função amina dos com- postos de fórmula (X), por métodos escolhidos dentre aqueles conhecidos do técnico. Elas compreendem entre outros a utilização de ácido trifluoro acético ou de ácido clorídrico no diclorometano, o dioxano, o tetra-hidro fu- rano, o dietil éter no caso de uma proteção por grupamento Boc, e de piperi- dina para um grupamento Fmoc, a temperaturas que variam de -10 a 100°C.
O esquema 3 detalha uma síntese dos compostos de fórmula (XI) nos quais a ligação em pontilhado é uma ligação simples e R4 represen- ta um grupo arila ou heteroarila, tais como definidos antes.
Esquema 3:
No esquema 3, os heterociclos (XII) são obtidos por hidrogena- ção da dupla ligação dos hetero ciclos (X) com um catalisador metálico a- propriado no metanol ou no etanol. Na segunda etapa, as aminas de fórmula (XI) são obtidas por desproteção da função amina dos compostos de fórmula (XII) por métodos escolhidos dentre aqueles conhecidos do técnico. Elas compreendem entre outros a utilização de ácido trifluoro acético ou do ácido clorídrico no dicloro metano, o dioxano, o tetrahidrofurano ou o dietil éter no caso de uma proteção por um grupamento Boc1 e de piperidina por um gru- pamento Fmoc, a temperaturas que variam de -10 a 100°C.
Eventualmente no esquema 4, a mistura dos estereo isômeros endo(XIII) exo(XIV) pode ser separada por meio de uma cromatografia flash, de uma cromatografia líquida de alta pressão ou de uma recristalização, em outros termos é utilizado tal qual e denominado mistura (XI).
Esquema 4:
<formula>formula see original document page 18</formula>
O esquema 5 representa uma vista de preparo alternativo dos compostos de fórmula (I), nos quais a ligação em pontilhado é uma ligação simples e FU representa um grupo arila ou heteroarila, tais como definidos anteriormente, esses compostos são denominados a seguir compostos de fórmula (XV). No caso em que X representa um átomo de nitrogênio, ele de- ve ser substituído, seja por um grupo Ffea,b (diferente de H), seja por um gru- po protetor Pg, tal como definido anteriormente.
Esquema 5 (Método 2):
<formula>formula see original document page 18</formula> No esquema 5, as aminas (XVI) são obtidas por desproteção da função amina dos compostos de fórmula (VIII), por métodos escolhidos den- tre aqueles conhecidos do técnico. Eles compreendem entre outros a utiliza- ção de ácido trifluoroacético ou de ácido clorídrico no dicloro metano, no dio- xano, no tetrahidrofurano ou no dietil éter no caso de uma proteção por um grupamento Boc1 e de piperidina para um grupamento Fmoc, a temperaturas que variam de -10 a 100 0C. Os compostos de fórmula (XVII) são obtidos por acoplamento entre os derivados ativados (IV) e as aminas (XVI) em presen- ça ou não de uma base como a trietilamina ou o carbonato de potássio em um solvente, tal como o tetrahidrofurano, o diclorometano, a acetonitrila ou a água, a uma temperatura que varia da temperatura ambiente e 100°C. Na etapa seguinte, os hetero ciclos (XVIII) são obtidos por acoplamento organo metálico entre um composto (XVII) e um composto (IX) no qual Y é um deri- vado do boro (por exemplo um ácido borônico ou um éster borônico), do es- tanho (por exemplo um grupo tri n-butila estanho) ou um átomo de halogênio (por exemplo o bromo ou o iodo) em presença de um derivado metálico a- propriado (por exemplo um derivado do paládio, do zinco ou do cobre) em presença de uma base ou não, tal como o carbonato de potássio, o fluoreto de potássio ou fosfato de sódio em um solvente ou mistura de solvente, tais como o dioxano, o etileno glicol dimetiléter, o tolueno ou a água, a uma tem- peratura que varia da temperatura ambiente a 120 0C. Em uma última etapa, a dupla ligação dos hetero ciclos (XVIII) é hidrogenada com um metal apro- priado no metanol ou no etanol para levar aos derivados (XV).
