BRPI0713533A2 - formulações de agente ativo, métodos de fabricação, e métodos de uso - Google Patents

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Abstract

FORMULAçõES DE AGENTE ATIVO, MéTODOS DE FABRICAçãO, E MéTODOS DE USO. São divulgadas composições de agente ativo compreendendo as partículas de agente ativo tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos de 2000 nm, em que as composições compreendem uma partícula sequestrante. São também divulgadas composições tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos de 2000 nm, em que as composições não compreendem nenhum tensoativo, fosfolipídios, ou combinação adicionada dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente ativo é fenofibrato. Em outras modalidades, as composições de fenofibrato estão em uma forma de tratamento que é bioequivalente ao TriCor<32> 145 mg ou 48 mg.

Description

FORMULAÇÕES DE AGENTE ATIVO, MÉTODOS DE FABRICAÇÃO, E MÉTODOS DE USO
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO
Esse pedido reivindica a prioridade do Pedido Provisório US N0 de série 60/805.823 de 26 de junho de 2006, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS
A biodisponibilidade significa a extensão e/ou a taxa em que um agente ativo é absorvido em um sistema vivo, ou está disponível no local da atividade fisiológica. Muitos fatores podem afetar o biodisponibilidade incluindo a forma de dosagem e as várias propriedades do agente ativo e/ou forma de dosagem, por exemplo, taxa da dissolução do agente ativo. A pobre biodisponibilidade é um problema significativo encontrado no desenvolvimento de composições farmacêuticas, particularmente aquelas contendo um agente ativo que seja pouco solúvel em água. Os agentes ativos pouco solúveis em água podem ser eliminados do trato gastrointestinal antes de ser absorvido na circulação. Sabe-se que a taxa de dissolução de um agente ativo particulado pode aumentar com área de superfície crescente, isto é, diminuindo o tamanho de partícula.
O fenofibrato é um exemplo de um agente farmacêutico ativo com baixa solubilidade em água. Fenofibrato, ácido 2- [4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanóico, éster 1- metiletil, é usado no tratamento de hiperlipidemias, hipercolesterolemias, e hipertrigliceridemias endógenas em adultos. A preparação de fenofibrato é divulgada na US Pat. N° 4.058.552. 0 ácido fenofíbrico, o metabólito ativo de fenofibrato, produz reduções no colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteina B7 triglicerídeos totais e lipoproteína rica em triglicerídeo (VLDL) em pacientes tratados. Também, o tratamento com fenofibrato resulta em aumentos na lipoproteína de alta densidade (HDL) e apoproteínas apoAI e apoAII. 0 tratamento prolongado com fenofibrato na taxa de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg por dia faz o possível obter uma redução no colesterol total de aproximadamente 2 0 a aproximadamente 25%, e uma redução nos níveis de triglicerídeos de aproximadamente 4 0 a aproximadamente 50%.
A baixa solubilidade em água de fenofibrato pode limitar sua absorção no trato gastrointestinal (GI). Para remediar este problema, os grupos de pesquisa tentaram uma pluralidade de estratégias incluindo, por exemplo, as formulações micronizadas de fenofibrato, a combinação de fenofibrato e vitamina Ε, o uso de éter de monoetila glicol de dietileno (DGME) como solubilizante, e a combinação de fenofibrato com um ou mais glicerídeos poliglicolizados. Outra abordagem tem sido empregada o fenofibrato nanoparticulado. Os parâmetros dos farmacocinéticos para formulações de fenofibrato nanoparticulado, comercialmente ®
disponíveis por Abbott como TriCor 145 mg e 48 mg, são relatadas por significativamente não ser afetado pelo estado alimentado ou jejum do indivíduo.
A presente invenção dirige-se à necessidade para composições melhoradas de fenofibrato, particularmente formas de tratamento compreendendo composições que são bioequivalentes às formas de dosagem atualmente comercializadas. SUMÁRIO
Em uma modalidade, uma composição de fenofibrato compreende nanopartículas de fenofibrato tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos de 2000 nm, em que a composição compreende uma partícula sequestrante.
Em outra modalidade, uma composição de fenofibrato compreende nanopartículas de fenofibrato tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos de 2000 nm, em que a composição compreende uma partícula sequestrante, em que a composição exibe uma razão de uma média geométrica transformada logarítmica AUC0-oo da composição administrada em um estado de não jejum a uma média geométrica transformada logarítmica AUC0-00 da composição administrada em um estado de jejum dentre aproximadamente 0,80 a
aproximadamente 1,25, e uma razão de uma média geométrica transformada logarítimica CmáX da composição administrada em um estado de não jejum a uma média geométrica transformada logarítimica CmáX da composição administrada em um estado de jejum dentre aproximadamente 0,80 a aproximadamente 1,25.
Em ainda outra modalidade, uma composição de fenofibrato compreende nanopartículas de fenofibrato tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos de 2000 nm, em que a composição compreende uma partícula sequestrante, e em que a composição tem menos do que uma diferença de 25% em ambas AUC0-00 e Cmáx quando medido sob condições de jejum comparado às de não jejum.
Em uma outra modalidade, uma composição compreende nanopartículas de fenofibrato tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos de 2000 nm, em que a composição compreende uma partícula sequestrante, e em que a AUC0-t está dentro de um limite de intervalo de confiança inferior a 80% e um limite de intervalo de confiança superior a 125% de 144652 h*ng/ml, a AUC0-inf está dentro de um limite de intervalo de confiança inferior a 8 0% e um limite de intervalo de confiança superior a 125% de 167445 h*ng/ml, e a Cmáx está dentro de um limite de intervalo de confiança inferior a 80% e um limite de intervalo de confiança superior a 125% de 10485 ng/ml.
Em um aspecto, uma composição de fenofibrato compreende nanopartícuias de fenofibrato tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos de 2000 nm, em que a composição não compreende tensoativos adicionados, fosfolipídios, ou uma combinação dos mesmos, e em que a composição exibe uma razão de uma média geométrica transformada logarítmica AUC0-oo da composição a uma média geométrica transformada logarítmica AUC0-«. de uma fármaco de referência dentre aproximadamente 0,80 a aproximadamente 1,25 e uma razão de uma média geométrica transformada logarítimica cmáx c^a composição a uma média geométrica transformada logarítimica Cmáx de uma fármaco de referência dentre aproximadamente 0,80 a aproximadamente 1,25; em que a fármaco de referência é o produto da fármaco de referência de NDA n° 021656.
Em um outro aspecto, uma composição de fenofibrato compreende nanopartícuias de fenofibrato tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos de 2000 nm, em que a composição não compreende tensoativos adicionados, fosfolipídios, ou uma combinação dos mesmos, e em que a composição compreende uma partícula sequestrante, em que a composição exibe uma razão de uma média geométrica transformada logarltmica AUC0-«> da composição administrada em um estado de não jejum a uma média geométrica transformada logarítmica AUC0-oo da composição administrada em um estado de jejum dentre aproximadamente 0,80 a aproximadamente 1,25, e uma razão de uma média geométrica transformada logarítimica CmáX da composição administrada em um estado não jejum a uma média geométrica transformada logarltmica CmáX da composição administrada em um estado de jejum dentre aproximadamente 0,80 a aproximadamente 1,25.
Em outro aspecto, uma composição de fenofibrato compreende nanopartículas de fenofibrato tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos de 2000 nm, em que a composição não compreende tensoativos adicionados, fosfolipídios, ou uma combinação dos mesmos, e em que a composição tem menos do que uma diferença de 25% em AUC0-co e Cmáx quando medido sob condições de jejum comparado às de não jejum.
Em ainda outro aspecto, uma composição de fenofibrato compreende nanopartículas de fenofibrato tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos de 2000 nm, em que a composição não compreende tensoativos adicionados, fosfolipídios, ou uma combinação dos mesmos, e em que a AUCo-t está dentro de um limite de intervalo de confiança inferior a 80% e um limite de intervalo de confiança superior a 125% de 144652 h*ng/ml, a AUC0-oo está dentro de um limite de intervalo de confiança inferior a 80% e um limite de intervalo de confiança superior a 125% de 167445 h*ng/ml, e a Cmáx está dentro de um limite de intervalo de confiança inferior a 80% e um limite de intervalo de confiança superior a 125% de 10485 ng/ml. Em uma outra modalidade, uma composição de agente ativo compreende partículas de agente ativo tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos de 2000 nm, em que as nanopartícuias de agente ativo e uma partícula sequestrante são dispostos em uma partícula de núcleo inerte, e em que a partícula sequestrante é um copolímero sensível ao pH tendo ambas as unidades de metacrilato hidrofóbicas e unidades de metacrilato solúveis em ácido.
Em uma outra modalidade, uma composição de agente ativo compreende nanopartículas de agente ativo tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos de 2000 nm, em que as nanopartículas de agente ativo e uma partícula sequestrante são dispostas em uma partícula de núcleo inerte, em que a composição não compreende tensoativos ou fosfolipídios, e em que a composição de agente ativo redispersa em um meio biorelevante.
Em uma outra modalidade, uma composição de agente ativo compreende nanopartículas de agente ativo tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos de 2000 nm, em que as nanopartículas de agente ativo e uma partícula sequestrante são dispostas em uma partícula de núcleo inerte, e em que a partícula sequestrante é um copolímero sensível ao pH tendo ambos as unidades de metacrilato hidrofóbicas e unidades de metacrilato solúveis em ácido, em que a composição é bioequivalente sob condições de jejum e de não jejum, em que a composição exibe uma razão de uma média geométrica transformada logarítmica AUC0-oo da composição administrada em um estado de não jejum a uma média geométrica transformada logarítmica AUC0-oo da composição administrada em um estado de jejum dentre aproximadamente 0,8 0 a aproximadamente 1,25, e uma razão de uma média geométrica transformada logarítimica Cmáx da composição administrada em um estado de não jejum a uma média geométrica transformada logarítimica CmáX da composição administrada em um estado de jejum dentre aproximadamente 0,8 0 a aproximadamente 1,25.