Eventualmente, no esquema 6, a mistura dos estereo isômeros endo(XIX) exo(XX) pode ser separado por meio de uma cromatografia flash, de uma cromatografia líquida alta pressão ou de uma recristalização, em outros termos é utilizada tal qual e denominada mistura (XV). Esquema 6: <formula>formula see original document page 20</formula>
Os exemplos seguintes descrevem o preparo de certos compos- tos, conforme a invenção. Esses exemplos não são Iimitativos e apenas ilus- tram a presente invenção. Os números dos compostos exemplificados reme- tem àqueles dados na tabela a seguir, que ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos, de acordo com a invenção. Exemplo 1: Cloridrato do 1-[(3- piridin -3- il -8- azabiciclor3.2.noct -8- il) car- bonill -1,2,3,4- tetra-hidroquinolina (Composto 4) 1.1: terc-butil 3-([(trifluoro metil) sulfonill óxi)-8- aza biciclo[3.2.1] oct -2- en - 8- carbo-xilato.
Em um gargalo triplo de 500 ml sob nitrogênio, são acrescenta- dos gota a gota 10 ml de uma solução 2,5 N de n-butil lítio no hexano a uma solução de 3,73 ml de diisopropil amina em 100 ml de tetrahidrofurano res- friado a -60 °C. Após um quarto de hora de agitação, são acrescentados 5 g de N-terc-butiloxi carbonil nortropinona no tetra-hidro furano (50 ml) a 0 °C. Finalmente, sempre a 0 °C, são acrescentados 8,32 g de N-fenil trifluoro me- tano sulfonimida. Após 24 horas de agitação à temperatura ambiente, evapo- ra-se o tetra-hidro furano e purifica-se o produto por filtragem rápida sobre alumina, utilizando-se como purificador uma mistura de heptano/acetato de etila 2/1. São obtidos 6,13 g de terc-butil 3-{[(trifluoro metil)sulfonil]óxi} -8- aza biciclo[3.2.1]oct -2- en-8- carboxilato. M+H+ = 358
1.2: Cloridrato do 8- aza biciclor3.2.11oct -2- en-3- il trifluoro metil -sulfonato.
Em um balão de 100 ml são colocados 2,76 g de terc-butil 3- {[(trifluo- metil) sulfonil] óxi} -8- aza biciclo[3.2.1]oct -2- en-8-carboxilato em 13 ml de dioxano. São acrescentados em seguida suavemente 12,8 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano. A mistura reacional é colo- cada sob agitação durante 3 horas. O dioxano é evaporado para levar a 2,27 g de cloridrato do 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il trifluoro-metil sulfonato. M+H+ = 258 1.3: 8-(3,4- di-hidroguinolin -1(2H)-il carbonil)-8- aza biciclo[3.2.l]oct-2-en - 3-il trifluoro metano sulfonato.
Em um gargalo triplo de 250 ml sob atmosfera de nitrogênio é colocado 1,13 g de 1,2,3,4-tetra-hidro quinolina, 85 ml de dicloro metano e 1,54 ml de trietil amina. São acrescentados, a 0°C, 0,834 g de trifosgênio, depois a reação é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. São acrescentados em seguida 2,27 g de cloridrato do 8-aza bici- clo[3.2.1]oct -2- en -3- il trifluoro metil sulfonato, assim como 1,19 ml de trietil amina, depois a mistura reacional é colocada ao refluxo durante 18 horas. São acrescentados 200 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, depois a fase aquosa é extraída três vezes ao dicloro metano. Juntam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio, e se evapora sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre gel de sílica por uma mistura de heptano/acetato de etila 8/2. São obtidos 3,21 g de 8-(3,4- di-hidroquinolin -1(2H)-il carbonil)-8- aza biciclo[3.2.1]oct -2-en-3-il trifluorometanossulfonato.
M+H+ = 417
1.4: 1-[(3-piridin -3-il-8-aza biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il) carbonil]-1,2,3,4- tetra-hidroquinolina
Em um tubo de vidro de 10 ml é introduzido 0,5 g de di- hidroquinolin-1(2H)- il carbonil)-8- aza biciclo[3.2.1]oct -2- en -3- il trifluoro metano sulfonato, 0,419 g de 3-(4,4,5,5- tetrametil -1,3,2- dioxaborolan -2- il)piridina, 0,1 g de cloreto de lítio, 0,765 g de fosfato de potássio, 0,067 g de 2'-(dimetil amino)-2- bifenil -paládio (II) cloreto dinorbornil fosfina e 4,3 ml de dioxano. O tubo é chumbado, depois aquecido a 100°C sob irradiação mi- croondas durante 50 minutos. Água e acetato de etila são acrescentados. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etila. Juntam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pres- são reduzida. O resíduo é cromatografado sobre gel de sílica por uma mistu- ra de heptano/acetato de etila 3/7. É obtido 0,3 g de 1-[(3- piridin -3-il-8- aza biciclo[3.2.1]oct -2-en-8-il) carbonil] -1,2,3,4- tetrahidroquinolina
M+H+ = 346 1.5: 1-Γ(3- piridin -3- il -8- aza bicicloí3.2.11oct -8- il) carbonill -1.2,3,4- tetra - hidroquinolina
Em um reator de alta pressão, sob nitrogênio, 0,148 g de paládio sobre carbono 5% é adicionado a 0,240 g da 1-[(3- piridin -3- il -8-aza bici- clo[3.2.1]oct -2- en -8- il) carbonil] -1,2,3,4- tetra -hidroquinolina solubilizada em 9 ml de etanol. A mistura reacional é colocada sob uma pressão de 3 atmosferas de hidrogênio, a 25 0C. e agitada mecanicamente durante 15 ho- ras. O paládio é filtrado sob papel Whatman e é lavado com metanol. O sol- vente é evaporado, depois o resíduo é cromatografado sobre gel de sílica com um gradiente de purificador heptano/acetato de etila (3/7) ao hepta- no/acetato de etila (2/8). É obtido 0,146 g de 1-[(3- piridin -3- il -8- aza bici- clo[3.2.1] oct -8- il)carbonil] -1,2,3,4- tetra-hidroquinolina.
M+H+ = 348,3
1.6: Cloridrato do H(3- piridin -3- il -8- aza biciclof3.2.11oct-8-il) carbonill - 1,2,3,4- tetra- hidroquinolina
Dissolve-se 0,146 g do 1-[(3- piridin -3- il -8- aza biciclo[3.2.1]oct -8- il) carbonil] -1,2,3,4- tetra-hidroquinolina em 6 ml de dicloro metano e são acrescentados 4,2 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano.
Após evaporação, retoma-se o resíduo no acetato de etila. O precipitado é filtrado, depois secado sob vácuo. É obtido 0,122 g de cloridrato do 1-[(3- piridin -3- il -8-aza biciclo [3.2.1]oct -8- il) carbonil] -1,2,3,4- tetrahidroquinoli- na.
Ponto de fusão: 218-220 0C
M+H+ = 348,3
RMN 1H (DMSO, 200MHx), δ (ppm): 1,4-2 (m, 9H), 2,2-2,44 (m, 1H), 2,6-2,78 (t, 2H); 2,9-3,1 (m, 0,4H), 3,2-3,45 (m, 0,6H), 3,5-3,61 (m, 2H), 4,1 (sl, 2H), 6,78-6,98 (m, 1H), 7-7,2 (m, 3H), 7,8-7,96 (m, 1H), 8,3-8,55 (m, 1H), 8,64-8,9 (m, 2H).