Em outra modalidade, um método para melhorar a biodisponibilidade de um agente ativo compreende a administração de uma forma de dosagem de agente ativo, a forma de dosagem de agente ativo compreendendo nanopartículas de agente ativo tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos de 2000 nm, em que as nanopartículas de agente ativo e uma partícula sequestrante são dispostas em uma partícula de núcleo inerte, em que a composição não compreende tensoativos ou fosfolipídios, e em que a composição de agente ativo redispersa em um meio biorelevante.
Essas e outras modalidades, vantagens e características da invenção presente são ilustrados pelas figuras, descrição detalhada, e pelos exemplos que seguem.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
As figuras 1-11 são gráficos individuais de concentração de plasma contra o tempo para as pessoas individuais.
A figura 12 mostra que a concentração de plasma média da média quadrada linear contra o tempo para todos os 11 pacientes comparado ao TriCorcs.
A figura 13 é um fluxograma que mostra um método para produzir comprimidos de fenofibrato.
A figura 14 mostra a distribuição de tamanho de partícula de uma suspensão de fenofibrato em um ponto de tempo inicial, logo após a moagem.
A figura 15 mostra a distribuição de tamanho de partícula de uma suspensão de fenofibrato em 3 dias em temperatura ambiente.
A figura 16 mostra a distribuição de tamanho de partícula de uma suspensão de fenofibrato em 7 dias em temperatura ambiente.
A figura 17 mostra a distribuição de tamanho de partícula de uma suspensão de fenofibrato em 12 dias em temperatura ambiente.
DESCRIÇÃO DETALHADA
São divulgadas aqui as composições e os métodos para novas formas de dosagem de fenofibrato, que são também aplicáveis a outros agentes ativos substancialmente insolúveis em água. As formas de dosagem orais são baseadas em agentes ativos nanoparticulados. Em algumas modalidades, os agentes ativos nanoparticulados estão em combinação com uma partícula sequestrante, que fornece a redispersibilidade do agente ativo após o doseamento. Em uma modalidade, a forma de dosagem está em uma forma de tratamento que compreende o fenofibrato ou o ácido fenofíbrico, e que é bioequivalente às formulações de comprimido de fenofibrato nanoparticulado comercialmente disponíveis.
Um "agente ativo" significa um composto, elemento, ou mistura que quando administrada a um paciente, sozinha ou em combinação com outro composto, elemento, ou mistura, confere, diretamente ou indiretamente, um efeito fisiológico no paciente. O efeito fisiológico indireto pode ocorrer através de um metabõlito ou de outro mecanismo indireto. Quando o agente ativo é um composto, então sais, solvatos (incluindo hidratos) dos composto livre ou sal, formas cristalinas, formas não cristalinas, e quaisquer polimorfos do composto estão contemplados aqui. Os compostos podem conter um ou mais elementos assimétricos, tais como centros estereogênicos, eixos estereogênicos e similares, por exemplo, átomos de carbono assimétrico, de modo que os compostos possam existir em diferentes formas estereoisoméricas. Esses compostos podem ser, por exemplo, racematos ou formas oticamente ativas. Para compostos com dois ou mais elementos assimétricos, esses compostos podem adicionalmente ser misturas de diasteroisômeros. Para os compostos tendo centros assimétricos, todos os isômeros óticos na forma pura e misturas dos mesmos são englobados. Além disso, os compostos com ligações duplas de carbono- carbono podem ocorrer nas formas ZeE, com todas as formas isoméricas dos compostos. Nessas situações, os únicos enantiômeros, isto é, formas oticamente ativas podem ser obtidos pela síntese assimétrica, síntese de precursores oticamente puros, ou pela resolução dos racematos. A resolução dos racematos pode também ser realizada, por exemplo, por métodos convencionais, tais como a cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia, usando, por exemplo uma coluna quiral de HPLC. Todas as formas são contempladas aqui não obstante aos métodos usados para obte-las.
Em uma modalidade, o agente ativo é um agente ativo substancialmente insolúvel em água, tais como, por exemplo, fenofibrato, oxcarbazepina, metaxalona, acetil digoxina, análogos de aciclovir, albendazol, sulfóxido de albendazol, alfaxalona, alprazolam, alprostadil, altretamina, amilorida, amiodarona, aminofostin, besilato de amlodipina, anipamil, antitrombina III, aprepitante, sulfato de atazanavir, atenolol, acetilsalicilato; atorvastatina de cálcio, azitromicina, azidotimidina, atovaquona, bexaroteno, beclobrato, beclometasono, belomicina, benzafibrato, benzocaína e derivados, beta caroteno, beta endorfina, beta interferon, bezafibrato, bicalutamida, binovura, biperideno, bosentano, brimonidina, bromazepam, bromocriptina, bucindolol, buflomedil, bupivacaína, busulfano, ampotecina, mesilato de benztropina, bupropiona, cadralazina, camptotesina, candesartan, cantaxantina, captopril, carbamazepina, carboprost, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefazedona, cefdinir, cefluoroxima, cefinenoxima, cefoperazona, cefotaxima, cefoxitina, cefsulodina, ceftizoxima, chlorambucil, ácido cromoglicínico, ciclonicato, ciglitazona, cilostazol, ciprofloxacina, citalopram, claritromicina, clonidina, bisulfato de clopidogrel, hidrocloreto de colesevelam, cortexolona, corticosterona, cortisol, cortisona, ciclosporina A e outras ciclosporinas, ciclofosfamida, citarabina, cabergolina, cerivastatina, clorpromazina, cisaprida, iclobenzaprina, ciproheptadina, ceftazidima, cefuroxima, duloxetina, desocriptina, desogestrel, ésteres de dexametasona, tal como o acetato, dezocina, diazepam, diclofenaco, dideoxiadenosina, dideoxiinosina, digitoxina, digoxina, dihidroergotamina, dihidroergotoxina, diltiazem, antagonistas de dopamina, doxorubicina, delavirdina, desmopressina, dipiridamol, dolasetrona, dacarbazina, econazol, endralazina, encefalina, enalapril, epoprostenol, estradiol, estramustina, etofibrato, etoposido, maleato de enalapril, enalaprilat, fator ix, fator viii, felbamato, fenbendazol, fexofenadina HCI, finasterida, flunarizina, flurbiprofeno, 5-fluorouracil, flurazepam, fosfomicina, fosmidomicina, furosemida, famotidina, felodipina, furazolidona, fluconazol, galopamil, gama interferon, ganciclovir, gentamicina, gepefrina, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliburida, griseofulvina, haptoglobulina, vacina de hepatite B, hidralazina, hidroclorotiazida, hidrocortisona, ibuprofeno, ibuproxara, indinavir, indometacina, agentes de contraste de raio-X aromáticos iodados, tal como iodamida, brometo de ipratrópio, Itraconazol, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifeno, fumarato de cetotifeno, K-estrofantina, irbesartan, lamotrigina, latanoprost, labetalol, vacina de lactobacillus, letrozol, lidocaína, idoflazina, lisurida, maleato de hidrogeno lisurida, lopinavir, lorazepam, lovastatina, lansoprazol, loratadina, loxapina, mefloquina, ácido mefenâmico, meloxicam, melfalano, memantina, mercaptopurina, mesulergina, metergolina, metotrexato, metil digoxina, metilprednisolona, metronidazol, metisoprenol, metipranolol, metcefamida, metolazona, metoprolol, tartrato de metoprolol, miconazol, nitrato de miconazol, lactato de milrinona, minoxidil, misonidazol, mirtazapina, molsidomin, mebendazol, minociclina, mitoxantrona, micofenolato, nadolol, nafiverina, nafazatrom, naproxeno, nateglinida, insulinas naturais, navelbina, nesapidil, nicardipina, nicorandil, nifedipina, niludipina, nimodipina, nitrazepam, nitrendipina, nitrocamptotesina, 9-nitrocamptotesina, mesilato de nelfinavir, norfioxacina, olanzapina, olmesartan, oxazepam, oxprenolol, oxitetraciclina, omeprazol, paclitaxel, penclomedina, pioglitazona, penicilinas tais como penicilina G benetamina, penecilina O, fenilbutazona, picotamida, pindolol, piposulfano, piretanida, piribedil, piroxicam, pirprofeno, ativator de plasminogenici, prednisolona, pregnenolona, procarbacina, procaterol, progesterona, proguanil, proinsulina, propafenona, propanolol, propentofilina, propofol, propranolol, penciclovir, pimozida, quazepam, rifabutina, rifapentina, riluzol, risperidona, ritonavir, rofecoxib, rosiglitazona, raloxifeno, rifampina, risperidona, rizatriptano, saquinavir, sildenafil, acetil-sulfisoxazol, insulinas semi-sintéticas, sertralina, simvastatina, Sirolimus , sobrerol, somastotina e seus derivados, somatropina, stilamina, hidrocloreto de sulfinalol, sulfinpirazona, suloctidil, suprofeno, sulprostona, insulinas sintéticas, tacrolimo, tamoxifeno, tamsulosina HCl, talinolol, taxol, taxotero, temazepam, teniposido, terbinafina HCl, testosterona, propionato de testosterona, undecanoato de testosterona, tetracano HI, talidomida, tiabendazol, tioguanina, tiaramida HCl, tolmetina, trandolapril, tranilast, triamtereno, trimetrexato, triquilar, troglitazona, tromantadina HCl, trovafIoxacina, uroquinase, valdecoxib, valium, ácido valpróico e valproex, verapamil, vidarabina and sal sódico de fosfato vidarabina, sulfato de vinblastina, vinburina, vincamina, vincristina, vindesina, vinpocetina, vitamina A e seus derivados (ácido retinóico, isotretinoína, etc.), succinato de vitamina E, agentes de contraste de raio-X, zafirlucast, zaleplon, zolpidem, e combinações compreendendo um ou mais dos agentes ativos precedentes.
Em uma modalidade específica, o agente ativo é o fenofibrato, isto é, o éster de 1-metil etila de ácido fenofIbrico. Fenofibrato é conhecido por ser metabolizado no corpo ao ácido fenofíbrico, seu metabólito ativo. Assim, após a administração oral de fenofibrato, o ácido fenofíbrico é encontrado no plasma. Em outra modalidade específica, o agente ativo é o ácido fenofíbrico.