Exemplo 2: Cloridrato do 1-(Γ(3- endo)-3- piridin -2- il -8- aza bicicloí3.2.11oct -8- ill carbonil) -1.2,3,4-tetra -hidroquinolina (Composto 5)
2.1: H(3- piridin -2- il -8-aza biciclor3.2.11oct -2- en -8- il) carbonill -1,2,3,4- tetra -hidroquinolina Em um tubo de vidro de 80 ml são introduzidos 2,87 g de tri n- butil estanho 2-piridina, 0,6 g de cloreto de lítio, 0,5 g de di-hidro quinolin - 1(2H)- il carbonil) -8- aza- biciclo[3.2.1]oct -2- en- 3- il trifluoro metano sulfo- nato, 0,249 g de dicloreto de difenil fosfina- paládio(ll) e 19 ml de tetrahidro- furano. O tubo é chumbado, depois aquecido a 140 0C sob irradiação micro- onda durante uma hora. A mistura reacional é filtrada, depois são acrescen- tados acetato de etila e uma solução aquosa de fIuoreto de potássio a 0,5N.
A mistura é em seguida filtrada, depois a fase orgânica é secada sobre sulfa- to de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo é cro- matografado sobre sílica gel por uma mistura de heptano/acetato de etila. São obtidos 0,73 g de 1-[(3- piridin -2- il -8- aza biciclo[3.2.1] oct -2- en- 8- il)carbonil] -1,2,3,4- tetra-hidroquinolina. M+H+ = 346
2.2: 1-IR3- endo)-3- piridin -2- il -8- aza biciclor3.2.11oct -8- ill carbonil) - 1,2,3,4- tetra- hidroquinolina
Em um reator de alta pressão, sob nitrogênio, 0,5 g de paládio sobre carvão 5% é adicionado a 0,81 g da 1-[(3- piridin -2- il -8- aza bici- clo[3.2.1] oct- 2- en -8- il) carbonil] -1,2,3,4- tetrahidroquinolina solubilizada em 29 ml de etanol. O meio reacional é colocado sob pressão de 3 atmosfe- ras de hidrogênio, a 25 0C, e agitado mecanicamente durante 7 horas. O pa- ládio é filtrado sobre papel Whatman e lavado pelo metanol. O solvente é evaporado, depois o resíduo é cromatografado sobre sílica gel, gradiente de purificador heptano/acetato de etila. São obtidos 0,221 g de 1-{[(3-endo)-3- piridin -2- il -8- aza biciclo[3.2.1] oct -8- il] carbonil} -1,2,3,4- tetra- hidroquinolina e 0,141 g de 1-{[(3- exo)-3- piridin -2- il -8- aza biciclo[3.2.1]oct -8- il] carbonil} -1,2,3,4- tetrahidroquinolina M+H+ = 348,3
2.3: Cloridrato do 1-(f(3- endo)-3- piridin -2- il -8-aza biciclor3.2.11oct -8- il] carbonil) -1.2,3,4- tetra- hidroquinolina
Dissolvem-se 0,221 g do 1-{[(3- endo) -3- piridin -2- il -8- aza bi- ciclo[3.2.1]oct -8- il] carbonil} -1,2,3,4- tetra- hidroquinolina em 5,3 ml de di- clorometano e são acrescentados 6,4 ml de uma solução de ácido clorídrico 0,2N no éter. O precipitado é filtrado, depois secado sob vácuo. São obtidos 0,161 g de cloridrato do 1-{[(3- endo)-3- piridin -2- il -8- aza biciclo[3.2.1]oct - 8- il] carbonil} -1,2,3,4- tetrahidroquinolina.
Ponto de fusão: 161 -163 0C;
M+H+ = 348,3
RMN 1H (CDCI3, 200MHz), δ (ppm): 1,36-1,56 (m, 2H), 1,67-1,8 (m, 2H), 1,85-2,1 (m, 4H), 2,24-2,4 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 3 (q, 1H), 3,62 (t, 2H), 4-4,12 (m, 2H), 6,82 (t, 1H), 6,93-7,09 (m, 3H), 7,15-7,3 (m, 2H), 7,43- 7,59 (m, 1h), 8,4-8,5 (m, 1H).
Exemplo 3: Cloridrato do 1-(í(3- exo) -3- piridin -2- il -8- aza biciclor3.2.11oct - 8- ill carbonil) -1,2,3,4- tetra-hidroquinolina (Composto 6)
Dissolvem-se 0,13 g de 1-{[(3- exo)-3- piridin -2- il -8-aza bici- clo[3.2.1]oct -8- il] carbonil} -1,2,3,4- tetrahidroquinolina obtida segundo o exemplo 2 (parte 2.2) em 3,1 ml de diclorometano e são acrescentados 3,7 ml de uma solução de ácido clorídrico 0,2N no éter. Após evaporação, reto- ma-se o resíduo no acetato de etila. O precipitado é filtrado, depois secado sob vácuo. São obtidos 0,101 g de cloridrato do 1-{[(3-exo)-3- piridin -2- il -8- aza biciclo[3.2.1] oct -8- il] carbonil} -1,2,3,4- tetra-hidroquinolina.
Ponto de fusão: 178-180 °C
M+H+ = 348,3
RMN 1H (CDCI3, 200MHz), δ (ppm): 1,65-2 (m, 10H), 2,7 (t, 2H), 3,09-3,3 (m, 1H), 3,2 (t, 2H), 4-4,2 (t, 2H), 6,84 (t, 1H), 6,95-7,23 (m, 5H), 7,5-7,67 (m, 1H), 8,45 (d, 1H).
Exemplo 4: Cloridrato do 1-Γ(4- piridin -3- il -8- aza biciclo[3.2.11 oct -8 -ill carbonil] -1,2,3,4- tetra-hidroquinolina (Composto 1)
4.1: terc-butil 3-piridin- 4-il -8- aza biciclor3.2.1 Ioct- 2-en -8- carboxilato
Em um tubo de vidro de 80 ml introduz-se 1 g de terc-butil 3- {[(trifluoro metil) sulfonil] óxi}- 8-aza biciclo[3.2.1]oct- 2-eno -8-carboxilato, 0,975 g de 4- (4,4,5,5- tetra metil -1,3,2-dioxaborolan- 2-il) piridina, 0,24 g de cloreto de lítio, 1,78 g de fosfato de potássio, 0,157 g de 2'-(dimetilamino)-2- bifenil -paládio(ll) cloreto dinorbornil fosfina e 10 ml de dioxano. O tubo é chumbado, depois aquecido a 100°C sob irradiação microondas durante 30 minutos. Água e acetato de etila são acrescentados. A fase aquosa é extraí- da três vezes com acetato de etila. Reúnem-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O re- síduo é cromatografado sobre sílica gel por uma mistura de heptano/acetato de etila. São obtidos 0,458 g de terc-butil 3-piridin -4- il -8- aza bici- clo[3.2.1]oct -2- eno -8- carboxilato.
M+H+ = 387
4.2: terc-butil 3- piridin -4- il -8- aza biciclo [3.2.1] octano -8- carboxilato
Em um reator alta pressão, sob nitrogênio, 0,17 g de paládio so- bre carvão 5% é adicionado a 0,46 g de terc-butil 3- piridin -4- il -8- aza bici- clo[3.2.1]oct -2- eno -8- carboxilato solubilizado em 20 ml de metanol. A mis- tura reacional é colocada sob uma pressão de 3 atmosferas de hidrogênio a 25°C, e agitada mecanicamente durante duas horas e meia. O paládio é filtrado sobre papel Whatman e lavado com metanol. O solvente é evapora- do e são obtidos 0,46 g de 3- piridin -4- il -8- aza biciclo[3.2.1] octano -8- carboxilato de terc-butila.