Por agente ativo "substancialmente insolúvel em água" ou "pouco solúvel", significa um agente tendo uma solubilidade em água de menos de 1 mg/ml.
A "eficácia" significa a habilidade de um agente ativo administrado a um paciente para produzir um efeito terapêutico no paciente.
A "segurança" significa a incidência ou severidade de eventos adversos associados com a administração de um agente ativo, incluindo os efeitos adversos associados com os fatores relacionados ao paciente (por exemplo, idade, sexo, etnicidade, raça, doença alvo, anormalidades da função renal ou hepática, doenças co-mórbidas, características genéticas, tais como status metabólico, ou ambiental) e fatores relacionados ao agente ativo (por exemplo, dose, nível plasmático, duração da exposição, ou medicação concomitante).
Uma "forma de dosagem" significa uma unidade de administração de um agente ativo. Exemplos de formas de dosagem incluem comprimidos, cápsulas, injeções, suspensões, líquidos, emulsões, cremes, unguentos, supositóros, formas inaláveis, formas transdérmicas, e similares. Uma "forma de tratamento" refere-se a uma forma de dosagem de ácido fenofíbrico ou fenofibrato que é bioequivalentes às atuais formulações de fenofibrato orais comercialmente disponíveis. Em uma modalidade, "uma forma de tratamento" refere-se a uma forma de dosagem de® fenofibrato que e bioequivalentes ao TriCor de Abbott Laboratories como atualmente comercializado.
"Biodisponibilidade" significa a extensão ou a taxa em que um agente ativo é absorvido em um sistema vivo ou disponível no local de atividade fisiológica. Para os agentes ativos que são pretendidos de serem absorvidos na corrente sangüínea, os dados de biodisponibilidade para uma dada formulação podem fornecer uma estimativa da fração relativa da dose administrada que é absorvida na circulação sistêmica. "Biodisponibilidade" pode ser caracterizada por um ou mais parâmetros farmacocinéticos.
Os "parâmetros farmacocinéticos" descrevem características in vivo de um agente ativo (ou marcador substituto para o agente ativo), tais como concentração plasmática (C), Cmáx, Cn, C24, Traáx e AU C. "Cmáx" é a concentração medida do agente ativo no plasma no ponto de concentração máxima. "Cn" é a concentração medida de um agente ativo no plasma aproximadamente em η horas após a administração. "C24" é a concentração medida de um agente ativo no plasma em aproximadamente 24 horas após a administração. O termo "Tmâx" refere-se ao tempo em que a concentração medida de um agente ativo no plasma é a mais elevada após a administração do agente ativo. "AUC" é a área sob a curva de um gráfico da concentração medida de um agente ativo (tipicamente concentração plasmática) contra o tempo, medido de um ponto de tempo ao outro ponto de tempo. Por exemplo, AUC0-t é a área sob a curva de concentração plasmático contra o tempo a partir do tempo 0 ao tempo t. AUC0-Oo ou AUC0-Xnf é a área calculada sob a curva de concentração plasmática contra o tempo a partie do tempo 0 à infinidade de tempo.
A alimenção é tipicamente um alimento sólido com volume suficiente e teor de gordura que não é dissolvido rapidamente e absorvido no estômago. Em uma modalidade, "alimento" é uma refeição, tais como café da manhã, almoço, ou jantar. Os termos "tomado com alimento", "alimentado" e "não jejuado" são equivalentes e são dados como por orientações e critérios do FDA. Em uma modalidade, "com alimento" significa que a forma de dosagem é administrada a um paciente entre aproximadamente 3 0 minutos antes de aproximadamente 2 horas após ter ingerido uma refeição. Em uma outra modalidade, "com alimento" significa que a dosagem é administrada substancialmente no mesmo tempo que a ingestão da refeição.
Os termos "sem alimento", "jejum", e "estômago vazio" são equivalentes e são dados por orientações e critérios do FDA. Em uma modalidade, "de jejum" significa a condição de não ter consumido o alimento sólido por pelo menos aproximadamente 1 hora antes ou pelo menos aproximadamente 2 horas após tal consumo. Em uma outra modalidade, "de jejum" significa a condição de não ter consumido o alimento sólido por pelo menos aproximadamente 1 hora antes a pelo menos aproximadamente 2 horas após tal consumo.
Para as finalidades de bioestudo e a determinação de bioequivalência, um "paciente de jejum" significa que um paciente que não comeu qualquer alimento, isto é, jejum, por pelo menos 10 horas antes da administração de uma forma de dosagem de agente ativo e que não comeu qualquer alimento e continua o jejum por pelo menos 4 horas após a administração da forma de dosagem. A forma de dosagem é administrada com 240 ml de água durante o período de jejum, e a água pode ser permitida livremente após 2 horas.
Para as finalidades de bioestudo e a determinação de bioequivalência, um "paciente de não jejum" significa um paciente que jejua por pelo menos 10 horas à noite e então consome uma refeição teste inteira dentro de 30 minutos de primeira ingestão. A forma de dosagem é administrada com 240 mL de água em 30 minutos após a primeira ingestão da refeição. Nenhum alimento é então permitido por pelo menos 4 horas após a dose. A água pode ser permitida livremente após 2 horas. Uma refeição teste altamente gordurosa fornece aproximadamente 1000 calorias ao paciente de que aproximadamente 50% do teor calórico é derivado do teor de gordura dea refeição. Uma refeição teste de alta caloria e alta gordura representativa compreende 2 ovos fritos na manteiga, 2 tiras de bacon, 2 fatias de torrada com manteiga, 113,4 g de purê de batatas marrom, e 226,8 g de leite integral para fornecer 150 calorias de proteína, 250 calorias de carboidrato, e 500 a 600 calorias de gordura.
Em um aspecto, a invenção presente relaciona-se às formas de tratamento de fenofibrato ou ácido fenofíbrico orais que são bioequivalentes às formulações comercialmente disponíveis de comprimido nanoparticulado. TriCor® 14 5 e 4 8 foram aprovados pelo FDA sob NDA #021656 em 5 de novembro de 2004. A informação prescrita aprovada para TriCor® 145 e 48 afirma que a "Exposição ao ácido fenofíbrico no plasma, como medido por Cmax e AUC, não é significativamente diferente quando uma único dose de 145 mg de fenofibrato é administrada sob condições de jejum ou de não jejum".
Sob as orientações do FDA US, dois produtos (por exemplo, uma composição inventiva e TriCor® 145) ou métodos (por exemplo, a dose sob condições de não jejum contra de jejum) são bioequivalentes se intervalos de confiança de 90% (CI) para as razões de uma média geométrica transformada de Iog de AUC0-oo para o primeiro produto ou método comparado ao segundo produto ou método, e CmáX para o primeiro produto ou método comparado ao segundo produto ou método, estão dentro de 0,80 a 1,25 (as medidas Tmáx não são relevantes à bioequivalência para finalidades regulatórias). Para mostrar bioequivalência entre duas composições ou métodos conforme as orientações de EMEA da Europa, o IC a 90% para as razões de uma média geométrica transformada de Iog de AUC0-M para o primeiro produto ou método comparado ao segundo, deve estar dentro de 0,8 0 a 1,25 e o IC a 90% para as razões de uma média geométrica transformada de Iog de Cmâx para o primeiro produto ou método comparado ao segundo deve estar dentro de 0,70 a 1,43 .
Assim, em uma modalidade, a forma de tratamento de fenofibrato ou ácido fenofíbrico orais é bioequivalente a TriCor® 14 5 mg ou 48 mg. Em outra modalidade, a forma de tratamento de fenofibrato ou ácido fenofíbrico orais é bioequivalente a uma fármaco de referência em que a fármaco de referência é formulações de fenofibrato de 145 ou 48 mg compreendendo nanopartículas de fenofibrato tendo associado com a superfície dos mesmos um estabilizador de superfície compreendendo hipromelose, lauril sulfato de sódio e dioctil sulfosuccinato de sódio.
A bioequivalência pode ser estabelecida por um número de critérios, por exemplo intervalos de confiança de 90% de 0,80 a 1,25 para uma média geométrica transformada de Iog de AUC0-oo e Cmáx. Consequentemente, em um dado experimento, a forma de tratamento de fenofibrato ou ácido fenofíbríco orais pode ser considerada como sendo "bioequivalentes" à referência TriCor® 145 ou 48 de NDA #021656 se ambas as média geométrica transformada de In AUCinf Teste/referência e porcentagem de razão Cmâx junto com seus limites de IC inferiores e superiores correspondentes estiverem dentro de um limite inferior de 80% e um limite superior de 125%. A insolubilidade em água de fenofibrato pode conduzir à variabilidade substancial de inter experimento nos parâmetros farmacocinéticos medidos para o fenofibrato. Assim, para a comparação direta entre uma forma de tratamento de fenofibrato e TriCor® 145 ou 48, prefere-se às vezes determinar os parâmetros farmacocinético para a forma de tratamento de fenofibrato e TriCor® 145 ou 48 lado a lado no mesmo conjunto de experimentos.
Em uma modalidade específica, a forma de tratamento de fenofibrato ou ácido fenofíbrico orais tem substancialmente a mesma AUC0-t, AUC0-oo, e Cmáx que o TriCor® 145, em que a AUC0-t de TriCor® 14 5 é, dentro de um limite de intervalo de confiança inferior a 80% e um limite de intervalo de confiança superior a 125%, medido como 144652 h*ng/ml, a AUC0-oo de TriCor® 145 está dentro de um limite de intervalo de confiança inferior a 80% e um limite de intervalo de confiança superior a 125%, medido como 167445 h*ng/ml, e o Cmâx de TriCor® 14 5 está, dentro de um limite de intervalo de confiança inferior a 80% e um limite de intervalo de confiança superior a 125%, medido como 10485 ng/ml.