M+H+ = 289
4.3: Dicloridrato de 3- piridin -4- il -8- aza bicicloí3.2.11 octano
Em um balão de 10 ml colocam-se 2,76 g de 3-piridin -4- il -8- aza biciclo[3.2.1]octano -8- carboxilato de terc-butila e 4 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano. A mistura reacional é colocada sob agita- ção durante 1 hora e meia. O dioxano é evaporado e são obtidos 0,341 g de dicloridrato de 3-piridin -4- il -8- aza biciclo[3.2.1] octano.
M+H+= 189
4.4: 1 -[(4- piridin -3- il -8- aza biciclo[3.2.1] oct-8- il)carbonil]-1,2,3.4- tetra- hidroquinolina
Em um balão de 50 ml sob atmosfera de nitrogênio, colocam-se 0, 241 g de 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 20 ml de diclorometano e 0,24 ml de trietil amina. São acrescentados a 0°C, 0,178 g de trifosfina, depois a mistu- ra reacional é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. São acrescentados em seguida 0,34 g de dicloridrato de 3- piridin -4- il -8- aza biciclo[3.2.1] octano assim como 1,19 ml de trietil amina, depois a mistu- ra reacional é colocada ao refluxo durante três horas. São acrescentados 200 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, depois a fase aquosa é extraída três vezes ao diclorometano. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de sódio e evaporam-se sob pres- são reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel por uma mistura do dicloro metano/metanol 9/1. São obtidos 0,04 g de 1-[(4- piridin -3- il -8- aza biciclo [3.2.1 ]oct -8- il) carbonil]-1,2,3,4- tetra-hidro quinolina
M+H+ = 348
4.5: Cloridrato do 1-[(4- piridin -3- il -8- aza biciclo[3.2.1]oct -8-il)carbonil]- 1,2,3,4- tetra-hidroquinolina
Dissolvem-se 0,04 g de 1-[(4- piridin -3- il -8- aza biciclo[3.2.1] oct -8- il) carbonil] -1,2,3,4- tetra-hidroquinolina em 1,15 ml de uma solução de ácido clorídrico 0,2N no éter. Após evaporação, retoma-se o resíduo no acetato de etila. O precipitado é filtrado, depois secado sob vácuo. É obtido 0,004 g de cloridrato do 1-[(4-piridin-3-il-8-aza biciclo[3.2.1] oct -8- il) carbo- nil] -1,2,3,4- tetrahidroquinolina.
Ponto de fusão: 216-222°C
M+H+ = 348,2
RMN 1H (DMSO, 200MHz), δ (ppm): 1,65-1,95 (m, 10H), 2,65 (t, 2H), 3,2-3,4 (m, 1H), 3,45 (t, 2H), 4,05 (sl, 1H), 6,75-6,9 (m, 1H), 6,95-7,2 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,64 (d, 2H).
A tabela que se segue ilustra as estruturas químicas e as propri- edades físicas de alguns exemplos de compostos, de acordo com a inven- ção. Nessa tabela:
- na coluna "sal", "-" representa um composto sob a forma de base livre, enquanto que "HCI" representa um composto sob a forma de clo- ridrato. <table>table see original document page 27</column></row><table> Continuacao
<table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> Continuacao
<table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table> Os compostos, de acordo com a invenção, têm por objeto tes- tes farmacológicos que permitem determinar seu efeito inibidor da enzima 11beta-HSD1 que é uma enzima que intervém no metabolismo dos lipídeos ou no metabolismo da glicose.
Esses testes consistiram em medir a atividade inibidora in vitro dos compostos da invenção graças a um teste SPA (Scintillation Proximity Assay) em formato 384 poços. A proteína 11beta-HSD1 recombinante foi produzida em lêvedo S. cerevisiae. A reação foi realizada incubando-se a enzima em presença de 3H-Cortisona e de NADPH, na ausência ou na pre- sença de concentração crescente de inibidor. Esferas SPA acopladas a um anticorpo anti-rato, pré-incubadas com um anticorpo anticortisol, permitiram medir a quantidade de cortisol formado durante a reação.