Em uma outra modalidade específica, a forma de tratamento de fenofibrato ou ácido fenofíbrico orais têm substancialmente a mesmo AUC0. t, AUC0-a> e Cmáx de TriCor® 145, em que a AUC0-t de TriCor® 145 é medida como 120768 a 156764 h*ng/ml, a AUC0-<» de TriCor® 145 é medida como h*ng/ml 139040 a 186493, e a Cmâx de TriCor® 145 é medida como 9096 a 11393 ng/ml.
A invenção abrange também engloba as formas de dosagem de fenofibrato ou ácido fenofíbrico orais tendo reduzido os efeitos de não-jejum/jejum comparados às formulações anteriores tais como, por exemplo, TriCor® 16 0 mg ou 54 mg. Para TriCor® 16 0 mg ou 54 mg, a absorção de fenofibrato é relatada aumentada por aproximadamente 35% quando administrado com alimento. Assim, nesta modalidade, a diferença em parâmetros farmacocinéticos entre o estado alimentado e de jejum é menos do que 35%, especificamente menos do que 25%, mais especificamente menos do que 10%.
A fim de obter a bioequivalência, as composições orais contêm nanopartícuias de agente ativo, por exemplo, nanopartículas de fenofibrato, tendo um tamanho de partícula médio de menos do que aproximadamente 2000 nm (isto é, 2 mícrons) , menos do que aproximadamente 1900 nm, menos do que aproximadamente 18 00 nm, menos do que aproximadamente 1700 nm, menos do que aproximadamente 1600 nm, menos do que aproximadamente 1500 nm, menos do que aproximadamente 1400 nm, menos do que aproximadamente 1300 nm, menos do que aproximadamente 1200 nm, menos do que aproximadamente 1100 nm, menos do que aproximadamente 1000 nm, menos do que aproximadamente 900 nm, menos do que aproximadamente 800 nm, menos do que aproximadamente 700 nm, menos do que aproximadamente 600 nm, menos do que aproximadamente 500 nm, menos do que aproximadamente 400 nm, como medido por métodos de dif ração de luz, microscopia, ou outros métodos apropriados. Como usado durante esse relatório, "tamanho de partícula" refere-se ao maior diâmetro (isto é, dimensão) da partícula.
Mais especificamente, a fim de obter a bioequivalência, as composições orais contêm nanopartículas de agente ativo, por exemplo, nanopartículas de fenofibrato, que tem um tamanho de partícula médio eficaz de menos do que aproximadamente 2000 nm (isto é, 2 mícrons), menos do que aproximadamente 1900 nm, menos do que aproximadamente 1800 nm, menos do que aproximadamente 1700 nm, menos do que aproximadamente 1600 nm, menos do que aproximadamente 1500 nm, menos do que aproximadamente 1400 nm, menos do que aproximadamente 1300 nm, menos do que aproximadamente 1200 nm, menos do que aproximadamente 1100 nm, menos do que aproximadamente 1000 nm, menos do que aproximadamente 900 nm, menos do que aproximadamente 800 nm, menos do que aproximadamente 700 nm, menos do que aproximadamente 600 nm, menos do que aproximadamente 500 nm, menos do que aproximadamente 400 nm, como medido por métodos de difração de luz, microscopia, ou outros métodos apropriados. Pôr "um tamanho de partícula médio eficaz de menos do que aproximadamente 2000 nm" significa que pelo menos 50% das partículas de agente ativo, (por exemplo, partículas de fenofibrato) têm um tamanho de partícula de menos do que a média, por peso, isto é, menos do que aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc., quando medido pelas técnicas acima-notadas. Preferivelmente, pelo menos aproximadamente 7 0%, aproximadamente 90%, ou aproximadamente 95% das partículas tem um tamanho de partícula de menos do que a média eficaz, isto é, menos do que aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc. . Como é compreendido na técnica, o valor para D50 de um agente ativo nanoparticulado é o tamanho de partícula abaixo do que 50% das partículas estão, por peso. Similarmente, D90 é o tamanho de partícula abaixo do que 90% das partículas de fibrato estão, por peso. Em determinadas modalidades, o diâmetro médio é usado permutavelmente com tamanho de partícula médio.
Os agentes ativos nanoparticulados podem ainda ter uma distribuição de tamanho de partícula estreita. Em particular, menos do que 25%, menos de 15%, menos do que 10%, ou menos do que 5% (por peso) das partículas têm um tamanho de partícula maior do que 4 micrômetros. Em uma outra modalidade, menos do que 2 5%, menos do que 15%, menos do que 10%, ou menos do que 5% (por peso) das partículas têm um tamanho de partícula maior do que 3 micrômetros. Em ainda outra modalidade, menos do que 25%, menos do que 15%, menos do que 10%, ou menos do que 5% (por peso) das partículas têm um tamanho de partícula maior do que 2 micrômetros. Em uma outra modalidade, menos do que 50%, menos do que 35%, menos do que 20%, ôU menos do que 10% (por peso) das partículas têm um tamanho de partícula maior do que 1 micrômetro. Em uma outra modalidade, menos do que 50%, menos do que 35%, menos do que 20%, ou menos do que 10% (por peso) das partículas têm um tamanho de partícula maior do que 0,5 micrômetros.
Adicionalmente a fim de obter a bioequivalência e/ou redispersibilidade, a composição de agente ativo compreende nanopartículas de agente ativo como descrito acima e um composto que seqüestra as nanopartículas durante pelo menos uma porção do processamento para formar as composições, formas de dosagem e formas de tratamento, isto é, um agente sequestrante ou "partícula sequestrante". A partícula sequestrante fornece, entre outras vantagens, biodisponibilidade melhorada do agente ativo pouco solúvel em água. Sem ser limitado pela teoria, é hipotetizado que durante a formulação, o sequestrante de partícula isola os agentes ativos nanoparticulados das nanopartículas adjacentes. A aglomeração e/ou crescimento de cristal das partículas durante a formulação é consequentemente inibido, de modo que as nanopartículas (ao invés das partículas maiores) sejam fornecidas ao corpo sob dissolução (ou outro tipo de distribuição) da forma de dosagem. É também possível que a partícula sequestrante iniba a aglomeração e/ou crescimento de cristal dos agentes ativos nanoparticulados pouco solúveis em água durante ou imediatamente após dissolução ou outra distribuição no corpo.
Descobriu-se que os sequestrantes eficazes de partícula incluem os copolímeros de sensível ao pH tendo ambos unidades de metacrilato hidrofóbicas e unidades de metacrilato solúveis em ácido. Como usado aqui, o metacrilato engoba acrilatos e metacrilatos. Unidades de metacrilato hidrofóbicas são derivadas dos monômeros de metacrilato tendo uma solubilidade em água de menos do que ou igual a 2 g por 100 g de água, medido 25°C, especificamente menos do que ou igual a 1,5 g, mais especificamente menos do que ou igual a 1,0 g. Unidades de metacrilato solúveis em ácido são derivadas dos monômeros contendo grupos básicos, por exemplo, aminas, e transmitir solubilidade e/ou capacidade de inchar ao polímero quando em meio aquoso tendo um pH de menos de 5,5, especificamente menos de 5,0, mais especificamente menos de 4,5, e mais especificamente menos de 4,0. Em uma modalidade o copolímero sensível ao pH solubiliza ou incha em um pH de aproximadamente 3, como encontrado no estômago, mas permanece insolúvel ou desinchado em pHs maiores do que 4. Outros tipos de unidades podem estar presentes no polímero, contanto que tais unidades não substancialmente impactem adversamente à atividade sequestrante de polímero.
Monômeros de metacrilato de exemplo tendo uma solubilidade em água de 2 g ou menos por 100 g de água, medida 25°C incluem os ésteres de hidrocarbil C1-18 de ácido (met)acrílico. "Hidrocarbil" como usado aqui inclui os grupos alquil, cicloalquil, alquilaril, arilalquil, e aril que são não substituídos ou substituídos com até dois heteroátomos, incluindo halogênio (flúor, cloro, bromo e iodo), nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Deve ser compreendido que qualquer substituinte (por exemplo, um grupo hidróxi) que aumenta a solubilidade do monômero a acima de 2 g/100 g de água não está dentro do escopo dos compostos presentes. Os ésteres hidrocarbil C1-I2 de exemplo específicos incluem metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de n-propila, metacrilato de 2-propil, metacrilato de ciclohexila, metacrilato de dodecila, metacrilato de 2-etilhexila, metacrilato de octila, metacrilato de t-butila, metacrilato de n-butila, metacrilato de fenila, metacrilato de butila, metacrilato de metila, metacrilato de benzila, metacrilato de fenila, e metacrilato de propila. Os monômeros específicos são metacrilato de t-butila, metacrilato de metila, e metacrilato de n-butila.
Em uma modalidade, uma combinação de monômeros de metacrilato hidrofóbicos é usado. Uma combinação específica compreende um monômero de metacrilato hidrofóbico tendo uma solubilidade de 1 a 2 g/100 g de água em 20°C, e um monômero de metacrilato hidrofóbico tendo uma solubilidade de menos de 1 g/100 g de água em 20°C. Uma combinação de exemplo de monômeros de metacrilato hidrofóbicos é uma combinação de metil metacrilato e butil (met)acrilato. A razão molar relativa do metacrilato hidrofóbico tendo um solubilidade de 1 a 2 g/100 g de água 20°C a metacrilato hidrofóbico tendo uma solubilidade de menos de 1 g/100 g de água em 20°C, pode variar extensamente dependendo do agente ativo, o solvente de formulação, disponibilidade, e considerações similares, e pode prontamente ser determinado por um de habilidade ordinária na técnica sem experimentação imprópria. Em geral, a razão molar de metacrilato hidrofóbico tendo uma solubilidade de 1 a 2 g/100 g de água em 200C a metacrilato hidrofóbico tendo uma solubilidade de menos de 1 g/100 g de água em 20°C é 95:5 a 5:95, especificamente 80:20 a 20:80, mais especificamente 70:30 a 30:70.
Monômeros de metacrilato de exemplo contendo grupos básicos são copolimerizáveis com os monômeros de metacrilato hidrofóbicos, e têm um grupo funcional tendo um pKb de menos de 20, especificamente menos de 10, mais especificamente menos de 5. Os grupos funcionais contendo nitrogênio são preferidos. As aminas terciárias são particularmente úteis, em que a amina é conectada ao metacrilato através de um dos substituintes de amina, e cada um dos substituintes é o mesmo ou diferente. Os substituintes de exemplo incluem grupos hidrocarbil C1-12, grupos hidrocarbil C1-12 especificamente não substituídos, e grupos alquil ou cicloalquil C1-12 mais especificamente não substituídos.
Monômeros de metacrilato de exemplo contendo grupos básicos incluem metacrilato de metila 2-dimetilamino, metacrilato de etila 2-dimetilamino, metacrilato de etila 2-dietilamino, metacrilato de etila 2-piperidinil, e metacrilato de 2-(di-terc-butilamino) etila, especificamente metacrilato de 2-dimetilamino etila e acrilato de etila 2-dietilamino.
As razões molares relativas de metacrilato hidrofóbico e metacrilato contendo um grupo básico podem variar extensamente dependendo do agente ativo, o solvente de formulação, disponibilidade, e considerações silimares, e pode prontamente ser determinado por um de habilidade ordinária na técnica sem experimentação imprópria. Em geral, a razão molar de metacrilato hidrofóbico e metacrilato contendo um grupo básico é 95:5 a 5:95, especificamente 80:20 a 20:80, mais especificamente 70:30 a 50:50. O copolímero pode ter um peso molecular de 10.000 a 800.000, especificamente 50.000 a 500.000.
Uma partícula sequestrante específica é um copolímero de metacrilato de butila-( metacrilato de 2- dimetilaminoetil etila)-metacrilato de metila (1:2:1) disponível na forma granular sob o nome comercial EUDRAGIT® E-100. Esse copolímero tem um peso molecular médio de 150.000, uma viscosidade de 3-12 mPas em 20°C., um índice refrativo de N20d 1,380-1,385 e uma densidade relativa de d204 0,810-0,820. O mesmo polímero está disponível na forma de pó sob o nome comercial EUDRAGIT® E PO. Em uma modalidade, a partícula sequestrante consiste essencialmente em um copolímero de metacrilato de butila-( metacrilato de 2-dimetilaminoetil etila)-metacrilato de metila (1:2:1), por exemplo o copolímero tendo um peso molecular médio de 150.000, uma viscosidade de 3-12 mPas em 20°C. , um índice refrativo N20d de 1,380-1,385 e uma densidade relativa d204 de 0,810-0,820. Em outra modalidade, a partícula sequestrante consiste no copolímero de metacrilato de butila-(metacrilato de 2-dimetilaminoetil etila)-metacrilato de metila (1:2:1), por exemplo o copolímero tendo um peso molecular médio de 150.00 0, uma viscosidade de 3-12 mPas em 20°C., um índice refrativo N20d de 1,380-1,385 e uma densidade relativa d204 de 0,810-0,820.
A partícula sequestrante e o agente ativo nanoparticulado podem ser formulados usando uma variedade de métodos para fornecer a bioequivalência desejada. Em uma modalidade, a partícula sequestrante e o agente bioativo são combinados e processados usando técnicas padrão para comprimido, cápsula, suspensão, ou formulação líquida. A razão relativa de agente ativo e partícula sequestrante irá variar dependendo do agente ativo particular e do sequestrante de partícula usado, do tamanho das nanopartícuias, dos outros componentes na formulação, e considerações silimares. Geralmente a razão de peso de agente ativo ã partícula sequestrante é 99:1 a 50:50, especificamente 95:5 mais especificamente 90:10.
Em uma variação desta modalidade, as nanopartículas de fenofibrato não contêm nenhum tensoativo adicionado. Em uma outra modalidade, a formulação de fenofibrato não compreende nenhum tensoativo adicionado. Como usado aqui, um tensoativo é limitado aos compostos anfipáticos (ao contrário dos polímeros) contendo uma região hidrofóbica e uma região hidrofílica. Os tensoativos podem ser aniônicos, catiônicos, zwiteriônicos, ou não iônicos. Os tensoativos específicos que são excluídos do escopo da composição nesta modalidade são lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e fosfolipídios (uma classe de lipídios formados de um ácido graxo, um grupo de fosfato, um álcool contendo nitrogênio e uma cadeia principal, tal como uma cadeia principal de glicerol ou uma cadeia principal de esfingosina).
Em outra modalidade, o agente ativo e a partícula sequestrante são co-processados, então combinados com uma partícula inerte. Tal composição é referida como um granulado de fenofibrato. Consequentemente, nesta modalidade a composição de agente ativo compreende nanopartículas de fenofibrato tendo uma média ou tamanho de partícula médio eficaz de menos de 2000 nm, uma partícula sequestrante, e uma partícula hidrofílica. A combinação de agente ativo e partícula sequestrante pode ser disposta na partícula hidrofílica como uma camada que cobre parcialmente ou inteiramente a partícula.
As partículas inertes de exemplo são também hidrofílicas, dissolvendo-se prontamente no corpo, e incluem, por exemplo, açúcares, tais como lactose, manitol, dextrose e sorbitol; celulose microcristalina; fosfato de cálcio; lactose; e combinações compreendendo um ou mais das partículas inertes antecedentes. Em uma modalidade, as partículas inertes têm um diâmetro médio de 50 a 500 pm. Como usado aqui, "fosfato de cálcio" inclui uma variedade de materiais que os íons de cálcio (Ca2+) junto com os ortofosfatos (P043-), metafosfatos, ou pirofosfatos (P2O74") e opcionalmente hidrogênio, íons halogênio, ou íons hidróxido, para o fosfato tricálcico de exemplo, o dihidrato de fosfato dicálcico, e fosfato dicálcio, anidro, disponível sob o nome comercial A-Tab® de Innofos, Cranbery, NJ.
Em uma modalidade, o granulado compreendendo o agente ativo co-processado e o sequestrante de partícula combinados com uma partícula inerte é revestido com uma composição de revestimento. Os materiais de revestimento de exemplo para o granulado incluem, por exemplo, um tensoativo, um polímero solúvel em água, um polímero insolúvel em água, ou uma combinação compreendendo um ou mais dos materiais de revestimento antecedentes. Os tensoativos de exemplo incluem o lauril sulfato de sódio.
Os polímeros solúveis em água de exemplo incluem hidrôxietilcelulose, ~hidróxipropilcelulose, hidróxietilmetilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polietileno glicol, e combinações compreendendo um ou mais dos polímeros antecedentes solúveis em água. Os polímeros insolúveis em água de exemplo incluem, por exemplo, um polímero acrílico, um copolímero acrílico, tal como um copolímero de acrilato de etila de ácido metacrílico, celulose de etila, ou uma combinação compreendendo um ou mais dos polímeros insolúveis em água antecedentes.
Em uma modalidade, uma composição oral de fenofibrato compreendendo nanopartículas de fenofibrato é bioequivalente ao TriCor® de 145 mg ou 48 mg, em que a composição compreende uma partícula sequestrante.
Em uma modalidade, uma composição de agente ativo, por exemplo, uma composição de fenofibrato, é uma em que a administração da composição a um indivíduo em um estado de jejum é bioequivalente à administração da composição a um indivíduo em um estado de não jejum. A diferença no Cmáx e AUC0-00 para o agente ativo, por exemplo, composição de fenofibrato, quando administrada no não jejum contra o estado de jejum, é menos do que aproximadamente 3 5%, menos do que aproximadamente 25%, menos do que aproximadamente 20%, menos do que aproximadamente 15%, menos do que aproximadamente 10%, menos do que aproximadamente 5%, ou menos do que aproximadamente 3%.
Em uma outra modalidade, uma composição de fenofibrato oral não compreende nenhum tensoativo adicionado, fosfolipídios, ou uma combinação dos mesmos. A composição compreende opcionalmente uma partícula sequestrante, que é disposta então opcionalmente em uma partícula de núcleo inerte.
Em uma modalidade, uma composição oral de fenofibrato não compreende nenhum tensoativo adicionado, fosfolipldios, ou uma combinação dos mesmos, em que ambas as porcentagens da razão Cmáx e AUC0-00 de Teste/Ref erência da média geom'rtica transfrmada de In junto com seu intervalo de confiança de limites inferiores e superiores correspondentes estão dentro de um limite inferior de 80% e de um limite superior de 125% quando comparados ao produto da fármaco de referência de NDA # 021656. Em uma outra modalidade, uma composição de fenofibrato não compreende nenhum tensoativo adicionado, fosfolipídios, ou uma combinação dos mesmos, em que a composição é bioequivalente sob condições de jejum e não jejum, em que a bioequivalência é estabelecida por intervalos de confiança de 90% de 0,80 a 1,25 para uma média geométrica transformada de Iog de AUC-co e Cmâx. Em ainda uma outra modalidade, uma composição de fenofibrato não compreende nenhum tensoativo adicionado, fosfolipídios, ou uma combinação dos mesmos, em que a composição tem menos do que uma diferença de 25% ou menos do que uma diferença 2 0% em AUC0-00 e Cmáx quando medida sob jejum comparado às condições de não jejum.
Em uma outra modalidade, uma composição oral de fenofibrato não compreende nenhum tensoativo adicionado, fosfolipídios, ou uma combinação dos mesmos, e tem substancialmente o mesmo AUC0-t/ AUC0-«> e Cmâx de TriCor® 145, em que a AUC0-t de TriCor® 14 5 está, dentro de um limite de intervalo de confiança inferior a 80% e de um limite de intervalo de confiança superior a 125%, medido como 144 652 h*ng/ml, a AUC0-co de TriCor® 14 5 está, dentro de um limite de intervalo de confiança inferior a 80% e um limite de intervalo de confiança superior a 125%, medido como 16744 5 h*ng/ml, e a Cmáx de TriCor® 145 está, dentro do limite de intervalo de confiança inferior a 80% e um limite de intervalo de confiança superior a 125%, medido como 10485 ng/ml.