A atividade inibidora diante da enzima Hbeta HSD1 é dada pela concentração que inibe 50% da atividade de 11beta-HSD1 (CI50).
As CI50 dos compostos, de acordo com a invenção, são inferio- res a 1 μΜ. Por exemplo, as CI50 dos compostos ne 4, 7, 13, 28 e 55 são respectivamente de 0,019 μΜ, 0,004 μΜ, 0,122 μΜ, 0,19 μΜ e 0,534 μΜ.
Aparece, portanto, que os compostos, de acordo com a inven- ção, têm uma atividade inibidora da enzima 11 beta-HSD1. Os compostos, de acordo com a invenção, podem, portanto, ser utilizados para o preparo de medicamentos, em particular de medicamentos inibidores da enzima 11beta- HSD1.
Assim, segundo um outro de seus aspectos, a invenção tem por objeto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), ou um sal de adição deste a um ácido farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
Esses medicamentos encontram uso em terapêutica, notada- mente no tratamento da obesidade, do diabetes, da resistência à insulina, da síndrome metabólica, da síndrome de Cushing, da hipertensão, da ateroscle- rose, e da demência, dos glaucomas, da osteoporose e de certas doenças infecciosas, aumentando a eficácia do sistema imunitário.
De acordo um outro de seus aspectos, a presente invenção se refere às composições farmacêuticas compreendendo, como princípio ativo, um composto, de acordo com a invenção. Essas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordo com a in- venção ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais que são conhecidos do técnico.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópi- ca, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo de fórmula (I) acima, ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser adminis- trado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou doenças acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou du- ras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por ina- lação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intra- muscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes. Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos, de acordo com a invenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto, de acordo com a invenção sob a forma de comprimido pode com- preender os seguintes compostos:
Composto, de acordo com a invenção 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscaramelose sódica 6,0 mg
Amidodemilho 15,0 mg
Hidroxi propil-metil celulose 2,25 mg Estearato de magnésio 3,0 mg
A presente invenção, segundo um outro de seus aspectos, se refere também a um método de tratamento das patologias acima indicadas que compreende a administração em um paciente, de uma dose eficaz de um composto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceuti- camente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.

Claims (10)

1. Composto correspondente à fórmula (I) <formula>formula see original document page 40</formula> na qual: - X representa seja um átomo de carbono, de oxigênio, de enxo- fre ou de nitrogênio, seja o grupo SO2; - a ligação em pontilhados é uma ligação simples ou uma ligação dupla; - Ria,b,c,d e R2a,b, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio ou de halogênio; um grupo (C1-C5) alquila; (C1-C5) alcóxi; (C1-C5) halogeno alquila, hidróxi; hidróxi- (C1-C5) alquila, (C1-C5) alcó- xi- (C1-C5) alquila; ciano; um grupo -COOR5; um grupo -NR6R7; um grupo - COOR5 - (C1-C5) alquila, um grupo -NR6Ry-(C1-C5) alquila, um grupo - CONR6R7, um grupo -CONR6R7-(C1-C5) alquila, um grupo - SO2NR6R7; - (R2a)p ou (R2b)r podendo também formar com o átomo de car- bono ao qual são ligados um grupo C = O; - R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo (C1-C5) alquila; (C1-C5)alcóxi; alcóxi- (C1-C5) alquila; hidróxi; hidró- xi- (C1-C5) alquila; (C1-C5) halogeno alquila; ciano; um grupo -COOR5; um grupo -NR6R7; um grupo -COOR5-(C1-C5)alquila, um grupo -NR6R7-(C1- C5)alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo -CONR6R7-(CrC5)alquila. - R4 representa: * um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C5)alquila; * um grupo (C3-C6) cicloalquila; * um heterocila; * um grupo arila mono- ou bicíclico, tendo de 5 a 