Em uma outra modalidade, uma composição oral de fenofibrato não compreende nenhum tensoativo adicionado, fosfolipídios, ou uma combinação dos mesmos, e tem substancialmente a mesmo AUCo-oo» AUCo-» e Cmáx de TriCor® 145, em que a AUC0-00 de TriCor® 145 é medida como 120768 a 156764 h*ng/ml, a AUC0-°o de TriCor® 145 é medida como 139040 a 186493 h*ng/ml, e a Cmáx de TriCor® 145 é medida como 9096 a 11393 ng/ml.
A concentração do agente ativo na composição oral, por exemplo, fenofibrato, pode ser aproximadamente 99,5% a aproximadamente 0,001%, aproximadamente 95% a aproximadamente 0,1%, ou aproximadamente 90% a aproximadamente 0,5%, por peso, baseado no peso combinado total de fenofibrato e pelo menos de uma partícula sequestrante, não incluindo outros excipientes. A concentração de pelo menos uma partícula sequestrante pode ser aproximadamente 0,5% a aproximadamente 99,999%, aproximadamente 5,0% a aproximadamente 99,9%, ou aproximadamente 10% a aproximadamente 99,5%, por peso, baseado no peso seco combinado total do agente ativo e pelo menos de uma partícula sequestrante, não incluindo outros excipientes.
Em uma outra modalidade, como descrito acima, a composição compreendendo o agente ativo, por exemplo, fenofibrato, as partículas compreendem um material de liberação retartada. Os materiais de liberação retartada podem ser polímeros hidrofílicos/ou hidrofóbicos. Os materiais de liberação retartada incluem, por exemplo polímeros acrílicos, alquilceluloses, shellac, zeína, óleo vegetal hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, e as combinações compreendendo um ou mais dos materiais antecedentes. A forma de dosagem oral pode conter aproximadamente 1 % por peso a aproximadamente 8 0 % por peso do material de liberação retartada baseado no peso total da forma de dosagem oral. Os polímeros acrílicos de exemplo incluem copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, metacrilatos de etoxietila, metacrilato de cianoetila, copolímero de metacrilato de aminoalquila, ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), copolímero de ácido metacrílico alquilamida, metacrilato de poli(metil), anidrido de ácido poli(metacrílico), metacrilato de metila, polimetacrilato, copolímero de metacrilato de poli(metil), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquila, copolímeros glicidílicos de metacrilato, e combinações compreendendo um ou mais dos polímeros antecedentes. O polímero acrílico pode ser um copolímero de metacrilato com um baixo teor de grupos de amônia quanternária.
Alquilceluloses de exemplo incluem a etilcelulose. Aqueles hábeis na técnica apreciarão que outros polímeros celulósicos, incluindo outros polímeros celulósicos de alquila, podem ser substituídos em parte ou toda da etilcelulose. Outros materiais hidrofóbicas de exemplo são insolúveis em água com tendências hidrofóbicas mais ou menos pronunciadas. O material hidrofóbico pode ter um ponto de fusão de aproximadamente de 30°C a aproximadamente 200°C, mais preferivelmente aproximadamente 45°C a aproximadamente 90°C. O material hidrofóbico pode incluir o ceras neutras ou sintéticas, álcoois graxos (tais como álcool lauril, miristil, estearil, cetil ou preferivelmente cetoestearil), ácidos graxo, incluindo ésteres de ácido graxo, glicerídeos de ácido graxo (mono -, di -, e tri- glicerideos), gorduras hidrogenadas, hidrocarbonetos, ceras normais, ácido esteático, álcool estearil, materiais hidrofóbicos e hidrofilicos tendo as cadeias principais de hidrocarboneto, e as combinações compreendendo um ou mais dos materiais antecedentes. As ceras de exemplo incluem cera de abelha, glicocera, cera de ricino, cera de carnaúba e substâncias como ceras, por exemplo, material normalmente sólido em temperatura ambiente e tendo um ponto de fusão aproximadamente de 30°C a aproximadamente 100°C, e a combinação compreendendo uma ou mais das ceras antecedentes.
Em outras modalidades, o material de liberação retartada pode compreender digestiveis, cadeia longa, hidrocarbonetos substituídos ou não substituídos (por exemplo, C8 - C50, pref erivelmente C12 - C40 , tais como ácidos graxo, álcoois graxo, ésteres de glicerila de ácidos graxo, mineral e óleos vegetais, ceras, e combinações compreendendo um ou mais dos materiais antecedentes. Os hidrocarbonetos tendo um ponto de fusão entre aproximadamente de 25°C e aproximadamente 900C podem ser usados. Desses materiais de hidrocarboneto de cadeia longa, álcoois (alif'sticos) graxos são preferidos. A forma de dosagem oral pode conter até aproximadamente 60 % por peso de pelo menos um digestível, hidrocarboneto de cadeia longa, baseado no peso total da forma de dosagem oral.
Ainda, a matriz de liberação sustentada ou a matriz atrasada de liberação pode conter até 60 % por peso de pelo menos um glicol de polialquileno.
Alternativamente, o material de liberação retartada pode compreender o ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ou um copolimero de ácido láctico e glicólico.
Em uma modalidade, em um método de fabricação, as partículas de agente ativo são reduzidas em tamanho na presença de pelo menos uma partícula sequestrante.
Alternativamente, as partículas de agente ativo são contatadas com um ou mais sequestrantes de partícula após o atrito. Outros compostos, tais como um diluente, podem ser adicionados ao agente ativo ou agente ativo/composição sequestrante de partícula durante o processo de redução de tamanho. As dispersões podem ser fabricadas continuamente ou em um modo de batelada. Um Dyno-Mill, ou outro moinho de meio apropriado podem ser usados para a moagem. O moinho pode ser equipado com uma unidade de controle de temperatura para manter a temperatura de processo dentro da câmara moedora. A temperatura do recipiente de suspensão pode também ser controlada.
Em uma modalidade específica, o copolimero sensível ao pH é dissolvido em uma solução aquosa, por exemplo uma solução aquosa tamponada tendo um pH que é apropriado para dissolver o copolimero dê sensível ao pH. Opcionalmente, um álcool C1-3 é adicionado ã solução como um agente molhante ou para ajudar a dissolver o polímero. O álcool é adicionado em uma quantidade eficaz para agir como um agente molhante, por exemplo, 1-50% por volume da combinação de álcool e água.
O agente ativo insolúvel em água é separadamente suspenso em água, uma mistura de 1-50 por cento de volume de um álcool C1-3 em água, ou em uma porção da solução aquosa compreendendo o copolímero de sensível ao pH. Quando o agente ativo é fenofibrato, aproximadamente 1 a aproximadamente 85 % por peso da suspensão total compreende o fenofibrato.
A suspensão de nanopartícula de agente ativo é então dispersada na superfície de uma partícula de núcleo inerte, por exemplo, pulverizando em um processador de leito fluidizado.
Em uma outra modalidade específica, as composições de fenofibrato particulado podem ser feitas por um processo compreendendo a formação de uma solução aquosa dos copolímeros sensíveis ao pH tendo ambas as unidades de metacrilato hidrofóbicas e unidades de metacrilato solúveis em ácido, por exemplo, EUDRAGIT® E-IOO ou EUDRAGIT® E PO; formando uma suspensão de agente ativo, por exemplo, fenofibrato, em solução aquosa; misturando e moendo a suspensão para formar uma suspensão de agente ativo nanoparticulado; e pulverizando a suspensão de agente ativo nanoparticulado sobre um leito de pó compreendendo os núcleos inertes para formar grânulos tendo uma suspensão do polímero EUDRAGIT® e fenofibrato dispersados na superfície dos núcleos inertes. A suspensão de fenofibrato compreende partículas de fenofibrato com um tamanho de partícula de 200-700 nm, em particular um tamanho de partícula médio de 200-700 nm, e mais particularmente um tamanho de partícula médio eficaz de 200-700 nm. As partículas de fenofibrato ainda têm uma D90 de não mais de 1,5 micrômetros. O tamanho da partícula pode ser medido usando um Malvern Mastersizer em um modo apropriado de análise. Quando um modo de análise úmido é escolhido, um dispersante é usado.
Em uma modalidade, uma suspensão de nanopartícula de fenofibrato compreende uma solução sequestrante de partícula aquosa tendo dispersada nessa nanopartículas de fenofibrato. Em uma modalidade, a suspensão está livre de agentes solubilizantes e/ou estabilizantes adicionados à excepção da partícula sequestrante. Em uma outra modalidade, uma suspensão de nanopartícula de fenofibrato consiste essencialmente de uma solução sequestrante de partícula aquosa tendo dispersada nessa nanopartículas de fenofibrato. Em uma outra modalidade, uma suspensão de nanopartícula de fenofibrato consiste em uma solução sequestrante de partícula aquosa tendo dispesada nessa nanopartículas de fenofibrato. Em uma modalidade, uma suspensão de nanopartícula de fenofibrato é estável por até duas semanas depois que um tamanho de partícula é medido. Por estável significa que a média oo tamanho de partícula médio eficaz das nanopartículas de fenofibrato muda por não mais do que 35% dentro de 2 semanas de uma primeira medida de tamanho de partícula, especificamente não mais de 15% dentro de 2 semanas de uma primeira medida de tamanho de partícula. Em uma outra modalidade, a concentração da partícula sequestrante é 1% peso/vol a 25% peso/vol, especificamente 3% peso/vol a 15% peso/vol e a concentração de fenofibrato é de 5% peso/vol a 45% peso/vol, especificamente 10% a 25% peso/vol.
O agente ativo, por exemplo, composição de fenofibrato pode ser redispersível em meios biorelevantes tal que a média ou tamanho de partícula médio eficaz das partpiculas de agente ativo redispersadas é menos do que aproximadamente 2000 nm. A redispersão das partículas de agente ativo substancialmente a um tamanho de partícula nanoparticulado preserva os benefícios tidos formulando o agente ativo em um tamanho de partícula nanoparticulado. Isto é porque as composições de agente ativo nanoparticulado se beneficiam tipicamente do tamanho de partícula pequena do agente ativo; se o agente ativo não se redispersar nos tamanhos de partícula pequenos sob administração, então os "grumos" ou partículas de agente ativo aglomeradas são formadas, devido à energia livre de superfície extremamente elevada do sistema nanoparticulado e da força termodinâmica para conseguir uma redução total na energia livre. Com a formação de tais partículas aglomeradas, a biodisponibilidade da forma de dosagem pode cair bem abaixo daquela observada com a forma líquida de dispersão do agente ativo nanoparticulado.
Em uma modalidade, do agente ativo nanoparticulado, por exemplo, fenofibrato, as composições exibem a redispersão dramática das partículas de agente ativo nanoparticulado sob administração a um mamífero, tal como um ser humano ou um animal. A reconstituição/redispersão é demonstrada em meios aquosos biorelevantes, tal que a média ou tamanho de partícula médio eficaz de partículas redispersadas de fenofibrato é menos do que aproximadamente 2000 nanômetros. Tais meios aquosos biorelevantes são os meios aquosos que exibem a força iônica e Ph, que formam a base para os meios de biorelevância. O pH e a força iônica são aqueles que são representativas das condições fisiológicas encontradas no corpo humano. Tais meios aquosos biorelevantes podem ser, por exemplo, soluções de eletrólito aquosas ou soluções aquosas de qualquer sal, ácido, ou base, ou uma combinação dos mesmos, que exibem o pH e a força iônica desejados.
O pH biorelevante é conhecido bem na técnica. Por exemplo, no estômago, o pH varia ligeiramente de menos de 2 (mas tipicamente mais do que 1) até 4 ou 5. No intestino delgado o pH pode variar de 4 a 6, e nos cólon pode variar de 6 a 8. A força iônica biorelevante é também bem conhecida na técnica. 0 líquido gástrico do estado de jejum tem uma força iônica de aproximadamente 0,1 M, enquanto o líquido intestinal do estado de jejum tem uma força iônica de aproximadamente 0,14 M.
Sem estar preso à teoria, acredita-se que o pH e a força iônica dos meios biorelevantes são mais críticos do que o teor químico específico. Consequentemente, o pH e os valores de força iônica apropriados podem ser obtidos com combinações numerosas de ácidos fortes, bases fortes, sais, pares de ácido-base conjugados únicos ou múltiplos (isto é, ácidos fracos e sais correspondentes desses ácidos), eletrólitos monoprótico e poliprótico, etc..
As soluções de eletrólito representativas incluem, mas não são limitadas a, soluções de HCl, variando na concentração de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,1 Μ, e soluções de NaCl, variando na concentração de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,1 M, e a misturas dos mesmos. Por exemplo, as soluções de eletrólito podem ser, mas não serem limitadas a, aproximadamente 0,1 M de HCl ou menos, aproximadamente 0,01 M de HCl ou menos, aproximadamente 0,001 M de HCL ou menos, aproximadamente 0,1 M de NaCl ou menos, aproximadamente 0,01 M de NaCl ou menos, aproximadamente 0,001 M de NaCl ou menos, e misturas dos mesmos. Dessas soluções de eletrólito, 0,01 M de HCl e/ou 0,1 M de NaCl, são na maioria representativas de condições fisiológicas humanas de jejum, devido ao pH e condições de força iônica do trato gastrointestinal proximal.
As concentrações de eletrólito de 0,001 M de HCL, 0,01 M de HCL, e 0,1 M de HCL correspondem ao pH 3, pH 2, e pH 1, respectivamente. Assim, uma solução de 0,01 M de HCl simula as condições ácido típicas encontradas no estômago. Uma solução de 0,1 M de NaCl fornece uma aproximação razoável das condições de força iônica encontradas por todo corpo, incluindo os líquidos gastrointestinais, embora as concentrações maiores que 0,1 M possam ser empregadas para simular condições alimentadas dentro do trato GI humano.
As soluções de exemplo dos sais, ácidos, bases ou combinações dos mesmos, que exibem o pH e força iônica desejados, incluem mas não são limitadas a ácido fosfórico/sais de fosfato +sódio, sais de potássio e cálcio de cloreto, ácido acético/acetato +sódio, sais de potássio e cálcio de cloreto, ácido carbônico/bicarbonato +sódio, sais de potássio e cálcio de cloreto, e ácido cítrico/sais de citrato+ sódio, sais de potássio e cálcio de cloreto. Em outras modalidades, o agente ativo, por exemplo, fenofibrato, partículas redispersas em um meio aquoso, biorelevante tem dimensões médias de menos do que aproximadamente 2 000 nm, menos do que aproximadamente 1900 nm, menos do que aproximadamente 1800 nm, menos do que aproximadamente 17 00 nm, menos do que aproximadamente 1600 nm, menos do que aproximadamente 1500 nm, menos do que aproximadamente 14 0 0 nm, menos do que aproximadamente 13 00 nm, menos do que aproximadamente 1200 nm, menos do que aproximadamente 110 0 nm, menos do que aproximadamente 100 0 nm, menos do que aproximadamente 900 nm, menos do que aproximadamente 800 nm, menos do que aproximadamente 7 00 nm, menos do que aproximadamente 600 nm, ou menos do que aproximadamente 5 00 nm, como medido por métodos de difração de luz, microscopia e outros métodos apropriados.
As formas de dosagem sólidas para a administração oral incluem, mas não são limitados a, cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o agente ativo pode ser misturado com um ou mais dos seguinte: (a) um ou mais excipientes inertes (ou carreadores) , como o citrato de sódio ou fosfato dicálcico; (b) enchimentos ou estensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico; (c) pastas, tais como carboximetilcelulose, alignatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose, e acácia; (d) umectantes, tais como glicerol; (e) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos complexos, e carbonato de sódio; (f) retardantes de solução, tais como parafina; (g) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônia quanternária; (h) agentes molhantes, tais como cetil álcool e monostearato de glicerol; (i) adsorventes, tais como caolin e bentonita; e (j) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e combinações compreendendo um ou mais dos aditivos antecedentes. Para cápsulas, comprimidos, e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes de tamponamento.
Um método de melhorar a biodisponibilidade de um agente ativo, compreende a administração de uma forma de dosagem de agente ativo, a forma de dosagem de agente ativo compreendendo nanopartículas de agente ativo tendo uma média ou tamanho de partícula médio eficaz de menos de 2000 nm, em que as nanopartículas de agente ativo e uma partícula sequestrante são dispostas em uma partícula de núcleo inerte, e em que a partícula sequestrante é um copolímero sensível ao pH tendo ambas as unidades de metacrilato hidrofóbicas e unidades de metacrilato solúveis em ácido. Em uma modalidade, a forma de dosagem de agente ativo redispersa em um meio biorelevante. Em uma outra modalidade, a forma de dosagem de agente ativo não compreende nenhum tensoativo ou fosfolipídios adicionados. Em ainda uma outra modalidade, a forma de dosagem de agente ativo não compreende nenhum tensoativo ou fosfolipídio adicionado e redispersa em um meio biorelevante.
As composições de fenofibrato são úteis em condições de tratamento tais como hipercolesterolemia, hipertriglicerídemia, distúrbios cardiovasculares, doença de coração coronaria, e doença vascular periférica (doença incluindo doença de artéria carótida sintomática). As composições de fenofibrato podem ser usadas como terapia adjunta a dieta para a redução de C-LDL, C total, triglicerideos, e Apo B em pacientes adultos com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia misturada (Fredrickson Tipos IIa e IIb) . As composições de fenofibrato podem também ser usadas como a terapia adjunta a dieta para o tratamento de pacientes adultos com hipertrigliceridemia (hiperlipidemia de Fredrickson tipos IV e V) . Os níveis elevados perceptíveis de triglicerídeo sérico (por exemplo, > 2000 mg/dL) podem aumentar o risco de desenvolver pancreatite. As composições de fenofibrato também podem ser usadas para outras indicações onde os agentes reguladores de lipídio são usados tipicamente.
Os benefícios de uma forma de dosagem oral que elimina substancialmente o efeito de alimento incluem um aumento na conveniência do indivíduo, desse modo aumentando a aceitação do indivíduo, pois o indivíduo não necessita se assegurar de que esteja tomando uma dose com ou sem alimento. Este benefício é significativo, como indivíduos com baixa aceitação um aumento na condição médica para que a fármaco que está sendo prescrita possa ser observada, isto é, problemas cardiovascular para indivíduos com baixa aceitação com fenofibrato.
A invenção é ilustrada ainda pelo seguinte exemplo não-limitante.
Exemplo 1: Formulação de exemplo de fenofibrato
Uma composição de fenofibrato particulado é feita por um processo compreendendo a formação de uma solução de um copolímero de sensível ao pH tendo ambas as unidades de metacrilato hidrofóbicas e unidades de metacrilato solúveis em ácido, por exemplo, EUDRAGIT® E-IOO ou EUDRAGIT® E PO, em uma solução aquosa tamponada compreendendo álcool como um agente molhante. Para fazer a solução, 36 g de EUDRAGIT® E-100 ou de EUDRAGIT® E PO é dissolvido em 613 g de água e em 90 g de etanol desnaturado contendo 36 g de fosfato de sódio monobásico. 225 g de fenofibrato é adicionado à solução de copolímero sensível ao pH para formar uma suspensão de fenofibrato. A suspensão de fenofibrato é moída em um Dyno-Mill para produzir uma suspensão de nanopartícula de fenofibrato. A suspensão de nanopartícula de fenofibrato é pulverizada sobre um leito de pó compreendendo 868 g de partículas de fosfato de cálcio tendo um diâmetro de 180 micrômetros (A-TAB) para formar grânulos tendo o polímero EUDRAGIT® e nanopartícuias de fenofibrato dispersados na superfície dos núcleos inertes. A pulverização é executada em um granulador de leito fluidizado. Os nanopartículas de fenofibrato têm um tamanho de partícula médio eficaz de 200-700 nm, de especificamente 300 nm, e um D90 de não mais de 1,5 micrômetros, especificamente 590 nanômetros. 0 tamanho da partícula foi medido com Malvern Mastersizer S com uma mistura de dispersante contendo a água, etanol, polímero de EUDRAGIT®, e fosfato de sódio monobásico.