10 átomos de carbono; * um grupo heteroarila mono- ou bicíclico, tendo de 2 a 9 átomos de carbono; o grupo arila ou heteroarila sendo eventualmente substituído por -1 a 4 substituintes escolhido dentre os átomos de halogênio, os grupos (C1- C5)alquila; (C1-C5)alcóxi; (C1-C5)halogeno alquila; hidróxi; hidróxi- (C1-C5) alquila, (C1-C5) alcóxi- (C1-C5) alquila; ciano; fenila eventualmente substituí- da; benzila eventualmente substituída; -COOR5; -NR6R7; um grupo -COOR5- (C1-C5)alquila, um grupo -NR6R7-(C1-C5)alquila, um grupo -CONR6R?, um grupo -CONR6Ry-(C1-C5) alquila, um grupo -SO2NR6R?, um grupo -NR6- COR5; -per, idênticos ou diferentes, são números inteiros iguais a 1 ou 2; - R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alqui- la; um grupo (C3-C6)cicloalquila; - R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um á- tomo de hidrogênio, um grupo (C1-C5) alquila; um grupo (C3-C6) cicloalquila; (C1-C5) alquil carbonila; hidróxi metil (C1-C5) alquila; (C1-C5) alcoxi metil (C1- C5) alquila; um grupo arila, um grupo -SO2-R5 ou podem formar juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um hetero ciclo eventualmente substituído; seus sais, solvatos e hidratos, assim como seus enantiômeros e diastereo isômeros, aí compreendidas as misturas racêmicas.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, nos quais X é o carbono ou o oxigênio, R1 a R7, X, p, r e a ligação em pontilhados, são tais como definidos na reivindicação 1.
3. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 2, nos quais: ρ e r representam 1; a ligação em pontilhados representa uma ligação simples ou dupla; - R1a, b, c, d representam o hidrogênio, ou um dos grupos Ria, b, c, d e um halogênio e os outros grupos R1a,b,c,d são o hidrogênio; - R2a, b representam o hidrogênio ou um dos grupos R2a, b é um grupo (C1-C5) alquila, de preferência o metila e o outro grupo é o hidrogênio; R3 representa o hidrogênio; R4 em posição 4 é escolhido dentre os seguintes arilas ou hete- roarilas: - piridina - fenila - pirazol
4. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 2, nos quais X representa o átomo de carbono e a ligação em pontilhados re- presenta uma ligação dupla, R4 é uma fenila ou uma piridina, Ria, b, c, d, R2a, b, R3, R5 a R7, ρ e r sendo tais como definidos na reivindicação 1.
5. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 2, nos quais X representa o átomo de oxigênio e a ligação em pontilhados re- presenta uma ligação simples, R4 é uma fenila, ou uma piridina, ou um pira- zol, Ria, b, c, a, R2a, b. R3, R5 a R7, ρ e r sendo tais como definidos na reivindi- cação 1.
6. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 2, nos quais X representa o átomo de carbono em pontilhados representa uma ligação simples, R4 é uma fenila, ou uma piridina, ou um pirazol, Ria, b, c, d, R2a, b, R3, R5 a R7, ρ e r sendo tais como definidos na reivindicação 1.
7. Processo de preparo de um composto de fórmula (I), de acor- do com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 42</formula> na qual: - R1a,b,c,d, R2a,b, P e r são tais como definidos na reivindicação 1 para os compostos de fórmula (I) e - Lg é um grupo de partida; com um composto de fórmula (V) <formula>formula see original document page 43</formula> na qual: - R3 e R4 são tais como definidos na reivindicação 1 para os compostos de fórmula (I); e eventualmente em transformar o composto assim obtido em um de seus sais.
8. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal de adição desse composto a um ácido farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compre- ender um composto de fórmula (I), como definida em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável.
10. Utilização de um composto de fórmula (I), como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento da obesidade, do diabetes, da resistência à insuli- na, da síndrome metabólica, da síndrome de Cushing1 da hipertensão, da ateroselerose, dos distúrbios da cognição e da demência, dos glaucomas, da osteoporose e de certos estados patológicos, necessitando da ativação do sistema imunitário.
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