A composição total é dada na tabela 1.
Tabela 1.
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* Removido durante o processo
Os grânulos contendo fenofibrato são misturados então com Ac-Di-Sol. O estearato de magnésio selecionado é adicionado dentro na mistura para formar uma mistura final.
A mistura final é comprimida em comprimidos.
Exemplo 2: Bioestudo de formulação de exemplo de fenofibrato
Como usado aqui, para finalidades de bioestudo e determinação de bioequivalência, um paciente de jejum é definido como um paciente que não come nenhum alimento, isto é, jejum por pelo menos 10 horas antes da administração de uma forma de dosagem de fenofibrato e que não come nenhum alimento e continua em jejum por pelo menos 4 horas após a administração da forma de dosagem. A forma de dosagem é administradao com 240 ml de água durante o período jejum, e a água pode ser permitida livremente após 2 horas. O estudo foi projetado como um cruzamento em dois sentidos randomizado, em dose única para comparar os parâmetros farmacocinético da invenção novamento com TRICOR® Doze indivíduos adultos saudáveis participaram neste estudo de comparação e 11 dos indivíduos completaram o estudo. Os indivíduos receberam dois tratamentos de administração de fármaco separados nos períodos atribuídos, um tratamento por período, de acordo com a programação de randomização. Os dias de doseamento foram separados por um período de espaço de pelo menos sete dias. As amostras de sangue foram extraídas antes do doseamento (pré-dose) e em 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36, e 4 8 horas de após dose. As amostras foram analisadas então para o ácido fenofíbrico.
Os seguintes parâmetros farmacocinéticos podem ser determinados dos dados de concentração plasmática.
A área sob a concentração plasmática contra a curva de tempo [AUCt] pode ser calculada usando a régua trapezoidal linear do ponto de tempo zero à última concentração medida.
A área sob a concentração plasmática contra a curva do tempo zero à infinidade [AUC0-inf] pode ser calculada adicionando Ct/Keim a AUC onde Ct é a última concentração medida e Keim é a constante de taxa de eliminação.
A concentração plasmática observada máxima [Cmáx] pode ser obtida pela inspeção. A Cmáx pode também ser designada como CMÁX.
O tempo para concentração plasmática máxima [TmáX] pode ser obtido pela inspeção. Se a mesma concentração plásmática máxima ocorrer em mais de um ponto de tempo, a primeira pode ser escolhida como Tmâx.
A constante de taxa de eliminação terminal [Kelm] pode ser obtida da inclinação da linha, ajustada por regressão quadrada linear, através dos pontos terminais do In(base e) da concentração contra a plotagem de tempo para esses pontos.
A meia-vida [T1/2] pode ser calculada pela equação
T1/2= 0, 693/Kelm ·
Os dados para 11 indivíduos são dados na tabela 2 e figuras 1-11 e os dados médios na tabela 3 e figura 12.
Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos individuais para indivíduos humanos
<table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table>
Tabela 3: Parâmetros e razões farmacocinética não- transformados em média para a formulação inventiva e TRICOR®
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Tabela 4: Média geométrica transformada de In para a dosagem inventiva e TRICOR® <table>table see original document page 49</column></row><table>
Na média, os parâmetros farmacocinéticos para a forma de dosagem inventiva indicam que o comprimido testado não pode ser bioequivalente ao TRICOR®. Entretanto, os resultados individuais para diversos indivíduos sugerem que a forma de dosagem inventiva pode ser bioequivalentes ao TRICOR® Por exemplo, indivíduo 2 (figura 2), 9 (figura 8) , 10 (figura 9) , e 11 (figura 10) muito boa exibem absorção comparado ao TRICOR®.
Sem estar preso à teoria, acredita-se que a biodisponibilidade da forma de dosagem inventiva pode ser afetada pelo processo de compressão. A fim de determinar se a compressão teve um efeito na biodisponibilidade, um bioestudo similar está sendo executado nos grânulos de fenofibrato do exemplo 1 na forma de uma cápsula ao invés de um comprimido. Se a cápsula de fenofibrato inventiva tiver os parâmetros farmacocinéticos que combinem mais proximamente ao TRICOR®, então uma de diversas abordagens pode ser usada para modificar a forma de dosagem do exemplo 1. A fim de facilitar a liberação dos grânulos de fenofibrato do comprimido, excipientes adicionais, tal como um disintegrante podem ser adicionado ao comprimido. Alternativamente, ou além disso, antes da marcar, os grânulos de fenofibrato podem ser revestidos com uma composição de revestimento apropriada proteger os grânulos de fenofibrato durante o processo de compressão. As composições de revestimento apropriadas para os grânulos de fenofibrato incluem tensoativos, polímeros insolúveis em água e solúveis em água como descritos acima. Exemplo 3: Estabilidade de suspensão de fenofibrato
As suspensões de fenofibrato podem ser formuladas como mostrado na tabela 5.
<table>table see original document page 50</column></row><table>
As suspensões que caem dentro dos parâmetros determinados na tabela 5 foram formuladas. O tamanho de nanopartícuias de fenofibrato em suspensão foi medido em função de tempo. O tamanho de partícula foi medido dispersão de luz Malvern. A Figura 14 mostra os dados de tamanho de partícula para um ponto de tempo inicial, logo após a moagem. O tamanho de partícula médio eficaz é aproximadamente 2 60 nm. A Figura 15 mostra os dados de tamanho de partícula para uma suspensão de fenofibrato armazenada em temperatura ambiente por 3 dias. O tamanho de partícula médio eficaz é aproximadamente 3 23 nm. A Figura 16 mostra os dados de tamanho de partícula para uma suspensão de fenofibrato armazenada em temperatura ambiente por 7 dias. O tamanho de partícula médio eficaz é aproximadamente 2 54 nm. A Figura 17 mostra os dados de tamanho de partícula para uma suspensão de fenofibrato armazenada em temperatura ambiente por 12 dias. 0 tamanho de partícula médio eficaz é aproximadamente 243 nm. Assim, por 12 dias e além o tamanho de partícula de fenofibrato na suspensão é estável.
Os termos "um" e "uma" não denotam uma limitação de quantidade, mas ao invés, denotam a presença de pelo menos um item referenciado. 0 termo "ou" significa "e/ou". Os termos "compreendendo", "tendo", "incluindo" e "contendo" devem ser interpretados como termos amplos (isto é, significando "incluindo, mas não limitado a"). A menos que definido de outra maneira, os termos técnicos e científicos usados aqui tem o mesmo significado que é geralmente compreendido por um de habilidade na técnica a qual esta invenção pertence. Os pontos finais de todas as faixas dirigidas ao mesmo componente ou propriedade são inclusivos e independentemente combináveis.
As modalidades desta invenção são descritas aqui, incluindo oa melhor modo conhecido aos inventores para realizar a invenção. As variações daquelas modalidades preferidas se tornaram aparentes àqueles de habilidade ordinária na técnica sob leitura da descrição antecedente. Os inventores esperam que artesãos hábeis empreguem tais variações como apropriado, e os inventores pretendem para a invenção que seja praticada de outra maneira do que como descrito especificamente aqui. Consequentemente, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes da matéria submetida citada nas reivindicações anexas a esse como permitidas pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos descritos acima em todas as variações possíveis dos mesmos é englobada pela invenção a menos que indicado de outra maneira aqui ou claramente contradito de outra maneira pelo contexto.

Claims (15)

1. Composição de agente ativo caracterizada pelo fato de compreender: nanoparticuias de agente ativo tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos de 2000 nm, e uma partícula sequestrante, em que a composição não compreende nenhum tensoativo ou fosfolipídios, e em que o agente ativo tem uma solubilidade em água de menos de 1 mg/ml.
2. Composição de agente ativo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de uma suspensão.
3. Composição de agente ativo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o tamanho de partícula médio eficaz das nanopartículas na suspensão muda por não mais do que 3 5% dentro de 2 semanas de uma primeira medida de tamanho de partícula.
4. Composição de agente ativo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as nanopartículas de agente ativo e a partícula sequestrante são dispostas em uma partícula de núcleo inerte para formar um agente ativo granulado.
5. Composição de agente ativo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as nanopartículas de agente ativo tem um D90 de 1500 nm.
6. Composição de agente ativo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as nanopartículas de agente ativo tem um D90 de 1000 nm.
7. Composição de agente ativo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as nanopartículas de agente ativo tem ura D90 de 500 nm.
8. Composição de agente ativo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente ativo compreende fenofibrato, Sirolimus , talidomida, ou tacrolimo.
9. Composição de agente ativo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a partícula sequestrante compreende um copolímero sensível ao pH tendo ambas unidades de metacrilato hidrofóbicas e unidades de metacrilato solúveis em ácido.
10. Composição de agente ativo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a partícula sequestrante compreende um copolímero de metacrilato de butila-metacrilato de (2-dimetilaminoetila)-metacrilato de metila.
11. Composição de agente ativo, de acordo cora a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que as partículas de núcleo inerte tem um diâmetro médio de 50 a 500 μm.
12. Composição de agente ativo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a partícula de núcleo inerte compreende um açúcar; celulose microcristalina; fosfato de cálcio, lactose; um polímero; e combinações compreendendo ura ou mais das partículas de núcleo inertes antecedentes.
13. Composição de agente ativo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de uma suspensão; em que a partícula sequestrante consiste essencialmente em um copolímero de metacrilato de butil- metacrilato de(2-dimetilaminoetil)-metacrilato de metila, e em que o tamanho de partícula médio eficaz das nanopartículas na suspensão muda por não mais do que 35% dentro de 2 semanas de uma primeira medida de tamanho de partícula.
14. Composição de agente ativo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que as nanopartículas de agente ativo têm um D90 de 1000 nm.
15. Composição de agente ativo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que as nanopartículas de agente ativo tem um D90 de 500 nm.
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